发明背景

大麻(Cannabis sativa)(marijuana)中的主要有效成分δ-9-四氢大麻醇或δ -9-THC为亲脂性化合物大家族(亦即大麻素)中的成员，这类化合物调节生理 学及精神病学的效应，包括食欲、免疫抑制、止痛、发炎、呕吐、抗伤害刺 激(antinocioception)、镇静、及眼内压的调节。大麻素家族的其它成员包括 内源性(花生四烯酸-衍生性)配体，安南得迈(anandamide)，2-花生四烯酸甘 油，及2-花生四烯酸甘油醚。大麻素通过选择性地结合至G-蛋白偶合性大 麻素受体上并使其活化而起作用。有两种型式的大麻素受体已被克隆， CB-1(L.A.Matsuda，等，Nature，346，561-564(1990))，及CB-2(S.Munro，等， Nature，365，61-65(1993))。CB-1受体在中枢及周边神经统中高度表达(M. Glass，等，Neuroscience，77，299-318(1997))，而CB-2受体则在免疫组织特别 是脾及扁桃腺中高度表达。CB-2受体也在其它免疫系统细胞上诸如于淋巴 样细胞上表达(S.Galiegau，等，Eur J Biochem，232，54-61(1995))。大麻素受体 的激动剂活化作用导致cAMP累积受到抑制，MAP激酶活性受到刺激，且 钙通道产生闭合。

已有基本上的证据显示大麻素可调节食欲的行为。由安南得迈 (anandamide)或δ-9-THC所致的CB-1活性刺激作用导致许多物种包括人类 的食物摄取增加及体重增加(Williams和Kirkham，Psychopharm.，143， 315-317(1997))。CB-1的基因剔除小鼠比起野生型同窝小鼠的食欲较差且较 瘦(DiMarzo，等，Nature，410，822-825(2001))。已公告的对CB-1小分子拮抗 剂进行的研究业已证实可降低大鼠的食物摄取及体重(Trillou，等，Am.J. Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.，R345-R353，(2003))。CB-1拮抗剂 AM-251慢性给药两星期后导致基本上体重减轻及脂肪组织质量降低 (Hildebrandt，等，Eur.J.Pharm，462，125-132(2003))。已有多重研究已估测出 Sanofi CB-1拮抗剂，SR-141716的减食欲效应(Rowland，等，Pyschopharm.， 159，111-116(2001)；Colombo，等，Life Sci.，63，113-117(1998))。临床试验中至 少有两种CB-1拮抗剂供调节食欲，Sanofi的SR-141716及Solvay的 SLV-319。已公告的IIb阶段的资料显示SR-141716在16个星期的试验期间 可剂量依赖性地减轻人类试验者的体重。CB-1拮抗剂亦显示可加速戒烟行 为。有关戒烟的第II阶段临床资料已呈现于2002年9月于Sanofi-Synthelabo 的信息会议上。此数据显示经最高剂量的SR-141716治疗的病人中有30.2 ％的病人仍维持禁烟，比较下安慰剂组则只有14.8％。

发明详述

本申请案描述根据式I的化合物，含有至少一种根据式I的化合物及任 选地一个或多个其它治疗药的药物组合物，以及单独地使用根据式I的化合 物及与一个或多个其它治疗药组合使用的治疗方法。化合物具通式I

包括所有前药，药学上可接受的盐及立体异构体，R1，R2，R3，R4，R5， m及n如同本文中所述：

定义

除非在具体情况下另有指定，否则下列定义应用至整个本专利说明书中 所用的术语上。

本文中所用的术语“烷基”指在正链中含有1至20个，优选1至12个， 更优选1至8个碳原子的分支或未分支烃链，诸如甲基，乙基，丙基，异丙 基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4- 二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基等。此外，本文中所定义的烷基可在 任何可用的碳原子上被一个或多个常接合至这些链上的官能基团，诸如，但 不限定于羟基、卤素、卤烷基、巯基或硫基、氰基、烷硫基(alkylthio)、环烷 基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、烷酰基(carbalkoyl)、甲酰胺基(carboxamido)、 羰基、链烯基、炔基、硝基、氨基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳基 氧基、酰胺基(amido)、-OC(O)NR8R9、-OC(O)R8、-OPO3H、-OSO3H等所取 代以形成烷基诸如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧基丙基、2-氟乙基、羧甲基、 氰丁基等。

除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “链烯基”指在正链中含有2至20个，优选2至12个，更优选2至8个碳 原子且具有一个或多个双键的直链或支链，诸如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯 基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚 烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳 烯基、4，8，12-十四碳三烯基等。此外，本文中所定义的链烯基可任选地在任 何可用的碳原子上被一个或多个常接合至这些链上的官能基团，诸如，但不 限定于卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、 羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰基氨基、硝基、 氰基、硫醇(thiol)、烷硫基及/或本文中所提及的任何烷基取代基所取代。

除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “炔基”指在正链中含有2至20个，优选2至12个，更优选2至8个碳原 子且具有一个或多个三键的直链或支链，诸如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔 基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚 炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等。此 外，本文中所定义的炔基可任选地在任何可用的碳原子上被一个或多个常接 合至这些链上的官能基团，诸如，但不限定于卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、 链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基 氨基、烷基酰胺基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基及/或本文 中所提及的任何烷基取代基所取代。

除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “环烷基”包括含有1至3个附加或稠合的环的饱和或部分不饱和(含一个 或多个双键)环烃基，包括单环烷基、二环烷基及三环烷基，含有共3至20 个形成环的碳，优选3至10个形成环的碳且其可稠合至1或2个如芳基所 述的芳香环上，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基， 环癸基及环十二烷基，环己烯基，

此外，任何环烷基可任选地在可用的碳原子被一个或多个选自氢、卤素、 卤烷基、烷基、烷氧基、卤烷氧基、羟基、链烯基、炔基、芳基、芳氧基、 杂芳基、杂芳基氧基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、氧 代基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或 任何烷基取代基所取代。

本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“环烷基烷基”指具有 环烷基取代基的上文所定义的烷基，其中所述“环烷基”及/或“烷基”团 可任选地如上文所定义地被取代。

除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “芳基”指在环部分含有6至10个碳的单环型或二环型芳香基团(诸如苯基 或萘基包括1-萘基及2-萘基)且可任选地含有稠合至碳环型环或杂环型环上 的一至三个其它的环，例如

此外本文中所定义的“芳基”可任选地被一个或多个官能基团，诸如卤 素，烷基，卤烷基，烷氧基，卤烷氧基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷 基，杂环基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基氧基烷基， 芳基烷氧基，烷氧羰基，芳羰基，芳烯基，氨基羰基芳基，芳硫基(arylthio)， 芳亚磺酰，芳基偶氮基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，杂芳基杂芳基，杂芳基 氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，被取代的氨基，其中该被取代的氨基包括 1或2个取代基(其为烷基，芳基或定义中所述的任何其它芳基化合物)，硫 醇，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳硫基烷基，烷氧基芳硫基，烷基羰基， 芳羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷羰氧基， 芳羰氧基，烷基羰基氨基，芳羰基氨基，芳亚磺酰，芳亚磺酰烷基，芳磺酰 氨基或芳磺酰氨基羰基及/或本文中所提及的任何烷基取代基。

除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “杂芳基”指5-或6-员芳香环且其包括1，2，3或4个杂原子诸如氮，氧或 硫。此环可稠合至芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上，且包括如同Katritzky， A.R.and Rees，C.W.，eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984， Pergamon Press，New York，NY；and Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.， eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature 1982-1995 1996，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY；及其参考文献中所述 的可能的N-氧化物。此外，本文中所定义的“杂芳基”可任选地被一个或 多个取代基诸如上文“被取代的烷基”及“被取代的芳基”的定义中所包括 的取代基所取代。杂芳基团的实例包括下列：

等。

本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“杂芳基烷基”指具有 杂芳基取代基的如上所定义的烷基，其中所述杂芳基及/或烷基可如上所定 义地任选地被取代。

本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“杂环基”，“杂环”或 “杂环型环”，代表未被取代的或被取代的稳定4至7-员单环型环系，其可 以是饱和或不饱和的，其由碳原子与一至四个选自氮、氧或硫中的杂原子组 成，其中氮及硫杂原子可任选地氧化，且氮杂原子可任选地四级化。杂环型 环可于任何杂原子或碳原子处接合而产生稳定的结构。此杂环型基团的实例 包括，但不限定于，哌啶基，哌嗪基，氧代基哌嗪基，氧代基哌啶基，氧代 基吡咯烷基，氧代基氮杂基，氮杂基，吡咯基，吡咯烷基，呋喃基，噻 吩基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑啉基，吡啶基，吡嗪基， 嘧啶基，哒嗪基，唑基，唑烷基，异唑基，异唑烷基，吗啉基，噻 唑基，噻唑烷基，异噻唑基，噻二唑基，四氢吡喃基，硫吗啉基，硫吗啉亚 砜，硫吗啉砜，二唑基，及于Katritzky，A.R.and Rees，C.W.，eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984，Pergamon Press，New York，NY；and Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.，eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature 1982-1995 1996，Elsevier Science，Inc.， Tarrytown，NY；及其参考文献中所述的其它杂环。

本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“杂环烷基”，指具有 杂环基取代基的如上所定义的烷基，其中所述杂环基及/或烷基可如上所定 义地任选地取代。

本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“芳烷基”，“芳烯基” 或“芳炔基”指具有芳基取代基的如上所定义的烷基，链烯基及炔基。芳烷 基的代表性实例包括，但不限定于，苄基，2-苯乙基，3-苯丙基，苯乙基， 二苯甲基及萘甲基等。

本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“烷氧基”，“芳基氧 基”，“杂芳基氧基”，“芳烷氧基”，或“杂芳基烷氧基”包括经氧原子而键 结的如上文所定义的烷基或芳基团。

本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“卤素”或“卤”指氯， 溴、氟、及碘，以溴、氯或氟为优选。

本文中所用的术语“氰基”指-CN基团。

本文中所用的术语“亚甲基”指-CH2-基团。

本文中所用的术语“硝基”指-NO2-基团。

式I化合物可以盐的形式存在，其亦在本发明的范围内。以药学上可接 受的(亦即无毒性，生理学上可接受性)盐为优选。如果式I化合物具有，例 如，至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。这些是与下列酸而形成： 例如强无机酸，诸如无机酸，例如硫酸，磷酸或氢卤酸；与有机羧酸，诸如 具1至4个碳原子的烷羧酸例如乙酸，其是未被取代的或被例如卤素取代的 诸如氯乙酸；诸如饱和或不饱和二羧酸，例如草酸，丙二酸，琥珀酸，马来 酸，富马酸，苯二甲酸或对苯二甲酸；诸如羟基羧酸，例如抗坏血酸，羟基 乙酸，乳酸，苹果酸，酒石酸或柠檬酸；诸如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨 酸或赖氨酸或精氨酸)，或苯甲酸，或与有机磺酸，诸如(C1-C4)烷基或芳基 磺酸，其未被取代或被例如卤素取代，例如甲基-或对-甲苯磺酸。如有需要， 亦可形成具有另外存在的碱性中心的相关酸加成盐。具有至少一个酸基团 (例如COOH)的式I化合物亦可与碱形成盐类。与碱所形成的适当盐为，例 如，金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐，钾盐或镁盐，或与氨或 有机胺形成的盐，诸如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单，二或三-低级 烷胺，例如乙胺，叔丁胺，二乙胺，二异丙胺，三乙胺，三丁胺或二甲基- 丙胺，或单，二或三羟基低级烷胺，例如单，二或三乙醇胺。此外可形成相 关的内盐。也包括不适药用但可供例如游离式I化合物或其药学上可接受的 盐的分离或纯化用的盐类。

含有碱性基团的式I化合物的优选盐类包括单盐酸盐，硫酸氢盐，甲磺 酸盐，磷酸盐，硝酸盐或乙酸盐。

含有酸基团的式I化合物的优选盐类包括钠盐，钾盐及镁盐及药学上可 接受的有机胺。

术语“调节剂”指具有增强(例如“激动剂”活性)或部分增强(例如“不 全激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性或“反激动剂”活性)生物学活 性或过程的功能性质(例如酶活性或受体结合)的能力的化学化合物；此增强 或抑制作用可在特定事件发生是出现，诸如信号转导路径活化，且/或可仅 显现在特殊的细胞类型中。

