螺-噁唑酮
阅读：1040发布：2020-10-31
专利汇可以提供螺-噁唑酮专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供用作V1a受体调节剂，并且尤其是用作V1a受体拮抗剂的螺‑唑 酮 ，其制备，含有其的药物组合物和其作为药物的用途。本发明的化合物可用作在血管升压素的不适当分泌、焦虑、 抑郁症 、 强迫症 、 自闭症 谱系障碍 、 精神分裂症 、攻击行为和 相移 睡眠障碍 ，尤其是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用的 治疗 剂。，下面是螺-噁唑酮专利的具体信息内容。
1.式I的化合物，
其中
X1是C-R1或N；
X2是C-R1或N；
X3是C-R1或N；
X4是C-R1或N；
其中X1、X2、X3和X4中仅一个是N；
术语“其中X1、X2、X3和X4中仅一个是N”意为X1-4中最多一个是N并且其余的残基各自分别是C-R1，或全部X1-4各自分别是C-R1，
R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
或R2和R3在一起是＝O；
Y1是C-R4或N；
Y2是C-R4或N；
3 4
Y是C-R或N；
Y4是C-R4或N；
其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N；
术语“其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N”意为Y1-4中最多一个是N并且其余的残基各自分别
4 1-4 4
是C-R，或全部Y 各自分别是C-R，
R4各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和Si(C1-6-烷基)3；
m是1、2或3；并且
n是0或1；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X1是C-H或N；
X2是C-R1或N；
X3是C-R1；
X4是C-H或N；
其中X1、X2、X3和X4中仅一个是N；
R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基和C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
或R2和R3在一起是＝O；
Y1是C-H或N；
Y2是C-R4或N；
Y3是C-R4或N；
Y4是C-H或N；
其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N；
4
R各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基和C1-6-烷基；
m是1；并且
n是1。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中
1 2 3 4
X、X、X和X各自是CH；
R2和R3各自是H；
m和n各自是1；
Y1和Y4各自是CH；并且
2 3
Y和Y各自是CF。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中
X1、X2和X3各自是CH并且X4是N；
R2和R3各自是C1-6-烷基；
m和n各自是1；并且
Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
5.根据权利要求1所述的式I的化合物的中间体，其中，
X1是C-R1；
X2是C-R1；
X3是C-R1；
X4是NO；
R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
或R2和R3在一起是＝O；
Y1是C-R4或N；
Y2是C-R4或N；
3 4
Y是C-R或N；
Y4是C-R4或N；
其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N；
R4各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和Si(C1-6-烷基)3；
m是1、2或3；并且
n是0或1；
或其药用盐。
6.根据权利要求5所述的式I的化合物的中间体，其中
X1、X2和X3各自是CH并且X4是NO；
R2和R3各自是C1-6-烷基；
m和n各自是1；并且
Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
7.根据权利要求5所述的式I的化合物的中间体，其中
1 2 3 4
X、X和X各自是CH并且X是NO；
R2和R3各自是H；
m和n各自是1；并且
Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
8.如权利要求1所定义的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
(1R)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
(1S)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4′-哌啶]-3-酮，
1′-(4′-氧代-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(4′-氧代-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二氟-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-[(2R)-4′-氧代-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-[(2R)-5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-[(2S)-4′-氧代-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-[(2S)-5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3-(三氟甲基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，
3] 唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，
3] 唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-(三甲代甲硅烷基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[b]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(2-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(2-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(2-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(3，3-二甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-
2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(3-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(4-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(5，5-二甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(6-甲基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲氧基-1，
3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-4-甲氧基-1，
3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-4-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1-氧化-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
2′-螺[5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基螺[茚满-2，5′- 唑]-4′-酮，
2′-螺[7H-呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基螺[茚满-2，5′- 唑]-4′-酮，
3-(氯甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
3-(二氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
3-(氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
3-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
4-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
4-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
4-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5，6-二氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
5，6-二羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5，6-二甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5，6-二甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-
2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
5-溴-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-氯-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
5-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
5-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
6-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮，和
7-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮。
9.如权利要求1所定义的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
(+)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
(-)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4′-哌啶]-3-酮，
1’-(4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
1′-(4′-氧代-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二氟-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4'H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体A，
1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体B，
(-)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4'H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
(+)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3-(三氟甲基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，
3] 唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，
3] 唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-(三甲代甲硅烷基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[b]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(2-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(2-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(3，3-二甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-
2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(4-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(5，5-二甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(6-甲基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲氧基-1，
3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
2’-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，
5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
2’-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，
5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
3-(氯甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
3-(二氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
3-(氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
3-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
4-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
4-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
4-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5，6-二氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
5，6-二羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5，6-二甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5，6-二甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-
2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
5-溴-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-氯-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
5-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
5-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
6-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮，和
7-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮。
10.如权利要求1所定义的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二氟-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-[(2R)-5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(5，5-二甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
5，6-二氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
5，6-二羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，和
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮。
11.如权利要求1所定义的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4′-哌啶]-3-酮，
2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，和
2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮。
12.如权利要求1所定义的式I的化合物，其是2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，
4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮。
13.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，其包括将式(II)的化合物
与式(III)的化合物反应的步骤
2 3 1-4 1-4
其中n、m、R、R、X 和Y 是如权利要求1对式(I)所定义的。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，外周和中枢地作用于血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍。
16.根据要求15所述的式I的化合物，其中所述相移睡眠障碍为时差综合症的病症。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于外周和中枢地作用于血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍。
19.根据权利要求18的用途，其中所述相移睡眠障碍为时差综合症的病症。
螺-噁唑酮
[0001] 本发明提供充当V1a受体调节剂，并且特别是充当V1a受体拮抗剂的螺- 唑酮，其制备，含有其的药物组合物及其作为药物的用途。本发明的化合物可以用作在血管升压素的不适当分泌(inappropriate secretion of vasopressin)、焦虑(anxiety)、抑郁症(depressive disorders)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、自闭症谱系障碍(autistic spectrum disorders)、精神分裂症(schizophrenia)、攻击行为(aggressive behavior)和相移睡眠障碍(phase shift sleep disorders)，特别是时差综合症(jetlag)的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。
技术领域
[0002] 本发明提供式I的化合物，或其药用盐
[0003]
[0005] 本发明的化合物是V1a受体拮抗剂，其可用于治疗自闭症谱系障碍。
背景技术
[0006] 已知有三种血管升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等)1。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。
[0007] 催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作2
用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann) 。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。
用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann) 。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。
[0008] 在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等)3。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等)4并且这二者具有非常高
5
的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等) 。V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，V1a敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等)6。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等)7。血管升压素或V1a受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究将人V1a受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等)8，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等)9，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等)10和患有强迫症的患者(Altemus等)11中升高。
5
的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等) 。V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，V1a敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等)6。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等)7。血管升压素或V1a受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究将人V1a受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等)8，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等)9，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等)10和患有强迫症的患者(Altemus等)11中升高。
[0009] 自闭症谱系障碍(ASD)是一种在临床上异源的病症，其表征为社交和语言的缺陷。ASD包括多种异常，包括真的不能组织情感关系，互相社交、语言和非语言沟通中的行为反常，与刻板的运动和重复性玩耍相关联的对周围环境的有限兴趣(Bourreau等，2009)12。至今的研究显示可能涉及遗传诱因，但是也需要考虑环境因素(Bourgeron，2009)13。目前没有有效的针对ASD的生物学/药物疗法。
[0010] 交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)是调节生理节奏的身体的内在时钟并14
且已知富含于血管升压素神经元中(Kalsbeek等，2010) ，以24h生理节奏产生并释放血管升压素(Schwartz等，1983)15。血管升压素对生理节奏的主要调节作用未能被现有技术证明。Brattleboro大鼠，一种由于点突变而天生缺乏血管升压素的大鼠种系，在其生理节奏方面没有明显的缺陷(Groblewski等，1981)16。在仓鼠SCN中直接注射血管升压素对生理节
17
奏相移没有影响(Albers等，1984) 。相反地，证明血管升压素受体以更微妙的方式调节生理节奏时钟。Yamaguchi等(2013)18证明V1a敲除的和V1a/V1b双敲除的小鼠在生理节奏相位提前或相位延迟后(模仿人的时差综合症的实验)显示对新的明/暗周期的更快的再适应(reentrainment)。在通过迷你泵直接在SCN上长期施用V1a和V1b小分子拮抗剂的混合物后获得相同的结果。
且已知富含于血管升压素神经元中(Kalsbeek等，2010) ，以24h生理节奏产生并释放血管升压素(Schwartz等，1983)15。血管升压素对生理节奏的主要调节作用未能被现有技术证明。Brattleboro大鼠，一种由于点突变而天生缺乏血管升压素的大鼠种系，在其生理节奏方面没有明显的缺陷(Groblewski等，1981)16。在仓鼠SCN中直接注射血管升压素对生理节
17
奏相移没有影响(Albers等，1984) 。相反地，证明血管升压素受体以更微妙的方式调节生理节奏时钟。Yamaguchi等(2013)18证明V1a敲除的和V1a/V1b双敲除的小鼠在生理节奏相位提前或相位延迟后(模仿人的时差综合症的实验)显示对新的明/暗周期的更快的再适应(reentrainment)。在通过迷你泵直接在SCN上长期施用V1a和V1b小分子拮抗剂的混合物后获得相同的结果。
[0011] 发明详述
[0012] 本发明的目的是式I化合物和它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在与V1a受体的调节，并且特别是与V1a受体拮抗相关的疾病和病症的治疗性和/或预防性治疗中的用途。本发明的另外的目标是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期对于V1a受体的选择性提供了低的导致如上面讨论的不希望的与脱靶相关的副作用的可能性。
[0014] 术语″C1-6-烷基″，单独或与其他基团组合，代表可以是直链烃基或具有单个或多个分支的支链烃基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，异丁基(i-丁基)，2-丁基(仲丁基)，叔丁基(tert-丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”具有1至4个碳原子(“C1-4-烷基”)。一个具体的基团是甲基。
[0015] 术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所限定的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别地1-5个卤素，更特别地1-3个卤素(“卤素-C1-3-烷基”)，具体地1个卤素或3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是“氟-C1-6-烷基”。实例有CH2F、CHF2和CF3。
[0016] 术语“羟基”，单独或与其他基团组合，是指-OH。
[0017] 术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。
[0018] 术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其他基团组合，代表-O-C1-6-烷基，其可以是直链或支链的，具有单个或多个分支，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基，异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(iso-丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(tert-丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”具有1至4个碳原子(“C1-4-烷氧基”)。一个具体基团是OMe。
[0019] 术语″药用盐″是指适合于与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例是，但是不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、硫磺酸、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。特别是盐酸、三氟乙酸和富马酸。
