组胺H4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂
阅读：72发布：2020-12-03
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1.一种化学实体，选自式(I)化合物：
其中
Z为CH或N；
Y为CH或N；
Z和Y彼此独立地定义，且包含所述Y和Z成员的环不具有超过两个的氮成员；前提条件是
i)当Y为CH，和Z为CH或N时，则
1
R 为：
a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
1 2 1 2 1 2
b)-(CH2)0-2-Ar、-CHR-Ar 或-(CH2)0-2-Ar，所述Ar 和Ar 各自独立地未被取代或被卤素、-CH3或-OCH3取代，
1
Ar 为6元芳族碳环；
2
Ar 为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
2
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基，所述环烷基各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
2
R 为-C1-4烷基；
a b c
其中R、R 和R 各自独立地为H或C1-3烷基；
前提条件是：
1 c
当R 为异丙基时，则R 为甲基；
1 c
当R 为4-甲基苯基时，则R 为甲基；
1 c
当Z为N，Y为CH，且R 为未取代的或被卤素取代的苄基时，则R 为甲基；
ii)当Y为N，和Z为CH时，则
1
R 为：
a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
1 2 1 2 1 2
b)-(CH2)0-2-Ar、-CHR-Ar、-(CH2)0-2-Ar，所述Ar 和Ar 各自独立地未被取代或被卤素、-CH3、-OCH3取代，
1
Ar 为6元芳族碳环；
2
Ar 为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
2
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基和-(CH2)0-1-四氢吡喃基，其各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
2
R 为-C1-4烷基；
其中Ra、Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基；
式(I)化合物的可药用盐，以及式(I)化合物的可药用前药。
2.根据权利要求1所述的化学实体，其中Y为CH，和Z为CH或N。
3.根据权利要求1所述的化学实体，其中Y为N和Z为CH。
4.根据权利要求2所述的化学实体，其中R1选自：
a)未被取代或被-OH或-CF3取代的C1-8烷基；
b)苯基、吡啶基、苄基、吡啶-2-基甲基、苯乙基、1-苯基-乙基，其各自独立地未被取代或被卤素、-CH3、-OCH3取代；以及
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CHR2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基和-(CH2)0-1-四氢吡喃基，其各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代。
5.根据权利要求2所述的化学实体，其中R1选自：
a)2，2-二甲基丙醇、2，2-二甲基丙-1-醇、2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丙-2-醇、
2-甲基丙-2-醇、3-丙醇、(1-甲基乙基)、2，2-二甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基丙基、
4，4，4-三氟丁基、丙基、丁基、叔丁基、丙-1-醇、2-(甲基硫烷基)乙基；
b)2-苯乙基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、(1R)-1-苯乙基、苄基、苯基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基；以及
c)双环[2.2.1]庚-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、(1R，2R，
3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(2R)-四氢呋喃-2-基甲基、(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]、[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基、(3R)-四氢呋喃-3-基、(6，
6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基、双环[2.2.1]庚-2-基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、金刚烷-1-基、2-金刚烷基、双环[2.2.1]庚-2-基和(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-甲基。
6.根据权利要求2所述的化学实体，其中R1选自：
7.根据权利要求2所述的化学实体，其中 选自：
8.根据权利要求2所述的化学实体，其中 为
9.根据权利要求2所述的化学实体，其中 为
10.根据权利要求2所述的化学实体，其中 为
11.根据权利要求2所述的化学实体，其中 为
12.根据权利要求2所述的化学实体，其中 为
a
13.根据权利要求2所述的化学实体，其中R 为H。
b
14.根据权利要求2所述的化学实体，其中R 为H或甲基。
c
15.根据权利要求2所述的化学实体，其中R 为H或甲基。
2
16.根据权利要求2所述的化学实体，其中R 为甲基。
17.根据权利要求2所述的化学实体，其中Z为CH。
18.根据权利要求2所述的化学实体，其中Z为N。
1
19.根据权利要求3所述的化学实体，其中R 选自：
a)未被取代或被-OH或-CF3取代的C1-8烷基；
b)苯基、吡啶基、苄基、吡啶-2-基甲基、苯乙基、1-苯基-乙基，其各自独立地未被取代或被卤素、-CH3、-OCH3取代；以及
2
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基和-(CH2)0-1-四氢吡喃基，其各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代。
1
20.根据权利要求3所述的化学实体，其中R 选自：
a)2，2-二甲基丙醇、2，2-二甲基丙-1-醇、2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丙-2-醇、
2-甲基丙-2-醇、3-丙醇、(1-甲基乙基)、2，2-二甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基丙基、
4，4，4-三氟丁基、丙基、丁基、叔丁基、丙-1-醇、2-(甲基硫烷基)乙基；
b)2-苯乙基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、(1R)-1-苯乙基、苄基、苯基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基；以及
c)双环[2.2.1]庚-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、(1R，2R，
3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(2R)-四氢呋喃-2-基甲基、(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]、[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基、(3R)-四氢呋喃-3-基、(6，
6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基、双环[2.2.1]庚-2-基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、金刚烷-1-基、2-金刚烷基、双环[2.2.1]庚-2-基和(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-甲基。
1
21.根据权利要求3所述的化学实体，其中R 选自：
22.根据权利要求3所述的化学实体，其中 选自：
23.根据权利要求3所述的化学实体，其中 为
24.根据权利要求3所述的化学实体，其中 为
25.根据权利要求3所述的化学实体，其中 为
26.根据权利要求3所述的化学实体，其中 为
27.根据权利要求3所述的化学实体，其中 为
a
28.根据权利要求3所述的化学实体，其中R 为H。
b
29.根据权利要求3所述的化学实体，其中R 为H或甲基。
c
30.根据权利要求3所述的化学实体，其中R 为H或甲基。
2
31.根据权利要求3所述的化学实体，其中R 为甲基。
32.根据权利要求3所述的化学实体，其中Z为CH。
33.一种化学实体，其选自：
1)双环[2.2.1]庚-2-基-[4-((3R)-3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺
二盐酸盐；
2)N-环戊基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
3)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-丙基吡啶-2-胺二盐酸盐；
4)N-(环丙基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺双三氟乙酸盐；
5)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡啶-2-胺二盐酸盐；
6)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2-胺二盐酸盐；
7)N-(4-氟苄基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺二盐酸盐；
8)N-环丙基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺二盐酸盐；
9)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺；
10)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺；
11)N-苄基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
12)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(1-甲基乙基)吡啶-2-胺；
13)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(1-甲基乙基)吡啶-2-胺；
14)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺；
15)4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺；
16)N-环戊基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺；
17)4-哌嗪-1-基-N-丙基吡啶-2-胺二盐酸盐；
18)N-苄基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺；
19)N-(2-甲基丙基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺；
20)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺；
21)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺；
22)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺；
23)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-苯基吡啶-2-胺；
24)4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺；
25)N-(环丙基甲基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺；
26)N-丁基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺；
27)N-(2-甲氧基乙基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺；
28)N-苯基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺；
29)4-哌嗪-1-基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2-胺；
30)N-(4-氟苄基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺；
31)N-(2，2-二甲基丙基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
32)N-(2-甲氧基乙基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
33)4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-2-胺；
34)金刚烷-2-基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
35)金刚烷-2-基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
36)N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
37)金刚烷-1-基-[4-(3S)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
38)N-(环己基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
39)N-(环己基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；
40)N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
41)N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；
42)金刚烷-2-基-[4-(3S)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
43)3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}丙-1-醇；
44)N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
45)金刚烷-1-基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
46)金刚烷-1-基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
47)金刚烷-1-基甲基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
48)N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；
49)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺；
50)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺；
51)N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
52)N-(环己基甲基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
53)N-(环戊基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
54)N-(环戊基甲基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
55)N-环戊基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
56)4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺；
57)4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺；
58)N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
59)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺；
60)N-叔丁基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
61)3-({4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇；
62)N-环丙基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
63)N-(环戊基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；
64)N-苄基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
65)N-(2-甲氧基乙基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
66)N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；
67)2-甲基-1-({4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇；
68)2-甲基-1-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}丙-2-醇；
69)2-甲基-1-({4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇；
70)N-丁基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
71)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺；
72)4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)吡啶-2-胺；
73)N-(4-氟苄基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺；
74)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-2-胺；
75)N-环戊基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；
76)N-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；
77)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-苯乙基)吡啶-2-胺；
78)金刚烷-1-基甲基-[4-(3S)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
79)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-2-胺；
80)N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡
啶-2-胺；
81)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-丁基吡啶-2-胺；
82)金刚烷-1-基甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
83)N-(环己基甲基)-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡
啶-2-胺；
84)4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(2-甲基丙基)吡
啶-2-胺；
85)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺；
86)N-环戊基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺；
87)4-哌嗪-1-基-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺；
88)N-(环戊基甲基)-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡
啶-2-胺；
89)N-环戊基-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺；
90)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苄基)吡啶-2-胺；
91)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺；
92)N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-胺；
93)金 刚 烷 -2-基-[4-(3aR，6aR)-( 六 氢 吡 咯 并[3，4-b] 吡 咯-5- 基)- 吡啶-2-基]-胺；
94)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-苄基吡啶-2-胺；
95)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基吡啶-2-胺；
96)4-哌嗪-1-基-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺；
97)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-双环[2.2.1]庚-2-基吡啶-2-胺；
98)N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺；
99)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双 环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺；
100)1-({4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇；
101)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环己基吡啶-2-胺；
102)N-(环戊基甲基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺；
103)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)吡啶-2-胺；
104)4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺；
105)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)吡啶-2-胺；
106)1-({4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇；
107)N-叔丁基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺；
108)N-环丙基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺；
109)2-甲基-1-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇；
110)3-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇；
111)4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺；
112)N-苄基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺；
113)N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺；
114)4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺；
115)N-叔丁基-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺；
116)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺；
117)2-甲基-1-[(4-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]丙-2-醇；
118)N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺；
119)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基吡啶-2-胺；
120)N-(2，2-二甲基丙基)-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺；
121)4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(2-苯乙基)吡啶-2-胺；
122)N-(4-氟苄基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺；
123)金 刚 烷-1-基-[4-(3aR，6aR)-( 六 氢吡 咯 并 [3，4-b]吡 咯-5-基)- 吡啶-2-基]-胺；
124)4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺；
125)N-(环戊基甲基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺；
126)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺；
127)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环丙基甲基)嘧啶-2-胺；
128)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺；
129)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2-胺；
130)1-({4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇；
131)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环丁基嘧啶-2-胺；
132)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]嘧啶-2-胺；
133)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺；
134)异丁基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
135)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺；
136)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺；
137)N-[双环[2.2.1]庚-2-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
138)N-(环丙基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
139)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-丁基嘧啶-2-胺；
140)N-丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
141)N-环戊基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
142)N-(2，2-二甲基丙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
143)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
144)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
145)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
146)N-(1-甲基乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
147)N-环丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
148)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环丙基嘧啶-2-胺；
149)N-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
150)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苄基)嘧啶-2-胺；
151)N-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
152)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺；
153)N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
154)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
155)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
156)环戊基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；
157)(2，2-二甲基-丙基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；
158)异丁基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；
159)环丙基甲基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；
160)异丙基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；
161)丁基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；
162)(R)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-(-四氢呋喃-2-基甲基)-胺；
163)双环[2.2.1]庚-2-基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺；
164)(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-(2，6，6-三甲基-双环[3.1.1]庚-3-基)-胺；
165)N-(2-甲氧基乙基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺；
166)丁基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
167)双环[2.2.1]庚-2-基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
168)环戊基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
169)(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
170)环丙基甲基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
171)异丙基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
172)(4-氟-苄基)-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
173)环丙基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
174)[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-(四氢呋喃-2-基甲基)-胺；
175)(2-甲氧基-乙基)-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；
176)[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺；
177)[4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2-基]-丁胺；
178)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-环戊基嘧啶-2-胺；
179)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(环丙基甲基)嘧啶-2-胺；
180)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-双环[2.2.1]庚-2-基嘧啶-2-胺；
181)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2-胺；
182)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺；
183)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺；
184)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-环丙基嘧啶-2-胺；
185)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-氟苄基)嘧啶-2-胺；
186)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]嘧啶-2-胺；
187)4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]嘧啶-2-胺；
188)N-(环己基甲基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺；
189)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-环己基乙基]嘧啶-2-胺；
190)N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺；
191)N-[(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基]-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁
烷-1-基]嘧啶-2-胺；
192)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基]嘧啶-2-胺；
193)N-(环己基甲基)-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺；
194)4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺；
195)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环丙基甲基)嘧啶-2-胺；
196)1-({4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇；
197)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2-胺；
198)N-环丙基-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺；
199)N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺；
200)2-甲基-1-({4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇；
201)N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺；
202)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-胺；
203)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)嘧啶-2-胺；
204)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
205)N-(环戊基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
206)2-甲基-1-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]氨基}丙-2-醇；
207)N-(环戊基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
208)2-甲基-1-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇；
209)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)嘧啶-2-胺；
210)N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺；
211)4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺；
212)4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺；
213)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺；
214)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺；
215)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环己基嘧啶-2-胺；
216)3-({4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇；
217)N-苄基-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺；
218)N-(2-苯乙基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺；
219)N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺；
220)4-哌嗪-1-基-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-胺；
221)3-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇；
221)2，2-二甲基-3-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)
丙-1-醇；
223)3-[(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)氨基]丙-1-醇；
224)4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺；
225)N-环戊基-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺；
226)4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺；
227)4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-2-胺；
228)N-(4-氟苄基)-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧
啶-2-胺；
229)N-环丙基-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺；
230)N-(4-甲氧基苄基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺；
231)N-环丙基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
232)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-双环[2.2.1]庚-2-基嘧啶-2-胺；
233)N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺；
234)3-({4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-基}氨基)-2，
2-二甲基丙-1-醇；
235)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)嘧啶-2-胺；
236)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4，4，4-三氟丁基)嘧啶-2-胺；
237)3-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇；
238)3-({4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇；
239)3-({4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇；
240)3-({4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇；
241)3-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]氨基}丙-1-醇；
242)N-(4-甲基苄基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺；
243)4-哌嗪-1-基-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
244)2，2-二甲基-3-({4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)
丙-1-醇；
245)3-({4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇；
246)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺；
247)3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]氨基}丙-1-醇；
248)N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
249)N-(4-甲基苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
250)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[2-(甲基硫烷基)乙基]嘧啶-2-胺；
251)N-苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
252)2，2-二甲基-3-[(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)氨基]丙-1-醇；
253)3-({4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇；
254)4-(4-甲基 哌 嗪-1-基)-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三 甲基 双环 [3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-胺；
255)2，2-二甲基-3-({4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)
丙-1-醇；
256)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基苄基)嘧啶-2-胺；
257)4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺；
258)N-环戊基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺；
259)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-苯乙基)嘧啶-2-胺；
260)N-苄基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
261)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-2-胺；
262)N-(4-甲氧基苄基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
263)2-甲基-1-[(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)氨基]丙-2-醇；
264)N-(4-氟苄基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺；
265)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-苄基嘧啶-2-胺；
266)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-2-胺；
267)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环己基嘧啶-2-胺；
268)N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺；
269)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)嘧啶-2-胺；
270)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-胺；
271)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺；
272)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基苄基)嘧啶-2-胺；
273)N-(环戊基甲基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺；
274)4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
275)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(3S，5S，7S)-三环[3.3.1.1.3.7]癸-1-基甲基]嘧啶-2-胺；
276)4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺；
277)N-(环己基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
278)N-环己基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
279)N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
280)4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2-胺；
281)N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-胺；
282)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-丁基嘧啶-2-胺；
283)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环己基甲基)嘧啶-2-胺；
284)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺；
285)4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苄基)嘧啶-2-胺；
286)4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
287)N-环戊基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
288)4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺；
289)N-(2，2-二甲基丙基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
290)N-苄基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
291)4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1r，5R，7S)-三环[3.3.1.1.3.7]癸-2-基]嘧啶-2-胺，
它们的可药用盐，以及它们的可药用前药。
34.一种化学实体，其选自：
1)5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺；
2)N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
3)5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]哒嗪-3-胺；
4)N-环己基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
5)N-(环丙基甲基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
6)N-丁基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
7)5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺；
8)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)哒嗪-3-胺；
9)5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(4，4，4-三氟丁基)哒嗪-3-胺；
10)N5-(2-氨基乙基)-N3-(2，2-二甲基丙基)-N5-甲基哒嗪-3，5-二胺；
11)5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]哒嗪-3-胺；
12)N5-(2-氨基-乙基)-N3-双环[2.2.1]庚-2-基-N5-甲基-哒嗪-3，5-二胺；
13)N5-(2-氨基乙基)-N3-(环戊基甲基)-N5-甲基哒嗪-3，5-二胺；
14)5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)哒嗪-3-胺；
15)3-({5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇；
16)5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}哒嗪-3-胺；
17)5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)哒嗪-3-胺；
18)N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)哒嗪-3-胺；
19)N-环丙基-5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]哒嗪-3-胺；
20)N-丁基-5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]哒嗪-3-胺；
21)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)哒嗪-3-胺；
22)3-({5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇；
23)3-[(5-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)氨基]丙-1-醇；
24)N-环丙基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
25)N-(环戊基甲基)-5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)哒嗪-3-胺；
26)5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)哒嗪-3-胺；
27)5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(2-甲基丙基)哒
嗪-3-胺；
28)5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺；
29)N-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺；
30)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]哒嗪-3-胺；
31)5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-双环[2.2.1]庚-2-基哒嗪-3-胺；
32)5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)哒嗪-3-胺；
33)N-(2，2-二甲基丙基)-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺；
34)N-环己基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺；
35)5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-环戊基哒嗪-3-胺；
36)N-(环丙基甲基)-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺；
37)5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺；
38)5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-苄基哒嗪-3-胺；
39)N-苄基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺；
40)N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺；
41)N-环戊基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺；
42)5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-环丙基哒嗪-3-胺；
43)3-({5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇；
44)5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)哒嗪-3-胺；
45)5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环丙基哒嗪-3-胺；
46)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3-胺；
47)3-({5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇；
48)5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺；
49)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-苄基哒嗪-3-胺；
50)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺；
51)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苄基)哒嗪-3-胺；
52)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基苄基)哒嗪-3-胺；
53)N-(4-甲基苄基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
54)N-环戊基-5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]哒嗪-3-胺；
55)N-(4-氟苄基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
56)N-(4-甲氧基苄基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
57)N-苄基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
58)N-[(1R)-1-苯乙基]-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
59)3-({5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇；
60)N-环丙基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺；
61)5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3-胺；
62)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺；
63)N-环戊基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
64)N-环己基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
65)N-丁基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
66)N-(2，2-二甲基丙基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
67)5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(环戊基甲基)哒嗪-3-胺；
68)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)哒嗪-3-胺；
69)N-(环戊基甲基)-5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]哒
嗪-3-胺；
70)N-(环丙基甲基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
71)N-(2-苯乙基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
72)N-(环戊基甲基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺；
73)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)哒嗪-3-胺；
74)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环己基哒嗪-3-胺；
75)2，2-二甲基-3-[(5-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)氨基]丙-1-醇；
76)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-丁基哒嗪-3-胺；
77)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基哒嗪-3-胺；
78)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环丙基甲基)哒嗪-3-胺；
79)N-(环戊基甲基)-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺；
80)5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)哒嗪-3-胺；
81)5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)哒嗪-3-胺；
82)N-[(1R)-1-环己基乙基]-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
83)N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒
嗪-3-胺；
84)N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒
嗪-3-胺；
85)N-(2-甲氧基乙基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
86)N-环丙基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
87)N-[(1R)-1-环己基乙基]-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
88)5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺；
89)N-环戊基-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
90)N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
91)N-(环戊基甲基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
92)2，2-二甲基-3-({5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)
丙-1-醇；
93)5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基苄基)哒嗪-3-胺；
94)N-(2，2-二甲基丙基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
95)5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4，4，4-三氟丁基)哒嗪-3-胺；
96)N-(呋喃-3-基甲基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
97)N-[(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基]-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯
烷-1-基]哒嗪-3-胺；
98)5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4，4，4-三氟丁基)哒嗪-3-胺；
99)3-({5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇；
100)N-(环己基甲基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
101)N-(2，2-二甲基丙基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
102)N-(2-甲氧基乙基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
103)N-[(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基]-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯
烷-1-基]哒嗪-3-胺；
104)N-环丙基-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
105)N-(环己基甲基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
106)N-苄基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
107)N-(4-氟苄基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
108)N-(4-氟苄基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
109)N-(4-甲氧基苄基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
110)5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]哒嗪-3-胺；
111)5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3-胺；
112)3-({5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇；
113)N-(2，2-二甲基丙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺；
114)N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺；
115)N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺；
116)N-环戊基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺；
117)N-(环戊基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺；
118)5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-苯乙基)哒嗪-3-胺；
119)N-苄基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺；
120)5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3-胺；
121)N-环戊基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺；
122)(R)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(1-金刚烷基)哒嗪-3-胺二盐酸盐；
123)(R)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(2-金刚烷基)哒嗪-3-胺二盐酸盐；
124)(S)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(2-金刚烷基)哒嗪-3-胺二盐酸盐；
125)(S)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(1-金刚烷基)哒嗪-3-胺二盐酸盐，它们的可药用盐，以及它们的可药用前药。
35.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种选自式(I)化合物的化学实体
其中
Z为CH或N；
Y为CH或N；
Z和Y彼此独立地定义，且包含所述Y和Z成员的环具有不超过两个的氮成员；前提条件是
i)当Y为CH，和Z为CH或N时，则；
R1为：
a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
b)-(CH2)0-2-Ar1、-CHR2-Ar1或-(CH2)0-2-Ar2，所述Ar1和Ar2各自独立地未被取代或被卤素、-CH3或-OCH3取代，
Ar1为6元芳族碳环；
Ar2为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基，所述环烷基各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
R2为-C1-4烷基；
a b c
其中R、R 和R 各自独立地为H或C1-3烷基；
前提条件是：
1 c
当R 为异丙基时，则R 为甲基；
1 c
当R 为4-甲基苯基时，则R 为甲基；
1 c
当Z为N，Y为CH，并且R 为未取代的或被卤素取代的苄基时，则R 为甲基；
ii)当Y为N，Z为CH时，则；
1
R 为：
a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
1 2 1 2 1 2
b)-(CH2)0-2-Ar、-CHR-Ar、-(CH2)0-2-Ar，所述Ar 和Ar 各自独立地未被取代或被卤素、-CH3、-OCH3取代，
1
Ar 为6元芳族碳环；
2
Ar 为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
2
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基，其各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
2
R 为-C1-4烷基；
a b c
其中R、R 和R 各自独立地为H或C1-3烷基；
式(I)化合物的可药用盐，以及式(I)化合物的可药用前药。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中Y为CH，和Z为CH或N。
37.根据权利要求35所述的药物组合物，其中Y为N和Z为CH。
38.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求33所述的化学实体。
39.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求34所述的化学实体。
40.一种治疗患有或被确诊有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予有效量的至少一种选自式(I)化合物的化学实体
其中
Z为CH或N；
Y为CH或N；
Z和Y彼此独立地定义，且包含所述Y和Z成员的环具有不超过两个的氮成员；前提条件是
i)当Y为CH，Z为CH或N时，则；
1
R 为：
a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
1 2 1 2 1 2
b)-(CH2)0-2-Ar、-CHR-Ar 或-(CH2)0-2-Ar，所述Ar 和Ar 各自独立地未被取代或被卤素、-CH3或-OCH3取代，
1
Ar 为6元芳族碳环；
2
Ar 为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
2
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基，所述环烷基各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
2
R 为-C1-4烷基；
a b c
其中R、R 和R 各自独立地为H或C1-3烷基；
前提条件是：
1 c
当R 为异丙基时，则R 为甲基；
1 c
当R 为4-甲基苯基时，则R 为甲基；
1 c
当Z为N，Y为CH，并且R 为未取代的或被卤素取代的苄基时，则R 为甲基；
ii)当Y为N，Z为CH时，则；
1
R 为：
a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
1 2 1 2 1 2
b)-(CH2)0-2-Ar、-CHR-Ar、-(CH2)0-2-Ar，所述Ar 和Ar 各自独立地未被取代或被卤素、-CH3、-OCH3取代，
1
Ar 为6元芳族碳环；
2
Ar 为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
2
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基，其各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
2
R 为-C1-4烷基；
a b c
其中R、R 和R 各自独立地为H或C1-3烷基；
式(I)化合物的可药用盐，以及式(I)化合物的可药用前药。
41.根据权利要求40所述的方法，其中Y为CH，和Z为CH或N。
42.根据权利要求40所述的方法，其中Y为N和Z为CH。
43.一种治疗患有或被确诊有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予有效量的至少一种根据权利要求33所述的化学实体。
44.一种治疗患有或被确诊有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予有效量的至少一种根据权利要求34所述的化学实体。
45.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症为炎症。
46.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病。
