本发明涉及作为KCNQ家族钾离子通道开放剂的新型取代的吲 哚和二氢吲哚衍生物。这些化合物用于与KCNQ家族钾离子通道开 放有关的障碍和疾病的预防、治疗和抑制，癫痫为一种这类疾病。

                      发明背景

离子通道为调节离子流动，包括钾、钙、氯和钠流进和流出细 胞的细胞蛋白。这种通道存在于所有的动物和人类细胞中，并且影 响各种过程，包括神经传导、肌肉收缩和细胞分泌。

人类有70多种结构和功能各异的编码钾通道亚型(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)的基因。在脑部发现的神经元钾 通道的主要作用为保持负的静息膜电位以及通过动作电位控制膜复 极化。

钾通道基因的一个亚型为KCNQ家族。已发现五分之四的KCNQ 基因突变引起疾病，包括心率不齐、耳聋和癫痫症(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。

认为KCNQ4基因编码与耳蜗的外毛细胞和前庭的I型毛细胞中 的钾通道相关的分子，其突变导致遗传性耳聋。

KCNQ1(KvLQT1)与心脏中的KCNE1(最小K(+)-通道蛋白)基因 的产物共同形成心脏延迟整流K(+)电流。该通道中的突变可引起一 种遗传性I型长QT综合症(LQT1)，并与一种耳聋有关(Robbins Pharmacol Ther 2001，90，1-19)。

基因KCNQ2和KCNQ3发现于1988年，并认为在一种被称作 良性家族性新生儿抽搐的遗传性癫痫中发生变异(Rogawski Trends in Neurosciences 2000，23，393-398)。由KCNQ2和KCNQ3基因编码的 蛋白集中在人大脑区域的皮层和海马的锥体神经元中，该区域与癫 痫发作和传播相关(Cooper等人，Proceedings National Academy of Science USA 2000，97，4914-4919)。

当在活体外表达时，KCNQ2和KCNQ3为两种形成“M-电流” 的钾通道亚型。M-电流为存在于多种神经元细胞类型的非活性钾电 流。在各种细胞类型中，通过作为在动作电位引发范围内的唯一的 持续电流主要控制膜的应激性(Marrion Annual Review Physiology 1997，59，483-504)。M-电流的调节对于神经元的应激性具有很大的影 响，例如电流的活化将降低神经元的应激性。这些KCNQ通道的开 放剂或M-电流的活性剂将降低过度的神经元活性，因此可用于治疗、 预防或抑制以过度的神经元活性为特征的癫痫发作和其他疾病和障 碍，如神经元超兴奋性包括惊厥、癫痫和神经病变性疼痛。

EP 554543公开了瑞替加滨(D-23129；N-(2-氨基-4-(4-氟苄基氨 基)-苯基)氨基甲酸乙酯)及其类似物。在体内和体外瑞替加滨均为广 谱并具有有效抗惊厥特性的抗惊厥化合物。对大鼠和小鼠口服给药 和腹膜内给药后，其在一系列抗惊厥试验和遗传动物模型(DBA/2小 鼠，Rostock等人，Epilepsy Research 1996，23，211-223)中为有效的， 这些抗惊厥试验包括：电诱导的癫痫；戊四氮、印防己毒素和N-甲 基-D-天冬氨酸盐(NMDA)化学诱导的癫痫。此外，瑞替加滨在复杂 的不完全癫痫的杏仁核癫痫(amygdala kindling)模型中有效，这还表 明该化合物可用于抗惊厥治疗。在临床试验中，最近已表明瑞替加 滨能有效减少癫痫病人发作的机会(Bialer等人，Epilepsy Research 2002，51，31-71)。

已表明瑞替加滨活化神经元细胞中的K(+)电流，这种感应电流 的药理学表明与公开的M-通道的药理学一致，M-通道最近被发现与 KCNQ2/3K(+)通道异源多聚体(heteromultimer)相关。这表明KCNQ2/3 通道的活化可能导致该试剂的某些抗惊厥活性(Wickenden等人， Molecular Pharmacology 2000，58，591-600)，并且其他通过相同的机 理作用的试剂可能具有相同的用途。

已报道KCNQ2和3通道用于调节(upregulate)神经痛模型 (Wickenden等人，Society for Neuroscience Abstracts 2002，454.7)，且 假设钾通道调节剂对于神经痛和癫痫均有活性(Schroder等人， Neuropharmacology 2001，40，888-898)。

也已表明瑞替加滨对于神经痛的动物模型有效(Blackburn-Munro 和Jensen European Journal of Pharmacology 2003，460，109-116)，因此 建议KCNQ通道的开放剂用于治疗包括神经痛的疼痛疾病。

据报道KCNQ通道mRNA集中于脑部和其他与疼痛相关的中枢 神经系统(Goldstein等，Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.8)。

除了在神经疼痛中的作用，在三叉神经和背根神经节以及在尾 侧三叉神经核中的KCNQ2-5的mRNA的表达表明这些通道的开放 剂还可影响偏头痛的感觉过程(Goldstein等人，Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.8)。

最近报道证明KCNQ3和5以及KCNQ2的mRNA表达于蛛形 细胞和神经胶质细胞中。因此KCNQ2、3和5通道可助于调节中枢 神经系统中的突触活性，并且有助于KCNQ通道开放剂的中性保护 作用(Noda等人，Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.9)。

因此瑞替加滨和其他KCNQ调节剂可保护避免癫痫症的神经变 性，因为已表明瑞替加滨防止缘神经变性以及大鼠体内海人酸诱发 的癫痫后编程性细胞死亡的标记表达(Ebert等人，Epilepsia 2002，43 增补5，86-95)。这可防止病人癫痫的发作，即抗癫痫。在癫痫研究的 另一个模型中，已表明瑞替加滨延迟大鼠体内的海马癫痫的发作 (Tober等人，European Journal of Pharmacology 1996，303，163-169)。

因此表明瑞替加滨和其他KCNQ调节剂的这些性质可预防由过 度神经活化诱发的神经损伤，并可用于治疗神经病变的疾病，并为 癫痫患者的疾病缓和(modifying)(或抗癫痫)剂。

在已知抗惊厥化合物(例如苯并二氮杂和氯甲基噻唑(chlorme- thiazole))用于临床治疗戒除乙醇综合症以及其他抗惊厥化合物(例如 加巴喷丁)(Watson等人，Neuropharmacology 1997，36，1369-1375)在 这种综合症的动物模型中非常有效的条件下，我们预期其他抗惊厥 化合物(如KCNQ开放剂)也可有效地用于这种疾病。

KCNQ2和3亚型的mRNA发现于与焦虑和情绪行为(例如两极 性疾病，如海马和杏仁核)有关的脑部区域(Saganich等人，Journal of Neuroscience 2001，21，4609-4624)，据报道瑞替加滨在焦虑类行为的某 些动物模型中有活性(Hartz等人，Journal of Psychopharmacology 2003， 17增补3，A28，B16)，并且其他临床使用的抗惊厥化合物用于治疗两 极性疾病。

WO 200196540公开了KCNQ2和KCNQ3基因表达形成的M-电 流的调节剂治疗失眠的用途，而WO 2001092526公开了KCNQ5的 调节剂可用于治疗睡眠障碍。

WO01/022953描述了瑞替加滨用于预防和治疗神经痛，如异常 性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病相关的神经痛 以及与偏头痛相关的神经痛。

WO02/049628描述了瑞替加滨用于预防、治疗、抑制和缓解焦 虑疾病的用途，例如焦虑、广泛性焦虑症、恐慌性焦虑症、强迫观 念与行为症、社会恐怖、行为焦虑、创伤后应激症、急性应激反应、 适应性障碍、疑病症、分离焦虑症、广场恐怖症和特异性恐怖症。

WO97/15300描述了瑞替加滨用于治疗神经变性疾病的用途，例 如阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、硬化症如多发性硬化和肌萎缩 性侧索硬化症；克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森氏病、AIDS-诱 发的脑病以及由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属以及未知病原体 感染引起的脑病、外伤引起的神经变性以及在药物戒毒过程或由于 醉酒引起的神经元兴奋过度状态、周围神经系统的变性疾病(如多神 经病和多神经炎(polyneuritides))。

因此，对作为KCNQ家族钾通道有效开放剂的新型化合物有很 大的需求。

还需要与作为KCNQ家族钾通道开放剂的已知化合物(例如瑞替 加滨)相比，具有改进的性能的新型化合物。需要改进一种或多种以 下参数：半衰期、清除率、选择性、与其他药物的相互作用、生物 可利用率、效能、可调配性、化学稳定性、新陈代谢稳定性、膜渗 透性、溶解度以及治疗指数。这些参数的改进导致如下的改善：

●通过减少每天所需给药次数来改进给药方案，

●通过多种给药法便于对病人给药，

●减少副作用，

●增加治疗指数，

●提高耐受性，或

●提高顺应性(compliance)。

                    发明概述

本发明的一个目的为提供新型化合物，所述化合物为KCNQ家 族钾离子通道有效的开放剂。

本发明的化合物为通式I的取代的二氢吲哚和吲哚衍生物或其 盐：

其中虚线、q、s、U、Y、X、Z、R1、R1’、R2和R3如下定义。 本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物及其用途。

                      发明描述

因此，本发明涉及通式I的取代的吲哚和二氢吲哚衍生物或其 盐，

其中

虚线表示任选的键；

R1和R1’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯) 基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基；或

R1和R1’与其连接的碳原子一起形成3至8元饱和或不饱和环， 所述环任选包含1或2个杂原子；

s为0或1；

U为O、NR11、S、SO2、SO2NR11、CO-O或CO-NR11；其中R11 选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基；或R2和R11与其连接的氮原子一起形成4至8元饱和或不饱 和环，所述环任选包含1、2或3个其他杂原子；

R2选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基- C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、 芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、 羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素、 卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰 基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、-NO2、NR10R10’-C1-6-烷(烯/炔)基、 NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基和NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；

其中

R10和R10’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、 C3- 8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯) 基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基，或

R10和R10’与其连接的氮原子一起形成4至8元饱和或不饱和环， 所述环任选包含1、2或3个其他杂原子；

条件是当R2为NO2、卤素或氰基时，s为0；和

条件是当R2为氢原子或酰基且s为1时，U为NR11、O或S；

其中基团-(U)s-R2连接在吲哚或二氢吲哚的4或6位；

q为0或1；

Z为O或S；

X为CO或SO2；条件是当X为SO2时，q为0；

R3选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、C1-6- 烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8- 环烷(烯)基、芳基-杂环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂 环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基 氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C3-8-环烷(烯)基、C1-6-烷(烯 /炔)基氧基-杂环烷(烯)基、芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯 /炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔) 基、C3-8-环烷(烯)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基- C3-8-环烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基- 杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-杂 环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/ 炔)基-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、 卤代-C1- 6-烷(烯/炔)基-芳基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-芳基、卤代-C3-8-环烷(烯)基 -C1-6-烷(烯/炔)基-芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基-芳基、 氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰 基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯) 基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰 基-C3-8-环烷(烯)基、酰基-杂环烷(烯)基、酰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷 (烯/炔)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔) 基-杂环烷(烯)基和-NR12R12’、任选取代的NR12R12’-C1-6-烷(烯/炔)基、 任选取代的NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基、任选取代的NR12R12’-C3-8-环烷 (烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；其中

R12和R12’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、 C3- 8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8- 环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/ 炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，或

R12和R12’与其连接的氮原子一起形成4至8元饱和或不饱和环， 所述环任选包含1、2或3个其他杂原子；

条件是当R3为NR12R12’时，q为0；

和

Y表示式II、III、IV、V、VI、XXX和XXXI的基团：

或

其中

直线表示将Y所示的基团与碳原子连接的键；

W为O或S；

T为N、NH或O；

L为N、C或CH；

a为0、1、2或3；

b为0、1、2、3或4；

c为0或1；

d为0、1、2或3；

e为0、1或2；

f为0、1、2、3、4或5；

g为0、1、2、3或4；

h为0、1、2或3；

j为0、1、2或3；条件是当T为氮原子时，j为0、1、2或3； 和当T为NH或氧原子时，j为0、1或2；

k为0、1、2、3或4；且

R5各自独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-硫基、芳基- 氧基、酰基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环 烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、-CO-NR6R6’、氰基、 氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、-NR7R7’、-S-R8和-SO2R8，或两个相邻的R5与其连接的 芳基一起形成任选包含一个或两个杂原子的4至8元环；

R6和R6’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和芳基；

R7和R7’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基和酰基；

和

R8选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基- C1-6-烷(烯/炔)基、芳基和-NR9R9’；其中R9和R9’独立地选自氢、C1-6- 烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；条 件是当R8为-NR9R9’时，R5不为-S-R8。

本发明的一个特别的实施方案涉及通式I的取代的吲哚和二氢 吲哚衍生物及其盐，

其中

虚线表示任选的键；

R1和R1’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯) 基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基；或

R1和R1’形成3至8元饱和或不饱和环，所述环任选包含1或2 个其他杂原子；

s为0或1；

U为O、NR11、S、SO2、SO2NR11、CO-O或CO-NR11；其中R11 选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基；或

R2和R11与其连接的氮原子一起形成4至8元饱和或不饱和环， 所述环任选包含1、2或3个其他杂原子；

R2选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基- C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、 芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、 羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤素、 卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰 基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、-NO2、NR10R10’-C1-6-烷(烯/炔)基、 NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基和NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；

其中

R10和R10’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、 C3- 8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯) 基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基，或

R10和R10’与其连接的氮原子一起形成4至8元饱和或不饱和环， 所述环任选包含1、2或3个其他杂原子；

条件是当R2为NO2、卤素或氰基时，s为0；和

条件是当R2为氢原子或酰基且s为1时，U为NR11、O或S；

其中基团-(U)s-R2连接在吲哚或二氢吲哚的4或6位；

q为0或1；

Z为O或S；

X为CO或SO2；条件是当X为SO2时，q为0；

R3选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、C1-6- 烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8- 环烷(烯)基、芳基-杂环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂 环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基 氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C3-8-环烷(烯)基、C1-6-烷(烯 /炔)基氧基-杂环烷(烯)基、芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯 /炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔) 基、C3-8-环烷(烯)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基- C3-8-环烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基- 杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代杂 环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/ 炔)基-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、 卤代-C1- 6-烷(烯/炔)基-芳基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-芳基、卤代-C3-8-环烷(烯)基 -C1-6-烷(烯/炔)基-芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基-芳基、 氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰 基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯) 基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰 基-C3-8-环烷(烯)基、酰基-杂环烷(烯)基、酰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷 (烯/炔)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔) 基-杂环烷(烯)基和-NR12R12’；其中

R12和R12’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、 C3- 8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8- 环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/ 炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，或

R12和R12’与其连接的氮原子一起形成4至8元饱和或不饱和环， 所述环任选包含1、2或3个其他杂原子；

条件是当R3为NR12R12’时，q为0；

和

Y表示式II、III、IV、V和VI的基团：

或

其中

直线表示将Y所示基团与碳原子连接的键；

W为O或S；

a为0、1、2或3；

b为0、1、2、3或4；

c为0或1；

d为0、1、2或3；

e为0、1或2；

f为0、1、2、3、4或5；

g为0、1、2、3或4；

h为0、1、2或3；和

R5各自独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、C1-6-烷(烯/ 炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧 基、卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、-CO-NR6R6’、氰基、氰基-C1-6-烷(烯/炔) 基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 -NR7R7’、-S-R8和-SO2R8，或

