作为PDE10A酶抑制剂的杂芳族苯基咪唑衍生物
阅读：414发布：2020-10-22
专利汇可以提供作为PDE10A酶抑制剂的杂芳族苯基咪唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及作为PDE10A酶 抑制剂 的化合物。本发明提供含有 治疗 有效量的本发明化合物和可药用载体的药物组合物。本发明还提供制备式I化合物的方法。本发明还提供治疗神经变性 疾病 患者的方法，包括向患者施用 治疗有效量 的式I化合物。本发明还提供治疗药物成瘾患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供治疗 精神障碍 患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。，下面是作为PDE10A酶抑制剂的杂芳族苯基咪唑衍生物专利的具体信息内容。
1.具有结构I的化合物
其中HET1是选自咪唑并[1,2-a]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪和[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶的杂芳族基团，并且其中HET1可以任选地被最多3个取代基R2-R4取代，该取代基各自选自氢、C1-C6烷基、卤素、和C1-C6烷氧基和C1-C6羟烷基，并且其中*代表结合点，
HET2是选自噻吩、呋喃、噻唑和吡啶的杂芳族基团，并且其中HET2可以任选地被最多3个取代基R5、R6和R7取代，这些取代基各自选自氢和C1-C6烷基，
-L-是一个连接基团，选自-CH2-CH2-和-CH＝CH-，
R1选自氢、C1-C6烷基、和四氢吡喃-4-基-甲基和2-吗啉-4-基-乙基，
以及所述化合物的互变异构体和可药用的酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求1至2中任一项的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6全是氢。
4.权利要求1至2中任一项的化合物，其中R2、R3、R4中至少有一个是甲氧基。
5.权利要求1至2中任一项的化合物，其中R2、R3、R4中至少一个是氯或氟。
6.化合物，其中该化合物选自：
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(E)-2-(4-呋喃-2-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-4-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[(E)-2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-{(E)-2-[4-噻吩-2-基-1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-{2-[4-噻吩-2-基-1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]乙基}咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-{2-[1-(2-氟乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]乙基}-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-{2-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]乙基}咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
(S)-2-{2-[2-(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-1-醇；
1-{2-[2-(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪
唑-1-基}-3-甲氧基丙-2-醇；
5,7-二甲基-2-[2-(1-丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[2-(1-异丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[2-(1-环戊基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-{2-[1-(3-甲基丁基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]乙基}咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-[2-(1-异丁基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]乙基}-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
1-{2-[2-(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪
唑-1-基}-3-氟丙-2-醇；
2-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基]乙基}-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶；
1-{2-[2-(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙基]-4-噻唑-5-基咪
唑-1-基}-3-甲氧基丙-2-醇；
1-(4-氯苯基)-2-{2-[2-(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙基]-4-噻唑-5-基咪唑-1-基}乙醇；
5-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
(S)-2-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-1-醇；
1-甲氧基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
5-甲基-2-{(E)-2-[4-(5-甲基噻吩-2-基)-1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-{(E)-2-[4-呋喃-2-基-1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-{2-[4-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-[2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-[2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-{2-[4-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[(E)-2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-5-甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙烯
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
8-甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-{2-[1-甲基-4-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-氟-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
(R)-1-氯-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
8-氟-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-氟-2-{(E)-2-[1- 甲 基-4-(5-甲 基 呋 喃-2-基 )-1H-咪 唑 -2-基]乙 烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-氟-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-氟-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
(S)-1-二甲基氨基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
(S)-1-甲基氨基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
(S)-1-{2-[2-(5-甲 基 -[1,2,4] 三 唑 并[1,5-a] 吡 啶 -2-基 )乙 基 ]-4- 噻吩-2-基-咪唑-1-基}-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇；
(S)-1-[(2-羟乙基)甲基氨基]-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
(S)-1-异丙基氨基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
(S)-1-二乙基氨基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
(S)-4-甲基氨基-1-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丁-2-醇；
(S)-1-(2-羟基乙氨基)-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
3-[((S)-2-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙基)甲基氨基]丙腈；
(S)-1-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}-3-吗啉-4-基丙-2-醇；
[((S)-2-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙基)甲基氨基]乙腈；
(S)-1-(异丙基甲基氨基)-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
8-甲基-2-[2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
8-甲氧基-2-[2-(4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-[2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-2-{2-[4-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
1-甲氧基-3-{2-[2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇；
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-[2-(1-丙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-丙-2-炔基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
4-{2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丁腈；
8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,8-二 甲基-2-{2-[1- 甲基-4-(5- 甲基 呋 喃-2-基)-1H-咪 唑-2-基] 乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-甲基-4-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
5,8-二 甲基-2-{2-[1- 甲基-4-(5- 甲基 呋 喃-2-基)-1H-咪 唑-2-基] 乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二 甲基-2-{2-[1- 甲基-4-(5- 甲基 呋 喃-2-基)-1H-咪 唑-2-基] 乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
2-[2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；
以及它们的可药用的酸加成盐。
7.权利要求1至6中任一项的化合物单独地或与一种或多种神经安定药联合地在制备用于治疗神经变性疾病或精神障碍的药物中的用途，其中的神经变性疾病是选自：阿尔茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它与药物有关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿舞蹈病或帕金森病有关的痴呆、或与艾滋病有关的痴呆；谵妄，遗忘症，创伤后应激障碍，精神发育迟缓，学习障碍，注意缺陷/多动障碍，以及与年龄有关的认知能力衰退；其中的精神障碍选自：精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，偏执型人格障碍以及分裂样人格障碍。
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技术领域
背景技术
[0003] 环核苷酸中的环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）作为胞内第二信使起使用，调节神经元中的一系列过程。胞内的cAMP和cGMP是由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶产生的，并被环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）降解。cAMP和cGMP的胞内水平受胞内信号控制，且腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶因GPCR活化而被激发/阻抑是被充分确定的控制环化核苷酸浓度的方式（Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132）。cAMP和cGMP水平又控制依赖于cAMP和cGMP的激酶以及具有环核苷酸响应元件的其它蛋白的活性，它们通过随后的蛋白质磷酸化和其它过程，调节关键的神经元功能，例如突触传递、神经元分化和存活。
[0004] 有21种磷酸二酯酶基因，它们可以分成11个基因家族。共有10个腺苷酸环化酶家族、2个鸟苷酸环化酶家族和11个 酸二酯酶家族。PDEs是一类胞内酶，它们通过将环核苷酸水解成各自的核苷磷酸调节cAMP和cGMP的水平。一些PDEs降解cAMP，一些降解cGMP，而另一些降解二者。大多数PDEs都有广泛的表达并在很多组织内起作用，而有一些则更具组织特异性。
[0005] 磷酸二酯酶10A（PDE 10A）是一种双特异性磷酸二酯酶，它能将cAMP转化成AMP，并将cGMP转化成GMP（Loughney, K, 等，Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige，K等， Eur. J. Biochem. 1999，266，1118-1127和Soderling. S. 等，Proc. Natl. Acad. Sci.1999, 96, 7071-7076）。PDE 10A主要表达在纹状体、伏隔核和嗅结节的神经元中（Kotera, J. 等， Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557和Seeger, T.F. 等， Brain Research, 2003, 985, 113-126）。
[0006] 小鼠PDE 10A是磷酸二酯酶的PDE 10家族中第一个被鉴别的成员（Fujishige, K等， J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445和Loughney, K等， Gene 1999, 234,109-117）, 而且大鼠和人基因的N-端剪切变体都已被确定（Kotera, J. 等，Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 和 Fujishige, K 等， Eur. J. Biochem.
1999, 266, 1118-1127）。物种之间存在着高度同源性。与其它PDE家族相比，PDE 10A唯一地存在于哺乳动物中。PDE 10的mRNA高度表达在睾丸和脑中（Fujishige, K.等， Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling. S. 等， Proc. Natl. Acad. Sci. 1999,
96, 7071-7076和Loughney, K. 等，Gene 1999, 234, 109-117）。这些研究指出，在脑中，PDE 10在纹状体（尾和壳）、伏隔核和嗅结节中表达最高。最近，已完成了对啮齿动物脑中PDE 10A mRNA（Seeger, T.F.等，Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10）和PDE 10A 蛋白（Menniti, F. S. 等，William Harvey Research Conferenc “Phosphodiesterase in Health and Disease”，Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001）的表达型式的分析。
