技术领域

本发明涉及新的化合物，包含该化合物的药物组合物，它们的制 备方法，以及该化合物用于制备药物的应用。

                        背景技术

许多中枢神经系统障碍和病症受含血清素神经递质系统影响。例 如，5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)已被指示用于许多源自中枢神经 系统的障碍和病症。5-羟色胺受体分成7大类5-HT1-5-HT7。此外， 5-羟色胺受体的5-HT2家族细分为5-HT2A、5-HT2B和5-HT2c受体亚型。 关于涉及5-羟色胺受体的分类和功能特征的评论，例如参见：Hoyer， D.等人，Pharmacol.Rev.1994，46，157-203；Saxena，P.R. Pharmacol.Ther.1995，66，339-368；Barnes，N.M.等人， Neuropharmacol.1999，38，1083-1152；Roth，B.L.等人， Pharmacol.Ther.1998，79，231-257。

5-HT2A受体亚型在包括许多皮层、边缘和前脑区域的人脑中表 达，并被假定涉及调节高级认知和情感功能。5-HT2A受体亚型也在成 熟血小板中表达，其中它部分介导血小板凝集，血管血栓形成过程 的一个最初步骤。一系列证明有力地表明在诸如以下的医学病症的 病因学中存在5-HT2A受体亚型：高血压、血栓形成、偏头痛、血管 痉挛、局部缺血、抑郁、焦虑、精神分裂症、强迫观念与行为障碍、 性功能障碍、睡眠障碍和进食障碍，例如神经性厌食症。它还可以 有效地用于降低眼内压，并因此可以有益地治疗青光眼(分别参考T. Mano等人和H.Takaneka等人，Invest.Ophthalmol.Vis Sci.1995， 36，719和734)。化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯 基)-乙基]-4-哌啶甲醇(还已知M-100907)已表明是一种有效的人 5-HT2A受体拮抗剂，并在WO91/18602中作了描述。

还已表明5-HT2A受体亚型涉及泌尿科病症，例如糖尿病性肾病和 尿失禁(糖尿病性肾病，参见：Ishimura，E.等人，Nephron 1997，76， 227-229；尿失禁，包括同时存在的糖尿病，参见：Kodama，M.等人， Int.J.Urol 2000，7，231-235和Ichiyanagi，N.等人，J.Urol. 2002，168，303-307)。

因此作用于5-HT2A受体的化合物可能具有治疗类似于上述的障 碍的治疗潜能。

信息公开

已公开不同种类的化合物用作5-HT2A受体的拮抗剂。例如4-芳 基-或4-杂芳基哌嗪，如J.Med.Chem.1991，34，2477，Chem.Pharm. Bull.1987，35，1919-，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7， 1635-1638和Arch.Pharm.1995，328，659-666公开的那些。

报道用作5-HT2A拮抗剂的其它化合物公开在WO0114332、WO 0004017、WO0043362、WO0107434、WO0107435和WO0151469中。 另一类5-HT2A拮抗剂由美国专利5,169,096公开的N-芳烷基-哌啶- 甲醇衍生物所代表，包括上述的M-100907。在美国专利5,169,096 中公开的5-HT2A拮抗剂种类要求用于治疗不同的病症，例如神经性 食欲缺乏、变异型心绞痛、雷诺氏现象、冠状血管痉挛、高血压、 预防性治疗偏头痛、心血管疾病如高血压、外周血管疾病、血栓形 成发作、心肺急症和心律失常，并具有麻醉性能。还参见美国专利 4,877,798(纤维肌痛)；美国专利4,908,369(失眠)；美国专利 5,106,855(青光眼)；美国专利6,004,980(焦虑、雷诺氏现象、心律 失常；锥体束外症状；药物滥用、食欲缺乏、纤维肌痛)；EP337136(治 疗与精神抑制治疗有关的锥体束外副作用)。在美国专利5,134,149 中公开了关于M-100907的精神疾病，例如精神分裂症和躁狂症和其 它适应症的应用。M-100907用于治疗多种试验性神经病如孤独癖和 注意力缺乏活动过强疾病的应用公开在WO99/56750中。M-100907 及其前药用于治疗痴呆的症状，例如阿耳茨海默氏病的应用公开在 WO01/89498中。M-100907用于治疗强迫观念与行为障碍(OCD)的应 用公开在美国专利5,618,824中。

酮色林(3-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙 基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)是一种已在某些市场中销售用于高血 压的5-HT2A拮抗剂，并由Janssen在EP 13612 B中取得专利权。酮 色林用于治疗青光眼的应用公开在EP 522226(参见 Ophthalmologica 2001，215，419-423)。

沙格雷酯(丁二酸，一[2-(二甲基氨基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯 基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯，MCI-9042；AnplagTM)，Mitsubishi， Japan，是一种在日本用于治疗血栓栓塞的5-HT2A拮抗剂，并公开在 EP 72942 B中。沙格雷酯用于治疗青光眼的应用由Mitsubishi在 EP 695545中公开，并由Senju Pharmaceutical在CA 2144810中公 开。还报道沙格雷酯具有治疗糖尿病并发症的治疗潜能(参见Hotta， N.等人，Clin.Drug Invest.1999，18，199-207；Kobori，S.等人， Int.Congr.Ser.2000，1209，283-286)。

已公开5-HT2A拮抗剂安哌齐持(4-(4，4-双(4-氟苯基)丁基)-N- 乙基-1-哌嗪甲酰胺)具有抗精神病性能，并首次由Pharmacia′s subsidiary Ferrosan在专利DE 02941880中要求专利保护。它用于 治疗物质滥用的应用公开在相关的专利WO09216211中。

Ajinomoto正在开发5-HT2A拮抗剂和血小板凝聚抑制剂， AT-1015(N-[2-{4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基亚基)哌啶子基}乙 基]-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐一水合物)，用于血栓形成病 症的潜在治疗(参见European Journal of Pharmacology 2001， 433(2-3)，157-162)。

Senju Pharmaceuticals在US 5538974中公开了一系列1，5-苯 并噁-噻庚因衍生物(例如7-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，5-苯并 噁噻庚因-4-甲酸甲酯)，并声称其是5-羟色胺S2受体拮抗剂，用于 治疗青光眼。

WO00/64441公开一系列已知的5-HT2A拮抗剂(例如M-100907)用 于治疗或预防性治疗涉及支气管收缩的障碍。

本发明中某些在结构上与式(I)的化合物相关的化合物公开在J. Med.Chem.1981，24，93-101和GB 1,440,722中。具体的化合物 为3-哌嗪-1-基-1H-喹喔啉-2-酮、1-甲基-3-哌嗪-1-基-1H-喹喔啉 -2-酮、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-喹喔啉-2-酮和3-(1-哌嗪 基)-1-[2-(二甲基氨基)-乙基]-2(1H)-喹喔啉酮。1-苄基-3-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-1H-喹喔啉-2-酮公开在Chem.Pharm.Bull.1993， 41，1832-1841中。WO00/76984公开与5-HT2c受体结合的吡嗪基醚 化合物。

                       发明概述

本发明提供一类新的通式(I)的人5-HT2A受体拮抗剂及其药学上 可接受的盐、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、N- 氧化物和前药形式：

其中

m为1或2；

n为0、1、2、3或4；

R1为H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、杂芳基-C1-C3-烷基、2- 羟基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3- 烷基或杂芳氧基-C2-C3-烷基；其中

任何芳基或杂芳基残基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫 基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代；

R2和R3各自独立地代表H或CH3；

R4和R5各自独立地代表H、卤素、甲基或者和其中的碳原子与它 们连接的环一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；和

R6代表芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-NH、杂芳 基-NH、芳基、芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基；其中

单独或作为另一基团的一部分的任何芳基或杂芳基残基未被取 代或被取代。如果被取代，则可以存在1、2、3、4或5个取代基， 优选1或2个为非卤素取代基，并独立地选自芳基、芳基-C1-2-烷基、 芳基羰基、杂芳基、杂芳基-C1-2-烷基、杂芳基羰基、芳氧基、杂芳 氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-6-环烷基、 C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6-炔基、 C2-6-链烯基或氟-C2-4-烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-4- 二烷基氨基、羟基或氧代；其中

作为芳基或杂芳基上的取代基的任何芳基或杂芳基残基，单独或 作为另一基团的一部分，进而可以在一个或多个位置彼此独立地被 C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基 或氰基取代；条件是：

R2和R3不都为CH3；

如果R1、R2、R4和R5为H，而R3为H或CH3，则R6不为3-吡啶氧 基、6-甲基-2-硝基-3-吡啶氧基或2-氯-3-吡啶氧基；

如果n＝0，则R6不为芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳 基-NH或杂芳基-NH；和

式(I)的化合物不为1-苄基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-喹喔啉 -2-酮。

本发明的化合物可以看作式(Ib)代表的化合物的结构互变异构 体，其中X1为O，公开在WO00/76984中。

在式(I)的化合物可以为光学异构体形式的情况下，本发明包括 外消旋混合物以及单独的对映异构体。

在式(I)的化合物包含可以互变异构形式存在的基团的情况下， 本发明包括所述化合物的互变异构形式及其混合物。

在式(I)的化合物可以为几何异构体的形式的情况下，本发明包 括几何异构体及其混合物。

根据另一方面，本发明提供根据以上式(I)的化合物，其用于治 疗多种疾病。

本发明的另一方面提供一种包含作为活性成分的根据以上式(I) 的化合物，优选一起包含药学上可接受的载体和可能需要的其它药 理学活性试剂的药物组合物。

在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有以下疾病的人或动物 受试者的方法：与5-羟色胺有关，特别是与5-HT2A受体有关的障碍 或医学病症，例如绞痛；雷诺氏现象；间歇性跛行；冠状或外周血 管痉挛；高血压；纤维肌痛；血栓形成疾病(包括中风)；记忆障碍， 例如阿耳茨海默氏病；精神分裂症；强迫观念与行为障碍；情绪障 碍；孤独癖；焦虑症；抑郁症(包括与糖尿病共存的抑郁)；性功能 障碍；睡眠障碍，例如失眠和睡眠呼吸暂停；疼痛；物质滥用；锥 体束外症状(例如与使用药物如氟哌啶醇和氯丙嗪进行的精神抑制 药治疗有关的锥体束外症状)；帕金森氏症；青光眼，包括正常眼 压性青光眼；尿失禁，包括与糖尿病共存的尿失禁；绝经期和经绝 后热潮红；支气管收缩病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病；进食障碍， 例如暴食性进食障碍、神经性食欲缺乏和贪食症；糖尿病并发症， 例如肾病、神经病和视网膜病。

所述方法包括给需要这种方法(例如鉴定需要这种方法)的受试 者(例如哺乳动物、人、马、狗或猫)施用有效量的一种或多种式(I) 的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、几何异构体、互变异构 体、光学异构体、N-氧化物和前药形式：

其中

m为1或2；

n为0、1、2、3或4；

R1为H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、杂芳基-C1-C3-烷基、2- 羟基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3- 烷基或杂芳氧基-C2-C3-烷基；其中

任何芳基或杂芳基残基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫 基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代；

R2和R3各自独立地代表H或CH3；

R4和R5各自独立地代表H、卤素、甲基或者和其中的碳原子与它 们连接的环一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；和

R6代表芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-NH、杂芳 基-NH、芳基、芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基；其中

单独或作为另一基团的一部分的任何芳基或杂芳基残基未被取 代或被取代。如果被取代，则可以存在1、2、3、4或5个取代基， 优选1或2个为非卤素取代基，并独立地选自芳基、芳基-C1-2-烷基、 芳基羰基、杂芳基、杂芳基-C1-2-烷基、杂芳基羰基、芳氧基、杂芳 氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-6-环烷基、 C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6-炔基、 C2-6-链烯基或氟-C2-4-烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-4- 二烷基氨基、羟基或氧代；其中

作为芳基或杂芳基上的取代基的任何芳基或杂芳基残基，单独或 作为另一基团的一部分，进而可以在一个或多个位置彼此独立地被 C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基 或氰基取代；条件是：

R2和R3不都为CH3；

如果R1、R2、R4和R5为H，而R3为H或CH3，则R6不为3-吡啶氧 基、6-甲基-2-硝基-3-吡啶氧基或2-氯-3-吡啶氧基；

如果n＝0，则R6不为芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳 基-NH或杂芳基-NH。

本发明另一方面涉及式(I)的化合物用于制备治疗以下疾病的药 物的应用：与5-羟色胺相关的障碍或医学病症，特别是与5-HT2A受 体相关的障碍或医学病症，例如绞痛；雷诺氏现象；间歇性跛行； 冠状或外周血管痉挛；高血压；纤维肌痛；血栓形成疾病(包括中风)； 记忆障碍，例如阿耳茨海默氏病；精神分裂症；强迫观念与行为障 碍；情绪障碍；孤独癖；焦虑症；抑郁症(包括与糖尿病共存的抑郁)； 性功能障碍；睡眠障碍，例如失眠和睡眠呼吸暂停；疼痛；物质滥 用；锥体束外症状(例如与使用药物如氟哌啶醇和氯丙嗪进行的精 神抑制药治疗有关的锥体束外症状)；帕金森氏症；青光眼，包括 正常眼压性青光眼；尿失禁，包括与糖尿病共存的尿失禁；绝经期 和经绝后热潮红；支气管收缩病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病；进食 障碍，例如暴食性进食障碍、神经性食欲缺乏和贪食症；糖尿病并发 症，例如肾病、神经病和视网膜病。

本文所述的方法还可以包括鉴定受试者需要治疗前述疾病。

最后一种调节5-HT2A受体功能的方法是本发明的一方面。

本发明表征一种式(I)的化合物的制备方法，其中R6选自芳氧基、 杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-NH或杂芳基-NH，

所述方法是使下式(II)的化合物与任选取代的酚或硫代酚在溶 剂中反应：

其中

m为1或2；

n为1或2；

X为OH；

R1为H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、杂芳基-C1-C3-烷基、2- 羟基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3- 烷基或杂芳氧基-C2-C3-烷基；其中