两个相邻的R5与其连接的芳基一起形成任选包含一个或两个杂 原子的4至8元环；

R6和R6’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和芳基；

R7和R7’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基和酰基；

和

R8选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基- C1-6-烷(烯/炔)基、芳基和-NR9R9’；其中

R9和R9’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；

条件是当R8为-NR9R9’时，R5不为-S-R8。

本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中虚线表示键。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中虚线不表示键。

本发明的又一个实施方案涉及式I化合物，其中R1和R1’独立地 选自羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基- C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R1和R1’独立地 选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基。

本发明的又一个实施方案涉及式I化合物，其中R1和R1’形成3 至8元饱和或不饱和环，所述环任选包含1或2个杂原子。在又一 个实施方案中所述3至8元饱和或不饱和环为饱和碳环，通常为环 丙基、环丁基、环戊基或环己基。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中R1和R1’独立地 选自氢原子和C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1和R1’中 至少一个为C1-6-烷(烯/炔)基，通常为C1-3-烷(烯/炔)基。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1或R1’ 为氢原子。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1和R1’ 中至少一个为氢原子。

在一个更优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1和 R1’都为氢原子。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为0。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1且U 为O。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1且U 为S。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1且U 为SO2。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1且U 为SO2NR11。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1且U 为CO-O。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1且U 为CO-NR11。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1且 U为NR11。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1，U 为SO2NR11、CO-NR11或NR11且R11为氢原子。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为1， U为NR11且R11为氢原子。

本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中R2选自酰基、羟 基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、NR10R10’-C1-6-烷(烯/炔)基、NR10R10’-C3-8- 环烷(烯)基和NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；

条件是当R2为酰基且s为1时，U为NR11、O或S。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R2选自C1-6-烷(烯 /炔)基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中R2选自芳基、 芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基和芳基-C3-8-环烷(烯)基- C1-6-烷(烯/炔)基。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中R2选自卤素、 卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基和氰基；

条件是当R2为卤素或氰基时，s为0。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为NO2或氢原子；

条件是当R2为NO2时，s为0；和

条件是当R2为氢原子且s为1时，U为NR11、O或S。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为NO2、 氢原子或卤原子；

条件是当R2为NO2或卤原子时，s为0；和

条件是当R2为氢原子且s为1时，U为NR11、O或S。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为0且R2 为NO2或卤原子。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为氢原子。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为0且R2 选自NO2、卤素和氰基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为0且R2 为氢原子。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为C1-6- 烷(烯/炔)基，通常为C1-3-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为C3-8- 环烷(烯)基，通常为C3-6-环烷(烯)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为芳基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为芳基- C1-6-烷(烯/炔)基，通常为芳基-C1-3-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为卤代- C1-6-烷(烯/炔)基，通常为卤代-C1-3-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为0且R2 为卤原子。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为0且R2 为氰基。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中s为0 且R2为NO2。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为氢 原子；条件是当s为1时，U为NR11、O或S。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为氢原子； 条件是当s为1时，U为NR11。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为氢原 子，s为1，U为NR11且R11为氢原子。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中基团-(U)sR2 连接在吲哚或二氢吲哚的6位。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中基团-(U)sR2 连接在吲哚或二氢吲哚的4位。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为CO。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为SO2。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中q为0。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中q为1。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中q为1且Z 为硫原子。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中q为1 且Z为氧原子。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为SO2且q 为0。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为CO且q 为0。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为CO，q 为1且Z为氧原子。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3选自C1-6- 烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、芳基-杂环烷(烯)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔) 基-杂环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-杂环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔) 基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/ 炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、 羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟 基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯) 基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-杂环烷(烯)基、卤代- C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环 烷(烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷 (烯)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基-C3-8-环烷(烯)基、酰基-杂环烷(烯) 基、酰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8- 环烷(烯)基和酰基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3选自 C1- 6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯 /炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 芳基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯 /炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基- C3-8-环烷(烯)基、芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基 氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环 烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-芳基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-芳基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基-芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基 -C3- 8-环烷(烯)基-芳基和-NR12R12’；条件是当R3为NR12R12’时，q为0。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3选自 C1- 6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯 /炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 芳基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、 芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6- 烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基和-NR12R12’；条件是当R3为NR12R12’时， q为0。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3选自 C1- 6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 C1- 6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8- 环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/ 炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/ 炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基和-NR12R12’；条件是当R3为NR12R12’时，q 为0。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3选自 C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、芳基、芳基-C1-6- 烷(烯/炔)基、芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基- C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基和-NR12R12’；条件是当R3为 NR12’R12’时，q为0。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3选 自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、 芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔) 基和-NR12R12’；条件是当R3为NR12R12’时，q为0。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 C1-6-烷(烯/炔)基，通常为C1-3-烷(烯/炔)基。

在再一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 C3-8-环烷(烯)基。

在再一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 杂环烷(烯)基。

在再一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 芳基。

在再一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 芳基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 C1-6-烷(烯/炔)基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为C1-6- 烷(烯/炔)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为卤代- C1-6-烷(烯/炔)基，如卤代-C1-3-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为卤代- C1-6-烷(烯/炔)基-芳基，如卤代-C1-3-烷(烯/炔)基-芳基。

在再一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 -NR12R12’且q为0。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为CO，q 为1，Z为氧原子，R3选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基- C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-氧基-C1-6-烷(烯/ 炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/ 炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基 和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为CO， q为1，Z为氧原子，R3选自C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基 氧基-C1-6-烷(烯/炔)基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为CO， q为0，R3选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、芳基、 芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-氧基-C1-6- 烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基和-NR12R12’。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为CO， q为0，R3选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、芳 基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基和-NR12R12’。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为SO2， q为0，R3选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、 芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和芳基- C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X为SO2， q为0，R3为C1-6-烷(烯/炔)基或芳基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为NR12R12’且q为0，其中R12和R12’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷 (烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔) 基、芳基-C3-8-环烷(烯)基和芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为NR12R12’且q为0，其中R12和R12’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、芳基和芳 基-C1-6-烷(烯/炔)基或其中R12和R12’与其连接的氮原子一起形成4至 8元饱和或不饱和环，所述环任选包含1、2或3个其他杂原子。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 NR12R12’且q为0，其中R12和R12’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、 芳基和芳基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为 NR12R12’且q为0，其中R12和R12与其连接的氮原子一起形成4至8 元饱和或不饱和环，所述环任选包含1、2或3个其他杂原子。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为NR12R12’且q为0，其中R12和R12’中至少一个为氢原子。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为NR12R12’ 且q为0，其中R12和R12’中至少一个为C1-6-烷(烯/炔)基，通常为C1-3- 烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为NR12R12’且q为0，其中R12和R12’中的一个为芳基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为NR12R12’且q为0，R12和R12’中的一个为芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，通常为芳基- C1-3-烷(烯/炔)基。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式II、 III、V、XXX或XXXI。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式III或 IV。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式II 或V。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式 V或XXXI。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式II 或III且W为硫原子。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式II 或III且W为氧原子。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式 V。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式 XXX且T为NH。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式 XXX且T为氮原子或氧原子。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式 XXXI且L为氮原子。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y为式 XXXI且L为C或CH。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R5各自独立 地选自芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、-CO-NR6NR6’、氰基、氰基-C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基和氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R5各自独 立地选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基、芳基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷 (烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8- 环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、-NR7R7’、-S-R8和-SO2R8；或两个相邻的R5与其连接的芳基一起形成任选包含一个 或两个杂原子的4至8元环。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R5各自独 立地选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基、芳基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷 (烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、-NR7R7’、-S-R8和-SO2R8；或两个相邻 的R5与其连接的芳基一起形成任选包含一个或两个杂原子的4至8 元环。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R5各自独 立地选自卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基和卤代- C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R5各自独 立地选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基、芳基、芳基-硫基、芳基-氧基、卤原子、卤代-C1-6-烷(烯/炔) 基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或两 个相邻的R5与其连接的芳基一起形成任选包含一个或两个杂原子的 4至8元环。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R5各自 独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-硫基、芳基-氧基、卤素、 卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或两个相邻的R5与其连接的芳基一起形成任选 包含一个或两个杂原子的4至8元环。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R5各 自独立地选自卤素和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个取 代基R5为卤原子。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，通常为卤代-C1-3-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为芳基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为芳基-硫基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为芳基-氧基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为C1-6-烷(烯/炔)基氧基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为-NR7R7’。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为-S-R8。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为-SO2R8。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中两个相邻 的R5与其连接的芳基一起形成任选包含一个或两个杂原子的4至8 元环。

在一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中两个相 邻的R5一起形成-(CH2)n’-CH2-、-CH＝CH-(CH2)m’-、 -CH2-CH＝CH-(CH2)p’-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)n’-O-、-O-(CH2)m’-O-、 -CH2-O-(CH2)p’-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n’-S-、-S-(CH2)m’-S-、 -CH2-S-(CH2)p’-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n’-NH-、-NH-(CH2)m’-NH-、 -CH2-NH-(CH2)p’-NH-、-CH＝CH-NH-、-O-(CH2)m’-NH-、 -CH2-O-(CH2)p’-NH-或-O-(CH2)p’-NH-CH2-、-S-(CH2)m’-NH-、-N＝CH-NH-、 -N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m’为1、2或3，n’为2、3或4且p’为 1或2。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中两个相邻 的R5一起形成-CH2-O-CH2-。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中两个相邻 的R5一起形成-CH＝CH-CH＝CH-。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中两个相邻 的R5一起形成-O-CH2-O-。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中两个相邻 的R5一起形成-O-CH2-O-CH2-。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为-NR7R7’；且其中R7和R7’独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔) 基、C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为-NR7R7’；且其中R7和R7’独立地选自氢和C1-6-烷(烯/炔) 基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为-NR7R7’；且其中R7和R7’均为C1-6-烷(烯/炔)基，通常为 C1-3-烷(烯/炔)基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为-S-R8或-SO2R8；且其中R8选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、 C3- 8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和芳基。

在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中至少一个 取代基R5为-S-R8或-SO2R8；且其中R8选自C1-6-烷(烯/炔)基和芳基。

本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中s为0且q为0。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R2为氢原子且 X为CO。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中s为0且X为 CO。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中R2为氢原子且 q为0。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中q为0且X为 CO。

本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中在取代基R2、R3 和R5中芳基总数等于0、1、2或3，通常为0或1。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R2、R3或R5都 不包含芳基。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中在取代基R2、R3 和R5中芳基总数等于1。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中在取代基R2、R3 和R5中芳基总数等于2。

本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中当X为SO2且q 为0时，R3不为CH3。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中当Y为式V时， X-(Z)q-R3均不为SO2-CH3。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中R3为NR12R12’ 且R12和R12’不为芳基。

本发明的再一个实施方案涉及式I化合物，其中R3为NR12R12’且R12和R12’中的一个为芳基，条件是所述芳基不为喹啉或苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中当X为CO，q 为0且R3为NR12R12’，且R12和R12’中的一个为芳基，所述芳基通常 为喹啉或苯基时，Y不为式V。

在另一个实施方案中，式I化合物不为：

N-[1-(苯基甲基)-1H吲哚-5-基]-甲磺酰胺；

N-[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H吲哚-5-基]-甲磺酰胺；

N-[2，3-二氢-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]-甲磺酰胺；

N-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]-N’-4-喹啉基-脲；

N-[1-(苯基甲基)-1H吲哚-5-基]-N’-4-喹啉基-脲；或

1-(1-苄基-5-二氢吲哚基)-3-苯基-脲。

本发明的一方面涉及通式VII的化合物及其盐：

其中虚线、f、q、s、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3和R5如式I定 义。涉及式I的任何实施方案也为式VII的实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及通式VII的化合物，其中f为0。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式VII的化合物，所述化 合物被一个取代基R5取代(如在邻、间或对位)。

在一个优选实施方案中，本发明涉及对位被一个取代基R5取代 的通式VII的化合物。

在一个实施方案中，本发明涉及通式VII的化合物，所述化合 物被两个独立选择的R5取代基取代(如在邻和对位、间和对位以及邻 和间位)。

在另一个实施方案中，本发明涉及被三个独立选择的R5取代基 取代的通式VII的化合物。

本发明的另一方面涉及通式VIII的化合物或其盐：

其中虚线、g、h、q、s、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3和R5如 式I定义。涉及式I的任何实施方案也为式VIII的实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及通式VIII的化合物，其中氮原 子通过亚甲基连接在萘基的1位。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式VIII的化合物，其中氮 原子通过亚甲基连接在萘基的2位。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式VIII的化合物，其中g 为0、1、2或3，通常为0、1或2。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式VIII的化合物，其中h 为0、1或2，通常为0或1。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式VIII的化合物，其中g+h 等于0、1、2或3。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式的VIII化合物，其中g 和h都为0。

在再一个实施方案中，本发明涉及被一个R5取代基取代的通式 VIII的化合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及被两个独立选择的R5取代基 取代的通式VIII的化合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及被三个独立选择的R5取代基 取代的通式VIII的化合物。

本发明的再一个方面涉及通式IX的化合物或其盐：

其中虚线、a、q、s、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3和R5如式I 定义。涉及式I的任何实施方案也为式IX的实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及通式IX的化合物，其中氮原子 通过亚甲基连接在杂芳基的2位。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式IX的化合物，其中氮原 子通过亚甲基连接在杂芳基的3位。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式IX的化合物，其中W 为氧原子。

在优选实施方案中，本发明涉及通式IX的化合物，其中W为 硫原子。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式IX的化合物，其中a为 0、1或2。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式IX的化合物，其中a为 0。

在再一个实施方案中，本发明涉及被一个取代基R5取代(如在5 位)的通式IX的化合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及被两个独立选择的R5取代基 取代通式IX的化合物。

在一个实施方案中，本发明涉及通式IX的化合物，其中氮原子 通过亚甲基连接在杂芳基的2位，其中取代基R5连接在杂芳基的5 位。

本发明的再一个方面涉及通式X的化合物或其盐：

其中虚线、b、c、q、s、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3和R5如式 I定义。涉及式I的任何实施方案也为式X的实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，其中氮原子 通过亚甲基连接于杂芳基的2位。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，其中氮原 子通过亚甲基连接于杂芳基的3位。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，其中W为 氧原子。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，其中W为 硫原子。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，其中b为 0、1、2或3，通常为0、1或2。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，其中c为 0或1，通常为0。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，其中b+c 等于0、1、2、3或4。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，其中b和 c均为0。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，其中b+c 等于1。一种情况是b为1而c为0，另一种情况是b为0而c为1。

在再一个实施方案中，本发明涉及被一个取代基R5取代的通式 X的化合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及被两个独立选择的R5取代基 取代的通式X的化合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及被三个独立选择的R5取代基 取代的通式X的化合物。

本发明的再一个方面涉及通式XI的化合物或其盐：

其中虚线、d、e、q、s、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3和R5如式 I定义。涉及式I的任何实施方案也为式XI的实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中氮原子 通过亚甲基连接于杂芳基的4位。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中氮原 子通过亚甲基连接于杂芳基的5位。

