神经衰减性氯胺酮和去甲氯胺酮化合物、其衍生物和方法
专利汇可以提供神经衰减性氯胺酮和去甲氯胺酮化合物、其衍生物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 针对根据式(下式I)、(I‑A)和(I‑B)、或表A至D或本文中提供的任何 实施例 中揭示的任何化合物的新颖神经衰减性去甲氯胺 酮 (NANKET)化合物，及其医药上可接受的盐、其新颖的医药配方及其新颖的使用方法。本发明也提出新颖的口服神经衰减性氯胺酮(NAKET)和神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET) 控释 药物配方，及其新颖的 给药 方法，该方法确保 治疗 有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍 生物 从该口服控释药物配方中稳定释放，而不会在释放期间内产生氯胺酮、去甲氯胺酮、或衍生物的神经中毒峰值 血浆 浓度。，下面是神经衰减性氯胺酮和去甲氯胺酮化合物、其衍生物和方法专利的具体信息内容。
1.一种大体上纯的、同位素富集的式(I)化合物：
或其医药上可接受的盐
式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，
以及，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个为氘，且当X1、X2、X3、和X4各自为氘时，则X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个为氘。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1、X2、X3、和X4各自为氢，或其医药上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、和X12是氘，或其医药上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中，X13和X14两者均为氘，或X13和X14两者
均为氢，或其医药上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X5和X6两者均为氘，或其医药上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，X7、X8、X9、X10、X11、和X12各自为氢，或其医药上可接受的盐。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X7、X8、X9、X10、X11、和X12的至少一个为氘，或其医药上可接受的盐。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中，X13和X14两者均为氘，或X13和X14两
者均为氢，或其医药上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其是选自表A和B，或其医药上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构
或其医药上医药上可接受的盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是S-对映体，或其医
药上可接受的盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，以式(I)中存在的同位素体的总
重量计，所述式(I)化合物的的纯度为至少50％，或其医药上可接受的盐。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，在所选择的式(I)化合物中的任
何独立具有氘的位置的最小氘含量为至少45％，或其医药上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，在所选择的式(I)化合物中的任何独立具有
氘的位置的最小氘含量为至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％，或其医药上可接受的盐。
15.一种根据式(I)的同位素富集的化合物的医药上可接受的盐：
式中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，以及，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
16.根据权利要求15所述的医药上可接受的盐，其中，X1、X2、X3、和X4各自为氢。
17.根据权利要求15或16所述的医药上可接受的盐，其中，X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、和X12是氘。
18.根据权利要求15或16所述的医药上可接受的盐，其中，X5和X6是氘。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的医药上可接受的盐，其中，X13和X14都是氘，或
X13和X14都是氢。
20.根据权利要求15所述的医药上可接受的盐，其中，所述根据式(I)的化合物是选自
表A和B的化合物。
21.根据权利要求15所述的医药上可接受的盐，其中，所述式(I)的化合物具有结构
22.根据权利要求15至21中任一项所述的医药上可接受的盐，其中，所述化合物是S-对
映体。
23.根据权利要求15至21中任一项所述的医药上可接受的盐，其中，以所述式(I)中存
在的同位素体的总重量计，式(I)化合物的的纯度为至少50％。
24.根据权利要求15至21中任一项所述的医药上可接受的盐，其中，在所选择的式(I)
化合物中的任何独立具有氘的位置的最小氘含量为至少45％。
25.根据权利要求24所述的医药上可接受的盐，其中，在所选择的式(I)化合物中的任
何独立具有氘的位置的最小氘含量为至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少
98％。
26.根据权利要求15至25中任一项所述的医药上可接受的盐，其中，所述医药上可接受
的盐是盐酸。
27.一种配方，包括根据权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的
盐，或根据权利要求15至26中任一项的式(I)化合物的医药上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的配方，其中，以所述式(I)中存在的同位素体的总重量计，所
述式(I)化合物的的纯度为至少50％。
29.根据权利要求26或27所述的配方，其中，在所选择的式(I)化合物中的任何独立具
有氘的位置的最小氘含量为至少45％。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的配方，大体上不含所述化合物的其它同位素
体。
31.一种药物组合物，包含：
(a)根据权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐，或根据权利
要求15至26中任一项的式(I)化合物的医药上可接受的盐；以及
(b)医药上可接受的赋形剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中，以所述式(I)中存在的同位素体的总重
量计，所述式(I)化合物的的纯度为至少50％。
33.根据权利要求31或32所述的药物组合物，其中，在所选择的式(I)化合物中的任何
独立具有氘的位置的最小氘含量为至少45％。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中，在所选择的式(I)化合物中的任何独立
具有氘的位置的最小氘含量为至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的药物组合物，大体上不含式(I)化合物的其它
同位素体。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的药物组合物，配制为用于口服、静脉、鼻腔或
直肠给药，或配制为通过输液给药。
37.一种配制为用于口服给药的片剂组合物，包含神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)。
38.根据权利要求37所述的片剂组合物，其中，所述片剂组合物是单层的。
39.根据权利要求37或38所述的片剂组合物，包含S-去甲氯胺酮。
40.根据权利要求37或38所述的片剂组合物，包含根据权利要求1至14中任一项的式
(I)化合物或其医药上可接受的盐，或根据权利要求15至26任一项的式(I)化合物的医药上
可接受的盐。
41.一种配制为用于口服给药的片剂组合物，包含神经衰减性氯胺酮(NAKET)。
42.根据权利要求41所述的片剂组合物，其中，所述片剂组合物是单层的。
43.根据权利要求41或42所述的片剂组合物，包含S-去甲氯胺酮。
44.根据权利要求41或42所述的片剂组合物，包含式(II)化合物：
式中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、和X16各自独立选自由氢和氘组成的群组，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、和X16中的至少一个是氘，或其盐。
45.根据权利要求44所述的片剂组合物，其中，X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、和X12是氘或其盐。
46.根据权利要求44所述的片剂组合物，其中，X14、X15、和X16是氘或其盐。
47.根据权利要求44所述的片剂组合物，其中，X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、和X12是氘；且X14、X15、和X16是氘或其盐。
48.根据权利要求44所述的片剂组合物，其中，X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、和X12是氘；X13是氘；且X14、X15、和X16是氘或其盐。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的片剂组合物，其中，所述式(II)化合物是S-去
甲氯胺酮。
50.根据权利要求37至49中任一项所述的片剂组合物，其中，所述组合物配制为用于最
大限度的持续释放。
51.根据权利要求37至50中任一项所述的片剂组合物，其中，所述组合物包含(i)水不
溶性电中性的非离子性基质；与(ii)携带一个或多个荷负电基团的聚合物的组合。
52.根据权利要求51所述的片剂组合物，其中，所述非离子性基质是选自纤维素基聚合
物如HPMC，其是单独使用或通过与选自淀粉、蜡、中性胶、聚甲基丙烯酸酯、PVA、PVA/PVP共混物、及其混合物所组成组的成分混合而得以增强。
53.根据权利要求52所述的片剂组合物，其中，所述纤维素基聚合物是羟丙基甲基纤维
素(HPMC)。
54.根据权利要求51或52所述的片剂组合物，其中，所述携带一个或多个荷负电基团的
聚合物是选自由聚丙烯酸、聚乳酸、聚乙醇酸、羧基化聚甲基丙烯酸酯、阳离子交换树脂、黏土、沸石、透明质酸、阴离子胶、其盐、及其混合物所组成的群组。