47.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏症、哮喘、干眼症、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉硬化症、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠疾病、结肠炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、瘙痒症、皮肤发痒、特应性皮炎、荨麻疹、麻疹、眼部炎症、结膜炎、干眼症、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻腔瘙痒、硬皮症、自身免疫性甲状腺疾病、手术后粘连、免疫介导型糖尿病(1型)、II型糖尿病、慢性肾衰竭、肝内胆汁淤积症、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、格林-巴利综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿病、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常性天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性肾上腺疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊椎炎、舍格伦综合征、重度抑郁症、双相性情感疾病、难治性重度抑郁症、难治性双相性情感疾病、广泛焦虑症、社交恐惧症、创伤后应激障碍和疼痛。
48.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏症、哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫疾病和瘙痒症。
49.一种调节组胺H4受体活性的方法，所述方法包括将组胺H4受体暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物的化学实体
其中
Z为CH或N；
Y为CH或N；
Z和Y彼此独立地定义，且包含所述Y和Z成员的环具有不超过两个的氮成员；前提条件是
i)当Y为CH，和Z为CH或N时，则；
1
R 为：
a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
1 2 1 2 1 2
b)-(CH2)0-2-Ar、-CHR-Ar 或-(CH2)0-2-Ar，所述Ar 和Ar 各自独立地未被取代或被卤素、-CH3或-OCH3取代，
1
Ar 为6元芳族碳环；
2
Ar 为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
2
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基，所述环烷基各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
2
R 为-C1-4烷基；
a b c
其中R、R 和R 各自独立地为H或C1-3烷基；
前提条件是：
1 c
当R 为异丙基时，则R 为甲基；
1 c
当R 为4-甲基苯基时，则R 为甲基；
1 c
当Z为N，Y为CH，并且R 为未取代的或被卤素取代的苄基时，则R 为甲基；
ii)当Y为N和Z为CH时，则；
1
R 为：
a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
1 2 1 2 1 2
b)-(CH2)0-2-Ar、-CHR-Ar、-(CH2)0-2-Ar，所述Ar 和Ar 各自独立地未被取代或被卤素、-CH3、-OCH3取代，
1
Ar 为6元芳族碳环；
2
Ar 为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
2
c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基，其各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
2
R 为-C1-4烷基；
a b c
其中R、R 和R 各自独立地为H或C1-3烷基；
式(I)化合物的可药用盐，以及式(I)化合物的可药用前药。
50.根据权利要求49所述的方法，其中Y为CH，和Z为CH或N。
51.根据权利要求49所述的方法，其中Y为N和Z为CH。
52.一种调节组胺H4受体活性的方法，所述方法包括将组胺H4受体暴露于有效量的至少一种根据权利要求33所述的化学实体。
53.一种调节组胺H4受体活性的方法，所述方法包括将组胺H4受体暴露于有效量的至少一种根据权利要求34所述的化学实体。
54.根据权利要求49所述的方法，其中所述组胺H4受体在人受试者体内。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述人受试者患有或被确诊有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症为过敏症、类风湿性关节炎、哮喘、自身免疫疾病或瘙痒症。
57.根据权利要求40所述的方法，其中所述给予包括局部应用。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述障碍或医学病症为炎症。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述障碍或医学病症为瘙痒症、荨麻疹和特应性皮炎中的至少一种。
组胺H4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节
剂
技术领域
[0001] 本发明涉及某些二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪化合物，包含这些化合物的药物组合物，这些化合物的制备方法，以及将这些化合物用于调节组胺H4受体和用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
背景技术
[0002] 组胺H4受体(H4R)有时也简称为“H4”或“H4”，是最近确认的组胺受体(相关综述，参 见：Fung-Leung，W.-P.等 人，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004，5(11)，1174-1183；de Esch，I.J.P.等 人，Trends Pharmacol.Sci.2005，26(9)，462-469；Zhang，M. 等 人，Pharmacol.Ther.2007，113，594-606；Thurmond，R.L. 等 人，Nat.Rev.Drug Disc.2008，
7，41-53；Zhang，M.等人，Expert Opin.Investig.Drugs 2006，15(11)，1443-1452)。该受体存在于骨髓和脾脏中，并在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞(Liu，C.等人，Mol.Pharmacol.2001，59(3)，420-426；Morse，K.L. 等 人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，
296(3)，1058-1066；Hofstra，C.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)，1212-1221；
Lippert，U. 等 人，J.Invest.Dermatol.2004，123(1)，116-123；Voehringer，D. 等 人，+
Immunity 2004，20(3)，267-277)、CD8T 细 胞 (Gantner，F. 等 人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303(1)，300-307)、树突状细胞和类风湿性关节炎患者的人滑膜细胞(Ikawa，Y.等人，Biol.Pharm.Bull.2005，28(10)，2016-2018)上表达。组胺H4受体在人鼻息肉组织(Jókúti，A.等人，Cell.Biol.Int.2007，31，1367-1370)中也有所升高。然而，在嗜中性粒细胞和单核细胞中的表达未得到很好确定(Ling，P.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(1)，
161-171；Damaj，B.B.等人，J.Immunol.2007，179，7907-7915)。受体表达至少部分地受多种炎性刺激的控制(Coge，F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2001，284(2)，301-309；
Morse等人，2001)，从而支持了H4受体活化会影响炎性响应的说法。因为H4受体优先在免疫活性细胞上表达，所以它与免疫应答期间组胺的调节功能密切相关。
7，41-53；Zhang，M.等人，Expert Opin.Investig.Drugs 2006，15(11)，1443-1452)。该受体存在于骨髓和脾脏中，并在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞(Liu，C.等人，Mol.Pharmacol.2001，59(3)，420-426；Morse，K.L. 等 人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，
296(3)，1058-1066；Hofstra，C.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)，1212-1221；
Lippert，U. 等 人，J.Invest.Dermatol.2004，123(1)，116-123；Voehringer，D. 等 人，+
Immunity 2004，20(3)，267-277)、CD8T 细 胞 (Gantner，F. 等 人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303(1)，300-307)、树突状细胞和类风湿性关节炎患者的人滑膜细胞(Ikawa，Y.等人，Biol.Pharm.Bull.2005，28(10)，2016-2018)上表达。组胺H4受体在人鼻息肉组织(Jókúti，A.等人，Cell.Biol.Int.2007，31，1367-1370)中也有所升高。然而，在嗜中性粒细胞和单核细胞中的表达未得到很好确定(Ling，P.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(1)，
161-171；Damaj，B.B.等人，J.Immunol.2007，179，7907-7915)。受体表达至少部分地受多种炎性刺激的控制(Coge，F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2001，284(2)，301-309；
Morse等人，2001)，从而支持了H4受体活化会影响炎性响应的说法。因为H4受体优先在免疫活性细胞上表达，所以它与免疫应答期间组胺的调节功能密切相关。
[0003] 在免疫学和自身免疫疾病中，组胺的生物活性与变应性反应及其有害作用(如炎症)密切相关。引起炎症应答的事件包括物理刺激(包括创伤)、化学刺激、感染和异物侵袭。炎症应答表征为疼痛、体温升高、发红、肿胀、功能减退或这些特征的组合。
[0004] 肥大细胞脱粒作用(胞吐作用)会释放组胺，导致炎症应答，其最初的特征为组胺调节的疱疹和潮红反应。各种各样的免疫刺激(如过敏原或抗体)和非免疫(如化学)刺激可导致肥大细胞的活化、募集和脱粒。肥大细胞活化会启动过敏性炎症应答，继而引起进一步促成炎症应答的其他效应细胞的募集。已证明，组胺可诱导小鼠肥大细胞的趋化现象(Hofstra等人，2003)。采用源自H4受体敲除小鼠的肥大细胞，不会产生趋化现象。此外，该应答可被H4特异性拮抗剂阻断，而不被H1、H2或H3受体拮抗剂阻断(Hofstra等人，2003；Thurmond，R.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，309(1)，404-413)。对肥大细胞向组胺的体内迁移也进行了研究，显示此迁移具有H4受体依赖性(Thurmond等人，2004)。肥大细胞的迁移在过敏性鼻炎和过敏症(其中发现肥大细胞数量增加)中可能起到作用(Kirby，J.G.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1987，136(2)，379-383；Crimi，E.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1991，144(6)，1282-1286；Amin，K. 等 人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，162(6)，
2295-2301；Gauvreau，G.M. 等 人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，161(5)，1473-1478；
Kassel，O.等人，Clin.Exp.Allergy 2001，31(9)，1432-1440)。此外，已知在对过敏原的应答中，肥大细胞会重新分布到鼻粘膜的上皮层(Fokkens，W.J.等人，Clin.Exp.Allergy
1992，22(7)，701-710；Slater，A.等人，J.Laryngol.Otol.1996，110，929-933)。这些结果显示，肥大细胞对组胺的趋化反应是由组胺H4受体介导的。
2295-2301；Gauvreau，G.M. 等 人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，161(5)，1473-1478；
Kassel，O.等人，Clin.Exp.Allergy 2001，31(9)，1432-1440)。此外，已知在对过敏原的应答中，肥大细胞会重新分布到鼻粘膜的上皮层(Fokkens，W.J.等人，Clin.Exp.Allergy
1992，22(7)，701-710；Slater，A.等人，J.Laryngol.Otol.1996，110，929-933)。这些结果显示，肥大细胞对组胺的趋化反应是由组胺H4受体介导的。
[0005] 还证实了嗜酸性粒细胞可向组胺趋化(O′Reilly，M.等人，J.Recept.Signal Transduction 2002，22(1-4)，431-448；Buckland，K.F. 等 人，Br.J.Pharmacol.2003，140(6)，1117-1127；Ling等人，2004)。使用H4选择性配体，证实了组胺诱导的嗜酸粒细胞趋化是通过H4受体介导的(Buckland等人，2003；Ling等人，2004)。在组胺治疗后，粘附分子CD11b/CD18(LFA-1)和CD54(ICAM-1)在嗜酸性粒细胞上的细胞表面表达提高(Ling等人，2004)。这种提高被H4受体拮抗剂阻断，而不被H1、H2或H3受体拮抗剂阻断。
[0006] H4R还在树突状细胞和T细胞中起到作用。在源自人单核细胞的树突状细胞中，H4R刺激会抑制IL-12p70的产生并驱动组胺介导的趋化(Gutzmer，R等人，J.Immunol.2005，+174(9)，5224-5232)。H4受体在CD8T细胞中的作用也已有所报道。Gantner等人(2002)+
指出，H4和H2受体可控制由组胺诱导的IL-16从人CD8T细胞的释放。IL-16可见于受过敏原或组胺激发的哮喘患者的支气管肺泡液中(Mashikian，V.M.等人，J.Allergy Clin.Immunol.1998，101(6，Part 1)，786-792；Krug，N等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，+
162(1)，105-111)，并被认为在CD4 细胞迁移中具有重要作用。该受体在这些细胞类型中的活性表明了在适应性免疫应答(如在自身免疫疾病中活跃的那些适应性免疫应答)中的重要作用。
指出，H4和H2受体可控制由组胺诱导的IL-16从人CD8T细胞的释放。IL-16可见于受过敏原或组胺激发的哮喘患者的支气管肺泡液中(Mashikian，V.M.等人，J.Allergy Clin.Immunol.1998，101(6，Part 1)，786-792；Krug，N等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，+
162(1)，105-111)，并被认为在CD4 细胞迁移中具有重要作用。该受体在这些细胞类型中的活性表明了在适应性免疫应答(如在自身免疫疾病中活跃的那些适应性免疫应答)中的重要作用。
[0007] 体内H4受体拮抗剂能够在酵母聚糖诱导的腹膜炎或胸膜炎模型中阻断中性粒细胞增多症(Takeshita，K.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，307(3)，1072-1078；Thurmond等人，2004)。此外，H4受体拮抗剂在被广泛使用并且得到很好表征的结肠炎模型中具有活性(Varga，C.等人，Eur.J.Pharmacol.2005，522(1-3)，130-138)。这些结果支持了H4受体拮抗剂具有体内抗炎能力的这一结论。
[0008] 组胺的另一个生理学作用是作为瘙痒的介质，而H1受体拮抗剂临床上不完全有效。最近，已证实H4受体与小鼠中组胺诱导的搔抓相关(Bell，J.K.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(2)，374-380)。组胺的作用可被H4拮抗剂阻断。这些结果支持了这样的假设，即H4受体参与组胺诱导的瘙痒，因此H4受体拮抗剂将在瘙痒症的治疗中具有积极效果。组胺H4受体拮抗剂已被证实可减弱实验性瘙痒症(Dunford，P.J.等人，J.Allergy Clin.Immunol.2007，119(1)，176-183)。
[0009] 通过调节H4受体可控制炎性介质的释放和抑制白细胞募集，从而提供预防和/或治疗H4介导的疾病和病症(包括变应性反应(如炎症)的有害作用)的能力。根据本发明的化合物具有H4受体调节性质。根据本发明的化合物具有抑制白细胞募集的性质。根据本发明的化合物具有抗炎性质。还证实组胺H4受体的调节与疼痛的治疗有关(国际专利申请公开WO 2008/060766(Abbott))。
[0010] 已不断有报告指出许多促炎细胞因子在严重抑郁症患者中升高(Frommberger等人，European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience(欧洲精神病学文献与临床神经科学)，1997，247(4)，228-33；Sluzewska A等人，Psychiatry Research(精神病学研究)，1996，64(3)，161-7；Ortiz-Dominguez等人，Bip.Disporder 9，2007；O’Brien等人，J.Affective Disorders(情感障碍杂志)，2006，90，263-267；Anisman H等人，Biological Psychiatry(生物精神病学)，1999，46(12)，1649-55)(当与非抑郁受试者比较时，或在一些情况下，与症状严重性相关联时)。这些情况包括急性期蛋白质增多(Kling等人，Biol.Phychiatry(生物精神病学)，2007，62，309-313；Kim等人，Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry(神经与精神药理学和生物精神病学进展)，2007，31，1044-1053；(C反应蛋白质，α1-酸性糖蛋白，α1-抗胰凝乳蛋白酶和触珠蛋白)；趋化因子和粘附分子(包括人巨噬细胞化学吸引蛋白-1(MCP-1)、可溶性细胞内粘附分子-1(sICAM-1)和E-选凝素)的表达增多；外周血循环和中枢神经系统(尤其是脑脊髓液)中的白介素(IL)-1-β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的血清和/或血浆浓度升高，并且在测量TNF-α和IL-6时具有较高的一致性水平(O’Brien等人，Journal of Psychiatric Research(精神病学研究杂志)，2007，41，326-331；Moorman等人，J.of Cardiac Failure(心力衰竭杂志)，2007，13(9)，738-43；Soygur等人，Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biolofical Psychiatry(神经与精神药理学和生物精神病学进展)，2007，31，1242-1247)。另外，IL-1β和TNF-α基因的等位变体会增高患抑郁症的风险，并且与对于抗抑郁药治疗的响应性的下降有关。最后，有临床前证据支持了在抑郁症模型中涉及到若干细胞因子，并有一些临床证据证明了在活动性炎性疾病患者的抑郁症症状的治疗中涉及到对细胞因子的拮抗(Kim等人，Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry(神经与精神药理学和生物精神病学进展)，2007，31，1044-1053)。
[0011] [5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-胺(美国专利7,507,737，实例2)为H4受体(H4R)的强效拮抗剂，其Ki为8.4nM，在体外对H4受体的选择性比对其他组胺受体的选择性高25倍以上。它抑制了组胺诱导的嗜酸性粒细胞形状改变、肥大细胞的趋化作用和肥大细胞中IL-6的产生。
在体内，[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-胺减轻了小鼠哮喘模型、关节炎模型和皮炎模型中的炎症。该化合物还抑制了脂多糖(LPS)诱导的肿瘤坏死因子α(TNF-α)生成以及体内的其他细胞因子。
在体内，[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-胺减轻了小鼠哮喘模型、关节炎模型和皮炎模型中的炎症。该化合物还抑制了脂多糖(LPS)诱导的肿瘤坏死因子α(TNF-α)生成以及体内的其他细胞因子。
[0012] 根据这个证据及H4R拮抗作用的效果，认为[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-胺及其化学上相关
的一类化合物具有适于治疗情绪疾病(包括，但不限于重度抑郁症、双相性情感疾病、难治性重度抑郁症和难治性双相性情感疾病)、焦虑症(包括，但不限于广泛焦虑症、社交恐惧症和创伤后应激障碍)的抗抑郁和/或抗焦虑性质。设想H4拮抗剂也将具有这种适于治疗此类疾病的性质。
的一类化合物具有适于治疗情绪疾病(包括，但不限于重度抑郁症、双相性情感疾病、难治性重度抑郁症和难治性双相性情感疾病)、焦虑症(包括，但不限于广泛焦虑症、社交恐惧症和创伤后应激障碍)的抗抑郁和/或抗焦虑性质。设想H4拮抗剂也将具有这种适于治疗此类疾病的性质。
[0013] 肥胖相关的炎症和胰岛素抵抗与II型糖尿病、脂肪肝和动脉硬化症的发展相关。巨噬细胞被募集到脂肪组织和动脉粥样硬化斑块中，并被活化而释放出炎性细胞因子和趋化因子。与这些病症的发展相关的高脂肪饮食会导致肠道通透性增高和血脂异常。细菌和高含量的游离脂肪酸随后对脂肪细胞和巨噬细胞进行的Toll配体受体2和4(TLR2，TLR4)活化，导致炎性表型和胰岛素抵抗。具体地讲，胰岛素信号传导途径可被位于TLR2/4刺激的下游的细胞因子(如TNFα和IL-6)、激酶(包括c-jun激酶、NKkB或PKCθ)活化所减弱。通过释放趋化因子(如MCP-1)使单核细胞/巨噬细胞向组织中的浸润增加，会增强对胰岛素受体信号传导的影响。
[0014] H4R为在单核细胞/巨噬细胞群体和其他造血细胞上表达的高亲和力组胺受体。已证实对H4R的拮抗可减少体外TLR4信号传导，并可减少体外和体内TLR2和TLR4介导的炎性细胞因子生成。多方面证明了促炎介质(包括TNF-α、IL-6和LTB4)的水平会被TLR依赖性系统中的H4R拮抗所抑制。本发明所获得的数据支持了这样的主张，即H4R拮抗剂对于通过减轻炎症来治疗II型糖尿病和相关代谢疾病具有有益特性。
[0015] 组胺H4受体拮抗剂在对动物模型进行全身用药时，具有抗炎和止痒活性。本发明还涉及H4受体拮抗剂的局部制剂用于对皮肤炎症和瘙痒症进行局部治疗的用途。对于皮肤病症(如荨麻疹和特应性皮炎)，优选使用局部疗法而不是全身给药，因为这样安全性提高。在本发明，在瘙痒症小鼠模型中测试了H4受体拮抗剂(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(美国专利6,803,362，实例1)的局部给予。结果支持了这样的主张，即用H4受体拮抗剂进行局部治疗对于局部止痒治疗具有有益特性，而且设想它们在局部抗炎治疗方面也具有这种特性。此类拮抗剂的局部制剂对于人类和牲畜的健康都可具有效用。
[0016] 有关炎症的主题的教科书的例子包括：1)Gallin，J1.；Snyderman，R.，Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates，3rd ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，1999(Gallin，J.I.，Snyderman，R.，炎 症：基 础理论和临床相关性，第3版；1999年)；2)Stvrtinova，V.，et al.，Inflammation and Fever.Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students)；Academic Press：New York，1995(Stvrtinova，V.等人，炎症和发热，《疾病的病理生理学理论》(医学院学生教科书)，1995年)；3)Cecil；et al.Textbook Of Medicine，18th ed.；
W.B.Saunders Co.，1988(Cecil等人，内科学，第18版，1988年)；和4)Stedman’s Medical Dictionary(斯特德曼医学词典)。
W.B.Saunders Co.，1988(Cecil等人，内科学，第18版，1988年)；和4)Stedman’s Medical Dictionary(斯特德曼医学词典)。
[0017] 关于炎症和炎症相关病症的背景和综述可在如下文章中找到：Nathan，C.，Nature2002，420(6917)，846-852；Tracey，K.J.，Nature 2002，420(6917)，853-859；Coussens，L.M. 等 人，Nature 2002，420(6917)，860-867；Libby，P.，Nature 2002，420，868-874；
Benoist，C.等人，Nature 2002，420(6917)，875-878；Weiner，H.L.等人，Nature 2002，
420(6917)，879-884；Cohen，J.，Nature 2002，420(6917)，885-891；Steinberg，D.，Nature Med.2002，8(11)，1211-1217。
Benoist，C.等人，Nature 2002，420(6917)，875-878；Weiner，H.L.等人，Nature 2002，
420(6917)，879-884；Cohen，J.，Nature 2002，420(6917)，885-891；Steinberg，D.，Nature Med.2002，8(11)，1211-1217。
[0018] 因此，根据本发明的小分子组胺H4受体调节剂可控制炎症介质的释放和抑制白细胞募集，从而可用于治疗多种病因的炎症，包括下列病症和疾病：炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病、瘙痒症和免疫缺陷疾病。由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍和医学病症包括本文提及的那些。
[0019] 某些二胺取代的吡啶在以下出版物中描述：国际专利申请公开WO 2008/122378(UCB Pharma，2008 年 10 月 16 日 )；国 际 专 利 申 请 公 开 WO
1991/09849(Upjohn，1991年7月11日)；国际专利申请公开WO 2006/063718(Hoffmann La Roche，2006年6月22日)；美国专利4,788,196(Pfizer，1988年11月29日)；以及美国专利4,806,536(Pfizer，1989年2月21日)。
1991/09849(Upjohn，1991年7月11日)；国际专利申请公开WO 2006/063718(Hoffmann La Roche，2006年6月22日)；美国专利4,788,196(Pfizer，1988年11月29日)；以及美国专利4,806,536(Pfizer，1989年2月21日)。
[0020] 某些胺取代的2-氨基嘧啶在以下出版物中公开：Becker，I.J.Het.Chem.2005，42(7)，1289-1295；欧洲专利申请No.EP 1437348(2004年7月14日)；US 3,907,801(1975年 9 月 23 日 )；Lespagnol，A. 等 人，Chim.Therap.1971，6(2)，105-108；Willecomme，B.Annales de Chimie 1969，4(6)，405-428；Lespagnol，A.等人，Chim.Therap.1965，1，
26-31；国际专利申请公开WO 2001/62233(2007年8月30日)；国际专利申请公开WO
2001/47921(2001年7月5日)；美国专利申请公开US 2007/0167459(Ono Pharmaceutical Co.，2007年7月19日)；美国专利申请公开US 2003/0105106(Pfizer，2003年6月5日)；美国专利申请公开US 2002/0147200(Nilsson，2002年10月10日)；以及美国专利
5,147,876(Mitsui，1992年9月15日)。
26-31；国际专利申请公开WO 2001/62233(2007年8月30日)；国际专利申请公开WO
2001/47921(2001年7月5日)；美国专利申请公开US 2007/0167459(Ono Pharmaceutical Co.，2007年7月19日)；美国专利申请公开US 2003/0105106(Pfizer，2003年6月5日)；美国专利申请公开US 2002/0147200(Nilsson，2002年10月10日)；以及美国专利
5,147,876(Mitsui，1992年9月15日)。
[0021] 某些胺取代的2-氨基哒嗪在以下出版物中公开：Heinisch，G.Heterocycles1999，51(5)，1035-1050；美国专利申请公开US 2005182067(Amgen Inc.，2005年8月18日)以及国际专利申请WO 2002/022605(Vertex Pharmaceuticals Inc.，2002年3月21日)。另外，(5-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)-对-甲苯基-胺(CAS No.1092336-93-0)可
商购获得。
商购获得。
[0022] 用作组胺H4拮抗剂的某些取代的2-氨基嘧啶在以下出版物中公开：国际专利申请公开WO 2008/074445(UCB Pharma，2008年6月26日)；WO 2005/054239(Bayer Healthcare AG；2005年6月16日)以及EP 1505064(Bayer Healthcare AG；2005年2月9日；国际专利申请公开WO 2005/014556的副本)。在以下出版物中，取代的嘧啶被描述为组胺H4配体：美国专利申请公开2007/0185075(Pharmacia Corp.；2007年8月9日)，国际专利申请公开WO 2007/031529(Palau Pharma S.A.；2007年3月22日)，以及美国专利申请No.12/070,051(2008年2月14日)。其他的将氨基嘧啶公开为组胺H4配体的出版物包括：国际专利申请公开No.WO 2007/090852、WO 2007/090853和WO 2007/090854(2007年
8月16日)，以及EP 1767537(2007年3月28日)，均由Cellzome Ltd.报告；国际专利申请公开No.WO 2008/031556(UCB Pharma；2008年3月20日)；WO 2006/050965(Argenta；
2006年5月18日)；以及WO 2007/072163(Pfizer；2007年6月28日)。
8月16日)，以及EP 1767537(2007年3月28日)，均由Cellzome Ltd.报告；国际专利申请公开No.WO 2008/031556(UCB Pharma；2008年3月20日)；WO 2006/050965(Argenta；
2006年5月18日)；以及WO 2007/072163(Pfizer；2007年6月28日)。
[0023] 然而，仍然需要具有理想的药物性质的强效组胺H4受体调节剂。在本发明已发现某些二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪衍生物具有组胺H4受体调节活性。
发明内容
[0024] 本发明的一个方面涉及式(I)的化合物
[0025]
[0026] 其中
[0027] Z为CH或N；
[0028] Y为CH或N；
[0029] Z和Y彼此独立地定义，且包含所述Y和Z成员的环具有不超过两个的氮成员；前提条件是
[0030] i)当Y为CH，Z为CH或N时，则；
[0031] R1为：
[0032] a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
[0033] b)-(CH2)0-2-Ar1、-CHR2-Ar1或-(CH2)0-2-Ar2，所述Ar1和Ar2各自独立地未被取代或被卤素、-CH3或-OCH3取代，
[0035] Ar2为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
[0036] c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基、或者-(CH2)0-1-四氢吡喃基，所述环烷基各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
[0037] R2为-C1-4烷基；
[0038]
[0039] 其中Ra、Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基；
[0040] 前提条件是：
[0041] 当R1为异丙基时，则Rc为甲基；
[0042] 当R1为4-甲基苯基时，则Rc为甲基；
[0043] 当Z为N，Y为CH，并且R1为未取代的或被卤素取代的苄基时，则Rc为甲基；
[0044] ii)当Y为N，Z为CH时，则；
[0045] R1为：
[0046] a)-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SCH3或C1-8烷基，其各自独立地未被取代或被-OH或-CF3取代；
[0047] b)-(CH2)0-2-Ar1、-CHR2-Ar1、-(CH2)0-2-Ar2，所述Ar1和Ar2各自独立地未被取代或被卤素、-CH3、-OCH3取代，
[0048] Ar1为6元芳族碳环；
[0049] Ar2为包含N、S或O的5至6元杂芳族环；或者
[0050] c)环烷基、-(CH2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)0-1、-(CHR2)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连单环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基、-(CH2)0-1-四氢吡喃基，其各自独立地未被取代或被一个、两个或三个C1-4烷基取代基取代；
[0051] R2为-C1-4烷基；
[0052]a b c
[0053] 其中R、R 和R 各自独立地为H或C1-3烷基。
[0054] 其他实施例涉及式(I)的化学实体，其中Y为CH，Z为CH或N。
[0055] 另外的实施例涉及式(I)的化学实体，其中Y为N，Z为CH。
[0056] 另外的实施例由式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物提供。
[0057] 在某些实施例中，式(I)化合物为选自下文“具体实施方式”中所描述或例举的那些种类的化合物。
[0058] 在又一个方面，本发明涉及用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，其包含有效量的至少一种选自如下物质的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物。
[0059] 根据本发明的药物组合物还可包含药用赋形剂。
[0060] 在另一方面，本发明涉及治疗患有或确诊有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括给需要这种治疗的受试者给予有效量的至少一种选自如下物质的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物。
[0061] 在本发明方法的某些优选实施例中，疾病、障碍或医学病症是炎症。本文中炎症指因为组胺的释放而发生的响应，而组胺的释放是由至少一种刺激所引起。此类刺激的例子是免疫刺激和非免疫刺激。
[0062] 在另一方面，本发明的化学实施例可用作组胺H4受体调节剂。因此，本发明涉及用于调节组胺H4受体活性的方法，包括当这类受体存在于受试者体内时，所述方法包括使组胺H4受体暴露于有效量的至少一种选自如下物质的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物。
[0063] 本发明的目的是克服或改进常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或者提供其有用的另选方法。
[0064] 由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其他实施例、特征和优点将会显而易见。
[0065] 本发明的具体实施方式及其优选的实施例
[0067] 本文所用术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
[0068] 术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导内容会被认为与任一前述例子等同的基团。
[0069] 术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和碳环或部分饱和碳环，例如单环的、稠合多环的、桥连单环的、桥连多环的或螺多环的碳环。如果用具体的表征来限定术语“环烷基”，如单环的、稠合多环的、桥连多环的和螺多环的，则环烷基这个术语仅指如此表征的碳环。环烷基的示例性例子包括以下的呈适当键合部分(properly bonded moiety)的形式的实体：
[0070]
[0071] “杂环烷基”指每个环结构具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环的或稠合的、桥接的或螺多环的环结构，其中环原子选自碳原子以及最多三个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构可任选含有最多两个在碳或硫环成员上的氧代基团。例示性的呈适当键合部分的形式的实体包括：
[0072]
[0073] 术语“杂芳基”指每个杂环具有3至12个环原子的单环的、稠合双环的或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。杂芳基的示例性例子包括以下的呈适当键合部分的形式的实体：
[0074]
[0075] 本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、环烷基和杂环烷基的种类并非穷举性的，还可选择在这些经定义的术语范围内的其他种类。
[0076] 术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代基”表示氯代基、氟代基、溴代基或碘代基。
[0077] 术语“取代的”表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未被取代的”表示特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”表示特定基团是未被取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，除非另有指明，否则取代即在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
[0078] 任何本文给出的化学式意在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变化或形式。具体地讲，任何本文给出的化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体形式存在。通式所示的化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物，都认为落入该化学式的范围内。因此，任何本文给出的化学式意在表示外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体以及它们的混合物。此外，某些结构可以几何异构体(即顺式和反式异构体)的形式、以互变异构体的形式或以阻转异构体的形式存在。另外，本文给出的任何化学式也指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物以及它们的混合物中的任何一者，即使此类形式未明确列出。在一些实施例中，溶剂为水，溶剂化物为水合物。
[0079] 为提供更简明的描述，一些本文给出的定量表述不用术语“约”进行限定。应理解，不管是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个数量都意在指实际给定数值，也意在指根据本领域的普通技能能够合理推断的这个给定数值的近似值，包括因这个给定数值的实验和/或测量条件所得的等同值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大数量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
[0080] 本文中对化学实体的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和b)这种化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：-
R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO(sol)。在这个例子中，R-COOH(s)指固体化合物，其可例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指该化合物在溶剂中的非解离形式；
-
而R-COO(sol)指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中解离后可产生-
R-COO 的任何其他实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的(一种或多种)形式。
就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质-
中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO(aq)的种类，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这个选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮基团(如在胺中的那些)和在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。在这一点上本文不提供进一步的例子，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO(sol)。在这个例子中，R-COOH(s)指固体化合物，其可例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指该化合物在溶剂中的非解离形式；
-
而R-COO(sol)指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中解离后可产生-
R-COO 的任何其他实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的(一种或多种)形式。
就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质-
中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO(aq)的种类，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这个选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮基团(如在胺中的那些)和在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。在这一点上本文不提供进一步的例子，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
[0081] 本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、2 3 11 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是 H、H、C、C、C、N、O、O、P、P、S、F、Cl
125 14
和 I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用 C)、反应动力学研究(例如用
2 3
H或 H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具
18 11
体来讲，F或 C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素
2
例如氘(即 H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂以执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的程序来制备。
氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是 H、H、C、C、C、N、O、O、P、P、S、F、Cl
125 14
和 I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用 C)、反应动力学研究(例如用
2 3
H或 H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具
18 11
体来讲，F或 C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素
2
例如氘(即 H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂以执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的程序来制备。
[0082] 当提及任何本文给出的化学式时，从指定变量的可能种类的列表中选择具体部分，并不意味着规定对在别处出现的该变量也要同样选择该种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对化学式别处的同一变量选择该种类无关。
[0083] 就取代基术语举第一个例子，如果取代基S1例是S1和S2其中之一，且取代基S2例是1
S3和S4其中之一，则这些指派(assignment)是指根据以下选择给出的本发明实施例：S 例
2 1 2 1 2 1 2
是S1且S 例是S3；S 例是S1且S 例是S4；S 例是S2且S 例是S3；S 例是S2且S 例是S4；以及任
1
何一种此类选择的等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S 例是S1和S2其中之
2
一，且S 例是S3和S4其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第一个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。在适用时，本文给出的对于取
1-4 a-c
代基的上述惯例扩展至诸如如R 、R 和Z的成员，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。
S3和S4其中之一，则这些指派(assignment)是指根据以下选择给出的本发明实施例：S 例
2 1 2 1 2 1 2
是S1且S 例是S3；S 例是S1且S 例是S4；S 例是S2且S 例是S3；S 例是S2且S 例是S4；以及任
1
何一种此类选择的等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S 例是S1和S2其中之
2
一，且S 例是S3和S4其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第一个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。在适用时，本文给出的对于取
1-4 a-c
代基的上述惯例扩展至诸如如R 、R 和Z的成员，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。
[0084] 而且，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施例包括可从所列举的指派独立选取而作出的不同分组，及其等同物。就取代基术语举第二个例子，如果本文描述到取代基S例是S1、S2和S3其中之一，则这个列举是指这样的本发明实施例：S例是S1；S例是S2；S例是S3；S例是S1和S2其中之一；S例是S1和S3其中之一；S例是S2和S3其中之一；
S例是S1、S2和S3其中之一；和S例是这些选择中的每一个的任何等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S例是S1、S2和S3其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。在适用时，
1-4 a-c
本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至诸如R 、R 和Z的成员，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。
S例是S1、S2和S3其中之一；和S例是这些选择中的每一个的任何等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S例是S1、S2和S3其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。在适用时，
1-4 a-c
本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至诸如R 、R 和Z的成员，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。
[0085] 术语“Ci-j”(j＞i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施例：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的每一个都是独立获取的。例如，术语C1-3独立地指具有一个碳基团的实施例(C1)、具有两个碳基团的实施例(C2)和具有三个碳基团的实施例(C3)。
[0086] 术语Cn-m烷基指无论是直链还是支链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m(m＞n)的脂族链。
[0087] 本文提及的任何二取代基意在涵盖各种连接可能性，如果允许不止一种此类可能性的话。例如，本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代基团而B连接第二被取代基团的二取代基，也指A连接第二被取代基团而B连接第一被取代基团的二取代基。
[0088] 根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外指明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的实施例，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的每一个可能实施例。
[0089] 本文给出了式(I)化合物的一些实施例，其中Y为CH，Z为CH或N，R1为C1-8烷基(未被取代或被-OH或-CF3取代)、苯基、吡啶基、苄基、吡啶-2-基甲基、苯乙基、1-苯基-乙基(各自独立地未被取代或被卤、-CH3、-OCH3取代)、环烷基、-(CH2)-(单
2
环环烷基)、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基(各自独立地未被取代或被一个、两个
1
或三个C1-4烷基取代基取代)。在这些实施例中的一些中，R 为2，2-二甲基丙醇、2，2-二甲基丙-1-醇、2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇、3-丙醇、(1-甲基乙基)、2，2-二甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基丙基、4，4，4-三氟丁基、丙基、丁基、叔丁基、丙-1-醇、2-(甲基硫烷基)乙基、2-苯乙基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、(1R)-1-苯乙基、苄基、苯基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、双环[2.2.1]庚-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(2R)-四氢呋喃-2-基甲基、(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]、[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基、(3R)-四氢呋喃-3-基、(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基、双环[2.2.1]庚-2-基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、金刚烷-1-基、2-金刚烷基、双环[2.2.1]庚-2-基或(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-甲基。
2
环环烷基)、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基(各自独立地未被取代或被一个、两个
1
或三个C1-4烷基取代基取代)。在这些实施例中的一些中，R 为2，2-二甲基丙醇、2，2-二甲基丙-1-醇、2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇、3-丙醇、(1-甲基乙基)、2，2-二甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基丙基、4，4，4-三氟丁基、丙基、丁基、叔丁基、丙-1-醇、2-(甲基硫烷基)乙基、2-苯乙基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、(1R)-1-苯乙基、苄基、苯基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、双环[2.2.1]庚-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(2R)-四氢呋喃-2-基甲基、(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]、[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基、(3R)-四氢呋喃-3-基、(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基、双环[2.2.1]庚-2-基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、金刚烷-1-基、2-金刚烷基、双环[2.2.1]庚-2-基或(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-甲基。
[0090] 在一些实施例中，其中Y为CH，Z为CH或N，R1为
[0091]
[0092] 在 一 些 实 施 例 中， 其 中 Y 为 CH，Z 为 CH 或 N， 为
[0093] 在一些实施例中，其中Y为CH，Z为CH或N， 为
[0094] 在一些实施例中，其中Y为CH，Z为CH或N， 为
[0095] 在一些实施例中，其中Y为CH，Z为CH或N， 为
[0096] 在一些实施例中，其中Y为CH，Z为CH或N， 为
[0097] 在一些实施例中，其中Y为CH，Z为CH或N， 为
[0098] 在一些实施例中，其中Y为CH，Z为CH或N，Ra为H。
[0099] 在一些实施例中，其中Y为CH，Z为CH或N，Rb为H或甲基。
[0100] 在一些实施例中，其中Y为CH，Z为CH或N，Rc为H或甲基。在一些实施例中，其2
中Y为CH，Z为CH或N，R 为-CH3。
中Y为CH，Z为CH或N，R 为-CH3。
[0101] 在一些实施例中，Y和Z为CH。
[0102] 在一些实施例中，Y和Z为N。
[0103] 本文还给出了式(I)化合物的一些另外的实施例，其中Y为N，Z为CH，R1为C1-8烷基(未被取代或被-OH或-CF3取代)、苯基、吡啶基、苄基、吡啶-2-基甲基、苯乙基、1-苯基-乙基(各自独立地未被取代或被卤代基、-CH3、-OCH3取代)、环烷基、-(CH2)-(单
2
环环烷基)、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基(各自独立地未被取代或被一个、两个
1
或三个C1-4烷基取代基取代)。在这些实施例的一些中，R 为2，2-二甲基丙醇、2，2-二甲基丙-1-醇、2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇、3-丙醇、(1-甲基乙基)、2，2-二甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基丙基、4，4，4-三氟丁基、丙基、丁基、叔丁基、丙-1-醇、2-(甲基硫烷基)乙基、2-苯乙基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、(1R)-1-苯乙基、苄基、苯基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、双环[2.2.1]庚-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(2R)-四氢呋喃-2-基甲基、(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]、[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基、(3R)-四氢呋喃-3-基、(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基、双环[2.2.1]庚-2-基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、金刚烷-1-基、2-金刚烷基、双环[2.2.1]庚-2-基或(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-甲基。
2
环环烷基)、-(CHR)-(单环环烷基)、-(CH2)-(稠合环烷基)、-(CH2)-(桥连多环环烷基)、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基(各自独立地未被取代或被一个、两个
1
或三个C1-4烷基取代基取代)。在这些实施例的一些中，R 为2，2-二甲基丙醇、2，2-二甲基丙-1-醇、2，2-二甲基丙基、2-甲基-1-丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇、3-丙醇、(1-甲基乙基)、2，2-二甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基丙基、4，4，4-三氟丁基、丙基、丁基、叔丁基、丙-1-醇、2-(甲基硫烷基)乙基、2-苯乙基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、(1R)-1-苯乙基、苄基、苯基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、双环[2.2.1]庚-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(2R)-四氢呋喃-2-基甲基、(2S)-双环[2.2.1]庚-2-基]、[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基、(3R)-四氢呋喃-3-基、(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基、双环[2.2.1]庚-2-基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、金刚烷-1-基、2-金刚烷基、双环[2.2.1]庚-2-基或(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-甲基。
[0104] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH，R1为
[0105]
[0106] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH， 为
[0107] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH， 为
[0108] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH， 为
[0109] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH， 为
[0110] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH， 为
[0111] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH， 为
[0112] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH，Ra为H。
[0113] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH，Rb为H或甲基。
[0114] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH，Rc为H或甲基。
[0115] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH，R2为-CH3。
[0116] 在一些实施例中，其中Y为N，Z为CH。
[0117] 本发明还包括式(I)所示的化合物的可药用盐，优选上文描述的那些化合物和本文示例的具体化合物的可药用盐，以及使用此类盐的方法。
[0118] “可药用盐”意在表示式(I)所示化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于给予受试者。主要参见G.S.Paulekuhn，et al.，“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”，J.Med.Chem.，2007，50：6665-72(G.S.Paulekuhn 等人，基于橙皮书数据库分析的有效药用成分盐选择趋势，2007年)，S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66：1-19(S.M.Berge等人，“药用盐”，药物科学杂志，1997年)，以及Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl and Wermuth，Eds.，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002(药用盐：特性、选择与应用，Stahl和Wermuth编辑，2002年)。可药用盐的例子是那些药理学上有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或变应性反应的盐。式(I)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
[0119] 如果式(I)化合物包含碱性氮，则所需的可药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕桐酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。
[0120] 如果式(I)化合物包含多个碱性氮，本领域技术人员应认识到，合适的盐包括由无机酸或有机酸的一种或多种等同物形成的盐。在式(I)的优选实施例中，此类盐包括二盐酸盐。
[0121] 如果式(I)化合物是酸，如羧酸或磺酸，则所需的可药用盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
[0122] 本发明还涉及式(I)化合物的可药用前药，以及使用此类可药用前药的治疗方法。术语“前药”是指指定化合物的前体，其在给予受试者之后，通过诸如溶剂分解或酶裂解的化学或生理过程或者在生理条件下(例如前药一旦接触生理pH就转化为式(I)化合物)在体内产生该化合物。“可药用前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于给予受试者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(前药设计，H.Bundgaard编辑，1985年)。
[0123] 前药的例子包括具有氨基酸残基或具有两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基所形成多肽链的化合物，所述氨基酸残基或多肽链通过酰胺或酯键共价连接至式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基的例子包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
[0124] 其他类型的前药可以通过(例如)将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括那些衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括那些衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的酰胺。本发明的酯的例子包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯酯和(C1-6烷基)苯酯。优选的酯包括甲酯。也可以按照诸如Fleisher等人在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130中描述的那些程序，用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团对游离羟基进行衍生化来制备前药。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以得到前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，这也可用于生产前药。此类前药可以如Robinson等人在J.Med.Chem.1996，39，10-18中所述来制备。游离胺也可衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
[0125] 本发明还涉及式(I)化合物的药物活性代谢物以及这种代谢物在本发明方法中的应用。“药物活性代谢物”意指式(I)化合物或其盐的体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域公知或可利用的常规技术进行确定。参见(例如)Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，
255-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)(Bundgaard，前药设计，1985年)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al.，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)(前药设计与应用，药物设计与开发，Krogsgaard-Larsen等人编辑，1991年)。
255-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)(Bundgaard，前药设计，1985年)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al.，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)(前药设计与应用，药物设计与开发，Krogsgaard-Larsen等人编辑，1991年)。
[0126] 本发明的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物无论单独使用还是组合使用(统称为“活性剂”)，在本发明方法中都可用作组胺H4受体调节剂。此类调节组胺H4受体活性的方法包括：使组胺H4受体暴露于有效量的至少一种选自如下物质的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物。本发明的实施例可抑制组胺H4受体活性。
[0127] 在一些实施例中，组胺H4受体是在确诊有或患有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症(如本文所述的那些)的受试者体内。症状或疾病状态意在包括在“医学病症、障碍或疾病”的范围内。
[0128] 因此，本发明涉及用本文所述的活性剂治疗确诊有或患有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或病症(如炎症)的受试者的方法。根据本发明的活性剂因此可用作抗炎剂。根据本发明的活性剂也可用于治疗疼痛。
[0129] 在一些实施例中，给予本发明的活性剂以治疗炎症。炎症可与各种疾病、障碍或病症相关，如炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病，包括下文给出的更具体的病症和疾病在内。就炎症的发作和进展而言，炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
[0130] 根据本发明的炎症治疗包括局部治疗。例如，瘙痒症、荨麻疹和特应性皮炎等病症的局部治疗。
[0131] 可用根据本发明的组胺H4受体调节剂治疗的炎症的示例性类型包括由以下多个病症之任一种导致的炎症：例如过敏症、哮喘、干眼症、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉硬化症、类风湿性关节炎(参见：Ohki，E.等人，Biol.Pharm.Bull.2007，30(11)，2217-2220)、多发性硬化症、炎性肠疾病(包括结肠炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、瘙痒症、皮肤发痒、特应性皮炎、荨麻疹(麻疹)、眼部炎症(如术后眼炎)、结膜炎、干眼症、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻腔瘙痒、硬皮症、自身免疫性甲状腺疾病、手术后粘连(参见：美国专利申请公开2007/0185163)，以及免疫介导的(也称为1型)糖尿病和狼疮，其特征在于在疾病的某个阶段炎症过于严重或长时间不愈。代谢疾病(如2型糖尿病)的治疗也设想落入本发明的范围内。设想落入本发明范围内的其他代谢疾病的治疗包括慢性肾衰竭、肝内胆汁淤积症和糖尿病。
[0132] 其他导致炎症的自身免疫疾病包括重症肌无力、自身免疫性神经病(如格林巴利综合征)、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎(如韦格纳氏肉芽肿病)、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、自身免疫性肾上腺疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病(如强直性脊椎炎)和舍格伦综合征。
[0133] 可用根据本发明的组胺H4受体调节剂治疗的瘙痒症包括作为过敏性皮肤病(如特应性皮炎和麻疹)的症状的瘙痒症。
[0134] 情绪和焦虑性疾病的治疗也设想落入本发明的范围内。此类情绪疾病的例子包括重度抑郁症、双相性情感疾病、难治性重度抑郁症和难治性双相性情感疾病。此类焦虑性疾病的例子包括广泛焦虑症、社交恐惧症和创伤后应激障碍。
[0135] 在其他实施例中，可以给予本发明的活性剂以治疗过敏症、类风湿性关节炎、哮喘、自身免疫疾病或瘙痒症。
[0136] 因此，此活性剂可用于治疗确诊有或患有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者。本文所用的术语“治疗”是指将本发明的活性剂或组合物给予给受试者，目的是通过调节组胺H4受体活性来实现治疗或预防效果。治疗包括对由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或病症或者这类疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者预防。术语“受试者”是指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。本发明的一些实施例设想供兽用。“调节剂”包括抑制剂和激活因子，其中“抑制剂”是指可使组胺H4受体表达或活性降低、受妨碍、失活、减敏或下调的化合物，“激活因子”是可使组胺H4受体表达或活性提高、激活、得到促进、敏化或上调的化合物。
[0137] 在根据本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种根据本发明的活性剂给予患有或确诊有这种疾病、障碍或病症的受试者。“有效量”意指足以通常在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生所需的治疗或预防效果的量或剂量。可通过常规方法(如建模、剂量递增研究或临床试验)并通过考虑如下的常规因素来确定本发明活性剂的有效量或剂量：给药或药物递送的模式或途径，药剂的药动学，疾病、障碍或病症的严重程度和进程，受试者之前进行的或正在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的反应，以及主治医师的判断。示例性的剂量在约0.001至约200mg活性剂/kg受试者体重/天的范围内，优选约0.05至100mg/kg/天，或者约1至35mg/kg/天，或者约0.1至10mg/kg/天，以单个剂量单位或分剂量单位(例如每天两次、每天三次、每天四次)进行。对于70kg的人而言，合适剂量的示例性范围为约1至200mg/天，或约5至50mg/天。
[0138] 一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善，可调整剂量以进行预防性或维持性治疗。例如，给药的剂量或频率或者这两方面可根据症状而降低到能维持所需的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，治疗可停止。但是，患者可能需要长期地在症状出现任何复发时进行间歇性治疗。
[0139] 另外，本发明的活性剂可与另外的治疗上述病症的活性成分组合使用。所述另外的活性成分可单独地与式(I)的活性剂进行共给予，或者与式(I)的活性剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性实施例中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗由组胺H4受体活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种组胺H4受体调节剂或者对于另一个与该特定病症、障碍或疾病有关的靶标具有活性的化合物。这种组合可有助于提高功效(例如通过在该组合中包括能加强本发明活性剂的效价或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明的活性剂的所需剂量。
