抗抑郁的(SSSRI)7,8－二氢－3H－6,9－二氧杂－1,3－二氮杂环戊二烯并[a]萘的氮杂环基甲基衍生物
阅读：598发布：2020-05-16
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1.一种式I的化合物：
其中
R1，R2，R3，R4，R5和R8独立地是氢，卤素，氰基，氨甲酰基， 2-6个碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，五氟乙基，1-6个碳原子的烷 基，1-6个碳原子的烷氧基，2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷 基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的 烷酰胺基，或者1-6个碳原子的烷磺酰胺基；
R6和R7独立地是氢或1-6个碳原子的烷基；
虚线表示任选的双键；
Z是CR8或N；和
n是整数0，1或2；
或者其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、 1-6个碳原子的烷基、或者1-6个碳原子的烷氧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢。
4.根据权利要求1-3任何一项的化合物，其中R2是氢、卤素、 三氟甲基、五氟乙基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、 氨基、一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基含有1-6个碳原子。
5.根据权利要求1-3任何一项的化合物，其中R2是氢、三氟甲 基、五氟乙基、或低级烷基。
6.根据权利要求1-5任何一项的化合物，其中R3、R4和R5独立地 选自氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、和1-6个碳 原子的烷氧基。
7.根据权利要求1-5任何一项的化合物，其中R3、R4和R5独立地 选自氢、氰基和卤素。
8.根据权利要求1-5任何一项的化合物，其中R3、R4和R5独立地 选自氢和卤素。
9.根据权利要求1-8任何一项的化合物，其中R6是氢。
10.根据权利要求1-9任何一项的化合物，其中R7是氢或低级烷 基。
11.根据权利要求1-10任何一项的化合物，其中n是0或1。
12.根据权利要求1-10任何一项的化合物，其中n是0。
13.根据权利要求1-12任何一项的化合物，其中存在任选的双 键。
14.根据权利要求1-13任何一项的化合物，其中Z是CR8，R8是 氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的 烷氧基。
15.权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、 1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基；R2是氢、卤素、三氟 甲基、五氟乙基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氨基、 一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子；R3、R4和R5独 立地选自氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳 原子的烷氧基；n是整数0或1。
16.权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、 1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，R2是氢、三氟甲基、五 氟乙基、或1-6个碳原子的烷基，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰 基，R6和R7是氢，n是0，虚线表示双键。
17.权利要求1的化合物，其中R1是氢，R2是氢、三氟甲基、五 氟乙基、或低级烷基，R3、R4和R5独立地选自氢和卤素，R6是氢，R7 是氢或低级烷基，n是0，存在任选的双键。
18.根据权利要求1-17任何一项的化合物，其中所述化合物是S- 异构体。
19.权利要求1的化合物，其是8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢- 2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环 戊二烯并[a]萘或其可药用盐。
20.权利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二 烯并[a]萘或其可药用盐。
21.权利要求1的化合物，其是8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢- 2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环 戊二烯并[a]萘或其可药用盐。
22.权利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并 [a]萘或其可药用盐。
23.权利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-基甲基]-1，2-二甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二 烯并[a]萘或其可药用盐。
24.权利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-基甲基]-2-乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并 [a]萘或其可药用盐。
25.权利要求1的化合物，其是8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢- 2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环 戊二烯并[a]萘或其可药用盐。
26.权利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-基甲基]-2-五氟乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二 烯并[a]萘或其可药用盐。
27.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-26任何 一项要求的式I化合物或者其可药用盐，和可药用载体或者赋形剂。
28.一种治疗患有如下疾病的患者的方法，所述疾病选自抑郁 症、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥症、注意力缺陷症、强 迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食障碍、血管舒缩脸 红、可卡因和酒精成瘾和性机能障碍，该方法包括向患有所述疾病的 患者提供治疗有效量的权利要求1-26任何一项要求的式I化合物，或 者其可药用盐。
29.权利要求28的方法，其中患者是人。
30.权利要求28的方法，其中所述疾病是忧郁症。
31.权利要求28的方法，其中所述疾病是强迫症，恐慌症，一般 性焦虑症或社交焦虑症。
32.一种制备权利要求1化合物的方法，包括以下的方法之一：
a)使如下式的化合物：
其中：R1、R2和R7如权利要求1中定义，X是离去基团，如卤素或有机 磺酰氧基基团，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，与下式(III)的化合物 反应，
其中，虚线、n、Z、R3、R4、R5和R6如权利要求1定义，得到式(I)的 化合物；
或者
(b)将式(I)的碱性化合物转化为其可药用酸加合盐；
或者
(c)拆分式(I)化合物的异构体混合物以分离出式(I)化合物的一种对 映异构体或者其可药用盐。
本发明涉及抗抑郁的7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂环戊二烯 并[a]萘的氮杂环基甲基衍生物，其制备方法，其使用方法以及含有它 们的药物组合物。
发明背景
重性抑郁症是影响超过人口的5％的严重健康问题，一生中的发 病率为15-20％。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面取得 了重大成功，成为最主要的处方药。但其仍具有作用开始慢，产生充 分的治疗效果通常需要数周这样的缺陷。另外，其只对不到三分之二 的病人有效。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)用于处置抑郁症和其它 病状是众所周知的。SSRIs是通过阻断5-羟色胺的神经元再摄取，从 而增加突触空间中5-羟色胺的浓度，并从而增强突触后5-羟色胺受体 的活化来工作的。
但是，尽管单剂量的SSRI可以抑制预计将增加突触5-羟色胺的 神经元5-羟色胺转运体，但在获得临床改进之前仍需要长期治疗。
有人提出SSRIs增加血清素激活的细胞体附近的5-羟色胺量，并 且过量的5-羟色胺激活体-树自身受体5-HT1A受体，引起主前脑区中 5-羟色胺释放的减少。这种负反馈限制了可以由抗抑郁剂诱发的突触 5-羟色胺的增量。
5-HT1A拮抗剂限制该负反馈并将改善5-羟色胺再摄取机理的效 力。(Petez，V.，等，The Lancet，349：1594-1597(1997))。这样的复合治 疗预计将加速5-羟色胺再摄取抑制剂的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羟色胺再摄取，又作为5-HT1A受 体拮抗剂的改良的化合物。
发明简要说明
根据本发明，提供一组新型的具有如下式的化合物：
其中：
R1，R2，R3，R4，R5和R8独立地是氢，卤素，氰基，氨甲酰基， 2-6个碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，五氟乙基，1-6个碳原子的烷 基，1-6个碳原子的烷氧基，2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷 基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的 烷酰胺基，或者1-6个碳原子的烷磺酰胺基；
R6和R7独立地是氢或1-6个碳原子的烷基；
虚线表示任选的双键；
Z是CR8或N；和
n是整数0，1或2；
或者其可药用盐。
在本发明的某些优选实施方案中，R1是氢，卤素，氰基，三氟甲 基，1-6个碳原子的烷基，或者1-6个碳原子的烷氧基，且更优选R1 是氢。
在本发明的其他优选实施方案中，R2是氢，卤素，三氟甲基，五 氟乙基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，氨基，一烷 基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子，更优选R2是氢， 三氟甲基，五氟乙基或低级烷基。
在本发明其他优选实施方案中，R3，R4和R5独立地选自氢，卤素， 氰基，氨甲酰基，1-6个碳原子的烷基，和1-6个碳原子的烷氧基。 更优选，R3，R4和R5独立地选自氢，氰基和卤素，最优选氢或卤素。
当Z是CR8时，R8优选为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，1-6个碳原 子的烷基，或1-6个碳原子的烷氧基，更优选氢，氰基或卤素，最优 选氢或卤素。
在本发明的某些实施方案中，R6优选为氢。
在本发明的其他实施方案中，R7优选为氢或低级烷基。
在其他优选实施方案中，n优选为0或1，最优选0。
在本发明的其他优选实施方案中，优选存在任选的双键。
在式I的化合物当中，更加优选的化合物是那些其中R1是氢、卤 素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基； R2是氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳 原子的烷氧基、氨基、一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个 碳原子；R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳 原子的烷基和1-6个碳原子的烷氧基；n是0或1的整数的化合物。
更优选的化合物是那些其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、1- 6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基；R2是氢、三氟甲基、五 氟乙基、或1-6个碳原子的烷基；R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰 基；R6和R7是氢，n是0，虚线表示双键的化合物。
在本发明更优选的实施方案中，R1是氢，R2是三氟甲基、五氟乙 基、或低级烷基，R3、R4和R5独立地选自氢和卤素，R6是氢，R7是氢 或低级烷基，Z是CR8，R8是氢或卤素，n是0，并存在任选的双键。
本发明涉及8-氨甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂环戊二烯 并[a]萘的R-和S-立体异构体，以及R-和S-立体异构体的混合物。在本 申请的全部内容当中，本发明产物的名称中均没有指明8-氨甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘的绝对构型，但其用 来包括独立的R和S对映异构体以及这2种对映异构体的混合物。根据 本发明，优选S-立体异构体。
在优选一种立体异构体的时候，在某些实施方案中，可以使实质 上不含有相应的对映异构体。因此，一种实质上不含有相应的对映异 构体的对映异构体是指一种化合物，通过分离方法分离或离析出来或 制备出来时不含有相应的对映异构体。这里使用的＂实质上不含＂意思 是该化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成。在优选实施方案 中，该化合物由至少约90wt％的优选立体异构体组成。在本发明的其 他实施方案中，该化合物由至少约99wt％的优选立体异构体组成。优 选的立体异构体可以通过本领域技术人员公知的任何方法，包括高效 液相色谱法(HPLC)和形成以及使手性盐结晶而从外消旋混合物中分离 出来或者通过本发明描述的方法进行制备。参见，例如Jacques等人， Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York， 1981)；Wilen，S.H.等人， Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen， S.H.， Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L. Eliel，Ed.，Univ.Of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
