用于治疗神经组织退化或血液学疾病的[1,10]-菲罗啉衍生物
阅读：202发布：2020-07-01
专利汇可以提供用于治疗神经组织退化或血液学疾病的[1,10]-菲罗啉衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及可用于神经组织退化或血液学的 疾病 或症状的 治疗 和/或 预防 的一族新的式(I)中的[1，10]-菲罗啉衍 生物 ，以及其作为药物，特别是用于神经组织退化或血液学的疾病或症状的药物的应用，以及包含该化合物的药用组合物。式(I)，下面是用于治疗神经组织退化或血液学疾病的[1,10]-菲罗啉衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)的一种化合物或者它的任何盐或溶剂化物或立体异构体或互变异构体，在制备用于治疗或预防性治疗神经组织退化或血液学的疾病或者症状的药剂中的应用：
1 3 4
其中，R 选自-S-R、-O-R 和卤素；
7 8
R 选自-CH＝N-OR 或-CHO；
3 4
R 和R 可相互独立地选自由C1-C6烷基、C6-C15芳基和杂芳基组成的组中，可选择性地
5 6 5 5 6
被C1-C6烷基、C6-C15芳基、卤素-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代，
5 6
R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
8
R 选自氢和C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的一种化合物的应用，其特征在于，
1 3 4
R 选自-S-R、-O-R 和卤素；
7 8
R 选自-CH＝N-OR 或-CHO；
3 4 5 6
R 和R 可相互独立地选自C1-C6烷基，其可选择性地被C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代，
5 6
R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
8
R 选自氢和C1-C6烷基；
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，神经组织退化疾病选自以下的组：阿兹海默症、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、脑损伤、例如中风和缺血、多发性硬化、癫痫、弗里德赖希氏共济失调、海绵状脑病、淀粉样变性病、血管性痴呆症、tauophaties、进行性核上性麻痹、皮质基底核退化症、额颞叶小叶退化、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击家脑炎、关岛帕金森痴呆综合征、皮克氏病、额颞叶型痴呆症、艾滋病痴呆综合征、多发性硬化、情绪障碍，例如抑郁症、精神分裂症和双相型障碍、脑卒中后功能恢复促进、脑损伤、特别是外伤性脑损伤。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述神经组织退化疾病是阿兹海默症。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的血液疾病选自以下：地中海贫血、贫血症、再生障碍性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、镰刀形红细胞贫血病、需要常规的红细胞输入的血液病、骨髓增生异常综合症、铁诱导的心功能障碍、铁诱导的心力衰竭和糖尿病。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，血液疾病选自地中海贫血、贫血症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症和糖尿病。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)中的种化合物选自以下化合物：
4-甲氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-氯-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-氯-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(2-氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(2-甲氧基-乙巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
2-[2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-N，N-二甲基-乙酰胺
4-(2，2，2-三氟-乙巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-乙酸甲酯
4-(噻唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-乙酸
4-(5-甲基-噻唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-([1，3，4]噻二唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
或者它的盐、溶剂化物或它的立体异构体或互变异构体。
8.用于治疗或防止根据权利要求3-6所定义的神经组织退化或血液的疾病或症状的方法，其包括将治疗有效剂量的至少一种根据权利要求1-7中所定义的式(I)中的化合物、它的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或其药物组合物给药至需要这种治疗的患者。
9.式(I)中的一种化合物或者它的任何盐或溶剂化物或立体异构体或互变异构体，其中，
1 3 4
R 选自-S-R、-O-R 和卤素；
7 8
R 选自-CH＝N-OR 或-CHO；
3 4
R 和R 可相互独立地选自由C1-C6烷基、C6-C15芳基和芳杂基组成的组中，上述组中的
5 6 5
基团可选择性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基和卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧
5 6
基和/或-NRR 取代，
5 6
R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
8
R 选自氢和C1-C6烷基；
1 7
其中，为当R 是Cl时，R 不是-CHO。
10.根据权利要求9所述的式(I)中的一种化合物或者它的任何盐或溶剂化物或立体异构体或互变异构体，其特征在于，
1 3 4
R 选自-S-R、-O-R 和卤素；
7 8
R 选自-CH＝N-OR 或-CHO；
3 4 5 6
R 和R 可相互独立地选自C1-C6烷基，其可选择性地被C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代，
5 6
R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
8
R 选自氢和C1-C6烷基；
1 7
其中当R 是Cl或OCH3时，R 不是-CHO或-CH＝N-OH。
7 8
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其特征在于，R 是-CH＝N-OR。
7
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，R 是氢。
1 3
13.据权利要求9-12之一所述的化合物，其特征在于，R 是-S-R。
3
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，R 选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
1 4
15.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，R 是-O-R。
4
16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于，R 选自甲基和乙基。
4 5 6
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，R 是被-NRR 或甲氧基取代的乙基，
5 6
R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述胺类是伯胺或叔胺。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，所述叔胺是二乙胺。
8
20.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述肟基-CH＝NOR 的双键是E构型。
1
21.根据权利要求9、10和20之一所述的化合物，其特征在于，R 是氯。
1
22.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，R 是-S-杂芳基，其中杂芳基可选择
5 6 5 5 6
性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基、卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于，杂芳基被C1-C3烷基取代。
3 5 6 5
24.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，R 是被-(C＝O)NRR 或-(C＝O)OR取代的C1-C3烷基。
25.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，式(I)中的种化合物选自：
4-甲氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(2-氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(2-甲氧基-乙巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
2-[2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-N，N-二甲基-乙酰胺
4-(2，2，2-三氟-乙巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
2-[2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-乙酸甲酯
4-(噻唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-乙酸
4-(5-甲基-噻唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-([1，3，4]噻二唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
或者它的盐、溶剂化物或它的立体异构体或互变异构体。
26.根据权利要求9-25之一所定义的式(I)中的化合物、它的盐或溶剂化物、或它们的立体异构体或互变异构体作为药物的用途。
27.一种药物组合物，包括至少一种如权利要求9-25之一所定义的式(I)中的化合物、它的盐、溶剂化物、其立体异构体或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
28.一种用于制备如权利要求10-21之一所定义的式(I)中的化合物的工艺，其包括的步骤为：
a)通过氧化剂氧化式(II)中的化合物的甲基以形成式(I)中的化合物：
1 3 4 3 4
其中R 选自-S-R、-O-R 和卤素；R 和R 可相互独立地选由C1-C6烷基、C6-C15芳基和芳杂基组成的组中，上述组中的基团可选择性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基和卤素、-(C＝O)
5 6 5 5 6 5 6
NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代；R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
和，可选择地，
8
b)将式(I)中的化合物的醛基-CHO转化为-CH＝N-OR，在羟胺或O-(C1-C6)烷基羟
8
胺存在时，R 可选自氢和C1-C6烷基：
29.根据权利要求28所述的工艺，其特征在于，氧化剂是SeO2。
30.根据权利要求28所述的工艺，其特征在于，可选择的步骤b)可以在乙醇和氢氧化钠水溶液的混合物中进行。
31.一种用于制备如权利要求10-21之一所定义的式(I)中的化合物的工艺，其包括的步骤为：
a)将式(III)的化合物与对应的醇盐或硫醇盐的钠盐进行反应以形成式(II)中的化合物：
其中，
X是一种卤素；
1 3 4 3 4
R 选自-S-R、-O-R 和卤素；R 和R 可相互独立地选由C1-C6烷基、C6-C15芳基和芳杂基
5 6
组成的组中，上述组中的基团可选择性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基、卤素、-(C＝O)NRR、-(C
5 5 6 1
＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代；当式(II)中的R 是一种卤素时，该步骤可省略；
b)通过氧化剂氧化式(II)中的化合物的甲基以形成式(I)中的化合物；
其中，R1与步骤a)中所限定的一致；