任何芳基或杂芳基残基可以被以下基团取代：C1-4-烷基、C1-4-烷 氧基、C1-4-烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；

R2和R3各自独立地代表H或CH3；

R4和R5各自独立地代表H、卤素、甲基或者和其中的碳原子与它 们连接的环一起形成1H-喹喔啉-2-酮核。

本发明还表征一种式(I)的化合物的制备方法，其中R6选自芳氧 基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-NH、杂芳基-NH、芳基、 芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基，

所述方法是使下式(IV)的化合物

其中

m为1或2；

Hal为卤素；

R1为H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、杂芳基-C1-C3-烷基、2- 羟基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3- 烷基或杂芳氧基-C2-C3-烷基；其中

任何芳基或杂芳基残基可以被以下基团取代：C1-4-烷基、C1-4-烷 氧基、C1-4-烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；

R2和R3各自独立地代表H或CH3；

R4和R5各自独立地代表H、卤素、甲基或者和其中的碳原子与它 们连接的环一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；

与碱金属或碱土金属碱盐反应产生式(V)的化合物：

其中

m为1或2；

R1为H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、杂芳基-C1-C3-烷基、2- 羟基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3- 烷基或杂芳氧基-C2-C3-烷基；其中

任何芳基或杂芳基残基可以被以下基团取代：C1-4烷基、C1-4- 烷氧基、C1-4-烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；

R2和R3各自独立地代表H或CH3；和

R4和R5各自独立地代表H、卤素、甲基或者和其中的碳原子与它 们连接的环一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；

然后通过在适宜溶剂中的碱存在下，在提高的温度下与式(VI) 的化合物反应而N-烷基化式(V)的化合物

        R6-CH2-(CH2)n-Y  (VI)

其中n为0、1、2、3或4；

Y为离去基团；和

R6代表芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-NH、杂芳 基-NH、芳基、芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基；和

单独或作为另一基团的一部分的其中任何芳基或杂芳基残基未 被取代或被取代。如果被取代的话，则可以存在1、2、3、4或5个 取代基，优选1或2个为非卤素取代基，并独立地选自芳基、芳基 -C1-2-烷基、芳基羰基、杂芳基、杂芳基-C1-2-烷基、杂芳基羰基、芳 氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-6- 环烷基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、 C2-6-炔基、C2-6-链烯基或氟-C2-4-烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、 氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷 基氨基、C1-4-二烷基氨基、羟基或氧代；

其中任何芳基或杂芳基残基作为芳基或杂芳基上的取代基，单独 或作为另一基团的一部分，进而可以在一个或多个位置，优选一个 位置彼此独立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、卤素、三氟 甲基、三氟甲氧基或氰基取代。

                      发明详述

根据本发明，已开发出一类新的与人5-HT2A受体结合的化合物。 所述化合物用作人5-HT2A受体的受体拮抗剂，并因此可以用于治疗 与5-羟色胺有关的障碍或医学病症，特别是与5-HT2A受体有关的障 碍或医学病症。

首先解释在以上具有通式(I)的化合物的定义中单独和组合使用 的不同术语。

表述“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的直链和支链烷基。具体 的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。

相应地构造衍生的表述如“C1-6烷氧基”和“C1-6烷硫基”。C1-4 烷氧基羰基的实例为叔丁氧基羰基。

本文所用的表述“C2-6链烯基”指含有2-6个碳原子的直链和支 链链烯基。典型的实例包括乙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、二甲基烯 丙基和丁烯基。

本文所用的表述“C2-6炔基”指含有2-6个碳原子的直链和支链 炔基。典型的实例包括乙炔基和炔丙基。

本文所用的表述“C2-6烷酰基”指含有2-6个碳原子的直链和支 链烷酰基。典型的实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基。

表述“C3-6-环烷基”指含有3-6个碳原子的环烷基。具体的C3-6- 环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

“杂原子”意指氮、氧、硫，并在杂环(包括杂芳环和饱和及部 分饱和杂环)，还指硒。

“氧代”意指被被氧取代的基团，特别是芳基或杂芳基残基通过 双键与环外氧原子连接。

“MPLC”意指中压液相色谱法。

本文所用的术语“碱”代表在反应过程中能够接受质子的试剂。 碱的实例包括碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠 和碳酸铯；卤化物，例如氟化铯；磷酸盐，例如磷酸钾、磷酸二氢 钾和磷酸氢钾；氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾； 醇盐，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂；烷基胺，例如三乙基 胺、二异丙基胺和二异丙基乙基胺；杂环胺，例如4-二甲基氨基吡 啶、2，6-二甲基吡啶、1-甲基咪唑、吡啶；双环胺，例如1，8-二氮 杂双环(4.3.0)十一碳-7-烯；和氢化物，例如氢化锂、氢化钠和氢 化钾。特定转化选择的碱取决于进行反应的原料、溶剂的性质和反 应进行的温度。

术语“芳基”意指包括具有6-10个环碳原子的芳环(一环或二 环)，例如苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚满基。芳 基可以通过任何环上的碳原子连接到分子的剩余部分。

术语“杂芳基”意指一环或二环芳香环系统，仅一个环必需是芳 香的，且该杂芳基部分可以通过任何环上的碳或氮原子连接到分子 的剩余部分，并具有5-10个环原子(一环或二环)，其中一个或多个 环原子不为碳，例如氮、硫、氧和硒。这种杂芳环的实例为吡咯， 咪唑，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，噻二唑，噁唑，异噁唑，噁二 唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡唑，三唑，四唑，苯并二氢吡喃， 异苯并二氢吡喃，香豆素，喹啉，喹喔啉，异喹啉，酞嗪，噌啉， 喹唑啉，吲哚，异吲哚，二氢吲哚，异二氢吲哚，苯并噻吩，苯并 呋喃，2，3-二氢苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噁唑，2H-色烯，苯并 异噁唑，1，3-苯并噁噻唑，2，1，3-苯并噁二唑，苯并噻唑，2，1，3- 苯并噻二唑，2，1，3-苯并硒二唑，苯并咪唑，吲唑，2，3-二氢-1，4- 苯并二噁英，1，3-苯并二噁唑，1，2，3，4-四氢喹啉，3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪，1，5-萘啶，1，8-萘啶，3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b]-1，4-噁嗪、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪和1，2，4-三唑并[1，5-a] 嘧啶。如果双环芳基或杂芳基被取代，则它可以在任何环上被取代。

卤素包括氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。氟在作为取代基的 R6的部分时是优选的卤素。

如果以上表明芳基和杂芳基残基可以被取代(在一个或多个位 置)，这适用于芳基和杂芳基本身和任何包含芳基或杂芳基残基的组 合基团，例如杂芳基-C1-3-烷基和芳基羰基。

术语“N-氧化物”在化合物中出现时意指一个或多个氮原子，为 N-氧化物形式(N→O)。

术语“前药形式”意指药理学上可接受的衍生物，例如氨基甲酸 酯或酰胺，所述衍生物在体内生物转化形成活性药物。参照Goodman 和Gilman′s，The Pharmacological basis of Therapeutics，8th ed.， McGraw-Hill，lilt.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs， p.13-15，and″The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action″by Richard B.Silverman.Chapter 8，p352(Acadernic Press，Inc.1992.ISBN 0-12-643730-0)。

“药学上可接受的”意指可用于制备一般安全、无毒并且不是生 物学上不期望的药物组合物，包括可用于兽医用和人药用。

“药学上可接受的盐”意指如上述的药学上可接受的盐，且它具 有期望的药理学活性。这些盐包括与诸如以下的有机和无机酸形成 的酸加成盐：氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇 酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、草酸、甲苯磺酸、甲磺酸、富马酸、 琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸、三氟乙酸、羟乙基 碘酸(即2-羟基乙基磺酸)等。

表述“包括”意指“包括但不限于”。因此，可以存在其它未提 及的物质、添加剂或载体。“锥体束外症状”是在施用精神抑制药 时可能表现的症状。所述症状包括似帕金森氏病症状，其中患者经 历肌强直和震颤。某些患者经历静坐不能和急性肌紧张异常反应。

实施例部分提及的表述“N-t-BOC衍生物”或“N-t-BOC中间产 物”指式(I)的化合物，其中R1为叔丁氧基羰基(t-BOC)。

优选的本发明的实施方案为式(I)的化合物，其中

n＝1；

R1、R2、R3、R4和R5各自为H；和

R6为苯氧基，其中该苯氧基上的苯环未被取代或被取代。如果被 取代的话，则可以存在1、2、3、4或5个取代基，优选1或2个为 非卤素取代基。该R6苯氧基上优选的取代基的实例独立地选自卤素、 2-丙烯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、苯基、苯氧基、 苯甲酰基和C3-6-环烷基；其中任何苯基、苯氧基或苯甲酰基进而可 以在1、2或3个位置被取代，优选被卤素取代。R6还可以被2，4，5- 三氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、2，3，4- 三氟苯氧基、2-氟-4-氯苯氧基、4-溴苯氧基和2，3-二氯苯氧基取代。

另一个优选的本发明的实施方案为式(I)的化合物，其中

n＝1；

R1为甲氧基-C2-C4-烷基或直链C1-C4-烷基；

R2、R3、R4和R5各自为H；和

R6为2，4，5-三氟苯氧基。

另一个优选的本发明的实施方案为式(I)的化合物，其中

n＝1；

R1、R2、R3、R4和R5各自为H；和

R6为2-氧代-1，3-苯并噁硫醇-5-基氧。

另一个优选的本发明的实施方案为式(I)的化合物，其中

n＝0；

R1、R2、R3、R4和R5各自为H；和

R6为苯基，其中该苯基可以在1、2、3、4或5个位置被卤素， 优选氟取代。甚至更优选R6代表2，4，5-三氟苯基。

优选的上述通式(I)的化合物为：

●1-[2-(2-氟-4-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-{2-[(2-氧代-2H-色烯-7-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪 酮，

●3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，5，6-四氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮，

●1-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(4-环戊基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮，

●1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[2-([1，1′-联苯基]-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮，

●3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，4-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-{2-[(2-氧代-1，3-苯并恶硫醇-5-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(3-羟基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●3-(1-哌嗪基)-1-[2-(6-喹喔啉基氧)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，

●1-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]乙基}-3-(1-哌嗪基)-吡嗪 -2(1H)-酮，

●3-(1-哌嗪基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-{4-苯氧基-(苯氧基)}乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[2-(2-甲硫基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(3-甲氧基苯硫基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-{(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基}乙基]-3-(1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮，

●1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮，

●1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[2-(苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮杂庚环-1- 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2(1H)- 吡嗪酮，

●1-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮杂庚环-1- 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2-甲硫基苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮杂庚环-1- 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●3-哌嗪-1-基-1[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-1H-喹喔啉-2- 酮，

●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-正丁基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌 嗪基]-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-甲基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-异丙基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-{2-[(5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氧]乙 基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，

●1-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，

●1-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，

●3-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙 基]-吡嗪-2(1H)-酮，

●3-[4-(2-苯氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基) 乙基]-吡嗪-2(1H)-酮，

●3-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙 基]吡嗪-2(1H)-酮，盐酸盐，

●3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪 -2(1H)-酮，盐酸盐，

●3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基] 吡嗪-2(1H)-酮，

●3-哌嗪-1-基-1-[2-(3-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，

●3-哌嗪-1-基-1-[2-(2-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，

●1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，

●1-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基氧)乙基]-3-吡嗪-1-基 吡嗪-2(1H)-酮，

●1-[2-(苯硫基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，

●1-(3-氧代-3-苯基丙基)-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，和

●1-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，

和它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物。

如上述，本发明的化合物用于在人或动物，例如包括宠物中治疗， 包括预防性治疗与五羟色胺有关，特别是与5-HT2A受体有关的障碍 或医学病症，例如绞痛；雷诺氏现象；间歇性跛行；冠状或外周血 管痉挛；高血压；纤维肌痛；血栓形成疾病，包括中风；记忆障碍， 例如阿耳茨海默氏病；精神分裂症；强迫观念与行为障碍；情绪障 碍；孤独癖；焦虑症；抑郁症，包括与糖尿病共存的抑郁；性功能 障碍；睡眠障碍，例如失眠和睡眠呼吸暂停；疼痛；物质滥用；锥 体束外症状(例如与使用药物如氟哌啶醇和氯丙嗪进行的精神抑制 药治疗有关的锥体束外症状)；帕金森氏症；青光眼，包括正常眼压 性青光眼；尿失禁，包括与糖尿病共存的尿失禁；绝经期和经绝后 热潮红；支气管收缩病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病；进食障碍， 例如暴食性进食障碍、神经性厌食症和贪食症；糖尿病并发症，例 如肾病、神经病和视网膜病。

放射标记形式的本发明的化合物可以用作诊断试剂。

                      制备方法

本发明还涉及本文所述的任何分子式的化合物的制备方法，所述 方法包括使任何一种或多种本文所述的分子式的化合物反应，包括 本文所述的任何方法。

在一方面，本发明是本文所述的式(I)的化合物的一种制备方法。 以上通式(I)的化合物可以通过常规方法或者类似于常规方法、特别 是根据或者类似于以下的方法制备：

如下制备式(I)的化合物：使下式(II)的化合物

其中

m为1或2；

n为1或2；

X为OH；和

R1、R2、R3、R4和R5如关于式(I)的定义；

与1-10摩尔当量的任选取代的苯或硫代酚在Mitsunobu条件(参 考Org.Reactions 1992，42，335-656和Tetrahedron Lett.1995， 36，3789-3792)下反应产生式(I)的化合物：

其中

m代表1或2；

n代表1或2；

R1、R2、R3、R4、R5和n如关于式(I)的定义；

R6选自芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-NH或杂芳 基-NH、芳基、芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基；其中