另外还要认识到，权利要求的化合物可以存在互变异构体，例如， 当R7是氢时，咪唑可以以两种互变异构形式当中的一种存在。本申请 的权利要求或者要求化合物或者要求中间体，它们均将包括这两种互 变异构体以及这两种互变异构体的混合物。
这里使用的＂烷基＂是指脂肪族烃链，包括直链和支链，如甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基， 异戊基，新戊基，正己基和异己基。低级烷基是指含有1-3个碳原子 的烷基。
这里使用的＂烷酰胺基＂是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的＂烷酰氧基＂是指基团R-C(＝O)-O-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的＂烷磺酰胺基＂是指基团R-S(O)2-NH-，其中R是1-6个 碳原子的烷基。
这里使用的＂烷氧基＂是指基团R-O-，其中R是1-6个碳原子的烷 基。
这里使用的＂氨甲酰基＂是指基团-CO-NH2。
这里使用的＂烷氧羰基＂是指基团R-O-C(＝O)-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的＂卤素(或卤)＂是指氯，溴，氟和碘。
可药用盐是那些由如有机和无机酸获得的盐：例如乙酸，乳酸， 柠檬酸，肉桂酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃 酸，苹果酸，草酸，丙酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，羟基 乙酸，丙酮酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，水杨酸，安息香酸，以 及类似的已知可接受的酸。
本发明具体的化合物是：
8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1，2-二甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-乙基-7，8-二氢 -3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；和
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-五氟乙基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
或其可药用盐。
另一方面，本发明还提供本发明定义的式(1)化合物的制备方法， 其包括以下的方法之一：
a)使如下式的化合物：
其中：R1、R2和R7如本发明定义，X是离去基团，如卤素或有机磺酰 氧基基团，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，与下式(III)的化合物反应，
其中，虚线、n、Z、R3、R4、R5和R6如本发明定义，得到式(I)的化合 物；
或者
(b)将式(I)的碱性化合物转化为其可药用酸加合盐；
或者
(c)拆分式(I)化合物的异构体混合物以分离出式(I)化合物的一种对 映异构体或者其可药用盐。
在本发明描述的反应中，必要时反应性取代基/位置可以在反应 之前保护并在反应之后除去。
本发明的8-氮杂环基甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂环戊 二烯并[a]萘可以很方便地如下所示使用某些新型中间体来制备，具体 地说，在适当的碱，如氢化钠(2)的存在下，用烯丙基溴对适当取代的 硝基愈创木酚(1)进行烷基化，然后通过如氢氧化钠的试剂进行脱甲基 化。然后，在碱，如氢化钠的存在下，将所得4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(3) 用甲苯磺酸缩水甘油酯或者表卤代醇烷基化，生成(4)，并在高沸点溶 剂，如均三甲基苯或者二甲苯中加热以使既发生烯丙基的重排同时又 实现二噁烷环的环化。所得伯醇(5)通过在叔胺或者吡啶的存在下与对 甲苯磺酰氯反应而转化为甲苯磺酸酯(6)，或者通过与跟三苯基膦结合 的四溴化碳或四氯化碳反应而转化为卤化物。然后，通过在回流的二 氯甲烷或者苯中用催化量
路线I 的双乙腈氯化钯(II)处理而将烯丙基侧链异构化，并通过用臭氧随后 是二异丙基乙胺处理，或者在过碘酸钠的存在下用催化量的四氧化锇 处理而将其切割成相应的邻硝基苯甲醛，该醛通过用适当的氧化剂， 如三氧化铬(Jones氧化剂)或亚氯酸钠而氧化为邻硝基苯甲酸(7)，之后 在叔碱，如二异丙基乙胺的存在下，用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA) 将该酸转化为邻硝基苯胺(Curtius反应)。用氢气和钯/碳将所得硝基苯 胺还原为二胺(8)，之后通过在回流下用适当的羧酸进行处理而实现环 化，从而得到新型的中间体7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二 烯并[a]萘(9)。
在较高沸点的羧酸中回流二胺二盐酸盐偶尔也会发生氯化物置换 甲苯磺酸酯的情况，在某些高沸点溶剂，如二甲亚砜中用适当取代的 氮杂环置换甲苯磺酸酯或卤化物可得到式I的标题化合物，其中R2为氢 或烷基。
用溴化氰或氯化氰或适当取代的氨基甲酰氯处理上述二胺(8)会形 成其中R2为氨基的本发明化合物。用羰基二咪唑处理二胺(8)会导致形 成咪唑啉酮，该酮在用无机酸酐，如磷酰氯或磷酰溴处理时会生成其 中R2为卤素的本发明化合物，或者在用适当的烷基化剂处理时会形成 其中R2为烷氧基的本发明化合物。如上所述，用适当取代的氮杂环置 换甲苯磺酸酯可得到本发明的标题化合物。
在上述Jones氧化中使用的邻硝基苯甲醛可以选择性地按路线II所 示制备。如上所述，用甲苯磺酸缩水甘油酯处理适当的单烯丙基化的 儿茶酚(10)，得到(11)，其在回流的1，3，5-三甲苯中重排，通过在乙醇 中用碳酸氢钠处理而实现苯并二噁烷甲醇的环化，之后如上所述，将 醇(12)转化为甲苯磺酸酯或卤化物。在回流的二氯甲烷中通过用催化 量的双乙腈氯化钯(II)进行处理实现双键的重排以生成(13)，并且在如 上所述用臭氧或四氧化锇/过碘酸钠切割生成(14)之后，所得醛经过用 硝酸与氯化锡(IV)的组合立体选择性地硝化而生成(15)。
路线II
其中R2为三氟甲基的本发明化合物也可以很方便地通过路线III所 示的方法由上述硝基苯胺制备。在适当的叔碱，如二异丙基乙胺的存 在下，用三氟乙酸酐对硝基苯胺(15)进行处理会得到邻硝基苯基三氟 乙酰胺(16)。当在钯/碳上用氢气进行处理时，该中间体还原为邻苯胺 基三氟乙酰胺(17)，并且在回流的三氟乙酸中环化为三氟甲基咪唑 (19)。或者，邻硝基苯基三氟乙酰胺(16)也可以通过在碱，如碳酸钾的 存在下用烷基卤化物或甲苯磺酸酯烷基化生成(18)。如前所述将硝基 还原并在回流的三氟乙酸中环化生成其中R7为烷基的三氟甲基咪唑 (19)。在烷基化后，通过在甲醇中用碳酸钾处理而去除三氟乙酰基， 得到(20)，之后如上所述，将硝基在钯/碳上用氢气还原并通过与适当 的羧酸回流而环化生成新型的式II的咪唑(21)，其中R2和R7为烷基。如 上所述，用适当取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯可得到式I的标题化合 物。
适合于上述化学过程的愈创木酚，儿茶酚和氮杂环是已知的化合 物或者可以由本领域技术人员制备出来。本发明的化合物可以通过通 用的方法拆分成其对映异构体，或者，优选，可以直接通过用(2R)-(-)-3- 硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于S-苯并二噁烷甲胺来说) 或者(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于R-对映异 构体来说)代替上述方法中的表卤代醇或者外消旋甲苯磺酸缩水甘油酯 而制备单独的对映异构体。
与Cheetham等(Neuropharmacol.32：737，1993)使用的类似的方 案用来确定本发明的化合物对于5-羟色胺转运体的亲合力。使用Tom Tech过滤装置从游离3H-帕罗西汀中分离结合的3H-帕罗西汀，使用 Wallac 1205 Beta Plate计数器来定量结合物的放射活性，由此测定化 合物从雄性大鼠前脑皮层膜排代3H-帕罗西汀的能力。这样测定的标 准临床抗抑郁剂的Ki’s对于氟西汀为1.96nM，对于丙咪嗪为14.2nm， 对于zimelidine为67.6nM。在大鼠前脑皮层中结合的3H-帕罗西汀与 3H-5-羟色胺摄取抑制之间发现了强相关性。
通过根据对Hall等人在J.Neurochem. 44，1685(1985)提出的利用 用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞的方法的改进，试验本发明要 求的化合物的从5-HT1A 5-羟色胺受体中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基 氨基四氢化萘)的能力，确定了对于5-羟色胺5-HT1A受体的高亲合力。 本发明的化合物的5-HT1A亲合力在下面以Ki’s列出。
通过使用与Lazareno和Birdsall使用的类似的35S-GTPγS结合分 析(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)，其中测定了试验化合物的影响 35S-GTPγS与含有克隆人5-HT1A受体的膜结合的能力，确定了5-HT1A 受体上的拮抗剂亲合力。激动剂促进结合的增加，而拮抗剂对于标准 激动剂8-OHDPAT的效果不仅没有产生增加，相反却将该效果逆转。 试验化合物的最大抑制效果以 Imax 表示，其效力用 IC50 定义。
前面三段中描述的三个标准实验测试方法的结果如下所示：
5-HT转运体亲合力 5-HT1A受体亲合力 5-HT1A功能
化合物 KI(nM) KI(nM) IC50(nM)(Imax)
实施例1 1.04 3.07 93.5(100)
实施例2 1.05 1.76 29.0(82.5)
实施例3 1.12 2.67 22.0(66.5)
实施例4 0.41 1.58 10.0(100)
实施例5 2.00 52.04 6515.0(100)
实施例6 0.42 1.34 36.0(35.0)
实施例7 0.69 0.81 27.4(89.1)
实施例8 1.25 1.88 43.6(91.1)
与抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和舍曲林一样，本发明的化合物具 有潜在阻断脑神经递质5-羟色胺的再摄取的能力。因此它们可用于治 疗一般通过给用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁剂进行 处置的疾病。另外，本发明的化合物对脑5-HT1A 5-羟色胺受体具有强 的亲合力并在该受体上具有拮抗剂活性。近来利用药物混合物(例如， 氟西汀和吲哚洛尔)的临床试验在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗性的 处置中显示抗抑郁效力更迅速开始(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas 等，1996；M.B.Tome等，1997)。因此，本发明的化合物对于治疗 抑郁症引起非常的关注并对此非常有用。
因此，本发明的化合物是兼作5-羟色胺再摄取抑制剂/5-HT1A拮 抗剂，可用于治疗与5-羟色胺再摄取有关或受其影响或受5-羟色胺1A 受体影响的疾病的治疗，如抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿童 抑郁症和精神抑郁症)、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥症 (也称为经前综合症)、注意力缺陷症(伴有或不伴有多动)、强迫症 (包括拔毛发癖)、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食障碍 如神经性食欲缺乏、易饿症、血管舒缩脸红(vasomotor flushing)、可 卡因和酒精成瘾、性机能障碍(包括早泄)、和相关的病症。
因此，本发明提供治疗、预防、抑制或缓解哺乳动物、优选人的 上述各疾病的方法，该方法包括为需要其的哺乳动物提供药用有效量 的本发明化合物。
另外，用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或状况，含有至 少一种式I化合物、其混合物或其可药用盐、及可药用载体的药物组 合物也包括在本发明范围内。这样的组合物是根据容许的制药方法制 备的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R. Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方 法。可药用载体为可与制剂中的其它成分相容，并且为生物学上可接 受的那些。
本发明的化合物可以单独、或与常规的药用载体一起口服或肠胃 外给用。可用的固体载体可以包括也可以用作增香剂、润滑剂、增溶 剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包 封剂的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细碎的固体，与细碎的有 效成分混合。在片剂中，有效成分与适当比例的具有所需压缩性能的 载体混合，并压实成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有多达99％ 有效成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、 乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明 的有效成分可以溶解或悬浮在可药用液体载体如水、有机溶剂、二者 的混合物或可药用油脂中。液体载体可以含有其它合适的药用添加剂 如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增 稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的口服和肠 胃外给用液体载体的例子包括水(特别地含有上述的添加剂，如纤维 素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇 如二醇)及其衍生物、和油类(例如，分级的可可油和花生油)。对 于肠胃外给药来说，载体也可以是油状酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙 酯。无菌液体载体用在肠胃外给药用的无菌液状组合物中。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、 腹膜内或皮下注射来应用。无菌溶液也可以静脉内给用。口服给药可 以是液体或固体组合物形式。
优选药物组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、 溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂、或栓剂。通过这样的形式，组合物可 以再分成含有适当量有效成分的单位剂量；单位剂量形式可以是封装 的组合物，例如，小包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液 体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是 包装形式的适量的任何这种组合物。