本文中所用的术语“生物活性代谢物”指式I化合物中所含的任何官能 基团，其具有开放的原子价(valence)以供更进一步的取代作用，其中此取代 作用可于生物转化后产生式I化合物。生物活性代谢物的此官能基团的实例 包括，但不限定于，-OH，-NH或其中氢可被例如-PO3H2等官能基团替代的 官能基团，其于生物转化后产生式I化合物的-OH或-NH官能基团。

本文中所用的术语“前药酯”包括通过令式I化合物中的一个或多个羟 基与烷基，烷氧基，或芳基取代的酰化剂使用本领域技术人员已知的产生乙 酸酯，特戊酸酯，甲基碳酸酯，苯甲酸酯等的步骤起反应后所形成的酯及碳 酸酯。前药酯亦可包括，但不限定于基团诸如磷酸酯，膦酸酯，膦酰胺酯， 硫酸酯，磺酸酯及磺酰胺酯等，其中所述酯可进一步被提供诸如(但不限定 于)适当的水性溶解度或体内暴露的制药学利益至生物活性组份式I上的基 团所取代。

本文中所用的术语“前药”包括生物活性的含胺或含羟基的式I化合物 的官能化作用于形成经烷基-，酰基-，磺酰基-，磷酰基-，或碳水化合物-取 代的衍生物。此衍生物通过使用本领域技术人员已知的步骤，令式I化合物 与烷基化-，酰化-，磺酰化-，或磷酰化试剂起反应而形成。式I胺的烷基化 作用可产生(但不限定于)衍生物，此衍生物包括对其它前药部分的间隔基单 元诸如被取代的烷氧基甲基-，酰氧基甲基-，磷酰氧基甲基-，磺酰氧基甲基 -等。式I胺的烷基化作用可产生四级铵盐，其可于体内作用而提供生物活性 剂(亦即式I化合物)。

本文中所用的术语“前药”包括式I化合物的前体，其在进行生物活化 作用后，可形成式I的生物活性代谢物。此前药的实例可见于Design of Prodrugs，H.Bundgaard编写，(Elsevier，1985)Chapter 1“Design of Prodrugs： Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities”pp. 1-92包括第6部分“Ring-Opened derivatives as prodrugs for cyclic drugs”pp. 51-55中。

优选的前药由其中侧羟基磷酰化成磷酸酯衍生物的式I化合物组成。此 前药亦可包括介于式I化合物与磷酸酯基团间的间隔基团诸如亚甲基氧基 团。由式I化合物产生此前药的方法为本领域技术人员已知且列于下列参考 文献中。

优选的前药也由式I化合物组成，且其中侧胺，诸如吡啶基团，被诸如 甲基-或乙酰氧基亚甲基-等进行烷基化以形成四级铵离子盐。由式I化合物 产生此前药的方法为本领域技术人员已知且列于下列参考文献中。

可于体内转化以提供生物活性剂(亦即式I化合物)的任何化合物均为在 本发明范围及精神内的前药。

各种不同形式的前药是本领域熟知的。有关前药及前药衍生物的综合说 明述于

The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等，Ch. 31，(Academic Press，1996)；

Design of Prodrugs，H.Bundgaard编写，(Elsevier，1985)；

A Textbook of Drug Design and Development，P.Korgsgaard-Larson and H. Bundgaard，eds.Ch 5，pgs 113-191(Harwood Academic Publishers，1991)。

Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，B.Testa and J.M. Mayer，(Verlag Helvetica Chimica Acta AG， Zurich，Switzerland；Wiley-VCH， Weinheim，Federal Republic of Germany，2003)

Ettmayer，P.；Amidon，G. L.；Clement，B.；Testa，B.“Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs”J.Med.Chem.2004，47(10)，2393-2404。

Davidsen，S.K.等“N-(Acyloxyalkyl)pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist”J.Med.Chem.1994， 37(26)，4423-4429。

上述参考文献并入本文中以供参考。

本发明治疗药(therapeutic agent)的给药包括治疗有效量的本发明药物的 给药。本文中所用的术语“治疗有效量”指治疗或预防通过给药本发明组合 物而处理的病况的治疗药的量。该量为足以显现可检测的治疗或预防或缓解 效应的量。效应可包括，例如，本文所列病况的治疗或预防。病人的精确有 效量依病人的尺寸及健康条件，待治疗病况的特性及程度，治疗医师的推荐， 及所选择的给药治疗法或治疗法组合而定。

本发明亦包括本发明化合物的所有立体异构体，其可为混合物或为纯或 基本上纯形式。本发明化合物可在任何碳原子上包括任一R取代基上具有不 对称中心。因而式I化合物可以对映异构体或非对映异构体形式或其混合物 形式存在。制法可使用消旋物，对映异构体或非对映异构体作为原料。当制 得非对映异构体或对映异构体产物时，它们可通过惯用方法例如色谱技术， 手性HPLC或分步结晶法子以分离。

本发明式I化合物可依下列图解及其说明中所示的方法，以及本领域技 术人员可用的相关公告文献制备。供这些反应用的例示试剂及步骤出现在下 文及工作实施例中。

缩写

下列缩写用于图解，实施例及本文的其它处中：

Ac＝乙酰基

AcOH＝乙酸

Boc＝叔丁氧羰基

DCM＝二氯甲烷

DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

EtOAc＝乙酸乙酯

Et3N＝三乙胺

Et2O＝乙醚

HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物

HPLC＝高效液相色谱法

LAH＝氢化锂铝

LC/MS＝高效液相色谱法及质谱法

MeOH＝甲醇

MS或Mass Spec＝质谱法

NMR＝核磁共振光谱法

PG＝保护基团

RT＝室温

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

min＝分钟

h＝小时

L＝升

mL＝毫升

μL＝微升

g＝克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

nM＝毫微摩尔

本发明化合物可通过图解中所述的步骤制备。

制备方法

本发明化合物可通过诸如下列图解及工作实施例中所述的例示方法，以 及本领域技术人员所用的相关公告文献步骤制备。溶剂，温度，压力，及其 它反应条件可由本领域技术人员容易选择。原料为市售或可由本领域技术人 员使用已知的方法容易制得。供这些反应用的例示试剂及步骤出现在下文及 工作实施例中。下列方法中的保护及去保护可通过本领域中一般已知的步骤 进行(例如参见T.W.Greene & P.G.M.Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第三版，Wiley，1999)。有机合成及官能基团转化的一般方法则见 于：Trost，B.M.and Fleming，I.，eds.Comprehensive Organic Synthesis： Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.1991，Pergamon Press，New York，NY.；March，J.，Advanced Organic Chemistry：Reactions， Mechanisms，and Structure.第四版，1992，New York，NY：John Wiley & Sons； Katritzky，A.R.，Meth-Cohn，O.and Rees，C.W.，eds.Comprehensive Organic Functional Group Transformations.第一版1995，Elsvier Science Inc.， Tarrytown，NY.；Larock，R.C.，Comprechensive Organic Transformations.1989， New York，NY：VCH Pubishers，Inc.；及其中的参考文献。本领域技术人员或依 参考文献及本文的实施例中所述的可将式I-XVII的化合物相互转化为其它 的式I-XVII化合物。在下文所述的所有图解及化合物中，R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8、R9均如式I化合物中所定义。

图解I

本发明的式I化合物可由式II或III化合物，其中L为氢、卤化物、或 准金属诸如锡、硼等，通过与准金属(metalloid)化合物诸如正丁基锂、异丙 基镁氯化物、萘基锂、LiTMP等，如在Mongin，F.and Queguiner，G. Tetrahedron，2001，57(19)，4059-4090；Turck，A.等Tetrahedron，2001，57(21)， 4489-4505中所述进行反应而合成，以得到式II化合物，其中L为准金属诸 如锂或镁等，或者将此金属换成其它金属诸如锌，锡，钯等。与另一基团L， R1-L或R2-L起反应可得式II化合物，其可进一步于相似条件下起反应，得 式I化合物。

图解II

其中R5为-OR6，-NR7R8，或-NR8S(O)pR9的本发明式I化合物可如同图 解II所示地通过将其中L代表离去基团诸如氯，氟，三氟磺酰氧基-等的式 IV化合物，与R5-M或本领域技术人员已知的R5-M的适当前体其中M为氢 或准金属诸如硼，锡，锌，铜，钾，钠等偶合而制得。此偶合作用可任选地 通过催化剂诸如Pd(0)，Cu(I)等而加速完成。这些转化的实例可见于本文中 及在：Wagaw，S.and Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.，1996，61(21)，7240-7241； Konno，S.等，Chem.Pharm.Bull.，1982，30(1)，152-157；Abdel-Rahman，R.M. and Ghareib，M.，Indian J.Chem.，1987，26B，496-500；Saad，H.A.等，Indian J. Chem.，1998，37B，1142-1148；Wolfe，J.P.等，ACC.Chem.Res.，1998，31(12)， 805-818；Wolfe，J.P.等，J.Org.Chem.，2000，65(4)，1158-1174；Hartwig，J.F.， Acc.Chem.Res.，1998，31(12)，852-860；Alonso，D.A.等，J.Org.Chem.，2002， 67(46)，5588-5594；Miyaura，N.and Suzuki，A.，Chem.Rev.，1995， 95(7)，2457-2483；Littke，A.F.等，J.Am.Chem.Soc.，2000，122(17)，4020-4028； Nishimura，M等，Tetrahedron，2002，58，5779-5787；Miller，J.A.and Farrell，R. P.，Tetrahedron Lett.，1998，39(40)，7275-7278；Mitchell，T.N.，Synthesis， 1992(9)，803-815；Sato，N.and Narita，N.，Synthesis，2001(10)，1551-1555； Nannini，G.等，Eur.J.Med.Chem.一Chimica Therapeutica，1979，14(1)，53-60； Matsuda，T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001(11)，2369-2372；Konno，S.等， Chem.Pharm.Bull.，1982，30(1)，152-157；Sato，N.and Narita，N.，Synthesis， 2001(10)，1551-1555；及其参考文献中。

或者，其中L为氧或氮的式IV化合物可使用例如碱诸如碳酸钾及烷基 化剂诸如甲基碘或醛及还原剂诸如乙醛及氰基氢硼化钠等，如同例如于 Abdel-Magid，A.F.等J.Org.Chem.1996，61(11)，3849-3862中所述地予以烷 基化-，磺酰化-或乙酰化。或者其中L为氧或氮的式IV化合物可与磺酰化 试剂诸如苯磺酰氯，Cl-S(O)pR9等，或酰化试剂诸如乙酰氯，氯甲酸甲酯等 起反应，以形成其中n代表双键且m代表单键的式I化合物。

图解III

其中L为离去基团诸如氯，氟，三氟磺酰氧基-等的式V化合物可与氧 亲核体诸如三甲硅烷醇的钾盐，或氢氧化钠等起反应以得其中R5为O且R4 为H的式I化合物或者，于碱性条件下于烷化剂的存在下，此中间体可更进 一步转化成其中R5为O且R4如同权利要求1所定义的式I化合物。此转化 的实例可见于本文中及于：Nannini，G.等Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther. 1979，14(1)，53-60；Yu等J.Med.Chem.2003，46(4)，457-460及其参考文献 中。

图解IV

式VI化合物可用亲电体诸如被取代的苄基卤，烷基卤，芳基卤，杂芳 基卤等，于碱诸如碳酸钾及溶剂诸如DMF，THF等的存在下，任选地用钯， 铜等催化而予以烷基化，即得式I化合物。此转化的实例可见于本文中及于： Edmondson，S.D.，Mastracchio，A.，Parmee，E.R.Org.Lett.2000，2(8)， 1109-1112及其参考文献中。

图解V

其中L为离去基团诸如氯，氟，三氟甲磺酰酯等的式VIII化合物可与 肼于溶剂诸如DMF，吡啶，THF等溶剂中起反应以得式VII化合物，其实 例可见于本文中及于Nannini，G.等Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.1979， 14(1)，53-60及其参考文献中。式VII化合物可与双-活化的羰基诸如羰基-1，1- 二咪唑，光气(phosgene)等起反应以得式VI化合物。