和，可选择地
c)将式(I)中的化合物的醛基-CHO转化为肟基-CH＝N-OR8，在羟胺或O-(C1-C6)烷基羟胺存在时，R8可选自氢和C1-C6烷基：
32.根据权利要求31所述的工艺，其特征在于，在步骤a)中使用的钠盐是乙醇钠、
2-丙硫醇钠或1-丙硫醇钠。
33.根据权利要求31和32所述的工艺，其特征在于，在醇或四氢呋喃作为溶剂的情况下进行步骤a)。
34.如权利要求9-25之一所定义的式(I)中的化合物、或它的盐或溶剂化物的用途，其可作为试剂用于生物学测定，优选地作为反应物用于药物代谢动力学测定、血脑屏障穿越测定、螯合作用测定，并用于关于防止过氧化氢诱导的细胞死亡、防止6-OHDA诱导的细胞死亡、抗Aβ毒性的神经保护作用和抑制Aβ的分泌的实验中。
用于治疗神经组织退化或血液学疾病的[1，10]-菲罗啉衍
技术领域
[0001] 本发明涉及某些用于神经组织退化或血液学的疾病或症状，特别是阿兹海默症(AD)的治疗和/或预防的[1，10]-菲罗啉衍生物的应用。此外，还提供了新型的[1，10]-菲罗啉衍生物、该类化合物的制备工艺以及包含该化合物的药用组分。
背景技术
[0002] AD和帕金森氏症(PD)是最常见的进行性神经组织退化疾病，正影响着世界上数以百万计的人。由于大多数患者都具有共同的临床和病理学症状，这表明可能存在共同的病理学机制。
[0004] 活性氧簇(ROS)，例如氧自由基超氧化物(O2-)或者过氧化氢(H2O2)是在正常的代谢过程中产生的，并且起着很多有用的功能(Reactive oxygenspecies and the central nervous system，Halliwell B.，J.Neurochem.；1992，59859：1609-1623)。细胞具有多种机制以便控制这些氧化剂的水平，例如，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽或维生素E。在正常的生理条件下，在ROS和这些抗氧化剂机制之间存在着平衡。过量的产生ROS和抗氧化剂防御效率的损失都能导致细胞的氧化应激，从而导致细胞中的病理症状并引发组织损伤。这些情况似乎更显著地在神经元中发生，这是因为神经元具有较高的代谢活动速度，从而可能与一系列的退化过程、疾病和症状相关，例如，AD、PD、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和精神分裂症(Glutathione，oxidativestress and neurodegeneration，Schulz et al.，Eur.J.Biochem.；2000，267，4904-4911)。同样，其它疾病或病理症状也与氧化应激相关，例如亨廷顿舞蹈症(Oxidative damage in Huntington’s disease，Segovia J.and Pérez-SeverianoF，Methods Mol.Biol；2004；207：321-334)，脑损伤，例如中风和缺血，(Oxidative Stress in the Context of Acute Cerebrovascular Stroke，El Kossi et al.，Stroke；2000；31：1889-1892)，糖尿病(Oxidative stress as a therapeutic target indiabetes：revisiting the controversy，Wiernsperger NF，Diabetes Metab.；2003；29，579-85)，多发性硬化(The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiplesclerosis：the need for effective antioxidant therapy，Gilgun-Sherki Y.et al.，J.Neurol.；2004；251(3)：261-8)，癫 痫 (Oxidative injury in epilepsy：
potential forantioxidant therapy ？，Costello D.J.and Delanty N.，Expert.Rev.Neurother.；2004；4(3)：541-553)，动脉粥样硬化(The oxidative stress hypothesis ofatherogenesis，Iuliano L.，Lipids；2001；36 suppl：S41-44)，弗里德赖希氏共济失调 (Oxidative stress mitochondrial dysfuntion and cellular stress response inFriedreich’s ataxia，Calabrese et al.，J.Neurol.Sci.；2005)和心力衰竭(Oxygen，oxidative stress，hypoxia and heart failure，Giordano F.J.，J.Clinic.Invest.；
2005；115(3)：500-508)。使抗氧化剂机制提高的治疗可以降低上述提到的一些疾病的进展。
potential forantioxidant therapy ？，Costello D.J.and Delanty N.，Expert.Rev.Neurother.；2004；4(3)：541-553)，动脉粥样硬化(The oxidative stress hypothesis ofatherogenesis，Iuliano L.，Lipids；2001；36 suppl：S41-44)，弗里德赖希氏共济失调 (Oxidative stress mitochondrial dysfuntion and cellular stress response inFriedreich’s ataxia，Calabrese et al.，J.Neurol.Sci.；2005)和心力衰竭(Oxygen，oxidative stress，hypoxia and heart failure，Giordano F.J.，J.Clinic.Invest.；
2005；115(3)：500-508)。使抗氧化剂机制提高的治疗可以降低上述提到的一些疾病的进展。
[0005] 另一种类型的细胞应激是内质网(ER)应激。内质网是一种由延伸的网络所表示的细胞内部的细胞器，该网络是由内质网孔隙和微管形成的，在所有的真核细胞中，内质网从核膜延伸到细胞表面上。内质网起着许多极其重要的作用：粗面内质网是蛋白质合成和蛋白质进行正确折叠的翻译后变化的场所，是将蛋白质运输到其在细胞内的正确目的2+
地的常见运输途径，它也是Ca 储存器。内质网的功能受到干扰时会导致未折叠的蛋白质在内质网内的积累，从而导致通常被称为内质网应激的症状。这些干扰不仅可以由生化
2+
不平衡引起，也可以在内质网内的Ca 的动态平衡被干扰时而引起。一些研究(Glycogen synthase kinase 3β(GSK3β)mediates 6-hydroxydopamine-inducedneuronal death，Chen et al.，FASEB J.2004；18(10)：1162-4)表明内质网应激激活了糖原合成酶激酶3β，该酶参与了AD患者发生的神经组织退化过程。
地的常见运输途径，它也是Ca 储存器。内质网的功能受到干扰时会导致未折叠的蛋白质在内质网内的积累，从而导致通常被称为内质网应激的症状。这些干扰不仅可以由生化
2+
不平衡引起，也可以在内质网内的Ca 的动态平衡被干扰时而引起。一些研究(Glycogen synthase kinase 3β(GSK3β)mediates 6-hydroxydopamine-inducedneuronal death，Chen et al.，FASEB J.2004；18(10)：1162-4)表明内质网应激激活了糖原合成酶激酶3β，该酶参与了AD患者发生的神经组织退化过程。
[0006] 儿茶酚胺神经毒素6-羟多巴胺(6-OHDA)内源性地在患有PD的病人中形成。6-OHDA具有两种作用方式：它易形成自由基，并且它还是线粒体呼吸链复合物I和IV的有力的抑制剂。6-羟多巴胺(6-OHDA)模型被用来生产广谱的影响神经系统的化学物质和以人体中的DA退化为特征的行为缺失，特别是PD(例如，Glinka Y et al，“Mechanism of
6-hydroxydopamineneurotoxicity”，J Neural Transm Suppl.1997；50：55-66；Willis GL et al，“Theimplementation of acute versus chronic animal models for treatment discovery inParkinson′s disease”Rev Neurosci.2004；15(1)：75-87)。
6-hydroxydopamineneurotoxicity”，J Neural Transm Suppl.1997；50：55-66；Willis GL et al，“Theimplementation of acute versus chronic animal models for treatment discovery inParkinson′s disease”Rev Neurosci.2004；15(1)：75-87)。
[0007] 神经组织退化疾病的一个共同信号是错误折叠蛋白的积累和沉积，这些蛋白影响了许多最终可导致神经元死亡的信号通道。一些作者(ER stress andneurodegenerative diseases，Lindholm et al.，Cell Death and Differentiation；2006；13：385-392)认为内质网应激与多种神经组织退化疾病，例如PD、AD、ALS和传染性海绵样脑病(TSEs)有关。
[0008] 根据上述描述，一种开发新型的用于治疗神经组织退化疾病的药物化合物的有吸引力的途径可以是设计抑制氧化应激的化合物。
[0009] β-淀粉样蛋白(Aβ)是一种肽，其是AD患者大脑内淀粉样蛋白斑的主要成分。相似的斑出现在一些路易体痴呆症的变种中和包含体肌炎(一种肌肉疾病)中。Aβ还可以在大脑淀粉样血管病中形成包裹大脑血管的聚集物。
[0010] 在β-和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(AAP)进行连续切割后，形成了Aβ。产生Aβ42还是Aβ40则取决于发生切割的位置。APP是一种跨膜糖蛋白。APP中的常染色体显性突变会引起遗传性的早发型阿兹海默症，就像改变的解蛋白加工的结果。总的Aβ水平的增加与家族性和散发的阿兹海默症的发病机理都有关[The American Journal of Pathology；Lue，L；155(3)：853-662(1999)]。
[0011] 根据已被大多数研究者所接受的“淀粉样蛋白假说”，斑块是形成AD的病理学原因。也在疾病中发现tau蛋白的细胞内沉积，这也可能是有关的原因。淀粉样蛋白途径中形成的寡聚体可能是细胞毒种，而不是成熟的原纤维。
[0013] 另一方面，铁螯合剂被用于治疗某些种类的血液学疾病，例如，地中海贫血、贫血症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、糖尿病、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、镰刀形红细胞(贫血)病、需要常规的红细胞输入的血液病、铁诱导的心功能障碍和铁诱导的心力衰竭等。
[0014] 金属(例如铁)能够氧化还原循环，在这个过程中金属能够接受或提供单个电子。这种作用催化了产生自由基的反应，并且能够产生活性氧。最重要的反应可能是Fenton反应和Haber-Weiss反应，在反应中，羟基可由还原铁和过氧化氢产生。随后羟基可以导致氨基酸(例如，由苯丙氨酸形成的元酪氨酸和邻酪氨酸)、碳水化合物的改变，开始脂质过氧化作用以及氧化核苷碱基。大多数产生活性氧的酶都包含这样一种金属。在生物系统中以不复杂的形式存在的这些金属(不在蛋白质和其它保护的金属络合物中)能显著地增加氧化应激的水平。因此，根据本发明，希望用于疾病治疗的螯合配位体对Fe(II)而不是Fe(III)显示出偏好。
[0015] 早在20世纪的七十年代和八十年代末期，铁螯合剂去铁胺和去铁酮就已分别被应用于人体中。后来，一种新药-去铁斯若(deferasiro)也被应用于人体中。已经证明去铁胺在重型地中海贫血、镰刀形红细胞(贫血)病和其它血液病中是有效的，但它只能皮下给药[Blood；Neufeld，E.L.，107(9)：3436-3441(2006)]。在美国核准用于由输血引起的慢性铁超负荷的治疗的去铁斯若(deferasiro)，已经显示出中度至良好的成功[Hematology；Cohen，A.R.，42-47(2006)]。还可以采用去铁酮和去铁胺进行联合治疗。
[0016] 然而，这些药物的使用会产生副作用；去铁酮经常会引起消化系统症状、腐蚀性关节炎、嗜中性白血球减少症，在一些病例中还有粒性白血球缺乏症；去铁酮治疗需要每周一次的全血球计数和输液辅助用品，所以需要密切的监控；使用去铁胺则出现消化系统症状和关节痛，而去铁斯若(deferasiro)则费用昂贵。因此，仍需要用于血液疾病的额外的治疗的铁螯合剂，其生产和使用时具有较低的成本并具有减少的副作用。
[0017] 众所周知，菲罗啉衍生物显示良好的铁离子螯合特性。一些菲罗啉衍生物已出现在专利PL76345中。找到一种新型的菲罗啉衍生物，其显示出螯合铁金属的改进特性以便提供增强的治疗上述提到的血液疾病的能力，这是十分受推崇的。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明的作者已经找到一族新的化合物，即[1，10]-菲罗啉衍生物，其由如下详述的式(I)所定义，这些化合物具有防止氧化应激，特别是过氧化氢导致的细胞死亡和6-羟多巴胺导致的细胞死亡，抗Aβ毒性的神经保护作用，以及抑制Aβ分泌等特性。令人意外的是，发明人还发现本发明的化合物能够越过血脑屏障，因此它们可用于神经组织退化疾病或症状的治疗或预防。此外，这些化合物还具有作为特定的铁(II)螯合剂的特征，因此其也可被用于血液疾病的治疗。