1999, 266, 1118-1127）。物种之间存在着高度同源性。与其它PDE家族相比，PDE 10A唯一地存在于哺乳动物中。PDE 10的mRNA高度表达在睾丸和脑中（Fujishige, K.等， Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling. S. 等， Proc. Natl. Acad. Sci. 1999,
96, 7071-7076和Loughney, K. 等，Gene 1999, 234, 109-117）。这些研究指出，在脑中，PDE 10在纹状体（尾和壳）、伏隔核和嗅结节中表达最高。最近，已完成了对啮齿动物脑中PDE 10A mRNA（Seeger, T.F.等，Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10）和PDE 10A 蛋白（Menniti, F. S. 等，William Harvey Research Conferenc “Phosphodiesterase in Health and Disease”，Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001）的表达型式的分析。
[0007] PDE 10A以高水平被尾状核、伏隔核的中型多棘神经元（MSN）和嗅结节的相应神经元表达。这些构成了基底神经节系统的核心。MSN在皮质-基底神经节-丘脑皮质回路中起关键作用，整合收敛性皮质/丘脑输入和将这一信息发送回皮质。MSN表达两类功能性神经元：表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元是“直接”的纹状体输出途径的一部分，它广泛地起着促进行为响应的作用。D2类神经元是“间接”的纹状体输出途径的一部分，其作用是抑制行为响应，这与“直接”途径的促进作用对抗。这些竞争的途径像汽车中的刹车和油门一样起作用。按着最简单的看法，帕金森病的运动缺乏是由于“间接”途径活性过强，而在诸如亨廷顿舞蹈病等疾病中的运动过度表示直接途径的活性过高。在这些神经元树突状隔室中cAMP和/或cGMP信号传导的PDE 10A调节可能参与了皮质/丘脑向MSN输入的过滤。另外，PDE 10A可能参与了黑质和苍白球中GABA释放的调节（Seeger, T.F.等，Brain Research, 2003, 985, 113-126）。
[0008] 多巴胺D2受体拮抗作用在治疗精神分裂症中已被充分确定。自上世纪50年代起，多巴胺D2受体拮抗已经是精神病治疗的主要手段，并且所有有效的抗精神病药物都拮抗D2受体。D2的作用很可能主要是经由纹状体、伏隔核和嗅结节中的神经元介导的，因为这些部位接受最密集的多巴胺能投射，并具有最强的D2受体表达（Konradi, C.和Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742）。多巴胺D2受体的激动通过腺苷酸环化酶抑制作用使它于其中被表达的细胞内的cAMP水平降低，这是D2信号传导的一个方面（Stoof, J.C.; Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366-368和Neve, K.A.等，Journal of Receptors and Signal Transduction 2004，24，165-205）。反之，D2受体的拮抗有效地提高cAMP水平，这一作用能够通过抑制降解cAMP的磷酸二酯酶来模拟。
[0009] 21种磷酸二酯酶基因中的大多数被广泛表达，因此抑制很可能会有副作用。在这方面，因为PDE 10A具有理想的表达型式，其在纹状体、伏隔核和嗅结节内的神经元中有高和相对专一的表达，所以PDE 10A的抑制很可能具有和D2受体拮抗相类似的效果，从而具有抗精神病作用。
[0010] 虽然预期PDE 10A的抑制与D2受体的拮抗有几分相似，但可以预料会有不同的型式。D2受体除cAMP之外还有信号传导组分（Neve, K.A. 等，Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205），因此，通过PDE 10A抑制来干扰cAMP可以负向调节而不是经由D2受体直接拮抗多巴胺信号传导。这可以降低锥体外（extrapyrimidal）副作用的风险，而这是利用强的D2拮抗作用时会见到的。相反，PDE 10A抑制可以具有用D2受体拮抗时不存在的一些作用。PDE 10A还在表达纹状体神经元的D1受体中表达（Seeger, T.F. 等, Brain Research, 2003, 985, 113-126）。因为D1受体激动作用导致腺苷酸环化酶的激发并造成cAMP水平升高，所以PDE 10A抑制作用很可能还具有与D1受体激动作用相似的效果。最后，PDE 10A抑制作用不仅增加细胞内的cAMP，而且预料还会提高cGMP水平，因为PDE 10A是双重特异性的磷酸二酯酶。cGMP像cAMP一样地激活细胞内的多种靶蛋白，并且还与cAMP信号传导途径相互作用。总之，PDE 10A抑制作用很可能有几分与D2受体拮抗作用相似并因此具有抗精神病作用，但其型式可能与用经典的D2受体拮抗剂时观察到的不同。
[0011] PDE 10A抑制剂罂粟碱在几个抗精神病模型中显示出活性。罂粟碱加强D2受体拮抗剂氟哌啶醇在大鼠中的僵住作用，但其自身不引起僵住（WO 03/093499）。罂粟碱降低大鼠中由PCP引起的活动过度，而由苯丙胺引起的活动过度的降低则微不足道（WO03/093499）。这些模型表明，PDE 10A抑制作用具有根据理论可以预期的经典的抗精神病潜力。WO 03/093499进一步公开了选择性PDE 10抑制剂在治疗神经和精神障碍联合征方面的用途。另外，PDE 10A抑制作用逆转大鼠中由亚慢性PCP诱发的注意定势转移方面的缺陷（Rodefer等，Eur. J. Neurosci. 2005, 4, 1070-1076）。此模型表明，PDE 10A抑制作用可以改善与精神分裂有关的认知缺陷。
[0012] PDE 10A的组织分布指示，可以使用PDE 10A抑制剂提高表达PDE 10酶的细胞内、尤其是含有基底神经节的神经元内的cAMP和/或cGMP的水平，因此本发明的PDE 10A抑制剂可用于治疗多种涉及基底神经节的相关的神经精神病症，例如神经和精神障碍、精神分裂症、双相型障碍、强迫症等，并可能有不表现出目前市场上的治疗所伴随的不良副作用的好处。
[0013] 再者，近来的出版物（WO 2005/120514，WO 2005012485，Cantin等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007) 2869-2873）指出，PDE 10A抑制剂可能对治疗肥胖症和非胰岛素依赖性糖尿病有用。
[0014] 关于PDE 10A的抑制剂，EP 1250923一般地公开了选择性PDE 10抑制剂，特别是罂粟碱，对于治疗某些神经和精神障碍的应用。
[0015] WO 05/113517公开了作为磷酸二酯酶（尤其是2型和4型）的抑制剂的苯二氮杂 立体专一性化合物，以及涉及中枢和/或外围障碍的病理特征的预防和治疗。WO02/88096公开了苯二氮杂 衍生物及其作为磷酸二酯酶（尤其是4型）抑制剂在治疗领域的应用。WO 04/41258公开了苯二氮杂 酮衍生物及其作为磷酸二酯酶（尤其是2型）的抑制剂在治疗领域的应用。
[0016] 在WO 05/03129和WO 05/02579中公开了作为PDE 10的抑制剂的吡咯并二氢异喹啉及其变体。在WO 05/82883中公开了作为PDE 10抑制起作用的哌啶基取代的喹唑啉和异喹啉化合物。WO 06/11040公开了作为PDE 10的抑制剂起作用的取代的喹唑啉和异喹啉化合物。US 20050182079公开了喹唑啉和异喹啉的取代的四氢异喹啉基衍生物，它们是有效的磷酸二酯酶（PDE）抑制剂。特别是，美国专利20050182079涉及作为PDE 10的选择性抑制剂的所述化合物。类似地，US 20060019975公开了作为有效的磷酸二酯酶（PDE）抑制剂的喹唑啉和异喹啉的哌啶衍生物。US 20060019975也涉及作为PDE 10的选择性抑制剂的化合物。WO 06/028957公开了作为10型磷酸二酯酶的抑制剂的噌啉衍生物，它可用于治疗精神和神经综合征。
[0017] 然而，这些专利的公开内容与本发明化合物无关，本发明化合物在结构上与任何已知的PDE 10抑制剂（Kehler, J. 等, Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17,147-158和Kehler, J. 等，Expert Opin. Ther. Patents 2009, 19, 1715-1725）不相关，本发明人现已发现，它们是高度有效和选择性的PDE 10A酶抑制剂。
[0018] 本发明化合物可以为目前市面上用于治疗神经变性和/或精神障碍的治疗方面提供备选方法，现有的治疗方法并非对所有患者都有效。因此，仍然需要替代的治疗方法。发明概要
[0019] 本发明的目的是提供作为选择性PDE 10A酶抑制剂的化合物。
[0021] 本发明的又一目的是提供人类患者的有效治疗，特别是长期治疗，而不会引起目前用于神经和精神障碍的疗法通常伴随的副作用。
[0023] 因此，本发明的一个方面涉及式I化合物及其互变异构体和可药用的酸加成盐，以及其多晶型形式：
[0024]
[0025] 其HET1是含2-4个氮原子的式II杂芳族基团：
[0026]
[0027] 其中Y可以是N或CH，Z可以是N或C，并且其中HET1可以任选地被最多达3个取代基R2、R3和R4取代，R2、R3和R4各自选自：H；C1-C6烷基，例如Me；卤素，例如氯和溴；氰基；卤代（C1-C6）烷基，如三氟甲基；芳基，例如苯基；烷氧基，例如甲氧基、二甲氧基、乙氧基、甲氧-乙氧基和乙氧-甲氧基；以及C1-C6羟基烷基，例如CH2CH2OH，而且其中*代表结合点；
[0028] 其中HET2是一个式III或式IV的杂芳族基团：
[0029]
[0030] 其中Y可以是N、S、O或CH，X可以是N或CH，并且其中HET2可任选地被最多达3个取代基R5、R6和R7取代，R5、R6和R7各自选自：H；C1-C6烷基，例如甲基；卤素，例如氯和溴；氰基；卤代（C1-C6）烷基，如三氟甲基；芳基，例如苯基；烷氧基，例如甲氧基、二甲氧基、乙氧基、甲氧-乙氧基和乙氧-甲氧基；以及C1-C6羟基烷基，例如CH2CH2OH，而且其中*代表结合点；
[0031] -L-是选自-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-和-C≡C-的连接基团；
[0032] R1选自以下基团：H；C1-C6烷基，例如甲基，乙基、1-丙基、2-丙基、异丁基；C1-C6烷基（C3-C8）环烷基，例如环丙基甲基；C1-C6羟烷基，例如羟乙基；CH2CN；CH2C(O)NH2；C1-C6芳烷基，例如苄基和4-氯苄基；卤代(C1-C6)烷基，例如三氟甲基；和C1-C6烷基杂环烷基，例如四氢吡喃-4-基-甲基和2-吗啉-4-基-乙基。
[0033] 在本发明另外的实施方案中，式I化合物是选自本文实验部分中公开的具体化合物。
[0034] 本发明还提供了用作药物的式I化合物或其可药用的酸加成盐。
[0035] 在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物和可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
[0036] 本发明还提供式I化合物或其可药用的酸加成盐在制备用于治疗神经变性病或精神障碍的药物方面的用途。
[0037] 另外，在又一方面，本发明提供了一种治疗神经变性病的患者的方法。包括向该患者施用治疗有效量的式I化合物。在另一方面，本发明提供一种治疗精神障碍的患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。在又一实施方案中，本发明提供一种治疗药瘾患者，例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾患者的方法。
[0038] 发明详述
[0039] 取代基的定义
[0040] 在本发明的上下文中使用时，术语“卤”和“卤素”可互换使用，代表氟、氯、溴或碘。
[0041] 术语“C1-C6烷基”是指有1到6个（含）碳原子的直链或支链饱和烃。这类基团的实例包括（但不限于）：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基和正己基。词语“C1-C6羟烷基”代表被一个羟基取代的以上定义的C1-C6烷基。术语“卤代(C1-C6)烷基”是指被最多达3个卤原子取代的以上定义的C1-C6烷基，例如三氟甲基。
[0042] 术语“C1-C6烷氧基”指的是在氧上有开放价健的有1至6个（含）碳原子的直链或支链饱和烷氧基。这类基团的实例包括（但不限于）甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基戊氧基和正己氧基。
[0043] 术语“C3-C8环烷基”通常指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。“C1-C6烷基(C3-C8)环烷基”一词是指被一个直链或支链的C1-C6烷基取代的以上定义的C3-C8环烷基。这类基团的实例包括（但不限于）环丙基甲基。
[0044] 术语“杂环烷基”是指含有碳原子和最多3个N、O和S原子的4至8元环，条件是，该4至8元环不含相邻的O或相邻的S原子。开放价健是在杂原子上或碳原子上。这样的基团的实例包括（但不限于）氮杂环丁基、氧杂环丁基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基和[1,4]二氮杂庚烷基。“羟基杂环烷基”是指被一个羟基取代的以上定义的杂环烷基。“C1-C6烷基杂环烷基”一词指的是被一个C1-C6烷基取代的以上定义的杂环烷基。这类基团的实例包括（但不限于）四氢吡喃-4-基甲基和2-吗啉-4-基乙基。
[0045] 术语“芳基”代表苯基环，可任选地被如上定义的卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代(C1-C6)烷基取代。这类基团的实例包括（但不限于）苯基和4-氯苯基。
[0046] “C1-C6芳烷基”是指被直链或支链C1-C6烷基取代的以上定义的芳基。这类基团的实例包括（但不限于）苄基和4-氯苄基。
[0047] “C1-C6芳烷基”是指被直链或支链C1-C6烷基取代的以上定义的芳基。这类基团的实例包括（但不限于）苄基和4-氯苄基。
[0048] 另外，本发明还提供一些下面描述的本发明实施方案。
[0049] 在本发明的一项实施方案中，HET1是含2个氮原子的式II杂芳族基团。在本发明的另一实施方案中，HET1是含3个氮原子的式II杂芳族基团。在本发明的又一实施方案中，HET1是含4个氮原子的式II杂芳族基团。
[0050] HET1优选选自以下的杂芳族基团，其中“*”代表结合点：
[0051]
[0052] 在另一实施方案中，杂芳族基团HET1被一个取代基R2取代，该R2选自：H，C1-C6烷基（例如甲基），卤素（例如氯或溴），氰基，卤代（C1-C6）烷基（例如三氟甲基），芳基（例如苯基），C1-C6羟烷基（例如CH2CH2OH）和烷氧基（例如甲氧基）。在另一实施方案中，HET1被两个取代基R2和R3取代，该R2和R3各自选自：H、C1-C6烷基（例如甲基）、卤素（例如氯或溴）、氰基、卤代(C1-C6)烷基（例如三氟甲基）、芳基（例如苯基）和C1-C6羟烷基（例如CH2CH2OH）。在另一实施方案中，HET1被三个取代基R2、R3和R4取代，它们各自选自H、C1-C6烷基（例如甲基）、卤素（例如氯或溴）、氰基、卤代(C1-C6)烷基（例如三氟甲基）、芳基（例如苯基）和C1-C6羟烷基（例如CH2CH2OH）。
[0053] 在一项具体的实施方案中，R2、R3和R4均为氢。在另一实施方案中，R2、R3和R4中至少一个是C1-C6烷基，例如甲基。在又一实施方案中，R2、R3和R4中至少一个是卤素，例如氯或溴。
[0054] 衍生形成HET1基团的那些化合物的具体实施方案给出如下。
[0055] 在一项具体的实施方案中，HET1是咪唑并[1,2-a]嘧啶。在第二项具体的实施方案中，HET1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在第三项具体的实施方案中，HET1是咪唑并[1,2-a]吡啶。在第四项具体的实施方案中，HET1是咪唑并[4,5-b]嘧啶。在第五项具体的实施方案中，HET1是吡唑并[1,5-a]吡啶。在第六项具体的实施方案中，HET1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。在第七项具体的实施方案中，HET1是[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。在第八项具体的实施方案中，HET1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
[0056] 在另一具体的实施方案中，HET1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。在另一具体的实施方案中，HET1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。在另一具体的实施方案中，HET1是1-甲基-1H-苯并咪唑。在另一具体的实施方案中，HET1是1-苯基-1H-苯并咪唑。在另一具体的实施方案中，HET1是2-（6-氯苯并咪唑-1-基）乙醇。在另一具体的实施方案中，HET1是5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是5-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是6-溴-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是6-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是6-氯-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一具体的实施方案中，HET1是咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈。在另一具体的实施方案中，HET1是5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
[0057] 通常，HET1是5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶或[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