图解VI

式X化合物中，P定义为本领域中已知的保护基团；P的诸多实例可见 于T.W.Greene & P.G.M.Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第 三版，Wiley，1999中，且安置及移除这些保护基团的方法也包括在上述参考 文献及其内的引述中。当P位于氧上时，则k为单键且l为双键；另外，当 P位于氮上时，则k为双键且l为单键。式X化合物中的保护基团P可予移 除以得式IX化合物，其更进一步转换成其中L为离去基团诸如氯，氟，三 氟甲磺酰酯等的式VIII化合物。例如，其中P为任选地被取代的苄基团的式 X化合物可与氯化铝于甲苯中反应而转换成式IX化合物。这些转化过程中， R4，R5，n及m可交互转换成由R4，R5，n及m的定义中所选择的其它基团。 类似方法的实例可见于本文中及于Nannimi，G.等Eur.J.Med.Chem-Chim. Ther.197914(1)，53-60及其内的参考文献中。式IX化合物可与POCl3起反 应以得其中L为氯的式VIII化合物。类似转化的实例可见于本文中及于Yu 等J.Med.Chem.2003，46(4)，457-460及其内的参考文献中。

图解VII

其中L为离去基团诸如氯，溴等且P如同图解VI的说明中所定义的式 XII化合物可通过与R1-M或R2-M起反应并任选地以过渡金属诸如钯，铜等 催化而转换成式XI化合物。M为准金属诸如锡，硼，钠，锂等或者M可为 活化的氢，其于偶合至式XII或XI化合物后消失。式XI化合物可与R1-M 或R2-M起反应并任选地以过渡金属诸如钯，铜等催化而得式X化合物。此 转化的实例可见于本文中及于Matyus，P.等Synlett 2004，(7)，1123-1139； Miyaura，N.，Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483；Karmas，G.and Spoerri，P.E.，J.Am.Chem.Soc.，1956，78(10)，2141-2144；Matsuda，T.等 Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001(11)，2369-2372；Konno，S.等，Chem.Pharm. Bull.，1982，30(1)，152-157；Akita，Y.，Shimazaki，M.and Ohta，A.，Synthesis， 1981(12)，974-975及其参考文献中。

图解VIII

其中L为活化基团诸如氯，溴等且Z为O或N的式XVI化合物为市售 或可由本领域技术人员合成。令式XVI化合物与式XV化合物，例如肼(其 中R4为氢)，于溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺，水或四氢呋喃中，或于辅溶 剂(cosolvent)不存在的条件下起反应可得式XIV化合物。此转化的实施例可 见于本文中及于：Chambers，R.D.；Musgrave，W.K.R.；Sargent，C.R.J.Chem. Soc.Perkin I，1981，1071-1077中。其中R4为氢的式XIV化合物可用碱诸如 碳酸钾于溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等溶剂中转换成式XIII 化合物。式XIII化合物可更进一步以碱诸如碳酸钾于溶剂诸如N，N-二甲基 甲酰胺，四氢呋喃等溶剂中转化成式XII化合物且其中P如同图解VI讨论 中所定义。

图解IX

含有生物活性代谢物的式I化合物(如上所定义)可通过本领域技术人员 已知的方法，包括上文引述中所述或参照的方法而转换成式XVII的前药。 此转化的实例包括，但不限定于，-OH基团通过本领域技术人员已知或述于 Haftendorn，R.，Ulbrich-Hoffmann，R.Tetrahedron 1995，51(4)，1177-1186， Design of Prodrugs，edited by Bundgaard，(Elsevier，1985)及其中的参考文献中 的方法而转化成磷酸酯(phosphate)。含有-NH基团的式I化合物可依 Tschamber，T.，Streith，J.Heterocycles 1990，30(1)，551-559中所述的方法予以 硫酸化(sulfated)。含氮的式I化合物可与烷基化剂诸如乙酸氯甲酯等反应以 得前药，其于生物转化后，可释出式I化合物。

标准的保护基团可用于合成的任何阶段，例如用于处理功能基团以将式 I化合物转换成另式I化合物。

平行合成法可用于化合物的制备中，例如，当中间体具有活化的反应中 心时：诸如但不限定于，三唑酮中的氮，哒嗪酮中的氮，供铃木偶合化学用 的反应性杂芳基氯或供酰胺偶合化学用的羧酸。

实施例

下列实施例用于更详加说明，但非限定，本发明的一些优选具体实施例。

供实施例鉴定用的分析HPLC法

分析HPLC/MS于Shimadzu LC10AS液相色谱仪及Waters ZMD质谱 仪上使用下列的方法进行：

除非另有指定，否则方法A用于实验或表中所列的实施例的中间体或最 终化合物的鉴定中。

方法A.于4分钟期间为0至100％线性梯度的溶剂B，并保持于100 ％B下1分钟；

于220nm下进行UV检测

柱：Phenomenex Luna C184.6×50毫米

流速：4毫升/分钟

溶剂A：0.2％磷酸，90％水，10％甲醇

溶剂B：0.2％磷酸，90％甲醇，10％水

实施例1：7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H， 5H)-二酮的制备

实施例1A.4，5-二氯-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮的制备

将水(170毫升)及肼二盐酸盐(41.9克(gm)，398.8毫摩尔)加至圆底烧瓶 内。再使溶液回流，而后将二氯扁桃酸酐(66.6克，398.9毫摩尔)分次加入。 继而将反应于回流下搅拌30分钟。其后将溶液冷却至室温并将固状物通过 过滤法收集，即得白色固状的标题化合物，4，5-二氯-1，2-二氢哒嗪-3，6- 二酮(65克，90％收率)。

MS(M+1)＝181.0

实施例1B.2-苄基-6-(苄氧基)-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮的制备

将4，5-二氯-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(20克，73.8毫摩尔)，N，N-二 甲基甲酰胺(200毫升)，碳酸钾(20.36克，147.6毫摩尔)及苄基溴(15.14克， 88.56毫摩尔)加至圆底烧瓶内。再将反应于50℃下搅拌6小时，而后于室温 下搅拌过夜。其后将反应倒至1∶1水∶己烷混合液(2000毫升)中。再将所 得混合物于室温下搅拌1小时。固状沉淀物形成，再将沉淀物通过过滤法收 集，即得淡黄色固状的标题化合物，2-苄基-6-(苄氧基)-4，5-二氯哒嗪-3(2H)- 酮(23.9克，90％收率)。

1H(DMSO-D6)7.45(m，2H)，7.35(m，4H)，7.30(m，4H)，5.26(s，2H)， 5.17(s，2H)

实施例1C.2-苄基-6-(苄氧基)-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备

将2-苄基-6-(苄氧基)-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(20克，55.4毫摩尔)，4- 氯苯基硼酸(19.07克，121.88毫摩尔)，2N碳酸钠(124.7毫升，249.3毫摩尔)， 甲苯(200毫升)及Pd(PPh3)4(3.2克，2.77毫摩尔)加至圆底烧瓶内。再将反应 于100℃下搅拌36小时。其后将溶液冷却至室温，再将有机层分离出。而后 将有机层以水(100毫升)，饱和氯化钠水溶液(100毫升)清洗。再将有机层干 燥(硫酸镁)，过滤及浓缩。继而将粗制物料由甲醇(150毫升)中于-25℃下予 以再结晶。再将固状物通过过滤法收集，即得淡黄色固状的标题化合物，2- 苄基-6-(苄氧基)-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(19.5克，70％收率)。

MS(M+H)＝513.1。

实施例1D.4，5-双(4-氯苯基)-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮的制备

将2-苄基-6-(苄氧基)-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(15.5克，30.21毫 摩尔)，甲苯(70毫升)及氯化铝(10.08克，75.54毫摩尔)加至圆底烧瓶内。再 将反应于90℃下搅拌2小时。其后将溶液冷却至0℃，再将水(200毫升)徐 缓加至反应中。而后将溶液以乙酸乙酯(3升)萃取。将有机层以水(200毫升) 及饱和氯化钠水溶液(200毫升)清洗。再将有机层干燥(硫酸镁)，过滤及浓缩。 即得固状的标题化合物，4，5-双(4-氯苯基)-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮，其予 使用不必更进一步纯化。

MS(M+H)＝330.9，333.0

实施例1D.3，6-二氯-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪的制备

将POCl3(50毫升)逐滴加至4，5-双(4-氯苯基)-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮 中。再将所得反应混合物加热回流2小时。反应物转成黑色。其后将POCl3于减压下移除。再将冰(250克)徐缓加至余留物中，其后将水(250毫升)徐缓 加入。固状沉淀物形成，而后通过过滤法收集以得暗色固状的产物。令粗制 产物溶于二氯甲烷(250毫升)中，再令溶液通过赛力特硅藻土(30毫升)中过 滤。继而收集滤液并予浓缩以得棕色固状物。令粗制产物由二氯甲烷(30毫 升)及己烷(500毫升)中予以再结晶，即得灰棕色固状的标题化合物，3，5- 二氯-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪(5.0克，两步骤得45％)。

MS；(M+H)＝368.5，370.5

实施例1E.1-(6-氯-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼的制备

将3，5-二氯-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪(4.5克，12.2毫摩尔)，吡啶(20毫 升)及单水合肼(1.494克，30.49毫摩尔)加至圆底烧瓶内。再将反应混合物于 120℃下搅拌1小时。其后将反应混合物冷却至室温。继而将水(400毫升)加 入，固状物沉淀出。而后将溶液过滤，再将固状物收集及风干过夜，即得固 状的标题化合物，1-(6-氯-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼(3.7克，83％收率)。

MS(M+H)＝364.9

实施例1F.6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的 制备

将四氢呋喃(50毫升)及羰基二咪唑(CDI)(8.11克，50毫摩尔)加至圆底烧 瓶内。羰基二咪唑完全溶解后，将1-(6-氯-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼(3.65 克，10毫摩尔)分成四份地于10分钟期间加入。而后将反应于室温下搅拌2 小时。其后将反应物倒至水(300毫升)中。继而将溶液过滤，即得产物6-氯 -7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮，得到固体标题化 合物氯-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(3.6克，92 ％收率)。

MS(M+H)＝390.9，329.9；

1HNMR(DMSO-D6)7.39-7.44(m，4H)，7.28(m，4H)。

实施例1G.6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮的制备

将6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮(1200毫克，3.077毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，碳酸钾(0.64 克，4.62毫摩尔)，及碘甲烷(0.89克，6.15毫摩尔)加至圆底烧瓶中。再将反 应于室温下搅拌4小时。其后将水(200毫升)加至反应中，固状物沉淀出。 再将固状物通过过滤法收集，即得标题化合物，6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-2- 甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(1.1克，89％收率)。

MS(M+H)＝404.9，406.9；

1HNMR(DMSO-D6)7.42(m，4H)，7.28(m，4H)，3.56(s，3H)。

13CNMR(DMSO-D6)147.95，147.08，136.18，135.51，133.95，133.37，131.85， 131.65，131.20，128.86，128.09，128.01, 32.95。

实施例1H：7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H， 5H)-二酮的制备

将7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)- 二酮(1.2克，3.29毫摩尔)，四氢呋喃(15毫升)，及三甲基硅烷醇钾(potassium trimethylsilanolate)(1.7克，13.2毫摩尔)加至圆底烧瓶内。再将反应回流2小 时。而后将反应冷却至室温，再将溶液于减压下浓缩。继而将余留物以水(20 毫升)处理，并使用1N盐酸将pH调整至5。再将乙酸乙酯(15毫升)及己烷(15 毫升)加至所得溶液中并将溶液搅拌5分钟。继而将沉淀物通过过滤法收集， 即得黄色固状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(1.2克，95％收率)。

MS(M+H)＝386.9

1HNMR(DMSO-D6)12.06(s，1H)，7.34(d，2H)，7.29(d，2H)，7.23(d，2H)， 7.15(d，2H)，3.46(s，3H)。

