苯氧基甲基杂环化合物
阅读：825发布：2020-05-23
专利汇可以提供苯氧基甲基杂环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且描述了抑制至少一种 磷酸 二酯酶10的苯 氧 基甲基化合物和包含这类化合物的药物组合物以及通过向有需要的患者给予这类化合物 治疗 多种CNS病症的方法。，下面是苯氧基甲基杂环化合物专利的具体信息内容。
1.用于治疗CNS病症的药物组合物，其包含治疗有效量的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体或赋形剂，其中所述CNS病症为选自以下的一种或多种病症：
妄想症、药源性精神病、恐慌症和强迫症、创伤后应激障碍、年龄相关的认知减退、注意力缺陷/多动症、偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍、酒精诱导的精神病、安非他明、苯环己哌啶、阿片类致幻剂或其它药物诱导的精神病、包括由多巴胺激动剂、多巴胺能治疗诱导的运动障碍在内的运动障碍或舞蹈病样疾病状态、与帕金森病相关的精神病、包括阿尔茨海默病在内的与其它神经组织退化病症相关的精神病症状、药物诱导的肌张力障碍、扭转性肌张力障碍、包括严重抑郁发作、脑卒中后抑郁、轻度抑郁症、经前情绪障碍在内的情感障碍、包括但不限于多发脑梗死性痴呆、AIDS相关的痴呆和神经组织退化性痴呆的痴呆。
2.如权利要求1所述的用于治疗CNS病症的药物组合物，其中所述的CNS病症为选自以下的一种或多种病症：恐慌症、强迫症、妄想症、药源性精神病、创伤后应激障碍、年龄相关的认知减退、注意力缺陷/多动症、偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍、运动障碍、舞蹈病样疾病状态、与帕金森病相关的精神病、与阿尔茨海默病相关的精神病症状、情感障碍和痴呆。
3.如权利要求1或2所述的用于治疗CNS病症的药物组合物，其中所述CNS病症为强迫症。
4.如权利要求1或2所述的用于治疗CNS病症的药物组合物，其中所述CNS病症为恐慌症。
5.如权利要求1或2所述的用于治疗CNS病症的药物组合物，其中所述CNS病症为偏执型人格障碍。
6.如权利要求1或2所述的用于治疗CNS病症的药物组合物，其中所述CNS病症为精神分裂型人格障碍。
7.如权利要求1或2所述的用于治疗CNS病症的药物组合物，其中所述CNS病症为注意力缺陷/多动症。
8.如权利要求1或2所述的用于治疗CNS病症的药物组合物，其中所述情感障碍为严重抑郁发作、脑卒中后抑郁、轻度抑郁症或经前情绪障碍。
9.如权利要求1或2所述的用于治疗CNS病症的药物组合物，其中所述痴呆为多发脑梗死性痴呆、AIDS相关的痴呆或神经组织退化性痴呆。
苯氧基甲基杂环化合物
[0001] 背景
[0002] 环磷酸二酯酶为胞内酶，其通过环核苷酸cAMP和cGMP的水解调节在G-蛋白耦联受体的信号级联放大中充当第二信使的这些单磷酸核苷酸的水平。在神经细胞中，PDEs在使与突触传递和体内平衡的调节有关的蛋白质磷酸化的下游cGMP和cAMP依赖性激酶的调节中也发挥作用。迄今为止，已经识别出十一种不同的PDE家族，其由21种基因编码。PDEs包含变异的N-端调节域并高度保留C-端催化域并在包括CNS的细胞和组织间隔中在其基质特异性、表达和定位方面不同。
[0003] 1999年，三个团队同时报道了新的PDE家族，PDE10的发现(Soderling等人“Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family:PDE10A(双基质磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征)”，Proc.Natl Sci.1999，96，7071-7076；Loughney等人“Isolation and characterization of PDE10A,a novel human 3’,5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase(新型人3’,5’-环核苷酸磷酸二酯酶PDE10A的分离和表征)”，Gene 1999，234，109-117；Fujishige等人“Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP(PDE10A)(水解cAMP和cGMP(PDE10A)二者的新型人磷酸二酯酶的克隆和表征)”J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445)。人PDE10序列与大鼠和小鼠变异体二者是高度同源的，总共具有95％的氨基酸同一性，并在催化域保留98％的同一性。
[0004] PDE10主要在大脑中表达(尾状核和壳)并高度定位于纹状体的中型多刺神经细胞，其为基底神经节的主要输入之一。PDE10的这种定位使得推测其可能影响多巴胺能和谷氨酸能通路，二者在多种精神病症和神经组织退化病症的病理学中发挥作用。
[0005] PDE10水 解cAMP(Km＝0.05μM)和cGMP(K m＝ 3μM)二 者(Soderling等 人“Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family:PDE10A(双基质磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征)”，Proc.Natl Sci.USA 1999，96(12)，7071-7076)。此外，PDE10对cGMP的Vmax比对cAMP的Vmax大五倍，并且这些体外动力学数据使得推测PDE10可能充当体内cAMP-抑制的cGMP磷酸二酯酶(Soderling和Beavo“Regulation of cAMP and cGMP signaling:New phosphodiesterases and new functions(cAMP和cGMP信号的调节：新磷酸二酯酶和新功能)”，Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，174-179)。
[0006] PDE10还是五种磷酸二酯酶成员之一以在其N-端包含串联GAF域。通过包含PDEs(PDE2、5、6和11)的其它GAF结合cGMP这一事实区分它们，而最近的数据指出cAMP与PDE10的GAF域的紧密结合(Handa等人“Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand,cAMP(来自与其配体cAMP络合的人磷酸二酯酶10A的GAF-B域的晶体结构)”，J.Biol.Chem.2008，5月13日，电子书(ePub))。
[0007] 已公开用于治疗多种神经病学和精神病学病症的PDE10抑制剂，所述病症包括帕金森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、妄想症、药源性精神病(drug-induced psychoses)、强迫症和恐慌症(第2003/0032579号美国专利申请)。大鼠中的研究(Kostowski等人“Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat(罂粟碱药物诱导的刻板症和强直性昏厥以及大鼠大脑中的生物胺)”，Pharmacol.Biochem.Behav.1976,5,15-17)表明选择性PDE10抑制剂，罂粟碱降低了阿扑吗啡诱导的刻板症和大鼠大脑的多巴胺水平并增加了氟哌啶醇诱导的强直性昏厥。该实验对使用PDE10抑制剂作为抗精神病药提供了支持，因为从已知、市售的抗精神病药观察到了类似的趋势。
[0008] 抗精神病药物是目前用于精神分裂症治疗的主体。以氟哌啶醇为代表的常规和典型的抗精神病药在20世纪50年代中期引入并在过去半世纪的精神分裂症的治疗中已有证实。当这些药物对精神分裂症的阳性、精神病症状有效时，它们在减轻与所述疾病有关的阴性症状或认知障碍方面表现出很少的利益。此外，诸如氟哌啶醇的药物由于其特异性多巴胺D2受体相互作用而具有诸如锥体外系症状(EPS)的极大副作用。特征为称为迟发性运动障碍的明显、持久、异常的运动动作的甚至更严重的状况还可能伴随持久的典型的抗精神病治疗而出现。
[0009] 20世纪90年代看到了称为非典型抗精神病药的用于精神分裂症的若干新药的开发，其以利培酮和奥氮平以及最有效的氯氮平为代表。通常，这些非典型抗精神病药的特征在于对与精神分裂症有关的阳性和阴性症状二者均有效，但对仍是严重公共健康问题的认知缺陷和持续性认知障碍几乎无效(Davis,J.M等人“Dose response and dose equivalence of antipsychotics.(抗精神病药的剂量反应和剂量当量)”，Journal of Clinical Psychopharmacology，2004，24(2)，192-208；Friedman,J.H等人“Treatment of psychosis in Parkinson's disease:Safety considerations.(帕金森病中的精神病治疗：安全问题)”，Drug Safety，2003，26(9)，643-659)。此外，非典型抗精神病药物当对治疗精神分裂症的阳性症状和一定程度的阴性症状有效时，其具有显著的副作用。例如，临床最有效的抗精神病药物之一的氯氮平在约1.5％的患者中表现出粒性白细胞缺乏症，并且该观察到的副作用具有致命性。其它非典型抗精神病药物具有包括损害其临床功效的代谢副作用(2型糖尿病、明显的体重增加和血脂异常)、性功能障碍、镇静状态和潜在的心血管副作用在内的明显副作用。大体上，最近公布的NIH赞助的CATIE研究，(Lieberman等人“The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness(CATIE)Schizophrenia Trial:clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome.(临床抗精神病药物试验的干预效果(CATIE)精神分裂症试验：具有和不具有代谢综合征的亚群的临床比较)”，Schizophrenia Research，2005，80(1)，9-43)，74％的患者由于包括差的耐受性或不完全的功效在内的若干因素而在18个月内停止其抗精神病药物的使用。因此，对于可能通过使用PDE10抑制剂的更有效和耐受性更好的抗精神病药物仍存在大量的临床需求。
[0010] 简述
[0011] 本公开涉及为磷酸二酯酶10抑制剂的化合物。本公开还涉及方法、药物组合物、药物制剂和所述化合物在治疗包括人在内的哺乳动物的中枢神经系统(CNS)病症和可影响CNS功能的其它病症中的药物用途。本公开还涉及用于治疗包括但不限于包括认知缺陷或精神分裂症状的那些神经病学病症、神经组织退化病症和精神病学病症的方法。
[0012] 本文公开的是为至少一种磷酸二酯酶10抑制剂的通式(I)化合物：
[0013]
[0014] 其中：
[0015] HET是选自下面的通式A29、A31和A39的杂环
[0016]
[0017] 且最左边基团与X基团连接；
[0018] X选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0019] Z为任选取代的杂芳基；
[0021] 在一个实施方案中，烃基基团不论以其自身存在或作为另一基团的一部分而存在，该烃基基团均为完全饱和的(例如烃基氨基或烃氧基)。
[0022] 在某些实施方案中，取代基未被进一步取代。
[0023] 在多个实施方案中，定义为任选取代的任何基团能为单任选取代的或独立地多任选取代的。
[0024] 在一个实施方案中，HET选自通式A29和A31。
[0025] 在另一实施方案中，HET为通式A29。
[0026] 在另一实施方案中，HET为通式A31。
[0027] 在一个实施方案中，X选自具有5个选自C、O、S和N的环原子的单环杂芳基，条件是环杂原子的总数小于或等于四且其中杂原子总数不多于一个的杂原子为氧或硫，和具有6个选自C和N的原子的单环芳香环，条件是不多于3个环原子为N，且其中所述环可被多达两个基团任选和独立地取代，所述基团选自C1-C4烃基、环烃基、环烃基氧基、C1-C4烃氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、C1-C4环烃基烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、硫代烃基、卤素、氰基、烃基磺酰基和硝基。实例包括但不限于1H-吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、
1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、1,2,3,4-噻三唑基、1,2,3,5-噻三唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、1,2,3,4-噻三唑基、1,2,3,5-噻三唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
[0028] 在其它实施方案中，X为具有6个选自C和N的环原子的单环杂芳基，条件是不多于3个环原子为N，且其中所述环可被多达两个基团任选和独立地取代，所述基团选自C1-C4烃基、环烃基、环烃基氧基、C1-C4烃氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、C1-C4环烃基烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、硫代烃基、卤素、氰基、烃基磺酰基和硝基。实例包括但不限于1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
[0029] 在其它实施方案中，X为具有5个选自C、O、S和N的环原子的单环杂芳基，条件是环杂原子的总数小于或等于四且其中杂原子总数不多于一个的杂原子为氧或硫，且其中所述环可被多达两个基团任选和独立地取代，所述取代基选自C1-C4烃基、环烃基、环烃基氧基、C1-C4烃氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、C1-C4环烃基烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、硫代烃基、卤素、氰基、烃基磺酰基和硝基。实例包括但不限于1H-吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、1,2,3,4-噻三唑基、1,2,3,5-噻三唑基。
[0030] 在其它实施方案中，X为被一个基团任选取代的4-吡啶基，所述基团选自C1-C4烃基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烃氧基、CF3、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、硫代烃基、卤素、烃基磺酰基以及氰基。
[0031] 在其它实施方案中，X为4-吡啶基。
[0032] 在另一实施方案中，X选自受限的苯基。
[0033] 在其它实施方案中，X选自3,4-二取代的苯基、4-取代的苯基和4-吡啶基。
[0034] 在其它实施方案中，X选自3,4-二取代的苯基和4-取代的苯基。
[0035] 在另一实施方案中，X选自4-吡啶基和4-取代的苯基。
[0036] 在另外的实施方案中，X为4-取代的苯基。
[0037] 在其它实施方案中，X为4-甲氧基苯基。
[0038] 在另一实施方案中，X为4-氯苯基。
[0039] 在另一实施方案中，X为4-氰基苯基。
[0040] 在一个实施方案中，Z为杂芳基但不是喹啉基或吡啶基。
[0041] 在一个实施方案中，Z为杂芳基但不是喹啉基。
[0042] 在一个实施方案中，Z为杂芳基但不是吡啶基。
[0043] 在一个实施方案中，Z不是吡啶-2-基。
[0044] 在一个实施方案中，Z不是吡啶基。
[0045] 在另一实施方案中，Z选自吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基和咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基，所有上述基团均可被多达2个取代基任选且独立地取代，所述取代基选自C1-C4烃基、环烃基、环烃基氧基、C1-C4烃氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、C1-C4环烃基烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、硫代烃基、卤素、氰基、烃基磺酰基和硝基。
[0046] 在其它实施方案中，Z选自咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基和咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基，所有上述基团均可被多达2个取代基任意且独立地取代，所述取代基选自C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、环烃基烃基、环烃基烃氧基、卤素、烃基磺酰基和氰基。
[0047] 在其它实施方案中，Z为3,5-二取代的-吡啶-2-基，所述各个取代基独立地选自C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、环烃基烃基、环烃基烃氧基、卤素、烃基磺酰基和氰基
[0048]
[0049] 在其它实施方案中，Z为5-取代的-吡啶-2-基，所述取代基独立地选自C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、环烃基烃基、环烃基烃氧基、卤素、烃基磺酰基和氰基
[0050]
[0051] 在另外的实施方案中，Z为被独立地选自C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、环烃基烃基、环烃基烃氧基、卤素、烃基磺酰基和氰基的多达2个取代基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基。
[0052] 在另外的实施方案中，Z为被多达2个取代基取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基，所述取代基独立地选自C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、环烃基烃基、环烃基烃氧基、卤素、烃基磺酰基和氰基的。
[0053] 在另外的实施方案中，Z为被多达2个取代基取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基，所述取代基独立地选自C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、环烃基烃基、环烃基烃氧基、卤素、烃基磺酰基和氰基。
[0054] 在其它实施方案中，任何Z取代基均可为未取代的。
[0055] 在一个实施方案中，R2为C1-C4烃基。
[0056] 在另一实施方案中，R2为甲基。
[0057] 在另一实施方案中，两个R2基团一起形成3元环烃基环。
[0058] 本公开的化合物可包含不对称中心并以不同的对映异构体或非对映异构体或其中这些的组合的形式存在。本文包括通式(I)的所有对映异构体形式、非对映异构体形式。