[0020] 术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
[0021] 术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直接或间接由规定量的规定成分组合导致的任何产品。特别地，它涵盖包含一种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集、或者由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用导致的任何产品。
[0022] 术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示对于体外获得生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以用对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中较高值指示指数规律的更大效能。IC50值不是一个绝对值，而是依赖于采用的实验条件例如浓度。IC50值可以利用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和性。它利用竞争结合测定来测量并且等于其中如果没有竞争性配体(例如放射配体)存在下特定抑制剂占据50％的受体时的浓度。Ki值可以用对数转化为pKi值(-log Ki)，其中较高的值指示指数规律的更大效能。
[0023] 术语“拮抗剂”是指例如Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics，第7版”，第35页，Macmillan Publ.Company，加拿大，1985中定义的减少或防止另一种化合物的作用的化合物。特别是，拮抗剂是指削弱激动剂的效果的化合物。“竞争拮抗剂”结合至与激动剂相同的受体的位点但是不激活受体，因此阻挡激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”结合至受体上的变构(非激动)位点以防止受体的激活。“可逆拮抗剂”非共价地结合至受体，因此可以被“洗去”。“不可逆拮抗剂”共价地结合至受体并且不可以通过竞争配体或者洗涤置换。
[0024] “治疗有效量”是指，当对受试者给药以用于治疗疾病状态时，足以实现对于该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据以下各项变化：化合物，被治疗的疾病状态，严重度或被治疗的疾病，受治者的年龄和相对健康，给药的途径和形式，参与医学或兽医学实践者的判断，以及其他因素。
[0025] 当提及变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所述”通过引用并入该变量的宽泛定义以及如果有的话，优选的，更优选的和最优选的定义。
[0026] 当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种以上的试剂以产生指定和/或期望的产物。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可能不一定直接由最初添加的两种试剂的组合导致，即可能存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成指定和/或期望的产物。
[0027] 术语“芳族的”表示如文献，尤其是在IUPAC19中定义的芳香性的常规概念。
[0029] 术语“自闭症谱系”和“自闭症谱系障碍”概括了被归类为全身性发育迟缓的病症，其包括但不限于自闭症(autism)、阿斯珀格综合征(Asperger syndrome)、待分类的全身性发育迟缓(PDD-NOS)、儿童期分裂症(childhood disintegrative disorder)、雷特综合征(Rett syndrome)和脆性X综合征(Fragile X)，特别是自闭症。这些病症典型地表征为社交缺陷、沟通困难、刻板或重复性行为和兴趣以及认知延迟。
[0030] 术语“相移睡眠障碍”概括了被归类为生理节奏(即生物例如人所产生的大致24小时的周期)紊乱的病症。相移睡眠障碍包括，但不限于短暂障碍如时差综合症或由工作、社会责任或疾病所致的改变的睡眠时间安排以及慢性障碍如延迟的睡眠相位综合征(delayed sleep-phase syndrome，DSPS)、延迟的睡眠相位类型(delayed sleep-phase type，DSPT)、提前的睡眠相位综合征(advanced sleep-phase syndrome，ASPS)和不规律的睡-醒周期。
[0031] 术语“其中X1、X2、X3和X4中仅一个是N”意为X1-4中最多一个是N并且其余的残基各自分别是C-R1，或全部X1-4各自分别是C-R1。
[0032] 术语“其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N”意为Y1-4中最多一个是N并且其余的残基各4 1-4 4
自分别是C-R，或全部Y 各自分别是C-R。
自分别是C-R，或全部Y 各自分别是C-R。
[0033] 详细地，本发明提供通式I的化合物
[0034]
[0035] 其中
[0036] X1是C-R1或N；
[0037] X2是C-R1或N；
[0038] X3是C-R1或N；
[0039] X4是C-R1或N；
[0040] 其中X1、X2、X3和X4中仅一个是N；
[0041] R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
[0042] R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
[0043] R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
[0044] 或R2和R3在一起是＝O；
[0045] Y1是C-R4或N；
[0046] Y2是C-R4或N；
[0047] Y3是C-R4或N；
[0048] Y4是C-R4或N；
[0049] 其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N；
[0050] R4各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和Si(C1-6-烷基)3；
[0051] m是1，2或3；并且
[0052] n是0或1；
[0053] 或其药用盐。
[0054] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中
[0055] X1是C-H或N；
[0056] X2是C-R1或N；
[0057] X3是C-R1；
[0058] X4是C-H或N；
[0059] 其中X1、X2、X3和X4中仅一个是N；
[0060] R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基和C1-6-烷基；
[0061] R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
[0062] R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
[0063] 或R2和R3在一起是＝O；
[0064] Y1是C-H或N；
[0065] Y2是C-R4或N；
[0066] Y3是C-R4或N；
[0067] Y4是C-H或N；
[0068] 其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N；
[0069] R4各自独立地选自由以下各项组成的组的氢、卤素、羟基和C1-6-烷基；
[0070] m是1；并且
[0071] n是1。
[0072] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中
[0073] X1、X2、X3和X4各自是CH；
[0074] R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
[0075] R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
[0076] 或R2和R3在一起是＝O；
[0077] m和n各自是1；
[0078] Y1和Y4各自是CH；并且
[0079] Y2和Y3各自是CF。
[0080] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中
[0081] X1、X2、X3和X4各自是CH；
[0082] R2和R3各自是H；
[0083] m和n各自是1；
[0084] Y1和Y4各自是CH；并且
[0085] Y2和Y3各自是CF。
[0086] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的中间体，其中
[0087] X1是C-R1；
[0088] X2是C-R1；
[0089] X3是C-R1；
[0090] X4是C-R1或NO；
[0091] R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
[0092] R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
[0093] R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
[0094] 或R2和R3在一起是＝O；
[0095] Y1是C-R4或N；
[0096] Y2是C-R4或N；
[0097] Y3是C-R4或N；
[0098] Y4是C-R4或N；
[0099] 其中Y1，Y2，Y3和Y4中仅一个是N；
[0100] R4各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和Si(C1-6-烷基)3；
[0101] m是1，2或3；并且
[0102] n是0或1；
[0103] 或其药用盐。
[0104] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的中间体，其中
[0105] X1、X2和X3各自是CH并且X4是NO；
[0106] R2和R3各自是C1-6-烷基；
[0107] m和n各自是1；并且
[0108] Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
[0109] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物的中间体，其中
[0110] X1、X2和X3各自是CH并且X4是NO；
[0111] R2和R3各自是H；
[0112] m和n各自是1；并且
[0113] Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
[0114] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1是CH或C-卤素。
[0115] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1是CH、C-Cl或C-F。
[0116] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1是CH。
[0117] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X2是CH、C-卤素、C-C1-6-烷基、C-C1-6-烷氧基或C-OH。
[0118] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X2是CH、C-Cl、C-CH3、C-OCH3或C-OH。
[0119] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X2是CH。
[0120] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X3是CH、C-卤素、C-C1-6-烷基、C-C1-6-烷氧基或C-OH。
[0121] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X3是CH、C-Br、C-Cl、C-F、C-CH3、C-OCH3或C-OH。
[0122] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X3是CH。
[0123] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X4是CH、C-卤素或C-C1-6-烷基。
[0124] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X4是CH、C-Me或C-F。
[0125] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X4是CH。
[0126] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是CH。
[0127] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X2，X3和X4各自是CH1
并且X是N。
并且X是N。
[0128] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X3和X4各自是CH并且X2是N。
[0129] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X2和X4各自是CH3
并且X是N。
并且X是N。
[0130] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X2和X3各自是CH并且X4是N。
[0131] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R2是H或C1-6-烷基。
[0132] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R2是H或Me。
[0133] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R2是H。
[0134] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是H或C1-6-烷基。
[0135] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是H或Me。
[0136] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是H。
[0137] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R2和R3在一起是＝O。
[0138] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中m是1并且n是0或1。
[0139] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中m是1并且n是1。
[0140] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中m是2并且n是0或1。
[0141] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中m是3并且n是0。
[0142] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y1是CH。
[0143] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y2是CH、C-卤素、C-C1-6-烷基、C-C1-6-烷氧基或C-OH。
[0144] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y2是CH、C-F、C-CH3、C-OCH3或C-OH。
[0145] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y2是CH。
[0146] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y3是CH、C-卤素、C-卤素-C1-6-烷基、C-C1-6-烷基、C-C1-6-烷氧基、C-OH或Si(C1-6-烷基)3。
[0147] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y3是CH、C-CH2Cl、C-CH2F、C-CHF2、C-Cl、C-F、C-CH3、C-OCH3、C-OH或C-Si(CH3)3。
[0148] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y3是CH。
[0149] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y4是CH。
[0150] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
[0151] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y1、Y3和Y4各自是CH并且Y2是N。
[0152] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X2和X3各自是CH并且X4是N，R2和R3各自是C1-6-烷基，R2和R3各自是C1-6-烷基，m和n各自是1并且Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
[0153] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0154] (1R)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0155] (1S)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0156] 1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0157] 1′-(4′-氧代-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0158] 1′-(4′-氧代-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0159] 1′-(5，6-二氟-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0160] 1′-(5，6-二羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0161] 1′-(5，6-二甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0162] 1′-(5，6-二甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0163] 1′-(5-羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0164] 1′-(5-甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0165] 1′-(5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0166] 1′-[(2R)-4′-氧代-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0167] 1′-[(2R)-5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0168] 1′-[(2S)-4′-氧代-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0169] 1′-[(2S)-5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0170] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0171] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3-(三氟甲基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0172] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0173] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0175] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[b]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0176] 2′-(2-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0177] 2′-(2-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0178] 2′-(2-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0179] 2′-(3，3-二甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0180] 2′-(3-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0181] 2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0182] 2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0183] 2′-(4-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0184] 2′-(5，5-二甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0185] 2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0186] 2′-(6-甲基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0187] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0188] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0189] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0190] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-4-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0191] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-4-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0192] 2′-(7，7-二甲基-1-氧化-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0193] 2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
[0194] 2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
[0195] 2′-螺[5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基螺[茚满-2，5′- 唑]-4′-酮，[0196] 2′-螺[7H-呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基螺[茚满-2，5′- 唑]-4′-酮，[0197] 3-(氯甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0198] 3-(二氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0199] 3-(氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0200] 3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
[0201] 3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
[0202] 3-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0203] 4-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
[0204] 4-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0205] 4-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0206] 5，6-二氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0207] 5，6-二羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0208] 5，6-二甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0209] 5，6-二甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0210] 5-溴-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0211] 5-氯-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0212] 5-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0213] 5-氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0214] 5-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0215] 5-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0216] 5-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0217] 5-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0218] 6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0219] 6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
[0220] 6-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0221] 6-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0222] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0223] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
[0224] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮，和
[0225] 7-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮。
[0226] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0227] (+)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0228] (-)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0229] 1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0230] 1’-(4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0231] 1′-(4′-氧代-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0232] 1′-(5，6-二氟-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0233] 1′-(5，6-二羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0234] 1′-(5，6-二甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0235] 1′-(5，6-二甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0236] 1′-(5-羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0237] 1′-(5-甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0238] 1′-(5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0239] 1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体A，