实施例2.7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二 酮的制备

将依实施例1F所述的方法制得的6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.256毫摩尔)，四氢呋喃(5毫升)及三甲 基硅烷醇钾(132毫克，1.026毫摩尔)加至圆底烧瓶内。再将反应混合物于85 ℃下搅拌1.5小时。其后将溶液冷却至室温并将反应以水(25毫升)稀释。继 而以1N盐酸将溶液的pH调整至4。而后将所得溶液以乙酸乙酯(3×20毫升) 萃取。再将合并的有机层以水(20毫升)，饱和氯化钠(20毫升)清洗。继而将 有机层干燥(硫酸镁)，过滤及浓缩，即得黄色固状的标题化合物，7，8-双(4- 氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(90毫克，95％收 率)。

MS(M+H)＝372.9

实施例3.2-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备

将碳酸钾(270毫克，1.95毫摩尔)及4-(三氟甲基)苄基溴(460毫克，1.92 毫摩尔)加至依实施例1F所述的方法制得的6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(750毫克，1.92毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰 胺(10毫升)溶液中。再将反应混合物于75℃下于氩下搅拌1小时。而后将其 冷却至室温，以水(50毫升)稀释，再将固状物通过过滤法收集。而后将固状 物以水(25毫升×2)清洗及于真空烘箱中于50℃下干燥过夜，即得黄色粉状 的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(990毫克，94％)。

HPLC：4.23分；MS；(M+H)＝549

实施例4.2-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-(甲基氨基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备

将依实施例3所述的方法制得的2-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氯-7，8-双(4- 氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.091毫摩尔)，及 2.0M甲胺的四氢呋喃(0.4毫升)混合物于回流下搅拌12小时。其后将反应 混合物冷却至室温并以水(5毫升)稀释。继而将所得溶液以乙酸乙酯(5毫升 ×3)萃取。再将合并的有机层以水(5毫升×2)其后饱和氯化钠水溶液(5毫升 ×2)清洗。继而将有机层于硫酸镁上干燥，过滤及浓缩以得粗制产物。再将 粗制产物通过制备反相HPLC予以纯化，即得浅黄色固状的标题化合物， 2-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-(甲基氨基)-[1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-3(2H)-酮(31.5毫克，64％)。

HPLC：4.17分；MS：M+H＝544；

1H NMR(CDCl3)，ppm：7.55(2H，d，J＝10.0Hz)，7.47(2H，d，J＝10.0Hz)， 7.34(2H，d，J＝10.0Hz)，7.21(2H，d，J＝10.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.0Hz)， 7.05(2H，d，J＝10.0Hz)，5.18(2H，s)，4.19-4.21(1H，br)，2.95(3H，d，J ＝5.0Hz)。

实施例5.7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮的制备

实施例5A.2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶的制备

将(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇盐酸盐(293毫克，1.4毫摩尔)及SOCl2(1.5 毫升)的混合物搅拌10分钟。其后将溶液于减压下浓缩，即得标题化合物， 2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐。

实施例5B.7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮的制备

将依实施例1所述的方法制得的8-双(4-氯苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(430毫克，1.11毫摩尔)，2-(氯甲基)-5-(三 氟甲基)吡啶(1.4毫摩尔)，碳酸钾(620毫克，4.5毫摩尔)的N，N-二甲基甲 酰胺(10毫升)溶液于80℃下加热1小时。其后将溶液冷却至室温并以乙酸乙 酯稀释。继而将所得溶液以水清洗。再将有机层于硫酸钠上干燥，过滤及于 减压下浓缩。而后将粗制产物使用自动化系统进行硅胶柱色谱法并以梯度 20-50％乙酸乙酯-己烷洗脱而予以纯化，即得淡黄色固状的标题化合物，7， 8-双(4-氯苯基)-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(110毫克，18％)。此外，由粗制产物中进HPLC 分离后，即得O-烷基化(O-alylated)产物，7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-6-((5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。

7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮：MS，M+H＝546；

1H NMR(CDCl3)δ8.75(1H)，7.90(1H)，7.49(1H)，7.29(2H)，7.22-7.18(4H)， 7.10(2H)，6.15(2H)，3.53(3H)。

实施例6.7，8-双(4-氯苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮的制备

实施例6A.6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1， 2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备

将氢化钠(57毫克，1.4毫摩尔)加至于0℃下的依实施例1F所述的方法 制得的6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(0.43 克，1.1毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)溶液中。15分钟后，将2-三 甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.25毫升，1.4毫摩尔)加入。将反应于室温下搅 拌0.5小时。其后将水加入。再将所得溶液以乙酸乙酯萃取。继而将有机层 于硫酸钠上干燥及于减压下浓缩。再将粗制物料通过使用自动化系统进行硅 胶柱色谱法并以梯度(乙酸乙酯-己烷)洗脱而予以纯化，即得黄色泡沫状的标 题化合物，6-氯-7，8-双(4-氯苯基)-2-((2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)乙氧基) 甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(0.48克，84％)。

实施例6B.7，8-双(4-氯苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮的制备

将三甲基甲硅烷基氧化钾(TMSOK)(0.25克，1.95毫摩尔)加至6-氯-7， 8-双(4-氯苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1，2，4]三唑开[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(0.48克，0.92毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。再将溶液 加热至回流。0.5小时后，将溶液冷却至室温并将1N盐酸溶液加入直至反应 成酸性为止。而后将所得溶液以乙酸乙酯萃取。再将合并的有机层于硫酸钠 上干燥，过滤及于减压下浓缩。将粗制产物通过使用自动化系统进行硅胶柱 色谱法而予以纯化，即得黄色固状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二 酮(260毫克，56％)。

实施例7.5-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮的制备

实施例7A.5-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮的制备

将依实施例6B所述的方法制得的7，8-双(4-氯苯基)-2-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(112毫 克，0.22毫摩尔)，4-(三氟甲基)苄基溴(58毫克，0.24毫摩尔)，碳酸钾(91 毫克，0.66毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液于80℃下加热0.75 小时。其后将溶液冷却至室温并以乙酸乙酯稀释。继而将所得溶液以水清洗。 再将有机层于硫酸钠上干燥，过滤及于减压下浓缩，即得标题化合物， 5-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(160毫克)。

实施例7B.5-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮的制备

将5-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(118毫克0.18毫 摩尔)的4M盐酸的二烷(4毫升)溶液于密封管中于90℃下加热6小时。其 后将反应混合物冷却至室温，继而于减压下浓缩，所得粗产物通过反相HPLC 纯化即得无色泡沫状的标题化合物，终产物，5-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双 (4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(60毫克，66％)。

MS M+H＝531；

1H(CDCl3)δ11.46(1H)，7.70(2H)，7.55(2H)，7.27(4H)，7.14(2H)，7.06(2H)， 5.96(2H)。

实施例8.6-氯-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮及6-氯-8-(4-氯苯基)-7-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮 的制备

实施例8A.2-苄基-6-(苄氧基)-5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮及2-苄基 -6-(苄氧基)-4-氯-5-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备

将Pd(PPh3)4(2.26克，1.96毫摩尔)加至依实施例1B所述的方法制得的 2-苄基-6-(苄氧基)-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(11.8克，32.7毫摩尔)的甲苯(200 毫升)溶液中。5分钟后，将2N碳酸钠水溶液(65毫升，130毫摩尔)加入， 其后将4-氯苯基酸(7.16克，45.8毫摩尔)加入。而后将反应于100℃下搅 拌6小时。其后将溶液冷却至室温并将反应混合物以乙酸乙酯稀释。再将所 得溶液以水，饱和氯化钠水溶液清洗。继而将有机层于硫酸钠上干燥，过滤 及于减压下浓缩。再将粗制产物使用硅胶柱色谱法并以梯度10-20％乙酸乙 酯/己烷洗脱而予以纯化，即得混合物形式的标题化合物，2-苄基-6-(苄氧 基)-5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮及2-苄基-6-(苄氧基)-4-氯-5-(4-氯苯基) 哒嗪-3(2H)-酮。

实施例8B.2-苄基-6-(苄氧基)-4-(4-氯苯基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮及2- 苄基-6-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备

将Pd(PPh3)4(2.35克，1.17毫摩尔)加至依实施例8A所述的方法制得的 2-苄基-6-(苄氧基)-5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮及2-苄基-6-(苄氧基)-4-氯 -5-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮的混合物(9.9克，22.7毫摩尔)的甲苯(136毫升) 溶液中。2分钟后，将2N碳酸钠(45.4毫升，90.8毫摩尔)溶液加入，其后 将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代基硼茂烷(dioxoborolan)-2-基)吡啶(8.5 克，41.4毫摩尔)加入。继而将反应于100℃下搅拌42小时。其后将反应混 合物冷却至室温及以乙酸乙酯稀释。再将所得溶液以水及饱和氯化钠水溶液 清洗。继而将有机层于硫酸钠上干燥，过滤及浓缩。再将粗制产物使用自动 化系统进行硅胶柱色谱法并以梯度20-50％乙酸乙酯-己烷洗脱而予以纯化， 即得淡黄色固状的混合物形式的标题化合物，2-苄基-6-(苄氧基)-4-(4-氯苯 基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮及2-苄基-6-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4- 基)哒嗪-3(2H)-酮(4.5克，两步骤得29％)。

实施例8C.4-(4-氯苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮的制备

将氯化铝(3.1克，23.2毫摩尔)加至2-苄基-6-(苄氧基)-4-(4-氯苯基)-5-(吡 啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮及2-苄基-6-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪 -3(2H)-酮(2.8克，5.8毫摩尔)的甲苯(35毫升)溶液中。再于80℃下搅拌30 分钟。其后将反应混合物冷却至室温并将40毫升水加入。继而将所形成的 沉淀物通过过滤法收集。即得黄色粉状的标题化合物，4-(4-氯苯基)-5-(吡啶 -4-基)-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(1.1克，63％)。

实施例8D.3，6-二氯-4-(4-氯苯基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪的制备

将内含4-(4-氯苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(0.1克，0.33 毫摩尔)及POCl3(0.3毫升，3.2毫摩尔)的密封管于135℃下于油浴中搅拌1 小时。其后将溶液冷却至室温并倒至1.5N氢氧化钠-冰水(9.3毫升，14毫摩 尔)中。继而将乙酸乙酯加至所得溶液中。而后将有机层以饱和氯化钠水溶 液清洗。再将有机层于硫酸钠上干燥，过滤及于减压下浓缩，即得棕色泡沫 状的标题化合物，3，6-二氯-4-(4-氯苯基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪(90毫克)，其予 使用而不必更进一步纯化。

实施例8E.6-氯-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮及6-氯-8-(4-氯苯基)-7-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮 的制备

将单水合肼(1.2毫升，24.7毫摩尔)加至3，6-二氯-4-(4-氟苯基)-5-(吡啶 -4-基)哒嗪(0.69克，2.1毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液中。再将反应于80℃下 搅拌1小时。其后将反应混合物于减压下浓缩。继而令粗制产物悬浮于四氢 呋喃中，再将羰基二咪唑(CDI)(1.36克，8.4毫摩尔)加入。反应转为棕色清 澈的溶液，继而再度成悬浮液。搅拌20分钟后，将乙酸乙酯加入。再将所 得溶液以水及饱和氯化钠清洗。继而将有机层于硫酸钠上干燥，过滤及于减 压下浓缩。再将粗制物料通过硅胶柱色谱法法并以5-10％梯度甲醇-二氯甲 烷洗脱而予以纯化，即得淡棕色固状的6-氯-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1， 2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(0.52克)及6-氯-8-(4-氯苯基)-7-(吡啶-4- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(0.27克)。

实施例9.7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H， 5H)-二酮的制备

将三甲基甲硅烷基氧化钾，TMSOK，(36毫克，0.28毫摩尔)加至依实 施例8B所述的方法制得的6-氯-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(28毫克，0.078毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液中。 再将反应混合物回流1小时。其后将溶液冷却至室温。再将溶液于减压下浓 缩。继而将所得粗制产物通过反相HPLC予以纯化，即得黄色固状的标题化 合物，7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)- 二酮(8毫克，22％)。

实施例10.8-(4-氯苯基)-7-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H， 5H)-二酮的制备