单独或作为另一基团的一部分的任何芳基或杂芳基残基未被取 代或被取代。如果被取代的话，则可以存在1、2、3、4或5个取代 基，优选1或2个为非卤素取代基，并独立地选自芳基、芳基-C1-2- 烷基、芳基羰基、杂芳基、杂芳基-C1-2-烷基、杂芳基羰基、芳氧基、 杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-6-环烷 基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6- 炔基、C2-6-链烯基或氟-C2-4-烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、 三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、 C1-4-二烷基氨基、羟基或氧代；

其中任何芳基或杂芳基残基作为芳基或杂芳基上的取代基，单独 或作为另一基团的一部分，进而可以在一个或多个位置，优选一个 位置彼此独立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、卤素、三氟 甲基、三氟甲氧基或氰基取代。

典型地，该Mitsunobu反应在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或1，1′- 偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺(TMAD)、优选TMAD和三苯基膦或三正丁 基膦、优选三苯基膦存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二 氯甲烷或四氢呋喃(THF)，特别是DMF中，或在适宜的溶剂混合物， 例如THF：DMF中，在-25至50℃、典型在室温下进行1-48小时。

对于R1为H的式(I)的化合物，对应的式(II)的中间产物中的R1 为适宜的保护基，优选叔丁氧基羰基(t-BOC)或三苯甲基。

式(II)的中间产物可以根据如WO00/76984和实施例73-75所述 的方法制备。

由式(II)的化合物生产式(I)的化合物的上述方法可以产生包含 根据本发明的式(I)的目标化合物和WO00/76984公开的对应的式 (Ib)的结构异构体的结构互变异构体的混合物。二种结构互变异构 体的比率可能随所用的实验条件而变。这些化合物可以通过常规技 术，包括色谱法，例如硅胶柱色谱法或制备HPLC法来常规地分离。 各结构互变异构体的同一性可以通过光谱技术，例如核磁共振(NMR) 光谱法，包括质子和碳NMR(1H NMR和13C NMR)光谱法和红外光谱法 (IR)来确定。

可选择地，式(I)的化合物还可以通过以下方法制备：使式(IV) 的化合物

其中

m为1或2；

Hal为卤素，典型为氯；和

R1、R2、R3、R4和R5如式(I)定义；

与碱金属或碱土金属碱盐，例如氢氧化物或碳酸盐，如NaOH或 K2CO3，在水性介质，例如水：二甲亚砜(DMSO)中，在25-150℃下 反应产生式(V)的化合物，

其中m、R1、R2、R3、R4和R5如关于式(I)的定义，

然后通过在适宜溶剂中的碱存在下，与式(VI)的化合物反应而 N-烷基化式(V)的化合物

         R6-CH2-(CH2)n-Y  (VI)

其中n为0、1、2、3或4；

Y为离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯、溴或碘；和

R6代表芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-NH、杂芳 基-NH、芳基、芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基；和

单独或作为另一基团的一部分其中任何芳基或杂芳基残基可以 未被取代或被取代。如果被取代的话，则可以存在1、2、3、4或5 个取代基，优选1或2个为非卤素取代基，并独立地选自芳基、芳 基-C1-2-烷基、芳基羰基、杂芳基、杂芳基-C1-2-烷基、杂芳基羰基、 芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基氨基、杂芳基氨基、 C3-6-环烷基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰 基、C2-6-炔基、C2-6-链烯基或氟-C2-4-烷氧基、卤素、三氟甲基、硝 基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6- 烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、羟基或氧代；

其中任何芳基或杂芳基残基作为芳基或杂芳基上的取代基，单独 或作为另一基团的一部分，进而可以在一个或多个位置，优选一个 位置彼此独立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、卤素、三氟 甲基、三氟甲氧基或氰基取代；

所述反应典型地在碱，例如碱金属氢化物，如氢化钠或叔丁醇钠 或叔丁醇钾(t-BuONa或t-BuOK)或碳酸钾或碳酸铯等存在下，在适 宜的溶剂如THF、二噁烷、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、 DMSO或乙腈中，适于在提高的温度下，典型地为所用溶剂的回流温 度下进行。在式(VI)中的Y不为碘的情况下，该N-烷基化反应可以 在碘化钠或碘化钾存在下完成。

对于R1为H的式(I)的化合物，式(V)的中间产物中的R1为适宜 的保护基，优选叔丁氧基羰基(t-BOC)或三苯甲基。

式(I)的中间产物可以根据WO00/76984和实施例54步骤1和实 施例55步骤1的方法来制备。

如果R1为氮保护基，例如叔丁氧基羰基(t-BOC)或三苯甲基，则 取代基N-脱保护通过常规方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991所述的方法来完成。

以上得到的式(I)的化合物可以通过本领域中已知的方法转化成 另一种式(I)的化合物。可以引入不同的基团，例如为式(I)中的R1 引入C1-6-烷基。所述的条件可以是实施例52步骤2、实施例53步 骤2和实施例60-63所述的条件。

用于上述合成途径的化学物质可以包括，例如溶剂、试剂、催化 剂、保护基和脱保护基试剂。上述的方法还可以包括在这里特指的 步骤之前或之后的步骤，以加入或除去适宜的保护基，从而最终允 许合成上述任何分子式的化合物、它们的盐形式或包含所述化合物 或它们的盐形式的组合物。此外，不同的合成步骤可以可替代选择 的顺序或次序进行，以得到目标化合物。用于合成可应用的式(I)的 化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)在本领域中是 已知的，例如包括在以下文献中公开的方法：R.Larock， Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)； T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M. Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis， John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)以及 随后的版本。

可以进行上述的方法以得到游离碱形式或作为酸加成盐的本发 明的化合物。药学上可接受的酸加成盐可以通过以下方法获得：将 游离碱溶于适宜的有机溶剂，并根据关于由碱化合物制备酸加成盐 的常规方法用酸处理溶液。加成盐形成酸的实例为马来酸、苹果酸、 富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷 酸等。

式(I)的化合物可以具有一个或多个手性碳原子，因此它们可以 光学异构体的形式获得，例如作为纯对映异构体，或者作为对映异 构体的混合物(外消旋体)或作为包含非对映异构体的混合物。将光 学异构体混合物分离得到纯对映异构体在本领域中是已知的，例如 可以通过用光学活性(手性)酸分步结晶盐或者通过在手性柱上进行 色谱分离来获得。

制备式(I)的化合物所必需的原料是已知的，或者可以与已知化 合物的制备类似地制备。

根据本发明，游离碱或与生理学上可接受的酸形成的盐形式的式 (I)的化合物可以根据公知的制药方法处理成为适宜的盖仑制剂，例 如用于口用、注射、鼻喷雾给药等的组合物。根据本发明的这些药 物组合物包含有效量的式(I)的化合物和相容的药学上可接受的载 体材料或稀释剂，这在本领域中是已知的。载体可以是任何惰性材 料，是有机或无机的，适于肠、经皮、皮下或肠胃外给药，例如： 水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、 磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶态二氧化硅等。这些组合物还可以 包含其它药理学活性试剂和常规添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳 化剂、调味剂、缓冲剂等。

根据本发明的组合物例如可以制成适于口服的固体或液体形式， 例如片剂、丸剂、胶囊、散剂、糖浆、酏剂、可分散颗粒、锭剂、 栓剂等，或者用于肠胃外给药的无菌溶液、悬浮液或乳液形式，喷 雾剂如鼻喷雾剂、透皮制剂如贴剂等。

如上述，本发明的化合物可以用于在人或动物中治疗5-羟色胺 有关，特别是与5-HT2A受体有关的障碍或医学病症，例如绞痛；雷 诺氏现象；间歇性跛行；冠状或外周血管痉挛；高血压；纤维肌痛； 血栓形成疾病，包括中风；记忆障碍，例如阿耳茨海默氏病；精神 分裂症；强迫观念与行为障碍；情绪障碍；孤独癖；焦虑症；抑郁 症(包括与糖尿病共存的抑郁)；性功能障碍；睡眠障碍，例如失眠 和睡眠呼吸暂停；疼痛；物质滥用；锥体束外症状(例如与使用药物 如氟哌啶醇和氯丙嗪进行的精神抑制药治疗有关的锥体束外症状)； 帕金森氏症；青光眼，包括正常眼压性青光眼；尿失禁，包括与糖 尿病共存的尿失禁；绝经期和经绝后热潮红；支气管收缩病，例如 哮喘和慢性阻塞性肺病；进食障碍，例如暴食性进食障碍、神经性 食欲缺乏和贪食症；糖尿病并发症，例如肾病、神经病和视网膜病。

本发明还涉及一种治疗或预防与5-HT2A-受体有关的病症或医学 症状。所述方法包括给需要的受试者(例如哺乳动物、人、马、狗或 猫)施用有效量的一种或多种上述任何分子式的化合物、它们的盐形 式或包含这些化合物或它们的盐形式的组合物。

本发明保护范围内还包括一种用于调节(例如抑制)5-HT2A受体 活性的方法。上述的障碍和医学病症可以用5-HT2A拮抗剂治疗。所 述方法包括给需要的受试者施用有效量的一种或多种上述任何分子 式的化合物、它们的盐形式或包含这些化合物或它们的盐形式的组 合物。

本文所述的方法还可以包括鉴定需要治疗上述障碍或医学病症 的受试者的步骤。

所述鉴定可以由受试者或者健康护理专家判断，并可以是主观的 (例如评价)或客观的(例如通过试验诊断方法测定)。

“有效量”指赋予受治疗的受试者治疗效果的化合物的数量。治 疗效果可以是客观的(即通过某些试验或标记来测定)或者主观的 (即受试者给出对效果的描述和感觉)。为进行临床应用，将本发明 的化合物制成用于口、直肠、肠胃外或其它给药方式的药物制剂。 通常活性化合物的数量占制剂的0.1-95wt％，优选是肠用制剂的 0.2-20wt％，并优选是品服制剂的1-50wt％。

活性物质的典型剂量在宽范围内变化，并取决于多种因素，例如 各患者的个体需要和给药途径。一般地，口服和肠胃外剂量范围为 5-1000mg/天活性物质，优选50-150mg/天。

特定化合物的剂量水平，服药频率、给药方式随多种因素而变， 所述因素包括所用的特定化合物的效力、该化合物的代谢稳定性和 作用时间长度、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药 方式和时间、排泄率、药物联合、待治疗的症状的严重程度和患者 正接受的治疗。

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现在用以下实施例例示本发明，但所述实施例用于例示目的，而 不意在限定本发明的范围。

实施例

总则。用Bruker DPX 400，Bruker DRX 500，Jeol 270或Varian Unity Inova 400分光计记录NMR光谱。用硅胶60(230-400目， E.Merck)进行柱色谱处理。用YMC OPS-AQ CombiPrep柱(50×20mm， i.d.，5μm粒径，120)进行制备HPLC纯化，使用不同梯度的含乙 腈-水0.1％TFA作为洗脱剂，流速为30mL/分，使用配备Gilson 泵、DynamaxUV-1检测器和Finnigan Mass检测器的LC/MS Gilson-Finnigan仪器。在ACE C8柱(50×4.6mm)上，使用不同 梯度的含有0.005M乙酸铵的乙腈-水完成分析用反相HPLC分析， 其流速为1mL/分，使用Waters ZQ LC-MS装置。″Speed-vac″指 Speed-vac Plus SC250DDA或Gene-vac DD-4。在Micromass LCT 仪器上使用电喷雾电离来确定准确的质量分析。用Biovitrum AB， Stockholm，Sweden的MikroKemi AB，Uppsala，Sweden或 Elementar Vario EL仪器进行元素分析，且报道的结果在理论值的 ±0.4％范围内。熔点，如果提供的话，用Buchi Meltingpoint B-545， Electrothermal IA 9000或Gallenkamp MPD350仪器获得并且不校 正。中间产物2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇如 WO00/76984，实施例52，步骤2制备。

实施例1

1-[2-(2-氟-4-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，盐酸盐。

将2-氟-4-硝基苯酚(732mg，4.66mmol)，2-[3-(4-叔丁氧基 羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.375g，4.240mmol)和三苯基膦 (1.22g，4.66mmol)溶于THF(8mL)，并分3部分加入1，1′-偶氮 双(N，N-二甲基甲酰胺(TMAD；802mg，4.66mmol)。将反应混合物 于室温下搅拌过夜，然后离心。将上清液真空浓缩。将剩余物溶于 EtOAc，并用5％NaHCO3和盐水洗涤。将有机层真空浓缩并用快速色谱 法纯化剩余物，使用EtOAc/甲苯(4∶6)作为洗脱剂得到451mg(23％) 标题化合物，为其N-t-BOC衍生物。用三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷 /H2O(36∶60∶4，3.6mL)将N-t-BOC中间产物(440mg，0.949mmol) 处理45分钟。将溶液真空浓缩，并用醚沉淀剩余物。将此物质溶于 50％MeOH水溶液(15mL)并通过阴离子交换树脂(Dowex-1 X8，Cl-；4 g)，用50％MeOH水溶液洗脱。真空蒸发溶剂得到标题化合物。产量： 364mg(96％)；mp 105-108℃；MS-EI m/z 363(M)+.分析值 (C16H18N5O4F·1.1 HCl 0.2H2O)C，H，N。

实施例2

1-{2-[(2-氧代-2H-色烯-7-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮，盐酸盐。

在20分钟内将偶氮二甲酸二乙酯(DEAD；0.63mL，4.0mmol) 加到在THF(15mL)中的7-羟基香豆素(713mg，4.40mmol)、2-[3-(4- 叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.29g，4.00mmol)和三 苯基膦(1.05g，4.00mmol)的搅拌的混合物中。将反应混合物于室 温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并在重复用硅胶色谱法纯化剩 余物，分别使用EtOAc/甲苯和二氯甲烷/MeOH(96∶4)作为洗脱剂， 得到871mg(46％)标题化合物，为它的N-t-BOC衍生物。用TFA/二 氯甲烷/H2O(40∶55∶5；4.2mL)将N-t-BOC中间产物(800mg，1.71 mmol)处理70分钟。蒸发溶液，并用醚沉淀剩余物。将此物质(843mg) 溶于50％MeOH水溶液(10mL)并通过阴离子交换树脂(Dowex-1 X8，Cl-， 5g)，用50％MeOH水溶液洗脱。进一步通过用在Li Chroprep RP-18(Merck)反相硅胶(5×2.5cm)色谱法纯化所得的盐酸盐标题化 合物，用在0.02MHCl中的25％乙腈洗脱。收集含产物馏分，真空浓 缩，并冻干得到600mg(85％)标题化合物。MS-EIm/z 368(M)+。分析 值(C19H20N4O4·HCl·0.7H2O)C，H，N。

