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用于治疗 疼痛的贝洛塞平、ITS对映体及其类似物

阅读：749发布：2020-08-30

专利汇可以提供用于治疗疼痛的贝洛塞平、ITS对映体及其类似物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明开提供了用贝洛塞平、贝洛塞平对映体以及它们的类似物治疗疼痛的方法。，下面是用于治疗疼痛的贝洛塞平、ITS对映体及其类似物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向遭受疼痛的哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的贝洛塞平或其盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述贝洛塞平被肠胃外施用。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述贝洛塞平被口服施用。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是伤害性起源的急性疼痛或慢性疼痛。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述疼痛是癌症疼痛。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是非伤害性起源的慢性疼痛。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是内脏痛。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
11.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向遭受疼痛的哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的贝洛塞平和/或贝洛塞平类似物或它们的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述疼痛是伤害性起源的急性疼痛或慢性疼痛。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述疼痛是癌症疼痛。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述疼痛是非伤害性起源的慢性疼痛。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
17.如权利要求11所述的方法，其中所述疼痛是内脏痛。
18.如权利要求11-17中任一项所述的方法，其中所述贝洛塞平、贝洛塞平类似物和/或它们的盐以组合物形式被施用至所述哺乳动物。
19.如权利要求18所述方法，其中所述贝洛塞平和/或贝洛塞平类似物作为盐被包括在所述组合物之中。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述组合物被配制用于口服施用。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
23.富含(-)对映体的贝洛塞平。
24.基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。
25.对映体纯的(-)-贝洛塞平。
26.一种组合物，所述组合物包含贝洛塞平和赋形剂、载体和/或稀释剂，其中所述贝洛塞平富含(-)对映体。
27.如权利要求26所述的组合物，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。
28.如权利要求26所述的组合物，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(-)-贝洛塞平。
29.如权利要求26-28中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于药物用途。
30.如权利要求29所述的组合物，所述组合物被配制用于口服施用至人。
31.如权利要求29所述的组合物，所述组合物被配制用于肠胃外施用至人。
32.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的富含(-)对映体的贝洛塞平。
33.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。
34.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的对映体纯的(-)-贝洛塞平。
35.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的包含贝洛塞平的组合物，其中所述贝洛塞平富含(-)对映体。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(-)-贝洛塞平。
38.如权利要求35所述的方法，其中所述组合物被配制用于口服施用至人。
39.如权利要求32-38中任一项所述的方法，其中所述疼痛选自伤害性疼痛、非伤害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、肠易激综合征相关疼痛、类风湿性关节炎相关疼痛、癌症相关疼痛、骨关节炎相关疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、痛性感觉缺失、中枢性疼痛、中风后疼痛、脊髓损伤所致疼痛、多发性硬化症相关疼痛、周围神经病、糖尿病性神经病、遗传性神经病和获得性神经病。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
42.一种抑制NE再摄取的方法，所述方法包括使NE转运蛋白接触有效抑制NE再摄取的量的贝洛塞平，其中所述贝洛塞平富含(-)对映体。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(-)-贝洛塞平。
45.如权利要求42-44中任一项所述的方法，所述方法在体外实施。
46.如权利要求42-44中任一项所述的方法，所述方法在体内实施。
47.一种抑制人的NE再摄取的方法，所述方法包括向人施用有效抑制NE再摄取的量的包含贝洛塞平的组合物，其中所述贝洛塞平富含(-)对映体。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。
49.如权利要求47所述的方法，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(-)-贝洛塞平。
50.如权利要求47-49中任一项所述的方法，其中所述组合物被口服施用。
51.一种治疗响应于NRI化合物治疗的患者的疾患的方法，所述方法包括向所述患者施用有效治疗疾病或疾患的量的包含贝洛塞平的组合物，其中所述贝洛塞平富含(-)对映体。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。
53.如权利要求51所述的方法，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(-)-贝洛塞平。
54.如权利要求51-53中任一项所述的方法，其中所述响应于NRI化合物的治疗疾患选自情绪障碍、认知障碍、精神障碍、焦虑症、人格障碍、进食障碍、冲动障碍、抽动障碍、月经前综合征或烦躁不安、以及纤维肌痛。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述疾患选自由抑郁症、强制性障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、拔毛癖、阿片类戒断相关的失眠症以及注意力缺陷多动症组成的组。
56.富含(+)对映体的贝洛塞平。
57.基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。
58.对映体纯的(+)-贝洛塞平。
59.一种组合物，所述组合物包含贝洛塞平和赋形剂、载体和/或稀释剂，其中所述贝洛塞平富含(+)-对映体。
60.如权利要求59所述的组合物，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。
61.如权利要求59所述的组合物，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(+)-贝洛塞平。
62.如权利要求59-61中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于药物用途。
63.如权利要求62所述的组合物，所述组合物被配制用于口服施用至人。
64.如权利要求62所述的组合物，所述组合物被配制用于肠胃外施用至人。
65.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的贝洛塞平，其中所述贝洛塞平富含(+)对映体。
66.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。
67.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的对映体纯的(+)-贝洛塞平。
68.一种治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述疼痛的量的包含贝洛塞平的组合物，其中所述贝洛塞平富含(+)-对映体。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。
70.如权利要求68所述的方法，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(+)-贝洛塞平。
71.如权利要求68所述的方法，其中所述组合物被配制用于口服施用至人。
72.如权利要求65-70中任一项所述的方法，其中所述疼痛选自伤害性疼痛、非伤害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、肠易激综合征相关疼痛、类风湿性关节炎相关疼痛、癌症相关疼痛、骨关节炎相关疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、中枢性疼痛、中风后疼痛、脊髓损伤所致疼痛、多发性硬化症相关疼痛、周围神经病、糖尿病性神经病、遗传性神经病和获得性神经病。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
75.一种拮抗5HT2受体的方法，所述方法包括使5HT2受体接触有效拮抗所述5HT2受体的量的贝洛塞平，其中所述贝洛塞平富含(+)-对映体。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。
77.如权利要求75所述的方法，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(+)-贝洛塞平。
78.如权利要求75-77中任一项所述的方法，所述方法在体外实施。
79.如权利要求75-77中任一项所述的方法，所述方法在体内实施。
80.一种拮抗人的5HT2受体的方法，所述方法包括向人施用有效拮抗5HT2受体的量的包含贝洛塞平的组合物，其中所述贝洛塞平富含(+)-对映体。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。
82.如权利要求80所述的方法，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(+)-贝洛塞平。
83.如权利要求80-82中任一项所述的方法，其中所述组合物被口服施用。
84.一种治疗响应于5HT2拮抗剂化合物治疗的患者的疾患的方法，所述疾患，所述方法包括向所述患者施用有效治疗疾病或疾患的量的包含贝洛塞平的组合物，其中所述贝洛塞平富含(+)-对映体。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述贝洛塞平是基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。
86.如权利要求84所述的方法，其中所述贝洛塞平是对映体纯的(+)-贝洛塞平。
87.如权利要求84-86中任一项所述的方法，其中所述响应于5HT2拮抗剂化合物治疗的疾患选自由以下组成的组：抑郁症、惊恐性障碍、糖尿病性神经病、神经性厌食症、神经性贪食症、强制性障碍、创伤后应激障碍、睡眠呼吸暂停、瘙痒、偏头痛、与血栓症相关的缺血、精神分裂症、躁狂症、精神病性激动、阳萎、勃起功能障碍、女性性欲亢进障碍、阴茎异常勃起、肠易激综合征、哮喘、失禁、膀胱功能障碍、痛经、早产、产后子宫重塑、子宫内膜组织异位、子宫纤维化；帕金森病、阿尔兹海默病、遗忘障碍以及认知障碍。
88.如权利要求87所述的方法，其中所述疾患响应于5HT2A、5HT2B和/或5HT2C拮抗剂化合物的治疗。
89.如权利要求87所述的方法，其中所述疾患响应于选择性5HT2A拮抗剂化合物的治疗。
90.如权利要求87所述的方法，其中所述疾患响应于选择性5HT2B拮抗剂化合物的治疗。
91.如权利要求87所述的方法，其中所述疾患响应于选择性5HT2C拮抗剂化合物的治疗。
92.如权利要求87所述的方法，其中所述疾患响应于双重5HT2A，2C拮抗剂化合物的治疗。

说明书全文

用于治疗 疼痛的贝洛塞平、ITS对映体及其类似物

[0001] 1.相关申请的交叉引用

[0002] 本申请根据美国法典第35篇第1.119(e)条款要求2008年2月19日提交的临时申请第61/029,913号、2008年2月19日提交的临时申请第61/029,915号、2008年2月19日提交的临时申请第61/029,916号以及2008年5月6日提交的临时申请第61/050,921号的优先权，它们的公开内容均通过引用整体并入本文。

[0003] 2.关于联盟赞助研究的声明

[0004] 无。

[0005] 3.联合研究协议的各方

[0006] 无。

[0007] 4.对序列表、表格或计算机程序的引用

[0008] 无。

[0009] 5.背景

[0010] 伤害性和非伤害性起源的急性疼痛和慢性疼痛是影响大量个体的致残性病症。疼痛通常的特征为对正常无害刺激(异常性疼痛)和/或疼痛性刺激(痛觉增敏)的敏感性增加。尽管抗抑郁药例如去甲肾上腺素和5-羟色胺(5HT)的再摄取抑制剂已用作治疗某些疼痛类型(例如糖尿病性神经病相关疼痛、带状疱疹后神经痛、纤维肌痛、肠易激综合征和间质性膀胱炎)的一线治疗剂，但这些治疗剂均未证明是普遍有效的。尽管有一些可用的治疗，但大量个体仍在每天遭受使人衰弱的疼痛。因此，本领域中需求可用于治疗疼痛的另外的化合物和方案，不论所述疼痛是急性的还是慢性的，或者由伤害性或非伤害性起源引起。

[0011] 6.概述

[0012] 消旋(±)-贝洛塞平也称作“Org-4428”和“顺式-1，2，3，4，4a，13b-六氢-2，10-二甲基二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5c]吡啶-4a-醇]”，是一种在20世纪九十年代后期作为潜在抗抑郁药经历临床评估的四环化合物。根据公开报道，在体外测定中贝洛塞平是大鼠和灵长类大脑突触体中去甲肾上腺素再摄取的高度特异性抑制剂，对其他单胺载体(即5-羟色胺和多巴胺的转运蛋白)具有大于不到100倍的亲和力，而对去甲肾上腺素能受体、组胺能受体和胆碱能受体没有或有很弱的亲和力(Sperling&Demling，
1997，Drugs of Today 33(2)：95-102)。还报道它对5HT2C受体具有适度的亲和力(Claghorn&Lesem，1996，Progress Drug Res 46：243-262)。

[0013] 在用抑郁症的动物模型进行的临床研究中，注意到贝洛塞平通过弥补后天性不动行为、利血平引起的体温过低以及条件性回避行为而表现出抗抑郁特性。在这些测试中，贝洛塞平没有引起镇静作用、运动缺损或其他不利的副作用。其对EEG确定的睡眠/觉醒行为的特征(profile)与具有改善睡眠特性的非镇静性抗抑郁药的特征相符(Sperling&Demling，1997，同上)。在人类志愿者中的睡眠研究的结果已显示贝洛塞平(25-400mg)以剂量依赖方式延长急性和亚慢性REM的潜伏期，并且降低由EEG记录的夜间REM睡眠的总持续时间(Van Bemmel等人，1999，Neuropsychobiology 40(2)：107-114)。没有观察到镇静作用或其他副作用。基于这些研究，断定贝洛塞平可能减少抑郁患者的睡眠连续性，并且可能改善睡眠深度。

[0014] 在单剂量的安全性研究中，贝洛塞平展示了在宽广范围的线性动力学，在10mg至500mg的给药后具有一至四小时的剂量依赖性tmax和11至15小时的t1/2。在参与多重升高剂量的安全性和耐受性研究的健康正常受试者中所获得的稳态药物代谢动力学参数显示在50mg至800mg的剂量下，tmax是1.17小时，并且t1/2介于12小时至14小时之间。在接受高达800mg/天的贝洛塞平的健康志愿者中没有观察到重要的负作用。在因抑郁症住院的患者的IIA期研究中，基于HAMD得分减少，2/3的患者具有适度至良好的反应(Claghom&Lesem，1996，同上)。

[0015] 在随后的临床试验中，贝洛塞平对重度抑郁症表现出功效不足。随后停止了对贝洛塞平的进一步开发(Paanakker等人，1998，J.Pharm.Biomed.Anal.16(6)：981-989)。

[0016] 正如本文将进一步讨论的，本发明人出乎意料地发现贝洛塞平并非像文献中所报道的那样是去甲肾上腺素转运蛋白(“NET”)的选择性抑制剂。相反，经125种受体、通道和转运蛋白的亲和力测试表明贝洛塞平仅以适度的亲和力与NET结合(K1＝700nM)，并且还以适度的亲和力与5HT2A、5HT2B和5HT2C受体结合(K2分别＝440nM、1000nM和830nM)。在功能测定中，贝洛塞平表现出对去甲肾上腺素再摄取的较弱抑制(IC50＝130nM)以及对
5HT2A、5HT2B和5HT2C受体的拮抗剂活性(IC50分别为5200nM、＞10,000nM和＞10,000nM)。
此外，贝洛塞平仅表现出对5-羟色胺转运蛋白(在竞争测定中在10μM有27％抑制)和多巴胺转运蛋白(在竞争测定中在10μM有16％抑制)的边缘亲和力。因此，出乎意料地发现贝洛塞平并非如文献中所报道的那样是选择性NRI，而是双重的NET抑制剂/5HT2A，2B，2C拮抗剂。

[0017] 在历史上，包括抑制NE(NRI)和/或5HT(SRI)再摄取的那些抗抑郁药在内的抗抑郁药已用作治疗急性疼痛和慢性疼痛的一线治疗剂，所述疼痛为伤害性起源或非伤害性起源，例如神经病、疱疹后神经痛(PHN)、纤维肌痛相关疼痛、肠易激综合征相关疼痛和间质性膀胱炎(Sindrup和Jensen，1999，Pain 83(3)：389-400；Collins等人，2000，J.Pain&SymptomManagement 20(6)：449-458；Crowell等人，2004，Current Opin.Invest.Drugs5(7)：736-742)。最近的研究在疼痛的啮齿类模型中系统地评估了对最大疗效所需的NE和/或5HT转运蛋白的相对活性(Leventhal等人.，2007，J.Pharmacol.Exper.Ther.320(3)：1178-1185)。观察到的作用与临床上观察到的治疗神经性疼痛病症的作用相同。也就是说，对NE转运蛋白具有较大亲和力的化合物在治疗疼痛上更有效，而对5HT转运蛋白具有较大亲和力的化合物具有有限的功效(参见例如，Max等人，1992；N.Engl.J.Med.326(19)：1250-1256；Collins等人，2000，同上)。实际上，在比较四环NRI 马普替林和SRI帕罗西汀的双盲、安慰剂对照的头对头研究中，随机指定马普替林的研究完成者疼痛强度的减小(45％)显著大于帕罗西汀(26％)或安慰剂(27％)(Atkinson等人，1999，Pain 83(2)：137-145)。

[0018] 倘若贝洛塞平对NET的亲和力较弱并且对NE再摄取的抑制较弱，尽管是选择性的，那么预期贝洛塞平在治疗疼痛上将不会有效。出乎意料地，本发明人已发现不仅贝洛塞平在各种不同的疼痛综合征的啮齿类模型中极其有效，而且在以相同浓度经腹膜内给药时，贝洛塞平的止痛活性优于目前用来治疗疼痛的NRI化合物(例如瑞波西汀)、双重NRI/SRI化合物(例如度洛西汀)和三环抗抑郁药(例如阿米替林)的止痛活性。

[0019] 实际上，贝洛塞平在疼痛的L5SNL啮齿类模型中处理后30分钟所观察到的触觉异常性疼痛的强度属于发明人在腹膜内施用药物的这一模型中所观察到的最高强度。还参见图11和实施例12，提供了对施用贝洛塞平、度洛西汀和泼西汀后所观察到的止痛作用的比较，使用大鼠L5SNL模型系统。

[0020] 如在图3中所显示，贝洛塞平在相同实验条件下产生了大约15g的观察到的平均阈值，比瑞波西汀大几乎5倍。参照图2，贝洛塞平产生的触觉止痛作用比载体处理的对照观察到的作用大852％，并且几乎是在假手术的动物中观察到的作用的100％。

[0021] 贝洛塞平还在急性伤害性疼痛(图6A和6B)、炎性疼痛(图7和图9)、神经性疼痛(图10和实施例12)、术后切口疼痛(图12、图13、图14和实施例13)和内脏痛(图8)的啮齿类模型中表现出极其强力的活性。例如，参照图6A和6B，贝洛塞平表现出几乎等同于3mg/kg吗啡的抗伤害活性。参照图7，贝洛塞平表现出对弗氏完全佐剂(FCA)处理的大鼠中的痛觉增敏的几乎完全的逆转，并且参照图8，贝洛塞平以剂量依赖性方式抑制了小鼠中乙酸引起的扭体。