[0240] 1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体B，
[0241] (-)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0242] (+)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0243] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0244] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3-(三氟甲基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0245] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0246] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0247] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-(三甲代甲硅烷基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0248] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[b]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0249] 2′-(2-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0250] 2′-(2-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0251] 2′-(3，3-二甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0252] 2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0253] 2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0254] 2′-(4-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0255] 2′-(5，5-二甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0256] 2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0257] 2′-(6-甲基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0258] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0259] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0260] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0261] 2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
[0262] 2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
[0263] 2’-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
[0264] 2’-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
[0265] 3-(氯甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0266] 3-(二氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0267] 3-(氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0268] 3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
[0269] 3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
[0270] 3-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0271] 4-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
[0272] 4-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0273] 4-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0274] 5，6-二氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0275] 5，6-二羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0276] 5，6-二甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0277] 5，6-二甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0278] 5-溴-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0279] 5-氯-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0280] 5-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0281] 5-氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0282] 5-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0283] 5-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0284] 5-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0285] 5-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0286] 6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0287] 6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
[0288] 6-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0289] 6-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0290] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0291] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
[0292] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮，和
[0293] 7-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮。
[0294] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0295] 1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0296] 1′-(5，6-二氟-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0297] 1′-(5，6-二羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0298] 1′-(5-羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0299] 1′-[(2R)-5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0300] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0301] 2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0302] 2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0303] 2′-(5，5-二甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0304] 2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0305] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0306] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0307] 3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
[0308] 3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
[0309] 5，6-二氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0310] 5，6-二羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0311] 5-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0312] 5-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0313] 6-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，和
[0314] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮。
[0315] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0316] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0317] 1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
[0318] 2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0319] 2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，和
[0320] 2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮。
[0321] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其是2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮。
[0322] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其是5，6-二氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮。
[0323] 本发明的某个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其是2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮。
[0324] 在某个实施方案中，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，其包括将式(II)的化合物
[0325]
[0326] 与式(III)的化合物反应的步骤
[0327]
[0328] 其中n、m、R2、R3、X1-4和Y1-4是如上文对式(I)所定义的。
[0329] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其由如本文所限定的方法制备。
[0330] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
[0331] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗与V1a受体拮抗相关的疾病和病症。
[0332] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质在血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍，特别是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用。
[0333] 本发明的一个特定实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
[0334] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于在血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍，特别是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用。
[0335] 本发明的一个特定实施方案涉及使用如本文所述的化合物的方法，所述化合物在血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍，特别是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用，所述方法包括将所述式I的化合物施用于人或动物。
[0336] 此外，本发明包括式I化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体，非对映体混合物，外消旋混合物，所有它们的相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
[0337] 式I化合物可以含有一个或多个不对称中心并且可以因此作为外消旋物，外消旋混合物，单个对映体，非对映异构体混合物和单独的非对映异构体出现。另外的不对称中心可以依据分子上的不同取代基的性质而存在。每一个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的可能光学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文中公开的方法的恰当变形而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。如果期望，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联而形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。
[0338] 式1的化合物可以根据以下方法制备。
[0339] 所述方法利用以下通用方案A至H和通用程序I至XXIII来更详细地描述。
[0340]
[0341] 方案1：一般案A
[0342] 式(I)的化合物可以通过热缩合式(II)的仲胺和式(III)的2-氨基- 唑-4-酮制备。式(II)的仲胺可商购或可以通过本领域中已知的或在下文中描述的方法制备。式(III)的2-氨基- 唑-4-酮可以通过本领域中已知的或下文中描述的方法制备。式(II)和(III)的化合物的合成在下文中一般方案D至I中概述。一般方案1在下文中通过一般步骤XXI进一步说明。
[0343]
[0344] 方案2：一般方案B
[0345] 式(V)的化合物可以通过将式(II)的仲胺和氯乙酰基异氰酸酯(IV)在二氯甲烷中反应，接着用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在四氢呋喃中在室温处理脲-中间体来制备。
[0346]
[0347] 方案3：一般方案C
[0348] 式(VII)和(VIII)的化合物可以从式(V)的化合物，根据本领域中已知的方法，例如通过连续地用有机碱如二异丙基氨基化锂或双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂和3-溴丙-1-炔(VI)处理式(V)的化合物来制备。式(I-a)的化合物可以通过用式(IX)的炔在溶剂如1，2-二氯乙烷中，使用催化剂如氯(五甲基-环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)，在0℃至75℃之间的温度环化式(VIII)的化合物来制备。式(XI)的化合物可以从式(VII)的化合物，根据本领域中已知的方法，例如通过连续地用有机碱如二异丙基氨基化锂或双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂和溴乙腈(X)处理式(VII)的化合物来制备。式(I-b)的化合物可以通过用式(IX)的炔在溶剂如甲苯中，使用催化剂如环戊二烯基二羰基钴，在0℃至75℃之间的温度，环化式(XI)的化合物来制备。一般方案3在下文中通过一般步骤XXII和XXIII进一步说明。
[0349]
[0350] 方案4：一般方案D
[0351] 式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体可以通过用盐酸胍(XIII)在醇如叔丁醇中，使用碱如叔丁氧基钾和干燥剂如分子筛4A，环化式(XII)的α-羟基酯来制备。一般方案4在下文中通过一般步骤XX进一步说明。
[0352]
[0353] 方案5：一般方案E
[0354] 式(XII)的α-羟基酯中间体可以通过在标准条件(如在溶剂如甲醇或乙醇和浓盐酸的混合物中搅拌)下处理式(XV)、(XVI)的氰醇中间体或其二者的混合物(其根据本领域公知的方法和原材料制备)来制备。备选地，式(XII)的中间体可以通过在Pinner类型条件下处理式(XV)、(XVI)的化合物或二者的混合物，然后用水处理亚氨酸酯(imidate)中间体来获得。式(XV)或(XVI)的氰醇可以通过本领域公知的方法和原材料，例如通过在室温使用催化剂如三氟甲磺酸铜，用三甲代甲硅烷基氰化物在二氯甲烷中处理式(XIV)的酮来制备。备选地，式(XV)的中间体可以通过用丙酮氰醇在溶剂如四氢呋喃中，在室温使用催化剂如三异丙醇镧(III)或利用氰化氢(其可以在原位从氰化物盐如氰化钾或氰化钠和酸如盐酸制备)处理式(XIV)的酮来制备。式(XVII)的α-羟基酸中间体可以通过在酸如浓盐酸中处理式(XV)、(XVI)的氰醇或二者的混合物来制备。式(XII)的α-羟基酯中间体可以通过处理式(XVII)的α-羟基酸中间体、通过在醇如甲醇或乙醇和催化量的酸如浓硫酸中酯化来制备。
一般方案5在下文中通过一般步骤XV至XVIII进一步说明。
一般方案5在下文中通过一般步骤XV至XVIII进一步说明。
[0355]
[0356] 方案6：一般方案F
[0357] 式(XX)的丙二酸二酯中间体可以通过用可商购的或通过本领域中已知的方法制备的式(XIX)的中间体(其中LG是离去基团如卤素或磺酰基)烷基化可商购的丙二酸酯来制备。式(XXI)的丙二酸单酯中间体可以通过用本领域中已知的方法，如在室温用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，将式(XX)的中间体脱保护来制备。式(XXII)的茚满-2-甲酸中间体通过在溶剂如二甲亚砜中，在水和氯化锂的存在下，在180℃将式(XXI)的中间体脱羧来制备。式(XII)的α-羟基酯中间体可以通过用碱如二异丙基氨基化锂或双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂，在溶剂如四氢呋喃中处理式(XXII)的中间体，然后用樟脑磺酰基氧杂氮杂环丙烷α-羟基化来制备。一般方案6在下文中通过一般步骤XIII、XIV和XIX进一步说明。
[0358]
[0359] 方案7：一般方案G
[0360] 式(XIV)的茚满-2-酮中间体可以通过铑催化的式(XXIV)的重氮基酮中间体(其可以通过在0℃在乙腈中用三甲代甲硅烷基重氮甲烷处理式(XXIII)的酰氯来制备)的分子内环化来获得。一般方案7在下文中通过一般步骤X进一步说明。
[0361]
[0362] 方案8：一般方案H
[0363] 式(II)的胺中间体可以如在下文中所述的制备：式(XXV)的芳族卤化物(其可商购的或通过本领域中已知的方法制备)与式(XXVI)的硼酸酯，在钯催化剂(例如原位从乙酸钯和三苯基膦形成)和无机碱如碳酸钾的存在下的交叉偶联反应，得到式(XXVII)的四氢吡啶衍生物。式(XXVII)的化合物可以利用碘和氧化银(I)，在1，4-二 烷/水混合物中或利用碘和碘化钾，在水/乙腈混合物中环化，得到式(XXVIII)的螺碘-哌啶。式(XXIX)的化合物可以在氢解(hydrogenolytic)条件下，例如在炭载钯和有机碱如三乙胺的存在下使用氢气，或使用三正丁基氢化锡和自由基发动剂(radical starter)如偶氮双异丁腈获得。在酸性条件下，例如1，4-二 烷中的氯化氢或二氯甲烷中的三氟乙酸将式(XXIX)的化合物N-BOC-脱保护，得到式(II)的胺中间体。一般方案8在下文中通过一般步骤I至IV和VIII至IX进一步说明。
[0364]
[0365] 方案9：一般方案I
[0366] 式(II)、(II-a)和(II-b)的胺中间体可以如在下文中所述的制备：式(XXXIII)的2-溴苯甲酸衍生物的双-锂化，其经由去质子化和与烷基锂试剂溴-锂交换，以及随后添加至1-苄基哌啶-4-酮(XXX)，得到式(XXXIV)的螺内酯衍生物。式(XXXIV)的化合物可以直接用硼烷还原或使用分步程序通过在吡啶和4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的存在下连续用二异丙基氢化铝、乙酸酐处理，和在三氟化硼的存在下连续用三乙基硅烷处理而还原，得到式(XXXVII)的化合物。通过O-去质子化和与镁、或格氏试剂或烷基锂试剂溴-金属交换，并随后加入至1-苄基哌啶-4-酮(XXX)来双金属化式(XXXV)的2-溴芳基取代的苄醇衍生物(其可商购或通过本领域中已知的方法制备)，得到式(XXXVI)的二醇衍生物。使用碱如三乙胺用甲磺酰氯环化式(XXXVI)的二醇衍生物，得到式(XXXVII)的螺衍生物。用异丙基氯化镁处理式(XXXI)的化合物(其可商购或通过本领域中已知的方法制备)，导致形成格氏试剂，将其添加于1-苄基哌啶-4-酮(XXX)的羰基部分，形成式(XXXII)的化合物。在钯催化剂(例如原位从乙酸钯和三苯基膦形成)和胺碱的存在下用一氧化碳处理式(XXXII)的化合物，形成式(XXXIV)的螺内酯化合物。式(II)、(II-a)和(II-b)的胺衍生物分别通过式(XXXIV)和(XXXVII)的化合物的钯-催化的氢解性N-脱苄基获得。一般方案9在下文中通过一般步骤VI至VII进一步说明。
[0367]
[0368] 方案10：一般方案J
[0369] 式(I-d)和(I-e)的化合物可以如在下文中所述的制备：式(XXXVIII)的N-氧化物中间体可以通过在室温在合适的溶剂如二氯甲烷中用合适的氧化剂如间氯过苯甲酸处理式(I-c)的化合物来获得。式(XXXVIII)的N-氧化物中间体可以随后在2，4，6-三甲基吡啶的存在下在过量乙酸酐中加热，接着在室温用催化量的甲醇钠在甲醇中处理，得到式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物的混合物，其可以通过合适的方法如色谱或结晶来分离。备选地，在用甲醇钠在甲醇中处理之前，式(I-d)和(I-e)的化合物的O-乙酰化的前体可以通过合适的方法如色谱或结晶分离。
[0370] 与酸(形成)的相应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二 烷或THF中并加入适当量的相应酸而获得。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I化合物用碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物而实现。用来形成这样的盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n加入到所述化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干除去所述溶剂，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量。
[0371] 只要它们的制备在实施例中没有描述，则式I化合物以及所有的中间产物可以根据类似方法或根据本文内提出的方法进行制备。原料可商购获得、在本领域已知或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
[0372] 应理解，本发明中的通式I化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0373] 药理学试验
[0374] 人V1a受体通过RT-PCR克隆自总人肝RNA。编码序列在测序以确认扩增序列的同一性后亚克隆入表达载体中。为了证实来自本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。细胞膜利用以下方案制备自用所述表达载体瞬时转染并且在20升发酵罐中生长的HEK293细胞。
[0375] 将50g细胞再悬浮在30ml新鲜制备的冰冷溶胞缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，10mM MgCl2，调节至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合物(Roche诊断))中。用Polytron均化1min并在冰上以80％强度声波处理2x 2分钟(Vibracell声处理器)。将该制剂在4℃以
500g离心20min，抛弃团状沉淀并将上清液在4℃以43’000g离心(19’000rpm)1小时。将团状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子(Amersham)与膜的一个等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，
5mM KCl，2mM CaCl2，10mM MgCl2)中混合，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM 3H-血管升压素(American Radiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素，以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％DMSO中的系列稀释液。将该板在室温培育1h，以1000g离心1min并在Packard Top-Count上计数。
将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置在100％的最大特异性结合。为了计算IC 50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
500g离心20min，抛弃团状沉淀并将上清液在4℃以43’000g离心(19’000rpm)1小时。将团状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子(Amersham)与膜的一个等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，
5mM KCl，2mM CaCl2，10mM MgCl2)中混合，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM 3H-血管升压素(American Radiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素，以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％DMSO中的系列稀释液。将该板在室温培育1h，以1000g离心1min并在Packard Top-Count上计数。