[0058] 在本发明的一项实施方案中，HET2是含1个氮原子的式III杂芳族基团。在本发明的一项实施方案中，HET2是含1个氧原子的式III杂芳族基团。在本发明的一项实施方案中，HET2是含1个硫原子的式III杂芳族基团。在本发明的一项实施方案中，HET2是含1个氮原子和1个硫原子的式III杂芳族基团。在本发明的一项实施方案中，HET2是含1个氮原子的式IV杂芳族基团。在本发明的一项实施方案中，HET2是含2个氮原子的式IV杂芳族基团。
[0059] HET2优选选自以下杂芳族基团，其中“*”代表结合点：
[0060]
[0061] 在另一实施方案中，杂芳族基团HET2被一个取代基R5取代，R5是选自：H、C1-C6烷基（例如甲基）、卤素（例如氯或溴）、氰基、卤代（C1-C6）烷基（例如三氟甲基）、芳基（例如苯基）和C1-C6羟烷基（例如CH2CH2OH）、烷氧基（例如甲氧基）。在又一实施方案中，HET2被两个取代基R5和R6取代，R5和R6各自选自：H、C1-C6烷基（例如甲基）、卤素（例如氯或溴）、氰基、卤代（C1-C6）烷基（例如三氟甲基）、芳基（例如苯基）和C1-C6羟烷基（例如CH2CH2OH）。在另一实施方案中，HET2被三个取代基R5、R6和R7取代，它们各自选自：H、C1-C6烷基（例如甲基）、卤素（例如氯或溴）、氰基、卤代（C1-C6）烷基（例如三氟甲基）、芳基（例如苯基）和C1-C6羟烷基（例如CH2CH2OH）。
[0062] 在一项具体的实施方案中，R5、R6和R7均为氢。在另一实施方案中，R5、R6和R7中至少一个是C1-C6烷基，例如甲基。在又一实施方案中，R5、R6和R7中至少一个是卤素，例如氯或溴。
[0063] 在本发明的另一实施方案中，-L-是-S-CH2-。在又一实施方案中，-L-是-CH2-S-。在再一实施方案中，-L-是-CH2-CH2-。在另一实施方案中，-L-是-CH=CH-或-C≡C-。
[0064] 在又一实施方案中，一个或多个氢原子被氘取代。特别是，当R1是甲基和/或一个或多个取代基R2、R3和R4是甲基或甲氧基时，氢被氘取代。
[0065] 应当清楚，这里所述的本发明的各个方面、实施方案、执行程序和特点可以分别地，或以任何联合的方式提出要求，如以下的非限制性实施例所示：
[0066] 在本发明的各个实施方案中，式I化合物选自以下的具体化合物，这些化合物是游离碱形式、其一种或多种互变异构体或其可药用的酸加成盐。每种化合物都构成本发明的个别实施方案：
[0067]
[0068]
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]。
[0075] 可药用的盐
[0077] 合适的无机酸的典型实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的典型实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二（亚甲基）水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸及8-卤代茶碱（例如8-溴茶碱）等。可药用的无机或有机酸加成盐的其它实例包括在Berge, S.M.等，J.pharm. Sci. 1977, 66, 2中列出的可药用盐，该文献的内容以引用方式并入本文中。
[0078] 另外，本发明化合物可以以非溶剂化以及被可药用的溶剂（例如水、乙醇等）溶剂化的形式存在。一般，就本发明而言，溶剂化形式被认为与非溶剂化形式等效。
[0079] 治疗有效量
[0080] 在本文中，化合物的“治疗有效量”是指在包括施用所述化合物的治疗干预中足以治愈、改善或部分阻停指定疾病及其并发症的临床表现的数量。足以完成此目的的数量被定义为“治疗有效量”。各个用途的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及患者的体重和一般状况。应当清楚，确定合适的剂量可以利用常规的实验程序，通过构筑数值矩阵并试验矩阵中不同的点来完成，这完全属于有经验医师的普通技能。
[0081] 在本文中，“治疗”一词是指处治和护理患者以便和某种状况斗争，例如疾病和障碍。此术语是用来包括对患者所患的某个指定状况的治疗的全部内容，例如施用活性化合物以缓解症状或并发症、延缓疾病、障碍或状况的进展、减轻或缓解症状和并发症，和/或治疗或消除疾病、障碍或状况，以及预防该状况，其中预防应理解为处治和护理患者以便与疾病、状况或障碍斗争，包括施用活性化合物以防止症状或并发症的发生。不过，预防（防止）性和治疗（治愈）性治疗是本发明的两个不同的方面。被治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。
[0082] 药物组合物
[0083] 本发明还提供药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物和可药用的载体或稀释剂。本发明还提供药物组合物，其中含有治疗有效量的本文实验部分中公开的一种具体化合物和可药用的载体或稀释剂。
[0084] 本发明化合物可以以单剂量或多剂量的方式单独施用或与可药用的载体、稀释剂或赋形剂结合施用。本发明的药物组合物可以使用可药用的载体或稀释剂以及任何已知的辅剂和赋形剂，按照常规技术，例如在Remington：The Science and Practice of pharmacy, 第19版，Gennaro编著，Mack, Publi-shing Co., Easton, PA, 1995中描述的技术配制。
[0085] 药物组合物可以专门配制成以任何合适的途径给药，例如口服、直肠、经鼻、肺部、局部（包括口含和舌下）、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠道外（包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内）途径。应当理解，该途径将取决于所治疗的对象的一般状况和年龄、所治疗病症的本性以及活性成分。
[0086] 口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、糖衣丸剂、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。需要时，组合物可以用包衣制备，例如肠溶包衣，或者可以根据本领域熟知的方法配制成提供活性成分的受控释放，例如持久或延长的释放。用于口服给药的液体剂型包括溶液剂、乳液剂、混悬剂、糖浆剂和配剂。
[0087] 用于肠道外给药的药物组合物包括水基和非水基的注射溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及准备在使用前重组成灭菌的注射溶液剂或分散体的灭菌粉末。其它合适的给药形式包括（但不限于）栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂和植入剂。
[0088] 典型的口服剂量为每天每kg体重约0.001-100mg。典型的口服剂量也为每天每kg体重约0.01-50mg。典型的口服剂量还为每天每kg体重约0.05-10mg。口服剂量经常是一次或分多次给药，一般是每天1-3次给药。准确的剂量取决于给药频率和方式，所治疗对象的性别、年龄、体重和一般状况，所治疗病症的本性和严重程度，以及要治疗的任何伴生疾病和对于本领域技术人员显而易见的其它因素。
[0089] 制剂也可以用本领域技术人员已知的方法以单位剂型提供。作为示例说明，典型的口服单位剂型可含有约0.01-1000mg、约0.05-500mg、或约0.5-200mg。
[0090] 对于肠道外给药，例如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药，典型剂量为口服剂量的一半量级。
[0091] 本发明还提供用于制造药物组合物的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和至少一种可药用的载体或稀释剂混合。在本发明的一项实施方案中，上述方法中使用的化合物是本文实验部分中公开的具体化合物之一。
[0092] 本发明的化合物一般以游离物的形式或者以其可药用盐的形式使用。一个实例是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当式I化合物含游离碱时，这种盐按常规方式通过用1摩尔当量的可药用酸处理式I的游离碱的溶液或悬浮液来制备。合适的有机和无机酸的代表性实例如上所述。
[0093] 对于肠道外给药，可以使用式I化合物在灭菌的水溶液、含水丙二醇、含水维生素E或者芝麻油或花生油中的溶液。这些水溶液必要时可以适当地缓冲，并且首先将液体稀释剂用充分的盐水或葡萄糖等渗化。水溶液特别适合静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。式I化合物可以容易地利用本领域技术人员已知的标准技术掺入到已知的灭菌水介质中。
[0094] 合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、灭菌的水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、白土（terra alba）、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基酯。液体载体的实例包括（但不限于）糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独地或与蜡混合。通过式I化合物和可药用的载体混合形成的药物组合物随后容易以适合所公开的给药途径的各种各样的剂型施用。制剂可以方便地用药学领域已知的方法制成单位剂型。
[0095] 适合口服给药的本发明制剂可以是分离的单元形式（例如胶囊剂或片剂），各含预定数量的活性成分，并任选地含有合适的赋形剂。另外，这种可口服使用的制剂可以是粉剂或颗粒剂，在水基或非水液体中的溶液或悬浮液、或油/水和水/油乳状液的形式。
[0096] 如果固体载体被用于口服给药，则可将制剂压片，以粉末或小丸形式置于硬明胶胶囊中，或者制成锭剂或菱形含片的形式。固体载体的数量可在很大范围内变化，但每个剂量单元中约含25mg至1g。如果使用液体载体，则制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或灭菌的注射液（例如水基或非水液体悬浮液或溶液）的形式。
[0097] 本发明的药物组合物可以用本领域的常规方法制备。例如，片剂的制备方法可以是将活性成分与通常的辅剂和/或稀释剂混合，随后将混合物在常规的压片机中压制成片。辅剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、土豆淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。通常用作此用途的任何其它的辅剂或添加剂均可使用，例如着色剂、增香剂、防腐剂等，只要它们与活性成分相容。
[0098] 治疗疾病
[0099] 如上所述，式I化合物是PDE 10A酶抑制剂，因此可用于治疗有关的神经和精神障碍。
[0100] 因此，本发明提供式I化合物或其可药用的酸加成盐，以及含有该化合物的药物组合物，用于治疗哺乳动物（包括人）中的神经变性疾病、精神障碍或药物成瘾；其中的神经变性疾病是选自：阿尔茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它与药物有关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿舞蹈病或帕金森病有关的痴呆、或与艾滋病有关的痴呆；谵妄，遗忘症，创伤后应激障碍，精神发育迟缓，学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍、或书面表达障碍，注意缺陷/多动障碍，以及与年龄有关的认知能力衰退；其中的精神障碍选自：精神分裂症，例如偏执性、错乱性、紧张性、未分化性或残留性精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍（例如妄想型或抑郁型），妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍（例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻药、吸入性毒品、鸦片或苯环利定引起的精神病），偏执型人格障碍以及分裂样人格障碍；其中的药物成瘾是酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾。
[0101] 式I化合物或其可药用盐可以与一种或多种其它药物联合用于治疗本发明化合物具有效用的疾病或状况，此时药物的联合比单独任一种药物都更安全或更有效。另外，本发明化合物可以与治疗、预防、控制、缓解或减小本发明化合物的副作用或毒性的风险的一种或多种其它药物联合使用。这些其它药物可以按照通常使用的途径和数量与本发明化合物同时或依次给药。因此，本发明的药物组合物包括其中除本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。这种联合药物可以作为单位剂型合剂产品的一部分施用，也可以以套药或治疗方案的形式施用，其中一种或多种另外的药物作为治疗方案的一部分以另外的剂型给药。
[0103] 本发明还提供一种治疗哺乳动物（包括人）的神经变性疾病或状况的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用能有效抑制PDE 10的一定数量的式I化合物。
[0104] 本发明还提供一种治疗患有精神障碍的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。能够根据本发明治疗的精神障碍的实例包括（但不限于）：精神分裂症，例如偏执性、错乱性、紧张性、分化性或残留性精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障碍；药物诱发性精神病性精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻药、吸入性毒品、鸦片或苯环利定诱发的精神病；偏执性人格障碍；分裂型人格障碍；选自惊恐症的焦虑性障碍；广场恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；强迫症；创伤后应激障碍；急性应激障碍；以及广泛性焦虑障碍。
[0105] 业已发现，式I化合物或其可药用的盐可以方便地与至少一种神经安定药（可以是典型的或非典型的抗精神病药物）联合给药，以改善对精神障碍（例如精神分裂症）的治疗。本发明的联合药物、使用及治疗方法还可以为那些对于其它的已知治疗方法没有足够的响应或是存在抗性的患者的治疗提供好处。
[0106] 因此，本发明提供一种治疗患有精神障碍（例如精神分裂症）的哺乳动物的方法，该方法包括向哺乳动物单独地，或作为联合治疗与至少一种神经安定药一起，施用治疗有效量的式I化合物。
[0107] 这里使用的“神经安定药”一词是指对认知和行为具有抗神经病药物功效的药物，它们减少神经病患者的意识错乱、妄想、幻觉和躁动。作为主要的镇静剂和抗精神病药物，神经安定药包括（但不限于）：典型的抗精神病药，包括吩噻嗪类（又被分成脂族、哌啶类和哌嗪类）、噻吨类（例如珠氯噻吨）、丁酰苯类（例如氟哌啶醇）、二苯并氧氮 类（例如洛沙平）、二氢吲哚酮类（例如吗茚酮）、二苯基丁基哌啶类（例如匹莫剂特）；和非典型的抗精神病药，包括苯并异 唑类（例如利培酮）、舍吲酮、奥氮平、喹硫平、奥沙奈坦和齐拉西酮。
[0108] 特别优选用于本发明的精神安定药是舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶酮、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
[0109] 本发明还提供一种治疗认知障碍患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。可以根据本发明方法治疗的认知障碍的实例包括（但不限于）阿尔茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它与药物有关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿舞蹈病或帕金森病有关的痴呆、或与艾滋病有关的痴呆；谵妄，遗忘症，创伤后应激障碍，精神发育迟缓，学习障碍（例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍）；注意缺陷/多动障碍；和与年龄有关的认知能力衰退。
[0110] 本发明还提供治疗运动障碍的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的式I化合物。可以按照本发明治疗的运动障碍的实例包括（但不限于）享廷顿舞蹈病和与多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍。本发明还提供了一种治疗选自帕金森病和下肢不宁综合征的运动障碍的方法，包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。
[0111] 本发明还提供治疗心境障碍的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。可以根据本发明治疗的心境障碍和心境发作的实例包括（但不限于）轻度、中度和重度的重症抑郁发作，躁狂或混合性心境发作，轻躁狂发作；具有典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张特征的抑郁发作；产后心境发作；中风后抑郁；重症抑郁障碍；心境恶劣障碍；轻型抑郁症；经前焦虑症；精神分裂症的精神病后抑郁症；与精神障碍例如妄想性精神障碍或精神分裂症叠加的重症抑郁障碍；双相型障碍，例如双相I型障碍，双相II型障碍和环性气质障碍。当然，心境障碍是一种精神障碍。
[0112] 本发明还提供一种治疗哺乳动物（包括人）的药物成瘾（例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾）的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用能有效治疗药物成瘾的一定数量的式I化合物。
[0113] 本发明还提供一种治疗哺乳动物（包括人）的药物成瘾（例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾）的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用能有效抑制PDE 10的一定数量的式I化合物。
