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治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物、复方中药、复方中药制剂及制备方法

阅读：718发布：2020-05-17

专利汇可以提供治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物、复方中药、复方中药制剂及制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物、复方中药、复方中药制剂及制备方法，其中，所述复方中药材组合物包括姜黄、柴胡、贯叶连翘、人参和生黄芪。本发明处方药味合用，具有活血疏肝、解郁通络、养心安神、健脾化痰的功能，用于脑卒中后抑郁属于肝气郁结，痰瘀阻络证者。对该方提取的复方中药的药效学研究表明：该复方中药具有明显改善抑郁小鼠与脑卒中后抑郁大鼠抑郁症状及保护大脑神经，具有明显抗抑郁及脑卒中后抑郁作用。临床疗效研究结果表明，本发明具有活血疏肝、解郁通络、养心安神、健脾化痰之功效，可有效改善肝气郁结，痰瘀阻络证患者各项中医症状，抑制抑郁及改善神经功能，无明显药物不良反应。，下面是治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物、复方中药、复方中药制剂及制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物，其特征在于，所述复方中药材组合物包括姜黄、柴胡、贯叶连翘、人参和生黄芪；其中，
所述姜黄的含量为3-15重量份，所述柴胡的含量为5-45重量份，所述贯叶连翘的含量为1-6重量份，所述人参的含量为3-12重量份，所述生黄芪的含量为10-90重量份。
2.根据权利要求1所述的复方中药材组合物，其中，所述姜黄的含量为6-12重量份，所述柴胡的含量为10-30重量份，所述贯叶连翘的含量为2-4重量份，所述人参的含量为4-10重量份，所述生黄芪的含量为20-60重量份。
3.根据权利要求1或2所述的复方中药材组合物，其中，所述复方中药材组合物还包括石菖蒲和川芎，且所述石菖蒲的含量为3-15重量份，所述川芎的含量为3-15重量份；
优选地，所述石菖蒲的含量为6-12重量份，所述川芎的含量为6-12重量份。
4.根据权利要求3所述的复方中药材组合物，其中，所述复方中药材组合物还包括枳实和当归，且所述枳实的含量为3-12重量份，所述当归的含量为3-12重量份；
优选地，所述枳实的含量为4-10重量份，所述当归的含量为4-10重量份。
5.一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将复方中药材组合物混合后煎煮或浸提，制得治疗脑卒中后抑郁的复方中药；其中，所述复方中药材组合物根据权利要求1-4中任意一项所述。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，浸提过程为加入水和/或乙醇浸提。
7.一种根据权利要求5或6所述的制备方法制得的治疗脑卒中后抑郁的复方中药。
8.一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将根据权利要求7所述的治疗脑卒中后抑郁的复方中药与载体和/或辅料混合，制得治疗脑卒中后抑郁的复方中药制剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述载体和/或辅料选自赋形剂、填料、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂和芳香剂中的至少一种；
优选地，所述载体和/或辅料选自淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇和甘氨酸中的至少一种。
10.一种根据权利要求8或9所述的制备方法制得的治疗脑卒中后抑郁的复方中药制剂；
优选地，所述复方中药制剂为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、口腔崩解片、丸剂或口服液。

说明书全文

治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物、复方中药、复方中药

制剂及制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及治疗脑卒中后抑郁的药物领域，具体地，涉及治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物、复方中药、复方中药制剂及制备方法。

背景技术

[0002] 脑卒中后抑郁症(post-stroke depression，PSD)在脑卒中患者中的发病率为25-79％，严重影响患者的生活质量和功能康复，增加脑卒中患者的死亡率和自杀率，据统计，PSD患者的死亡率高于无抑郁卒中患者3.5-10倍。据预测，2030年PSD将成为人类健康的主要杀手之一。现代医学关于卒中后抑郁的发病机制存在3种假说：内源性抑郁、反应性抑郁和生物—心理—社会因素学说。目前，西医治疗该病的药物主要有：①第一代抗抑郁药物，包括三、四环类抗抑郁药，可通过阻断脑内去甲肾上腺素(NE)和5-HT能神经末梢突触前膜再摄取NE与5-HT，来发挥抗抑郁作用，但由于副作用明显，目前已很少使用。②选择性抑制
5-HT再摄取药物，例如氟西汀等，其可通过阻碍5-HT的再摄取而发挥作用，但其较小的适用范围限制了药物发挥疗效。③抑制5-HT和NE再摄取药物，代表药有盐酸文拉法辛缓释片、氟哌噻吨美利曲辛片等，其作用机制是对5-HT和NE的再摄取有阻碍作用，较少发生不良反应，但药物选择性治疗明显，如盐酸文拉法辛缓释片治疗PSD躯体化、疲乏、睡眠障碍等疗效较好，对NE能、5-HT能和NA能受体无作用，其禁忌证为脑卒中后抑郁。④单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，如苯已肼、异卡波肼等，其副作用多，临床已经放弃使用。吗氯贝胺虽副作用小，但其适应证仅为精神运动性迟滞的抑郁症。