将二甲基甲硅烷基氧化钾，TMSOK，(36毫克，0.28毫摩尔)加至依实 施例9所述的方法制得的6-氯-8-(4-氯苯基)-7-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4， 3-b]哒嗪-3(2H)-酮(29毫克，0.081毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液中。再将 溶液加热至回流15分钟。其后将溶液冷却至室温。再将反应混合物于减压 下浓缩。继而将粗制物料通过反相HPLC予以纯化，即得黄色固状的标题化 合物，8-(4-氯苯基)-7-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)- 二酮(12毫克，32％)。

实施例11.4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-3，6-二氧代基-8-(吡啶-4-基)-2，3-二氢基 -[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-5(6H)-基)甲基)苄腈的制备

将7-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3， 6(2H，5H)-二酮(10毫克，0.028毫摩尔)，4-(溴甲基)苄 (7毫克，0.036毫 摩尔)，碳酸钾(12毫克，0.084毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)溶液 于80℃下加热20分钟。其后将反应混合物冷却至室温并以乙酸乙酯稀释。 继而将所得溶液以水清洗。再将有机层于硫酸钠上干燥，过滤及于减压下浓 缩。而后将粗制产物通过反相HPLC予以纯化，即得黄色固状的单三氟乙酸 盐形式的标题化合物，4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-3，6-二氧代基-8-(吡啶-4- 基)-2，3-二氢基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-5(6H)-基)甲基)苄腈(6.5毫克， 40％)。

Rt＝2.78，M+H＝469；

1HNMR(CD3OD)δ8.81(2H)，7.71-7.60(6H)，7.32(2H)，7.07(2H)，5.96(2H)， 3.57(3H)。

实施例12.4-((7-(4-氯苯基)-3，6-二氧代基-8-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]哒嗪-5(6H)-基)甲基)苄腈的制备

将碳酸钾(5毫克，0.036毫摩尔)其后4-(溴甲基)苄腈(5毫克，0.025毫摩 尔)加至依实施例9所述的方法制得的7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(8毫克，0.023毫摩尔)的N，N-二甲 基甲酰胺(0.3毫升)溶液中。15分钟后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释。继 而将所得溶液以水清洗。而后将有机层于硫酸钠上干燥，过滤及于减压下浓 缩。再将粗制产物通过反相HPLC予以纯化，即得黄色泡沫状的单三氟乙酸 盐形式的标题化合物，4-((7-(4-氯苯基)-3，6-二氧代基-8-(吡啶-4-基)-2，3- 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-5(6H)-基)甲基)苄腈(4.2毫克，32％)。

MS M+H＝454；

1HNMR(CD3OD)δ8.68(2H)，7.71-7.65(6H)，7.28(2H)，7.20(2H)，5.94(2H)。

实施例13.4-((8-(4-氯苯基)-3，6-二氧代基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氢基-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]哒嗪-5(6H)-基)甲基)苄腈的制备

将碳酸钾(7毫克，0.05毫摩尔)其后4-(溴甲基)苄腈(8毫克，0.041毫摩 尔)加至依实施例所述的方法制得的7-(4-氯苯基)-2-甲基-8-(吡啶-4-基)-[1，2， 4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3，6(2H，5H)-二酮(12毫克，0.034毫摩尔)的N，N- 二甲基甲酰胺(0.5毫升)溶液中。15分钟后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释。 继而将所得溶液以水清洗。而后将有机层于硫酸钠上干燥，过滤及于减压下 浓缩。再将粗制产物通过反相HPLC予以纯化，即得黄色泡沫状的单三氟乙 酸盐形式的标题化合物，4-((8-(4-氯苯基)-3，6-二氧代基-7-(吡啶-4-基)-2， 3-二氢基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-5(6H)-基)甲基)苄腈(3.5毫克，18％)。

MS M+H＝455

1H(CD3OD)δ8.66(2H)，7.71-7.65(6H)，7.34-7.31(4H)，5.93(2H)。

实施例14-48

下列实施例根据上示的方法及步骤制得。

下列的A组化合物，其中R1变化，R2为4-氯苯基，R3为2-(三氟甲基) 吡啶-5-基甲基，R4为甲基，R5为O，n为单键且m为双键，可由本领域技 术人员通过上述的方法制得。此外，本文中R1的变化可与上示工作实施例 中的R2-R9，n及m组合。A组化合物意欲更进一步说明本发明的范围但非 限定的。

A组：

如上所述，A组由仅R1彼此互异但R2固定为4-氯苯基的化合物所组成。 A组可视为实例化合物的一元(one dimensional)库。当R1及R2均有变化时则 可产生实例化合物的二元库。B组为二元库，其由A组所代表的所有R1变 化，工作实施例，及以下所列的R2变化组的所有排列组合所组成。B组中， R3为2-(三氟甲基)吡啶-5-基甲基，R4为甲基，R5为O，n为单键且m为双 键。B组化合物可由本领域技术人员通过上述的方法制得。B组化合物意欲 更进一步说明本发明的范围但非限定的。

B组的R2变化：

此外，如上所述，B组为二元库，其由A组所代表的所有R1变化及以 上所列的R2变化组与R3固定为2-(三氟甲基)吡啶-5-基甲基的所有排列组合 所组成。当R1及R2及R3均有变化时则可产生实例化合物的三元库。C组为 三元库，其由A组所代表的所有R1变化，上列供B组用的所有R2变化，及 以下所列的R3变化组的所有排列组合所组成。C组中，R4为甲基，R5为O， n为单键且m为双键。C组化合物可由本领域技术人员通过上述的方法制得。 C组化合物意欲更进一步说明本发明的范围但非限定的。

C组的R3变化：

此外，如上所述，C组为三元库，其由A组所代表的所有R1变化，B 组代表的所有R2变化，及上列变化的与R4固定为甲基，R5为O，n为单键 且m为双键的所有排列组合所组成。当R1及R2及R3均有变化时则可产生 三元的实例化合物库。D组为化合物的四元库，其由A组所代表的所有R1 变化，上列供B组用的所有R2变化，上列供C组用的所有R3变化，及以下 所列的R4，R5，n及m的变化组的所有排列组合所组成。D组化合物可由本 领域技术人员通过上述的方法制得。D组化合物意欲更进一步说明本发明的 范围但非限定的。

D组中的R4，R5，n及m以 表示，其为式I的片段(例如， 代表式I化合物且其中R4为甲基，R5为O，n为单键且m为双键)。 D组中的R4，R5，n及m变化：

生物学评估

大麻素受体结合分析法

放射配体结合利用由过表达重组人类CB-1的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞 (CHO-CB-1细胞)所制备的膜进行。结合研究的总分析体积为100微升。5 微克膜使用结合缓冲液(25mM HEPES，150mM氯化钠，2.5mM氯化钙，1 mM氯化镁，0.25％牛血清白蛋白)稀释成95微升的终体积。将稀释的膜与 化合物或二甲亚砜溶媒预孵育。通过将加入2nM最终3H-CP-55，940(120 居里/毫摩尔)开始结合反应，并于室温下持续进行2.5小时。而后通过使用 Packard细胞采收器将反应转移至GF/B96孔板(以0.3％聚乙撑亚胺预浸渍) 上令结合反应终止。将滤器以0.25×磷酸盐缓冲液清洗，向每孔加入30微 升MicroScint，再通过在Packard TopCount闪烁计数器上进行闪烁计数以定 量出结合的放射标记。CB-2放射配体结合分析法则以相同的方法进行，除 了使用源自CHO-CB-2细胞的膜以外。

若要被视为CB-1拮抗剂，则此化合物的CB-1受体结合亲合力Ki必需 小于13000nM。如同上述分析法所测定，工作实施例1-63的CB-1受体结合 力Ki值在0.01nM至10000nM的范围内。

大麻素受体功能活性分析法

使用cAMP累积分析利用CHO-CB-1细胞测定测试化合物的功能性 CB-1反激动剂活性。将CHO-CB-1细胞在96孔板中生长至融合。在功能性 分析当天，将生长培养基吸出，再加入100分析缓冲液(磷酸盐缓冲液以及 25mM HEPES/0.1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤/0.1％牛血清白蛋白)。而后将 化合物加至分析缓冲液中，由100％二甲亚砜进行1∶100稀释，再令其预保 温10分钟，其后加入5μM毛喉素(forsklin)。继而令混合物在室温下持续进 行15分钟，通过加入0.1N盐酸令反应终止。而后使用Amersham cAMP SPA 试剂盒定量总细胞内cAMP浓度。

用途及医药组合

用途

本发明化合物为大麻素受体调节剂，包括作为大麻素受体的(例如)选择 性激动剂、部分激动剂、反激动剂(inverse agonist)，拮抗剂或部分拮抗剂的 化合物。因此，本发明化合物可用于治疗或预防与G-蛋白偶联大麻素受体 活性有关的疾病及病症。本发明化合物优选具有作为CB-1受体的拮抗剂或 反激动剂的活性，且可用于治疗与CB-1受体活性有关的疾病或病症。

因此，本发明化合物可给药哺乳动物，优选人类，以用于治疗各式病症 及病症，包括但不限定于代谢及饮食病症以及与代谢病症有关的病症(例如 肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊性卵巢疾病、心血管疾病、骨关 节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抗性、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血症、 胆石症及睡眠病症、高血脂症、神经性贪食症及强迫性饮食病症)或精神病 学病症，例如物质滥用、抑郁症、焦虑症、狂躁症及精神分裂症。这些化合 物还可用于改善认知功能(例如治疗痴呆症，包括阿尔茨海默氏症、短期记 忆丧失及注意力缺乏病症)；神经变性病(例如帕金森氏症、大脑卒中及颅脑 创伤)及低血压(例如出血性及内毒素-诱导性低血压)。这些化合亦可用于治 疗与肺功能不良及呼吸机(ventilator)依赖性有关的分解代谢；治疗心功能不 良(例如与瓣膜疾病、心肌梗塞、心脏肥厚或充血性心力衰竭有关)；及改善 整体肺功能；移植排斥；类风湿性关节炎；多发性硬化；炎性肠病；狼疮； 移植物抗宿主疾病；T-细胞介导的超敏反应；牛皮癣；哮喘；桥本氏甲状腺 炎；吉-巴(Guillain-Barre)综合征；癌症；接触性皮炎；过敏性鼻炎；及缺血 性或再灌注损伤。

可用于治疗食欲(appetitive)或激发性(motivational disorder)病症的化合物 可调节消耗糖、碳水化合物、酒精或药物的欲望，并且更通常地调节对具有 欢快价值的成分的消耗。在本说明及申请专利范围中，食欲病症指：与物质 有关的疾病，特别是物质滥用及/或对物质的依赖性，饮食行为的病症，特别 是有导致体重过重倾向的病症(不管其起因)，例如，神经性贪食症，对糖类 的渴望。因此本发明更进一步关于使用CB-1受体拮抗剂或反激动剂以用于 治疗贪食症及肥胖症，包括与II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)有关的肥 胖，或更常为任何导致病人体重过重的任何疾病中的用途。本文中所述的肥 胖症定义为身体质量指数(公斤/平方米)至少为26。其可能因任何原因所引 起，无论是遗传或环境因素，包括饮食过度及贪食症，多囊性卵巢疾病，颅 咽管瘤，普瑞德-威利(Prader-Willi)综合征，弗勒利希(Frohlich′s)综合征，II 型糖尿病，生长激素缺乏，透那氏(Turner′s)综合征及以代谢活性降低或能量 耗损降低为特征的其它病理学状态。本文所述的用途中所用的术语“治疗” 包括疾病或病症的预防，部分缓解或治愈。此外，肥胖症的治疗预期能预防 肥胖症的医学协变症状，例如动脉硬化，II型糖尿病，多囊性卵巢疾病，心 血管疾病，骨关节炎，皮肤病，高血压，胰岛素抗性，高胆固醇血症，高三 酸甘油脂血症，胆石症及睡眠病症等的进展。