[0022] 如以上所指出的，贝洛塞平(即(±)-贝洛塞平)是两种对映体的消旋混合物。贝洛塞平的化学结构如下所示：

[0023]

[0024] 与星号标记的碳原子相连的OH和H取代基处于相对彼此的顺式构型。这些碳原子是手性的。结果，贝洛塞平为两种顺式对映体(+)对映体和(-)对映体的消旋混合物。关于(+)和(-)对映体的手性碳原子的绝对构型是未知的。

[0025] 贝洛塞平的(+)和(-)对映体的生物活性在本领域还没有报道。由本发明人对这些对映体进行的研究揭示它们具有不同的生物活性。这些对映体对NET和5HT2A、5HT2B以及5HT2c受体的亲和力和抑制数据以及消旋(±)-贝洛塞平的数据被概括在表1中，如下：

[0026]

[0027] nd＝未确定

[0028] (-)对映体以比(+)对映体高约8倍的亲和力结合NET，而对5HT2A、5HT2B和5HT2c受体没有显著亲和力。在完全对比中，仅以弱亲和力结合NET的(+)对映体展示了对5HT2A、5HT2B和5HT2c受体的高亲和力和拮抗剂活性。这些数据揭示由本发明人发现的贝洛塞平双重生物活性的每一种几乎唯一由单一对映体提供：NRI活性由(-)对映体提供，而5HT2A，2B，2C拮抗剂活性由(+)对映体提供。因此，本发明人已经出乎意料地发现贝洛塞平并非是具有单一活性的单一化合物，而确实是具有三种不同生物活性的三种不同化合物：(i)消旋的(±)-贝洛塞平，一种双重NRI/5HT2A，2B，2C拮抗剂；(ii)(+)-贝洛塞平，一种5HT2A，2B，2C拮抗剂；以及(iii)(-)-贝洛塞平，一种NRI。所有这些生物活性已知与治疗用途相关。

[0029] 因此，一方面，本公开内容提供了包含(-)-贝洛塞平与任选的一种或多种可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。(-)-贝洛塞平可能作为富含(-)对映体的非消旋混合物存在于组合物中。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平为基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平为对映体纯的。

[0030] (-)-贝洛塞平能够以游离碱的形式或以盐的形式存在于组合物中。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平以药学上可接受的酸加成盐形式存在。

[0031] 如将在以下更为详细地描述的，(-)-贝洛塞平组合物能够在体外或体内使用。当在体内使用时，组合物可被配制用于在兽医情况下施用至动物，或用于经几乎任何施用途径或方式施用至人，所述施用途径或方式包括但不限于：口服、局部、眼部、颊面、全身、鼻、注射、透皮、直肠、阴道、吸入或吹入。在一些实施方案中，组合物被配制用于口服施用至，例如人。

[0032] 选择性和非选择性NRI化合物均已证实在多种疾病和疾患的治疗中有效。预期所有这些疾病和疾患将同样响应于(-)-贝洛塞平的治疗。因此，另一方面，本公开内容提供了治疗响应于NRI化合物的治疗的疾病和疾患的方法。所述方法一般包括向患有响应于NRI化合物的治疗的疾病或适应症的哺乳动物(包括人)施用有效治疗所述疾病或疾患的量的本文所述的(-)-贝洛塞平组合物。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平组合物包含富含(-)对映体的贝洛塞平。在一些实施方案中，贝洛塞平组合物包含基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。在一些实施方案中，贝洛塞平组合物包含对映体纯的(-)-贝洛塞平。

[0033] 已知响应于NRI治疗的一类重要的疾病或疾患是精神疾病。此类精神疾病或疾患的具体实例包括但不限于在《精神疾患的诊断与统计手册IV》(正文修订2000；此后称为“DSM-IV”)中被分类为情绪障碍(例如像抑郁症)、焦虑症(例如像OCD)、进食障碍(例如像神经性厌食症和神经性贪食症)、冲动障碍(例如像拔毛癖)、睡眠障碍(例如像阿片类戒断相关的失眠症)、人格障碍(例如像ADHD)以及躯体形式障碍(例如某些类型的疼痛)的各种精神疾病和适应症。已知响应于选择性NRI化合物的治疗的另一类重要疾病或适应症是疼痛，包括急性疼痛和慢性疼痛，不论是伤害性起源(例如躯体痛或内脏痛)或非伤害性起源(例如神经病性或交感神经性疼痛)(以下进一步讨论)。预期所有这些疾病或疾患响应于本文所述的(-)-贝洛塞平组合物的各种实施方案的治疗。

[0034] (-)-贝洛塞平组合物能够单独施用，或者它能够与用于治疗响应于NRI疗法的适应症和/或其他适应症的一种或多种其他药物联合施用或辅助施用。在后面章节中提供了能够在治疗响应于NRI疗法的疾病和/或疾患的方案中联合或辅助本文所述的(-)-贝洛塞平组合物施用的药物的具体非限制性实例。

[0035] 另一方面，本公开内容提供了抑制NE转运蛋白的方法。抑制这种转运蛋白一般导致NE再摄取的抑制。所述方法一般包括使NE转运蛋白与有效抑制NET的量的(-)-贝洛塞平相接触。在一些实施方案中，该方法是在没有(+)-贝洛塞平的情况下进行的。在一些实施方案中，将NE转运蛋白与本文所述的(-)-贝洛塞平组合物相接触。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平组合物包含富含(-)对映体的贝洛塞平。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平组合物包含基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平组合物包含对映体纯的(-)-贝洛塞平。

[0036] 所述方法可以用分离的转运蛋白或表达NE转运蛋白的细胞在体外实施，或者可以作为针对治疗至少部分上由NE的再摄取失调所介导的疾病或疾患的治疗方法在体内实施。至少部分上由NE的再摄取所介导的疾病或疾患的具体实例包括但不限于以上列出的那些疾病或疾患。

[0037] 如以上指出的，对NE转运蛋白具有较大亲和力的化合物在治疗疼痛上更有效，而对5HT转运蛋白具有较大亲和力的化合物具有有限的功效(参见例如，Max等人，1992；N.Engl.J.Med.326(19)：1250-1256；Collins等人，2000，同上)。因此，考虑到(-)-贝洛塞平对NET的适度的亲和力(Ki＝390nM)，还没有预测到此化合物会对治疗疼痛有用。尽管有此预期，但在由诸位申请人进行的实验中已出乎意料地观察到并在本文报道，(-)-贝洛塞平在疼痛的啮齿类模型中表现出强力的治疗效果。这些数据表明(-)-贝洛塞平理想地适合于许多不同类型疼痛综合征的治疗。

[0038] 因此，另一方面，本公开提供了治疗哺乳动物(包括人)的疼痛的方法。所述方法一般包括向患有疼痛的哺乳动物(包括人)施用有效治疗所述疼痛的量的(-)-贝洛塞平组合物。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平组合物包含富含(-)对映体的贝洛塞平。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平组合物包含基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平组合物包含对映体纯的(-)-贝洛塞平。

[0039] 所述方法可用于治疗多种不同类型的疼痛综合征，包括伤害性起源(例如躯体痛或内脏痛)或非伤害性起源(例如神经病性或交感神经性疼痛)的急性疼痛或慢性疼痛。在一些实施方案中，疼痛为伤害性疼痛，包括但不限于诸如与炎性肠综合征(“IBS”)或类风湿关节炎相关的炎性疼痛、癌症相关疼痛、以及骨关节炎相关疼痛。在一些实施方案中，疼痛为非伤害性疼痛，包括但不限于：神经性疼痛，诸如带状疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、痛性感觉缺失，中枢性疼痛(例如中风后疼痛、脊髓损伤所致疼痛或多发性硬化症相关疼痛)以及周围神经病(例如糖尿病性神经病、遗传性神经病或其他获得性神经病)。

[0040] (-)-贝洛塞平组合物能够单独施用，或者它能够与用于治疗疼痛和/或其他适应症的一种或多种其他药物联合施用或辅助施用。在后面章节中提供了能够在疼痛治疗和/或疼痛处置方案中联合或辅助本文所述的(-)-贝洛塞平组合物使用的药物的具体非限制性实例。

[0041] 因此，一方面本公开提供了包含(+)-贝洛塞平与任选的一种或多种可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。(+)-贝洛塞平可能作为富含(+)对映体的非消旋混合物存在于组合物中。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平为基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平为基本上对映体纯的。

[0042] (+)-贝洛塞平能够以游离碱的形式或以盐的形式存在于组合物中。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平以药学上可接受的酸加成盐形式存在。

[0043] 如将在以下更为详细地描述的那样，(+)-贝洛塞平能够在体外或体内使用。当在体内使用时，组合物可被配制用于在兽医情况下施用至动物，或用于经几乎任何施用途径或方式施用至人，所述施用途径或方式包括但不限于：口服、局部、眼部、颊面、全身、鼻、注射、透皮、直肠、阴道、吸入或吹入。在一些实施方案中，组合物被配制用于口服施用至，例如人。

[0044] 选择性和非选择性5HT2拮抗剂均已证实在多种疾病和疾患的治疗中有效。例如，5HT2A受体已知至少部分地介导几种CNS功能(例如神经元兴奋、行为、学习、焦虑)、平滑肌收缩(包括血管收缩和血管舒张)以及血小板聚集。具有确定的治疗功用的5HT2A受体的拮抗剂包括但不限于：奈法唑酮(用于治疗抑郁症)；曲唑酮(用于治疗伴有或未伴有焦虑、慢性失眠、纤维肌痛、梦魇控制或睡眠不安的的抑郁症以及标外使用(off-label)、惊恐性障碍、糖尿病性神经病、神经性贪食症、强制性障碍、解酒和精神分裂症)；米氮平(用于治疗中度到重度抑郁症以及表外使用、惊恐性障碍、焦虑症、强制性障碍、创伤后应激障碍、睡眠呼吸暂停和瘙痒)；凯坦生(被世界卫生组织和NIH划为抗高血压药)；赛庚啶(用于治疗花粉热和其他变态反应，刺激体重过轻个体的食欲，抵抗SSRI引起的性功能障碍，治疗库欣综合征以及用作偏头痛的预防药)；苯噻啶(用作偏头痛的预防药并用于治疗抑郁症和焦虑症或社交恐怖症)；沙格雷酯(一种作为与血栓症相关的缺血的治疗剂而引入的选择性5HT2A受体拮抗剂，并且其显示在大鼠炎性疼痛模型中产生抗伤害性作用，并且在大鼠热损伤之后显示减弱原发性热痛觉过敏和继发性机械异常性疼痛(Sasaki等人.2006，Pain 122：130-136以及其中引用的参考文献)；氟利色林(目前在III期临床试验评估其对睡眠持续失眠的治疗)；依利色林(目前在治疗睡眠持续失眠的III期临床试验中评估)；以及非典型抗精神病药，包括氯氮平、利哌利酮、奥氮平、quetiepine、齐拉西酮、阿立哌唑、帕潘立酮、阿莫沙平(asenapine)、伊潘立酮，它们被批准在美国使用，以及舍吲哚、佐替平、氨磺必利、bifeprunox和meperone，它们被批准在美国以外的国家使用(用于治疗多种情绪和睡眠疾患，并且在某些情况下用于治疗精神障碍，诸如精神分裂症、急性躁狂症、双极性躁狂症、双极性维持(bipolarmaintenance)和精神病性激动)。

[0045] 5HT2A拮抗剂的潜在临床功用已在WO 2006/100519中指出，其中叙述此类化合物在神经学病症的治疗中有效，所述神经学病症包括睡眠障碍，如失眠；精神障碍，如精神分裂症，以及还有抑郁症、焦虑症、惊恐性障碍、强制性障碍；疼痛；进食障碍，如神经性厌食症；以及与麻醉剂(如LSD或MDMA)有关的依赖症或急性毒性。此外据称这些化合物有益于控制与精神安定剂的施用有关的锥体束外的症状。还据称它们在降低眼内压以及由此治疗青光眼中有效，并且在绝经症状(尤其是潮热)的治疗中有效。

[0046] 5HT2A受体还与血管平滑肌的收缩、血小板聚集、血栓形成和冠状动脉痉挛有关。因此，选择性5HT2A拮抗剂可能具有治疗心血管疾病的潜力。例如，沙格雷酯为一种选择性
5HT2A拮抗剂，已作为用于治疗与血栓症相关的缺血疾病的治疗剂在临床上被引入。

[0047] 已知5HT2B受体至少部分介导胃收缩。育亨宾为一种5HT2A和/或5HT2B拮抗剂，在临床研究中已显示可用于治疗男性阳萎，并且作为处方用于治疗勃起功能障碍、SSRI引起的性功能障碍、女性性欲亢进障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、并用于促进患有PTSD的患者的创伤记忆的唤起。

[0048] 5HT2B受体的拮抗剂也已被认定对于治疗胃肠道的疾患(特别是涉及改变的流动性的疾患)是有用的，所述疾患包括肠易激综合征(WO01/08668)、胃动力疾患、消化不良、GERD、胃动过速、偏头痛/神经性疼痛(WO 97/44326)；疼痛(美国专利第5,958,934号)；焦虑症和抑郁症(WO 97/44326)；良性前列腺增生(美国专利第5,952,221号)；睡眠障碍(WO 97/44326)；惊恐性障碍、强制性障碍、酒精中毒、高血压、神经性厌食症和阴茎异常勃起(WO 97/44326)；哮喘和气道阻塞性疾病(美国专利第5,952,331号)；失禁和膀胱功能障碍(WO 96/24351)；子宫疾患，例如痛经、早产、产后子宫重塑、子宫内膜组织异位和子宫纤维化；和肺高血压(Launay，等人，2002，Nature Medicine 8(10)：1129-1135)。

[0049] 已知5HT2C受体至少部分地介导几种CNS功能(焦虑、脉络丛)和脑脊髓液(CSF)分泌。具有确定的治疗功用的5HT2C受体的拮抗剂包括但不限于：美舒麦角(可能对治疗帕金森病有用)；阿戈美拉汀(目前由Novartis研制用于治疗抑郁症)；以及二甲麦角新碱(对治疗和预防偏头痛有用)。预期所有这些疾病和疾患将同样响应于(+)-贝洛塞平的治疗。

[0050] 5HT2C受体的拮抗剂也已被认定对治疗CNS疾患有用，所述CNS疾患例如焦虑症，抑郁症(双极性和单极性)，有或没有精神病特征、紧张症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发病的单性严重抑郁发作或反复性严重抑郁发作，早发病或晚发病以及有或没有非典型特征的心境恶劣障碍，神经性抑郁，创伤后应激障碍，社交恐怖症，伴抑郁情绪的血管性痴呆，由酒精、苯异丙胺、可卡因、致幻剂、吸入剂、类阿片物质、苯环利定、镇静剂、安眠药、抗焦虑剂以及类似物质引起的情绪障碍；抑郁型的分裂情感障碍、伴抑郁情绪的适应性障碍、癫痫、强制性障碍、偏头痛、伴早发病和或晚发病和/或抑郁情绪的阿尔兹海默病；认知障碍，包括痴呆、遗忘症和没有另外指明的认知障碍，睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠症、睡眠呼吸暂停和昏睡病)，进食障碍，如厌食症、神经性厌食症和神经性贪食症；惊恐发作，药物滥用戒断，如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂草、咖啡因、苯环利定、阿片制剂(例如大麻、海洛因、吗啡)、镇静催眠药(sedative ipnotic)、安非他明的滥用戒断，精神分裂症，以及还有与脊髓创伤和/或头部损伤有关的疾患，例如脑积水。5-HT2B受体的拮抗剂也被认定作为没有认知和/或记忆缺陷的健康人的记忆和/或认知增强剂(参见WO
02/14273)。

[0051] 因此，另一方面，本公开内容提供了治疗响应于5HT2拮抗剂化合物的治疗的疾病和疾患的方法。所述方法一般包括向患有响应于5HT2拮抗剂化合物的治疗的疾病或适应症的哺乳动物(包括人)施用有效治疗所述疾病或疾患的量的本文所述的(+)-贝洛塞平组合物。在一些实施方案中，所述疾病或疾患响应于拮抗5HT2A、5HT2B或5HT2C受体之一的化合物的治疗。以上提供了响应于5HT2A、5HT2B、5HT2C选择性和非选择性拮抗剂的治疗的疾病和疾患的非限制性实例(还参见Leysen，2004，Current DrugTargets：CNS&Neurological Disorders(当前的药物靶标：CNS&神经疾患)3(1)：11-26)。

[0052] 在一些实施方案中，所述疾病或疾患响应于拮抗5HT2A，2B、5HT2A，2C或5HT2B，2C的双重拮抗剂的治疗。

[0053] 在一些实施方案中，所述疾病或疾患响应于三重5HT2A，2B，2C拮抗剂的治疗。

[0054] 在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平组合物包含富含(+)对映体的贝洛塞平。在一些实施方案中，贝洛塞平组合物包含基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。在一些实施方案中，贝洛塞平组合物包含对映体纯的(+)-贝洛塞平。

[0055] (+)-贝洛塞平组合物能够单独施用，或者它能够与用于治疗响应于5HT拮抗剂化合物的适应症和/或其他适应症的一种或多种其他药物联合施用或辅助施用。在后面章节中提供了能够在治疗响应于5HT2拮抗剂治疗的疾病和/或疾患的方案中联合或辅助本文所述的(+)-贝洛塞平组合物使用的药物的具体非限制性实例。