发明内容

[0003] 针对上述现有技术，本发明的目的在于克服国内外治疗本病西药疗效并不理想，且副反应多，如嗜睡、低血压、肝功能障碍、性功能障碍等的问题，从而提供一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物、复方中药、复方中药制剂及制备方法，并且以该中药治疗PSD是立足整体，辨证论治，可对其多环节、多途径、多靶点进行调节，具有毒副作用小、疗效持久的优势。

[0004] 为了实现上述目的，本发明提供了一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物，其中，所述复方中药材组合物包括姜黄、柴胡、贯叶连翘、人参和生黄芪；其中，[0005] 所述姜黄的含量为3-15重量份，所述柴胡的含量为5-45重量份，所述贯叶连翘的含量为1-6重量份，所述人参的含量为3-12重量份，所述生黄芪的含量为10-90重量份。

[0006] 本发明还提供了一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药的制备方法，其中，所述制备方法包括：将复方中药材组合物混合后煎煮或浸提，制得治疗脑卒中后抑郁的复方中药；其中，所述复方中药材组合物根据上述所述。

[0007] 本发明还提供了一种根据上述所述的制备方法制得的治疗脑卒中后抑郁的复方中药。

[0008] 本发明还提供了一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药制剂的制备方法，其中，所述制备方法包括：将根据上述所述的治疗脑卒中后抑郁的复方中药与载体和/或辅料混合，制得治疗脑卒中后抑郁的复方中药制剂。

[0009] 本发明还提供了一种根据上述所述的制备方法制得的治疗脑卒中后抑郁的复方中药制剂。

[0010] 本发明由姜黄、柴胡、贯叶连翘、人参、生黄芪组成。方中姜黄活血化淤、行气止痛，善破肝脾二经之血瘀气结，主血瘀气滞诸症，现代药理学研究表明姜黄素通过涉及神经递质，转录通路，神经发生，HPA及炎性和免疫途径多样化机制抗抑郁活性，可以上调应激大鼠海马和皮层的BDNF和CREB的表达；贯叶连翘具有疏肝解郁的功效，对PSD具有良好的神经功能恢复作用；柴胡理气疏肝；人参大补元气、安神益智，解郁化痰；人参总皂苷能改善抑郁样行为和突触可塑性相关的蛋白质；黄芪具有疏肝解郁，养心通络功效，其抗抑郁机制主要涉及HPA轴、免疫功能、细胞因子及神经细胞等的调节。诸药合用，共奏活血疏肝、解郁通络、养心安神、健脾化痰之功效。

[0011] 本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

[0012] 以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

[0013] 在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

[0014] 本发明提供了一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物，其中，所述复方中药材组合物包括姜黄、柴胡、贯叶连翘、人参和生黄芪；其中，

[0015] 所述姜黄的含量为3-15重量份，所述柴胡的含量为5-45重量份，所述贯叶连翘的含量为1-6重量份，所述人参的含量为3-12重量份，所述生黄芪的含量为10-90重量份。

[0016] 本发明由姜黄、柴胡、贯叶连翘、人参、生黄芪组成。方中姜黄活血化淤、行气止痛，善破肝脾二经之血瘀气结，主血瘀气滞诸症，现代药理学研究表明姜黄素通过涉及神经递质，转录通路，神经发生，HPA及炎性和免疫途径多样化机制抗抑郁活性，可以上调应激大鼠海马和皮层的BDNF和CREB的表达；贯叶连翘具有疏肝解郁的功效，对PSD具有良好的神经功能恢复作用；柴胡理气疏肝；人参大补元气、安神益智，解郁化痰；人参总皂苷能改善抑郁样行为和突触可塑性相关的蛋白质；黄芪具有疏肝解郁，养心通络功效，其抗抑郁机制主要涉及HPA轴、免疫功能、细胞因子及神经细胞等的调节。诸药合用，共奏活血疏肝、解郁通络、养心安神、健脾化痰之功效。