[0020] 因此，根据第一个方面，本发明针对式(I)中的化合物或者它们的任何盐或溶剂化物或立体异构体或互变异构体在制备用于治疗或预防神经组织退化或血液学的疾病或者症状的药剂中的应用：
[0021]1 3 4
[0022] 其中，R 选自-S-R、-O-R 和卤素；7 8
[0023] R 选自-CH＝N-OR 或-CHO；3 4
[0024] R 和R 可相互独立地选自由C1-C6烷基、C6-C15芳基和杂芳基组成的组中，可选择性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基、卤素(优选被1到6个卤素原子取代，更优选被1到3个卤5 6 5 5 6
素原子)、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代，
5 6
素原子)、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代，
5 6
[0025] R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；8
[0026] R 选自氢和C1-C6烷基。
[0027] 因此，本发明的一个方面是如上定义的用于治疗或预防神经组织退化或血液学的疾病或者症状的式(I)中的化合物。
[0028] 式(I)中的化合物可以用于β-淀粉样蛋白需要被控制的生物测定法中。因此，在另一个方面，本发明涉及如上所定义的式(I)的化合物或者它们的任何盐或溶剂化物的应用，其作为试剂用于生物测定法中，优选地作为反应物用于药物代谢动力学测定、血脑屏障穿越测定、螯合作用测定，以及在防止过氧化氢诱导的细胞死亡和6-OHDA诱导的细胞死亡、抗Aβ毒性的神经保护作用、以及抑制Aβ分泌的有关测定中作为反应物使用。
[0029] 本发明的再一个方面涉及一种治疗或防止疾病或症状的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的至少一种如上所定义的式(I)中的化合物、它的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或其药物组合物给药至需要治疗的患者。
[0030] 根据再一个方面，本发明针对式(I)中的化合物或者它们的任何盐或溶剂化物或立体异构体或互变异构体：
[0031]
[0032] 其中，R1选自-S-R3、-O-R4和卤素；
[0033] R7选自-CH＝N-OR8或-CHO；
[0034] R3和R4可相互独立地选自由C1-C6烷基、C6-C15芳基和杂芳基组成的组中，可选择5 6 5 5 6
性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基、卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR取代，
性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基、卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR取代，
[0035] R5和R6可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
[0036] R8选自氢和C1-C6烷基；
[0037] 其中当R1是Cl时，则R7不是-CHO。
[0038] 本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包括至少一种如上所定义的式(I)中的化合物、它的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
[0039] 根据另一个方面，本发明针对一种作为药物使用的如上所定义的式(I)中的化合物、它的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。
[0041] 图1为化合物4、7、8和10在Fe(III)存在和不存在时的吸收光谱。PBS 10mM，pH7.4。配位体和Fe(III)的浓度，200μM。
[0042] 图2为Fe(II)-化合物4络合物的吸收光谱。Fe(II)和化合物4的浓度，200μM；PBS 10mM，pH 8。
[0043] 图3为Fe(II)-化合物7络合物的吸收光谱。Fe(II)和化合物7的浓度，400μM；PBS 10mM，pH 8。
[0044] 图4为Fe(II)-化合物8络合物的吸收光谱。Fe(II)和化合物8的浓度，200μM；PBS 10mM，pH 7.4。
[0045] 图5为Fe(II)-化合物10络合物的吸收光谱。Fe(II)和化合物10的的浓度，100μM；PBS 10mM，pH 7.4。
[0046] 图6描绘了Cu(II)与每种quelating配位体(化合物4、化合物7、化合物8)的混合物的吸收光谱。Cu(II)和所有化合物的浓度，200μM；PBS10mM，pH 7.4。
[0047] 图7为Cu(II)-化合物10络合物的吸收光谱。浓度，200μM；PBS 10mM，pH 7.4。
[0048] 图8示出了Zn(II)-化合物4络合物的吸收光谱。浓度，200μM；PBS10mM，pH 7.4。
[0049] 图9示出了Zn(II)-化合物7络合物的吸收光谱。浓度，180μM；PBS10mM，pH 7.4。
[0050] 图10示出了Zn(II)-化合物8络合物的吸收光谱。浓度，100μM；PBS10mM，pH7.4。
[0051] 图11示出了Zn(II)-化合物10络合物的吸收光谱。浓度，20μM；PBS10mM，pH7.4。
具体实施方式
[0053] “C1-C6烷基”指的是由碳和氢原子组成的线性或支链的碳氢链自由基，不包括不饱和类，具有1-6个碳原子，优选1-3个，并且其与其余的分子通过单键相连接，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基等。
[0054] “C1-C6烷氧基”指的是式-ORa的自由基，其中Ra是如上所定义的“C1-C6烷基”，例如，甲氧基、乙氧基和丙氧基等。
[0055] 卤素指的是溴、氯、碘或氟。
[0056] “芳基”指的是含有6-15个，优选6-10个碳原子的芳香族碳氢自由基，例如，苯基或萘基。
[0057] “杂芳基”指的是一种稳定的3-至15-元环系统，其中至少有一个环是芳香族的，并且其由碳原子和1-5个、优选1-3个的选自由氮、氧和硫组成的组中的杂原子所组成，优选具有一个或多个杂原子的4-8元环，更优选具有一个或多个、优选1-3个杂原子的5-元或6-元环系统。根据本发明的目的，杂芳基可以是单环、双环或三环的环系统，可以包括稠环系统；杂芳基上的氮、碳或硫原子可以选择性地氧化；氮原子可以选择性地季铵化；这种杂芳基的例子包括噻唑、噻二唑、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑或咪唑，但不局限于此。
[0058] 式(I)中的化合物的应用
[0059] 根据一个实施例，本发明针对式(I)中的化合物的应用，其中，
[0060] R1选自-S-R3、-O-R4和卤素；
[0061] R7选自-CH＝N-OR8或-CHO；
[0062] R3和R4可相互独立地选自C1-C6烷基，可选择性地被C1-C6烷氧基和/或-NR5R6取代，
[0063] R5和R6可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
[0064] R8选自氢和C1-C6烷基；
[0065] 在本发明的范围内，表述“神经组织退化疾病或症状”指的是其中发生神经组织退化的任何疾病或症状。该疾病和症状包括以下的任何疾病或症状，但不局限于此：阿兹海默症、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿舞蹈症、脑损伤，例如中风和缺血、多发性硬化、癫痫、弗里德赖希氏共济失调、海绵状脑病、淀粉样变性病、血管性痴呆症、tauophaties、进行性核上性麻痹、额颞叶小叶退化、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击家脑炎、关岛帕金森痴呆综合征、皮克氏病、皮质基底核退化症、额颞叶型痴呆症、艾滋病痴呆综合征、多发性硬化、情绪障碍，例如抑郁症、精神分裂症和双相型障碍、脑卒中后功能恢复促进、脑损伤，特别是外伤性脑损伤。在本发明的一个优选的方面中，神经组织退化疾病或症状是阿兹海默症。
[0066] 在本发明的范围内，表述“血液疾病或症状”意指其中发生血液和造血组织的疾病的任何疾病或症状。在一个优选的实施例中，血液疾病或症状选自地中海贫血、贫血症、再生障碍性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、镰状细胞(贫血)病、需要常规的红细胞输入的血液病、骨髓增生异常综合症、铁诱导的心功能障碍、铁诱导的心力衰竭、以及糖尿病，更优选地中海贫血、贫血症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症和糖尿病。
[0067] 在一个特别的方面中，本发明所应用的式(I)中的化合物选自以下化合物：
[0068] 4-甲氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0069] 4-氯-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0070] 4-氯-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0071] 4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0072] 4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0073] 4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0074] 4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0075] 4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0076] 4-(2-氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0077] 4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0078] 4-(2-甲氧基-乙巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0079] 2-[2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-N，N-二甲基-乙酰胺[0080] 4-(2，2，2-三氟-乙巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0081] [2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-乙酸甲酯
[0082] 4-(噻唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0083] [2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-乙酸
[0084] 4-(5-甲基-噻唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0085] 4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0086] 4-([1，3，4]噻二唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0087] 4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0088] 4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0089] 4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0090] 4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0091] 4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0092] 4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0093] 4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0094] 或者它的盐、溶剂化物或它们的立体异构体或互变异构体。
[0095] 本发明中应用的化合物可以与至少一种其它药物一起应用来提供联合治疗。该至少一种其它药物可以构成相同组合物中的一部分，也可以作为单独的组分在相同的时间或不同的时间进行给药。
[0096] 根据再一个方面，本发明针对一种治疗或防止神经组织退化或血液的疾病或症状的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的至少一种如上所定义的式(I)中的化合物、它的盐、溶剂化物，立体异构体或互变异构体或其药物组合物给药至需要这种治疗的患者。
[0097] 在本说明书的上下文中的术语“治疗”或“待治疗”意指将根据本发明的一种化合物或剂型进行给药，以防止、改善或消除疾病或者伴随上述疾病的一种或多种症状。“治疗”还包括防止、改善或消除疾病的生理后遗症。