在一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中氮原子 通过亚甲基连接于杂芳基的6位。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中氮原 子通过亚甲基连接于杂芳基的7位。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中W 为氧原子。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中W 为硫原子。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中d为 0、1或2，通常为0或1。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中e为 0、1或2。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中d+e 为0、1、2、3或4。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其中d和 e均为0。

在再一个实施方案中，本发明涉及被一个取代基R5取代的通式 XI的化合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及被两个独立选择的R5取代基 取代的通式XI的化合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及被三个独立选择的R5取代基 取代的通式XI的化合物。

本发明的再一个方面涉及通式XXXII的化合物或其盐：

其中虚线、j、q、s、T、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3和R5如式 I定义。涉及式I的任何实施方案也为式XXXII的实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及通式XXXII的化合物，其中氮 原子通过亚甲基连接于杂芳基所示1位。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式XXXII的化合物，其中 氮原子通过亚甲基连接于杂芳基所示2位。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式XXXII的化合物，其中 氮原子通过亚甲基连接于杂芳基所示3位。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XXXII的化合物，其中 T为氧原子。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XXXII的化合物，其中 T为氮原子。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XXXII的化合物，其中 T表示NH。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式XXXII的化合物，其中 j为0、1、2或3。

在再一个实施方案中，本发明涉及通式XXXII的化合物，其中 j为0。

在再一个实施方案中，本发明涉及被至少一个取代基R5取代的 通式XXXII的化合物。在其一个方面中，通式XXXII的化合物在所 示1位上被取代。在其另一方面中，通式XXXII的化合物在所示2 位上被取代。在其再一个方面中，通式XXXII的化合物在所示3位 上被取代。在其再一个方面中，T表示氮原子，通式XXXII的化合 物在该位上被取代。

在再一个实施方案中，本发明涉及被两个独立选择的R5取代基 取代的通式XXXII的化合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及被两个或三个独立选择的R5 取代基取代的通式XXXII的化合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及被三个独立选择的R5取代基 取代的通式XXXII的化合物。

本发明的一个方面涉及通式XXXIII的化合物及其盐：

其中虚线、k、q、s、L、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3和R5如式 I定义。涉及式I的任何实施方案也为式XXXIII的实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及通式XXXIII的化合物，其中k 为0。

在另一个实施方案中，本发明涉及被一个取代基R5取代(如在氮 原子的邻、间或对位)的通式XXXIII的化合物。

在一个优选实施方案中，本发明涉及氮原子的对位被一个取代 基R5取代的通式XXXIII的化合物。

在一个实施方案中，本发明涉及被两个独立选择的R5取代基取 代(如在氮原子邻和对位，或在氮原子间和对位，或在氮原子邻和间 位)的通式XXXIII的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及被三个独立选择的R5取代基 取代的通式XXXIII的化合物。

在本发明的一个实施方案中，优选下列化合物和其盐：

1.N-[4-氯-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺；

2.N-[4-氯-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二 甲基丁酰胺；

3.[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸丙酯；

4.N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲磺酰胺；

5.4-氟-N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-苯甲酰胺；

6.N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；

7.N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩-2-基乙酰 胺；

8.N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰 胺；

9.3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1，1-二异丙 基脲；

10.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-吗啉-4-甲 酰胺；

11.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-吡咯烷-1- 甲酰胺；

12.[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸2- 苄氧基乙酯；

13.3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1-丙 基脲；

14.[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸叔 丁酯；

15.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲 磺酰胺；

16.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁烷-1-磺 酰胺；

17.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-4-氟苯甲 酰胺；

18.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2-二甲基 丙酰胺；

19.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-苯氧基 乙酰胺；

20.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基 丁酰胺；

21.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺；

22.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-环戊烷甲 酰胺；

23.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩-2- 基乙酰胺；

24.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-异烟酰 胺；

25.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-4-二甲基 氨基苯甲酰胺；

26.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯 基)-乙酰胺；

27.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-5-基]-6-三氟甲基 烟酰胺；

28.1-叔丁基-3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 脲；

29.1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-乙基脲；

30.1-苄基-3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 脲；

31.1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-苯乙基 脲；

32.1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-噻吩-2-基 脲；

33.1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-噻吩-3-基 脲；

34.2，2-二甲基-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-丙酰胺；

35.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2- 二甲基丙酰胺；

36.2-(4-氟苯基)-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-乙酰胺；

37.N-[6-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3- 二甲基丁酰胺；

38.N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2-二 甲基丙酰胺；

39.N-[6-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2- 二甲基丙酰胺；

40.N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4- 氟苯基)-乙酰胺，或

41.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺。

在本发明的另一个实施方案中，优选下列化合物和其盐：

1.N-[4-氯-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺；

2.N-[4-氯-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二 甲基丁酰胺；

3.[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸丙酯；

4.N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲磺酰胺；

5.4-氟-N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-苯甲酰胺；

6.N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；

7.N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩-2-基乙酰 胺；

8.N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰 胺；

9.3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1，1-二异丙 基脲；

10.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-吗啉-4-甲 酰胺；

11.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-吡咯烷-1- 甲酰胺；

12.[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸2- 苄氧基乙酯；

13.3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1-丙 基脲；

14.[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸叔 丁酯；

15.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲 磺酰胺；

16.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁烷-1-磺 酰胺；

17.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-4-氟苯甲 酰胺；

18.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2-二甲基 丙酰胺；

19.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-苯氧基 乙酰胺；

20.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基 丁酰胺；

21.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺；

22.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-环戊烷甲 酰胺；

23.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩-2- 基乙酰胺；

24.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-异烟酰 胺；

25.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-4-二甲基 氨基苯甲酰胺；

26.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯 基)-乙酰胺；

27.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6-三氟甲 基烟酰胺；

28.1-叔丁基-3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 脲；

29.1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-乙基脲；

30.1-苄基-3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 脲；

31.1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-苯乙基 脲；

32.1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-噻吩-2-基 脲；

33.1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-噻吩-3-基 脲；

34.[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸丙 酯；

35.2，2-二甲基-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-丙酰胺；

36.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2- 二甲基丙酰胺；

37.2-(4-氟苯基)-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-乙酰胺；

38.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2- (4-氟苯基)-乙酰胺；

39.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3- 二甲基丁酰胺；

40.N-[6-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3- 二甲基丁酰胺；

41.N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2-二 甲基丙酰胺；

42.N-[6-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2- 二甲基丙酰胺；

43.N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4- 氟苯基)-乙酰胺；

44.N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二 甲基丁酰胺；

45.N-[6-氨基-1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁 酰胺；

46.N-[6-氨基-1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 3，3-二甲基丁酰胺；

47.N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；

48.N-[6-溴-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺；

49.N-[6-溴-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二 甲基丁酰胺；

50.N-[1-(4-氯苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；

51.3，3-二甲基-N-[1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁 酰胺；

52.N-[1-(4-异丙基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰 胺；

53.N-[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺；

54.N-[1-(6-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；

55.N-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；

56.N-[1-(2-氯-5-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺；

57.N-{1-[5-(4-氯苯氧基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基}-3，3-二甲基丁酰胺；

58.3，3-二甲基-N-[1-(6-对甲苯氧基-吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-丁酰胺；

59.N-{1-[6-(4-氯苯基硫基)-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-3，3-二甲基丁酰胺；

60.N-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-3，3-二甲基丁酰胺；

61.3，3-二甲基-N-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-丁酰胺；

62.3，3-二甲基-N-[1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-丁酰胺；

63.N-[1-(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基甲基)-2，3-二氢- 1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；

64.3，3-二甲基-N-[1-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-丁酰胺；

65.3，3-二甲基-N-[1-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基甲基)-2，3-二氢- 1H-吲哚-5-基]-丁酰胺；

66.N-(1-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲 基丁酰胺；

67.N-{1-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基}-3，3-二甲基丁酰胺；

68.3，3-二甲基-N-[1-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-丁酰胺；

69.3，3-二甲基-N-[1-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 丁酰胺；

70.N-[1-(4-氯苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰 胺；

71.2-(4-氟苯基)-N-[1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 乙酰胺；

72.2-(4-氟苯基)-N-[1-(4-异丙基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-乙 酰胺；

73.2-(4-氟苯基)-N-[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-乙酰胺；

74.N-[1-(6-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；

75.N-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；

76.N-[1-(2-氯-5-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟 苯基)-乙酰胺；

77.N-{1-[5-(4-氯苯氧基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基}-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；

78.N-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；

79.2-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢- 1H-吲哚-5-基]-乙酰胺；

80.N-[1-(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基甲基)-2，3-二氢- 1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；

81.2-(4-氟苯基)-N-[1-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-乙酰胺；

82.N-(1-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-氟苯 基)-乙酰胺；

83.2-(4-氟苯基)-N-{1-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]- 2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺；

84.2-(4-氟苯基)-N-[1-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-乙酰胺；和

85.2-(4-氟苯基)-N-[1-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-乙酰胺。

根据一个实施方案，本发明涉及包含一种或多种药学可接受载 体或稀释剂和式I化合物或其盐的药物组合物，式I中虚线、s、q、 U、X、Z、Y、R1、R1’、R2和R3如上定义，因此任何的虚线、a、b、 c、d、e、f、g、h、j、k、s、q、L、T、U、X、Z、Y、W、R1、R1’、 R2、R3、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R12和 R12’如式I定义。因而本发明的药物组合物可包含一种或多种式I化 合物或其盐，例如一种式I化合物或其盐；或两种式I化合物或其盐； 或三种式I化合物或其盐。

因而本发明提供了一种口服或胃肠外给药的药物组合物，所述 药物组合物包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其盐和一种或多 种药学可接受载体或稀释剂。

在一方面，本发明的化合物可作为唯一治疗有效的化合物给药。

在另一方面，本发明的化合物可作为联合治疗的一部分给药， 也就是说本发明的化合物可与其他治疗有效(如具有抗惊厥性质)的化 合物联合给药。这些具有抗惊厥性能的其他化合物的作用可包括但 不限于对于如下体系的活性：

●离子通道，如钠、钾或钙通道；

●兴奋性氨基酸体系，例如NMDA受体的阻滞或调节；

●抑制性神经递质体系，例如GABA释放的增强或GABA吸收 的阻滞，或

●膜稳定作用。

目前的抗惊厥药物包括但不限于噻加宾、卡马西平、丙戊酸钠、 拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、乙琥胺、左乙拉西坦、苯妥英、 托吡酯、唑尼沙胺以及苯并二氮杂类和巴比妥盐类。

在一个方面，已发现本发明的化合物对KCNQ家族(特别是 KCNQ2亚型)的钾离子通道有效。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种或多种化合物在 治疗方法中的用途。被预防、治疗或抑制的疾病或症状对在钾离子 通道(如KCNQ家族钾离子通道)中增加的离子流动反应。这些疾病 或症状优选中枢神经系统的疾病或症状。

认为本发明的化合物可用于增加在哺乳动物(如人)的电压依赖钾 离子通道中的离子流。

认为本发明的化合物可用于预防、治疗或抑制对钾离子通道(如 KCNQ家族钾离子通道)中离子流动增加敏感的疾病或症状。这些疾 病或症状优选中枢神经系统的疾病或症状。

因而认为本发明的化合物可用于预防、治疗或抑制病症或疾病 如癫痫、神经疼痛和偏头痛、焦虑症和神经变性疾病。

因而，认为本发明的化合物可用于预防、治疗或抑制疾病或病 症如惊厥、癫痫、焦虑症、神经痛和神经变性疾病。

因此根据本发明一个特别的实施方案，认为本发明的化合物可 用于预防、治疗或抑制癫痫发作症如惊厥、癫痫和癫痫持续状态。

在一个实施方案中，认为本发明的化合物可用于预防、治疗和 抑制惊厥。

在另一个实施方案中，认为本发明的化合物可用于预防、治疗 和抑制癫痫、癫痫综合症和癫痫发作。

在再一个实施方案中，认为本发明的化合物用于预防、治疗和 抑制焦虑症(如焦虑症)和与以下情况相关的疾病和病症：惊恐发作、 广场恐怖症、带有广场恐怖症的恐惧症、不带广场恐怖症的恐惧症、 无恐惧症史的广场恐怖症、特异性恐怖症、社交恐怖和其他特异性 恐怖症、强迫观念与行为症、创伤后应激症、急性应激反应、广泛 性焦虑症、起因于全身健康状况的焦虑症、物质诱发的焦虑症、分 离焦虑症、适应性障碍、行为焦虑、疑病症、起因于全身健康状况 的焦虑症和物质诱发的焦虑症和其他未加说明的焦虑症。

在再一个实施方案中，认为本发明的化合物可用于预防、治疗 和抑制焦虑症如焦虑、广泛性焦虑症、恐慌性焦虑症、强迫观念与 行为症、社会恐怖、行为焦虑、创伤后应激症、急性应激反应、适 应性障碍、疑病症、分离焦虑症、广场恐怖症、特异性焦虑、起因 于全身健康状况的焦虑症和物质诱发的焦虑症。

在再一个实施方案中，还认为本发明的化合物可用于预防、治 疗和抑制神经痛和偏头痛疾病，如异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、 幻痛、与糖尿病性神经病相关的神经痛以及与偏头痛相关的神经痛。 在再一个实施方案中，认为本发明的化合物可用于预防、治疗和抑 制神经变性的疾病如阿尔茨海默氏病；亨廷顿舞蹈病；多发性硬化； 肌萎缩性侧索硬化症；克罗伊茨费尔特-雅各布病；帕金森氏病；AIDS- 诱发的脑病或由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属以及未知的病原 体感染引起的脑病；外伤引起的神经变性；如在药物戒毒过程或由 于醉酒引起的神经元兴奋过度状态；和周围神经系统的变性疾病， 如多发性神经病和多神经炎。

在再一个实施方案中，认为本发明的化合物可用于预防、治疗 和抑制神经变性的疾病如阿尔茨海默氏病；亨廷顿舞蹈病；多发性 硬化；肌萎缩性侧索硬化症；克罗伊茨费尔特-雅各布病；帕金森氏 病；AIDS-诱发的脑病或由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属以及未 知的病原体感染引起的脑病；外伤引起的神经变性。

在再一个实施方案中，认为本发明的化合物可用于预防、治疗 和抑制如在药物戒毒过程或由于醉酒引起的神经元兴奋过度状态。

本发明提供了在一个或多个如下试验中显示有效的化合物：

●“通过KCNQ2通道的相对流量”，该试验用于测定化合物在 目标通道的效能；

●“最大电击”，该试验用于测定通过电击方式的非特异性CNS 刺激诱发的癫痫；

●“毛果芸香碱诱发的癫痫”，用现有的抗癫痫药物难以治疗毛 果芸香碱诱发的癫痫，因此考虑一个“耐药癫痫”模型；

●“电癫痫阈值试验”和“化学癫痫阈值试验”，这些模型测 定了癫痫开始的阈值，因此可作为检测各个化合物是否延迟了癫痫 的开始的模型；

●“杏仁核点燃诱发”，该试验用于测定疾病进展，由于这些动 物接受了更多的刺激，与正常的动物相比，这种模型中的癫痫更严 重。

根据本发明的一个特别方面，所述化合物具有KCNQ2活性， 采用下述的试验“通过KCNQ2通道的相对流量”测定，EC50小于 15000nM，例如小于10000nM。