[0017] 一种优选的实施方式中，为了达到更好的治疗效果，所述姜黄的含量为6-12重量份，所述柴胡的含量为10-30重量份，所述贯叶连翘的含量为2-4重量份，所述人参的含量为4-10重量份，所述生黄芪的含量为20-60重量份。

[0018] 进一步优选的实施方式中，所述复方中药材组合物还可以包括石菖蒲和川芎，且所述石菖蒲的含量为3-15重量份，所述川芎的含量为3-15重量份。石菖蒲化痰通络解郁，川芎活血化瘀解郁，通过加入一定量的石菖蒲和川芎，从而进一步提高其疗效。

[0019] 同样地，在本发明的另一优选的实施方式中，所述石菖蒲的含量为6-12重量份，所述川芎的含量为6-12重量份。

[0020] 进一步优选的实施方式中，所述复方中药材组合物还可以包括枳实和当归，且所述枳实的含量为3-12重量份，所述当归的含量为3-12重量份。枳实与柴胡配伍，升降有序、舒畅气机之功效，当归活血通络，通过加入一定量的枳实和当归，从而进一步提高其疗效。

[0021] 同样地，在本发明的另一优选的实施方式中，所述枳实的含量为4-10重量份，所述当归的含量为4-10重量份。

[0022] 本发明还提供了一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药的制备方法，其中，所述制备方法包括：将复方中药材组合物混合后煎煮或浸提，制得治疗脑卒中后抑郁的复方中药；其中，所述复方中药材组合物根据上述所述。

[0023] 当然，上述煎煮过程可以按照本领域常规煎煮中药的方式进行操作，在此不多作赘述；浸提过程可以按照本领域所常规使用的方式进行，例如，一种优选的实施方式中，该过程可以为加入水和/或乙醇浸提，同样地，这里浸提的次数可以根据实际需要选择。例如，一种优选的实施方式中，该浸提过程可以为加入水或乙醇水溶液进行提取，且提取次数可以为2-3次，每次可以加入中药量的4-12倍的乙醇水溶液，每次提取时间为1-2h，将多次提取的提取液合并后过滤，回收上述溶剂并浓缩、干燥，制成临床上可接受的剂型即可。当然，这里的乙醇水溶液浓度可以为浓度为30-70％的乙醇水溶液。进一步地，在浸提之前，还可以将复方中药材组合物先加入水或乙醇的水溶液进行浸泡。

[0024] 本发明还提供了一种根据上述所述的制备方法制得的治疗脑卒中后抑郁的复方中药。

[0025] 本发明还提供了一种治疗脑卒中后抑郁的复方中药制剂的制备方法，其中，所述制备方法包括：将根据上述所述的治疗脑卒中后抑郁的复方中药与载体和/或辅料混合，制得治疗脑卒中后抑郁的复方中药制剂。

[0026] 一种优选的实施方式中，所述载体和/或辅料可以选自赋形剂、填料、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂和芳香剂中的至少一种。进一步优选的实施方式中，所述载体和/或辅料选自淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇和甘氨酸中的至少一种。

[0027] 本发明还提供了一种根据上述所述的制备方法制得的治疗脑卒中后抑郁的复方中药制剂。

[0028] 一种优选的实施方式中，所述复方中药制剂可以为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、口腔崩解片、丸剂或口服液。

[0029] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

[0030] 实施例1

[0031] 取姜黄10份、柴胡15份、贯叶连翘3份、人参9份、生黄芪30份、石菖蒲10份、川芎10份，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为10倍、8倍，第一次提取2小时，第二次提取1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，制得颗粒剂型的复方中药制剂A1。

[0032] 实施例2

[0033] 取姜黄10份、柴胡15份、贯叶连翘3份、人参9份、生黄芪30份、石菖蒲10份、川芎10份，加70％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得片剂剂型的复方中药制剂A2。

[0034] 实施例3

[0035] 姜黄10份、柴胡15份、贯叶连翘3份、人参9份、生黄芪30份、石菖蒲10份、川芎10份，加60％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，将制得的颗粒装入胶囊壳，制成胶囊剂，即制得胶囊剂型的复方中药制剂A3。