[0059] 本公开中的化合物可为药物可接受的盐的形式。短语“药物可接受的”是指从药物可接受的无毒的碱和酸制备的盐，包括无机和有机碱以及无机和有机酸。从无机碱获得的盐包括锂、钠、钾、镁、钙和锌。从有机碱获得的盐包括氨，伯、仲和叔胺以及氨基酸。从无机酸获得的盐包括硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸。从有机酸获得的盐包括C1-6烃基羧酸、二羧酸和三羧酸，例如醋酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、己二酸和柠檬酸以及诸如甲磺酸的烃基磺酸和诸如对甲苯磺酸和苯磺酸的芳基磺酸。
[0060] 本公开中的化合物可为溶剂化物的形式。这在当通式(I)化合物与溶剂积极有利地相互作用时发生，所述通式(I)化合物以将溶剂分子并入晶格或与固态或液态形式的溶剂分子形成配合物的方式结晶。形成溶剂化物的溶剂的实例为水(水合物)、MeOH、EtOH、iPrOH和丙酮。
[0061] 本公开的化合物可以称为多晶型的不同晶形存在。多晶型现象是物质以两个或多个结晶相存在的能力，所述结晶相是指晶格中的分子具有不同排列和/或构象。
[0062] 本公开的化合物可以同位素标记的通式(I)化合物的形式存在，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子量与主要在自然界中观察到的原子量不同的原子替换。同位11 13 14 13 15
素的实例包括但不限于氢同位素(氘、氚)、碳同位素( C、C、C)和氮同位素( N、N)。例
2
如，使用诸如氘(H)的较重同位素替换可提供由较大的代谢稳定性产生的特定治疗优点，其能为优选的并能在哺乳动物或人中引起较长的体内半衰期或剂量减少。
素的实例包括但不限于氢同位素(氘、氚)、碳同位素( C、C、C)和氮同位素( N、N)。例
2
如，使用诸如氘(H)的较重同位素替换可提供由较大的代谢稳定性产生的特定治疗优点，其能为优选的并能在哺乳动物或人中引起较长的体内半衰期或剂量减少。
[0063] 通式(I)包括的化合物的前药也在本公开的范围内。可能自身几乎不具有微弱的生理学活性的通式(I)化合物的特定衍生物当给予哺乳动物或人时能转化为具有期望的生物活性的通式(I)化合物。
[0064] 本公开的化合物及其药物可接受的盐、前药以及化合物的代谢物还可用于治疗特定的进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性机能障碍、发作性睡病、睡眠障碍、糖尿病、代谢综合征、神经组织退化病症和CNS病症/疾病状态以及用于戒烟治疗。
[0065] 在一个实施方案中，通过本公开的化合物治疗的CNS病症和疾病状态能包括亨廷顿舞蹈症、精神分裂症和情感性精神分裂疾病状态(schizo-affective condition)、妄想症、药源性精神病、恐慌症和强迫症、创伤后应激障碍、年龄相关的认知减退、注意力缺陷/多动症、双相型障碍、偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍、酒精诱导的精神病、安非他明、苯环己哌啶、阿片类致幻剂或其它药物诱导的精神病、包括由多巴胺激动剂、多巴胺能治疗诱导的运动障碍在内的运动障碍或舞蹈病样疾病状态、与帕金森病相关的精神病、包括阿尔茨海默病在内的与其它神经组织退化病症相关的精神病症状，诸如先天性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍、扭转性肌张力障碍和迟发性运动障碍的张力障碍疾病状态，包括严重抑郁发作、脑卒中后抑郁、轻度抑郁症、经前情绪障碍在内的情感障碍，包括但不限于多发脑梗死性痴呆、AIDS相关的痴呆和神经组织退化性痴呆的痴呆。
[0066] 在另一实施方案中，本公开的化合物可用于治疗进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性机能障碍、发作性睡病、睡眠障碍以及用于戒烟治疗。
[0067] 在其它实施方案中，本公开的化合物可用于治疗肥胖症、精神分裂症、情感性精神分裂疾病状态、亨廷顿舞蹈症、张力障碍疾病状态和迟发性运动障碍。
[0068] 在另一实施方案中，本公开的化合物可用于治疗精神分裂症、情感性精神分裂疾病状态、亨廷顿舞蹈症和肥胖症。
[0069] 在其它实施方案中，本公开的化合物可用于治疗精神分裂症和情感性精神分裂疾病状态。
[0070] 在另外的实施方案中，本公开的化合物可用于治疗亨廷顿舞蹈症。
[0071] 在另一实施方案中，本公开的化合物可用于治疗肥胖症和代谢综合征。
[0072] 本公开的化合物还可与常规抗精神病药物组合应用于哺乳动物和人，所述常规抗精神病药物包括但不限于氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、氟哌啶醇、阿立哌唑、舍吲哚和喹硫平。通式(I)化合物与亚治疗剂量的前述常规抗精神病药物的组合可提供某些治疗优点，包括改善的副作用特性和降低的剂量需求。
[0073] 定义
[0074] 烃基用来表示直链或支链的饱和的或不饱和的脂肪C1-C8烃，其能为被多达3个氟原子任选取代的，且如果规定，能被其它基团取代。双或三碳-碳键形式的不饱和现象可位于内部或末端，并在双键的情况下包括顺式和反式两种异构体。烃基的实例包括但不限于甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、异丁基、新戊基、顺式和反式2-丁烯基、异丁烯基、炔丙基。C1-C4烃基是限于总数多达4个碳原子的烃基的亚族。
[0075] 在公开了环或链中原子数的尺寸范围的各个情况下，公开了所有亚族。因此，Cx-Cy包括所有亚族，例如，C1-C4包括C1-C2、C2-C4、C1-C3等。
[0076] 酰基是烃基-C(O)-基团，其中烃基如上述定义。酰基的实例包括乙酰基和丙酰基。
[0077] 烃氧基是烃基-O-基团，其中烃基如上述定义。C1-C4烃氧基是烃基-O-的亚族，其中烃基的亚族限于总数多达4个碳原子。烃氧基的实例包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基和丙氧基。
[0078] 烃氧基烃基是烃基-O-(C1-C4烃基)-基团，其中烃基如上述定义。烃氧基烃基的实例包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。
[0079] 烃氧基烃基氧基是烃氧基-烃基-O-基团，其中烃氧基和烃基如上述定义。烃氧基烃基氧基的实例包括甲氧基甲基氧基(CH3OCH2O-)和甲氧基乙氧基(CH3OCH2CH2O-)。
[0080] 烃硫基是烃基-S-基团，其中烃基如上述定义。烃硫基包括C1-C4烃硫基。
[0081] 烃基磺酰基是烃基-SO2-，其中烃基如上述定义。烃基磺酰基包括C1-C4烃基磺酰基。
[0082] 烃基氨基是烃基-NH-，其中烃基如上述定义。烃基氨基包括C1-C4烃基氨基。
[0083] 二烃基氨基是(烃基)2-N-，其中烃基如上述定义。
[0084] 酰胺基是H2NC(O)-。
[0085] 烃基酰胺基是烃基-NHC(O)-，其中烃基如上述定义。
[0086] 二烃基酰胺基是(烃基)2-NC(O)-，其中烃基如上述定义。
[0087] 芳香基是杂芳基或芳基，其中杂芳基和芳基如下述定义。
[0088] 芳基是苯基或萘基。芳基可被选自卤素、CF3、CN、NO2、OH、烃基、环烃基、环烃基烃基、烃氧基、烃氧基烃基、芳氧基、烃氧基烃基氧基、杂环烃基、杂环烃基烃基、杂环烃基氧基、杂芳基、杂芳氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa的多达三个基团任选和独立地取代，其中Ra和Rb独立地选自烃基、烃氧基烃基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳i t基烃基、杂环烃基和杂环烃基烃基，其各自被仅选自卤素、Me、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3的多达三个基团任选和独立地取代，其各自通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或Ra和Rb和与其连接的原子一起形成
5-6元环。
5-6元环。
[0089] 芳基烃基是芳基-烃基-基团，其中芳基和烃基如上述定义。
[0090] 芳氧基是芳基-O-基团，其中芳基如上述定义。
[0091] 芳基烃氧基是芳基-(C1-C4烃基)-O-基团，其中芳基如上述定义。
[0092] 羧基是CO2H或CO2Rc基团，其中Rc独立地选自烃基、C1-C4烃基、环烃基、芳基烃基、环烃基烃基、CF3和烃氧基烃基，其中烃基如上述定义。
[0093] 环烃基是C3-C7环状非芳族烃，其可包含单双键并被选自烃基、烃氧基、羟基和氧基的多达三个基团任选和独立地取代。环烃基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己酰基。
[0094] 环烃基氧基是环烃基-O-基团，其中环烃基如上述定义。实例包括环丙基氧基、环丁氧基和环戊氧基。C3-C6环烃基氧基是环烃基-O-的亚族，其中环烃基包含3-6个碳原子。
[0095] 环烃基烃基是环烃基-(C1-C4烃基)-基团。实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基和环己基乙基。
[0096] 环烃基烃氧基是环烃基-(C1-C4烃基)-O-基团，其中环烃基和烃基如上述定义。环烃基烃氧基的实例包括环丙基甲氧基、环戊基甲氧基和环己基甲氧基。
[0097] 卤素为F、Cl、Br或I。
[0098] 杂芳基为四唑、1,2,3,4-噁三唑、1,2,3,5-噁三唑、单环或双环芳环体系，或具有5至10个独立地选自C、N、O和S的环原子的杂双环环体系，条件是任何单环中不多于3个环原子不是C。杂芳基的实例包括但不限于苯硫基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基和苯并咪唑基。杂芳基可被独立地选自卤素、CF3、CN、NO2、OH、烃基、环烃基、环烃基烃基、烃氧基、烃氧基烃基、芳氧基、烃氧基烃氧基、杂环烃基、杂环烃基烃基、杂环烃基氧基、杂芳基、杂芳氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa的多达3个取代基任选和独立地取代，其中Ra和Rb独立地选自烃基、烃氧基烃基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂i t
芳基烃基、杂环烃基和杂环烃基烃基，其各自被仅选自卤素、Me、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3的多达三个基团任选和独立地取代，其各自通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或Ra和Rb和与其连接的原子一起形成5-6元环。
芳基烃基、杂环烃基和杂环烃基烃基，其各自被仅选自卤素、Me、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3的多达三个基团任选和独立地取代，其各自通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或Ra和Rb和与其连接的原子一起形成5-6元环。
[0099] 杂芳基烃基是杂芳基-(C1-C4烃基)-基团，其中杂芳基和烃基如上述定义。杂芳基烃基的实例包括4-吡啶基甲基和4-吡啶基乙基。
[0100] 杂芳氧基是杂芳基-O基团，其中杂芳基如上述定义。
[0101] 杂芳基烃氧基是杂芳基-(C1-C4烃基)-O-基团，其中杂芳基和烃氧基如上述定义。杂芳基烃基的实例包括4-吡啶基甲氧基和4-吡啶基乙氧基。
[0102] 杂双环环体系是具有独立地选自C、N、O和S的8-10个原子的环体系，条件是任何单环中的不多于3个环原子不是碳且条件是环中的至少一个是芳族的；所述双环可被独立地选自烃基、烃氧基、环烃基、C3-C6环烃基氧基、环烃基烃基、卤素、硝基、烃基磺酰基和氰基的多达3个取代基任选和独立地取代。8-10元杂双环环体系的实例包括但不限于1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶基1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基1,7-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶基1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、噌啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、苯并[d][1,2,3]三唑基、苯并[e][1,2,4]三唑基、吡啶并[2,3-b]吡唑基、吡啶并[2,3-c]哒嗪基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-b]吡唑基、吡啶并[3,2-c]哒嗪基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-b]吡唑基、吡啶并[3,4-c]哒嗪基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-b]吡唑基、吡啶并[4,3-c]哒嗪基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、喹唑啉基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、2H-苯并[d][1,2,3]三唑基、2H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、
2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,5-c]嘧啶基、吲嗪基、吡唑并[1,5-a]吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-b]哒嗪、吡唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、
1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、2H-吲唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、苯并[c]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-b]吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶基、异噻唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-c]吡啶基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[4,5-c]吡啶基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基和噻吩并[3,2-c]吡啶基。
2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,5-c]嘧啶基、吲嗪基、吡唑并[1,5-a]吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-b]哒嗪、吡唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、
1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、2H-吲唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、苯并[c]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-b]吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶基、异噻唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-c]吡啶基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[4,5-c]吡啶基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基和噻吩并[3,2-c]吡啶基。
[0103] 杂环烃基是包含选自C、N、O和S的5-10个环原子的非芳族、单环或双环饱和或部分不饱和的环体系，条件是任何单环中的不多于2个环原子不是C。在杂环烃基包含氮原子的情况下，氮可被烃基、酰基、-C(O)O-烃基、-C(O)NH(烃基)或-C(O)N(烃基)2取代。杂环烃基可被羟基、烃基和烃氧基任选和独立地取代并可包含多达两个氧基。杂环烃基可通过碳或氮环原子与分子的剩余部分连接。杂环烃基的实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-噻喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、琥珀酰亚胺基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、吗啉基-3-酮、硫代吗啉基、硫代吗啉-3-酮、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、3-硫杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷和3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚基。
[0104] 杂环烃基烃基是杂环烃基-(C1-C4烃基)-基团，其中杂环烃基如上述定义。
[0105] 杂环烃基氧基是杂环烃基-O-基团，其中杂环烃基如上述定义。
[0106] 杂环烃基烃氧基是杂环烃基-(C1-C4烃基)-O-基团，其中杂环烃基如上述定义。
[0107] 氧基是-C(O)-基团。
[0108] 苯基是可被选自卤素、CF3、CN、NO2、OH、烃基、环烃基、环烃基烃基、烃氧基、烃氧基烃基、芳氧基、烃氧基烃基氧基、杂环烃基、杂环烃基烃基、杂环烃基氧基、杂芳基、杂 芳 氧 基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa的多达三个基团任选和独立地取代的苯环，其中Ra和Rb独立地选自烃基、烃氧基烃基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、杂环i t烃基和杂环烃基烃基，其各自被仅选自卤素、Me、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3的多达三个基团任选和独立地取代，其各自通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或Ra和Rb和与其连接的原子一起形成5-6元环。
[0109] 受限的苯基是可被选自卤素、CF3、CN、烃氧基、烃氧基烃基、芳氧基、烃氧基烃基氧基、杂环烃基、杂环烃基氧基、杂芳基、杂芳氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Ra)、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CORa的多达三个基团任选和独立地取代的苯环，其中Ra和Rb独立地选自烃基、烃氧基烃基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、i t杂环烃基和杂环烃基烃基，其各自被仅选自卤素、Me、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3的多达三个基团任选和独立地取代，其各自通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或Ra和Rb和与其连接的原子一起形成5-6元环。