根据本发明的另一个特别方面，所述化合物具有KCNQ2活性， 采用下述的试验“通过KCNQ2通道的相对流量”测定，EC50小于 2000nM，例如小于1500nM。

根据本发明的再一个特别方面，所述化合物具有KCNQ2活性， 采用下述的试验“通过KCNQ2通道的相对流量”测定，EC50小于 200nM，例如小于150nM。

根据本发明的一个特别方面，在如下所述的“最大电击”试验 中所述化合物的ED50小于15mg/kg。

根据本发明的一个特别方面，在如下所述的“最大电击”试验 中所述化合物的ED50小于5mg/kg。

根据本发明的一个特别方面，在如下所述的“电癫痫阈值试验” 和“化学癫痫阈值试验”中所述化合物的ED50小于5mg/kg。

某些化合物几乎没有副作用或仅有临床上不显著的副作用。因 此某些化合物在该化合物的无需镇静、低温和失调共济的模型中进 行试验。

某些化合物具有抗惊厥效果和副反应(例如通过在旋转杆上的行 为测定的运动能力伤害或运动失调反应)之间的较大治疗指数。这意 味着在可见副反应之前，可预期所述化合物可被患者很好耐受，因 而允许高的剂量。因此，可预期具有很好的治疗耐用受性且可以高 剂量给药，使得对于那些采用其他药物会产生副反应的患者来说更 具疗效。

                         定义

术语杂原子是指氮、氧或硫原子。

卤素是指氟、氯、溴或碘。

表述C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基是指C1-6-烷基、C2-6-烯 基或C2-6-炔基。术语C1-6-烷基是指支化的或非支化的烷基，该烷基 包含1至6个碳原子，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、 1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。同样地，C2-6-烯基 和C2-6-炔基分别表示具有2至6个碳原子的这类基团，分别包括一 个双键和一个三键，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔 基、丙炔基和丁炔基。

表述C1-3-烷(烯/炔)基是指C1-3-烷基、C2-3-烯基或C2-3-炔基。术 语C1-3-烷基是指支化的或非支化的烷基，该烷基包含1至3个碳原 子，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基。同样地，C2-3-烯基 和C2-3-炔基分别表示具有2至3个碳原子的这类基团，分别包括一 个双键和一个三键，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3- 丙烯基、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基。

表述C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环(烷/烯)基是指C3-8-环烷基或环烯 基。术语C3-8-环烷基表示具有3至8个碳原子的单环或二环碳环， 包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语C3-8-环烯 基表示具有3至8个碳原子且包括一个双键的单环或二环碳环。

表述C3-6-环烷(烯)基和C3-6-环(烷/烯)是指C3-6-环烷基或环烯基。 术语C3-6-环烷基表示具有3至6个碳原子的单环或二环碳环，包括 但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语杂环烷(烯)基表示单环或二环体系，其中所述环由4至8个 选自2至7个碳原子和1或2个选自N、S或O的杂原子的原子形 成。

当两个取代基与其连接的碳原子一起形成任选包含1或2个杂 原子的3至8元饱和或不饱和环时，单环体系由3至8个选自1至8 个碳原子和0至2个选自N、S或O的杂原子的原子形成。这些环 体系的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

术语卤代-C1-6-烷(烯/炔)基表示被一个或多个卤原子取代的C1-6- 烷(烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。同样地，卤代-C3-8-环烷(烯)基 表示被一个或多个卤原子取代的C3-8-环烷(烯)基，卤代杂环烷(烯)基 表示被一个或多个卤原子取代的杂环烷(烯)基。

术语NR12R12’-C1-6-烷(烯/炔)基表示被NR12R12’取代的C1-6-烷(烯/ 炔)基。术语NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基表示被NR12R12’取代的C3-8-环烷 (烯)基。术语NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基表示被NR12R12’取代的C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。当NR12R12’-C1-6-烷(烯/炔)基、 NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基和NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中 的任一个被任选取代时，C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环 烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中的任一个任选被一个或多个独立地为C1-6- 烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或芳 基的取代基取代。

本文中使用的术语酰基是指甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8- 环烷(烯)基羰基、芳基-羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和芳 基如上定义。

当两个取代基与其连接的氮原子一起形成任选包含1、2或3个 其他杂原子的4至8元饱和或不饱和环时，单环体系由4至8个选 自氮原子、1至7个碳原子和0至3个选自N、S或O的杂原子的原 子形成。这种环体系的实例为氮杂环丁烷、β-内酰胺(lactame)、吡咯 烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、氮杂环 丁烷、β-内酰胺、四唑和吡唑。

当两个邻近取代基与其连接的芳基一起形成任选包含一个或两 个杂原子的4至8元环时，环体系由4至8个选自3至8个碳原子 和0至2个选自N、S或O的杂原子的原子形成。两个邻近的取代 基可一起形成：

(CH2)n’‘-CH2-、-CH＝CH-(CH2)m’‘-、-CH2-CH＝CH-(CH2)p’‘-、 -CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)n’‘-O-、-O-(CH2)m’‘-O-、-CH2-O-(CH2)p’‘-O-、 -CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n’‘-S-、-S-(CH2)m’‘-S-、-CH2-S-(CH2)p’‘-S-、 -CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n’‘-NH-、-NH-(CH2)m’‘-NH-、 -CH2-NH-(CH2)p’‘-NH-、-CH＝CH-NH-、-O-(CH2)m’‘-NH-、-CH2-O-(CH2)p’‘-NH-或-O-(CH2)p’‘-NH-CH2-、-S-(CH2)m’‘-NH-、-N＝CH-NH-、-N＝CH-O-或 -N＝CH-S-，其中m’‘为1、2或3，n’‘为2、3或4和p’‘为1或2。

术语芳基是指任选取代的5至10个碳原子的芳族体系，其中0、 1、2、3或4个碳原子可被独立地选自N、S或O的杂原子取代。这 些芳基的实例为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的吡 啶、任选取代的吡咯、任选取代的嘧啶、任选取代的喹啉、任选取 代的吲哚、任选取代的噻吩、任选取代的呋喃、任选取代的噻唑和 任选取代的噁唑。芳基可被一个或多个独立地为羟基、卤素、C1-6-烷 (烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代- C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-烷(烯/炔)基氧基、酰基、 硝基或氰基、-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、- NH2、-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-S-C1-6-烷(烯/炔) 基、-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2和-SO2NH-C1-6- 烷(烯/炔)基的取代基取代；或两个邻近取代基与其连接的芳基一起形 成任选包含一个或两个杂原子的4至8元的饱和或未饱和环。

术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷 (烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、 芳基-C3-8环烷(烯)基、芳基-杂环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C1-6-烷(烯/ 炔)基-杂环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C2-6-烯基氧基、C2-6-炔基 氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、 C3-8-环烷(烯)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C3-8-环烷 (烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-杂环烷(烯)基、芳基-氧基-C1-6-烷(烯/炔) 基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、 C3-8-烷(烯/炔)基羰基、芳基-羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、-CO-C1-6-烷(烯/炔)基、-S-C1-6-烷(烯 /炔)基、-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基和-SO2O-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔) 基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/ 炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、 酰基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基-C3-8-环烷(烯)基、酰基-杂环烷(烯) 基、酰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8- 环烷(烯)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔) 基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基- C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C1-6-烷 (烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、 卤代杂环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6- 烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤 代-C1-6-烷(烯/炔)基-芳基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-芳基、卤代-C3-8-环烷 (烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基- 芳基、卤代-杂环烷(烯)基-芳基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环 烷(烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷 (烯)基等表示这类基团，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、 C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、芳基、氰基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代杂环烷(烯)基和酰基如上定义。

本发明的盐优选药学上可接受的盐。这些盐包括药学上可接受 的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐、烷基化的铵盐。

本发明的药学上可接受的盐优选为酸加成盐。本发明的酸加成 盐优选为本发明的化合物与无毒酸形成的药学上可接受的盐。酸加 成盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等。合适的有 机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、 苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、乳酸、马来酸、苹 果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、 乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨 酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、 双亚甲基水杨酸(bis-methylene salicylic acid)、甲磺酸、乙二磺酸、衣 康酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸茶碱以及8-卤代茶碱(例如8-溴茶 碱等)。更多的药学上可接受的无机或有机酸加成盐的实例列于J. Pharm.Sci.1977，66，2中，其通过引用结合在本文中。

金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。

铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、 乙基-、羟乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基铵 盐等。

另一种药学上可接受的酸加成盐为该化合物可形成的氢化物。

本发明的化合物可具有一个或多个手性中心并且任何光学异构 体，如分离的、纯的或部分纯化的光学异构体或其外消旋混合物包 括在本发明范围内。

此外，当分子中存在双键或全部或部分饱和的环体系时，可形 成几何异构体。任何几何异构体，如分离的、纯的或部分纯化的几 何异构体或其混合物都包括在本发明的范围。同样，具有旋转限制 的键的分子可形成几何异构体。这些也包括在本发明的范围。

此外，本发明的某些化合物可以不同的互变异构体的形式存在， 这些化合物能形成的任何互变异构形式均包括在本发明的范围。

本发明的化合物可以非溶剂化和与溶剂的溶剂化形式存在，这 些溶剂例如有水、乙醇等。对于本发明的目的而言，通常认为溶剂 化形式等同于非溶剂化形式。

外消旋形式可用已知的方法拆分为旋光对映体，例如通过用光 学活性酸分离形成的非对映体盐，随后通过用碱处理释放出旋光活 性胺化合物。另一种将外消旋体拆分为光学旋光对映体的方法是在 旋光活性基质上进行层析。本发明的外消旋化合物还可通过例如d- 或l-酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐的分级结晶拆分为其旋光对映 体。本发明的化合物还可通过形成非对映衍生物来拆分。

可使用本领域技术人员公知的其他拆分光学异构体的方法。这 些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对映异构体、外消旋 体及拆分”(“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley 和Sons，New York，1981)中描述的那些。

还可由光学活性的原料制备光学活性的化合物。

本发明还包括本发明化合物的前药，所述前药给药后通过新陈 代谢作用而产生化学转化，成为药理活性物质。通常，这种前药为 易于在体内转化为所需的式I、VII、VIII、IX、X、XI、XXXII或XXXIIII 的化合物的式I、VII、VIII、IX、X、XI、XXXII或XXXIII的化合 物的官能衍生物。用于选择和制备适合的前药衍生物的常规步骤例 如描述于“前药设计”(“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编，Elsevier， 1985)。

本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。

无论何时提及与式I、VII、VIII、IX、X、XI、XXXII或XXXIII 的化合物相关的术语“癫痫和各种癫痫”包括在国际抗癫痫联盟： 关于修订癫痫发作的临床和脑电图分类的建议，国际抗癫痫联盟分 类和技术委员会，Epilepsia，198122：489-501以及国际抗癫痫联盟： 关于修订癫痫和癫痫综合征的分类的建议，国际抗癫痫联盟分类和 技术委员会，Epilepsia，198930(4)：389-399中提出的任何癫痫、癫 痫综合症以及癫痫发作。

无论何时提及与式I、VII、VIII、IX、X、XI、XXXII或XXXIII 化合物有关的术语焦虑症包括焦虑症包含涉及如美国精神学会精神 疾病诊断与统计手册，1994第4版：110-113，393-444和623-627 定义的惊恐发作、广场恐怖症、旷野恐怖性惊恐症(panic disorder with agoraphobia)、无旷野恐怖性惊恐症、无惊恐发作史的广场恐怖症、 特异性恐怖症、社交恐惧症、强迫观念与行为症、创伤后应激症、 急性应激反应、广泛性焦虑症、起因于全身健康状况的焦虑症、物 质诱导的焦虑症、分离焦虑症、适应性障碍和未加说明的焦虑症。

                         药物组合物

本发明的化合物通常以游离碱或其药学上可接受的盐使用。代 表性实例如上所述。

如需要，本发明的药物组合物可包含式I化合物和其他如前所 述的药理活性物质。

本发明的化合物可单独或结合药学上可接受的载体或赋形剂单 剂量或多剂量给药。本发明的药用组合物可与药学上可接受的载体 或稀释剂以及任何本领域常规工艺已知的其他添加剂和赋形剂调 配，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第19版， Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995)中公开的那些。

所述药用组合物可具体调配用于经任何适合的途径给药，如口、 直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、阴道 和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，优选口服 途径。优选的途径取决于被治疗者的全身健康状况和年龄、被治疗 疾病的性质以及所选的活性组分。

口服给药的药物组合物包括固体剂型如胶囊、片剂、糖衣丸、 丸剂、锭剂、散剂和颗粒剂。如有需要，可将其包衣(如肠溶包衣)或 采用如本领域熟知的维持或延长释放的方法将其制成提供活性成分 的控制释放的制剂。

口服给药的液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏 剂。

胃肠外给药的药物组合物包括无菌水溶液和非水注射溶液、分 散液、混悬剂或乳剂以及在用前重新配成无菌注射溶液或分散液的 无菌粉末。长效注射制剂也在本发明考虑的范围内。

其他适合的给药形式包括栓剂、喷雾剂、油膏、乳剂、凝胶、 吸入剂、皮肤贴片和植入片等。

本发明的药物组合物或根据本发明制备的药物组合物可通过任 何合适的途径给药，例如以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂等形式口 服给药或以注射用溶液剂的形式胃肠外给药。对于制备这些组合物， 可使用本领域熟知的方法和使用本领域通常使用的任何药学上可接 受的载体、稀释剂、赋形剂或其他添加剂。

通常口服剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约0.01 至约50mg/kg体重/天，并更优选约0.05至约10mg/kg体重/天，单或 多剂量如1至3剂量给药。确切的剂量将取决于给药的方式和频率、 性别、年龄、治疗对象的体重和全身健康状况、治疗病症的性质、 治疗病症和任何治疗的并发症的严重性以及其他对本领域技术人员 来说显而易见的因素。

所述制剂可方便地以由本领域技术人员已知的方法形成的单位 剂量存在。用于每天一次或多次(如每天1至3次)口服给药的通常单 位剂量可含0.05至约1000mg，优选约0.1至约500mg，更优选约0.5mg 至约200mg。

胃肠道外途径如静脉、鞘内、肌内和类似的给药途径，通常为 口服给药使用剂量的约一半。

本发明的化合物通常作为游离的物质或其药学可接受的盐使 用。一个实例为具有游离酸用途的化合物的碱加成盐。当本发明的 化合物包含游离酸时，可采用常规的方法通过用化学当量的药学上 可接受的碱来处理本发明的化合物的游离酸的溶液或悬浮液制备这 些盐。代表性的实例如前所述。

对于胃肠外给药，可使用本发明新型化合物在无菌水、含水丙 二醇、含水维他命E或芝麻油或花生油中的溶液。如需要，这些含 水溶液可适当缓冲并先用足够的盐或葡萄糖将液体稀释剂调节至等 渗。所述含水溶液特别适合静脉、肌内、皮下和腹腔内给药。使用 的无菌水介质都通过本领域的技术人员已知的标准技术容易地获 得。

可以通过下面方法制备注射用溶液：将活性成分和可行的添加 剂溶解于部分注射用溶剂中，优选溶解于无菌水中，调节所述溶液 至所需体积，对所述溶液进行灭菌，将其装入合适的安瓿或管瓶中。 可以加入常规用于本领域的任何合适添加剂如张度剂(tonicity agents)、防腐剂、抗氧化剂等。