[0140] 在指调节靶受体时，“有效量”意指足以影响该受体的活性的量。靶受体的活性的测量可通过常规的分析方法来进行。对靶受体的调节在多种情形中(包括测定在内)有用。
[0141] 本发明的活性剂可单独地或者与一种或多种另外的活性成分组合在一起用于配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明的活性剂；以及任选的(b)药用赋形剂。
[0142] “药用赋形剂”指无毒的、生物学上可耐受的或另外来讲在生物学上适于给予受试者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或另外来讲用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的给予，且其与该药剂相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0143] 含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员知道的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。所述组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径给予，如通过口服途径、胃肠外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径给予，或者通过吸入给予。
[0144] 制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部给予或口服给予。
[0145] 对于口服给予，本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。为制备口服组合物，可将活性剂配制成可产生例如约0.05至约50mg/kg/天、或者约0.05至约20mg/kg/天、或者约0.1至约10mg/kg/天的剂量。
[0146] 口服片剂可包括与相容的药用赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合在一起的活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂如果存在的话可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
[0147] 用于口服给予的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂。为制备硬明胶胶囊剂，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可通过将活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
[0148] 口服给予的液体剂可以为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的介质进行重构。这种液体组合物可任选含有：药用赋形剂如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非含水介质，例如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)、湿润剂如卵磷脂；和如果需要的话，还有矫味剂或着色剂。
[0149] 本发明的活性剂还可通过非口服途径给予。例如，组合物可配制成栓剂供直肠给予。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本发明的活性剂可提供在无菌水溶液剂或混悬剂中，缓冲至适当的pH和等渗性，或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水介质包括林格溶液和等渗氯化钠。这类形式可以单位剂量形式(如安瓿或一次性注射装置)呈现，以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的活性剂，与药用载体混合，时间为几分钟到几天。
[0150] 对于局部给予，可将活性剂与药用载体混合成药物-介质比为约0.1％至约10％的浓度。另一种给予本发明活性剂的方式可利用贴剂来影响透皮递送。
[0151] 或者，在本发明方法中活性剂可以通过鼻内或口服途径经由吸入来给予，例如在还含有合适的载体的喷雾制剂中。
[0152] 现将描述可用于本发明方法的示例性化学实体，是通过下文关于它们的一般制备的说明性合成方案和紧跟其后的具体实例进行描述。技术人员会认识到，为获得本文的各种化合物，可适当地选择原料，使得最终需要的取代基会在整个反应方案中根据需要在进行保护或不经保护的情况下携带，以得到需要的产物。或者，可能需要或者希望采用合适的基团代替该最终需要的取代基，该合适的基团可得以贯穿反应方案，然后在适当情况下用需要的取代基取代。方案A中所述的各个反应优选地在约室温至所用有机溶剂的回流温度下进行。除非另外指明，否则各变量均如上文对式(I)所定义。
[0153]
[0154] 如方案A所示，式(I)化合物通过化合物(X)与胺(XI)和胺(XIII)的接续反应1 2
而制备。当Y和Z为CH，Hal 为氯，Hal 为氯、溴或碘时，通过钯催化的胺化作用进行胺(XI)的加成，获得化合物(XII)。在存在钯(0)催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)或四(三苯基膦)钯)、配体(例如4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(dppf)、2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP)、Cy-MAP[(2’-双环己基磷烷基联苯-2-基)二甲胺]、Cy2P(Ph-Ph)(二环己基-2-联苯磷烷)、tBu2P(Ph-Ph)(二-叔丁基-2-联苯磷烷)、tBu3P或IPr·HCl(IPr＝1，4-二(2，6-二异丙基)咪唑-2-亚基))和碱(如叔丁醇钠、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠，或者Cs2CO3)的情况下，在溶剂(如甲苯、四氢呋喃(THF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲氧基乙烷(DME)或叔丁醇或它们的混合物)中进行胺化反应，反应温度为约50℃至约140℃(Ji等人，J.Org.Chem.2003，
24，4611-4614)。优选地，在约70℃至约110℃的温度下，用Pd2(dba)3、Xantphos和叔丁醇钠在甲苯中进行反应。
而制备。当Y和Z为CH，Hal 为氯，Hal 为氯、溴或碘时，通过钯催化的胺化作用进行胺(XI)的加成，获得化合物(XII)。在存在钯(0)催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)或四(三苯基膦)钯)、配体(例如4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(dppf)、2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP)、Cy-MAP[(2’-双环己基磷烷基联苯-2-基)二甲胺]、Cy2P(Ph-Ph)(二环己基-2-联苯磷烷)、tBu2P(Ph-Ph)(二-叔丁基-2-联苯磷烷)、tBu3P或IPr·HCl(IPr＝1，4-二(2，6-二异丙基)咪唑-2-亚基))和碱(如叔丁醇钠、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠，或者Cs2CO3)的情况下，在溶剂(如甲苯、四氢呋喃(THF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲氧基乙烷(DME)或叔丁醇或它们的混合物)中进行胺化反应，反应温度为约50℃至约140℃(Ji等人，J.Org.Chem.2003，
24，4611-4614)。优选地，在约70℃至约110℃的温度下，用Pd2(dba)3、Xantphos和叔丁醇钠在甲苯中进行反应。
[0155] 随后通过钯催化的胺化作用，用胺(XIII)将Y和Z为CH、Hal1为氯的化合物(XII)转化为式(I)的吡啶，如上文所述。优选地，在约50℃至约110℃的温度下，用乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、BINAP和叔丁醇钠在甲苯、DMA或叔丁醇(或它们的混合物)中进行反应。
[0156] 当Y为CH，Z为N，Hal1为氯，Hal2为氯、溴或碘时，化合物(X)在存在或不存在叔胺碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)的情况下，在有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、戊-1-醇、THF或乙腈，或者它们的混合物)中，约0℃至约180℃的温度下，通过传统加热或在微波条件下与胺(XI)发生置换反应，得到式(XII)化合物。随后使用所述的置换条件，1
使Y为CH、Z为N并且Hal 为氯的化合物(XII)与胺(XIII)反应，得到式(I)的嘧啶。
使Y为CH、Z为N并且Hal 为氯的化合物(XII)与胺(XIII)反应，得到式(I)的嘧啶。
[0157] 另外，式(I)化合物还可通过化合物(X)与胺(XI)和胺(XIII)的接续反应制备。1 2
Y为N，Z为CH，Hal 和Hal 为氯的化合物(X)在存在或不存在叔胺碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)的情况下，在溶剂(如THF或DMF等)中，约23℃至约110℃下与胺进行反应，得到化合物(XII)。在存在或不存在叔胺碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)的情况下，在常规加热或微波条件下，在100℃至250℃的温度范围内，通过所述的钯催化胺化作用或通过用胺(XIII)(纯胺，或在极性溶剂(如DME)中)置换氯来进行胺(XIII)的加成，得到式(I)的哒嗪。
Y为N，Z为CH，Hal 和Hal 为氯的化合物(X)在存在或不存在叔胺碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)的情况下，在溶剂(如THF或DMF等)中，约23℃至约110℃下与胺进行反应，得到化合物(XII)。在存在或不存在叔胺碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)的情况下，在常规加热或微波条件下，在100℃至250℃的温度范围内，通过所述的钯催化胺化作用或通过用胺(XIII)(纯胺，或在极性溶剂(如DME)中)置换氯来进行胺(XIII)的加成，得到式(I)的哒嗪。
[0158]
[0159] 如方案B所示，式(I)化合物通过化合物(XIV)与胺(XIII)和胺(XI)的接续反应而制备。Y和Z为CH，Hal3为氟和Hal4为碘或溴的化合物(XIV)在极性溶剂(如甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺、DMA、二甲基亚砜或它们的混合物)中，通过传统加热或在微波条件下，在约50℃至约110℃的温度下与胺(XIII)进行反应，得到化合物(XV)。在极性溶剂(如DMA或NMP)中，在存在路易斯酸(如三氟甲磺酸镱(Yb(OTf)3))的情况下，在常规加热或微波条件下，在约150℃至约250℃的温度下，通过钯催化的胺化作用(如方案A所述)或通过亲核芳族取代作用进行胺(XI)的加成，得到式(I)的吡啶。
[0160] Y为CH，Z为N，Hal3为氯，Hal4为氯的化合物(XIV)与胺(XIII)发生置换反应，得到化合物(XV)，然后与胺(XI)反应，得到式(I)的嘧啶。置换反应如方案A所述进行。
[0161]
[0162] 如方案C所示，通过用本领域技术人员已知的条件对化合物(XVI)进行氯化反应(例如通过在65℃至约120℃的温度范围内与磷酰氯反应)，制备Y为N，Z为C，Hal1为氯的化合物(XVII)。在有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、戊-1-醇、THF或乙腈或者它们的混合物)中，通过传统加热或在微波条件下，在约23℃至约180℃的温度下，使化合物(XVII)与胺(XI)、与叔胺碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)发生置换反应。随后使用所述的置换条件，使化合物(XVIII)与胺(XIII)发生反应，得到哒嗪(XIX)。在极性溶剂(如甲醇)中，在存在甲酸铵的情况下，在65℃至85℃的温度范围内，使卤代哒嗪(XIX)与还原剂(如10％钯碳)进行反应，得到式(I)化合物。
[0163]
[0164] 如方案D所示，Y为N，Z为C，Hal1为氯的化合物(XVI)与氢碘酸(57％)在100℃至150℃的温度范围内反应，得到5-碘代-4H-哒嗪-3-酮中间体(XXI)。随后在有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、戊-1-醇、THF或乙腈或者它们的混合物)中，通过传统加热或在微波条件下，在23℃至180℃的温度范围内，使中间体(XXI)与胺(XI)以置换的方式进行反应，得到式(XXII)化合物。使用本领域技术人员已知的条件对化合物(XXII)进行氯化反应(例如通过在65℃至约120℃的温度范围内与磷酰氯反应)，获得化合物(XXIII)。
在有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、戊-1-醇、THF或乙腈或者它们的混合物)中，通过传统加热或在微波条件下，在约23℃至200℃下，使化合物(XXIII)与胺(XIII)进行置换反应，得到式(I)化合物。
在有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、戊-1-醇、THF或乙腈或者它们的混合物)中，通过传统加热或在微波条件下，在约23℃至200℃下，使化合物(XXIII)与胺(XIII)进行置换反应，得到式(I)化合物。
[0165] 在上述方案中，如果二胺HNR3R4(XIII)含有氮保护基(PG)(如叔丁氧基羰基(Boc)a c或苄基)代替R 或R 取代基，该保护基可通过本领域技术人员已知的脱保护条件移除，从a c
而获得R 或R 为H的化合物。例如，使用有机酸(如TFA(纯TFA，或在溶剂如CH2Cl2中))或无机酸(如HCl(在溶剂如1，4-二氧杂环己烷、醚、甲醇、异丙醇或甲酸或者它们的混合c
物中)来移除叔丁氧基羰基。可以用还原胺化方法或烷化方法将R 为H的化合物转化为c
R 为C1-3烷基的化合物。
而获得R 或R 为H的化合物。例如，使用有机酸(如TFA(纯TFA，或在溶剂如CH2Cl2中))或无机酸(如HCl(在溶剂如1，4-二氧杂环己烷、醚、甲醇、异丙醇或甲酸或者它们的混合c
物中)来移除叔丁氧基羰基。可以用还原胺化方法或烷化方法将R 为H的化合物转化为c
R 为C1-3烷基的化合物。
[0166] 式(I)化合物可用本领域描述的方法转化为它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，得到相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。通过从极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或从非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)进行重结晶，可以获得式(I)化合物的可药用盐的结晶形式。
[0167] 根据上述方案制备的化合物可以通过对映特异性合成、非对映特异性合成或区域特异性合成或者通过拆分来作为单一对映体、非对映体或区域异构体获得。或者，根据上面方案制备的化合物可以作为外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)或者作为非对映体或区域异构体的混合物获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域技术人员已知的常规分离方法例如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情况中，可以使用常规方法例如色谱法或结晶来分离单一异构体。
[0168] 提供如下具体实例来进一步说明本发明和各种优选实施例。
[0169] 实例
[0170] 在获得下面实例中描述的化合物和对应的分析数据时，除非另外说明，否则遵循以下实验和分析方案。
[0171] 除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。当“干燥”溶液时，通常将它们放在干燥剂如Na2SO4或MgSO4上干燥。当“浓缩”混合物、溶液和提取物时，通常将它们放在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。用硅胶(SiO2)进行快速色谱分离纯化(FCC)，使用的洗脱液列于括号内。
[0172] 用Biotage微波瓶在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer上进行微波加热。
[0173] 在1100系 列 的 Hewlett Packard HPLC 上 用 Phenomenex ONYX C18(5μm，4.6×100mm)整体柱进行分析型反相高效液相色谱(HPLC)。以λ＝230、254和280nm进行检测。流速为1mL/min。梯度为10至90％乙腈/水(20mM NH4OH)，5.0min。在装有YMC Pack ODS 250×30mm柱的Dionex仪器上进行制备型反相HPLC，梯度为10至50％NH4OH乙腈溶液(0.05％水)，15min，流速为70mL/min。作为另外一种选择，在装有Waters XBridge C18柱(100×30mm)的Waters LC/MS上纯化化合物，梯度为1至25％乙腈/水(0.05％三氟乙酸(TFA))，15min，流速为44mL/min。在具有C18(5μm，4.6×150mm)柱的Agilent HPLC上进行分析型反相HPLC。在λ＝214和254nm处进行检测。流速为1mL/min。梯度为10至90％乙腈/水(0.1％甲酸)，10min。
[0174] 用厚度为0.5mm的20×20cm硅胶60F254板进行制备型薄层层析(TLC)。
[0175] 在Gemini柱C18(150×21.2mm)上进行制备型反相HPLC，梯度为5至60％乙腈/水(0.1％三氟乙酸或0.1％甲酸)，14min，流速为20mL/min，在214nm处监测。
[0176] 分析游离碱、盐酸盐或三氟乙酸盐形式的化合物。通过以下任一方法获得盐酸盐：1)在移除叔丁基氨甲酰基(Boc)的过程中获得；或2)用至少两当量的HCl于1，4-二氧杂环己烷或醚中的溶液处理纯化游离碱于THF、CHCl3或CH2Cl2(DCM)中的溶液，然后进行浓缩。TFA盐通过HPLC纯化直接获得。
[0177] 在Bruker型DRX光度计(400MHz或500MHz)或Varian(300MHz)光度计上获得核1
磁共振(NMR)光谱。以下 H NMR数据的格式是：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。
磁共振(NMR)光谱。以下 H NMR数据的格式是：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。
[0178] 在Agilent系列1100MSD或1200MSD上，用指定的正或负模式下的电喷雾电离+(ESI)获得质谱。提供的MS数据为分子离子的实测m/z(通常为[M+H])。
[0179] 化 学 名 用ACD/Name 版 本 10(Advanced Chemistry Development，Toronto，Ontario，Canada)或ChemDraw版本6.0.2(CambridgeSoft，Cambridge，MA)来生成。
[0180] 实例1：双环[2.2.1]庚-2-基-[4-((3R)-3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺二盐酸盐。
[0181]
[0182] (3R)-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺。向搅拌下的2-氯-4-溴吡啶(4.3g，22.1mmol)于甲苯(100mL)中的溶液加入(R)-甲基-吡咯烷-3-基-胺(1.7g，17.0mmol)和叔丁醇钠(2.5g，26.0mmol)。将烧瓶抽真空并用N2(g)吹扫两次。一次性加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；590mg，1.0mmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(Pd2(dba)3；310mg，0.34mmol)的混合物，然后将所得混合物在85℃下加热
20h。将混合物冷却至室温(rt)，用H2O(75mL)稀释，然后用乙酸乙酯(EtOAc；3X)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，获得透明棕色油。通过FCC(0至5％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)纯化该油，获得棕色固体状的标题化合物(1.1g，30％)。MS(ESI)：C10H14ClN3质量计算
1
值，211.09；m/z实测值，212.1[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：7.86(d，J＝5.9，1H)，6.47-6.38(m，
2H)，3.45-3.17(m，4H)，3.11-3.01(m，1H)，2.29(s，3H)，2.15-2.00(m，1H)，1.82(br s，1H)，
1.79-1.65(m，1H)。
20h。将混合物冷却至室温(rt)，用H2O(75mL)稀释，然后用乙酸乙酯(EtOAc；3X)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，获得透明棕色油。通过FCC(0至5％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)纯化该油，获得棕色固体状的标题化合物(1.1g，30％)。MS(ESI)：C10H14ClN3质量计算
1
值，211.09；m/z实测值，212.1[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：7.86(d，J＝5.9，1H)，6.47-6.38(m，
2H)，3.45-3.17(m，4H)，3.11-3.01(m，1H)，2.29(s，3H)，2.15-2.00(m，1H)，1.82(br s，1H)，
1.79-1.65(m，1H)。
[0183] 双环[2.2.1]庚-2-基-[(3R)-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺。向闪烁瓶中搅拌下的[(3R)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(97mg，
0.46mmol)、外-2-氨基降冰片烷(164μL，1.4mmol)于乙二醇二甲醚(DME；4mL)中的混合物加入叔丁醇钠(245mg，2.6mmol)。向该搅拌下的混合物一次性加入Pd(OAc)2(16mg，
0.024mmol)和外消旋2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP；19mg，0.031mmol)。将该混合物在65℃下加热20h，然后冷却至室温，并滤过一段硅藻土柱。用MeOH(2mL)洗涤该柱，滤液通过FCC(5％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)直接纯化，获得透明浅金色油(70mg，
54％)。
0.46mmol)、外-2-氨基降冰片烷(164μL，1.4mmol)于乙二醇二甲醚(DME；4mL)中的混合物加入叔丁醇钠(245mg，2.6mmol)。向该搅拌下的混合物一次性加入Pd(OAc)2(16mg，
0.024mmol)和外消旋2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP；19mg，0.031mmol)。将该混合物在65℃下加热20h，然后冷却至室温，并滤过一段硅藻土柱。用MeOH(2mL)洗涤该柱，滤液通过FCC(5％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)直接纯化，获得透明浅金色油(70mg，
54％)。
[0184] 双环[2.2.1]庚-2-基-[(3R)-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺。向搅拌下的双环[2.2.1]庚-2-基-[(3R)-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺于1∶1 Et2O/CH2Cl2(8mL)中的溶液加入1N HCl的Et2O溶液(1mL)。将有机层分离并浓缩，得到所需的米黄色固体产物(89mg，100％)。MS(ESI)：C17H26N4质量计算值，286.2；m/+ 1
z实测值，287.3[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：12.07(s，1H)，9.57(br s，1H)，9.46(br s，1H)，
7.81(d，J＝5.1，1H)，7.66(d，J＝4.6，1H)，6.28(d，J＝7.4，1H)，5.64(s，1H)，3.89(br s，1H)，3.85-3.61(m，3H)，3.49(br s，2H)，2.60(s，3H)，2.35-2.20(m，3H)，2.18(s，1H)，
1.95-1.85(m，1H)，1.55-1.46(m，3H)，1.37-1.25(m，2H)，1.21-1.09(m，2H)。
z实测值，287.3[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：12.07(s，1H)，9.57(br s，1H)，9.46(br s，1H)，
7.81(d，J＝5.1，1H)，7.66(d，J＝4.6，1H)，6.28(d，J＝7.4，1H)，5.64(s，1H)，3.89(br s，1H)，3.85-3.61(m，3H)，3.49(br s，2H)，2.60(s，3H)，2.35-2.20(m，3H)，2.18(s，1H)，
1.95-1.85(m，1H)，1.55-1.46(m，3H)，1.37-1.25(m，2H)，1.21-1.09(m，2H)。
[0185] 实例2至实例15的化合物用与实例1所述相似的方法制备。
[0186] 实例2：N-环戊基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0187]
[0188] MS(ESI)：C15H24N4质量计算值，260.2；m/z实测值，261.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：7.57(d，J ＝ 5.9，1H)，5.77(dd，J ＝ 5.9，2.1，1H)，5.72(d，J ＝ 7.1，1H)，5.42(s，1H)，
4.05-3.96(m，1H)，3.36-3.29(m，2H)，3.28-3.15(m，2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.29(s，3H)，
2.06-1.98(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.55-1.46(m，
2H)，1.45-1.35(m，2H)。
4.05-3.96(m，1H)，3.36-3.29(m，2H)，3.28-3.15(m，2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.29(s，3H)，
2.06-1.98(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.55-1.46(m，
2H)，1.45-1.35(m，2H)。
[0189] 实例3：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-丙基吡啶-2-胺二盐酸盐。
[0190]
[0191] MS(ESI)：C13H22N4质量计算值，260.2；m/z实测值，235.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.12(s，1H)，9.46-9.26(m，2H)，7.71(d，J＝5.2，1H)，7.65(d，J＝6.9，1H)，6.29(d，J＝
7.4，1H)，5.68(s，1H)，3.90(br s，1H)，3.78-3.61(m，3H)，3.37(br s，1H)，3.28-3.16(m，
2H)，2.61(s，3H)，2.46-2.21(m，2H)，1.58(q，J＝7.3，2H)，0.95(t，J＝7.4，3H)。
7.4，1H)，5.68(s，1H)，3.90(br s，1H)，3.78-3.61(m，3H)，3.37(br s，1H)，3.28-3.16(m，
2H)，2.61(s，3H)，2.46-2.21(m，2H)，1.58(q，J＝7.3，2H)，0.95(t，J＝7.4，3H)。
[0192] 实例4：N-(环丙基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺双三氟乙酸盐。
[0193]
[0194] MS(ESI)：C14H22N4质量计算值，246.2；m/z实测值，247.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.00(s，1H)，8.96(s，2H)，7.74(d，J＝5.1，1H)，7.66(d，J＝4.3，1H)，6.30(d，J＝7.4，
1H)，5.71(s，1H)，3.94(br s，2H)，3.60(br s，2H)，3.12(d，J ＝ 6.8，2H)，2.67(s，3H)，
2.51-2.42(m，2H)，2.42-2.36(m，1H)，1.58-1.46(m，1H)，0.53(d，J＝8.0，2H)，0.27(d，J＝
6.1，2H)。
1H)，5.71(s，1H)，3.94(br s，2H)，3.60(br s，2H)，3.12(d，J ＝ 6.8，2H)，2.67(s，3H)，
2.51-2.42(m，2H)，2.42-2.36(m，1H)，1.58-1.46(m，1H)，0.53(d，J＝8.0，2H)，0.27(d，J＝
6.1，2H)。
[0195] 实例5：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡啶-2-胺二盐酸盐。
[0196]+ 1
[0197] MS(ESI)：C14H22N4O质量计算值，262.2；m/z实测值，263.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：12.14(s，1H)，9.55(br s，1H)，9.48(s，1H)，7.99(d，J＝ 7.1，1H)，7.68(d，J ＝ 7.1，1H)，
7.48(s，J ＝ 8.0，0.5H)，7.12(d，J ＝ 8.4，0.5H)，6.32(d，J ＝ 7.4，1H)，5.73(s，1H)，
4.35-4.21(m，1H)，3.95-3.79(m，3H)，3.82-3.70(m，2H)，3.66-3.50(m，2H)，2.61(t，J ＝
5.1，3H)，2.45-2.21(m，4H)，1.88-1.74(m，1H)。
7.48(s，J ＝ 8.0，0.5H)，7.12(d，J ＝ 8.4，0.5H)，6.32(d，J ＝ 7.4，1H)，5.73(s，1H)，
4.35-4.21(m，1H)，3.95-3.79(m，3H)，3.82-3.70(m，2H)，3.66-3.50(m，2H)，2.61(t，J ＝
5.1，3H)，2.45-2.21(m，4H)，1.88-1.74(m，1H)。
[0198] 实例6：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2-胺二盐酸盐。
[0199]
[0200] 该标题化合物被制备成非对映体的混合物。MS(ESI)：C15H24N4O质量计算值，276.2；+ 1
m/z实测值，277.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：12.34(s，1H)，9.63(br s，1H)，9.60(s，1H)，
7.75-7.61(m，2H)，6.27(d，J ＝ 7.4，1H)，5.77(s，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.96-3.83(m，
1H)，3.82-3.61(m，6H)，3.38-3.30(m，2H)，2.58(s，3H)，2.48-2.38(m，2H)，2.04-1.85(m，
3H)，1.78-1.72(m，1H)。
m/z实测值，277.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：12.34(s，1H)，9.63(br s，1H)，9.60(s，1H)，
7.75-7.61(m，2H)，6.27(d，J ＝ 7.4，1H)，5.77(s，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.96-3.83(m，
1H)，3.82-3.61(m，6H)，3.38-3.30(m，2H)，2.58(s，3H)，2.48-2.38(m，2H)，2.04-1.85(m，
3H)，1.78-1.72(m，1H)。
[0201] 实例7：N-(4-氟苄基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺二盐酸盐。
[0202]+ 1
[0203] MS(ESI)：C17H21FN4质量计算值，300.2；m/z实测值，301.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：12.39(s，1H)，9.38(br s，2H)，8.15(t，J＝6.0，1H)，7.68(d，J＝7.1，1H)，7.48-7.38(m，
2H)，7.25-7.13(m，2H)，6.29(d，J＝7.4，1H)，5.73(s，1H)，4.52(d，J＝6.0，2H)，3.96(br s，1H)，3.92-3.38(m，4H)，2.59(s，3H)，2.42-2.21(m，2H)。
2H)，7.25-7.13(m，2H)，6.29(d，J＝7.4，1H)，5.73(s，1H)，4.52(d，J＝6.0，2H)，3.96(br s，1H)，3.92-3.38(m，4H)，2.59(s，3H)，2.42-2.21(m，2H)。
[0204] 实例8：N-环丙基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺二盐酸盐。
[0205]
[0206] MS(ESI)：C13H20N4质量计算值，232.2；m/z实测值，233.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.21(s，1H)，9.58(br s，2H)，8.28(d，J ＝ 5.4，0.35H)，8.19(s，1H)，7.70(s，0.65H)，
6.90(d，J＝7.4，0.65H)，6.35(d，J＝7.4，0.65H)，5.78(s，1H)，4.02-3.33(m，6H)，2.60(s，
3H)，2.43-2.25(m，2H)，0.88-0.86(m，2H)，0.56-0.50(m，2H)。
6.90(d，J＝7.4，0.65H)，6.35(d，J＝7.4，0.65H)，5.78(s，1H)，4.02-3.33(m，6H)，2.60(s，
3H)，2.43-2.25(m，2H)，0.88-0.86(m，2H)，0.56-0.50(m，2H)。
[0207] 实例9：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺。
[0208]+ 1
[0209] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值，328.5；m/z实测值，329.3[M+H]。H NMR(CD3OD)：7.56(d，J ＝ 6.2，1H)，5.93(dd，J ＝ 6.2，2.2，1H)，5.56(d，J ＝ 2.1，1H)，4.80(s，4H)，
3.99(dt，J＝9.4，6.3，1H)，3.52(dd，J＝10.0，6.4，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.38-3.27(m，
4H)，3.11(dd，J＝10.0，5.2，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，2.23(td，J＝13.6，
5.9，1H)，2.01-1.77(m，4H)，1.58(ddd，J ＝ 13.8，5.6，2.4，1H)，1.24(d，J ＝ 8.9，3H)，
1.13(t，J＝7.4，3H)，1.10(s，3H)，1.03(d，J＝9.7，1H)。
3.99(dt，J＝9.4，6.3，1H)，3.52(dd，J＝10.0，6.4，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.38-3.27(m，
4H)，3.11(dd，J＝10.0，5.2，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，2.23(td，J＝13.6，
5.9，1H)，2.01-1.77(m，4H)，1.58(ddd，J ＝ 13.8，5.6，2.4，1H)，1.24(d，J ＝ 8.9，3H)，
1.13(t，J＝7.4，3H)，1.10(s，3H)，1.03(d，J＝9.7，1H)。
[0210] 实例10：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺。
[0211]+ 1
[0212] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值，328.5；m/z实测值，329.3[M+H]。H NMR(CD3OD)：7.56(d，J＝ 6.2，1H)，5.95(dd，J ＝6.3，2.2，1H)，5.57(d，J ＝ 2.1，1H)，3.99(dt，J ＝
9.4，6.3，1H)，3.52(dd，J＝10.0，6.3，1H)，3.46(dd，J＝14.7，8.9，1H)，3.39-3.28(m，6H)，
3.13(dd，J＝10.0，5.1，1H)，2.67(t，J＝11.6，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.23(td，J＝13.7，
5.9，1H)，2.02-1.78(m，4H)，1.58(ddd，J ＝ 13.8，5.6，2.4，1H)，1.26(s，3H)，1.14(d，J ＝
7.2，3H)，1.10(s，3H)，1.03(d，J＝9.7，1H)。
9.4，6.3，1H)，3.52(dd，J＝10.0，6.3，1H)，3.46(dd，J＝14.7，8.9，1H)，3.39-3.28(m，6H)，
3.13(dd，J＝10.0，5.1，1H)，2.67(t，J＝11.6，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.23(td，J＝13.7，
5.9，1H)，2.02-1.78(m，4H)，1.58(ddd，J ＝ 13.8，5.6，2.4，1H)，1.26(s，3H)，1.14(d，J ＝
7.2，3H)，1.10(s，3H)，1.03(d，J＝9.7，1H)。
[0213] 实例11：N-苄基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0214]+ 1
[0215] MS(ESI)：C17H22N4质量计算值，282.4；m/z实测值，283.3[M+H]。H NMR(CD3OD)：7.57(d，J ＝ 6.1，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.20(t，J ＝ 7.2，1H)，
5.93(dd，J＝6.2，2.2，1H)，5.51(d，J＝2.1，1H)，4.41(s，2H)，3.44(dd，J＝10.0，6.4，
1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.04(dd，J＝10.0，5.1，1H)，2.27-2.10(m，1H)，
1.93-1.76(m，1H)。
5.93(dd，J＝6.2，2.2，1H)，5.51(d，J＝2.1，1H)，4.41(s，2H)，3.44(dd，J＝10.0，6.4，
1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.04(dd，J＝10.0，5.1，1H)，2.27-2.10(m，1H)，
1.93-1.76(m，1H)。
[0216] 实例12：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(1-甲基乙基)吡啶-2-胺。
[0217]+ 1
[0218] MS(ESI)：C13H22N4质量计算值，234.4；m/z实测值，235.3[M+H]。H NMR(CD3OD)：7.56(d，J＝6.2，1H)，5.92(dd，J＝6.2，2.2，1H)，5.53(d，J＝2.1，1H)，3.82(hept，J＝
6.4，1H)，3.51(dd，J＝10.0，6.4，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.38-3.26(m，2H)，3.10(dd，J＝
10.0，5.2，1H)，2.27-2.17(m，1H)，1.96-1.79(m，1H)，1.18(d，J＝6.4，6H)。
6.4，1H)，3.51(dd，J＝10.0，6.4，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.38-3.26(m，2H)，3.10(dd，J＝
10.0，5.2，1H)，2.27-2.17(m，1H)，1.96-1.79(m，1H)，1.18(d，J＝6.4，6H)。
[0219] 实例13：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(1-甲基乙基)吡啶-2-胺。
[0220]
[0221] MS(ESI)：C12H20N4质量计算值，220.3；m/z实测值，221.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.55(d，J ＝ 7.4，1H)，6.35(dd，J ＝ 7.4，2.4，1H)，5.74(d，J ＝ 2.3，1H)，4.12(s，1H)，
3.83(dt，J ＝ 12.7，6.4，2H)，3.78-3.66(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.40-3.24(m，4H)，
2.53(dd，J＝14.9，6.5，1H)，2.26(d，J＝5.3，1H)，1.28(d，J＝6.4，6H)。
3.83(dt，J ＝ 12.7，6.4，2H)，3.78-3.66(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.40-3.24(m，4H)，
2.53(dd，J＝14.9，6.5，1H)，2.26(d，J＝5.3，1H)，1.28(d，J＝6.4，6H)。
[0222] 实例14：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺。
[0223]+ 1
[0224] MS(ESI)：C13H22N4质量计算值，234.4；m/z实测值，235.2[M+H]。H NMR(CD3OD)：7.49(d，J ＝ 7.3，1H)，6.23(dd，J ＝ 7.3，2.4，1H)，5.64(d，J ＝ 2.3，1H)，3.78-3.69(m，
1H)，3.66-3.56(m，2H)，3.51-3.41(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.20(dd，J＝10.8，4.5，1H)，
3.06(d，J＝6.9，2H)，2.32-2.20(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.01(d，J＝6.7，6H)。
1H)，3.66-3.56(m，2H)，3.51-3.41(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.20(dd，J＝10.8，4.5，1H)，
3.06(d，J＝6.9，2H)，2.32-2.20(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.01(d，J＝6.7，6H)。
[0225] 实例15：4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺。
[0226]
[0227] MS(ESI)：C14H24N4质量计算值，248.4；m/z实测值，249.2[M+H]+。1H NMR CD3OD)：7.55(d，J＝6.4，1H)，6.02(dd，J＝6.5，2.2，1H)，5.57(d，J＝2.1，1H)，3.56(dd，J＝10.2，
6.3，1H)，3.53-3.46(m，1H)，3.42-3.34(m，2H)，3.16(dd，J ＝ 10.2，5.1，1H)，3.03(d，J ＝
6.9，2H)，2.34-2.18(m，1H)，1.91(m，2H)，0.99(d，J＝6.7，6H)。
6.3，1H)，3.53-3.46(m，1H)，3.42-3.34(m，2H)，3.16(dd，J ＝ 10.2，5.1，1H)，3.03(d，J ＝
6.9，2H)，2.34-2.18(m，1H)，1.91(m，2H)，0.99(d，J＝6.7，6H)。
[0228] 实例16：N-环戊基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺。
[0229]
[0230] 4-(2-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。向搅拌下的2-氯-4-溴吡啶(4.3g，22.5mmol)于甲苯(100mL)中的溶液加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.2g，
17.2mmol)和叔丁醇钠(2.5g，26.0mmol)。将烧瓶抽真空并用N2(g)吹扫两次。一次性加入Xantphos(600mg，1.0mmol)和Pd2(dba)3(318mg，0.35mmol)的混合物，并将所得混合物在
85℃下加热20h。将混合物冷却至室温，用H2O(75mL)稀释，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，获得透明金色油。通过FCC(0至5％2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液)纯化该油，获得米黄色固体状的标题产物(5.1g，100％)。MS(ESI)：C14H20ClN3O2质量计算+ 1
值，297.1；m/z实测值，298.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：7.95(d，J＝5.9，1H)，6.88-6.78(m，
2H)，3.46-3.32(m，8H)，1.42(s，9H)。
17.2mmol)和叔丁醇钠(2.5g，26.0mmol)。将烧瓶抽真空并用N2(g)吹扫两次。一次性加入Xantphos(600mg，1.0mmol)和Pd2(dba)3(318mg，0.35mmol)的混合物，并将所得混合物在
85℃下加热20h。将混合物冷却至室温，用H2O(75mL)稀释，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，获得透明金色油。通过FCC(0至5％2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液)纯化该油，获得米黄色固体状的标题产物(5.1g，100％)。MS(ESI)：C14H20ClN3O2质量计算+ 1
值，297.1；m/z实测值，298.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：7.95(d，J＝5.9，1H)，6.88-6.78(m，
2H)，3.46-3.32(m，8H)，1.42(s，9H)。
[0231] 4-[2-(环戊氨基)吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向小瓶中搅拌下的4-(2-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(163mg，0.55mmol)于甲苯(2mL)中的
溶液加入环戊胺(136μL，1.38mmol)和叔丁醇钠(161mg，1.68mmol)。一次性加入外消旋BINAP(20mg，0.032mmol)和Pd(OAc)2(18mg，0.027mmol)的混合物，并将该混合物在85℃下加热20h。将混合物冷却至室温，并通过FCC(0至5％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)直接纯化，获得白色固体状的标题化合物(34mg，17％)。MS(ESI)：C19H30N4O2质量计算值，346.2；m/z实+ 1
测值，347.3[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：7.65(d，J＝6.0，1H)，6.10(d，J＝6.0，1H)，5.92(d，J＝7.1，1H)，5.78(s，1H)4.08-4.02(m，1H)，3.41(t，J＝5.4，4H)，3.16(t，J＝5.4，4H)，
1.89-1.82(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.42(s，9H)，1.43-1.35(m，2H)。
溶液加入环戊胺(136μL，1.38mmol)和叔丁醇钠(161mg，1.68mmol)。一次性加入外消旋BINAP(20mg，0.032mmol)和Pd(OAc)2(18mg，0.027mmol)的混合物，并将该混合物在85℃下加热20h。将混合物冷却至室温，并通过FCC(0至5％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)直接纯化，获得白色固体状的标题化合物(34mg，17％)。MS(ESI)：C19H30N4O2质量计算值，346.2；m/z实+ 1
测值，347.3[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：7.65(d，J＝6.0，1H)，6.10(d，J＝6.0，1H)，5.92(d，J＝7.1，1H)，5.78(s，1H)4.08-4.02(m，1H)，3.41(t，J＝5.4，4H)，3.16(t，J＝5.4，4H)，
1.89-1.82(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.42(s，9H)，1.43-1.35(m，2H)。
[0232] N-环戊基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺二盐酸盐。向搅拌下的4-[2-(环戊基氨基)吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34mg，0.1mmol)于96％甲酸(4mL)中的溶
液加入6N aq HCl(2滴)。将混合物搅拌2h，浓缩，得到白色固体状的所需产物(26mg，+ 1
93％)。MS(ESI)：C14H22N4质量计算值，246.2；m/z实测值，247.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：
9.32(s，2H)，7.89(d，J＝7.1，1H)，7.69(d，J＝7.5，1H)，6.58(d，J＝7.6，1H)，6.04(s，
1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.73(t，J ＝ 4.9，4H)，3.20(t，J ＝ 5.0，4H)，2.03-1.95(m，2H)，
1.73-1.68(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)，1.50-1.42(M，2H)。
液加入6N aq HCl(2滴)。将混合物搅拌2h，浓缩，得到白色固体状的所需产物(26mg，+ 1
93％)。MS(ESI)：C14H22N4质量计算值，246.2；m/z实测值，247.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：
9.32(s，2H)，7.89(d，J＝7.1，1H)，7.69(d，J＝7.5，1H)，6.58(d，J＝7.6，1H)，6.04(s，
1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.73(t，J ＝ 4.9，4H)，3.20(t，J ＝ 5.0，4H)，2.03-1.95(m，2H)，
1.73-1.68(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)，1.50-1.42(M，2H)。
[0233] 实例17至实例20的化合物用与实例16所述相似的方法制备。
[0234] 实例17：4-哌嗪-1-基-N-丙基吡啶-2-胺二盐酸盐。
[0235]
[0236] MS(ESI)：C12H20N4质量计算值，220.2；m/z实测值，221.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：9.35(br s，2H)，7.87-7.82(m，1H)，7.69(d，J ＝ 7.5，1H)，6.57(dd，J ＝ 7.5，2.4，1H)，
6.05(s，1H)，3.79-3.69(m，4H)，3.32-3.13(m，6H)，1.63-1.51(m，2H)，0.94(t，J ＝ 7.3，
3H)。
6.05(s，1H)，3.79-3.69(m，4H)，3.32-3.13(m，6H)，1.63-1.51(m，2H)，0.94(t，J ＝ 7.3，
3H)。
[0237] 实例18：N-苄基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺二盐酸盐。
[0238]
[0239] MS(ESI)：C16H20N4质量计算值，268.4；m/z实测值，269.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.62(d，J＝7.5，1H)，7.46-7.24(m，5H)，6.65(dd，J＝7.5，2.1，1H)，6.13(d，J＝2.0，1H)，
4.55(s，2H)，3.90-3.74(m，4H)，3.41-3.33(m，4H)。
4.55(s，2H)，3.90-3.74(m，4H)，3.41-3.33(m，4H)。
[0240] 实例19：N-(2-甲基丙基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺二盐酸盐。
[0241]
[0242] MS(ESI)：C13H22N4质量计算值，234.4；m/z实测值，235.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.81(d，J ＝ 6.1，1H)，6.11(dd，J ＝ 6.1，2.3，1H)，5.69(d，J ＝ 2.0，1H)，4.47(s，1H)，
3.43-3.18(m，4H)，3.03(t，J ＝ 6.2，2H)，3.02-2.84(m，4H)，1.88(pent，J ＝ 6.7，1H)，
0.99(d，J＝6.7，6H)。
3.43-3.18(m，4H)，3.03(t，J ＝ 6.2，2H)，3.02-2.84(m，4H)，1.88(pent，J ＝ 6.7，1H)，
0.99(d，J＝6.7，6H)。
[0243] 实例20：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺二盐酸盐。
[0244]
[0245] MS(ESI)：C13H22N4质量计算值，234.4；m/z实测值，235.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.54(d，J＝6.3，1H)，5.97(dd，J＝6.4，2.2，1H)，5.53(d，J＝2.1，1H)，3.67-3.60(pent，J＝5.5，1H)，3.56-3.45(m，2H)，3.39-3.32(m，1H)，3.06(dd，J＝10.0，4.9，1H)，3.01(d，J＝6.9，2H)，2.28-2.14(m，1H)，1.94-1.78(m，2H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)。
[0246] 实例21：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺。
[0247]
[0248] 方法A
[0249] (4-碘-吡啶-2-基)-异丁胺。在室温下用异丁胺(2.5mL，2.5mmol)处理2-氟-4-碘吡啶(2.2g，1.0mmol)于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的溶液，并将所得混合物在100℃下加热6h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，然后用水(2×10mL)洗涤。用EtOAc对合并的水萃取物进行反萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，得到静置时发生
1
固化的浓油(2.6g，95％)。该固体无需进一步纯化就进行使用。H NMR(CDCl3)：7.72(d，J＝5.3，1H)，6.89(dd，J＝5.3，1.4，1H)，6.77(d，J＝1.1，1H)，4.58(s，1H)，3.04(dd，J＝
6.8，5.9，2H)，1.87(dp，J＝13.4，6.7，1H)，0.98(d，J＝6.7，6H)。
1
固化的浓油(2.6g，95％)。该固体无需进一步纯化就进行使用。H NMR(CDCl3)：7.72(d，J＝5.3，1H)，6.89(dd，J＝5.3，1.4，1H)，6.77(d，J＝1.1，1H)，4.58(s，1H)，3.04(dd，J＝
6.8，5.9，2H)，1.87(dp，J＝13.4，6.7，1H)，0.98(d，J＝6.7，6H)。
[0250] 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺。用二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M THF溶液；0.8mL，0.8mmol)处理(4-碘-吡啶-2-基)-异丁胺(78mg，
0.3mmol)、N-甲基哌嗪(0.04mL，0.4mmol)、2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-phos)(5.4mg，4mol％)、Pd2dba3(3.2mg，2mol％)于THF(1mL)中的悬浮液，并将其在
65℃下加热16h。将所得的溶液冷却至室温，并浓缩至最小体积，然后通过FCC(0至10％
2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液)直接纯化，得到所需产物(29mg，41％)。MS(ESI)：C14H24N4质量+ 1
计算值，248.4；m/z实测值，249.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.79(d，J＝6.1，1H)，6.12(dd，J＝6.2，2.3，1H)，5.69(d，J＝2.2，1H)，4.62(s，1H)，3.54-3.23(m，4H)，3.03(dd，J＝6.7，
5.8，2H)，2.59-2.22(m，7H)，1.89(dp，J＝13.4，6.7，1H)，1.19-0.78(m，6H)。
0.3mmol)、N-甲基哌嗪(0.04mL，0.4mmol)、2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-phos)(5.4mg，4mol％)、Pd2dba3(3.2mg，2mol％)于THF(1mL)中的悬浮液，并将其在
65℃下加热16h。将所得的溶液冷却至室温，并浓缩至最小体积，然后通过FCC(0至10％
2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液)直接纯化，得到所需产物(29mg，41％)。MS(ESI)：C14H24N4质量+ 1
计算值，248.4；m/z实测值，249.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.79(d，J＝6.1，1H)，6.12(dd，J＝6.2，2.3，1H)，5.69(d，J＝2.2，1H)，4.62(s，1H)，3.54-3.23(m，4H)，3.03(dd，J＝6.7，
5.8，2H)，2.59-2.22(m，7H)，1.89(dp，J＝13.4，6.7，1H)，1.19-0.78(m，6H)。
[0251] 方法B
[0252] 4-溴-N-异丁基吡啶-2-胺。将4-溴-2-氟吡啶(352mg，2mmol)和2-甲基丙-1-胺(584mg，8mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，10mL)中的溶液在100℃下搅拌1h。
让反应冷却至室温，用DCM(50mL)稀释，并用水(10mL×2)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(0至20％EtOAc-石油醚梯度洗脱)纯化残余物，获得油状的所需
1
产物(382mg，83％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：7.86(d，J＝5.1Hz，1H)，6.98(d，J＝5.4Hz，
1H)，6.53(s，1H)，4.75(s，1H)，3.03(dd，J＝6.6Hz，6.0Hz，2H)，1.88-1.86(m，1H)，0.98(s，+
3H)，0.96(s，3H)；LC-MS：m/z＝229.2，231.2[M+H]。
让反应冷却至室温，用DCM(50mL)稀释，并用水(10mL×2)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(0至20％EtOAc-石油醚梯度洗脱)纯化残余物，获得油状的所需
1
产物(382mg，83％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：7.86(d，J＝5.1Hz，1H)，6.98(d，J＝5.4Hz，
1H)，6.53(s，1H)，4.75(s，1H)，3.03(dd，J＝6.6Hz，6.0Hz，2H)，1.88-1.86(m，1H)，0.98(s，+
3H)，0.96(s，3H)；LC-MS：m/z＝229.2，231.2[M+H]。
[0253] N-异丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。在氮气气氛下，用LiHMDS(1.0M，2.0mL，2mmol)处理4-溴-N-异丁基吡啶-2-胺(153mg，0.7mmol)、1-甲基哌嗪(80mg，
0.8mmol)、Pd2(dba)3(6.1mg，0.007mmol)和X-phos(12.7mg，0.028mmol)于无水THF(4mL)中的混合物。将所得的反应物在65℃下搅拌3h，用DCM(20mL)稀释，并用水(4mL)洗涤。
有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(0至10％MeOH-DCM梯度洗脱)纯化
1
残余物，获得所需的产物(60mg，34％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，
6.12(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，5.66(s，1H)，3.31(t，J ＝ 5.4Hz，4H)，3.01(d，J ＝ 6.0Hz，2H)，
2.51(t，J ＝ 5.4Hz，4H)，2.34(s，3H)，1.90-1.88(m，1H)，1.00(s，3H)，0.98(s，3H)；LC-MS：
+
m/z＝249.1[M+H]。
0.8mmol)、Pd2(dba)3(6.1mg，0.007mmol)和X-phos(12.7mg，0.028mmol)于无水THF(4mL)中的混合物。将所得的反应物在65℃下搅拌3h，用DCM(20mL)稀释，并用水(4mL)洗涤。
有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(0至10％MeOH-DCM梯度洗脱)纯化
1
残余物，获得所需的产物(60mg，34％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，
6.12(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，5.66(s，1H)，3.31(t，J ＝ 5.4Hz，4H)，3.01(d，J ＝ 6.0Hz，2H)，
2.51(t，J ＝ 5.4Hz，4H)，2.34(s，3H)，1.90-1.88(m，1H)，1.00(s，3H)，0.98(s，3H)；LC-MS：
+
m/z＝249.1[M+H]。
[0254] N-异丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺二盐酸盐。将N-异丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(60mg，0.24mmol)溶解于MeOH(1mL)中，并加入HCl水溶液(6N，0.5mL)。将所得的反应物在30℃下搅拌2h。在减压条件下浓缩反应物，获得所需的产1
物(80mg，93％)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.59(s，1H)，11.49(br s，1H)，7.97(s，1H)，
7.72(m，1H)，6.60(d，J＝6.9Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.20(d，J＝14Hz，2H)，4.00(br s，2H)，
3.50-3.42(m，2H)，3.10(m，4H)，2.77(s，3H)，1.88-1.79(m，1H)，0.94(d，J ＝ 6.6Hz，6H)；
+
LC-MS：m/z＝249.2[M+H]，tR＝0.1min；HPLC：96％(214nm)，96％(254nm)，tR＝4.5min。
物(80mg，93％)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.59(s，1H)，11.49(br s，1H)，7.97(s，1H)，
7.72(m，1H)，6.60(d，J＝6.9Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.20(d，J＝14Hz，2H)，4.00(br s，2H)，
3.50-3.42(m，2H)，3.10(m，4H)，2.77(s，3H)，1.88-1.79(m，1H)，0.94(d，J ＝ 6.6Hz，6H)；
+
LC-MS：m/z＝249.2[M+H]，tR＝0.1min；HPLC：96％(214nm)，96％(254nm)，tR＝4.5min。
[0255] 实例22：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺。
[0256]
[0257] 在微波炉中，将(4-碘-吡啶-2-基)-异丁胺(96mg，0.4mmol)、(3R)-(甲氨基)吡咯烷(0.08mL，0.8mmol)和Yb(OTf)3(215mg，0.4mmol)于DMA(2mL)中的溶液在200℃下加热2h。将所得的溶液冷却至室温，并浓缩至最小体积，然后通过FCC(0至10％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)直接纯化。通过反相HPLC(Dionex条件)进一步纯化所得的材料(58mg)，得到+
标题化合物(10mg，11％)。MS(ESI)：C14H24N4质量计算值，248.4；m/z实测值，249.3[M+H]。
1
H NMR(CDCl3)：7.73(d，J＝6.0，1H)，5.86(dd，J＝6.1，2.0，1H)，5.38(d，J＝2.0，1H)，
4.70-4.45(m，1H)，3.51(dd，J＝9.8，6.2，1H)，3.44(dd，J＝14.7，8.7，1H)，3.39-3.29(m，
2H)，3.10(dd，J＝9.7，4.9，1H)，3.03-2.97(m，2H)，2.48(s，3H)，2.20(dd，J＝12.6，7.6，
1H)，1.96-1.77(m，2H)，0.99(d，J＝6.7，7H)。
标题化合物(10mg，11％)。MS(ESI)：C14H24N4质量计算值，248.4；m/z实测值，249.3[M+H]。
1
H NMR(CDCl3)：7.73(d，J＝6.0，1H)，5.86(dd，J＝6.1，2.0，1H)，5.38(d，J＝2.0，1H)，
4.70-4.45(m，1H)，3.51(dd，J＝9.8，6.2，1H)，3.44(dd，J＝14.7，8.7，1H)，3.39-3.29(m，
2H)，3.10(dd，J＝9.7，4.9，1H)，3.03-2.97(m，2H)，2.48(s，3H)，2.20(dd，J＝12.6，7.6，
1H)，1.96-1.77(m，2H)，0.99(d，J＝6.7，7H)。
[0258] 实例23：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0259]
[0260] [(3R)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯。向2，4-二氯嘧啶(2.05g，13.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.60mL，20.6mmol)于i-PrOH(12mL)中的浆液加入(R)-3-N-Boc-氨基吡咯烷(2.69g.14.4mmol)。在微波炉中，将混合物在160℃下加热2h。使反应物冷却至室温并浓缩，通过FCC(0至50％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，获得白色固体(2.10g，51％)。MS(ESI)：C13H19ClN4O2质量计算值，298.1；m/z实测值，+ 1299.1[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.02(d，J＝6.0，1H)，6.19(d，J＝6.0，1H)，4.85-4.47(m，
1H)，4.40-4.16(m，1H)，3.94-3.08(m，4H)，2.46-2.17(m，1H)，2.12-1.78(m，1H)，1.45(s，
9H)。
1H)，4.40-4.16(m，1H)，3.94-3.08(m，4H)，2.46-2.17(m，1H)，2.12-1.78(m，1H)，1.45(s，
9H)。
[0261] [(3R)-1-(2-异丁基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯。向[(3R)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(103mg，
0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)于i-PrOH(1.5mL)中的浆液加入异丁胺(30mg.0.41mmol)。在微波炉中，将混合物在140℃下加热6h。将反应物冷却至室温并浓缩。通过FCC(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗残余物，得到所需的产物(93mg，80％)。
+ 1
MS(ESI)：C17H29N5O2质量计算值，335.2；m/z实测值，336.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝5.9，1H)，5.64(d，J＝5.9，1H)，4.98-4.80(m，1H)，4.78-4.61(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，
3.79-3.26(m，4H)，3.23-3.11(m，2H)，2.32-2.09(m，1H)，1.99-1.77(m，2H)，1.45(s，9H)，
0.95(d，J＝6.7，6H)。
0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)于i-PrOH(1.5mL)中的浆液加入异丁胺(30mg.0.41mmol)。在微波炉中，将混合物在140℃下加热6h。将反应物冷却至室温并浓缩。通过FCC(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗残余物，得到所需的产物(93mg，80％)。
+ 1
MS(ESI)：C17H29N5O2质量计算值，335.2；m/z实测值，336.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝5.9，1H)，5.64(d，J＝5.9，1H)，4.98-4.80(m，1H)，4.78-4.61(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，
3.79-3.26(m，4H)，3.23-3.11(m，2H)，2.32-2.09(m，1H)，1.99-1.77(m，2H)，1.45(s，9H)，
0.95(d，J＝6.7，6H)。
[0262] 4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。向[(3R)-1-(2-异丁基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(93mg，0.28mmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液加入HCl(4.0M 1，4-二氧杂环己烷溶液；1.0mL)。在室温下将反应物搅拌2h，浓缩，通过FCC(0至20％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)纯化粗残余物，得到所需+ 1
的产物(65mg，100％)。MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.2；m/z实测值，236.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.82(d，J＝5.9，1H)，5.65(d，J＝5.9，1H)，4.87(s，1H)，3.75-3.51(m，3H)，
3.48-3.38(m，1H)，3.20(dd，J＝6.7，6.1，3H)，2.16(d，J＝6.3，1H)，1.87(dt，J＝13.4，
6.7，1H)，1.81-1.71(m，1H)，1.47(s，2H)，0.95(d，J＝6.7，6H)。
的产物(65mg，100％)。MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.2；m/z实测值，236.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.82(d，J＝5.9，1H)，5.65(d，J＝5.9，1H)，4.87(s，1H)，3.75-3.51(m，3H)，
3.48-3.38(m，1H)，3.20(dd，J＝6.7，6.1，3H)，2.16(d，J＝6.3，1H)，1.87(dt，J＝13.4，
6.7，1H)，1.81-1.71(m，1H)，1.47(s，2H)，0.95(d，J＝6.7，6H)。
[0263] 实例24至实例30的化合物用与实例23所述相似的方法制备。
[0264] 实例24：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环丙基甲基)嘧啶-2-胺。
[0265]+ 1
[0266] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.2；m/z实测值，234.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.83(d，J ＝ 5.9，1H)，5.66(d，J ＝ 5.9，1H)，4.89(s，1H)，3.76-3.37(m，4H)，3.23(dd，J ＝ 7.0，5.6，2H)，3.20-3.11(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，1.82-1.70(m，1H)，1.40(s，2H)，