[0110] 在下列实施例和制备中使用的缩略语包括：
[0111] Ac 酰基(Me-C(O)-)
[0112] AcN 乙腈
[0113] BINAP 2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘
[0114] Bn 苄基
[0116] DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
[0117] DCC N.N’,二环己基碳二亚胺
[0118] DCM 二氯甲烷
[0119] DIEA 二-异丙基乙胺
[0120] DIPEA 二-异丙基乙胺
[0121] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0122] DMF 二甲基甲酰胺
[0123] DMP 戴斯马丁氧化剂(Dess Martin Periodinane)
[0124] DMSO 二甲基亚砜
[0126] EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0127] Et3N 三乙胺
[0128] g 克
[0129] h 小时
[0130] hr 小时
[0131] HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯[0132] HMDS 六甲基二硅烷
[0133] HOBt 1-羟基苯并三唑
[0134] HPLC 高压液相色谱
[0135] HRMS 高分辨率质谱
[0136] i.v. 静脉注射
[0137] KHMDS 六甲基二硅基胺基钾
[0138] LDA 二异丙基氨基锂
[0139] m 多重峰
[0140] m- 间
[0141] MEM 甲氧基乙氧基甲基
[0142] MeOH 甲醇(Methyl Alcohol)或甲醇(Methanol)
[0143] min 分钟
[0144] mmol 毫摩尔
[0145] mmole 毫摩尔
[0146] MS 甲磺酸
[0147] MS 质谱
[0148] MW 分子量
[0149] NBS N-溴代丁二酰亚胺
[0150] NIS N-碘代丁二酰亚胺
[0151] NMR 核磁共振
[0152] NMM N-甲基吗啉
[0153] NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
[0154] o 邻
[0155] o/n 过夜
[0156] p 对
[0157] PCC 氯铬酸吡啶鎓盐
[0158] PEPPSI [1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯(II)[0159] PhNTf2 1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺
[0160] POPd 二氢二氯双(二叔丁基鏻)钯酸盐(2-)(Dihydrogendichlorobis(di-tert-butylphosphinito-kp)palladate(2-))
[0161] p.s.i. 磅每平方英寸
[0162] PPA 多聚磷酸
[0163] PPAA 1-丙基磷酸环酐
[0164] PTSA 对甲苯磺酸
[0165] 六氟磷酸盐苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
[0166] RT(或rt) 室温(约20-25℃)
[0167] s 单峰
[0168] sat. 饱和的
[0169] t 三重峰
[0170] TBAF 四-丁基氟化铵
[0171] TEA 三乙胺
[0172] TFA 三氟醋酸
[0173] THF 四氢呋喃
[0174] TLC 薄层色谱
[0175] TMS 三甲基硅基
[0176] Tf 三氟甲磺酸盐
[0177] Tof-MS 飞行时间质谱
[0178] Ts 甲苯磺酸盐
[0179] v/v 体积/体积
[0180] wt/v 重量/体积
[0181] 详述
[0182] 由有机合成领域的技术人员使用已建立的有机合成步骤，从可商购的起始材料由多步有机合成路线可制备通式I的1,2二取代的杂环化合物。能通过有机合成领域的技术人员已知的方法从可商购的起始材料来制备不可商购的苯基乙酸。这类方法包括通过使用重氮甲烷的Wolff重排从相应的芳基酸合成。
[0183] 通常，按照下列方案1-8描述的方法可制备其中HET为A29和A31的本公开的化合物。
[0184] 通常，按照方案1描述的方法可制备本公开的通式(I)化合物，其中HET为A29且X＝苯基或杂芳基(各自分别为任选取代的)的，因此其具有一般通式LIV：
[0185] 方案1
[0186]
[0187] 或者，通常，还可按照方案2描述的方法制备本公开的通式(I)化合物，其中HET为A29且X＝苯基或杂芳基(各自分别为任选取代的)，因此其具有一般通式LIV：
[0188] 方案2
[0189]
[0190] 或者，可按照方案3描述的方法合成通式LXIII的中间化合物。
[0191] 方案3
[0192]
[0193] 通常，可按照方案4描述的方法制备前面所述的本公开的通式(I)化合物，其中HET为A31且X＝苯基或杂芳基(各自为任意地取代的)，因此其具有一般通式LXXIV：
[0194] 方案4
[0195]
[0196] 其中Z相当于咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基的杂环氯化物中间体(Z-CH2-Cl)的一般合成在方案5中进行描述。
[0197] 方案5
[0198]
[0199] 其中Z相当于咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基的杂环氯化物中间体(Z-CH2-Cl)的一般合成在方案6中进行描述。
[0200] 方案6
[0201]
[0202] 其中Z相当于咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基的杂环氯化物中间体(Z-CH2-Cl)的一般合成在方案7中进行描述。
[0203] 方案7
[0204]
[0205] 其中Z相当于5-取代的-吡啶-2-基或3,5-二取代的-吡啶-2-基的杂环氯化物中间体(Z-CH2-Cl)的一般合成在方案8进行描述。
[0206] 方案8
[0207]
[0208] 在反应过程中，能使用标准保护基保护上述方法中未涉及的反应基团并通过本领域技术人员已知的标准步骤脱除(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，Wiley-Interscience)。目前优选的保护基包括用于羟基部分的甲基、苄基、MEM、乙酸酯和四氢吡喃基和用于氨基部分的BOC、Cbz、三氟乙酰胺和苄基以及用于羧酸部分的甲基、乙基、叔丁基和苄酯。本领域的技术人员还知道能够改变某些化学反应的顺序。本领域的技术人员还意识到针对各种反应步骤存在替代试剂和条件。
[0209] 实验步骤
[0210] 从其相应的羧酸合成N-甲氧基-N-甲基甲酰胺是本领域的技术人员已知的。下文描述代表性的步骤，其中选自
[0211]
[0212] 在氮气环境下，在室温下向搅拌的羧酸(1当量,3mmol)的DCM(50mL)溶液中加入HATU(1.5当量,4.5mmol)、N-甲氧基甲胺(1.5当量,4.5mmol)和TEA(3当量,9mmol)。然后，在室温下将反应混合物搅拌3h。用水稀释反应混合物并使用DCM(3×50mL)萃取水层。使用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，在无水Na2SO4上干燥、过滤并减压蒸发以产生相应的N-甲氧基-N-甲基甲酰胺。
[0213] HPLC条件
[0214] 条件-A:
[0215] 柱：Acquity BEH C-18(50×2.1mm,1.7μ)
[0216] 柱温：25℃
[0217] 流动相A/B：乙腈(0.025％TFA)和水
[0218] 流速：0.50mL/Min
[0219] 4-(5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
[0220]
[0221] 在室温下，向NaH(0.9g)的THF的悬浮液中加入3-羟基-3-甲基-2-丁酮(1g)和甲基4-氰基苯甲酸乙酯(ethyl methyl 4-cyanobenzoate)(1.58g)。将产生的混合物回流过夜，此后使用12N HCl(6mL)将反应淬灭。加入MgSO4(过量)直至有机相变澄清。通过过滤去除固体并减压浓缩滤液。通过柱色谱纯化残留物以产生4-(5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(0.63g)。
[0222] 4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮的合成：
[0223] 4-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0224]
[0225] 在氮气环境下，在室温下向搅拌的4-甲氧基苯甲酸(10.0g,65.70mmol)的DCM(50mL)溶液中加入EDCI(18.90g,98.60mmol)、HOBT(10.0g,65.70mmol)、N-甲氧基甲胺(13.0g,131.40mmol)和DIPEA(34.3mL,197.20mmol)。在室温下将反应混合物搅拌12h.。用水稀释反应混合物并使用DCM(3×100mL)萃取水层。使用水(2×100mL)、盐水(2×50mL)洗涤合并的有机萃取物，在无水Na2SO4上干燥、过滤并减压蒸发以产生粗产物。通过使用
20％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化粗产物以产生无色液体形式的N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(11.0g,86％)。
20％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化粗产物以产生无色液体形式的N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(11.0g,86％)。
[0226] 4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1-酮
[0227]
[0228] 在惰性环境下，在-20℃下向搅拌的2-甲基丁-3-炔-2-醇(2.15g,25.6mmol)的干燥的THF(80mL)溶液中滴加n-BuLi(24.0mL,38.7mmol,1.6M在己烷中)，时间为10min。在-20℃下搅拌30min之后，将N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.5g,12.8mmol)的干燥的THF(10mL)溶液加入至反应混合物并在-20℃下继续搅拌另外3h。使用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应混合物并使用EtOAc(2×100mL)萃取。使用水(100mL)、盐水(40mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩以产生无色液体形式的4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1-酮(2.25g,81％)。
[0229] 5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0230]
[0231] 在 室 温 下，向4- 羟 基-1-(4-甲 氧 基 苯 基)-4-甲 基 戊 -2-炔-1- 酮(10g,45.8mmol)中加入甲醇氨(50mL)并将反应混合物搅拌过夜。减压浓缩混合物并加入50％的醋酸水溶液。在回流下将产生的混合物加热4小时。用饱和的氯化铵溶液将pH调整至8并使用DCM萃取。使用水和盐水溶液洗涤合并的有机物，在硫酸钠上干燥、过滤，减压浓缩并使用庚烷洗涤以产生白色固体形式的5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋1
喃-3(2H)-酮(8.6g,86％)。H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ7.99(d,2H),7.15(d,2H),6.20(s,1H),3.89(s,3H).1.42(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝218.1。
喃-3(2H)-酮(8.6g,86％)。H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ7.99(d,2H),7.15(d,2H),6.20(s,1H),3.89(s,3H).1.42(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝218.1。
[0232] 4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0233]
[0234] 在室温下，向搅拌的5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(5.5g,0.025mol)的CHCl3(100mL)溶液中分批加入NBS(6.733g,0.038mol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。用DCM(100mL)稀释反应混合物，使用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤然后真空浓缩以获得粗产物。通过使用25％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化粗产物以产生固体形式的4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(4.6g,65％)。
[0235] 4-(4-(苄氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0236]
[0237] 将4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2g,6.7mol)、2-(4-(苄氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.43g,0.0067mol)和Cs2CO3(11g,0.034mol)的甲苯(25mL)和水(8mL)脱气，在惰性环境下加入Pd(dppf)Cl2(1.1g,0.0013mol)并再一次将混合物脱气。在回流下将反应加热3h，此后通过硅藻土 垫过滤反应混合物并用EtOAc(100mL)稀释滤液，使用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩以获得粗产物。通过使用30％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化粗产物，以产生固体形式的4-(4-(苄氧基)
苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.3g,73％)，Rf＝0.30。
1
H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ8.42(d,J ＝ 7.6Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.95(t,J ＝
7.2Hz,1H),7.72(t,J ＝ 7.2Hz,1H),7.63(t,J ＝ 7.8Hz,1H),7.56(d,J ＝ 7.2Hz,2H)；
7.18(d,J＝7.4Hz,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.89(d,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),3.79(s,3H).1.42(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝452.1；[M+Na]+：m/z＝474.2。
苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.3g,73％)，Rf＝0.30。
1
H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ8.42(d,J ＝ 7.6Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.95(t,J ＝
7.2Hz,1H),7.72(t,J ＝ 7.2Hz,1H),7.63(t,J ＝ 7.8Hz,1H),7.56(d,J ＝ 7.2Hz,2H)；
7.18(d,J＝7.4Hz,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.89(d,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),3.79(s,3H).1.42(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝452.1；[M+Na]+：m/z＝474.2。
[0238] 4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0239]
[0240] 在氮气环境下，在室温下将5％的钯碳(7.0g)加入至4-(4-(苄氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(19g,42.1mmol)的甲醇(25ml)溶液。将氮气环境变为氢气环境。在室温下，在氢气环境下将反应混合物搅拌4h(通过TLC监控反应)。通过硅藻土 垫过滤反应混合物，使用甲醇洗涤，真空浓缩并使用庚烷将产生的残留物制浆。将固体过滤并真空干燥以产生淡黄色固体形式的4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲
1
氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(14.0g,95％)。H NMR,500MHz,DMSO-d6：δ9.5(bs,1H),7.55(d,2H),7.05(d,2H),7.0(d,2H),6.75(d,2H),3.8(s,3H),1.4(s,6H)。MS:[M+H]：
m/z＝311.2。HPLC:(98.8％,Eclipse XDB-C18,150×4.6mm,5μm。流动相：0.1％TFA的水。(A).ACN(B)，流速：1.5ml/min)。
1
氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(14.0g,95％)。H NMR,500MHz,DMSO-d6：δ9.5(bs,1H),7.55(d,2H),7.05(d,2H),7.0(d,2H),6.75(d,2H),3.8(s,3H),1.4(s,6H)。MS:[M+H]：
m/z＝311.2。HPLC:(98.8％,Eclipse XDB-C18,150×4.6mm,5μm。流动相：0.1％TFA的水。(A).ACN(B)，流速：1.5ml/min)。
[0241] 5-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的合成