将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置在100％的最大特异性结合。为了计算IC 50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
[0376] 以下代表性数据显示根据本发明的化合物对于人V1a受体的拮抗活性：
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383]
[0384]
[0385]
[0386]
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393] 表1：选择的实施例的pKi值
[0394] 药物组合物
[0395] 式I化合物和药用盐可以被用作治疗活性物质，例如药物制剂的形式。所述药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口服给药。然而，给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式实现，或者肠胃外实现，例如以注射液的形式实现。
[0396] 式I化合物及其药用盐可以与用于生产药物制剂的药学惰性、无机或有机载体一起加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作，例如，用于片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的合适载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依赖于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的合适载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是，例如，天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0397] 此外，药物制剂可以包含药用辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。
[0398] 通过本发明也提供了含有式I化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物，以及用于它们的制备的方法，其包括使一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑制剂给药形式。
[0399] 剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情形下必须调整以适合个体需要。在口服的情况下，用于成人的剂量可以从每天通式I化合物或其药用盐的对应量约0.01mg变化至约1000mg。日剂量可以作为单一剂量或以分开的剂量给药并且，此外，当发现是需要时也可以超过上限。
[0400] 以下实施例在不对其限定的情况下示例本发明，而仅充当其代表。药物制剂便利地含有约1-500mg，特别是1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例是：
[0401] 实例A
[0402] 以常规方式制造以下组成的片剂：
[0403]
[0404] 表2：可能的片剂组成
[0405] 制造程序
[0406] 1.将成分1、2、3和4混合并用纯水制粒。
[0407] 2.在50℃干燥颗粒。
[0409] 4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。
[0410] 实例B-1
[0411] 制造以下组成的胶囊：
[0412]
[0413] 表3：可能的胶囊成分组成
[0414] 制造程序
[0415] 1.在合适的混合机中，将成分1，2和3混合30分钟。
[0416] 2.加入成分4和5并混合3分钟。
[0417] 3.装入合适的胶囊。
[0418] 首先将式I化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合机中；向其中加入滑石并充分混合。用机器将混合物装入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
[0419] 实例B-2
[0420] 制造以下组成的软明胶胶囊：
[0422] 表4：可能的软明胶胶囊成分组成
[0424] 表5：可能的软明胶胶囊组成
[0425] 制造程序
[0426] 将式I化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入恰当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。
[0427] 实例C
[0428] 制造以下组成的栓剂：
[0430] 表6：可能的栓剂组成
[0431] 制造程序
[0432] 将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，向其中加入细粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，留置冷却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔中。
[0433] 实例D
[0434] 制造以下组成的注射液：
[0435]成分 mg/注射液
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量加至pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量加至pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
[0436] 表7：可能的注射液组成
[0437] 制造程序
[0438] 将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，利用恰当过量装入小瓶中并灭菌。
[0439] 实例E
[0440] 制造以下组成的小药囊：
[0441]成分 mg/小药囊
式I化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
式I化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
[0442] 表8：可能的小药囊组成
[0443] 制造程序
[0444] 将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊中。
[0445] 下表列出本文件中所用的简写。
[0446]
[0447]
[0448] 表9：简写列表
[0449] 实验部分
[0450] 提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为本发明的代表。
[0451] 式(XXV)的吡啶中间体
[0452] 吡啶中间体1
[0453] (2-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
[0454]
[0455] 在0-5℃向2-氯-5-甲基烟酸(1.5g，8.6mmol)和三乙胺(0.92g，1.3ml，9.1mmol)在四氢呋喃(24ml)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.98g，0.87ml，9.1mmol)。5分钟后移除冰浴并且继续搅拌1h。通过过滤移出固体并用四氢呋喃洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到粗制混合酸酐。在-78℃在大约20分钟内向氢化锂铝(0.34g，9.1mmol)在四氢呋喃(18ml)中的溶液中加入来自上述的混合酸酐在四氢呋喃(9ml)中的溶液。继续搅拌2h。通过在-70℃加入水(0.34ml)、2M氢氧化钠水溶液(0.34ml)并再次加入水(1.02ml)将反应混合物猝灭。移除干冰/丙酮浴并继续搅拌1h。通过过滤将沉淀移除并用四氢呋喃洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(1.1g，82％)，为白色固体，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS m/e：158[(M+H)+]。
[0456] 吡啶中间体2
[0457] 2-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
[0458]
[0459] 在0-5℃在大约15分钟内向3-溴吡啶甲酸甲酯(5.0g，23mmol)在四氢呋喃(116ml)中的溶液中逐滴加入3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(16ml，49mmol)。30分钟后移除冰浴并且继续搅拌1h。将反应混合物用2M氯化氢水溶液(23ml，46mmol)猝灭并搅拌5分钟。将溶剂蒸发。将残留物在叔丁基甲基醚(100ml)和饱和氯化铵溶液(100ml)之间分配。分层。将水层用两份100-ml的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用一份50-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱得到标题化合物(4.2g，76％)，为浅黄色油状物，根据NMR具有90％的纯度。MS m/e：216，218[(M+H)+]。
[0460] 吡啶中间体3
[0461] 2-(2-溴吡啶-3-基)丙-2-醇
[0462]
[0463] 在室温向2，3-二溴吡啶(5.5g，23mmol)在四氢呋喃(77ml)中的溶液中加入2M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(15ml，30mmol)。将反应混合物搅拌45分钟。在室温将丙酮(2.7g，3.4ml，46mmol)以快速的方式加入。将反应混合物搅拌16h并且用2M氯化氢水溶液(15ml)猝灭。蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。分层。将水层用一份
100-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份50-ml的饱和氯化铵溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。采用正庚烷/乙酸乙酯的急骤色谱得到标题化合物(2.4g，
48％)，为浅棕色粘性油状物。MS m/e：216，218[(M+H)+]。
100-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份50-ml的饱和氯化铵溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。采用正庚烷/乙酸乙酯的急骤色谱得到标题化合物(2.4g，
48％)，为浅棕色粘性油状物。MS m/e：216，218[(M+H)+]。
[0464] 式(XXVII)的4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯中间体
[0465] 一般步骤I：铃木偶联
[0466] 向式(XXV)的杂芳族化合物、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.1-1.5eq)和碳酸钾(3eq)在1，2-二甲氧基乙烷/水(0.2M，4∶1)中的溶液中加入乙酸钯(II)(0.05eq)和三苯基膦(0.1eq)。将反应混合物在90℃加热并且搅拌6-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XXVII)的4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
[0467] 4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1
[0468] 4-(3-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0469]
[0470] 根据一般步骤XXVII，从(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物，89％产率。MS m/e：305[(M+H)+]。
[0471] 4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯2
[0472] 4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[0473]
[0474] 根据一般步骤I，从2-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为无色粘性油状物，35％产率。MS m/e：319[(M+H)+]。
[0475] 4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯3
[0476] 2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基烟酸甲酯
[0477]
[0478] 根据一般步骤I，从2-氯-5-甲基烟酸甲酯和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为浅棕色油状物，为+78％产率。MS m/e：333[(M+H) ]。
[0479] 4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯4
[0480] 3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯[0481]
[0482] 根据一般步骤I，从3-溴-5-甲基吡啶甲酸甲酯和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为黄色固体，74％产率。MS m/e：333[(M+H)+]。
[0483] 4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯5
[0484] 2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基烟酸
[0485]
[0486] 将2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基烟酸甲酯(2.5g，7.5mmol)在1，4-二 烷(38ml)和2M氢氧化钠水溶液(38ml，75mmol)中的混合物在室温搅拌
3h。将反应混合物在乙酸乙酯(125ml)和水(10ml)之间分配。分层。通过加入2M盐酸水溶液(38ml，75mmol)将水层酸化并用五份125-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的来自酸萃取的乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在正庚烷(50ml)和乙酸乙酯(5ml)中研磨。通过过滤收集沉淀，用正庚烷洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(1.5g，+
64％)，为淡黄色固体。MS m/e：319[(M+H) ]。
3h。将反应混合物在乙酸乙酯(125ml)和水(10ml)之间分配。分层。通过加入2M盐酸水溶液(38ml，75mmol)将水层酸化并用五份125-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的来自酸萃取的乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在正庚烷(50ml)和乙酸乙酯(5ml)中研磨。通过过滤收集沉淀，用正庚烷洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(1.5g，+
64％)，为淡黄色固体。MS m/e：319[(M+H) ]。
[0487] 4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯6
[0488] 3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酸
[0489]
[0490] 将3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯(1.0g，3.1mmol)在1，4-二 烷(15ml)和2M氢氧化钠水溶液(15ml，31mmol)中的溶液在室温搅拌
2h。将反应混合物在乙酸异丙酯(50ml)和水(30ml)之间分配。分层。通过加入2M盐酸水溶液(15ml，31mmol)将水层酸化并用五份75-ml的乙酸乙酯萃取。将来自酸性萃取的合并的乙酸乙酯经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在正庚烷(20ml)和乙酸乙酯(2ml)中研磨。通过过滤收集沉淀，用正庚烷洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(1.0g，定量)，为白色固体。MS m/e：319[(M+H)+]。
2h。将反应混合物在乙酸异丙酯(50ml)和水(30ml)之间分配。分层。通过加入2M盐酸水溶液(15ml，31mmol)将水层酸化并用五份75-ml的乙酸乙酯萃取。将来自酸性萃取的合并的乙酸乙酯经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在正庚烷(20ml)和乙酸乙酯(2ml)中研磨。通过过滤收集沉淀，用正庚烷洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(1.0g，定量)，为白色固体。MS m/e：319[(M+H)+]。
[0491] 4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯7
[0492] 2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-甲基烟酸
[0493]
[0494] 根据一般步骤I，从2-氯-6-甲基烟酸和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色泡沫，30％产率。MS +m/e：319[(M+H) ]。
[0495] 式(XXVIII)的碘-螺哌啶中间体
[0496] 一般步骤II：利用碘和氧化银(I)环化
[0497] 在室温向式(XXVII)的4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯在1，4-二 烷/水(0.05-0.1M，7∶1)中的溶液中加入碘(1.5eq)。将反应混合物搅拌30分钟。分小份加入氧化银(I)(1.5eq)，然后搅拌2-16h。通过过滤移除固体并用溶剂如四氢呋喃、二 烷或乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残留物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和无机碱水溶液如1M碳酸钠水溶液之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并的有机层用一份盐水(含有5-10体积-％的40％亚硫酸氢钠水溶液)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XXVIII)的碘-螺哌啶。
[0498] 一般步骤III：用碘和碘化钾环化
[0499] 在室温向式(XXVII)的4-芳基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯在乙腈(0.3M)和1M碳酸氢钠水溶液(0.1M)中的溶液中加入碘(1.5eq)并接着加入1M碘化钾水溶液。将反应混合物搅拌2-24h然后用三份有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用一份盐水(含有5-10体积-％的40％亚硫酸氢钠水溶液)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XXVIII)的碘-螺哌啶。
[0500] 碘-螺哌啶中间体1
[0501] 3′-碘-7，7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯[0502]
[0503] 根据一般步骤II，从4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为淡黄色固体，94％产率。MS m/e：445[(M+H)+]。
[0504] 碘-螺哌啶中间体2
[0505] 3′-碘-3-甲基-5-氧代-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯[0506]
[0507] 根据一般步骤III，从2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基烟酸获得标题化合物，为灰白色固体，85％产率。MS m/e：389[(M-C4H8)+]。
[0508] 碘-螺哌啶中间体3
[0509] 3′-碘-3-甲基-7-氧代-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯[0510]
[0511] 根据一般步骤III，从3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酸获得标题化合物，为白色固体，75％产率。MS m/e：445[(M+H)+]。
[0512] 碘-螺哌啶中间体4
[0513] 3′-碘-3-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯[0514]
[0515] 根据一般步骤II，从4-(3-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，14％产率。MS m/e：431[(M+H)+]。
[0516] 碘-螺哌啶中间体5
[0517] 3′-碘-2-甲基-5-氧代-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯[0518]
[0519] 根据一般步骤III，从2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-甲基烟酸获得标题化合物，为白色固体，77％产率。MS m/e：389[(M-C4H8)+]。
[0520] 式(XXIX)的螺哌啶中间体
[0521] 一般步骤IV：氢解脱碘作用
[0522] 将式(XXVIII)的碘-螺哌啶中间体(1eq)溶解在溶剂如乙酸乙酯(0.1M)中。抽空烧瓶，直到溶剂开始慢慢鼓泡并在10-30s后用氩回充。重复该步骤两次。在加入有机碱如三乙胺(1.5eq)和催化剂如10％活性炭载钯(0.1-0.5eq)后，抽空烧瓶，直到溶剂开始鼓泡并用氢回充。将反应混合物在1巴的氢气气氛下搅拌24-72h。通过经Decalite过滤将催化剂移除并用溶剂如乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化，得到式(XXIX)的螺哌啶中间体。
[0523] 一般步骤V：利用三丁基氢化锡的脱碘作用
[0524] 在85℃向式(XXVIII)的碘-螺哌啶中间体(1eq)和偶氮双异丁腈(0.05eq)在甲苯(0.1M)中的溶液中逐滴加入三正丁基氢化锡(3eq)。将反应混合物搅拌24-48h。在室温将反应混合物用1M氟化钾水溶液(5eq)猝灭并且继续搅拌24h。分层。将水层用一份甲苯萃取。将合并的有机层通过急骤色谱纯化，得到式(XXIX)的螺哌啶。
[0525] 螺哌啶中间体1
[0526] 3-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
[0527] a)4-羟基-4-(2-(羟甲基)-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0528]
[0529] 在室温以小份向3-甲基-7-氧代-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(0.51g，1.61mmol)在乙醇(8.0ml)中的悬浮液中加入硼氢化钠(0.13g，3.53mmol)。继续搅拌6h。将反应混合物用水(6ml)猝灭并且在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。采用正庚烷/乙酸乙酯的急骤色谱得到标题化合物(0.38g，73％)，为白色泡沫。MS m/e：323[(M+H)+]。
[0530] b)3-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
[0531]
[0532] 在0-5℃向4-羟基-4-(2-(羟甲基)-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.38g，1.2mmol)，4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(0.007g，0.059mmol)和三乙胺(0.35ml，2.5mmol)在四氢呋喃(4.7ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.092ml，1.2mmol)。5分钟后移除冰浴并在室温继续搅拌5h。将反应混合物在50℃加热并搅拌3h。通过过滤移出固体并用四氢呋喃洗涤。在0-5℃将氢化钠(0.062g，1.4mmol)加入至滤液中。移除冰浴并继续搅拌16h。
将反应混合物用水(1ml)猝灭并在乙酸乙酯(50ml)和1M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。
分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。采用正庚烷/乙酸乙酯的急骤色谱得到标题化合物(0.21g，57％)，为白色固体。MS m/e：305[(M+H)+]。
将反应混合物用水(1ml)猝灭并在乙酸乙酯(50ml)和1M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。
分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。采用正庚烷/乙酸乙酯的急骤色谱得到标题化合物(0.21g，57％)，为白色固体。MS m/e：305[(M+H)+]。
[0533] 螺哌啶中间体2
[0534] 3-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
[0535]
[0536] 根据一般步骤V，从3′-碘-3-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为无色粘性油状物，77％产率。MS m/e：305[(M+H)+]。
[0537] 螺哌啶中间体3
[0538] 2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
[0539] a)4-羟基-4-(2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0540]
[0541] 在0-5℃向氢化锂铝(0.067g，1.8mmol)在四氢呋喃(3.6ml)中的溶液中加入1′-苄基-2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮(0.54g，1.8mmol)在四氢呋喃(1.8ml)中的溶液。10分钟后移除冰浴并继续搅拌15h。通过在0-5℃加入水(0.066ml)、2M氢氧化钠水溶液(0.066ml)并再次加入水(0.2ml)将反应混合物猝灭。将反应混合物搅拌2h。通过过滤将沉淀移除并用四氢呋喃洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到N-苄基-和脱-苄基-二-醇中间体的混合物。将混合物和二碳酸二叔丁酯(0.55g，2.5mmol)在乙醇(17ml)中的溶液用氩吹扫。加入10％活性炭载钯(0.18g，0.17mmol)。将烧瓶用氢填充并搅拌15h。通过经Decalite过滤移除催化剂并用乙醇洗涤。将滤液在真空中浓缩。用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂进行急骤色谱，得到二-BOC中间体混合物。在室温向二-BOC中间体混合物在1，4-二 烷(2ml)中的溶液中加入4M氯化氢的1，4-二 烷溶液(2.1g，2.0ml，8.0mmol)。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。在室温向粗制4-(2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-醇二盐酸盐在二氯甲烷(3.6ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.45ml，3.2mmol)。搅拌10分钟，然后在室温加入二碳酸二-叔丁酯(0.24g，1.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌15h。将反应混合物在二氯甲烷(40ml)和1M氢氧化钠水溶液(20ml)之间分配。分层。将水层用两份40-ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。采用正庚烷/异丙醇的急骤色谱得到标题化合物，为白色泡沫(0.14g，40％)。MS m/e：327.5[(M+H)+]。
[0542] b)2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
[0543]