[0098] 在本说明的上下文中的术语“改善”应理解为任何接受治疗的患者的情况的改进-可以是主观地(患者身上的或者患者的感觉)，也可以是客观地(测量的参数)。
[0099] 式(I)中的化合物
[0100] 本发明的一个实施例针对式(I)中的化合物或者它们的任何盐或溶剂化物或立体异构体或互变异构体，其中
[0101] R1选自-S-R3、-O-R4和卤素；
[0102] R7选自-CH＝N-OR8或-CHO；
[0103] R3和R4可相互独立地选择C1-C6烷基、，可选择性地被C1-C6烷氧基和/或-NR5R6取代，
[0104] R5和R6可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
[0105] R8选自氢和C1-C6烷基；
[0106] 其中当R1是Cl或OCH3时，则R7不是-CHO或-CH＝N-OH。
[0107] 优选的化合物中R7是-CH＝N-OR8，其中R8选自氢和C1-C6烷基。更优选地，R8是氢。
[0108] 其它优选的化合物中，R1是-S-R3，其中R3是C1-C6烷基，可选择性地被C1-C6烷基5 6 5 6 3
和/或-NRR 取代，R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基。更优选的化合物中R 选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
和/或-NRR 取代，R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基。更优选的化合物中R 选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
[0109] 在另一个优选的是实例中，R1是-O-R4，其中，R4是C1-C6烷基，可选择性地被C1-C65 6 5 6 4
烷基和/或-NRR 取代，R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基。优选地，R 选自甲基
4 5 6 5 6
和乙基。甚至更优选地，R 是被-NRR 取代的乙基或甲氧基，R 和R 可相互独立地选自氢
5 6
和C1-C6烷基。在这个优选的是实施例中，胺类-NRR 是伯胺或叔胺，更优选地为二乙胺。
烷基和/或-NRR 取代，R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基。优选地，R 选自甲基
4 5 6 5 6
和乙基。甚至更优选地，R 是被-NRR 取代的乙基或甲氧基，R 和R 可相互独立地选自氢
5 6
和C1-C6烷基。在这个优选的是实施例中，胺类-NRR 是伯胺或叔胺，更优选地为二乙胺。
[0110] 在另一个优选的实施例中，肟基-CH＝NOR8的双键显示如下所示的E-构象：
[0111]
[0112] 根据另一个实施例，R1是氯。
[0113] 根据另一个实施例，R1是-S-杂芳基，其中杂芳基可选择性地被C1-C6烷基、优选5 6 5 5 6
C1-C3烷基、C6-C15芳基、卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代。
C1-C3烷基、C6-C15芳基、卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代。
[0114] 根据另一个实施例，R3是被-(C＝O)NR5R6或-(C＝O)OR5取代的C1-C3烷基。
[0115] 根据一个优选的实施例，式(I)中的化合物选自以下化合物：
[0116] 4-甲氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0117] 4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0118] 4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0119] 4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0120] 4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0121] 4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0122] 4-(2-氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0123] 4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0124] 4-(2-甲氧基-乙巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0125] 2-[2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-N，N-二甲基-乙酰胺[0126] 4-(2，2，2-三氟-乙巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0127] 2-[2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-乙酸甲酯
[0128] 4-(噻唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0129] [2-(异亚硝基-甲基)-[1，10]菲罗啉-4-基巯基]-乙酸
[0130] 4-(5-甲基-噻唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0131] 4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0132] 4-([1，3，4]噻二唑-2-基巯基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0133] 4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0134] 4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0135] 4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟
[0136] 4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0137] 4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0138] 4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0139] 4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛
[0140] 或者它的盐、溶剂化物或它们的立体异构体或互变异构体。
[0141] 式(I)中的化合物可以是盐的形式，优选药学上可接受的盐，或者是溶剂化物的形式。术语“药学上可接受的盐”指的是任何在给药至接受者时能够提供(直接地或间接地)这里所描述的化合物的盐。然而，应当理解的是，那些非药学上可接受的盐也落在本发明的范围内，因为这些盐可以被用于制备药学上可接受的盐。优选地，“药学上可接受的”指的是当给药至人体时，分子实体和组合物是生理上可耐受的，并且通常不会产生过敏或类似的不良反应，例如嘈杂、头晕等。优选地，如在此使用的那样，术语“药学上可接受的”意指被联邦政府或者州政府核准，或者被美国药典或其它普遍认可的药典所收录的可用于动物，更特别地可用于人体上。
[0142] 根据本发明，术语“溶剂化物”可以理解为意味着具有另一个分子(最可能地是极性溶剂)通过非共价键连接到上面的根据本发明的活性化合物的任何形式。溶剂化物的例子包括水合物和醇化物，例如，甲醇化物。优选地，溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。
[0143] 盐和溶剂化物可以通过现有技术中的已知方法进行制备。例如，这里所提供的化合物中的药学上可接受的盐可以通过常见的化学方法从含有基本部分的母体化合物合成得到。通常，这样的盐例如是通过将这些化合物的游离碱形式与理论配比的水或有机溶剂或二者的混合物中的合适的酸或碱进行反应。通常，非水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈是优选的。酸加成盐的例子包括无机酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如，醋酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
[0144] 一种优选的药学上可接受的形式是晶体形式，包括药物组合物中存在的这种形式。对盐和溶剂化物而言，其它离子和溶剂基团必须也是无毒性的。本发明的化合物可以呈现不同的多晶型物，本发明的意图是包括所有类似形式。
[0145] 本发明的化合物也意指包括这样的化合物，其不同之处只在于存在一个或多个不同的同位素富集原子。例如，具有现在的结构的化合物，除了一个氢原子被一个氘原子或氚13 14
原子所替换，或者一个碳原子被一个 C-或者 C-富集碳原子所替换，或者一个氮原子被
15
N-富集氮原子所替换，这些都在本发明的范围内。
原子所替换，或者一个碳原子被一个 C-或者 C-富集碳原子所替换，或者一个氮原子被
15
N-富集氮原子所替换，这些都在本发明的范围内。
[0146] 如上述式(I)所代表的本发明的化合物可以包括取决于手性中心存在的对映异构体和取决于多重键存在的同分异构体(例如，Z、E)。单个的同分异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物都落入本发明的范围内。
[0147] 药物组合物
[0148] 根据另一个方面，本发明针对一种药物组合物，其包括至少一种如上所定义的式(I)中的化合物、它的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
[0149] 术语“载体”指的是稀释剂、辅助剂、赋形剂、或者通过其可以将活性成分进行给药的媒介物。这样的药用载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油类、动物类、蔬菜类或合成类，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液、盐溶液以及葡萄糖水溶液和甘油溶液优选地作为载体，特别是用于注射液。合适的药用载体在E.W.马丁1995年所著的“雷明顿的制药科学”中有描述。
[0150] 优选地，本发明的载体被联邦政府或者州政府核准，或者被美国药典或其它普遍认可的药典所收录，可用于动物，更特别地可用于人体上。
[0151] 制造本发明的药用组合物的给药的药物形式所必需的载体和助剂取决于选择的给药的药物形式，其包括在其它因素中。所述的药用组合物的给药的药物形式将根据本领域的技术人员已知的常见方法进行制造。关于不同的活性组分的给药方法、可采用的辅助剂和生产它们的工艺的综述可以在“Tratado de Farmacia Galénica”，C.Faulíi Trillo，Luzán 5，S.A.de Ediciones，1993中找到。
[0152] 药用组合物的例子包括用于口服、局部或非肠道给药的任何固体(片剂、药丸、胶囊、粒状物等)或液体(溶液、悬浮液或乳状液)组合物。
[0153] 在一个优选实施例中，药用组合物是口服的形式。用于口服给药的合适的剂量形式可以是片剂和胶囊，并且可以包含本领域已知的常见辅助剂，比如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或者药学上可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。
[0154] 固体口服组合物可以通过常见的方法如混合、填充或压片来制备。重复的混合操作可以用于使活性剂在这些使用了大量的填充剂的组分中均匀分布。这些操作都是现有技术中常见的。例如，片剂可以通过湿法制粒或干法制粒来制备，并且根据标准的制药实践中众所周知的方法，可选择地被包衣，特别是肠溶包衣。
[0155] 药用组合物也可以适用于非肠道给药，例如，合适的单位剂量形式的无菌溶液、悬浮液或者冻干制品。可以使用充足的赋形剂，例如膨化剂、缓冲剂或表面活性剂。
[0156] 上述提到的剂型将会使用那些在西班牙和美国的药典以及类似的参考资料中描述或涉及到的标准方法来制备。
[0157] 本发明中的化合物或组合物可以通过任何适宜的方式进行给药，例如，静脉输液、口服制剂、腹腔和静脉注射给药。优选口服给药，因为对患者而言方便，并且许多待治疗的疾病具有长期性特点。
[0158] 通常，本发明中的化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对效能、需治疗的疾病的严重程度以及患者的体重。但是，活性化合物典型地需要一天给药一次或多次，例如每天1次、2次、3次或4次，典型的总的每日剂量范围为0.01-1000mg/kg/天。
[0159] 根据另一个方面，本发明针对的是如上所定义的式(I)中的一种化合物、它的盐或溶剂化物或它们的立体异构体或同分异构体作为药物的应用。
[0160] 式(I)中的化合物的合成工艺
[0161] 本发明中的化合物可以通过现有技术中已知的反应的组合来制备。
[0162] 在一个特别的实施例中，式(I)中的化合物可以通过以下工艺进行制备，包括：
[0163] a)通过氧化剂氧化式(II)中的化合物的甲基以形成式(I)中的化合物：
[0164]
[0165] 其中R1选自-S-R3、-O-R4和卤素；R3和R4可相互独立地选由C1-C6烷基、C6-C15芳5 6