[0114] 本文中使用的“药物成瘾”一词是指对某种药物的反常欲望，其一般特征是动机紊乱（motivational disturbances），例如获取所要药物的强迫性冲动和强烈的药物渴求发作。
[0115] 药物成瘾被普遍认为是一种病理状态。成瘾障碍包括急性药物使用发展到觅药行为产生、易复发性以及对于天然奖赏刺激的响应能力减小和变慢。例如，The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版（DSM-IV）将成瘾分成三个阶段：渴求（先占观念/期待）、愉悦（狂饮/中毒）和痛苦（戒断/负性情感）。这些阶段分别有以下特征：持续渴求和关注得到成瘾物质；使用超过需要的物质去体验刺激作用；和经历忍受、戒断症状及正常生活活动的动力减小。
[0116] 本发明还提供了一种治疗哺乳动物（包括人）中以注意和/或认知缺陷作为症状的障碍的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用能有效治疗该种障碍的一定数量的式I化合物。
[0117] 可以按照本发明治疗的其它障碍是强迫症、图雷特综合征和其它抽动障碍。
[0118] 除非另外指明，本文中使用的“神经变性疾病或状况”一词代表由中枢神经系统内的神经元的功能不良和/或死亡造成的疾病或状况。这些疾病和状况的治疗可通过服用药物得到促进，该药物应能防止这些疾病或状况中有危险的神经元的功能不良或死亡，或是能将受损的或健康的神经元的功能提高到能补偿由于有危险的神经元功能不良或死亡造成的功能损失。本文中使用的“神经营养剂”一词是指具有某些或全部上述这些性质的物质或试剂。
[0119] 能按照本发明治疗的神经变性疾病和状况包括（但不限于）：帕金森病；亨廷顿舞蹈病；痴呆，例如阿尔茨海默痴呆、多发性脑梗死性痴呆、与艾滋病有关的痴呆和额颞叶痴呆；与脑创伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性；与脑梗死有关的神经变性；低血糖诱发的神经变性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素中毒有关的神经变性；和多系统萎缩症；
[0120] 在本发明的一项实施方案中，神经变性疾病或状况包括哺乳动物（包括人）中的纹状体中型多棘神经元的神经变性。
[0121] 在本发明的另一实施方案中，该神经变性疾病或状况是享廷顿舞蹈病。
[0122] 在又一实施方案中，本发明提供一种治疗患者以减少体内脂肪或体重、治疗非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合征或葡萄糖不耐受的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。在优选的实施方案中，该患者是人，患者超重或肥胖并口服拮抗剂；在另一优选的实施方案中，所述方法还包括向患者施用第二种治疗药物，优选抗肥胖药，例如，利莫纳斑、奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄碱、瘦蛋白、伪麻黄碱或肽YY3-36，或它们的类似物。
[0123] 本文中使用的术语“代谢综合征”是指使患者处在冠心病高度危险之中的一种状况集合。这些状况包括II型糖尿病、肥胖症、高血压和高LDL（“坏”）胆固醇、低HDL（“好”）胆固醇和高甘油三酯的不良脂质状态。所有这些状况均与高的血胰岛素水平有关。代谢综合征的基本问题是脂肪组织和肌肉中的胰岛素抗性。
[0124] 本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均以参考引用的方式全文并入本文中，该引用程度与已特定地和个别地将各参考文献以参考引用方式全文并入和陈述（在法律允许的最大范围内）一样。
[0125] 本文中使用的标题和小标题仅仅是为了方便，不应该看作是以任何方式限制本发明。
[0126] 本说明书中任何和所有的实例或示例性语言（包括“例如”、“等”和“照此”）的目的只在于示例说明本发明，除非另外说明，不构成对本发明范围的限制。
[0127] 专利文献在本文中的引用和并入只是为了方便，不反映对这些专利文献的有效性、可专利性和/或可行使性的任何见解。
[0129] 实验部分
[0130] 本发明化合物的制备
[0131]
[0132] 本发明的通式I化合物可按照以下反应方案中所述制备。除非另外指出，在随后的反应方案和讨论中，HET1、HET2、R1-R7、-L-、Z和Y的定义如上。
[0133] 其中-L-是-S-CH2-的式I化合物可以如方案1中所示，通过式V或Va的亲核物与式VI的亲电子物的偶联制备，其中X是一个离去基团，例如Cl、Br、I、甲磺酰基、4-甲苯磺酰基。在Va和VI之间的反应中，Va的硫原子用VI烷基化和关环形成三唑环都在单釜步骤中于同一反应条件下完成。
[0134]
[0135] 方案1
[0136] 此反应通常在溶剂例如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈中进行，可任选地在碳酸盐碱（例如碳酸钾）或叔胺碱（例如三乙胺或二异丙基乙胺（DIPEA））存在下，在约0-200℃的温度，任选地在密闭容器中于加压下进行。其它合适的溶剂包括苯、氯仿、二 烷、2-丙醇和二甲苯。或者是，可以使用溶剂混合物例如甲苯/2-丙醇。
[0137] 式V化合物有市售商品或是可以按文献中所述制备，例如参见
[0138]
[0139] 。式Va化合物可以按WO96/01826中所述，从相应的1,2-二氨基吡啶化合物出发，利用在合适的溶剂（例如氯仿）中与硫羰基二咪唑在适当的温度（例如室温或+40℃）下反应来制备。所需要的1,2-二氨基吡啶化合物容易由相应的市售2-氨基吡啶化合物通过与合适的N-胺化试剂（例如O-（ 基磺酰基）羟胺）在合适的溶剂（例如氯仿）中于合适的温度（例如0℃或室温）下反应得到，参见WO 96/01826。
[0140] 式VI的2-卤甲基-4-（杂芳基）-1H-咪唑可以制备如下：相应的2-羟甲基-4-（杂芳基）-1H-咪唑用合适的试剂（例如亚硫酰氯、三氯化磷或三溴化磷）在任选使用的合适的溶剂（例如二氯甲烷）中用本领域专业化学家所熟知的方法进行卤化。所需要的2-羟甲基-4-（杂芳基）-1H-咪唑可以用本领域已知的方法制备（例如见，Magdolen, P; Vasella, A. Helv. Chim. Acta 2005, 88, 2454-2469; Song, Z等，J. Org. Chem. 1999, 64,1859-1867）。
[0141] 其中-L-是-CH2-S-的式1化合物可以如方案2中所示，通过式XII的亲核物与式VIII的亲电子物偶联制备。
[0142]
[0143] 方案2
[0144] 此反应通常在溶剂（例如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈）中，任选地在碳酸盐碱（例如碳酸钾）或叔胺碱（例如三乙胺或二异丙基乙胺（DIPEA））存在下，在约0-200℃的温度，任选地于密闭的容器在加压下反应。其它合适的溶剂包括苯、氯仿、二 烷、乙酸乙酯、2-丙醇和二甲苯。或者是，可以使用溶剂混合物，例如甲苯/2-丙醇。
[0145] 式VIII的一些亲电子物是市售商品，其它很多是本领域已知的，例如见JP59176277。其中X是离去基团（例如Cl、Br、I、甲磺酰、4-甲苯磺酰）的亲电子物VIII也可以通过用本领域专业化学家已知的方法将式VII化合物的伯醇转化成该离去基团来制备。所述方法可以选自例如式VII的化合物与亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷、甲磺酰氯或
4-甲苯磺酰氯反应，反应可任选地在合适的溶剂（例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷）中和任选地有碱（例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶）存在下进行。或者是，式VIII的亲电子物可通过市售的式IX芳族胺与式XI的1,3-二卤丙酮（例如1,3-二氯丙酮）在合适的溶剂（例如1,2-二甲氧基乙烷或乙醇）中于合适的温度（例如室温或回流）下反应制备。一些式VII的亲电子物是市售商品，其它很多是本领域已知的，例如见Tsuchiya, T; Sashida, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 1109-1110;Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572。或者是，式VII的醇可以制备如下：市售的式IX的芳族胺与合适的N-胺化试剂（例如O-（ 基磺酰基）羟胺）在合适的溶剂（例如氯仿）中于合适的温度（例如0℃或室温）下反应，生成式X化合物，参见WO 96/1826。该式X化合物可通过与羟基乙酸甲酯反应后用合适的还原剂（例如氢化铝锂）在合适的溶剂（例如乙醚或四氢呋喃）中使用本领域技术人员已知的方法将甲基酯还原成所要的醇，转化成式VII化合物。
4-甲苯磺酰氯反应，反应可任选地在合适的溶剂（例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷）中和任选地有碱（例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶）存在下进行。或者是，式VIII的亲电子物可通过市售的式IX芳族胺与式XI的1,3-二卤丙酮（例如1,3-二氯丙酮）在合适的溶剂（例如1,2-二甲氧基乙烷或乙醇）中于合适的温度（例如室温或回流）下反应制备。一些式VII的亲电子物是市售商品，其它很多是本领域已知的，例如见Tsuchiya, T; Sashida, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 1109-1110;Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572。或者是，式VII的醇可以制备如下：市售的式IX的芳族胺与合适的N-胺化试剂（例如O-（ 基磺酰基）羟胺）在合适的溶剂（例如氯仿）中于合适的温度（例如0℃或室温）下反应，生成式X化合物，参见WO 96/1826。该式X化合物可通过与羟基乙酸甲酯反应后用合适的还原剂（例如氢化铝锂）在合适的溶剂（例如乙醚或四氢呋喃）中使用本领域技术人员已知的方法将甲基酯还原成所要的醇，转化成式VII化合物。
[0146] 式XII化合物或是市售商品，或是可按照文献中所述制备，例如见：Kjellin, G; Sandström, J. Acta Chem. Scand. 1969, 23, 2879-2887; Laufer, S.A.等， Synthesis2008, 253-266。
[0147] 其中R1不是氢的式I化合物可以如方案3中所示，通过其中R1是氢的式1化合物用式XIII的烷基卤化物进行烷基化来制备。
[0148]
[0149] 方案3
[0150] 此反应通常在合适的溶剂（例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或乙腈）中，于合适的碱（例如碳酸盐碱，如碳酸钾，或叔胺碱，如三乙胺或二异丙基乙胺（DIPEA））存在下，在约0至100℃的温度下进行。
[0151] 其中-L-是-CH=CH-或-CH2-CH2-的式I化合物可以利用方案4中所示的反应序列制备。
[0152]
[0153] 方案4
[0154] 具体地说，其中-L-是-CH2-CH2-的式I化合物可以通过式I的烯烃（其中-L-是-CH=CH-）使用过渡金属催化剂（例如钯金属）与氢源（例如氢气、碳酸氢铵或环己二烯）一起进行氢化还原制备。所述的其中-L-是-CH=CH-的式I烯烃，可通过式XIV的盐和式XV的醛在合适的溶剂（例如四氢呋喃）中于合适的碱（例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯）存在下发生Wittig反应来制备。式XIV的 盐容易由式VIII化合物（见以上方案2）与三苯基膦用本领域专业化学家已知的方法反应得到。式XV的醛容易通过式VII的醇（见以上方案2）用本领域专业化学家已知的方法氧化得到，例如，式VII的醇与合适的氧化剂（例如Dess-Martin高碘氧化剂）在合适的溶剂（例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷）中反应得到。
[0155] 其中-L-是-CH=CH-或-CH2-CH2-的式I化合物还可以用方案5中所示的反应序列制备。
[0156]
[0157] 方案5
[0158] 具体地说，式XVI化合物可通过式XIV的 盐与式XV的醛在合适的溶剂（例如四氢呋喃）中于合适的碱（例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯）存在下进行Wittig反应制得。式XIV的 盐容易通过式VIII化合物（见以上方案2）与三苯基膦用本领域专业化学家已知的方法反应来制备。式XV的醛容易得到如下：将市售的1-取代的-1H-咪唑-2-甲醛溴化并用本领域专业化学家已知的方法分离所形成的两个区域异构体，例如使市售的1-取代的-1H-咪唑-2-甲醛与N-溴代丁二酰亚胺在合适的溶剂（例如二甲基甲酰胺）中反应。其中-L-是-CH=CH-的化合物可通过式XVI化合物与式XVIII的杂芳族锡试剂（其中X可以是但不限于SnBu3）通过本领域专业化学家已知的偶联方法进行反应来制备，例如在合适的溶剂（如四氢呋喃）中使用合适的催化剂，例如Pd(PPh3)4。其中-L-是-CH=CH-的式I化合物也可以通过式XVI化合物与式XVIII的杂芳族硼酸（其中X可以是，但不限于B(OH)2）用本领域专业化学人员已知的偶联方法进行反应来制备，例如，使用合适的催化剂（如Pd(PPh3)4）、合适的碱（例如叔丁醇钠）在合适的溶剂（如甲苯）中反应。其中-L-是-CH2-CH2-的式I化合物可通过其中-L-是-CH=CH-的式I烯烃用过渡金属催化剂（例如钯金属）与氢源（例如氢气、碳酸氢铵或环己二烯）一起进行氢化来制备。
[0159] 其中L是三键的式I化合物可以如方案6中所示，通过式XX的咪唑基炔与式XIX的杂芳基卤化物之间的偶联反应，或者式XXI的杂芳基炔与式XXII的咪唑基卤化物之间的反向偶联反应制备。
[0160]
[0161] 方案6
[0162] 此反应通常在合适的溶剂（例如四氢呋喃）中进行，将杂芳基卤化物与杂芳基炔和合适的催化剂（例如碘化亚铜）、膦配体（例如1,1’-双（二苯基膦）二茂铁—二氯化钯（II）二氯甲烷络合物）及有机碱（例如三乙胺）混合，然后将反应混合物在封管中于120℃加热15分钟（微波）。
[0163] 本文公开的发明用以下的非限制性实施例进一步说明。
[0164] 通用方法
[0165] 分析型LC-MS数据用以下方法之一得到。
[0166] 方法A：
[0167] 使用一台装有常压光致电离和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API150 EX仪器。柱：4.6×30mm Waters Symmetry C18柱，颗粒大小3.5μm；柱温：60℃；溶剂体系：A= 水/三氟乙酸（100:0.05）和B= 水/乙腈/三氟乙酸（5:95:0.035）；方法：用A:B=90:10至0:100（在2.4分内）的线性梯度洗脱，流速3.3mL/分。
[0168] 方法B：
[0169] 使用一台装有常压光致电离和Waters UPLC系统的PE Sciex API 300仪器。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1×50mm（Waters）；柱温：60℃；溶剂体系：A= 水/三氟乙酸（100:0.05）和B= 水/乙腈/三氟乙酸（5:95:0.035）。方法：线性梯度洗脱，在1.0分内由A:B=90:10至0:100，流速为1.2mL/分。
[0170] 方法C：
[0171] 使用装有常压光致电离和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API150EX仪器。柱：4.6×30mm Waters Symmetry C18柱，颗粒大小3.5mm；柱温：60℃；溶剂体系：A= 水/三氟乙酸（99.95:0.05）和B= 甲醇/三氟乙酸（99.965:0.035）；方法；线性梯度洗脱，2.4分内由A:B=83:17至0:100，流速3.0ml/分。
[0172] 制备型LC-MS纯化在装有常压化学电离的PE Sciex API 150EX仪器上进行。柱：50×20mm YMC ODS-A，颗粒大小5μm；方法：线性梯度洗脱，A:B=80:20至0:100（7分钟内），流速22.7ml/分。级分收集用分流MS检测进行。
[0173] 1H NMR谱以500.13MHz记录在Bruker Avance AV500仪器上，或以250.13MHz记录在Bruker Avance DPX 250仪器上。使用TMS作为内部参照标准。化学位移值表达成ppm。对于NMR信号的多重性使用以下缩写符号：S= 单峰，d= 双峰，t= 三峰，q= 四重峰，qui= 五重峰，h= 七重峰，dd= 双重双峰，dt= 以重三峰，dq= 双重四峰，tt= 三重三峰，m= 多重峰，brs=宽单峰，br= 宽信号。
[0174] 缩写符号是遵照ACS Style Guide：“The ACS Styleguide – A manual for authors and editors”Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN:0841234620。
[0175] 中间体的制备
[0176] 4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛
[0177]
[0178] 1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛（10g, 90mmol）在脱去氧气的DMF（300mL）中的溶液用N-溴代丁二酰亚胺（17.8g, 100mmol）处理，形成的溶液在室温下搅拌6天。加水（750mL），形成的混合物用EtOAc（4×200mL）萃取，合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压除去挥发物。残留物在硅胶上用柱色谱法纯化（正庚烷/EtOAc=4/1），得到标题化合物（7.33g,40%），为白色固体。LC-MS：m/z=191.2（MH+），tR=0.48分，方法A。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）：
δ 9.62（S，1H），7.80（S，1H），3.92（S，3H）。
δ 9.62（S，1H），7.80（S，1H），3.92（S，3H）。