[0544] 在0-5℃向4-羟基-4-(2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.43mmol)，催化量4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶和三乙胺(0.13ml，0.91mmol)在四氢呋喃(2.2ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.034ml，0.43mmol)。5分钟后移除冰浴并将反应混合物加热至70℃达15h。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和1M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。利用正庚烷/乙酸乙酯急骤色谱，得到标题化合物(0.015g，11％)，为白色固体。MS m/e：305[(M+H)+]。
[0545] 螺哌啶中间体4
[0546] 2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
[0547] a)4-羟基-4-(3-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0548]
[0549] 在室温分小份向2-甲基-5-氧代-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(0.36g，1.13mmol)在乙醇(5.7ml)中的溶液中加入硼氢化钠(0.094g，2.49mmol)。将反应混合物搅拌19h。将反应混合物用水(3ml)猝灭，搅拌1h并在乙酸乙酯(40ml)和水(30ml)之间分配。分层。将水层用三份30-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯进行急骤色谱，得到标题化合物(0.16g，43％)，为白色泡沫。MS m/e：323[(M+H)+]。
[0550] b)2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
[0551]
[0552] 在0-5℃向4-羟基-4-(3-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.47mmol)，催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶和三乙胺(0.14ml，0.99mmol)在四氢呋喃(1.9ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.037ml，0.47mmol)。5分钟后移除冰浴并且在室温继续搅拌2h。将反应混合物在乙酸乙酯(40ml)和1M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。分层。将水层用两份40-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行急骤色谱，得到标题化合物(0.11g，75％)，为白色固体。MS m/e：305[(M+H)+]。
[0553] 螺哌啶中间体5
[0554] 7，7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯[0555]
[0556] 根据一般步骤IV，从3′-碘-7，7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为灰白色固体，24％产率。MS m/e：319[(M+H)+]。
[0557] 螺哌啶中间体6
[0558] 3-甲基-7-氧代-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯[0559]
[0560] 根据一般步骤V，从3′-碘-3-甲基-7-氧代-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，83％产率。MS m/e：319[(M+H)+]。
[0561] 螺哌啶中间体7
[0562] 2-甲基-5-氧代-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯[0563]
[0564] 根据一般步骤V，从3′-碘-2-甲基-5-氧代-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，95％产率。MS m/e：263[(M-C4H8)+]。
[0565] 螺哌啶中间体8
[0566] 3-甲基-5-氧代-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯[0567]
[0568] 根据一般步骤V，从3′-碘-3-甲基-5-氧代-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，78％产率。MS m/e：263[(M-C4H8)+]。
[0569] 式(XXXIV)的N-苄基螺哌啶中间体
[0570] 一般步骤VI：
[0571] 在-78℃向式(XXXIII)的卤素羧酸(1eq)在四氢呋喃中的溶液(0.5M)中加入正丁基锂(2.05eq)在正己烷中的1.6M溶液。5-30分钟后，加入1-苄基哌啶-4-酮(1.0eq)。将反应混合物搅拌30-60分钟并且然后用2M氯化氢水溶液猝灭。移除冷浴浴并继续搅拌1-2h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和0.5M氢氧化钠水溶液之间分配。分层。将水层用一或两份有机溶剂萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗产物混合物溶解在丙酮(0.1-0.3M)中并且在室温逐滴加入1，4-二 烷中的4M氯化氢溶液(2eq)。将沉淀通过过滤收集，用丙酮洗涤并在真空中干燥，得到纯的螺内酯盐酸盐。将该盐在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和0.5-1.0氢氧化钠水溶液之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥，得到式(XXXIV)的N-苄基螺哌啶中间体。
[0572] N-苄基哌啶中间体1
[0573] 1′-苄基-4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0574]
[0575] 根据一般步骤VI，从2-溴-6-甲基苯甲酸和1-苄基哌啶-4-酮获得标题化合物，为+无定形无色固体，10％产率。MS m/e：308[(M+H) ]。
[0576] N-苄基哌啶中间体2
[0577] 1′-苄基-5，6-二甲氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0578]
[0579] 根据一般步骤VI，从2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸和1-苄基哌啶-4-酮获得标题化合物，为白色泡沫，24％产率。MS m/e：354[(M+H)+]。
[0580] N-苄基哌啶中间体3
[0581] 1′-苄基-2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮
[0582]
[0583] 根据一般步骤VI，从3-溴-6-甲基吡啶甲酸和1-苄基哌啶-4-酮获得标题化合物，为灰白色固体，21％产率。MS m/e：309[(M+H)+]。
[0584] N-苄基哌啶中间体4
[0585] 1′-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮
[0586]
[0587] 根据一般步骤VI，从4-溴-6-甲基烟酸和1-苄基哌啶-4-酮获得标题化合物，为白色固体，7％产率。MS m/e：310[(M+H)+]。
[0588] N-苄基哌啶中间体5
[0589] 1′-苄基-6-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮
[0590]
[0591] 根据一般步骤VI，从5-溴-2-氯异烟酸和1-苄基哌啶-4-酮获得标题化合物，为黄色油状物，11％产率。MS m/e：329[(M+H)+]。
[0592] N-苄基哌啶中间体6
[0593] 1′-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮
[0594]
[0595] 在0-5℃向1′-苄基-6-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮(0.60g，1.0eq)和四(三苯基膦)钯(0)(0.021g，0.01eq)在四氢呋喃(3.1ml)中的悬浮液中加入二甲基锌在甲苯中的2M溶液(0.50ml，0.55eq)。将混合物在70℃搅拌4h。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化后以87％产率获得标题化合物，为棕色固体。MS m/e：310([M+H]+)。
[0596] N-苄基哌啶中间体7
[0597] 1′-苄基-4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]
[0598] a)1-苄基-4-(2-(羟甲基)-3-甲基苯基)哌啶-4-醇
[0599]
[0600] 在0-5℃向氢化锂铝(0.27g，7.2mmol)在四氢呋喃(14ml)中的溶液中加入1′-苄基-4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(2.2g，7.2mmol)在四氢呋喃(7ml)中的溶液。10分钟后移除冰浴并继续搅拌3d。通过加入水(0.27ml)、2M氢氧化钠水溶液(0.27ml)和再次加入水(0.81ml)将反应混合物猝灭并搅拌1h。通过过滤将沉淀移除并用四氢呋喃洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(2.2g，定量的)，为白色固体。MS m/e：312[(M+H)+]。
[0601] b)1-苄基-4-(2-(氯甲基)-3-甲基苯基)哌啶-4-醇
[0602]
[0603] 在0-5℃向1-苄基-4-(2-(羟甲基)-3-甲基苯基)哌啶-4-醇(2.2g，7.2mmol)，4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(0.044g，0.36mmol)和三乙胺(12ml，15mmol)在四氢呋喃(29ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.56ml，7.2mmol)。5分钟后移除冰浴并继续搅拌1h。将反应混合物在回流下加热15h。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物在乙酸乙酯(50ml)和1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。利用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂进行急骤色谱，得到标题化合物(1.9g，64％)，为浅黄色粘性油状物，根据NMR，纯度为大约80％。MS m/e：330[(M+H)+]。
[0604] c)1′-苄基-4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]
[0605]
[0606] 在0-5℃向氢化钠(0.33g，6.9mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中加入1-苄基-4-(2-(氯甲基)-3-甲基苯基)哌啶-4-醇(1.9g，5.7mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。移除冰浴并继续搅拌20h。在0-5℃将反应混合物用水(1ml)猝灭并在乙酸乙酯(50ml)和0.5M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(1.8g，定量的)，为灰白色固体。MS m/e：294[(M+H)+]。
[0607] N-苄基哌啶中间体8
[0608] 1′-苄基-5，5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]
[0609] a)1-苄基-4-(3-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
[0610]
[0611] 在-78℃向2-(2-溴吡啶-3-基)丙-2-醇(2.4g，11mmol)在四氢呋喃(37ml)中的溶液中加入1.6M正丁基锂的正己烷溶液(15ml，23mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。以快速的方式加入1-苄基哌啶-4-酮(2.5g，13mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。30分钟后移除干冰/丙酮浴并继续搅拌2h。将反应混合物用水(5ml)猝灭并在乙酸乙酯(100ml)和1M氢氧化钠水溶液(100ml)之间分配。分层。将水层用两份100-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂进行急骤色谱，得到标题化合物，根据NMR，纯度为10-20％。通过Kugelrohr蒸馏(1-2毫巴，120℃)纯化，得到标题化合物(0.58g，11％)，为棕色固体，根据NMR，纯度为大约70％。MS m/e：327.5[(M+H)+]。
[0612] b)1′-苄基-5，5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]
[0613]
[0614] 向1-苄基-4-(3-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇(0.58g，1.8mmol)和三乙胺(0.52ml，3.8mmol)在四氢呋喃(9.0ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.15ml，1.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h并且在回流下搅拌5h。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和1M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。利用正庚烷/异丙醇进行急骤色谱，得到标题化合物(0.22g，40％)，为浅棕色固体。MS m/e：309[(M+H)+]。
[0615] N-苄基哌啶中间体9
[0616] 1′-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]
[0617]
[0618] 在-78℃向1′-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮(0.20g，1.0eq)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1.3ml，2.0eq)。将混合物在-78℃搅拌1h。然后加入吡啶(0.16ml，3.0eq)，4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(0.16g，2.0eq)和乙酸酐(0.37ml，6.0eq)。将混合物在-78℃搅拌12h，然后加温至室温。将反应混合物在7.5ml饱和氯化铵水溶液和5ml饱和酒石酸钾钠溶液之间分配并搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的酰基-半缩醛以原样用于下一步骤。在室温向酰基-半缩醛中间体(0.28g，1.0eq)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入三乙基硅烷(0.95ml，7.5eq)和三氟硼烷二乙基醚合物(0.76ml，7.5eq)。将混合物在40℃搅拌25分钟。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。急骤色谱后获得标题化合物，为白色固体，39％产率。MS m/e：296([M+H]+)。
[0619] N-苄基哌啶中间体10
[0620] 1′-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]
[0621]
[0622] 在-78℃向1′-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮(0.20g，1.00eq)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1.3ml，2.0eq)。将混合物在-78℃搅拌1h。然后加入吡啶(0.16ml，3.0eq)，4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(0.16g，2.0eq)和乙酸酐(0.37ml，6.0eq)。将混合物在-78℃搅拌12h，然后加温至室温。将反应混合物在7.5ml饱和氯化铵水溶液和5ml饱和酒石酸钾钠溶液之间分配并搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的酰基-半缩醛经二氧化硅塞过滤并以原样用于下一步骤。在室温向酰基-半缩醛中间体(0.09g，1eq)在二氯甲烷(4.7ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.31ml，7.5eq)和三氟硼烷二乙基醚合物(0.24ml，7.5eq)。将混合物在40℃搅拌12h。将反应混合物在1M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。急骤色谱后获得标题化合物，为浅黄色油状物，32％产率。MS m/e：295([M+H]+)。
[0623] 式(II)的螺哌啶
[0624] 一般步骤VII：氢解N-脱苄基
[0625] 将式(XXXIV)或(XXXVII)的中间体(1eq)溶解在溶剂如乙醇中(0.1-0.3M)。抽空烧瓶直到溶剂开始慢慢鼓泡并且10-30s后用氩回充。重复两次该步骤。加入催化剂如10％活性炭载钯(0.05-0.1eq)之后，抽空烧瓶直到溶剂开始鼓泡并用氢回充。将反应混合物在1巴氢气气氛下搅拌2-48h。将催化剂通过经Decalite过滤移除并用溶剂洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到式(II)的螺哌啶。
[0626] 一般步骤VIII：利用氯化氢的N-BOC脱保护
[0627] 将式(XXIX)的中间体(1eq)在4M氯化氢的1，4-二 烷溶液(10-20eq HCl)中的溶液搅拌6-24h。将反应混合物在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂，例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。分层并将水层用两份有机溶剂萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到式(II)的螺哌啶。
[0628] 一般步骤IX：利用三氟乙酸的N-BOC脱保护
[0629] 将式(XXIX)的中间体(1eq)在二氯甲烷(0.1-1.0M)和三氟乙酸(10-20eq)中的溶液搅拌6-24h。将反应混合物在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂，例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。分层并将水层用两份有机溶剂萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到式(II)的螺哌啶。
[0630] 螺哌啶1
[0631] 4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0632]
[0633] 根据一般步骤VII，从1′-苄基-4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮获得标题化合物，为白色固体，95％产率。MS m/e：218[(M+H)+]。
[0634] 螺哌啶2
[0635] 5，6-二甲氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0636]
[0637] 根据一般步骤VII，从1′-苄基-5，6-二甲氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮获得标题化合物，为白色固体，97％产率。MS m/e：264[(M+H)+]。
[0638] 螺哌啶3
[0639] 3-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮
[0640]
[0641] 根据一般步骤IX，从3-甲基-5-氧代-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，86％产率。MS m/e：219[(M+H)+]。
[0642] 螺哌啶4
[0643] 3-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮
[0644]
[0645] 根据一般步骤IX，从3-甲基-7-氧代-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，72％产率。MS m/e：219[(M+H)+]。
[0646] 螺哌啶5
[0647] 2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮
[0648]
[0649] 根据一般步骤IX，从2-甲基-5-氧代-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，73％产率。MS m/e：219[(M+H)+]
[0650] 螺哌啶6
[0651] 2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮
[0652]
[0653] 根据一般步骤VII，从1′-苄基-2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮获得标题化合物，为白色固体，95％产率。MS m/e：219[(M+H)+]。
[0654] 螺哌啶7
[0655] 6-甲基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮
[0656]
[0657] 根据一般步骤VII，从1′-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮，以定量的产率获得标题化合物，为黄色油状物。MS m/e：220([M+H]+)。
[0658] 螺哌啶8
[0659] 6-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮
[0660]
[0661] 根据一般步骤VII，从1′-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮获得标题化合物，为黄色油状物，82％产率。MS m/e：219([M+H]+)。
[0662] 螺哌啶9
[0663] 6-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮和4-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮
[0664]
[0665] 在50ml圆底烧瓶中，将5-溴-2-氯异烟酸(1.0g，4.2mmol，1.0eq)与四氢呋喃(18ml)合并，得到棕色溶液。在-78℃，在10分钟内加入正丁基锂(1.6M于己烷中，5.3ml，2.0eq)。在-78℃搅拌10分钟后，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.84g，1.0eq)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加温至室温。加入25ml水和25ml乙酸乙酯。分层并利用浓盐酸将水层酸化至pH 1。将得到的混合物在100℃搅拌30分钟。将反应冷却，用固体碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。
通过急骤色谱纯化后以4％产率获得标题化合物，含有大约10％的区域异构的4-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮。MS m/e：239([M+H]+)。
通过急骤色谱纯化后以4％产率获得标题化合物，含有大约10％的区域异构的4-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮。MS m/e：239([M+H]+)。
[0666] 螺哌啶10
[0667] 4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]
[0668]
[0669] 根据一般步骤VII，从1′-苄基-4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，获得标题化合物，为白色固体，60％产率。MS m/e：204[(M+H)+]。
[0670] 螺哌啶11
[0671] 3-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]
[0672]
[0673] 根据一般步骤IX，从3-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，88％产率。MS m/e：205[(M+H)+]。
[0674] 螺哌啶12
[0675] 3-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]
[0676]
[0677] 根据一般步骤IX，从3-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为粘性油状物，88％产率。MS m/e：205[(M+H)+]。
[0678] 螺哌啶13
[0679] 2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]
[0680]
[0681] 根据一般步骤IX，从2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-甲酸叔+丁酯获得标题化合物，为无色油状物，85％产率。MS m/e：205[(M+H) ]。
[0682] 螺哌啶14
[0683] 2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]二盐酸盐
[0684]
[0685] 根据一般步骤VIII，从2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，95％产率。MS m/e：205[(M+H)+]。
[0686] 螺哌啶15
[0687] 6-甲基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]
[0688]
[0689] 根据一般步骤VII，从1′-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶以定量的产率获得标题化合物，为白色胶质。MS m/e：205([M+H]+)。
[0690] 螺哌啶16
[0691] 6-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]
[0692]
[0693] 根据一般步骤VII从1′-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶获得标题化合物，为黄色油状物，96％产率。MS m/e：205([M+H]+)。
[0694] 螺哌啶17
[0695] 5，5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]
[0696]
[0697] 根据一般步骤VII，从1′-苄基-5，5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]，获得标题化合物，为浅棕色固体，85％产率。MS m/e：219[(M+H)+]。
[0698] 螺哌啶18
[0699] 7，7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]
[0700]
[0701] 根据一般步骤IX，从7，7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为白色固体，92％产率。MS m/e：219[(M+H)+]。
[0702] 式(XXIV)的重氮酮中间体
[0703] 一般步骤X：
[0704] 在0-5℃向式(XXIII的)酰氯中间体在乙腈中的溶液(0.5M)中逐滴加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2.1eq)在正己烷中的2.0M溶液。10分钟后移除冰浴并继续搅拌，直到观察到完全反应(2-15h)。通过在室温缓慢加入乙酸(1eq)猝灭过量的三甲代甲硅烷基重氮甲烷。将反应混合物浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XXIV)的重氮酮中间体。
[0705] 重氮酮1
[0706] 1-重氮基-3-(4-甲基苯基)丙-2-酮
[0707]