55.根据权利要求54所述的片剂组合物，其中，所述阴离子胶是选自由天然材料和半合
成材料所组成的群组。
56.根据权利要求55所述的片剂组合物，其中，所述天然材料是选自由海藻酸、果胶、黄
原胶、角叉菜胶、槐豆胶、阿拉伯树胶、卡拉牙胶、瓜尔胶、和黄芪胶所组成的群组。
57.根据权利要求55所述的片剂组合物，其中，所述半合成材料是选自由羧甲基甲壳素
和纤维素胶所组成的群组。
58.一种抑制N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)受体活性的方法，所述方法包含：令所述
NMDA受体与有效量的根据权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐、
或根据权利要求15至26任一项的式(I)化合物的医药上可接受的盐接触。
59.一种治疗受试者受试者的疾病或病症的方法，包含向所述受试者给药权利要求37
至50中任一项的口服给药片剂组合物的步骤。
60.一种治疗受试者受试者的疾病或病症的方法，包含向所述受试者给药有效量的根
据权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐、或根据权利要求15至26
中任一项的式(I)化合物的医药上可接受的盐的步骤。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中，所述疾病或病症是左旋多巴诱发的运动障
碍；痴呆、耳鸣、抑郁、疼痛、阿兹海默症导致的或与阿兹海默症有关的烦乱、假延髓病效应、孤独症、延髓功能、焦虑、阿兹海默症、精神分裂症、糖尿病性神经病变、自杀倾向、创伤后紧张症(PTSD)。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述疾病或病症是早老性痴呆、难治性抑郁症
(TRD)、重度抑郁症、两极型忧郁症、广泛性焦虑症、神经性疼痛、急性特通、或慢性疼痛。
63.根据权利要求59或60所述的方法，其中，所述疾病或病症是精神障碍或心理障碍。
64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述疾病或病症是精神分裂症、情感障碍、物质
诱发的精神病、重度抑郁症(MDD)、躁郁症、两极型忧郁症(BDep)、创伤后紧张症(PTSD)、自杀倾向、焦虑、强迫症(OCD)、或难治性抑郁症(TRD)。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，所述疾病或病症是创伤后紧张症(PTSD)。
66.根据权利要求64所述的方法，其中，所述疾病或病症是难治性抑郁症(TRD)。
67.一种经分离的、同位素富集的神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上
可接受的盐。
68.一种经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的
盐。
69.根据权利要求68所述的经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或
其医药上可接受的盐，其中，所述化合物具有下述结构：
70.根据权利要求68所述的经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或
其医药上可接受的盐，其中，所述化合物具有下述结构：
71.根据权利要求68所述的经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或
其医药上可接受的盐，其中，所述化合物具有下述结构：
72.根据权利要求68所述的经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或
其医药上可接受的盐，其中，所述化合物具有下述结构：
73.根据权利要求68所述的经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或
其医药上可接受的盐，其中，所述化合物具有下述结构：
74.根据权利要求68所述的经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或
其医药上可接受的盐，其中，所述化合物是选自由具有式I-A结构的化合物所组成的群组：
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘所组成的群组，且其中X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
75.根据权利要求68所述的经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或
其医药上可接受的盐，其中，所述化合物是选自由具有式I-B结构的化合物所组成的群组：
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，且其中X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
76.根据权利要求68所述的经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或
其医药上可接受的盐，其中，所述化合物是选自由表A至D中给出的一组化合物。
77.根据权利要求68所述的经分离的、富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或
其医药上可接受的盐，其中，所述化合物具有下述结构：
式中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选由自氢和氘所组成的群组，
以及，
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘，且当X1、X2、X3、和X4各自为氘时，则X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
78.一种合成性物质组合物，包含同位素富集的神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合
物或其医药上可接受的盐。
79.一种合成性物质组合物，包含富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医
药上可接受的盐。
80.根据权利要求79所述的合成性物质组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
81.根据权利要求79所述的合成性物质组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
82.根据权利要求79所述的合成性物质组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
83.根据权利要求79所述的合成性物质组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
84.根据权利要求79所述的合成性物质组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
85.根据权利要求79所述的合成性物质组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物是选自具有式I-A结构的化合物所组成的群组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，且其中X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
86.根据权利要求79所述的合成性物质组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物是选自具有式I-B结构的化合物所组成的群组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，且其中X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
87.根据权利要求79所述的合成性物质组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物是选自表A至D中给出的一组化合物或其任何医药上可接受的盐。
88.根据权利要求79所述的合成性物质组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，以及，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘，且当X1、X2、X3、和X4各自为氘时，则X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
89.一种药物组合物，用于治疗被诊断患有、受苦于、或易罹患例如可指示进行氯胺酮
治疗的疾病、障碍或病症的受试者受试者，其中，所述受试者受试者有此治疗需求，所述药物组合物包含：
(a)富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐，其量有效于
治疗、预防及/或管理所述疾病、障碍或病症；以及
(b)医药上可接受的赋形剂。
90.根据权利要求89所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
91.根据权利要求89所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
92.根据权利要求89所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
93.根据权利要求89所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
94.根据权利要求89所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
95.根据权利要求89所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物是选自具有式I-A结构的化合物组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，且其中X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
96.根据权利要求89所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物是选自具有式I-B结构的化合物组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，且其中X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
97.根据权利要求89所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物是选自由表A至D中给出的一组化合物或其任何医药上可接受的盐。