[0242] 三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷
[0243]
[0244] 在室温下，向搅拌的2-甲基丁-3-炔-2-醇(20g,0.23mol)的HMDS(42.3g,0.261mol)溶液中加入LiClO4(38.03g,0.35mol)。然后，将反应混合物搅拌另外30分钟，用水(100mL)稀释，然后使用乙醚(3×200mL)萃取。使用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的乙醚层，在Na2SO上干燥并过滤。在80℃下蒸馏除去乙醚以产生油形式的三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(25g)。
[0245] 4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基硅基氧基)戊-2-炔-1-酮
[0246]
[0247] 在惰性环境下，向预冷至-78℃的搅拌的三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(5.0g,0.03mol)的干燥的THF(150mL)溶液中滴加n-BuLi(23.82mL,0.03mol,1.6M的己烷)，时间为10分钟。在-78℃下将反应搅拌30分钟，然后将N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(6.34g,0.03mol)的干燥的THF(30mL)溶液加入至反应混合物并在-78℃下继续搅拌另外40min。使用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应混合物并使用EtOAc(2×100mL)萃取。使用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并最后真空浓缩以获得残留物。使用5％EtOAc的己烷洗脱，通过硅胶柱色谱纯化残留物以产生油形式的4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基硅基氧基)戊-2-炔-1-酮(2.2g,27％)。
[0248] 4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮
[0249]
[0250] 在室温下，向搅拌的4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基硅基氧基)戊-2-炔-1-酮(0.5g,1.915mmol)的DCM(10mL)溶液中加入PTSA(0.47g,2.49mmol)并将反应混合物搅拌2h。用DCM(50mL)稀释反应混合物。使用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥、过滤，然后真空浓缩以产生油形式的4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(0.35g,96％)。
[0251] 2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0252]
[0253] 向搅拌的4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(1.49g,0.007mol)的乙醇(15mL)溶液中滴加二乙胺(0.511g,0.007mol)的EtOH(15mL)。然后，将混合物搅拌另外40min。蒸发EtOH并用EtOAc(100mL)稀释混合物。使用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩以产生2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.4g)。
[0254] 4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0255]
[0256] 在室 温 下，向 搅 拌的2,2- 二甲 基-5-(吡 啶-4-基) 呋喃-3(2H)- 酮(0.81g,4.28mmol)的CHCl3(20mL)溶液分批加入NBS(1.3g,7.28mmol)。然后，将反应混合物搅拌2h并用DCM(100mL)稀释。使用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥、过滤，然后真空浓缩以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以产生固体形式的4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.25g,21％)。
[0257] 4-(4-(苄氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0258]
[0259] 将4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(10.0g,37.2mmol)、2-(4-(苄氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13.8g,44.7mmol)和Cs2CO3(36.27g,111.6mmol)的甲苯(100mL)和水(50mL)溶液脱气。在惰性环境下加入二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(2.7g,3.7mmol)并再次脱气。然后，将反应回流
3h并通过TLC监控。起始物质完全消耗后，通过硅藻土 垫过滤反应混合物并使用乙酸乙酯洗涤。然后，使用水、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并减压浓缩。通过在230-400目硅胶上使用20％乙酸乙酯的己烷的快速柱色谱纯化残留物以产生浅橙色固体形式的
4-(4-(苄氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(8.3g,60.2％)。
3h并通过TLC监控。起始物质完全消耗后，通过硅藻土 垫过滤反应混合物并使用乙酸乙酯洗涤。然后，使用水、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并减压浓缩。通过在230-400目硅胶上使用20％乙酸乙酯的己烷的快速柱色谱纯化残留物以产生浅橙色固体形式的
4-(4-(苄氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(8.3g,60.2％)。
[0260] 1H NMR,500MHz,DMSO-d6：δ8.2(d,2H),7.85(d,2H),7.6(d,4H),7.4(t,1H),7.15(d,2H),7.05(d,2H),5.1(s,2H),1.45(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝396.0。HPLC:(97.5％,柱：Eclipse XDB-C18,150×4.6mm,5μm。流动相：0.1％TFA的水。(A).ACN(B)，流速：1.5ml/min)。
[0261] 5-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0262]
[0263] 在惰性环境下，在室温下向搅拌的5-(4-(苄氧基)苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(620mg,0.001mmol)的MeOH(15mL)溶液加 入
Pd(OH)2(120mg,0.85mmol)。在氢气环境下将反应混合物搅拌1h。然后，通过硅藻土 垫过滤反应混合物并真空浓缩滤液以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以产生固体形式的5-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(280mg,60％)。
Pd(OH)2(120mg,0.85mmol)。在氢气环境下将反应混合物搅拌1h。然后，通过硅藻土 垫过滤反应混合物并真空浓缩滤液以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以产生固体形式的5-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(280mg,60％)。
[0264] 4-(3-(4-羟基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈的合成
[0265] 4-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0266]
[0267] 在氮气环境下，在室温下向搅拌的4-氰基苯甲酸(5.0g,34.0mmol)的DCM(75mL)溶液加入HATU(19.40g,51.0mmol)、N-甲氧基,N-甲胺(4.90g,51.0mmol)和TEA(14.30mL,102.0mmol)。然后，在室温下将反应混合物搅拌3h，用水稀释并使用DCM(3×100mL)萃取水层。使用水(60mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，在无水Na2SO4上干燥、过滤并减压蒸发以产生黄色油形式的4-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(6.2g,96％)。
[0268] 4-(4-甲基-4-(三甲基硅基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈
[0269]
[0270] 在惰性环境下，向-78℃搅拌的三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(3.3g,20.00mmol)的干燥的THF(45mL)溶液滴加n-BuLi(4.1mL,9.00mmol,1.6M的己烷)，时间为10分钟。在-78℃下将反应混合物搅拌30min，然后将4-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.0g,10.00mmol)的干燥的THF(15mL)溶液加入至反应混合物并在-78℃下继续搅拌另外1h。使用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应混合物并使用EtOAc(2×100mL)萃取。使用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩以获得粗产物。通过使用15％EtOAc的己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物以产生黄色油形式的
4-(4-甲基-4-(三甲基硅基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈(4-(4-Methyl-4-(trimethylsilyloxy)pent-2-ynoyl)benzonitrile)(3.8g,68％)。
4-(4-甲基-4-(三甲基硅基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈(4-(4-Methyl-4-(trimethylsilyloxy)pent-2-ynoyl)benzonitrile)(3.8g,68％)。
[0271] 4-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)苯甲腈
[0272]
[0273] 在室温下，向搅拌的4-(4-甲基-4-(三甲基硅基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈(1.7g,5.00mmol)的DCM(15mL)溶液加入PTSA(1.70g,8.90mmol)并将反应混合物搅拌30min。用水(10mL)稀释反应混合物并使用DCM(2×50mL)萃取。使用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤，然后真空浓缩以产生黄色油形式的4-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)苯甲腈(1.20g)。
[0274] 4-(5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
[0275]
[0276] 在室温下，向搅拌的粗4-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)苯甲腈(1.2g,5.60mmol)的乙醇(12mL)溶液滴加二乙胺(0.58mL,5.60mmol)的EtOH(5mL)溶液。然后，将反应混合物搅拌另外1h。去除乙醇然后用EtOAc(50mL)稀释混合物。使用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩以产生浅绿色半固体形式的粗4-(5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(1.2g)，将其进行下一步骤而不需进一步纯化。
[0277] 4-(3-溴-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
[0278]
[0279] 在室温下，向搅拌的4-(5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(1.2g,5.60mmol)的CHCl3(12mL)溶液分批加入NBS(1.1g,6.00mmol)。然后，将反应混合物搅拌3h并用DCM(100mL)稀释。使用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤，然后真空浓缩以获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以产生淡白色固体形式的4-(3-溴-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(0.50g,31％)。
[0280] 4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈[0281]
[0282] 将4-(3- 溴-5,5- 二 甲 基 -4- 氧 代-4,5- 二 氢 呋 喃-2- 基) 苯 甲 腈(29.0g,107.4mmol)、2-(4-(苄氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(34.7g,118.8mmol)和Cs2CO3(104.7g,322.2mmol)的甲苯(200mL)和水(50mL)溶液脱气。在惰性环境下加入二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(8.5g,10mmol)并将溶液再次脱气。然后，将反应回流3h并通过TLC监控完成。起始物质完全消耗后，通过硅藻土 垫过滤反应混合物并使用乙酸乙酯洗涤。然后，使用水、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并减压浓缩。在230-400目硅胶上通过使用20％乙酸乙酯的己烷的快速柱色谱纯化残留物(Rf＝0.3)以产生固体形式的4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧
1
代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(31.5g,74.25％)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.5(d,4H),7.35(t,1H),7.15(d,2H),7.05(d,2H),5.1(s,2H),1.45(s,
6H)。MS:[M+H]+：m/z＝396.0。HPLC：(99.5％,Eclipse XDB-C18,150×4.6mm,5μm。流动相：0.1％TFA的水。(A).ACN(B)，流速：1.5ml/min)。
1
代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(31.5g,74.25％)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.5(d,4H),7.35(t,1H),7.15(d,2H),7.05(d,2H),5.1(s,2H),1.45(s,
6H)。MS:[M+H]+：m/z＝396.0。HPLC：(99.5％,Eclipse XDB-C18,150×4.6mm,5μm。流动相：0.1％TFA的水。(A).ACN(B)，流速：1.5ml/min)。
[0283] 4-(3-(4-羟基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
[0284]
[0285] 在0℃下，将三溴化硼(3.4g,15.8mmol)加入至4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(2.5g,6.3mmol)的DCM溶液并将混合物搅拌1h(通过TLC监控反应)。起始物质完全消耗后，使用冷冻水淬灭混合物并使用DCM萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化残留物以产生黄色固体形式的4-(3-(4-羟基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈1
(1.8g,93.2％,)。H NMR：500MHz，CDCl3：δ9.6(s,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.0(d,2H),6.75(d,2H),1.5(s,6H)。
(1.8g,93.2％,)。H NMR：500MHz，CDCl3：δ9.6(s,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.0(d,2H),6.75(d,2H),1.5(s,6H)。
[0286] 2,3,5-三甲基吡啶1-氧化物
[0287]
[0288] 在0℃下，将3-氯过氧苯甲酸(10g,164.2mmol)加入至2,3,5-三甲基吡啶(10g,82.1mmol)的DCM溶液并在室温下将混合物搅拌8h(通过TLC监控反应)。使用碳酸氢钠溶液淬灭反应并在室温下搅拌1h。分离有机层，在硫酸钠上干燥、过滤并减压浓缩
1
以产生褐色固体形式的2,3,5-三甲基吡啶1-氧化物(6.5g,58.0％,)。H NMR：200MHz，CDCl3：δ8.15(s,1H),7.15(s,1H),2.55(s,3H),2.35(s,3H),2.25(s,3H)。MS：[M+H]+：m/z＝311.2。
1
以产生褐色固体形式的2,3,5-三甲基吡啶1-氧化物(6.5g,58.0％,)。H NMR：200MHz，CDCl3：δ8.15(s,1H),7.15(s,1H),2.55(s,3H),2.35(s,3H),2.25(s,3H)。MS：[M+H]+：m/z＝311.2。
[0289] 2-(氯甲基)-3,5-二甲基吡啶
[0290]