1.16-0.97(m，1H)，0.59-0.39(m，2H)，0.32-0.14(m，2H)。
1.16-0.97(m，1H)，0.59-0.39(m，2H)，0.32-0.14(m，2H)。
[0267] 实例25：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺。
[0268]
[0269] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.2；m/z实测值，248.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J ＝ 5.9，1H)，5.65(d，J ＝ 5.9，1H)，4.74(d，J ＝ 6.6，1H)，4.33-4.11(m，1H)，
3.80-2.93(m，5H)，2.22-2.10(m，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.82-1.54(m，5H)，1.51-1.17(m，
4H)。
3.80-2.93(m，5H)，2.22-2.10(m，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.82-1.54(m，5H)，1.51-1.17(m，
4H)。
[0270] 实例26：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0271]
[0272] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.2；m/z实测值，250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.82(d，J＝5.9，1H)，5.64(d，J＝5.9，1H)，4.96-4.66(m，1H)，3.80-3.33(m，4H)，3.23(d，J＝6.4，2H)，3.20-3.08(m，1H)，2.27-2.04(m，J＝6.2，1H)，1.85-1.63(m，1H)，1.26(s，2H)，
0.95(s，9H)。
0.95(s，9H)。
[0273] 实例27：1-({4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇。
[0274]
[0275] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.2；m/z实测值，252.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.79(d，J＝ 6.0，1H)，5.93(br s，1H)，5.69(d，J ＝ 6.0，1H)，5.23(s，1H)，3.77-3.30(m，
6H)，3.28-2.93(m，1H)，2.24-2.05(m，1H)，1.86-1.71(m，1H)，1.66-1.33(m，2H)，1.23(s，
6H)。
6H)，3.28-2.93(m，1H)，2.24-2.05(m，1H)，1.86-1.71(m，1H)，1.66-1.33(m，2H)，1.23(s，
6H)。
[0276] 实例28：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环丁基嘧啶-2-胺。
[0277]+ 1
[0278] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.2；m/z实测值，234.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.82(d，J ＝ 5.9，1H)，5.65(d，J ＝ 5.9，1H)，5.00-4.83(m，1H)，4.51-4.35(m，1H)，
3.76-3.32(m，4H)，3.25-2.96(m，1H)，2.47-2.30(m，2H)，2.23-2.06(m，1H)，1.94-1.60(m，
5H)，1.57-1.31(m，2H)。
3.76-3.32(m，4H)，3.25-2.96(m，1H)，2.47-2.30(m，2H)，2.23-2.06(m，1H)，1.94-1.60(m，
5H)，1.57-1.31(m，2H)。
[0279] 实例29：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]嘧啶-2-胺。
[0280]+ 1
[0281] MS(ESI)：C12H19N5O质量计算值，249.2；m/z实测值，250.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.83(d，J ＝ 5.9，1H)，5.69(d，J ＝ 5.9，1H)，4.98-4.84(m，1H)，4.61-4.47(m，1H)，
4.05-3.88(m，2H)，3.88-3.77(m，1H)，3.73-3.32(m，5H)，3.26-3.02(m，1H)，2.35-2.22(m，
1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.92-1.69(m，2H)，1.54-1.16(m，2H)。
4.05-3.88(m，2H)，3.88-3.77(m，1H)，3.73-3.32(m，5H)，3.26-3.02(m，1H)，2.35-2.22(m，
1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.92-1.69(m，2H)，1.54-1.16(m，2H)。
[0282] 实例30：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺。
[0283]
[0284] MS(ESI)：C13H21N5O质量计算值，263.2；m/z实测值，264.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J ＝ 5.9，1H)，5.68(d，J ＝ 5.9，1H)，4.71(d，J ＝ 7.5，1H)，4.09-3.84(m，
3H)，3.75-3.34(m，6H)，3.26-2.99(m，1H)，2.24-2.09(m，1H)，2.03(d，J ＝ 12.3，2H)，
1.86-1.69(m，1H)，1.60-1.19(m，4H)。
3H)，3.75-3.34(m，6H)，3.26-2.99(m，1H)，2.24-2.09(m，1H)，2.03(d，J ＝ 12.3，2H)，
1.86-1.69(m，1H)，1.60-1.19(m，4H)。
[0285] 实例31：异丁基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0286]
[0287] (4-氯-嘧啶-2-基)-异丁胺和(2-氯-嘧啶-4-基)-异丁胺。向2，4-二氯嘧啶(1.48g，10.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.60mL，15.0mmol)于i-PrOH(8mL)中的浆液加入异丁胺(0.77g.10.5mmol)。在微波炉中，将混合物在160℃下加热1h。将混合物冷却至室温并浓缩，得到区域异构体的混合物。(4-氯-嘧啶-2-基)-异丁胺。MS(ESI)：
+ 1
C8H12ClN3质量计算 值，185.1；m/z实测 值，186.1[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.13(s，1H)，
6.53(d，J＝5.2，1H)，5.43(s，1H)，3.25(dd，J＝6.9，6.0，2H)，1.98-1.79(m，1H)，0.97(d，J＝6.7，6H)。(2-氯-嘧啶-4-基)-异丁胺。MS(ESI)：C8H12ClN3质量计算值，185.1；m/+ 1
z实测值，186.1[M+H]。HNMR(CDCl3)：8.19-7.75(m，1H)，6.69-6.18(m，2H)，3.40-2.98(m，
2H)，1.98-1.83(m，1H)，0.96(d，J＝6.6，6H)。
+ 1
C8H12ClN3质量计算 值，185.1；m/z实测 值，186.1[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.13(s，1H)，
6.53(d，J＝5.2，1H)，5.43(s，1H)，3.25(dd，J＝6.9，6.0，2H)，1.98-1.79(m，1H)，0.97(d，J＝6.7，6H)。(2-氯-嘧啶-4-基)-异丁胺。MS(ESI)：C8H12ClN3质量计算值，185.1；m/+ 1
z实测值，186.1[M+H]。HNMR(CDCl3)：8.19-7.75(m，1H)，6.69-6.18(m，2H)，3.40-2.98(m，
2H)，1.98-1.83(m，1H)，0.96(d，J＝6.6，6H)。
[0288] 异丁基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。向上一步骤的混合物的未测量部分(60mg，0.32mmol)于i-PrOH(2.0mL)中浆液的加入1-甲基哌嗪(80mg，
0.80mmol)。在微波炉中，将混合物在160℃下加热1h。将混合物冷却至室温并浓缩，通过制备型TLC(7％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)纯化粗残余物，得到所需的产物(12mg)。
+ 1
MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.2；m/z实测值，250.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.87(d，J＝6.0，1H)，5.85(d，J＝6.1，1H)，4.87(s，1H)，3.70-3.51(m，4H)，3.19(dd，J＝6.7，6.0，
2H)，2.52-2.38(m，4H)，2.33(s，3H)，1.92-1.79(m，1H)，0.96(d，J＝6.7，6H)。
0.80mmol)。在微波炉中，将混合物在160℃下加热1h。将混合物冷却至室温并浓缩，通过制备型TLC(7％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)纯化粗残余物，得到所需的产物(12mg)。
+ 1
MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.2；m/z实测值，250.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.87(d，J＝6.0，1H)，5.85(d，J＝6.1，1H)，4.87(s，1H)，3.70-3.51(m，4H)，3.19(dd，J＝6.7，6.0，
2H)，2.52-2.38(m，4H)，2.33(s，3H)，1.92-1.79(m，1H)，0.96(d，J＝6.7，6H)。
[0289] 实例32用与实例31相似的方法制备。
[0290] 实例32：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0291]
[0292] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.2；m/z实测值，250.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.82(d，J＝5.9，1H)，5.65(d，J＝5.9，1H)，4.86(s，1H)，3.79-3.26(m，4H)，3.24-3.15(m，
3H)，2.48(s，3H)，2.23-2.09(m，1H)，1.93-1.74(m，3H)，0.95(d，J＝6.7，6H)。
3H)，2.48(s，3H)，2.23-2.09(m，1H)，1.93-1.74(m，3H)，0.95(d，J＝6.7，6H)。
[0293] 实例33至实例42的化合物用与实例1或实例16所述相似的方法制备。
[0294] 实例33：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-苯基吡啶-2-胺。
[0295]
[0296] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.2；m/z实测值，248.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.94(d，J ＝ 6.1，1H)，5.83(d，J ＝ 6.1，1H)，3.67-3.58(m，4H)，3.57-3.50(m，4H)，
2.50-2.41(m，4H)，2.33(s，3H)，2.00-1.84(m，4H)。
2.50-2.41(m，4H)，2.33(s，3H)，2.00-1.84(m，4H)。
[0298]+ 1
[0299] MS(ESI)：C13H22N4质量计算值，268.4；m/z实测值，269.2[M+H]。H NMR(CD3OD)：7.70(d，J ＝ 6.1，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，6.92(tt，J ＝ 7.4，1.3，
1H)，6.08(dd，J ＝ 6.1，2.2，1H)，5.95(d，J ＝ 2.1，1H)，3.49(dd，J ＝ 10.0，6.4，1H)，
3.46-3.37(m，1H)，3.37-3.24(m，3H)，3.09(dd，J＝10.0，5.2，1H)，2.21(dq，J＝7.7，5.9，
1H)，1.93-1.80(m，1H)。
1H)，6.08(dd，J ＝ 6.1，2.2，1H)，5.95(d，J ＝ 2.1，1H)，3.49(dd，J ＝ 10.0，6.4，1H)，
3.46-3.37(m，1H)，3.37-3.24(m，3H)，3.09(dd，J＝10.0，5.2，1H)，2.21(dq，J＝7.7，5.9，
1H)，1.93-1.80(m，1H)。
[0300] 实例35：N-(环丙基甲基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺。
[0301]
[0302] MS(ESI)：C13H20N4质量计算值，232.3；m/z实测值，233.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.81(d，J ＝ 6.1，1H)，6.12(dd，J ＝ 6.1，2.3，1H)，5.70(d，J ＝ 2.2，1H)，4.58(s，1H)，
3.23(dd，J ＝ 6.1，4.1，4H)，3.08(dd，J ＝ 6.5，4.4，2H)，3.02-2.93(m，4H)，1.99(s，2H)，
1.17-0.99(m，1H)，0.63-0.39(m，2H)，0.33-0.10(m，2H)。
3.23(dd，J ＝ 6.1，4.1，4H)，3.08(dd，J ＝ 6.5，4.4，2H)，3.02-2.93(m，4H)，1.99(s，2H)，
1.17-0.99(m，1H)，0.63-0.39(m，2H)，0.33-0.10(m，2H)。
[0303] 实例36：N-丁基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺。
[0304]
[0305] MS(ESI)：C13H22N4质量计算值，234.3；m/z实测值，235.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.61(d，J＝6.3，1H)，6.20(dd，J＝6.4，2.4，1H)，5.84(d，J＝2.3，1H)，3.26(dd，J＝6.1，
4.2，4H)，3.20(t，J＝7.0，2H)，2.91(dd，J＝6.2，4.1，4H)，1.64-1.52(m，2H)，1.43(dq，J＝14.2，7.2，2H)，0.96(dd，J＝9.7，5.0，3H)。
4.2，4H)，3.20(t，J＝7.0，2H)，2.91(dd，J＝6.2，4.1，4H)，1.64-1.52(m，2H)，1.43(dq，J＝14.2，7.2，2H)，0.96(dd，J＝9.7，5.0，3H)。
[0306] 实例37：N-(2-甲氧基乙基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺。
[0307]
[0308] MS(ESI)：C12H20N4O质量计算值，236.3；m/z实测值，237.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.63(d，J＝6.3，1H)，6.23(dd，J＝6.3，2.3，1H)，5.91(d，J＝2.3，1H)，3.55(t，J＝5.5，
2H)，3.40(t，J＝5.4，2H)，3.37(s，3H)，3.28-3.24(m，4H)，2.91(dd，J＝6.1，4.2，4H)。
2H)，3.40(t，J＝5.4，2H)，3.37(s，3H)，3.28-3.24(m，4H)，2.91(dd，J＝6.1，4.2，4H)。
[0309] 实例38：N-苯基-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺。
[0310]
[0311] MS(ESI)：C15H18N4质量计算值，254.3；m/z实测值，255.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.89-12.43(m，1H)，10.17(s，1H)，9.70(s，2H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8，Hz，2H)，7.31(d，J＝7.7Hz，2H)，7.24(t，J＝7.3，Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，
6.35(d，J＝2.0Hz，1H)，3.75(s，4H)，3.20(s，4H)。
6.35(d，J＝2.0Hz，1H)，3.75(s，4H)，3.20(s，4H)。
[0312] 实例39：4-哌嗪-1-基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2-胺。
[0313]
[0314] MS(ESI)：C14H22N4O质量计算值，262.4；m/z实测值，263.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.82(d，J ＝ 6.1，1H)，6.13(dd，J ＝ 6.1，2.3，1H)，5.76(d，J ＝ 2.2，1H)，4.65(s，1H)，
4.09(qd，J ＝ 7.0，4.0，1H)，3.88(dt，J ＝ 8.2，6.7，1H)，3.77(dd，J ＝ 14.4，7.6，1H)，
3.52(ddd，J＝13.0，6.5，4.0，1H)，3.26(dd，J＝7.2，5.1，1H)，3.22(dd，J＝6.1，4.0，4H)，
2.97(dd，J ＝ 6.1，4.1，4H)，2.61(s，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.79(s，
2H)，1.72-1.60(m，1H)。
4.09(qd，J ＝ 7.0，4.0，1H)，3.88(dt，J ＝ 8.2，6.7，1H)，3.77(dd，J ＝ 14.4，7.6，1H)，
3.52(ddd，J＝13.0，6.5，4.0，1H)，3.26(dd，J＝7.2，5.1，1H)，3.22(dd，J＝6.1，4.0，4H)，
2.97(dd，J ＝ 6.1，4.1，4H)，2.61(s，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.79(s，
2H)，1.72-1.60(m，1H)。
[0315] 实例40：N-(4-氟苄基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺。
[0316]
[0317] MS(ESI)：C16H19FN4质量计算值，286.4；m/z实测值，287.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.84(d，J ＝ 6.1，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.08-6.93(m，2H)，6.16(dd，J ＝ 6.1，2.3，1H)，
5.68(d，J ＝ 2.2，1H)，4.68(s，1H)，4.44(d，J ＝ 5.6，2H)，3.18(dd，J ＝ 6.2，4.1，4H)，
2.95(dd，J＝6.2，4.1，4H)。
5.68(d，J ＝ 2.2，1H)，4.68(s，1H)，4.44(d，J ＝ 5.6，2H)，3.18(dd，J ＝ 6.2，4.1，4H)，
2.95(dd，J＝6.2，4.1，4H)。
[0318] 实例41：N-(2，2-二甲基丙基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0319]
[0320] MS(ESI)：C15H26N4O质量计算值，262.4；m/z实测值，263.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.30(s，1H)，9.39(br s，2H)，7.70-7.60(m，2H)，6.26(dd，J＝7.4，2.2，1H)，5.79(s，1H)，
3.89(s，1H)，3.81-3.3.62(m，3H)，3.53(br s，1H)，3.08(d，J ＝ 6.0，2H)，2.61(s，3H)，
2.43-2.21(m，2H)，0.96(s，9H)。
3.89(s，1H)，3.81-3.3.62(m，3H)，3.53(br s，1H)，3.08(d，J ＝ 6.0，2H)，2.61(s，3H)，
2.43-2.21(m，2H)，0.96(s，9H)。
[0321] 实例42：N-(2-甲氧基乙基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0322]
[0323] MS(ESI)：C13H22N4O质量计算值，250.4；m/z实测值，251.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.13(s，1H)，9.53(s，1H)，9.41(s，1H)，7.70-7.60(m，2H)，6.29(dd，J ＝ 7.4，2.2，1H)，
5.75(s，1H)，3.89(s，1H)，3.85-3.62(m，4H)，3.50(t，J＝4.8，2H)，3.44(t，J＝5.5，2H)，
3.29(s，3H)，2.60(s，3H)，2.45-2.33(m，2H)。
5.75(s，1H)，3.89(s，1H)，3.85-3.62(m，4H)，3.50(t，J＝4.8，2H)，3.44(t，J＝5.5，2H)，
3.29(s，3H)，2.60(s，3H)，2.45-2.33(m，2H)。
[0324] 实例43至实例83的化合物用与实例23所述相似的方法制备。
[0325] 实例43：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺。
[0326]
[0327] MS(ESI)：C15H23N5质量计算值，273.4；m/z实测值，274.2[M+H]。1H NMR(D2O)：8.69-8.29(m，1H)，7.64(s，1H)，6.14(s，1H)，4.25-3.52(m，6H)，2.63-2.12(m，4H)，
1.96-1.74(m，1H)，1.65-1.04(m，8H)。
1.96-1.74(m，1H)，1.65-1.04(m，8H)。
[0328] 实例44：N-[双环[2.2.1]庚-2-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0329]
[0330] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.41；m/z实测值，288.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.87(d，J ＝ 6.0，1H)，5.84(d，J ＝ 6.1，1H)，4.69(d，J ＝ 6.5，1H)，3.75-3.67(m，1H)，
3.63-3.52(m，4H)，2.48-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)，2.29-2.22(m，2H)，1.86-1.75(m，1H)，
1.56-1.38(m，3H)，1.30-1.09(m，4H)。
3.63-3.52(m，4H)，2.48-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)，2.29-2.22(m，2H)，1.86-1.75(m，1H)，
1.56-1.38(m，3H)，1.30-1.09(m，4H)。
[0331] 实例45：N-(环丙基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0332]
[0333] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.4；m/z实测值，248.2[M+H]。1H NMR(D2O)：7.88(d，J ＝ 6.1，1H)，5.86(d，J ＝ 6.1，1H)，4.93(s，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.22(dd，J ＝ 7.0，5.5，2H)，2.47-2.41(m，4H)，2.32(s，3H)，1.11-0.99(m，1H)，0.53-0.46(m，2H)，
0.25-0.18(m，2H)。
0.25-0.18(m，2H)。
[0334] 实例46：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-丁基嘧啶-2-胺。
[0335]
[0336] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.3；m/z实测值，236.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝5.9，1H)，5.65(d，J＝5.9，1H)，4.75(s，1H)，3.75-3.00(m，7H)，2.23-2.07(m，
1H)，1.85-1.67(m，1H)，1.64-1.28(m，6H)，0.94(t，J＝7.3，3H)。
1H)，1.85-1.67(m，1H)，1.64-1.28(m，6H)，0.94(t，J＝7.3，3H)。
[0337] 实例47：N-丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0338]1
[0339] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.4；m/z实测值，250.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.87(d，J＝6.0，1H)，5.85(d，J＝6.1，1H)，4.78(s，1H)，3.65-3.53(m，4H)，3.41-3.28(m，
2H)，2.47-2.40(m，4H)，2.32(s，3H)，1.63-1.48(m，2H)，1.45-1.31(m，2H)，0.94(t，J ＝
7.3，3H)。
2H)，2.47-2.40(m，4H)，2.32(s，3H)，1.63-1.48(m，2H)，1.45-1.31(m，2H)，0.94(t，J ＝
7.3，3H)。
[0340] 实例48：N-环戊基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0341]
[0342] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.4；m/z实测值，262.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.87(d，J ＝ 6.1，1H)，5.85(d，J ＝ 6.1，1H)，4.79(d，J ＝ 6.6，1H)，4.28-4.13(m，1H)，
3.70-3.51(m，4H)，2.48-2.38(m，4H)，2.32(s，3H)，2.07-1.94(m，2H)，1.77-1.53(m，4H)，
1.51-1.37(m，2H)。
3.70-3.51(m，4H)，2.48-2.38(m，4H)，2.32(s，3H)，2.07-1.94(m，2H)，1.77-1.53(m，4H)，
1.51-1.37(m，2H)。
[0343] 实例49：N-(2，2-二甲基丙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0344]1
[0345] MS(ESI)：C14H25N5质量计算值，263.4；m/z实测值，264.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.86(d，J＝6.0，1H)，5.84(d，J＝6.1，1H)，4.84(s，1H)，3.67-3.53(m，4H)，3.21(d，J＝
6.3，2H)，2.51-2.38(m，4H)，2.30(s，3H)，0.95(s，9H)。
6.3，2H)，2.51-2.38(m，4H)，2.30(s，3H)，0.95(s，9H)。
[0346] 实例50：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2-胺。
[0347]
[0348] MS(ESI)：C14H23N5O质量计算值，277.4；m/z实测值，278.2[M+H]。1HNMR(CDCl3)：7.87(d，J＝6.1，1H)，5.86(d，J＝6.1，1H)，5.07(s，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.92-3.84(m，
1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.63-3.51(m，5H)，3.47-3.36(m，1H)，2.47-2.39(m，4H)，2.32(s，
3H)，2.03-1.83(m，3H)，1.69-1.58(m，1H)。
1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.63-3.51(m，5H)，3.47-3.36(m，1H)，2.47-2.39(m，4H)，2.32(s，
3H)，2.03-1.83(m，3H)，1.69-1.58(m，1H)。
[0349] 实例51：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2-胺。
[0350]
[0351] MS(ESI)：C13H21N5O质量计算值，263.4；m/z实测值，264.2[M+H]。1H NMR(D2O)：8.74-8.23(m，1H)，7.65(d，J ＝ 7.2，1H)，6.16(s，1H)，4.28-3.41(m，11H)，2.64-2.41(m，
1H)，2.37-2.15(m，1H)，2.12-1.83(m，4H)，1.76-1.59(m，1H)。
1H)，2.37-2.15(m，1H)，2.12-1.83(m，4H)，1.76-1.59(m，1H)。
[0352] 实例52：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。
[0353]
[0354] MS(ESI)：C11H19N5质量计算值，221.3；m/z实测值，222.2[M+H]。1H NMR(D2O)：8.64-8.31(m，1H)，7.62(d，J ＝ 7.3，1H)，6.14(d，J ＝ 6.3，1H)，4.24-3.59(m，6H)，
2.65-2.40(m，1H)，2.37-2.11(m，1H)，1.23(d，J＝6.5，6H)。
2.65-2.40(m，1H)，2.37-2.11(m，1H)，1.23(d，J＝6.5，6H)。
[0355] 实例53：N-(1-甲基乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0356]
[0357] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.3；m/z实测值，236.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.87(d，J ＝ 6.1，1H)，5.84(d，J ＝ 6.1，1H)，4.63(d，J ＝ 7.4，1H)，4.16-4.00(m，1H)，
3.66-3.50(m，4H)，2.49-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)，1.21(d，J＝6.5，6H)。
3.66-3.50(m，4H)，2.49-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)，1.21(d，J＝6.5，6H)。
[0358] 实例54：N-环丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0359]
[0360] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.4；m/z实测值，248.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.86(d，J ＝ 6.1，1H)，5.85(d，J ＝ 6.1，1H)，4.99(d，J ＝ 7.0，1H)，4.46-4.35(m，1H)，
3.65-3.53(m，4H)，2.47-2.34(m，6H)，2.32(s，3H)，1.93-1.80(m，2H)，1.77-1.63(m，2H)。
3.65-3.53(m，4H)，2.47-2.34(m，6H)，2.32(s，3H)，1.93-1.80(m，2H)，1.77-1.63(m，2H)。
[0361] 实例55：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环丙基嘧啶-2-胺。
[0362]
[0363] MS(ESI)：C11H17N5质量计算值，219.3；m/z实测值，220.2[M+H]。1H NMR(D2O)：8.64-8.30(m，1H)，7.71(d，J ＝ 7.3，1H)，6.23(d，J ＝ 7.3，1H)，4.22-4.02(m，1H)，
4.00-3.88(m，1H)，3.85-3.59(m，3H)，2.76-2.59(m，1H)，2.56-2.38(m，1H)，2.32-2.11(m，
1H)，0.98-0.80(m，2H)，0.72-0.58(m，2H)。
4.00-3.88(m，1H)，3.85-3.59(m，3H)，2.76-2.59(m，1H)，2.56-2.38(m，1H)，2.32-2.11(m，
1H)，0.98-0.80(m，2H)，0.72-0.58(m，2H)。
[0364] 实例56：N-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0365]
[0366] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.3；m/z实测值，234.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.93(d，J＝6.1，1H)，5.91(d，J＝6.1，1H)，5.02(s，1H)，3.65-3.55(m，4H)，2.78-2.68(m，
1H)，2.48-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)，0.79-0.70(m，2H)，0.54-0.47(m，2H)。
1H)，2.48-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)，0.79-0.70(m，2H)，0.54-0.47(m，2H)。
[0367] 实例57：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苄基)嘧啶-2-胺。
[0368]
[0369] MS(ESI)：C15H18FN5质量计算值，287.3；m/z实测值，288.2[M+H]。1H NMR(D2O)：8.65-8.24(m，1H)，7.65(d，J ＝ 7.1，1H)，7.48-7.30(m，2H)，7.19-7.01(m，2H)，6.14(d，J ＝ 7.0，1H)，4.58(s，2H)，4.22-4.02(m，1H)，3.97-3.58(m，4H)，2.62-2.36(m，1H)，
2.31-2.11(m，1H)。
2.31-2.11(m，1H)。
[0370] 实例58：N-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0371]
[0372] MS(ESI)：C16H20FN5质量计算值，301.4；m/z实测值，302.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.85(d，J＝6.1，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.03-6.92(m，2H)，5.88(d，J＝6.1，1H)，5.30(s，
1H)，4.54(d，J＝5.9，2H)，3.61-3.53(m，4H)，2.45-2.37(m，4H)，2.31(s，3H)。
1H)，4.54(d，J＝5.9，2H)，3.61-3.53(m，4H)，2.45-2.37(m，4H)，2.31(s，3H)。
[0373] 实例59：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺。
[0374]
[0375] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.3；m/z实测值，238.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝5.9，1H)，5.67(d，J＝5.9，1H)，5.06(s，1H)，3.79-3.39(m，8H)，3.37(s，3H)，
3.24-3.00(m，1H)，2.26-2.05(m，1H)，1.84-1.69(m，1H)，1.65-1.21(m，2H)。
3.24-3.00(m，1H)，2.26-2.05(m，1H)，1.84-1.69(m，1H)，1.65-1.21(m，2H)。
[0376] 实例60：N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0377]
[0378] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.3；m/z实测值，252.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.88(d，J＝6.1，1H)，5.87(d，J＝6.1，1H)，5.09(s，1H)，3.65-3.50(m，8H)，3.37(s，3H)，
2.48-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)。
2.48-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)。
[0379] 实例61：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺。
[0380]
[0381] MS(ESI)：C14H18N6质量计算值，270.3；m/z实测值，271.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.54(d，J ＝ 4.2，1H)，7.86(d，J ＝ 5.9，1H)，7.61(td，J ＝ 7.7，1.8，1H)，7.34(d，J ＝
7.8，1H)，7.16-7.10(m，1H)，5.72-5.61(m，2H)，4.73(d，J ＝ 5.8，2H)，3.71-3.32(m，4H)，
3.21-3.04(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)，1.38-1.13(m，2H)。
7.8，1H)，7.16-7.10(m，1H)，5.72-5.61(m，2H)，4.73(d，J ＝ 5.8，2H)，3.71-3.32(m，4H)，
3.21-3.04(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)，1.38-1.13(m，2H)。
[0382] 实例62：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺。
[0383]
[0384] MS(ESI)：C15H20N6质量计算值，284.4；m/z实测值，285.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.55(ddd，J ＝ 4.8，1.6，0.8，1H)，7.91(d，J ＝ 6.1，1H)，7.61(td，J ＝ 7.7，1.8，1H)，
7.33(d，J＝7.8，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.89(d，J＝6.1，1H)，5.72-5.66(m，1H)，4.71(d，J＝5.7，2H)，3.61-3.53(m，4H)，2.43-2.37(m，4H)，2.31(s，3H)。
7.33(d，J＝7.8，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.89(d，J＝6.1，1H)，5.72-5.66(m，1H)，4.71(d，J＝5.7，2H)，3.61-3.53(m，4H)，2.43-2.37(m，4H)，2.31(s，3H)。
[0385] 实例63：环戊基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺。
[0386]
[0387] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.3；m/z实测值，248.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.89-7.84(m，1H)，5.87-5.83(m，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.62-3.52(m，4H)，2.95-2.87(m，
4H)，2.07-1.98(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.51-1.41(m，2H)。
4H)，2.07-1.98(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.51-1.41(m，2H)。
[0388] 实例64：(2，2-二甲基-丙基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺。
[0389]
[0390] 方法A：
[0391] 此标题化合物用与实例23所述相似的方法制备。MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，+ 1249.4；m/z 实 测 值，250.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.92-7.86(m，1H)，5.86-5.83(m，1H)，
4.97-4.84(m，1H)，3.63-3.55(m，4H)，3.53-3.47(m，4H)，3.24-3.19(m，2H)，1.51-1.47(m，
9H)。
4.97-4.84(m，1H)，3.63-3.55(m，4H)，3.53-3.47(m，4H)，3.24-3.19(m，2H)，1.51-1.47(m，
9H)。
[0392] 方法B：
[0393] 4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
[0394] 在0℃下向2，4-二氯嘧啶(20g，0.135mol，1eq.)和DIPEA(26g，0.203mol，1.5eq)于i-PrOH(400mL)中的混合物分批加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27g，0.148mol，1.1eq)，将所得的反应物在10℃下搅拌过夜(约15h)。有大量白色固体沉淀出来，TLC显示仍有少量2，4-二氯嘧啶。将固体进行过滤，并从DCM重结晶，获得白色固体状的标题产物(18g，45％
1
收率)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.08(d，J＝6.2Hz，1H)，6.41(d，J＝6.2Hz，1H)，3.67(s，
4H)，3.56-3.41(m，4H)，1.48(s，9H)。
1
收率)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.08(d，J＝6.2Hz，1H)，6.41(d，J＝6.2Hz，1H)，3.67(s，
4H)，3.56-3.41(m，4H)，1.48(s，9H)。
[0395] 4-(2-(新戊基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1mmol)2，2-二甲基丙-1-胺(131mg，1.5mmol)和DIPEA(259mg，2mmol)于戊-1-醇(15mL)中的溶液回流搅拌18h。在减压条件下除去溶剂，
1
通过柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化残余物，获得所需的产物。H NMR(300MHz，CDCl3)：
7.88(d，J＝5.7Hz，1H)，5.84(d，J＝6.3Hz，1H)，4.97(br s，1H)，3.58(m，4H)，3.50(m，4H)，
3.21(d，J＝6.3Hz，2H)，1.48(s，9H)，0.96(s，9H)。
1
通过柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化残余物，获得所需的产物。H NMR(300MHz，CDCl3)：
7.88(d，J＝5.7Hz，1H)，5.84(d，J＝6.3Hz，1H)，4.97(br s，1H)，3.58(m，4H)，3.50(m，4H)，
3.21(d，J＝6.3Hz，2H)，1.48(s，9H)，0.96(s，9H)。
[0396] N-新戊基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺二盐酸盐。
[0397] 将从上一步获得的4-(2-(新戊基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于MeOH(4mL)中，并加入7N HCl/Et2O溶液(20mL)。将所得的溶液在环境温度下搅拌
1
18h。将溶剂进行浓缩，得到黄色固体状的所需产物(130mg，两个步骤的收率为40％)。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.84(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.56(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.27(br s，2H)，+
4.02(br s，2H)，3.40(br s，4H)，3.33(br s，2H)，1.01(s，9H)；LC-MS：m/z＝250.2[M+H]，tR＝0.8min；HPLC：99％(214nm)，98％(254nm)，tR＝4.7min。
1
18h。将溶剂进行浓缩，得到黄色固体状的所需产物(130mg，两个步骤的收率为40％)。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.84(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.56(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.27(br s，2H)，+
4.02(br s，2H)，3.40(br s，4H)，3.33(br s，2H)，1.01(s，9H)；LC-MS：m/z＝250.2[M+H]，tR＝0.8min；HPLC：99％(214nm)，98％(254nm)，tR＝4.7min。
[0398] 实例65：异丁基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺。
[0399]+ 1
[0400] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.3；m/z实测值，236.2[M+H]。H NMR(CD3OD)：7.89-7.78(m，1H)，6.62-6.52(m，1H)，4.13-3.97(m，2H)，3.44-3.37(m，4H)，3.35-3.18(m，
4H)，2.02-1.89(m，1H)，1.04-0.97(m，6H)。
4H)，2.02-1.89(m，1H)，1.04-0.97(m，6H)。
[0401] 实例66：环丙基甲基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺。
[0402]
[0403] MS(ESI)：C12H219N5质量计算值，233.3；m/z实测值，234.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.87-7.78(m，1H)，6.64-6.53(m，1H)，3.46-3.36(m，4H)，3.35-3.29(m，4H)，1.20-1.07(m，
1H)，0.65-0.53(m，2H)，0.37-0.28(m，2H)。
1H)，0.65-0.53(m，2H)，0.37-0.28(m，2H)。
[0404] 实例67：异丙基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺。
[0405]
[0406] MS(ESI)：C11H19N5质量计算值，221.3；m/z实测值，222.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.83-7.77(m，1H)，6.59-6.50(m，1H)，4.36-3.98(m，4H)，3.46-3.29(m，4H)，1.44-1.36(m，
1H)，1.31-1.24(m，6H)。
1H)，1.31-1.24(m，6H)。
[0407] 实例68：丁基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺。
[0408]
[0409] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.3；m/z实测值，236.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.87-7.79(m，1H)，6.65-6.53(m，1H)，4.38-3.99(m，4H)，3.55-3.29(m，6H)，1.73-1.60(m，
2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.03-0.95(m，3H)。
2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.03-0.95(m，3H)。
[0410] 实例69：(R)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-(-四氢-呋喃-2-基甲基)-胺。
[0411]
[0412] MS(ESI)：C13H21N5O质量计算值，263.3；m/z实测值，264.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.86-7.79(m，1H)，5.86-5.82(m，1H)，5.21-5.09(m，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.91-3.80(m，
1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.59-3.49(m，4H)，3.41-3.34(m，1H)，2.91-2.84(m，4H)，
2.45-2.11(m，2H)，2.03-1.81(m，4H)，1.68-1.56(m，1H)。
1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.59-3.49(m，4H)，3.41-3.34(m，1H)，2.91-2.84(m，4H)，
2.45-2.11(m，2H)，2.03-1.81(m，4H)，1.68-1.56(m，1H)。
[0413] 实例70：双环[2.2.1]庚-2-基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺。
[0414]
[0415] MS(ESI)：C15H23N5质量计算值，273.4；m/z实测值，274.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.93-7.82(m，1H)，5.87-5.81(m，1H)，4.99-4.74(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.62-3.54(m，
4H)，3.52-3.44(m，4H)，2.30-2.22(m，2H)，1.85-1.77(m，1H)，1.59-1.51(m，1H)，
1.46-1.40(m，1.6H)，1.29-1.20(m，2.4H)，1.19-1.11(m，2H)。
4H)，3.52-3.44(m，4H)，2.30-2.22(m，2H)，1.85-1.77(m，1H)，1.59-1.51(m，1H)，
1.46-1.40(m，1.6H)，1.29-1.20(m，2.4H)，1.19-1.11(m，2H)。
[0416] 实例71：(4-哌嗪-1-基-嘧 啶-2-基)-(2，6，6-三 甲基-双 环[3.1.1]庚-3-基)-胺。
[0417]
[0418] MS(ESI)：C18H29N5质量计算值，315.5；m/z实测值，316.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.54-7.41(m，1H)，6.25-6.14(m，1H)，4.33-4.12(m，1H)，4.10-3.91(m，2H)，3.88-3.62(m，
2H)，3.29-3.13(m，4H)，2.52-2.37(m，1H)，2.32-2.19(m，1H)，1.91-1.73(m，2H)，
1.72-1.63(m，1H)，1.53-1.41(m，1H)，1.02(s，3H)，0.94-0.88(m，3H)，0.85(s，3H)，
0.77-0.71(m，2H)。
2H)，3.29-3.13(m，4H)，2.52-2.37(m，1H)，2.32-2.19(m，1H)，1.91-1.73(m，2H)，
1.72-1.63(m，1H)，1.53-1.41(m，1H)，1.02(s，3H)，0.94-0.88(m，3H)，0.85(s，3H)，
0.77-0.71(m，2H)。
[0419] 实例72：N-(2-甲氧基乙基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺。
[0420]+ 1
[0421] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.3；m/z实测值，238.3[M+H]。H NMR(CD3OD)：7.84(d，1H，J＝7.4)，6.59(d，1H，J＝7.3)，4.29(bs，2H)，4.04(bs，2H)，3.59-3.67(m，4H)，
3.35-3.45(m，7H)。
3.35-3.45(m，7H)。
[0422] 实例73：丁基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0423]
[0424] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.2；m/z实测值，250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.82(d，J＝5.9，1H)，5.64(d，J＝5.9，1H)，4.90(s，1H)，3.77-3.08(m，7H)，2.46(s，3H)，
2.14(td，J＝13.1，6.1，1H)，1.81(d，J＝6.1，1H)，1.67-1.29(m，5H)，0.93(t，J＝7.3，
3H)。
2.14(td，J＝13.1，6.1，1H)，1.81(d，J＝6.1，1H)，1.67-1.29(m，5H)，0.93(t，J＝7.3，
3H)。
[0425] 实例74：双环[2.2.1]庚-2-基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0426]
[0427] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.2；m/z实测值，288.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.76(d，J＝5.8，1H)，5.60(d，J＝5.9，1H)，5.12-4.88(m，1H)，3.69(s，2H)，3.29(s，2H)，
2.61-1.98(m，6H)，1.95-0.92(m，12H)。
2.61-1.98(m，6H)，1.95-0.92(m，12H)。
[0428] 实例75：环戊基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0429]
[0430] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.2；m/z实测值，262.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.75(d，J ＝ 5.9，1H)，5.58(d，J ＝ 5.9，1H)，4.97(s，1H)，4.17(dd，J ＝ 13.6，6.8，1H)，
3.53(s，1H)，3.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-1.28(m，12H)。
3.53(s，1H)，3.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-1.28(m，12H)。
[0431] 实例76：(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0432]
[0433] MS(ESI)：C14H25N5质量计算值，263.2；m/z实测值，264.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.77(d，J＝5.8，1H)，5.59(d，J＝5.9，1H)，4.92(s，1H)，3.56(s，1H)，3.22-3.15(m，5H)，
2.43(s，3H)，2.11(d，J＝6.0，1H)，1.78(s，1H)，1.08-0.73(m，11H)。
2.43(s，3H)，2.11(d，J＝6.0，1H)，1.78(s，1H)，1.08-0.73(m，11H)。
[0434] 实例77：环丙基甲基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0435]
[0436] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.2；m/z实测值，248.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.61(d，J＝5.9，1H)，5.44(d，J＝5.9，1H)，4.87(s，1H)，3.57-2.78(m，7H)，2.46-2.04(m，
3H)，1.93(td，J＝13.3，6.0，1H)，1.60(d，J＝6.1，1H)，1.32-0.60(m，2H)，0.38-0.16(m，
2H)，0.14-0.10(m，2H)。
3H)，1.93(td，J＝13.3，6.0，1H)，1.60(d，J＝6.1，1H)，1.32-0.60(m，2H)，0.38-0.16(m，
2H)，0.14-0.10(m，2H)。
[0437] 实例78：异丙基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0438]
[0439] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.2；m/z实测值，236.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.81(d，J ＝ 5.9，1H)，5.64(d，J ＝ 5.9，1H)，4.82(d，J ＝ 7.3，1H)，4.21-4.00(m，1H)，
3.77-3.08(m，5H)，2.67-2.25(m，3H)，2.24-1.71(m，2H)，1.67-0.90(m，7H)。
3.77-3.08(m，5H)，2.67-2.25(m，3H)，2.24-1.71(m，2H)，1.67-0.90(m，7H)。
[0440] 实例79：(4-氟-苄基)-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0441]
[0442] MS(ESI)：C16H20FN5质量计算值，301.2；m/z实测值，302.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.76(d，J＝5.7，1H)，7.40-7.20(m，2H)，7.06-6.86(m，2H)，5.65(d，J＝5.9，2H)，4.53(d，J ＝ 5.9，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.29(s，3H)，2.44(s，3H)，2.11(s，1H)，1.79(s，1H)，
1.40-1.32(m，1H)。
1.40-1.32(m，1H)。
[0443] 实例80：环丙基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0444]
[0445] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.2；m/z实测值，234.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.89(d，J＝5.9，1H)，5.71(d，J＝6.0，1H)，5.13(s，1H)，3.76-3.11(m，5H)，2.82-2.39(m，
4H)，2.15(td，J ＝ 13.2，6.0，1H)，1.82(d，J ＝ 6.1，1H)，1.46(s，1H)，0.85-0.64(m，2H)，
0.60-0.40(m，2H)。
4H)，2.15(td，J ＝ 13.2，6.0，1H)，1.82(d，J ＝ 6.1，1H)，1.46(s，1H)，0.85-0.64(m，2H)，
0.60-0.40(m，2H)。
[0446] 实例81：[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺。
[0447]1
[0448] MS(ESI)：C14H23N5O质量计算值，277.2；m/z实测值，278.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.82(d，J＝5.9，1H)，5.66(d，J＝5.9，1H)，5.11(s，1H)，4.15-3.99(m，1H)，3.96-3.12(m，
9H)，2.55(s，3H)，2.34-2.05(m，1H)，2.05-1.56(m，6H)。
9H)，2.55(s，3H)，2.34-2.05(m，1H)，2.05-1.56(m，6H)。
[0449] 实例82：(2-甲氧基-乙基)-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-胺。
[0450]
[0451] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.2；m/z实测值，252.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.82(d，J＝5.9，1H)，5.66(d，J＝5.9，1H)，5.17(s，1H)，3.79-3.07(m，13H)，2.55(s，3H)，
2.15(td，J＝13.3，6.0，1H)，1.82(d，J＝6.1，1H)。
2.15(td，J＝13.3，6.0，1H)，1.82(d，J＝6.1，1H)。
[0452] 实例83：[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺。
[0453]
[0454] MS(ESI)：C15H20N6质量计算值，284.2；m/z实测值，285.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.46(d，J ＝ 4.8，1H)，7.75(d，J ＝ 5.9，1H)，7.63-7.39(m，1H)，7.28(d，J ＝ 7.8，1H)，
7.16-6.95(m，1H)，6.04(s，1H)，5.60(d，J＝5.9，1H)，4.66(d，J＝5.8，2H)，3.49(s，2H)，
3.40-3.31(m，1H)，3.22(s，2H)，2.36(s，3H)，2.03(s，1H)，1.72(s，1H)，1.44-1.35(m，1H)。
7.16-6.95(m，1H)，6.04(s，1H)，5.60(d，J＝5.9，1H)，4.66(d，J＝5.8，2H)，3.49(s，2H)，
3.40-3.31(m，1H)，3.22(s，2H)，2.36(s，3H)，2.03(s，1H)，1.72(s，1H)，1.44-1.35(m，1H)。
[0455] 实例84：[4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2-基]-丁胺。
[0456]
[0457] [1-(2-氯-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯向装有2，4-二氯嘧啶(1.6g，10.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20.1mmol)于i-PrOH(40mL)中的溶液的烧瓶加入氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯单盐酸盐(2.1g.12.2mmol)。
将反应混合物加热至70℃维持72小时。将反应物冷却至室温，浓缩，并通过快速色谱法用SiO2(100％己烷递增梯度至60％EtOAc-己烷)纯化粗残余物，得到两种异构产物。获得Rf在上的少量白色固体状产物(326mg，11％)，还获得Rf在下的所需的大量白色固体状产物(2.1g，69％)。
将反应混合物加热至70℃维持72小时。将反应物冷却至室温，浓缩，并通过快速色谱法用SiO2(100％己烷递增梯度至60％EtOAc-己烷)纯化粗残余物，得到两种异构产物。获得Rf在上的少量白色固体状产物(326mg，11％)，还获得Rf在下的所需的大量白色固体状产物(2.1g，69％)。
[0458] [1-(2-丁基氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯。向[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.778mmol)于i-PrOH(3.0mL)中的溶液加入丁胺(600μL，6.0mmol)。将反应混合物在密封管中加热至95℃维持36至48h，再冷却至室温。然后浓缩反应混合物，并通过快速色谱法用SiO2(100％EtOAc逐步增加梯度至5％2M NH3-MeOH)纯化粗残余物，得到所需产物(260mg，92％)。
[0459] [4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2-基]-丁胺。向[1-(2-丁基氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.778mmol)于甲酸(4mL)中的溶液加入6N HCl(300μL)。将反应混合物在室温下搅拌15至30分钟。然后，加入MeOH(10mL)，再搅拌10分钟。然后浓缩内容物，并通过快速色谱法用SiO2以递增梯度(0至10％NH3/MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗残余物，得到游离碱形式的所需产物(225mg，+ 1
98％)。MS(ESI)：C11H19N5质量计算值，221.3；m/z实测值，222.2[M+H]。H NMR(CD3OD)：
7.61(d，J＝7.3，1H)，5.99(d，J＝7.1，1H)，4.6-4.7(m，2H)，4.28-4.48(m，3H)，3.40(bs，
1H)，1.54-1.62(m，2H)，1.31-1.41(m，2H)，0.90(t，J＝7.4，3H)。
98％)。MS(ESI)：C11H19N5质量计算值，221.3；m/z实测值，222.2[M+H]。H NMR(CD3OD)：
7.61(d，J＝7.3，1H)，5.99(d，J＝7.1，1H)，4.6-4.7(m，2H)，4.28-4.48(m，3H)，3.40(bs，
1H)，1.54-1.62(m，2H)，1.31-1.41(m，2H)，0.90(t，J＝7.4，3H)。
[0460] 实例85至实例94的化合物用与实例84所述相似的方法制备。
[0461] 实例85：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-环戊基嘧啶-2-胺。
[0462]
[0463] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.3；m/z实测值，234.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.84(d，J＝6.0，1H)，5.54(d，J＝5.8，1H)，4.47(bs，1H)，4.20-4.28(m，3H)，3.90-3.98(m，
1H)，3.60-3.65(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，1.55-1.75(m，6H)，1.39-1.48(m，2H)。
1H)，3.60-3.65(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，1.55-1.75(m，6H)，1.39-1.48(m，2H)。
[0464] 实例86：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(环丙基甲基)嘧啶-2-胺。
[0465]1
[0466] MS(ESI)：C11H17N5质量计算值，219.3；m/z实测值，220.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.62(d，J＝7.3，1H)，6.00(d，J＝7.3，1H)，4.6-4.7(m，2H)，4.28-4.40(m，3H)，3.24(d，J＝6.9，2H)，1.05-1.15(m，1H)，0.52-0.59(m，2H)，0.23-0.30(m，2H)。
[0467] 实例87：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-双环[2.2.1]庚-2-基嘧啶-2-胺。
[0468]
[0469] MS(ESI)：C14H21N5质量计算值，259.4；m/z实测值，260.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.60(d，J＝7.2，1H)，6.00(d，J＝6.8，1H)，4.55-4.70(m，2H)，4.25-4.43(m，3H)，3.65(bs，
1H)，2.25-2.35(m，2H)，1.80-1.84(m，1H)，1.32-1.60(m，4H)，1.10-1.30(m，3H)。
1H)，2.25-2.35(m，2H)，1.80-1.84(m，1H)，1.32-1.60(m，4H)，1.10-1.30(m，3H)。
[0470] 实例88：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0471]
[0472] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.3；m/z实测值，236.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.61(d，J＝7.2，1H)，5.99(d，J＝7.1，1H)，4.58-4.70(m，2H)，4.28-4.42(m，2H)，3.22(bs，
1H)，0.934(s，9H)。
1H)，0.934(s，9H)。
[0473] 实例89：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0474]
[0475] MS(ESI)：C11H19N5质量计算值，221.3；m/z实测值，222.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.61(d，J＝7.3，1H)，6.00(d，J＝7.0，1H)，4.59-4.70(m，2H)，4.29-4.45(m，3H)，3.20(bs，
2H)，1.85-1.94(m，1H)，0.92(d，J＝6.7，6H)。
2H)，1.85-1.94(m，1H)，0.92(d，J＝6.7，6H)。
[0476] 实例90：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(1-甲基乙基)嘧啶-2-胺。
[0477]
[0478] MS(ESI)：C10H17N5质量计算值，207.3；m/z实测值，208.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝5.6，1H)，5.54(d，J＝5.2，1H)，4.7(bs，1H)，4.24(apparent t，J＝7.6and
8.4，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.90-3.98(m，1H)，3.60-3.65(m，2H)，1.75(bs，2H)，1.19(d，J＝6.4，6H)。
8.4，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.90-3.98(m，1H)，3.60-3.65(m，2H)，1.75(bs，2H)，1.19(d，J＝6.4，6H)。
[0479] 实例91：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-环丙基嘧啶-2-胺。
[0480]1
[0481] MS(ESI)：C10H15N5质量计算值，205.3；m/z实测值，206.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.69(d，J＝7.3，1H)，6.01(d，J＝7.3，1H)，4.55-4.70(m，5H)，4.25-4.42(m，3H)，2.65(bs，
1H)，0.85-0.95(m，2H)，0.66-0.71(m，2H)。
1H)，0.85-0.95(m，2H)，0.66-0.71(m，2H)。
[0482] 实例92：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-氟苄基)嘧啶-2-胺。
[0483]
[0484] MS(ESI)：C14H16FN5质量计算值，273.3；m/z实测值，274.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.62(d，J＝7.3，1H)，7.39(dd，J＝5.7，8.2，2H)，7.12(t，J＝8.9，2H)，6.00(d，J＝7.3，
1H)，4.52-4.65(m，4H)，4.23-4.40(m，3H)。
1H)，4.52-4.65(m，4H)，4.23-4.40(m，3H)。
[0485] 实例93：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]嘧啶-2-胺。
[0486]1
[0487] MS(ESI)：C11H17N5O质量计算值，235.3；m/z实测值，236.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.64(d，J ＝ 7.3，1H)，6.04(d，J ＝ 7.3，1H)，4.55-4.68(m，3H)，4.30-4.41(m，3H)，
3.94-4.10(m，2H)，3.85-3.91(m，1H)，3.79(apparent dd，J＝3.0，9.6，1H)，2.30-2.40(m，
1H)，1.96-2.40(m，1H)。
3.94-4.10(m，2H)，3.85-3.91(m，1H)，3.79(apparent dd，J＝3.0，9.6，1H)，2.30-2.40(m，