[0179] 4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛
[0180]
[0181] 在一只玻璃小瓶中装入4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛（567mg，3.0mmol）、呋喃-3-硼酸（504mg，4.5mmol）、1,2-二甲氧基乙烷（12mL）和1M碳酸的溶液（4.5mL）。该浆体用鼓入氩气法彻底脱氧，然后加入四（三苯基膦）合铂（O）（78mg, 0.0675mmol），将容器密封，温热至120℃，在该温度下搅拌5小时，然后在110℃下搅拌12小时。向冷却的混合物中加入THF（45mL），随后加入盐水（15mL）。将有机层分离，水层用EtOAc（2×50mL）萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压除去挥发物。残留物用柱色谱法在硅胶上纯化（梯度，正庚烷/EtOAc=3/1至正庚烷/EtOAc=1/1），得到黄色固体状的标题化合物。
[0182]
[0183] 以下中间体用类似的方法制备：
[0184] 1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-甲醛
[0185]
[0186] 1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-甲醛
[0187]
[0188] 一只玻璃小瓶中装入4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛（1420mg, 7.5mmol）、三丁基（2-噻吩基）锡烷（3.50g, 9.38mmol）、DMF（15mL），鼓入氩气将该浆体脱氧，然后加入四（三苯膦）合钯（O）（216mg, 0.1875mmol），将小瓶密封，在微波反应器中于160℃加热30分钟。减压除去挥发物，然后依次加入EtOAc（50mL）和碳酸氢钠饱和溶液（25mL）。将有机层分离，水层用EtOAc（50mL）萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压除去挥发物。残留物在硅胶上用柱色谱法纯化（梯度：正庚烷/EtOAc=4/1至EtOAc 100%），得到标题化合物（730mg, 51%），为黄色固体。
[0189]
[0190] 以下的中间体用类似的方法制备：
[0191] 1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-甲醛
[0192] 产率50%，
[0193]
[0194] 1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-甲醛
[0195] 产率38%，
[0196]
[0197] 2-氯甲基-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶
[0198]
[0199] 将2-氨基-4,6-二甲基嘧啶（2.46g, 20.0mmol）和1,3-二氯-2-丙酮（2.67g,21.0mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（20ml）中的溶液在45℃搅拌过夜。过滤收集形成的沉淀，然后与乙醇（15mL）回流2小时。冷却至室温后，产物以白色针状形式沉淀，过滤收集并真空干燥，得到盐酸盐形式的纯标题化合物（883mg, 19%）。
[0200]
[0201] 以下中间体用类似方法制备，但第一步的反应温度为90℃：
[0202] 2-氯甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶盐酸盐
[0203] 产率62%， LC-MS：m/z =168.2(MH+)，tR=0.13分，方法A。
[0204] 2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
[0205]
[0206] 在O2C下向4,6-二甲基嘧啶-2-基胺（25g, 200mmol）在400mL CH2Cl2中的溶液逐滴加入羟胺-2,4,6-三甲基苯磺酸盐（105g, 488mmol）在300mL CH2Cl2中的溶液，将此混合物在0℃搅拌1小时后过滤。收集的固体用CH2Cl2（100mL）洗，得到2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亚基铵盐（40g, 产率：62%）。
[0207] 将2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亚基铵盐（40g,0.1mol）和NaOH（10g, 0.2mol）在500mL乙醇中的混合物在50~60℃下搅拌1小时。加入氯乙酸甲酯（16.6g, 0.15mol）后，将形成的混合物在回流下搅拌4小时。减压浓缩后，残留物用水（1000mL）稀释，用CH2Cl2（300mL×3）萃取。合并的有机层用盐水（200mL）洗，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化（石油醚/EtOAc=2/1），得到2g
2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，产率9%。
2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，产率9%。
[0208]
[0209] 以下中间体以类似方法制备：
[0210] 7-氯-2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，由按Henze等，J. Org. Chem 1952, 17, 1320-1327所述制备的6-氯-2,5-二甲基嘧啶-4-基胺得到。产率3.2%， LC-MS：m/z=231.5（MH+），tR=1.13分，方法C。
[0211] 2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡嗪，由2-氯基-3,6-二甲基吡嗪得到。产率60%，
[0212] 。
[0213] 2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，由6-氯-5-乙基-2-甲+基嘧啶-4-基胺得到。产率21%，LC-MS：m/z=245.0（MH）,tR=0.72分，方法A。
[0214] 2-氯甲基-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，由3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基胺得到。产率64%，
[0215] 。
[0216] 2-氯甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
[0217]
[0218] 使用Vanelle等，Tetrahedron 1991, 47, 5173-5184的方法。向1,3-二氯-2-丙酮（2.69g, 21.2mmol）向1,2-二甲氧基乙烷（5ml）中的溶液加入2-氨基吡啶，将混合物在室温下搅拌2小时。在此期间形成了稠厚的沉淀，过滤收集。将该沉淀在无水乙醇中回流2小时，然后减压除去挥发物。将残留物溶在水（30mL）中，加入固体NaHCO3中和此混合物。过滤收集形成的白色沉淀，用水洗后真空干燥，得到纯的标题化合物，为乳白色固体（1.43g,42%）。
[0219]
[0220] 以下化合物以类似方法制备：
[0221] 2-氯甲基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
[0222] 产率53%，
[0223]。
[0224] 2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
[0225]
[0226] 向0.79g氢氧化钠在乙醇（20mL）中的溶液加入2-亚氨基-4,6-二甲基-2H-吡啶-1-基胺（1.7g, 0.012mol；由中间体10经HPLC纯化得到）。在50-60℃搅拌1小时后加入羟基乙酸甲酯（1.4g, 0.016mol），将形成的混合物在回流下搅拌6小时。减压除去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱法纯化（乙酸乙酯），得到（5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）甲醇（0.2g, 10%）；
[0227]
[0228] 。将此化合物（31mg, 0.175mmol）和SOCl2（10mL）在无水CH2Cl2（10mL）中的混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂和多余的SOCl2，得到标题化合物的粗产物，将其用于制备最终产物，无需纯化或鉴定。
[0229] 以下化合物是本领域的已知化合物：
[0230] 2-氯甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑（JP 59176277）。
[0231] 1-甲基-1,3-二氢苯并咪唑-2-硫酮（Wilde等，Bioorg. Med. Chem. Lett.1995, 5, 167-172）。
[0232] 1-苯基-1,3-二氢苯并咪唑-2-硫酮（Kidwai等，J. Korean Chem. Soc. 2005,49, 288-291）。
[0233] [1,2,4,]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-硫酮（Brown等，Aust. J. Chem. 1978, 31,397-404）。
[0234] 1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮（Yutilov等，Khim. Geter. Soedin.1988, 799-804）。
[0235] 吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇（Tsuchiya, T.; Sashida. H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 1109-1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572）。
[0236] 本发明化合物的制备
[0237] 实施例1
[0238] 反5,8-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-溴-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
[0239]
[0240] 将2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪（1.351g, 6.87mmol）和三苯基膦（1.80g, 6.87mmol）在乙腈（150mL）中的溶液加热回流12小时。减压除去溶剂，残留物在乙醚中浆化，过滤和干燥，得到氯化（5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基甲基）三苯基 ，为灰白色固体（2.412g, 74.9%）。LC-MS：m/z=423.2([M-Cl]+), tR=0.86分，方法A。
[0241] 将4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛（930mg, 4.92mmol）在无水THF中的溶液于氩气下加到氯化（5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基甲基）三苯基 （2.26g,4.92mmol）中，并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（736μL, 4.92mmol）。将反应混合物在室温下搅拌12小时。依次加入水（50mL）和EtOAc（50mL）。滤出沉淀的固体，用少量EtOAc洗，在40℃干燥12小时，得到灰白色固体状的标题化合物（1.36g, 83%）。
+
LC-MS：m/z=333.1（MH），tR=1.18分，方法C。
+
LC-MS：m/z=333.1（MH），tR=1.18分，方法C。
[0242] 以下化合物用类似方法制备：
[0243] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶，由氯化（5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基）三苯基 和+1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-甲醛制备。产率38%，LC-MS（MH）：m/z=336.5，tR=（分，方法A）=0.49。
[0244] 2-{2-[4-溴-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶，由氯化（5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基）三苯基+和4-溴-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-甲醛制备。产率78%，LCMS（MH）：
m/z=450.0，tR=（分，方法A）=0.66。
m/z=450.0，tR=（分，方法A）=0.66。
[0245] 5-甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，由氯化（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基）三苯基和1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-甲醛制备。产率62%，LCMS（MH+）：m/z=322.1，tR=（分，方法A）=0.66。
[0246] 8-甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，由氯化（8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基）三苯基+和1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-甲醛制备。产率62%，LCMS（MH）：m/z=322.1，tR（分，方法A）=0.65。
[0247] 2-[（E）-1-（1-乙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，由氯化（8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基）三苯基+和1-乙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-甲醛制备。产率61%，LCMS（MH）：m/z=331.4，tR（分，方法A）=0.59。
[0248] 8-甲基-2-[（E）-2-（1-丙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，由氯化（8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基）三苯基+和1-丙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-甲醛制备。产率57%，LCMS（MH）：m/z=345.4；
tR（分，方法A）=0.67。
tR（分，方法A）=0.67。
[0249] 实施例2
[0250] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
[0251]
[0252] 在玻璃小瓶中装入2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶（150mg，0.45mmol）、三丁基-（2-噻吩基）锡浣（226μl, 0.67mmol）、DMF（4mL），鼓入氩气将此浆体脱氧，然后加入四（三苯基膦）合铂（O）（26mg, 0.05mmol），将容器密封，在微波反应器中于160℃加热30分钟。依次加入THF（15mL）和碳酸氢钠饱和溶液（25mL）。分离有机层，水层用THF（15mL）萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤后减压除去挥发物。残留物用硅胶柱色谱法纯化（EtOAc：Et3N，95:5），得到标题化合物（60mg，40%），为浅棕色固体。
[0253]
[0254] 以下中间体用类似方法制备：
[0255] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶，由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪+唑并[1,2-a]嘧啶和2-（三丁基锡烷基）吡嗪制备。产率8.4%，LCMS（MH）：m/z=332.0，tR（分，方法B）=0.30。
[0256] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪+唑并[1,2-a]嘧啶和三丁基-（3-吡啶基）锡烷制备。产率8.4%，LCMS（MH）：m/z=331.2，tR（分，方法B）=0.26。
[0257] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑+并[1,2-a]嘧啶和2-三丁基锡烷基吡啶制备。产率8.4%，LCMS（MH）：m/z=331.2，tR（分，方法B）=0.28。
[0258] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑+并[1,2-a]嘧啶和4-三丁基锡烷基吡啶制备。产率8.4%，LCMS（MH）：m/z=331.2，tR（分，方法B）=0.28。
[0259] 2-[（E）-2-（4-呋喃-2-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑+并[1,2-a]嘧啶和2-三丁基锡烷基呋喃制备。产率8.7%，LCMS（MH）：m/z=320.2，tR（分，方法B）=0.33。
[0260] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪+唑并[1,2-a]嘧啶和5-三丁基锡烷基噻唑制备。产率21%，LCMS（MH）：m/z=337.0，tR（分，方法B）=0.31。