[0291] 在氮气环境下，在室温下，将对甲苯磺酰氯(12.5g,65.6mmol)加入至2,3,5-三甲基吡啶1-氧化物(6.0g,43.7mmol)和三乙胺(6.6g,65.6mmol)的DCM(60ml)溶液。将反应混合物加热至回流并将回流保持4h(通过TLC监控反应)。使用水淬灭反应并使用DCM萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用10％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生褐色粘稠浆状形式的2-(氯甲基)-3,5-二1
甲基吡啶(4.5g,66.1％,)。H NMR:200MHz，CDCl3：δ8.15(s,1H),7.45(s,1H),4.75(s,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝156.3。
甲基吡啶(4.5g,66.1％,)。H NMR:200MHz，CDCl3：δ8.15(s,1H),7.45(s,1H),4.75(s,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝156.3。
[0292] 4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0293]
[0294] 在氮气环境下，在室温下将4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(3.0g,9.6mmol)加入至碳酸铯(12.6g,38.6mmol)和DMF(1000mL)的混合物。在室温下将反应混合物搅拌30min，此后加入2-(氯甲基)-3,5-二甲基吡啶(2.25g,14.5mmol)。在80℃下，将反应混合物加热4h(通过TLC监控反应)。用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用
15％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(3.2g,65.3％,)。
15％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(3.2g,65.3％,)。
[0295] 1H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.2(s,1H),7.65(d,2H),7.45(s,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H),3.8(s,3H),2.35(s,3H),2.3(s,3H),1.45(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝430.4。HPLC(96.3％,条件-A).。
[0296] 4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐
[0297]
[0298] 在氮气环境下，在室温下，将甲磺酸(445.0mg,4.6mmol)加入至4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.01g,4.6mmol)的DCM(3ml)和乙醚(150mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌4h并通过过滤去除固体。使用20％DCM的乙醚洗涤固体并真空干燥以产生白色固体形式的
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋
1
喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(2.1g,87％)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.2(s,1H),7.65(d,2H),7.45(s,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H),3.8(s,3H),2.35(s,3H),2.3(s,3H),1.45(s,6H),HPLC：(98.9％,条件-A)。
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋
1
喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(2.1g,87％)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.2(s,1H),7.65(d,2H),7.45(s,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H),3.8(s,3H),2.35(s,3H),2.3(s,3H),1.45(s,6H),HPLC：(98.9％,条件-A)。
[0299] 2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
[0300]
[0301] 将1,3-二氯丙酮(22.9g,180.3mmol)加入至2-氨基吡啶(10g,106.3mmol)的乙腈(200ml)溶液。在回流下，将混合物加热14h(通过TLC监控反应)。反应完成后，减压去除挥发组分。用水稀释残留物并使用碳酸氢钠溶液将pH调整至7.5，将其使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用12％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡黄色固体形式的2-(氯甲基)咪唑并1
[1,2-a]吡啶(8.0g,47.9％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.15(d,1H),7.6(dd,2H),7.1(t,1H),6.8(t,1H),4.75(s,2H)。MS:[M+H]+：m/z＝167.2。
[1,2-a]吡啶(8.0g,47.9％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.15(d,1H),7.6(dd,2H),7.1(t,1H),6.8(t,1H),4.75(s,2H)。MS:[M+H]+：m/z＝167.2。
[0302] 4-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0303]
[0304] 在氮气下，在室温下将4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.5g,8.06mmol)加入至碳酸铯(10.5g,32.2mmol)和DMF(20mL)的混合物。在室温下，将反应混合物搅拌30min，此后加入2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.4g,12.0mmol)。在80℃下，混合物加热4(通过TLC监控反应)。使反应混合物冷却至室温，用水稀释并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用20％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的4-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二1
甲基呋喃-3(2H)-酮(2.8g,77.7％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.55(d,1H),8.0(s,1H),7.55(Ar,3H),7.3-6.85(Ar,8H),5.15(s,2H)3.85(s,3H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝
441.2。HPLC:(97.3％,条件-A)。
甲基呋喃-3(2H)-酮(2.8g,77.7％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.55(d,1H),8.0(s,1H),7.55(Ar,3H),7.3-6.85(Ar,8H),5.15(s,2H)3.85(s,3H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝
441.2。HPLC:(97.3％,条件-A)。
[0305] 4-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐
[0306]
[0307] 在氮气环境下，在室温下，将甲磺酸(531mg,5.5mmol)加入至4-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.5g,5.5mmol)的DCM(5ml)和乙醚(150mL)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌另外4h。
通过过滤收集固体，使用20％DCM的乙醚洗涤并真空干燥以产生白色固体形式的4-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
1
甲磺酸盐(2.4g,82.7％,)。H NMR:500MHz,DMSO-d6：δ8.75(d,1H),8.1(s,1H),7.65(Ar,
3H),7.3-6.85(Ar,8H),5.2(s,2H)3.85(s,3H),1.25(s,6H)，HPLC:(98.8％,条件-A)。
通过过滤收集固体，使用20％DCM的乙醚洗涤并真空干燥以产生白色固体形式的4-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
1
甲磺酸盐(2.4g,82.7％,)。H NMR:500MHz,DMSO-d6：δ8.75(d,1H),8.1(s,1H),7.65(Ar,
3H),7.3-6.85(Ar,8H),5.2(s,2H)3.85(s,3H),1.25(s,6H)，HPLC:(98.8％,条件-A)。
[0308] 6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
[0309]
[0310] 将溴代乙醛缩二乙醇(36.5g,216mmol)加入至HBr(7.2ml)的水溶液然后加热至回流30min。然后，将混合物冷却至0℃，此后加入乙醇(236ml)、碳酸氢钠(8.09g,95mmol)和6-氯哒嗪-3-胺(4g,30mmol)。将混合物加热至80℃，时间为3h(通过TLC监控反应)，然后使其冷却至室温。减压浓缩混合物，用水稀释并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用15％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(4.0g,85.2％,)。1
H NMR：200MHz,CDCl3：δ7.4-7.2(Ar,4H),3.85(q,1H),3.4(q,1H),3.2(q,2H),1.35(t,3H),1.1(t,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝154.3。
H NMR：200MHz,CDCl3：δ7.4-7.2(Ar,4H),3.85(q,1H),3.4(q,1H),3.2(q,2H),1.35(t,3H),1.1(t,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝154.3。
[0311] 甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯
[0312]
[0313] 在鼓入氮气下，在室温下，在钢制反应釜中将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(5.0g,32mmol)加入至甲醇(75ml)和乙腈(75ml)溶液。然后，将三乙胺(4.0g,39.4mmol)、BINAP(2.0g,3.0mmol)和双乙腈二氯化钯(0.854g,3.0mmol)加入至混合物。将混合物加热至100℃，并将其保持约10小时(通过TLC监控反应)。通过硅藻土 垫过滤反应混合物并使用乙酸乙酯洗涤。使用水和盐水洗涤有机物，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。通过使用
10％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯(2.5g,43％,)。1H NMR：200MHz,DMSO-d63：δ8.
55(s,1H),8.3(d,1H),7.95(s,1H),7.55(d,1H),3.95(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝177.9。
10％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯(2.5g,43％,)。1H NMR：200MHz,DMSO-d63：δ8.
55(s,1H),8.3(d,1H),7.95(s,1H),7.55(d,1H),3.95(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝177.9。
[0314] 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲醇
[0315]
[0316] 在室温下，将硼氢化钠(1.1g,31.1mmol)加入至甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯(2.4g,15.5mmol)的THF(35mL)和甲醇(2.5ml)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌2h(通过TLC监控反应)，此后将混合物减压浓缩。用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。
在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩以产生白色固体形式的咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲醇(1.6g,81％,)。1H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.5(s,1H),8.3(d,1H),7.9(s,1H),7.55(d,1H),5.65(t,1H),4.6(d,2H)。MS:[M+H]+：m/z＝311.2。
在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩以产生白色固体形式的咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲醇(1.6g,81％,)。1H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.5(s,1H),8.3(d,1H),7.9(s,1H),7.55(d,1H),5.65(t,1H),4.6(d,2H)。MS:[M+H]+：m/z＝311.2。
[0317] 6-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
[0318]
[0319] 在室温下，在氮气环境下，在20℃下将亚硫酰氯(10ml)加入至咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲醇(1.5g,9.0mmol)。在回流下将反应混合物搅拌3h(通过TLC监控反应)，此后减压去除挥发组分。用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用15％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的6-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.2g,69％,)。1
H NMR,200MHz,DMSO-d6：δ8.35(s,1H),8.3(d,1H),7.85(s,1H),7.35(d,1H),4.95(s,2H)。
MS:[M+H]+：m/z＝149.9。
H NMR,200MHz,DMSO-d6：δ8.35(s,1H),8.3(d,1H),7.85(s,1H),7.35(d,1H),4.95(s,2H)。
MS:[M+H]+：m/z＝149.9。
[0320] 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0321]
[0322] 在氮气环境下，在室温下，将4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.2g,3.8mmol)加入至碳酸铯(3.7g,11.6mmol)和DMF(25mL)的混合物。在室温下，将反应混合物搅拌30min，此后加入6-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.96g,5mmol)。在80℃下将混合物加热4h(通过TLC监控反应)。用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用30％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.8g,47％,)。
[0323] 1H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.35(s,1H),8.2(d,1H),7.8(s,1H),7.55(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.3(s,2H)3.9(s,3H),1.45(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝442.1。HPLC:(95.8％,条件-A)。
[0324] 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐
[0325]
[0326] 在氮气环境下，在室温下，将甲磺酸(54mg,0.5mmol)加入至化合物4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(250mg,0.5mmol)的DCM(2ml)和乙醚(20mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌4h，此后过滤混合物并使用20％DCM的乙醚洗涤固体并真空干燥以产生淡白色固体形式的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮1
甲磺酸盐(240mg,80.0％,)。H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.55(s,1H),8.35(d,1H),78.1(s,1H),7.65(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.35(s,2H)3.9(s,3H),2.
35(s,3H),1.45(s,6H)。HPLC：(98.3％,条件-A)。
甲磺酸盐(240mg,80.0％,)。H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.55(s,1H),8.35(d,1H),78.1(s,1H),7.65(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.35(s,2H)3.9(s,3H),2.