为病人提供的量随给用的种类、给用目的如预防或治疗、和病人 状态、给用方式等而变化。治疗应用时，为已经患有疾病的病人提供 足以治疗或至少部分改善疾病的症状及其并发症的量的本发明的化合 物。适合实现该目的的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗具体病 例的剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括具体病状和病人 的体形大小、年龄和应答方式。一般，起始剂量为日剂量约5mg/天， 逐渐增至约150mg/天，以在病人体内提供需要的剂量水平。
本文所用的“提供”是指直接给用本发明的化合物或组合物，或 给用在体内形成等价量的有效化合物或物质的前药、衍生物或类似 物。
本发明包括式I化合物的前药。本文使用的“前药”是指通过代 谢机理(例如，通过水解)在体内可以转变成式I化合物的化合物。 各种形式的前药在本领域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology， 第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”，第 五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews， 8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285及以 下各项(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的实施例说明本发明的有代表性的化合物的制备。
中间体1
3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯
将97.5克(0.51摩尔)5-硝基愈创木酚钠盐溶于1升N，N-二甲基甲酰 胺中并加入1.5当量烯丙基溴。将反应混合物加热到65℃反应2小时后， 将大部分深色物排出，薄层分析(1∶1的CH2Cl2/己烷)表明原料消失。真 空浓缩溶剂，残余物用水洗涤。过滤分离产物结晶并在真空中干燥。 得到112克浅黄色固体。用甲醇对样品进行重结晶，得到产物，熔点 为93-94℃。
中间体2
2-烯丙氧基-4-硝基苯酚
向1升二甲亚砜中加入750毫升2N氢氧化钠水溶液，并把混合物加 热到65℃。在30分钟内分批加入以上制备的浅黄色固体3-烯丙氧基-4- 甲氧基硝基苯，然后把温度升高到95℃，保持3小时，之后原料已经 消耗殆尽。允许混合物冷却并将其倾入到1升冰和1升2N HCl的混合物 中。通过过滤分离出73克粗的但是均匀的(通过薄层色谱1∶1的CH2Cl2/ 己烷)希望的产物，浅棕色固体。随后将该物质溶于1∶1的己烷/二氯甲 烷中，并通过硅胶过滤，得到68克浅黄色固体，当用乙酸乙酯/己烷重 结晶时，得到产物，熔点61-62℃。来自以上最初结晶的含水母液用2 升乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到深色油。用1∶1的 CH2Cl2/己烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到另外的12克标题化 合物，黄色固体。用2％的MeOH/CHCl3洗脱，得到12克深色油，在真 空中慢慢结晶。这证明是Claisen产物3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。
中间体3
2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷
将20克(0.50摩尔)60％的NaH/矿物油置于2升烧瓶中并用500毫升 己烷洗涤。加入1L DMF，随后加入77克(0.40摩尔)前述步骤制备的2- 烯丙氧基-4-硝基苯酚。在氩气下分批加入苯酚。混合物在氩气和室温 下搅拌30分钟之后，加入108克(0.48摩尔)(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯， 并将混合物在70-75℃下于氮气下加热过夜。冷却时，真空除去N，N-二 甲基甲酰胺，并替换为1升二氯甲烷。用2N HCl、饱和碳酸氢钠和饱 和盐水各500毫升洗涤，用硫酸钠干燥。过滤混合物，真空浓缩成油 状物，并使用1∶1的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理。 得到43克产物，其中混有痕量的两种原料，随后是21克纯产物，浅黄 色固体。不纯物质在1.2升10％的乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到34克纯 的(在用1∶1己烷/二氯甲烷的硅胶薄层色谱上是均匀的)(R)-2-(2-烯丙氧 基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(熔点64℃)。
元素分析：C12H13NO5
计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58
测量值：C，57.50；H，5.21；N，5.43
中间体4
(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基)-甲醇
将如上制备的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(20 克，80毫摩尔)在155℃和氮气保护下，在均三甲基苯中加热24小时。 将形成的黑色固体过滤得到1.5克强极性的物质。真空蒸发溶剂，随后 用二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理而得到10克回收的原料和 7.5克希望的重排产品，(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英 -2-基)-甲醇，在真空中静置时慢慢结晶(熔点67℃)。以回收的原料计 收率为75％。
元素分析：C12H13NO5
计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58
测量值：C，57.26；H，5.20；N，5.35
中间体5
甲苯-4-磺酸的8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲 基酯
将9.55克(38.0毫摩尔)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二 噁英-2-基)甲醇溶于465毫升吡啶中，加入29克(152毫摩尔)对甲苯磺酰 氯，并把混合物在室温下和氮气保护下搅拌过夜。然后加入水猝灭过 量的甲苯磺酰氯并真空除去溶剂，把溶剂替换为二氯甲烷。溶液用 2NHCl、饱和碳酸氢钠和饱和盐水各500毫升洗涤，用硫酸镁干燥。过 滤，真空蒸发，用1∶1的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处 理而得到12.6克(92％)甲苯-4-磺酸的(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-苯并(1，4)二 噁英-2-基甲基酯，静置时慢慢结晶成黄褐色固体(熔点60-62℃)。
元素分析：C19H19NO7S
计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45
测量值：C，56.13；H，4.58；N，3.44
中间体6
{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲 基苯磺酸酯
向10.0克(24.0毫摩尔)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯的700毫升苯溶液中加入1.03克双(乙 腈二氯化钯(II)并把混合物在氮气下回流48小时。然后通过过滤除去催 化剂并将滤液真空浓缩成棕色油。用二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱 层析处理得到7.2克标题化合物，为E和Z异构体的混合物。通过蒸发 纯的含E异构体级分得到{(2R)-7-硝基-8-[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯 并-二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯样品，黄色固体(熔点105-106 ℃)。
元素分析：C19H19NO7S
计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45
测量值：C，56.12；H，4.64；N，3.39
中间体7
(8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基的4-甲基苯 磺酸酯
将{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基 的4-甲基苯磺酸酯(10.5克，25.9毫摩尔)溶于400毫升二氯甲烷中并在-78 ℃下用过量的臭氧处理。然后在30分钟内滴加二异丙基乙胺(11.5毫 升，66.0毫摩尔)，允许混合物升温到室温并在氮气气氛下搅拌过夜。 然后将混合物用二氯甲烷稀释到600毫升，用2N HCl(水溶液)洗涤三次 (每次100毫升)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次(每次200毫升) 和200毫升饱和盐水洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩成粗 棕色油，用10％的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得 到7.52克标题化合物的(R)-对映异构体，黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.62δ(1H)；双峰7.4δ(2H)； 双峰7.0δ(1H)；多重峰4.4-4.6δ(2H)；多重峰4.2δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。
中间体8
6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基) 羧酸
通过在50毫升烧杯中将7.0克(70毫摩尔)三氧化铬溶解于10毫升水 中制备氧化剂。将烧杯浸于冰浴中，加入6.1毫升(110毫摩尔)浓硫酸， 随后另外加入20毫升水。把氧化剂滴加到(2R)-(8-甲酰基-7-硝基-2，3- 二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(12.4克，30.6毫摩尔) 的100毫升丙酮溶液中并在冰浴中冷却。加料结束后，混合物在室温 下搅拌3小时。之后分小批量加入亚硫酸氢钠直到棕色消失。将混合 物用水稀释到500毫升，用乙酸乙酯萃取两次(每次300毫升)。合并 的萃取液用300毫升水和300毫升饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和 蒸发，得到13.4克标题化合物的(R)-对映异构体，粘性黄色油。
1H-NMR(CDCl3)：2个叠合的双峰7.8δ(3H)；双峰7.4δ(2H)；双峰7.0 δ(1H)；多重峰4.55δ(1H)；双峰4.45δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；单峰2.4δ (3H)。
中间体9
甲苯-4-磺酸的8-氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基 酯
向7.0克(17毫摩尔)(S)-6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢- 苯并[1，4]二噁英-5-基)羧酸的250毫升四氢呋喃溶液中加入9.4克(34毫 摩尔)二苯基磷酰基叠氮化物和5.2克(40毫摩尔)二异丙基乙胺并将混合 物在氮气下回流24小时。加入水(3毫升)，之后将混合物在氮气下回流 过夜。用乙酸乙酯把反应混合物稀释到600毫升并用1N HCl、饱和碳 酸氢钠水溶液和饱和盐水各300毫升洗涤。然后将混合物经硫酸钠干 燥、过滤和真空浓缩，用二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层 析处理而得到4.1克标题化合物的(R)-对映异构体，黄色固体(熔点155 ℃)。
元素分析：C16H16N2O7S
计算值：C，50.52；H，4.24；N，7.36
测量值：C，50.27；H，3.99；N，7.23
中间体10
[7，8-二氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯
将甲苯-4-磺酸的(2R)-8-氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)-二噁英-2- 基甲基酯(4.1克，11毫摩尔)溶于200毫升甲醇中，向其中加入0.50克10％ 的钯/碳。然后加入4N异丙醇HCl(10毫升)，在Parr设备上用60psi的氢 气对混合物处理过夜。混合物通过硅藻土过滤和真空浓缩，得到4.6克 标题化合物的(R)-对映异构体，粉红色固体(熔点178-180℃)。
元素分析：C16H18N2O5S·2HCl
计算值：C，45.40；H，4.76；N，6.62
测量值：C，45.06；H，4.63；N，6.47
中间体11
(2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘 -8-基)甲基的4-甲基苯磺酸酯
将3.1克(7.3毫摩尔)的[(2R)-7，8-二氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英- 2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯二盐酸盐的50毫升三氟乙酸溶液在氮气下回 流6小时。用二氯甲烷将混合物稀释到400毫升，用400毫升水和400毫 升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到粗 的泡沫状物。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对该粗产物进行硅胶柱层 析处理并将产物级分合并，并真空浓缩，得到3.3克标题化合物的(R)- 对映异构体，白色固体，熔点114-116℃，其中保留有1当量的氯仿。
元素分析：C18H15F3N2O5S·CHCl3
计算值：C，41.66；H，2.94；N，5.11
测量值：C，41.74；H，2.76；N，5.11
实施例1