[0261] 2-{（E）-2-[4-呋喃-2-基-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-{（E）-2-[4-溴-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和2-三丁+基锡烷基呋喃制备，产率29%，LCMS（MH）：m/z=422.1，tR（分，方法B）=0.75。
[0262] 2-{（E）-2-[4-噻唑-5-基-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-{（E）-2-[4-溴-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和5-三丁+基锡烷基噻唑制备，产率35%，LCMS（MH）：m/z=453.1，tR（分，方法B）=0.64。
[0263] 8-甲氧基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-甲氧+基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和5-三丁基锡烷基噻唑制备。产率41%，LCMS（MH）：m/z=339.0，tR（分，方法B）=0.37。
[0264] 8-氟-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-氟-[1,2,4]+三唑并[1,5-a]吡啶和5-三丁基锡烷基噻唑制备。产率40%，LCMS（MH）：m/z=327.2，tR（分，方法B）=0.56。
[0265] 8-甲氧基-2-{（E）-2-[1-甲基-4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和5-甲基-2-三丁基锡烷基呋喃制备。产+率47%，LCMS（MH）：m/z=336.4，tR（分，方法B）=0.47。
[0266] 8-甲氧基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-甲氧+基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和三丁基-（2-噻吩基）锡烷制备。产率50%，LCMS（MH）：
m/z=338.1，tR（分，方法B）=0.46。
m/z=338.1，tR（分，方法B）=0.46。
[0267] 8-甲氧基-5-甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和三丁基-（2-噻吩基）锡烷制+备。产率58%，LCMS（MH）：m/z=352.5，tR（分，方法B）=0.74。
[0268] 5,7-二甲基-2-{（E）-2-[4-噻吩-2-基-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶由2-{（E）-2-[4-溴-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和三丁基-（2-噻+吩基）锡烷制备。产率61%，LCMS（MH）：m/z=452.1，tR（分，方法B）=0.68。
[0269] 8-氟-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-氟-[1,2,4]+三唑并[1,5-a]吡啶和三丁基-（2-噻吩基）锡烷制备。产率78%，LCMS（MH）：m/z=326.4，tR（分，方法B）=0.64。
[0270] 8-氟-2-{（E）-2-[1-甲基-4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和5-甲基-（2-三丁基锡烷基）呋喃制备。产率+93%，LCMS（MH）：m/z=324.3，tR（分，方法B）=0.68。
[0271] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑[1,2-a]嘧啶由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑+并[1,2-a]嘧啶和4-三丁基锡烷基噻唑制备。产率8%，LCMS（MH）：m/z=337.0，tR（分，方法B）=0.30。
[0272] 5-甲基-2-{（E）-2-[4-（5-甲基呋喃-2-基）-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶由2-{（E）-2-[4-溴-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和+5-甲基-（2-三丁基锡烷基）呋喃制备。产率5%，LCMS（MH）：m/z=436.2，tR（分，方法B）=0.77。
[0273] 实施例3
[0274] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
[0275]
[0276] 在一只玻璃小瓶中装入2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（67mg，0.20mmol）、4-甲基-3-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-三氯杂硼杂环戊-2-基）噻吩（67mg，0.30mmol）、1,2-二甲氧基乙烷（0.8mL）和1M碳酸钠水溶液（0.3mL），向该浆体中鼓入氩气脱氧，然后加入四（三苯基膦）合钯（O）（5.2mg, 0.0045mmol），将容器密封，在微波反应器中于110℃加热12小时。依次加入EtOAc（3mL）和盐水溶液（2mL）。分离出有机层，减压除去挥发物。残留物用制备型LC-MS纯化，得到标题化合物（7mg，10%）。
[0277]
[0278] 以下中间体用类似方法制备：
[0279] 2-[（E）-2-（4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶，由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶、呋喃-3-硼酸和[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II）与二氯+甲烷的络合物制备。产率6.3%，LCMS（MH）：m/z=313.9，tR（分，方法B）=0.32。
[0280] 5,7-二甲基-2-{（E）-2-[1-甲基-4-（2-甲基-2H-吡唑-3-基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶，由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶、1-甲基-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯和[1,1’-双+
（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II）与二氯甲烷的络合物制备。产率12%，LCMS（MH）：m/z=334.1，tR（分，方法B）=0.30。
（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II）与二氯甲烷的络合物制备。产率12%，LCMS（MH）：m/z=334.1，tR（分，方法B）=0.30。
[0281] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-嘧啶-5-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶，由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶、嘧啶-5-硼酸和[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II）二氯+甲烷络合物制备。产率14%，LCMS（MH）：m/z=331.9，tR（分，方法B）=0.29。
[0282] 5,7-二甲基-2-{（E）-2-[1-甲基-4-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶，由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶、1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基）-1H-吡唑和[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II）二氯甲烷络合+
物制备。产率18%，LCMS（MH）：m/z=334.0，tR（分，方法B）=0.29。
物制备。产率18%，LCMS（MH）：m/z=334.0，tR（分，方法B）=0.29。
[0283] 2-[（E）-2-（4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，由2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-甲氧+基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和呋喃-3-硼酸制备。产率29%，LCMS（MH）：m/z=322.4，tR（分，方法B）=0.31。
[0284] 5-甲基-2-{（E）-2-[4-噻吩-3-基-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，由2-[（E）-2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和3-噻吩基硼酸制备。产率+69%，LCMS（MH）：m/z=338.1，tR（分，方法B）=0.43。
[0285] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶，由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶、3-噻吩基硼酸和[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II）二氯+甲烷络合物制备。产率10%，LCMS（MH）：m/z=336.1，tR（分，方法B）=0.35。
[0286] 实施例4
[0287] 2-[2-（4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
[0288]
[0289] 在玻璃小瓶中装入2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（70mg，0.20mmol）、呋喃-3-硼酸（33.6mg，0.30mmol）、1,2-二甲氧基乙烷（0.8mL）和1M碳酸钠水溶液（0.3mL），向该浆体中鼓入氩气脱氧，然后加入四（三苯膦）合钯（O）（5.2mg，0.0045mmol），将容器密封，在110℃加热12小时。依次加入EtOAc（3mL）和盐水溶液（2mL）。分离出有机层，减压除去挥发物，残留物用硅胶柱色谱+
法纯化（梯度：100% EtOAc至EtOAc:MeOH，7:3），得到标题化合物（10mg，10%）。LCMS（MH）：
m/z=338.1，tR（分，方法B）=0.41。
法纯化（梯度：100% EtOAc至EtOAc:MeOH，7:3），得到标题化合物（10mg，10%）。LCMS（MH）：
m/z=338.1，tR（分，方法B）=0.41。
[0290] 以下化合物用类似方法制备：
[0291] 8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-甲基-4-（4-甲基噻吩-3-基）-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，由2-[2-（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和4-甲基-3-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二+氧杂硼杂环戊-2-基）噻吩制备。产率70%，LCMS（MH）：m/z=368.3，tR（分，方法B）=0.80。
[0292] 实施例5
[0293] 5-甲基-2-{2-[4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
[0294]
[0295] 向5-甲基-2-{（E）-2-[4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（20mg，0.07mmol）在甲醇（20mL）中的溶液加入10%钯/碳（20mg）。将反应混合物在3巴的氢气氛下摇荡过夜。过滤和蒸发挥发物后得到标题化合物（6mg，30%）。LC-MS：m/z=308.3（MH+），tR=0.41分，方法A。
[0296] 以下化合物用类似方法制备：
[0297] 5,7-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]咪唑[1,2-a]+嘧啶，用制备型LC-MS纯化。产率32%，LCMS（MH）：m/z=338.7，tR（分，方法A）=0.35。
[0298] 5-甲氧基-2-[2-（4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]+吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度：100% EtOAc至EtOAc:MeOH，7:3）。产率6%，LCMS（MH）：
m/z=310.2，tR（分，方法B）=0.39。
m/z=310.2，tR（分，方法B）=0.39。
[0299] 8-甲氧基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，100%EtOAc至EtOAc:MeOH，7:3）。产率26%，+LCMS（MH）：m/z=339.9，tR（分，方法B）=0.40。
[0300] 8-甲氧基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，100% EtOAc至EtOAc：MeOH，7:3）。产率+
8.5%，LCMS（MH）：m/z=339.9，tR（分，方法B）=0.41。
8.5%，LCMS（MH）：m/z=339.9，tR（分，方法B）=0.41。
[0301] 8-甲氧基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，100% EtOAc至EtOAc:MeOH，7:3）。产率36%，+LCMS（MH）：m/z=340.9，tR（分，方法B）=0.31。
[0302] 8-甲氧基-2-{2-[1-甲基-4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，100% EtOAc至EtOAc:MeOH，+
7:3）。产率40%，LCMS（MH）：m/z=338.1，tR（分，方法B）=0.42。
7:3）。产率40%，LCMS（MH）：m/z=338.1，tR（分，方法B）=0.42。
[0303] 8-甲氧基-2-{2-[1-甲基-4-（4-甲基噻吩-3-基）-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，100% EtOAc至EtOAc:MeOH, +
7:3）。产率8.5%，LCMS（MH）：m/z=354.2，tR（分，方法B）=0.45。
7:3）。产率8.5%，LCMS（MH）：m/z=354.2，tR（分，方法B）=0.45。
[0304] 8-甲氧基-5-甲基-2-[2-（4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，100%EtOAc至EtOAc：MeOH，7:3）。产率29%，+LCMS（MH）：m/z=340.3，tR（分，方法C）=0.77。
[0305] 8-甲基-2-[2-（4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度：100% EtOAc至EtOAc:MeOH:Et3N，90:5:5）。产率58%，LCMS+（MH）：m/z=310.5，tR（分，方法A）=0.57。
[0306] 8-甲氧基-5-甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙+
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，用制备型LC-MS纯化。产率18%，LCMS（MH）：m/z=354.5，tR（分，方法A）=0.66。
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，用制备型LC-MS纯化。产率18%，LCMS（MH）：m/z=354.5，tR（分，方法A）=0.66。
[0307] 8-氟-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-2-基1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并+[1,5-a]吡啶，用制备型LC-MS纯化。产率3.1%，LCMS（MH）：m/z=328.4，tR（分，方法A）=0.54。
[0308] 8-氟-2-{2-[1-甲基-4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]+三唑并[1,5-a]吡啶，用制备型LC-MS纯化。产率4.9%，LCMS（MH）：m/z=326.3，tR（分，方法A）=0.60。
[0309] 8-甲基-2-[2-（4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]+吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，100% EtOAc至EtOAc:MeOH，7:3）。产率38%，LCMS（MH）：
m/z=305.3，tR（分，方法A）=0.32。
m/z=305.3，tR（分，方法A）=0.32。
[0310] 5-甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑+并[1,5-a]吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（100% EtOAc）。产率46%，LCMS（MH）：m/z=324.4，tR（分，方法A）=0.57。