[0036] 实施例4

[0037] 取姜黄10份、柴胡15份、贯叶连翘3份、人参9份、生黄芪30份、石菖蒲10份、川芎10份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得滴丸剂型的复方中药制剂A4。

[0038] 实施例5

[0039] 取姜黄10份、柴胡15份、贯叶连翘3份、人参9份、生黄芪30份、石菖蒲10份、川芎10份，加40％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，制得软胶囊型的复方中药制剂A5。

[0040] 实施例6

[0041] 取姜黄10份、柴胡15份、贯叶连翘3份、人参9份、生黄芪30份、石菖蒲10份、川芎10份，加30％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得微丸型的复方中药制剂A6。

[0042] 实施例7

[0043] 取姜黄10份、柴胡15份、贯叶连翘3份、人参9份、生黄芪30份、石菖蒲10份、川芎10份，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得微丸型的复方中药制剂A7。

[0044] 实施例8

[0045] 取姜黄10份、柴胡15份、贯叶连翘3份、人参9份、生黄芪30份，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为12倍、10倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得复方中药制剂A8。

[0046] 实施例9

[0047] 按照实施例8的制备方法进行制备，不同的是，还加入10份石菖蒲和10份川芎，制得复方中药制剂A9。

[0048] 实施例10

[0049] 按照实施例9的制备方法进行制备，不同的是，还加入9份枳实和9份当归，制得复方中药制剂A10。

[0050] 实施例11

[0051] 取姜黄10份、柴胡15份、贯叶连翘3份、人参9份、生黄芪30份，第一次加8倍量水浸泡30分钟，煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液备用，浓缩，干燥，粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得片剂状复方中药制剂A11。

[0052] 实施例12

[0053] 按照实施例11的制备方法进行制备，不同的是，还加入10份石菖蒲和10份川芎，制得复方中药制剂A12。

[0054] 实施例13

[0055] 按照实施例12的制备方法进行制备，不同的是，还加入9份枳实和9份当归，制得复方中药制剂A13。

[0056] 对比例1

[0057] 取姜黄10份、柴胡15份，贯叶连翘3份、加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为12倍、10倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得复方中药制剂D1。

[0058] 对比例2

[0059] 按照实施例11的制备方法进行制备，不同的是，不加入人参和生黄芪，制得复方中药制剂D2。

[0060] 测试例1

[0061] 取ICR小鼠按照体重随机分为5组：模型组、A组、B组、C组和D组，每组10只，灌胃给药，其中，模型组灌胃蒸馏水，A组给予制得的D1，B组给予制得的A8，C组给予制得的A9，D组给予制得的A10，这里的D1、A8、A9和A10为加入蒸馏水配制的药液)，给药体积20mL/kg，每日1次，连续28天。末次给药前测基础体温。给药同时腹腔注射利血平4mg/kg，于注射利血平后
6h时测肛温1次，比较各组的体温值。指标检测于注射利血平后1h将动物放于支架上观察各组中眼睑关闭的动物数，比较各组间眼睑闭合等级的差异程度(眼睛全闭：3分；眼睛闭3/4：
2分；眼睛闭1/2：1分；眼睛全挣：0分)，记录每只动物的得分情况。实验数据统计采用SPSS16.0，数据分析采用单因素方差分析及组间t检验，P＜0.05有统计学意义。得到的结果如表1所示。

[0062] 表1

[0063]

[0064]

[0065] 通过表1可以看出，与模型组比较，B组、C组和D组显著对抗利血平引起的小鼠眼睑关闭程度(P＜0.05～0.01)；C组和D组显著对抗利血平引起的小鼠体温下降(P＜0.05～0.01)。D组能有效改善利血平诱导的抑郁症模型小鼠的病症。B组和C组改善小鼠作用比较明显，而A组的改善则相对较差。

[0066] 测试例2

[0067] 取ICR小鼠按照体重随机分为5组：模型组、A组、B组、C组和D组，每组10只，灌胃给药，其中，模型组灌胃蒸馏水，A组给予制得的D1，B组给予制得的A8，C组给予制得的A9，D组给予制得的A10，这里的D1、A8、A9和A10为加入蒸馏水配制的药液)，给药体积20mL/kg，每日1次，连续28天。小鼠于末次给药后1h，放自主活动仪中7分钟，记录后5min每分钟的自主活动次数；于末次给药后1h，记录5min内小鼠悬尾不动时间。于末次给药后1h，进行强迫游泳
6min，记录后4min内保持不动时间。实验数据统计采用SPSS16.0，数据分析采用单因素方差分析及组间t检验，P＜0.05有统计学意义。得到的结果如表2所示。