[0056] 在另一方面，本公开内容提供了拮抗5HT2受体，包括5HT2A、5HT2B和/或5HT2C受体亚型的方法。所述方法一般包括使5HT2受体与有效拮抗该受体的量的(+)-贝洛塞平相接触(如在常规细胞测定中所测量的)。在一些实施方案中，该方法在没有(-)-贝洛塞平的情况下进行。在一些实施方案中，将5HT2受体与本文所述的(+)-贝洛塞平组合物相接触。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平组合物包含富含(+)对映体的贝洛塞平。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平组合物包含基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平组合物包含对映体纯的(+)-贝洛塞平。

[0057] 所述方法可以用分离的受体或表达5HT2受体亚型2A、2B或2C中的一种或多种的细胞在体外实施，或者作为针对治疗由5HT2受体(包括5HT2A、5HT2B和5HT2C受体亚型中的一种或多种)的拮抗至少部分介导的疾病或疾患的治疗方法在体内实施。由这种受体拮抗作用至少部分介导的疾病或疾患的具体实例包括但不限于以上列出的那些疾病。

[0058] 贝洛塞平的(+)对映体对于治疗疼痛也是有用的。实际上，在由诸位申请人执行且本文报道的实验中，在疼痛的啮齿类模型中(+)-贝洛塞平表现出治疗效用。

[0059] 因此，另一方面，本公开提供了治疗哺乳动物(包括人)的疼痛的方法。所述方法一般包括向患有疼痛的哺乳动物(包括人)施用有效治疗所述疼痛的量的(+)-贝洛塞平组合物。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平组合物包含富含(+)对映体的贝洛塞平。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平组合物包含基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平组合物包含对映体纯的(+)-贝洛塞平。

[0060] 所述方法可用于治疗多种不同类型的疼痛综合征，包括伤害性起源(例如躯体痛或内脏痛)或非伤害性起源(例如神经病性或交感神经性疼痛)的急性疼痛或慢性疼痛。在一些实施方案中，疼痛为伤害性疼痛，包括但不限于诸如与IBS或类风湿关节炎相关的炎性疼痛、癌症相关疼痛、以及骨关节炎相关疼痛。在一些实施方案中，疼痛为非伤害性疼痛，包括但不限于：神经性疼痛(诸如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、痛性感觉缺失)、中枢性疼痛(例如中风后疼痛、脊髓损伤所致疼痛或多发性硬化症相关疼痛)以及周围神经病(例如糖尿病性神经病、遗传性神经病或其他获得性神经病)。

[0061] (+)-贝洛塞平组合物能够单独施用，或者它能够与用于治疗疼痛和/或其他适应症的一种或多种其他药物联合施用或辅助施用。在后面章节中提供了能够在疼痛治疗和/或疼痛处置方案中联合或辅助本文所述的(+)-贝洛塞平组合物使用的药物的具体非限制性实例。

[0062] 贝洛塞平类似物是本领域已知的。例如，贝洛塞平的类似物描述在美国专利第4,977,158号中，其公开内容通过引用并入本文。预期这些类似物表现出与贝洛塞平相似的抗疼痛活性。

[0063] 因此一方面，本公开提供了治疗哺乳动物疼痛的方法，所述方法包括向患有疼痛的哺乳动物(包括人)施用有效治疗该疼痛的量的贝洛塞平和/或贝洛塞平类似物。

[0064] 贝洛塞平或贝洛塞平类似物可以该化合物本身施用或者以组合物形式施用。贝洛塞平或贝洛塞平类似物可以作为游离碱或以盐的形式被包括在组合物中。在一些实施方案中，贝洛塞平和/或贝洛塞平类似物以药学上可接受的盐的形式被包括在组合物中。

[0065] 组合物可被配制用于在兽医情况下施用至动物，或用于经几乎任何施用途径或方式施用至人，所述施用途径或方式包括但不限于：口服、局部、眼部、颊面、全身、鼻、注射、透皮、直肠、阴道、吸入或吹入。在一些实施方案中，组合物被配制用于口服施用至，例如人。

[0066] 所述方法可用于治疗多种不同类型的疼痛综合征，包括伤害性起源(例如躯体痛或内脏痛)或非伤害性起源(例如神经病性或交感神经性疼痛)的急性疼痛或慢性疼痛。在一些实施方案中，疼痛为伤害性疼痛，包括但不限于：手术疼痛、诸如与炎性肠综合征(“IBS”)或类风湿关节炎相关的炎性疼痛、癌症相关疼痛、以及骨关节炎相关疼痛。在一些实施方案中，疼痛为非伤害性疼痛，包括但不限于：神经性疼痛，诸如带状疱疹后神经痛(“PHN”)、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、痛性感觉缺失，中枢性疼痛(例如中风后疼痛、脊髓损伤所致疼痛或多发性硬化症相关疼痛)以及周围神经病(例如糖尿病性神经病、遗传性神经病或其他获得性神经病)。

[0067] 贝洛塞平和/或贝洛塞平类似物能够单独施用，或者它能够与用于治疗疼痛和/或其他适应症的一种或多种其他药物联合施用或辅助施用。在后面章节中提供了能够在疼痛治疗和/或疼痛处置方案中联合或辅助贝洛塞平和/或贝洛塞平类似物使用的药物的具体非限制性实例。在一个具体实施方案中，贝洛塞平与一种或多种贝洛塞平类似物联合施用或辅助施用。

[0068] 如以上所指出的，本领域中已报道了贝洛塞平类似物。例如，美国专利第4,977,158号(其公开内容通过引用并入本文)公开了根据结构式(I)的贝洛塞平类似物：

[0069]

[0070] 其中：

[0071] n为0或1；

[0072] X为O或S；

[0073] R1代表选自H、OH、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的一个或两个相同或不同的取代基；

[0074] R2代表选自H、OH、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的一个或两个相同或不同的取代基；

[0075] R3和R4是处于顺式构型的两个取代基，并且R3是OH，而R4是H；并且

[0076] R3是H或C1-C4烷基。

[0077] 预期这些贝洛塞平类似物包括消旋体和具有不同生物活性的(+)顺式和(-)顺式对映体，生物活性与对应的(±)、(+)和(-)-贝洛塞平异构体的活性相关。因此，与贝洛塞平的(-)对映体对应的结构式(I)的贝洛塞平类似物的各种对映体可以用在本文所述的组合物和方法中。

[0078] 7.附图简述

[0079] 图1提供了显示贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)在L5SNL大鼠中术后14天的止痛作用的图；

[0080] 图2提供了显示贝洛塞平(3、10和30mg/kg腹膜内)在L5SNL大鼠中术后16天的止痛作用的图；

[0081] 图3提供了显示在L5SNL大鼠中贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)与选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀(30mg/kg腹膜内)相比优异的止痛作用的图；

[0082] 图4提供了显示口服施用的贝洛塞平(60mg/kg经口)在L5SNL大鼠中术后8天的止痛作用的图；

[0083] 图5提供了比较在L5SNL大鼠中由贝洛塞平、度洛西汀、阿米替林和瑞波西汀(每种浓度为30mg/kg腹膜内)产生的止痛作用的图；

[0084] 图6A和6B提供了显示贝洛塞平在急性伤害感受的啮齿类模型中的强力的抗伤害活性的图；

[0085] 图7提供了阐述贝洛塞平在炎性疼痛的动物模型(用弗氏完全佐剂处理的大鼠)中强力的抗痛觉增敏活性的图；

[0086] 图8提供了阐述贝洛塞平在内脏痛的啮齿类模型(用乙酸处理的小鼠)中的强力活性的图；

[0087] 图9提供了比较(30mg/Kg腹膜内)(±)-贝洛塞平与(+)-贝洛塞平和(-)-贝洛塞平的再构建的等摩尔(消旋)混合物(30mg/Kg腹膜内)FCA处理的大鼠中，在FCA注射后24小时的机械抗痛觉增敏作用的图；

[0088] 图10提供了显示口服施用的贝洛塞平(60mg/kg经口)在L5SNL大鼠中术后7天的止痛作用的图；

[0089] 图11提供了比较在L5SNL大鼠中贝洛塞平、度洛西汀和泼西汀(每种化合物以30mg/kg腹膜内给药)的止痛作用的图；

[0090] 图12提供了显示贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)在大鼠后爪切口模型中手术后24小时的止痛作用的图；

[0091] 图13提供了显示口服施用的贝洛塞平(60mg/kg腹膜内)在大鼠后爪切口模型中手术后24小时的止痛作用的图；以及

[0092] 图14提供了显示静脉内施用的贝洛塞平(3mg/kg静脉内)在大鼠后爪切口模型中手术后24小时的止痛作用的图。

[0093] 图15提供了显示贝洛塞平和奎尼丁抑制CYP2D6(右美沙芬O-脱甲基)的图。

[0094] 图16提供了显示(+)和(-)-贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)在L5SNL大鼠中术后8天的止痛作用的图；

[0095] 图17提供了显示(-)-贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)在L5SNL大鼠中术后14天的止痛作用的图；

[0096] 图18提供了显示口服施用的(-)-贝洛塞平(60mg/kg经口)在L5SNL大鼠中术后7天的止痛作用的图；

[0097] 图19提供了显示口服施用的(+)-贝洛塞平(60mg/kg经口)在L5SNL大鼠中术后14天的止痛作用的图；

[0098] 图20提供了显示(-)-贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)在大鼠后爪切口模型中手术后24小时的止痛作用的图；

[0099] 图21提供了显示(+)-贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)在大鼠后爪切口模型中手术后24小时的止痛作用的图；

[0100] 图22提供了描绘(-)-贝洛塞平(30mg/Kg)在大鼠50℃热板模型中的抗伤害感受作用的图；以及

[0101] 图23提供了描绘(+)-贝洛塞平(30mg/Kg)在大鼠50℃热板模型中的抗伤害感受作用的图。

[0102] 8.详述

[0103] 本公开内容涉及贝洛塞平和/或它的类似物治疗疼痛的用途。本公开内容部分基于出乎意料的发现，即贝洛塞平尽管是一种NE再摄取的较弱选择性抑制剂，却在各种类型的疼痛综合征的广泛啮齿类模型间产生了显著且强力的活性，所述模型包括急性伤害性疼痛、炎性疼痛、内脏痛和神经性疼痛的啮齿类模型。如在概述中所讨论的那样，NE再摄取的抑制与治疗疼痛的疗效相关(参见Max等人.，1992，同上；Collins等人.，2000，同上；Atkinson等人，1999，同上；Levental等人，2007，同上)。基于贝洛塞平对NET的弱活性，原本预期贝洛塞平对治疗疼痛无用。然而，它在众多动物疼痛模型中产生了强力的活性，并且在抗触觉痛觉增敏(tactileanitallodynia)的情况下，它产生的活性强度比已知有效治疗疼痛的众多化合物所观察到强度的大。

[0104] 本公开内容除了其他方面以外还涉及包含消旋(±)-贝洛塞平的(-)对映体的组合物，以及使用消旋(±)-贝洛塞平的(-)对映体和包含消旋(±)-贝洛塞平的(-)对映体的组合物的方法。

[0105] 本公开除了其他方面以外还涉及包含消旋(±)-贝洛塞平的(+)对映体的组合物，以及使用消旋(±)-贝洛塞平的(+)对映体和包含消旋(±)-贝洛塞平的(+)对映体的组合物的方法。

[0106] 8.1贝洛塞平化合物和组合物

[0107] 消旋贝洛塞平((±)-贝洛塞平)即“贝洛塞平”，已知还称为“Org-4428”和“顺-1，2，3，4，4a，13b-六氢-2，10-二甲基二苯-[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5c]吡啶-4a-醇]”，图解如下：

[0108]

[0109] 与星号标记的碳原子相连的OH和H取代基处于相对彼此的顺式构型。因为这些碳是手性的，所以这种顺式几何异构体为两种对映体(+)对映体和(-)对映体的消旋混合物。关于这些(+)和(-)对映体的手性碳原子的绝对构型目前是未知的。

[0110] 本领域中已报道了贝洛塞平类似物。例如，美国专利第4,977,158号(其公开内容通过引用并入本文)公开了根据结构式(I)的贝洛塞平类似物：

[0111]

[0112] 其中：

[0113] n是0或1；

[0114] X是O或S；

[0115] R1代表选自H、OH、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的一个或两个相同或不同的取代基；

[0116] R2代表选自H、OH、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的一个或两个相同或不同的取代基；

[0117] R3和R4是处于顺式构型的两种取代基，其中R3是OH，而R4是H；并且

[0118] R5是H或C1-C4烷基。

[0119] 预期这些类似物具有类似于贝洛塞平的生物特性和药理学特性，并因此还预期它们在治疗和处置如本文所述的各种疼痛综合征中有效。根据结构式(I)的贝洛塞平类似物在本文也称为“贝洛塞平类似物”或其他的语法上的等同物。因此，贝洛塞平类似物可以在本文所述的各种组合物和方法中使用，并且描述贝洛塞平的各种示例性实施方案也适用于贝洛塞平类似物，就如这些实施方案被具体描述。

[0120] 贝洛塞平、它的(+)和(-)对映体和/或它们的类似物(即贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和(-)-贝洛塞平的类似物)可以化合物本身用在本文所述的各种方法中，或者可以被包括在除了其他方面以外为具体的施用方式而配制的组合物中。贝洛塞平或贝洛塞平类似物可以作为游离碱或以盐的形式(例如酸加成盐)存在于组合物中。在一些实施方案中，这些盐是药学上可接受的盐。

[0121] 如文本所用，当一种对映体以超过其他对映体的量存在时，即当该对映体在组合物中占多于总贝洛塞的50％平时，消旋组合物“富含”该对映体。富含具体的对映体的组合物将通常包含至少约60％、70％、80％、90％或甚至更多的具体的对映体。具体对映体的富含的量可以使用由本领域技术人员常规使用的常规分析方法来证实，包括存在手性位移试剂的NMR光谱法、使用手性柱的气相色谱分析、以及使用手性柱的高压液相色谱分析。

[0122] 在一些实施方案中，单一对映体基本山不含有其他对映体。所谓“基本上不含”表示组合物包含小于约10％的具体的不期望的对映体，如使用本领域技术人员常规使用的常规分析方法(如上述方法)所确定的那样。在一些实施方案中，化合物的组合物包含不期望的对映体的量可以是小于10％，例如9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或甚至更少。含有至少约90％的具体对映体的富含对映体的化合物的组合物在本文称为“基本上对映体纯的”。因此，手性活性化合物的基本上对映体纯的组合物可以含有在至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％或97％或甚至更多的范围之内(包括属于约90-100％范围内的任何量)的具体对映体。含有至少约98％的具体对映体的手性活性化合物的组合物在本文称为“对映体纯的”。因此，手性活性化合物的对映体纯的组合物可以含有在至少约
98％、99％或甚至更多的范围之内(包括属于约98-100％范围内的任何量值)的具体对映体。

[0123] 结构式(I)是贝洛塞平，此时X是O，n是1，R1和R4各自是H，R2是2-甲基，R3是5
OH，并且R 是甲基。尽管本文阐述了本公开内容关于(-)-贝洛塞平的各方面，预期根据以上结构式(I)的贝洛塞平的类似物将具有类似于(-)-贝洛塞平的生物活性以及由此的治疗用途，在所述结构式中用星号标记的碳原子相对于氧杂环庚三烯环的构型与(-)-贝洛塞平相同(本文称为“相应的(-)-贝洛塞平类似物”或“相应的对映体”或其他语法上的等同物)。因此，相应的(-)-贝洛塞平类似物也可以在本文所述的各种组合物和方法中使用，并且描述(-)-贝洛塞平的各种示例性实施方案也适用于相应的(-)-贝洛塞平类似物，就如这些实施方案被具体描述。

[0124] 在本文所述的各种(-)-贝洛塞平组合物中，贝洛塞平可以提供为富含(-)对映体的非消旋混合物、基本上对映体纯的(-)对映体或对映体纯的(-)对映体。在具体的实施方案中，所述组合物包含基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平或对映体纯的(-)-贝洛塞平。在后面章节中描述了用于合成消旋贝洛塞平并通过手性分离来分离(-)对映体的方法。

[0125] 依据预定用途，(-)-贝洛塞平可以作为游离碱或以盐的形式(例如酸加成盐)存在于组合物中。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平以药学上可接受的盐的形式存在于组合物中。一般来说，药学上可接受的盐是基本上保留母体化合物的一种或多种期望的药理学活性并适于施用至人的那些盐。药学上可接受的盐包括用无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适于形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸通过举例包括且不限于：氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物。适于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸通过举例包括且不限于：乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸等)、芳基磺酸(例如苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等)、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘糠酸以及类似有机酸。

[0126] 在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平作为游离碱存在于组合物中。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平作为有机酸加成盐存在于组合物中。