基和杂芳基组成的组中，可选择性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基、卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝
5 5 6 5 6
O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代；R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
基和杂芳基组成的组中，可选择性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基、卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝
5 5 6 5 6
O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR 取代；R 和R 可相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
[0166] 和，可选择地，
[0167] b)将式(I)中的醛基-CHO转化为肟基-CH＝N-OR8，在羟胺或O-(C1-C6)烷基羟8
胺存在时，R 可选自氢和C1-C6烷基：
胺存在时，R 可选自氢和C1-C6烷基：
[0168]
[0169] 根据一个优选实施例，步骤a)中的氧化作用是在本领域技术人员众所周知的氧化剂存在下进行的。选择最合适的试剂对于本领域的技术人员而言是常规试验。然而，根据一个优选的实施例，可以在SeO2存在时进行氧化反应。步骤a)中使用的溶剂可以是二氧杂环乙烷，但不局限于此。
[0170] 根据另一个优选的实施例，步骤b)可以在醇(例如乙醇)和钠盐水溶液(例如氢氧化钠)的混合物中进行。
[0171] 在另一个方面中，本发明涉及一种制备式(I)中的化合物的工艺，其包括：
[0172] a)将(III)的化合物与式-OR3或-OR4所对应的醇盐或硫醇盐的钠盐进行反应以形成式(II)中的化合物：
[0173]
[0174] 其中，
[0175] X是一种卤素；
[0176] R1选自-S-R3、-O-R4和卤素；
[0177] R3和R4可相互独立地选由C1-C6烷基、C6-C15芳基和芳杂基组成的组中，可选择性5 6 5 5 6
地被C1-C6烷基、C6-C15芳基和卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR取代；
地被C1-C6烷基、C6-C15芳基和卤素、-(C＝O)NRR、-(C＝O)OR、C1-C6烷氧基和/或-NRR取代；
[0178] 当式(II)中的R1是一种卤素时，该步骤省略；
[0179] b)通过氧化剂氧化式(II)中的化合物的甲基以形成式(I)中的化合物；
[0180]
[0181] 其中，R1与步骤a)中所限定的一致；
[0182] 和，可选择地
[0183] c)将式(I)中的化合物的醛基-CHO转化为肟基-CH＝N-OR8，在羟胺或O-(C1-C6)8
烷基羟胺存在时，R 可选自氢和C1-C6烷基：
烷基羟胺存在时，R 可选自氢和C1-C6烷基：
[0184]
[0185] 其中，R1与步骤a)中所限定的一致。；
[0186] 在步骤a)中所限定的对应的醇盐或硫醇盐是由对应的醇和硫醇与合适的有机钠盐反应得到的。在一个优选的实施例中，所述钠盐是乙醇钠、2-丙硫醇钠或1-丙硫醇钠。
[0187] 在该工艺的另一个优选的实施例中，在醇或四氢呋喃作为溶剂的情况下进行步骤a)。
[0188] 式(III)的起始化合物可以通过本领域的技术人员已知的方法进行制备。例如，首先，根据在Proc.R.Soc.N.S.W.1938，71，462-474中所描述的工艺，在盐酸作为催化剂的情况下，通过将化合物8-氨基喹啉与乙酰乙酸乙酯反应以形成2-甲基-[1，10]菲罗啉-4-醇。然后，根据在J.Med.Chem.，2003，46，4463-4476中所描述的工艺，将在第一反应中得到的菲罗啉，例如在POCl3存在的情况下进行卤化反应，以形成式(III)中的化合物。
[0190] 实例
[0191] 在本发明的实例中，式(I)中的以下化合物被涉及到：
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196] 化合物的合成
[0197] 根据本发明的式(I)中的化合物依据以下详述的常见制备策略进行制备。
[0198] 接下来，将对具有表1中描述的结构的化合物4-10的具体合成进行描述。
[0199] 从一个共同的中间体开始合成化合物4-10，该中间体的制备方法如下所述[0200] 中间体4-氯-2-甲基-[1，10]菲罗啉的合成
[0201] 1.2-甲基-[1，10]菲罗啉-4-醇的制备
[0202] 采用的合成工艺来自Hazlewood，S.J.；Hughes，G.K.；Lions F.，J.Proc.R.Soc.N.S.W.1938，71，462-474。
[0203]
[0204] 在100mL圆底烧瓶中，将8-氨基喹啉(15.00g，104.0mmol)和乙酰乙酸乙酯(13.50g，104.0mmol)在存在催化剂用量的1N HCl(10滴)时于100℃下搅拌24小时。待反应的混合物的温度达到室温时加入甲苯(20mL)，甲苯之后会在旋转蒸发仪中去除。采用甲苯稀释和去除溶剂的相同工艺至少要重复三次。得到的深色油性粗烯胺溶解在二苯醚(20mL)中并被转移到与250mL圆底烧瓶相连接的滴液漏斗中，该圆底烧瓶中含有二甲醚(100mL)。上述烧瓶被加热进行回流，在回流15分钟之后缓慢加入烯胺溶液，并再继续保持回流20分钟。反应混合物冷却至室温，将形成的结晶材料过滤，用乙醚洗涤后进行干燥。得到浅棕色的固体(10.20g，47％)。
[0205] 2.4-氯-2-甲基-[1，10]菲罗啉的制备
[0206] 采用的合成工艺来自Harrison R.J.；Cuesta J.；Chessari，G.；Read M.A.；Basra，S.K.；Reszka，A.P.；Morrell，J.；Gowan，S.M.；Incles，C.M.；Tanious，F.A.；
Wilson，W.D.；Kelland，L.R.；Neidle，S.，J.Med.Chem.2003，46，4463-4476。
Wilson，W.D.；Kelland，L.R.；Neidle，S.，J.Med.Chem.2003，46，4463-4476。
[0207]
[0208] 向其中含有2-甲基-[1，10]菲罗啉-4-醇(10.20g，48.5mmol)的500mL的圆底烧瓶中缓慢加入三氯氧化磷(200mL)，该圆底烧瓶上装有回流冷凝器，将混合物回流3小时。待反应烧瓶冷却至室温，将溶剂在旋转蒸发仪中去除。得到的固体用二氯甲烷(200mL)和饱和的NaHCO3(200mL)进行处理，并转移至分液漏斗中。水层用二氯甲烷(200mL)进一步提取，而合并的有机层则用浓盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。得到的残留物用乙醚(100mL)处理、过滤并干燥，得到浅棕色的固体(9.00g)。从母液得到的第二批材料为0.06g的浅黄色的固体，从而总产量为9.60g(87％产率)。
[0209] 实施例1：4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟(化合物4)的制备
[0210] 1.2-甲基-4-甲巯基-[1，10]菲罗啉的合成
[0211]
[0212] 将固体甲硫醇钠(3.30g，47.7mmol)加入到100mL的圆底烧瓶中，该烧瓶中含有4-氯-2-甲基-[1，10]菲罗啉(之前得到的中间体)(2.10g，9.4mmol)的甲醇(50mL)溶液。反应混合物回流18个小时，然后冷却至室温。将溶剂在旋转蒸发仪中去除，将残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和的NaHCO3(100mL)进行处理，并转移至分液漏斗中。有机层用浓盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。得到的固体残留物用乙醚处理、过滤并干燥，得到1.90g浅棕色的固体(84％)。
[0213] 2.4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛的合成
[0214]
[0215] 将溶解在二氧杂环乙烷(100mL)和水(4mL)的混合溶剂中的SeO2(2.18g，19.6mmol)溶液在250mL的双颈圆底烧瓶中加热回流。将热的2-甲基4-甲巯基-[1，10]菲罗啉(1.89g，7.90mmol)的二氧杂环乙烷(100mL)溶液在回流1小时时通过滴液漏斗加入，之后反应混合物再回流45分钟。将反应混合物趁热进行过滤并将残留物再用更多的热的二氧杂环乙烷(20mL)漂洗并过滤。滤液真空浓缩，得到的残留物溶解在热水中，与脱色炭一起搅拌并过滤。待滤液冷却至室温，用饱和的NaHCO3碱化直至有白色固体析出。将该白色固体过滤，用冷水洗涤并真空干燥。得到白色固体(0.80g，41％产率)。
[0216] 3.4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟的合成
[0217]
[0218] 向含有4-甲巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛(228.0mg，1.1mmol)的乙醇(3.2mL)溶液的25mL圆底烧瓶中加入盐酸羟胺(707.0mg，10.2mmol)的水(5.0mL)溶液后，再加入10％NaOH直至沉淀形成。反应混合物被加热至90℃后保持大约30分钟，冷却至室温，白色沉淀被过滤，用冷水洗涤并干燥。得到白色固体(240.0mg，100％)。
1
1
[0219] H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
[0220] 11.95(s，1H)；9.12(dd，1H，J ＝ 1.6，4.2Hz)；8.50(dd，1H，J ＝ 1.6，8.1Hz)；8.33(s，1H)；8.06(AB system，2H，SAB ＝ 9.1Hz)；7.92(s，1H)；7.78(dd，1H，J ＝ 4.2，
8.1Hz)；2.72(s，3H)
8.1Hz)；2.72(s，3H)
[0221] 13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：
[0222] 151.2；150.3；149.1；148.5；145.1；144.2；136.2；128.4；127.1；125.3；123.5；121.1，121.0；112.5；13.4
[0223] 实施例2：4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟(化合物5)的合成
[0224] 1.2-甲基-4-丙巯基-[1，10]菲罗啉的合成
[0225]
[0226] 将固体1-丙硫醇钠(2.35g，24.0mmol)加入含有4-氯-2-甲基-[1，10]菲罗啉(1.10g，4.8mmol)的甲醇(50mL)溶液的100Ml圆底烧瓶中。反应混合物回流18个小时，然后冷却至室温。将溶剂在旋转蒸发仪中去除，将残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和的NaHCO3(100mL)进行处理，转移至分液漏斗中。有机层用浓盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。得到的固体残留物用乙醚处理、过滤并干燥，得到0.98g深橙色的固体(76％)。
[0227] 2.4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛的合成
[0228]
[0229] 将溶解在二氧杂环乙烷(50mL)和水(2mL)的混合溶剂中的SeO2(0.98g，8.8mmol)溶液在250mL的双颈圆底烧瓶中加热回流。将热的2-甲基4-丙硫基-[1，10]菲罗啉(0.95g，3.5mmol)的二氧杂环乙烷(50mL)溶液在回流30分钟时通过滴液漏斗加入，之后反应混合物再回流1小时。将反应混合物趁热进行过滤，并将残留物再用更多的热的二氧杂环乙烷(20mL)漂洗。滤液合并并真空蒸发，得到的残留物用二氯甲烷(100mL)和10％的K2CO3水溶液(100mL)进行处理。水层用二氯甲烷(3×100mL)多次提取，而合并的有机层则用浓盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。得到的粗产品用快速色谱法进行纯化(中性Al2O3，MeOH/DCM，1∶50-1∶15)，得到棕色固体的纯产品(0.27g，27％)。
[0230] 3.4-丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟的合成
[0231]
[0232] 得到化合物5所采用的最后步骤与合成化合物4中所描述的方法相同。1
[0233] H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
[0234] 11.96(s，1H)；9.11(dd，1H，J ＝ 1.6，4.0Hz)；8.49(dd，1H，J ＝ 1.6，8.0Hz)；8.33(s，1H)；8.10(d，1H，J＝9.2Hz)；8.03(d，1H，J＝9.2Hz)；7.96(s，1H)；7.78(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)；3.23(t，2H，J＝7.2Hz)；1.79(m，2H)；1.08(t，3H，J＝7.2Hz)
13
13
[0235] C NMR(DMSO-d6，100MHz)：