8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.50克(1.2毫摩尔)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂- 1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.0克(4.6毫摩 尔)5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在5.0毫升DMSO中形成的混 合物于氮气保护下在85℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温， 用乙酸乙酯稀释到250毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液和水各250毫升洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂 对残余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓缩，得到0.45克 希望的化合物，为游离碱形式。用外加有0.11克富马酸的乙醇重结晶， 得到0.25克标题化合物的(S)-对映异构体半富马酸盐，黄色固体。熔点 236-238℃。
元素分析：C24H20F4N4O2·0.5C4H4O4
计算值：C，58.87；H，4.18；N，10.56
测量值：C，58.64；H，4.19；N，10.17
实施例2
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.5克(1.2毫摩尔)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3- 二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.0克(5.0毫摩 尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在8.0毫升DMSO中形成的混合物 于氮气保护下在85℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温，用乙 酸乙酯稀释到400毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各400 毫升洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为 洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓缩，得到 0.40克希望的化合物，为游离碱形式。用外加有0.12克富马酸的乙醇 重结晶，得到0.24克标题化合物的(S)-对映异构体半富马酸盐，黄色固 体。熔点231-233℃。
元素分析：C24H21F3N4O2·0.5C4H4O4
计算值：C，58.95；H，4.42；N，9.82
测量值：C，58.61；H，4.40；N，9.81
实施例3
8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.50克(1.2毫摩尔)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂- 1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与0.90克(4.2毫 摩尔)6-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在8.0毫升DMSO中形成的 混合物于氮气保护下在85℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温， 用乙酸乙酯稀释到400毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液和水各400毫升洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂 对残余物进行硅胶柱层析处理，并用外加有0.10克富马酸的乙醇重结 晶，得到0.16克标题化合物的(S)-对映异构体半富马酸盐水合物，黄色 固体。熔点215-220℃。
元素分析：C24H20F4N4O2·0.5C4H4O4·H2O
计算值：C，56.94；H，4.41；N，10.21
测量值：C，57.02；H，4.48；N，10.21
中间体12
(2-甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基) 甲基氯化物
将2.3克(5.4毫摩尔)的[(2R)-7，8-二氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英- 2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯二盐酸盐的50毫升乙酸溶液在氮气下回流24 小时。真空除去溶剂并将残余物溶于400毫升乙酸乙酯中，用300毫升 水和300毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空 浓缩得到粗的泡沫状物。用2％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对该粗产物进 行硅胶柱层析处理，并将产物级分合并，并真空浓缩，得到1.1克标题 化合物的(R)-对映异构体，黄色油，MA(+APCI)m/z 239(M+H)+。
实施例4
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.5克(2.1毫摩尔)[(8R)-2-甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮 杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基氯化物与1.0克(5.0毫摩尔)3-(1，2，3，6-四 氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在10.0毫升DMSO中形成的混合物于氮气保护下 在110-110℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀 释到500毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各400毫升洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残 余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓缩，得到希望的化合 物，为游离碱形式。用外加有0.12克富马酸的乙醇重结晶，得到0.11 克标题化合物的(S)-对映异构体富马酸盐1/4水合物，黄色固体。熔点 219-222℃。
元素分析：C24H24N4O2·C4H4O4·0.25H2O
计算值：C，64.54；H，5.51；N，10.75
测量值：C，64.28；H，5.36；N，10.64
中间体13
甲苯-4-磺酸的8-甲基氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基 甲基酯
向2.2克(5.8毫摩尔)甲苯-4-磺酸的(2R)-8-氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯 并(1，4)二噁英-2-基甲基酯的100毫升二氯甲烷溶液中加入1.3克(10毫摩 尔)N，N-二异丙基乙胺，之后加入2.1克(10毫摩尔)三氟乙酸酐，混合物 在室温下搅拌2小时，然后用2N HCl水溶液和水各100毫升洗涤，硫酸 钠干燥，硅胶过滤，使用另外的二氯甲烷完全洗脱产物，并真空浓缩， 得到2.6克(5.4毫摩尔)三氟乙酰胺。将该化合物溶于50毫升N，N-二甲基 甲酰胺和1.2克(6.5毫摩尔)甲苯磺酸甲酯中，加入3.0克(22毫摩尔)碳酸 钾。将混合物在50-60℃下于氮气保护下加热15小时。在混合物冷却之 后，将其用乙酸乙酯稀释到300毫升，并用300毫升水洗涤。用200毫 升乙酸乙酯回萃水相，将合并的有机物用水和饱和盐水各250毫升洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物溶于300毫升甲醇中， 并加入5.0克(36毫摩尔)碳酸钾。将该混合物在室温下搅拌24小时，然 后过滤和真空浓缩。用二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析 处理，得到0.80克标题化合物的(R)-对映异构体，黄色固体，熔点149- 151℃。
元素分析：C17H18N2O7S
计算值：C，51.77；H，4.60；N，7.10
测量值：C，51.35；H，4.40；N，6.95
中间体14
(1，2-二甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘- 8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向处于500毫升Parr加氢瓶中的0.80克(2.0毫摩尔)(2R)-8-甲基氨基 -7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯和250毫克10％钯/碳的 200毫升甲醇混合物中加入2.0毫升4N的异丙醇盐酸溶液。混合物在 50psi下加氢15小时，然后将混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。残余物 溶于50毫升乙酸中并在氮气下回流4小时。在反应混合物冷却之后， 真空除去溶剂并替换为300毫升二氯甲烷。溶液用水、饱和碳酸氢钠 水溶液和饱和盐水各300毫升洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。 用0-2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得 到0.69克标题化合物的(R)-对映异构体，黄色油，混有其中氯置换了 甲苯磺酸酯的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：双峰7.75δ(2H)；双峰7.26δ(2H)；双峰7.10δ(1H)； 双峰6.68δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；多重峰4.05δ(1H)； 单峰3.05δ(3H)；单峰2.5δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。
实施例5
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1，2-二甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.69克(1.8毫摩尔)[(8R)-1，2-二甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3- 二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.0克(5.0毫摩 尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在10.0毫升DMSO中形成的混合 物于氮气保护下在90-100℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温， 用乙酸乙酯稀释到500毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水 各400毫升洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用0-3％的甲醇/氯 仿作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓 缩，得到0.090克希望的化合物，为游离碱形式。用外加有0.025克富 马酸的乙醇重结晶，得到标题化合物的(S)-对映异构体，黄色固体。 熔点186-188℃。
元素分析：C25H26N4O2·C4H4O4·0.25H2O
计算值：C，65.10；H，5.75；N，10.47
测量值：C，64.97；H，5.71；N，10.33
中间体15
(2-乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基) 甲基4-甲基苯磺酸酯
将甲苯-4-磺酸(2R)-8-氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基 甲基酯(1.0克，2.6毫摩尔)溶于100毫升甲醇中，向其中加入0.25克10％ 的钯/碳，然后加入对甲苯磺酸(1.0克，5.2毫摩尔)，并将混合物在Parr 设备上用60psi的氢气处理15小时，混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。 加入丙酸(50毫升)并将溶液在氮气下回流4小时。真空除去溶剂后将残 余物溶于300毫升二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各200 毫升洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到0.84克标题化合物 的(R)-对映异构体，白色泡沫状物。
1H-NMR(CDCl3)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.3δ(2H)；双峰7.0δ(1H)；双 峰6.75δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；多重峰4.05δ(1H)；四 重峰2.9δ(2H)；单峰2.45δ(3H)；三重峰1.4δ(3H)。
实施例6
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-乙基-7，8-二氢 -3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.84克(2.2毫摩尔)[(8R)-2-乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二 氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.5克(7.60毫摩尔)3- (1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在10.0毫升DMSO中形成的混合物于 氮气保护下在80℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温，用乙酸 乙酯稀释到500毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各400毫 升洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用0-3％的甲醇/氯仿作为 洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓缩，得到 0.53克希望的化合物，为游离碱形式。用外加有1当量的富马酸的乙醇 重结晶，得到0.46克标题化合物的(S)-对映异构体富马酸盐，浅黄色固 体。熔点231-232℃。
元素分析：C25H26N4O2·C4H4O4
计算值：C，65.65；H，5.70；N，10.56
测量值：C，65.61；H，5.73；N，10.36
实施例7