[0127] 结构式(I)是贝洛塞平，此时X是O，n是1，R1和R4各自是H，R2是2-甲基，R3是5
OH，并且R 是甲基。尽管本文阐述了本公开内容关于(+)-贝洛塞平的各方面，预期根据以上结构式(I)的贝洛塞平的类似物将具有类似于(+)-贝洛塞平的生物活性以及由此的治疗用途，在所述结构式中用星号标记的碳原子相对于氧杂环庚三烯环的构型与(+)-贝洛塞平相同(本文称为“相应的(+)-贝洛塞平类似物”或“相应的对映体”或其他语法上的等同物)。因此，相应的(+)-贝洛塞平类似物也可以在本文所述的各种组合物和方法中使用，并且描述(+)-贝洛塞平的各种示例性实施方案也适用于相应的(+)-贝洛塞平类似物，就如这些实施方案被具体描述。

[0128] 在本文所述的各种(+)-贝洛塞平组合物中，贝洛塞平可以提供为富含(+)对映体的非消旋混合物、基本上对映体纯的(+)对映体或对映体纯的(+)对映体存在。在具体的实施方案中，所述组合物包含基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平或对映体纯的(+)-贝洛塞平。在后面章节中描述了用于合成消旋贝洛塞平并通过手性分离来分离(+)对映体的方法。

[0129] 依据预定用途，(+)-贝洛塞平可以作为游离碱或以盐的形式(例如酸加成盐)存在于组合物中。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平以药学上可接受的盐的形式存在于组合物中。一般来说，药学上可接受的盐是基本上保留母体化合物的一种或多种期望的药理学活性并适于施用至人的那些盐。药学上可接受的盐包括用无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适于形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸通过举例包括且不限于：氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物。适于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸通过举例包括且不限于：乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸等)、芳基磺酸(例如苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等)、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘糠酸以及类似有机酸。

[0130] 在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平作为游离碱存在于组合物中。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平作为有机酸加成盐存在于组合物中。

[0131] 一般来说，“药学上可接受的盐”是基本上保留母体化合物的一种或多种期望的药理学活性并适于施用至人的那些盐。药学上可接受的盐包括但不限于用无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适于形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸通过举例包括且不限于：氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物。适于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸通过举例包括且不限于：乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸等)、芳基磺酸(例如苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、
4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等)、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘糠酸以及类似有机酸。

[0132] 8.2合成方法

[0133] 可以使用文献中描述的方法来合成或制备贝洛塞平，例如，贝洛塞平可以按在美国专利第4,977,158号中描述地合成，该文献的公开内容通过引用并入本文，并且通过常规手性色谱法分离(+)和(-)对映体(参见例如，Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(手性分离技术：实践方法)第2版，Wiley-VCH，Weinheim，2001)。还可以使用美国专利第4,977,158号描述的方法合成贝洛塞平类似物，并且通过常规手性色谱法分离(+)和(-)对映体。

[0134] 常规适于合成消旋贝洛塞平类似物并且可从中分离出对应的(+)和(-)对映体的合成消旋贝洛塞平的方法在方案1中阐释如下：

[0135] 方案1

[0136]

[0137] 具体的合成细节以及用于(+)和(-)-贝洛塞平对映体的手性分离的条件在实施例部分中提供。

[0138] 8.3贝洛塞平及其类似物的用途

[0139] 疼痛通常被理解成指不愉快的感觉体验或情绪体验的概念或状况，它可能与对组织的实际损害有关或者可能无关。它通常被理解成包括两个大类别：伤害性起源(例如躯体痛或内脏痛)或非伤害性起源(例如神经性疼痛或交感神经性疼痛)的急性或慢性疼痛(参见例如，Analgesics，Buschmann等人，Wiley-VCH，Verlag GMbH&Co.KgaA，Weinheim，2002；Jain，2000，Emerging Drugs 5(2)：241-257)。急性疼痛通常包括由劳损/扭伤、烧伤、心肌梗塞、急性胰腺炎、外科手术、外伤和癌症引起的伤害性疼痛。慢性疼痛通常包括伤害性疼痛，包括但不限于：诸如与IBS或类风湿关节炎相关的炎性疼痛、癌症相关疼痛、以及骨关节炎相关疼痛；以及非伤害性疼痛，包括但不限于：神经性疼痛，诸如带状疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、痛性感觉缺失，中枢性疼痛(例如中风后疼痛、脊髓损伤所致疼痛或多发性硬化症相关疼痛)以及周围神经病(例如糖尿病性神经病、遗传性神经病或其他获得性神经病)。

[0140] 在实施例部分中提供的数据证实贝洛塞平在神经性疼痛、急性伤害性疼痛、炎性疼痛和内脏痛的啮齿模型中在治疗疼痛上出人意料地有效。基于这一动物数据，预期贝洛塞平和贝洛塞平类似物将在治疗各种不同的疼痛综合征中有用，所述疼痛综合征包括但不限于：伤害性起源的急性疼痛，例如像外科手术痛；伤害性起源的慢性疼痛，例如像炎性疼痛或癌症痛；以及非伤害性起源的慢性疼痛，例如像神经性疼痛。

[0141] 一般而言，化合物或组合物的“治疗有效”量是根除或缓解所治疗的根本疾病或适应症和/或根除或缓解与根本疾患相关的一种或多种症状以使得患者反映在感觉或状况上的改善的量，尽管患者可能仍受所述根本疾病或适应症的困扰。治疗效果还包括暂停或减缓疾病或适应症的进程，而不考虑是否实现改善。

[0142] 在抑郁症的情况下，治疗有效量是消除或缓解抑郁症或其症状的组合屋的量，所述抑郁症或其症状包括但不限于：情绪改变、强烈的悲伤感、绝望、精神迟缓、集中力缺失、悲观忧愁、激动、自我贬低、失眠、食欲降低、体重减轻、精力和性欲减退、以及激素昼夜节律。

[0143] 在焦虑症的背景下，治疗有效量是根除或缓解焦虑症或其症状之一的组合物的量，所述症状包括但不限于：害怕失去对自己行动的控制、由无明显理由产生的恐怖感、害怕灾难、不安、神经质、抱怨未来事件的不确定性、头痛、疲劳以及亚急性自主神经症状。

[0144] 在疼痛的背景下，治疗有效量是根除或缓解疼痛或其症状的组合物的量，所述症状包括但不限于：射痛感、灼痛感、电感、酸痛、不适、疼痛(soreness)、紧缩感、强直、不眠、麻木和虚弱。有效量还可以是阻断疼痛或其症状发作的组合物的量。因此，组合物可以在疼痛感或一种或多种疼痛症状发作之后被治疗性施用，和/或在疼痛感或一种或多种疼痛症状发作之前被预防性施用。在一些实施方案中，组合物可以作为对疼痛感或一种或多种疼痛症状的反应而施用，并且此后被预防性施用以避免疼痛复发。

[0145] 如在实施例2中详细描述的那样，(-)-贝洛塞平结合去甲肾上腺素(“NE”)转运蛋白并抑制NE再摄取。NRI化合物治疗由NE再摄取失调至少部分介导的各种疾病和疾患的用途被很好地证明。例如，NRI阿托西汀(由Eli Lilly&Co.在商标名STATTERA之下出售)在美国被批准用于治疗注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动症(ADHD)；NRI瑞波西汀(由Pharmacia-Upjohn在商标名EDRONAX之下出售)在英国和爱尔兰被批准用于治疗抑郁病；nri维路沙嗪(由AstraZeneca在商标名VIVALAN之下出售)在美国被批准用于治疗抑郁症；NRI马普替林(由Ciba-Geigy Corporation在商标名LUDIOMIL之下出售)在美国被批准用于治疗患有抑郁性神经症(心境恶劣障碍)、躁狂抑郁病、严重的抑郁性障碍的患者的抑郁病和减轻抑郁症伴随的焦虑；并且NRI去甲替林(由EliLilly在商标名之下出售)在美国被批准用于治疗抑郁性疾患。

[0146] 消旋(±)-贝洛塞平穿过血脑屏障的能力已在文献中被确定(贝洛塞平具有报道的0.82的logBB；Kelder等人，1999，Pharm.Res.16：1514)。因此，本文所述的(-)-贝洛塞平组合物预期可用于治疗由NE再摄取失调至少部分介导的任何疾病和/或疾患。在一些具体的实施方案中，预期本文所述的(-)-贝洛塞平组合物将对治疗响应于其他NRI剂的治疗的各种疾病全部有用，所述其他NRI剂通过举例包括但不限于：阿托西汀、瑞波西汀、马普替林和去甲替林。已知由NE再摄取失调至少部分介导并且已知响应于NRI化合物的治疗并且预期可用本文所述的(-)-贝洛塞平组合物治疗的疾病和疾患包括但不限于：泌尿疾患，包括尿失禁；情绪障碍，例如抑郁症和季节性情感障碍(SAD)；认知障碍，例如痴呆；精神障碍，例如精神分裂症和躁狂症；焦虑症；人格障碍，例如ADHD；进食障碍，例如神经性厌食症和神经性贪食症；由药物成瘾或物质滥用引起的化学品依赖，例如对尼古丁、酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥和苯并二氮杂草上瘾；戒断综合征；内分泌失调，例如高泌乳素血症；冲动障碍，例如拔毛癖和偷窃狂；抽动障碍，例如图雷特综合征；胃肠道失调，例如肠易激综合征(IBS)、肠梗阻、胃轻瘫、消化性溃疡、胃食管反流病(GORD或其别名GERD)、肠胃气胀以及其他功能性肠病，例如消化不良(例如非溃疡性消化不良(NUD))和非心源性胸痛(NCCP)；血管疾患，包括诸如在脑血管中的血管痉挛；以及各种其他疾患，包括帕金森病、休克和高血压、性功能障碍、月经前综合征和纤维肌痛综合征。

[0147] 已知响应于NRI治疗的一类重要的疾病或疾患是精神疾病。此类精神疾病或疾患的具体实例包括但不限于在《精神疾患的诊断与统计手册IV》(正文修订2000；此后称为“DSM-IV”)中被分类为情绪障碍(诸如例如抑郁症)、焦虑症(诸如例如OCD)、进食障碍(诸如例如神经性厌食症和神经性贪食症)、冲动障碍(诸如例如拔毛癖)、睡眠障碍(诸如例如阿片类戒断相关的失眠症)、人格障碍(诸如例如ADHD)以及躯体形式障碍(例如某些疼痛类型)的各种精神疾病和适应症。在一些实施方案中，本文所述的(-)组合物用于治疗这些情绪障碍。

[0148] 疼痛也被认为是由NE再摄取部分介导。疼痛通常被理解成指不愉快的感觉体验或情绪体验的概念或状况，它可能与对组织的实际损害有关或者可能无关。它通常被理解成包括两个大类别：急性疼痛和慢性疼痛(参见例如，Buschmann等人.，(2002)″Analgesics(镇痛药)，″Wiley VCH，Verlag GMbH&Co.KgaA，Weinheim；Jain，2000，″Emerging Drugs(新出现的药物)″5(2)：241257)，并且可能是伤害性起源(例如躯体痛或内脏痛)或非伤害性起源(例如神经性疼痛或交感神经性疼痛)的疼痛。急性疼痛通常包括由劳损/扭伤、烧伤、心肌梗塞、急性胰腺炎、外科手术、外伤和癌症引起的伤害性疼痛。慢性疼痛通常包括伤害性疼痛，包括但不限于：诸如与IBS或类风湿关节炎相关的炎性疼痛、癌症相关疼痛、以及骨关节炎相关疼痛；以及非伤害性疼痛，包括但不限于：
神经性疼痛(诸如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、痛性感觉缺失)，中枢性疼痛(例如中风后疼痛、脊髓损伤所致疼痛或多发性硬化症相关疼痛)以及周围神经病(例如糖尿病性神经病、遗传性神经病或其他获得性神经病)。

[0149] 在实施例部分中提供的数据证实(-)-贝洛塞平在神经性疼痛的啮齿类模型中对治疗疼痛有效。基于这一动物数据，预期本文所述的(-)-贝洛塞平组合物将在治疗各种不同的疼痛综合征中有用，所述疼痛综合征包括：伤害性起源的慢性疼痛，诸如例如炎性疼痛；非伤害性起源的慢性疼痛，诸如例如神经性疼痛。因此，在一些实施方案中，本文所述的(-)-贝洛塞平组合物用于治疗疼痛，包括以上所讨论的各种类型疼痛。还预期本文所述的(-)-贝洛塞平组合物还将对阻断疼痛的发作有用。在一些实施方案中，这些贝洛塞平组合物包括富含(-)对映体的贝洛塞平。在一些实施方案中，这些组合物包括基本上对映体纯的(-)-贝洛塞平。在一些实施方案中，这些组合物包括对映体纯的(-)-贝洛塞平。

[0150] 该治疗可以在疼痛和/或一种或多种疼痛症状发作后应用，或者预防性地应用以避免或延迟疼痛发作。

[0151] 当用于治疗本文所讨论的各种疾病或疾患时，(-)-贝洛塞平组合物通常将以有效治疗所述具体疾病或疾患的量施用。如将被技术人员认识到的那样，何种情况被理解为“治疗有效的”并通常提供治疗效果通常取决于所治疗的具体疾病或疾患。技术人员将能够基于长期建立的对于具体适应症的标准来确定治疗有效量。

[0152] 一般而言，组合物的“治疗有效”量是根除或缓解所治疗的根本疾病或适应症和/或根除或缓解与根本疾患相关的一种或多种症状以使得患者反映在感觉或状况上的改善的量，尽管患者可能仍受所述根本疾病或适应症的困扰。治疗效果还包括暂停或减缓疾病或适应症的进展，而不考虑是否实现改善。

[0153] 在抑郁症的情况下，治疗有效量是消除或缓解抑郁症或其症状的化合物的量，所述症状包括但不限于：情绪改变、强烈的悲伤感、绝望、精神迟缓、集中力缺失、悲观忧愁、激动、自我贬低、失眠、食欲降低、体重减轻、精力和性欲减退、以及激素昼夜节律。

[0154] 在焦虑症的情况下，治疗有效量是根除或缓解焦虑症或其症状之一的组合物的量，所述症状包括但不限于：害怕失去对自己行动的控制、由无明显理由产生的恐怖感、害怕灾难、不安、神经质、抱怨未来事件的不确定性、头痛、疲劳以及亚急性自主神经症状。

[0155] 在疼痛的情况下，治疗有效量是根除或缓解疼痛或其症状的组合物的量，所述症状包括但不限于：射痛感、灼痛感、电感、酸痛、不适、疼痛、紧缩感、强直、不眠、麻木和虚弱。有效量还可以是阻断疼痛或其症状发作的组合物的量。因此，组合物可以在疼痛感或一种或多种疼痛症状发作之后被治疗性施用，和/或在疼痛感或一种或多种疼痛症状发作之前被预防性施用。在一些实施方案中，组合物可以作为对疼痛感或一种或多种疼痛症状的反应而施用，并且此后被预防性施用以避免疼痛复发。

[0156] 如在实施例2中详细描述的那样，(+)-贝洛塞平结合并拮抗5HT2A、5HT2B和5HT2C受体亚型。5HT2受体的拮抗剂了可用于治疗由5-HT摄取功能障碍至少部分介导的各种不同的疾病和疾患，包括但不限于以下疾病和疾患：神经学病症，包括睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和昏睡病)；精神障碍，如精神分裂症、抑郁症、焦虑症、惊恐性障碍、强制性障碍；疼痛；进食障碍(厌食症、神经性厌食症以及神经性贪食症)；情绪障碍(包括社交恐怖症、伴抑郁情绪的血管性痴呆)、与精神安定剂的施用有关的锥体束外的症状；降低眼内压以及由此治疗青光眼、治疗绝经症状(尤其是潮热)；心血管疾病；
胃肠道的疾患，特别是与胃动力改变有关的疾患，包括肠易激综合征；胃动力疾患、消化不良、GERD、胃动过速、疼痛(例如偏头痛/神经性疼痛)；良性前列腺增生、高血压、阴茎异常勃起、哮喘、气道阻塞性疾病、失禁、膀胱功能障碍、子宫疾患(痛经、早产、产后子宫重塑、子宫内膜组织异位以及子宫纤维化)；肺高血压；癫痫，阿尔兹海默病，认知性疾患(包括痴呆、遗忘障碍以及认知障碍)；脊髓创伤和/或头部损伤相关疾患，如脑积水。本文公开的组合物和方法也可以用作健康人中的记忆和/或认知增强剂。