[0236] 151.09；150.29；149.14；147.45；145.17；144.54；136.20；128.42；127.09；125.59；123.50；121.25；113.31；32.19；21.00；13.28
[0237] 实施例3：4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟(化合物6)的制备
[0238] 1.2-甲基-4-乙氧基-[1，10]菲罗啉的合成
[0239]
[0240] 将固体乙醇钠(2.97g，48.0mmol)加入含有4-氯-2-甲基-[1，10]菲罗啉(1.10g，4.8mmol)的甲醇(50mL)溶液的100mL圆底烧瓶中。反应混合物回流18个小时。将溶剂在旋转蒸发仪中去除，将残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和的NaHCO3(100mL)进行处理，并转移至分液漏斗中。有机层用浓盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。固体残留物用乙醚处理、过滤并干燥，得到0.89g棕色固体(78％)。
[0241] 2.4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛的合成
[0242]
[0243] 将溶解在二氧杂环乙烷(50mL)和水(2mL)的混合溶剂中的SeO2(1.01g，9.1mmol)溶液在250mL的双颈圆底烧瓶中加热回流。将热的2-甲基4-乙氧基-[1，10]菲罗啉(0.87g，3.6mmol)的二氧杂环乙烷(50mL)溶液在回流30分钟时通过滴液漏斗加入，之后反应混合物再回流1小时。将反应混合物趁热进行过滤，并将残留物再用更多的热的二氧杂环乙烷(20mL)漂洗。滤液合并并真空蒸发，残留物用二氯甲烷(100mL)和10％K2CO3水溶液(100mL)进行处理。水层用二氯甲烷(3×100mL)多次提取，而合并的有机层则用浓盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。得到的粗产品用快速色谱法进行纯化(SiO2，MeOH/DCM，1∶30-1∶15)以得到为淡棕色固体的纯产品(0.15g，16％)。
[0244] 3.4-乙氧基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟的合成
[0245]
[0246] 得到化合物6所采用的最后步骤与合成化合物4中所描述的方法相同。
[0247] 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
[0248] 11.85(s，1H)；9.10(dd，1H，J ＝ 1.6，4.0Hz)；8.48(dd，1H，J ＝ 1.6，8.0Hz)；8.32(s，1H)；8.17(d，1H，J ＝ 9.2Hz)；7.96(d，1H，J ＝ 9.2Hz)；7.76(dd，1H，J ＝ 4.0，
8.0Hz)；7.57(s，1H)；4.39(q，2H，J＝6.8Hz)；1.52(t，3H，J＝6.8Hz)
8.0Hz)；7.57(s，1H)；4.39(q，2H，J＝6.8Hz)；1.52(t，3H，J＝6.8Hz)
[0249] 13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：
[0250] 160.85；153.28；149.96；149.61；146.06；144.96；136.15；128.61；126.05；123.27；120.27；119.57；99.11；64.34；14.22
[0251] 实施例4：4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟(化合物7)的制备
[0252] 1.2-甲基-4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉的合成
[0253]
[0254] 将固体2-丙硫醇钠(2.35g，24.0mmol)加入含有4-氯-2-甲基-[1，10]菲罗啉(1.10g，4.8mmol)的甲醇(50mL)溶液的100Mly圆底烧瓶中。反应混合物回流18个小时。将溶剂在旋转蒸发仪中去除，将残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和的NaHCO3(100mL)进行处理，并转移至分液漏斗中。有机层用浓盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。得到的残留物用快速色谱法进行纯化(SiO2，MeOH/DCM，1∶80)，以得到为黄色固体的纯产品(1.03g，80％)。
[0255] 2.4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛的合成
[0256]
[0257] 将溶解在二氧杂环乙烷(50mL)和水(2mL)的混合溶剂中的SeO2(1.06g，9.6mmol)溶液在250mL的双颈圆底烧瓶中加热回流。将热的2-甲基-4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉(1.03g，3.8mmol)的二氧杂环乙烷(50mL)溶液在回流30分钟时通过滴液漏斗加入，之后反应混合物再回流1小时。将反应混合物趁热进行过滤，并将残留物再用更多的热的二氧杂环乙烷(20mL)漂洗。滤液合并并真空蒸发，得到的残留物用二氯甲烷(100mL)和10％K2CO3水溶液(100mL)进行处理。水层用二氯甲烷(3×100mL)多次提取，而合并的有机层则用浓盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。粗产品用快速色谱法进行纯化(中性Al2O3，MeOH/DCM，1∶50-1∶15)，以得到为淡黄色固体的纯产品(0.44g，41％)。
[0258] 3.4-异丙巯基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟的合成
[0259] 得到化合物7所采用的最后步骤与合成化合物4中所描述的方法相同。
[0260]
[0261] 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
[0262] 11.98(s，1H)；9.12(dd，1H，J ＝ 1.6，4.0Hz)；8.51(dd，1H，J ＝ 1.6，8.0Hz)；8.35(s，1H)；8.12(d，1H，J＝9.2Hz)；8.04(d，1H，J＝9.2Hz)；8.03(s，1H)；7.79(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz，1H)；3.89(m，1H)；1.46(d，6H，J＝6.4Hz)
[0263] 13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：
[0264] 151.12；150.28；149.13；146.52；145.18；144.81；136.19；128.43；127.11；125.97；123.52；121.44；114.84；35.40；22.27
[0265] 实施例5：4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟(化合物8)的制备[0266] 1.4-(2-甲氧基-乙氧基)-2甲基-[1，10]菲罗啉的合成
[0267]
[0268] 向氢化钠(60％在矿物油中，1.75g，43.7mmol)的四氢呋喃(THF)(30mL)悬浮液中缓慢加入2-甲氧乙醇(3.30g，43.7mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。混合物在室温下搅拌20分钟后，加入4-氯-2-甲基-[1，10]菲罗啉(2.00g，8.8mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。反应混合物回流18个小时，然后将溶剂在旋转蒸发仪中去除。将残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和的NaHCO3(100mL)进行处理，并转移至分液漏斗中。有机层用浓盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。残留物用正己烷洗涤，用快速色谱法进行纯化(SiO2，MeOH/DCM，1∶30)，以得到为浅黄色固体的纯产品(1.17g，50％)。
[0269] 2.4-(2-甲氧基-乙氧基)-2甲基-[1，10]菲罗啉-2-甲醛的合成
[0270]
[0271] 将溶解在二氧杂环乙烷(50mL)和水(2mL)的混合溶剂中的SeO2(1.19g，10.8mmol)溶液在250mL的双颈圆底烧瓶中加热回流。将热的4-(2-甲氧基-乙氧基)-2甲基-[1，10]菲罗啉(1.16g，4.3mmol)的二氧杂环乙烷(50mL)溶液在回流10分钟时通过滴液漏斗加入，之后反应混合物再回流30分钟。溶剂真空蒸发，残留物用二氯甲烷(200mL)和饱和的NaHCO3(200mL)进行处理。水层用二氯甲烷(3×100mL)多次提取，而合并的有机层则用浓盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。得到的粗产品用快速色谱法进行纯化(SiO2，MeOH/DCM，1∶40-1∶20)，以得到为灰白色固体的纯产品(0.65g，53％)。
[0272] 3.4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟的合成
[0273]
[0274] 得到化合物8所采用的最后步骤与合成化合物4中所描述的方法相同。
[0275] 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
[0276] 11.94(s，1H)；9.06(dd，1H，J ＝ 1.6，4.0Hz)；8.46(dd，1H，J ＝ 1.2，8.0Hz)；8.35(s，1H)；8.13(d，1H，J ＝ 8.8Hz)；7.95(d，1H，J ＝ 8.8Hz)；7.75(dd，1H，J ＝ 4.4，
8.0Hz)；7.57(s，1H)；4.43(t，2H，J＝4.4Hz)；3.83(t，2H，J＝4.4Hz)；3.36(s，3H)[0277] 13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：
8.0Hz)；7.57(s，1H)；4.43(t，2H，J＝4.4Hz)；3.83(t，2H，J＝4.4Hz)；3.36(s，3H)[0277] 13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：
[0278] 161.3；153.5；150.3；150.0；146.1；145.0；136.6；128.9；126.4；123.7；120.5；119.9；99.7；70.2；68.4；58.6
[0279] 实施例6：4-(2-氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟(化合物9)的制备[0280] 1.[2-(-2-甲基-[1，10]菲罗啉-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成[0281]
[0282] 向氢化钠(60％在矿物油中，0.87g，21.8mmol)的四氢呋喃(THF)(15mL)悬浮液中缓慢加入N-Boc-2-羟乙胺(1.75g，21.8mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。混合物在室温下搅拌20分钟后，缓慢加入4-氯-2-甲基-[1，10]菲罗啉(1.00g，4.4mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。反应混合物回流18个小时，将溶剂在旋转蒸发仪中去除。残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和的NaHCO3(100mL)进行处理，并转移至分液漏斗中。有机层用浓盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。残留物用正己烷洗涤，使用快速色谱法进行纯化(SiO2，MeOH/DCM，1∶40)，以得到灰白色固体的纯产品(0.72g，46％)。
[0283] 2.[2-(-2-甲酰-[1，10]菲罗啉-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成[0284]
[0285] 将溶解在二氧杂环乙烷(25mL)和水(2mL)的混合溶剂中的SeO2(0.56g，5.1mmol)溶液在100mL的双颈圆底烧瓶中加热回流。将热的[2-(-2-甲基-[1，10]菲罗啉-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.72g，2.0mmol)的二氧杂环乙烷(20mL)溶液在回流15分钟时通过滴液漏斗加入，之后反应混合物再回流45分钟。溶剂真空蒸发，残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和的NaHCO3(100mL)进行处理。水层用二氯甲烷(3×100mL)多次提取，而合并的有机层则用浓盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。得到黄色固体的粗产品(0.52g，69％)，其纯度已足够在下一个合成步骤中使用，因而无需额外的纯化。
[0286] 3.4-(2-氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟的合成
[0287]