8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将1.0克(2.4毫摩尔)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3- 二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.8克(8.4毫摩 尔)7-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在15毫升DMSO中形成的混 合物于氮气保护下在80℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温， 用乙酸乙酯稀释到400毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液和水各400毫升洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂 对残余物进行硅胶柱层析处理，并用外加有0.20克富马酸的乙醇重结 晶，得到0.64克标题化合物的(S)-对映异构体富马酸盐，黄色固体。熔 点239-240℃。
元素分析：C24H20F4N4O2·C4H4O4
计算值：C，57.15；H，4.11；N，9.52
测量值：C，57.10；H，4.05；N，9.39
中间体16
(2-五氟乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘 -8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将1.0克(2.4毫摩尔)[(2R)-7，8-二氨基-2，3-二氢-(1，4)苯并二噁英-2- 基]甲基的4-甲基苯磺酸酯溶于30毫升五氟丙酸中并在氮气下回流6小 时。用二氯甲烷将混合物稀释到400毫升，用水和饱和碳酸氢钠水溶 液各400毫升洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到粗的泡沫 状物。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对该粗产物进行硅胶柱层析处理， 并将产物级分合并，并真空浓缩，得到0.90克标题化合物的(R)-对映 异构体，黄色油。
1H-NMR(CDCl3)：双峰7.75δ(2H)；双峰7.3δ(2H)；双峰7.15δ(1H)； 双峰6.9δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；双双峰4.25δ(1H)；多重峰4.2δ(2H)；双 双峰4.1δ(1H)；单峰2.4δ(3H)。
实施例8
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-五氟乙基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.90克(1.9毫摩尔)[(8R)-2-五氟乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂- 1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.6克(8.0毫摩 尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在20毫升DMSO中形成的混合物 于氮气保护下在80℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温，用乙 酸乙酯稀释到400毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液和水各400毫升洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残 余物进行硅胶柱层析处理，将产物级分真空浓缩，并用外加有0.20克 富马酸的乙醇重结晶，得到0.39克标题化合物的(S)-对映异构体富马酸 盐，白色固体。熔点238-239℃。
元素分析：C25H21F5N4O2·C4H4O4
计算值：C，56.13；H，4.06；N，9.03
测量值：C，56.10；H，4.04；N，8.92
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面取得 了重大成功，成为最主要的处方药。但其仍具有作用开始慢，产生充 分的治疗效果通常需要数周这样的缺陷。另外，其只对不到三分之二 的病人有效。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)用于处置抑郁症和其它 病状是众所周知的。SSRIs是通过阻断5-羟色胺的神经元再摄取，从 而增加突触空间中5-羟色胺的浓度，并从而增强突触后5-羟色胺受体 的活化来工作的。
但是，尽管单剂量的SSRI可以抑制预计将增加突触5-羟色胺的 神经元5-羟色胺转运体，但在获得临床改进之前仍需要长期治疗。
有人提出SSRIs增加血清素激活的细胞体附近的5-羟色胺量，并 且过量的5-羟色胺激活体-树自身受体5-HT1A受体，引起主前脑区中 5-羟色胺释放的减少。这种负反馈限制了可以由抗抑郁剂诱发的突触 5-羟色胺的增量。
5-HT1A拮抗剂限制该负反馈并将改善5-羟色胺再摄取机理的效 力。(Petez，V.，等，The Lancet，349：1594-1597(1997))。这样的复合治 疗预计将加速5-羟色胺再摄取抑制剂的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羟色胺再摄取，又作为5-HT1A受 体拮抗剂的改良的化合物。
发明简要说明
根据本发明，提供一组新型的具有如下式的化合物：
其中：
R1，R2，R3，R4，R5和R8独立地是氢，卤素，氰基，氨甲酰基， 2-6个碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，五氟乙基，1-6个碳原子的烷 基，1-6个碳原子的烷氧基，2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷 基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的 烷酰胺基，或者1-6个碳原子的烷磺酰胺基；
R6和R7独立地是氢或1-6个碳原子的烷基；
虚线表示任选的双键；
Z是CR8或N；和
n是整数0，1或2；
或者其可药用盐。
在本发明的某些优选实施方案中，R1是氢，卤素，氰基，三氟甲 基，1-6个碳原子的烷基，或者1-6个碳原子的烷氧基，且更优选R1 是氢。
在本发明的其他优选实施方案中，R2是氢，卤素，三氟甲基，五 氟乙基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，氨基，一烷 基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子，更优选R2是氢， 三氟甲基，五氟乙基或低级烷基。
在本发明其他优选实施方案中，R3，R4和R5独立地选自氢，卤素， 氰基，氨甲酰基，1-6个碳原子的烷基，和1-6个碳原子的烷氧基。 更优选，R3，R4和R5独立地选自氢，氰基和卤素，最优选氢或卤素。
当Z是CR8时，R8优选为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，1-6个碳原 子的烷基，或1-6个碳原子的烷氧基，更优选氢，氰基或卤素，最优 选氢或卤素。
在本发明的某些实施方案中，R6优选为氢。
在本发明的其他实施方案中，R7优选为氢或低级烷基。
在其他优选实施方案中，n优选为0或1，最优选0。
在本发明的其他优选实施方案中，优选存在任选的双键。
在式I的化合物当中，更加优选的化合物是那些其中R1是氢、卤 素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基； R2是氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳 原子的烷氧基、氨基、一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个 碳原子；R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳 原子的烷基和1-6个碳原子的烷氧基；n是0或1的整数的化合物。
更优选的化合物是那些其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、1- 6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基；R2是氢、三氟甲基、五 氟乙基、或1-6个碳原子的烷基；R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰 基；R6和R7是氢，n是0，虚线表示双键的化合物。
在本发明更优选的实施方案中，R1是氢，R2是三氟甲基、五氟乙 基、或低级烷基，R3、R4和R5独立地选自氢和卤素，R6是氢，R7是氢 或低级烷基，Z是CR8，R8是氢或卤素，n是0，并存在任选的双键。
本发明涉及8-氨甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂环戊二烯 并[a]萘的R-和S-立体异构体，以及R-和S-立体异构体的混合物。在本 申请的全部内容当中，本发明产物的名称中均没有指明8-氨甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘的绝对构型，但其用 来包括独立的R和S对映异构体以及这2种对映异构体的混合物。根据 本发明，优选S-立体异构体。
在优选一种立体异构体的时候，在某些实施方案中，可以使实质 上不含有相应的对映异构体。因此，一种实质上不含有相应的对映异 构体的对映异构体是指一种化合物，通过分离方法分离或离析出来或 制备出来时不含有相应的对映异构体。这里使用的＂实质上不含＂意思 是该化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成。在优选实施方案 中，该化合物由至少约90wt％的优选立体异构体组成。在本发明的其 他实施方案中，该化合物由至少约99wt％的优选立体异构体组成。优 选的立体异构体可以通过本领域技术人员公知的任何方法，包括高效 液相色谱法(HPLC)和形成以及使手性盐结晶而从外消旋混合物中分离 出来或者通过本发明描述的方法进行制备。参见，例如Jacques等人， Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York， 1981)；Wilen，S.H.等人， Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen， S.H.， Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L. Eliel，Ed.，Univ.Of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
另外还要认识到，权利要求的化合物可以存在互变异构体，例如， 当R7是氢时，咪唑可以以两种互变异构形式当中的一种存在。本申请 的权利要求或者要求化合物或者要求中间体，它们均将包括这两种互 变异构体以及这两种互变异构体的混合物。
这里使用的＂烷基＂是指脂肪族烃链，包括直链和支链，如甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基， 异戊基，新戊基，正己基和异己基。低级烷基是指含有1-3个碳原子 的烷基。
这里使用的＂烷酰胺基＂是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的＂烷酰氧基＂是指基团R-C(＝O)-O-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的＂烷磺酰胺基＂是指基团R-S(O)2-NH-，其中R是1-6个 碳原子的烷基。
这里使用的＂烷氧基＂是指基团R-O-，其中R是1-6个碳原子的烷 基。
这里使用的＂氨甲酰基＂是指基团-CO-NH2。
这里使用的＂烷氧羰基＂是指基团R-O-C(＝O)-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的＂卤素(或卤)＂是指氯，溴，氟和碘。
可药用盐是那些由如有机和无机酸获得的盐：例如乙酸，乳酸， 柠檬酸，肉桂酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃 酸，苹果酸，草酸，丙酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，羟基 乙酸，丙酮酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，水杨酸，安息香酸，以 及类似的已知可接受的酸。
本发明具体的化合物是：
8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1，2-二甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-乙基-7，8-二氢 -3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；和
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-五氟乙基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘；
或其可药用盐。
另一方面，本发明还提供本发明定义的式(1)化合物的制备方法， 其包括以下的方法之一：
a)使如下式的化合物：
其中：R1、R2和R7如本发明定义，X是离去基团，如卤素或有机磺酰 氧基基团，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，与下式(III)的化合物反应，
其中，虚线、n、Z、R3、R4、R5和R6如本发明定义，得到式(I)的化合 物；
或者
(b)将式(I)的碱性化合物转化为其可药用酸加合盐；
或者
(c)拆分式(I)化合物的异构体混合物以分离出式(I)化合物的一种对 映异构体或者其可药用盐。
在本发明描述的反应中，必要时反应性取代基/位置可以在反应 之前保护并在反应之后除去。
本发明的8-氮杂环基甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂环戊 二烯并[a]萘可以很方便地如下所示使用某些新型中间体来制备，具体 地说，在适当的碱，如氢化钠(2)的存在下，用烯丙基溴对适当取代的 硝基愈创木酚(1)进行烷基化，然后通过如氢氧化钠的试剂进行脱甲基 化。然后，在碱，如氢化钠的存在下，将所得4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(3) 用甲苯磺酸缩水甘油酯或者表卤代醇烷基化，生成(4)，并在高沸点溶 剂，如均三甲基苯或者二甲苯中加热以使既发生烯丙基的重排同时又 实现二噁烷环的环化。所得伯醇(5)通过在叔胺或者吡啶的存在下与对 甲苯磺酰氯反应而转化为甲苯磺酸酯(6)，或者通过与跟三苯基膦结合 的四溴化碳或四氯化碳反应而转化为卤化物。然后，通过在回流的二 氯甲烷或者苯中用催化量