98.根据权利要求89所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮
(NANKET)化合物是选自具有下述结构的化合物组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，以及其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14是氘，且当X1、X2、X3、和X4各自为氘时，则X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
99.根据权利要求89至98中任一项所述的药物组合物，其中，所述疾病、障碍或病症选
自由疼痛、抑郁症、焦虑、创伤性脑损伤、中风、偏头痛、癫痫、精神分裂症、哮喘、创伤后障碍、躁郁症、酒精依赖、阿兹海默症、自杀倾向、孤独症、糖尿病性神经病变、耳鸣、左旋多巴诱发的运动障碍、假延髓病效应、延髓病功能等所组成的群组。
100.根据权利要求89至98中任一项所述的药物组合物，其中，所述疾病、障碍或病症是
疼痛。
101.根据权利要求100所述的药物组合物，其中，所述疼痛是选自由下列所组成的群
组：癌痛、难治性癌痛、术后疼痛、骨科疼痛、背痛、神经性疼痛、牙痛、急性疼痛、慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、坐骨神经性疼痛、镰状细胞性疼痛、关节炎、自体免疫疾病、难治性膀胱痛、带状疱疹痛、疱疹痛、腹痛和偏头痛。
102.根据权利要求89至101中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是口服
剂型。
103.根据权利要求102所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是片剂。
104.根据权利要求102所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是囊片剂。
105.根据权利要求102所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是胶囊剂。
106.根据权利要求102所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是软胶囊剂。
107.根据权利要求89至101中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型
是选自由下列所组成的群组：丸剂、外用剂型、眼药、耳药、阴道塞入剂型、栓剂、吸入剂和非肠道剂型。
108.根据权利要求89至107中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在富氘
神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物在给药至受试者的动作之后从药物组合物释放的
整个释药期间内，以所述受试者的治疗有效量的血浆浓度输送所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)。
109.根据权利要求89至108中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在富氘
神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐在给药至受试者的动作之
后从所述药物组合物释放的整个释药期间内，并不诱发所述受试者神经中毒峰值血浆浓
度。
110.根据权利要求89至109中任一项所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去
甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐的功能活性约等于去甲氯胺酮的功能活
性。
111.根据权利要求89至110中任一项所述的药物组合物，其中，在给药动作之后，所述
富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐在受试者体内的半衰
期大于去甲氯胺酮在所述受试者体内的半衰期。
112.根据权利要求89至110中任一项所述的药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去
甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐是通过技术性化学合成工艺生产的。
113.一种治疗被诊断患有、受苦于或易罹患疾病、病变或病症的患者如可使用氯胺酮
治疗的受试者的方法，其中，所述受试者需要所述治疗，所述方法包含：
向所述受试者给药有效于治疗、预防及/或管理所述疾病、病变或病症的富氘神经衰减
性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐。
114.根据权利要求113所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化
合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
115.根据权利要求113所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化
合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
116.根据权利要求113所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化
合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
117.根据权利要求113所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化
合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
118.根据权利要求113所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化
合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
119.根据权利要求113所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化
合物是选自具有式I-A结构的化合物的群组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘所组成的群组，且其中X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
120.根据权利要求113所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化
合物是选自具有式I-B结构的化合物的群组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，且X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14的中至少一个是氘。
121.根据权利要求113所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化
合物是选自由表A至D中鉴定的化合物或其任何医药上可接受的盐所组成的群组。
122.根据权利要求113所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化
合物是选自具有下述结构的化合物的群组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自氢和氘所组成的群组，以及其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14是氘，且当X1、X2、X3、和X4各自为氘时，则X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
123.根据权利要求113所述的方法，还包括下述步骤：
有效抑制所述受试者体内的N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)受体，以在所述疾病、病变或
病症的治疗、预防或管理中提供治疗性益处。
124.根据权利要求113至123中任一项所述的方法，其中，所述疾病、病变或病症选自由
下列所组成的群组：疼痛、抑郁症、焦虑、创伤性脑损伤、中风、偏头痛、癫痫、精神分裂症、哮喘、创伤后应激障碍、躁郁症、酒精依赖、阿兹海默症、自杀倾向、孤独症、糖尿病性神经病、耳鸣、左旋多巴诱发的运动障碍、假延髓效应、延髓功能等。
125.根据权利要求113至123中任一项所述的方法，其中，所述疾病、病变或病症是疼
痛。
126.根据权利要求125所述的方法，其中，所述疼痛选自由下列所组成的群组：癌痛、难
治性癌痛、术后疼痛、骨科疼痛、背痛、神经性疼痛、牙痛、急性疼痛、慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、骨痛、背痛、坐骨神经性疼痛、镰状细胞疼痛、关节炎、自体免疫疾病、难治性膀胱痛、带状疱疹痛、疱疹痛、腹痛和偏头痛。
127.根据权利要求113至126中任一项所述的方法，其中，所述给药包括向所述受试者
给药使用富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐和医药上可
接受的赋形剂配制的药物组合物。
128.根据权利要求127所述的方法，其中，所述药物组合物是口服剂型。
129.根据权利要求128所述的方法，其中，所述口服剂型是片剂。
130.根据权利要求128所述的方法，其中，所述口服剂型是囊片剂。
131.根据权利要求128所述的方法，其中，所述口服剂型是胶囊剂。
132.根据权利要求124所述的方法，其中，所述口服剂型是软胶囊剂。
133.根据权利要求127所述的方法，其中，所述药物组合物的剂型是选自由下列所组成
的群组：丸剂、外用剂型、眼药、耳药、阴道塞入剂型、栓剂、吸入剂和非肠道剂型。
134.根据权利要求113至133中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括下述步
骤：
在富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物在给药至受试者的动作之后从药物组
合物释放的整个释药期间内，以所述受试者的治疗有效量的血浆浓度输送所述富氘神经衰
减性去甲氯胺酮(NANKET)或其医药上可接受的盐。
135.根据权利要求113至134中任一项所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐的功能活性约等于去甲氯胺酮的功能活性。
136.根据权利要求113至135中任一项所述的方法，其中，在给药动作之后，所述富氘神
经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐在受试者体内的半衰期大于
去甲氯胺酮在所述受试者体内的半衰期。