[0157] 消旋(±)-贝洛塞平穿过血脑屏障的能力已在文献中被确定(贝洛塞平具有报道的0.82的logBB；Kelder等人，1999，Pharm.Res.16：1514)。因此，本文所述的(+)-贝洛塞平组合物预期可用于治疗由5HT2受体的失调至少部分介导的任何疾病和/或疾患，所述5HT2受体的失调一般为例如5HT2受体拮抗，并且具体为5HT2A、5HT2B和/或5HT2C受体拮抗。在一些具体的实施方案中，预期本文所述的(+)-贝洛塞平组合物将对治疗响应于其他5HT2拮抗剂的治疗的许多不同疾病有用，所述疾病通过举例包括但不限于：神经学病症，包括睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和昏睡病)；精神障碍，如精神分裂症、抑郁症、焦虑症、惊恐性障碍、强制性障碍；疼痛；进食障碍(厌食症、神经性厌食症以及神经性贪食症)；情绪障碍(包括社交恐怖症、伴抑郁情绪的血管性痴呆)、与精神安定剂的施用有关的锥体束外的症状；降低眼内压以及由此治疗青光眼、治疗绝经症状(尤其是潮热)；心血管疾病；胃肠道的疾患，特别是与胃动力改变有关的疾患，包括肠易激综合征；胃动力疾患、消化不良、GERD、胃动过速、疼痛(例如偏头痛/神经性疼痛)；良性前列腺增生、高血压、阴茎异常勃起、哮喘、气道阻塞性疾病、失禁、膀胱功能障碍、子宫疾患(痛经、早产、产后子宫重塑、子宫内膜组织异位以及子宫纤维化)；肺高血压；癫痫，阿尔兹海默病，认知性疾患(包括痴呆、遗忘障碍以及认知障碍)；脊髓创伤和/或头部损伤相关疾患，如脑积水。本文公开的组合物和方法也可以用作健康人中的记忆和/或认知增强剂。

[0158] 本文提供的动物数据确定(+)-贝洛塞平也可用于治疗疼痛。疼痛通常被理解成指不愉快的感觉体验或情绪体验的概念或状况，它可能与对组织的实际损害有关或者可能无关。它通常被理解成包括两个大类别：急性疼痛和慢性疼痛(参见例如，Buschmann等人.，2002″Analgesics(镇痛药)，″Wiley VCH，Verlag GMbH&Co.KgaA，Weinheim；Jain，2000，ExpertOpinion on Emerging Drugs(对新出现药物的专家意见)5(2)：241-257)，并且可能是伤害性起源(例如躯体痛或内脏痛)或非伤害性起源(例如神经性疼痛或交感神经性疼痛)的疼痛。急性疼痛通常包括由劳损/扭伤、烧伤、心肌梗塞、急性胰腺炎、外科手术、外伤和癌症引起的伤害性疼痛。慢性疼痛通常包括伤害性疼痛，包括但不限于：诸如与IBS或类风湿关节炎相关的炎性疼痛、癌症相关疼痛、以及骨关节炎相关疼痛；以及非伤害性疼痛，包括但不限于：神经性疼痛，诸如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、局灶性周围神经损伤、痛性感觉缺失，中枢性疼痛(例如中风后疼痛、脊髓损伤所致疼痛或多发性硬化症相关疼痛)以及周围神经病(例如糖尿病性神经病、遗传性神经病或其他获得性神经病)。

[0159] 在实施例部分中提供的数据证实(+)-贝洛塞平在疼痛的啮齿类模型中对治疗疼痛有效。基于这一动物数据，预期本文所述的(+)-贝洛塞平组合物将在治疗各种不同的疼痛综合征中有用，所述疼痛综合征包括但不限于：伤害性起源的慢性疼痛，诸如例如炎性疼痛；以及非伤害性起源的慢性疼痛，诸如例如神经性疼痛。因此，在一些实施方案中，本文所述的(+)-贝洛塞平组合物用于治疗疼痛，包括以上所讨论的各种类型疼痛。还预期本文公开的(+)-贝洛塞平组合物还将对阻断疼痛的发作有用。在一些实施方案中，(+)-贝洛塞平组合物包含富含(+)对映体的贝洛塞平。在一些实施方案中，这些组合物包括基本上对映体纯的(+)-贝洛塞平。在一些实施方案中，这些组合物包括对映体纯的(+)-贝洛塞平。

[0160] 当用于治疗本文所讨论的各种疾病或疾患时，(+)-贝洛塞平组合物通常将以有效治疗所述具体疾病或疾患的量施用。如将被技术人员认识到的那样，何种情况被理解为治疗有效的并通常提供治疗效果取决于所治疗的具体疾病或疾患。技术人员将能够基于长期建立的对于具体适应症的标准来确定治疗有效量。

[0161] 一般而言，组合物的“治疗有效”量是根除或缓解所治疗的根本疾病或适应症和/或根除或缓解与根本疾患相关的一种或多种症状以使得患者反映在感觉或状况上的改善的量，尽管患者可能仍受所述根本疾病或适应症的困扰。治疗效果还包括暂停或减缓疾病或适应症的进展，而不考虑是否实现改善，包括以上所讨论的那些疾病、病症和适应症。

[0162] 在疼痛的情况下，治疗有效量是根除或缓解疼痛或其症状的组合物的量，所述症状包括但不限于：射痛感、灼痛感、电感、酸痛、不适、疼痛、紧缩感、强直、不眠、麻木和虚弱。有效量还可以是阻断疼痛或其症状发作的组合物的量。有效量还可以是包含阻断疼痛或其症状发作的(+)-贝洛塞平在内的组合物的量。

[0163] 该治疗可以在疼痛和/或一种或多种疼痛症状发作后应用，或者预防性地应用以避免或延迟疼痛发作。

[0164] 8.4联合治疗

[0165] 贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物可以单独使用，或与治疗疼痛的其他治疗剂联合使用或辅助使用。

[0166] 因此，贝洛塞平和/或它的类似物可以联合其他镇痛药，包括但不限于大麻素和类阿片。许多可能适合于在联合治疗中使用的大麻素是可用的，包括但不限于：选自于9
Δ-四氢大麻酚和大麻二酚以及它们的混合物的大麻素。

[0167] 还预期本文所述的(-)-贝洛塞平组合物将用于治疗疼痛的联合治疗。因此，本文所述的(-)-贝洛塞平组合物可以联合其他镇痛药，包括但不限于大麻素和类阿片。许多可9
能适合于在联合治疗中使用的大麻素是可用的，包括但不限于：选自于Δ-四氢大麻酚和大麻二酚以及它们的混合物的大麻素。

[0168] 还预期本文所述的(+)-贝洛塞平组合物将用于治疗疼痛的联合治疗。因此，(+)-贝洛塞平组合物可以联合其他镇痛药，包括但不限于大麻素和类阿片。许多可能适合9
于在联合治疗中使用的大麻素是可用的，包括但不限于：选自于Δ-四氢大麻酚和大麻二酚以及它们的混合物的大麻素。

[0169] 可选地，贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物可以与至少一种类阿片联合使用。适合于在治疗疼痛的联合治疗中使用的许多种类阿片是可用的。如此，联合治疗可以包括类阿片，所述类阿片选自但不限于：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苯甲基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡酮(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioaphetylbutyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左吗南、左芬啡烷、洛芬太尼、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛(phanazocine)、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、它们的非对映体、它们的药学上可接受的盐、它们的复合物；以及它们的混合物。在一些实施方案中，类阿片选自吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、双氢可待因、丙氧芬、芬太尼、曲马多以及它们的混合物。

[0170] 联合治疗的类阿片组分还可以包括一种或多种其他活性成分，所述其他活性成分可以在镇痛药和/或咳嗽感冒镇咳联合产品中常规采用。这些常规成分包括：例如阿司匹林、扑热息痛、苯丙醇胺、去氧肾上腺素、氯苯那敏、咖啡因和/或愈创甘油醚。可以包括在类阿片组分中的典型或常规成分例如描述在Physicians’Desk Reference(医师案头参考)，1999中，通过引用将其公开内容整体并入本文。

[0171] 类阿片组分还可以包括可被设计用于增强类阿片的镇痛效力和/或减少镇痛耐受形成的一种或多种化合物。这些混合物包括：例如右美沙芬或其他NMDA拮抗剂(Mao等人，1996，Pain 67：361)、L-364，718和其他CCK拮抗剂(Dourish等人，1988，Eur.J.Pharmacol 147：469)、NOS抑制剂(Bhargava等人，1996，Neuropeptides 30：2)、PKC抑制剂(Bilsky等人，1996，J.Pharmacol.Exp.Ther.277：484)以及强啡肽拮抗剂或抗血清(Nichols等人，1997，Pain 69：317)。特此通过引用将前述每篇文件的公开内容整体并入本文。

[0172] 可选地，贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物可以与至少一种非类阿片镇痛药一起使用，诸如例如双氯芬酸、COX2抑制剂、阿司匹林、扑热息痛、布洛芬(ibuprophen)、萘普生以及类似物和它们的混合物。

[0173] 可与贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物联合使用的其他药剂包括抗炎剂(NSAIDS)。适宜的抗炎剂的具体实例包括但不限于：皮质甾类，氨基芳基羧酸衍生物，例如但不限于依托芬那酯、甲氯芬那酸、甲芬那酸(mefanamic acid)、尼氟灭酸；芳基乙酸衍生物，例如但不限于阿西美辛、氨芬酸桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、伊索克酸(isozepac)、氯那唑酸、甲嗪酸、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特以及托美丁；芳基丁酸衍生物，例如但不限于布替布芬和芬布芬；芳基羧酸，例如但不限于环氯茚酸、酮咯酸和替诺立定；芳基丙酸衍生物，例如但不限于布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、布洛芬、异丁普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸以及噻洛芬酸；吡唑类，例如但不限于甲嘧啶唑；吡唑酮类，例如但不限于氯非宗、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松、苯基吡唑烷酮(phenyl pyrazolidininones)、琥布宗以及噻唑丁炎酮；水杨酸衍生物，例如但不限于溴水杨醇、芬度柳、水杨酸乙二醇酯、美沙拉嗪、1-萘基水杨酸酯、奥沙拉秦以及柳氮磺吡啶；噻嗪甲酰胺类，例如但不限于屈噁昔康、伊索昔康以及吡罗昔康；以及其他抗炎剂，例如但不限于e-乙酰氨基己酸、s-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羟丁酸、阿米西群、苄达酸、布可隆、卡巴胂、联苯吡胺、地他唑、愈创蓝油烃、麦考酚酸的杂环氨基烷基酯及衍生物、萘丁美酮、尼美舒利、奥古蛋白、奥沙西罗、噁唑衍生物、瑞尼托林、哌福肟、2-取代的-4，6-二叔丁基-s-羟基-1，3-嘧啶、普罗喹宗以及替尼达普。

[0174] 贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物还可以彼此联合使用。因此，在一些实施方案中，联合治疗包括施用两种或多种贝洛塞平类似物、或贝洛塞平与一种或多种贝洛塞平类似物。

[0175] 抑制NE再摄取的化合物已与治疗多种适应症的其他疗法联合使用。例如，阿米替林(amitryptiline)已与利眠宁联合使用来治疗焦虑症和严重的抑郁症，并且已与奋乃静联合使用来治疗焦虑症、精神分裂症以及严重的抑郁症。去甲替林(nortryptiline)已与布地奈德联合使用来治疗哮喘。还预期本文所述的(-)-贝洛塞平组合物也可用于联合治疗。

[0176] 当在联合治疗中使用时，本文所述的(-)-贝洛塞平组合物可以与其他药剂联合使用或作为其他药剂的辅助物使用。当本文所述的(-)-贝洛塞平与其他药剂联合使用时，这两种药剂可以在单一药物组合物中施用，或者它们可以在分别的药物组合物中施用。这两种组分可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。这两种组分还可以彼此同时施用或按顺序施用。因此，联合治疗的每种组分可以分别施用，但在时间上足够接近施用另一种组分来施用以提供期望的作用。

[0177] 尽管包括本文所述的(-)-贝洛塞平组合物的联合治疗在许多情况下是有用的，但与(-)-贝洛塞平组合物一起使用的其他药剂将取决于所治疗的具体疾病或适应症。技术人员将能够根据长期建立的对于具体适应症的标准来确定何种其他药剂与(-)-贝洛塞平组合物联合使用。

[0178] 不期望被任何操作理论束缚，联合治疗可以包括本文所述的(-)-贝洛塞平组合物与已知抑制NE再摄取的其他药剂一起施用。可选地，联合治疗可以包括(-)-贝洛塞平组合物与不抑制NE再摄取的药剂一起施用。在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平组合物与抑制其他单胺转运蛋白(例如5HT转运蛋白)的化合物联合施用。在一些具体的实施方案中，(-)-贝洛塞平组合物与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)联合施用以治疗抑郁症，所述5-羟色胺再摄取抑制剂例如但不限于：氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰(citaprolam)或舍曲林。用于治疗抑郁症的联合疗法可能还包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如但不限于：反苯环丙胺、苯乙肼或异卡波肼。

[0179] 拮抗5HT2受体的化合物已与治疗多种适应症的其他疗法联合使用。还预期本文所述的(+)-贝洛塞平组合物也可用于联合治疗。

[0180] 当在联合治疗中使用时，(+)-贝洛塞平组合物可以与其他药剂联合使用或作为其他药剂的辅助物使用。当(+)-贝洛塞平与其他药剂联合使用时，这两种药剂可以在单一药物组合物中施用，或者它们可以在分别的药物组合物中施用。这两种组分可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。这两种组分还可以彼此同时施用或按顺序施用。因此，联合治疗的每种组分可以分别施用，但在时间上足够接近地施用另一种组分来施用以提供期望的作用。

[0181] 尽管包括本文所述的(+)-贝洛塞平组合物的联合治疗在许多情况下是有用的，但与(+)-贝洛塞平组合物一起使用的其他药剂将取决于所治疗的具体疾病或适应症。技术人员将能够根据长期建立的对于具体适应症的标准来确定何种其他药剂与(+)-贝洛塞平组合物联合使用。不期望受任何操作理论束缚，联合治疗可以包括本文所述的(+)-贝洛塞平组合物与已知通常拮抗5HT2受体(并且具体为5HT2A、5HT2B和/或5HT2C受体)的其他药剂一起施用。可选地，联合治疗可以包括本文所述的(+)-贝洛塞平组合物与不拮抗5HT2受体的药剂一起施用。

[0182] 8.5贝洛塞平的其他特性

[0183] 如在实施例3中所指出的那样，初期的筛选研究表明贝洛塞平抑制多态性细胞色素P450同工酶CYP2D6(IC50＝536nM)。随后，在其中CYP2D6被贝洛塞平抑制的更确定的分析使用右美沙芬作模型测量了人肝微粒体。其中，贝洛塞平引起对CYP2D6的直接抑制，IC50值仅为31.7μM(图15)，表明因此贝洛塞平对CYP抑制将是可忽略的。细胞色素P450酶在药物代谢中起重要作用。例如，许多超标使用的治疗疼痛的三环抗抑郁药被CYP2D6代谢。因此这种酶的抑制剂在联合治疗方案中的使用能够急剧提高它们的水平。CYP2D6抑制剂与CYP2D6物质共同施用也能够延长QT间隔，导致心律不齐。

[0184] CYP2D6对某些前体药物起作用以释放活性药物。CYP2D6抑制剂可能会降低这些CYP2D6活化药物的功效。作为一个具体的实例，临床证据表明CYP2D6活化的前体药物(例如可待因和曲马多)在CYP2D6遗传缺陷的患者中或者在接受强力CYP2D6抑制剂的患者中效力较小。

[0185] 细胞色素P4502D6(CYP2D6)是P450超家族的多态性成员，5-9％的高加索人口缺少它，导致药物氧化缺陷，称为异喹胍/司巴丁多态性。因为患者群体药物代谢动力学上的广泛差异，通过多态性同工酶(例如CYP2D6)代谢可能在药物研发上存在问题。CYP2D6代谢许多目前使用的药物，包括β-阻滞剂、抗抑郁药以及神经弛缓剂(Bertz和Granneman，1997，Clin.Pharmokinet.32(3)：210-58)。2D6的多态性与处置重要药物的能力降低有关；这导致不期望的临床结果(Ingelman-Sundberg等人.，1999，Trends.Pharmacol.Sci.20(8)：342-349)。人类P450多态性对代谢不良者的药物治疗的影响在以下表2中指明(Ingelman-Sundberg等人.，1999，Trends.Pharmacol.Sci.20(8)：342-349)。

[0186]

[0187] 因此，鉴于以上所述和实施例3的数据，技术人员将理解在本文所讨论的各种联合治疗中，当贝洛塞平和/或它的类似物与被CYP2D6代谢或激活的药物联合施用或辅助施用时，可能需要调整剂量。

[0188] 如以上所述指出的那样，10μM贝洛塞平对cDNA表达的人类CYP450同工酶的抑制的初步筛选测定表明对CYP2D6的广泛抑制(97％)。使用右美沙芬作为模型底物并测量在人的肝微粒体中贝洛塞平对CYP2D6的抑制，来对CYP2D6的潜在抑制进行再评估。在这些确定的研究中，贝洛塞平引起对CYP2D6的直接抑制，IC50值为31.7μM(图15)。因此，在预料的治疗血浆浓度，贝洛塞平对CYP的抑制将忽略不计。这表明贝洛塞平有极少的药物-药物相互作用的可能。

[0189] 如由实施例4所证明的那样，(-)-贝洛塞平并未明显抑制多态性细胞色素P450同工酶CYP2D6(IC50＝4370nM)。在本文所述的组合物中将会有用的许多药物被CYP2D6代谢或激活。因为(-)-贝洛塞平没有明显抑制这种P450同工酶，可以应用(-)-贝洛塞平的联合治疗而不必改变被CPY2D6代谢或激活的药物的剂量。