本发明化合物亦可用于治疗物质滥用病症，包括物质依赖性或无生理学 依赖性的滥用。滥用的物质包括酒精，苯丙胺(或苯丙胺样的物质)，咖啡因， 大麻，可卡因，致幻药，吸入剂，尼古丁，阿片类，苯环利定(或苯环利定 样化合物)，镇静安眠剂或苯并二氮平，及其它(或未知)物质及上述物质的组 合。术语“物质滥用病症”亦包括药物或酒精戒断综合征及物质-诱导性焦 虑或在戒断期间的情绪病症。

本发明化合物可用于治疗记忆受损及认知病症。记忆受损的病症以学习 新信息的能力受损及/或没有能力回想起先前所学习的信息来表现。记忆受损 为痴呆症的主要症状且亦可为与例如阿尔茨海默氏症，精神分裂症，帕金森 氏症，亨廷顿氏症，皮克氏(Pick′s)症，克-雅症，HIV，心血管疾病，及头部 创伤以及年龄相关性认知衰退等疾病相关的症状。痴呆症包括记忆丧失及有 别于记忆的其它方面的智力受损。大麻素受体调节剂亦可用于治疗与注意力 缺乏有关的认知受损，例如注意力缺乏病症。

本发明化合物亦可用于治疗与脑多巴胺能系统的功能不良有关的疾病， 例如帕金森氏症及物质滥用病症。帕金森氏症为以运动徐缓及震颤为特征的 神经变性运动病症。

作为大麻素受体的调节剂方面，本发明化合物另可用于治疗及预防呼吸 疾病及病症。大麻素受体调节剂有用的呼吸疾病包括，但不限定于，慢性肺 阻塞病症，肺气肿，哮喘，及支气管炎。此外，大麻素受体调节剂可阻断肺 上皮细胞因例如过敏剂，炎性细胞因子或抽烟等所产生的活化作用，因而可 限制黏蛋白，细胞因子及化学因子的释放，或选择性抑制肺上皮细胞的活化 作用。

而且，本发明化合物中所用的化合物可刺激细胞中，尤其是白细胞，肺 上皮细胞，或此二者的抑制路径，因而可用于治疗这些疾病。本文中的“白 细胞活化作用”定义为任何或所有细胞的增殖，细胞因子的产生，黏合蛋白 的表达及炎症介质的产生。本文中的“上皮细胞活化作用”定义为任何或所 有黏蛋白，细胞因子，化学因子的产生，以及黏合蛋白的表达。

本发明化合物用于治疗白细胞激活-相关性病症上的用途则以治疗(但不 限定于)下列范围的病症加以例证，例如：移植(例如器官移植，急性移植， 异体移植，异种移植物或同种移植物(例如用于烧伤治疗中))排斥；预防在器 官移植，心肌梗塞，中风或其它原因期间所招致的缺血性或再灌注损伤；移 植耐受性诱导作用；关节炎(例如类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎或骨关 节炎)；多发性硬化；呼吸及肺病包括但不限定于慢性阻塞性肺病(COPD)， 肺气肿，支气管炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；炎性肠病，包括溃疡性 结肠炎及克隆氏病；狼疮(全身性红斑狼疮)；移植物抗宿主疾病；T-细胞介 导的过敏病，包括接触性过敏，延迟型过敏，及谷蛋白-敏感性肠病(腹腔病)； 牛皮癣；接触性皮炎(包括因常春藤毒素所引起的)；桥本氏甲状腺炎；舍格 伦氏(Sjogren′s)综合征；自身免疫型甲状腺功能亢进，例如格雷夫斯氏 (Grave′s)病；艾迪生氏(Addison′s)病(肾上腺的自身免疫疾病)；自身免疫型多 腺病(亦已知为自身免疫型多腺综合征)；自身免疫型秃发；恶性贫血；白斑 病；自身免疫型垂体功能减退症；吉-巴(Guillain-Barre)综合征；其它自身免 疫疾病；肾小球肾炎；血清病；荨麻疹(uticaria)；过敏疾病例如呼吸过敏(哮 喘，枯草热，过敏性鼻炎)或皮肤过敏；硬皮病(scleracierma)；蕈样霉菌病； 急性炎性及呼吸反应(例如急性呼吸窘迫综合征及缺血/再灌注损伤)；皮肌 炎；斑形秃发；慢性光化性皮炎；湿疹；贝赫切特(Behcet′s)病；掌跖脓疱病 (Pustulosis palmoplanteris)；坏疽性脓皮病；塞泽里(Sezary′s)综合征；特应性 皮炎；全身性硬化；及硬斑病。本文中所用的术语“白细胞活化作用-相关 的”或“白细胞活化作用-介导的”疾病包括上文所提及的每一种疾病或病 症。在具体的实施方案中，本发明化合物可用于治疗上述的例示病症而不管 其病原学。本发明化合物对单核细胞，巨噬细胞，T-细胞等的结合活性可可 用于治疗上述的任何病症。

大麻素受体在单核细胞及巨噬细胞的Fcγ受体反应的调节中扮演重要 角色。本发明化合物可抑制TNFα在人类单核细胞/巨噬细胞中的Fcγ依赖 性产生。抑制Fcγ受体依赖性单核细胞及巨噬细胞反应的能力将使本化合 物得到另外的消炎活性。此活性特别有效以(例如)治疗炎性疾病例如关节炎 或炎性肠病。尤其，本化合物可用于治疗自身免疫型肾小球肾炎及因为免疫 复合物于肾中的沉积(其诱发Fcγ受体反应而导致肾脏受损)而诱生的其它 肾小球肾炎病症。

大麻素受体在肺上皮细胞上表达。这些细胞负责黏蛋白及炎性细胞因子 /化学因子在肺中的分泌，因而错综复杂涉及呼吸疾病的产生及进展。大麻素 受体调节剂则可调节黏蛋白及细胞因子的自然性及刺激性产生。故这些化合 物可用于治疗呼吸病及肺病包括慢性阻塞性肺病(COPD)，急性呼吸窘迫综 合征(ARDS)，及支气管炎。

此外，大麻素受体在肠上皮细胞上表达且因而调节细胞因子及黏蛋白的 产生且在临床上可用于治疗与肠相关的炎性疾病。大麻素受体也在淋巴球这 种白细胞亚组上表达。故大麻素受体调节剂可抑制B及T-细胞活化作用，增 殖作用及分化作用。因此，这些化合物可用于治疗涉及抗体或细胞介导的反 应的自身免疫疾病例如多发性硬化及狼疮。

此外，大麻素受体可调节肥大细胞及嗜碱性白细胞的Fc(ε)受体及化学 因子诱导性脱粒作用。这些在哮喘，过敏性鼻炎，及其它过敏疾病中扮演重 要角色。Fc(ε)受体受IgE-抗原复合物所刺激。本发明化合物则可抑制Fc(ε) 诱导性脱粒反应，包括嗜碱性白细胞细胞，RBL。抑制Fc(ε)受体依赖性肥 大细胞及嗜碱性白细胞反应的能力使本化合物提供另加的消炎及抗-过敏活 性。尤其，本化合物可用于治疗哮喘，过敏性鼻炎，及其它过敏性疾病条件。

医药组合(combination)

本发明包括在其范围内的药物组合物，其包含作为有效成分的治疗有效 量的式I化合物，式I化合物单独使用或与制药学载体或稀释剂结合。任选 地，本发明化合物可单独使用或与其它可用于治疗上述病症的适当治疗药组 合，包括：抗肥胖剂；抗糖尿病剂，食欲抑制剂；降胆固醇-脂肪剂，高密 度脂蛋白增高剂，认知能力增强剂，用于治疗神经变性的制剂，用于治疗呼 吸病症的制剂，用于治疗肠病的制剂，消炎剂；抗焦虑剂；抗抑郁剂；抗高 血压剂；强心苷；及抗肿瘤剂。

这些其它治疗药可在给药本发明大麻素受体调节剂之前、同时或之后给 药。

供与本发明化合物组合使用的适当抗肥胖剂包括黑皮素受体(MC4R)激 动剂，黑色素-浓缩激素受体(MCHR)拮抗剂，生长激素促分泌素受体(GHSR) 拮抗剂，甘丙肽(galanin)受体调节剂，食欲肽(orexin)拮抗剂，CCK激动剂， GLP-1激动剂，及其它前-原高血糖素-衍生的肽；NPY1或NPY5拮抗剂， NPY2及NPY4调节剂，促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，组胺受体-3(H3) 调节剂，aP2抑制剂，PPARγ调节剂，PPARδ调节剂，乙酰基CoA羧化 酶(ACC)抑制剂，11-β-HSD-1抑制剂，阿比亭(adinopectin)受体调节剂；β3 肾上腺素能受体激动剂，例如AJ9677(Takeda/Dainippon)，L750355(Merck)， 或CP331648(Pfizer)或公开于美国专利第5,541,204、5,770,615、5,491,134、 5,776,983及488,064号中的其它已知β3激动剂，甲状腺受体β调节剂，例 如公开于WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)及 GB98/284425(KaroBio)中的甲状腺受体配体，脂肪酶抑制剂，例如奥利司他 (orlistst)或ATL-962(Alizyme)，5-羟色胺受体激动剂，(例如 BVT-933(Biovitrum))，单胺重摄取抑制剂或释放剂，例如芬氟拉明，右芬氟 拉明，氟伏沙明(fluvoxamine)，氟西汀(fluoxetine)，帕罗西汀(paroxetine)， 舍取林(sertraline)，对氯芬特明，氯福雷司(cloforex)，氯特胺(clotermine)， 匹西雷斯(picilorex)，西布曲明(sibutramine)，右旋安非他命，芬特明，苯丙 醇胺或马吲哚(mazindol)，减食欲剂例如托吡酯(topiramate(Johnson & Johnson))或CNTF(睫状神经营养因子)/Axokine(Axokine)(Regeneron)， BDNF(脑-衍生性神经营养因子)，瘦蛋白或瘦蛋白受体调节剂，或大麻素-1 受体拮抗剂例如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)。

供与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂的实例包括：胰岛素促分泌素 或胰岛素致敏剂，其可包括双胍、磺酰脲、糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制 剂、PPARγ激动剂例如噻唑烷二酮、PPARα激动剂(例如贝特酸衍生物)、 PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二 肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂及/或氯茴苯 酸类(meglitindes)，以及胰岛素，及/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1激 动剂，及/或PTP-1B抑制剂(蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂)。

抗糖尿病剂可为口服的抗高向糖剂优选为双胍例如二甲双胍，苯乙双胍 或其盐类，优选为二甲双胍盐酸盐。当抗糖尿病剂为双胍时，所用的本发明 化合物与双胍的重量比在约0.001∶1至约10∶1，优选约0.01∶1至约5∶1 的范围内。

抗糖尿病剂优选亦可为磺酰脲例如格列本脲，格列美脲锭(glimepiride， 公开于美国专利第4,37,785号中)，格列吡嗪，格列齐特或氯磺丙脲，其它 已知磺酰脲或作用在β-细胞的ATP-依赖性通道上的其它抗高血糖剂，以格 列本脲及格列吡嗪较理想，其可以相同或以分开的口服剂型给药。口服抗糖 尿病剂亦可为葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖(acarbose，公开于美国专利第 4,904,769号中)或米格利妥(miglitol，公开于美国专利第4,639,436号中)，其 可以相同或以分开的口服剂型给药。

本发明化合物可与PPARγ激动剂例如噻唑烷二酮口服抗糖尿病剂或其 它胰岛素致敏剂(其于非胰岛素依赖性糖尿病病人体内具有胰岛素敏感效应) 例如罗格列酮(rosiglitazone，SKB)，吡格列酮(pioglitazone，Takeda)，Mitsubishi 的MCC-555(公开于美国专利第5,594,016号中)，Glaxo-Welcome的 GL-262570，恩格列酮(englitazone，CP-68722，Pfizer)或达格列酮 (darglitazone，CP-86325，Pfizer)，伊格列酮(isaglitazone，MIT/J&J)， JTT-501(JPNT/P&U)，L-895645(Merck)，R-119702(Sankyo/WL)，NN-2344(Dr. Reddy/NN)，或YM-440(Yamanouchi)组合使用，优选为罗格列酮 (rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone)。