[0068] 表2

[0069]

[0070]

[0071] 其中，表1和表2中的▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.01。通过表2可以看出，与模型组比较，B组、C组和D组小鼠动物活动数显著增多(P＜0.05～0.01)，A组对小鼠动物活动数影响不明显(P>0.05)。与模型组比较，C组和D组小鼠悬尾不动时间显著缩短(P＜0.05～0.01)，A组和B组小鼠悬尾不动时间影响不明显(P>0.05)。与模型组比较，C组和D组游泳不动时间均显著缩短(P＜0.01)，A组和B组对游泳不动时间影响不明显(P>0.05)。

[0072] 测试例3

[0073] 参照改良Koizum法建立大脑中动脉线栓(MCAO)模型大鼠，术后24h按Longa等标准行神经功能评分。将上述步骤制备MCAO大鼠模型，单笼孤养，术后恢复7d后，再给予28天的慢性不可预见的温和性应激(CUMS)，包括禁食、禁水、行为限制、潮湿垫料、电击足底、强迫冰水游泳、夹尾7种刺激方法，每种方法使用4次，随机分布于4个应激周期中，具体刺激安排见表3。

[0074] 表3

[0075]

[0076] 其中，上述编号各自指代为：①禁食；②禁水；③行为限制；④潮湿垫料；⑤电击足底；⑥强迫冰水游泳；⑦夹尾。

[0077] 实验动物在适应期间进行蔗糖水消耗训练实验和旷场试验行为评分，测定蔗糖水消耗实验和旷场试验的基线值，从中筛选出行为评分均一的大鼠，随机分为对照组、单纯抑郁组、单纯卒中组、卒中后抑郁组、卒中后抑郁组+A组、卒中后抑郁组+B组、卒中后抑郁组+C组、卒中后抑郁组+D组。对照组：给予假手术处理，除栓线不插入颈总动脉外，同手术组：单纯卒中组：采用线栓法制备局灶性脑缺血MCAO模型，神经功能缺损评分>1分且<4分的大鼠入组。单纯抑郁组：CUMS结合孤养法制备慢性应激抑郁模型；PSD组：MCAO模型术后恢复7天后加以孤养法结合CUMS法。除对照组与单纯卒中组外，其余各组应激造模28天。各组动物均与应激造模同时给药，对照组、单纯卒中组、单纯抑郁组、卒中后抑郁组灌胃蒸馏水，卒中后抑郁组+A组给予制得的D1，卒中后抑郁组+B组给予制得的A8，卒中后抑郁组+C组给予制得的A9，卒中后抑郁组+D组给予制得的A10(这里的D1、A8、A9和A10为加入蒸馏水配制的药液)，大鼠灌胃体积为10mL/kg。

[0078] 行为学检测，分别于应激前、应激第7、14、21、28天记录大鼠体重、糖水消耗情况和检测给药28天后旷野实验水平得分和垂直得分。检测给药28天后大鼠大脑海马组织BDNF表达。实验数据统计采用SPSS16.0，数据分析采用单因素方差分析及组间t检验，P＜0.05有统计学意义。各组大鼠应激前后不同时间体重比较结果如表4所示，糖水消耗实验比较结果如表5所示，旷野实验水平得分和垂直得分比较如表6所示，对卒中后抑郁大鼠大脑海马BDNF的表达影响如表7所示。

[0079] 表4

[0080]

[0081]

[0082] 其中，与对照组相比，●为P＜0.05，●●为P＜0.01；与卒中后抑郁组比较，▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.01。

[0083] 表5

[0084]

[0085]

[0086] 其中，与对照组相比，●为P＜0.05，●●为P＜0.01；与卒中后抑郁组比较，▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.01。