合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和 各种有机溶剂。

固体载体的实例为乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、琼脂、 果胶、阿拉伯胶、硬脂酸和玉米淀粉纤维素的低级烷醚、马铃薯淀 粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。

可使用用于这些目的的任何其他辅料或添加剂，(如着色剂、矫 味剂、防腐剂等)条件是其与活性成分相容。

液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂 肪酸胺、聚氧乙烯和水。同样地，所述载体或稀释剂可包括任何本 领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(单独或 与蜡混合使用)。

然后本发明的新型化合物和药学上可接受的载体混合形成的药 物组合物以适用于公开的给药途径的各种剂型容易地给药。通过药 学领域已知的方法可方便地制备单元剂量的剂型。

本发明合适的口服给药的制剂可以分散单位(如胶囊或片剂)存 在，每片包含预定量的活性成分，并可包括一种或多种合适的赋形 剂。此外，口服用制剂可为散剂或颗粒剂、水或非水液体中的溶液 或混悬剂，或者为水包油或油包水液体乳剂。

假如将固体载体用于口服给药，所述制剂可为以粉末或小丸的 形式置于硬明胶胶囊中的片剂或其可为锭剂。

固体载体量的范围很宽，但通常为约25mg至约1g。

假如使用液体载体，所述制剂可为糖浆、乳剂、软明胶胶囊或 无菌注射用液体如含水或无水的液体混悬剂或溶液。

如需要，本发明的药物组合物可包括式I、VII、VIII、IX、X或 XI化合物和如前所述的其他药理活性物质。

本发明的制剂配方的典型实例如下：

1)含5.0mg本发明的化合物(以游离碱计算)的片剂：

式I、VII、VIII、IX、X或XI化合物              5.0mg

乳糖                                         60mg

玉米淀粉                                     30mg

羟丙基纤维素                                 2.4mg

微晶纤维素                                   19.2mg

A型交联羧甲基纤维素钠                        2.4mg

硬脂酸镁                                     0.84mg

2)含5.0mg本发明的化合物(以游离碱计算)的片剂：

式I、VII、VIII、IX、X或XI化合物                    5.0mg

乳糖                                               46.9mg

玉米淀粉                                           23.5mg

聚维酮                                             1.8mg

微晶纤维素                                         14.4mg

A型交联羧甲基纤维素钠                              1.8mg

硬脂酸镁                                           0.63mg

3)每毫升糖浆含：

式I、VII、VIII、IX、X或XI的化合物                  25mg

山梨醇                                             500mg

羟丙基纤维素                                       15mg

甘油                                               50mg

对羟基苯甲酸甲酯                                   1mg

对羟基苯甲酸丙酯                                   0.1mg

乙醇                                               0.005mg

香精                                               0.05mg

糖精钠                                             0.5mg

水                                                 加至1ml

4)每毫升注射用溶液含：

式I、VII、VIII、IX、X或XI的化合物                  0.5mg

山梨醇                                             5.1mg

乙酸                                               0.05mg

糖精钠                                             0.5mg

水                                                 加至1ml

                  本发明的化合物的制备

方案1

方案2

通式I的本发明的化合物(其中虚线、q、s、U、Y、X、Z、R1、 R1’、R2和R3如上定义，因此任何虚线、a、b、c、d、e、f、g、h、s、 q、U、X、Z、Y、W、R1、R1’、R2、R3、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、 R9、R9’、R10、R10’、R11、R12和R12’如式I定义)如方案1和方案2所 示按如下所述方法制备。

在4位或6位被R2-(U)s-取代的通式XII和XIII的吲哚和二氢吲 哚可市售得到，在文献中已有描述或根据本领域化学技术人员已知 的方法制备[R.J.Sundberg“Pyrroles and their Benzo Derivatives：(iii) Synthesis and Applications(吡咯及其苯并衍生物：(iii)合成和应用)”， Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky，C.W.Rees(编 辑)，第IV卷，第313-376页，Pergamon Press，1984]。通过本领域 化学技术人员已知的方法如催化氢化或在合适的溶剂(如乙酸)中使用 NaBH3CN还原[S.M.Bromidge，S.Dabbs，D.T.Davies，D.M.Duckworth， I.T.Forbes等J.Med.Chem.41，1998，1598-1612]，可将通式XII的吲 哚转化为通式XIII的二氢吲哚。通过本领域化学技术人员已知的C- C偶联反应(如Suzuki偶联、Stille偶联或其他过渡金属催化的交联反 应[D.W.Knight“Coupling Reactions Between sp2 Carbon Centers(sp2 碳中心之间的偶联反应)”，Comprehensive Organic Synthesis，第3 卷，第481-520页，Pergamon Press 1991]，s为0且R2具体为但不限 于如上定义的取代的芳基或取代的杂芳基的通式XII或XIII的化合 物可由R2为I或Br的相应的化合物制备。

通过在合适的温度下、合适的溶剂(如1，2-二氯乙烷)中与试剂(如 三氟乙酸酐)反应形成合适的保护基团(PG1)[Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三版T.W.Greene， P.G.M.Wuts，Wiley Interscience 1999]，如三氟乙酰基(即本领域化学技 术人员已知的TFA基)保护基团来保护通式XIII的化合物二氢吲哚的 氮，制备通式XIV的化合物。

通过本领域化学技术人员已知的方法[R.Behnisch“Aromatische Nitro-Verbindungen”，Methoden der Organische Chemiel，Houben- Weyl，第255页，v.E16d，Thieme：1992]如在合适的温度下、合适的 溶剂(如乙酸酐、乙酸、浓硫酸或其混合物)中与浓硝酸反应，区域选 择性硝化二氢吲哚部分的5位，这样将得到的通式XIV的化合物转 化为通式XV的化合物。通过本领域化学技术人员已知的亲核芳族的 取代反应，例如与形成-(U)s-R2基团的合适的亲核试剂(如中性或去质 子化形式的苯硫酚、烷基硫化物、醇、苯酚、胺和苯胺)反应，通式 XV的硝基化合物(其中R2为卤素、尤其为氟且s为0)可转化为通式 XV的化合物(其中U为O、NR11或S且R2如上定义)。通过本领域 化学技术人员已知的氧化方法，例如用催化剂RuCl3存在下的NaIO4氧化或用3-氯过苯甲酸氧化，可由通式XV的化合物(其中U为S)得 到通式XV化合物(其中U为SO2)。

在合适的温度或超声处理下、合适的溶剂(如甲醇、乙醇或四氢 呋喃)中、合适的氢化催化剂(如钯碳)存在下、在酸(如乙酸或盐酸)、 氢气或甲酸铵的存在下可使用合适的还原剂(如锌或铁粉)，将通式XV 的化合物中的硝基还原，得到通式XVI的苯胺。或者，在本领域化 学技术人员熟知的条件下可使用二氯化锡或连二硫酸钠作为还原 剂。

在合适的温度(如室温或回流温度)下、合适的溶剂(如乙腈、四 氢呋喃、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷)中、加或不加碱(如氧化镁、碳酸 钾、氢化钠、三烷基胺、醇钠或醇钾或吡啶)，通过与合适的形成R3- (Z)q-X基团的亲电试剂(如氯甲酸烷基酯、氯甲酸芳基酯或氯甲酸杂 芳酯或氨基甲酰氯、酰氯、酰溴、酰碘、磺酰氯、异氰酸酯、碳酸 酐、用活化剂如碳二亚胺或其他本领域化学技术人员已知的活化剂 活化的碳酸)反应，由通式XVI的化合物制备通式XVII的化合物， 反应为本领域化学技术人员公知。然后根据本领域化学技术人员已 知的方法移去保护基团PG1[Protective Groups in Organic Synthesis(有 机合成中的保护基团)，第三版，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley Interscience 1999]，得到通式XVIII的化合物。例如当PG1为TFA时， 可在合适的温度下、合适的溶剂(如甲醇)中用碳酸钾水溶液水解移去 该基团。

最后，在合适的温度下、合适的溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、 乙腈或其混合物)中、合适的还原剂(如NaBH3CN)的存在下、加或不 加催化剂量的酸(如乙酸)，通过本领域化学技术人员已知的还原烷基 化反应将得到的通式XVIII的苯胺与通式YCHO的醛(其中Y如上定 义)反应，形成通式I的本发明的化合物(其中R1和R1’为氢)。或者， 在本领域化学技术人员已知的条件下，通过与通式(Y)(R1)(R1’)C-LG 的合适的亲电试剂(其中LG为合适的离去基团，如碘、溴或磺酸根 (sulphonate))的亲核取代反应引入(Y)(R1)(R1’)C-基团，得到通式I的 本发明的化合物。

或者，通式XIX的化合物为市售、按照文献所述或可由通式XV 的化合物通过如上所述去保护制备。然后将其与通式YCHO的醛发 生还原烷基化或与如上所述的通式(Y)(R1)(R1’)C-LG的亲电试剂发生 亲核取代反应，得到通式XX的化合物。然后如前所述将硝基还原， 形成通式XXI的化合物。最终，通过上述将通式XVI的化合物转化 为通式XVII的化合物的方法，得到具有二氢吲哚部分的通式I的本 发明的化合物。

任选在合适的温度下、合适的溶剂(如甲苯或二甲苯)中，通过本 领域化学技术人员已知的脱氢作用，如使用合适的试剂(如2，3，5，6-四 氯-[1，4]苯醌、MnO2)氧化或在催化剂(如钯碳或RuCl2(PPh3)3)的存在 下催化脱氢，可由通式I的二氢吲哚得到具有吲哚部分的通式I的本 发明的化合物。

或者，通式I化合物(其中-(U)s-R2连接在二氢吲哚部分的6位) 可按照方案2中所示的路线如下制备：

采用与上述通式XIV的化合物相同的方法，用合适的保护基团 (如TFA基)保护5-硝基二氢吲哚，得到通式XXII的化合物。然后采 用上述制备通式XVI的化合物的方法将硝基还原，得到通式XXIII 的化合物。然后采用上述制备通式XVII的化合物的方法，使用合适 的形成R3-(Z)q-X的亲电试剂，将其转化为通式XXIV的化合物。通 过在合适的溶剂(如乙酸)中与合适的亲电试剂(如N-氯琥珀酰亚胺、 溴、碘、氯化碘(iodochloride))经本领域化学技术人员熟知的区域选 择性亲电芳族取代，或者采用制备通式XV的化合物的条件硝化，得 到通式XXV的化合物(其中s为0，且R2为NO2或卤原子如Cl、Br或I)。

通式XXV的化合物(其中s为0，且R2为如上定义的取代的芳 基或取代的杂芳基)可由相同通式的相应的化合物(其中R2为I或Br) 经如上所述的本领域化学技术人员已知的C-C偶联反应制备。然后 如上所述移去保护基团，得到通式XXVI的化合物。

最终，由通式XXVI的化合物通过如上所述的还原烷基化或亲 核取代反应制备具有二氢吲哚部分的通式I的本发明的化合物。同样 由通式I的二氢吲哚通过如上所述脱氢作用可得到具有吲哚部分的通 式I的本发明的化合物。

                         实施例

LC-MS分析数据得自装有APPI(常压光致电离)离子源和 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器。柱： 30×4.6mm Waters Symmetry C18柱，填料粒径为3.5μm；溶剂体 系：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)，B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方 法：在4分钟内以2ml/min的流速用90％A-100％B线性梯度洗脱。 用UV(254nm)和ELSD迹线的积分确定纯度。保留时间(RT)以分钟 计。

在相同的仪器上进行制备型LC-MS纯化。柱：50×20mm YMC ODS-A柱，填料粒径为5μm；方法：在7分钟内以22.7ml/min的 流速用80％A-100％B线性梯度洗脱。通过分流MS检测收集馏分。

在Bruker Avance DRX500仪器、500.13MHz下记录1H NMR波 谱。使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.8％D)作为溶剂。用TMS 作为内标。化学位移值以ppm值表示。使用下述缩写表示多种NMR 信号：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七 重峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰，dq＝双重四峰，tt＝三重三峰，m＝ 多重峰，br.＝宽峰。

                         中间体的制备

                   通式XXII和XIV中间体的制备

1-三氟乙酰基-5-硝基二氢吲哚

往5-硝基二氢吲哚(5.51g，33.56mmol)在1，2-二氯乙烷(15ml)中 的悬浮液中加入三氟乙酸酐(20ml)。60分钟后用庚烷(200ml)将得到 的溶液猝灭，分两批(two crops)过滤分离标题化合物，得到7.12g， 收率为81.5％。1H NMR(DMSO-d6)：3.34(t，2H)，4.38(t，2H)，8.19(m， 3H)。

1-三氟乙酰基-4-氯二氢吲哚

类似地由4-氯二氢吲哚制备[S.M.Bromidge，S.Dabbs，D.T.Davies， D.M.Duckworth，I.T.Forbes等.J.Med.Chem.41，1998，1598-1612]。 1H NMR(DMSO-d6)：3.26(t，2H)，4.34(t，2H)，7.27(d，1H)，7.34(t， 1H)，8.01(d，1H)。

                         通式XV中间体的制备

1-三氟乙酰基-4-氯-5-硝基二氢吲哚

在5小时内少量分次往1-三氟乙酰基-4-氯二氢吲哚(197mg， 0.838mmol)在乙酸酐(3ml)和乙酸(0.3ml)中的溶液中加入发烟HNO3溶液(0.4ml)。将得到的反应混合物倾入冰中，用饱和的NaHCO3水溶 液中和，并用乙酸乙酯萃取。经SiO2(10g)柱塞过滤该有机溶液，真 空蒸发并通过硅胶快速层析纯化，用庚烷-乙酸乙酯/庚烷(1∶4)梯度洗 脱，得到黄色固体状的标题化合物70mg，收率为31％。

1H NMR(DMSO-d6)：3.33(t，2H)，4.42(t，2H)，8.10(s，2H)。

                         通式XX中间体的制备

1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-5-硝基二氢吲哚

在10分钟内往在甲醇(45ml)和乙酸(8ml)中的5-硝基二氢吲哚 (3.23g，19.67mmol)和5-氯噻吩-2-甲醛(4.2g，28.6mmol)的溶液中滴加 NaBH3CN(0.9g)的甲醇(8ml)溶液。将得到的反应混合物搅拌过夜。通 过过滤，甲醇和水洗涤并真空干燥分离，最终得到红色结晶固体状 标题化合物4.6g，收率为79.3％。LC/MS(m/z)293.9([M]+)；RT＝3.59， (UV，ELSD)98％，99.8％1H NMR(DMSO-d6)：3.04(t，2H)，3.62(t， 2H)，4.68(s，2H)，6.72(d，1H)，6.98(d，1H)，7.01(d，1H)，7.85(未 解析m，1H)，8.00(dd，1H)。

类似地使用合适的醛制备如下化合物：

1-(4-氟苄基)-5-硝基二氢吲哚

得到黄色针状物3.66g，收率为72.2％。LC/MS(m/z)272.0([M]+)； RT＝3.35，(UV，ELSD)99％，100％。1H NMR(DMSO-d6)：3.06(t， 2H)，3.61(t，2H)，4.52(s，2H)，6.63(d，1H)，7.18(m，2H)，7.35(m， 2H)，7.83(未解析m，1H)，7.97(dd，1H)。

                    通式XXI、XXII和XVI中间体的制备

1-(5-氯噻酚-2-基甲基)-5-氨基二氢吲哚

往冷(冰/水浴)的强烈搅拌的在THF(100ml)和乙酸(15ml)中的1- (5-氯噻吩-2-基甲基)-5-硝基二氢吲哚(4.013g，13.62mmol)溶液中少量 分次加入锌粉(25g)，保持温度低于40℃。移去低温浴并在室温下继 续搅拌直到反应完成(1小时)。将得到悬浮液经SiO2(25g)柱塞过滤， 使用乙酸乙酯作为洗脱液。并将得到的溶液真空蒸发。将得到的残 留物用饱和的NaHCO3水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干 燥并真空蒸发，得到深绿色油状标题化合物3.30g，收率为91.5％。

LC/MS(m/z)265.9([M+1]+)；RT＝1.85，(UV，ELSD)93％，100％。1H NMR (DMSO-d6)：2.73(t，2H)，3.08(t，2H)，4.25(s，2H)，4.40(br.s， 2H，NH2)，6.30(dd，1H)，6.41(d，1H)，6.43(未解析m，1H)，6.89(d， 1H)，6.95(d，1H)。

类似地制备如下化合物：

1-(4-氟苄基)-5-氨基二氢吲哚

将经SiO2过滤后得到的粗产物溶解在少量的甲醇中，用饱和 NaHCO3水溶液急冷，经过滤，水洗并真空干燥分离，得到深紫色固 体状的标题化合物2.40g，收率为93.2％。

LC/MS(m/z)265.9([M+1]+)；RT＝1.74，(UV，ELSD)87％，98％. 1H NMR(DMSO-d6)：2.72(t，2H)，3.01(t，2H)，4.04(s，2H)，4.36(br.s，2H，NH2)， 6.28(d，1H)，6.34(d，1H)，6.44(s，1H)，7.14(t，2H)，7.38(t，2H).