[0190] 如在实施例3中所指出的那样，(+)-贝洛塞平是多态性细胞色素P450同工酶CYP2D6的抑制剂(IC50＝236nM)，它在该测定中比(-)对映体(作为CYP2D6的抑制剂)活性高大约18倍。

[0191] 因此，技术人员将理解在本文所讨论的各种联合治疗中，当(+)-贝洛塞平组合物与被CYP2D6代谢或激活的药物联合施用或辅助施用时，可能需要调整剂量。

[0192] 8.6制剂和施用

[0193] 贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物(或它们的盐)可以与药物载体组合，所述药物载体的选择是基于选定的施用途径和标准药学实践，例如在雷明顿制药科学，2005所述，通过引用将其公开内容整体并入本文。活性成分与载体的相对比例可以，例如通过化合物的溶解性和化学性质、选定的施用途径和标准药学实践来确定。

[0194] 可以将本文所述的贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物(或它们的盐)的组合物以适合于选定的施用途径(例如口服或胃肠外)的各种形式施用至哺乳动物受治疗者。在这方面，胃肠外施用包括通过以下途径施用：静脉内、肌内、皮下、眼内、滑膜内、经上皮(包括透皮)、眼部、舌下和颊面；局部施用，包括眼部、皮肤、眼、直肠和通过吹入剂、气溶胶的鼻吸入，以及直肠全身施用。

[0195] 可以将包括贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物(或它们的盐)的组合物与例如惰性稀释剂或与可同化的可食载体一起配制用于口服施用，或者可以将其包封在硬壳明胶胶囊或软壳明胶胶囊中，或者可以将其压缩成片，或者可以将其直接掺入饮食的食物中。对于口服治疗施用，活性化合物可以与赋形剂结合，或者以可摄入的片剂、颊面片剂、糖锭、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。优选在这些治疗上有用的组合物中的活性化合物的量，以致将获得适合的剂量。可以制备优选的组合物或制品以使得口服剂量单位形式包含约0.1mg至约1000mg的每种贝洛塞平对映体(以及其中的范围和具体浓度的所有组合及亚组合)。

[0196] 片剂、糖锭、丸剂、胶囊等还可以包含以下的一种或多种：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；增甜剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式为胶囊时，它除了以上类型的材料之外还可以包含液态载体。多种其他材料可以作为包衣存在，例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用紫胶、糖或它们二者来包覆。糖浆或酏剂可以包含活性化合物、作为增甜剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、染料以及调味剂，例如樱桃调味剂或橙子调味剂。当然，在制备任何剂量单位形式中使用的任何材料优选地为药学上纯的，并且在所采用的量下是基本上无毒的。

[0197] 还可以配制组合物用于胃肠外或腹膜内施用。贝洛塞平对映体的游离碱或药学上可接受的盐的溶液可以在适当地混有表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中制备。也可以在甘油、液态聚乙二醇和它们的混合物以及在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制品可以包含防止微生物生长的防腐剂。

[0198] 适合于通过注射施用的组合物通常包括：例如无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式优选地为无菌的，且为提供容易的可注射性的流体。该形式优选地在制造和储存条件下是稳定的，并且优选地被防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、它们适合的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以通过例如包衣(如卵磷脂)的使用、通过在分散体情况下保持所需的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。防止微生物作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，将优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。注射组合物的延长吸收可以通过使用延迟吸收的剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

[0199] 无菌注射溶液的制备可以通过将所需量的活性化合物与所需的以上列举的多种其他成分一起掺入适当溶剂中，接着无菌过滤。一般而言，分散体的制备可以通过将无菌活性成分掺入到包含基础分散介质和来自以上所列举的所需其他成分的无菌媒介物中。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，从其之前的无菌过滤溶液中产生了活性成分加上任何其他期望成分的粉末。

[0200] 8.7有效剂量

[0201] 贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物(或它们的盐)通常将以本文所述的治疗有效量施用。贝洛塞平和/或贝洛塞平类似物化合物的量将取决于多种因素，包括：例如，所治疗的具体疼痛适应症或综合征、施用方式、期望的效果是预防性的还是治疗性的、所治疗的疼痛适应症或综合征的严重度、患者的年龄和体重以及所施用的贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物(或它们的盐)的生物利用度。有效剂量的确定完全是在本领域技术人员的能力之内。

[0202] 剂量的量将通常是在约0.0001mg/kg/天或0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天总活性化合物至约0.1mg/kg/天或1.0mg/kg/天或2.0mg/kg/天或2.5mg/kg/天或5.0mg/kg/天或10.0mg/kg/天或20.0mg/kg/天或25.0mg/kg/天或50.0mg/kg/天或75.0mg/kg/天或100mg/kg/天总活性化合物的范围内，且预期剂量为约5mg/kg/天至约1500mg/kg/天，但可能更高或更低，除了其他因素以外这取决于以上提及的因素。

[0203] 剂量的量和间隔可以个别调整以提供足以保持治疗或预防效果的活性化合物的血浆水平。作为非限制性实例，组合物可以每天施用一次或每天施用多次，除了其他因素外，这取决于施用方式、所治疗的具体适应症和处方医生的判断。在局部施用或选择性摄取(例如局部外用)情况下，活性化合物和/或组合物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。技术人员将能够优化有效的局部剂量而无需过度实验。

[0204] 可用于治疗疼痛的(-)-贝洛塞平化合物和/或组合物的初始剂量可以由体内数据估计，体内数据例如在实施例部分中所描述的动物数据。

[0205] 可用于治疗疼痛的(+)-贝洛塞平化合物和/或组合物的初始剂量可以由体内数据估计，体内数据例如在实施例部分中所描述的动物数据。

[0206] 基于实施例部分(例如实施例4-13)中所述的动物数据，预期贝洛塞平治疗人类疼痛的有效剂量可以通过施用如下剂量的贝洛塞平来获得：足以达到与向大鼠腹膜内施用30mg/kg或向大鼠口服施用60mg/kg以后所达到血浆浓度相似的血浆浓度的剂量。由此，在一些实施方案中，贝洛塞平治疗疼痛的有效剂量是达到当30mg/kg贝洛塞平被腹膜内施用至大鼠时或当60mg/kg贝洛塞平被口服施用至大鼠时达到的血浆浓度所需的剂量。

[0207] 基于在实施例4、7、18和13中所述的动物数据，预期(-)-贝洛塞平治疗人类疼痛的有效剂量可以通过施用如下剂量的(-)-贝洛塞平来获得：足以达到与在向大鼠腹膜内施用30mg/kg以后所达到血浆浓度相似的血浆浓度的剂量。由此，在一些实施方案中，(-)-贝洛塞平治疗疼痛的有效剂量是达到当30mg/kg(-)-贝洛塞平被腹膜内施用至大鼠时所达到的血浆浓度所需的剂量。

[0208] 基于这些动物数据，预期有效治疗疼痛的贝洛塞平、(-)-贝洛塞平和(+)-贝洛塞平的口服剂量在约10mg/天至约20mg/天或25mg/天或30mg/天或35mg/天或40mg/天或45mg/天或50mg/天或60mg/天或70mg/天或80mg/天或90mg/天或95mg/天或100mg/天或200mg/天或500mg/天或750mg/天或1000mg/天或1500mg/天之间(实施例13)。因
此，一些实施方案包括每天一次或多次施用口服剂量范围在约10mg/天至约500mg每剂的贝洛塞平。预期类似剂量范围的贝洛塞平类似物将有效。

[0209] 在联合治疗的情况下，联合药剂的适当剂量将由技术人员根据长期建立的标准容易地确定。通过一般指导，如果大麻素、类阿片和/或其他药剂与贝洛塞平、(-)-贝洛塞平和(+)-贝洛塞平联合使用，剂量范围通常为约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的大麻素、类阿片和/或其他活性化合物以及约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天的贝洛塞平、(-)-贝洛塞平或(+)-贝洛塞平。在某些实施方案中，剂量可以是约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的大麻素、类阿片和/或其他活性化合物以及约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天的贝洛塞平，而在其他实施方案中，日剂量可以是约1.0mg的大麻素、类阿片和/或其他
9
活性化合物以及约0.1mg的贝洛塞平。可选地，当贝洛塞平与大麻素化合物(例如Δ-四氢大麻酚或大麻二酚)、类阿片化合物(例如吗啡)和/或其他药剂联合并且该联合是通过口服施用时，剂量范围可能一般在约15mg至约200mg的大麻素、类阿片和/或其他药剂以及约0.1mg至约4mg的贝洛塞平、(-)-贝洛塞平或(+)-贝洛塞平。预期对于贝洛塞平、(-)-贝洛塞平和/或(+)-贝洛塞平的类似物而言，类似的剂量将有效。

[0210] 8.8药盒

[0211] 贝洛塞平、(-)-贝洛塞平、(+)-贝洛塞平和/或它们的类似物和/或它们的盐可以以药盒形式装配。在一些实施方案中，药盒提供了制备用于施用的组合物的化合物和试剂。组合物可以处于干燥或冻干形式，或在溶液中，尤其是在无菌溶液中。当组合物处于干燥形式时，试剂可以包括用于制备液体制剂的药学上可接受的稀释剂。药盒可以包含用于施用或用于分散组合物的装置，包括但不限于：注射器、移液管、透皮贴剂或吸入剂。

[0212] 药盒可以包括连同本文所述的组合物一起使用的其他治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂可以以分开形式提供，或者与本文所述的组合物混合提供。

[0213] 药盒可以包括用于制备和施用组合物、组合物的副作用和任何其他相关信息的适当的说明书。说明书可以是任何适宜的形式；包括但不限于：印刷物、录像磁带、计算机可读盘或光盘。

[0214] 9.实施例

[0215] 以下操作的实施例旨在用作说明而非限制性的，强调了贝洛塞平的各种特征和本文所述的某些用途。

[0216] 实施例1：(±)-贝洛塞平的合成以及(-)-贝洛塞平与(+)-贝洛塞平的分离[0217] 参照以下再现的方案1，如下合成贝洛塞平并且分离它们的(-)和(+)对映体。

[0218]

[0219] 2-(2-(邻甲苯氧基)苯基)乙酸(B)的制备：在氮气和机械搅拌下，向N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的A(50.0g，232mmol，1.00当量)的溶液中添加碳酸铯(189g，581mmol，2.50当量)、邻甲酚(28.8mL，279mmol，1.20当量)、氯化亚铜(12g，120mmol，0.5当量)和三(3，6-二氧杂庚基)胺(TDA)(37mL，120mmol，0.5当量)。反应通过将氮气鼓泡经过搅拌的混合物10分钟来脱气。然后将混合物在氮气下于80℃加热2天。将反应冷却至室温并以1∶1的乙醚/己烷稀释。在搅拌时，将混合物用6M HCl仔细地酸化，然后用水稀释，并将各层分离。用1∶1的乙醚/己烷洗涤水层，并且将所有的有机物合并，用0.5M碳酸钠洗涤。合并碱性水层，用6M HCl酸化，并用乙醚萃取产物。将有机物浓缩并通过硅胶短柱使用2-5％异丙醇/己烷梯度纯化，给出31.48g的黄色/绿色油状物(51％产率，基
1 1
于 H NMR纯度92％)。H NMR(400MHz，CDCl3)7.29(dd，1H)，7.23-7.10(m，3H)，7.05(m，2H)，-
6.83(dd，1H)，6.63(dd，1H)，3.77(s，2H)，2.20(s，3H)；MS：(M-H) ＝241.1。

[0220] 6-甲基二苯并[b，f]氧杂环庚三烯-10(11H)-酮(C)的制备：将B(60.7g，213mmol，1.00当量，85％纯度)、多磷酸(93g，852mmol，4.00当量)与环丁砜(200mL)的混合物浸入120℃油浴中并加热90分钟。加入冰水，并用乙醚萃取产物。有机层用0.5M碳酸钠洗涤，浓缩并通过硅胶短柱使用1-4％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，给出41.4g橙色油状
1
物(80％**)。**产率基于纯度85％的起始材料B和纯度92％的产物C。H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(m，1H)，7.44(m，1H)，7.32(m，1H)，7.25(m，2H)，7.19(m，1H)，7.07(m，1H)，
4.10(s，2H)，2.57(s，3H)

[0221] (4-甲基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚三烯-10-基)-乙酸叔丁酯(D)的制备：向在盐水/水浴中冷却的在四氢呋喃(400mL)中的于矿物油中的60％氢化钠(8.16g，204mmol，1.2当量)的混合物中逐滴添加在四氢呋喃(200mL)中的酮C(41.4g，170mmol，1.0当量，92％纯度)的溶液。将混合物另外搅拌10分钟。经10分钟时间逐滴加入溴化物并将反应搅拌冷却40分钟。反应用水猝灭，并浓缩。将粗产物在水和乙醚之间分配，分离各层，并且用盐水洗涤有机物。浓缩有机物，并将得到的固体在己烷中研磨，过滤并干燥，给出44.1g的灰白色固体。将滤液浓缩，并且在3天后存在晶体。将晶体过滤并干燥，
1
给出1.5g的淡橙色结晶固体。总严率＝78％.H NMR(400MHz，CDCl3)7.86(dd，1H)，7.43(m，
1H)，7.25-7.20(m，4H)，7.06(t，1H)，4.83(m，1H)，3.37(m，1H)，2.87(dd，1H)，2.57(s，3H)，+
1.42(s，9H)；MS：M ＝338.4

[0222] (4-甲基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚三烯-10-基)-乙酸(E)的制备：将酯D(44.0g，128mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(500mL)中，并加入三氟乙酸(34.5mL，448mmol，3.5当量)。反应在室温下搅拌经48小时。反应用水稀释，并分离各层。浓缩有机物，在1∶1乙醚/己烷(250mL)中研磨，过滤并干燥，给出34.6g的淡黄1
色固体(94％)。HNMR(400MHz，DMSO)12.40(brs，1H)，7.72(dd，1H)，7.61(m，1H)，7.44(m，
1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.18(t，1H)，4.73(m，1H)，3.33(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.57(s，3H)；
-
MS：(M-H) ＝281.2

[0223] N-甲基-2-(4-甲基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚三烯-10-基)-乙酰胺(F)的制备：在氮气下将酸E(34.5g，120mmol，1.0当量)悬浮于四氢呋喃(200mL)中。向该混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(31.3mL，180mmol，1.5当量)、甲胺(120mL，240mmol，2.0当量)和TBTU(46.2g，144mmol，1.2当量)。反应在室温下搅拌2小时。在30分钟和60分钟之间，形成稠厚的沉淀，并且反应变成浅绿色。加入另外100mL的四氢呋喃，并且继续缓慢搅拌。加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，接着加入另外量的TBTU(15g)。将反应混合物浓缩至接近干燥，并且将产物在乙醚和50％碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙醚洗涤水层，将所有有机物合并，并浓缩。将得到的固体在300mL 1∶1的乙醚/
1
己烷中研磨，过滤并干燥，给出33.3g灰白色固体(93％)。H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(dd，
1H)，7.43(m，1H)，7.25-7.20(m，3H)，7.16(m，1H)，7.06(t，1H)，4.96(dd，1H)，3.33(m，1H)，+
2.82(d，3H)，2.75(dd，1H)，2.57(s，3H)；MS：(M+H) ＝296.0

[0224] 2-(11-羟基-4-甲基-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚三烯-10-基)-N-甲基-乙酰胺(G)的制备：在氮气下，将酮F(33.2g，112mmol，1.0当量)部分溶解于甲醇/四氢呋喃(200mL/200mL)中，并在冰/水浴中冷却。经15分钟时间，以2g为一份加入硼氢化钠(10.6g，281mmol，2.5当量)。移去冰浴，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应用水猝灭，并浓缩至接近干燥。将粗产物悬浮在二氯甲烷中，加入水，并分离各层。再次用二氯甲烷洗涤水层，将有机物合并，并浓缩。在剧烈搅拌下向得到的泡沫中加入250mL的1∶1乙+醚/己烷。立即形成白色沉淀，将沉淀过滤并干燥，给出32g的白色粉末(97％)；MS：(M+H)＝298.0

[0225] 6-甲基-11-(2-甲基氨基-乙基)-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚三烯-10-醇(H)的制备：在氮气下将酰胺G(31.9g，107mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(200mL)中，并且经15分钟逐滴加入硼烷二甲硫醚络合物(在四氢呋喃中的2.0M，161mL，
322mmol，3.0当量)。然后将反应在80℃加热24小时。将反应在冰/水浴中冷却，并经30分钟，以10mL为一份加入甲醇(50mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。经15分钟逐滴加入4MHCl的二噁烷溶液(130mL，约5当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩至接近干燥，并加入水和10％乙酸乙酯/乙醚。分离各层，并用10％乙酸乙酯/乙醚洗涤水相。用饱和的碳酸氢钠溶液碱化水层，并用10％甲醇/二氯甲烷萃取产物。合并有机+
物，经硫酸钠干燥，浓缩并干燥，给出25.8g的黄色油状物(82％)。MS：(M+H) ＝284.0[0226] 2-(11-羟基-4-甲基-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚三烯-10-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(I)的制备：向二氯甲烷(300mL)中的胺H(25.0g，86mmol，1.0当量，96.9％纯)与三乙胺(14.3mL，102mmol，1.2当量)的溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(19.6g，90mmol，1.05当量)。反应在室温下搅拌15分钟。反应用0.5M HCl稀释，并分离各层。有机物用0.5M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并干燥，给出35g的黄色油状物(基+
于93％纯度的100％产率)。MS：(M+H) ＝384.0