35(s,3H),1.45(s,6H)。HPLC：(98.3％,条件-A)。
[0327] 6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
[0328]
[0329] 将1,3-二氯丙酮(21.4g,168.0mmol)加入至6-氯哒嗪-3-胺(10g,77.2mmol)的乙腈(200ml)溶液。在回流下将混合物加热14h(通过TLC监控反应)。减压去除挥发组分并应用水稀释混合物。使用碳酸氢钠溶液将pH调整至约7.5，然后使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用14％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生白色固体形式的6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]1
哒嗪(6.0g,64.1％)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.0(s,1H),7.9(d,1H),7.1(d,1H),4.75(s,2H)。MS:[M+H]+：m/z＝202.8。
哒嗪(6.0g,64.1％)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.0(s,1H),7.9(d,1H),7.1(d,1H),4.75(s,2H)。MS:[M+H]+：m/z＝202.8。
[0330] 4-(4-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0331]
[0332] 在氮气环境下，在室温下将4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(200mg,0.64mmol)加入至碳酸铯(838mg,2.5mmol)和DMF(5mL)的混合物。在室温下将反应混合物搅拌30min，此后加入6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(196mg,9.6mmol)。在80℃下将混合物加热4h(通过TLC监控反应)。用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取；在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用30％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化有机残留物以产生淡白色固体形式的4-(4-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲
1
基呋喃-3(2H)-酮(180mg,63.0％,)。H NMR,500MHz,DMSO-d6：δ8.45(s,1H),8.2(d,1H),7.55(d,2H),7.4(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.25(s,2H)3.8(s,3H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝476.7。HPLC:(96.7％,条件-A)。
1
基呋喃-3(2H)-酮(180mg,63.0％,)。H NMR,500MHz,DMSO-d6：δ8.45(s,1H),8.2(d,1H),7.55(d,2H),7.4(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.25(s,2H)3.8(s,3H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝476.7。HPLC:(96.7％,条件-A)。
[0333] 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0334]
[0335] 在氮气环境下，在室温下将氢氧化钯(36mg)加入至4-(4-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
(180mg,0.37mmol)和二乙胺(28mg,0.37)的甲醇(25ml)溶液。将氮气环境与氢气置换并在室温下搅拌2h(通过TLC监控反应)。通过硅藻土 垫过滤化合物并使用甲醇洗涤。减压浓缩滤液以产生白色固体形式的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲
1
氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(160mg,96.7％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.45(s,1H),8.4(s,1H)8.15(d,1H),7.55(d,2H),7.25(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.25(s,2H)3.8(s,3H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝442.3。HPLC:(97.4％,条件-A)。
(180mg,0.37mmol)和二乙胺(28mg,0.37)的甲醇(25ml)溶液。将氮气环境与氢气置换并在室温下搅拌2h(通过TLC监控反应)。通过硅藻土 垫过滤化合物并使用甲醇洗涤。减压浓缩滤液以产生白色固体形式的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲
1
氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(160mg,96.7％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.45(s,1H),8.4(s,1H)8.15(d,1H),7.55(d,2H),7.25(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.25(s,2H)3.8(s,3H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝442.3。HPLC:(97.4％,条件-A)。
[0336] 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐
[0337]
[0338] 在氮气环境下，在室温下将甲磺酸(34.8mg,0.36mmol)加入至化合物4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(160mg,0.36mmol)的DCM(3ml)和乙醚(15mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌4h，此后过滤混合物并使用20％DCM的乙醚洗涤固体。真空干燥固体以产生白色固体形式的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋
1
喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(110mg,56％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.45(s,1H),8.4(s,1H)8.15(d,1H),7.55(d,2H),7.25(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.25(s,2H)3.8(s,3H),2.35(s,3H),1.25(s,6H)，HPLC：(98.5％,条件-A)。
1
喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(110mg,56％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.45(s,1H),8.4(s,1H)8.15(d,1H),7.55(d,2H),7.25(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.25(s,2H)3.8(s,3H),2.35(s,3H),1.25(s,6H)，HPLC：(98.5％,条件-A)。
[0339] 4-(3-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
[0340]
[0341] 在氮气下，在室温下，将4-(3-(4-羟基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(1.5g,4.9mmol)加入至碳酸盐(6.3g,19.6mmol)和DMF(100mL)的混合物。在室温下，将反应混合物搅拌30min，此后加入2-(氯甲基)-3,5-二甲基吡啶(1.14g,7.3mmol)。在80℃下将混合物加热4h(通过TLC监控反应)。用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取；在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用22％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生黄色固体形式的4-(3-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋
1
喃-2-基)(0.70g,35％,)。H NMR,200MHz,CDCl3：δ7.45-6.8(Ar,11H),4.9(d,1H),4.6(d,1H),3.75(s,3H),3.2(d,2H)3.1(q,1H),2.5(q,1H)0.95(t,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝425.2。
HPLC:(96.3％,条件-A)。
1
喃-2-基)(0.70g,35％,)。H NMR,200MHz,CDCl3：δ7.45-6.8(Ar,11H),4.9(d,1H),4.6(d,1H),3.75(s,3H),3.2(d,2H)3.1(q,1H),2.5(q,1H)0.95(t,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝425.2。
HPLC:(96.3％,条件-A)。
[0342] 4-(3-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈甲磺酸盐
[0343]
[0344] 在氮气环境下，在室温下，将甲磺酸(158mg,1.6mmol)加入至化合物4-(3-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)(700mg,1.6mmol)的DCM(0.5ml)和乙醚(15mL)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌4h，此后过滤混合物并使用20％DCM的乙醚洗涤固体并真空干燥以产生白色固体形式的4-(3-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢
1
呋喃-2-基)苯甲腈甲磺酸盐(2.1g,75％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.2(d,1H),7.5(t,1H),7.3-6.8(Ar,9H)5.1(s,2H),4.05(s,2H),3.8(s,3H)，HPLC:(97.1％,条件-A)。
1
呋喃-2-基)苯甲腈甲磺酸盐(2.1g,75％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.2(d,1H),7.5(t,1H),7.3-6.8(Ar,9H)5.1(s,2H),4.05(s,2H),3.8(s,3H)，HPLC:(97.1％,条件-A)。
[0345] 4-(3-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
[0346]
[0347] 在氮气环境下，在室温下，将4-(3-(4-羟基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(3.15g,10.3mmol)加入至碳酸铯(13.4g,41.3mmol)和DMF(100mL)的混合物。在室温下，将反应混合物搅拌30min，此后加入2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.0g,12.3mmol)。在80℃下将混合物加热4h(通过TLC监控反应)。用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取，在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用20％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的4-(3-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢
1
呋喃-2-基)苯甲腈(2.7g,60％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.55(d,1H),8.0(s,1H),
7.55(Ar,3H),7.3-6.85(Ar,8H),5.15(s,2H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝436.2。HPLC：
(97.3％,条件-A)。
1
呋喃-2-基)苯甲腈(2.7g,60％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.55(d,1H),8.0(s,1H),
7.55(Ar,3H),7.3-6.85(Ar,8H),5.15(s,2H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝436.2。HPLC：
(97.3％,条件-A)。
[0348] 4-(3-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈甲磺酸盐
[0349]
[0350] 在氮气环境下，在室温下将甲磺酸(309mg,3.2mmol)加入至化合物4-(3-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(1.4g,3.2mmol)的DCM(5ml)和乙醚(30mL)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌4h，此后将其过滤并使用20％DCM的乙醚洗涤固体并真空干燥以产生白色固体形式的4-(3-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯1
甲腈甲磺酸盐(1.1g,64％,)。H NMR:500MHz,DMSO-d6：δ8.55(d,1H),8.0(s,1H),7.55(Ar,3H),7.3-6.85(Ar,8H),5.15(s,2H)2.15(s,3H),1.25(s,6H)，HPLC：(98.5％,条件-A)。
甲腈甲磺酸盐(1.1g,64％,)。H NMR:500MHz,DMSO-d6：δ8.55(d,1H),8.0(s,1H),7.55(Ar,3H),7.3-6.85(Ar,8H),5.15(s,2H)2.15(s,3H),1.25(s,6H)，HPLC：(98.5％,条件-A)。
[0351] 3-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
[0352]
[0353] 在氮气环境下，在室温下将N-氯代丁二酰亚胺(329g,2.46mmol)加入至2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(450mg,2.2mmol)的DCM(15ml)溶液。继续搅拌2h(通过TLC监控反应)，此后用DCM稀释反应混合物并使用水和盐水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥有机层、过滤并减压浓缩。通过使用10％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的3-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(400mg,76％,)。1
H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.4(d,1H),7.7(d,1H),7.5(t,1H),7.1(t,1H),4.85(s,2H)。
MS:[M+H]+：m/z＝201.8。HPLC：(98.3％,条件-A)。
H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.4(d,1H),7.7(d,1H),7.5(t,1H),7.1(t,1H),4.85(s,2H)。
MS:[M+H]+：m/z＝201.8。HPLC：(98.3％,条件-A)。
[0354] 4-(4-((3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0355]
[0356] 在氮气环境下，在室温下将4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(200mg,0.64mmol)加入至碳酸铯(843mg,2.5mmol)和DMF(20mL)的混合物。在室温下将反应混合物搅拌30min，此后加入3-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(183mg,0.77mmol)。在80℃下将混合物加热4h(通过TLC监控反应)，此后，用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用18％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的4-(4-((3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲
1
基呋喃-3(2H)-酮(250mg,81％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.4(d,1H),7.7(d,1H),7.
55(Ar,3H),7.7-6.9(Ar,10H),5.2(s,2H)3.8(s,3H),1.4(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝470.7。
HPLC:(97.2％,条件-A)。
1
基呋喃-3(2H)-酮(250mg,81％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.4(d,1H),7.7(d,1H),7.
55(Ar,3H),7.7-6.9(Ar,10H),5.2(s,2H)3.8(s,3H),1.4(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝470.7。
HPLC:(97.2％,条件-A)。
[0357] 4-(4-((3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐
[0358]
[0359] 在氮气环境下，在室温下将甲磺酸(50.5mg,0.52mmol)加入至4-(4-((3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(250mg,0.52mmol)的DCM(2.5ml)和乙醚(25mL)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌4h，此后过滤化合物，使用20％DCM的乙醚洗涤并真空干燥以产生白色固体形式的
4-(4-((3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二
1
甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(260mg,86％)。H NMR：500MHz，DMSO-d6：δ8.55(d,1H),8.
0(s,1H),7.65(Ar,3H),7.3-6.85(Ar,7H),5.2(s,2H)3.85(s,3H),2.15(s,3H)1.25(s,6H)，HPLC:(98.8％,条件-A)。
4-(4-((3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二
1
甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(260mg,86％)。H NMR：500MHz，DMSO-d6：δ8.55(d,1H),8.
0(s,1H),7.65(Ar,3H),7.3-6.85(Ar,7H),5.2(s,2H)3.85(s,3H),2.15(s,3H)1.25(s,6H)，HPLC:(98.8％,条件-A)。
[0360] 5-甲基吡啶甲酸甲酯
[0361]
[0362] 在鼓入氮气下，在室温下，在钢制反应釜中将2-氯-5-甲基吡啶(10g,78mmol)加入至甲醇(75ml)和乙腈(75ml)的溶液，随后加入三乙胺(11.8g,117mmol)、BINAP(970mg,1.5mmol)和双乙腈二氯化钯(0.4g,1.5mmol)。将混合物加热至100℃并保持该温度过夜(通过TLC监控反应)。通过硅藻土 垫过滤反应混合物并使用乙酸乙酯洗涤。使用水和盐水洗涤滤液。减压浓缩有机层并通过使用10％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化以产生淡白色固体形式的5-甲基吡啶甲酸甲酯
1
(6.5g,55％,)。H NMR:200MHz,CDCl3：δ8.6(s,1H),8.0(d,1H),7.65(d,1H),4.05(s,3H),
2.4(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝151.9。
1
(6.5g,55％,)。H NMR:200MHz,CDCl3：δ8.6(s,1H),8.0(d,1H),7.65(d,1H),4.05(s,3H),
2.4(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝151.9。
[0363] (5-甲基吡啶-2-基)甲醇
[0364]
[0365] 在室温下，将硼氢化钠(4.5g,115.mmol)加入至5-甲基吡啶甲酸甲酯(6.0g,39.5mmol)的THF(60mL)和甲醇(6ml)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌2h(通过TLC监控反应)。减压浓缩混合物并用水稀释残留物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。真空浓缩有机层以产生淡白色固体形式的(5-甲基吡
1
啶-2-基)甲醇(3.5g,72.9％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.5(s,1H),7.7(d,1H),7.15(d,1H),5.0(s,3H),3.4(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝124.0。
1
啶-2-基)甲醇(3.5g,72.9％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.5(s,1H),7.7(d,1H),7.15(d,1H),5.0(s,3H),3.4(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝124.0。
[0366] 2-(氯甲基)-5-甲基吡啶
[0367]
[0368] 在氮气下，在20℃下将亚硫酰氯(30ml)加入至(5-甲基吡啶-2-基)甲醇(3.0g,24.3mmol)。在回流下，将反应混合物搅拌3h(通过TLC监控反应)。减压浓缩反应混合物，此后用水将其稀释并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用6％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生
1
淡白色固体形式的2-(氯甲基)-5-甲基吡啶(2.5g,73％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.
4(s,1H),7.5(d,1H),7.3(d,1H),4.6(s,2H),2.3(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝142.2。
1
淡白色固体形式的2-(氯甲基)-5-甲基吡啶(2.5g,73％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.
4(s,1H),7.5(d,1H),7.3(d,1H),4.6(s,2H),2.3(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝142.2。
[0369] 5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮
[0370]
[0371] 在氮气环境下，在室温下，将4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.0,6.5mmol)加入至碳酸铯(10.5g,32.2mmol)和DMF(50mL)的混合物。在室温下，将反应混合物搅拌30min，此后加入2-(氯甲基)-5-甲基吡啶(1.36g,9.6mmol)。在80℃下将混合物加热4h(通过TLC监控反应)。使反应混合物冷却，用水稀释并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用
20％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋
喃-3(2H)-酮(2.0g,76.9％,)。
20％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋
喃-3(2H)-酮(2.0g,76.9％,)。
[0372] 1H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.4(s,1H),7.6(d,1H),7.55(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H)3.8(s,3H),2.3(s,3H),1.45(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝415.2。HPLC:(97.5％,条件-A)。
[0373] 5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐
[0374]
[0375] 在氮气环境下，在室温下将甲磺酸(462mg,4.8mmol)加入至5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮
(2.0g,4.8mmol)的DCM(5ml)和乙醚(50mL)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌4h，此后通过过滤收集固体，使用20％DCM的乙醚洗涤并真空干燥以产生白色固体形式的5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮甲
1
磺酸盐(2.0g,90.9％,)。H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.5(s,1H),7.6(d,1H),7.55(d,2H),
7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H)3.8(s,3H),2.35(s,3H),2.3(s,3H),1.45(s,6H)，HPLC：(99.3％,条件-A)。
(2.0g,4.8mmol)的DCM(5ml)和乙醚(50mL)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌4h，此后通过过滤收集固体，使用20％DCM的乙醚洗涤并真空干燥以产生白色固体形式的5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮甲
1
磺酸盐(2.0g,90.9％,)。H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.5(s,1H),7.6(d,1H),7.55(d,2H),
7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H)3.8(s,3H),2.35(s,3H),2.3(s,3H),1.45(s,6H)，HPLC：(99.3％,条件-A)。
[0376] 4-(5,5-二甲基-3-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
[0377]
[0378] 在氮气下，在室温下将4-(3-(4-羟基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(0.4g,1.3mmol)加入至碳酸铯(1.7g,5.2mmol)和DMF(20mL)的混合物。在室温下，将反应混合物搅拌30分钟，此后加入产生的2-(氯甲基)-5-甲基吡啶(306mg,1.9mmol)。在80℃下，将混合物加热4h(通过TLC监控反应)。用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用25％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的4-(5,5-二甲基-3-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋1
喃-2-基)苯甲腈(160mg,30.1％,)。H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.4(s,1H),7.6(d,1H),
7.55(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H),2.3(s,3H),1.45(s,
6H)。MS:[M+H]+：m/z＝411.2。HPLC:(97.3％,条件-A)。
喃-2-基)苯甲腈(160mg,30.1％,)。H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.4(s,1H),7.6(d,1H),
7.55(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H),2.3(s,3H),1.45(s,
6H)。MS:[M+H]+：m/z＝411.2。HPLC:(97.3％,条件-A)。
[0379] 4-(5,5-二甲基-3-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈甲磺酸盐
[0380]
[0381] 在氮气环境下，在室温下将甲磺酸(36mg,0.3mmol)加入至4-(5,5-二甲基-3-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
(150mg,0.3mmol)的DCM(5ml)和乙醚(50mL)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌4h，此后通过过滤收集固体，使用20％DCM的乙醚洗涤，真空干燥以产生白色固体形式的4-(5,5-二甲基-3-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲
1
腈甲磺酸盐(120mg,67.0％,)。H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.5(s,1H),7.6(d,1H),7.55(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H),2.35(s,3H),2.3(s,3H),1.
45(s,6H)。HPLC:(98.3％,条件-A)。
(150mg,0.3mmol)的DCM(5ml)和乙醚(50mL)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌4h，此后通过过滤收集固体，使用20％DCM的乙醚洗涤，真空干燥以产生白色固体形式的4-(5,5-二甲基-3-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲
1
腈甲磺酸盐(120mg,67.0％,)。H NMR：200MHz,DMSO-d6：δ8.5(s,1H),7.6(d,1H),7.55(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.2(s,2H),2.35(s,3H),2.3(s,3H),1.