137.根据权利要求127至133中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤进一步包括下
述步骤：
在给药至所述受试者后，从所述药物组合物稳定地释放治疗有效浓度的富氘神经衰减
性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐。
138.根据权利要求136所述的方法，其中，所述稳定地释放步骤进一步包括：
在所述给药至所述受试者后，在富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药
上可接受的盐从药物组合物释放的整个释药期间内，从所述药物组合物稳定地释放治疗有
效浓度的富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐，而不造成所
述受试者的神经中毒峰值血浆浓度。
139.根据权利要求113至135中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤进一步包括：
给药富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐至所述受试
者，而不造成所述受试者的神经中毒峰值血浆浓度。
140.根据权利要求113至138中任一项所述的方法，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐是通过技术性化学合成工艺生产的。
141.根据权利要求113至126中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含每天一次
给药所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐至所述受试
者。
142.根据权利要求113至126中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含每天两次
给药所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐至所述受试
者。
143.根据权利要求113至126中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含每天三次
给药所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐至所述受试
者。
144.根据权利要求113至126中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含每天四次
给药所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐至所述受试
者。
145.根据权利要求113至126中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含在夜间每
天一次给药所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐至所
述受试者。
146.根据权利要求113至126中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含按需要给
药所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐至所述受试者。
147.根据权利要求127至139中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含每天一次
给药所述药物组合物至所述受试者。
148.根据权利要求127至139中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含每天两次
给药所述药物组合物至所述受试者。
149.根据权利要求127至139中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含每天三次
给药所述药物组合物至所述受试者。
150.根据权利要求127至139中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含每天四次
给药所述药物组合物至所述受试者。
151.根据权利要求127至139中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含在夜间每
天一次给药所述药物组合物至所述受试者。
152.根据权利要求127至139中任一项所述的方法，其中，所述给药步骤包含按需要给
药所述药物组合物至所述受试者。
153.一种用于口服给药的口服控释药物组合物，用于治疗被诊断患有、受苦于或易罹
患疾病、病变或病症的患者，如被指示、认定或推荐使用氯胺酮治疗的患者，其中，所述患者需要使用所述口服控释药物组合物进行治疗，所述口服控释药物组合物包含：
(a)选自氯胺酮、富氘神经衰减性氯胺酮(NAKET)化合物、去甲氯胺酮、及/或富氘神经
衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐所组成的群组的药物，其量为有
效于治疗、预防及/或管理所述受试者体内的疾病、病变或病症；以及
(b)医药上可接受的赋形剂；
藉此，当将所述控释药物组合物口服给药至所述受试者时，所述药物从所述控释药物
组合物的稳定释放得以维持，因此在所述药物从所述药物组合物释放期间，所述受试者血
浆中不出现神经中毒峰值。
154.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
155.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
156.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
157.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
158.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物具有下述结构：
或其医药上可接受的盐。
159.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物是选自具有式I-A结构的化合物组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，且X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
160.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物是选自具有式I-B结构的化合物组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，且X1、X2、X3、X4、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
161.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物是选自由表A至D中鉴定的化合物或其任何医药上可接受的盐组成的
组。
162.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性去甲氯
胺酮(NANKET)化合物是选自具有下述结构的化合物组：
或其医药上可接受的盐，
式中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14各自独立选自由氢和氘组成的群组，以及其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘，且当X1、X2、X3、和X4各自为氘时，则X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、和X14中的至少一个是氘。
163.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述富氘神经衰减性氯胺酮
(NAKET)化合物是选自具有式II结构的化合物组：
式中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、和X16各自独立选自由氢和氘组成的群组，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、和X16中的至少一个是氘。
164.根据权利要求153至163中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述疾病、病
变或病症选自由下列所组成的群组：疼痛、抑郁症、焦虑、创伤性脑损伤、中风、偏头痛、癫痫、精神分裂症、哮喘、创伤后应激障碍、躁郁症、酒精依赖、阿兹海默症、自杀倾向、孤独症、糖尿病性神经病、耳鸣、左旋多巴诱发的运动障碍、假延髓效应、延髓功能等。
165.根据权利要求153至164中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述疾病、病
变或病症是疼痛。
166.根据权利要求165所述的方法，其中，所述疼痛是选自由下列所组成的群组：癌痛、
难治性癌痛、术后疼痛、骨科疼痛、背痛、神经性疼痛、牙痛、急性疼痛、慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、骨痛、背痛、坐骨神经性疼痛、镰状细胞疼痛、关节炎、自体免疫疾病、难治性膀胱痛、带状疱疹痛、疱疹痛、腹痛和偏头痛。
167.根据权利要求153至166中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述口服控
释药物组合物的剂型是片剂。
168.根据权利要求167所述的口服控释药物组合物，其中，所述片剂是单层片剂。
169.根据权利要求153至166中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述口服控
释药物组合物的剂型是囊片剂。
170.根据权利要求169所述的口服控释药物组合物，其中，所述囊片剂是单层囊片剂。
171.根据权利要求153至166中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述口服控
释药物组合物的剂型是胶囊剂。
172.根据权利要求153至166中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述口服控
释药物组合物的剂型是丸剂。
173.根据权利要求153至172中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，在给药动作
之后的富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐从所述口服控
释药物组合物释放的整个释药期间内，所述口服控释药物组合物以治疗有效量的血浆浓度
在所述受试者体内输送富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)，以有效抑制所述受试者的N-
甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)受体。
174.根据权利要求153至173中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，在给药至所
述受试者之后，所述口服控释药物组合物输送治疗有效量的来自所述口服控释药物组合物
的所述药物，以有效抑制所述受试者的N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)受体。
175.根据权利要求153至173中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，在给药至所
述受试者之后，所述口服控释药物组合物输送治疗有效量的来自所述口服控释药物组合物
的所述药物。
176.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为给药至所述受试者后的至少约8小时，以及，在所述8小时释放期间内，所述药物从口服控释药物组合物释放的程度为约50％至约100％。
177.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为给药至所述受试者后的至少约10小时，以及，在所述10小时释放期间内，所述药物从口服控释药物组合物释放的程度为约50％至约100％。
178.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为给药至所述受试者后的至少约12小时，以及，在所述12小时释放期间内，所述药物从口服控释药物组合物释放的程度为约50％至约100％。
179.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为给药至所述受试者后的至少约24小时，以及，在所述24小时释放期间内，所述药物从口服控释药物组合物释放的程度为约50％至约100％。
180.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为给药至所述受试者后的至少约36小时，以及，在所述36小时释放期间内，所述药物从口服控释药物组合物释放的程度为约50％至约100％。
181.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为给药至所述受试者后的至少约48小时，以及，在所述48小时释放期间内，所述药物从口服控释药物组合物释放的程度为约50％至约100％。
182.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为给药至所述受试者后的至少约8小时。
183.根据权利要求182所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约92％的氯胺酮被释放。
184.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为给药至所述受试者后的至少约10小时。
185.根据权利要求184所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约49％的氯胺酮被释放。
186.根据权利要求184所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约56％的氯胺酮被释放。
187.根据权利要求184所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约65％的氯胺酮被释放。
188.根据权利要求184所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约72％的氯胺酮被释放。
189.根据权利要求184所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约92.5％的氯胺酮被释放。
190.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为至少12小时。
191.根据权利要求190所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约90％至约100％的氯胺酮被释放。
192.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为至少约24小时。
193.根据权利要求192所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约62％的氯胺酮被释放。
194.根据权利要求192所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约78％的氯胺酮被释放。
195.根据权利要求192所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约82％的氯胺酮被释放。
196.根据权利要求192所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约92％的氯胺酮被释放。
197.根据权利要求192所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约95％的氯胺酮被释放。
198.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为至少约36小时。
199.根据权利要求198所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约100％的氯胺酮被释放。
200.根据权利要求153至175中任一项所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物的
释放期间延续为至少约48小时。
201.根据权利要求200所述的口服控释药物组合物，其中，所述药物是氯胺酮，且在给
药至所述受试者后的释放期间内，约100％的氯胺酮被释放。
202.根据权利要求153所述的口服控释药物组合物，其中，所述口服控释药物组合物是
选自由KTM-1、KTM-2、KTM-3、KTM-4、KTM-5、KTM-6、KTM-7、KTM-8、KTM-9、KTM-10、KTM-11、KTM-12、KTM-13、KTM-14、KTM-15和KTM-16组成的口服控释药物组合物的群组。
203.一种用于口服给药至受试者的口服控释药物组合物，用于治疗被诊断患有、受苦
于或易罹患疾病、病变或病症的患者，如被指示、认定或推荐使用氯胺酮治疗的患者，其中，所述患者需要使用所述口服控释药物组合物进行治疗，所述口服控释药物组合物包含：
(a)氯胺酮、富氘神经衰减性氯胺酮(NAKET)化合物、去甲氯胺酮、及/或富氘神经衰减
性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐，其量为约0.01至约10mg/kg受试者
体重的范围，用于治疗、预防及/或管理所述受试者体内的疾病、病变或病症；以及
(b)医药上可接受的赋形剂；
藉此，当将所述口服控释药物组合物口服给药至所述受试者时，所述氯胺酮、所述富氘
神经衰减性氯胺酮(NAKET)化合物、所述去甲氯胺酮、及/或所述富氘神经衰减性去甲氯胺
酮(NANKET)化合物、或其医药上可接受的盐从所述口服控释药物组合物的稳定释放得以维
持，因此在所述氯胺酮、所述富氘神经衰减性氯胺酮(NAKET)化合物、所述去甲氯胺酮、及/或所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐从所述药物组
合物释放期间，所述受试者血浆中不出现神经中毒峰值。
204.一种用于口服给药至受试者的口服控释药物组合物，用于治疗被诊断患有、受苦
于或易罹患疾病、病变或病症的患者，如被指示、认定或推荐使用氯胺酮治疗的患者，其中，所述患者需要使用所述口服控释药物组合物进行治疗，所述口服控释药物组合物包含：
(a)氯胺酮、富氘神经衰减性氯胺酮(NAKET)化合物、去甲氯胺酮、及/或富氘神经衰减
性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐，其量为约0.1至约5mg/kg受试者体
重的范围，用于治疗、预防及/或管理所述受试者体内的疾病、病变或病症；以及
(b)医药上可接受的赋形剂；
藉此，当将所述口服控释药物组合物口服给药至所述受试者时，所述氯胺酮、所述富氘
神经衰减性氯胺酮(NAKET)化合物、所述去甲氯胺酮、及/或所述富氘神经衰减性去甲氯胺
酮(NANKET)化合物、或其医药上可接受的盐从所述口服控释药物组合物的稳定释放得以维
持，因此在所述氯胺酮、所述富氘神经衰减性氯胺酮(NAKET)化合物、所述去甲氯胺酮、及/或所述富氘神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物或其医药上可接受的盐从所述药物组
合物释放期间，所述受试者血浆中不出现神经中毒峰值。
神经衰减性氯胺酮和去甲氯胺酮化合物、其衍生物和方法
背景技术
(Correll,2003)、抑郁症(Zarate,2012)、急性脑损伤和中风(Hertle,2012)、癫痫
(Synowiec,2013)、酒精依赖、阿兹海默症、哮喘和其它病变。
的口服溶液而使用，时常与用于掩味的果汁或糖浆混合。固体剂型的氯胺酮也有若干例报
导。特别是Yanagihara等人(Yanagihara 1999,2003)报导了通过干法和湿法制粒制备的口
服氯胺酮片剂的制备，其人体内的药代动力学与口服给药的糖浆配方相似。此外，Chong已经制备了总重量为1g且氯胺酮负载量为25mg的作为明胶基锭剂的氯胺酮的口服和舌下配
方(Chong,2009)。
可能消除神经性副作用如源自氯胺酮的拟神经病毒性血浆浓度峰值的存在。然而，输液进
程在患者管理以及过程成本方面存在挑战，难以在重症监护室(ICU)外给药。
发明内容
组合物、及其使用方法的发现，用于(i)治疗、(ii)预防及/或(iii)管理被诊断患有、受苦于或易罹患例如被认为、指出、试图或推荐使用氯胺酮治疗的疾病、病变或病症的受试者，该疾病、病变或病症包括疼痛、抑郁症、焦虑、创伤性脑损伤、中风、偏头痛、癫痫、精神分裂症、哮喘、创伤后应激障碍、躁郁症、酒精依赖、阿兹海默症、自杀倾向、孤独症、糖尿病性神经病、耳鸣、左旋多巴诱发的运动障碍、假延髓效应、延髓功能等。
试图、指出或推荐使用氯胺酮治疗的迹象的受试者，无论该氯胺酮使用迹象是FDA许可的或没有被临床试验认可的；及/或(ii)预防及/或管理任何可以被认为、试图、指出或推荐使用氯胺酮治疗的疾病、病变或病症，包括但不限于涉及诸如下列的任何疾病、病变或病症的治疗、预防及/或管理：疼痛、抑郁症、焦虑、创伤性脑损伤、中风、偏头痛、癫痫、精神分裂症、哮喘、创伤后应激障碍、躁郁症、酒精依赖、阿兹海默症、自杀倾向、孤独症、糖尿病性精神病、耳鸣、左旋多巴诱发的运动障碍、假延髓效应、延髓功能等。
酮(NAKET)及/或神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)药物配方被独特地设计，以确保治疗有效
量的NAKET化合物如氯胺酮及/或任何式II化合物、及/或NANKET化合物如去甲氯胺酮、任何式I、(I-A)、(I-B)化合物及/或表A至D中揭示的任何化合物在进行给药至受试者的动作后