[0227] 甲基-[2-(4-甲基-二苯并[b，f]氧杂环庚三烯-10-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(J)的制备：将醇I(23.5g，57mmol，1.0当量，93％纯度)溶解在二氯甲烷(300mL)中，并加入三乙胺(20.6mL，148mmol，2.6当量)。将混合物在冰浴中冷却，并加入甲磺酰氯(5.73mL，74mmol，1.3当量)。将反应混合物搅拌冷却15分钟。反应混合物用0.5M HCl稀释，并分离各层。浓缩并干燥有机物，给出28g的粗制浅黄色油状物。将甲磺酸酯溶解在甲苯(200mL)中，并加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-碳烯(42.6mL，285mmol，5.0当量)。将混合物在115℃加热1小时，并用水稀释。分离各层，浓缩有机物并通过硅胶短柱纯化，用5-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出14.76g的浅黄色油状物。这一总量分两批
1
收集(，8.44g，通过LC/MS 81％纯度)和(6.32g，通过LC/MS 77％纯度)。HNMR(400MHz，CDCl3)7.40(brm，1H)，7.28(m，1H)，7.22-7.10(m，3H)，6.98(m，2H)，6.70(brs，1H)，+
3.39(brm，2H)，2.91-2.82(brm，5H)，2.53(s，3H)，1.46(s，9H)；MS：(M+H) ＝366.0[0228] 甲基-[2-(4-甲基-二苯并)[b，f]氧杂环庚三烯-10-基)-乙基]-胺(K)的制备：将烯烃J(14.8g，32mmol，1.0当量，79％纯)溶解在二氯甲烷(150mL)中，并加入HCl的乙醚溶液(2.0M，75mL，160mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并分离各层。用10％甲醇/二氯甲烷洗涤水层，并且将所有的有机物合并，浓缩并通过快速凝胶柱使用2-10％甲醇/二氯甲烷梯度(加1％NH4OH)来纯化，给出8.0g
1
产率为91％且纯度为96％的黄色油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)7.38(m，1H)，7.30(m，2H)，
7.15(m，2H)，6.99(m，2H)，6.74(s，1H)，2.93(t，2H)，2.78(t，2H)，2.52(s，3H)，2.44(s，3H)；
MS：(M+H)+＝266.0

[0229] 贝洛塞平(L)的制备：氮气下，向胺K(7.0g，25mmol，1.0当量)中加入乙醇(23mL)、HCl的水溶液(2.0M，226mL，19当量)和甲醛的水溶液(37％，100mL，52当量)。然后将反应混合物在50℃加热64小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用2M NaOH碱化至pH约为8。用10％甲醇/二氯甲烷萃取产物。将有机物合并，浓缩并通过快速凝胶柱使用4-9％甲醇/二氯甲烷梯度(加1％NH4OH)来纯化，给出4.9g产率为66％且纯度为100％
1
的白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(d，1H)，7.27(m，3H)，7.14(m，1H)，7.08(m，1H)，
7.00(m，1H)，3.28(brs，1H)，3.10(brt，1H)，3.00(brm，1H)，2.82(brm，1H)，2.46(brs，1H)，+
2.42(s，3H)，2.29(s，3H)，2.18(m，1H)，2.03(s，1H)，1.80(bm，1H)；MS：(M+H) ＝ 296.0.CHN理论值(1molH2O)：％C 72.82％H 7.40％N 4.47.CHN实际值(1mol H2O)：％C 72.69％H7.29％N4.48

[0230] M和N的制备：使用以下条件进行消旋混合物L(消旋贝洛塞平)的手性分离：(i)柱：Chiralpak AD-H，21x 250mm，5微米；(ii)流速：15mL/min；(iii)流动相：60％甲醇(0.2％三乙胺)、20％乙醇、20％己烷；以及(iv)检测：270nm。

[0231] M：峰保留时间：峰2[(-)-贝洛塞平]＝5.8min。[α]D23.7＝-111.34(c.12.0mg/1
mL，MeOH).H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(d，1H)，7.27(m，3H)，7.14(m，1H)，7.08(m，1H)，
7.00(m，1H)，3.27(brm，1H)，3.08(t，1H)，2.98(m，1H)，2.79(brm，1H)，2.46(brs，1H)，+
2.41(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15(m，1H)，2.07(brs，1H)，1.85(brm，1H)；MS：(M+H) ＝ 296.0；
CHN理论值：％C77.26％H 7.17％N 4.74和CHN实际值：％C 77.16％H 7.25％N 4.76[0232] N：峰保留时间：峰1[(+)-贝洛塞平]＝4.7min。[α]D23.7＝+110.80(c.11.1mg/
1
mL，MeOH)；H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(d，1H)，7.27(m，3H)，7.15(m，1H)，7.08(m，1H)，
7.00(m，1H)，3.27(brm，1H)，3.08(t，1H)，2.98(m，1H)，2.80(brm，1H)，2.46(brs，1H)，+
2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(m，1H)，2.05(s，1H)，1.80(brm，1H)；MS：(M+H) ＝ 296.0；
CHN理论值：％C77.26％H 7.17％N 4.74和CHN实际值：％C 76.96％H 7.24％N 4.74.[0233] 贝洛塞平的重新构建的消旋混合物的制备(参见图9)：

[0234] 将300mg的(+)-贝洛塞平和300mg的(-)-贝洛塞平合并，并溶解于10mL的己烷/甲醇(30∶70)中。在37℃的旋转蒸发器上浓缩溶液，给出灰白色泡沫(贝洛塞平第9组)。1
产物 H NMR(400MHz，CDCl3)一致。LC/MS：ESI+M+＝295.6；纯度＝100％RT＝0.64；CHN理论值：％C 77.26％H7.17％N 4.74，CHN实测值：％C 77.04，77.10％H 7.17，7.20％N 4.77，4.79

[0235] 实施例2：贝洛塞平是NE再摄取抑制剂

[0236] 在竞争性结合测定中用放射标记的配体确定(±)-、(-)-以及(+)-贝洛塞平对NE、多巴胺和5-羟色胺转运蛋白以及5HT2A、5HT2B和5HT2C受体的结合亲和力。还研究了这些化合物抑制NE和5HT的再摄取的能力以及激动和拮抗5HT2A、5HT2B和5HT2C受体的能力。贝洛塞平对5-羟色胺和多巴胺转运蛋白仅有边缘亲和力(在竞争测定中，SERT：在10μM
27％抑制；在竞争测定中，DAT：在10μM 27％抑制)。

[0237] 在竞争性结合测定中用放射标记的配体确定了贝洛塞平对NE、5-羟色胺和多巴胺转运蛋白的结合亲和力。还确定了贝洛塞平抑制NE再摄取的能力。观察到贝洛塞平对5-羟色胺转运蛋白(在竞争测定中在10μM27％结合抑制)和多巴胺转运蛋白(在竞争测定中在10μM16％结合抑制)仅具有边缘亲和力。其他结果在以下提供。

[0238] 方案。对于NE转运蛋白结合测定，在4℃用不同浓度的贝洛塞平将[3H]愈苯丙胺(1.0nM)与由异源表达克隆的人NE转运蛋白(hNET)的中华仓鼠卵巢细胞(CHO)细胞制备的膜一起孵育2小时。通过闪烁光谱确定结合放射活性。非特异性结合被限定为在1.0μM去甲丙咪嗪的存在下发生的结合的量。使用标准方法确定Ki。

[0239] 通过不同浓度的贝洛塞平抑制[3H]去甲肾上腺素掺入大鼠下丘脑突触体中的程度来确定NE再摄取抑制的IC50(测量在37℃进行20分钟)。

[0240] 对于5HT转运蛋白结合测定，在不同浓度的贝洛塞平存在下将[3H]丙米嗪(2.0nM)在22℃与由异源表达人5-羟色胺转运蛋白(hSERT)的CHO细胞制备的膜一起孵育1小时。通过闪烁光谱确定结合放射活性。非特异性结合被限定为在10μM丙咪嗪的存在下发生的结合的量。使用标准方法确定Ki。

[0241] 通过测量不同浓度的贝洛塞平抑制[3H]-5HT掺入大鼠大脑突触体中的程度来确定5HT再摄取抑制的IC50(测量在37℃进行15分钟)。

[0242] 对于DA转运蛋白结合测定，在不同浓度的贝洛塞平的存在下[3H]N-[1-(2-苯并3
[b]苯硫基)环己基]-哌啶([H]BTCP)(4.0nM)在4℃将与由异源表达克隆的人多巴胺转运蛋白(hDAT)的中华仓鼠卵巢(CHO)细胞制备的膜一起孵育2小时。通过闪烁光谱确定结合放射活性。非特异性结合被限定为在10μMBTCP的存在下发生的结合的量。使用标准方法确定Ki。

[0243] 通过测量不同浓度的贝洛塞平抑制[3H]-DA掺入大鼠纹状体突触体中的程度来确定DA再摄取抑制的IC50(测量在37℃进行15分钟)。

[0244] 结果。以下提供了贝洛塞平对NE、5HT和DA转运蛋白的Ki和IC50，表明贝洛塞平是一种弱的，尽管是选择性的NE再摄取抑制剂。

[0245] KiNET＝700nM

[0246] IC50NE＝130nM

[0247] KiSERT＝在竞争测定中，在10μM27％的结合抑制

[0248] KiDAT＝在竞争测定中，在10μM16％的结合抑制

[0249] 对于5HT2A受体结合测定，根据Bonhaus等人，1995，Brit.J.Pharmacol.115：3
622-628的方法，[H]酮色林(0.5nM)在22℃将与由异源表达克隆的人5HT2A受体的
HEK-293细胞制备的膜一起孵育60分钟。加入不同浓度的测试化合物，并通过闪烁计数确定结合的放射活性。在1.0μM未标记的酮色林的存在下确定非特异性结合。使用标准方法确定测试化合物的Ki值。

[0250] 对于5HT2B受体结合测定，根据Choi等人.，1994，FEBS Lett352：393-399的方法，125
将[ I](±)1，2，5-二甲氧基-4，2-氨基丙烷(DOI)(0.2nM)在37℃与由异源表达克隆的人5HT2B受体的中华仓鼠卵巢细胞制备的膜一起孵育15分钟。加入不同浓度的测试化合物，并通过闪烁计数确定结合的放射活性。在1.0μM未标记的DOI的存在下确定非特异性结合。使用标准方法确定测试化合物的Ki值。

[0251] 对于5HT2C受体结合测定，根据Stam等人.，1994，Eur.J.Pharmacol.269：339-3483
的方法，将[H]美舒麦角(1.0nM)在37℃与由异源表达克隆的人5HT2C受体的中华仓鼠卵巢细胞制备的膜一起孵育60分钟。加入不同浓度的测试化合物，并通过闪烁计数确定结合的放射活性。在10μMRS102221的存在下确定非特异性结合。使用标准方法确定测试化合物的Ki值。

[0252] 根据Jerman等人.，2001，Eur.J.Phamacol.414：23-30的方法，通过在22℃将一系列浓度的测试化合物与异源表达克隆的人5HT2A受体的完整HEK-293细胞一起孵育并通2+
过荧光测定法测量细胞内[Ca ]，评定了对5HT2A受体的激动剂作用。通过在相同条件下，
2+
在存在3.0nM的5-羟色胺的情况下发生的一系列浓度的测试化合物阻断细胞内[Ca ]增加的能力评定了拮抗剂作用。使用标准方法确定EC50和IC50值。

[0253] 并根据Porter等人.，1991，Brit.J.Pharmacol.128：13-20的方法，通过在22℃将一系列浓度的测试化合物与异源表达克隆的人5HT2B受体的完整CHO细胞一起孵育，并通2+
过荧光测定法测量细胞内的[Ca ]，评定了对5HT2B受体的激动剂作用。通过在相同条件下，
2+
存在0.3nM的5-羟色胺的情况下发生的一系列浓度的测试化合物阻断细胞内[Ca ]增加的能力评定了拮抗剂作用。使用标准方法确定EC50和IC50值。

[0254] 根据Jerman等人.，2001，Eur.J.Pharmacol.414：23-30的方法，通过在22℃将一系列浓度的测试化合物与异源表达克隆的人5HT2C受体的完整CHO细胞一起孵育并通过荧2+
光测定法测量细胞内[Ca ]，评定了对5HT2C受体的激动剂作用。通过在相同条件下，存在
2+
3.0nM的5-羟色胺的情况下的一系列浓度的测试化合物阻断细胞内[Ca ]增加的能力，评定了拮抗剂作用。使用标准方法确定EC50和IC50值。

[0255] 结果。各种结合测定和功能测定的结果概述在的表1中，再现如下。

[0256]

[0257] nd＝未确定

[0258] 消旋(±)贝洛塞平是一种弱的NE再摄取抑制剂(Ki＝700nM)，对5HT和多巴胺转运蛋白具有边缘亲和力(SERT：在10μM 27％抑制；DAT：在10μM 16％抑制)。在结合测定中，用超过100种受体、通道或转运蛋白测试了消旋(±)贝洛塞平。由这些实验确定了消旋(±)贝洛塞平也以适度的亲和力结合并拮抗5HT2A、5HT2B和5HT2C受体。这些数据揭示，消旋(±)贝洛塞平是双重的NRI/5HT2A，2B，2C拮抗剂，并且十分出人意料的是，NRI活性实际上唯一由(-)对映体提供，并且5HT2A，2B，2C拮抗剂活性几乎唯一由(+)对映体提供。

[0259] 实施例3：贝洛塞平、(-)-贝洛塞平和(+)-贝洛塞平抑制细胞色素P450同工酶CYP2D6

[0260] 方案。使用 Chauret 的方法 (Chauret 等人 .，2001，Drug Metabolism andDisposition，29(9)，1196-1200)用7-甲氧基-4-(氨基甲基)-香豆素(MAMC)(Venhorst等人.，2000，European Journal of Phamaceutical Sciences 12(2)：151-158)作底物，测试了贝洛塞平、(-)-贝洛塞平和(+)-贝洛塞平对细胞色素P450功能的抑制活性。酶的来源是含有从BD Bioscience获得的人重组CYP2D6的微粒体。使用具有390nm激发滤片和460nm发射滤片的PerkinElmer Fusion测量MAMC转化为7-甲氧基-4-(氨基甲基)-香豆素。

[0261] 结果。在这项测定中贝洛塞平、(-)-贝洛塞平和(+)-贝洛塞平中每一种的活性提供在以下表中：

[0262]

[0263] 发现贝洛塞平抑制CYP2D6活性，IC50＝536nM，发现(+)-贝洛塞平抑制CYP2D6活性，IC50＝236nM，然而发现(-)-贝洛塞平抑制CYP2D6活性，IC50＝4370nM。

[0264] 贝洛塞平作为人CYP2D6的直接抑制剂的评估(右美沙芬O-脱甲基化)：用于IC50估算的微粒体孵育

[0265] 方案：使用混合的人类男性肝细胞微粒体研究贝洛塞平抑制右美沙芬O-脱甲基化(CYP2D6)的能力。以0、0.1、0.3、1、3、10、30和100μM浓度的贝洛塞平，将贝洛塞平与人肝微粒体一起孵育。200μL孵育物在保持在37℃的96孔聚丙烯板内，在具有0.02mg微粒体蛋白、3mM MgCl2、1mM EDTA和7.5μM的探测底物右美沙芬的0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)中一式两份进行。在3分钟预孵育后，以加入2mM NADPH起动反应。在10分钟的孵育期完成后，将100μL的等份试样移出并加入到含有100μL在酸化乙腈中的内标的新板中以停止反应。将猝灭的样品涡旋，并通过离心移除沉淀的蛋白。将100μL的上清液等份试样转移至LC小瓶中，并将5μL注入到HPLC系统中用于代谢产物右啡烷的LC/MS/MS分析。使用可信的右啡烷标准品简单制备标准品和质量控制样品。

[0266] 分析方法在用含有内标的酸化乙腈沉淀蛋白后，通过高效液相色谱串联质谱检测(LC/MS/MS)确定右啡烷浓度。用Flux Rheos 2000四元泵(Leap Technologies，Inc.，Carrboro，NC)使用 MS C18，3.5μm，4.6x50mm柱(Waters Corporation，Milford，MA)进行分离。用具有0.1％甲酸的10mM甲酸铵：乙腈中的0.1％甲酸(80∶20，v/v)在梯度条件以1.0mL/min运行，来洗脱右啡烷和内标。使用配有Turbo Ionspray电离源的MDS SciexAPI4000(Applied Biosystems，Foster City，CA)三联四极质谱仪作为检测器。以正离子模式操作该设备，使用右啡烷和内标的特定前体-产物离子对的多反应监测(MRM)。质量过渡对于内标为m/z 280.2＞262.2，而对于右啡烷为m/z 258.2＞157.0。右啡烷和内标分别具有大约1.54分钟和2.00分钟的保留时间。