本发明化合物可与PPARα/γ双重激动剂例如 MK-767/KRP-297(Merck/Kyorin；如K.Yajima等，Am.J.Physiol.Endocrinol. Metab.，284：E966-E971(2003)中所述)，AZ-242(tesaglitazar；Astra/Zeneca；如 B.Ljung等，J.Lipid Res.，43，1855-1863(2002)中所述)； muraglitazar(muraglitazar)；或于美国专利6,414,002中所述的化合物等组合使 用。

本发明化合物可与抗高脂血剂，或用于治疗动脉硬化的制剂组合使用。 降血脂剂的实例HMG CoA还原酶抑制剂，其包括，但不限定于，美国专利 第3,983,140号中所公开的美伐他汀(mevastatin)及相关化合物，美国专利第 4,231,938号中所公开的洛伐他汀(lovastatin，mevinolin)及相关化合物，美国 专利第4,346,227号中所公开的普伐他汀(pravastatin)及相关化合物，美国专 利第4,448,784及4,450,171号中所公开的辛伐他汀(simvastatin)及相关化合 物。其它可于本文中使用的HMG CoA还原酶抑制剂包括，但不限定于，美 国专利第5,354,772号中所公开的氟伐他汀(fluvastatin)，美国专利第5,006,530 及5,177,080号中所公开的西立伐他汀(cerivastatin)，美国专利第4,681,893， 5,273,995，5,385,929及5,686,104号中所公开的阿托伐他汀(atorvastatin)，美 国专利第5,011,930号中所公开的匹伐他汀(pitavastatin(Nissan/Sankyo的尼 伐他汀(尼伐他汀)(NK-104)或伊伐他汀(itavastatin))，美国专利第5,260,440 号中所公开的Shinogi-Astra/Zeneca罗苏伐他汀(rosuvastatin)(visastatin (visastatin)(ZD-4522))，及美国专利第5,753,675号中所公开的相关他汀化合 物，美国专利第4,613,610号中所公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的吡唑类似物， PCT专利申请案WO 86/03488中所公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物， 美国专利第4,647,576号中所公开的6-[2-(被取代的-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2- 酮及其衍生物，Searle的SC-45355(3-被取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐， PCT专利申请案WO 86/07054中所公开的甲瓦龙酸内酯的咪唑类似物，法国 专利第2,59,393所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷膦酸衍生物，欧州专利申请案 第0221025号所公开的2，3-二取代吡咯，呋喃及噻吩衍生物，美国专利第 4,686,237号中所公开的甲瓦龙酸内酯的萘基类似物，例如美国专利第 4,499,289号中所公开的八氢萘，欧州专利申请案第0,142,146A2所公开的米 洛林(mevinolin(洛伐他汀(lovaststin)))的酮基类似物，及美国专利第5,506,219 及5,691,322号中所公开的喹啉及吡啶衍生物。此外，供本文所用的可用于 抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物公开于GB 2205837中。

适于供本文使用的角鲨烯合酶抑制剂包括，但不限定于，美国专利第 5,712,396号中所公开α-膦酰基磺酸酯，Biller等，J.Med.Chem.，31， 1869-1871(1998)中所公开的，包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸盐以及其它 已知的角鲨烯合酶抑制剂，例如于美国专利第4,871,721及4,924,024及于 Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，及Poulter，C.D.，Current Pharmaceuticsl Design，2，1-40(1996)中所公开的。

此外，供本文用的其它角鲨烯合酶抑制剂包括P.Ortiz de Montellano等， J.Med.Chem.，20，243-249(1977)所公开的类萜焦磷酸酯，Corey and Volate，J. Am.Chem.Soc.，98，1291-1293(1976)所公开的前角鲨烯焦磷酸酯类 (PSQ-PP)，McClard，R.W.等，J.Am.Chem.Soc.，109，5544(1987)所述的氧膦基 膦酸酯及Capson，T.L.，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40-43，48-51，Summary中所述的 环丙烷类。

供本文用的其它降血脂剂包括，但不限定于，贝特酸衍生物，例如非诺 贝特(fenofibrate)，吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝丁酯(clofibrate)，苯扎贝特 (bezafibrate)，环丙贝特(ciprofibrate)，克利贝特(clinofibrate)等，美国专利第 3,674,836号中所公开的普罗布考(probucol)及相关化合物，以普罗布考及吉 非贝齐为优选，胆汁酸螫合剂例如考来烯胺(cholestyramine)，考来替泊 (cholestipol)及DEAE-葡聚糖凝胶(降胆葡胺，POLICEXIDE)及考来胶 (cholestagel(Sankyo/Geltex))，以及保酯妥 (lipostabil)(lipostabil(Rhone-Poulenc))，Eisai E-5050(N-被取代的乙醇胺衍生 物)，伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)，里卜斯他丁(tetrahydrolipstatin)(THL)， 伊斯马烷基磷酸胆碱(istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche))，氨基环 糊精(Tanabe Seiyoku)，Ajinomoto AJ-814(甘菊蓝衍生物)，亚油甲苄胺(亚油 甲苄胺(Sumitomo))，Sandoz 58-035，American Cyanamid CL-277,082及 CL-283,546(二取代的脲衍生物)，烟酸(niacin)，烟酸(acipimox)，阿西莫司 (acifran)，新霉素，对-氨基水杨酸，阿司匹林，美国专利第4,759,923号所公 开的聚(二烯丙基甲基氨基)衍生物，四级胺聚(二烯丙基二甲基氨基氯化铵及 例如美国专利第4,027,009号所公开的紫罗烯类，及其它已知的降血清胆固 醇剂。

其它降血脂剂可为ACAT抑制剂(其亦具有抗动脉粥状硬化活性)例如公 开于Drugs of the Future，24，9-15(1999)，(Avasimibe)；“The ACAT inhibitor， C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel)，137(1)，77-85(1998)； “The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovase. Drug Rev.，16(1)，16-30(1998)；“RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACTA inhibitor”，Smith，C.，等，Bioorg.Med. Chem.Lett，6(1)，47-50(1996)；“ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”， Krause等，Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.， Inflammation：Mediators Pathways，173-98(1995)，Publisher：CRC，Boca Raton， Fla.；“ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Sliskovic等，Curr. Med.Chem.，1(3)，204-25(1994)；“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl CoA：cholesterol acyltrahsferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]-ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)， 359-62(1995)中的或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)以及F-1394， CS-505，F-12511，HL-004，K-10085及YIC-C8-434。

降血脂剂可为LDL(低密度脂蛋白)受体活性的上调剂例如 MD-700(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)及LY295427(Eli Lilly)。降血脂剂可为 胆固醇吸收抑制剂优选为Schering-Plough的SCH48461(伊泽替米贝 (ezetimibe))以及公开于Atherosclerosis 115，45-63(1995)及J.Med.Chem.41， 973(1998)中的。

其它脂肪剂及脂质调节剂可为可为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂例 如Pfizer的CP 529,414以及公开于WO/0038722及于EP 818448(Bayer)及EP 992496中的及Pharmacia的SC-744及SC-795，以及CETi-1及JTT-705。

降血脂剂可为回肠Na+/胆汁酸协同转运抑制剂例如公开于Drugs of the Future，24，425-430(1999)中的。可用于本发明医药组合中的ATP柠檬酸盐裂 解酶抑制剂可包括，例如，公开于美国专利第5,477,954中的。

其它脂肪剂亦包括例如公开于WO 00/30665中的植物雌激素包括分离 的大豆蛋白，大豆蛋白浓缩物或大豆粉以及异黄酮例如金雀异黄苷，大豆黄 苷，大豆黄素(glycitein)或雌马酚(equol)，或公开于WO 2000/015201中的植 物甾醇，或phytostanol或生育三烯酚(tocotrienol)；β-内酰胺胆固醇吸收抑 制剂例如公开于EP 675714中的；HDL上调剂例如LXR激动剂，PPARα激 动剂及/或FXR激动剂；LDL分解代谢促进剂例如公开于EP 1022272中的； 钠-质子交换抑制剂例如公开于DE 19622222中的；LDL-受体诱导剂或甾类 糖苷例如公开于美国专利第5,698,527及GB 2304106中的；抗氧化剂例如β -胡萝卜素，抗坏血酸，α-生育酚或如同WO 94/15592中所公开的视黄醇以 及维生素C及抗高半胱氨酸剂例如叶酸，叶酸酯(folate)，维生素B6，维生 素B12及维生素E；如同WO 97/35576中所公开的异烟肼；胆固醇吸收抑制 剂，HMG-CoA合酶抑制剂，或如同WO 97/48701中所公开的羊毛固醇去甲 基酶抑制剂；用于治疗血脂异常的PPAR-δ激动剂；或如同WO 2000/050574 中所公开固醇调节元件结合蛋白-I(SREBP-1)，例如鞘脂，例如神经酰胺，或 中性鞘磷脂酶(N-SMase)或其片段。理想的降血脂剂为普伐他汀(pravastatin)， 洛伐他汀(lovastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，阿托伐他汀(atorvastatin)，氟伐 他汀(fluvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)及罗苏伐他汀(rosuvastatin)，以及烟 酸及/或考来胶(cholestagel)。

本发明化合物可与抗高血压剂组合使用。供与本发明化合物组合使用的 适当抗高血压剂实例包括β肾上腺素能阻断剂，钙通道阻断剂(L-型及T-型； 例如地尔硫卓(diliazem)，维拉帕米(verapamil)，硝苯地平(nifedipine)，氨氯 地平(amlodipine)及美比法地(mybefradil))，利尿剂(例如氯噻嗪 (chlorothiazide)，氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，氟甲噻嗪(flumethiazide)，氢 氟噻嗪噻嗪(hydroflumethiazide)，苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)，甲基氯噻 嗪(methylchlorothiazide)，三氯噻嗪(trichloromethiazide)，泊利噻嗪 (polythiazide)，苄噻嗪(benzthiazide)，依他尼酸tricrynafen(ethacrynic acid tricrynafen)，氯噻酮(chlorthalidone)，呋塞米(furosemide)，木索力明 (musolimine)(musolimine)，布美他尼(bumetanide)，氨苯蝶啶(triamtrenene)， 阿米洛利(amiloride)，螺内酯)，肾素抑制剂，ACE抑制剂(例如卡托普利 (captopril)，佐芬普利(zofenopril)，福辛普利(fosinopril)，依那普利(enalapril)， 西拉诺普利(ceranopril)(ceranopril)，西拉普利(cilazapril)(cilazopril)，地拉普利 (delapril)，喷托普利(pentopril)，喹钠普利(quinapril)，雷米普利(ramipril)，赖 诺普利(lisinopril))，AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)，厄贝沙坦(irbe sartan)，缬沙坦(valsartan))，ET受体拮抗剂(例如西他生坦 (sitaxsentan)(sitaxsentan)，阿滋生坦(atrsentan)(atrsentan)及公开于美国专利号 5,612,359及6,043,265中的化合物)，双重ET/AII拮抗剂(例如公开于WO 00/01389中的化合物)，中性内肽酶(NEP)抑制剂，血管肽酶抑制剂(双重 NEP-ACE抑制剂)(奥马曲拉(omapatrilat)及吉马曲拉 (gemopatrilat)(gemopatrilat))，及硝酸盐(nitrate)。

大麻素受体调节剂可可用于治疗其它与肥胖症有关的疾病，包括睡眠病 症。因此，本发明中所述的化合物可与用于治疗睡眠病症的治疗药组合使用。 供与本发明化合物组合使用的用于治疗睡眠病症的适当疗法的实例包括褪 黑素类似物，褪黑素受体拮抗剂，ML1B激动剂，GABA受体调节剂；NMDA 受体调节剂，组胺-3(H3)受体调节剂，多巴胺激动剂及食欲肽(orexin)受体调 节剂。

大麻素受体调节剂可减轻或改善物质滥用或成瘾病症。因此，大麻素受 体调节剂与用于治疗成瘾病症的制剂的医药组合可降低现今成瘾病症治疗 药的剂量需求或改善其效力。用于治疗物质滥用或成瘾病症的制剂的实例包 括：选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，美沙酮(methadone)，丁丙诺啡 (buprenorphine)，尼古丁及安非他酮(bupropion)。