实施例3

3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮， 盐酸盐。

将2，4，5-三氟苯酚(533mg，3.60mmol)、2-[3-(4-叔丁氧基羰 基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(972mg，3.00mmol)、TMAD(619mg， 3.60mmol)和结合聚合物的三苯基膦(Fluka)(1.2g，3.6mmol)在 二氯甲烷(10mL)中于氮气氛下振荡大约21小时。滤出聚合物，并 用二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂，将剩余物溶于CHCl3，并用1MNa2CO3 和盐水洗涤。在真空下除去溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物， 使用CHCl3→CHCl3/MeOH(98∶2)作为洗脱剂，得到791mg(58％)标题 化合物，为其N-t-BOC衍生物。用TFA/二氯甲烷/H2O(42∶53∶5；4 mL)处理N-t-BOC中间产物(700mg，1.54mmol)，在室温下保持并 搅拌50分钟。将溶液浓缩，并用MeOH/醚沉淀剩余物。将此物质溶 于50％MeOH水溶液，并通过阴离子交换树脂(Dowex-1 X8，Cl-，4g)， 用50％MeOH水溶液洗脱。在真空下蒸发溶剂得到标题化合物。产量： 513mg(85％)；mp193-195℃；MS-EI mlz 354(M)+；HRMS m/z计算值 C16H17F3N4O2(M)+354.1304，实测值354.1301。分析值 (C16H17F3N4O2·HCl)C，H，N。

分离为其乙酸盐的此化合物还已根据实施例65的方法，用 2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯代替2-(4-烯丙基-2-甲氧基- 苯氧基)-乙基甲磺酸酯来制备。

实施例4

3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，5，6-四氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪 酮，盐酸盐。

将2，3，5，6-四氟苯酚(556mg，3.35mmol)、2-[3-(4-叔丁氧基 羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.01g，3.10mmol)和三苯基膦 (813mg，3.10mmol)溶于THF(10mL)，并在50分钟内分3部分加 入TMAD(533mg，3.10mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。滤 出少量的白色沉淀。蒸发滤液，再溶于醚，并再次过滤。用5％NaHCO3 和盐水洗涤滤液，真空浓缩，并用快速色谱法纯化剩余物，用EtOAc/ 甲苯(3∶7，然后用1∶4)作为洗脱剂。如此得到584mg(40％)标题 化合物，为其N-t-BOC衍生物。用TFA/二氯甲烷/H2O(42∶53∶5；3.1 mL)在室温下将N-t-BOC中间产物(568mg，1.20mmol)处理并搅拌 50分钟。将溶液蒸发，并用MeOH-醚沉淀剩余物。将此产物溶于 50％MeOH水溶液，并通过阴离子交换树脂(Dowex-1 X8，Cl-，4g)， 用50％MeOH水溶液洗脱。真空蒸发溶剂得到标题化合物。产量：453 mg(92％)；mp196-198℃(分解)；MS-EI mlz 372(M)+；HRMS mlz计算 值C16H16F4N4O2(M)+372.1209，实测值372.1196。分析值 (C16H16F4N4O2·HCl)C，H，N。

实施例5

1-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮，盐酸盐。

将五氟苯酚(608mg，3.30mmol)、2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1- 哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.01g，3.10mmol)和三苯基膦(813mg， 3.10mmol)溶于THF(5mL)，并分3部分加入TMAD(533mg，3.1mmol)。 将反应混合物于室温下搅拌过夜。滤出少量白色沉淀。在真空下浓 缩滤液，并将剩余物溶于醚，用5％NaHCO3和盐水洗涤。在真空下除 去溶剂，并通过快速色谱法纯化剩余物，使用甲苯/EtOAc(3∶7，然 后用1∶4)作为洗脱剂得到332mg(22％)标题化合物，为它的N-t-BOC 衍生物。用TFA/二氯甲烷/H2O(42∶53∶5；1.74mL)将此物质(0.677 mmol)处理1小时。蒸发溶液，并用MeOH/醚沉淀剩余物。将此产物 溶于50％MeOH水溶液，并通过阴离子交换树脂(Dowex-1X8，Cl-，4g)， 用50％MeOH水溶液洗脱。真空蒸发溶剂得到标题化合物。产量：275 mg(92％)。MS-EI m/z 390(M)+。HRMS m/z计算值C16H15F5N4O2(M)+ 390.1115，实测值390.1106。分析值(C16H15F5N4O2·HCl)C，H，N。

实施例6

1-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

室温下将1，1′-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺(TMAD；0.217g，1.26 mmol)加到在THF(1mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡 嗪氧基]乙醇(0.324g，1.00mmol)、三苯基膦(0.324g，1.23mmol) 和4-氯-氟苯酚(0.217g，1.48mmol)的搅拌的混合物中。2小时 后，浓缩反应混合物，并用TFA/二氯甲烷/H2O(45∶50∶5)将粗制的 标题化合物的N-t-BOC衍生物N-脱保护。用硅胶色谱法纯化，使用 EtOAc/甲苯(4∶6)作为洗脱剂，得到0.123g(35％)标题化合物，为 一种黄色油。HRMS m/z计算值C16H15ClFN4O2(M)+352.1102，实测值 352.1098。

实施例7

1-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

根据实施例6所述的方法，从3-氰基苯酚(0.149g，1.25mmol) 开始制备标题化合物。如此得到115mg(35％)标题化合物，为一种黄 色固体：mp 49-52℃。HRMS m/z计算值C17H19N5O2(M)+325.1539，实 测值325.1549。

实施例8

1-[2-(4-环戊基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

根据实施例6所述的方法，从4-环戊基苯酚(0.203g，1.25mmol) 开始制备标题化合物。如此得到30mg(8％)标题化合物，为一种黄色 油。HRMS m/z计算值C21H28N4O2(M)+368.2212，实测值368.2193。

实施例9

1-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮，二盐酸盐。

通过以下方法制备标题物质：将3-羟基苯并异噁唑(0.324g，1.0 mmol)、三正丁基膦(PBu3；0.360mL，1.46mmol)、2-[3-(4-叔丁氧 基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.324g，1.00mmol)溶于 DMF(1mL)，并加入1，1′-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺(TMAD；0.215g， 1.25mmol)。将反应物在Labwell微波反应器中于75W下加热1分 钟。用硅胶色谱法纯化标题化合物的N-t-BOC衍生物，使用 MeOH/CHCl3(5∶95)作为洗脱剂。用TFA/二氯甲烷/H2O(45∶50∶5) 完成随后的N-脱保护。将标题化合物分离为一种黄色固体。产量： 0.085g(20％)；mp174-176℃。HRMS m/z计算值C17H19N5O3(M)+ 341.1488，实测值341.1496。

实施例10

1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

将TMAD(0.060g，0.35mmol)溶于THF(1mL)和DMF(0.5mL)， 并将溶液滴加到在THF(0.5mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪 基)-吡嗪氧基]乙醇(0.100g，0.310mmol)、三苯基膦(0.092g，0.35 mmol)和3-甲氧基苯酚(0.124g，1.00mmol)的混合物中。将反应混 合物于室温下搅拌过夜，浓缩，并通过硅胶柱，使用甲苯/EtOAc(7∶3) 作为洗脱剂。在真空下除去溶剂，用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5 mL)将标题化合物的N-t-BOC衍生物处理15分钟。将混合物浓缩， 并用硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作 为洗脱剂。浓缩含产物的馏分，用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗涤， 并通过硅胶柱，使用二氯甲烷/MeOH(8∶2)作为洗脱剂，得到40 mg(34％)标题化合物，为一种油。HRMS m/z计算值C17H22N4O3(M)+ 330.1692，实测值330.1677。

实施例11

1-[2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

将TMAD(0.060g，0.35mmol)溶于THF(1mL)和DMF(0.5mL)， 并将此溶液滴加到在THF(0.5mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌 嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.100g，0.310mmol)、三苯基膦(0.092g， 0.35mmol)和3-正丁氧基苯酚(0.166g，1.00mmol)的混合物中。 将反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩，并通过硅胶树脂，使用甲 苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂。在真空下除去溶剂，并用二氯甲烷 /TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)将所得的N-t-BOC衍生物处理并搅拌15 分钟。浓缩混合物，并用硅胶色谱法纯化剩余物，使用 EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作为洗脱剂。浓缩含产物的馏分， 用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗涤，并通过硅胶柱，使用二氯甲烷 /MeOH(8∶2)作为洗脱剂得到97mg(7％)标题化合物。HRMS m/z计 算值C20H28N4O3(M)+372.2161，实测值372.2149。

实施例12

1-[2-([1，1′-联苯基]-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮。

将TMAD(0.060g，0.35mmol)溶于THF(1mL)和DMF(0.5mL)， 并将所得的溶液滴加到在THF(0.5mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基 -1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.100g，0.31mmol)、三苯基膦(0.092 g，0.35mmol)和3-苯基苯酚(0.170g，1.00mmol)的混合物中。将 反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩，并通过硅胶柱，使用甲苯 /EtOAc(7∶3)作为洗脱剂。在真空下除去溶剂，并用二氯甲烷 /TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)将所得的N-t-BOC衍生物处理并搅拌15 分钟。浓缩混合物，并用硅胶色谱法纯化剩余物，使用 EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作为洗脱剂。浓缩含产物的馏分， 用二氯甲烷/5％NaOH洗涤，并通过硅胶柱，使用二氯甲烷/MeOH(8∶2) 作为洗脱剂得到16mg(16％)标题化合物。HRMS m/z计算值 C22H24N4O2(M)376.1899，实测值376.1888。

实施例13

3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，4-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮。

室温下将TMAD(0.207g，1.20mmol)加到在THF(1mL)中的 2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.324g， 1.00mmol)、三苯基膦(0.315g，1.20mmol)和2，3，4-三氟苯酚 (0.296g，2.00mmol)的溶液中。搅拌2小时后，真空浓缩混合物， 并通过硅胶柱，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂。在真空下除去 溶剂，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)将所得的N-t-BOC 衍生物处理并搅拌15分钟。浓缩混合物，并用硅胶色谱法纯化剩余 物，使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作为洗脱剂。浓缩含 产物的馏分，用二氯甲烷/5％NaOH洗涤，并通过硅胶柱，使用二氯 甲烷/MeOH(8∶2)作为洗脱剂得到62mg(17％)标题化合物。HRMS m/z 计算值C16H17F3N4O2(M)+354.1304，实测值354.1321。

实施例14

1-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

室温下将TMAD(0.207g，1.20mmol)加到在THF(1mL)中的 2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.324g，1.00 mmol)、三苯基膦(0.315g，1.20mmol)和2，3-二氯苯酚(0.326g， 2.00mmol)的溶液中。搅拌2小时后，真空浓缩混合物，并通过硅 胶柱使用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂。在真空下除去溶剂和，用 二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)将所得的N-t-BOC衍生物处理 并搅拌15分钟。浓缩混合物，并用硅胶色谱法纯化剩余物，使用 EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作为洗脱剂。浓缩含产物的馏分， 用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗涤，并通过硅胶柱，使用二氯甲烷 /MeOH(8∶2)作为洗脱剂得到60mg(16％)标题化合物。HRMS m/z计 算值C16H18C12N4O2(M)+368.0807，实测值368.0818。

实施例15

1-[2-(1，3-苯并二噁唑-5-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮。

室温下将TMAD(0.207g，1.20mmol)加到在THF(1mL)中的 2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.324g，1.00 mmol)、三苯基膦(0.315g，1.20mmol)和芝麻酚(0.173g，1.25mmol) 的溶液中。搅拌2小时后，浓缩反应混合物，并通过硅胶柱，使用 甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂。在真空下除去溶剂，并用二氯甲烷 /TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)将所得的N-t-BOC衍生物处理并搅拌15 分钟。浓缩混合物，并用硅胶色谱法纯化剩余物，使用 EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作为洗脱剂。浓缩含产物的馏分， 用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗涤，并通过硅胶柱，使用二氯甲烷 /MeOH(8∶2)得到78mg(23％)标题化合物。HRMS m/z计算值 C17H20N4O4(M)+344.1485，实测值344.1474。

实施例16

1-[2-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

室温下将TMAD(0.129g，0.750mmol)加到在THF(1mL)中的 2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.200g， 0.620mmol)、三苯基膦(0.196g，1.23mmol)和2，4-二氟苯酚(0.160 g，1.23mmol)的溶液中。搅拌2小时后，浓缩混合物，并通过硅胶 柱，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂。在真空下除去溶剂，并用 二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)将所得的N-t-BOC衍生物处理 并搅拌15分钟。浓缩混合物，并用硅胶色谱法纯化剩余物，使用 EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作为洗脱剂。浓缩含产物的馏分， 用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗涤，并通过硅胶柱，使用二氯甲烷 /MeOH(8∶2)作为洗脱剂得到30mg(14％)标题化合物。HRMSm/z计算 值C16H18F2N4O2(M)+336.1398，实测值336.1392。