1H)，1.96-2.40(m，1H)。
[0488] 实例94：4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]嘧啶-2-胺。
[0489]
[0490] MS(ESI)：C12H19N5O质量计算值，249.3；m/z实测值，250.2[M+H]。1H NMR(D2O)：7.63(d，J ＝ 7.31，1H)，6.02(d，J ＝ 7.29，1H)，4.58-4.68(m，2H)，4.30-4.41(m，
3H)，4.12-4.20(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，3.48-3.55(bs，2H)，1.87-2.10(m，3H)，
1.16-1.171(m，1H)。
3H)，4.12-4.20(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，3.48-3.55(bs，2H)，1.87-2.10(m，3H)，
1.16-1.171(m，1H)。
[0491] 实例95：5-[(3R)-3-(四氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[0492]
[0493] [1-(6-氯-哒嗪-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。在23℃下用(R)-甲基-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(440mg，2.2mmol)处理3，5-二氯哒嗪(149mg，1.0mmol)于THF(3mL)中的溶液，并在23℃下将反应物搅拌18h。用EtOAc(30ml)稀释反应物，并用水(2×5ml)洗涤溶液，然后将合并的有机溶液干燥并浓缩，用16g SiO2(0至
30％EtOAc∶Hex)纯化粗料，得到283mg(91％收率)所需的区域异构体和17mg(5％收率)不需要的区域异构体。MS(ESI)：C14H21ClN4O2质量计算值，312.5；m/z实测值，313.5[M+H]+。
30％EtOAc∶Hex)纯化粗料，得到283mg(91％收率)所需的区域异构体和17mg(5％收率)不需要的区域异构体。MS(ESI)：C14H21ClN4O2质量计算值，312.5；m/z实测值，313.5[M+H]+。
[0494] [1-(6-异丁基氨基-哒嗪-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。将密封管中的[1-(6-氯-哒嗪-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(32mg，
0.1mmol)于异丁胺(1.0ml)中的溶液加热至120℃维持72h。用12g SiO2(0至5％NH3/MeOH∶CH2Cl2)直接纯化所得的溶液，得到20mg产物(55％收率)。
0.1mmol)于异丁胺(1.0ml)中的溶液加热至120℃维持72h。用12g SiO2(0至5％NH3/MeOH∶CH2Cl2)直接纯化所得的溶液，得到20mg产物(55％收率)。
[0495] 异丁基-[5-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-哒嗪-3-基]-氨基二盐酸盐。向搅拌下的[1-(6-异丁基氨基-哒嗪-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(19mg，0.06mmol)于96％甲酸(0.5mL)中的溶液加入0.05ml 6NHCl水溶液。将所得混合物搅拌
2h，用MeOH稀释，并在减压条件下浓缩(重复3次)，得到白色固体状的所需产物(101mg，＞99％)。MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.4；m/z实测值，250.2[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.12(d，J ＝ 2.5，1H)，6.08(s，lH)，4.11-4.01(m，1H)，4.04-3.47(m，4H)，3.35(s，
1H)，3.15(d，J ＝ 7.0，2H)，2.82(s，3H)，2.65-2.53(m，1H)，2.43-2.31(m，J ＝ 5.6，lH)，
1.96(dt，J＝13.4，6.7，1H)，1.03(d，J＝6.7，6H)。
2h，用MeOH稀释，并在减压条件下浓缩(重复3次)，得到白色固体状的所需产物(101mg，＞99％)。MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.4；m/z实测值，250.2[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.12(d，J ＝ 2.5，1H)，6.08(s，lH)，4.11-4.01(m，1H)，4.04-3.47(m，4H)，3.35(s，
1H)，3.15(d，J ＝ 7.0，2H)，2.82(s，3H)，2.65-2.53(m，1H)，2.43-2.31(m，J ＝ 5.6，lH)，
1.96(dt，J＝13.4，6.7，1H)，1.03(d，J＝6.7，6H)。
[0496] 实例96至实例100的化合物用与实例95所述相似的方法制备。
[0497] 实例96：N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[0498]
[0499] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.4；m/z实测值，288.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.07(d，J ＝ 2.5，1H)，5.44(d，J ＝ 2.2，1H)，4.60(s，1H)，3.51(dd，J ＝ 15.3，9.3，2H)，
3.40(dd，J ＝ 12.2，6.6，3H)，3.14(dd，J ＝ 9.9，4.5，1H)，2.49(s，3H)，2.29(d，J ＝
12.1，2H)，2.21(dd，J ＝ 14.0，6.4，1H)，1.95-1.79(m，2H)，1.49(dd，J ＝ 20.4，9.0，4H)，
1.33-1.10(m，5H)。
3.40(dd，J ＝ 12.2，6.6，3H)，3.14(dd，J ＝ 9.9，4.5，1H)，2.49(s，3H)，2.29(d，J ＝
12.1，2H)，2.21(dd，J ＝ 14.0，6.4，1H)，1.95-1.79(m，2H)，1.49(dd，J ＝ 20.4，9.0，4H)，
1.33-1.10(m，5H)。
[0500] 实例97：5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]哒嗪-3-胺。
[0501]+ 1
[0502] MS(ESI)：C19H31N5质量计算值，329.5；m/z实测值，330.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.07(d，J＝2.4，1H)，5.49(d，J＝2.4，1H)，4.58(s，1H)，3.93(s，1H)，3.58-3.44(m，3H)，
3.44-3.29(m，3H)，3.14(dd，J ＝ 9.8，4.6，1H)，2.67(s，1H)，2.49(s，3H)，2.40(s，1H)，
2.21(dd，J＝13.4，7.0，1H)，1.98(s，1H)，1.88(t，J＝13.2，3H)，1.65(d，J＝14.0，2H)，
1.50-1.43(m，2H)，1.24(s，3H)，1.17(d，J＝7.1，3H)，1.07(s，3H)，0.96(d，J＝9.8，1H)。
3.44-3.29(m，3H)，3.14(dd，J ＝ 9.8，4.6，1H)，2.67(s，1H)，2.49(s，3H)，2.40(s，1H)，
2.21(dd，J＝13.4，7.0，1H)，1.98(s，1H)，1.88(t，J＝13.2，3H)，1.65(d，J＝14.0，2H)，
1.50-1.43(m，2H)，1.24(s，3H)，1.17(d，J＝7.1，3H)，1.07(s，3H)，0.96(d，J＝9.8，1H)。
[0503] 实例98：N-环己基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[0504]
[0505] MS(ESI)：C15H25N5质量计算值，275.4；m/z实测值，276.2[M+H]+。1H NMR(D2O)：7.99(d，J ＝ 2.3，1H)，5.90(s，1H)，4.08(s，1H)，3.76(s，4H)，3.52(s，1H)，2.81(s，
3H)，2.64-2.49(m，1H)，2.34(d，J ＝ 5.8，1H)，1.98(s，2H)，1.74(s，2H)，1.60(s，1H)，
1.45-1.13(m，5H)。
3H)，2.64-2.49(m，1H)，2.34(d，J ＝ 5.8，1H)，1.98(s，2H)，1.74(s，2H)，1.60(s，1H)，
1.45-1.13(m，5H)。
[0506] 实例99：N-(环丙基甲基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[0507]
[0508] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.4；m/z实测值，248.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.09(d，J＝2.5，1H)，5.47(d，J＝2.5，1H)，4.70(s，1H)，3.56-3.44(m，2H)，3.43-3.29(m，
2H)，3.13(dd，J＝7.0，5.4，3H)，2.48(s，3H)，2.25-2.12(m，1H)，1.89(td，J＝13.1，5.8，
1H)，1.15-1.00(m，1H)，0.59-0.49(m，2H)，0.28-0.22(m，2H)。
2H)，3.13(dd，J＝7.0，5.4，3H)，2.48(s，3H)，2.25-2.12(m，1H)，1.89(td，J＝13.1，5.8，
1H)，1.15-1.00(m，1H)，0.59-0.49(m，2H)，0.28-0.22(m，2H)。
[0509] 实例100：N-丁基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[0510]
[0511] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.4；m/z实测值，250.2[M+H]+。1H NMR(D2O)：8.01(s，1H)，5.93(s，1H)，4.09(s，1H)，3.74(s，4H)，3.31(dd，J ＝ 13.2，6.2，2H)，2.81(s，
3H)，2.59(d，J ＝ 6.8，1H)，2.35(s，1H)，1.69-1.55(m，2H)，1.39(dd，J ＝ 14.9，7.4，2H)，
0.91(t，J＝7.4，3H)。
3H)，2.59(d，J ＝ 6.8，1H)，2.35(s，1H)，1.69-1.55(m，2H)，1.39(dd，J ＝ 14.9，7.4，2H)，
0.91(t，J＝7.4，3H)。
[0512] 实例101：5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[0513]
[0514] 3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪。在23℃下用N-甲基哌嗪(490μL，2.2mmol)处理3，5-二氯哒嗪(298mg，2.0mmol)于THF(6mL)中的溶液，并在23℃下将反应物搅拌18h。用EtOAc(30ml)稀释反应物，并用水(2×5ml)洗涤溶液，然后用氯仿对水溶液进行反萃取，将合并的有机溶液干燥和浓缩，将粗料在12g SiO2(0至5％NH3/MeOH∶CH2Cl2)上纯化，得到267mg(60％收率)的所需区域异构体。MS(ESI)：C9H13ClN4质+
量计算值，212.5；m/z实测值，213.3[M+H]。
量计算值，212.5；m/z实测值，213.3[M+H]。
[0515] 5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。将3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪(103mg，0.5mmol)的DME溶液在密封管中用异丁胺(145μL，1.5mmol)、Pd(OAc)2(23mg，0.03mmol)和BINAP(22mg，0.04mmol)处理，并加热到85℃维持1h。将反应物用氯仿(15ml)稀释，用水(5ml)洗涤，然后将合并的有机物干燥和浓缩，并直接在12g SiO2(0至5％NH3/MeOH∶CH2Cl2)上纯化，得到34mg(28％收率)的产物。通过将产物溶于氯仿并加入1.0N HCl(0.3mL，0.3mmol)的乙醚溶液，然后浓缩，从而制备盐酸盐。MS(ESI)：+ 1
C9H20N6质量计算值，249.4；m/z实测值，250.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：14.04-13.83(m，
1H)，11.61-11.35(m，1H)，8.46(s，2H)，8.33(s，1H)，6.51(s，1H)，4.38-4.16(m，2H)，
3.64-3.48(m，4H)，3.22-3.06(m，4H)，2.86-2.73(m，3H)，1.91-1.78(m，1H)，0.95(d，J ＝
6.6，6H)。
C9H20N6质量计算值，249.4；m/z实测值，250.2[M+H]。H NMR(DMSO-d6)：14.04-13.83(m，
1H)，11.61-11.35(m，1H)，8.46(s，2H)，8.33(s，1H)，6.51(s，1H)，4.38-4.16(m，2H)，
3.64-3.48(m，4H)，3.22-3.06(m，4H)，2.86-2.73(m，3H)，1.91-1.78(m，1H)，0.95(d，J ＝
6.6，6H)。
[0516] 实例102至实例206的化合物用与实例64方法B所述相似的方法制备。
[0517] 实例102：N-(环己基甲基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0518]
[0519] MS(ESI)：C15H25N5质量计算值，275.4；m/z实测值，276.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.10(d，J＝6.9Hz，1H)，4.67-4.57(m，2H)，4.42-4.28(m，3H)，2.79(s，3H)，1.80-1.63(m，6H)，1.39-1.26(m，4H)，1.07-1.00(m，2H)。
[0520] 实例103：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-环己基乙基]嘧啶-2-胺。
[0521]
[0522] MS(ESI)：C16H27N5质量计算值，289.43；m/z实测值，290.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，6.26(t，J＝7.2Hz，1H)，4.15-3.68(m，6H)，2.60-2.48(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，1.90-1.70(m，5H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.30(m，3H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)，1.20-1.00(m，2H)。
[0523] 实例104：N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺。
[0524]
[0525] MS(ESI)：C20H31N5质量计算值，341.5；m/z实测值，342.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60-3.92(m，5H)，3.74-3.44(m，5H)，2.45-2.32(m，3H)，2.20-2.00(m，6H)，1.97-1.60(m，1H)，1.32(s，3H)，1.13(s，3H)，
1.00-0.93(m，1H)。
1.00-0.93(m，1H)。
[0526] 实例105：N-[(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基]-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0527]+ 1
[0528] MS(ESI)：C18H29N5质量计算值，315.47；m/z实测值，316.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.10(d，J＝7.2Hz，1H)，4.75-4.57(m，2H)，4.42-4.28(m，3H)，3.55-3.45(m，2H)，2.79(s，3H)，2.44-2.36(m，2H)，2.04-1.96(m，5H)，1.60-1.57(m，
1H)，1.25(s，3H)，1.12(s，3H)，0.99-0.95(m，1H)。
1H)，1.25(s，3H)，1.12(s，3H)，0.99-0.95(m，1H)。
[0529] 实例106：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基]嘧啶-2-胺。
[0530]
[0531] MS(ESI)：C18H29N5质量计算值，315.47；m/z实测值，316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.28-6.23(m，1H)，4.14-3.67(m，5H)，3.55-3.45(m，2H)，2.59-2.41(m，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.03-1.88(m，5H)，1.63-1.58(m，1H)，1.25(s，3H)，
1.12(s，3H)，0.98-0.88(m，1H)。
1.12(s，3H)，0.98-0.88(m，1H)。
[0532] 实 例 107：N-( 环 己 基 甲 基)-4-[(3aR，6aR)- 六 氢 吡 咯 并 [3，4-b] 吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺。
[0533]
[0534] MS(ESI)：C17H27N5质量计算值，301.44；m/z实测值，302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.28(d，J＝6.6Hz，1H)，4.52-3.93(m，4H)，3.77-3.38(m，6H)，2.44-2.37m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，1.90-1.60(m，6H)，1.35-1.03(m，5H)。
[0535] 实例108：4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺。
[0536]+ 1
[0537] MS(ESI)：C13H21N5O质量计算值，263.35；m/z实测值，264.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，6.13(d，J＝7.2Hz，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.50-4.28(m，3H)，4.20-3.96(m，3H)，3.56-3.52(m，2H)，2.78(s，3H)，2.00-1.90(m，2H)，1.66-1.61(m，
2H)。
2H)。
[0538] 实例109：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环丙基甲基)嘧啶-2-胺。
[0539]
[0540] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.32；m/z实测值234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.76(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.29-6.25(m，1H)，4.15-3.70(m，5H)，2.59-2.46(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，1.20-1.16(m，1H)，0.59(d，J＝7.5Hz，2H)，0.33(d，J＝4.8Hz，2H)。
[0541] 实例110：1-({4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇。
[0542]
[0543] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.79(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.29-6.25(m，1H)，4.07-3.67(m，5H)，3.49-3.48(m，2H)，2.59-2.46(m，1H)，2.30-2.17(m，1H)，1.26(s，6H)。
[0544] 实例111：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0545]
[0546] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.36；m/z实测值，250.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.78(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.28-6.24(m，1H)，4.49-3.67(m，5H)，2.61-2.47(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，1.00(s，9H)。
[0547] 实例112：N-环丙基-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺。
[0548]+ 1
[0549] MS(ESI)：C11H17N5质量计算值，219.29；m/z实测值，220.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.53(d，J＝7.5Hz，1H)，4.13(br s，2H)，3.90(br s，2H)，3.27(br s，4H)，2.56(br s，1H)，1.00-0.70(m，2H)，0.58(br s，2H)。
[0550] 实例113：N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0551]
[0552] MS(ESI)：C16H27N5质量计算值，289.43；m/z实测值，290.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.73(d，J＝7.2Hz，1H)，6.09(d，J＝7.2Hz，1H)，4.67-4.55(m，2H)，4.43-4.25(m，3H)，4.10-4.00(m，1H)，2.78(s，3H)，1.80-1.68(m，5H)，1.60-1.04(m，6H)，1.21(d，J ＝
6.6Hz，3H)。
6.6Hz，3H)。
[0553] 实例114：2-甲基-1-({4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇。
[0554]
[0555] MS(ESI)：C13H23N5O质量计算值，265.36；m/z实测值，266.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.28(d，J＝7.2Hz，1H)，4.06-3.50(m，7H)，2.84(s，3H)，2.60-2.55(m，1H)，2.50-2.30(m，1H)，1.28(s，6H)。
[0556] 实例115：N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺。
[0557]
[0558] MS(ESI)：C18H29N5质量计算值，315.47；m/z实测值，316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，6.26(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60-4.40(m，2H)，4.20-3.90(m，3H)，3.73-3.58(m，1H)，3.70-3.60(m，3H)，2.45-2.33(m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，
1.90-1.70(m，5H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.30(m，3H)，1.25(d，J ＝ 6.6Hz，3H)，
1.20-1.00(m，2H)。
1.90-1.70(m，5H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.30(m，3H)，1.25(d，J ＝ 6.6Hz，3H)，
1.20-1.00(m，2H)。
[0559] 实例116：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-胺。
[0560]
[0561] MS(ESI)：C18H29N5质量计算值，315.47；m/z实测值，316.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.28(brs，1H)，4.62-4.41(m，1H)，4.18-3.64(m，5H)，2.78-2.41(m，3H)，2.32-1.75(m，5H)，1.21(s，3H)，1.21-1.08(m，7H)。
[0562] 实例117：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)嘧啶-2-胺。
[0563]
[0564] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.74(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.32-7.23(m，5H)，6.28-6.26(m，1H)，4.10-3.71(m，7H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41-2.18(m，2H)。
[0565] 实例118：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺。
[0566]+ 1
[0567] MS(ESI)：C14H18N6质量计算值，270.34；m/z实测值，271.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.88-8.86(m，1H)，8.65-8.63(m，1H)，8.20(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，8.05(t，J ＝6.6Hz，1H)，7.91(d，J ＝ 7.2HZ，1H)，6.41-6.38(m，1H)，5.11(s，2H)，4.12-3.98(m，1H)，
3.84-3.35(m，4H)，2.61-2.38(m，1H)，2.29-2.08(m，1H)。
3.84-3.35(m，4H)，2.61-2.38(m，1H)，2.29-2.08(m，1H)。
[0568] 实例119：N-(环戊基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0569]
[0570] MS(ESI)：C15H25N5质量计算值，275.4；m/z实测值，276.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.83(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，6.59(br s，1H)，5.15(m，1H)，4.42(m，1H)，3.71-3.27(m，8H)，2.99(s，3H)，2.22(m，1H)，1.90-1.60(m，6H)，1.31(m，2H)。
[0571] 实例120：2-甲基-1-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]氨基}丙-2-醇。
[0572]
[0573] MS(ESI)：C13H23N5O质量计算值，265.36；m/z实测值，266.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.87(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，5.19(m，1H)，4.45(m，1H)，3.75-3.26(m，8H)，2.99(s，3H)，1.28(s，6H)。
[0574] 实例121：N-(环戊基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0575]+ 1
[0576] MS(ESI)：C15H25N5质量计算值，275.4；m/z实测值，276.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，6.24(m，1H)，4.03-3.37(m，7H)，2.59(s，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.30-2.22(m，2H)，1.83-1.64(m，6H)，1.34-1.30(m，2H)。
[0577] 实例122：2-甲基-1-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇。
[0578]
[0579] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.13(d，J＝6.9Hz，1H)，4.69-4.58(m，2H)，4.45-4.30(m，3H)，3.55-3.48(m，2H)，2.80(s，3H)，1.22(s，6H)。
[0580] 实例123：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)嘧啶-2-胺。
[0581]
[0582] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.76(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.29-6.26(m，1H)，4.08-3.50(m，7H)，2.60-2.40(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，1.83-1.65(m，6H)，1.34-1.32(m，2H)。
[0583] 实例124：N-[2-(甲基硫烷基)乙基]-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺。
[0584]
[0585] MS(ESI)：C11H19N5S质量计算值，253.37；m/z实测值，254.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，4.16(br s，2H)，3.92(br s，2H)，3.58(m，2H)，3.31-3.28(m，4H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H)，2.05(s，3H)。
[0586] 实例125：4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺。
[0587]
[0588] MS(ESI)：C20H31N5质量计算值341.5；m/z实测值，342.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.10-3.80(m，3H)，3.70-3.40(m，4H)，2.37-2.27(m，2H)，2.10-1.20(m，7H)，0.98(s，3H)，0.90(s，3H)，
0.85(s，3H)。
0.85(s，3H)。
[0589] 实例126：4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺。
[0590]
[0591] MS(ESI)：C18H29N5质量计算值，315.47；m/z实测值，316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.11(d，J＝7.2Hz，1H)，4.73-4.56(m，2H)，4.44-4.29(m，3H)，2.80(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.00-1.30(m，6H)，1.04(s，3H)，0.97(s，3H)，0.91(s，
3H)。
3H)。
[0592] 实例127：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺。
[0593]
[0594] MS(ESI)：C18H29N5质量计算值，315.47；m/z实测值，316.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.78(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.28-6.24(m，1H)，4.60-4.40(m，1H)，4.16-3.73(m，5H)，2.60-2.26(m，3H)，1.90-1.74(m，3H)，1.53-1.30(m，3H)，1.13(s，3H)，1.00(s，3H)，0.92(s，
3H)。
3H)。
[0595] 实例128：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺。
[0596]
[0597] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.30-6.25(m，1H)，4.15-3.73(m，5H)，3.70-3.59(m，4H)，3.39(s，3H)，2.59-2.48(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)。
[0598] 实例129：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环己基嘧啶-2-胺。
[0599]+ 1
[0600] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.25(t，J＝6.9Hz，1H)，4.07-3.68(m，6H)，2.59-2.49(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.03-2.00(m，2H)，1.83-1.81(m，2H)，1.50-1.31(m，6H)。
[0601] 实例130：3-({4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇。
[0602]
[0603] MS(ESI)：C13H23N5O质量计算值，265.36；m/z实测值，266.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.21(d，J＝7.2Hz，1H)，4.08-3.61(m，5H)，3.50-3.26(m，4H)，2.53-2.41(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，0.91(s，6H)。
[0604] 实例131：N-苄基-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺。
[0605]
[0606] MS(ESI)：C15H19N5质量计算值，269.35；m/z实测值，270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.57(br s，1H)，9.44(br s，2H)，8.74(br s，1H)，7.93(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.34-7.24(m，5H)，6.52(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.54(d，J ＝ 5.7Hz，2H)，3.95(br s，4H)，
3.13(br s，4H)。
3.13(br s，4H)。
[0607] 实例132：N-(2-苯乙基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺。
[0608]
[0609] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.48(br s，1H)，9.58(br s，2H)，8.26(br s，1H)，7.91(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.30-7.18(m，5H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，3.97(br s，4H)，3.58-3.54(m，2H)，3.18(br s，
4H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)。
4H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)。
[0610] 实例133：N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺。
[0611]+ 1
[0612] MS(ESI)：C15H23N5质量计算值，273.38；m/z实测值，274.2[M+H]。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.43(br，s，1H)，8.48(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，7.95(br，s，1H)，6.54(d，J ＝7.2Hz，1H)，4.01(br，s，5H)，3.70-3.52(m，4H)，2.27-2.21(m，2H)，1.79-1.72(m，1H)，
1.48-1.16(m，7H)。
1.48-1.16(m，7H)。
[0613] 实例134：4-哌嗪-1-基 -N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲 基双环 [3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-胺。
[0614]+ 1
[0615] MS(ESI)：C18H29N5质量计算值，315.47；m/z实测值，316.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.54(d，J＝7.2Hz，1H)，4.42(br，s，1H)，4.11(br，s，4H)，3.61-3.58(m，1H)，3.38-3.03(m，4H)，2.67(m，1H)，2.50-2.48(m，1H)，2.05-2.00(m，2H)，
1.91-1.83(m，2H)，1.73-1.66(m，1H)，1.25(s，3H)，1.16(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.07(s，3H)，
1.04-1.00(m，1H)。
1.91-1.83(m，2H)，1.73-1.66(m，1H)，1.25(s，3H)，1.16(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.07(s，3H)，
1.04-1.00(m，1H)。
[0616] 实例135：3-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[0617]
[0618] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.72(d，J＝72Hz，1H)，6.01(d，J＝7.2Hz，1H)，4.62-4.59(m，2H)，4.40-4.26(m，3H)，3.67-3.43(m，4H)，1.85-1.79(m，2H)。
[0619] 实例136：2，2-二甲基-3-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[0620]+ 1
[0621] MS(ESI)：C13H23N5O质量计算值，265.36；m/z实测值，266.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.05(d，J＝6.9Hz，1H)，4.58-4.52(m，2H)，4.32-4.22(m，3H)，2.73(s，3H)，0.90(s，6H)。
[0622] 实例137：3-[(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)氨基]丙-1-醇。
[0623]
[0624] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，6.44(d，J＝7.2Hz，1H)，4.16(br s，2H)，3.89(br s，2H)，3.59-3.44(m，4H)，3.28-3.25(m，4H)，1.79-1.71(m，2H)。
[0625] 实例138：4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0626]
[0627] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，D2O)：7.52(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.05(br s，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.17-3.13(m，9H)，2.29-2.22(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.91-1.77(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)。
[0628] 实例139：N-环戊基-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5-(1H)-基]嘧啶-2-胺。
[0629]
[0630] MS(ESI)：C15H23N5质量计算值，273.38；m/z实测值，274.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.72(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，6.22(br s，1H)，4.44-3.43(m，9H)，2.34(m，1H)，2.07(br s，3H)，1.77-1.62(m，6H)。
[0631] 实例140：4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺。
[0632]
[0633] MS(ESI)：C13H21N5O质量计算值，263.35；m/z实测值，264.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，D2O)：7.54(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.09-6.06(m，1H)，4.43-4.15(m，2H)，3.91-3.27(m，10H)，3.55(s，3H)，2.26-2.24(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)。
[0634] 实例141：4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-2-胺。
[0635]
[0636] MS(ESI)：C18H23N5质量计算值，309.42；m/z实测值，310.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.63(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.38-7.13(m，5H)，6.12(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，5.03(br s，1H)，4.37-4.17(m，2H)，3.95-3.72(m，2H)，3.51-3.33(m，4H)，2.28-2.19(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)。
[0637] 实例142：N-(4-氟苄基)-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺。
[0638]
[0639] MS(ESI)：C17H20FN5质量计算值，313.38；m/z实测值，314.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，D2O)：7.55(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，6.08-6.04(m，1H)，4.55(s，2H)，4.44-4.35(m，1H)，4.11-3.32(m，7H)，2.26-2.24(m，1H)，1.91(m，1H)。
[0640] 实例143：N-环丙基-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-胺。
[0641]
[0642] MS(ESI)：C13H19N5质量计算值，245.33；m/z实测值，246.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，6.24(d，J＝7.5Hz，1H)，4.39-3.79(m，4H)，3.60-3.34(m，4H)，2.60-2.50(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，0.84(m，2H)，0.57(br s，2H)。
[0643] 实例144：N-(4-甲氧基苄基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺。
[0644]+ 1
[0645] MS(ESI)：C16H21N5O质量计算值，299.38；m/z实测值，300.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(d，J＝7.2Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.13(br s，2H)，3.89(br s，2H)，3.68(s，3H)，3.22(br s，4H)。
[0646] 实例145：N-环丙基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0647]
[0648] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.32；m/z实测值，234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，3.97-3.49(m，5H)，2.75(s，3H)，2.65-2.33(m，3H)，0.92-0.85(m，2H)，0.63(s，2H)。
[0649] 实例146：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-双环[2.2.1]庚-2-基嘧啶-2-胺。
[0650]+ 1
[0651] MS(ESI)：C15H23N5质量计算值，273.38；m/z实测值，274.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.10-3.81(m，6H)，2.56-2.53(m，1H)，2.36-2.20(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.61-1.24(m，8H)。
[0652] 实例147：N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0653]
[0654] MS(ESI)：C15H23N5质量计算值，273.38；m/z实测值，274.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.67-4.31(m，5H)，3.60-3.50(m，1H)，2.83(s，3H)，2.39-2.33(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.62-1.49(m，4H)，1.35-1.20(m，
3H)。
3H)。
[0655] 实例148：3-({4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-基}氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇。
[0656]
[0657] MS(ESI)：C15H25N5O质量计算值，291.4；m/z实测值，292.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.20(d，J＝5.4Hz，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.38-4.24(m，1H)，4.00-3.84(m，2H)，3.70-3.50(m，1H).，3.42-3.26(m，6H)，2.36-2.26(m，1H)，2.04(br，s，1H)，0.91(s，6H)。
[0658] 实例149：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)嘧啶-2-胺。
[0659]
[0660] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.28-6.26(m，1H)，4.15-3.69(m，5H)，3.39-3.32(m，2H)，2.61-2.46(m，1H)，2.29-2.22(m，2H)，1.82-1.62(m，6H)，1.34-1.31(m，2H)。
[0661] 实例150：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4，4，4-三氟丁基)嘧啶-2-胺。
[0662]+ 1
[0663] MS(ESI)：C12H18F3N5质量计算值，289.31；m/z实测值，290.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.31-6.27(m，1H)，4.08-3.70(m，5H)，3.60-3.55(m，2H)，2.59-2.47(m，1H)，2.34-2.21(m，3H)，1.97-1.88(m，2H)。
[0664] 实例151：3-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇。
[0665]
[0666] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.08(d，J＝6.9Hz，1H)，4.64-4.59(m，2H)，4.35-4.26(m，3H)，3.39-3.29(m，4H)，0.94(s，6H)。
[0667] 实例152：3-({4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[0668]
[0669] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，6.16(d，J＝6.9Hz，1H)，3.94-3.46(m，9H)，2.71(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.27-2.15(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)。
[0670] 实例153：3-({4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇。
[0671]+ 1
[0672] MS(ESI)：C13H23N5O质量计算值，265.36；m/z实测值，266.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.08(d，J＝6.9Hz，1H)，4.64-4.59(m，2H)，4.35-4.26(m，3H)，3.39-3.29(m，4H)，0.94(s，6H)。
[0673] 实例154：3-({4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[0674]
[0675] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.26(d，J＝6.9Hz，1H)，4.05-3.54(m，9H)，2.65-2.40(m，1H)，2.38-2.05(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)。
[0676] 实例155：3-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]氨基}丙-1-醇。
[0677]
[0678] MS(ESI)：C10H17N5O质量计算值，223.28；m/z实测值，224.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.09(d，J＝6.6Hz，1H)，4.62-4.60(m，2H)，4.33-4.26(m，3H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(br，s，2H)，1.85-1.79(m，2H)。
[0679] 实例156：N-(4-甲基苄基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺。
[0680]
[0681] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.15(m，4H)，6.54(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.19(br，s，2H)，3.96(br，s，2H)，3.31-3.29(m，4H)，2.31(s，3H)。
[0682] 实例157：4-哌嗪-1-基-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺。
[0683]
[0684] MS(ESI)：C14H18N6质量计算值270.34；m/z实测值，271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.82(d，J＝5.7Hz，1H)，8.62(t，J＝7.5Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(t，J＝6.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.99(br，s，4H)。
[0685] 实例158：2，2-二甲基-3-({4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[0686]
[0687] MS(ESI)：C14H25N5O质量计算值，279.39；m/z实测值，280.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.71(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.99-3.96(m，3H)，3.88-3.68(m，2H)，3.43-3.26(m，4H)，2.76(s，3H)，2.57-2.31(m，2H)，0.95(m，6H)。
[0688] 实例159：3-({4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[0689]
[0690] MS(ESI)：C13H21N5O质量计算值，263.35；m/z实测值，264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.41-4.17(m，2H)，4.01-3.79(m，2H)，3.65-3.28(m，8H)，2.30-2.23(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.78-1.74(m，2H)。
[0691] 实例160：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基嘧啶-2-胺。
[0692]+ 1
[0693] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.35；m/z实测值，248.1[M+H]。H NMR(300MHz，D2O)：7.46(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，5.99(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.01-3.96(m，2H)，3.81-3.57(m，4H)，2.40-2.36(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.84-1.78(m，2H)，1.54-1.44(m，6H)。
[0694] 实例161：3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]氨基}丙-1-醇。
[0695]
[0696] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H)，3.59-3.47(m，8H)，3.27-3.20(m，4H)，2.88(s，3H)，1.79-1.71(m，2H)。
[0697] 实例162：N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0698]+ 1
[0699] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.41；m/z实测值，288.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.76(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，6.31(brs，1H)，4.05-3.63(m，6H)，2.85(s，3H)，2.61-2.37(m，4H)，1.89-1.21(m，8H)。
[0700] 实例163：N-(4-甲基苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0701]+ 1
[0702] MS(ESI)：C17H23N5质量计算值，297.41；m/z实测值，298.1[M+H]。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.76(s，1H)，8.00(d，J＝6.9Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，6.58(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.55(d，J ＝ 5.4Hz，2H)，3.60-3.00(m，4H)，2.79(s，3H)，
2.60-2.40(m，4H)，2.31(s，3H)。
2.60-2.40(m，4H)，2.31(s，3H)。
[0703] 实例164：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[2-(甲基硫烷基)乙基]嘧啶-2-胺。
[0704]
[0705] MS(ESI)：C12H21N5S 质 量 计 算 值，267.4；m/z 实 测 值，268.1[M+H]+。 胺 1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.87(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，5.89(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，1
3.61-3.55(m，6H)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H)，2.46-2.43(m，4H)，2.33(s，3H)，2.14(s，3H)盐 H NMR(300MHz，CD3OD)：7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，6.60(d，J＝7.5Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.80(t，J＝6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)。
3.61-3.55(m，6H)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H)，2.46-2.43(m，4H)，2.33(s，3H)，2.14(s，3H)盐 H NMR(300MHz，CD3OD)：7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，6.60(d，J＝7.5Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.80(t，J＝6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)。
[0706] 实例165：N-苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺。
[0707]
[0708] MS(ESI)：C16H21N5 质 量 计 算 值，283.38；m/z 实 测 值，284.0[M+H]+。 胺 1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.89(d，J＝6.3Hz，1H)，7.36-7.24(m，5H)，5.90(d，J＝6.0Hz，1H)，5.19(br s，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，3.59-3.57(m，4H)，2.44-2.41(m，4H)，2.32(s，3H)盐1HNMR(300MHz，CD3OD)：7.88(d，J＝6.6Hz，1H)，7.40-7.34(m，5H)，6.61(d，J＝6.0Hz，
1H)，5.07-4.43(m，4H)，4.67(s，2H)，3.66-3.11(m，4H)，2.99(s，3H)。
1H)，5.07-4.43(m，4H)，4.67(s，2H)，3.66-3.11(m，4H)，2.99(s，3H)。
[0709] 实例166：2，2-二甲基-3-[(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)氨基]丙-1-醇。
[0710]
[0711] MS(ESI)：C13H23N5O质量计算值，265.36；m/z实测值，266.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，6.53(d，J＝6.9Hz，1H)，4.26(br，s，2H)，4.00(br，s，2H)，3.42-3.29(m，8H)，0.95(s，6H)。
[0712] 实例167：3-({4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[0713]
[0714] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，4.09-3.57(m，9H)，2.83(s，3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.50-2.30(m，1H)，1.92-1.83(m，2H)。
[0715] 实例168：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-胺。
[0716]
[0717] MS(ESI)：C19H31N5质量计算值，329.49；m/z实测值，330.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，4.86-4.80(m，2H)，4.60-4.40(m，2H)，3.80-3.20(m，5H)，3.04(s，3H)，2.78-2.54(m，2H)，2.13-1.74(m，4H)，1.35(s，3H)，
1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，1.15(s，3H)，1.20-1.07(m，1H)。
1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，1.15(s，3H)，1.20-1.07(m，1H)。
[0718] 实例169：2，2-二甲基-3-({4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[0719]+ 1
[0720] MS(ESI)：C14H25N5O质量计算值，279.39；m/z实测值，280.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.25(d，J＝6.0Hz，1H)，4.04-3.73(m，5H)，3.43-3.30(m，4H)，2.80(s，3H)，2.59-2.36(m，2H)，0.95(s，6H)。
[0721] 实例170：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基苄基)嘧啶-2-胺。
[0722]
[0723] MS(ESI)：C17H23N5质量计算值，297.41；m/z实测值，298.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.78(s，br，1H)，7.28(s，br，2H)，7.21(s，br，2H)，6.29(s，br，1H)，4.62(s，2H)，4.03-3.69(m，5H)，2.82(s，3H)，2.58(m，1H)，2.38(m，1H)，2.35(s，3H)。
[0724] 实例171：4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0725]
[0726] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.33；m/z实测值，236.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.72(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.09(brs，1H)，4.62-4.27(m，5H)，2.77(s，3H)，1.95-1.90(m，1H)，0.97(d，J＝6.3Hz，6H)D2O：7.53(d，J＝ 7.2Hz，1H)，5.91(br s，1H)，
4.60-4.50(m，2H)，4.32-4.21(m，3H)，3.12(br s，2H)，2.69(s，3H)，1.83-1.79(m，1H)，
0.83(d，J＝6.9Hz，6H)。
4.60-4.50(m，2H)，4.32-4.21(m，3H)，3.12(br s，2H)，2.69(s，3H)，1.83-1.79(m，1H)，
0.83(d，J＝6.9Hz，6H)。
[0727] 实例172：N-环戊基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0728]
[0729] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.35；m/z实测值，248.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.10(d，J＝7.2Hz，1H)，4.62-4.28(m，5H)，2.77(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.78-1.57(m，6H)。
[0730] 实例173：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-苯乙基)嘧啶-2-胺。
[0731]+ 1
[0732] MS(ESI)：C17H23N5质量计算值297.41；m/z实测值，298.1[M+H]。H NMR(300MHz，D2O)：7.56(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.26-7.20(m，5H)，6.22(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，5.00-4.50(m，4H)，3.80-3.60(m，2H)，3.40-3.15(m，4H)，2.90-2.70(m，5H)。
[0733] 实例174：N-苄基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0734]
[0735] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值283.38；m/z实测值，284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.32(m，5H)，6.28(d，J＝7.2Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.10-3.70(m，5H)，2.79(s，3H)，2.58-2.46(m，2H)。
[0736] 实例175：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-2-胺。
[0737]
[0738] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值283.38；m/z实测值，284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50-7.30(m，5H)，6.24(t，J＝7.8Hz，1H)，5.16(br s，H)，4.20-3.60(m，5H)，2.50(m，1H)，2.25(m，1H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H)。
[0739] 实例176：N-(4-甲氧基苄基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0740]
[0741] MS(ESI)：C17H23N5O质量计算值313.41；m/z实测值，314.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝6.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，2H)，6.94(d，J＝7.5Hz，2H)，6.29(d，J＝6.9Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.10-3.80(m，5H)，3.81(s，3H)，2.59(s，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)。
[0742] 实例177：2-甲基-1-[(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)氨基]丙-2-醇。
[0743]+ 1
[0744] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值251.33；m/z实测值，252.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.46(d，J＝7.2Hz，1H)，4.16(br s，2H)，3.91(br s，2H)，3.37-3.25(m，6H)，1.16(s，6H)。
[0745] 实例178：N-(4-氟苄基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0746]+ 1
[0747] MS(ESI)：C15H18FN5质量计算值287.34；m/z实测值，288.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.13-7.07(m，2H)，6.13(d，J＝7.2Hz，1H)，4.70-4.50(m，2H)，4.60(s，2H)，4.40-4.28(m，3H)，2.79(s，3H)。
[0748] 实例179：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-苄基嘧啶-2-胺。
[0749]
[0750] MS(ESI)：C15H19N5质量计算值269.35；m/z实测值，270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.74(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.43-7.27(m，5H)，6.27-6.22(m，1H)，4.62(s，2H)，4.09-3.52(m，5H)，2.56-2.41(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)。
[0751] 实例180：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-2-胺。
[0752]+ 1
[0753] MS(ESI)：C17H23N5质量计算值297.41；m/z实测值，298.2[M+H]。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.60(br s，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44-7.25(m，5H)，6.16(d，J＝7.5Hz，1H)，5.15-5.11(m，1H)，3.91-3.54(m，5H)，2.57(s，3H)，2.38-2.27(m，2H)，1.53(d，J ＝
6.9Hz，3H)。
6.9Hz，3H)。
[0754] 实例181：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环己基嘧啶-2-胺。
[0755]
[0756] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值261.37；m/z实测值，262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.76(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.27(dd，J ＝ 7.2，6.9Hz，1H)，4.20-3.60(m，6H)，2.61-2.48(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.05-1.69(m，5H)，1.50-1.20(m，5H)。
[0757] 实例182：N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0758]
[0759] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，6.16(d，J＝7.2Hz，1H)，4.72-4.61(m，2H)，4.47-4.33(m，3H)，3.63(br s，4H)，3.43(s，3H)，2.80(s，3H)。
[0760] 实例183：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)嘧啶-2-胺。
[0761]+ 1