大麻素受体调节剂可减轻焦虑或抑郁症；因此，本专利申请书中所述的 化合物可用于与抗焦虑剂或抗抑郁剂组合使用。供与本发明化合物组合使用 的抗焦虑剂的实例包括苯并二氮平(例如地西泮(diazepam)，劳拉西泮 (lorazepam)，奥沙西泮(oxazepam)，阿普唑仑(alprazolam)，氯氮 (chlordiazepoxide)，氯硝西泮(clonazepam)，氯氮酸盐(chlorazepate)，哈拉 西泮(halazepam)及普拉西泮(prazepam))。5HT1A受体激动剂(例如丁螺环酮 (buspirone)，弗辛克生(flesinoxan)，吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone))， 及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。

供与本发明化合物组合使用的抗抑郁剂类的实例包括去甲肾上腺素重 摄取抑制剂(叔及仲胺三环素类)，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)(氟西 汀(fluoxetine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，帕罗西汀(paroxetine)及舍取林 (sertraline))，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)(异卡波肼(isocarboxazid)，苯乙肼 (phenelzine)，反苯环丙胺(tranylcypromine)，司来吉兰(selegiline))，单胺氧化 酶的可逆性抑制剂((RIMAs)(吗氯贝胺(moclobemide))，5-羟色胺及去甲肾上 腺素重摄取抑制剂(SNRIs)(文拉法辛(venlafaxine))，促肾上腺皮质激素释放 因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，及非典型抗抑郁剂(安非他酮 (bupropion)，锂，奈法唑酮(nifazodone)，曲唑酮(trazodone)及维洛沙秦 (viloxazine))。

供与本发明化合物组合使用的适当抗精神病剂的实例包括吩噻嗪(氯丙 嗪(chlorpromazine)，美索达嗪(mesoridazine)，硫利达嗪(thioridazine)，醋奋 乃静(acetophenazine)，氟奋乃静(fluphenazine)，奋乃静(perphrnazine)及三氟 拉嗪(trifluoperazine))，噻吨(thioxanthine)(氯普噻吨(chlorprothixene)，替沃噻 吨(thiothixene))，杂环型二苯氮平(氯氮平(clozapine)，奥氮平(olanzepine)及 阿立哌唑(aripaprazole))，丁酰苯(氟哌啶醇(haloperidol))，二苯基丁基哌啶(匹 莫齐特(pimozide))及吲哚酮(吗吲哚酮(molindolone))类的抗精神病剂。供与本 发明化合物组合使用的其它具有医疗价值的抗精神病剂包括洛沙平 (loxapine)，舒必利(sulpiride)及利培酮(risperidone)。

如同上文供狂躁症所述，本发明化合物与惯用抗精神病药的医药组合亦 可提供增强的疗效以用于治疗精神分裂症。本文中的精神分裂症包括妄想 型，瓦解型，紧张型，未分类型及残余型精神分裂症，类精神分裂病症，精 神分裂情感症，妄想症，短期精神分裂症及未特定的精神分裂症。供与本发 明化合物组合使用的适当抗精神病药的实例包括上述的抗精神病剂，以及多 巴胺受体拮抗剂，毒蕈碱性受体激动剂，5HT2A受体拮抗剂及5HT2A/多巴 胺受体拮抗剂或不全激动剂(例如奥氮平(olanzepine)，阿立哌唑 (aripaprazole)，利培酮(risperidone)，齐拉西酮(ziprasidone))。

本发明中所述的化合物可用于增强认知-增强剂例如乙酰胆碱酯酶抑制 剂(例如他克林(tacrine))，毒蕈碱性受体-1激动剂(例如米拉美林 (milameline))，烟碱性激动剂，谷氨酸受体(AMPA及NMDA)调节剂，及促 智药(例如吡拉西坦(piracetam)，左乙拉西坦(levetiracetam))等的效应。供与 本发明化合物组合使用的治疗阿尔茨海默氏症及认知病症的适当疗法的实 例包括多奈哌齐(donepezil)，他克林(tacrine)，里瓦格明(revastigraine)，5HT6， γ分泌酶抑制剂，β分泌酶抑制剂，SK通道阻断剂，Maxi-K阻断剂，及 KCNQs阻断剂。

本发明中所述的化合物可用于增强用于治疗帕金森氏症的制剂的效应。 用于治疗帕金森氏症的制剂的实例包括：含或不含COMT抑制剂的左旋多 巴，抗谷氨酸能药物(金刚烷胺(amantadine)，利鲁唑(riluzole))，α-2肾上腺 素能拮抗剂例如咪唑克生(idazoxan)，鸦片拮抗剂，例如纳曲酮(naltrexone)， 其它多巴胺激动剂或转运蛋白调节剂，例如罗匹尼罗(ropinirole)，或普拉克 索(pramipexole)或神经营养因子例如胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)。

本发明中所述的化合物可与适当的抗炎剂组合使用。供与本发明化合 物组合使用的适当抗炎剂包括泼尼松，地塞米松，环氧合酶抑制剂(亦即 COX-1及/或COX-2抑制剂例如NSAID类，阿司匹林，吲哚美辛 (indomethacin)，布洛芬(ibuprofen)，吡罗昔康(piroxicam)，萘普生，西乐葆， 万络)，CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂，CD40配体拮抗剂，IMPDH抑制剂，例如 麦考酚酸酯(CellCept)，整合蛋白拮抗剂，α-4β-7整合蛋白拮抗剂，细胞黏 附抑制剂，干扰素γ拮抗剂，ICAM-1，肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(例如英 夫利昔单抗(infliximab)，OR1384，包括TNF-α抑制剂，例如替尼达普 (tenidap)，抗TNF抗体或可溶性TNF受体例如依那西普(etanercept(Enbre))， 雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣)及来福米特(eflunomide(Arava))，前 列腺素合成抑制剂，布地萘德(budesonide)，氯法齐明(clofazimine)，CNI-1493， CD4拮抗剂(例如普立昔单抗(priliximab)，p38分裂素-活化性蛋白激酶抑制 剂，蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂，IKK抑制剂，用于治疗肠激综合征的疗 法(例如Zelnorm，及Maxi-K开启剂(opener)例如美国专利6,184,231 B1 号中所公开者)。

可供与大麻素受体调节剂组合使用的此其它治疗药的实例包括下列者： 环孢素(例如环孢素A)，抗-IL-2受体(抗-Tac)，抗-CD45RB，抗-CD2，抗 -CD3(OKT-3)，抗-CD4，抗-CD80，抗-CD86，单克隆抗体OKT3，阻断CD40 与gp39间的交互作用的制剂，例如对CD40及/或gp39特异性抗体(亦即 CD154)，由CD40及gp39中所建构的融合蛋白(CD40Ig及CD8gp39)，NF-κ B功能的抑制剂，例如核易位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)，金化合物， 抗增殖剂例如甲氨蝶呤，FK506(他克莫司(tacrolimus))，普乐可复)，麦考酚 酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，细胞毒性药物例如硫唑嘌呤(azathiprine) 及环磷酰胺，抗细胞因子例如抗IL-4或IL-4受体融合蛋白及PDE4抑制剂 例如Ariflo，及公开于下列美国专利申请案中的PTK抑制剂，其整体并入本 文中以供参考：1998年6月15日申请的编号09/097,338；1998年6月15 日申请的编号09/094,797；1998年10月15日申请的编号09/173,413；及1999 年3月4日申请的编号09/262,525。亦可参见下列文件及本文中所引用的参 考文献且均并入本文中以供参考。Hollenbaugh，D.，等，“Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39”，J.Immunol.Methods(Netherlands)， 188(1)，pp.1-7(Dec.15，1995)；Hollenbaugh，D.，等，“The Human T Cell Antigen Gp39，A Member of the TNF Gene Family，Is a Ligand for the CD40 Receptor：Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity”，EMBO J(England)，11(12)，pp.4313-4321(December 1992)；and Moreland，L.W.等，“Treatment of Rheumatoid Arthitis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor(P75)-Fc Fusion Protein，”New England J.of Medicine，337(3)，pp.141-147(1997)。

上示的其它治疗药，当与本发明化合物组合使用时，则可(例如)以医师 桌上手册(PDR)所指定的量或另以本领域技术人员所决定的量使用。

本发明式(I)化合物可以最多1克，优选最多200毫克，尤其最多100毫 克的有效量以单一，二或四次的每日分剂量经口或经肠胃外，例如皮下或静 脉内，以及鼻内应用，直肠或舌下给药予各种不同的已知罹有这些疾病的哺 乳动物。

式(I)化合物可通过任合适当的方式给药以供本文所述的任何用途，例 如，经口，例如以片剂，胶囊，颗粒或粉末的形式经口给药；舌下给药；口 含给药；肠胃外，例如通过皮下，静脉内，肌内，或胸骨内注射或输注技术 (例如以无菌注射性水性或非-水性溶液或悬浮液形式)肠胃外给药；鼻内，包 括给药至鼻膜上，例如通过吸入喷雾法给药；局部，例如以乳油或软膏的形 式局部给药；或经直肠例如以栓剂的形式由经直肠给药；且剂量单位配方含 有无-毒性的药学上可接受的载剂或稀释剂。本化合物可，例如，以适于供 即释或延释的形式给药。即释或延释可通过使用含有本化合物的药物组合物 实现，或者如为延释，则可通过用装置例如皮下植入物或渗透泵而达成。本 化合物亦可以微脂粒的形式给药。

供口服的例示组合物包括悬浮液，其可含有，例如，供协助松散的微晶 纤维素，作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素，及甜 化剂或增香剂例如本领域中公知的那些；及即释型片剂，其可含有，例如， 微晶纤维素，磷酸二钙，淀粉，硬脂酸镁及/或乳糖及/或其它赋形剂，结合 剂，扩充剂，崩解剂，稀释剂及润滑剂例如本领域中公知的那些。式I化合 物亦可通过舌下及/或口含给药方式经由口腔递送。模制片剂，压缩片剂或冻 干片剂为可用的例示形式。例示组合物包括以速溶性稀释剂例如甘露糖醇， 乳糖，蔗糖，及/或环糊精以调配本化合物的那些。这些配方中亦包括者可为 高分子量赋形剂例如纤维素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。这些配方中亦可包括 帮助黏膜黏附的赋形剂例如羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素 (HPMC)，羧甲基纤维素钠(SCMC)，马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)等；及 控制释放的制剂例如聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934)等。润滑剂，助流 剂，调味剂，着色剂及稳定剂亦可加入以供易于产生及使用的目的。

供鼻部气溶胶或吸入给药的例示组合物包括于盐水中的溶液，其可含 有，例如，苄醇或其它适当的防腐剂，吸收作用增强剂以增强生物可利用性， 及/或其它溶解或分散剂例如本领域中已知者。

供肠胃外给药用的例示组合物包括注射溶液或悬浮液，其可含有，例如， 适当的无毒性，肠胃外可接受性稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇，1，3-丁二醇， 水，林格氏溶液，等张氯化钠溶液，或其它适当的分散或湿化及悬浮剂，包 括合成单-或二酸甘油酯，及脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。

供经直肠给药用的例示组合物包括栓剂，其可含有，例如，适当的无刺 激性赋形剂，例如椰子油，合成甘油酯或聚乙二醇，彼于常温下为固态但于 肠腔中液化及/或溶解而释放药物。

供局部给药用的例示组合物包括局部载体例如Plastibase(以聚乙烯凝胶 化的矿油)。

应该理解任何特定病人的特定剂量值及剂量频率当然可予变化且依各 种因素，包括所用特定化合物的活性，化合物的代谢稳定性及作用时间长短， 病人的种类，年龄，体重，一般健康条件，性别及饮食，给药的形式及时间， 排泄速率，药物组合，及特定病症的严重性而定。

应该理解虽然本发明已经由特定的具体实例在本文中详加说明，但这些 具体实例当然仅供说明本发明的一般原理，而不必限制的。只要不脱离本发 明的真正精髓及范围，本领域技术人员可容易已知任何既定物料，方法步骤 或化学式中的一些改良及变化，且所有的这些改良及变化均需视为在下列申 请专利范围的范围内。

本申请请求2003年12月19日申请的美国临时申请案第60/531,451号 标题35§119(e)的优先权，其内容并入本文中以供参考。