实施例17和18.通用方法

将TMAD(0.207g，1.20mmol)加到含有2-[3-(4-叔丁氧基羰基 -1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.325g，1.00mmol)、三苯基膦(0.328 g，1.25mmol)和适宜的酚(1.25mmol)的混合物中。搅拌反应混合物 直至原料消耗(通过HPLC：2-6小时)，然后浓缩，并用硅胶色谱法 纯化，使用甲苯/EtOAc(9∶1 to 1∶1)作为洗脱剂。用二氯甲烷 /TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)将标题化合物的N-BOC衍生物处理并搅拌 15分钟。浓缩混合物，并用硅胶色谱法纯化剩余物，使用梯度二氯 甲烷→二氯甲烷/MeOH(8∶2)作为洗脱剂，得到标题化合物。

实施例17

1-{2-[(2-氧代-1，3-苯并噁硫醇-5-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从5-羟基-1，3-苯并噁硫醇-2-酮(0.210g，1.25 mmol)开始制备标题化合物。产量：0.147g(30％).HRMS m/z计算值 C17H18N4O4S(M)+374.1049，实测值374.1044。分析值(C17H18N4O4S·C2F3HO2)C，H，N。

实施例18

1-[2-(3-羟基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟 乙酸盐。

根据上述方法，从间苯二酚(0.276g，0.250mmol)开始制备标 题化合物。产量：0.159g(37％)。HRMS m/z计算值C16H20N4O3(M)+ 316.1535，实测值316.1546。

实施例19

3-(1-哌嗪基)-1-[2-(6-喹喔啉氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，盐酸 盐。

室温下将TMAD(0.55g，3.20mmol)加到在THF(10mL)中的 2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.00g，3.08 mmol)、6-羟基喹喔啉*(0.45g，3.08mmol)和三苯基膦(0.85g，3.24 mmol)的搅拌的混合物中。20小时后，浓缩反应混合物，并通过硅胶 柱，使用甲苯/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂。重复色谱法一次。在真空 下除去溶剂，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；20mL)将所得的 N-t-BOC衍生物处理并搅拌30分钟。浓缩反应混合物，将其溶于0.1 M HCl水溶液，并用甲苯洗涤。将水相冷冻并冻干，溶于EtOH并浓 缩得到0.843g(70％)标题化合物。HRMS m/z计算值C18H20N6O2(M)+ 352.1648，实测值352.1642。如J.Org.Chem.1951，16，438-442 所述制备。

实施例20

1-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]乙基)-3-(1-哌嗪基)-吡嗪 -2(1H)-酮，富马酸盐。

室温下将3-二甲基氨基苯酚(0.97g，3.70mmol)、三苯基膦 (0.97g，3.70mmol)和TMAD(0.64g，3.70mmol)加到在无水THF(10 mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.2g， 3.7mmol)的溶液中。24小时后，将反应混合物过滤，并真空浓缩。 对残余物进行硅胶柱色谱处理，使用包含5％三乙基胺的甲苯 /EtOAc(3∶1)作为洗脱剂，得到1.30g(81％)标题化合物的N-t-BOC 衍生物，为一种油。将此物质(1.28g，2.89mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)并加入TFA(5mL)。在室温下搅拌14小时后，将反应混合物真空 浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷，并依次用2M NaOH、H2O和盐水洗涤 溶液。用MgSO4干燥有机层，并真空浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物， 使用包含5％三乙基胺的EtOAc/MeOH(3.5∶0.5)作为洗脱剂得到 0.35g标题化合物的游离碱。将此物质(1.03mmol)溶于无水MeOH(3 mL)，并滴加在无水MeOH(3mL)中的和富马酸(0.12g，1.03mmol)。 滴加二乙醚。过滤收集形成的沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到0.37g(22 ％)标题化合物；mp.180-191℃。分析值(C18H25N5O2·C4H4O4)C，H，N。

实施例21

3-(1-哌嗪基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-2(1H)-吡嗪 酮。

将(TMAD；129mg，0.75mmol)加到在THF(1.5mL)中的2-[3-(4- 叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(200mg，0.62mmol)、三 苯基膦(323mg，1.23mmol)、3-羟基三氟甲苯(199mg，1.23mmol) 的混合物中。室温下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，并用 硅胶色谱法纯化剩余物，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂。浓缩 含产物的馏分，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5)将所得的N-t-BOC 衍生物处理并搅拌30分钟。将混合物在加速真空下浓缩过夜，并用 硅胶色谱法纯化剩余物，使用CHCl3/MeOH(9∶1)作为洗脱剂，得到 109mg(49％)标题化合物。HRMS m/z计算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460， 实测值368.1465。

实施例22-25：通用方法

室温下将T-MAD(256mg，1.5mmol)加到在无水THF(3mL)中的 2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(400mg，1.24 mmol)、三苯基膦(646mg，2.46mmol)和适宜的酚(1.23mmol)的 混合物中。搅拌4小时后，将反应混合物真空浓缩，并用硅胶色谱 法纯化剩余物，使用甲苯/EtOAc(8∶2)作为洗脱剂。在真空下除去 溶剂，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5)将所得的标题化合物的 N-t-BOC衍生物处理30分钟。在加速真空下将混合物浓缩过夜。用 5M NaOH水溶液/二氯甲烷分配剩余物，并用K2CO3干燥有机层。在 真空下除去溶剂，并用硅胶色谱法纯化，使用CHCl3/MeOH(9∶1)作 为洗脱剂得到标题化合物。

实施例22

1-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

根据上述方法，从3-氟苯酚(276mg，1.23mmol)开始制备标题 化合物。产量：228mg(58％).HRMS m/z计算值C16H19FN4O2(M)+ 318.1492，实测值318.1487。

实施例23

1-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

根据上述通用方法，从3-硝基苯酚(342mg，1.23mmol)开始制 备标题化合物。产量：195mg(46％)；mp171℃。HRMS m/z计算值 C16H19N5O4(M)+345.1437，实测值345.1420。

实施例24

1-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

根据上述通用方法，从3-苯甲酰基苯酚(488mg，1.23mmol)开 始制备标题化合物。产量：120mg(24％)；mp69-70℃。HRMS m/z计 算值C23H24N4O3(M)+404.1848，实测值404.1835。

实施例25

1-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

根据上述通用方法，从TMAD(384mg，2.25mmol)、2-[3-(4-叔 丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(600mg，1.86mmol)、三苯 基膦(969mg，3.69mmol)、3，5-二氟苯酚(239mg，1.84mmol)开 始制备标题化合物。产量：123mg(20％)；mp119-121℃。HRMS m/z 计算值C16H18F2N4O2(M)+336.1398，实测值336.1409。

实施例26-47：通用方法：

将TMAD(103mg，0.60mmol)加到在DMF(3.2mL)中的2-[3-(4- 叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(97mg，0.30mmol；实施 例26-38)；或2-[3-(4-叔丁氧基羰基-3-甲基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基] 乙醇*(102mg，0.30mmol；实施例39-43)；或4-[3-(2-羟基乙氧 基)吡嗪-2-基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯**(102mg，0.30 mmol；实施例44-47)、三苯基膦(157mg，0.60mmol)和适宜的酚 (0.60mmol)in DMF(3.2mL)的混合物中。将混合物于氮气氛和室温 下搅拌大约18小时。用C盐使反应混合物过滤通过注射器，并在加 速真空下干燥。将标题化合物的N-t-BOC衍生物溶于乙腈(1mL)， 并用制备HPLC法纯化。收集含产物的馏分，并在加速真空下浓缩。 N-脱保护：将N-t-BOC中间产物溶于二氯甲烷(2mL)，并在0℃下加 入TFA(1mL)。将温度升至室温，并将混合物搅拌1小时。在加速真 空下浓缩反应混合物得到标题化合物。*如实施例73所述制备。** 如实施例75所述制备。

实施例26

1-[2-(苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸 盐。

根据上述方法，从苯酚(56mg，0.60mmol)开始制备标题化合物。 产量：22mg(18％)。HPLC纯度：100％。MS m/z 301(M+H)+。HRMS m/z 计算值C16H20N4O2(M)+300.1586，实测值300.1575。

实施例27

1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三 氟乙酸盐。

根据上述方法，从2，6-二氟苯酚(78mg，0.60mmol)开始制备 标题化合物。产量：55mg(41％)。HPLC纯度：99％。MS m/z 337(M+H)+。 HRMS m/z计算值C16H18F2N4O2(M)+336.1398，实测值336.1400。

实施例28

1-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟 乙酸盐。

根据上述方法，从2-氰基苯酚(71mg，0.60mmol)开始制备标 题化合物。产量：47mg(36％)。HPLC纯度：96％.MS m/z 326(M+H)+。 HRMS m/z计算值C17H19N5O2(M)+325.1539，实测值325.1536。

实施例29

1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮， 三氟乙酸盐。

根据上述方法，从4-三氟甲基苯酚(97mg，0.60mmol)开始制备 标题化合物。产量：20mg(14％)。HPLC纯度：100％。MS m/z 369(M+H)+。 HRMS m/z计算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，实测值368.1465。

实施例30

1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙 酸盐。

根据上述方法，从4-溴苯酚(104mg，0.60mmol)开始制备标题 化合物。产量：29mg(20％)。HPLC纯度：99％。MS m/z 380(M+H)+。 HRMS m/z计算值C16H19BrN4O2(M)+378.0691，实测值378.0680。

实施例31

1-[2-{4-苯氧基-(苯氧基)}乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从4-苯氧基苯酚(112mg，0.60mmol)开始制备 标题化合物。产量：20mg(13％)。HPLC纯度：96％。MS m/z 393(M+H)+。 HRMS m/z计算值C22H24N4O3(M)+392.1848，实测值392.1856。

实施例32

1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙 酸盐。

根据上述方法，从4-氟苯酚(67mg，0.60mmol)开始制备标题 化合物。产量：36mg(28％)。HPLC纯度：100％。MS m/z 319(M+H)+。 HRMSm/z计算值C16H19FN4O2(M)+318.1492，实测值318.1505。

实施例33

1-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三 氟乙酸盐。

根据上述方法，从4-异丙基苯酚(82mg，0.60mmol)开始制备 标题化合物。产量：59mg(43％)。HPLC纯度：99％。MS m/z 343(M+H)+。 HRMS m/z计算值C19H26N4O2(M)+342.2056，实测值342.2062。

实施例34

1-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮， 三氟乙酸酸盐。

根据上述方法，从2，4，5-三氯苯酚(118mg，0.60mmol)开始制 备标题化合物。产量：2.4mg(2％)。HPLC纯度：97％。MS m/z 403(M+H)+。

实施例35

1-[2-(2-甲硫基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三 氟乙酸盐。

根据上述方法，从2-甲基硫烷基-苯酚(84mg，0.60mmol)开始 制备标题化合物。产量：38mg(36％)。*HPLC纯度：97％。MS m/z 347(M+H)+。HRMS m/z计算值C17H22N4O2S(M)+346.1463，实测值 346.1471。

实施例36

1-[2-(3-甲氧基苯硫基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三 氟乙酸盐。

根据上述方法，从3-甲氧基-苯硫酚(84mg，0.60mmol)开始制 备标题化合物。产量：23mg(22％)。HPLC纯度：85％。MS m/z 347(M+H)+。 HRMS m/z计算值C17H22N4O2S(M)+346.1463，实测值346.1468。

实施例37

1-[2-{(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸盐。   根据  上述方法，从4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(99mg，0.60mmol) 开始制备标题化合物。产量：69mg(47％)。HPLC纯度：98％。MS m/z 371(M+H)+。HRMSm/z计算值C20H26N4O3(M)+370.2005，实测值 370.2013。

实施例38

1-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(89mg，0.60mmol) 开始制备标题化合物。产量：26mg(19％)。HPLC纯度：96％。MS m/z 355(M+H)+。HRMS m/z计算值C20H26N4O2(M)+354.2056，实测值 354.2070。

实施例39

1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从2，6-二氟苯酚(78mg，0.60mmol)开始制备 标题化合物。产量：71mg(51％)。HPLC纯度：99％。MS m/z 351(M+H)+。 HRMS m/z计算值C17H20F2N4O2(M)+350.1554，实测值350.1539。

实施例40

1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从4-三氟甲基苯酚(97mg，0.60mmol)开始制 备标题化合物。产量：82mg(55％)。HPLC纯度：99％。MSm/z 383(M+H)+。 HRMS m/z计算值C18H21F3N4O2(M)+382.1617，实测值382.1617。

实施例41

1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从4-溴苯酚(104mg，0.60mmol)开始制备标题 化合物。产量：79mg(52％)。HPLC纯度：98％。MS m/z 394(M+H)+。 HRMS m/z计算值C17H21BrN4O2(M)+392.0848，实测值392.0857。

实施例42

1-[2-(苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三 氟乙酸盐。

根据上述方法，从苯酚(56mg，0.60mmol)开始制备标题化合物。 产量：30mg(32％)。HPLC纯度：100％。MS m/z 315(M+H)+。HRMS m/z 计算值C17H22N4O2(M)+314.1743，实测值314.1746。

实施例43

1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从2，4，5-三氟苯酚(89mg，0.60mmol)开始制 备标题化合物。产量：25mg(22％)。HPLC纯度：100％。MS m/z 369(M+H)+。HRMS m/z计算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，实测值 368.1473。

实施例44

1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮杂庚环-1- 基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从2，4，5-三氟苯酚(89mg，0.60mmol)开始制 备标题化合物。产量：56mg(51％)。HPLC纯度：98％。MS m/z 369(M+H)+。 HRMS m/z计算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，实测值368.1454。

实施例45

1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2(1H)-吡 嗪酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从4-氟苯酚(67mg，0.60mmol)开始制备标题 化合物。产量：65mg(65％)。HPLC纯度：99％。MS m/z 333(M+H)+。 HRMS m/z计算值C17H21FN4O2(M)+332.1649，实测值332.1651。

实施例46

1-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮杂庚环-1- 基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从4-异丙基苯酚(82mg，0.60mmol)开始制备 标题化合物。产量：49mg(46％).HPLC纯度：99％。MS m/z 357(M+H)+。 HRMS m/z计算值C20H28N4O2(M)+356.2212，实测值356.2203。

实施例47

1-[2-{(2-甲硫基)苯氧基}乙基]-3-(1，4-二氮杂庚环-1- 基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸盐。