[0708] 根据一般步骤X，从对-甲苯乙酰氯和(三甲代甲硅烷基)-重氮甲烷获得标题化合物，为白色固体，92％产率。MS m/e：175([M+H]+)。
[0709] 重氮酮2
[0710] 1-重氮基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-酮
[0711]
[0712] 根据一般步骤X，从3-甲氧基苯乙酰氯和(三甲代甲硅烷基)-重氮甲烷以定量的产率获得标题化合物，为棕色油状物。MS m/e：191([M+H]+)。
[0713] 重氮酮3
[0714] 1-重氮基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-酮
[0715]
[0716] 根据一般步骤X，从3，4-二甲氧基苯乙酰氯和(三甲代甲硅烷基)-重氮甲烷获得标题化合物，为橙色液体。MS m/e：212([M+H]+)。
[0717] 重氮酮4
[0718] 1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-重氮丙-2-酮
[0719]
[0720] 在0-5℃向2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酸(5.0g，24.9mmol)在二氯甲烷(83ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(2.73ml，37.4mmol)和催化量的N.N-二甲基甲酰胺。10分钟后移除冷浴，并继续搅拌16h。蒸发溶剂，得到粗制2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酰氯中间体。根据一般步骤X，从2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酰氯和(三甲代甲硅烷基)-重氮甲烷获得标题化合物，+为黄色固体，63％产率。MS m/e：225([M+H])。
[0721] 式(XIV)的2-茚满酮中间体
[0722] 一般步骤XI：
[0723] 在0-5℃向乙酸铑(II)二聚体(0.01eq)在二氯甲烷中的溶液(0.002M)中逐滴加入式(XXIV)的重氮酮中间体在二氯甲烷中的溶液(0.2M)。将反应混合物浓缩至干燥。通过急骤色谱或Kugelrohr蒸馏纯化，得到式(XIV)的2-茚满酮中间体。
[0724] 2-茚满酮中间体1
[0725] 5-甲基-1，3-二氢-2H-茚-2-酮
[0726]
[0727] 根据一般步骤XI，从1-重氮基-3-(4-甲基苯基)丙-2-酮获得标题化合物，为灰白色固体，29％产率。MS m/e：146(M+)。
[0728] 2-茚满酮中间体2
[0729] 5-甲氧基-1，3-二氢-2H-茚-2-酮
[0730]
[0731] 根据一般步骤XI，从1-重氮-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-酮获得标题化合物，为灰白色固体，29％产率。MS m/e：163([M-H]-)。
[0732] 2-茚满酮中间体3
[0733] 5，6-二甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮
[0734]
[0735] 根据一般步骤XI，从1-重氮-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-酮获得标题化合物，为橙色半固体，45％产率。MS m/e：192([M]+)。
[0736] 2-茚满酮中间体4
[0737] 5，6-二氟-1，3-二氢-2H-茚-2-酮
[0738]
[0739] 在室温向5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-醇(2.6g，16mmol)在二氯甲烷(54ml)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(periodinane)(8.5g，20mmol)。将反应混合物搅拌7h。将二乙醚(250ml)加入至反应混合物中并继续搅拌15分钟。通过过滤将沉淀移除并用二乙醚洗涤。将滤液用一份150-ml的饱和碳酸氢盐水溶液洗涤。分层。将水层用两份150-ml的二乙醚萃取。将合并的有机层用一份150-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。
利用正庚烷/乙酸乙酯进行急骤色谱，得到标题化合物(1.8g，69％)，为白色固体。MS m/e：
-
167([M-H])。
利用正庚烷/乙酸乙酯进行急骤色谱，得到标题化合物(1.8g，69％)，为白色固体。MS m/e：
-
167([M-H])。
[0740] 2-茚满酮中间体5
[0741] 4-氯-7-甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮
[0742]
[0743] 根据一般步骤XI，从1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-重氮丙-2-酮获得标题化合物，为-淡黄色固体，21％产率。MS m/e：195([M-H) ])。
[0744] 式(XV)的氰醇中间体和式(XVI)的三甲代甲硅烷基氰醇中间体
[0745] 一般步骤XV：铜催化的
[0746] 将式(XIV)的2-茚满酮中间体、三甲代甲硅烷基氰化物(2.6eq)和三氟甲磺酸铜(II)(0.01eq)在二氯甲烷(0.5-1.0M)中的溶液在室温搅拌15-24h。将反应混合物浓缩至干燥，得到式(XVI)的三甲代甲硅烷基氰醇中间体。将式(XVI)的粗制化合物在有机溶剂如二氯甲烷和水之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥，得到式(XVI)的中间体。在后处理期间，得到的三甲代甲硅烷基氰醇的三甲代甲硅烷基可以部分或完全断开，得到式(XV)的氰醇中间体。
[0747] 一般步骤XVI：镧催化的
[0748] 将式(XIV)的2-茚满酮中间体，2-羟基-2-甲基丙腈(1.5eq)和异丙醇镧(III)(0.1eq)在四氢呋喃(0.5-1.0M)中的溶液在室温搅拌15-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和饱和的氯化铵水溶液之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XV)的氰醇中间体。
[0749] 氰醇1
[0750] 2-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈
[0751]
[0752] 根据一般步骤XV，从2-茚满酮和三甲代甲硅烷基氰化物以定量的产率获得标题化合物，为浅棕色油状物。MS m/e：231(M+)
[0753] 氰醇2
[0754] 5-甲基-2-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈
[0755]
[0756] 根据一般步骤XV，从5-甲基-1，3-二氢-2H-茚-2-酮和三甲代甲硅烷基氰化物获得标题化合物，为黄色油状物，95％产率。
[0757] 氰醇3
[0758] 5-甲氧基-2-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈
[0759]
[0760] 根据一般步骤XV，从5-甲氧基-1，3-二氢-2H-茚-2-酮和三甲代甲硅烷基氰化物获得标题化合物，为棕色油状物，97％产率。MS m/e：261(M+)。
[0761] 氰醇4
[0762] 5，6-二氟-2-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈
[0763]
[0764] 根据一般步骤XV，从5，6-二氟-1，3-二氢-2H-茚-2-酮和三甲代甲硅烷基氰化物获得标题化合物，为黄色油状物，66％产率，纯度大约70％(通过NMR)。
[0765] 氰醇5
[0766] 5，6-二甲氧基-2-(三甲代甲硅烷基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈
[0767]
[0768] 根据一般步骤XV，从5，6-二甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮和三甲代甲硅烷基氰化物获得标题化合物，为深红色油状物，100％产率。MS m/e：291([M+]+)。
[0769] 氰醇6
[0770] 1-(三甲代甲硅烷基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-甲腈
[0771]
[0772] 根据一般步骤XV，从2，3-二氢-1H-茚-1-酮和三甲代甲硅烷基氰化物获得标题化合物，为黄色油状物，74％产率。
[0773] 氰醇7
[0774] 2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲腈
[0775]
[0776] 根据一般步骤XVI，从3，4-二氢萘-2(1H)-酮和2-羟基-2-甲基丙腈获得标题化合物，为浅棕色油状物，20％产率。
[0777] 氰醇8
[0778] 1-(三甲代甲硅烷基氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲腈
[0779]
[0780] 根据一般步骤XVI，从3，4-二氢萘-1(2H)-酮、三甲基硅烷甲腈和三氟甲磺酸铜(II)获得标题化合物，为黄色油状物，72％产率。MS m/e：246([M+H]+)。
[0781] 氰醇9
[0782] 4-氯-7-甲氧基-2-(三甲代甲硅烷基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈
[0783]
[0784] 根据一般步骤XV，从4-氯-7-甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮和三甲代甲硅烷基氰化物以定量的产率获得标题化合物，为棕色油状物。
[0785] 式(XX)的丙二酸酯中间体
[0786] 一般步骤XII：
[0787] 向氢化钠(2.1eq)在四氢呋喃(1.0M)中的混合物中加入式(XVIII)的丙二酸酯衍生物(1.1eq)。将反应混合物搅拌1h。将式(XIX)的烷基化试剂(1.0eq)的溶液作为在四氢呋喃(1.0M)中的溶液逐滴加入。将反应混合物搅拌1-24h并且然后在室温用饱和氯化铵水溶液猝灭。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XX)的中间体。
[0788] 丙二酸酯中间体1
[0789] 5，6-二甲基-1H-茚-2，2(3H)-二甲酸2-叔丁酯2-乙酯
[0790]
[0791] 从1，2-双(氯甲基)-4，5-二甲基苯和丙二酸叔丁酯乙酯，根据一般步骤XII，获得标题化合物，为无色油状物，86％产率。MS m/e：263([M-C4H8]+)。
[0792] 式(XXI)的丙二酸中间体
[0793] 一般步骤XIII：
[0794] 在0-5℃向式(XX)的化合物在溶剂如二氯甲烷中的溶液(0.1-0.5M)中加入三氟乙酸(10-20eq)。10-30分钟后移除冷浴并且继续搅拌16-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥，得到式(XXI)的化合物。
[0795] 丙二酸1
[0796] 2-(乙氧基羰基)-5，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸
[0797]
[0798] 从5，6-二甲基-1H-茚-2，2(3H)-二甲酸2-叔丁酯2-乙酯，根据一般步骤XIII获得标题化合物，为灰色固体，95％产率。MS m/e：261([M-H]-)。
[0799] 式(XXII)的2-茚满甲酸酯中间体
[0800] 一般步骤XIV：
[0801] 将式(XXI)的化合物、氯化锂(2.1eq)和水(1.05eq)在二甲亚砜(0.5M)中的溶液在180℃搅拌6h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和0.5M氯化氢水溶液之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗制反应混合物在醇如乙醇或甲醇中的溶液在回流下与催化量的硫酸搅拌6-24h。将反应混合物浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XXII)的中间体。
[0802] 2-茚满甲酸酯1
[0803] 5，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0804]
[0805] 从2-(乙氧基羰基)-5，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸，根据一般步骤XIV，获得标题化合物，为浅棕色油状物，85％产率。MS m/e：218([M]+)。
[0806] 式(XII)和(XVII)的α-羟基酯中间体
[0808] 将式(XV)的氰醇中间体或式(XVI)的三甲代甲硅烷基氰醇中间体在醇如甲醇或乙醇(0.3M)和浓盐酸(20eq)中的溶液回流6-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XII)的α-羟基酯中间体。
[0809] 一般步骤XVIII：Pinner-型氰醇水解
[0810] 将式(XV)的氰醇中间体或式(XVI)的三甲代甲硅烷基氰醇中间体和醇如甲醇或乙醇(1eq)在4M盐酸的1，4-二 烷溶液(4-10eq)中的溶液在冰箱中储存过夜或备选地在-10至-5℃搅拌过夜。将水加入至反应混合物中并继续搅拌1-4h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XII)的α-羟基酯中间体。
[0811] 一般步骤XIX：2-茚满甲酸酯的α-羟基化
[0812] 在-78℃向式(XXII)的2-茚满甲酸酯中间体在四氢呋喃(0.5-1.0M)中的溶液中加入四氢呋喃中的1.0M双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂溶液(1.1eq)。移除冷浴并在0-5℃继续搅拌45分钟。在最高-55℃加入(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮杂环丙烷(1.05eq)在四氢呋喃(0.65M)中的溶液。将反应混合物搅拌1-2h。移除冷浴并在-20℃通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应混合物。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和0.5M氯化氢水溶液之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(XII)的α-羟基酯中间体。
[0813] α-羟基酯1
[0814] 2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0815] a)2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸酯
[0816]
[0817] 将2-(三甲代甲硅烷基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈(21.0g，90.8mmol)和浓盐酸(75.6ml，908mmol)的浆液在室温搅拌1h并且在100℃搅拌4h。将反应混合物用一份50-ml的水稀释。移除加热浴并继续搅拌15h。通过过滤收集沉淀并用两份50-ml的1M氯化氢水溶液洗涤。将湿的沉淀在乙酸乙酯(150ml)和1M氢氧化钠水溶液(150ml)之间分配。分层。将有机层用两份200-ml的0.5M氢氧化钠水溶液萃取。将合并的水层用一份150-ml的乙酸乙酯萃取。通过加入浓盐酸(35ml)将合并的水层酸化。将水层用两份150-ml的乙酸乙酯萃取。将来自酸性萃取的合并的乙酸乙酯层用一份50-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。在室温将残留物在二乙醚(100ml)中研磨3h。通过过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。从热的乙酸乙酯(90ml)结晶，得到标题化合物(7.0g，43％)，为白色固体。MS m/e：177([M-H]-)。
[0818] b)2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0819]
[0820] 在室温向2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸(4.0g，22.4mmol)在乙醇(74.8ml)中的溶液中加入催化量(3滴)硫酸。将反应混合物搅拌48h。将溶剂在真空中蒸发。将残留物在乙酸乙酯(150ml)和1M碳酸钠(50ml)之间分配。分层。将有机层用一份50-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(4.5g，97％)，为白色固体。
[0821] α-羟基酯2
[0822] 2-羟基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0823] a)2-羟基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸酯
[0824]
[0825] 在85-90℃将5-甲氧基-2-(三甲代甲硅烷基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈(4.98g，19.1mmol)在甲苯(12ml)中的溶液逐滴加入至剧烈搅拌的25％盐酸水溶液(13.9g，12.4ml，95.3mmol)中。将反应混合物搅拌20h并然后让其冷却至室温。将混合物在乙酸异丙酯(50ml)和水(30ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸异丙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在二乙醚(50ml)中研磨。通过过滤移除固体并用二乙醚洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残留物在叔丁基甲基醚(50ml)和1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分层。将有机层用两份50-ml的1M氢氧化钠水溶液萃取。将水层用一份100-ml的叔丁基甲基醚萃取。通过加入80ml 2M氯化氢水溶液将合并的水层酸化并用三份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。用正庚烷/2-丙醇进行急骤色谱，得到标题化合物(2.37g，
60％)，为棕色固体。MS m/e：207([M-H]-)。
60％)，为棕色固体。MS m/e：207([M-H]-)。
[0826] b)2-羟基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0827]
[0828] 向2-羟基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸(2.32g，11.1mmol)在乙醇(37.1ml)中的溶液中加入催化量的硫酸。将反应混合物在室温搅拌15h。将溶剂在真空蒸发。将残留物在乙酸乙酯(50ml)和1M碳酸钠(50ml)之间分配。分层。将水层用三份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行急骤色谱，得到标题化合物(1.57g，60％)，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：237([M+H]+)。
[0829] α-羟基酯3
[0830] 2-羟基-5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
[0831]
[0832] 根据一般步骤XVII，从5-甲基-2-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈，获得标题化合物，为棕色油状物，45％产率。
[0833] α-羟基酯4
[0834] 2-羟基-5，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0835]
[0836] 根据一般步骤XIX，从5，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯获得标题化合物，为黄色油状物，30％产率。
[0837] α-羟基酯5
[0838] 5，6-二氟-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
[0839]
[0840] 根据一般步骤XVII，从5，6-二氟-2-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈获得标题化合物，为浅棕色固体，46％产率。
[0841] α-羟基酯6
[0842] 2-羟基-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
[0843]
[0844] 根据一般步骤XVIII，从5，6-二甲氧基-2-(三甲代甲硅烷基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈获得标题化合物，为橙色固体，35％产率。
[0845] α-羟基酯7
[0846] 1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯
[0847]
[0848] 根据一般步骤XVIII，从1-(三甲代甲硅烷基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-甲腈获得标题化合物，为棕色油状物，91％产率。MS m/e：193([M+H]+)。
[0849] α-羟基酯8
[0850] 2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸甲酯
[0851]
[0852] 根据一般步骤XVIII，从2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲腈获得标题化合物，为无色油状物，84％产率。
[0853] α-羟基酯9
[0854] 1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酸甲酯
[0855]
[0856] 根据一般步骤XVIII，从1-(三甲代甲硅烷基氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲腈获得标题化合物，为黄色油状物，87％产率。
[0857] α-羟基酯10
[0858] 4-氯-2-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0859]
[0860] 在90℃向4-氯-7-甲氧基-2-(三甲代甲硅烷基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈(1.01g，3.41mmol)在甲苯(6.9ml)中的溶液中加入25％盐酸水溶液(2.22ml，17.1mmol)。将反应混合物搅拌15h。移除加热浴，并继续搅拌2h。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和盐水(20ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份20-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制α-羟基酸中间体(1.3g，深棕色)。将在乙醇(14ml)中的α-羟基酸中间体和催化量的硫酸的混合物在室温搅拌6h。将溶剂在真空中蒸发。将残留物在乙酸乙酯(50ml)和1M碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.169g，18％)，为棕色粘性油状物。MS m/e：270([M]+)。
[0861] α-羟基酯11
[0862] 2-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0863]
[0864] 将50-ml双颈圆底烧瓶装载以4-氯-2-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯(0.169g，0.624mmol)和乙醇(6.2ml)。将烧瓶抽空至大约110毫巴，直到溶剂开始慢慢鼓泡并在10s后用氩回充。重复两次该步骤。加入10％活性炭载钯(133mg，125μmol，Eq：0.2)后，将烧瓶抽空至110毫巴，用氢回充并且在1巴的氢气气氛下搅拌20h。通过经Decalite过滤移除催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯(50ml)和水/盐水(1∶1)(30ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份20-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.147g，定量的)，为浅棕色粘性油状物。MS m/e：236([M]+)。
[0865] 式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体
[0866] 一般步骤XX：
[0867] 将分子筛4A、盐酸胍(1.6-7eq)和叔丁醇钾在叔丁醇中的混合物在室温搅拌2-24h。加入式(XII)的α-羟基酯中间体，然后搅拌2-24h。将反应混合物用溶剂混合物如乙酸乙酯/2-丙醇(4∶1)或乙酸异丙酯/2-丙醇(4∶1)稀释。通过过滤移除固体。将滤液用水洗涤。
分层。将水层用一份或两份有机溶剂混合物萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。从溶剂如乙酸乙酯或乙酸异丙酯研磨，得到式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体。
分层。将水层用一份或两份有机溶剂混合物萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。从溶剂如乙酸乙酯或乙酸异丙酯研磨，得到式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体。
[0868] 2-氨基- 唑-4-酮中间体1
[0869] 2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0870]
[0871] 根据一般步骤XX，从2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯获得标题化合物，为白色固体，75％产率。MS m/e：203([M+H]+)。
[0872] 2-氨基- 唑-4-酮中间体2
[0873] 2’-氨基-5-甲基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0874]
[0875] 根据一般步骤XX，从2-羟基-5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯获得标题化合物，为浅棕色固体，86％产率。MS m/e：217([M+H]+)。
[0876] 2-氨基- 唑-4-酮中间体3
[0877] 2′-氨基-5，6-二甲基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮
[0878]
[0879] 根据一般步骤XX，从2-羟基-5，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯以定量的产率获得标题化合物，灰白色固体。MS m/e：231([M+H]+)。
[0880] 2-氨基- 唑-4-酮中间体4
[0881] 2’-氨基-5，6-二氟-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮[0882]
[0883] 根据一般步骤XX，从2-羟基-5，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯获得标题化合物，白色固体，73％产率。MS m/e：239([M+H]+)。
[0884] 2-氨基- 唑-4-酮中间体5
[0885] 2’-氨基-5-甲氧基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮[0886]
[0887] 根据一般步骤XX，从2-羟基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯获得标题化合物，白色固体，68％产率。MS m/e：233([M+H]+)。
[0888] 2-氨基- 唑-4-酮中间体6
[0889] 2′-氨基-5，6-二甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮[0890]
[0891] 根据一般步骤XX，从2-羟基-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅棕色固体，35％产率。MS m/e：264([M+H]+)。
[0892] 2-氨基- 唑-4-酮中间体7
[0893] 2’-氨基-2，3-二氢-4’H-螺[茚-1，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0894]