的释药期间内，从该新颖口服药物配方中稳定释放。十分出人意料的是，如本发明所预期，本发明的新颖口服控释神经衰减性氯胺酮(NAKET)及/或神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)
药物配方达到了这一疗效，而未造成可能诱发副作用的氯胺酮及/或去甲氯胺酮血浆浓度
的神经中毒峰值，该副作用为例如镇静作用及/或拟精神病效应如幻觉、眩晕、和恶心。
施形式中，本发明的口服控释药物配方和给药方法，在一次口服给药动作后的释药期间内，提供NAKET化合物及/或NANKET化合物向受试者体内的稳定给药，该释药期间为约12小时或
更长，例如，约24小时或更长、约36小时或更长、或甚至约48小时或更长，现在，向对象提供安全且治疗有效的NAKET化合物及/或NANKET化合物的口服治疗，该化合物包括氯胺酮和去
甲氯胺酮。
物，包括去甲氯胺酮、任何式I、(I-A)、(I-B)化合物及/或表A至D中揭示的任何化合物，配制的口服控释药物组合物，适用于(1)治疗具有任何可被认为、试图、指出或推荐使用氯胺酮治疗的迹象的受试者，无论该氯胺酮治疗迹象是FDA许可的或未经临床试验认可的；及/或
(2)预防及/或管理任何可被认为、试图、指出或推荐使用氯胺酮治疗的疾病、病变或病症。
因此，另一独特的方面，本发明提供治疗受试者的方法，该方法包含对有此需要的受试者给药本发明的口服控释药物组合物的步骤，该组合物使用治疗有效量的包括氯胺酮和任何式
II化合物的神经衰减性氯胺酮(NAKET)化合物及/或包括去甲氯胺酮、任何式I、(I-A)、(I-B)化合物和表A至D中揭示的任何化合物的神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)化合物配制，如
本文中揭示，例如，该口服控释药物组合物是口服控释单层片剂组合物，因此，(1)该受试者被有效治疗，而不在进行口服给药动作后在该受试者受试者内造成氯胺酮及/或去甲氯胺
酮血浆浓度的神经中毒峰值，及/或(2)诸如可被认为、试图、指出或推荐使用氯胺酮治疗的疾病、病变及/或病症，如疼痛、抑郁症、焦虑、创伤性脑损伤、中风、偏头痛、癫痫、精神分裂症、哮喘、创伤后应激障碍、躁郁症、酒精依赖、阿兹海默症、自杀倾向、孤独症、糖尿病性精神病、耳鸣、左旋多巴诱发的运动障碍、假延髓效应、延髓功能等得以有效治疗、预防及/或管理，而不在进行口服给药动作后在该受试者体内造成氯胺酮及/或去甲氯胺酮血浆浓度
的神经中毒峰值。
该替代疗法可模拟氯胺酮输液疗法并在可被认为、试图、指出或推荐进行氯胺酮治疗的疾
病、病变及/或病症的治疗、预防及/或管理中提供治疗性益处，包括但不限于任何涉及，举例而言，如疼痛、抑郁症、焦虑、创伤性脑损伤、中风、偏头痛、癫痫、精神分裂症、哮喘、创伤后应激障碍、躁郁症、酒精依赖、阿兹海默症、自杀倾向、孤独症、糖尿病性精神病、耳鸣、左旋多巴诱发的运动障碍、假延髓效应、延髓功能等疾病、病变或病症的治疗、预防及/或管理。
的整个释药期间内，策略性实现并维持治疗有效的氯胺酮及/或去甲氯胺酮血浆浓度，如不超过约10至300ng/ml氯胺酮血浆浓度而实施了这一重要且需要的治疗性目标，以有效治
疗、预防及/或管理疾病、病变及/或病症，而不造成氯胺酮及/或去甲氯胺酮血浆浓度的神经中毒峰值。
附图说明
具体实施方式
于口服给药氯胺酮的治疗窗口相对较短，因此需要每天口服给药多剂量的药物，加上氯胺
酮超出拟精神病毒性血浆浓度的可能性，片剂或胶囊形式的氯胺酮在商业上通常是失败
的。尽管通常认为持续释放配方适用于全部药物，但这一配方的实施需要创造性贡献，且对于氯胺酮尚未实现。这一证据可能并不比市场上的大规模商业需求更明显。
而，其它NMDA受体拮抗剂如右美沙芬或金刚烷胺的复杂分层片剂，尽管该片剂提供继独立
配制的外层释放后进行芯材料延迟释放，仍未能实现超过12小时的NMDA受体拮抗剂释药时
间。
配方及/或口服控释神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)配方、治疗方法、和给药方法，其确保治疗有效浓度的氯胺酮及/或去甲氯胺酮从口服控释药物组合物稳定地释放，而不造成氯
胺酮及/或去甲氯胺酮血浆浓度的镇静作用或拟精神病毒性峰值。
者提供12小时或更长，如24小时或更长，如长达36小时的稳定的NAKET给药，例如，该给药动作是设计量的配方的口服给药而不论是以单丸给药或以多丸给药。
动作后向受试者提供12小时或更长，如24小时或更长，如长达36小时的稳定的NAKET给药，例如，该给药动作是设计量的控释配方的口服给药而不论是以单丸给药或以多丸给药。然
而，某些具体实施形式中，为了实现这些NAKET及/或NANKET控释配方的优点如防篡改性，这一治疗窗口的减小是所希望的。
括下列的因素：用来作成该化合物的氘代试剂的同位素纯度、以及用以制备该化合物的多
个合成步骤中氘的并入效率。然而，如上文所述，以该化合物为基准计，这些同位素体的相对量优选为小于约49.9％。其它具体实施形式中，以该化合物为基准计，这些同位素体的总相对量将小于约47.5％、小于约40％、小于约32.5％、小于约25％、小于约17.5％、小于约
10％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、或小于约0.5％。
式的化合物。可使用手性合成子或手性试剂制备光学活性的(R)-异构体和(S)-异构体，或
使用传统技术进行拆分。当本文中揭示的化合物含有烯键或其它几何不对称中心时，除非
明确排除，倾向于该化合物包括E和Z两种几何异构体。
是纯物质或溶解在适当的惰性溶剂中。医药上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物具有将对碱性的官能性时，通过令所述化合物的中性形式与足量的所希望的酸接触而获得酸加成盐，所述酸可以是纯物
质或溶解在适当的惰性溶剂中。医药上可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢
溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等衍生的盐，以及从相对非毒性的有机酸如醋酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、棕榈酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等衍生的盐。也包括氨基酸如天冬氨酸等的盐，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛
酸等的盐(见，举例而言，Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of
Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物含有可将该化合物转
化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性两种官能性。
的前药可在给药后在体内转化。此外，在体外环境如，举例而言，当与适当的酶或化学试剂接触时，前药可通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。
量。
导致的靶标蛋白质活性的下降。
某些具体实施形式中，该氯胺酮对映体富集一种对映体。特定的具体实施形式中，该氯胺酮富集S对映体。特定的具体实施形式中，该氯胺酮富集R对映体。
“去甲氯胺酮”意欲包括外消旋和对映体富集如对映体纯的两种形式。某些具体实施形式
中，该去甲氯胺酮是外消旋氯胺酮。某些具体实施形式中，该去甲氯胺酮对映体富集一种对映体。特定的具体实施形式中，该去甲氯胺酮富集S对映体。特定的具体实施形式中，该去甲氯胺酮富集R对映体。
(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐给药至受试者，特别是具有罹患本文中提供的疾病、病变或病症的风险的患者。该术语涵盖对特定疾病、病变或病症的症状的抑制或减轻。特别地，具有疾病、病变或病症的家族病史的受试者，是某些具体实施形式中预防策略的最佳人选。此外，具有复发症状病史的受试者也是实施该预防策略的潜
在人选。就此而言，“预防及/或防止(prevent、preventing、prevention)”可与术语“预防性治疗”互换使用。某些具体实施形式中，通过给药预防有效量的本发明的神经衰减性氯胺酮(NAKET)、神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)、或本文中揭示的任何化合物(如，氯胺酮、去甲氯胺酮、根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐而实现所述预防。
NANKET)的神经衰减性氯胺酮(NAKET)的量，其在该疾病、病变或病症的治疗或管理中提供
治疗性益处。同样，治疗有效量的本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文提供的任何实施例中的化
合物)、或其医药上可接受的盐，意为单独使用或与其它疗法或化合物(如，NANKET)的本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐的量，其在该疾病、病变或病症的治疗或管理中提供治疗性益处。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体疗法的量；减轻或避免症状或造成疾病、病变或病症的量；或提升其它治疗剂的治疗效力的量。可通过考虑多种因素来确定用于需要此治疗的特定患者的治疗有效量，该因素例如
待治疗的病症、患者的整体监控情况、给药方法、副作用的严重性等。对于本文中揭示的任何化合物，该治疗有效量可从细胞培养试验中初步确定。靶标浓度将是能实现本文中揭示
的方法的活性化合物浓度，如使用本文中揭示的方法或该领域已知方法所测。如该领域中
习知的，人体内使用的治疗有效量也可从动物模型测得。举例而言，用于人类的剂量可表述为实现在动物体内已经发现有效的浓度。可通过如上文所述者监控化合物有效性和上调或
下调剂量来调整人体内的剂量。基于上述和其它方法调整以实现人体内的最大效力，完全
处于该领域技术人员的能力范围内。
效的给药化合物水平。这将提供与个体疾病状态严重性相称的治疗方案。
副作用，本发明的方法和NAKET配方可包含氯胺酮或其某些衍生物。进一步基于这一关于本文中揭示的氯胺酮、氯胺酮衍生物、及其配方的集体性理解以提供NAKET，本发明也提供去甲氯胺酮在作为神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)而单独给药或与其它药剂(如，包括
NAKET)组合给药中的用途，并认为某些去甲氯胺酮衍生物在这些NANKET配方的给药中具有
优势。
产生镇静作用或拟精神病毒性峰值的氯胺酮或去甲氯胺酮衍生物血浆浓度，该氯胺酮或去
甲氯胺酮、或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)或其医药上可接受的盐可以任何方式进行衍生。
氘原子。某些具体实施形式中，该氯胺酮或去甲氯胺酮可氘代为具有超过三个的氘原子。
Mol Integr Physiol1998,119:725。本发明的化合物中，当特定位置被指定为具有氘时，理解为该位置的氘丰度大幅度大于氘的天然丰度，而氘的天然丰度约为0.015％。典型地，在所述化合物中指定为氘的每一原子处，指定为具有氘的位置的最小同位素富集因子为至少