根据上述方法，从2-甲基硫烷基-苯酚(84mg，0.60mmol)开始 制备标题化合物。产率：51mg(47％)。HPLC纯度：98％。MS m/z 361(M+H)+。HRMS m/z计算值C18H24N4O2S(M)+360.1620，实测值 360.1611。

实施例48

1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸 盐。

步骤1：3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

将2-氯-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)吡嗪*(60g，0.20mol) 加到100℃的NaOH(100g，2.50mol)、水(100mL)和DMSO(100g) 的混合物中。搅拌3小时后，将混合物冷却，并用甲苯(100g)和水 (200mL)分配。将水(300mL)、碎冰(200g)、EtOAc(600g)和氯化 钠(100g)加到水层。分离水层，并用附加的一份EtOAc(600g)萃取 水层。将合并的有机层真空浓缩得到38g(68％)标题化合物，1H和 13C NMR数据支持所述的结构。HPLC纯度：100％。HRMS m/z计算值 C13H20N4O3(M)+280.1535，实测值280.1530。*根据WO00/76984，实 施例52，步骤1所述的方法制备。

步骤2.1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮。

向在THF(20mL)中的3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮(在以上步骤1获得；1.30g，4.66mmol)的溶液加入 t-BuOK(0.53g，4.66mmol)，并将混合物于室温下搅拌10分钟。 室温下将所得的溶液滴加到在THF(20mL)中的2，4，5-三氟苄基溴 (1.20g，5.33mmol)的搅拌的溶液。2小时后，将反应混合物冷却 至0℃，并用水(20mL)和EtOAc(50mL)分配。用盐水(10mL)洗涤 有机层，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到1.82g(96％)标题化合物， 为一种油，其在静置时结晶。可以用叔丁基甲基醚重结晶产物。HPLC 纯度：94％。1NMR和MS分析支持所述的结构。

步骤3.1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三 氟乙酸盐。

0℃下向在二氯甲烷(10mL)中的1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(4-叔 丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(在以上步骤2中获得；0.50g， 1.18mmol)的溶液滴加TFA(2mL)。室温下搅拌1小时后，在真空下 除去溶剂得到无色油。与醚研磨得到白色结晶，其在混合物冷却至0 ℃后滤出。用冷醚洗涤结晶，并在50℃下真空干燥得到0.50g(98％) 标题化合物。HPLC纯度：95％。1H NMR分析支持所述的结构。HRMS m/z 计算值C15H15F3N4O(M)+324.1198，实测值324.1195。

实施例49

1-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三 氟乙酸盐。

步骤1.3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸。

将3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸(3.50g，17.3mmol)溶于冰醋酸 (40mL)，并用活性碳(～0.5g)处理。将混合物搅拌20分钟，滤出 碳，并用冰醋酸(20mL)洗涤。向所得的溶液加入担载在碳上的Pd催化剂(0.45g，10％Pd)，并将混合物于氢气氛和大气压下搅拌过 夜。将悬浮液过滤，并真空浓缩。通过加入小体积的甲苯，然后进 行真空浓缩而除去残留的乙酸。所得的油在静置时结晶，将其物质 在50℃下真空干燥，得到3.34g(95％)标题化合物。

步骤2.3-(2，4，5-三氟苯基)丙-1-醇。*

将3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸(3.25g，16.0mmol；来自步骤1) 溶于THF(15mL)并冷却至0℃。30分钟内往此溶液滴加 Me2S·BH3(3.2mL，～32mmol)，然后将所得的混合物于70℃下加热 30分钟。冷却至0℃后，滴加6M Hcl水溶液(20mL)。将混合物于 70℃下加热1小时。冷却至室温后，用醚(2×20mL)萃取混合物，用 盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。蒸发并真空干燥得到标 题化合物，为一种无色液体(3.17g，根据HPLC纯度为97％)，将其 直接用于下一步。*先前在EP 369812中报道。

步骤3.3-(2，4，5-三氟苯基)丙基甲磺酸酯。

0℃下将甲磺酰氯(0.45g，3.88mmol)滴加到在二氯甲烷(5mL) 中的3-(2，4，5-三氟苯基)丙-1-醇(0.46g，2.41mmol；来自步骤 2)和三乙基胺(0.71g，7.0mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌2 小时。在醇完全消失后(HPLC监测)，加入二氯甲烷(10mL)和水(10 mL)。用NaCl饱和水层并进行萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4 干燥并真空浓缩得到0.66g(100％)标题化合物，为一种黄色油。HPLC 确定纯度：87％。将此物质直接用于下一步。

步骤4：1-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(4-叔丁氧基羰基-1- 哌嗪基)-2(1)-吡嗪酮。

向在THF(10mL)中的3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮(在实施例48中得到，步骤1；0.53g，1.91mmol)的溶液加入 t-BuOK(0.21g，1.91mmol)，并将混合物于室温下搅拌10分钟。 将所得的混合物滴加到在THF(10mL)中的3-(2，4，5-三氟苯基)丙基 甲磺酸酯(0.66g，～2.1mmol；来自步骤3)的溶液。将混合物于35 ℃下搅拌3天。然后将溶液冷却至0℃，并加入水(20mL)和EtOAc(25 mL)。用NaCl(2g)饱和水相，并进行萃取。在分离并重复用EtOAc(15 mL)萃取之后，用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。真空浓 缩得到0.75g淡黄色油，用硅胶柱色谱法将其纯化，使用EtOAc/ 正己烷(4∶1)作为洗脱剂。如此得到0.50g(57％)标题化合物，为一 种无色油。HPLC纯度：91％。1H NMR和MS分析支持所述的结构。

步骤5.1-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮，三氟乙酸盐。

0℃下将TFA(2mL)滴加到在二氯甲烷(10mL)中的1-[3-(2，4，5- 三氟苯基)丙基]-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1F)-吡嗪酮 (0.46g，1.02mmol；来自步骤4)的溶液。在室温下搅拌1小时后， 在真空下除去溶剂和TFA得到一种无色油。与醚一起研磨得到灰白 色结晶，其在混合物冷却至0℃后滤出。用冷醚洗涤结晶，并在50 ℃真空干燥得到0.38g(79％)of标题化合物。HPLC纯度：96％。1H NMR 分析支持所述的结构。HRMS m/z计算值C17H19F3N4O(M)+352.1511， 实测值352.1524。

实施例50

1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸盐。

步骤1：1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(4-叔丁 氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

将3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(4.00g，14.3 mmol；来自实施例48，步骤1)、2-氯甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二 噁英(2.60g，14.3mmol)、DMF(10g)和碳酸钾(4.00g，28.9mmol) 的混合物于120℃下加热3小时。将水(100g)和EtOAc(200g)加到 反应混合物，并进行分层。浓缩有机层，并在MPLC柱上色谱纯化剩 余物，使用连续梯度(0-100％EtOAc，在庚烷中)作为洗脱剂。如此 得到0.60g(15％)标题化合物，为一种油。1H NMR分析支持所述的结 构。

步骤2：1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸盐。

将三氟乙酸(5g)加到1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲 基)-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(0.6g，1.4mmol； 来自步骤1)和二氯甲烷(20g)的混合物。将混合物搅拌过夜，然后 在真空下浓缩。将甲基叔丁基醚(40g)加到剩余物，并收集即刻形 成的结晶。如此得到0.30g(48％)标题化合物，为白色结晶。HPLC 纯度：97％。MS和NMR分析支持所述的结构。HRMS m/z计算值 C17H20N4O3(M)+328.1535，实测值328.1538。

实施例51

3-哌嗪-1-基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-1H-喹喔啉-2- 酮，三氟乙酸盐。

步骤1：4-(3-氯-喹喔啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

0℃下将二碳酸二叔丁酯(5.8g，0.027mol)加到2-氯-3-哌嗪 -1-基-喹喔啉*(6.6g，0.027mol)、三乙基胺(5.5g，0.054mol) 和二氯甲烷(100g)的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。将甲苯 (300g)和水(100g)加到反应混合物，并进行分层。将有机层真空 浓缩得到9.4g(100％)标题化合物。1H NMR分析支持所述的结构。

*在WO00/76984，实施例162，步骤1中报道。

步骤2：4-(3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁 酯

100℃下将4-(3-氯-喹喔啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g， 28.7mmol；来自步骤1)加到氢氧化钠(40g)、水(40g)和DMSO(40 g)的混合物。在此温度下搅拌1小时后，加入水(200g)和甲基叔丁 基醚(1000g)和氯化钠(50g)。通过过滤收集由有机层形成的结晶 并干燥。如此得到4.0g(42％)标题化合物，为白色结晶。1H NMR分 析支持所述的结构。

步骤3：4-{3-氧代-4-[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-3，4-二 氢-喹喔啉-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

室温下将t-BuOK(1.0g，8.9mmol)加到4-(3-氧代-3，4-二氢- 喹喔啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，9mmol；来自步骤2)、 THF(20g)和DMSO(5g)的混合物。将此混合物加到在THF(20g)中 的2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯(2.45g，9.00mmol；来自 实施例54，步骤4)的溶液。室温下搅拌过夜后，将水(100g)和 EtOAc(200g)加到反应混合物。进行分层，并真空浓缩有机层。在 MPLC柱上色谱纯化剩余物，使用连续梯度(0-100％EtOAc，在庚烷中) 作为洗脱剂。蒸发溶剂得到0.5g标题化合物，为油腻的结晶(不纯)。 1H NMR分析支持所述的结构。将此物质直接用于下一步。

步骤4：3-哌嗪-1-基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-1H- 喹喔啉-2-酮，三氟乙酸盐。

将三氟乙酸(5g)加到4-{3-氧代-4-[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)- 乙基]-3，4-二氢-喹喔啉-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0,5g，1mmol； 来自步骤3)和二氯甲烷(20g)的混合物。室温下搅拌2小时后，将 反应混合物真空浓缩。用色谱法(制备HPLC)纯化剩余物得到 0.12g(23％)标题化合物。1H NMR和MS分析支持所述的结构。HPLC 纯度：94％。HRMS m/z计算值C20H19F3N4O2(M)+404.1460，实测值 404.1475。

实施例52

1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-正丁基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮。

步骤1：甲磺酸正丁酯*

10℃下将甲磺酰氯(15.45g，0.13mol)加到正丁醇(10g，0.13 mol)、三乙基胺(26.3g，0.26mol)和二氯甲烷(150g)的混合物。 室温下搅拌过夜后，将水(100g)加到反应混合物，并进行分层。在 室温下将有机层真空浓缩。如此得到18g(90％)标题甲磺酸酯，为一 种。1H NMR分析支持所述的结构.*先前在J.Amer.Chem.Soc.1933， 55，345-349中作了描述。

步骤2：1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-正丁基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮。

将甲磺酸丁酯(0.30g，1,97mmol；来自步骤1)加到在DMSO(3 g)中的3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪 酮(0.50g，1.4mmol；来自实施例3的游离碱)和碳酸钾(0.10g，2.89 mmol)的混合物中。60℃下搅拌3小时后，将水(50g)和EtOAc(100g) 加到反应混合物。进行分层，并将有机层真空浓缩。在MPLC柱上色 谱纯化剩余物，使用连续梯度(0-100％EtOAc，在庚烷中)作为洗脱 剂。如此得到33mg(8％)标题化合物，为一种油。1H NMR分析支持所 述的结构。HPLC纯度：100％。HRMSm/z计算值C20H25F3N4O2(M)+ 410.1930，实测值410.1920。

实施例53

1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪 基]-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸盐。

步骤1：甲磺酸2-甲氧基-乙酯.*

0℃下将甲磺酰氯(15g，0.13mol)加到2-甲氧基乙醇(10g， 0.13mol)、三乙基胺(26.5g，0.26mol)和二氯甲烷(150g)的混 合物。室温下搅拌过夜后，将水(100g)加到反应混合物。进行分层， 并在室温下真空浓缩有机层。如此得到13.1g(65％)标题甲磺酸酯， 为一种油。1H NMR分析支持所述的结构。*先前在Tetrahedron 1995， 51，4867-4890作了报道。

步骤2：1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-[4-(2-甲氧基乙 基)-1-哌嗪基]-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸盐。

将甲磺酸2-甲氧基-乙酯(0.15g，0.97mmol；来自步骤1)加 到在DMSO(6g)中的3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙 基]-2(1H)-吡嗪酮(0.30g，0.85mmol；来自实施例3的游离碱)和 碳酸钾(0.30g，2.17mmol)的混合物中。在60℃下搅拌3小时后， 将水(5g)和EtOAc(30g)加到反应混合物。进行分层，并将有机层 真空浓缩。用色谱法(制备HPLC)纯化剩余物(0.2g)得到60mg(13％) 标题化合物。1H NMR和MS分析支持所述的结构。HPLC纯度：95％。

实施例54

1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮。

步骤1. 1-(3-氯-2-吡嗪基)-4-甲基哌嗪，*

室温下将在乙腈(100mL)中的2，3-二氯吡嗪(5.0g，34mmol)、 N-甲基哌嗪(5.1g，51mmol)和碳酸钾(7.0g，51mmol)的混合物 搅拌2小时。加入己烷，然后过滤，并浓缩滤液得到7.3g粗产物， 为一种橙色液体。用硅胶过滤进行纯化，使用庚烷/EtOAc(3∶1)， 然后使用EtOAc/丙酮(1∶1)得到4.1g(57％)标题化合物，为一种黄 色油，其在冷却时凝固。HPLC纯度：100％。MSm/z 213(M+H)+。*在 WO00/76984，实施例169，步骤1作了报道。

步骤2.3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

80℃下向在水/DMSO(1∶1；15mL)中的NaOH(5.4g，125mmol) 的溶液加入1-(3-氯-2-吡嗪基)-4-甲基哌嗪(在以上步骤1中获得； 2.5g，12mmol)。搅拌2小时后，将暗红色溶液冷却至室温，用EtOAc萃取过夜，干燥和真空下除去溶剂后得到0.96g(43％)标题化合物， 为一种灰白色固体。HPLC纯度：88％。MS m/z 195(M+H)+。HRMS m/z 计算值C9H14N4O(M)+194.1168，实测值194.1159。

步骤3. 2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙醇.