[0895] 根据一般步骤XX，从1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯获得标题化合物，为棕色固体，85％产率。MS m/e：203([M+H]+)。
[0896] 2-氨基- 唑-4-酮中间体8
[0897] 2′-氨基-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[0898]
[0899] 根据一般步骤XX，从2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，71％产率。
[0900] 2-氨基- 唑-4-酮中间体9
[0901] 2’-氨基-3，4-二氢-2H，4’H-螺[萘-1，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0902]
[0903] 根据一般步骤XX，从1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，61％产率。MS m/e：217([M+H]+)。
[0904] 2-氨基- 唑-4-酮中间体10
[0905] 2′-氨基-4-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮
[0906]
[0907] 根据一般步骤XX，从2-羟基-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯获得标题化合物，为灰白色固体，69％产率。MS m/e：233([M+H]+)。
[0908] 式(V)的中间体
[0909] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮[0910]
[0911] 在室温向3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶](7.9g，42mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液中加入2-氯乙酰基异氰酸酯(5.0g，41.8mmol)。将混合物在22℃搅拌1h。通过LC/MS监控反应过程。将反应混合物倒入250ml水中并用二氯甲烷(2x 200ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用四氢呋喃(500ml)溶解，得到无色溶液。加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(13ml，83mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倒入400ml 1M氯化氢水溶液中并用乙酸乙酯(1x 500ml)和二氯甲烷(2x 300ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯从二氯甲烷沉淀来将淡黄色固体粗制物纯化，得到标题化合物(5.7g，50％产率)，为白色固体。MS m/e：273([M+H]+)。
[0912] 式(VIII)的中间体
[0913] 5，5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮[0914]
[0915] 在-78℃向2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮(4.0g，15mmol，1.0eq)在四氢呋喃(107ml)中的溶液中加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(29ml，
29mmol，2.Oeq)。将混合物在-30℃加温。30分钟后，在-78℃加入3-溴丙-1-炔(4.9ml，
44mmol，3.0eq)。移除冷浴并将混合物加温至室温。将反应混合物倒入25ml 1M氯化氢水溶液中并用三份25-ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。
利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(2.7g，52％)，为黄色固体。MS m/e：349([M+H]+)。
29mmol，2.Oeq)。将混合物在-30℃加温。30分钟后，在-78℃加入3-溴丙-1-炔(4.9ml，
44mmol，3.0eq)。移除冷浴并将混合物加温至室温。将反应混合物倒入25ml 1M氯化氢水溶液中并用三份25-ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。
利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(2.7g，52％)，为黄色固体。MS m/e：349([M+H]+)。
[0916] 式(VII)的中间体
[0917] 5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮[0918]
[0919] 在schlenk-管中，将2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮(5.0g，18mmol，1.0eq)溶解在四氢呋喃(183ml)中，并且在-30℃缓慢加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(18ml，18mmol，1.0eq)并搅拌1h。在0-5℃将Li-中间体加入至3-溴丙-1-炔(5.5g，4.1ml，37mmol，2.0eq)在四氢呋喃(33ml)中的溶液中。继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入10ml1M氯化氢水溶液并用三份10-ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱纯化，得到标题化合物(1.3g，22％)，为浅棕色固体。MS m/e：311([M+H]+)。
[0920] 式(XI)的中间体
[0921] 2-(4-氧代-5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4，5-二氢 唑-5-基)乙腈
[0922]
[0923] 在-78℃向5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮(0.10g，0.32mmol，1.0eq)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(0.39ml，0.39mmol，1.2eq)。继续搅拌5分钟，然后加入2-溴乙腈(0.034ml，0.48mmol，1.5eq)。将反应混合物加温至室温并通过加入10ml饱和氯化铵水溶液猝灭并用两份20-ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.042g，37％)，为浅棕色固体。MS m/e：350([M+H]+)。
实施例
实施例
[0924] 一般步骤XXI：氨解
[0925] 将作为游离碱的式(II)的螺哌啶和式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体在溶剂如乙醇、正丁醇、叔丁醇、1，4-二 烷或四氢呋喃(0.1-0.3M)中的混合物在78-125℃加热6-72h。备选地，将作为盐酸盐的式(II)的螺哌啶(1-1.5eq)、有机碱如Huenig碱或三乙胺(1-
1.5eq)和式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体在溶剂如乙醇、正丁醇、叔丁醇、1，4-二 烷或四氢呋喃(0.1-0.3M)中的混合物在78-125℃加热6-72h。备选地将混合物在130-160℃在微波照射下加热10-30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化或从合适的溶剂结晶，得到式(I)的化合物。
1.5eq)和式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体在溶剂如乙醇、正丁醇、叔丁醇、1，4-二 烷或四氢呋喃(0.1-0.3M)中的混合物在78-125℃加热6-72h。备选地将混合物在130-160℃在微波照射下加热10-30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化或从合适的溶剂结晶，得到式(I)的化合物。
[0926] 一般步骤XXII：钌催化的2+2+2环化
[0927] 在室温向式(VII)的化合物在1，2-二氯乙烷(0.2M)中的溶液中加入式(IX)的炔中间体(1.5eq)。加入氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)(0.03eq)在1，2-二氯乙烷中的溶液。将反应混合物搅拌20-60分钟并且连续地浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(I)的化合物。
[0928] 一般步骤XXIII：钴催化的2+2+2环化
[0929] 将式(XI)的化合物在甲苯(0.04M)和环戊二烯钴二羰基合物(0.3eq)中的溶液用乙炔吹扫三次并且将正压维持在1.5巴。将容器置于300W钨灯前(大约5cm)并照射1h。在反应期间，温度升至大约80℃并且压力增加至2.5巴。将反应混合物浓缩至干燥。通过急骤色谱纯化，得到式(I)的化合物。
[0930] 实施例1
[0931] 2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0932] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色泡沫，28％产率。MS m/e：375([M+H]+)。
[0933] 实施例2
[0934] 1’-(4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[0935] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固体，44％产率。MS m/e：
390([M+H]+)。
390([M+H]+)。
[0936] 实施例3
[0937] 2’-(3，3-二甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0938] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3，3-二甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固体，23％产率。MS m/e：403([M+H]+)。
[0939] 实施例4
[0940] 2′-(4-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[0941] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固体，52％产率。MS m/e：389.5([M+H]+)。
[0942] 实施例5
[0943] 4-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0944] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和4-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固体，55％产率。MS m/e：403([M+H]+)。
[0945] 实施例6
[0946] 5-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0947] 在5ml梨形烧瓶中，将5-溴-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(50mg，1.0eq)和四(三苯基膦)钯(0)(6.2mg，0.050eq)与四氢呋喃(1ml)合并，得到棕色悬浮液。加入甲苯中的2M二甲基锌(0.054ml，1.0eq)。将反应混合物加热至70℃并搅拌4h。将反应混合物倒入2ml 5％碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯(3x 5ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱纯化，得到标题化合物，65％产率，为灰白色固体。MS m/e：403([M+H+])。
[0948] 实施例7
[0949] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0950] 在5ml微波瓶中，将6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(50mg，1.0eq)和甲基硼酸(11mg，1.5eq)与甲苯(0.5ml)合并，得到棕色悬浮液。加入乙酸钯(II)(0.53mg，0.02eq)、一水合磷酸钾(55mg，
2.0eq)和二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.9mg，0.04eq)。将反应混合物加热至
90℃并搅拌4h。将反应混合物倒入2ml 5％碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯(3x 5ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱纯化，得到标题化合物，8％产率。MS m/e：403([M+H]+)。
2.0eq)和二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.9mg，0.04eq)。将反应混合物加热至
90℃并搅拌4h。将反应混合物倒入2ml 5％碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯(3x 5ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱纯化，得到标题化合物，8％产率。MS m/e：403([M+H]+)。
[0951] 实施例8
[0952] 5-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0953] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和5-甲氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，25％产率。MS m/e：419([M+H]+)。
[0954] 实施例9
[0955] 5-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0956] 在-78℃向5-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(0.013g，0.031mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液中加入在二氯甲烷中的1M三溴化硼(0.093ml，0.093mmol)。将反应混合物搅拌1h。移除干冰/丙酮浴并继续搅拌30分钟。在0-5℃加入另外的在二氯甲烷中的1M三溴化硼(0.093ml，0.093mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。移除冰浴并继续搅拌15h。将反应混合物用冰水猝灭并且在二氯甲烷(30ml)和饱和碳酸氢盐水溶液(10ml)之间分配。分层。将水层用三份10-ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用一份5-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过Gemini NX 3u 50x4.6mm柱上的制备型RP-HPLC，使用甲醇/水作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(0.005g，40％)，为灰白色固体。MS m/e：405([M+H]+)。
[0957] 实施例10
[0958] 6-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0959] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和6-甲氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为灰白色固体，74％产率。MS m/e：419([M+H]+)。
[0960] 实施例11
[0961] 6-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0962] 在0-5℃向6-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(60mg，1.0eq)在二氯甲烷(0.72ml)中的悬浮液中加入二氯甲烷中的1M三溴化硼溶液(0.43ml，3.0eq)。将混合物在0-5℃搅拌2h，然后在22℃搅拌18h。将反应混合物用水猝灭并搅拌15分钟，然后加入二氯甲烷。分离各相。将水层用二氯甲烷(2x5ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化后获得标题化合物，26％产率，为白色固体。MS m/e：406([M+H]+)。
[0963] 实施例12
[0964] 5，6-二甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0965] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和5，6-二甲氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，53％产率。MS m/e：449([M+H]+)。
[0966] 实施例13
[0967] 5，6-二羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0968] 在0-5℃向5，6-二甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(0.22g，0.48mmol)在二氯甲烷(2.4ml)中的溶液中加入二氯甲烷中的1M三溴化硼溶液(1.4ml，1.4mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌10分钟。移除冰浴并在室温继续搅拌3h。在0-5℃将反应混合物用冰/水猝灭并且搅拌5分钟。
蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)之间分配。分层。将水层用三份50-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在Gemini NX
3u 50x4.6mm柱上的制备型RP-HPLC，利用甲醇/水作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(0.007g，3％)，为红色固体。MS m/e：421([M+H]+)。
蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)之间分配。分层。将水层用三份50-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在Gemini NX
3u 50x4.6mm柱上的制备型RP-HPLC，利用甲醇/水作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(0.007g，3％)，为红色固体。MS m/e：421([M+H]+)。
[0969] 实施例14
[0970] 4-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0971] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和4-氟-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色胶质，19％产率。MS m/e：407([M+H]+)。
[0972] 实施例15
[0973] 5-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0974] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和5-氟-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，17％产率。MS m/e：407([M+H]+)。
[0975] 实施例16
[0976] 7-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0977] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和7-氟-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为灰白色固体，51％产率。MS m/e：407([M+H]+)。
[0978] 实施例17
[0979] 6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0980] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和6-氯-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为棕色泡沫，47％产率。MS m/+e：423([M+H])。
[0981] 实施例18
[0982] 5-溴-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[0983] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和5-溴-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色泡沫，20％产率。MS m/e：469([M+H]+)。
[0984] 实施例19
[0985] (-)-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-2，3-二氢-4’H-螺[茚-1，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0986] 和
[0987] 实施例20
[0988] (+)-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-2，3-二氢-4’H-螺[茚-1，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0989] 从2’-氨基-2，3-二氢-4’H-螺[茚-1，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，在Chiralpak AD柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离后，获得标题化合物。化合物以洗脱顺序提及：
[0990] (-)-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-2，3-二氢-4’H-螺[茚-1，+5’-[1，3] 唑]-4’-酮：灰白色固体，7％产率。MS m/e：375([M+H])。
[0991] (+)-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-2，3-二氢-4’H-螺[茚-1，5’-[1，3] 唑]-4’-酮：淡黄色固体，8％产率。MS m/e：375([M+H]+)。
[0992] 实施例21
[0993] 5-甲基-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0994] 从2′-氨基-5-甲基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为灰白色固体，62％产率。MS m/e：389([M+H]+)。
[0995] 实施例22
[0996] 1’-(5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[0997] 从2′-氨基-5-甲基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮盐酸盐，使用三乙胺，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为灰白色固体，74％产率。MS m/e：403([M+H]+)。
[0998] 实施例23
[0999] (+)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1000] 和
[1001] 实施例24
[1002] (-)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1003] 从1’-(5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，通过在Lux Amylose柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得(+)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮和(-)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮。
[1004] 获得(+)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮(0.050g，27％)，为白色固体。MS m/e：403.5([M+H]+)。[α]D＝+23.10(c＝1.000，CHCl3，20℃)。
[1005] 获得(-)-1’-[5-甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮(0.049g，26％)，为白色固体。MS m/e：403.5([M+H]+)。[α]D＝-21.00(c＝1.000，CHCl3，20℃)。
[1006] 实施例25
[1007] 5，6-二甲基-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[1008] 从2′-氨基-5，6-二甲基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为灰白色固体，38％产率。MS m/e：403([M+H]+)。
[1009] 实施例26
[1010] 1’-(5，6-二甲基-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1011] 从2′-氨基-5，6-二甲基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮盐酸盐，使用三乙胺，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，12％产率。MS m/e：417([M+H]+)。
[1012] 实施例27
[1013] 1′-(5-甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[1014] 从2′-氨基-5-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，48％产率。MS m/e：419([M+H]+)。
[1015] 实施例28
[1016] 1′-(5-羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[1017] 在0-5℃向1′-(5-甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(0.27g，0.65mmol)在二氯甲烷(6.5ml)中的溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.9ml，1.9mmol)。5分钟后移除冰浴并继续搅拌1h。在0-5℃将反应混合物用甲醇(1ml)猝灭并搅拌5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和的碳酸氢盐溶液(30ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在温的乙酸乙酯(6ml)中研磨。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(0.23g，90％)，为灰白色固体。MS m/e：405([M+H]+)。
[1018] 实施例29
[1019] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-(三甲代甲硅烷基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1020] 从5，5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮和三甲代甲硅烷基乙炔，使用氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)作为催化剂，根据一般步骤XXII，获得标题化合物，为灰白色固体，48％产率。MS m/e：447([M+H]+)。
[1021] 实施例30