45(s,6H)。HPLC:(98.3％,条件-A)。
[0382] 2-氧代丁酸甲酯
[0383]
[0384] 将 氯 化 三 甲 基 硅 烷(1.06g,9.8mmol)加 入 至 搅 拌 的2-氧 代 丁 酸(10.0g,98.0mmol)的2,2-二甲氧基丙烷(90ml)和甲醇(20ml)溶液。在室温下，将混合物搅拌18小时(通过TLC监控反应)，此后减压浓缩混合物以产生褐色液体形式的粗2-氧代1
丁酸甲酯(8.0g)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ3.85(s,3H),2.9(q,2H),1.15(t,1H),6.8(t,1H),4.75(s,2H)。
丁酸甲酯(8.0g)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ3.85(s,3H),2.9(q,2H),1.15(t,1H),6.8(t,1H),4.75(s,2H)。
[0385] 3-溴-2-氧代丁酸甲酯
[0386]
[0387] 将溴化铜(30.0g,137mmol)加入至搅拌的2-氧代丁酸甲酯(8.0g,68.9mmol)的乙酸乙酯(150ml)和氯仿(100ml)溶液。在回流下将混合物搅拌18小时(通过TLC监控反应)。过滤混合物并使用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩滤液以产生无色液体形式的粗
1
3-溴-2-氧代丁酸甲酯(6.5g)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ5.2(q,1H),3.9(s,3H),1.8(d,
3H)。
1
3-溴-2-氧代丁酸甲酯(6.5g)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ5.2(q,1H),3.9(s,3H),1.8(d,
3H)。
[0388] 3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯
[0389]
[0390] 将3-溴-2-氧代丁酸甲酯(6.5g,34.3mmol)加入至搅拌的2-氨基吡啶(4.0g,42.5mmol)的乙腈(100ml)溶液。在回流下将混合物加热14h(通过TLC监控反应)。
真空浓缩混合物并用水稀释残留物并使用碳酸氢钠溶液将pH调整至7.5。使用EtOAc萃取混合物；在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用8％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡黄色固体形式的3-甲基咪唑并
1
[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(2.0g,25.1％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ7.95(d,1H),7.7(d,1H),7.25(t,1H),6.8(t,1H),4.0(s,3H),2.8(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝191.1。
真空浓缩混合物并用水稀释残留物并使用碳酸氢钠溶液将pH调整至7.5。使用EtOAc萃取混合物；在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用8％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡黄色固体形式的3-甲基咪唑并
1
[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(2.0g,25.1％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ7.95(d,1H),7.7(d,1H),7.25(t,1H),6.8(t,1H),4.0(s,3H),2.8(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝191.1。
[0391] (3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
[0392]
[0393] 在室温下，将硼氢化钠(1.5g,41.6mmol)加入至3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(2.0g,10.5mmol)的THF(50mL)和甲醇(2.5ml)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌2h(通过TLC监控反应)，此后减压浓缩混合物。用水稀释残留物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩以产生淡白色固体形式的(3-甲基
1
咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.8g,47.05％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ7.45(d,1H),7.6(d,1H),7.2(t,1H),6.8(t,1H),4.85(s,2H),2.45(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝162.9。
1
咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.8g,47.05％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ7.45(d,1H),7.6(d,1H),7.2(t,1H),6.8(t,1H),4.85(s,2H),2.45(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝162.9。
[0394] 2-(氯甲基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
[0395]
[0396] 在氮气环境下，在20℃下将亚硫酰氯(10ml)加入至(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.8g,4.9mmol)。在回流下将反应混合物搅拌3h(通过TLC监控反应)。减压浓缩混合物，并用水稀释残留物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用6％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的2-(氯乙基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(400mg,45.4％,)。
1
H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.15(s,1H),7.6(s,1H),7.55(d,1H),7.15(d,1H),4.75(s,2H)。
MS:[M+H]+：m/z＝181.3。
1
H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.15(s,1H),7.6(s,1H),7.55(d,1H),7.15(d,1H),4.75(s,2H)。
MS:[M+H]+：m/z＝181.3。
[0397] 5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮
[0398]
[0399] 在氮气环境下，在室温下将4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.1g,0.32mmol)加入至碳酸铯(0.52g,1.62mmol)和DMF(20mL)的混合物。在室温下将反应混合物搅拌30min，此后加入2-(氯甲基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(87mg,0.48mmol)。将混合物加热4h(通过TLC监控反应)。用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取，在硫酸钠上干燥,合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用20％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡白色固体形式的5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(2.8g,77％,)。
[0400] 1H NMR,500MHz,DMSO-d6：δ8.25(d,1H),7.45(d,3H),7.25(t,1H),7.15-6.95(Ar,7H),5.2(s,2H),3.85(s,3H),2.45(s,3H),1.45(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝455.3。HPLC：(96.3％,条件-A)。
[0401] 2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
[0402]
[0403] 将1,3-二氯丙酮(17.6g,138.3mmol)加入至6-甲基吡啶-2-胺(10g,92.5mmol)的乙腈(200ml)溶液。在回流下将混合物加热14h(通过TLC监控反应)。减压浓缩混合物，用水稀释残留物并使用碳酸氢钠溶液将pH调整至7.5。使用EtOAc萃取混合物并在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用10％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡黄色固体形式的2-(氯甲基)-5-甲基咪1
唑并[1,2-a]吡啶(7.0g,70.7％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.15(s,1H),7.6(dd,2H),7.1(t,1H),6.8(t,1H),4.95(s,2H),2.6(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝181.5。
唑并[1,2-a]吡啶(7.0g,70.7％,)。H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.15(s,1H),7.6(dd,2H),7.1(t,1H),6.8(t,1H),4.95(s,2H),2.6(s,3H)。MS:[M+H]+：m/z＝181.5。
[0404] 5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮
[0405]
[0406] 在氮气下，在室温下将4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(250mg,0.8mmol)加入至碳酸铯(1.05g,3.22mmol)和DMF(20mL)的混合物。在室温下，将反应混合物搅拌30分钟，此后加入2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(218mg,1.2mmol)。将混合物加热4h(通过TLC监控反应)，此后用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用15％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡黄色固体形式的5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋
1
喃-3(2H)-酮(280mg,77.7％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ7.95(s,1H),7.6(d,2H),7.4(d,1H),7.25(t,1H),7.2(d,3H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),6.8(d,1H),5.2(s,2H)3.85(s,3H),2.6(s,3H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝455.6。HPLC:(97.3％,条件-A)。
1
喃-3(2H)-酮(280mg,77.7％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ7.95(s,1H),7.6(d,2H),7.4(d,1H),7.25(t,1H),7.2(d,3H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),6.8(d,1H),5.2(s,2H)3.85(s,3H),2.6(s,3H),1.25(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝455.6。HPLC:(97.3％,条件-A)。
[0407] 5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐
[0408]
[0409] 在氮气环境下，在室温下将甲磺酸(53.1mg,0.5mmol)加入至5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(250g,0.5mmol)的DCM(2.5ml)和乙醚(50mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌4h，此后，通过过滤收集固体，使用20％DCM的乙醚洗涤，真空干燥以产生白色固体形式的5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲
1
氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(240mg,82.7％)。H NMR:500MHz,DMSO-d6：δ7.9
5(s,1H),7.6(d,2H),7.4(d,1H),7.25(t,1H),7.2(d,3H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),6.8(d,1H),5.2(s,2H)3.85(s,3H),2.6(s,3H),2.5(s,3H),1.25(s,6H)，HPLC:(98.4％,条件-A)。
1
氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(240mg,82.7％)。H NMR:500MHz,DMSO-d6：δ7.9
5(s,1H),7.6(d,2H),7.4(d,1H),7.25(t,1H),7.2(d,3H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),6.8(d,1H),5.2(s,2H)3.85(s,3H),2.6(s,3H),2.5(s,3H),1.25(s,6H)，HPLC:(98.4％,条件-A)。
[0410] 6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
[0411]
[0412] 将1,3-二氯丙酮(7.4g,58.3mmol)加入至5-氯吡啶-2-胺(5.0g,38.9mmol)的乙腈(100ml)溶液。在回流下将混合物加热14h(通过TLC监控反应)。通过TLC判断反应完成后，减压浓缩混合物。用水稀释残留物并使用碳酸氢钠溶液将pH调整至7.5。使用EtOAc萃取混合物，在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用10％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生淡黄色固体形式6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5g,30％,)。
[0413] 1H NMR：200MHz,CDCl3：δ8.0(d,1H),7.6(dd,2H),6.8(d,1H),4.75(s,2H)。MS:[M+H]+：m/z＝201.9。
[0414] 4-(4-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0415]
[0416] 在氮气下，在室温下将4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(300mg,0.96mmol)加入至碳酸铯(1.05g,3.8mmol)和DMF(20mL)的混合物。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，此后加入6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(201mg,1.4mmol)。在80℃下将混合物加热4h(通过TLC监控反应)。通过TLC判断反应完成后，用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩。通过使用20％乙酸乙酯的己烷和硅胶(230-400目)的快速柱色谱纯化残留物以产生白色固体形式的4-(4-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲
1
氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(180mg,39.3％,)。H NMR,500MHz,DMSO-d6：δ8.85(s,1H),8.0(s,1H),7.6(d,3H),7.3(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.15(s,
2H)3.8(s,3H),1.4(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝475。HPLC:(98.0％,条件-A)。
1
氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(180mg,39.3％,)。H NMR,500MHz,DMSO-d6：δ8.85(s,1H),8.0(s,1H),7.6(d,3H),7.3(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.15(s,
2H)3.8(s,3H),1.4(s,6H)。MS:[M+H]+：m/z＝475。HPLC:(98.0％,条件-A)。
[0417] 4-(4-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐
[0418]
[0419] 在氮气环境下，在室温下将甲磺酸(53.1mg,0.5mmol)加入至化合物4-(4-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(250g,0.5mmol)的DCM(2.5ml)和乙醚(50mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌4h，此后通过过滤收集固体并使用20％DCM的乙醚洗涤并真空干燥以产生白色固体形式的4-(4-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯
1
基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(240mg,82％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.8(s,1H),8.3(s,1H),8.0(s,1H),7.6(d,2H),7.4(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.35(s,2H),3.8(s,3H),2.3(s,3H),1.4(s,6H)，HPLC:(99.3％,条件-A)。
1
基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮甲磺酸盐(240mg,82％,)。H NMR：500MHz,DMSO-d6：δ8.8(s,1H),8.3(s,1H),8.0(s,1H),7.6(d,2H),7.4(d,1H),7.15(d,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.35(s,2H),3.8(s,3H),2.3(s,3H),1.4(s,6H)，HPLC:(99.3％,条件-A)。