[0288] 将溶解在三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶剂中的[2-(-2-甲酰-[1，10]菲罗啉-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.52g，1.4mmol)溶液在室温下搅拌1小时。去除溶剂，将残留物干燥并重新溶解在乙醇(5mL)中。加入盐酸羟胺(0.88g，12.7mmol)的水(7mL)溶液后，再加入10％NaOH直至白色沉淀形成。混合物被加热回流1小时后，冷却至室温，过滤出白色沉淀，用冷水洗涤并干燥。分离得到灰白色固体的标题中的化合物(37.0mg，9％)。
[0289] 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
[0290] 12.13(s，1H)；9.09(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝4.0Hz)；8.50(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz)；8.40(m，2H)；7.97(d，1H，J ＝8.8Hz)；7.81(dd，1H，J＝ 4.0Hz，J＝ 8.0Hz)；7.26(s，1H)；3.73(d，2H，J＝9.2Hz)；3.52(d，2H，J＝9.2Hz)
[0291] 13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：
[0292] 152.72，150.00，146.82，136.29，128.51，124.69，124.00，120.02，116.91，104.21，96.79，58.68，45.62
[0293] 实施例7：4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟(化合物10)的制备
[0294] 1.二乙基-[2-(-2-甲基-[1，10]菲罗啉-4-基氧基)-乙基]胺的合成
[0295]
[0296] 向氢化钠(60％在矿油中，5.25g，131.1mmol)的无水四氢呋喃(THF)(90mL)悬浮液中缓慢加入N，N-二甲基-2-羟乙胺(15.30g，131.1mmol)的无水四氢呋喃(60mL)溶液。混合物在室温下搅拌20分钟后，缓慢加入4-氯-2-甲基-[1，10]菲罗啉(6.00g，26.2mmol)的无水四氢呋喃(90mL)溶液。反应混合物回流18个小时，然后待其冷却至室温后用1N HCl急冷并蒸发。残留物重新溶解在1N NaOH(150mL)中并用二氯甲烷(3×200mL)提取。
合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。残留物用正己烷洗涤，用快速色谱法进行纯化(SiO2，MeOH/DCM，1∶40)，以得到橙色固体的纯产品(5.1g，63％)。
合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。残留物用正己烷洗涤，用快速色谱法进行纯化(SiO2，MeOH/DCM，1∶40)，以得到橙色固体的纯产品(5.1g，63％)。
[0297] 2.4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛的合成
[0298]
[0299] 将溶解在二氧杂环乙烷(38mL)和水(3mL)的混合溶剂中的SeO2(0.83g，7.5mmol)溶液在100mL的双颈圆底烧瓶中加热回流。将热的二乙基-[2-(-2-甲基-[1，10]菲罗啉-4-基氧基)-乙基]胺(0.93g，3.0mmol)的二氧杂环乙烷(20mL)溶液在15分钟后通过滴液漏斗加入，之后反应混合物回流45分钟。溶剂真空蒸发，残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和的NaHCO3(100mL)进行处理。水层用二氯甲烷(3×100mL)提取，而合并的有机层则用浓盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。得到的粗产品用快速色谱法进行纯化(SiO2，MeOH/DCM，1∶40)，以得到为棕色固体的纯产品(0.19g，19％)。
[0300] 3.4-(2-二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲罗啉-2-甲醛肟的合成
[0301]
[0302] 得到化合物10所采用的最后步骤与合成化合物4中所描述的方法相同。1
[0303] H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
[0304] 11.85(s，1H)；9.09(dd，1H，J ＝ 2.0，4.4Hz)；8.46(dd，1H，J ＝ 1.0，8.0Hz)；8.31(s，1H)；8.13(d，1H，J＝8.8Hz)；7.96(d，1H，J＝8.8Hz)；7.92(s，1H)；7.75(dd，1H，J ＝4.4，8.0Hz)；4.36(t，2H，J ＝5.6Hz)；2.96(t，2H，J＝ 5.6Hz)；2.60(q，4H，7.2Hz)；
1.01(t，6H，d＝7.2Hz)
13
1.01(t，6H，d＝7.2Hz)
13
[0305] C NMR(DMSO-d6，100MHz)：
[0306] 161.0；153.3；150.0；149.6；146.1；145.0；136.2；128.6；126.1；123.3；120.3；119.5；99.3；67.5；50.8；47.1；12.0
[0307] 生物学
[0308] 实施例8
[0309] 毒性
[0310] 在SH-SY5Y人成神经细胞瘤细胞中，通过定量乳酸脱氢酶(LDH)的活性释放，测定试验的化合物对细胞生存力的潜在作用。SH-SY5Y人成神经细胞瘤细胞以104个细胞/孔接种在96孔培养板中。然后去除培养基，采用不同浓度的化合物在24小时内对细胞进行培养。在新鲜的培养基中，从1μM开始至最大浓度为1mM，以逐渐增加的浓度对化合物进行检测，以找到化合物具有毒性时的最低浓度。24小时后，去除培养基，加入50μL的Krebs-Hepes将粘附在孔底部的细胞溶解；在5分钟内，在室温下加入TritonX-100 1％。为了定量LDH的释放，采用Roche细胞毒性试剂盒(Cat.No.11644 793 001)。参考波长为
620nm时，测定通过其在492nm处的吸光度来测定LDH的活性。
620nm时，测定通过其在492nm处的吸光度来测定LDH的活性。
[0311] 在表1中，每种化合物检测毒性时的最大浓度示出在第2栏中。在第3栏中，示出了在这一最大浓度值时化合物是否具有毒性。结果表明所有化合物，除了化合物3，在该浓度均是无毒的，因为在大多数的情况下，甚至是1000倍的浓度时，在该浓度均能发现活性，。因此，上述化合物可以被认为是无毒的。
[0312] 表1
[0313]是/否
化合物编号 测定毒性的最大浓度
化合物1 1mM 是
化合物2 1mM 是
化合物3 10μM 是
化合物4 1mM 是
化合物5 1mM 是
化合物6 1mM 是
化合物7 1mM 是
化合物8 1mM 否
化合物9 10μM 否
化合物10 1μM 是
化合物12 1000μM 否
化合物13 1000μM 否
化合物14 1000μM 是
化合物15 100μM 是
化合物16 10μM 是
化合物17 1000μM 是
化合物18 10μM 是
化合物19 10μM 是
化合物20 10μM 是
化合物编号 测定毒性的最大浓度
化合物1 1mM 是
化合物2 1mM 是
化合物3 10μM 是
化合物4 1mM 是
化合物5 1mM 是
化合物6 1mM 是
化合物7 1mM 是
化合物8 1mM 否
化合物9 10μM 否
化合物10 1μM 是
化合物12 1000μM 否
化合物13 1000μM 否
化合物14 1000μM 是
化合物15 100μM 是
化合物16 10μM 是
化合物17 1000μM 是
化合物18 10μM 是
化合物19 10μM 是
化合物20 10μM 是
[0314]
[0315] 实施例9
[0316] 防止过氧化氢诱导的细胞死亡
[0317] 本实验的目的是测定当人成神经细胞瘤细胞受到过氧化氢诱导的氧化应激时，式(I)的化合物的神经保护效果。过氧化氢诱导的氧化应激对细胞是十分有害的，它的积累会引起细胞靶点例如DNA、蛋白质和脂类的氧化，从而导致诱变和细胞死亡。
[0318] SH-SY5Y人成神经细胞瘤细胞以104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中。在24小时内，在用H2O2 100μM处理细胞1小时前，先将其暴露到不同浓度的化合物中。5mM N-乙酰半胱氨酸(NAC)(一种已知的氧化剂)被用作阳性对照，在用H2O2 100μM处理前预培养1小时。在24小时后，去除培养基，在5分钟内，在室温下加入50μL的含有Triton X-1001％的Krebs-Hepes，将粘附在孔底部的细胞溶解。为了定量LDH的释放，采用Roche细胞毒性试剂盒(Cat.No.11 644 793 001)。
[0319] 测定的化合物1-20的防止H2O2的最小浓度在表2中示出。
[0320] 表2
[0321]化合物编号 防止H2O2
化合物1 0,05μM
化合物2 0,05μM
化合物3 10μM
化合物4 0,05μM
化合物5 5nM
化合物6 5nM
化合物7 0,05μM
化合物8 50nM
化合物9 5μM
化合物10 50nM
化合物12 0.1μM
化合物13 0.5μM
化合物14 0.05μM
化合物15 0.5μM
化合物16 0.05μM
化合物17 5μM
化合物编号 防止H2O2
化合物18 0.05μM
化合物19 0.5μM
化合物20 0.5μM
化合物1 0,05μM
化合物2 0,05μM
化合物3 10μM
化合物4 0,05μM
化合物5 5nM
化合物6 5nM
化合物7 0,05μM
化合物8 50nM
化合物9 5μM
化合物10 50nM
化合物12 0.1μM
化合物13 0.5μM
化合物14 0.05μM
化合物15 0.5μM
化合物16 0.05μM
化合物17 5μM
化合物编号 防止H2O2
化合物18 0.05μM
化合物19 0.5μM
化合物20 0.5μM
[0322] 防止6-OHDA诱导的细胞死亡
[0323] 本实验的目的是测定式(I)中的化合物对于6-OHDA引起的毒性的保护作用。该毒素可以诱导类似于发生在帕金森氏症中的细胞死亡，破坏多巴胺神经元。(“MPTP and6-hydroxydopamine-induced neurodegeneration asmodels for Parkinson′s disease：
neuroprotective strategies”；Grunblatt E，et al.；JNeurol.2000 Apr；247Suppl 2：
II95-102)。
neuroprotective strategies”；Grunblatt E，et al.；JNeurol.2000 Apr；247Suppl 2：
II95-102)。
[0324] 在进行实验的2-3天前，将SH-SY5Y人成神经细胞瘤细胞以104个细胞/孔的密度接种于96孔培养板中。将细胞置于6-OHDA中进行处理。最后，通过LDH的定量来测定细胞死亡。NAC用作阳性对照。
[0325] 测定在两种不同的实验条件下进行：
[0326] 实施例10
[0327] A)先将NAC和式(I)中的化合物预培养2小时，之后再用75μM的6-OHDA处理16小时。在含有10％胎牛血清的培养基中进行测定。
[0328] 防止6-OHDA诱导的细胞死亡的神经保护结果在表3中示出。示出了式(I)的化合物具有神经保护作用时的最小浓度。
[0329] 表3
[0330]化合物编号 防止6-OHDA(+FBS)
化合物1 0,5μM
化合物2 0,5μM
化合物4 0,05μM
化合物5 0,05μM
化合物6 0,05μM
化合物7 0,05μM
化合物8 0,05μM
化合物9 5μM
化合物编号 防止6-OHDA(+FBS)
化合物10 0,05μM
化合物12 0.1μM
化合物13 0,5μM
化合物14 0,5μM
化合物16 0,5μM
化合物18 0,05μM
化合物1 0,5μM
化合物2 0,5μM
化合物4 0,05μM
化合物5 0,05μM
化合物6 0,05μM
化合物7 0,05μM
化合物8 0,05μM
化合物9 5μM
化合物编号 防止6-OHDA(+FBS)
化合物10 0,05μM
化合物12 0.1μM
化合物13 0,5μM
化合物14 0,5μM
化合物16 0,5μM
化合物18 0,05μM
[0331]
[0332] 实施例11
[0333] B)先将NAC和式(I)中的化合物预培养1小时，之后再用50μM的6-OHDA处理24小时。在不含有任何胎牛血清的培养基中进行测定。
[0334] 防止6-OHDA诱导的细胞死亡的神经保护结果在表4中示出。示出了式(I)的化合物具有神经保护作用时的最小浓度。
[0335] 表4
[0336]化合物编号 防止6-OHDA(-FBS)
化合物1 0,5μM
化合物2 0,5μM
化合物3 10μM
化合物4 0,5μM
化合物5 0,5μM
化合物6 0,5μM
化合物7 0,5μM
化合物8 0,5μM
化合物9 5μM
化合物编号 防止6-OHDA(-FBS)
化合物10 0,5μM
化合物12 0,5μM
化合物13 5μM
化合物14 0,5μM
化合物16 10μM
化合物18 10μM
化合物1 0,5μM
化合物2 0,5μM
化合物3 10μM
化合物4 0,5μM
化合物5 0,5μM
化合物6 0,5μM
化合物7 0,5μM
化合物8 0,5μM
化合物9 5μM
化合物编号 防止6-OHDA(-FBS)
化合物10 0,5μM
化合物12 0,5μM