[0762] MS(ESI)：C17H23N5质量计算值297.41；m/z实测值，298.1[M+H]。胺 H NMR(300MHz，CDCl3)：7.82(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.33-7.23(m，5H)，5.68(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，4.91(br s，1H)，3.66-3.30(m，7H)，2.90(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.48-2.14(m，1H)，1
1.90-1.80(m，1H)盐 H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝ 6.6Hz，1H)，7.40-7.20(m，5H)，
6.28(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，4.20-3.60(m，7H)，3.10-2.90(m，2H)，2.85(s，3H)，2.70-2.20(m，
2H)
1.90-1.80(m，1H)盐 H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝ 6.6Hz，1H)，7.40-7.20(m，5H)，
6.28(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，4.20-3.60(m，7H)，3.10-2.90(m，2H)，2.85(s，3H)，2.70-2.20(m，
2H)
[0763] 实例184：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-胺。
[0764]
[0765] MS(ESI)：C19H31N5质量计算值，329.49；m/z实测值，330.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝6.6Hz，1H)，6.28(d，J＝6.6Hz，1H)，4.05-3.56(m，6H)，2.84(s，3H)，2.73-2.20(m，3H)，2.05-1.78(m，5H)，1.32(s，3H)，1.27-1.05(m，7H)。
[0766] 实例185：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺。
[0767]+ 1
[0768] MS(ESI)：C16H21N5O质量计算值299.38；m/z实测值，300.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H)，6.27(t，J＝7.2Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.20-3.70(m，5H)，3.79(s，3H)，2.60-2.20(m，2H)。
[0769] 实例186：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基苄基)嘧啶-2-胺。
[0770]
[0771] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值283.38；m/z实测值，284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.78(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，7.19(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，6.40-6.20(m，1H)，4.62(s，2H)，4.20-3.70(m，5H)，2.50-2.40(m，1H)，2.35(s，3H)，
3.25-2.20(m，1H)。
3.25-2.20(m，1H)。
[0772] 实例187：N-(环戊基甲基)-4-哌嗪-1-基嘧啶-2-胺。
[0773]
[0774] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值261.37；m/z实测值，262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.49(d，J＝7.2Hz，1H)，4.20(br，s，2H)，3.95(br，s，2H)，3.35-3.26(m，6H)，2.19-2.14(m，1H)，1.77(br，2H)，1.64-1.56(m，4H)，1.28-1.22(m，2H)。
[0775] 实例188：4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺。
[0776]
[0777] MS(ESI)：C14H18N6质量计算值270.34；m/z实测值，271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.19-8.14(m，1H)，7.81-7.61(m，3H)，6.13(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57-4.55(m，1H)，4.38(br，s，2H)，4.21(br，s，2H)，2.73(s，3H)。
[0778] 实 例189：4-[(3R)-3-(甲 氨 基) 吡 咯 烷 -1-基 ]-N-[(3S，5S，7S)-三 环[3.3.1.1.3.7]癸-1-基甲基]嘧啶-2-胺。
[0779]
[0780] MS(ESI)：C20H31N5质量计算值341.5；m/z实测值，342.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.43(d，J＝6.9Hz，1H)，4.28-3.91(m，5H)，3.38(s，2H)，2.99(s，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.56-2.45(m，1H)，2.18(s，3H)，1.99-1.85(m，6H)，1.78(s，
6H)。
6H)。
[0781] 实例190：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺。
[0782]
[0783] MS(ESI)：C19H31N5质量计算值329.49；m/z实测值，330.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.42(d，J＝7.5Hz，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.30-3.90(m，5H)，2.98(s，3H)，2.80-2.40(m，3H)，2.20-1.40(m，6H)，1.21(s，3H)，1.13(s，3H)，1.08(s，
3H)。
3H)。
[0784] 实例191：N-(环己基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0785]
[0786] MS(ESI)：C16H27N5质量计算值289.43；m/z实测值，290.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.30-6.20(m，1H)，4.10-3.75(m，5H)，3.40-3.30(m，2H)，2.83(s，3H)，2.62-2.56(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，1.90-1.60(m，6H)，1.40-0.99(m，5H)。
[0787] 实例192：N-环己基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0788]
[0789] MS(ESI)：C15H25N5质量计算值，275.4；m/z实测值，276.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，6.24(d，J＝6.9Hz，1H)，4.10-3.70(m，6H)，2.81(s，3H)，2.60-2.30(m，2H)，2.06-1.70(m，5H)，1.49-1.33(m，5H)。
[0790] 实 例 193：N-{[(1S，2S，5S)-6，6- 二 甲 基 双 环 [3.1.1] 庚 -2- 基 ] 甲基}-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0791]
[0792] MS(ESI)：C19H31N5质量计算值329.49；m/z实测值，330.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.20(d J＝7.2Hz，1H)，4.10-3.40(m，6H)，2.89(d，J＝7.8Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.60-2.20(m，3H)，2.03-1.90(m，6H)，1.57-1.50(m，1H)，1.20(s，
3H)，1.06(s，3H)，0.91(d，J＝9.9Hz，1H)。
3H)，1.06(s，3H)，0.91(d，J＝9.9Hz，1H)。
[0793] 实例194：4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0794]+ 1
[0795] MS(ESI)：C14H25N5质量计算值263.39；m/z实测值，264.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.53(d，J＝7.5Hz，1H)，4.29-4.08(m，3H)，3.89-3.85(m，1H)，3.60-3.20(m，6H)，2.33-2.24(m，2H)，1.04(s，9H)。
[0796] 实例195：N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-胺。
[0797]
[0798] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值287.41；m/z实测值，288.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，6.53(d，J＝7.5Hz，1H)，4.30-3.70(m，5H)，3.60-3.40(m，4H)，2.40-2.20(m，4H)，1.93-1.87(m，1H)，1.71-1.23(m，7H)
[0799] 实例196：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-丁基嘧啶-2-胺。
[0800]
[0801] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值235.33；m/z实测值，236.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，D2O)：7.64(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.19(s，1H)，3.72-4.21(m，5H)，3.38-3.44(s，2H)，2.49-2.60(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，1.58-1.66(m，2H)，1.37-1.44(m，2H)，0.92-0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0802] 实例197：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环己基甲基)嘧啶-2-胺。
[0803]
[0804] MS(ESI)：C15H25N5质量计算值275.4；m/z实测值，276.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.27(d，J＝7.5Hz，1H)，4.14-3.68(m，5H)，2.61-2.49(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，1.79-1.69(m，6H)，1.28-1.16(m，4H)，1.04-0.97(m，2H)。
[0805] 实例198：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0806]
[0807] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值235.33；m/z实测值，236.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，D2O)：7.51(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.07-4.09(m，1H)，3.60-3.95(m，4H)，3.15(s，2H)，2.34-2.49(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，0.83(d，J＝6.6Hz，6H)。
[0808] 实例199：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苄基)嘧啶-2-胺。
[0809]
[0810] MS(ESI)：C15H18FN5质量计算值287.34；m/z实测值，288.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，D2O)：7.49(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，6.95(m，2H)，5.98(m，1H)，4.45(s，2H)，3.95-4.04(m，1H)，3.56-3.82(m，4H)，2.20-2.41(m，1H)，1.98-2.18(m，1H)。
[0811] 实例200：4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺。
[0812]
[0813] MS(ESI)：C15H20N6质量计算值284.37；m/z实测值，285.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.81(s，1H)，8.58(s，1H)，8.13(d，J＝6.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝4.8Hz，1H)，6.35(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.00-3.54(m，5H)，2.76(s，3H)，2.54-2.24(m，
2H)。
2H)。
[0814] 实例201：N-环戊基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0815]
[0816] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值261.37；m/z实测值，262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，D2O)：7.51(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.83-4.09(m，3H)，3.64-3.76(m，3H)，2.70(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，1.90-1.93(m，2H)，1.50-1.60(m，6H)。
[0817] 实例202：4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。
[0818]
[0819] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值249.36；m/z实测值，250.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.53(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.05(brs，1H)，3.91-3.63(m，5H)，2.70(s，3H)，2.50-2.38(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)。
[0820] 实例203：N-(2，2-二甲基丙基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0821]
[0822] MS(ESI)：C14H25N5质量计算值263.39；m/z实测值，264.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，D2O)：7.54(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.75-3.91(m，3H)，3.62-3.71(m，3H)，3.18-3.26(m，2H)，2.70(s，3H)，2.38-2.50(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，0.85(s，9H)。
[0823] 实例204：N-苄基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺。
[0824]1
[0825] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值283.38；m/z实测值，缺 H NMR(300MHz，CD3OD)：7.79(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.41-7.31(m，5H)，6.30(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.68(s，2H)，
4.06-3.77(m，5H)，2.82(s，3H)，2.62-2.21(m，2H)。
4.06-3.77(m，5H)，2.82(s，3H)，2.62-2.21(m，2H)。
[0826] 实例205：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1r，5R，7S)-三环[3.3.1.1.3.7]癸-2-基]嘧啶-2-胺。
[0827]+ 1
[0828] MS(ESI)：C18H27N5质量计算值313.45；m/z实测值，314.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，6.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.20-3.61(m，6H)，2.60-2.49(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.10-1.72(m，14H)。
[0829] 实例206至实例253的化合物用与实例21方法B所述相似的方法制备。
[0830] 实例206：4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-2-胺。
[0831]
[0832] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值，328.5；m/z实测值，329.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.62(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.42(dd，J ＝ 2.4Hz，7.5Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.11-3.69(m，6H)，2.88(s，3H)，2.67-2.57(m，2H)，2.43-2.39(m，1H)，2.00-1.35(m，6H)，
1.11(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)。
1.11(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)。
[0833] 实例207：金刚烷-2-基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
[0834]
[0835] MS(ESI)：C20H30N4质量计算值，326.49；m/z实测值，327.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.1Hz，7.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.30(d，J＝14Hz，2H)，3.86(s，1H)，3.68(d，J＝12Hz，2H)，3.50(t，J＝13Hz，2H)，3.40-3.20(m，2H)，
2.99(s，3H)，2.20-1.70(m，14H)。
2.99(s，3H)，2.20-1.70(m，14H)。
[0836] 实例208：金刚烷-2-基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
[0837]
[0838] MS(ESI)：C20H30N4质量计算值，326.49；m/z实测值，327.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.1Hz，7.5Hz，1H)，5.96(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12-3.69(m，6H)，2.88(s，3H)，2.66-2.59(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.20-1.75(m，14H)。
[0839] 实例209：N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0840]
[0841] MS(ESI)：C18H30N4质量计算值，302.47；m/z实测值，303.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.1Hz，7.5Hz，1H)，5.81(d，J＝2.4Hz，1H)，4.08-3.53(m，6H)，2.84(s，3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.39-2.35(m，1H)，1.91-1.71(m，5H)，
1.60-1.05(m，6H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)。
1.60-1.05(m，6H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)。
[0842] 实例210：金刚烷-1-基-[4-(3S)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
[0843]
[0844] MS(ESI)：C20H30N4质量计算值，326.49；m/z实测值，327.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.53(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.31(dd，J ＝ 2.4Hz，7.5Hz，1H)，5.80(s，1H)，4.00-3.50(m，5H)，2.73(s，3H)，2.50-2.46(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.13(s，3H)，2.01(s，
6H)，1.75(s，6H)。
6H)，1.75(s，6H)。
[0845] 实例211：N-(环己基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0846]
[0847] MS(ESI)：C17H28N4质量计算值，288.44；m/z实测值，289.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.4Hz，7.2Hz，1H)，5.78(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04-3.60(m，5H)，3.12(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.58-2.53(m，1H)，2.40-2.20(m，
1H)，1.87-1.64(m，6H)，1.40-1.02(m，5H)。
1H)，1.87-1.64(m，6H)，1.40-1.02(m，5H)。
[0848] 实例212：N-(环己基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
[0849]
[0850] MS(ESI)：C17H28N4质量计算值，288.44；m/z实测值，289.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.32(d，J＝14.1Hz，2H)，3.69(d，J ＝12.8Hz，2H)，3.50(t，J ＝ 13.6Hz，2H)，3.34-3.23(m，2H)，3.18(d，J ＝
7.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，1.90-1.66(m，6H)，1.37-1.30(m，3H)，1.13-1.05(m，2H)。
7.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，1.90-1.66(m，6H)，1.37-1.30(m，3H)，1.13-1.05(m，2H)。
[0851] 实例213：N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0852]
[0853] MS(ESI)：C18H30N4质量计算值，302.47；m/z实测值，303.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，6.39(d，J＝7.5Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.08-3.55(m，6H)，2.86(s，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)，1.93-1.73(m，5H)，1.60-1.08(m，6H)，
1.26(d，J＝6.3Hz，3H)。
1.26(d，J＝6.3Hz，3H)。
[0854] 实例214：N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
[0855]
[0856] MS(ESI)：C18H30N4质量计算值，302.47；m/z实测值，303.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.4Hz，7.5Hz，1H)，6.18(d，J＝2.4Hz，1H)，4.30(d，J ＝ 14Hz，2H)，3.70-3.46(m，5H)，3.40-3.20(m，2H)，3.00(s，3H)，1.91-1.71(m，
5H)，1.60-1.05(m，6H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)。
5H)，1.60-1.05(m，6H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)。
[0857] 实例215：金刚烷-2-基-[4-(3S)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
[0858]
[0859] MS(ESI)：C20H30N4质量计算值，326.49；m/z实测值，327.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.1Hz，7.5Hz，1H)，5.96(d，J＝1.8Hz，1H)，4.12-3.69(m，6H)，2.88(s，3H)，2.67-2.59(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.20-1.75(m，14H)。
[0860] 实例216：3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}丙-1-醇。
[0861]
[0862] MS(ESI)：C13H22N4O质量计算值，250.35；m/z实测值，251.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62-6.59(m，1H)，4.25(d，J＝14.4Hz，2H)，3.66-3.59(m，4H)，3.48-3.15(m，6H)，2.93(s，3H)，1.86-1.78(m，2H)。
[0863] 实 例 217：N-{[(1S，2S，5S)-6，6- 二 甲 基 双 环 [3.1.1] 庚 -2- 基 ] 甲基}-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0864]
[0865] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值328.5；m/z实测值，329.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.55(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.36(dd，J ＝ 2.1Hz，7.2Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.10-3.50(m，5H)，3.40-3.20(m，2H)，2.81(s，3H)，2.56-2.33(m，4H)，2.31-1.94(m，5H)，
1.60-1.50(m，1H)，1.24(s，3H)，1.09(s，3H)，0.97(d，J＝9.9Hz，1H)
1.60-1.50(m，1H)，1.24(s，3H)，1.09(s，3H)，0.97(d，J＝9.9Hz，1H)
[0866] 实例218：金刚烷-1-基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
[0867]
[0868] MS(ESI)：C20H30N4质量计算值，326.49；m/z实测值，327.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.54(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.32(dd，J ＝ 2.4Hz，7.5Hz，1H)，5.81(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，4.00-3.50(m，5H)，2.76(s，3H)，2.53-2.48(m，1H)，2.33-2.28(m，1H)，2.12(br s，3H)，
2.01(s，6H)，1.75(s，6H)。
2.01(s，6H)，1.75(s，6H)。
[0869] 实例219：金刚烷-1-基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
[0870]
[0871] MS(ESI)：C20H30N4质量计算值，326.49；m/z实测值，327.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.4Hz，7.5Hz，1H)，6.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.30-4.10(m，2H)，3.70-3.40(m，6H)，2.93(s，3H)，2.13(s，3H)，2.01(s，6H)，1.75(t，J ＝
14Hz，6H)。
14Hz，6H)。
[0872] 实例220：金刚烷-1-基甲基-[4-(3R)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
[0873]
[0874] MS(ESI)：C21H32N4质量计算值，340.52；m/z实测值，341.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.1Hz，7.5Hz，1H)，5.91(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12-3.69(m，5H)，3.05(s，2H)，2.88(s，3H)，2.66-2.59(m，1H)，2.43-2.40(m，1H)，2.36(s，
3H)，1.82(dd，J＝12Hz，27Hz，6H)，1.70(s，6H)。
3H)，1.82(dd，J＝12Hz，27Hz，6H)，1.70(s，6H)。
[0875] 实例221：N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
[0876]
[0877] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值，328.5；m/z实测值，329.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.1Hz，7.5Hz，1H)，5.74(d，J＝2.1Hz，1H)，4.27(d，J＝14Hz，2H)，3.64(d，J＝12Hz，2H)，3.45(dd，J＝14Hz，12Hz，2H)，3.40-3.20(m，
4H)，2.97(s，3H)，2.43-2.38(m，2H)，2.04-1.94(m，5H)，1.60-1.50(m，1H)，1.24(s，3H)，
1.09(s，3H)，0.98(d，J＝9.6Hz，1H)。
4H)，2.97(s，3H)，2.43-2.38(m，2H)，2.04-1.94(m，5H)，1.60-1.50(m，1H)，1.24(s，3H)，
1.09(s，3H)，0.98(d，J＝9.6Hz，1H)。
[0878] 实例222：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺。
[0879]
[0880] MS(ESI)：C15H24N4O质量计算值，276.38；m/z实测值，277.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.1Hz，7.5Hz，1H)，5.85(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.61(m，10H)，2.86(s，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，
1.70-1.69(m，2H)。
1.70-1.69(m，2H)。
[0881] 实例223：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺。
[0882]+ 1
[0883] MS(ESI)：C15H24N4O质量计算值，276.38；m/z实测值，277.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.4Hz，7.5Hz，1H)，6.21(d，J＝2.4Hz，1H)，4.35(d，J ＝ 14Hz，2H)，4.05-4.01(m，2H)，3.88-3.48(m，7H)，3.40-3.20(m，2H)，3.04(s，
3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)。
3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)。
[0884] 实 例 224：N-{[(1S，2S，5S)-6，6- 二 甲 基 双 环 [3.1.1] 庚 -2- 基 ] 甲基}-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0885]+ 1
[0886] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值328.5；m/z实测值，329.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，6.36(dd，J＝2.1Hz，7.2Hz，1H)，5.74(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10-3.60(m，5H)，3.40-3.20(m，2H)，2.81(s，3H)，2.60-2.20(m，4H)，2.10-1.90(m，5H)，
1.70-1.50(m，1H)，1.24(s，3H)，1.09(s，3H)，0.97(d，J＝9.6Hz，1H)。
1.70-1.50(m，1H)，1.24(s，3H)，1.09(s，3H)，0.97(d，J＝9.6Hz，1H)。
[0887] 实例225：N-(环己基甲基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0888]+ 1
[0889] MS(ESI)：C17H28N4质量计算值288.44；m/z实测值，289.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.4Hz，7.5Hz，1H)，5.77(d，J＝2.4Hz，1H)，4.10-3.50(m，5H)，3.12(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.60-2.53(m，1H)，2.36-2.29(m，
1H)，1.87-1.60(m，6H)，1.38-1.02(m，5H)。
1H)，1.87-1.60(m，6H)，1.38-1.02(m，5H)。
[0890] 实例226：N-(环戊基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0891]
[0892] MS(ESI)：C16H26N4质量计算值，274.41；m/z实测值，275.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.37(d，J＝7.2Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.04-3.62(m，5H)，3.20(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.40-2.17(m，2H)，1.89-1.62(m，
6H)，1.34-1.28(m，2H)。
6H)，1.34-1.28(m，2H)。
[0893] 实例227：N-(环戊基甲基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0894]
[0895] MS(ESI)：C16H26N4质量计算值，274.41；m/z实测值，275.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，6.37(d，J＝7.2Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.04-3.62(m，5H)，3.20(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.58-2.53(m，1H)，2.36-2.19(m，2H)，1.89-1.62(m，
6H)，1.34-1.30(m，2H)。
6H)，1.34-1.30(m，2H)。
[0896] 实例228：N-环戊基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0897]+ 1
[0898] MS(ESI)：C15H24N4质量计算值，260.39；m/z实测值，261.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，6.37(d，J＝7.5Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.05-3.62(m，6H)，2.82(s，3H)，2.60-2.53(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，2.11-2.06(m，2H)，1.83-1.56(m，6H)。
[0899] 实例229：4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺。
[0900]
[0901] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.73(br s，1H)，9.60(br s，2H)，8.72(d，J ＝ 4.5Hz，1H)，8.29-8.10(m，2H)，7.73-7.36(m，3H)，6.34(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，5.84(s，1H)，4.84(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，
3.90-3.42(m，5H)，2.60(s，3H)，2.40-2.30(m，2H)。
3.90-3.42(m，5H)，2.60(s，3H)，2.40-2.30(m，2H)。
[0902] 实例230：4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺。
[0903]
[0904] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值，328.5；m/z实测值，329.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.39(br s，1H)，9.61(br s，2H)，8.05(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.66(m，1H)，6.29(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.96-3.40(m，6H)，2.60(s，3H)，2.50-2.30(m，3H)，
12.07-1.51(m，5H)，1.23(s，3H)，1.05(m，7H)。
12.07-1.51(m，5H)，1.23(s，3H)，1.05(m，7H)。
[0905] 实例231：N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0906]
[0907] MS(ESI)：C17H26N4质量计算值，286.42；m/z实测值，287.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.19(br s，1H)，9.59(br s，2H)，7.90(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.67(br s，1H)，6.28(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，5.65(s，1H)，3.89-3.50(m，6H)，2.59(s，3H)，2.33-2.17(m，4H)，
1.85-1.79(m，1H)，1.48-1.09(m，7H)。
1.85-1.79(m，1H)，1.48-1.09(m，7H)。
[0908] 实例232：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺。
[0909]
[0910] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值，328.5；m/z实测值，329.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.20(d，J＝14Hz，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.57(d，J＝12Hz，2H)，3.42(t，J＝13Hz，2H)3.17(t，J＝13Hz，
2H)，2.89(s，3H)，2.72-2.64(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，2.05-1.55(m，4H)，1.18(s，3H)，
1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05-1.00(m，1H)，1.00(s，3H)。
2H)，2.89(s，3H)，2.72-2.64(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，2.05-1.55(m，4H)，1.18(s，3H)，
1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05-1.00(m，1H)，1.00(s，3H)。
[0911] 实例233：N-叔丁基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0912]
[0913] MS(ESI)：C14H24N4质量计算值，248.37；m/z实测值，249.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，6.34-6.31(m，1H)，5.77(s，1H)，4.01-3.59(m，5H)，2.77(s，3H)，2.532.49(m，1H)，2.33-2.29(m，1H)，1.43(s，9H)。
[0914] 实例234：3-({4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[0915]
[0916] MS(ESI)：C13H22N4O质量计算值，250.35；m/z实测值，251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，6.27(d，J＝7.2Hz，1H)，5.70(br，1H)，3.94-3.21(m，10H)，2.72(s，3H)，2.48-2.43(m，1H)，2.27-2.23(m，1H)，1.81-1.73(m，2H)。
[0917] 实例235：N-环丙基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0918]
[0919] MS(ESI)：C13H20N4质量计算值，232.33；m/z实测值，233.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.52(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.33(dd，J ＝ 7.5Hz，J ＝ 2.1Hz，1H)，5.76(d，J ＝1.5Hz，1H)，3.96-3.52(m，4H)，2.52-2.41(m，2H)，2.30-2.21(m，1H)，0.88-0.82(m，2H)，
0.56-0.51(m，2H)。
0.56-0.51(m，2H)。
[0920] 实例236：N-(环戊基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
[0921]
[0922] MS(ESI)：C16H26N4质量计算值，274.41；m/z实测值，275.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66(d，J＝7.5Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.29(d，J＝14Hz，2H)，3.66(d，J＝12Hz，2H)，3.48(t，J＝13Hz，2H)，3.40-3.20(m，2H)，3.22(d，J＝7.2Hz，
2H)，2.98(s，3H)，2.27-2.17(m，1H)，1.90-1.62(m，6H)，1.34-1.30(m，2H)。
2H)，2.98(s，3H)，2.27-2.17(m，1H)，1.90-1.62(m，6H)，1.34-1.30(m，2H)。
[0923] 实例237：N-苄基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0924]
[0925] MS(ESI)：C17H22N4质量计算值，282.39；m/z实测值，283.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.49(br s，1H)，9.53(br s，2H)，8.22(s，1H)，7.69(s，1H)，7.41-7.33(m，5H)，6.30(d，J＝6.9Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.55(d，J＝5.4Hz，2H)，3.89-3.50(m，5H)，2.60(s，
3H)，2.40-2.20(m，2H)。
3H)，2.40-2.20(m，2H)。
[0926] 实例238：N-(2-甲氧基乙基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0927]
[0928] MS(ESI)：C13H22N4O质量计算值，250.35；m/z实测值，251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.38(dd，J＝7.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，5.83(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05-4.02(m，1H)，3.93-3.89(m，2H)，3.71-3.32(m，6H)，3.31(s，3H)，2.82(s，3H)，
2.61-2.54(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)。
2.61-2.54(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)。
[0929] 实例239：N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
[0930]
[0931] MS(ESI)：C13H22N4O质量计算值，250.35；m/z实测值，251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝7.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.20(d，J＝2.1Hz，1H)，4.3(d，J＝14.4Hz，2H)，3.67-3.21(m，13H)，2.98(s，3H)。
[0932] 实例240：2-甲基-1-({4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇。
[0933]+ 1
[0934] MS(ESI)：C14H24N4O质量计算值，264.37；m/z实测值，265.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，6.37(brd，J＝6.0Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.03-3.63(m，5H)，3.26(s，2H)，2.82(s，3H)，2.58-2.53(m，1H)，2.36-2.32(m，1H)，1.29(s，6H)。
[0935] 实例241：2-甲基-1-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}丙-2-醇。
[0936]
[0937] MS(ESI)：C14H24N4O质量计算值，264.37；m/z实测值，265.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(brd，J＝5.7Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.36(d，J＝14Hz，2H)，3.72-3.48(m，6H)，3.30-3.20(m，2H)，3.03(s，3H)，1.34(s，6H)。
[0938] 实例242：2-甲基-1-({4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇。
[0939]
[0940] MS(ESI)：C14H24N4O质量计算值，264.37；m/z实测值，265.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.06-3.63(m，5H)，3.27(s，2H)，2.83(s，3H)，2.61-2.51(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，1.30(s，6H)。
[0941] 实例243：N-丁基-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0942]
[0943] MS(ESI)：C14H24N4质量计算值，248.37；m/z实测值，249.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，6.39(d，J＝6.9Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.07-3.64(m，5H)，3.31(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.63-2.56(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，1.73-1.63(m，
2H)，1.55-1.48(m，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)。
2H)，1.55-1.48(m，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)。
[0944] 实例244：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺。
[0945]
[0946] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.89(d，J＝4.5Hz，1H)，8.62(m，1H)，8.13-8.05(m，2H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.16(s，2H)，4.43(d，J ＝ 13Hz，2H)，3.69-3.53(m，
4H)，3.30-3.20(m，2H)，3.01(s，3H)。
4H)，3.30-3.20(m，2H)，3.01(s，3H)。
[0947] 实例245：4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)吡啶-2-胺。
[0948]
[0949] MS(ESI)：C18H24N4质量计算值，296.42；m/z实测值，297.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.40(br s，1H)，9.64(br s，2H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.33-7.25(m，5H)，6.29(s，1H)，5.69(s，1H)，3.89-3.50(m，7H)，2.97-2.88(m，2H)，2.60(s，3H)，2.40-2.20(m，
2H)。
2H)。
[0950] 实例246：N-(4-氟苄基)-4-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0951]+ 1
[0952] MS(ESI)：C17H21FN4质量计算值，300.38；m/z实测值，301.1[M+H]。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.57(br s，1H)，9.56(br s，2H)，8.25(s，1H)，7.69(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.25-7.19(m，2H)，6.30(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.54(d，J ＝
5.7Hz，2H)，3.89-3.61(m，5H)，2.59(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)。
5.7Hz，2H)，3.89-3.61(m，5H)，2.59(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)。
[0953] 实例247：4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-2-胺。
[0954]
[0955] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值，328.5；m/z实测值，329.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.1Hz，7.2Hz，1H)，5.92(d，J＝2.1Hz，1H)，4.11-3.69(m，6H)，2.87(s，3H)，2.64-2.56(m，2H)，2.42-2.37(m，1H)，2.00-1.35(m，6H)，
1.11(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)。
1.11(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)。
[0956] 实例248：N-环戊基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
[0957]
[0958] MS(ESI)：C15H24N4质量计算值，260.39；m/z实测值，缺1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.60(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.64(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.27(d，J ＝ 14Hz，2H)，
3.99-3.97(m，1H)，3.64(d，J＝12Hz，2H)，3.45(t，J＝14Hz，2H)，3.22(t，J＝11Hz，2H)，
2.97(s，3H)，2.09-2.05(m，2H)，2.18-1.57(m，6H)。
3.99-3.97(m，1H)，3.64(d，J＝12Hz，2H)，3.45(t，J＝14Hz，2H)，3.22(t，J＝11Hz，2H)，
2.97(s，3H)，2.09-2.05(m，2H)，2.18-1.57(m，6H)。
[0959] 实例249：N-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
[0960]
[0961] MS(ESI)：C17H21FN4质量计算值，300.38；m/z实测值，301.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，6.70(d，J＝7.2Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.55(s，2H)，4.30(d，J＝14Hz，2H)，3.67(d，J＝12Hz，2H)，3.47(t，J＝
13Hz，2H)，3.24(t，J＝12Hz，2H)，2.99(s，3H)。
13Hz，2H)，3.24(t，J＝12Hz，2H)，2.99(s，3H)。
[0962] 实例250：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-苯乙基)吡啶-2-胺。
[0963]
[0964] MS(ESI)：C18H24N4质量计算值，296.42；m/z实测值，297.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.66(s，1H)，11.64(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.30-7.22(m，5H)，6.59(d，J＝6.9Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.69(br s，2H)，4.19(d，J＝13Hz，2H)，3.51-3.46(m，
4H)，3.08-2.84(m，4H)，2.76(s，3H)。
4H)，3.08-2.84(m，4H)，2.76(s，3H)。
[0965] 实例251：金刚烷-1-基甲基-[4-(3S)-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
[0966]+ 1
[0967] MS(ESI)：C21H32N4质量计算值，340.52；m/z实测值，341.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41(dd，J＝1.8Hz，7.5Hz，1H)，5.91(d，J＝1.5Hz，1H)，4.11-3.69(m，5H)，3.05(s，2H)，2.88(s，3H)，2.66-2.59(m，1H)，2.43-2.40(m，1H)，2.38(s，
3H)，1.82(dd，J＝12Hz，27Hz，6H)，1.70(s，6H)。
3H)，1.82(dd，J＝12Hz，27Hz，6H)，1.70(s，6H)。
[0968] 实例252：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-2-胺。
[0969]
[0970] MS(ESI)：C20H32N4质量计算值，328.5；m/z实测值，329.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.4Hz，7.8Hz，1H)，6.23(d，J＝2.1Hz，1H)，4.26(d，J ＝ 14Hz，2H)，3.90(dd，J ＝ 2.1Hz，11Hz，1H)，3.65(d，J ＝ 12Hz，2H)，3.47(t，J ＝ 13Hz，2H)，3.40-3.20(m，2H)，2.97(s，3H)，2.54-2.46(m，1H)，1.86-1.73(m，3H)，
1.53-1.27(m，2H)，1.10-0.90(m，1H)，1.04(s，3H)，0.95(s，3H)，0.90(s，3H)。
1.53-1.27(m，2H)，1.10-0.90(m，1H)，1.04(s，3H)，0.95(s，3H)，0.90(s，3H)。
[0971] 实例253：N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0972]
[0973] MS(ESI)：C18H28N4质量计算值，300.45；m/z实测值，[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，6.41(dd，J＝7.2Hz，2.1Hz，1H)，5.83(d，J＝2.1Hz，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.75-3.66(m，3H)，3.36-3.18(m，2H)，2.86(s，3H)，
2.64-2.57(m，1H)，2.40-2.21(m，3H)，1.92-1.90(m，1H)，1.63-1.23(m，7H)，0.85-0.79(m，
1H)。
2.64-2.57(m，1H)，2.40-2.21(m，3H)，1.92-1.90(m，1H)，1.63-1.23(m，7H)，0.85-0.79(m，
1H)。
[0974] 实例254：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-丁基吡啶-2-胺。
[0975]
[0976] 4-溴-N-丁基吡啶-2-胺。将4-溴-2-氟吡啶(2.0g，11.3mmol)和正丁-1-胺(752mg，10.3mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，10mL)中的溶液在100℃下搅拌1小时。让反应物冷却至室温，用DCM(50mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0-20％EtOAc-石油醚梯度洗脱)进行纯化，得到所需1
的产物(1.4g，45％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：7.88(d，J＝5.4Hz，1H)，6.70(d，J＝5.4Hz，
1H)，6.54(s，1H)，4.60(br s，1H)，3.26-3.19(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)，
0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
的产物(1.4g，45％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：7.88(d，J＝5.4Hz，1H)，6.70(d，J＝5.4Hz，
1H)，6.54(s，1H)，4.60(br s，1H)，3.26-3.19(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)，
0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0977] 1-(2-(丁基氨基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯。在氩气气氛下，向4-溴-N-丁基吡啶-2-胺(458mg，2mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯(410mg，2.2mmol)于无水二氧杂环己烷(12mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(200mg，0.22mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基磷)呫吨(Xant-phos)(200mg，0.24mmol)和t-BuONa(576mg，
6mmol)。将所得的反应物在100℃下搅拌2小时，然后用水(40mL)稀释，用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0-10％MeOH-DCM梯度洗脱)纯化，得到粗产物(纯度＞70％)。
6mmol)。将所得的反应物在100℃下搅拌2小时，然后用水(40mL)稀释，用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0-10％MeOH-DCM梯度洗脱)纯化，得到粗产物(纯度＞70％)。
[0978] (R)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-丁基吡啶-2-胺二盐酸盐。将上面获得的粗产物溶于MeOH(6mL)，然后加入氯化氢气体的醚溶液(约4N，10mL)。将所得的反应物在环境温度下搅拌20小时。将反应物减压浓缩，通过制备型高效液相色谱纯化，得到所需的产1
物(两步50mg，6.7％收率)。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.39(d，J＝6.9Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.89(m，1H)，4.15(m，1H)，3.74-3.66(m，3H)，3.38-3.29(m，2H)，
2.60-2.53(m，1H)，2.34-2.30(m，1H)，1.73-1.64(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.02(t，J ＝+
7.5Hz，3H)；LC-MS：m/z＝235.2[M+H]，tR＝0.92min；HPLC：100％(214nm)，97％(254nm)，tR＝4.84min。
物(两步50mg，6.7％收率)。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.39(d，J＝6.9Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.89(m，1H)，4.15(m，1H)，3.74-3.66(m，3H)，3.38-3.29(m，2H)，
2.60-2.53(m，1H)，2.34-2.30(m，1H)，1.73-1.64(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.02(t，J ＝+
7.5Hz，3H)；LC-MS：m/z＝235.2[M+H]，tR＝0.92min；HPLC：100％(214nm)，97％(254nm)，tR＝4.84min。
[0979] 实例255至实例297的化合物用与实例254所述相似的方法制备。
[0980] 实例255：金刚烷-1-基甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
[0981]
[0982] MS(ESI)：C21H32N4质量计算值，340.52；m/z实测值，341.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.4Hz，7.5Hz，1H)，5.29(d，J＝2.1Hz，1H)，4.40-4.20(m，2H)，3.80-3.20(m，6H)，3.07(s，2H)，3.04(s，3H)，2.07(s，3H)，1.82(dd，J ＝
12Hz，27Hz，6H)，1.70(s，6H)。
12Hz，27Hz，6H)，1.70(s，6H)。
[0983] 实 例 256：N-( 环 己 基 甲 基)-4-[(3aR，6aR)- 六 氢 吡 咯 并 [3，4-b] 吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺。
[0984]
[0985] MS(ESI)：C18H28N4质量计算值，300.45；m/z实测值，301.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.56(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.37(dd，J ＝ 2.4Hz，7.5Hz，1H)，5.78(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，3.95-3.78(m，3H)，3.51-3.37(m，4H)，3.12(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，
2.41-2.33(m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，1.87-1.64(m，6H)，1.40-1.02(m，5H)。
2.41-2.33(m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，1.87-1.64(m，6H)，1.40-1.02(m，5H)。
[0986] 实例257：4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-2-胺。
[0987]
[0988] MS(ESI)：C15H24N4质量计算值，260.39；m/z实测值，261.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.57(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.39(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.02-3.76(m，3H)，3.53-3.39(m，4H)，3.12(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.39-2.35(m，1H)，
2.14-1.93(m，2H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)。
2.14-1.93(m，2H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)。
[0989] 实例258：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺。
[0990]+ 1
[0991] MS(ESI)：C15H19N5质量计算值，269.35；m/z实测值，270.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.84(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，8.60(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，8.11-7.99(m，2H)，7.69(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.46(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.09(s，2H)，4.09(br，s，1H)，3.85-3.34(m，4H)，2.58-2.45(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)。
[0992] 实例259：N-环戊基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺。
[0993]
[0994] MS(ESI)：C14H22N4质量计算值，246.36；m/z实测值，247.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.21(br，s，1H)，10.06(br，s，2H)，8.10(br，s，1H)，7.80-7.60(m，1H)，6.08(d，J＝ 6.6Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.20(br，s，1H)，4.32-3.95(m，7H)，2.53(s，3H)，1.71-1.59(m，8H)。
[0995] 实例260：4-哌嗪-1-基-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺。
[0996]
[0997] MS(ESI)：C15H19N5质量计算值，269.35；m/z实测值，270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.85(d，J＝5.7Hz，1H)，6.63(t，J＝4.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(t，J＝6.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.77(d，J＝6.9Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.15(s，2H)，3.91(br，s，4H)，3.36-3.30(m，4H)。
[0998] 实 例 261：N-( 环 戊 基 甲 基)-4-[(3aR，6aR)- 六 氢 吡 咯 并 [3，4-b] 吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺。
[0999]
[1000] MS(ESI)：C17H26N4质量计算值，286.42；m/z实测值，287.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.57(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.39(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，5.81(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.01-3.76(m，3H)，3.52-3.37(m，4H)，3.21(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，
2.42-2.35(m，1H)，2.26-2.08(m，2H)，1.92-1.60(m，6H)，1.35-1.29(m，2H)。
2.42-2.35(m，1H)，2.26-2.08(m，2H)，1.92-1.60(m，6H)，1.35-1.29(m，2H)。
[1001] 实例262：N-环戊基-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺。
[1002]