将t-BuOK(3.0g，27mmol)加到在DMSO(50mL)中的1，2，4，5- 四氟苯(2.0g，13.3mmol)和乙二醇(7.5mL，133mmol)的混合物 中，并在80℃下加热1小时，然后在60℃下加热过夜。加入EtOAc， 并用水将所得的溶液洗涤数次。干燥(Na2SO4)有机层，并小心地在真 空和30℃下浓缩得到1.5g(包含～14％EtOAc)标题化合物，为一种 白色半固体。NMR分析支持所述的结构。将此物质直接用于下一步。

步骤4.2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯。

将三乙基胺(1.8mL，13.2mmol)加到在二氯甲烷(40mL)中的 2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙醇(1.3g，6.6mmol；来自步骤3)和甲磺 酰氯(0.61mL，7.9mmol)的混合物的冷(0℃)溶液。搅拌1.5小时 后，加入水并浓缩混合物。将剩余物溶于EtOAc，并用1MKHSO4洗 涤溶液，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到1.78g(定量 产率)标题化合物，为一种橙色油。NMR分析支持所述的结构。将此 物质直接用于下一步。

步骤5. 1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-甲基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮。

将在THF(40mL)中的3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(在以 上步骤2中得到；0.5g，2.6mmol)和t-BuOK(440mg，3.90mmol) 的混合物搅拌直至混合物变稠(大约10分钟)，然后加入在THF(10mL) 中的2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯(0.90g，2.2mmol；来自 步骤4)的溶液。室温下搅拌5天后，HPLC表明仅有50％转化。然后 将反应溶液加热至60℃过夜，从而提供几乎完全的转化。根据以下 回收反应物：加入水，蒸发出THF，并用EtOAc将含水混合物萃取二 次，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到1.08g粗产物，为一种黄色油。用 硅胶色谱法纯化[洗脱剂：2％MeOH，在CHCl3+NH3(g)中]得到标题化 合物，为一种黄色的油，其在冷却时凝固。产量：304mg(32％)。HPLC 纯度：100％。MS m/z 369(M+H)+。HRMS m/z计算值C17H19F3N4O2(M)+ 368.1460，实测值368.1462。

实施例55

1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-异丙基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮。

步骤1：2-氯-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪。

将在乙腈(100mL)中的2，3-二氯-吡嗪(5.0g，34mmol)、1-异 丙基哌嗪(6.5g，51mmol)和碳酸钾(7.0g，51mmol)的混合物于 室温下搅拌2小时。加入己烷，然后过滤，并浓缩滤液得到9.5g 粗制物质，为一种橙色液体。用硅胶过滤进行纯化，使用庚烷 /EtOAc(3∶1)，然后使用EtOAc/丙酮(1∶1)，得到6.5g(79％)标题 化合物，为一种黄色油，其在冷却时凝固。HPLC纯度：98％。MS m/z 241(M+H)+。HRMS m/z计算值C11H17ClN4(M)+240.1142，实测值 240.1138。

步骤2：3-(4-异丙基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。

向在水/DMSO(1∶1；15mL)的混合物中的NaOH(5.4g，125mmol) 的溶液加入2-氯-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪(2.66g，12mmol； 来自步骤1)。80℃下搅拌2小时后，将暗红色溶液冷却至室温，用 EtOAc萃取过夜，干燥和真空下除去溶剂后得到2.6g(70％)标题化 合物，为一种白色固体。HPLC纯度：87％。MS m/z 223(M+H)+。HRMS m/z计算值C11H18N4O(M)+222.1481，实测值222.1489。

步骤3：1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-异丙基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮。

将在THF(40mL)中的3-(4-异丙基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮 (0.58g，2.6mmol；来自步骤2)和t-BuOK(440mg，3.90mmol)的 混合物搅拌直至混合物变稠(大约10分钟)，然后加入在THF(10mL) 中的2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯(0.90g，2.2mmol；来自 实施例54，步骤4)的溶液。室温下搅拌5天后，HPLC表明仅有25％ 转化。然后将反应溶液加热至60℃过夜，从而提供几乎完全的转化。 根据以下回收反应物：加入水，蒸发出THF，并用EtOAc将含水混 合物萃取二次，干燥(Na2SOX)，并浓缩得到1.18g粗产物，为一种 黄色油。用硅胶色谱法(洗脱剂：2.5％MeOH，在CHCl3+NH3(g)中)纯 化得到标题化合物，为一种无色油，其在冷却时凝固。产量：120 mg(14％)。HPLC纯度：99％。MS m/z 397(M+H)+。HRMS m/z计算值 C19H23F3N4O2(M)+396.1773，实测值396.1771。

实施例56

1-{2-[(5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氧]乙 基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，盐酸盐。

将DEAD(0.485μL，3.08mmol)加到在THF(10ml)中的2-[3-(4- 叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.00g，3.08mmol)、5- 甲基-s-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(0.465g，3.08mmol)和三苯基膦 (0.85g，3.24mmol)的搅拌的溶液。搅拌2小时后，浓缩反应混合 物，并通过硅胶柱，使用甲苯/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂。用二氯甲 烷/TFA/H2O(50∶45∶5；10mL)将所得的标题化合物的N-t-BOC衍生 物处理45分钟，浓缩，将其溶于0.1M Hcl水溶液，并用甲苯洗涤。 将水相浓缩得到0.21g(17％)标题化合物。Pos-EI-MS表明M++11 离子支持所述的结构。HRMS m/z计算值C16H20N8O2(M)+356.1709，实 测值356.1719。

实施例57

1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，马来 酸盐。

步骤1：4-{4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡 嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯。

将DEAD(0.520ml，3.3mmol)加到在二氯甲烷(10mL)中的 2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.00g，3.08 mmol)、4-氰基酚(0.381g，3.20mmol)和与树脂结合的三苯基膦(1.1 g，3.3mmol)的浆液中，并振荡过夜。将反应混合物过滤，浓缩， 并用硅胶色谱法纯化，使用甲苯/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂，得到 0.168g(13％)标题化合物。1H NMR和MS分析支持所述的结构。HRMS m/z计算值C22H27N5O4(M)425.2063，实测值425.2075。

步骤2：1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮，马来酸盐。

用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)将4-{4-[2-(4-氰基苯 氧基)乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯 (0.145g，0.34mmol；来自步骤1)处理30分钟，将其倾入5％NaOH水溶液，并用二乙醚萃取。干燥醚相，并浓缩得到0.104g标题化 合物的游离碱。将此物质和马来酸(0.037g，0.32mmol)溶于MeOH， 并浓缩得到0.133g(88％)标题化合物。Pos-EI-MS表明M++11离子支 持所述的结构。HRMS m/z计算值C17H19N5O2(M)325.1539，实测值 325.1531。

实施例58

1-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮， 三氟乙酸盐。

步骤1：4-(2，4，5-三氟-苯氧基)丁-1-醇。

60℃下向1，4-丁二醇(15g，0.17mol)和t-BuOK(8.0g，0.071 mol)的混合物中加入1，2，4，5-四氟苯(5.0g，33mmol)和DMSO(50 g)。在此温度下搅拌18小时后，将甲苯(200mL)、水(50mL)和氯 化钠(10g)加到反应混合物。进行分层，并将有机层真空浓缩得到 标题化合物。将此物质直接用于下一步。

步骤2：甲磺酸4-(2，4，5-三氟-苯氧基)丁酯。

将三乙基胺(2.5mL，18.2mmol)加到在二氯甲烷(40mL)中的 4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁醇(2.0g，9.1mmol；来自步骤1)和甲磺 酰氯(0.77mL，10mmol)的混合物的冷(0℃)溶液中。搅拌1时后， 加入水，分离有机相，干燥，并浓缩得到2.45g(90％)标题甲磺酸 酯，为一种无色油。其结构通过1H NMR分析来证明。

步骤3：4-{4-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-氧代-3，4-二氢 -2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯。

将在THF(10mL)中的3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡 嗪酮(1.20g，4.30mmol；来自实施例48，步骤1)和t-BuOK(730mg， 6.50mmol)的混合物搅拌10分钟，然后加到在THF(50mL)中的甲磺 酸4-(2，4，5-三氟-苯氧基)丁酯(1.23g，4.3mmol；来自步骤2)的 溶液。室温下搅拌1天后，HPLC表明大约30％的转化。3天后，回收 反应物：加入水，蒸发出THF，并用EtOAc萃取含水混合物，干燥并 浓缩得到2.21g粗产物，为一种黄色油。HPLC分析表明标题产物和 同分异构O-烷基化产物之间5/1比率。*用硅胶色谱法纯化，使用 EtOAc/己烷(1/2至1/1)作为洗脱剂，得到870mg(42％)标题产物， 为一种无色油。HPLC纯度：95％。MSm/z 483(M+H)+。

*根据NMR分析进行测定。

步骤4：1-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮，三氟乙酸盐。

通过与在二氯甲烷(15mL)中的TFA(4mL)于室温下反应1.5小 时而将4-{4-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡 嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(830mg，1.80mmol；来自步骤3)N-脱保 护。蒸发过理的TFA和溶剂，然后加入乙醚，过滤并用醚洗涤后得 到标题化合物，为一种浅粉红色固体。产量：800mg(91％)，mp 113.4-116.6(分解)。HPLC纯度：100％MS m/z 383(M+H)+。HRMS m/z 计算值C18H21F3N4O2(M)382.1617，实测值382.1622。

实施例59

1-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮， 三氟乙酸盐。

步骤1：3-(2，4，5-三氟-苯氧基)丙-1-醇。

60℃下向1，3-丙二醇(15g，0.20mol)和t-BuOK(8.0g，0.071 mol)的混合物加入1，2，4，5-四氟苯(5.0g，33mol)和DMSO(50g)。 在此温度下搅拌18小时后，将甲苯(200mL)、水(50mL)和氯化钠 (10g)加到反应混合物。进行分层，并真空浓缩有机层至标题化合 物，将其直接用于下一步。

步骤2：甲磺酸3-(2，4，5-三氟-苯氧基)-丙酯。

将三乙基胺(1.36mL，9.80mmol)加到在二氯甲烷(20mL)中的 3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙-1-醇(1.0g，4.9mmol；来自步骤1)和甲 磺酰氯(0.418mL，5.40mmol)的混合物的冷(0℃)溶液中。搅拌1 小时后，加入水，并分离有机相，干燥，并浓缩得到1.35g(97％) 标题甲磺酸酯，为一种无色油。

步骤3：4-{4-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙基]-3-氧代-3，4-二氢 -2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯。

将在THF(5mL)中的3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪 酮(0.83g，3.0mmol；来自实施例48，步骤1)和t-BuOK(497mg，4.4 mmol)的混合物搅拌10分钟，然后加到在THF(50mL)中的甲磺酸 3-(2，4，5-三氟-苯氧基)-丙酯(0.80g，3.0mmol；来自步骤2)中。 室温下搅拌1天后，HPLC表明大约20％转化。6天后，回收反应物： 加入水，蒸发THF，并用EtOAc将含水混合物萃取两次，干燥并浓缩 得到1.33g粗产物，为一种黄色油。HPLC分析表明产物和同分异构 O-烷基化产物之间1/1比率。用硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/己烷 (1/3至1/1.7)作为洗脱剂，得到427mg(30％)标题产物，为一种无色 油。HPLC纯度：96％。MS m/z 469(M+H)+。

步骤4：1-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)- 吡嗪酮，三氟乙酸盐。

通过与在二氯甲烷(10mL)中的TFA(2mL)在室温下反应1.5小 时将4-{4-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪 基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(395mg，0.84mmol；来自步骤3)N-脱保护。 蒸发过量的TFA和溶剂，然后加入乙醚，过滤，用醚洗涤并干燥后 得到标题化合物，为一种浅粉红色固体。产量：350mg(73％)； mp.100.3-100.9(分解)；HPLC纯度：100％；MS m/z 369(M+H)+。HRMS m/z计算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，实测值368.1466。

实施例60

3-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基] 吡嗪-2(1H)-酮，盐酸盐(外消旋)

将在乙腈(10mL)中的3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基) 乙基]-2(1H)-吡嗪酮(354mg，1.00mmol；来自实施例3的游离碱)、 1-溴-1-苯基乙烷(204mg，1.10mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol) 的混合物于30℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓 缩。用SiO2柱纯化剩余物，使用二氯甲烷/MeOH(95∶5)作为洗脱剂。 分离产物为HCl盐。产量：0.26g(50％)；HPLC纯度：＞99％； mp137-139℃。HRMS计算值C24H25F3N4O2(M)+458.1930，实测值 458.1933。

实施例61

3-[4-(2-苯氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙 基]吡嗪-2(1H)-酮，盐酸盐。

根据实施例60的方法，从3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯 氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮(0.35g，1.0mmol；来自实施例3的游 离碱)和2-溴乙基苯基醚(0.22g，1.1mmol)开始制备标题化合物。 产量：0.14g(27％)。HPLC纯度：99％。HRMS计算值C24H25F3N4O3(M)+ 474.1879，实测值474.1887。

实施例62

3-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基] 吡嗪-2(1H)-酮，盐酸盐。

根据实施例60的方法，从3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯 氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮(0.71g，2.0mmol；来自实施例3的游离 碱)和(2-溴乙基)苯(0.41g，2.2mmol)开始制备标题化合物。产量： 0.20g(20％)。HPLC纯度：96％。HRMS计算值C24H25F3N4O2(M)+458.1930， 实测值458.1928。