化合物13 5μM
化合物14 0,5μM
化合物16 10μM
化合物18 10μM
[0337]
[0338] 实施例12
[0339] 抗Aβ毒性的神经保护作用
[0340] 为了评估化合物的潜在的神经保护作用，培养在96孔板中的SH-SY5Y细胞先用不同浓度的化合物预培养1小时，然后被置于200μM Aβ25-35(Neosystem)中24个小时以诱导大量的氧化应激和细胞死亡。化合物防止该毒素的能力随后通过细胞间的LDH进行评估，采用比色法测定LDH。
[0341] 已被广泛认可的是Aβ的神经毒性活性位于第25-35位氨基酸处。(例如，参 见 Yankner BA et al.，(1990)Neurotrophic and neurotoxic effects ofamyloid βprotein：reversal by tachykinin neuropeptides；Science 250：279-282)。
[0342] 在表5中，示出了测定的化合物具有抗Aβ25-35毒性的神经保护作用时的最小浓度。
[0343] 表5
[0344]化合物编号 防止Aβ25-35
化合物1 5μM
化合物2 10μM
化合物4 0,5μM
化合物6 10μM
化合物8 0,5μM
化合物9 5μM
化合物编号 防止Aβ25-35
化合物10 0,5μM
化合物12 10μM
化合物13 5μM
化合物14 10μM
化合物16 5μM
化合物18 10μM
化合物1 5μM
化合物2 10μM
化合物4 0,5μM
化合物6 10μM
化合物8 0,5μM
化合物9 5μM
化合物编号 防止Aβ25-35
化合物10 0,5μM
化合物12 10μM
化合物13 5μM
化合物14 10μM
化合物16 5μM
化合物18 10μM
[0345]
[0346] 实施例13
[0347] 抑制Aβ(1-40)的分泌
[0348] 为了测定Aβ的分泌量，采用了基于ELISA的方法。该试验的主要部分是通过选择性的单克隆的抗Aβ的抗体，在两个不同的抗原决定簇之间形成一个“夹心式复合物”，进行抗原的检测。该测定是通过色度测量的，这是由于二级抗体与过氧化物酶的结合，该过氧化物酶可催化底物或色原体，TMB转变为一种有色的产物，其与样品中的多肽数量是成正比的。Aβ的产生已经通过ELISA进行了分析，采用比色商业试剂盒：人β-淀粉样蛋白1-40免疫试剂盒(Biosource)。
[0349] 定量来自细胞上清液的Aβ(1-40)。一种APP转染的细胞系被用于该试验：CHO7W(稳定地被人APP751 wt cDNA转染)。这些细胞在培养基中生长，该培养基由添加了
2％的胎牛血清、1％青霉素-链霉素，1％L-谷氨酰胺和200μg/mL G418的DMEM组成。细胞以5000个细胞/孔的密度被接种于96孔培养微板中，接种24小时后，用具有不同浓度的不同的化合物进行处理。
2％的胎牛血清、1％青霉素-链霉素，1％L-谷氨酰胺和200μg/mL G418的DMEM组成。细胞以5000个细胞/孔的密度被接种于96孔培养微板中，接种24小时后，用具有不同浓度的不同的化合物进行处理。
[0350] 在所有Aβ分泌的研究中，OM99-2(H-5108，Bachem)，一种BACE抑制剂，被用作Aβ分泌减少的阳性对照。用浓度为3μM的这种化合物对细胞进行处理，并在24个小时的时候收集培养基。在这个浓度，OM99-2对Aβ释放的抑制率为20％-60％。
[0351] 在表6中，示出了被测定的化合物抑制Aβ分泌时的最小浓度。
[0352] 表6
[0353]化合物编号 抑制Aβ的分泌
化合物1 0,01mM
化合物2 1mM
化合物4 0,05mM
化合物编号 抑制Aβ的分泌
化合物5 1nM
化合物6 10nM
化合物7 1nM
化合物8 1mM
化合物9 10mM
化合物10 1mM
化合物12 1μM
化合物13 10μM
化合物14 0.01μM
化合物15 10μM
化合物16 1μM
化合物17 10μM
化合物18 0.1μM
化合物19 1μM
化合物20 10μM
化合物1 0,01mM
化合物2 1mM
化合物4 0,05mM
化合物编号 抑制Aβ的分泌
化合物5 1nM
化合物6 10nM
化合物7 1nM
化合物8 1mM
化合物9 10mM
化合物10 1mM
化合物12 1μM
化合物13 10μM
化合物14 0.01μM
化合物15 10μM
化合物16 1μM
化合物17 10μM
化合物18 0.1μM
化合物19 1μM
化合物20 10μM
[0354]
[0355] 实施例14
[0356] 筛选药物代谢动力学研究
[0357] 该研究的目的是评估在口服和静脉注射给药后，口服生物利用度以及血浆和脑的药物代谢动力学参数，从而确定式(I)中的化合物是否能够越过血脑屏障(BBB)。为了测量(I)中的化合物在血浆和大脑中的水平，对鼠(C57BL6/J，雄性，8周大)以一次静脉注射(1mg/kg)和两次口服给药(20mg/kg和200mg/kg)的方式将不同的化合物进行给药。每种化合物都溶解在合适的赋形剂中。在口服给药的例子中，化合物通过与注射器结合的经口喂食进行给药。在用静脉注射给药的动物中，用连接30G针头的注射器通过单次注射对实验对象进行给药。
[0358] 在每个选择的提取时间(即，给药后的30分钟，1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时)，杀死两只动物(根据内部标准操作程序和以下的动物处理和福利方针)，并从每只动物中得到大脑和血液样品。通过将血液样品离心提取血浆。每个样品时间表示从两只雄鼠中得到样品。
[0359] 用于分析血浆和大脑样品的方法包括，通过蛋白质沉淀或固相提取从生物基质中分离出分析物，接下来用LC-MS/MS进行分析。这些化合物的定量范围为2-10ng/mL。采用软件Winnonlin professional version 5.2进行药物代谢动力学参数的计算。
[0360] 结果
[0361] 在以下的表格中，简写式具有下述含义：
[0362] AUC＝曲线下的面积
[0363] T1/2＝半衰期
[0364] Tmax＝药物给药后，达到最大血浆浓度时的时间；此时吸收率等于消除率[0365] Cmax＝药物的最大血浆浓度
[0366] V.Adm.和Vol.Adm.＝给药体积
[0367] 第1组：1-20mg/kg静脉进入
[0368] 表7
[0369]V.Adm. 剂量 Cmax血浆
化合物编号 T1/2(h) Tmax AUC
(ml/Kg) (mg/Kg) (ng/ml)
化合物4 2 1.00 78.70 0.22 0.25 36
化合物7 1 1.20 104.2 4.47 1.00 319
化合物8 2 1.00 689.5 1.11 0.25 243.7
化合物10 2 2.00 136.50 8.10 0.08 148
化合物编号 T1/2(h) Tmax AUC
(ml/Kg) (mg/Kg) (ng/ml)
化合物4 2 1.00 78.70 0.22 0.25 36
化合物7 1 1.20 104.2 4.47 1.00 319
化合物8 2 1.00 689.5 1.11 0.25 243.7
化合物10 2 2.00 136.50 8.10 0.08 148
[0370] 表8
[0371]Dose Cmax大脑
化合物编号 T1/2(h) Tmax AUC ％Cmax ％AUC
(mg/Kg) (ng/g)
化合物4 1.00 104.40 0.39 0.25 45.80 132.66 127.22
化合物7 1.20 386.10 NC 0.08 330.50 370.54 103.61
化合物8 1.00 36.10 0.18 0.25 10.70 5.24 4.39
化合物10 2.00 18.7 2.60 0.08 33.90 13.70 22.91
化合物编号 T1/2(h) Tmax AUC ％Cmax ％AUC
(mg/Kg) (ng/g)
化合物4 1.00 104.40 0.39 0.25 45.80 132.66 127.22
化合物7 1.20 386.10 NC 0.08 330.50 370.54 103.61
化合物8 1.00 36.10 0.18 0.25 10.70 5.24 4.39
化合物10 2.00 18.7 2.60 0.08 33.90 13.70 22.91
[0372] 第2组：20mg/kg口服进入
[0373] 表9
[0374]V.Adm. Cmax血浆
化合物编号 T1/2(h) Tmax AUC 生物利用度
(ml/Kg) (ng/ml)
化合物4 4 20.75 0.30 0.25 7.24 1.01
化合物7 4 106.50 1.66 0.30 378.10 7.11
化合物8 4 396.40 3.90 0.25 325.20 6.67
化合物10 4 149.20 4.00 1.00 184.40 12.46
化合物编号 T1/2(h) Tmax AUC 生物利用度
(ml/Kg) (ng/ml)
化合物4 4 20.75 0.30 0.25 7.24 1.01
化合物7 4 106.50 1.66 0.30 378.10 7.11
化合物8 4 396.40 3.90 0.25 325.20 6.67
化合物10 4 149.20 4.00 1.00 184.40 12.46
[0375] 表10
[0376]剂量 Cmax大 T1/2
化合物编号 Tmax AUC ％Cmax ％AUC
(mg/g) 脑(ng/g) (h)
化合物4 20 15.40 0.66 0.25 20.00 74.22 276.24
化合物7 20 19.62 0.73 4.00 23.90 41.66 27.76
化合物8 20 24.60 1.80 0.25 13.60 6.21 4.18
化合物10 20 13.07 NC 1.00 22.00 8.76 11.93
化合物编号 Tmax AUC ％Cmax ％AUC
(mg/g) 脑(ng/g) (h)
化合物4 20 15.40 0.66 0.25 20.00 74.22 276.24
化合物7 20 19.62 0.73 4.00 23.90 41.66 27.76
化合物8 20 24.60 1.80 0.25 13.60 6.21 4.18
化合物10 20 13.07 NC 1.00 22.00 8.76 11.93
[0377] 第3组：200mg/kg口服进入
[0378] 表11
[0379]Vol. Cmax血 T1/2 Tmax AUC 生物利用度
化合物编号 Adm. 浆(ng/ml) (h)
(ml/Kg)
化合物4 4 930.70 0.92 0.50 1375.70 19.11
化合物7 4 1205.20 - 0.50 1696.80 3.19
化合物8 - - - - - -
化合物10 4 3950.70 3.79 0.50 11478.90 77.56
化合物编号 Adm. 浆(ng/ml) (h)
(ml/Kg)
化合物4 4 930.70 0.92 0.50 1375.70 19.11
化合物7 4 1205.20 - 0.50 1696.80 3.19
化合物8 - - - - - -
化合物10 4 3950.70 3.79 0.50 11478.90 77.56
[0380] 表12
[0381]剂量 Cmax大
化合物编号 T1/2(h) Tmax AUC ％Cmax ％AUC
(mg/g) 脑(ng/g)
化合物4 200 1394.40 0.94 0.50 1537.90 149.82 111.79
化合物7 200 - - - - - -
化合物8 200 - - - - - -
化合物10 200 7751.80 - 2.00 95478.00 196.21 831.77
化合物编号 T1/2(h) Tmax AUC ％Cmax ％AUC
(mg/g) 脑(ng/g)
化合物4 200 1394.40 0.94 0.50 1537.90 149.82 111.79
化合物7 200 - - - - - -
化合物8 200 - - - - - -
化合物10 200 7751.80 - 2.00 95478.00 196.21 831.77
[0382] 结论
[0383] 根据上述表格(7-12)中示出的结果，所有测试的式(I)的化合物均能够越过血脑屏障，因为其均在大脑中被检测到。在低剂量下，口服生物利用的范围为7-10％，而在高浓度时其会显著增加。
[0384] 实施例15
[0385] 评估式(I)中的某些化合物对Fe(II)的螯合能力
[0386] 在螯合配位体的化合物4、化合物7、化合物8和化合物10存在下进行测定，结果证明配位体能够络合Fe(II)，因为得到的每个配位体和铁离子的混合物的光谱与其各自单独的光谱的总和是不同的。(参见图2、3、4和5)。
[0387] 实施例16
[0388] a)评估式(I)中的某些化合物对Fe(III)的螯合能力
[0389] 测定是在Fe(III)存在的情况下进行的，结构证明所有式(I)中的化合物均不能与该金属络合，因为在有Fe(III)的情况下，没有配位体的吸收光谱发生变化；如图1中所示的化合物4、7、8和10。因为光谱重叠，只观察到了一条线(参见图1)。
[0390] b)评估式(I)中的某些化合物对Cu(II)的螯合能力
[0391] 在螯合配位体的化合物4、化合物7、化合物8存在下进行测定，结果证明所有配位体均不能够与Cu(II)络合，因为得到的每个配位体和Cu(II)的混合物的光谱与其各自单独的光谱的总和是一致的。(参见图6和7)。
[0392] c)评估式(I)中的某些化合物对Zn(II)的螯合能力
[0393] 所有化合物4、7、8和10都能够一定程度上与Zn(II)络合，但是具有相对较低的形成常数和相对较高的分离等级，从而表明这些络合物是不太稳定的(参见图8、9、10和11)。
[0394] 结果总结
[0396] 表13
[0397]
[0398]
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