[0087] 表6

[0088]组别水平得分垂直得分
对照组 44.7±14.5 23.8±8.9
卒中后抑郁组 23.5±12.7●● 14.1±4.0●●
▲▲ ▲▲
单纯卒中组 40.4±12.3 19.2±6.8
单纯抑郁组 26.1±13.2●● 16.1±6.1●●
卒中后抑郁组+A组 33.5±13.8 17.8±7.3
卒中后抑郁组+B组 36.7±16.2 19.9±8.0
卒中后抑郁组+C组 39.5±12.8▲ 20.5±8.1▲▲
卒中后抑郁组+D组 42.4±13.1▲▲ 21.6±7.6▲▲

[0089] 其中，与对照组相比，●为P＜0.05，●●为P＜0.01；与卒中后抑郁组比较，▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.01。

[0090] 表7

[0091]组别海马
对照组 201.5±20.8
卒中后抑郁组 135.8±19.7●●
单纯卒中组 145.9±18.5●●▲
单纯抑郁组 152.8±19.5●●
●●
卒中后抑郁组+A组 152.8±18.6
卒中后抑郁组+B组 160.1±19.7●●▲
卒中后抑郁组+C组 177.6±21.6▲▲
卒中后抑郁组+D组 179.8±19.4▲▲

[0092] 其中，与对照组相比，●为P＜0.05，●●为P＜0.01；与卒中后抑郁组比较，▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.01。

[0093] 通过表4-表7可以看出，对体重的影响，与卒中后抑郁组比较，卒中后抑郁组+A组干预后在应激第14、21、28天体重显著增加(P<0.05～0.01)；卒中后抑郁组+B组干预后在应激第7、14、21、28天体重显著增加(P<0.05)；卒中后抑郁组+C组干预后在应激第7、14、21、28天体重显著增加(P<0.05～0.01)；卒中后抑郁组+D组干预后在应激第7、14、21、28天体重显著增加(P<0.05～0.01)。

[0094] 对糖水消耗的影响，卒中后抑郁组+A组干预后在应激第28天糖水消耗显著增加(P<0.05)，卒中后抑郁组+B组干预后在应激第21、28天糖水消耗显著增加(P<0.05～0.01)，卒中后抑郁组+C组干预后在应激第14、21、28天糖水消耗显著增加(P<0.01)；卒中后抑郁组+D组干预后在应激第14、21、28天糖水消耗显著增加(P<0.01)；

[0095] 对旷野实验的影响，与卒中后抑郁组比较，组合物卒中后抑郁组+C组干预后第28天水平活动和水平得分显著增加(P<0.05～0.01)，组合物卒中后抑郁组+D组干预后第28天水平活动和水平得分显著增加(P<0.01)。与模型组比较，卒中后抑郁组+B组大鼠海马免疫组化BDNF表达显著升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，组合物卒中后抑郁组+C组大鼠海马免疫组化BDNF表达显著升高，差异具有统计学意义(P＜0.01)；组合物卒中后抑郁组+D组大鼠海马免疫组化BDNF表达显著升高，差异具有统计学意义(P＜0.01)。

[0096] 通过上述可以看出，A组(即使用D1的制剂)在小鼠抗抑郁实验和卒中后抑郁大鼠模型实验中有一定抗抑郁作用，但作用较小；B组(即使用A8的制剂)具有改善利血平诱导的抑郁症模型小鼠症状，增加小鼠自主活动次数药理作用，增加卒中后抑郁模型大鼠体重和糖水消耗，增加脑内BDNF表达，对大脑具有一定的保护作用；D、C组(即使用A10、A9的制剂)既具有显著改善利血平诱导的抑郁症模型小鼠症状，增加小鼠自主活动次数药理作用又能使小鼠悬尾不动时间和游泳不动时间均明显缩短，在卒中后抑郁大鼠模型中，C组能增加卒中后抑郁模型大鼠体重、糖水消耗、旷野实验水平和垂直活动次数，增加脑内BDNF表达，对大脑具有明显的保护作用。D、C组的效果优于B组，并且明显优于A组。

[0097] 测试例4

[0098] 脑卒中诊断标准：参照1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》，全部以临床表现及头部CT或MRI确诊为脑卒中。

[0099] 中风病诊断标准：参照国家中医药管理局脑病急症协作组制定的《中风病诊断与疗效评定标准》。

[0100] 抑郁症诊断标准：参照《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)心境障碍抑郁发作诊断标准；应用汉密尔顿抑郁量表(HAMD24版本)。

[0101] 郁证诊断标准：参照高等医药院校教材《中医内科学》和国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》。