[1003] MS(ESI)：C16H24N4质量计算值，272.4；m/z实测值，273.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.28(br s，1H)，9.96(br s，1H)，9.68(br s，1H)，7.97(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，6.22(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.29-3.65(m，7H)，3.40-3.20(m，
2H)，2.14-1.90(m，4H)，1.67-1.42(m，6H)。
2H)，2.14-1.90(m，4H)，1.67-1.42(m，6H)。
[1004] 实例263：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苄基)吡啶-2-胺。
[1005]+ 1
[1006] MS(ESI)：C16H19FN4质量计算值，286.36；m/z实测值，287.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.54(s，1H)，7.40(br s，2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.32(s，1H)，5.70(s，1H)，4.48(s，2H)，3.79(br s，1H)，3.90-3.40(m，4H)，2.47(br s，1H)，2.24(br s，1H)。
[1007] 实例264：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺。
[1008]+ 1
[1009] MS(ESI)：C12H20N4O质量计算值，236.32；m/z实测值，237.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.57(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.36(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.12(br，s，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.70-3.59(m，5H)，3.52-3.50(m，2H)，3.47-3.34(m，5H)，2.56-2.52(m，
1H)，2.30-2.26(m，1H)。
1H)，2.30-2.26(m，1H)。
[1010] 实例265：N-双环[2.2.1]庚-2-基-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-胺。
[1011]
[1012] MS(ESI)：C17H26N4质量计算值，286.42；m/z实测值，287.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝7.5Hz，2.1Hz，1H)，5.98(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.78(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.42-3.36(m，3H)，2.41(br s，1H)，2.33-2.27(m，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.68-1.60(m，3H)，1.50-1.28(m，4H)。
[1013] 实例266：金刚烷-2-基-[4-(3aR，6aR)-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-吡啶-2-基]-胺。
[1014]
[1015] MS(ESI)：C21H30N4质量计算值，338.5；m/z实测值，339.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.64(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.43(dd，J ＝ 2.1Hz，7.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.04-3.81(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)，2.46-2.39(m，1H)，2.20-1.75(m，
15H)。
15H)。
[1016] 实例267：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-苄基吡啶-2-胺。
[1017]
[1018] MS(ESI)：C16H20N4质量计算值，268.36；m/z实测值，269.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.57(d，J＝6.3Hz，1H)，7.37-7.28(m，5H)，6.34(d，J＝6.0Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.52(s，2H)，3.80(br s，1H)，3.90-3.40(m，4H)，2.48(br s，1H)，2.25(br s，1H)。
[1019] 实例268：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基吡啶-2-胺。
[1020]
[1021] MS(ESI)：C14H22N4质量计算值，246.36；m/z实测值，247.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，6.33(d，J＝6.9Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.10-3.61(m，6H)，2.55-2.27(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)，2.07-2.03(m，2H)，1.77-1.56(m，6H)。
[1022] 实例269：4-哌嗪-1-基-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺。
[1023]+ 1
[1024] MS(ESI)：C19H30N4质量计算值，314.48；m/z实测值，315.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.61(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.65(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.17(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，3.98-3.82(m，5H)，3.40-3.30(m，5H)，2.80-2.72(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，2.13-2.06(m，
1H)，2.00-.87(m，2H)，1.69-1.63(m，1H)，1.27(s，3H)，1.24-1.08(m，6H)。
1H)，2.00-.87(m，2H)，1.69-1.63(m，1H)，1.27(s，3H)，1.24-1.08(m，6H)。
[1025] 实例270：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-双环[2.2.1]庚-2-基吡啶-2-胺。
[1026]+ 1
[1027] MS(ESI)：C16H24N4质量计算值，272.4；m/z实测值，273.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.1Hz，7.5Hz，1H)，5.71(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12-3.42(m，6H)，2.51-2.48(m，1H)，2.40-2.21(m，3H)，1.95-1.88(m，1H)，1.65-1.20(m，
7H)。
7H)。
[1028] 实例271：N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺。
[1029]
[1030] MS(ESI)：C19H30N4质量计算值，314.48；m/z实测值，315.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，6.36(dd，J＝2.4Hz，7.5Hz，1H)，5.80(d，J＝2.4Hz，1H)，4.55-4.46(m，1H)，3.97-3.74(m，3H)，3.51-3.36(m，5H)，2.40-2.33(m，1H)，2.20-2.00(m，
1H)，1.89-1.69(m，5H)，1.47-1.02(m，6H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)。
1H)，1.89-1.69(m，5H)，1.47-1.02(m，6H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)。
[1031] 实例272：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺。
[1032]
[1033] MS(ESI)：C19H30N4质量计算值，314.48；m/z实测值，315.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.56(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，6.35(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.10-3.62(m，6H)，2.76-2.70(m，1H)，2.47(br s，2H)，2.28(br s，1H)，2.08-1.62(m，4H)，1.26(s，3H)，
1.20-1.00(m，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，1.07(s，3H)。
1.20-1.00(m，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，1.07(s，3H)。
[1034] 实例273：1-({4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇。
[1035]
[1036] MS(ESI)：C13H22N4O质量计算值，250.35；m/z实测值，251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.26(s，1H)，8.54(br s，3H)，7.62(s，2H)，6.22(s，1H)，5.79(s，1H)，3.93-3.40(m，5H)，3.18(m，2H)，2.29-2.15(m，2H)，1.14(s，6H)。
[1037] 实例274：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环己基吡啶-2-胺。
[1038]
[1039] MS(ESI)：C15H24N4质量计算值，260.39；m/z实测值，261.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，6.40(d，J＝7.2Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.17-3.51(m，6H)，2.62-2.53(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)，2.07-1.73(m，5H)，1.55-1.32(m，5H)。
[1040] 实例275：N-(环戊基甲基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺。
[1041]
[1042] MS(ESI)：C15H24N4质量计算值，260.39；m/z实测值，261.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.39(br，s，1H)，10.08(br，s，2H)，7.92(br，s，1H)，7.69-7.66(m，1H)，6.10(d，J＝ 6.6Hz，1H)，5.62(s，1H)，4.80(br，s，1H)，4.34-4.18(m，6H)，3.18-3.15(m，2H)，2.53(s，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.79-1.24(m，8H)。
[1043] 实例276：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)吡啶-2-胺。
[1044]+ 1
[1045] MS(ESI)：C17H22N4质量计算值，282.39；m/z实测值，283.2[M+H]。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.35(s，1H)，8.55(br s，3H)，7.80(s，1H)，7.62(m，1H)，7.29-7.22(m，5H)，6.25(d，J＝6.0Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.21-3.48(m，7H)，2.85(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)。
[1046] 实例277：4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺。
[1047]
[1048] MS(ESI)：C16H24N4O质量计算值，288.4；m/z实测值，289.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.1Hz，7.5Hz，1H)，5.85(d，J＝1.8Hz，1H)，4.57-4.50(m，1H)，4.04-3.77(m，5H)，3.62-2.40(m，7H)，2.43-2.33(m，1H)，2.20-1.98(m，
3H)，1.69-1.61(m，2H)。
3H)，1.69-1.61(m，2H)。
[1049] 实例278：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)吡啶-2-胺。
[1050]
[1051] MS(ESI)：C15H24N4质量计算值，260.39；m/z实测值，261.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.39(dd，J＝7.5Hz，1.8Hz，1H)，5.81(d，J＝1.5Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.15(m，1H)，3.89-3.66(m，3H)，3.23(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.60-2.53(m，1H)，
2.31-2.22(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.75-1.65(m，4H)，1.37-1.31(m，2H)。
2.31-2.22(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.75-1.65(m，4H)，1.37-1.31(m，2H)。
[1052] 实例279：1-({4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇。
[1053]+ 1
[1054] MS(ESI)：C13H22N4O质量计算值，250.35；m/z实测值，251.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，6.39(d，J＝7.2Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.19(m，1H)，3.89(m，1H)，3.73-3.65(m，3H)，3.29(s，2H)，2.58-2.55(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，1.31(s，6H)。
[1055] 实例280：N-叔丁基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺。
[1056]+ 1
[1057] MS(ESI)：C13H22N4质量计算值，234.35；m/z实测值，235.2[M+H]。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.32(br，s，1H)，10.13(br，s，2H)，7.75-7.71(m，2H)，6.08(d，J＝5.7Hz.，1H)，5.51-5.39(m，3H)，4.40-4.25(m，5H)，2.54(s，3H)，1.38(s，9H)。
[1058] 实例281：N-环丙基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺。
[1059]
[1060] MS(ESI)：C12H18N4质量计算值，218.3；m/z实测值，219.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.36(br，s，1H)，10.21(br，s，2H)，8.33(br，s，1H)，7.69(t，J ＝ 6.3Hz，1H)，6.15(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.54(br，s，4H)，4.34-4.15(m，5H)，2.53(s，3H)，
0.85-0.84(m，2H)，0.54(s，2H)。
0.85-0.84(m，2H)，0.54(s，2H)。
[1061] 实例282：2-甲基-1-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-醇。
[1062]
[1063] MS(ESI)：C13H22N4O质量计算值，250.35；m/z实测值，251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.27(br，s，1H)，10.02(br，s，2H)，7.68-7.61(m，2H)，6.08(d.J ＝ 6.6Hz，1H)，5.69s，1H)，4.33-4.20(m，7H)，3.17(d，J＝5.4Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.16(s，6H)。
[1064] 实例283：3-({4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇。
[1065]
[1066] MS(ESI)：C12H20N4O质量计算值，236.32；m/z实测值，237.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.47(br，s，1H)，10.23(br，s，2H)，7.88(br，s，1H)，7.64(t，J ＝ 6.6Hz，1H)，6.08(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.71(br，s，4H)，4.33-4.15(m，5H)，3.49(t，J ＝
6.3Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.73-1.65(m，2H)。
6.3Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.73-1.65(m，2H)。
[1067] 实例284：4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺。
[1068]
[1069] MS(ESI)：C19H30N4质量计算值，314.48；m/z实测值，315.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.27(br，s，1H)，9.97(br，s，2H)，8.06(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.65(d，J ＝6.6Hz，1H)，6.05(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，5.61(s，1H)，4.34-4.15(m，7H)，4.15(br，s，1H)，
2.70-2.63(m，1H)，2.55(s，3H)，2.37(br，s，1H)，2.05-1.94(m，2H)，1.84-1.81(m，1H)，
1.53-1.48(m，1H)，1.09(s，3H)，1.06-0.94(m，6H)。
2.70-2.63(m，1H)，2.55(s，3H)，2.37(br，s，1H)，2.05-1.94(m，2H)，1.84-1.81(m，1H)，
1.53-1.48(m，1H)，1.09(s，3H)，1.06-0.94(m，6H)。
[1070] 实例285：N-苄基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺。
[1071]
[1072] MS(ESI)：C16H20N4质量计算值，268.36；m/z实测值，269.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.60(br，s，1H)，10.08(br，s，2H)，8.32-8.28(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.38-7.28(m，5H)，6.10(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.45(br，s，2H)，4.52(d，J ＝
5.7Hz，2H)，4.23-4.14(m，5H)，2.51(s，3H)。
5.7Hz，2H)，4.23-4.14(m，5H)，2.51(s，3H)。
[1073] 实例286：N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺。
[1074]+ 1
[1075] MS(ESI)：C12H20N4O质量计算值，236.32；m/z实测值，237.2[M+H]。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.43(br，s，1H)，10.15(br，s，2H)，7.78(br，s，1H)，7.65(t，J ＝ 6.3Hz，1H)，6.10(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，5.64(s，1H)，4.36-4.14(m，9H)，3.48-3.42(m，4H)，3.3(s，3H)，
2.53(s，3H)。
2.53(s，3H)。
[1076] 实例287：4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]吡啶-2-胺。
[1077]+ 1
[1078] MS(ESI)：C21H32N4质量计算值，340.52；m/z实测值，341.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.56(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.38(dd，J ＝ 7.5Hz，J ＝ 2.1Hz，1H)，5.80(d，J ＝1.8Hz，1H)，4.50-4.46(m，1H)，3.98-3.74(m，4H)，3.50-3.41(m，4H)，2.77-2.69(m，1H)，
2.51-2.30(m，2H)，2.14-1.67(m，4H)，1.64-1.63(m，1H)，1.28(s，3H)，1.18-1.05(m，7H)。
2.51-2.30(m，2H)，2.14-1.67(m，4H)，1.64-1.63(m，1H)，1.28(s，3H)，1.18-1.05(m，7H)。
[1079] 实例288：N-叔丁基-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺。
[1080]
[1081] MS(ESI)：C15H24N4质量计算值，260.39；m/z实测值，261.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，6.37(d，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.49(t，J＝6.6Hz，1H)，4.01-3.75(m，4H)，3.51-3.30(m，2H)，2.39-2.32(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.47(s，
9H)。
9H)。
[1082] 实例289：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺。
[1083]
[1084] MS(ESI)：C12H20N4O质量计算值，236.32；m/z实测值，237.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，6.30(d，J＝6.6Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.06(m，1H)，3.79(m，1H)，3.57-3.54(m，5H)，3.43-3.39(m，2H)，3.34(s，3H)，2.49-2.44(m，1H)，2.21-2.19(m，
1H)。
1H)。
[1085] 实例290：2-甲基-1-[(4-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]丙-2-醇。
[1086]
[1087] MS(ESI)：C13H22N4O质量计算值，250.35；m/z实测值，251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.23(d，J＝1.8Hz，1H)，3.86-3.82(m，4H)，3.55(s，3H)，3.39-3.36(m，4H)，1.28(s，6H)。
[1088] 实例291：N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺。
[1089]
[1090] MS(ESI)：C21H32N4质量计算值，340.52；m/z实测值，341.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.50(d，J＝ 7.5Hz，1H)，6.31(dd，J ＝ 2.1Hz，7.2Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.43(t，J＝ 6.0Hz，1H)，3.93-3.68(m，3H)，3.45-3.20(m，6H)，2.44-2.25(m，3H)，2.06-1.90(m，6H)，1.57-1.52(m，1H)，1.52(s，3H)，1.19(s，3H)，0.93(d，J＝9.6Hz，1H)。
[1091] 实例292：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基吡啶-2-胺。
[1092]
[1093] MS(ESI)：C14H22N4质量计算值，246.36；m/z实测值，247.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.25(br，s，1H)，8.57(br，s，3H)，7.95(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.64(t，J ＝6.3Hz，1H)，6.27(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.04-3.87(m，3H)，3.66-3.40(m，4H)，
2.38-2.18(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.70-1.24(m，6H)。
2.38-2.18(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.70-1.24(m，6H)。
[1094] 实例293：N-(2，2-二 甲基丙基)-4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并 [3，4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶-2-胺。
[1095]
[1096] MS(ESI)：C16H26N4质量计算值，274.41；m/z实测值，275.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，6.38(dd，J＝2.4Hz，7.5Hz，1H)，5.90(d，J＝2.4Hz，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.00-3.75(m，3H)，3.52-3.37(m，4H)，3.11(s，2H)，2.40-2.34(m，1H)，
2.12-2.08(m，1H)，1.03(s，9H)。
2.12-2.08(m，1H)，1.03(s，9H)。
[1097] 实例294：4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(2-苯乙基)吡啶-2-胺。
[1098]
[1099] MS(ESI)：C17H22N4质量计算值，282.39；m/z实测值，283.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.38(br，s，1H)，10.08(br，s，2H)，7.83-7.63(m，2H)，7.32-7.22(m，5H)，6.09(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.03(br，s，2H)，4.33-3.98(m，5H)，3.52-3.46(m，
2H)，2.87(t.，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)。
2H)，2.87(t.，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)。
[1100] 实例295：N-(4-氟苄基)-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-胺。
[1101]
[1102] MS(ESI)：C16H19FN4质量计算值，286.36；m/z实测值，287.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.55(br，s，1H)，9.99(br，s，2H)，8.28(br，s，1H)，7.68(t，J ＝ 6.3Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，6.11(d，J＝5.7Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.51(d，5.7Hz，
2H)，4.21-4.14(m，7H)，2.53(s，3H)。
2H)，4.21-4.14(m，7H)，2.53(s，3H)。
[1103] 实例296：金刚烷-1-基-[4-(3aR，6aR)-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-吡啶-2-基]-胺。
[1104]+ 1
[1105] MS(ESI)：C21H30N4质量计算值，338.5；m/z实测值，339.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，6.32(d，J＝7.5Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.44(t，J＝6.6Hz，1H)，3.91-3.68(m，4H)，3.46-3.40(m，3H)，2.34-2.28(m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，2.13(s，
3H)，2.06(s，6H)，1.75(s，6H)。
3H)，2.06(s，6H)，1.75(s，6H)。
[1106] 实例297：4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺。
[1107]+ 1
[1108] MS(ESI)：C15H19N5质量计算值，269.35；m/z实测值，270.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.76(d，J＝5.4Hz，1H)，8.55(t，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(t，J＝6.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，6.18(d，J＝6.9Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.01(s，2H)，4.41(br，s，2H)，4.25-4.21(m，3H)，2.65(s，3H)。
[1109] 实例298：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)哒嗪-3-胺。
[1110]
[1111] 3，4，5-三氯哒嗪。将4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(2g，12mmol)于20mL磷酰三氯中的溶液加热回流2小时。减压除去溶剂。在搅拌下将残余物倒入水中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发得到粗产物(美国专利申请公布US 6800758(Egis Gyogyszergyar Rt.，Hung.，2004年10月5日)。将粗产物用丙1
酮/水重结晶，得到产物(2g，83％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)；LC-MS：m/z＝+
182.9[M+H]。
酮/水重结晶，得到产物(2g，83％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)；LC-MS：m/z＝+
182.9[M+H]。
[1112] 1-(5，6-二氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯。在环境温度下向搅拌下的3，4，5-三氯哒嗪(500mg，5.5mmol)和DIPEA(1mL)于丙-2-醇(5mL)中的溶液加入吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯(508mg，5.5mmol)。除去溶剂，将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)纯化，得到所需的标题产物(500mg，1
55％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.42(s，1H)，5.06(br s，1H)，4.36(br s，1H)，4.05-3.99(m，
1H)，3.90-3.66(m，3H)，2.28-2.23(m，1H)，2.09-2.07(m，1H)，1.48(s，9H)；LC-MS：m/z ＝+
333.1[M+H]
55％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.42(s，1H)，5.06(br s，1H)，4.36(br s，1H)，4.05-3.99(m，
1H)，3.90-3.66(m，3H)，2.28-2.23(m，1H)，2.09-2.07(m，1H)，1.48(s，9H)；LC-MS：m/z ＝+
333.1[M+H]
[1113] 1-(5-氯-6-(2-甲氧基乙基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯。将100mg 1-(5，6-二氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯和2-甲氧基乙胺(1mL)的混合物于微波中在145℃下加热40min。将混合物浓缩，通过硅胶柱色谱+(EA/PE＝1/4，v/v)纯化粗产物，得到标题产物(50mg，45％)。LC-MS：m/z＝372.2[M+H]。
[1114] 1-(6-(2-甲氧基乙基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯。向1-(5-氯-6-(2-甲氧基乙基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯
(50mg，0.13mmol)和甲酸铵(HCOONH4)(85mg，1.3mmol)于MeOH(2mL)中的混合物加入10％Pd/C(20mg)。将所得的混合物回流2小时。让反应物冷却至室温，然后过滤。浓缩滤液，用EA(20mL)稀释并用盐水(10mL×2)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通
1
过制备型薄层色谱(PE/EA＝1/5，v/v)纯化，得到油状产物(20mg，44％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.02(s，1H)，5.46(s，1H)，5.10-5.08(m，1H)，4.91(br s，1H)，4.33-4.26(m，1H)，
3.59-3.51(m，4H)，3.40-3.35(m，4H)，3.19-3.15(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，1.99-1.97(m，+
1H)，1.44(s，9H)；LC-MS：m/z＝338.2[M+H]。
(50mg，0.13mmol)和甲酸铵(HCOONH4)(85mg，1.3mmol)于MeOH(2mL)中的混合物加入10％Pd/C(20mg)。将所得的混合物回流2小时。让反应物冷却至室温，然后过滤。浓缩滤液，用EA(20mL)稀释并用盐水(10mL×2)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通
1
过制备型薄层色谱(PE/EA＝1/5，v/v)纯化，得到油状产物(20mg，44％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.02(s，1H)，5.46(s，1H)，5.10-5.08(m，1H)，4.91(br s，1H)，4.33-4.26(m，1H)，
3.59-3.51(m，4H)，3.40-3.35(m，4H)，3.19-3.15(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，1.99-1.97(m，+
1H)，1.44(s，9H)；LC-MS：m/z＝338.2[M+H]。
[1115] (R)-5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)哒嗪-3-胺二盐酸盐。向1-(6-(2-甲氧基乙基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯(198mg，
0.59mmol)于MeOH(3mL)中的溶液加入7N HCl的醚溶液(10mL)。将反应物在室温下搅拌
1
16小时。将反应物减压浓缩，得到所需的浅黄色固体产物(94.5mg，52％)。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.14(s，1H)，6.12(s，1H)，4.15-3.54(m，9H)，3.40(s，3H)，2.57-2.52(m，1H)，+
2.32-2.30(m，1H)；C11H19N5O质量计算值，237.31；LC-MS：m/z＝238.2[M+H]，tR＝0.3min；
HPLC：99％(214nm)，95％(254nm)，tR＝4.4min。
0.59mmol)于MeOH(3mL)中的溶液加入7N HCl的醚溶液(10mL)。将反应物在室温下搅拌
1
16小时。将反应物减压浓缩，得到所需的浅黄色固体产物(94.5mg，52％)。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.14(s，1H)，6.12(s，1H)，4.15-3.54(m，9H)，3.40(s，3H)，2.57-2.52(m，1H)，+
2.32-2.30(m，1H)；C11H19N5O质量计算值，237.31；LC-MS：m/z＝238.2[M+H]，tR＝0.3min；
HPLC：99％(214nm)，95％(254nm)，tR＝4.4min。
[1116] 实例299至实例310的化合物用与实例298所述相似的方法制备。
[1117] 实例299：5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(4，4，4-三氟丁基)哒嗪-3-胺。
[1118]+ 1
[1119] MS(ESI)：C12H18F3N5质量计算值，289.31；m/z实测值，290.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，5.88(d，J＝2.4Hz，1H)，4.60-4.40(m，2H)，4.31-4.22(m，3H)，3.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.26-2.18(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)。
5 3 5
5 3 5
[1120] 实例300：N-(2-氨基乙基)-N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基哒嗪-3，5-二胺。
[1121]
[1122] MS(ESI)：C12H23N5质量计算值，237.35；m/z实测值，238.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.79(t，J＝6.6Hz，2H)，3.21-3.08(m，7H)，0.94(s，9H)。
[1123] 实例301：5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[(1S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]哒嗪-3-胺。
[1124]
[1125] MS(ESI)：C18H29N5质量计算值，315.47；m/z实测值，316.3[M+H]+。1HNMR(300MHz，CD3OD)：7.94(s，1H)，5.98(s，1H)，4.70-4.30(m，5H)，4.02-3.99(m，1H)，2.81(s，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.16-1.72(m，4H)，1.40-1.30(m，1H)，1.32(s，3H)，
1.20(d，J＝7.2Hz，3H)，1.09(s，3H)。
1.20(d，J＝7.2Hz，3H)，1.09(s，3H)。
[1126] 实例302：N5-(2-氨基-乙基)-N3-双环[2.2.1]庚-2-基-N5-甲基-哒嗪-3，5-二胺。
[1127]
[1128] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.19(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.08(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，3.77(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，3.44-3.42(m，1H)，3.14(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.24(d，J ＝ 21Hz，2H)，
1.88-1.81(m，1H)，1.58-1.14(m，7H)。
1.88-1.81(m，1H)，1.58-1.14(m，7H)。
[1129] 实例303：N5-(2-氨基乙基)-N3-(环戊基甲基)-N5-甲基哒嗪-3，5-二胺。
[1130]
[1131] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.36；m/z实测值，250.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.78(t，J＝6.9Hz，2H)，3.21-3.10(m，7H)，1.81-1.53(m，7H)，1.25-1.20(m，2H)。
[1132] 实例304：5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)哒嗪-3-胺。
[1133]+ 1
[1134] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.41；m/z实测值，288.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，6.12(d，J＝2.1Hz，1H)，4.20-3.50(m，5H)，3.40-3.00(m，2H)，2.64-2.57(m，1H)，2.40-2.20(m，3H)，1.96-0.82(m，9H)。
[1135] 实例305：3-({5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇。
[1136]
[1137] MS(ESI)：C13H21N5O质量计算值，263.35；m/z实测值，264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.11(s，1H)，6.08(s，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.05-3.84(m，2H)，3.76-3.66(m，2H)，3.56-3.41(m，5H)，2.39-2.33(m，1H)，2.11-2.09(m，1H)，1.92-1.83(m，2H)。
[1138] 实例306：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-{[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}哒嗪-3-胺。
[1139]+ 1
[1140] MS(ESI)：C17H27N5质量计算值，301.44；m/z实测值，302.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.79(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.60-4.40(m，2H)，4.30-4.10(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，1.94-1.85(m，5H)，1.50-1.40(m，1H)，1.14(s，3H)，
0.99(s，3H)，0.88(d，J＝9.9Hz，1H)。
0.99(s，3H)，0.88(d，J＝9.9Hz，1H)。
[1141] 实例307：5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[1142]
[1143] MS(ESI)：C14H25N5质量计算值，263.39；m/z实测值，264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04-4.03(m，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.53-3.49(m，2H)，3.43-3.41(m，2H)，3.20(s，2H)，2.30-2.28(m，2H)，1.06(s，9H)。
[1144] 实例308：N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)哒嗪-3-胺。
[1145]
[1146] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.41；m/z实测值，288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.35(s，1H)，6.22(s，1H)，4.03-4.02(m，2H)，3.79-3.77(m，2H)，3.55-3.49(m，3H)，3.42-3.37(m，3H)，2.32-2.28(m，3H)，1.99-1.92(m，1H)，1.70-1.62(m，3H)，1.59-1.22(m，
4H)。
4H)。
[1147] 实例309：N-环丙基-5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]哒嗪-3-胺。
[1148]
[1149] MS(ESI)：C13H19N5质量计算值，245.33；m/z实测值，246.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，6.07(d，J＝2.1Hz，1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.99-3.40(m，7H)，2.67-2.62(m，1H)，2.41-2.37(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.01-0.95(m，2H)，
0.71-0.66(m，2H)。
0.71-0.66(m，2H)。
[1150] 实例310：N-丁基-5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]哒嗪-3-胺。
[1151]+ 1
[1152] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，6.06(d，J＝2.1Hz，1H)，4.54-4.50(m，1H)，4.08-3.40(m，7H)，3.33-3.31(m，2H)，2.41-2.34(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.73-1.63(m，2H)，
1.51-1.44(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)。
1.51-1.44(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)。
[1153] 实例311：N-(环戊基甲基)-4-哌嗪-1-基吡啶-2-胺。
[1154]
[1155] 本标题化合物用与实例254相似的方法制备。MS(ESI)：C15H24N4质量计算值，260.39；m/z 实 测 值，261.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.55(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
6.59(dd，J＝ 7.5Hz，J＝ 1.8Hz，1H)，6.09(d.J＝ 1.8Hz，1H)，3.79(t，J＝ 5.7Hz，4H)，
3.33(t，J ＝ 5.1Hz，4H)，3.17(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.20-2.15(m，1H)，1.87-1.81(m，2H)，
1.66-1.58(m，4H)，1.29-1.23(m，2H)。
6.59(dd，J＝ 7.5Hz，J＝ 1.8Hz，1H)，6.09(d.J＝ 1.8Hz，1H)，3.79(t，J＝ 5.7Hz，4H)，
3.33(t，J ＝ 5.1Hz，4H)，3.17(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.20-2.15(m，1H)，1.87-1.81(m，2H)，
1.66-1.58(m，4H)，1.29-1.23(m，2H)。
[1156] 实例312至实例371的化合物用与实例298所述相似的方法制备。
[1157] 实例312：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)哒嗪-3-胺。
[1158]+ 1
[1159] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.41；m/z实测值，288.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，6.10(d，J＝2.1Hz，1H)，4.20-3.50(m，5H)，3.40-3.00(m，2H)，2.64-2.57(m，1H)，2.40-2.20(m，3H)，2.00-0.82(m，9H)。
[1160] 实例313：3-({5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇。
[1161]
[1162] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(br，s，1H)，6.06(s，1H)，4.14(s，1H)，3.84-3.54(m，6H)，3.45-3.41(m，2H)，2.55-2.51(m，1H)，2.28(br，s，1H)，1.88(t，J＝6.6Hz，2H)。
[1163] 实例314：3-[(5-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)氨基]丙-1-醇。
[1164]
[1165] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.37(s，1H)，6.42(br，s，1H)，3.89(br，s，4H)，3.69(t，J ＝ 5.4Hz，2H)，3.47-3.47(m，6H)，1.89(t，J＝6.3Hz，2H)。
[1166] 实例315：N-环丙基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1167]+ 1
[1168] MS(ESI)：C11H17N5质量计算值，219.29；m/z实测值，220.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.38(s，1H)，6.37(s，1H)，3.87-3.85(m，4H)，3.37-3.36(m，4H)，2.62-2.60(br，s，1H)，0.97-0.91(m，2H)，0.65(br，s，2H)。
[1169] 实例316：N-(环戊基甲基)-5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)哒嗪-3-胺。
[1170]
[1171] MS(ESI)：C15H25N5质量计算值，275.4；m/z实测值，276.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04-4.02(m，2H)，3.80-3.78(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.42-3.37(m，2H)，3.28(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.30-2.22(m，3H)，
1.93-1.91(m，2H)，1.73-1.65(m，4H)，1.34-1.32(m，2H)。
1.93-1.91(m，2H)，1.73-1.65(m，4H)，1.34-1.32(m，2H)。
[1172] 实例317：5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)哒嗪-3-胺。
[1173]
[1174] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，6.08(s，1H)，4.17-4.15(m，1H)，4.10-3.54(m，4H)，3.27(d，J ＝7.2Hz，2H)，2.60-2.51(m，1H)，2.29-2.20(m，2H)，1.92-1.90(m，2H)，1.73-1.65(m，4H)，
1.36-1.32(m，2H)。
1.36-1.32(m，2H)。
[1175] 实例318：5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[1176]
[1177] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.04(d，J＝2.1Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.06-3.77(m，3H)，3.53-3.26(m，4H)，3.10(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.36-2.29(m，1H)，2.09-0.97(m，2H)，
0.98(d，J＝6.9Hz，6H)。
0.98(d，J＝6.9Hz，6H)。
[1178] 实例319：5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[1179]
[1180] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.33；m/z实测值，236.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.70-4.34(m，5H)，3.17(d，J＝7.2Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.99-1.93(m，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)。
[1181] 实例320：N-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1182]
[1183] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.94(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.70-4.35(m，5H)，3.65-3.62(m，2H)，3.56-3.53(m，2H)，3.42(s，3H)，2.81(s，3H)。
[1184] 实例321：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]哒嗪-3-胺。
[1185]
[1186] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.09(s，1H)，7.39-7.29(m，5H)，5.95(s，1H)，4.10(br，s，1H)，3.98-3.53(m，5H)，2.54-2.48(m，1H)，2.26-2.22(m，1H)，1.61(d，J＝6.9Hz，3H)。
[1187] 实例322：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-双环[2.2.1]庚-2-基哒嗪-3-胺。
[1188]
[1189] MS(ESI)：C14H21N5质量计算值，259.36；m/z实测值，260.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.89(d，J ＝ 1.5Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.59(br，s，2H)，4.33(br，s，3H)，3.50-3.48(m，1H)，2.35-2.27(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.67-1.18(m，4H)。
[1190] 实例323：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[1191]
[1192] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.33；m/z实测值，236.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.90(s，1H)，6.06(s，1H)，4.62(br s，2H)，4.35(br s，3H)，3.15(s，2H)，1.03(s，9H)。
[1193] 实例324：N-(2，2-二甲基丙基)-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1194]
[1195] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.36；m/z实测值，250.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.10(d，J＝2.1Hz，1H)，4.70-4.36(m，5H)，3.19(s，2H)，2.83(s，3H)，1.07(s，9H)。
[1196] 实例325：N-环己基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1197]
[1198] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.84(s，1H)，5.86(s，1H)，4.53(br，s，2H)，4.30-4.26(m，3H)，3.57-3.49(m，1H)，2.73(d，J＝3.3Hz，3H)，1.96-1.92(m，2H)，1.79-1.63(m，3H)，1.44-1.11(m，5H)。
[1199] 实例326：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-环戊基哒嗪-3-胺。
[1200]
[1201] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.32；m/z实测值，234.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.88(s，1H)，5.86(s，1H)，4.58(brs，2H)，4.40-4.20(m，3H)，4.00-3.96(m，1H)，2.09-2.04(m，2H)，1.80-1.58(m，6H)。
[1202] 实例327：N-(环丙基甲基)-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1203]
[1204] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.32；m/z实测值，234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.87(d，J＝ 2.4Hz，1H)，5.91(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，4.56(br，s，2H)，4.36-4.26(m，3H)，3.16(d，J＝7.2Hz，2H)，1.15-1.01(m，1H)，0.66-0.60(m，2H)，0.34-0.29(m，2H)。
[1205] 实例328：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[1206]
[1207] MS(ESI)：C11H19N5质量计算值，221.31；m/z实测值，222.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.90(s，1H)，5.94(s，1H)，4.70-4.30(m，5H)，3.13(d，J＝6.9Hz，2H)，1.93-1.92(m，1H)，1.02(d，J＝6.3Hz，6H)。
[1208] 实例329：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-苄基哒嗪-3-胺。
[1209]+ 1
[1210] MS(ESI)：C14H17N5质量计算值，255.33；m/z实测值，256.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.88(d，J＝2.4Hz，2H)，7.38-7.29(m，5H)，5.90(d，J＝2.4Hz，1H)，4.53(s，4H)，4.36-4.30(m，3H)。
[1211] 实例330：N-苄基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1212]
[1213] MS(ESI)：C15H19N5质量计算值，269.35；m/z实测值，270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.80(br，s，1H)，7.27(br，s，5H)，5.82(s，1H)，4.44(s，4H)，4.19(br，3H)，2.66(s，3H)。
[1214] 实例331：N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1215]
[1216] MS(ESI)：C15H23N5质量计算值，273.38；m/z实测值，274.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.88(s，1H)，5.82(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，4.56(br，s，2H)，4.35-4.23(m，3H)，3.48-3.46(m，1H)，2.36(s，3H)，2.28-2.27(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.63-1.17(m，7H)。
[1217] 实例332：N-环戊基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1218]
[1219] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.35；m/z实测值，248.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.78(br，s，1H)，5.77(br，s，1H)，4.46(br，s，2H)，4.25-4.21(m，3H)，3.88-3.86(m，1H)，2.67(s，3H)，1.99-1.95(m，2H)，1.70-1.48(m，6H)。
[1220] 实例333：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-环丙基哒嗪-3-胺。
[1221]
[1222] MS(ESI)：C10H15N5质量计算值，205.26；m/z实测值，206.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.95(d，J＝ 2.4Hz，1H)，5.92(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，4.60(br，s，2H)，4.37-4.31(m，3H)，2.64-2.59(m，1H)，0.99-0.93(m，2H)，0.69-0.64(m，2H)。
[1223] 实例334：3-({5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇。
[1224]+ 1
[1225] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：7.90(d.J ＝ 2.7Hz，1H)，5.97(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，4.58(br，s，2H)，4.39-4.31(m，3H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.91-1.82(m，2H)。
[1226] 实例335：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)哒嗪-3-胺。
[1227]
[1228] MS(ESI)：C10H17N5O质量计算值，223.28；m/z实测值，224.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.94(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.01(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，4.64(br s，2H)，4.41-4.36(m，3H)，3.66-3.63(m，2H)，3.56-3.53(m，2H)，3.42(s，3H)。
[1229] 实例336：5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环丙基哒嗪-3-胺。
[1230]+ 1
[1231] MS(ESI)：C11H17N5质量计算值，219.29；m/z实测值，220.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，6.04(d，J＝2.1Hz，1H)，4.13-3.53(m，5H)，2.67-2.51(m，2H)，2.31-2.24(m，1H)，1.00-0.94(m，2H)，0.70-0.65(m，2H)。
[1232] 实例337：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3-胺。
[1233]
[1234] MS(ESI)：C14H18N6质量计算值，270.34；m/z实测值，271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.80(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，8.53(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.05-7.93(m，2H)，6.24(s，1H)，5.01(s，2H)，4.09(br，s，1H)，3.82-3.60(m，4H)，2.53-2.46(m，1H)，
2.24-2.22(m，1H)。
2.24-2.22(m，1H)。
[1235] 实例338：3-({5-(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇。
[1236]+ 1
[1237] MS(ESI)：C11H19N5O质量计算值，237.31；m/z实测值，238.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，6.05(d，J＝2.4Hz，1H)，4.13-3.53(m，7H)，3.43(t，J＝6.9Hz，2H)，2.58-2.48(m，1H)，2.30-2.26(m，1H)，1.92-1.84(m，2H)。
[1238] 实例339：5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[1239]+ 1
[1240] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.33；m/z实测值，236.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.13(s，1H)，6.05(s，1H)，4.14-3.16(m，5H)，3.15(d，J＝6.9Hz，2H)，2.58-2.52(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，0.93(d，J＝6.9Hz，6H)。
[1241] 实例340：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-苄基哒嗪-3-胺。
[1242]
[1243] MS(ESI)：C15H19N5质量计算值，269.35；m/z实测值，270.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.09(s，1H)，7.35-7.29(m，5H)，5.98(s，1H)，4.52(s，2H)，4.07(br，s，1H)，3.78-3.41(m，4H)，2.52-2.45(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)。
[1244] 实例341：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺。
[1245]
[1246] MS(ESI)：C16H21N5O质量计算值，299.38；m/z实测值，300.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.16(s，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，6.03(d，J＝2.1Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.14-3.56(m，5H)，3.81(s，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.31-2.27(m，1H)。
[1247] 实例342：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苄基)哒嗪-3-胺。
[1248]
[1249] MS(ESI)：C15H18FN5质量计算值，287.34；m/z实测值，288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.20-7.14(m，2H)，6.08(d，J＝2.1Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.17-3.58(m，5H)，2.61-2.52(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)。
[1250] 实例343：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基苄基)哒嗪-3-胺。
[1251]
[1252] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.17(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.25(d，J ＝ 7.8Hz，2H)，6.08(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.17-3.58(m，5H)，2.63-2.51(m，1H)，2.40(s，3H)，
2.37-2.26(m，1H)。
2.37-2.26(m，1H)。
[1253] 实例344：N-(4-甲基苄基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1254]
[1255] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.80-3.76(m，4H)，3.32-3.29(m，4H)，2.24(s，3H)。
[1256] 实例345：N-环戊基-5-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]哒嗪-3-胺。
[1257]
[1258] MS(ESI)：C15H23N5质量计算值，273.38；m/z实测值，274.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.13(s，1H)，6.06(br s，1H)，4.52(m，1H)，4.06-3.40(m，8H)，2.39-2.35(m，1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.82-1.62(m，6H)。
[1259] 实例346：N-(4-氟苄基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1260]
[1261] MS(ESI)：C15H18FN5质量计算值，287.34；m/z实测值，288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.92-3.88(m，4H)，3.43-3.40(m，4H)。
[1262] 实例347：N-(4-甲氧基苄基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1263]