[0311] 8-甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑+并[1,5-a]吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（100% EtOAc）。产率38%，LCMS（MH）：m/z=324.3，tR（分，方法A）=0.57。
[0312] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-4-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]+三唑并[1,5-a]吡嗪，LC-MS：m/z=340.1（MH），tR=1.29（分，方法C）。
[0313] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-4-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]+三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS：m/z=339.1（MH），tR=0.40分（方法C）。
[0314] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-嘧啶-5-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]+三唑并[1,5-a]吡嗪，LC-MS：m/z=335.1（MH），tR=0.44（分，方法C）。
[0315] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]+三唑并[1,5-a]吡嗪，LC-MS：M/Z=335.2（MH），tR=0.52分（方法C）。
[0316] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]+三唑并[1,5-a]吡嗪，LC-MS：m/z=334.2s（MH），tR=0.55分（方法C）。
[0317] 实施例6
[0318] 5,7-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
[0319]
[0320] 5,7-二甲基-2-[（E）-2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶（40mg, 0.083mmol）在甲醇（2mL）中的溶液以1mL/分的流速穿过一®个H-Cube连续流动氢化反应器（Thales Nano），流经内温为40℃，氢气压力为30巴的10% Pd/C小导管（THS01111）。挥发物蒸发后得到标题化合物（11.6mg，41%）。LC-MS：m/z=338.6+
（MH），tR=0.69分，方法A。
（MH），tR=0.69分，方法A。
[0321] 以下化合物用类似方法制备：
[0322] 5,7-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]咪唑并® +
[1,2-a]嘧啶（H-Cube条件：1mL/分，25℃，1巴氢气压力）。产率1.3%，LCMS（MH ）：m/z=338.7，tR（分，方法A）=0.33。
[1,2-a]嘧啶（H-Cube条件：1mL/分，25℃，1巴氢气压力）。产率1.3%，LCMS（MH ）：m/z=338.7，tR（分，方法A）=0.33。
[0323] 5,7-二甲基-2-{2-[4-噻吩-2-基-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪®唑-2-基]乙基}咪唑并[1,2-a]嘧淀（H-Cube条件：1mL/分，40℃，30巴氢气压力）。产+
率56%，LCMS（MH）：m/z=452.2，tR（分，方法B）=0.67。
率56%，LCMS（MH）：m/z=452.2，tR（分，方法B）=0.67。
[0324] 5-甲基-2-[2-（1-丙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑® +并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力）。产率85%，LCMS（MH ）：m/z=347.1，tR（分，方法A）=0.51。
[0325] 5-甲基-2-[2-（1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑®并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力），用硅胶柱色谱法纯化（100% +
EtOAc）。产率44%，LCMS（MH）：m/z=318.9，tR（分，方法B）=0.29。
EtOAc）。产率44%，LCMS（MH）：m/z=318.9，tR（分，方法B）=0.29。
[0326] 8-甲基-2-[2-（1-甲基-4-吡啶-3-基1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑®并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力），用硅胶柱色谱法纯化（100% +
EtOAc）。产率48%，LCMS（MH）：m/z=319.2，tR（分，方法A）=0.35。
EtOAc）。产率48%，LCMS（MH）：m/z=319.2，tR（分，方法A）=0.35。
[0327] 8-甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑®并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力），用硅胶柱色谱法纯化（梯度，+
100% EtOAc至EtOAc:MeOH:Et3N，90:5:5）。产率51%，LCMS（MH）：m/z=325.5，tR（分，方法A）=0.41。
100% EtOAc至EtOAc:MeOH:Et3N，90:5:5）。产率51%，LCMS（MH）：m/z=325.5，tR（分，方法A）=0.41。
[0328] 5-甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑®并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力），用硅胶柱色谱法纯化（梯度，+
100% EtOAc至EtOAc:MeOH:Et3N，90:5:5）。产率59%，LCMS（MH）：m/z=325.1，tR（分，方法A）=0.40。
100% EtOAc至EtOAc:MeOH:Et3N，90:5:5）。产率59%，LCMS（MH）：m/z=325.1，tR（分，方法A）=0.40。
[0329] 8-甲氧基-5-甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基）乙®
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力）。产率+
21%，LCMS（MH）：m/z=355.4，tR（分，方法C）=0.53。
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力）。产率+
21%，LCMS（MH）：m/z=355.4，tR（分，方法C）=0.53。
[0330] 8-甲氧基-5-甲基-2-[2-（1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙®
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力）。硅胶+
柱色谱法纯化（梯度，100% EtOAc至EtOAc:MeOH:Et3N，90:5:5）。产率32%，LCMS（MH）：m/z=349.1，tR（分，方法C）=0.48。
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力）。硅胶+
柱色谱法纯化（梯度，100% EtOAc至EtOAc:MeOH:Et3N，90:5:5）。产率32%，LCMS（MH）：m/z=349.1，tR（分，方法C）=0.48。
[0331] 8-甲氧基-5-甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基）乙®
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力）。用硅胶+
柱色谱法纯化（梯度，100% EtOAc至EtOAc:MeOH:Et3N，90:5:5）。产率14%，LCMS（MH）：m/z=354.5，tR（分，方法C）=0.75。
基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力）。用硅胶+
柱色谱法纯化（梯度，100% EtOAc至EtOAc:MeOH:Et3N，90:5:5）。产率14%，LCMS（MH）：m/z=354.5，tR（分，方法C）=0.75。
[0332] 5,7-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]® +三唑并[1,5-a]嘧啶（H-Cube条件：1mL/分，25℃，1巴氢气压力）。产率35%，LCMS（MH ）：
m/z=339.5，tR（分，方法C）=0.55。
m/z=339.5，tR（分，方法C）=0.55。
[0333] 5，7-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]® +三唑并[1,5-a]嘧啶（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力）。产率55%，LCMS（MH ）：
m/z=334.4，tR（分，方法B）=0.38。
m/z=334.4，tR（分，方法B）=0.38。
[0334] 5,8-二甲基-2-{2-[1-甲基-4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙®
基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪（H-Cube条件：2mL/分，25℃，1巴氢气压力）。产率12%，+
LCMS（MH）：m/z=337.6，tR（分，方法C）=0.67。
基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪（H-Cube条件：2mL/分，25℃，1巴氢气压力）。产率12%，+
LCMS（MH）：m/z=337.6，tR（分，方法C）=0.67。
[0335] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，由7-氯-5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基）®乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶得到（H-Cube条件：1mL/分，25℃，1巴氢气压力）。
+
用制备型LC-MS纯化。产率2.6%，LCMS（MH）：m/z=340.4，tR（分，方法C）=0.55。
+
用制备型LC-MS纯化。产率2.6%，LCMS（MH）：m/z=340.4，tR（分，方法C）=0.55。
[0336] 5,8-二甲基-2-{2-[1-甲基-4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙®
基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：2mL/分，20℃，1巴氢气压力），用硅胶柱+
色谱法纯化（梯度，EtOAc:庚烷，1:1至EtOAc 100%）。产率11.2%，LCMS（MH）：m/z=336.5，tR（分，方法C）=0.82。
基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：2mL/分，20℃，1巴氢气压力），用硅胶柱+
色谱法纯化（梯度，EtOAc:庚烷，1:1至EtOAc 100%）。产率11.2%，LCMS（MH）：m/z=336.5，tR（分，方法C）=0.82。
[0337] 5,7-二甲基-2-{2-[1-甲基-4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙®
基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：2mL/分，25℃，1巴氢气压力），用制备型+
LC-MS纯化。产率55%，LCMS（MH）：m/z=337.6，tR（分，方法C）=0.61。
基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：2mL/分，25℃，1巴氢气压力），用制备型+
LC-MS纯化。产率55%，LCMS（MH）：m/z=337.6，tR（分，方法C）=0.61。
[0338] 8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-甲基-4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]®乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1.5mL/分，20℃，1巴氢气压力），用硅+
胶柱色谱法纯化（梯度，EtOAc 100% 至EtOAc:MeOH，90:5）。产率7%，LCMS（MH）：m/z=352.6，tR（分，方法C）=0.79。
胶柱色谱法纯化（梯度，EtOAc 100% 至EtOAc:MeOH，90:5）。产率7%，LCMS（MH）：m/z=352.6，tR（分，方法C）=0.79。
[0339] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]®三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，20℃，1巴氢气压力），用硅胶柱色谱法纯化（梯+
度，EtOAc 100% 至EtOAc:MeOH，90:5）。产率30%，LCMS（MH）：m/z=338.7，tR（分，方法C）=0.79。
度，EtOAc 100% 至EtOAc:MeOH，90:5）。产率30%，LCMS（MH）：m/z=338.7，tR（分，方法C）=0.79。
[0340] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]® +三唑并[1,5-a]吡嗪（H-Cube条件：1.5mL/分，20℃，1巴氢气压力）。产率31%，LCMS（MH ）：
m/z=338.9，tR（分，方法B）=0.39。
m/z=338.9，tR（分，方法B）=0.39。
[0341] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]® +三唑并[1,5-a]）吡啶（H-Cube条件：1mL/分，20℃，1巴氢气压力）。产率54%，LCMS（MH ）：
m/z=339.6，tR（分，方法C）=0.70。
m/z=339.6，tR（分，方法C）=0.70。
[0342] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]® +三唑并[1,5-a]吡嗪（H-Cube条件：1mL/分，20℃，1巴氢气压力）。产率35%，LCMS（MH ）：
m/z=340.3，tR（分，方法C）=0.55。
m/z=340.3，tR（分，方法C）=0.55。
[0343] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]® +三唑并[1,5-a]吡啶（H-Cube条件：1mL/分，20℃，1巴氢气压力）。产率40%，LCMS（MH ）：
m/z=333.2，tR（分，方法C）=0.52。
m/z=333.2，tR（分，方法C）=0.52。
[0344] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]® +三唑并[1,5-a]吡嗪（H-Cube条件：1mL/分，20℃，1巴氢气压力）。产率50%，LCMS（MH ）：
m/z=334.5，tR（分，方法C）=0.35。
m/z=334.5，tR（分，方法C）=0.35。
[0345] 5,8-二甲基-2-[2-（1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]® +三唑并[1,5-a]吡嗪（H-Cube条件：1mL/分，20℃，1巴氢气压力）。产率65%，LCMS（MH ）：
m/z=340.3，tR（分，方法C）=0.39。
m/z=340.3，tR（分，方法C）=0.39。
[0346] 实施例7
[0347] 2-[2-（4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
[0348]
[0349] 向2-[（E）-2-（4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪（170mg，0.53mmol）在DMF（13mL）中的溶液加入对甲苯磺酰肼（300mg，1.6mmol）。将反应混合物在120℃搅拌8小时，减压除去挥发物，将残留物溶在EtOAc（50mL）中，用碳酸氢钠饱和溶液和盐水溶液洗，用Mg2SO4干燥。过滤后蒸发挥发物，用硅胶柱色谱法纯化（EtOAc 100%），得到标题化合物（12.6mg，74%）。LC-MS：m/z=323.3+（MH），tR=0.48分，方法C。
[0350] 实施例8
[0351] 5-甲基-2-[2-（4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
[0352]
[0353] 向5-甲基-2-{（E）-2-[4-（4-甲基噻吩-3-基）-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（130mg，0.29mmol）在1,2-二氯乙烷（2mL）中的溶液加入三氟乙酸（5mL）。将反应混合物在氩气氛下摇动96小时。减压除去挥发物，残留物溶在甲醇（15ml）中，随后加入10% 钯/碳（60mg）。将反应混合物在3巴的氢气氛下摇动过夜，过滤后蒸发挥发物，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，100% EtPAc至+