[0102] 纳入标准：① 脑卒中后抑郁症；②抑郁症病程在脑卒中发病后<6个月；③无精神病史及1年内无严重精神创伤史；④近期无服用抗抑郁药物史；⑤年龄35～80岁；⑥辨证属肝气郁结，痰瘀阻络，症见：情绪低落，烦躁易怒，心神不宁，失眠，胸胁不适，唇甲青紫，舌体胖、舌质紫暗，或舌边尖见有瘀点、舌苔腻，脉滑或结代，痰多、肢体困重，便秘溲赤。⑦知情同意者。

[0103] 排除标准：①蛛网膜下腔出血；②短暂性脑缺血发作；③脑干卒中；④意识不清、语言障碍及沟通障碍。⑤听力明显障碍；⑥痴呆；⑦不愿意配合治疗。

[0104] 退出标准：①依从性差；②擅自服用可能影响疗效药物。

[0105] 测试方法：将所有观察病例用随机数字表法分为a组、b组、c组、d组和e组(阳性对照组)。a组给予对比例2制得的片剂D2，b组给予实施例11制得的片剂A11，c组给予实施例12制得的片剂A12，d组给予实施例13制得的片剂A13，用法均为口服每次4片，每天3次。阳性对照组e组给予氟西汀，口服每次1片，每天1次。各组均以4周为1疗程。

[0106] 观察指标及方法：各指标均于实验入组前、治疗第2、4周记录。(1)卒中后肝气郁结，痰瘀阻络症状计分：主症(胸闷、心悸、胁痛、脘胀、失眠、嗳气)：无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分)；次症(脘闷、呕恶、唇甲青紫，舌体胖、舌质紫暗，或舌边尖见有瘀点、舌苔腻，脉滑或结代，痰多、肢体困重，便秘溲赤)：无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。

[0107] Hamilton抑郁量表(HAMD)评分：按该量表评分减分率＝[(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分]×100％，对治疗前后疗效进行评分。治愈：减分率≥75％，显效：减分率≥50％，有效：减分率≥25％，无效：减分率<25％。

[0108] 中医症状疗效评价：症状疗效按症状轻重分：轻度(+)，占1分；中度(++)，占2分；重度(+++)，占3分；无症状为0分。显效：症状为0分。有效：症状减1分或2分。无效：症状分数不变或增加。

[0109] 神经功能改善评定：参照1995年我国第4届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准》划分：基本治愈：功能缺损评分减少91％～100％，显著好转：功能缺损评分减少46％～90％，好转：功能缺损评分减少18％～45％，无效：功能缺损评分减少17％左右，恶化：功能缺损评分减少17％以下或增多，死亡。

[0110] 数据采用SPSS17.0统计分析软件，等级资料采用Ridit分析，Fisher精确概率法；计量资料组内治疗前后比较用配对t检验，组间比较用F检验；P<0.05为差异有统计学意义。

[0111] 治疗前、治疗2周末、4周末的HAMD评分比较如表8所示，各组临床HAMD评分疗效比较如表9所示，治疗前后中医症侯积分比较如表10所示，各组临床神经功能缺损程度评分疗效比较如表11所示。

[0112] 表8

[0113]组别例数治疗前治疗2周治疗4周
a组 30 22.7±4.8 21.1±5.5 20.1±3.5*
b组 30 22.6±4.6 19.3±5.1** 17.3±5.5**▲
c组 30 23.1±5.1 17.9±4.8**▲ 14.8±4.8**▲▲●
d组 30 22.8±5.3 17.8±5.0**▲ 14.6±4.9**▲▲●
e组 30 22.8±4.8 17.6±4.8**▲ 14.5±3.5**▲▲●

[0114] 其中，与本组治疗前比较*为P＜0.01，**P＜0.01；与a组同时段比较，▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.05，与b组同时段比较，●为P＜0.05，●●为P＜0.05，与c组同时段比较，△为P＜0.05，△△为P＜0.05。

[0115] 表9

[0116]组别例数显效有效无效总有效率(％)
a组 30 0 11 19 36.7
b组 30 1 17 12 60.0▲
c组 30 4 22 4 86.7▲▲●●
d组 30 4 23 3 90.0▲▲●●
e组 30 5 22 3 90.0▲▲●●

[0117] 其中，与a组比较▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.05，与b组比较，●为P＜0.05，●●为P＜0.05，与c组比较，△为P＜0.05，△△为P＜0.05。