[1022] 5-氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1023] 在10ml圆底烧瓶中，将2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-(三甲代甲硅烷基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮(30mg，1.0eq)和三氟化硼二乙醚合物(1.90g，200eq)合并，得到黄色溶液。加入乙酸汞(2.1mg，0.1eq)和四乙酸铅(36mg，1.2eq)并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒入20ml饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷(4x 25ml)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。急骤色谱后获得标题化合物，为浅棕色固体，80％产率。MS m/e：393([M+H]+)。
[1024] 实施例31
[1025] 5-氯-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1026] 在5ml圆底烧瓶中，将2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-(三甲代甲硅烷基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮(45mg，1.0eq)和次氯酸叔丁酯(16mg，1.5eq)与二氯甲烷(1ml)合并，得到浅黄色溶液。将混合物在室温搅拌5h并且然后在真空中浓缩。通过HPLC纯化后获得标题化合物，为无色油状物，18％产率。MS m/e：410([M+H]+)。
[1027] 实施例32
[1028] 1′-(5，6-二甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[1029] 从2′-氨基-5，6-二甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，5％产率。MS m/e：449([M+H]+)。
[1030] 实施例33
[1031] 1′-(5，6-二羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
[1032] 在0-5℃向1′-(5，6-二甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(0.064g，1.0eq)在二氯甲烷(0.72ml)中的悬浮液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.43ml，3.0eq)。将混合物在0-5℃搅拌2h。将反应混合物用水猝灭并搅拌15分钟，然后加入二氯甲烷。分离各相。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱获得标题化合物，为浅棕色固体，13％产率。421([M+H]+)。
[1033] 实施例34
[1034] 5，6-二氟-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[1035] 从2’-氨基-5，6-二氟-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，10％产率。MS m/+e：411([M+H])。
[1036] 实施例35
[1037] 1’-(5，6-二氟-4’-氧代-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1038] 从2’-氨基-5，6-二氟-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮盐酸盐，使用三乙胺，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，5％产率。MS m/e：425([M+H]+)。
[1039] 实施例36
[1040] 2’-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[1041] 根据一般步骤XXI，从5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]盐酸盐和2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，使用Huenig碱，获得标题化合物，为无色油状物，4％产率。MS m/e：376.5([M+H]+)。
[1042] 实施例37
[1043] 2’-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[1044] 根据一般步骤XXI，从7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]和2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，获得标题化合物，为白色固体，25％产率。MS m/e：376([M+H]+)。
[1045] 实施例38
[1046] 2′-(5，5-二甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1047] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和5，5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，25％产率。MS m/e：404([M+H]+)。
[1048] 实施例39
[1049] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1050] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和7，7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，23％产率。MS m/e：404([M+H]+)。
[1051] 实施例40
[1052] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1053] 从2′-氨基-5-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮和7，7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固+
体，47％产率。MS m/e：434([M+H])。
体，47％产率。MS m/e：434([M+H])。
[1054] 实施例41
[1055] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1056] 在0-5℃向2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮(0.27g，0.62mmol)在二氯甲烷(6.2ml)中的溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.9ml，1.9mmol)。5分钟后移除冰浴并继续搅拌1h。在0-5℃将反应混合物用甲醇(1ml)猝灭并搅拌5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和的碳酸氢盐溶液(30ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在温的乙酸乙酯(6ml)中研磨。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(0.24g，93％)，为灰白色固体。MS m/e：420([M+H]+)。
[1057] 实施例42
[1058] 2′-(2-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1059] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色泡沫，49％产率。MS m/e：390([M+H]+)。
[1060] 实施例43
[1061] 2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮
[1062] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为灰白色固体，46％产率。MS m/e：404([M+H]+)。
[1063] 实施例44
[1064] 2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1065] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固体，46％产+率。MS m/e：390([M+H])。
[1066] 实施例45
[1067] 3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮
[1068] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为淡黄色固体，28％产率。MS m/e：404([M+H]+)。
[1069] 实施例46
[1070] 2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1071] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和6-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为灰白色固体，56％产率。MS m/e：391([M+H]+)。
[1072] 实施例47
[1073] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮
[1074] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和6-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为棕色固体，16％+产率。MS m/e：405([M+H])。
[1075] 实施例48
[1076] 2′-(2-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1077] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]二盐酸盐，使用Huenig碱，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固体，41％产率。MS m/e：390.5([M+H]+)。
[1078] 实施例49
[1079] 2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮
[1080] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和2-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固体，16％产率。MS m/e：404([M+H]+)。
[1081] 实施例50
[1082] 2′-(6-甲基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1083] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和6-甲基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固体，16％产率。MS m/e：391([M+H]+)。
[1084] 实施例51
[1085] 6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮
[1086] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和6-甲基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为浅棕色固体，15％产率。MS m/e：405([M+H]+)。
[1087] 实施例52
[1088] 2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1089] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，27％产率。MS m/e：390([M+H]+)。
[1090] 实施例53
[1091] 3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮
[1092] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3-甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，54％产率。MS m/e：404([M+H]+)。
[1093] 实施例54
[1094] 6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮
[1095] 实施例55
[1096] 4-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮
[1097] 从2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮以及6-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮和4-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮的混合物，根据一般步骤XXI，获得标题化合物。通过HPLC纯化，产生：
[1098] 6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃+并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮：浅棕色固体，12％产率。MS m/e：424([M+H])。
[1099] 4-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮：浅棕色固体，1％产率。MS m/e：424([M+H]+)。
[1100] 实施例56
[1101] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[b]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1102] 从2-(4-氧代-5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4，5-二氢 唑-5-基)乙腈和乙炔，使用环戊二烯基钴二羰基合物作为催化剂，根据一般步骤XXIII，获得标题化合物，为无色油状物，4％产率。MS m/e：376([M+H]+)。
[1103] 实施例57
[1104] 3-(氯甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1105] 从5，5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮和2-氯乙腈，使用氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)作为催化剂，根据一般步骤+XXII，获得标题化合物，为灰白色固体，54％产率。MS m/e：424([M+H])。
[1106] 实施例58
[1107] 3-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1108] 在25ml圆底烧瓶中，将3-(氯甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-(0.03g，1eq)和乙酸钠(0.015g，2.5eq)与甲醇(3ml)合并，得到浅棕色悬浮液。加入10％炭载钯(0.023g，0.3eq)。将氢气鼓泡通过反应混合物达5分钟，并在1巴的氢气气氛下继续搅拌1h。将反应混合物经硅藻土塞过滤并在真空中浓缩。通过急骤色谱获得标题化合物，为浅棕色固体，44％产率。
MS m/e：390([M+H]+)。
MS m/e：390([M+H]+)。
[1109] 实施例59
[1110] 3-(氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1111] 从5，5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮和2-氟乙腈，使用氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)作为催化剂，根据一般步骤XXII，获得标题化合物，为浅棕色油状物，28％产率。MS m/e：408([M+H]+)。
[1112] 实施例60
[1113] 3-(二氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1114] 从5，5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮和2，2-二氟乙腈，使用氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)作为催化剂，根据一般步骤XXII，获得标题化合物，为淡黄色固体，85％产率。MS m/e：426([M+H]+)。
[1115] 实施例61
[1116] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3-(三氟甲基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1117] 从5，5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮和2，2，2-三氟乙腈，使用氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)作为催化剂，根据一+般步骤XXII，获得标题化合物，为灰白色固体，1％产率。MS m/e：444([M+H])。
[1118] 实施例62
[1119] 2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3，4-二氢-2H，4’H-螺[萘-1，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[1120] 从2’-氨基-3，4-二氢-2H，4’H-螺[萘-1，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，以3％获得标题化合物，为浅棕色固体。MS m/e：390([M+H]+)
[1121] 实施例63
[1122] 1’-(4’-氧代-3，4-二氢-2H，4’H-螺[萘-1，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1123] 从2’-氨基-3，4-二氢-2H，4’H-螺[萘-1，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，以3％获得标题化合物，为淡黄色固体。MS m/e：+
403([M+H])。
403([M+H])。
[1124] 实施例64
[1125] 2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[1126] 从3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]和2′-氨基-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-唑]-4′-酮，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为白色固体，9％产率。MS m/e：388([M+H]+)。
[1127] 实施例65
[1128] 1’-(4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1129] 从2′-氨基-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，根据一般步骤XXI，以37％获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：+
403([M+H])
403([M+H])
[1130] 实施例66
[1131] 1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体A
[1132] 和
[1133] 实施例67
[1134] 1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体B
[1135] 从1’-(4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，通过在Reprosil Chiral-NR柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体A和1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体B。化合物以洗脱顺序提及：
[1136] 获得1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体A(0.011g，11％)，为灰白色粉末。MS m/e：403([M+H]+)。
[1137] 获得1’-[4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3] 唑]-2’-基]-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映体B(0.011g，11％)，为灰白色粉末。MS m/e：403([M++H])。
[1138] 实施例68
[1139] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-4-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1140] 从2′-氨基-4-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮和7，7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]，根据一般步骤XXI，获得标题化合物，为灰白色固+
体，41％产率。MS m/e：434([M+H])。
体，41％产率。MS m/e：434([M+H])。
[1141] 实施例69
[1142] 2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-4-羟基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1143] 在0-5℃向2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-4-甲氧基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮(0.066g，0.152mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.457ml，0.457mmol)。5分钟后移除冰浴，并继续搅拌5min。过量的三溴化硼用甲醇(0.25ml)在0-5℃猝灭并且搅拌5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)之间分配。分层。将水层用两份40-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份25-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。从乙酸乙酯(1ml)结晶，得到标题化合物(0.041g，64％)，为灰白色固体。MS m/e：420([M+H]+)。
[1144] 实施例70
[1145] 2′-(7，7-二甲基-1-氧化-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1146] 向2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮(0.300g，0.744mmol)在二氯甲烷(7.44ml)中的混合物中加入间氯过苯甲酸(0.192g，1.12mmol)。继续搅拌72h。将反应混合物在二氯甲烷(30ml)和饱和碳酸氢盐溶液(30ml)之间分配。分层。将水层用三份30-ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用一份30-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在Gemini NX 3u 50x4.6mm柱上的制备型RP-HPLC，利用水/乙腈/三乙胺纯化，得到标题化合物(0.20g，65％)，为白色固体。MS m/e：420([M+H]+)。
[1147] 实施例71
[1148] 2′-(3-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1149] 和
[1150] 实施例72
[1151] 2′-(2-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1152] a)7，7-二甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-3-基乙酸酯和7，7-二甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-2-基乙酸酯[1153] 将2′-(7，7-二甲基-1-氧化-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮(0.140g，0.334mol)和2，4，6-三甲基吡啶(0.089ml，0.668mmol)在乙酸酐(3.15ml，33.4mmol)中的溶液在140℃加热并搅拌15h。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和的碳酸氢盐溶液(75ml)之间分配。分层。将水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30-ml的饱和的氯化铵溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。在Gemini 5um C18 100x30mm柱上的制备型RP-HPLC，利用水/乙腈/甲酸纯化，得到7，7-二甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-3-基乙酸酯和7，7-二甲基-1′-(4′-氧代-
1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-2-基乙酸酯。
1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-2-基乙酸酯。
[1154] 获得7，7-二甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-3-基乙酸酯，为灰白色固体，6％产率。MS m/e：462([M+H]+)。
[1155] 获得7，7-二甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-2-基乙酸酯，为灰白色固体，10％产率。MS m/e：462([M+H]+)。
[1156] b)2′-(3-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1157] 向7，7-二甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-3-基乙酸酯(0.010g，0.0217mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入5.4M甲醇钠的甲醇溶液(0.000401ml，2.17μmol，Eq：0.0999)。继续搅拌30分钟。将反应混合物在二氯甲烷(20ml)和饱和的氯化铵溶液(10ml)之间分配。分层。将水层用三份20-ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.009g，99％)，为灰白色固体。MS m/e：420([M+H]+)。
[1158] c)2′-(2-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1159] 向7，7-二甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-2-基乙酸酯(0.015g，0.0325mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入甲醇钠(0.000602ml，0.00325mmol)。继续搅拌30分钟。将反应混合物在二氯甲烷(20ml)和饱和的氯化铵溶液(10ml)之间分配。分层。将水层用三份20-ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.012g，
88％)。MS m/e：420([M+H]+)。
88％)。MS m/e：420([M+H]+)。
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