实施例63

3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪 -2(1H)-酮盐酸盐。

根据实施例60的方法，从3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯 氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮(0.35g，1.0mmol；来自实施例3的游 离碱)和苄基溴(0.19g，1.1mmol)开始制备标题化合物。产量：0.17 g(35％)；HPLC纯度：99％；mp 214-214.5 C.HRMS计算值 C23H23F3N4O2(M)+444.1773，实测值444.1789。

实施例64

3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡 嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸盐。

向在THF(5mL)中的(3R)-4-[3-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基]-3- 甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自实施例74；338mg，1.00mmol)、 2，4，5-三氟苯酚(178mg，1.2mmol)和三苯基膦(315mg，1.20mmol) 的溶液加入DEAD(210mg，1.2mmol)，并将所得的混合物在室温下 保持搅拌4小时。浓缩混合物，并将剩余物通过硅胶柱，使用二氯 甲烷-二氯甲烷/MeOH(95∶5)作为洗脱剂。将纯化的物质，标题化合 物的N-t-BOC衍生物，溶于二氯甲烷(5mL)，并加入TFA(1mL)。将 混合物于室温下搅拌60小时，真空浓缩，并用制备HPLC法纯化剩 余物得到125mg(25％)标题产物。HPLC纯度：95％。HRMS m/z计算值 C17H19F3N4O2(M)+368.1460，实测值368.1448。

实施例65

1-[2-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪 -2(1H)-酮，马来酸盐。*

将3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(来自实施例 48，步骤1；3.08g，11.0mmol)溶于THF(20mL)。加入t-BuOK(1.23 g，11mmol)，并将混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入在THF(15 mL)中的2-(4-烯丙基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基甲磺酸酯**(3.15 g，11mmol)的溶液。将所得的混合物于周末保持搅拌。加入 EtOAc(150mL)和盐水(30mL)，并将混合物搅拌数分钟。用Na2SO4 干燥有机层，并浓缩得到一种油状剩余物，在SiO2柱上将其纯化， 用二氯甲烷-二氯甲烷/MeOH(97.5∶2.5)洗脱。合并含有标题化合 物的N-t-BOC衍生物的馏分，并浓缩。如此得到1.46g油，将其再 溶于二氯甲烷(60mL)并加入TFA(8g)。搅拌2小时后，浓缩混合物， 并将剩余物再溶于水，加入Na2CO3(s)和二氯甲烷；搅拌5分钟；分 离二氯甲烷相；干燥(Na2SO4)并浓缩得到一种绿色油(900mg)。在SiO2 柱上将此物质纯化，使用二氯甲烷/MeOH(97.5∶2.5-90∶10)作为 洗脱剂。分离所得的产物为马来酸盐。产量：0.46g(9％)；HPLC 纯度：93％；mp158-160℃；MS m/z 371(M+H)+。HRMS m/z计算值 C20H26N4O3(M)+370.2005，实测值370.2005.*作为其三氯乙酸盐的此 化合物已由实施例37的可替代选择的方法制备。

**根据实施例76所述的通用方法制备。

实施例66

3-哌嗪-1-基-1-[2-(3-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，马来酸盐。

根据实施例65的方法，从3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮(2.24g，8.0mmol；来自实施例48，步骤1)、 2-(3-噻吩基)乙基甲磺酸酯*(1.65g，8.00mmol)和t-BuOK(1.35g， 12.0mmol)开始制备标题化合物。产量：0.48g(20％)。HPLC纯度： 96％。MS m/z 291(M+H)+。HRMS m/z计算值C14H18N4OS(M)+290.1201， 实测值290.1208。

*根据实施例76所述的和先前J.Am.Chem.Soc. 1987，109，1858-1859所报道的方法制备。

实施例67

3-哌嗪-1-基-1-[2-(2-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸 盐。

根据实施例65的方法，从3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮(2.24g，8.0mmol；来自实施例48，步骤1)、 2-(2-噻吩基)乙基甲磺酸酯*(1.65g，8.00mmol)和t-BuOK(1.35g， 12.0mmol)开始制备标题化合物。产量：0.62g(19％)。HPLC纯度： 96％。MS m/z 291(M+H)+。HRMS m/z计算值C14H18N4OS(M)290.1201， 实测值290.1203。

*根据实施例76所述的和先前J.Med.Chem.1989，32， 1108-1118所报道的方法制备。

实施例68

1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，三氟 乙酸盐。

根据实施例65的方法，从3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮(0.93g，3.4mmol；来自实施例48，步骤1)、2-(吲 哚-3-基)乙基甲磺酸酯*(1.1g，3.4mmol)和t-BuOK(0.38g，3.4 mmol)开始制备标题化合物。产量：22mg(2％)。HPLC纯度：95％。 HRMS m/z计算值C18H21N5O(M)+323.1746，实测值323.1754。*根据

实施例76的方法制备。

实施例69

1-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基氧)乙基]-3-哌嗪-1-基 吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸盐。

根据实施例65的方法，从3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮(0.72g，2.6mmol；来自实施例48，步骤1)、 2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基氧)乙基甲磺酸酯*(0.86g，2.6 mmol)和t-BuOK(0.29g，2.6mmol)开始制备标题化合物。产量：185 mg(15％)。HPLC纯度：99％。HRMS m/z计算值C18H22N4O4(M)+358.1641， 实测值358.1650。*根据实施例76的方法制备。对应的醇2-(2，3- 二氢-1，4-苯并二噁英-5-基氧)乙醇根据WO00/76984，实施例91， 步骤1所述的通用方法制备。

实施例70

1-[2-(苯硫基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸盐。

根据实施例65的方法，从3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮(2.41g，8.62mmol；来自实施例48，步骤1)， 2-苯基硫烷基-乙基甲磺酸酯*(2.00g，8.62mmol)和t-BuOK(0.97g， 8.62mmol)开始制备标题化合物。产量：80mg(2％)。HPLC纯度：99％。 HRMS m/z计算值C16H20N4OS(M)+316.1358，实测值316.1357.*根据

实施例76的方法制备。

实施例71

1-(3-氧代-3-苯基丙基)-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸 盐。

根据实施例65的方法，从3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮(0.56g，2.00mmol；来自实施例48，步骤1)、 商购3-氯-1-苯基-丙-1-酮(0.34g，2.0mmol)和t-BuOK(0.22g， 2.0mmol)开始制备标题化合物。产量：0.45g(52％)。HPLC纯度：97％。 MS m/z 313(M+H)+。HRMS m/z计算值C17H2ON4O2(M)+312.1586，实测 值312.1587。

实施例72

1-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，三 氟乙酸盐。

根据实施例65的方法，从3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪 基)-2(1H)-吡嗪酮(0.56g，2.00mmol；来自实施例48，步骤1)、 商购3-氯-1-(4-氟-苯基)-丙-1-酮(0.37g，2.0mmol)和 t-BuOK(0.22g，2.0mmol)开始制备标题化合物。产量：0.14g(15％)。 HPLC纯度：98％。MS m/z 331(M+H)+。HRMS m/z计算值

C17H19FN4O2(M)330.1492，实测值330.1498。

实施例73(中间产物)

2-[3-(4-叔丁氧基羰基-3-甲基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇。

步骤1. 2-氯-3-(3-甲基哌嗪-1-基)吡嗪。

将在乙腈(25mL)中的2，3-二氯吡嗪(2.80g，18.8mmol)、外 消旋2-甲基哌嗪(1.88g，18.8mmol)和K2CO3(3.90g，28.2mmol) 的混合物于65℃下加热并搅拌15小时。将反应混合物过滤并浓缩。 用硅胶快速色谱法纯化粗产物，使用CHCl3/MeOH(15∶1)作为洗脱剂， 得到3.2g(79％)标题化合物。MS m/z 213(M+H)+。

步骤2. 4-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

0℃下将三乙基胺(1.82g，17.9mmol)加到在二氯甲烷(20mL) 中的2-氯-3-(3甲基哌嗪-1-基)吡嗪(3.18g，15.0mmol；来自步 骤1)的溶液。滴加在二氯甲烷(20mL)中的二碳酸二叔丁酯(3.92g， 17.9mmol)，并将所得的混合物于0℃下搅拌30分钟。将混合物加 热至室温，并再持续搅拌15小时。用水洗涤反应混合物，用MgSO4 干燥有机层，并真空浓缩得到3.12g(67％)标题化合物。MS m/z 313(M+H)+。

步骤3. 2-[3-(4-叔丁氧基羰基-3-甲基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]- 乙醇。

向在乙二醇(10mL)和二噁烷(30mL)中的4-(3-氯吡嗪-2- 基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g，9.6mmol；来自步骤2)的混 合物加入t-BuOK(1.18g，10.6mmol)。将所得的混合物于90℃和N2 气氛下搅拌过夜。将水(10mL)加到浅褐色反应混合物，并用二氯甲 烷(3×20mL)萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，并真空浓缩。用柱 色谱法纯化剩余物，使用甲苯/EtOAc(2∶3)作为洗脱剂得到 3.19g(98％)标题化合物。HPLC纯度：99％。MS m/z 339(M+H)+。HRMS m/z计算值C16H26N4O4(M)+338.1954，实测值338.1953。

实施例74(中间产物)

(3R)-4-[3-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔 丁酯。

将在DMSO(150g)中的(3R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1- 甲酸叔丁酯*(35g，0.11mol)、乙二醇(100g，1.61mol)和t-BuOK(25 g，0.22mol)的混合物于50℃下搅拌3小时。然后，用EtOAc(500g) 和水(500g)分配反应混合物，并加入氯化钠(20g)。将有机层真空 浓缩得到32.5g(87％)标题产物。HPLC纯度：75％。HRMS m/z计算值 C16H26N4O4(M)338.1954，实测值338.1959.*如WO00/76984，实施例 172，步骤2所述。

实施例75(中间产物)

4-[3-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁 酯。

步骤1：4-(3-氯吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯。

向在乙腈(25mL)中的2，3-二氯吡嗪(1.91g，12.8mmol)和 N-t-BOC-高哌嗪(2.57g，12.8mmol)的搅拌的混合物中加入 K2CO3(2.65g，19.2mmol)。将混合物在油浴(65℃)中加热过夜。将 溶液过滤，并蒸发溶剂。所述的油包含一种白色沉淀，因此将此油 溶于乙腈并再次过滤。用快速色谱法纯化粗产物，使用甲苯/EtOAc(7∶ 3)作为洗脱剂。1H NMR分析支持所述的结构。产量：2.13g(53％)。 HPLC纯度：97％。

步骤2：4-[3-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基]-1，4-二氮杂庚环-1- 甲酸叔丁酯。

向在乙二醇(8mL)和二噁烷(25mL)中的4-(3-氯吡嗪-2- 基)-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.0mmol；来自步骤1) 的搅拌的混合物中加入t-BuOK(0.99g，8.8mmol)。使用冷凝器，在 N2气氛下，将混合物于90℃下加热过夜。将水(10mL)加到浅褐色混 合物，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用MgSO4干燥有机相。将溶液 过滤，并蒸发溶剂。用硅胶色谱法纯化剩余物，使用甲苯/EtOAc(2∶ 3)作为洗脱剂。1H NMR分析支持所述的结构。产量：1.66g(61％)。

HPLC纯度：100％。MS m/z 339(M+H)+。

实施例76

用于制备实施例65-70所用的甲磺酸酯的通用方法：

将原料醇(1当量)和三乙基胺(2当量)溶于二氯甲烷；在冰/水上 冷却溶液；搅拌下滴加甲磺酰氯(1.5当量)；将混合物于室温下搅拌 1小时；用二氯甲烷稀释混合物；用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩 得到甲磺酰酯。粗制的甲磺酸酯含有剩余的三乙基胺(至多0.6mol 当量)。

药物组合物的制备

实施例：片剂的制备

成分                                     mg/片

1.式(I)的活性化合物                      10.0

2.纤维素，微晶                           57.0

3.磷酸氢钙                               15.0

4.羟乙酸淀粉钠                           5.0

5.二氧化硅，胶体                         0.25

6.硬脂酸镁                               0.75

将活性成分1与成分2、3、4和5混合约10分钟。然后加入硬 脂酸镁，并将所得的混合物混合大约5分钟，并使用或不使用薄膜 包衣压制成片剂。

药理学方法

可以用本领域中已知的体外和体内试验来测定本发明化合物结 合或作用于特定5-HT受体亚型的能力。使用不同的试验测定实施例 中制备的化合物的生物活性。

亲合力试验

在竞争实验中测定实施例化合物的5-HT2A受体亲合力，其中在通 过玻璃纤维过滤器快速过滤之后测定一系列稀释的各个化合物置换 与由稳定表达人5-HT2A受体蛋白的转染的CHO细胞系制备的膜结合 的3H-标记的麦角酸二乙基酰胺(LSD)的能力。使用米安舍林(5μM) 确定非特异性结合。5-HT2A受体亲合力表示为Ki值。关于本发明的 例举性化合物得到的结果如下表1所示。化合物对人5-HT2A受体的 Ki值的范围为0.1-1500nM。

表1.人5-HT 2A 受体亲合力     化合物     Ki(nM)     实施例2     实施例3     实施例11     实施例13     实施例23     实施例24     实施例29     实施例31     实施例62     实施例63     152     2.2     2.5     29     13     3.6     8     4.4     0.15     1.4

体外功能试验

本发明实施例化合物的5-HT2A受体拮抗活性根据它们不能动员 稳定表达人5-HT2A受体蛋白的转染CHO细胞中的细胞内钙来判断， 该实验使用1μM底物浓度下的钙螯合的荧光染料FLUO-3(Sigma，St. Louis，MO，U.S.A.)。此外，该化合物对5-HT2A受体的拮抗活性 可以通过它们抑制5-HT诱导的稳定表达人5-HT2A受体蛋白的转染的 CHO细胞中的钙释放能力来证实，该实验使用累积剂量-反应技术。 根据这些实验，可以估算表观功能抑制常数Kb。

                        相关申请

本申请要求2002年7月19日提交的瑞典申请0202287-9和2002 年11月14日提交的美国临时申请60/426,240的优先权，所述专利 的内容在此被引入以供参考。