3000(45％氘并入度)。
(67.5％氘合并度)、至少约5000(75％氘合并度)、至少5500(82.5％氘合并度)、至少约6000(90％氘合并度)、至少约6333.3(95％氘合并度)、至少约6466.7(97％氘合并度)、至少约
6600(99％氘合并度)、或至少约6633.3(99.5％氘合并度)。
过CYP酶介导的，且通过这些羟基化衍生物的脱氢、羟基化和醛糖酸化反应而发生在该分子的环己酮部分的有效部分中。但是，一些代谢产物发源于芳基环的氢化。通常，该氘同位素效应，连同本发明的配方一起，给出用于本文中揭示方法中的非常有益的治疗方法。
99.5％、或约99.9％或更高)的纯度存在。因此，特定的具体实施形式中，包含式(I)化合物的组合物中该化合物的同位素体的分布中，以重量计，至少约50％的同位素体是所列举的
化合物。其它具体实施形式中，以重量计，至少约90％、约95％、约97％、约98％、约98.5％、约99％、约99.5％、或约99.9％或更多的同位素体是所列举的化合物。
75％、至少约82.5％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％、或至少约
99.5％)。因此，特定的具体实施形式中，包含式(I)化合物的组合物中该化合物的同位素体的分别中，至少约45％的同位素体在该指定位置包括D。其它具体实施形式中，至少约90％、约95％、约97％、约98％、约98.5％、约99％、约99.5％、或约99.9％或更多的同位素体在该指定位置包括D。
99％、约99.5％、或约99.9％或更大)的纯度存在。因此，特定的具体实施形式中，包含式(I-A)及/或(I-B)化合物的组合物包括的该化合物的同位素体的分布中，以重量计，至少50％
的同位素体为所列举的化合物。一些具体实施形式中，以重量计，至少约90％、约95％、约
97％、约98％、约98.5％、约99％、约99.5％、或约99.9％或更多的同位素体是所列举的式(I-A)化合物。其它具体实施形式中，以重量计，至少约90％、约95％、约97％、约98％、约
98.5％、约99％、约99.5％、或约99.9％或更多的同位素体是所列举的式(I-B)化合物。
99.5％或更多)。因此，特定的具体实施形式中，包含式(I-A)化合物的组合物中包括的该化合物的同位素体的分布中，至少约45％的同位素体在该指定位置包括D。其它具体实施形式中，至少约90％、约95％、约97％、约98％、约98.5％、约99％、约99.5％、或约99.9％或更多的同位素体在该指定位置包括D。
99.5％或更多)。因此，特定的具体实施形式中，包含式(I-B)化合物的组合物中包括的该化合物的同位素体的分布中，至少约45％的同位素体在该指定位置包括D。其它具体实施形式中，至少约90％、约95％、约97％、约98％、约98.5％、约99％、约99.5％、或约99.9％或更多的同位素体在该指定位置包括D。
列举的化合物。其它具体实施形式中，以重量计，至少约90％、约95％、约97％、约98％、约
98.5％、约99％、约99.5％、或约99.9％或更多的同位素体是所列举的化合物。
99.5％或更大)。因此，特定的具体实施形式中，包含式(II)化合物的组合物中包括的该化合物的同位素体的分布中，至少约45％的同位素体在该指定位置包括D。其它具体实施形式中，至少约90％、约95％、约97％、约98％、约98.5％、约99％、约99.5％、或约99.9％或更多的同位素体在该指定位置包括D。
物血浆浓度的镇静作用或拟精神病毒性峰值。已经有充分证据表明，氯胺酮血浆浓度的这
些峰值具有严重的导向拟精神病的副作用，包括但不限于，幻觉、眩晕、和恶心；其不仅具有即时反响，而且对治疗依从性产生负面效应。就此而言，本发明提供用于口服给药的新颖且富有创造性的配方，其包含诸如用于神经衰减性氯胺酮(NAKET)化合物包括氯胺酮的长期
稳定释放的最优介质，具有降低的镇静作用和拟精神病副作用。
副作用的化合物。为清楚起见，本发明中采用的“神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)”是去甲氯胺酮或去甲氯胺酮衍生物，其被加工为以相似方式起作用，配制为确保治疗有效浓度的
去甲氯胺酮及/或去甲氯胺酮衍生物从口服药物组合物稳定地释放，而不产生去甲氯胺酮
及/或去甲氯胺酮衍生物血浆浓度的镇静作用或拟精神病毒性峰值。
特定的具体实施形式中，该片剂组合物可进一步包含携带一个或多个荷负电基团的聚合
物，如聚丙烯酸。特定的具体实施形式中，该包含PEO的片剂组合物进一步进行如挤出情况下的加热/退火。
组合。
合物)、或其医药上可接受的盐在该基质中的显着滞留。特定的具体实施形式中，这一负电荷可原位创造，举例而言，基于因pKa而在某些pH条件下释放质子或通过负电荷的静电相互作用/创造而构建负电荷。尚需注意，酸性聚合物可以是响应弱酸的盐，其将在胃部变为相关的质子化酸；不欲受缚于理论，其将中和该电荷且可降低氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐与该基质的相互作用。此外，该释放基质可通过有助于适宜固体剂型制备的其它非活
性药物成分如填料、崩解剂、流动改进剂、润滑剂、着色剂、遮味剂进一步补充。
10至30％的淀粉、或其任意组合。
(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐。本发明的特定具体实施形式中，所治疗的疼痛是癌痛，如难治性癌痛。本发明的特定具体实施形式中，所治疗的疼痛是术后疼痛。本发明的特定具体实施形式中，所治疗的疼痛是骨科疼痛。本发明的特定具体实施形式中，所治疗的疼痛是背痛。本发明的特定具体实施形式中，所治疗的疼痛是神经性疼痛。本发明的特定具体实施形式中，所治疗的疼痛是牙痛。本发明的特定具体实施形式
中，所治疗的疼痛是阿片耐药性患者的慢性疼痛。
合物)、或其医药上可接受的盐。
合物)、或其医药上可接受的盐。
合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐在血浆中的组合浓度为约10至500纳克/毫升的范围，并在整个释药期间内维持这一浓度。特定的具体实施形式
中，该神经衰减性氯胺酮实现氯胺酮(或氯胺酮衍生物)与其代谢物去甲氯胺酮(或相应的
代谢去甲氯胺酮衍生物)、或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化
合物)、或其医药上可接受的盐在血浆中的组合浓度为约10至300纳克/毫升的范围，并在整个释药期间内维持这一浓度。特定的具体实施形式中，该神经衰减性氯胺酮实现氯胺酮(或氯胺酮衍生物)与其代谢物去甲氯胺酮(或相应的代谢去甲氯胺酮衍生物)在血浆中的组合
浓度为约10至100纳克/毫升、或约50至100纳克/毫升的范围，并在整个释药期间内维持这
一浓度。特定的具体实施形式中，该神经衰减性氯胺酮实现氯胺酮(或氯胺酮衍生物)与其
代谢物去甲氯胺酮(或相应的代谢去甲氯胺酮衍生物)在血浆中的组合浓度为约10至20纳
克/毫升的范围，并在整个释药期间内维持这一浓度。
化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐，实现了约10至300纳克/毫升的血浆浓度，并在整个释药期间内维持这一浓度。特定的具体实施形式中，该神经衰减性去甲氯胺酮(或去甲氯胺酮衍生物)、或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、
(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐，实现了约10至100纳克/毫升的血浆浓度，并在整个释药期间内维持这一浓度。特定的具体实施形式中，该神经衰减性去甲氯胺酮(或去甲氯胺酮衍生物)、或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐，实现了约10至20纳克/毫升的血浆浓度，并在整个释药期间内维持这一浓度。
的浓度激增。
物、或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其药学上可接受盐的血浆浓度峰值。这一配方包含氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐，配制为渗透控释药物组合物，如片剂、囊片剂或颗粒剂。这些配方中，含有氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其药学上可接受盐的单一芯层(如，本文中揭示的其它片剂配方所定义的)，被具有或不具有药物输送口的半透膜
所环绕。不欲受缚于理论，因为这些系统使用水渗透压来控制活性材料的输送，预计输送速率将与胃肠道条件无关。结合本发明的新颖和创造性方面，可使用渗透性不对称膜技术或
AMT(如，针对涂覆有通过受控相分离生产的不溶性不对称微孔膜的单层片剂、囊片剂或颗
粒剂的技术)来生产可用于本文中揭示的治疗方法和试剂盒的配方。
物)、或其药学上可接受盐的配方的药物组合物，如口服给药的药物组合物如丸剂；以及用于治疗、预防或关联本文中揭示的疾病、病变或病症如疼痛的使用说明书。
于治疗脑损伤的使用说明书。
于治疗抑郁症的使用说明书。
于治疗偏头痛如先兆性偏头痛的使用说明书。
于治疗难治性哮喘的使用说明书。
于治疗中风的使用说明书。
于治疗酒精依赖的使用说明书。
有效于治疗、预防及/或管理该受试者的该疾病、病变或病症；以及
拥有适当的机械强度，以避免在后续加工如包衣、存储和配送时破碎或断裂；最小化活性成分的降解；最小化微生物污染的风险；最小化交叉污染的风险。此外，在制造为了提供少于一片的剂量而要将片剂细分的具有刻痕的片剂(携带断点或标记的片剂)时，酌情进行测
量，以确保关于被细分部分的质量或含量的均匀性的断点有效性，因此令患者接收所希望
的剂量。
献中，见，如，最新版的《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co,Easton Pa.(“Remington's”))。在与可接受的载剂配伍后，药物组合物可置于适宜的容器中并标记用于治疗所指出的病症。对于NAKET或NANKET配方、或包含本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其药学上可接受盐的配方的给药，这一标记将会包括，如，涉及给药量、给药频次、给药方法、治疗方案和适应症的使用指南。
性、硬度及/或压毁力、脆性、崩解或溶解速率(举例而言，对于控释片剂)。可用来证明上述某些属性的适当的测试方法是该领域中已知的。
独立疗法。某些具体实施形式中，本发明的配方可用作辅助/组合疗法。
扭伤、韧带撕裂、骨折、创伤和其它组织损伤；牙科手术、程序和疾病；镇痛和分娩；理疗过程中的疼痛；辐射中毒；获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；硬膜(或硬膜外)纤维化；骨科疼痛；背痛；失败的背部手术和失败的椎板切除术；坐骨神经痛；疼痛的镰状细胞危象；关节炎；自体免疫疾病；难治性膀胱痛；与某些病毒相关的疼痛如，带状疱疹痛或疱疹痛；急性恶心如，可造成恶心的疼痛或频繁伴有严重恶心的腹痛；偏头痛如先兆性偏头痛；以及其它病症，包括抑郁症(如，急性抑郁症或慢性抑郁症)、伴随疼痛的抑郁症、酒精依赖、急性躁动、难治性哮喘、急性哮喘(如，可诱发哮喘的不相关疼痛病症)、癫痫、急性脑损伤和中风、阿兹海默症及其它病变。此外，本发明包括对这些类型的疼痛或病症的任何组合的治疗/管理。