1-三氟乙酰基-5-氨基二氢吲哚

由1-三氟乙酰基-5-硝基二氢吲哚(6.67g，25.65mmol)制备标题化 合物。经SiO2过滤后的粗产物不需纯化用于下一步骤。得到标题化 合物6.11g，收率为100％。

LC/MS(m/z)230.1([M]+)；RT＝1.29，(UV，ELSD) 97％，98％.1H NMR(DMSO-d6)：3.10(t，2H)，4.18(t，2H)，5.18(br.s，2H，NH2)， 6.43(dd，1H)，6.53(s，1H)，7.75(d，1H).

1-三氟乙酰基-4-氯-5-氨基二氢吲哚

1H NMR(CDCl3)：3.23(t，2H)，4.28(t，2H)，6.67(d，1H)，7.93(d，1H).

                    通式XXIV和XVII中间体的制备

3，3-二甲基-N-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰 胺

往冷(冰/水浴)的1-三氟乙酰基-5-氨基二氢吲哚(2.69g，11.7mmol) 的CH2Cl2溶液中加入叔丁基乙酰氯(1.88g，14mmol)，随后加入 Et3N(4ml)。5分钟后用饱和NaHCO3水溶液将该反应混合物猝灭并搅 拌30分钟。有机层经SiO2(20g)柱塞过滤，用乙酸乙酯作为洗脱液并 蒸发至少量体积。使用庚烷急冷，经过滤分离得到白色固体状标题 化合物3.10g，收率为81％。

LC/MS(m/z)329.2([M+1]+)；RT＝3.04，(UV，ELSD)97％， 100％.1H MR(DMSO-d6)：1.02(s，9H)，2.18(s，2H)，3.22(t，2H)，4.26(t，2H)，7.38 (dd，1H)，7.72(s，1H)，7.96(d，1H)，9.86(s，1H，NHCO).

类似地由1-三氟乙酰基-5-氨基二氢吲哚和合适的酰氯或氯甲酸 酯制备如下化合物：

N-[4-氯-1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基 丁酰胺

由1-三氟乙酰基-4-氯-5-氨基二氢吲哚制备。将所述反应混合物 蒸发并且无需鉴定用于下一步。

2，2-二甲基-N-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丙酰 胺

1H NMR(DMSO-d6)：1.22(s，9H)，3.23(t，2H)，4.28(t，2H)，7.47(dd，1H)，7.71(s， 1H)，7.96(d，1H)，9.26(s，1H，NHCO).

2-(4-氟苯基)-N-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-乙 酰胺

LC/MS(m/z)367.0([M+1]+)；RT＝3.00，UV，ELSD)92％，99％.1H NMR(DMSO- d6)：3.22(t，2H)，3.63(s，2H)，4.27(t，2H)，7.15(t，2H)，7.36(dd，2H)，7.39(dd，1H)， 7.69(s，1H)，7.97(d，1H)，10.24(s，1H，NHCO).

[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸乙酯

使用1，2-二氯乙烷作为溶剂和吡啶作为碱制备标题化合物。

LC/MS(m/z)302.1([M]+)；RT＝2.85(UV，ELSD)79％，100％.1H NMR (DMSO-d6)：1.24(t，3H)，3.22(t，2H)，4.12(q，2H)，4.26(t，2H)，7.31(br.d (unresolved dd)，1H)，7.49(s，1H)，7.94(d，1H)，9.70(s，1H，NHCO).

[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸丙酯

使用1，2-二氯乙烷作为溶剂和吡啶作为碱制备标题化合物。

LC/MS(m/z)315.9([M]+)；RT＝3.11(UV，ELSD)89％，99％.1H NMR (DMSO-d6)：0.93(t，3H)，1.64(m，2H)，3.22(t，2H)，4.03(t，2H)，4.26(t，2H)，7.32 (br.d(unresolved dd)，1H)，7.50(s，1H)，7.94(d，1H)，9.71(s，1H，NHCO).

                通式XXV和XXVI中间体的制备

3，3-二甲基-N-(6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丁酰胺

在5分钟内往冷(冰/水浴)的搅拌的3，3-二甲基-N-[1-(2，2，2-三氟 乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺(1.96g，5.98mmol)在乙酸酐 (30ml)和乙酸(5ml)中的溶液中滴加发烟HNO3(650mg，10.3mmol)的 乙酸(5ml)溶液。5分钟后将该反应混合物倾入冰中并用固体NaHCO3中和(少量分次加入并搅拌直到停止产生气体)。过滤，水洗并真空干 燥，得到黄色固体状的3，3-二甲基-N-[6-硝基-1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3- 二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺。

LC/MS(m/z)374.0 ([M+1]+)；RT＝3.45(UV，ELSD)94％，99％.1H NMR(DMSO-d6)：1.03(s，9H)， 2.23(s，2H)，3.35(t，2H)，4.36(t，2H)，7.66(s，1H)，7.51(s，1H)，10.17(s，1H， NHCO).

将该固体重新溶解在甲醇(30ml)中，随后加入K2CO3(2.0g)的水(7ml) 溶液。颜色立即由黄色变为深红色。搅拌15分钟后，将该反应混合 物倾入冰/水中，过滤分离，得到紫色固体状的标题化合物1.52g，收 率为91.8％。

LC/MS(m/z)277.0([M]+)；RT＝2.30(UV，ELSD)91％，99％.1H NMR(CDCl3)： 1.10(s，9H)，2.29(s，2H)，3.10(t，2H)，3.63(t，2H)，4.80(very br.s，NH)，7.30(s， 1H)，8.46(s，1H)，10.14(s，1H，NHCO).

类似地制备如下化合物：

2，2-二甲基-N-(6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙酰胺

LC/MS(m/z)264.1([M+1]+)；RT＝2.19(UV，ELSD)96％，95％.1H NMR(DMSO- d6)：1.19(s，9H)，3.00(t，2H)，3.51(dt，2H)，5.98(br.s，NH)，6.97(s，1H)，7.44(s， 1H)，9.57(s，1H，NHCO).

2-(4-氟苯基)-N-(6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)315.0([M]+)；RT＝2.33(UV，ELSD)87％，99％.1H NMR(DMSO-d6)： 2.99(t，2H)，3.49(dt，2H)，3.62(s，2H)，6.00(br.s，NH)，6.91(s，1H)，7.15(t，2H)， 7.28(s，1H)，7.33(dd，2H)，9.95(s，1H，NHCO).

[6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸乙酯

LC/MS(m/z)250.9([M]+)；RT＝1.92(UV，ELSD)93％，98％.1H NMR(DMSO-d6)： 1.19(t，3H)，2.99(t，2H)，3.50(dt，2H)，4.06(q，2H)，5.96(br.s，NH)，6.92(s，1H)， 7.24(s，1H)，9.22(s，1H，NHCO).

[6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸丙酯

LC/MS(m/z)264.9([M]+)；RT＝2.36(UV，ELSD)93％，99％.1H NMR(DMSO-d6)： 0.89(t，3H)，1.59(m，2H)，2.99(t，2H)，3.50(t，2H)，3.97(t，2H)，5.96(br.s，NH)， 6.92(s，1H)，7.24(s，1H)，9.22(s，1H，NHCO).

3，3-二甲基-N-(6-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丁酰胺

往搅拌的3，3-二甲基-N-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-丁酰胺(0.624g，1.90mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入溴(0.195ml， 1当量)。45分钟后加入更多溴(0.195ml)。将该反应混合物倾入 Na2SO3(5g)的水(100ml)溶液中。经过滤、用饱和NaHCO3水溶液和水 洗涤分离产物，最终得到无色固体状的N-[6-溴-1-(2，2，2-三氟乙酰 基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺0.555g，收率为71％。

LC/MS(m/z)409.0([M+1]+)；RT＝ 3.38(UV，ELSD)97.5％，85.5％.1H NMR(DMSO-d6)：1.05(s，9H)，2.25(s，2H)， 3.22(t，2H)，4.30(t，2H)，7.55(s，1H)，8.25(s，1H)，9.37(s，1H，NHCO).

将该固体(100mg)重新溶解在甲醇(10ml)中，随后加入 K2CO3(0.52g)的水(5ml)溶液。在50℃下搅拌5分钟后，将该反应混 合物倾入冰/水混合物中，通过过滤分离得到无色固体状标题化合物 0.057g，收率为75％。

LC/MS(m/z)313.0([M+1]+)；RT＝1.71， (UV，ELSD)97.5％，98.9％.

                  通式XVIII中间体的制备

N-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺

往粗制的N-[4-氯-1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 3，3-二甲基丁酰胺(约100mg)的MeOH(10ml)溶液中加入K2CO3(0.5g) 的水(2ml)溶液。在50℃将得到的混合物加热5分钟，随后用乙酸乙 酯和水猝灭。该有机溶液经SiO2(5g)过滤并真空蒸发，得到标题化合 物20mg。该粗产品不需纯化用于下一步。

LC/MS(m/z)267.1([M+1]+)；RT＝ 1.61(UV，ELSD)45％，78％.

N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺

往2-(4-氟苯基)-N-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 乙酰胺(1.3g，3.55mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入K2CO3(7.6g)的水 (20ml)溶液。该反应混合物在50℃保温5分钟，随后倾入水中，经 过滤分离得到标题化合物0.742g，收率为77.4％。

LC/MS(m/z)271.0([M+1]+)；RT＝1.42，(UV，ELSD)94.5％，98.7％.1H NMR (DMSO-d6)：2.85(t，2H)，3.36(t，2H)，3.55(s，2H)；5.28(br，1H，NH)；6.41(d，1H)； 7.06(dd，1H)；7.12(t，2H)；7.28(d，1H)；7.35(dd，2H)；9.75(s，1H，NHCO).

类似地由3，3-二甲基-N-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-丁酰胺制备如下化合物：

N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基-丁酰胺

LC/MS(m/z)232.9([M+1]+)；RT＝1.43，(UV，ELSD)94.4％，88.1％.1H NMR (DMSO-d6)：1.00(s，9H)；2.09(s，2H)；2.84(t，2H)；3.37(t，2H)；5.25(br，1H，NH)； 6.41(d，1H)；7.02(dd，1H)；7.29(d，1H)；9.34(s，1H，NHCO).

                   本发明的化合物

                      实施例1

1a N-[4-氯-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺

往N-(4-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺(10mg)、4- 三氟甲基苯甲醛(0.06ml)和乙酸(0.03ml)的甲醇(0.3ml)溶液中加入 NaBH3CN(100mg)。60分钟后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和 NaHCO3水溶液之间分配。该有机层经SiO2(2g)柱塞过滤，蒸发，并 通过制备型LC/MS纯化，得到无色固体状的标题化合物11mg。

LC/MS (m/z)425.2([M+1]+)；RT＝4.01，(UV，ELSD)95％，99％.1H NMR(DMSO-d6)：1.03 (s，9H)，2.16(s，2H)，2.97(t，2H)，3.40(t，2H)，4.41(s，2H)，6.48(d，1H)，7.03(d， 1H)，7.56(d，2H)，7.72(d，2H)，9.12(s，1H，NHCO).

类似地使用5-氯-2-噻吩甲醛制备如下化合物：

1b N-[4-氯-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二 甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)397.0(M+1]+)；RT＝3.91，(UV，ELSD)97％，99％.1H NMR(DMSO- d6)：1.03(s，9H)，2.17(s，2H)，2.92(t，2H)，3.37(t，2H)，4.46(s，2H)，6.60(d，1H)， 6.95(d，1H)，6.99(d，1H)，7.07(d，1H)，9.12(s，1H，NHCO).