[0267] 结果。在该测定中(右美沙芬O-脱甲基化)，发现贝洛塞平抑制CYP2D6活性，IC50＝31.7μM(图15)。

[0268] 实施例4：贝洛塞平在治疗神经性疼痛上是有效的

[0269] 媒介物和贝洛塞平制剂的制备。对于这个实施例和所有后续实施例，除非另外指明，否则使用注射用的酸化无菌水(SWIJ)作稀释剂来制备注射用的贝洛塞平制剂。开始，将数滴(对于大约14ml的终体积来说不超过400μl)1M HCl加至无水贝洛塞平。加入玻璃珠，并将溶液有力涡旋2-3分钟，接着在水浴中超声处理3-5分钟以破坏较大颗粒。然后将SWIJ加入QS中至最终的总体积，将制剂涡旋2-3分钟，然后在温水中超声处理大约30-60分钟。将贝洛塞平配制成10mg/ml溶液。

[0270] 对于这个实施例和所有后续实施例，除非另外指明，否则使用与测试的贝洛塞平制剂相同的体积的1M HCl和SWIJ稀释剂来制备对照媒介物。

[0271] 方案。使用如在LaBuda&Little，2005，J.Neurosci.Methods144：175-181中描述的非伤害性神经性疼痛的L5-单神经结扎(“SNL”)模型在体内测试贝洛塞平的止痛作用。将测试动物放置在有机玻璃室(10cmx 20cm x 25cm)中并使之习惯15分钟。将该室安放在筛网顶部以使得vonFrey单丝可以显露在两个后爪的跖面。使用七个单丝(0.4、1、2、4、6、
8和15克)的上/下法(Dixon，1980，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.20：441-462)获得每个后爪的触觉敏感性的测量。每个试验开始于将2克的von Frey力递送至右侧后爪持续大约1-2秒，然后是左侧后爪。如果没有缩回反应，那么接下来递送更高的力。如果有缩回反应，那么接下来递送更低的力。进行这个步骤直到在最高的力(15克)没有做出反应，或者直到在最初反应后施以四个刺激。使用一下公式计算每个爪的50％爪缩回阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中[vFr]是使用的最后von Frey力，k＝0.2249是von Frey单丝之间的平均间隔(以log单位)，并且y是取决于缩回反应方式的值(Dixon，1980，同上)。
如果动物对最高的von Frey单丝(15克)没有反应，那么爪被指定为18.23克的值。进行两次触觉敏感性测试，并且将50％缩回平均值指定为每只动物右爪和左爪的触觉敏感性。
所有测试组包含至少六只动物。

[0272] 结果。在手术后14天的L5SNL大鼠中由贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)产生的止痛作用被阐释在图1中。在该实验中，在手术后14天，用媒介物或贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)处理大鼠，并在处理后30、60、120和240分钟测试触觉异常性疼痛。在处理后30分钟测试媒介物处理的大鼠。如图1中所阐释的那样，贝洛塞平在30、60和120分钟时间点产生了显著的止痛作用，且在处理后30分钟作用最大(媒介物处理的大鼠的阈值的829％)。在30分钟时间点所观察到触觉异常性疼痛的幅值属于在发明人在该模型中观察到的最高值。在处理后没有观察到副作用。

[0273] 结果。在手术后8天的L5SNL大鼠中由(-)-贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)和(+)-贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)产生的止痛作用被阐释在图16中。在该实验中，在手术后8天，用媒介物或贝洛塞平对映体(30mg/kg腹膜内)处理大鼠，并在处理后30分钟测试触觉异常性疼痛。如在图16中所阐释的那样，(-)-贝洛塞平产生了显著的止痛作用(媒介物处理的L5SNL大鼠的阈值的444％)。尽管在统计学上不显著，(+)-贝洛塞平产生了与(-)-贝洛塞平观察到的止痛作用相当的止痛作用。每种对映体在处理后，均没有观察到副作用。

[0274] 结果：在手术后14天的L5SNL大鼠中由(-)-贝洛塞平和(+)-贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)产生的止痛作用被阐释在图17中。在该实验中，在手术后14天，用媒介物、(-)-贝洛塞平或(+)-贝洛塞平处理大鼠，并在处理后30、60、120和240分钟测试触觉异常性疼痛。在处理后30分钟测试媒介物处理的大鼠。如在图17中所阐释的那样，(-)-贝洛塞平在30和60分钟时间点产生了显著的止痛作用，且最大疗效对应于媒介物处理的大鼠的阈值的635％，而(+)-贝洛塞平在30和60分钟时间点产生了显著的止痛作用，且最大疗效对应于媒介物处理的大鼠的阈值的423％。

[0275] 实施例5：贝洛塞平以剂量依赖性方式施加其止痛作用

[0276] 方案。在手术后16天的L5SNL大鼠中进行剂量反应实验(3、10和30mg/k腹膜内施用贝洛塞平)。在该实验中，在处理后30分钟测试动物的触觉异常性疼痛。假手术的对照组被手术但不经历神经结扎，包含4只动物。处理组包含至少六只动物。

[0277] 剂量反应实验的结果被阐释在图2中。30mg/kg剂量产生了强力的止痛作用(媒介物处理的大鼠的阈值的852％，并且几乎等于假手术的动物的止痛作用)。观察到的结果重复了在实施例4的时程实验中观察到的显著止痛作用。

[0278] 实施例6：在神经性疼痛的治疗中，贝洛塞平胜过NE再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺/NE再摄取抑制剂和三环抗抑郁药

[0279] 贝洛塞平与瑞波西汀的直接比较的结果被阐释在图3中，并且该结果显示贝洛塞平的功效高大约4倍。类似地，图5描绘了由贝洛塞平、度洛西汀、阿米替林和瑞波西汀在大鼠L5脊髓神经结扎模型中产生的止痛作用的直接比较的结果(30mg/kg腹膜内；与媒介物处理的L5SNL大鼠相比*p＜0.05；在药物施用后30分钟或(对于阿米替林)60分钟测试大鼠)。该数据表明贝洛塞平是最有效的测试化合物。

[0280] 实施例7：当口服施用时，贝洛塞平和(-)-贝洛塞平治疗在神经性疼痛的动物模型中是有效的

[0281] 方案。在手术后8天的L5SNL大鼠中用贝洛塞平(60mg/kg口服)进行时程实验。在施用贝洛塞平后30、60、120和240分钟测试大鼠。所有测试组包含至少六只动物。

[0282] 结果。在图4中提供了结果。口服贝洛塞平在30和60分钟时间点产生了显著且强力的止痛作用。

[0283] 方案。在手术后7天的L5SNL大鼠中用(-)-贝洛塞平(60mg/kg口服)进行时程实验。在给药后30、60、120和240分钟测试大鼠。

[0284] 结果。如在图18中所阐释的那样，(-)-贝洛塞平对映体在60和120分钟时间点产生了显著的止痛作用。

[0285] 方案。在手术后14天的L5SNL大鼠中还用(+)-贝洛塞平(60mg/kg口服)进行时程实验。在给药后30、60、120和240分钟测试大鼠。

[0286] 结果。(+)-贝洛塞平对映体在任何时间点都没有产生显著止痛作用(图19)。

[0287] 实施例8：贝洛塞平和(-)贝洛塞平对治疗急性伤害性疼痛有效

[0288] 方案。在利用雄性斯普拉-道来大鼠(150-250g)的大鼠热板模型中测试了贝洛塞平、(-)-贝洛塞平和(+)-贝洛塞平治疗急性伤害性疼痛的能力。对于该实验，通过逐渐将大鼠所有四只爪放在热板表面上使它们适应50℃热板装置。启动计时器，并且测量直到大鼠舔任何一只爪子的潜伏期(以秒计)。设置引起反应的60秒截止以防止爪的组织损坏。在大鼠引起舔爪反应后，将它们从装置中移出并放回到家笼中至少30分钟。以与适应测试相同的方式，在药物处理之前确定基线舔爪潜伏期。在药物处理之后，在适当的时间将大鼠放置在热板装置上并确定处理舔爪潜伏期。所有测试组包含至少六只动物。

[0289] 基于以下公式用舔爪潜伏期来确定每只大鼠的％MPE：

[0290]

[0291] 因此，任何到达截止的大鼠获得100％MPE。

[0292] 结果。施用贝洛塞平的实验的结果被阐释在图6A和6B中。图6A显示在置于热板上与舔爪反应之间的潜伏期(以秒计)。30mg/kg和60mg/kg贝洛塞平(腹膜内)表现出在统计上显著的强力的抗伤害性作用，两个剂量都产生了几乎与3mg/kg吗啡一样的抗伤害感受活性。图6B显示了在同一个实验中达到的最大作用百分比(％MPE)。

[0293] 在这些实验中，用吗啡处理(3mg/kg皮下)产生了61±7％MPE的抗伤害感受的水平。贝洛塞平的(-)-和(+)-对映体在大鼠50℃热板测定中的测试显示对应选择性作用，如在图22((-)-贝洛塞平)和图23((+)-贝洛塞平)中所阐释的那样。(-)-贝洛塞平在处理后30、60和120分钟展示了强力的抗伤害感受活性，在处理后30分钟，抗伤害感受峰值为79±10％MPE(图22)。在该实验中，吗啡(3mg/kg皮下)处理产生65±11％MPE。相比之下，在用(+)-贝洛塞平处理的大鼠中没有观察到抗伤害感受(图23)，且％MPE与具有10-17％范围内的％MPE值的媒介物处理的大鼠没有显著差异。在吗啡处理的大鼠中抗伤害感受的水平是85±7％MPE。

[0294] 实施例9：贝洛塞平对治疗炎性疼痛有效

[0295] 方案。在大鼠中利用弗氏完全佐剂(FCA)诱导的机械痛觉增敏测试了贝洛塞平治疗炎性疼痛的能力。对于该测定，使用DeHaven-Hudkins等人，1999，J.Pharmacol.Exp.Ther.289：494-502的方法来确定在足底(intraplantar)施用150μL弗氏完全佐剂(FCA)后24小时在大鼠中的机械痛觉增敏。为了确定爪压力阈值，将大鼠轻轻限制在纱布卷中，并使用压力镇痛仪(Stoelting Instruments，Wood Dale，IL)用锥形活塞将压力施加于发炎和未发炎爪的背面。使用250克的截断值将爪压力阈值限定为引起逃跑反应所需的力的量值(以克计)。在药物治疗之前和在药物治疗之后的特定时间确定爪压力阈值。所有测试组包含至少六只动物。

[0296] 结果。结果被阐释在图7中。30mg/kg贝洛塞平几乎完全逆转了由FCA诱导的痛觉增敏。

[0297] 实施例10：贝洛塞平对治疗内脏痛有效

[0298] 方案。在乙酸引起的扭体的啮齿类模型中显示贝洛塞平治疗内脏痛的能力。对于该测定，在腹膜内施用0.6％的乙酸之前25分钟用媒介物或测试化合物口服治疗雄性ICR小鼠(20-25g)。在用乙酸处理后五分钟，统计10分钟的扭体数目。扭体被限定为具有腹部凹伸的前肢和后肢的伸展。确定每个处理组扭体的平均次数并使用以下公式计算出媒介物反应的抑制百分比：

[0299]

[0300] 所有测试组包含至少六只动物。

[0301] 结果。在图8中阐释了结果。贝洛塞平以剂量依赖性方式抑制乙酸引起的扭体，ED50为13.3mg/kg(口服)。

[0302] 实施例11：(+)-贝洛塞平和(-)-贝洛塞平的混合物在炎性疼痛的动物模型(FCA引起的机械痛觉增敏)中是有效的。

[0303] 方案。通过将分离的(+)-贝洛塞平和(-)-贝洛塞平对映体一起磨碎来制备(±)-贝洛塞平的样品，把它们放入溶剂中，然后移除溶剂(“第9组”)。在该实验中，在用FCA处理24小时的大鼠中施用30mg/kg的(±)-贝洛塞平(“第7组”)或30mg/kg重新构建的消旋混合物(第9组)。在用媒介物、(±)-贝洛塞平或重新构建的消旋混合物处理后三十分钟，确定爪压力阈值。三十分钟是(±)-贝洛塞平的机械抗痛觉增敏峰值的时间。

[0304] 结果。如在图9中所阐释的那样，在用(±)-贝洛塞平或重新构建的消旋混合物处理的大鼠中观察到相似的机械抗痛觉增敏(96±16％对77±11％)功效。因此，产生显著的机械抗痛觉增敏的化学实体可以被提供为它的两种组成对映体的混合物。

[0305] 实施例12：贝洛塞平在神经性疼痛(大鼠L5SNL模型)的动物模型中是有效的[0306] 方案。用贝洛塞平(60mg/kg口服)在手术后7天的L5SNL大鼠中进行时程实验。在施用药物后30、60、120和240分钟测试大鼠。

[0307] 结果。如在图10中所阐释的那样，贝洛塞平在所有四个时间点产生了显著止痛作用。

[0308] 方案。在关于这种疼痛的动物模型的进一步实验中，比较了在大鼠L5SNL模型中贝洛塞平、度洛西汀(批准治疗糖尿病性神经病的药物)和泼西汀(在用于治疗纤维肌痛和糖尿病性神经病的III期临床试验中的化合物)的机械止痛作用的时程。在图11中描绘了获得的数据。

[0309] 结果。如在图11中所显示的那样，消旋贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)在疗效上可与度洛西汀(30mg/kg腹膜内)相比，并且消旋贝洛塞平的止痛作用峰值比在泼西汀(30mg/kg腹膜内)处理的大鼠中测量的止痛作用峰值大。

[0310] 实施例13：贝洛塞平、(-)-贝洛塞平和(+)-贝洛塞平在术后疼痛的动物模型(大鼠后爪切口疼痛模型)中是有效的

[0311] 方案。在后爪切口模型中用贝洛塞平进行了时程实验。在手术后24小时，大鼠接受了媒介物或贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)。在施用贝洛塞平后30、60、120和240分钟测试大鼠的触觉异常性疼痛。

[0312] 结果。如在图12中所阐释的那样，消旋贝洛塞平在所有四个时间点产生了显著止痛作用(在30分钟时间点最大后爪缩回阈值为约29克或为媒介物处理的大鼠的阈值的544％)。认为在该测定中由消旋贝洛塞平产生的止痛作用是十分强力的。

[0313] 方案。在后爪切口模型中在口服(PO)施用后用消旋贝洛塞平进行了第二次时程实验。在手术后24小时，大鼠接受了媒介物或消旋贝洛塞平(60mg/kg口服)。在施用贝洛塞平后30、60、120和240分钟测试大鼠的触觉异常性疼痛。

[0314] 结果。如在图13中所阐释的那样，消旋贝洛塞平在所有四个时间点产生了显著止痛作用(在30和60分钟时间点最大后爪缩回阈值为约24克)。认为在该测定中由贝洛塞平产生的止痛作用是非常强力的，并且可与腹膜内施用后观察到的作用相当。

[0315] 方案。在后爪切口模型中在静脉内(IV)施用后用消旋贝洛塞平进行了第三次时程实验。在手术后24小时，大鼠接受了媒介物或贝洛塞平(3mg/kg静脉内)。3mg/kg静脉内剂量是比产生显著的呼吸或心血管副作用的剂量低10倍的剂量。在施用贝洛塞平后30、60、120和240分钟测试大鼠的触觉异常性疼痛。

[0316] 结果。如在图14中所阐释的那样，消旋贝洛塞平在30和120分钟时间点产生了显著的止痛作用(在30分钟时间点最大后爪缩回阈值为约21克)。认为在该测定中由贝洛塞平在30分钟时间点所产生的止痛作用十分强力，并且可与60mg/kg口服剂量的消旋贝洛塞平在30分钟时间点所观察到的止痛作用相当。

[0317] 方案。还在后爪切口模型中用(-)-贝洛塞平进行了时程实验。在手术后24小时，大鼠接受了媒介物或(-)-贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)。在施用(-)-贝洛塞平后30、60、120和240分钟测试大鼠的触觉异常性疼痛。

[0318] 结果。如在图20中所阐释的那样，(-)-贝洛塞平在30和120分钟时间点产生了显著止痛作用(在30分钟时间点最大后爪缩回阈值为约19克或为媒介物处理的大鼠阈值的426％)。认为由(-)-贝洛塞平在30分钟而不是120分钟所产生的止痛作用是强力的。

[0319] 方案。在后爪切口模型中用(+)-贝洛塞平进行了另一时程实验。在手术后24小时，大鼠接受了媒介物或(+)-贝洛塞平(30mg/kg腹膜内)。在施用(+)贝洛塞平后30、60、120和240分钟测试大鼠的触觉异常性疼痛。

[0320] 结果。如在图21中所阐释的那样，(+)贝洛塞平在30和60分钟时间点产生了显著的止痛作用(在30分钟时间点最大后爪缩回阈值为约28克)。认为在该测定中由(+)-贝洛塞平所产生的止痛作用是十分强力的，并且与在30分钟时间点用消旋贝洛塞平观察到的作用相当。

[0321] 尽管已经阐释和描述了各种具体实施方案，但应理解可以作出各种改变而不背离本发明的精神和范围。

[0322] 在本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文件出于所有目的均通过引用以其整体并入本文，其程度就如分别指出将每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文件出于所有目的通过引用并入。

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