[0118] 表10

[0119]组别例数治疗前治疗2周治疗4周
a组 30 26.32±8.37 23.11±7.68 20.32±7.91**
b组 30 25.81±9.08 19.32±7.08** 14.32±5.34**▲▲
c组 30 26.14±7.89 14.52±5.54**▲▲ 8.25±2.12**▲▲●●
d组 30 26.01±8.82 11.83±4.12**▲▲△ 7.02±2.03**▲▲●●△
e组 30 25.93±9.21 18.46±7.25**▲△ 15.54±5.58**▲▲△△

[0120] 其中，与本组治疗前比较*为P＜0.01，**P＜0.01；与a组同时段比较，▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.05，与b组同时段比较，●为P＜0.05，●●为P＜0.05，与c组同时段比较，△为P＜0.05，△△为P＜0.05。

[0121] 表11

[0122]组别例数治愈显著好转好转无效好转率(％)
a组 30 0 0 15 15 50
b组 30 0 2 17 11 63.0▲
c组 30 0 4 22 4 86.7▲▲●●
c组 30 0 4 23 3 90.0▲▲●●
e组 30 0 5 22 3 90.0▲▲●●

[0123] 其中，与a组比较▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.05，与b组比较，●为P＜0.05，●●为P＜0.05，与c组比较，△为P＜0.05，△△为P＜0.05。

[0124] 治疗后各组HAMD总分均有下降，并随着治疗时间的延续均呈持续性下降。与治疗前比较，a组、b组给药后4周显著下降，差异有统计学意义(P<0.05～0.01)；c组、d组给药后2、4周均显著下降，差异有统计学意义(P<0.01)。与a组同期比较，其他各组均下降显著，差异有统计学意义(P<0.01)；与b组同期比较，c组、d组、e组均下降显著，差异有统计学意义(P<0.05～0.01)；与c组同期比较，d组、e组差异无统计学意义(P>0.05)。提示c组、d组疗效明显优于a组、b组，b组疗效优于a组。

[0125] a组的总有效率为36.7％，b组的总有效率为60.0％，a组、b组总有效率差异有显著性(P<0.05)；c组的总有效率为86.7％，d组的总有效率为90.0％，c组、d组总有效率无显著性(P>0.05)，且c组、d组总有效率差显著性高于a组、b组(P<0.01)。提示c组、d组的总有效率均较高，明显高于a组、b组。b组总有疗效率高于a组。

[0126] 各治疗组在治疗第2周、第4周后中医症候积分均有改善。与a组同期比较，c组、d组、e组在治疗后第2周均下降明显，差异有统计学意义(P<0.05～0.01)，b组、c组、d组、e组在治疗后第4周均下降明显，差异有统计学意义(P<00.01)；与b组同期比较，c组、d组在治疗后第4周均下降明显，差异有统计学意义(P<0.01)；与c组同期比较，d组在治疗后第4周下降明显，差异有统计学意义(P<0.05)。提示d组改善中医症侯积分明显优于a、b、c、e组。

[0127] a组的好转率为50.0％，b组的好转率为63.0％，a组、b组好转率差异有显著性(P<0.05)；c组的好转率为86.7％，d组的好转率为90.0％，c组、d组好转率无显著性(P>0.05)，且c组、d组好转率差显著性高于a组、b组两组(P<0.05)。提示c组、d组的好转率均较高，明显高于a组、b组，b组好转率高于a组。

[0128] 其中，治疗4周，e组恶心4例、头晕4例、食欲减退3例、睡眠障碍3例、焦虑不安2例；a组、b组、c组、d组未见明显不良反应。

[0129] 临床表明，本发明可有效改善脑卒中后抑郁肝气郁结，痰瘀阻络证患者各项中医症状，抑制抑郁及改善神经功能，无明显药物不良反应。

[0130] 综上，药效学研究结果表明，本发明具有明显改善抑郁小鼠与脑卒中后抑郁大鼠抑郁症状及保护脑神经作用。提示本发明具有明显抗抑郁及脑卒中后抑郁作用。临床疗效研究结果表明，本发明具有活血疏肝、解郁通络、养心安神、健脾化痰之功效，可有效改善肝气郁结，痰瘀阻络证患者各项中医症状，抑制抑郁及改善神经功能，无明显药物不良反应。

[0131] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

[0132] 另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

[0133] 此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

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