EtOAc:MeOH，7:3），得到标题化合物（27mg，29%）。LC-MS：m/z=324.1（MH），tR=0.44分，方法B。
EtOAc:MeOH，7:3），得到标题化合物（27mg，29%）。LC-MS：m/z=324.1（MH），tR=0.44分，方法B。
[0354] 以下化合物用类似方法制备：
[0355] 5-甲基-2-[2-（4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]+吡啶。产率40%，LCMS（MH）：m/z=305.2，tR（分，方法B）=0.26。
[0356] 5-甲基-2-[2-（4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]®吡啶，中间体烯烃按照实施例5还原（H-Cube条件：1mL/分，30℃，30巴氢气压力）。产率+
65%，LCMS（MH）：m/z=310.3，tR（分，方法B）=0.44。
65%，LCMS（MH）：m/z=310.3，tR（分，方法B）=0.44。
[0357] 2-[2-（8-甲 氧 基 -[1,2,4]三 唑 并 [1,5-a]嘧 啶-2-基）乙 基]-4- 噻吩-2-基-1H-咪唑，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，EtOAc 100%至EtOAc:MeOH，7:3）。产率+15%，LCMS（MH）：m/z=326.3，tR（分，方法B）=0.39。
[0358] 8-甲氧基-2-{2-[4-（5-甲基呋喃-2-基）-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，EtOAc 100%至EtOAc:MeOH，7:3）。产率18%，+LCMS（MH）：m/z=324.1，tR（分，方法B）=0.41。
[0359] 2-[2-（8-甲 氧 基 -[1,2,4]三 唑 并 [1,5-a]吡 啶-2-基）乙 基]-4- 噻唑-5-基-1H-咪唑，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，EtOAc 100%至EtOAc:MeOH，7:3）。产率+52%，LCMS（MH）：m/z=327.3，tR（分，方法B）=0.30。
[0360] 8-甲氧基-2-[2-（4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]+吡啶，用硅胶柱色谱法纯化（梯度，EtOAc 100%至EtOAc:MeOH，7:3）。产率22%，LCMS（MH）：
m/z=321.3，tR（分，方法B）=0.27。
m/z=321.3，tR（分，方法B）=0.27。
[0361] 实施例9
[0362] 5,7-二甲基-2-[2-（4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶三氟乙酸盐
[0363]
[0364] 向5,7-二甲基-2-{2-[4-噻吩-2-基-1-（2-三甲硅烷基乙氧基甲基）-1H-咪唑-2-基]乙基}咪唑[1,2-a]嘧啶（360mg，0.79mmol）在DCM（4.5mL）中的溶液加入三氟乙酸（4.5mL）。将反应混合物在氩气氛下摇动16小时。减压除去挥发物，得到标题化合+物，为三氟乙酸盐。LC-MS：m/z=324.5（MH），tR=0.33分，方法A。
[0365] 实施例10
[0366] 2-{2-[1-（2-氟乙基）-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]乙基}-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶
[0367]
[0368] 向5,7-二甲基-2-[2-（4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶TFA盐（10.9mg，0.025mmol）在DMF（6ml）中的溶液加入氢化钠（60%矿物油中分散体，7.0mg，0.175mmol），将反应器加盖，室温下搅拌5分钟。加入1-溴-2-氟乙烷（4.76mg,0.0375mmol），将反应混合物在氩气氛下于室温下摇动30分钟，然后在70℃下30分钟。向冷却后的反应混合物中加甲醇（100μL），溶液进行制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。产+
率39%，LC-MS：m/z=370.2（MH），tR=0.43分，方法A。
率39%，LC-MS：m/z=370.2（MH），tR=0.43分，方法A。
[0369] 以下化合物用类似方法制备：
[0370] 5,7-二甲基-2-{2-[1-（2-吗啉-4-基乙基）-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]+乙基}咪唑并[1,2-a]嘧啶。产率26%，LCMS（MH）：m/z=437.5，tR（分，方法A）=0.36。
[0371] （S）-2-{2-[2-（5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基）乙基]-4-噻吩-2-基-咪+唑-1-基}丙-1-醇。产率10.5%，LCMS（MH）：m/z=382.0，tR（分，方法A）=0.29。
[0372] 1-{2-[2-（5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基）乙基]-4-噻吩-2-基-咪+唑-1-基}-3-甲氧基丙-2-醇。产率27%，LCMS（MH）：m/z=412.1，tR（分，方法B）=0.32。
[0373] 5,7-二甲基-2-[2-（1-丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]咪唑并+
[1,2-a]嘧啶。产率16%，LCMS（MH）：m/z=365.6，tR（分，方法B）=0.36。
[1,2-a]嘧啶。产率16%，LCMS（MH）：m/z=365.6，tR（分，方法B）=0.36。
[0374] 2-[2-（1-异丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-5,7-二甲基咪唑并+[1,2-a]嘧啶。产率19%，LCMS（MH）：m/z=365.7，tR（分，方法B）=0.36。
[0375] 2-[2-（1-环戊基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-5,7-二甲基咪唑并+[1,2-a]嘧啶。产率24%，LCMS（MH）：m/z=392.0，tR（分，方法B）=0.45。
[0376] 5,7-二甲基-2-{2-[1-（3-甲基丁基）-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]乙基}+咪唑并[1,2-a]嘧啶。产率24%，LCMS（MH）：m/z=393.8，tR（分，方法B）=0.49。
[0377] 2-[2-（1-异丁基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-5,7-二甲基咪唑并+[1,2-a]嘧啶。产率29%，LCMS（MH）:m/z=379.9，tR（分，方法B）=0.41。
[0378] 2-{2-[1-（2-甲氧基乙基）-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]乙基}-5,7-二甲+基咪唑并[1,2-a]嘧啶。产率11%，LCMS（MH）：m/z=382.0，tR（分，方法B）=0.32。
[0379] 1-{2-[2-（5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基）乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}-3-氟丙-2-醇（在170℃加热30分，然后在190℃加热30分）。产率10%，LCMS+（MH）：m/z=399.8，tR（分，方法B）=0.31。
[0380] 2-{2-[1-（2-甲氧基乙基）-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基]乙基}-5,7-二甲+基咪唑并[1,2-a]嘧啶（在190℃加热30分）。产率37%，LCMS（MH）：m/z=383.0，tR（分，方法B）=0.31。
[0381] 1-{2-[2-（5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基）乙基]-4-噻唑-5-基咪+唑-1-基}-3-甲氧基丙-2-醇（在130℃加热30分）。产率19%，LCMS（MH）：m/z=413.3，tR（分，方法B）=0.29。
[0382] 1-（4-氯苯基）-2-{2-[2-（5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基）乙基]-4-噻+唑-5-基咪唑-1-基}乙醇（在190℃加热30分）。产率23%，LCMS（MH）：m/z=479.0，tR（分，方法B）=0.43。
[0383] （R）-2-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻+吩-2-基-咪唑-1-基}丙-1-醇（在190℃加热30分）。产率41%，LCMS（MH），m/z=367.9，tR（分，方法B）=0.41。
[0384] （S）-2-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻+吩-2-基-咪唑-1-基}丙-1-醇（在190℃加热30分）。产率11%，LCMS（MH）：m/z=367.8，tR（分，方法B）=0.41；
[0385] 1-甲氧基-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻+吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇（在190℃加热30分）。产率5%，LCMS（MH）：m/z=397.8，tR（分，方法B）=0.47;
[0386] 8-甲氧基-5-甲基-2-[2-（1-丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，使用碳酸钾作为碱，DMSO作为溶剂（在65℃加热30分）。
+
产率20%，LCMS（MH）：m/z=382.3，tR（分，方法B）=0.54；
+
产率20%，LCMS（MH）：m/z=382.3，tR（分，方法B）=0.54；
[0387] 8-甲氧基-5-甲基-2-[2-（1-丙-2-炔基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，使用碳酸钾作为碱，DMSO作为溶剂（室温下搅拌2小+时）。产率15%，LCMS（MH）：m/z=378.6，tR（分，方法B）=0.50；
[0388] 4-{2-[2-（8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丁腈，使用碳酸钾作为碱，DMSO作为溶剂（在85℃加热45分）。产率+10%，LCMS（MH）：m/z=407.2，tR（分，方法B）=0.48；
[0389] 8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-（2-吗啉-4-基乙基）-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，使用碳酸钾作为碱，DMSO作为溶剂（在+
130℃加热30分）。产率5%，LCMS（MH）：m/z=453.1，tR（分，方法B）=0.39；
130℃加热30分）。产率5%，LCMS（MH）：m/z=453.1，tR（分，方法B）=0.39；
[0390] 1-甲氧基-3-{2-[2-（8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻+吩-2-基-咪唑-1-基}丙-2-醇（在200℃加热15分）。产率36%，LCMS（MH）：m/z=310.5，tR（分，方法A）=0.63。
[0391] 实施例11
[0392] （R）-1-氯-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇
[0393]
[0394] 向5-甲基-2-[2-（4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（48mg，0.16mmol）在1,2-二氯乙烷（1.5mL）中的溶液加入（R）-（-）-表氯醇（80μl，1.00mmol），将反应器加盖，在100℃加热16小时。减压除去挥发物，残留物用制+
备型LC-MS纯化，得到标题化合物。产率6%，LC-MS：m/z=402.1（MH），tR=0.49分，方法B。
备型LC-MS纯化，得到标题化合物。产率6%，LC-MS：m/z=402.1（MH），tR=0.49分，方法B。
[0395] 实施例12
[0396] （S）-1-二甲基氨基-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇
[0397]
[0398] 向（R）-1-氯-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇（2mg，0.005mmol）在DMSO（0.5mL）中的溶液加入2M的二甲胺/甲醇溶液（100μl，0.2mmol），将反应器加盖，在100℃搅拌30分。减压除去挥发物，残留物用制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。产率100%，LC-MS：m/z=411.4+（MH），tR=0.33分，方法B。
[0399] 以下化合物用类似方法制备：
[0400] （S）-1-甲基氨基-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙+基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇。产率30%，LCMS（MH）：m/z=397.4，tR（分，方法B）=0.33；
[0401] （S）-1-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻+吩-2-基咪唑-1-基}-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇。产率90%，LCMS（MH）：m/z=437.6，tR（分，方法B）=0.35；
[0402] （S）-1-[（2-羟乙基）甲基氨基]-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡+啶-2-基）乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}-丙-2-醇。产率40%，LCMS（MH）m/z=441.7，tR（分，方法B）=0.33；
[0403] （S）-1-异丙基氨基-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）+乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇。产率70%，LCMS（MH）：m/z=425.1，tR（分，方法B）=0.36；
[0404] （S）-1-二乙基氨基-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）+乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇。产率30%，LCMS（MH）：m/z=439.5，tR（分，方法B）=0.35；
[0405] （S）-1-乙基氨基-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙+基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇。产率50%，LCMS（MH）：m/z=411.5，tR（分，方法B）=0.34；
[0406] （S）-1-（2-羟基乙氨基）-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）+乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇。产率80%，LCMS（MH）：m/z=427.3，tR（分，方法B）=0.33；
[0407] 3-[（（S）-2-羟基-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙+基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙基）甲基氨基]丙腈。产率10%，LCMS（MH）：m/z=450.1，tR（分，方法B）=0.34；
[0408] （S）-1-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙基]-4-噻+吩-2-基咪唑-1-基}-3-吗啉-4-基丙-2-醇。产率20%，LCMS（MH），m/z=453.2，tR（分，方法B）=0.35；
[0409] [（（S）-2-羟基-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙+基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙基）甲基氨基]乙腈。产率30%，LCMS（MH）：m/z=435.2，tR（分，方法B）=0.36；
[0410] （S）-1-（异丙基甲基氨基）-3-{2-[2-（5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡+啶-2-基）乙基]-4-噻吩-2-基咪唑-1-基}丙-2-醇。产率20%，LCMS（MH）：m/z=439.5，tR（分，方法B）=0.36。
[0411] 药理试验
[0412] PDE 10A酶
[0413] 有多种方法制备用于PDE试验的活性PDE 10A酶（Loughney, K. 等，Gene 1999,
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