路线I 的双乙腈氯化钯(II)处理而将烯丙基侧链异构化，并通过用臭氧随后 是二异丙基乙胺处理，或者在过碘酸钠的存在下用催化量的四氧化锇 处理而将其切割成相应的邻硝基苯甲醛，该醛通过用适当的氧化剂， 如三氧化铬(Jones氧化剂)或亚氯酸钠而氧化为邻硝基苯甲酸(7)，之后 在叔碱，如二异丙基乙胺的存在下，用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA) 将该酸转化为邻硝基苯胺(Curtius反应)。用氢气和钯/碳将所得硝基苯 胺还原为二胺(8)，之后通过在回流下用适当的羧酸进行处理而实现环 化，从而得到新型的中间体7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二 烯并[a]萘(9)。
在较高沸点的羧酸中回流二胺二盐酸盐偶尔也会发生氯化物置换 甲苯磺酸酯的情况，在某些高沸点溶剂，如二甲亚砜中用适当取代的 氮杂环置换甲苯磺酸酯或卤化物可得到式I的标题化合物，其中R2为氢 或烷基。
用溴化氰或氯化氰或适当取代的氨基甲酰氯处理上述二胺(8)会形 成其中R2为氨基的本发明化合物。用羰基二咪唑处理二胺(8)会导致形 成咪唑啉酮，该酮在用无机酸酐，如磷酰氯或磷酰溴处理时会生成其 中R2为卤素的本发明化合物，或者在用适当的烷基化剂处理时会形成 其中R2为烷氧基的本发明化合物。如上所述，用适当取代的氮杂环置 换甲苯磺酸酯可得到本发明的标题化合物。
在上述Jones氧化中使用的邻硝基苯甲醛可以选择性地按路线II所 示制备。如上所述，用甲苯磺酸缩水甘油酯处理适当的单烯丙基化的 儿茶酚(10)，得到(11)，其在回流的1，3，5-三甲苯中重排，通过在乙醇 中用碳酸氢钠处理而实现苯并二噁烷甲醇的环化，之后如上所述，将 醇(12)转化为甲苯磺酸酯或卤化物。在回流的二氯甲烷中通过用催化 量的双乙腈氯化钯(II)进行处理实现双键的重排以生成(13)，并且在如 上所述用臭氧或四氧化锇/过碘酸钠切割生成(14)之后，所得醛经过用 硝酸与氯化锡(IV)的组合立体选择性地硝化而生成(15)。
路线II
其中R2为三氟甲基的本发明化合物也可以很方便地通过路线III所 示的方法由上述硝基苯胺制备。在适当的叔碱，如二异丙基乙胺的存 在下，用三氟乙酸酐对硝基苯胺(15)进行处理会得到邻硝基苯基三氟 乙酰胺(16)。当在钯/碳上用氢气进行处理时，该中间体还原为邻苯胺 基三氟乙酰胺(17)，并且在回流的三氟乙酸中环化为三氟甲基咪唑 (19)。或者，邻硝基苯基三氟乙酰胺(16)也可以通过在碱，如碳酸钾的 存在下用烷基卤化物或甲苯磺酸酯烷基化生成(18)。如前所述将硝基 还原并在回流的三氟乙酸中环化生成其中R7为烷基的三氟甲基咪唑 (19)。在烷基化后，通过在甲醇中用碳酸钾处理而去除三氟乙酰基， 得到(20)，之后如上所述，将硝基在钯/碳上用氢气还原并通过与适当 的羧酸回流而环化生成新型的式II的咪唑(21)，其中R2和R7为烷基。如 上所述，用适当取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯可得到式I的标题化合 物。
适合于上述化学过程的愈创木酚，儿茶酚和氮杂环是已知的化合 物或者可以由本领域技术人员制备出来。本发明的化合物可以通过通 用的方法拆分成其对映异构体，或者，优选，可以直接通过用(2R)-(-)-3- 硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于S-苯并二噁烷甲胺来说) 或者(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于R-对映异 构体来说)代替上述方法中的表卤代醇或者外消旋甲苯磺酸缩水甘油酯 而制备单独的对映异构体。
与Cheetham等(Neuropharmacol.32：737，1993)使用的类似的方 案用来确定本发明的化合物对于5-羟色胺转运体的亲合力。使用Tom Tech过滤装置从游离3H-帕罗西汀中分离结合的3H-帕罗西汀，使用 Wallac 1205 Beta Plate计数器来定量结合物的放射活性，由此测定化 合物从雄性大鼠前脑皮层膜排代3H-帕罗西汀的能力。这样测定的标 准临床抗抑郁剂的Ki’s对于氟西汀为1.96nM，对于丙咪嗪为14.2nm， 对于zimelidine为67.6nM。在大鼠前脑皮层中结合的3H-帕罗西汀与 3H-5-羟色胺摄取抑制之间发现了强相关性。
通过根据对Hall等人在J.Neurochem. 44，1685(1985)提出的利用 用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞的方法的改进，试验本发明要 求的化合物的从5-HT1A 5-羟色胺受体中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基 氨基四氢化萘)的能力，确定了对于5-羟色胺5-HT1A受体的高亲合力。 本发明的化合物的5-HT1A亲合力在下面以Ki’s列出。
通过使用与Lazareno和Birdsall使用的类似的35S-GTPγS结合分 析(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)，其中测定了试验化合物的影响 35S-GTPγS与含有克隆人5-HT1A受体的膜结合的能力，确定了5-HT1A 受体上的拮抗剂亲合力。激动剂促进结合的增加，而拮抗剂对于标准 激动剂8-OHDPAT的效果不仅没有产生增加，相反却将该效果逆转。 试验化合物的最大抑制效果以 Imax 表示，其效力用 IC50 定义。
前面三段中描述的三个标准实验测试方法的结果如下所示：
5-HT转运体亲合力 5-HT1A受体亲合力 5-HT1A功能
化合物 KI(nM) KI(nM) IC50(nM)(Imax)
实施例1 1.04 3.07 93.5(100)
实施例2 1.05 1.76 29.0(82.5)
实施例3 1.12 2.67 22.0(66.5)
实施例4 0.41 1.58 10.0(100)
实施例5 2.00 52.04 6515.0(100)
实施例6 0.42 1.34 36.0(35.0)
实施例7 0.69 0.81 27.4(89.1)
实施例8 1.25 1.88 43.6(91.1)
与抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和舍曲林一样，本发明的化合物具 有潜在阻断脑神经递质5-羟色胺的再摄取的能力。因此它们可用于治 疗一般通过给用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁剂进行 处置的疾病。另外，本发明的化合物对脑5-HT1A 5-羟色胺受体具有强 的亲合力并在该受体上具有拮抗剂活性。近来利用药物混合物(例如， 氟西汀和吲哚洛尔)的临床试验在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗性的 处置中显示抗抑郁效力更迅速开始(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas 等，1996；M.B.Tome等，1997)。因此，本发明的化合物对于治疗 抑郁症引起非常的关注并对此非常有用。
因此，本发明的化合物是兼作5-羟色胺再摄取抑制剂/5-HT1A拮 抗剂，可用于治疗与5-羟色胺再摄取有关或受其影响或受5-羟色胺1A 受体影响的疾病的治疗，如抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿童 抑郁症和精神抑郁症)、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥症 (也称为经前综合症)、注意力缺陷症(伴有或不伴有多动)、强迫症 (包括拔毛发癖)、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食障碍 如神经性食欲缺乏、易饿症、血管舒缩脸红(vasomotor flushing)、可 卡因和酒精成瘾、性机能障碍(包括早泄)、和相关的病症。
因此，本发明提供治疗、预防、抑制或缓解哺乳动物、优选人的 上述各疾病的方法，该方法包括为需要其的哺乳动物提供药用有效量 的本发明化合物。
另外，用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或状况，含有至 少一种式I化合物、其混合物或其可药用盐、及可药用载体的药物组 合物也包括在本发明范围内。这样的组合物是根据容许的制药方法制 备的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R. Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方 法。可药用载体为可与制剂中的其它成分相容，并且为生物学上可接 受的那些。
本发明的化合物可以单独、或与常规的药用载体一起口服或肠胃 外给用。可用的固体载体可以包括也可以用作增香剂、润滑剂、增溶 剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包 封剂的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细碎的固体，与细碎的有 效成分混合。在片剂中，有效成分与适当比例的具有所需压缩性能的 载体混合，并压实成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有多达99％ 有效成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、 乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明 的有效成分可以溶解或悬浮在可药用液体载体如水、有机溶剂、二者 的混合物或可药用油脂中。液体载体可以含有其它合适的药用添加剂 如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增 稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的口服和肠 胃外给用液体载体的例子包括水(特别地含有上述的添加剂，如纤维 素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇 如二醇)及其衍生物、和油类(例如，分级的可可油和花生油)。对 于肠胃外给药来说，载体也可以是油状酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙 酯。无菌液体载体用在肠胃外给药用的无菌液状组合物中。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、 腹膜内或皮下注射来应用。无菌溶液也可以静脉内给用。口服给药可 以是液体或固体组合物形式。
优选药物组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、 溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂、或栓剂。通过这样的形式，组合物可 以再分成含有适当量有效成分的单位剂量；单位剂量形式可以是封装 的组合物，例如，小包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液 体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是 包装形式的适量的任何这种组合物。
为病人提供的量随给用的种类、给用目的如预防或治疗、和病人 状态、给用方式等而变化。治疗应用时，为已经患有疾病的病人提供 足以治疗或至少部分改善疾病的症状及其并发症的量的本发明的化合 物。适合实现该目的的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗具体病 例的剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括具体病状和病人 的体形大小、年龄和应答方式。一般，起始剂量为日剂量约5mg/天， 逐渐增至约150mg/天，以在病人体内提供需要的剂量水平。
本文所用的“提供”是指直接给用本发明的化合物或组合物，或 给用在体内形成等价量的有效化合物或物质的前药、衍生物或类似 物。
本发明包括式I化合物的前药。本文使用的“前药”是指通过代 谢机理(例如，通过水解)在体内可以转变成式I化合物的化合物。 各种形式的前药在本领域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology， 第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”，第 五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews， 8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285及以 下各项(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的实施例说明本发明的有代表性的化合物的制备。
中间体1
3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯
将97.5克(0.51摩尔)5-硝基愈创木酚钠盐溶于1升N，N-二甲基甲酰 胺中并加入1.5当量烯丙基溴。将反应混合物加热到65℃反应2小时后， 将大部分深色物排出，薄层分析(1∶1的CH2Cl2/己烷)表明原料消失。真 空浓缩溶剂，残余物用水洗涤。过滤分离产物结晶并在真空中干燥。 得到112克浅黄色固体。用甲醇对样品进行重结晶，得到产物，熔点 为93-94℃。
中间体2
2-烯丙氧基-4-硝基苯酚
向1升二甲亚砜中加入750毫升2N氢氧化钠水溶液，并把混合物加 热到65℃。在30分钟内分批加入以上制备的浅黄色固体3-烯丙氧基-4- 甲氧基硝基苯，然后把温度升高到95℃，保持3小时，之后原料已经 消耗殆尽。允许混合物冷却并将其倾入到1升冰和1升2N HCl的混合物 中。通过过滤分离出73克粗的但是均匀的(通过薄层色谱1∶1的CH2Cl2/ 己烷)希望的产物，浅棕色固体。随后将该物质溶于1∶1的己烷/二氯甲 烷中，并通过硅胶过滤，得到68克浅黄色固体，当用乙酸乙酯/己烷重 结晶时，得到产物，熔点61-62℃。来自以上最初结晶的含水母液用2 升乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到深色油。用1∶1的 CH2Cl2/己烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到另外的12克标题化 合物，黄色固体。用2％的MeOH/CHCl3洗脱，得到12克深色油，在真 空中慢慢结晶。这证明是Claisen产物3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。
中间体3
2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷
将20克(0.50摩尔)60％的NaH/矿物油置于2升烧瓶中并用500毫升 己烷洗涤。加入1L DMF，随后加入77克(0.40摩尔)前述步骤制备的2- 烯丙氧基-4-硝基苯酚。在氩气下分批加入苯酚。混合物在氩气和室温 下搅拌30分钟之后，加入108克(0.48摩尔)(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯， 并将混合物在70-75℃下于氮气下加热过夜。冷却时，真空除去N，N-二 甲基甲酰胺，并替换为1升二氯甲烷。用2N HCl、饱和碳酸氢钠和饱 和盐水各500毫升洗涤，用硫酸钠干燥。过滤混合物，真空浓缩成油 状物，并使用1∶1的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理。 得到43克产物，其中混有痕量的两种原料，随后是21克纯产物，浅黄 色固体。不纯物质在1.2升10％的乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到34克纯 的(在用1∶1己烷/二氯甲烷的硅胶薄层色谱上是均匀的)(R)-2-(2-烯丙氧 基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(熔点64℃)。
元素分析：C12H13NO5
计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58
测量值：C，57.50；H，5.21；N，5.43
中间体4
(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基)-甲醇
将如上制备的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(20 克，80毫摩尔)在155℃和氮气保护下，在均三甲基苯中加热24小时。 将形成的黑色固体过滤得到1.5克强极性的物质。真空蒸发溶剂，随后 用二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理而得到10克回收的原料和 7.5克希望的重排产品，(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英 -2-基)-甲醇，在真空中静置时慢慢结晶(熔点67℃)。以回收的原料计 收率为75％。
元素分析：C12H13NO5
计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58
测量值：C，57.26；H，5.20；N，5.35
中间体5
甲苯-4-磺酸的8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲 基酯
将9.55克(38.0毫摩尔)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二 噁英-2-基)甲醇溶于465毫升吡啶中，加入29克(152毫摩尔)对甲苯磺酰 氯，并把混合物在室温下和氮气保护下搅拌过夜。然后加入水猝灭过 量的甲苯磺酰氯并真空除去溶剂，把溶剂替换为二氯甲烷。溶液用 2NHCl、饱和碳酸氢钠和饱和盐水各500毫升洗涤，用硫酸镁干燥。过 滤，真空蒸发，用1∶1的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处 理而得到12.6克(92％)甲苯-4-磺酸的(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-苯并(1，4)二 噁英-2-基甲基酯，静置时慢慢结晶成黄褐色固体(熔点60-62℃)。
元素分析：C19H19NO7S
计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45
测量值：C，56.13；H，4.58；N，3.44
中间体6
{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲 基苯磺酸酯
向10.0克(24.0毫摩尔)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯的700毫升苯溶液中加入1.03克双(乙 腈二氯化钯(II)并把混合物在氮气下回流48小时。然后通过过滤除去催 化剂并将滤液真空浓缩成棕色油。用二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱 层析处理得到7.2克标题化合物，为E和Z异构体的混合物。通过蒸发 纯的含E异构体级分得到{(2R)-7-硝基-8-[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯 并-二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯样品，黄色固体(熔点105-106 ℃)。
元素分析：C19H19NO7S
计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45
测量值：C，56.12；H，4.64；N，3.39
中间体7
(8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基的4-甲基苯 磺酸酯
将{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基 的4-甲基苯磺酸酯(10.5克，25.9毫摩尔)溶于400毫升二氯甲烷中并在-78 ℃下用过量的臭氧处理。然后在30分钟内滴加二异丙基乙胺(11.5毫 升，66.0毫摩尔)，允许混合物升温到室温并在氮气气氛下搅拌过夜。 然后将混合物用二氯甲烷稀释到600毫升，用2N HCl(水溶液)洗涤三次 (每次100毫升)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次(每次200毫升) 和200毫升饱和盐水洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩成粗 棕色油，用10％的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得 到7.52克标题化合物的(R)-对映异构体，黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.62δ(1H)；双峰7.4δ(2H)； 双峰7.0δ(1H)；多重峰4.4-4.6δ(2H)；多重峰4.2δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。
中间体8
6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基) 羧酸
通过在50毫升烧杯中将7.0克(70毫摩尔)三氧化铬溶解于10毫升水 中制备氧化剂。将烧杯浸于冰浴中，加入6.1毫升(110毫摩尔)浓硫酸， 随后另外加入20毫升水。把氧化剂滴加到(2R)-(8-甲酰基-7-硝基-2，3- 二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(12.4克，30.6毫摩尔) 的100毫升丙酮溶液中并在冰浴中冷却。加料结束后，混合物在室温 下搅拌3小时。之后分小批量加入亚硫酸氢钠直到棕色消失。将混合 物用水稀释到500毫升，用乙酸乙酯萃取两次(每次300毫升)。合并 的萃取液用300毫升水和300毫升饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和 蒸发，得到13.4克标题化合物的(R)-对映异构体，粘性黄色油。
1H-NMR(CDCl3)：2个叠合的双峰7.8δ(3H)；双峰7.4δ(2H)；双峰7.0 δ(1H)；多重峰4.55δ(1H)；双峰4.45δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；单峰2.4δ (3H)。
中间体9
甲苯-4-磺酸的8-氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基 酯
向7.0克(17毫摩尔)(S)-6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢- 苯并[1，4]二噁英-5-基)羧酸的250毫升四氢呋喃溶液中加入9.4克(34毫 摩尔)二苯基磷酰基叠氮化物和5.2克(40毫摩尔)二异丙基乙胺并将混合 物在氮气下回流24小时。加入水(3毫升)，之后将混合物在氮气下回流 过夜。用乙酸乙酯把反应混合物稀释到600毫升并用1N HCl、饱和碳 酸氢钠水溶液和饱和盐水各300毫升洗涤。然后将混合物经硫酸钠干 燥、过滤和真空浓缩，用二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层 析处理而得到4.1克标题化合物的(R)-对映异构体，黄色固体(熔点155 ℃)。
元素分析：C16H16N2O7S
计算值：C，50.52；H，4.24；N，7.36
测量值：C，50.27；H，3.99；N，7.23
中间体10
[7，8-二氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯
将甲苯-4-磺酸的(2R)-8-氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)-二噁英-2- 基甲基酯(4.1克，11毫摩尔)溶于200毫升甲醇中，向其中加入0.50克10％ 的钯/碳。然后加入4N异丙醇HCl(10毫升)，在Parr设备上用60psi的氢 气对混合物处理过夜。混合物通过硅藻土过滤和真空浓缩，得到4.6克 标题化合物的(R)-对映异构体，粉红色固体(熔点178-180℃)。
元素分析：C16H18N2O5S·2HCl
计算值：C，45.40；H，4.76；N，6.62
测量值：C，45.06；H，4.63；N，6.47
中间体11
(2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘 -8-基)甲基的4-甲基苯磺酸酯
将3.1克(7.3毫摩尔)的[(2R)-7，8-二氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英- 2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯二盐酸盐的50毫升三氟乙酸溶液在氮气下回 流6小时。用二氯甲烷将混合物稀释到400毫升，用400毫升水和400毫 升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到粗 的泡沫状物。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对该粗产物进行硅胶柱层 析处理并将产物级分合并，并真空浓缩，得到3.3克标题化合物的(R)- 对映异构体，白色固体，熔点114-116℃，其中保留有1当量的氯仿。
元素分析：C18H15F3N2O5S·CHCl3
计算值：C，41.66；H，2.94；N，5.11
测量值：C，41.74；H，2.76；N，5.11
实施例1
8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.50克(1.2毫摩尔)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂- 1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.0克(4.6毫摩 尔)5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在5.0毫升DMSO中形成的混 合物于氮气保护下在85℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温， 用乙酸乙酯稀释到250毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液和水各250毫升洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂 对残余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓缩，得到0.45克 希望的化合物，为游离碱形式。用外加有0.11克富马酸的乙醇重结晶， 得到0.25克标题化合物的(S)-对映异构体半富马酸盐，黄色固体。熔点 236-238℃。
元素分析：C24H20F4N4O2·0.5C4H4O4
计算值：C，58.87；H，4.18；N，10.56
测量值：C，58.64；H，4.19；N，10.17
实施例2
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.5克(1.2毫摩尔)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3- 二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.0克(5.0毫摩 尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在8.0毫升DMSO中形成的混合物 于氮气保护下在85℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温，用乙 酸乙酯稀释到400毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各400 毫升洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为 洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓缩，得到 0.40克希望的化合物，为游离碱形式。用外加有0.12克富马酸的乙醇 重结晶，得到0.24克标题化合物的(S)-对映异构体半富马酸盐，黄色固 体。熔点231-233℃。
元素分析：C24H21F3N4O2·0.5C4H4O4
计算值：C，58.95；H，4.42；N，9.82
测量值：C，58.61；H，4.40；N，9.81
实施例3
8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.50克(1.2毫摩尔)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂- 1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与0.90克(4.2毫 摩尔)6-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在8.0毫升DMSO中形成的 混合物于氮气保护下在85℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温， 用乙酸乙酯稀释到400毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液和水各400毫升洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂 对残余物进行硅胶柱层析处理，并用外加有0.10克富马酸的乙醇重结 晶，得到0.16克标题化合物的(S)-对映异构体半富马酸盐水合物，黄色 固体。熔点215-220℃。
元素分析：C24H20F4N4O2·0.5C4H4O4·H2O
计算值：C，56.94；H，4.41；N，10.21
测量值：C，57.02；H，4.48；N，10.21
中间体12
(2-甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基) 甲基氯化物