[0420] 表
[0421] 在下列表中，如果具体实施例包含R2的多个实例，那么在表中通过逗号将其分开(例如Me，Me或Et，Me)。如果R2列包含等价物“-基团-”例如“-环丙基-”，那么两个R2等价物一起成为螺环。
[0422] 在其它方面，使用下列表中列举的采取通式(I)的不同实例表示本公开的化合物：
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
[0429]
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0434]
[0435]
[0436]
[0437]
[0438]
[0439]
[0440]
[0441]
[0442]
[0443]
[0444]
[0445]
[0446]
[0447]
[0448]
[0449]
[0450]
[0451]
[0452]
[0453]
[0454]
[0455]
[0456]
[0457]
[0458]
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0463]
[0464]
[0465]
[0466]
[0467]
[0468]
[0469]
[0470]
[0471]
[0472] 剂量和给药
[0473] 本公开包括用于治疗患有神经病症的个体的药物组合物，其包含治疗有效量的通式(I)化合物、衍生物或其药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
[0474] 能以各种剂型给予药物组合物，包括但不限于固体剂型或液体剂型、口服剂型、肠胃外剂型、鼻内剂型、栓剂、糖锭剂、锭剂、颊剂、控释剂型、脉冲释放剂型、立即释放剂型、静脉内溶液剂、悬浮剂或其组合。剂量能为是控释剂型的口服剂型。口服剂型能为片剂或胶囊片剂。能例如通过口服或包括静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、经皮给药、气管给药(气雾剂)、直肠给药、阴道给药和局部给药(包括口腔和舌下)在内的肠胃外途径给予化合物。在一个实施方案中，通过分流器连续注射将化合物或包含所述化合物的药物组合物递送至诸如大脑的目标部位。
[0475] 在另一实施方案中，能肠道外给予化合物，例如静脉内(IV)给药。通常，给药剂型包含溶于药物可接受的载体中的通式(I)化合物的溶液。其中，能使用的可接受的媒介物和溶剂是水和林格氏液、等渗氯化钠。此外，通常将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。为该目的，能使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任何无刺激固定油。此外，同样地，诸如油酸的脂肪酸能用于制备注射剂。这些溶液为无菌的且通常不含不期望的物质。可通过常规、公知的杀菌技术将这些剂型杀菌。剂型可包含需要量的诸如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂的药物可接受的辅助物质以接近生理学条件，所述辅助物质例如醋酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。能大幅改变这些剂型中通式(I)化合物的浓度，并根据所选择的特殊给药方式和患者的需要，主要基于液体体积、粘度、体重等来选择该浓度。对于IV给药，剂型能为诸如无菌可注射水溶液或油性悬浮液的无菌可注射制剂。能根据已知技术，使用那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制该悬浮液。无菌可注射制剂还能为无毒肠道外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇溶液。
[0476] 在一个实施方案中，能通过引入至个体的中枢神经系统中给予通式(I)化合物，例如引入至个体的脑脊液中。通常，用于给药的剂型包含溶于药物可接受的载体中的通式(I)化合物的溶液。在某些方面，将通式(I)化合物鞘内引入至例如脑室、腰椎区或小脑延髓池。另一方面，将通式(I)化合物眼内引入，由此接触视网膜神经节细胞。
[0478] 在一个实施方案中，鞘内给予个体包含通式(I)化合物的药物组合物。如本文使用的，术语“鞘内给药”意图涵盖用包括通过钻孔或小脑延髓池穿刺或腰椎穿刺等进行侧脑室注射的技术将包含通式(I)化合物的药物组合物直接递送进入个体的脑脊液中(在Lazorthes等人，Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery(药物递送系统的发展和神经外科应用)，143-192和Omaya等人，Cancer Drug Delivery(抗癌药物递送)，1:169-179中进行描述，其内容通过引用并入本文)。术语“腰区”意图包括第三和第四腰部(下背部)椎骨之间的区域。术语“小脑延髓池”意图包括其中在头后部颅骨结束和脊髓开始的区域。术语“脑室”意图包括与脊髓的中央管相连的脑中的室。能通过直接注射包含通式(I)化合物的药物组合物或通过使用输液泵实现向上述部位给予通式(I)化合物。对于注射，在液体溶液中配制药物组合物，优选在诸如汉克斯溶液或林格氏的生理学相容的缓冲液中配制。此外，可将药物组合物配制成为固体形式并在使用之前立即重新溶解或悬浮。还包括冻干形式。注射能为例如药物组合物的弹丸注射或连续输注(例如使用输液泵)的形式。
[0479] 在一个实施方案中，通过侧脑室注射进入个体的大脑给予包含通式(I)化合物的药物组合物。例如，能通过在个体的颅骨中进行钻孔进行注射。在另一实施方案中，通过分流插入个体的脑室中给予胶囊化的治疗剂。例如，能完成注射进入较大的侧脑室，尽管也能注射进入第三和第四较小的脑室。
[0480] 在另一实施方案中，通过注射进入个体的小脑延髓池或腰椎区给予药物组合物。
[0481] 对于口服给药，通常以适于患者摄取的片剂、丸剂、糖衣丸剂、糖锭剂或胶囊剂；粉末剂或颗粒剂；或水溶液剂、悬浮剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂(slurry)等的单位剂型提供化合物。用于口服使用的片剂可包含与诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药物可接受的赋形剂混合的活性成分。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包含淀粉和明胶，而若存在润滑剂，其通常为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。若需要，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料将片剂包衣以延迟胃肠道的吸收。
[0482] 能通过将通式(I)化合物与固体赋形剂组合获得用于口服使用的药物制剂，若需要，在加入合适的另外的化合物之后，任选研磨产生的混合物并加工颗粒混合物以获得片或糖衣丸核。除了前面提及的那些之外，合适的固体赋形剂为碳水化合物或蛋白质填充剂，其包括但不限于包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇在内的糖；源自玉米、小麦、大米、土豆或其它植物的淀粉；诸如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素钠的纤维素；和包括阿拉伯树胶和黄芪胶的树胶；以及诸如明胶和胶原蛋白的蛋白质。若需要，可加入诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其诸如海藻酸钠的盐的崩解剂或增溶剂。
[0484] 使用合适的包衣提供糖衣丸剂核。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入至片剂或糖衣丸剂包衣用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0485] 为跨粘膜给药(例如口腔给药、直肠给药、鼻给药、眼给药等)，将适于渗入屏壁的渗透剂用于剂型。通常，这类渗透剂在本领域中是已知的。
[0486] 用于直肠给药的剂型可以为具有合适的基质的栓剂，所述基质包含例如可可油或水杨酸酯。适于阴道给药的剂型可以为除了活性成分还包含载体的阴道栓剂、棉条、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂剂型，这样的载体在本领域已知是合适的。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用，通常以缓冲至合适的pH和等渗性的无菌水溶液或悬浮液形式提供化合物。合适的水性介质包括林格氏液和等渗氯化钠。水性悬浮液可包含诸如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄芪胶以及诸如卵磷脂的润湿剂的悬浮剂。用于水性悬浮液的合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
[0487] 通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体，从而在直肠中溶化以释放药物的合适非刺激性赋形剂混合能制备药物的用于直肠给药的栓剂。这种物质为可可油和聚乙二醇。
[0488] 能经皮、通过局部给药途径、配制成涂药器棒、溶液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、涂剂、粉末剂或气雾剂的形式递送所述化合物。
[0489] 化合物还可以为水溶液或脂质体剂型。水性悬浮液能包含与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的通式(I)化合物。这类赋形剂包括诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶的悬浮剂以及诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇获得的部分酯的缩合产物(例如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与从脂酸和己糖醇酸酐获得的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)的分散剂或润湿剂。水性悬浮液还能包含一种或多种诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯的防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种诸如蔗糖、阿斯巴甜或糖精的甜味剂。能为渗透压而调整剂型。
[0490] 通过将通式(I)化合物悬浮在诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油或者诸如液体石蜡的矿物油或这些的混合物中能配制油性悬浮剂。油性悬浮剂能包含诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇的增稠剂。能加入诸如甘油、山梨醇或蔗糖的甜味剂以提供可口的口服制剂。能通过加入诸如抗坏血酸的抗氧化剂使这些剂型防腐。作为可注射的油性媒介物的实例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。药物剂型还能为水包油的乳剂的形式。油相能为上述的植物油或矿物油或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的诸如阿拉伯树胶和黄芪胶的树胶，诸如大豆卵磷脂的天然存在的磷脂，诸如单油酸山梨醇酐酯的从脂肪酸和己糖醇酸酐获得的酯或部分酯，以及诸如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯的这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物。如在糖浆剂和酏剂的配制中，乳剂还能包含甜味剂和调味剂。这类剂型还能包含缓和剂、防腐剂或着色剂。
[0491] 除了前面描述的剂型之外，还可将化合物配制成为长效制剂。可通过移植或经皮递送(例如皮下或肌内)、肌内注射或经皮贴剂给予这种长效剂型。因此，例如，可使用合适的聚合或疏水物质(例如可接受的油形式的乳剂)或离子交换树脂配制化合物，或将化合物配制成为难溶的衍生物，例如难溶的盐。
[0492] 药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、多种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇的聚合物。
[0493] 为通过吸入给药，方便地以从加压包装或喷雾器中提供气雾剂喷雾制剂的形式递送化合物，同时使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，通过给阀门递送计量量可确定剂量单位。可配制例如用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药盒，其包含化合物和诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质的粉末混合物。
[0494] 通常，合适的计量为每天0.01至100mg每千克受体体重，优选为每天0.1至10mg每千克体重。优选地，每天提供一次目标剂量，但可在一整天中以合适的间隔给予两次、三次、四次、五次、六次或多次亚剂量。
[0495] 能以单独的活性药物或与对治疗神经病症有益的其它已知治疗药物组合给予化合物。在任何情况下，基于观察到的一种或多种受治疗的病症的症状(例如通过标准临床量表或评价判断的运动或认知功能)，通过调整药物给药的量和时间，给药医师能提供预防性或治疗性的治疗方法。在科学和专利文献中充分描述了配制和给药的技术细节，参见例如，最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷氏药学大全)，Maack Publishing Co,Easton Pa。在可接受的载体中配制药物组合物之后，能将其放置在合适的容器中并标记用于治疗指定的疾病状态。对于通式(I)化合物的给药，这种标记包括例如关于给药的量、频率和方法的说明。
[0496] 生物实施例
[0497] 体内方法
[0498] 个体：除了使用雄性DBA/2N小鼠(Charles River，20-25g)的脉冲抑制(PPI)之外，将雄性C57BL/6J小鼠(Charles River；20-25g)用于所有检验。对于所有研究，将动物放置在五只/笼子中，其在12小时的光/暗循环下，同时随意获得食物和水。
[0499] 条件回避反应：在商购的回避盒(avoidance box)(Kinder Scientific,Poway CA)中进行试验。将盒分为由拱门分开的两个室。室的各侧具有为实施电击装备的电网地板和顶灯。训练由重复的光对(条件刺激)，随后电击(非条件刺激)组成。对于各个试验，将光提供5秒，随后是0.5mA的电击，如果小鼠穿过到达另一个室则结束电击或在10秒之后结束电击。将试验间隔设置为20秒。各个训练和试验期包括四分钟的习惯期，随后是30次试验。通过计算机记录回避数(在提供光的过程中穿过至另一侧的小鼠)、逃脱数(在提供电击的过程中穿过至另一侧的小鼠)和失败数(在整个试验期间不穿过的小鼠)。为了研究，所包含的动物针对两个连续的试验期必须达到至少80％的回避的标准。
[0500] PPI：将小鼠分别放置在测试室(StartleMonitor，Kinder Scientific，Poway CA)中。给予动物五分钟的驯化期以适应测试室，同时在整个测试期保持设置为65分贝(dB)的背景噪音水平。驯化期后，提供四次连续的120dB脉冲的试验，时间为40兆秒，然而这些试验不包括数据分析。然后，以随机顺序使小鼠进行五次不同类型的试验：单独的脉冲(120dB，时间为40兆秒)，没有刺激和三次不同的预脉冲+脉冲实验，其预脉冲设置在67、69或74dB，时间为20兆秒，100兆秒之后进行120dB的脉冲，时间为40兆秒。各个动物接受各个条件的12次试验，总数为60次试验，平均试验间的间期为15秒。根据下列公式计算PPI百分比：(1-(对预脉冲的吃惊反应+对脉冲的吃惊反应)/对单独脉冲的吃惊反应))×100。
[0501] MK-801-诱导的活动过度：在对测试室进行30min的驯化之后，将小鼠分别放置在测试笼子中以进行30min的习惯期。对测试笼子习惯后，记录60min的基线活性。然后，使小鼠短时间离开并给予测试化合物然后立即放回至测试笼子。在测试时间之前的5min，再次使小鼠短时间离开测试笼子并给予MK-801(0.3mg/kg，i.p.0.9％盐水)，然后立即放回至测试笼子并记录1小时的活性水平。检测作为以厘米计的路程的活性水平(Ethovision tracking software，Noldus Inc.Wageningen，Netherlands)。
[0503] 数据分析：使用单因素或双因素ANOVA以评价治疗组的总偏差，并使用Tukey事后检验或学生t检验来评价用于单因素ANOVA的治疗组之间的偏差，并将Bonferroni测试用于双因素ANOVA。将统计显著性的标准设置为p≤0.05。
[0504] 体外方法
[0505] hPDE10A1酶活性：使用50μl的[3H]-cAMP孵育50μl的连续稀释的人PDE10A1酶样品20分钟(在37℃下)。在Greiner 96深孔1ml的主板中进行反应。在20mM的三羟甲基氨基甲烷HCl pH＝7.4中稀释酶并在10mM MgCl2、40mM三羟甲基氨基甲烷HCl pH3
＝7.4中稀释[H]-cAMP。通过使PDE酶变性(在70℃下)结束反应，此后通过加入25μl
3 3
蛇毒核苷酸酶将[H]-5’-AMP转化为[H]-腺苷并孵育10分钟(在37℃下)。通过加入
200μl的Dowex树脂从带电的cAMP或AMP中分离中性的腺苷。将样品摇动20分钟，然后在2,500r.p.m下离心3分钟。去除50μl的上清液并在白色板(Greiner 96孔Optiplate)中加入200μl的MicroScint-20并在Perkin Elmer TopCount闪烁计数器上读数之前摇动30分钟。
＝7.4中稀释[H]-cAMP。通过使PDE酶变性(在70℃下)结束反应，此后通过加入25μl
3 3
蛇毒核苷酸酶将[H]-5’-AMP转化为[H]-腺苷并孵育10分钟(在37℃下)。通过加入
200μl的Dowex树脂从带电的cAMP或AMP中分离中性的腺苷。将样品摇动20分钟，然后在2,500r.p.m下离心3分钟。去除50μl的上清液并在白色板(Greiner 96孔Optiplate)中加入200μl的MicroScint-20并在Perkin Elmer TopCount闪烁计数器上读数之前摇动30分钟。
[0506] hPDE10A1酶抑制：为检验抑制特性，将11μl的连续稀释的抑制剂加入至50μl3
的[H]-cAMP和50μl的稀释的人PDE10A1中并按照酶活性检验的方式进行检验。使用Prism软件(GraphPad Inc)分析数据。在下表中示出本公开的代表性化合物。具有值“A”的化合物的IC50值小于或等于10nM。具有值“B”的化合物的IC50值大于10nM且小于50nM：
的[H]-cAMP和50μl的稀释的人PDE10A1中并按照酶活性检验的方式进行检验。使用Prism软件(GraphPad Inc)分析数据。在下表中示出本公开的代表性化合物。具有值“A”的化合物的IC50值小于或等于10nM。具有值“B”的化合物的IC50值大于10nM且小于50nM：
[0507]
[0508]
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种盐酸倍他司汀口服液及其制备方法与新用途 | 2020-05-16 | 872 |
| 一种利用五种针法配合中药治疗抑郁症的方法 | 2020-05-22 | 403 |
| 抗焦虑化合物的结晶形式 | 2020-05-24 | 287 |
| 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物 | 2020-05-25 | 859 |
| 治疗脑卒中后抑郁的复方中药材组合物、复方中药、复方中药制剂及制备方法 | 2020-05-17 | 718 |
| 一种中药多糖在药物中的应用及其提取方法 | 2020-05-22 | 719 |
| 大黄素在制备治疗抑郁症药物中的应用 | 2020-05-12 | 227 |
| 熟大黄在防治抑郁症中的用途 | 2020-05-21 | 485 |
| 2,3,5,4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷在制备治疗抑郁症药物中的应用 | 2020-05-15 | 826 |
| 一种防治抑郁症的药物、其制备方法及用途 | 2020-05-13 | 155 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