                       实施例2

2a[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸丙酯 往冷(冰/水浴)的1-(4-氟苄基)-5-氨基二氢吲哚的乙腈溶液(0.2M， 0.15ml)中加入氯甲酸丙酯(0.02ml或约20mg)，随后加入吡啶 (0.03ml)。在室温下将该反应混合物放置60分钟，随后真空蒸发。 通过制备型LC/MS分离，得到标题化合物5.8mg，收率为59％。 LC/MS(m/z)329.1([M+1]+)；RT＝2.68，(UV，ELSD)94％，99％。

类似地由相应的5-氨基二氢吲哚和市售的合适的氯甲酸酯、氨 基甲酰氯、磺酰氯、酰氯、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)或异氰酸酯得到 以下化合物，这些化合物列在下表1中。在使用氯甲酸酯、氨基甲 酰氯和磺酰氯的情况下，使用吡啶作为碱。在使用酰氯的情况下， 使用三乙胺作为碱。在使用异氰酸酯和Boc2O的情况下，不使用碱。

2b N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲磺酰胺

LC/MS(m/z)395.3([M-1]+)；RT＝3.17，(UV，ELSD)80％，100％。

2c 4-氟-N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)365.4([M+1]+)；RT＝2.90，(UV，ELSD)96％，100％。

2d N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)341.1([M+1]+)；RT＝2.79，(UV，ELSD)94％，100％。

2e N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺

LC/MS(m/z)367.1([M+1]+)；RT＝2.72，(UV，ELSD)93％，100％。

2f N-[1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)379.3([M+1]+)；RT＝2.82，(UV，ELSD)95％，100％。

2g 3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1，1-二异丙 基脲

LC/MS(m/z)392.3([M+1]+)；RT＝3.14，(UV，ELSD)75％，89％。

2h N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-吗啉-4-甲 酰胺

LC/MS(m/z)378.2([M+1]+)；RT＝2.33，(UV，ELSD)97％，100％。

2i N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-吡咯烷-1-甲 酰胺

LC/MS(m/z)362.0([M+1]+)；RT＝2.48，(UV，ELSD)83％，99％。

2j [1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸2-苄 氧基乙酯

LC/MS(m/z)442.1([M]+)；RT＝3.52，(UV，ELSD)62％，86％。

2k 3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1-丙 基脲

LC/MS(m/z)364.3([M+1]+)；RT＝2.73，(UV，ELSD)94％，100％。

2l [1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸叔丁 酯

LC/MS(m/z)364.3([M]+)；RT＝3.50，(UV，ELSD)97％，100％。

2m N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲 磺酰胺

LC/MS(m/z)418.2([M]+)；RT＝3.44，(UV，ELSD)98％，100％。

2n N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁烷-1-磺 酰胺

LC/MS(m/z)384.1([M]+)；RT＝3.43，(UV，ELSD)98％，100％。

2o N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-4-氟苯甲酰 胺

LC/MS(m/z)386.0([M]+)；RT＝3.35，(UV，ELSD)91％，100％。

2p N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2-二甲基 丙酰胺

LC/MS(m/z)349.0([M+1]+)；RT＝3.21，(UV，ELSD)94％，100％。

2q N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-苯氧基乙 酰胺

LC/MS(m/z)398.0([M]+)；RT＝3.46，(UV，ELSD)80％，100％。

2r N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基 丁酰胺

LC/MS(m/z)362.1([M]+)；RT＝3.34，(UV，ELSD)84％，99％。

2s N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺

LC/MS(m/z)335.0([M+1]+)；RT＝2.95，(UV，ELSD)78％，99％。

2t N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-环戊烷甲酰 胺

LC/MS(m/z)361.1([M+1]+)；RT＝3.22，(UV，ELSD)84％，99％。

2u N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩-2-基 乙酰胺

LC/MS(m/z)388.1([M]+)；RT＝3.22，(UV，ELSD)76％，98％。

2v N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-异烟酰胺

LC/MS(m/z)370.0([M+1]+)；RT＝2.22，(UV，ELSD)96％，100％。

2w N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-4-二甲基 氨基苯甲酰胺

LC/MS(m/z)412.0([M+1]+)；RT＝3.09，(UV，ELSD)87％，100％。

2x N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯 基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)401.0([M+1]+)；RT＝3.31，(UV，ELSD)84％，100％。

2y N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6-三氟甲基 烟酰胺

LC/MS(m/z)437.1([M]+)；RT＝3.46，(UV，ELSD)90％，99％。

2z 1-叔丁基-3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-脲

LC/MS(m/z)364.3([M+1]+)；RT＝2.80，(UV，ELSD)97％，100％。

2aa 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-乙基脲

LC/MS(m/z)335.1([M]+)；RT＝2.34，(UV，ELSD)96％，100％。

2ab 1-苄基-3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-脲

LC/MS(m/z)398.2([M+1]+)；RT＝2.85，(UV，ELSD)84％，100％。

2ac 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-苯乙基脲

LC/MS(m/z)411.9([M+1]+)；RT＝3.00，(UV，ELSD)87％，97％。

2ad 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-噻吩-2- 基脲

LC/MS(m/z)390.0([M+1]+)；RT＝3.01，(UV，ELSD)94％，92％。

2ae 1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-噻吩-3- 基脲

LC/MS(m/z)390.2([M+1]+)；RT＝2.98，(UV，ELSD)96％，100％。

2af [1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸丙 酯

LC/MS(m/z)351.2([M]+)；RT＝3.48，(UV，ELSD)94.0％，98.0％.1H NMR (DMSO-d6)：0.92(t，3H)；1.62(sextet，2H)；2.84(t，2H)；3.22(t，2H)，3.89(t，2H)， 4.38(s，2H)，6.59(d，1H)；6.92(d，1H)；6.98(d，1H)；7.07(br.d(dd)，1H)；7.18(br.s， 1H)；9.20(brs，1H，NH).

表1.在本发明2a-2af化合物的制备中使用的氯 甲酸酯、磺酰氯、氨基甲酰氯、酰氯和异氰酸酯   本发明的   化合物   试剂   分子量   厂商   目录号   2a   氯甲酸正丙酯   122.55   Aldrich   24，946-7   2b   α-甲苯磺酰氯   190.649   Aldrich   15，971-9   2c   4-氟苯甲酰氯   158.559   Aldrich   11，994-6   2d   叔丁基乙酰氯   134.605   Aldrich   B8，880-2   2e   噻吩-2-乙酰氯   160.624   Aldrich   19，599-5   2f   4-氟苯基乙酰氯   172.585   Aldrich   46，695-6   2g   二异丙基氨基甲酰氯   163.647   Aldrich   S31，027-1   2h   吗啉-4-甲酰氯   149.576   Aldrich   34，829-5   2i   1-吡咯烷甲酰氯   133.577   Aldrich   20，635-0   2j   氯甲酸2-苄氧基乙酯   214.647   Aldrich   52，514-6   2k   N-异丙基-N-甲基-氨基甲酰氯   135.59   Lundbeck   C0005221   2l   二碳酸二叔丁酯   218.247   Fluka   34660   2m   α-甲苯磺酰氯   190.649   Aldrich   15，971-9   2n   丁磺酰氯   156.632   Aldrich   26，360-5   2o   4-氟苯甲酰氯   158.559   Aldrich   11，994-6   2p   三甲基乙酰氯   120.578   Aldrich   T7，260-5   2q   苯氧基乙酰氯   170.594   Aldrich   15，862-3   2r   叔丁基乙酰氯   134.605   Aldrich   B8，880-2   2s   丁酰氯   106.551   Aldrich   10，961-4   2t   环戊烷甲酰氯   132.589   Aldrich   32，831-6   2u   噻吩-2-乙酰氯   160.624   Aldrich   19，599-5   2v   异烟酰氯盐酸盐   178.018   Aldrich   22，875-3   2w   4-二甲基氨基苯甲酰氯   183.637   Aldrich   52，611-8   2x   4-氟苯基乙酰氯   172.585   Aldrich   46，695-6   2y   6-(三氟甲基)烟酰氯   209.554   Fluorochem   9368   2z   异氰酸叔丁酯   99.132   Aldrich   14，445-2   2aa   异氰酸乙酯   71.08   Aldrich   E3，330-0   2ab   异氰酸苄酯   133.149   Aldrich   22，726-9   2ac   异氰酸苯乙酯   147.176   Aldrich   45，617-9   2ad   异氰酸2-噻吩酯   125.151   Maybridge   CC13006   2ae   异氰酸3-噻吩酯   125.151   Maybridge   CC13106   2af   氯甲酸正丙酯   122.55   Aldrich   24，946-7

                         实施例3

3a 2，2-二甲基-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-丙酰胺

在3小时内分成4部分往搅拌的2，2-二甲基-N-(6-硝基-2，3-二氢- 1H-吲哚-5-基)-丙酰胺(0.379g，1.44mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入4- 三氟甲基苯甲醛(0.8ml)、乙酸(0.8ml)以及NaBH3CN(0.8g)的甲醇(10ml) 溶液直到反应完全。将得到的反应混合物真空浓缩至小体积，用饱 和NaHCO3水溶液急冷并超声处理几分钟。经过滤分离，得到红色 固体状的标题化合物0.574g，收率为95％。

LC/MS(m/z)422.1([M+1]+)；RT＝4.11，(UV，ELSD)96％，99％. 1H NMR (DMSO-d6)：1.20(s，9H)，3.04(t，2H)，3.42(t，2H)，4.49(s，2H)，7.09(s， 1H)，7.48(s，1H)，7.57(d，2H)，7.73(d，2H)，9.62(s，1H，NHCO).

类似地制备如下化合物：

3b N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2- 二甲基丙酰胺

LC/MS(m/z)394.0([M+1]+；RT＝4.07，(UV，ELSD)97％，98％.1H NMR(DMSO- d6)：1.20(s，9H)，3.00(t，2H)，3.41(t，2H)，4.55(s，2H)，6.97(d，1H)，7.01(d，1H)， 7.22(s，1H)，7.47(s，1H)，9.62(s，1H，NHCO).

3c 2-(4-氟苯基)-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -5-基]-乙酰胺

LC/MS(m/z)474.2([M+1]+)；RT＝3.89，(UV，ELSD)80％，97％.

3d N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2- (4-氟苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)445.1([M]+)；RT＝3.88，(UV，ELSD)79.8％，98.9％.1H NMR (DMSO-d6)：2.98(t，2H)；3.41(t，2H)，3.63(s，2H)，4.54(s，2H)，6.96(d，1H)；7.0(d， 1H)；7.16(t，2H)；7.17(s，1H)；7.31(s，1H)；7.34(dd，2H)；10.03(s，1H，NH).

3e N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3- 二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)407.1([M]+)；RT＝4.07，(UV，ELSD)72.4％，98.7％.1H NMR (DMSO-d6)：1.01(s，9H)；2.16(s，2H)；2.99(t，2H)；3.41(t，2H)，4.54(s，2H)，6.98(d， 1H)；7.01(d，1H)；7.14(s，1H)；7.23(s，1H)；9.76(s，1H，NH).

                         实施例4

4a N-[6-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3- 二甲基丁酰胺

往3，3-二甲基-N-(6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丁酰胺 (15mg)、5-氯-2-噻吩甲醛(50mg)和乙酸(0.1ml)的甲醇(5ml)溶液中加 入NaBH3CN(200mg)。30分钟后，将该反应混合物在真空中浓缩至 小体积，随后在乙酸乙酯和水之间分配。用1M盐酸和饱和NaHCO3水溶液洗涤该有机溶液并在真空中蒸发。

将得到的残余物溶解在四氢呋喃(10ml)和乙酸(2ml)中，随后加 入锌粉(1g)。将得到的悬浮液超声处理5分钟，再加入锌粉(0.5g)并 继续超声处理2分钟。经SiO2(2g)柱塞过滤所得到的悬浮液，蒸发， 通过制备型LC/MS分离，得到无色固体状的标题化合物6.5mg，收 率为32％。

LC/MS(m/z)378.0([M+1]+)；RT＝2.36，(UV，ELSD)93％，98％. ％.1H NMR(DMSO-d6)：1.03(s，9H)，2.17(s，2H)，2.82(t，2H)，3.30(t，2H)，3.55 (很宽s，NH2水)，4.38(s，2H)，6.27(s，1H)，6.81(s，1H)，6.93(d，1H)，7.00 (d，1H)，9.27(br.s，1H，NHCO).

4b N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2-二 甲基丙酰胺

按照上述制备1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-5-氨基二氢吲哚(参见通式 XXI中间体的制备)的方法，由上述2，2-二甲基-N-[6-硝基-1-(4-三氟 甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丙酰胺(参见实施例3)通过锌粉还 原反应制备标题化合物。经SiO2过滤后，用乙酸乙酯和庚烷处理粗 的固体残余物，并通过过滤分离得到无色固体状标题化合物0.375g， 收率为71％。

LC/MS(m/z)392.3([M+1]+)；RT＝2.38，(UV，ELSD)97％，99％.1H NMR (DMSO-d6)：1.20(s，9H)，2.77(t，2H)，3.25(t，2H)，4.28(s，2H)，4.34(s，2H，NH2)， 5.96(s，1H)，6.64(s，1H)，7.56(d，2H)，7.71(d，2H)，8.47(s，1H，NHCO).

类似地由通式XXV的相应的各种6-硝基二氢吲哚分两步制备如 下化合物，采用实施例3所述的方法用合适的醛还原烷基化，随后 按照上述的方法用锌粉还原。

4c N-[6-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2- 二甲基丙酰胺

LC/MS(m/z)364.2([M+1]+)；RT＝2.19，(UV，ELSD)98％，99％.1H NMR(DMSO- d6)：1.20(s，9H)，2.72(t，2H)，3.21(t，2H)，4.33(s，2H)，4.39(br.s，2H，NH2)，6.07(s， 1H)，6.64(s，1H)，6.91(d，1H)，6.98(d，1H)，8.48(s，1H，NHCO).

4d N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟 苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)444.0([M+1]+)；RT＝2.65，(UV，ELSD)95％，99％.1H NMR(DMSO- d6)：2.76(t，2H)，3.24(t，2H)，3.57(s，2H)，4.26(s，2H)，4.51(br.s，2H，NH2)，5.92(s， 1H)，6.73(s，1H)，7.14(t，2H)，7.36(dd，2H)，7.55(d，2H)，7.71(dd，2H)，9.08(s，1H， NHCO).

4e N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二 甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)406.0([M+1]+)；RT＝2.58，(UV，ELSD)97.4％，99.0％.1H NMR (DMSO-d6)：1.02(s，9H)；2.12(s，2H)；2.78(t，2H)；3.24(t，2H)；4.28(s，2H)，4.48(s， 2H，NH2)；5.93(s，1H)；6.74(s，1H)；7.56(d，2H)；7.71(d，2H)；8.81(s，1H，NH).

4f N-[6-氨基-1-(4-氟苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁 酰胺

LC/MS(m/z)356.0([M+1]+)；RT＝2.26，(UV，ELSD)96.7％，98.9％.1H NMR (DMSO-d6)：1.02(s，9H)；2.13(s，2H)；2.73(t，2H)；3.18(t，2H)；4.16(s，2H)，4.48(s， 2H，NH2)；5.98(s，1H)；6.71(s，1H)；7.17(t，2H)；7.36(dd，2H)；8.80(s，1H，NH).

4g N-[6-氨基-1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)424.0([M+1]+)；RT＝2.58，(UV，ELSD)92.0％，98.8％.1H NMR (DMSO-d6)：1.01(s，9H)；2.12(s，2H)；2.79(t，2H)；3.28(t，2H)；4.27(s，2H)，4.48(s， 2H，NH2)；5.90(s，1H)；6.75(s，1H)；7.39(d，1H)；7.45(d，1H)；7.78(t，1H)；8.80(s， 1H，NH).

                         实施例5

5a N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺

往N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基 丁酰胺(20mg)的二甲亚砜-d6(0.6ml)溶液中加入2，3，5，6-四氯[1，4]苯醌 (65mg)。在70℃下将得到的混合物加热5分钟，让其冷却，倾入 NaHSO3(1g)的水(5ml)溶液中，随后加入25％的氨水(5ml)和10％的 NaOH水溶液(5ml)。用CH2Cl2(3×10ml)萃取该混合物，用水和1M HCl洗涤该合并的有机溶液，经SiO2(10g)柱塞过滤，并用乙酸乙酯/庚烷 (1∶1)洗脱。蒸发后的粗产物通过制备型LC/MS纯化，得到无色固体 状的标题化合物5mg。

LC/MS (m/z)361.1([M+1]+)；RT＝3.43，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR (DMSO-d6)：1.03 (s，9H)，2.16(s，2H)，5.51(s，2H)，6.41(d，1H)，6.95(d，1H)，6.98(d，1H)，7.21(dd， 1H)，7.41(d，1H)，7.44(d，1H)，7.87(d，1H)，9.60(s，1H，NHCO).