的受试者。具体实施形式中，该疾病或病症选自：左旋多巴诱发的运动障碍；痴呆(如，艾滋海默氏痴呆)、耳鸣、难治性抑郁症(TRD)、重度抑郁症、神经性疼痛、由阿兹海默症导致的或与之相关的躁动、假延髓效应、孤独症、延髓功能、一般性焦虑障碍、阿兹海默症、精神分裂症、糖尿病性精神病、急性疼痛、抑郁症、躁郁症、自杀倾向、神经性疼痛、或创伤后紧张症(PTSD)。具体实施形式中，该疾病或病症是精神障碍或心理失常(如，精神分裂症、情感障碍、物质诱发的精神病、重度抑郁症(MDD)、躁郁症、双极性抑郁症(BDep)、创伤后紧张症(PTSD)、自杀观念、焦虑、强迫症(OCD)、和难治性抑郁症(TRD))。其它具体实施形式中，该疾病或病症是神经障碍(如，亨廷顿症(HD)、阿兹海默症(AD)、或全身性红斑狼疮(SLE))。
(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其药学上可接受盐的口服给药片剂组合物如基质组合物的
步骤，从而治疗该受试者。
度峰值，从而生产神经衰减性氯胺酮(NAKET)、神经衰减性去甲氯胺酮(NANKET)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其药学上可接受盐的片剂组合物如单层片剂组合物；以及，将该片剂组合物口服给药至受试者，因此，NAKET、NANKET、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐，向该受试者提供连续的治疗有效浓度的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐。
述步骤：合并(i)不溶于水的电中性非离子性基质；(ii)携带一个或多个荷负电基团的聚合物；以及(iii)去甲氯胺酮或其衍生物，以生产神经衰减性去甲氯胺酮口服给药片剂组合物如单层片剂组合物。特定的具体实施形式中，该方法包含下述步骤：合并(i)不溶于水的电中性非离子性基质；(ii)携带一个或多个荷负电基团的聚合物；以及(iii)本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐，以生产神经衰减性口服给药片剂组合物如单层片剂。另一特定的具体实施形式中，该方法包含下述步骤：合并(i)聚环氧乙烷(PEO)如MW约2,000至约7,000KDa的PEO和HPMC，以及(ii)氯胺酮或其衍生
物，以生产神经衰减性氯胺酮口服给药片剂组合物如单层片剂组合物。另一特定的具体实
施形式中，该方法包含下述步骤：合并(i)聚环氧乙烷(PEO)如MW约2,000至约7,000KDa的
PEO和HPMC，以及(ii)去甲氯胺酮或其衍生物，以生产神经衰减性去甲氯胺酮口服给药片剂组合物如单层片剂组合物。特定的具体实施形式中，该方法包含合并聚环氧乙烷(PEO)和
HPMC、以及氯胺酮的步骤，该片剂组合物可进一步包含聚乙二醇(PEG)如PEG 8K、携带一个或多个荷负电基团的聚合物如聚丙烯酸，及/或可进一步加热/退火如挤出条件下的处理。
另一特定的具体实施形式中，该方法包含下述步骤：合并(i)聚环氧乙烷(PEO)如MW约2,000至约7,000KDa的PEO和HPMC，以及(ii)本文中揭示的任何化合物(如，根据式(I)、(I-A)、(I-B)、和(II)任一者的化合物、或表A至D中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何实施例中的化合物)、或其医药上可接受的盐，以生产神经衰减性口服给药片剂组合物如单层片剂组合物。
NANKET片剂配方或药物组合物)、或其医药上可接受的盐)的组合以及渗透性不对称膜技术
或AMT(如，针对涂覆有通过受控的相分离生产的不溶性、不对称性微孔膜的单层片剂的技
术)，来生产可用于本文中揭示的方法和试剂盒中的配方。
表1中表示。
100rpm和37℃，使用pH＝6.8的1x PBS缓冲液作为浸没介质而溶解片剂。每批测试三粒片
剂。
4.6x150mm、5微米的Zorbax SB-Phenyl柱，使用70％醋酸铵(10mM)与30％乙腈的混合物作
为流动相，流速1.5毫升/分钟，柱温40℃。使用已知浓度的氯胺酮溶液来计算所释放的药物的量。
HPMC Methocel KM100 CR 50.0％ 41.7％ 45.5％
预凝胶化的淀粉 Starch 1500 19.0％ 15.8％ 17.3％
微晶纤维素 Avicel PH-200 20.0％ 16.7％ 18.2％
氧化硅 Cabosil M-5P 0.5％ 0.4％ 0.5％
氯胺酮 盐酸氯胺酮 10.0％ 8.3％ 9.1％
聚丙烯酸 Carbopol 974 NF 0.0％ 16.7％ 9.1％
硬脂酸镁 Spectrum 0.5％ 0.4％ 0.5％
总计 100％ 100％ 100％
别为16.7％和9.1％，以作成组合物KTM-2和KTM-3(见表1)。
组合物KTM-3被认为是对体内释药速率进行给定典型加速的进展。
聚维酮以物理混合物形式组成，使用0.8％的十二烷基硫酸钠和0.2％的胶体氧化硅予以稳
定化。Kollidon SR具有良好的可压缩性，且典型显示不依赖于溶解介质(pH和盐/离子含
量)的释药曲线。
20kP范围的良好硬度，10小时的药物释放为56％，24小时的药物释放为78％，预期在36小时与48小时之间的时间点，药物释放完全(图2)。
Kollidon Kollidon SR 66.8％ 60.0％
微晶纤维素 Avicel PH-200 22.3％ 19.0％
氯胺酮 盐酸氯胺酮 9.9％ 10.0％
乳糖 Lactopress 250 0％ 10.0％
硬脂酸镁 Spectrum 0.5％ 1.0％
总计 100％ 100％
构，令溶解流体逐步渗透，接着，扩散控制的药物释放出现并通过基质通道和孔隙。与使用可膨胀聚合物如HPMC且依赖于扩散和侵蚀机制的亲水性基质系统不同，药物从不溶性基质
系统的释放取决于水渗透的速率和程度以及包埋在该基质中的药物的水溶性。
约10％的聚丙烯酸的加入(配方KTM-12)导致释药减缓，10小时的释药量为约65％，而24小
时的释药量为约92％。
从而生产PEO基配方。作为热塑性聚合物，PEO的玻璃化温度为80至100℃范围(取决于分子
量；用于缓释配方的级别典型是平均分子量在900至7,000KDa M以内)，PEO将在挤出过程中融化，从而溶解该药物。
的通用过程定量血浆中的氯胺酮和去甲氯胺酮；使用从Sigma-Aldrich购买的氯胺酮和去
甲氯胺酮的相关分析标样。
(1S,2S)-1-(2-氯苯基)环己烷-1,2-二醇2，从正己烷中结晶后，产率为90％，85％ee。第二步中，通过Ritter转换(Senanayake et al.,1996)将化合物2转化为(-)-(1S、2S)-1-氨基-
1-(2-氯苯基)环己-2-醇3，95％ee，产率为79％。第三步中，3的改性的Jones氧化(Yang et al.,1985)生成了(S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮((+)-S-去甲氯胺酮)4(Parcell,
1981)。通过手性HPLC测定的手性纯度为ee99％。游离的S-去甲氯胺酮碱的比旋光度测量为[a]D+3.2°(c＝2,EtOH)。NMR和MS光谱证实了产物身份。
Grignard反应获得)反应以给出氘代1-氯苯基-环戊基酮7，之后通过该酮的α-溴化给出8，随后与氨反应以形成α-羟基胺：1-羟基环戊基-(1-氯苯基)-酮-N-甲基亚胺9。9的扩环热重排生成了外消旋去甲氯胺酮10，整体产率为70％。NMR和MS光谱证实了产物身份。
分钟内，随着与失去两个质子相一致的信号积分强度的下降，观察到了精细结构的简化。在
80至90℃加热24小时后，氘代程度为70至80％。24小时后，延长反应时间并未导致产率的增加和累积的降解杂质。在最优条件下，在氘代甲醇或氘代乙醇与氘代水的混合物中进行氘
交换，该混合物中，醇构成了该混合物的40至90％。这些条件下，发现氢-氘交换甚至在室温下仍非常迅速，且在加入碱之后立即记录的全NMR氢谱显示靶标质子完全消失，而谱图的剩余质子保留。蒸发溶剂后，通过氯仿萃取该碱性反应混合物，以定量产率获得氘代去甲氯胺酮11(反应式3)。在中性和酸性pH时，氘代去甲氯胺酮适用于朝着氢交换进行反应。当使用少量水、盐酸或醋酸原位处理该溶液时，我们没有观察到11在氘代氯仿中的NMR谱图变化。
NaOD。将反应混合物在室温搅拌10分钟，减压蒸干。残质使用D2O(1ml)处理，以3x2ml乙酸乙酯萃取。以Na2SO4干燥该乙酸乙酯萃取液后，蒸发溶剂，得到18mg(90％)的氘代去甲氯胺酮
1
11白色固体。H NMR(CDCl3)d 7.7(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)、7.4-7.3(m，2H)、7.3-7.2(m，1H)、
2.8-2.7(m，1H)、2.1-2.0(m，1H)、1.9-1.7(m，3H)、1.7-1.6(m，1H)。LC/MS：m/z 224(M++1)。
定量产率提供1-(2-氯苯基)环己烯，之后使用间氯过氧基苯甲酸(m-CPBA)进行扩环，生成
1-(2-氯苯基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷。使用HBr进行的环氧化物的区域选择性开环提供
溴羟基中间体，该中间体随后使用氯铬酸吡啶鎓(PCC)在DCM中氧化，生成响应的酮化合物。
溴化物与叠氮基的亲核交换和使用Staudinger条件的叠氮化物还原反应，给出了去甲氯胺
酮化合物11，整体产率为60％。
5mM氯化镁)、和25mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)组成。通过在不同时间点(0至60分钟)加入300
微升乙腈而终止反应。使用离心机将所沉淀的盐和蛋白质旋转去除，剩余溶液以300微升水稀释，再注射入LC/MS(安捷伦1200系统和ABS Sciex 4000QTRAP LC/MS/MS质谱仪串联)中
进行代谢物的分析。
除。可通过评估主要峰的消失速率而估算去甲氯胺酮的代谢稳定性。
过尾静脉注射而给药各自为0.8mg/kg的去甲氯胺酮和氘代去甲氯胺酮化合物11的溶液混
合物。在0分钟、15分钟、30分钟、60分钟、2小时、4小时、6小时、8小时、和24小时的时间点抽血，使用LC/MS光谱仪(各分析质的定量限为约1ng/ml)同时分析所得血浆中的去甲氯胺酮
和氘代去甲氯胺酮化合物11。实验数据显示于图7中。通过使用WinNonLin软件包拟合数据
点而计算终末半衰期。发现，去甲氯胺酮的终末半衰期T1/2为2.07小时，而双氘代化合物11为2.83小时，约40％的增加表明，化合物11上的氘取代使得代谢转化显着减缓。
25.9μM，非常接近非氘代去甲氯胺酮。
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再者，本文中提供的任何用数字或字母表示的范围适用于包括那些范围的上限值和下限
值。此外，至少在一个具体实施形式中，任何列举或分组适用于表示所列举的独立具体实施形式的缩写或便捷方式(如，例如特定的疼痛迹象)；同样，该列表的每一成员应认为是单独的具体实施形式。
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