[1264] MS(ESI)：C16H21N5O质量计算值，299.38；m/z实测值，300.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.39(s，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，2H)，6.95(d，J＝7.2Hz，2H)，6.38(s，1H)，4.49(s，2H)，3.87(m，4H)，3.79(s，3H)，3.42-3.39(m，4H)。
[1265] 实例348：N-苄基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1266]
[1267] MS(ESI)：C15H19N5质量计算值，269.35；m/z实测值，270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.41(d，J＝2.7Hz，1H)，7.42-7.35(m，5H)，6.41(d，J＝2.7Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.95-3.87(m，4H)，3.43-3.36(m，4H)。
[1268] 实例349：N-[(1R)-1-苯乙基]-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1269]
[1270] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.36(s，1H)，7.41-7.31(m，5H)，6.37(s，1H)，4.95-4.84(m，1H)，3.85(m，4H)，3.41-3.38(m，4H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H)。
[1271] 实例350：3-({5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇。
[1272]
[1273] MS(ESI)：C13H23N5O质量计算值，265.36；m/z实测值，280.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，6.21(s，1H)，4.32-3.58(m，5H)，3.39(s，2H)，3.28(s，2H)，2.62-2.52(m，1H)，2.32-2.30(m，1H)，1.03(s，6H)。
[1274] 实例351：N-环丙基-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1275]
[1276] MS(ESI)：C11H17N5质量计算值，219.29；m/z实测值，220.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.95(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.58(br，s，2H)，4.39-4.31(m，3H)，2.77(s，3H)，2.64-2.60(m，1H)，0.99-0.93(m，2H)，0.69-0.67(m，2H)。
[1277] 实例352：5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3-胺。
[1278]+ 1
[1279] MS(ESI)：C14H18N6质量计算值，270.34；m/z实测值，271.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.82(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.08-7.99(m，3H)，6.20(s，1H)，5.07(br，s，2H)，4.59-4.43(m，4H)，4.25(br，s，1H)，2.73(d，J＝10.2Hz，3H)。
[1280] 实例353：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[1281]+ 1
[1282] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.33；m/z实测值，236.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(s，1H)，6.05(s，1H)，4.13-3.59(m，5H)，3.15(d，J＝6.9Hz，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)。
[1283] 实例354：N-环戊基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1284]+ 1
[1285] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.35；m/z实测值，248.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02-3.94(m，1H)，3.86-3.83(m，4H)，3.39-3.35(m，4H)，2.08-1.99(m，2H)，1.79-1.55(m，6H)。
[1286] 实例355：N-环己基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1287]
[1288] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.33(d，J＝2.7Hz，1H)，6.31(d，J＝2.7Hz，1H)，3.84(t，J＝5.1Hz，4H)，3.55(br，1H)，3.40(t，J＝5.1Hz，4H)，2.01-1.80(m，4H)，1.62-1.75(m，1H)，1.48-1.28(m，5H)。
[1289] 实例356：N-丁基-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1290]
[1291] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.33；m/z实测值，236.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.36(s，1H)，6.37(s，1H)，3.88(t，J ＝ 5.4Hz，4H)，3.41(t，J ＝ 5.4Hz，4H)，3.35-3.29(m，2H)，1.69-1.64(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)。
[1292] 实例357：N-(2，2-二甲基丙基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1293]
[1294] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.36；m/z实测值，250.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.36(d，J＝2.7Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，3.88(t，J＝5.1Hz，4H)，3.41(t，J＝5.1Hz，4H)，3.17(s，2H)，1.03(s，9H)。
[1295] 实例358：5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(环戊基甲基)哒嗪-3-胺。
[1296]
[1297] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.35；m/z实测值，248.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.77(s，1H)，5.80(d，J＝2.1Hz，1H)，4.48(br s，2H)，4.26-4.20(m，3H)，3.12(d，J＝7.2Hz，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.78-1.52(m，6H)，1.22-1.16(m，2H)。
[1298] 实例359：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环戊基甲基)哒嗪-3-胺。
[1299]
[1300] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.00(s，1H)，5.91(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.90-3.40(m，4H)，3.13(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.47-2.40(m，1H)，2.23-2.07(m，2H)，1.81-1.52(m，6H)，1.23-1.17(m，2H)。
[1301] 实 例 360：N-( 环 戊 基 甲 基)-5-[(3aR，6aR)- 六 氢 吡 咯 并 [3，4-b] 吡咯-5(1H)-基]哒嗪-3-胺。
[1302]
[1303] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.41；m/z实测值，288.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.00(s，1H)，5.92(s，1H)，4.41-4.36(m，1H)，3.91-3.70(m，3H)，3.44-3.27(m，4H)，3.13(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.31-2.23(m，1H)，2.14-2.01(m，2H)，1.79-1.52(m，6H)，
1.23-1.17(m，2H)。
1.23-1.17(m，2H)。
[1304] 实例361：N-(环丙基甲基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1305]
[1306] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.32；m/z实测值，234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.36(s，1H)，6.40(s，1H)，3.89(t，J＝7.8Hz，4H)，3.41(t，J＝4.8Hz，4H)，3.20(d，J＝6.9Hz，2H)，1.17-1.15(m，1H)，0.64(d，J＝8.1Hz，2H)，0.34(d，J＝4.8Hz，2H)。
[1307] 实例362：N-(2-苯乙基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1308]
[1309] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30-7.22(m，5H)，6.29(d，J＝2.1Hz，1H)，3.86(t，J＝5.4Hz，4H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，3.41-3.34(m，4H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)。
[1310] 实例363：N-(环戊基甲基)-5-哌嗪-1-基哒嗪-3-胺。
[1311]
[1312] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.33(s，1H)，6.38(s，1H)，3.86(s，4H)，3.50-3.23(s，6H)，2.24-2.17(m，1H)，1.86(br，s，2H)，1.65(br，s，4H)，1.29(br，s，2H)。
[1313] 实例364：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)哒嗪-3-胺。
[1314]
[1315] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.09(s，1H)，7.29-7.23(m，5H)，5.96(s，1H)，4.13-3.64(m，5H)，3.62(t，J＝6.6Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.28(m，1H)。
[1316] 实例365：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环己基哒嗪-3-胺。
[1317]
[1318] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.11(s，1H)，6.03(s，1H)，4.14-3.56(m，6H)，2.58-2.51(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)，1.85-1.68(m，5H)，1.54-1.26(m，5H)。
[1319] 实例366：2，2-二甲基-3-[(5-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)氨基]丙-1-醇。
[1320]+ 1
[1321] MS(ESI)：C13H23N5O质量计算值，265.36；m/z实测值，266.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.27(d，J＝1.2Hz，1H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，3.81-3.79(m，4H)，3.33-3.32(m，4H)，3.26(s，2H)，3.16(s，2H)，1.02(s，6H)。
[1322] 实例367：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-丁基哒嗪-3-胺。
[1323]
[1324] MS(ESI)：C12H21N5质量计算值，235.33；m/z实测值，236.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.02(s，1H)，5.92(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，4.04-3.44(m，5H)，3.24-3.20(m，2H)，2.48-2.41(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，1.62-1.52(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)，0.90(t，J ＝
7.2Hz，3H)。
7.2Hz，3H)。
[1325] 实例368：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-环戊基哒嗪-3-胺。
[1326]
[1327] MS(ESI)：C13H21N5质量计算值，247.35；m/z实测值，248.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.13(s，1H)，6.04(s，1H)，4.15-3.36(m，6H)，2.56-2.52(m，1H)，2.31(m，1H)，2.09(br s，2H)，1.80-1.62(m，6H)。
[1328] 实例369：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(环丙基甲基)哒嗪-3-胺。
[1329]+ 1
[1330] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.32；m/z实测值，234.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(br，s，1H)，6.04(br，s，1H)，4.14(br，s，1H)，3.92-3.73(m，4H)，3.19(d，J＝ 6.6Hz，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.29-2.27(m，1H)，1.15(br，s，1H)，0.66-0.64(m，2H)，0.35-0.34(m，2H)。
[1331] 实例370：N-(环戊基甲基)-5-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1332]
[1333] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，5.95(d，J＝2.1Hz，1H)，4.62-4.57(m，2H)，4.40-4.30(m，3H)，3.34-3.32(m，2H)，2.77(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，1.88-1.86(m，2H)，1.66-1.64(m，
4H)，1.30-1.28(m，2H)。
4H)，1.30-1.28(m，2H)。
[1334] 实例371：5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[1335]
[1336] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.36；m/z实测值，250.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(s，1H)，6.15(s，1H)，4.13-3.50(m，5H)，3.15(s，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)，1.02(s，9H)。
[1337] 实例372：5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-苯乙基)哒嗪-3-胺。
[1338]
[1339] 3，4，5-三氯哒嗪。将4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(2g，12mmol)于20mL磷酰三氯中的溶液加热回流2h。在减压条件下除去溶剂。将残余物倒入水中，同时进行搅拌，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物。用丙酮/1
水将粗产物重结晶，获得产物(2g，89％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)；LC-MS：m/+
z＝182.9[M+H]。
水将粗产物重结晶，获得产物(2g，89％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)；LC-MS：m/+
z＝182.9[M+H]。
[1340] 1-(5，6-二氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯。在环境温度下，向搅拌下的3，4，5-三氯哒嗪(500mg，2.7mmol)和DIPEA(1mL)于丙-2-醇(5mL)中的溶液加入吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯(508mg，2.7mmol)(18h)。除去溶剂，通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)纯化残余物，获得所需标题产物(500mg，1
55％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.42(s，1H)，5.06(br s，1H)，4.36(br s，1H)，4.05-3.99(m，
1H)，3.90-3.66(m，3H)，2.28-2.23(m，1H)，2.09-2.07(m，1H)，1.48(s，9H)；LC-MS：m/z ＝+
333.1[M+H]。
55％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.42(s，1H)，5.06(br s，1H)，4.36(br s，1H)，4.05-3.99(m，
1H)，3.90-3.66(m，3H)，2.28-2.23(m，1H)，2.09-2.07(m，1H)，1.48(s，9H)；LC-MS：m/z ＝+
333.1[M+H]。
[1341] 1-(5，6-二氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)-氨基甲酸-(R)-叔丁酯。将NaH(60％，溶于油中，0.72g，18.0mmol)悬浮在40mL无水DMF中。在-5℃下，加入1-(5，6-二氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯(5g，15mmol)于无水DMF(40mL)中的溶液。40分钟后，加入CH3I(2.55g，18mmol)。然后在环境温度下将所得的混合物搅拌2小时。通过LC-MS检测反应物。加入水(100mL)，所得混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。有机层用盐水(3×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶(石油醚/EtOAc＝5/1，
1
v/v)纯化残余物，获得所需的产物(4.2g，80％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(s，1H)，
4.77-4.76(m，1H)，3.86-3.62(m，4H)，2.85(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.46(s，9H)；LC-MS：
+
m/z＝347.1[M+H]。
1
v/v)纯化残余物，获得所需的产物(4.2g，80％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(s，1H)，
4.77-4.76(m，1H)，3.86-3.62(m，4H)，2.85(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.46(s，9H)；LC-MS：
+
m/z＝347.1[M+H]。
[1342] 1-(5-氯-6-(苯乙基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)-氨基甲酸-(R)-叔丁酯。将1-(5，6-二氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸-(R)-叔丁酯(400mg，1.15mmol)和2-苯乙胺(1mL)的混合物于微波中在150℃下搅拌40min。将混合物浓缩，所得残余物通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝1/50，v/v)纯化，获得所需的产物(295mg，59％)。
+
LC-MS：m/z＝432.1[M+H]。
+
LC-MS：m/z＝432.1[M+H]。
[1343] 甲基(1-(6-(苯乙基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸-(R)-叔丁酯。向1-(5-氯-6-(苯乙基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)-氨基甲酸-(R)-叔
丁酯(295mg，0.68mmol)和HCOONH4(0.5g，7.9mmol)于MeOH(15mL)中的混合物加入10％Pd/C(0.3g)，并将所得的混合物回流30min。让反应物冷却，并过滤。浓缩滤液，然后用EA(20mL)稀释，并用盐水(10mL×2)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通
1
过制备型HPLC纯化，得到油状产物(177mg，65％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，
7.70(d，J＝5.4Hz 1H)，7.30-7.18(m，5H)，5.30(5.30，J＝9.6Hz，1H)，4.86(d，J＝6.3Hz，
1H)，3.78-3.73(m，1H)，3.49-3.35(m，4H)，2.96(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.23(s，+
2H)，1.48(s，9H)；LC-MS：m/z＝398.1[M+H]。
丁酯(295mg，0.68mmol)和HCOONH4(0.5g，7.9mmol)于MeOH(15mL)中的混合物加入10％Pd/C(0.3g)，并将所得的混合物回流30min。让反应物冷却，并过滤。浓缩滤液，然后用EA(20mL)稀释，并用盐水(10mL×2)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通
1
过制备型HPLC纯化，得到油状产物(177mg，65％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，
7.70(d，J＝5.4Hz 1H)，7.30-7.18(m，5H)，5.30(5.30，J＝9.6Hz，1H)，4.86(d，J＝6.3Hz，
1H)，3.78-3.73(m，1H)，3.49-3.35(m，4H)，2.96(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.23(s，+
2H)，1.48(s，9H)；LC-MS：m/z＝398.1[M+H]。
[1344] (R)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯乙基哒嗪-3-胺二盐酸盐。向甲基(1-(6-(苯乙基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸-(R)-叔丁酯(177mg，44mmol)于MeOH(3mL)中的溶液加入HCl气体的醚溶液(7N，10mL)。将反应物在室温下搅拌16h。1
在减压条件下浓缩溶液，得到白色固体状的所需产物(32.2mg，20％)。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33-7.25(m，5H)，5.98(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01-3.62(m，+
7H)，3.00(t，J＝6.9Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.60-2.30(m，2H)；LC-MS：m/z＝298.3[M+H]，tR＝1.0min；HPLC：98％(214nm)，99％(254nm)，tR＝7.1min。
在减压条件下浓缩溶液，得到白色固体状的所需产物(32.2mg，20％)。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33-7.25(m，5H)，5.98(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01-3.62(m，+
7H)，3.00(t，J＝6.9Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.60-2.30(m，2H)；LC-MS：m/z＝298.3[M+H]，tR＝1.0min；HPLC：98％(214nm)，99％(254nm)，tR＝7.1min。
[1345] 实例373至实例403的化合物用与实例372所述相似的方法制备。
[1346] 实例373：N-[(1R)-1-环己基乙基]-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1347]
[1348] MS(ESI)：C17H29N5质量计算值，303.45；m/z实测值，304.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.11(s，1H)，6.04(s，1H)，4.05-3.56(m，6H)，2.82(s，3H)，2.59-2.54(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，1.90-1.70(m，5H)，1.60-1.00(m，9H)。
[1349] 实例374：N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1350]+ 1
[1351] MS(ESI)：C17H27N5质量计算值，301.44；m/z实测值，302.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，6.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.20-3.50(m，5H)，3.40-3.10(m，2H)，2.88(s，3H)，2.67-2.62(m，1H)，2.50-2.20(m，3H)，2.00-0.82(m，9H)。
[1352] 实例375：N-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1353]
[1354] MS(ESI)：C17H27N5质量计算值，301.44；m/z实测值，302.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，6.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.20-3.50(m，5H)，3.40-3.10(m，2H)，2.88(s，3H)，2.65-2.60(m，1H)，2.50-2.20(m，3H)，2.00-0.82(m，9H)。
[1355] 实例376：N-(2-甲氧基乙基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1356]+ 1
[1357] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.1[M+H]。HNMR(300MHz，CD3OD)：8.18(s，1H)，6.14(s，1H)，4.10-3.57(m，9H)，3.44(s，3H)，2.87(s，3H)，2.70-2.30(m，2H)。
[1358] 实例377.N-环丙基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1359]
[1360] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.32；m/z实测值，234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.13(s，1H)，6.01(s，1H)，4.01-3.73(m，5H)，2.78(s，3H)，2.57-2.50(m，2H)，2.31-2.29(m，1H)，0.94-0.92(m，2H)，0.64(s，2H)。
[1361] 实例378：N-[(1R)-1-环己基乙基]-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1362]
[1363] MS(ESI)：C17H29N5质量计算值，303.45；m/z实测值，304.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(s，1H)，6.05(s，1H)，4.10-3.50(m，6H)，2.82(s，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，1.88-1.69(m，5H)，1.60-1.03(m，9H)。
[1364] 实例379：5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。
[1365]
[1366] MS(ESI)：C13H23N5质量计算值，249.36；m/z实测值，250.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.14(s，1H)，6.05(s，1H)，4.05-3.60(m，5H)，3.15(d，J＝6.9Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.59-2.55(m，1H)，2.35-2.30(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)。
[1367] 实例380：N-环戊基-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1368]
[1369] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.16(s，1H)，6.06(s，1H)，4.06-3.60(m，6H)，2.86(s，3H)，2.60(m，1H)，2.41(m，1H)，2.14-1.33(m，8H)。
[1370] 实例381：N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1371]+ 1
[1372] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.41；m/z实测值，288.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.04(d，J＝2.1Hz，1H)，4.11-3.39(m，6H)，2.87(s，3H)，2.66-2.59(m，1H)，2.42-2.35(m，3H)，2.02-1.95(m，1H)，1.70-1.24(m，7H)。
[1373] 实例382：N-(环戊基甲基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1374]
[1375] MS(ESI)：C15H25N5质量计算值，275.4；m/z实测值，276.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.02(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.96-3.44(m，5H)，3.25(s，2H)，3.15(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.51-2.44(m，1H)，2.30-2.26(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.84-1.78(m，2H)，1.60-1.52(m，4H)，1.24-1.18(m，2H)。
[1376] 实例383：2，2-二甲基-3-({5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇。
[1377]
[1378] MS(ESI)：C14H25N5O质量计算值，279.39；m/z实测值，266.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.16(s，1H)，6.21(s，1H)，4.09-3.58(m，5H)，3.39(s，2H)，3.28(s，2H)，2.81(s，3H)，2.62--2.58(m，1H)，2.39-2.37(m，1H)，1.03(s，6H)。
[1379] 实例384：5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基苄基)哒嗪-3-胺。
[1380]+ 1
[1381] MS(ESI)：C17H23N5质量计算值，297.41；m/z实测值，298.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.16(s，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22(d，J＝7.2Hz，2H)，6.06(s，1H)，4.53(s，2H)，4.15-3.50(m，5H)，2.83(s，3H)，2.61-2.55(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.35(s，3H)。
[1382] 实例385：N-(2，2-二甲基丙基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1383]
[1384] MS(ESI)：C14H25N5质量计算值，263.39；m/z实测值，264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.08-3.81(m，5H)，3.15(s，2H)，2.81(s，3H)，2.59-2.57(m，1H)，2.39-2.36(m，1H)，1.03(s，9H)。
[1385] 实例386：5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4，4，4-三氟丁基)哒嗪-3-胺。
[1386]
[1387] MS(ESI)：C13H20F3N5质量计算值，303.33；m/z实测值，304.1[M+H]+。CD3OD：8.06(s，1H)，6.00(s，1H)，4.10-3.50(m，5H)，3.34(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.60-2.40(m，
1H)，2.40-2.20(m，3H)，1.90-1.80(m，2H)。
1H)，2.40-2.20(m，3H)，1.90-1.80(m，2H)。
[1388] 实例387：N-(呋喃-3-基甲基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1389]
[1390] MS(ESI)：C14H19N5O质量计算值，273.34；m/z实测值，274.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.16(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(s，1H)，6.49(s，1H)，6.08(s，1H)，4.42(s，2H)，4.10-3.40(m，5H)，2.81(s，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)。
[1391] 实例388：N-[(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基]-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1392]
[1393] MS(ESI)：C19H31N5质量计算值，329.49；m/z实测值，330.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.08-3.80(m，5H)，2.79(s，3H)，2.63-2.56(m，1H)，2.47-2.35(m，4H)，2.08-1.98(m，7H，含 有 石 蜡 )，1.61-1.56(m，1H)，1.27(s，3H)，
1.12(s，3H)，1.06-1.00(m，1H)。
1.12(s，3H)，1.06-1.00(m，1H)。
[1394] 实例389：5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4，4，4-三氟丁基)哒嗪-3-胺。
[1395]+ 1
[1396] MS(ESI)：C13H20F3N5质量计算值，303.33；m/z实测值，304.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.08-3.56(m，5H)，3.45(t，J＝7.2Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.64-2.57(m，1H)，2.40-2.31(m，3H)，2.00-1.90(m，2H)。
[1397] 实例390：3-({5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇。
[1398]
[1399] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.08(s，1H)，6.02(s，1H)，4.01-3.63(m，7H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.57-2.50(m，1H)，2.30(br，s，1H)，1.88-1.80(m，2H)。
[1400] 实例391：N-(环己基甲基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1401]
[1402] MS(ESI)：C16H27N5质量计算值，289.43；m/z实测值，290.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(s，1H)，6.05(s，1H)，4.10-3.40(m，5H)，3.16(d，J＝6.9Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，1.90-1.60(m，6H)，1.40-1.00(m，5H)。
[1403] 实例392：N-(2，2-二甲基丙基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1404]
[1405] MS(ESI)：C14H25N5质量计算值，263.39；m/z实测值，264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.14(s，1H)，6.18(s，1H)，4.07-3.50(m，5H)，3.17(s，2H)，2.83(s，3H)，2.58(m，1H)，2.38(m，1H)，1.04(s，9H)。
[1406] 实例393：N-(2-甲氧基乙基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1407]
[1408] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.13(s，1H)，6.11(s，1H)，4.06-3.54(m，9H)，3.39(s，3H)，2.82(s，3H)，2.58(m，1H)，2.40(m，1H)。
[1409] 实例394：N-[(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基]-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1410]
[1411] MS(ESI)：C19H31N5质量计算值，329.49；m/z实测值，330.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，6.06(s，1H)，4.08-3.58(m，5H)，2.84(s，3H)，2.63-2.37(m，4H)，2.16-1.98(m，6H)，1.66-1.59(m，1H)，1.37-1.32(m，1H)，1.27(s，3H)，1.12(s，3H)，
1.06-1.00(m，1H)。
1.06-1.00(m，1H)。
[1412] 实例395：N-环丙基-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1413]
[1414] MS(ESI)：C12H19N5质量计算值，233.32；m/z实测值，234.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.17(d，J＝2.7Hz，1H)，6.05(d，J＝1.8Hz，1H)，4.07-3.60(m，5H)，2.82(s，3H)，2.66-2.54(m，2H)，2.39-2.34(m，1H)，1.00-0.94(m，2H)，0.70-0.65(m，2H)。
[1415] 实例396：N-(环己基甲基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1416]+ 1
[1417] MS(ESI)：C16H27N5质量计算值，289.43；m/z实测值，290.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(s，1H)，6.05(s，1H)，4.10-3.40(m，5H)，3.16(d，J＝6.9Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，1.90-1.60(m，6H)，1.40-1.00(m，5H)。
[1418] 实例397：N-苄基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1419]
[1420] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45-7.37(m，5H)，6.12(s，1H)，4.62(s，2H)，4.09-3.52(m，5H)，2.86(s，3H)，2.62-2.58(m，1H)，2.44-2.40(m，1H)。
[1421] 实例398：N-(4-氟苄基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1422]
[1423] MS(ESI)：C16H20FN5质量计算值，301.37；m/z实测值，302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.05(s，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，5.96(s，1H)，4.46(s，2H)，3.95-3.40(m，5H)，2.71(s，3H)，2.48-2.43(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)。
[1424] 实例399：N-(4-氟苄基)-5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1425]
[1426] MS(ESI)：C16H20FN5质量计算值，301.37；m/z实测值，302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.17(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，6.06(s，1H)，4.56(s，2H)，4.15-3.47(m，5H)，2.82(s，3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)。
[1427] 实例400：N-(4-甲氧基苄基)-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1428]+ 1
[1429] MS(ESI)：C17H23N5O质量计算值，313.41；m/z实测值，314.1[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.16(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.34(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，6.96(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，6.06(s，1H)，4.50(s，2H)，4.13-3.56(m，5H)，3.83(s，3H)，2.83(s，3H)，2.62-2.55(m，1H)，
2.39-2.35(m，1H)。
2.39-2.35(m，1H)。
[1430] 实例401：5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-苯乙基]哒嗪-3-胺。
[1431]
[1432] MS(ESI)：C17H23N5 质 量 计 算 值，297.41；m/z 实 测 值，298.1[M+H]+。CD3OD：8.12(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.49-7.31(m，5H)，6.01(s，1H)，4.04-3.36(m，6H)，2.82(s，3H)，
2.58-2.53(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，1.63(d，J＝6.6Hz，3H)。
2.58-2.53(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，1.63(d，J＝6.6Hz，3H)。
[1433] 实例402：5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3-胺。
[1434]+ 1
[1435] MS(ESI)：C15H20N6质量计算值，284.37；m/z实测值，285.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.79(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，8.39(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，8.25(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.94-7.82(m，2H)，6.27(br，s，1H)，5.01(s，2H)，4.07-3.60(m，7H)，2.84(s，3H)，
2.61-2.56(m，1H)，2.38-2.36(m，1H)。
2.61-2.56(m，1H)，2.38-2.36(m，1H)。
[1436] 实例403：3-({5-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}氨基)丙-1-醇。
[1437]
[1438] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，6.05(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07-3.67(m，7H)，3.44(t，J＝6.9Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.61-2.54(m，1H)，2.38-2.31(m，1H)，1.92-1.84(m，2H)。
[1439] 实例404：N-(2，2-二甲基丙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺。
[1440]
[1441] 5-碘哒嗪-3(2H)-酮。将4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(25g，0.152mol)于250mL氢碘酸(57w％)中的混合物加热回流18h。将溶液冷却至环境温度，并过滤。用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤沉淀物。将沉淀物干燥，得到黄色固体状的所需产物(国际专利申请公开WO2008/013838(Cephalon Inc.，2008年1月31日))(15g，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
13.26(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(s，1H)；LC-MS：m/z＝222.9[M+H]+。
13.26(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(s，1H)；LC-MS：m/z＝222.9[M+H]+。
[1442] 5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮。将5-碘哒嗪-3(2H)-酮(0.1g，0.45mmol)和1-甲基哌嗪(0.09g，0.9mmol)于乙醇(10mL)中的溶液加热回流18h。在减压条件下除去溶剂，得到粗油。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1，v/v)纯化粗油，得到黄
1
色固体(60mg，68％)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.20(br s，1H)，7.92(s，1H)，5.72(s，1H)，+
3.33-3.29(m，4H)，2.38-2.35(s，4H)，2.19(s，3H)；LC-MS：m/z＝195.0[M+H]。
1
色固体(60mg，68％)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.20(br s，1H)，7.92(s，1H)，5.72(s，1H)，+
3.33-3.29(m，4H)，2.38-2.35(s，4H)，2.19(s，3H)；LC-MS：m/z＝195.0[M+H]。
[1443] 3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪。将5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(5.82g，0.03mol)于25mL磷酰三氯中的溶液加热至80℃维持3h。将溶液进行浓缩，然后用NaOH溶液(0.5N)稀释，并将pH调至10。将溶液用DCM(3×150mL)萃取，用盐水(3×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗油。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝40/1，v/v)纯化残1
余物，得到无色固体(1.4g，22％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.75(s，1H)，6.68(s，1H)，+
3.47-3.44(m，4H)，2.57(s，4H)，2.38(s，3H)；LC-MS：m/z＝213.1[M+H]。
余物，得到无色固体(1.4g，22％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.75(s，1H)，6.68(s，1H)，+
3.47-3.44(m，4H)，2.57(s，4H)，2.38(s，3H)；LC-MS：m/z＝213.1[M+H]。
[1444] 5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-新戊基哒嗪-3-胺二甲酸。将3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪(212mg，1mmol)于1mL 2，2-二甲基丙-1-胺中的溶液于微波中在于200℃下搅拌20min。将溶液进行浓缩，通过硅胶色谱法纯化，得到粗固体，然后用制备型HPLC进1
一步纯化，得到标题产物(160mg，43％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：14.44(s，1H)，9.34(s，
1H)，8.40(s，2H)，7.91(s，1H)，5.90(s，1H)，3.50(s，4H)，2.90(s，2H)，2.57(s，4H)，2.29(s，+
3H)，0.88(s，9H)；LC-MS：m/z＝264.1[M+H]。
一步纯化，得到标题产物(160mg，43％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：14.44(s，1H)，9.34(s，
1H)，8.40(s，2H)，7.91(s，1H)，5.90(s，1H)，3.50(s，4H)，2.90(s，2H)，2.57(s，4H)，2.29(s，+
3H)，0.88(s，9H)；LC-MS：m/z＝264.1[M+H]。
[1445] 5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-新戊基哒嗪-3-胺二盐酸盐。将氯化氢的醚溶液(7N，20mL)加入到5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-新戊基哒嗪-3-胺二甲酸于MeOH(3mL)中的溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌18h。在减压条件下除去溶剂，得到标题产物(160mg，
1
100％)。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.41(s，1H)，6.58(s，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.00-3.40(m，+
6H)，3.22(s，2H)，3.02(s，3H)，1.08(s，9H)；LC-MS：m/z＝264.1[M+H]。MS(ESI)：C14H25N5质+
量计算值，263.39；m/z实测值，264.1[M+H]。
1
100％)。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.41(s，1H)，6.58(s，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.00-3.40(m，+
6H)，3.22(s，2H)，3.02(s，3H)，1.08(s，9H)；LC-MS：m/z＝264.1[M+H]。MS(ESI)：C14H25N5质+
量计算值，263.39；m/z实测值，264.1[M+H]。
[1446] 实例405至实例411的化合物用与实例404所述相似的方法制备。
[1447] 实例405：N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺。
[1448]
[1449] MS(ESI)：C12H21N5O质量计算值，251.33；m/z实测值，252.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.38(s，1H)，6.46(s，1H)，4.35(brs，2H)，3.90-3.20(m，10H)，3.40(s，3H)，2.99(s，3H)。
[1450] 实例406：N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺。
[1451]
[1452] MS(ESI)：C16H25N5质量计算值，287.41；m/z实测值，288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.37(d，J＝ 2.4Hz，1H)，6.34(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，4.28(br，s，2H)，3.63-3.51(m，6H)，2.98(m，3H)，2.37-1.97(m，2H)，1.97-1.90(m，1H)，1.62-1.19(m，8H)。
[1453] 实例407：N-环戊基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺。
[1454]
[1455] MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.41(s，1H)，6.41(s，1H)，4.33-3.57(m，9H)，3.02(s，3H)，2.13(br s，2H)，1.83-1.69(m，6H)。
[1456] 实例408：N-(环戊基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺。
[1457]
[1458] MS(ESI)：C15H25N5质量计算值，275.4；m/z实测值，276.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.35(d，J＝3.0Hz，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，4.91-3.23(m，10H)，2.97(s，3H)，2.27-2.17(m，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.72-1.59(m，4H)，1.58-1.26(m，2H)。
[1459] 实例409：5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-苯乙基)哒嗪-3-胺。
[1460]
[1461] MS(ESI)：C17H23N5质量计算值，297.41；m/z实测值，298.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，D2O)：8.04(s，1H)，7.27-7.18(m，5H)，5.89(s，1H)，4.02(br s，2H)，3.58-3.54(m，4H)，3.32(br s，2H)，3.11(br s，2H)，2.87(s，3H)，2.85(m，2H)。
[1462] 实例410：N-苄基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-胺。
[1463]
[1464] MS(ESI)：C16H21N5质量计算值，283.38；m/z实测值，284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.41(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，7.41-7.31(m，5H)，6.48(s，1H)，4.60(s，2H)，4.35(br s，4H)，3.60(br s，4H)，2.98(s，3H)。
[1465] 实例411：5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3-胺。
[1466]
[1467] MS(ESI)：C15H20N6质量计算值，284.37；m/z实测值，285.3。1HNMR(300MHz，CD3OD)：8.77(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，8.47-8.42(m，2H)，7.97-7.85(m，2H)，6.63(s，1H)，5.03(s，2H)，
4.38(br，2H)，3.59-3.26(m，6H)，2.94(s，3H)(痕量醚)。
4.38(br，2H)，3.59-3.26(m，6H)，2.94(s，3H)(痕量醚)。
[1468] 实例412：N-环戊基-5-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3-胺。
[1469]
[1470] 本标题化合物用与实例101相似的方法制备。MS(ESI)：C14H23N5质量计算值，261.37；m/z实测值，262.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，D2O)：d 8.01(d，J＝2.5，1H)，5.90(d，J ＝ 2.4，1H)，4.12-4.05(m，1H)，4.03-3.92(m，2H)，3.91-3.57(m，3H)，2.80(s，3H)，
2.64-2.50(m，1H)，2.38-2.29(m，J＝5.7，1H)，2.09-1.95(m，J＝6.6，2H)，1.79-1.54(m，
7H)。
2.64-2.50(m，1H)，2.38-2.29(m，J＝5.7，1H)，2.09-1.95(m，J＝6.6，2H)，1.79-1.54(m，
7H)。
[1471] 实例413：(R)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(1-金刚烷基)哒嗪-3-胺二盐酸盐。
[1472]
[1473] 1-(6-氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯。
[1474] 在环境温度下，将3，5-二氯哒嗪(4.47g，30mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯(5.59g，30mmol)和三乙胺(8.1g，80mmol)于THF(50mL)中的溶液搅拌20h。在减压条件下除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，获得无色固体状的所需产物(5.4g，+ +
60％)。LC-MS：m/z＝299.2[M+H]。
60％)。LC-MS：m/z＝299.2[M+H]。
[1475] 1-(6-氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸-(R)-叔丁酯。在0℃下，将1-(6-氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-叔丁酯(3.6g，12.05mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF，40mL)中的溶液加入到60％氢化钠(0.58g，14.5mmol)于DMF(40mL)中的悬浮液中。将所得混合物在0℃下再搅拌30min，然后将碘代甲烷(2.06g，14.5mmol)加入到混合物中，在环境温度下将所得的反应物再搅拌3h。加入水(100mL)，所得混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在减压条件下除去溶剂，通过柱色谱
1
法纯化残余物，获得棕色固体状的所需产物(2.5g，66％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，4.89(br s，1H)，3.58-3.52(m，2H)，3.42-3.36(m，
1H)，3.29-3.23(m，1H)，2.82(s，3H)，2.27-2.14(m，2H)，1.47(s，9H)。
1
法纯化残余物，获得棕色固体状的所需产物(2.5g，66％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，4.89(br s，1H)，3.58-3.52(m，2H)，3.42-3.36(m，
1H)，3.29-3.23(m，1H)，2.82(s，3H)，2.27-2.14(m，2H)，1.47(s，9H)。
[1476] 甲基(1-(6-(1-金刚烷基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸-(R)-叔丁酯。在1-(6-氯哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸-(R)-叔丁酯(78mg，0.25mmol)、1-金刚烷胺(76mg，0.5mmol)、BINAP(10.9mg，0.0175mmol)、乙酸钯(3.9mg，
0.0175mmol)和t-BuONa(72.1mg，0.75mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中的混合物注入N2。将反应混合物在80℃下搅拌1.5h。将所得溶液用乙酸乙酯(5mL)稀释，再用5％NaHCO3溶液洗涤。在减压条件下除去溶剂，通过柱色谱法用0至3.5％NH3MeOH/DCM纯化残余物，+
获得无色固体状的所需产物(64mg，60％)。LC-MS：m/z＝428.3[M+H]。
0.0175mmol)和t-BuONa(72.1mg，0.75mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中的混合物注入N2。将反应混合物在80℃下搅拌1.5h。将所得溶液用乙酸乙酯(5mL)稀释，再用5％NaHCO3溶液洗涤。在减压条件下除去溶剂，通过柱色谱法用0至3.5％NH3MeOH/DCM纯化残余物，+
获得无色固体状的所需产物(64mg，60％)。LC-MS：m/z＝428.3[M+H]。
[1477] (R)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(1-金刚烷基)哒嗪-3-胺二盐酸盐。将甲基(1-(6-(1-金刚烷基氨基)哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸-(R)-叔丁酯
(120mg，0.28mmol)溶解于MeOH(4mL)中，并加入7N
(120mg，0.28mmol)溶解于MeOH(4mL)中，并加入7N
[1478] HCl/Et2O溶液(20mL)。将所得的溶液在环境温度下搅拌18h。将溶剂进行浓缩，得到浅黄色固体状的所需产物(73mg，60％)。MS(ESI)：C19H29N5质量计算值，327.48；m/z实+ 1测值，328.3[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，6.12(s，1H)，4.08-3.60(m，5H)，
2.84(s，3H)，2.61-2.56(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10(s，6H)，1.87-1.77(m，
6H)。
2.84(s，3H)，2.61-2.56(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10(s，6H)，1.87-1.77(m，
6H)。
[1479] 实例414至416的化合物用与实例413相似的方法制备。
[1480] 实例414：(R)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(2-金刚烷基)哒嗪-3-胺二盐酸盐。
[1481]
[1482] MS(ESI)：C19H29N5质量计算值，327.48；m/z实测值，328.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.08-3.60(m，6H)，2.84(s，3H)，2.60-2.56(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.11-1.85(m，12H)，1.76-1.71(m，2H)。
[1483] 实例415：(S)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(2-金刚烷基)哒嗪-3-胺二盐酸盐。
[1484]+ 1
[1485] MS(ESI)：C19H29N5质量计算值，327.48；m/z实测值，328.2[M+H]。H NMR(300MHz，CD3OD)：8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.91-3.61(m，6H)，2.84(s，3H)，2.63-2.56(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.11-1.85(m，12H)，1.75-1.71(m，2H)。
[1486] 实例416：(S)-5-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-N-(1-金刚烷基)哒嗪-3-胺二盐酸盐。
[1487]
[1488] MS(ESI)：C19H29N5质量计算值，327.48；m/z实测值，328.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，6.12(s，1H)，4.08-3.60(m，5H)，2.84(s，3H)，2.61-2.56(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.38(s，3H)，2.10(s，6H)，1.87-1.77(m，6H)。
[1489] 对重组人组胺H4受体的结合测定。
[1490] 将稳定转染或瞬时转染人H4受体(NCBI登记号AF312230)的SK-N-MC细胞的细胞沉淀用于结合测定。使细胞沉淀在50mMTris/5mM EDTA缓冲液中均化，800g离心后收集上清液，以30,000g再次离心30min。将沉淀在50mM Tris/5mM EDTA缓冲液中再均化。为3
了进行竞争性结合研究，将细胞膜与2×KD(10nM)、[H]组胺(比活性：14.2至23Ci/mmol)在添加或不添加测试化合物的情况下，在4至25℃下温育45至60分钟。按照Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23)：3099-3108)，根据实验确定的合适KD值计算Ki值。使用96孔Brandel系统(表1，Brandel)或细胞收集器(表1，细胞收集器)通过快速过滤法收集细胞膜，其中细胞收集器使用的是经0.5％聚乙烯亚胺(PEI)处理并用冰冷的50mM Tris/5mM EDTA缓冲液洗涤4次的Whatman GF/C过滤器或过滤板。然后将过滤器干燥，并与闪烁体混合，确定放射性计数。这些测定中所测试化合物的结果以所获得的结果的平均值列于表1中(NT＝未测试，ND＝未确定)。化合物以游离碱、盐酸盐或三氟乙酸的形式进行了测试，在活性上没有显著差异。如果活性以大于(＞)某特定值表示，则该值为最高测试浓度。
了进行竞争性结合研究，将细胞膜与2×KD(10nM)、[H]组胺(比活性：14.2至23Ci/mmol)在添加或不添加测试化合物的情况下，在4至25℃下温育45至60分钟。按照Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23)：3099-3108)，根据实验确定的合适KD值计算Ki值。使用96孔Brandel系统(表1，Brandel)或细胞收集器(表1，细胞收集器)通过快速过滤法收集细胞膜，其中细胞收集器使用的是经0.5％聚乙烯亚胺(PEI)处理并用冰冷的50mM Tris/5mM EDTA缓冲液洗涤4次的Whatman GF/C过滤器或过滤板。然后将过滤器干燥，并与闪烁体混合，确定放射性计数。这些测定中所测试化合物的结果以所获得的结果的平均值列于表1中(NT＝未测试，ND＝未确定)。化合物以游离碱、盐酸盐或三氟乙酸的形式进行了测试，在活性上没有显著差异。如果活性以大于(＞)某特定值表示，则该值为最高测试浓度。
[1491] 表1.
[1492]
[1493]
[1494]
[1495]
[1496]
[1497]
[1498]
[1499]
[1500]
[1501]
[1502] 基于细胞的cAMP测定
[1503] 创建SK-N-MC细胞系，该细胞性能表达报告基因构建物和人H4受体全编码区(NCBI登记号AF312230)。报告基因为环状AMP-应答元件控制下的β-半乳醣苷酶。在进行测定的前一天晚上，将细胞接种在96孔板中。组胺在所有测定中均用作激动剂。对于H4受体，测量对毛喉素刺激的cAMP生成的抑制。为测量拮抗剂活性，在加入激动剂之前10分钟加入化合物，激动剂是直接加到细胞培养基。在加入组胺10分钟后加入毛喉素(最终浓度5μM)。将细胞重新放回培养箱中，在37℃下保持6h。然后吸出培养基，用200mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞。将细胞用25μL 0.1X测定缓冲液(10mM磷酸钠，pH8，0.2mM MgSO4和0.01mM MnCl2)裂解，并在室温下温育10分钟。然后将细胞与100μL含有0.5％(v/v)TritonX-100和40mM β-巯基乙醇的1X测定缓冲液温育10分钟。用25μL 1mg/mL底物溶液(氯酚红β-D-吡喃半乳糖苷；Roche Applied Science，Indianapolis，IN)显色。在微板读数器上通过测量570nm处的吸光度对颜色进行定量。用Prism(GraphPad Software，San Diego，CA)将得自每个浓度响应曲线的数据拟合S型曲线，以获得最大响应、希尔系数和EC50。从三至五个拮抗剂浓度下的各个激动剂浓度响应曲线计算剂量比率。用Schild plot作图法计算表观pA2值(ND＝未确定)。本测定中所测试的化合物的结果列于表2中。
[1504]实例编号 pA2
2 ND
3 8.7
4 8.86
12 8.5
20 7.7
22 9.24
32 11
33 ND
95 7.8
162 8.1
189 8
193 7.9
201 7.7
203 7.8
217 7.5
220 7.6
228 7.4
231 9
257 7.3
308 7.1
331 7.4
380 7.2
381 8.1
392 8.1
2 ND
3 8.7
4 8.86
12 8.5
20 7.7
22 9.24
32 11
33 ND
95 7.8
162 8.1
189 8
193 7.9
201 7.7
203 7.8
217 7.5
220 7.6
228 7.4
231 9
257 7.3
308 7.1
331 7.4
380 7.2
381 8.1
392 8.1
[1505] 尽管已通过参照实例说明了本发明，但应该理解本发明无意于受前述“具体实施方式”的限制。
[1506] 糖尿病致肥胖小鼠模型的胰岛素抵抗。
[1507] 在对糖尿病致肥胖(DIO)小鼠模型中的胰岛素抵抗进行治疗中，测试了H4R拮抗剂5-氟-4-甲基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑(美国专利7,432,378，实例165)的给药效果。5-氟-4-甲
基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑
基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑
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