                         实施例6

6a N-[6-溴-1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺

按照实施例1中所述方法，由3，3-二甲基-N-(6-溴-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基)-丁酰胺(25mg)和4-三氟甲基苯甲醛(64mg)制备得到标题化 合物16.7mg。LC/MS(m/z)469.1([M+1]+)；RT＝3.99，(UV， ELSD)97.4％，95.1％。

类似地使用合适的醛制备如下化合物：

6b N-[6-溴-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二 甲基丁酰胺

得到标题化合物16.8mg。LC/MS(m/z)443.1([M+1]+)；RT＝3.92， (UV，ELSD)96.3％，94.9％。

                         实施例7

通用方法：往乙醛(25mg或0.025ml)和合适的二氢吲哚(7mg)在 甲醇(0.5ml)中的混合物中加入NaBH3CN(20mg)的甲醇(0.2ml)溶液， 随后加入乙酸(0.05ml)。将得到的溶液或悬浮液超声处理5分钟并在 50℃下保温60分钟，随后在真空中蒸发。将残余物溶解于DMSO(2.5ml) 和水(100ml)中。通过制备型LC/MS分离产物。

由N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基-丁酰胺(7a-7z化合物) 或N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺(7aa-7aw化合物)和 合适的醛(参见下表2)制备如下化合物：

7a N-[1-(4-氯苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)357.2([M+1]+)；RT＝3.17，(UV，ELSD)77.1％， 97.2％。

7b 3，3-二甲基-N-[1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁 酰胺

LC/MS(m/z)391.4([M+1]+)；RT＝3.44，(UV，ELSD)91.8％， 99.6％。

7c N-[1-(4-异丙基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰 胺

LC/MS(m/z)365.4([M+1]+)；RT＝3.13，(UV，ELSD)89.4％， 99.2％。

7d N-[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺

LC/MS(m/z)409.2([M+1]+)；RT＝3.60，(UV，ELSD)69.6％， 98.2％。

7e N-[1-(6-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -5-基]-3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)401.0([M+1]+)；RT＝3.22，(UV，ELSD)94.6％， 99.5％。

7f N-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -5-基]-3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)417.2([M+1]+)；RT＝2.23，(UV，ELSD)93.3％， 98.9％。

7g N-[1-(2-氯-5-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺

LC/MS(m/z)425.2([M+1]+)；RT＝3.79，(UV，ELSD)75.4％， 98.4％。

7h N-{1-[5-(4-氯苯氧基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基}-3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)467.3([M+1]+)；RT＝2.71，(UV，ELSD)95.2％， 99.8％。

7j 3，3-二甲基-N-[1-(6-对甲苯氧基-吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-丁酰胺

LC/MS(m/z)430.2([M+1]+)；RT＝3.15，(UV，ELSD)76.6％， 97.9％。

7k N-{1-[6-(4-氯苯基硫基)-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)466.0([M+1]+)；RT＝3.45，(UV，ELSD)69.3％， 97.1％。

7l N-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)441.4([M+1]+)；RT＝2.98，(UV，ELSD)79.8％， 98.9％。

7m 3，3-二甲基-N-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-丁酰胺

LC/MS(m/z)392.4([M+1]+)；RT＝3.10，(UV，ELSD)82.5％， 99.5％。

7p 3，3-二甲基-N-[1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-丁酰胺

LC/MS(m/z)393.3([M+1]+)；RT＝3.56，(UV，ELSD)72.8％， 97.9％。

7q N-[1-(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)399.2([M+1]+)；RT＝2.75，(UV，ELSD)84.9％， 99.3％。

7s 3，3-二甲基-N-[1-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-丁酰胺

LC/MS(m/z)416.2([M+1]+)；RT＝2.98，(UV，ELSD)67.5％， 96.5％。

7u 3，3-二甲基-N-[1-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基甲基)-2，3-二氢- 1H-吲哚-5-基]-丁酰胺

LC/MS(m/z)404.4([M+1]+)；RT＝3.24，(UV，ELSD)97.6％， 99.9％。

7v N-(1-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲 基丁酰胺

LC/MS(m/z)379.3([M+1]+)；RT＝3.44，(UV，ELSD)71.8％， 97.6％。

7w N-{1-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基}-3，3-二甲基丁酰胺

LC/MS(m/z)421.4([M+1]+)；RT＝2.24，(UV，ELSD)79.5％， 98.9％。

7y 3，3-二甲基-N-[1-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-丁酰胺

LC/MS(m/z)343.1([M+1]+)；RT＝2.84，(UV，ELSD)59.9％， 89.1％。

7z 3，3-二甲基-N-[1-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 丁酰胺

LC/MS(m/z)388.3([M+1]+)；RT＝3.03，(UV，ELSD)81.1％， 99.5％。

7aa N-[1-(4-氯苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)395.1([M+1]+)；RT＝2.99，(UV，ELSD)93.4％， 93.1％。

7ab 2-(4-氟苯基)-N-[1-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 乙酰胺

LC/MS(m/z)429.1([M+1]+)；RT＝3.24，(UV，ELSD)76.6％， 87.4％。

7ac 2-(4-氟苯基)-N-[1-(4-异丙基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-乙 酰胺

LC/MS(m/z)403.1([M+1]+)；RT＝2.96，(UV，ELSD)91.5％， 83.7％。

7ad 2-(4-氟苯基)-N-[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-乙酰胺

LC/MS(m/z)447.2([M+1]+)；RT＝3.36，(UV，ELSD)79.3％， 90.4％。

7ae N-[1-(6-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)439.0([M+1]+)；RT＝3.02，(UV，ELSD)94.0％， 92.2％。

7af N-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)455.0([M+1]+)；RT＝2.14，(UV，ELSD)97.1％， 91.4％。

7ag N-[1-(2-氯-5-三氟甲基苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟 苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)463.1([M+1]+)；RT＝3.53，(UV，ELSD)98.3％， 95.3％。

7ah N-{1-[5-(4-氯苯氧基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二 氢-1H-吲哚-5-基}-2-(4-氟苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)503.3([M-1]+)；RT＝2.55，(UV，ELSD)92.3％， 90.5％。

7ai N-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-2-(4-氟苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)479.1([M+1]+)；RT＝2.81，(UV，ELSD)84.1％， 87.1％。

7al 2-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢- 1H-吲哚-5-基]-乙酰胺

LC/MS(m/z)431.2([M+1]+)；RT＝3.34，(UV，ELSD)60.2％， 88.8％。

7am N-[1-(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基甲基)-2，3-二氢- 1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)437.0([M+1]+)；RT＝2.62，(UV，ELSD)79.7％， 83.6％。

7ao 2-(4-氟苯基)-N-[1-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-乙酰胺

LC/MS(m/z)454.3([M+1]+)；RT＝2.81，(UV，ELSD)77.9％， 83.1％。

7ar N-(1-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-氟苯 基)-乙酰胺

LC/MS(m/z)417.2([M+1]+)；RT＝3.22，(UV，ELSD)80.2％， 89.4％。

7as 2-(4-氟苯基)-N-{1-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]- 2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺

LC/MS(m/z)459.3([M+1]+)；RT＝2.15，(UV，ELSD)91.5％， 88.7％。

7au 2-(4-氟苯基)-N-[1-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚- 5-基]-乙酰胺

LC/MS(m/z)381.1([M+1]+)；RT＝2.71，(UV，ELSD)76.6％， 82.9％。

7av 2-(4-氟苯基)-N-[1-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-乙酰胺

LC/MS(m/z)426.1([M+1]+)；RT＝2.87，(UV，ELSD)92.2％， 88.2％。

表2.在本发明7a-7av的化合物制备中使用的醛   本发   明的   化合   物   醛   分子量   厂商   目录号   7a   4-氯苯甲醛   140.568   Aldrich   7b   4-(三氟甲基)-苯甲醛   174.12   Aldrich   7c   4-异丙基苯甲醛   148.204   Aldrich   7d   3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛   192.111   ABCR   AV20008   7e   6-氯胡椒醛   184.577   ABCR   AV13607   7f   3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛   200.24   Acros Organics   40852-0050   7g   2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛   208.566   Aldrich   37，682-5   7h   5-(4-氯苯氧基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-   甲醛   250.684   Bionet Research   11F-431S   7j   6-(4-甲基苯氧基)烟碱醛   213.235   Bionet Research   5L-355S   7k   6-[(4-氯苯基)硫基]烟碱醛   249.72   Bionet Research   5L-356S   7l   4-[(5-甲酰基-2-吡啶基)氧基]苯甲腈   224.218   Bionet Research   6L-309S   7m   6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛   175.109   Fluorochem   9397   7p   3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛   176.238   ABCR   AV11375   7q   5-氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-5-甲醛   182.149   Maybridge   CC 01904   7s   6-苯氧基烟碱醛   199.208   Maybridge   CC 19604   7u   3-甲基-5-苯基-4-异噁唑甲醛   187.197   Maybridge   CC 20304   7v   1-苯并噻吩-2-甲醛   162.211   Specs   942/25034639   7w   1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛   204.203   Maybridge   MO 00310   7y   5-甲基-2-噻吩甲醛   126.178   Aldrich   M8，441-0   7z   4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛   171.198   Maybridge   N/A   7aa   4-氯苯甲醛   140.568   Aldrich   7ab   4-(三氟甲基)苯甲醛   174.12   Aldrich   7ac   4-异丙基苯甲醛   148.204   Aldrich   7ad   3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛   192.111   ABCR   AV20008   7ae   6-氯胡椒醛   184.577   ABCR   AV13607   7af   3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛   200.24   Acros Organics   40852-0050   7ag   2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛   208.566   Aldrich   37，682-5   7ah   5-(4-氯苯氧基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-   甲醛   250.684   Bionet Research   11F-431S   7ai   4-[(5-甲酰基-2-吡啶基)氧基]苯甲腈   224.218   Bionet Research   6L-309S

  本发   明的   化合   物   醛   分子量   厂商   目录号   7al   3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛   176.238   ABCR   AV11375   7am   5-氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-5-甲醛   182.149   Maybridge   CC 01904   7ao   6-苯氧基烟碱醛   199.208   Maybridge   CC 19604   7ar   1-苯并噻吩-2-甲醛   162.211   Specs   942/25034639   7as   1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛   204.203   Maybridge   MO 00310   7au   5-甲基-2-噻吩甲醛   126.178   Aldrich   M8，441-0   7av   4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛   171.198   Maybridge   N/A

                         体外和体内试验

本发明的化合物已在一个或多个以下的模型中进行试验并显示 出效果：

通过KCNQ2通道的相对流量

该例证了用于评估本发明化合物的KCNQ2筛选方案。所述分 析测量了经KCNQ2通道的相对流量，按照Tang等(Tang，W.等， J.Biomol.Screen.2001，6，325-331)描述的用于hERG钾通道的方法进 行并进行了如下改进。

在试验当天将稳定表达电压门控KCNQ2通道的足够量的CHO 细胞平板培养到足够产生单汇合层的密度。在试验前一天将细胞接 种并装载1μCi/ml[86Rb]过夜。在试验当天用含HBSS的缓冲液洗涤 这些细胞。用药物预培养细胞30分钟，并在药物持续存在下，用15mM KCl的次最大浓度刺激[86Rb+]流量30分钟。经过一段适当的培养时 间后，移去上层清液，并在液体闪烁计数器(Tricarb)中计数。用2mM NaOH溶解细胞，并计数86Rb+的量。如下计算相对流量：

((CPMsuper/(CPMsuper+CPMcell))Cmpd/

(CPMsuper/(CPMsuper+CPMcell))15mM KCl)*100-100.

本发明的化合物的EC50小于20000nM，在大多数情况下小于 2000nM，在许多情况下小于200nM。因此，认为本发明的化合物可 用于治疗与KCNQ家族钾通道相关的疾病。

电生理学的膜片钳记录

使用传统的膜片钳记录技术(Hamill OP等Pflügers Arch 1981； 391：85-100)记录全细胞膜片钳构型的哺乳动物的CHO细胞的电压 激活的KCNQ2电流。在正常的细胞培养条件下、在CO2培养箱中培 养稳定表达电压激活的KCNQ2电流的CHO细胞并在平板培养1至 7天后用于电生理学记录。从-100mV至-40mV的膜静电位(membrane holding potential)以增量为5-20mV(或斜坡刺激方式)逐步提高至 +80mV(TatulianL等JNeuroscience2001；21(15)：5535-5545)将KCNQ2 钾离子通道活化。以电压活化的KCNQ2电流的各种参数来评价由化 合物诱导的电生理学的效果。特别是研究了对电流的活化阈值和对 最大诱导的电流的影响。

在本试验中测试了本发明的化合物中一些化合物。预期活化阈 值的左移(left-ward)或最大诱导钾电流的增加将降低神经网络中的活 性，并且因而使得化合物可用于与神经活性增加相关的疾病(如癫痫)

最大电击

使用角膜电极(corneal electrode)在各雄性小鼠组上进行该试验， 为了诱发具有后肢强直性伸展特征的癫痫，使用26mA的方波电流 作用0.4秒(Wlaz等人，Epilepsy Research 1998，30，219-229)。

毛果芸香碱诱发的癫痫

通过给雄性小鼠组腹膜内注射250mg/kg毛果芸香碱诱发毛果芸 香碱诱发的癫痫，并观察30分钟内导致失态的癫痫发作情况。(Starr 等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993，45，321-325)

电癫痫阈值试验

使用升高及降低(up-and-down)方法(Kimball等人，Radiation Research 1957，1-12)的改进方法来测定诱导雄性小鼠组响应角膜电击 的后肢强直性伸展的中位阈值。给予各组的第一只小鼠14mA(0.4s， 50Hz)的电击，并观察癫痫发作。如果观察到出现癫痫，则将下一只 小鼠所用的电流降低1mA，但是如果未观察到出现癫痫，则将电流 增加1mA。

对于该治疗组的15只小鼠重复该步骤。

化学癫痫阈值试验

诱发阵挛性惊厥所需的戊四氮的阈值剂量通过定时往雄性小鼠 尾侧静脉注入戊四氮来测定(5mg/mL，0.5ml/min)(Nutt等人，J. Pharmacy and Pharmacology 1986，38，697-698)。

杏仁核点燃诱发

对大鼠进行手术，在背外侧的杏仁核内植入三极电极。手术后， 让这些动物康复，然后给大鼠组各种剂量的测试化合物或药物载体。 每天用初始后放电阈值+25μA刺激，持续3-5周，记录各种情况下 的癫痫发作严重程度、癫痫持续时间以及后放电电流的持续时间 (Racine.Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972，32，281-294)。

副作用

中枢神经系统副作用通过小鼠停留在旋转棒(rotarod)装置上的时 间来测定(Capacio等人，Drug and Chemical Toxicology 1992，15，177- 201)；或者通过计算穿过试验笼的红外光的光束数来测定小鼠的活动 能力(Watson等人，Neuropharmacology 1997，36，1369-1375)。通过直 肠温度计或能测定温度的植入的无线电遥控传感器测定该化合物对 动物主体温度的降温行为(Keeney等人，Physiology and Behaviour 2001，74，177-184)。

药动学

所述化合物的药动学性质由经静脉和口服给药予Spraque Dawley 大鼠，然后经20小时取血样测定。使用LC/MS/MS测定血浆浓度。