将2.3克(5.4毫摩尔)的[(2R)-7，8-二氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英- 2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯二盐酸盐的50毫升乙酸溶液在氮气下回流24 小时。真空除去溶剂并将残余物溶于400毫升乙酸乙酯中，用300毫升 水和300毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空 浓缩得到粗的泡沫状物。用2％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对该粗产物进 行硅胶柱层析处理，并将产物级分合并，并真空浓缩，得到1.1克标题 化合物的(R)-对映异构体，黄色油，MA(+APCI)m/z 239(M+H)+。
实施例4
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.5克(2.1毫摩尔)[(8R)-2-甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮 杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基氯化物与1.0克(5.0毫摩尔)3-(1，2，3，6-四 氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在10.0毫升DMSO中形成的混合物于氮气保护下 在110-110℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀 释到500毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各400毫升洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残 余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓缩，得到希望的化合 物，为游离碱形式。用外加有0.12克富马酸的乙醇重结晶，得到0.11 克标题化合物的(S)-对映异构体富马酸盐1/4水合物，黄色固体。熔点 219-222℃。
元素分析：C24H24N4O2·C4H4O4·0.25H2O
计算值：C，64.54；H，5.51；N，10.75
测量值：C，64.28；H，5.36；N，10.64
中间体13
甲苯-4-磺酸的8-甲基氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基 甲基酯
向2.2克(5.8毫摩尔)甲苯-4-磺酸的(2R)-8-氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯 并(1，4)二噁英-2-基甲基酯的100毫升二氯甲烷溶液中加入1.3克(10毫摩 尔)N，N-二异丙基乙胺，之后加入2.1克(10毫摩尔)三氟乙酸酐，混合物 在室温下搅拌2小时，然后用2N HCl水溶液和水各100毫升洗涤，硫酸 钠干燥，硅胶过滤，使用另外的二氯甲烷完全洗脱产物，并真空浓缩， 得到2.6克(5.4毫摩尔)三氟乙酰胺。将该化合物溶于50毫升N，N-二甲基 甲酰胺和1.2克(6.5毫摩尔)甲苯磺酸甲酯中，加入3.0克(22毫摩尔)碳酸 钾。将混合物在50-60℃下于氮气保护下加热15小时。在混合物冷却之 后，将其用乙酸乙酯稀释到300毫升，并用300毫升水洗涤。用200毫 升乙酸乙酯回萃水相，将合并的有机物用水和饱和盐水各250毫升洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物溶于300毫升甲醇中， 并加入5.0克(36毫摩尔)碳酸钾。将该混合物在室温下搅拌24小时，然 后过滤和真空浓缩。用二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析 处理，得到0.80克标题化合物的(R)-对映异构体，黄色固体，熔点149- 151℃。
元素分析：C17H18N2O7S
计算值：C，51.77；H，4.60；N，7.10
测量值：C，51.35；H，4.40；N，6.95
中间体14
(1，2-二甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘- 8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向处于500毫升Parr加氢瓶中的0.80克(2.0毫摩尔)(2R)-8-甲基氨基 -7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯和250毫克10％钯/碳的 200毫升甲醇混合物中加入2.0毫升4N的异丙醇盐酸溶液。混合物在 50psi下加氢15小时，然后将混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。残余物 溶于50毫升乙酸中并在氮气下回流4小时。在反应混合物冷却之后， 真空除去溶剂并替换为300毫升二氯甲烷。溶液用水、饱和碳酸氢钠 水溶液和饱和盐水各300毫升洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。 用0-2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得 到0.69克标题化合物的(R)-对映异构体，黄色油，混有其中氯置换了 甲苯磺酸酯的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：双峰7.75δ(2H)；双峰7.26δ(2H)；双峰7.10δ(1H)； 双峰6.68δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；多重峰4.05δ(1H)； 单峰3.05δ(3H)；单峰2.5δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。
实施例5
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1，2-二甲基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.69克(1.8毫摩尔)[(8R)-1，2-二甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3- 二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.0克(5.0毫摩 尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在10.0毫升DMSO中形成的混合 物于氮气保护下在90-100℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温， 用乙酸乙酯稀释到500毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水 各400毫升洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用0-3％的甲醇/氯 仿作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓 缩，得到0.090克希望的化合物，为游离碱形式。用外加有0.025克富 马酸的乙醇重结晶，得到标题化合物的(S)-对映异构体，黄色固体。 熔点186-188℃。
元素分析：C25H26N4O2·C4H4O4·0.25H2O
计算值：C，65.10；H，5.75；N，10.47
测量值：C，64.97；H，5.71；N，10.33
中间体15
(2-乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基) 甲基4-甲基苯磺酸酯
将甲苯-4-磺酸(2R)-8-氨基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基 甲基酯(1.0克，2.6毫摩尔)溶于100毫升甲醇中，向其中加入0.25克10％ 的钯/碳，然后加入对甲苯磺酸(1.0克，5.2毫摩尔)，并将混合物在Parr 设备上用60psi的氢气处理15小时，混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。 加入丙酸(50毫升)并将溶液在氮气下回流4小时。真空除去溶剂后将残 余物溶于300毫升二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各200 毫升洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到0.84克标题化合物 的(R)-对映异构体，白色泡沫状物。
1H-NMR(CDCl3)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.3δ(2H)；双峰7.0δ(1H)；双 峰6.75δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；多重峰4.05δ(1H)；四 重峰2.9δ(2H)；单峰2.45δ(3H)；三重峰1.4δ(3H)。
实施例6
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-乙基-7，8-二氢 -3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.84克(2.2毫摩尔)[(8R)-2-乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二 氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.5克(7.60毫摩尔)3- (1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在10.0毫升DMSO中形成的混合物于 氮气保护下在80℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温，用乙酸 乙酯稀释到500毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各400毫 升洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用0-3％的甲醇/氯仿作为 洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，并将产物级分真空浓缩，得到 0.53克希望的化合物，为游离碱形式。用外加有1当量的富马酸的乙醇 重结晶，得到0.46克标题化合物的(S)-对映异构体富马酸盐，浅黄色固 体。熔点231-232℃。
元素分析：C25H26N4O2·C4H4O4
计算值：C，65.65；H，5.70；N，10.56
测量值：C，65.61；H，5.73；N，10.36
实施例7
8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基 -7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将1.0克(2.4毫摩尔)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3- 二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.8克(8.4毫摩 尔)7-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在15毫升DMSO中形成的混 合物于氮气保护下在80℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温， 用乙酸乙酯稀释到400毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液和水各400毫升洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂 对残余物进行硅胶柱层析处理，并用外加有0.20克富马酸的乙醇重结 晶，得到0.64克标题化合物的(S)-对映异构体富马酸盐，黄色固体。熔 点239-240℃。
元素分析：C24H20F4N4O2·C4H4O4
计算值：C，57.15；H，4.11；N，9.52
测量值：C，57.10；H，4.05；N，9.39
中间体16
(2-五氟乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘 -8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将1.0克(2.4毫摩尔)[(2R)-7，8-二氨基-2，3-二氢-(1，4)苯并二噁英-2- 基]甲基的4-甲基苯磺酸酯溶于30毫升五氟丙酸中并在氮气下回流6小 时。用二氯甲烷将混合物稀释到400毫升，用水和饱和碳酸氢钠水溶 液各400毫升洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到粗的泡沫 状物。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对该粗产物进行硅胶柱层析处理， 并将产物级分合并，并真空浓缩，得到0.90克标题化合物的(R)-对映 异构体，黄色油。
1H-NMR(CDCl3)：双峰7.75δ(2H)；双峰7.3δ(2H)；双峰7.15δ(1H)； 双峰6.9δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；双双峰4.25δ(1H)；多重峰4.2δ(2H)；双 双峰4.1δ(1H)；单峰2.4δ(3H)。
实施例8
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-五氟乙基-7，8- 二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
将0.90克(1.9毫摩尔)[(8R)-2-五氟乙基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂- 1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯与1.6克(8.0毫摩 尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在20毫升DMSO中形成的混合物 于氮气保护下在80℃加热6小时。允许反应混合物冷却到室温，用乙 酸乙酯稀释到400毫升，用饱和碳酸氢钠水溶液和水各400毫升洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残 余物进行硅胶柱层析处理，将产物级分真空浓缩，并用外加有0.20克 富马酸的乙醇重结晶，得到0.39克标题化合物的(S)-对映异构体富马酸 盐，白色固体。熔点238-239℃。
元素分析：C25H21F5N4O2·C4H4O4
计算值：C，56.13；H，4.06；N，9.03
测量值：C，56.10；H，4.04；N，8.92
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