六氢-环庚三烯并吡唑大麻素调节剂
专利汇可以提供六氢-环庚三烯并吡唑大麻素调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及六氢-环庚三烯并吡唑大麻素调节剂式(I)化合物及其用于 治疗 、改善或 预防 大麻素受体介导的综合征、障碍或 疾病 的方法。，下面是六氢-环庚三烯并吡唑大麻素调节剂专利的具体信息内容。
1.具有式(I)结构的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物：
其中
式(I)中2-3位之间和3a-8a位之间的虚线代表当X1R1存在时两个 双键各自的位置；
式(I)中3-3a位之间和8a-1位之间的虚线代表当X2R2存在时两个 双键各自的位置；
式(I)中8位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；
X1不存在，或者为低级烷撑基；
X2不存在，或者为低级烷撑基；
其中X1R1和X2R2仅存在一个；
X3不存在，或者为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-；
当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级 烷撑基；
当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；
X5不存在，或者为低级烷撑基；
R1选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷 氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中 芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团 取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多 个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或低级烷氧基(在 一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；
R2选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷 氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中 芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团 取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多 个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或低级烷氧基(在 一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；
R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；
当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级烷 撑基，且R4为羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-C12 环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多 个位置任选被以下基团取代：羟基、氧代基、低级烷基(在一个或多 个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或 多个位置任选被卤素或羟基取代)或卤素；
当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4为CH- 芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被 以下基团取代：羟基、氧代基、低级烷基(在一个或多个位置任选被 卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选 被卤素或羟基取代)或卤素；
R5为氢、羟基、氧代基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在 一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在 一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基 甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；
R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，所述基团各自任选被一个或 多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、 烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级 烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧 基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂 环基；
R7为氢或低级烷基；
R8为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷 基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤 素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟 基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或 羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳 基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；
R9为氢或低级烷基；
R10为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷 基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤 素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟 基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或 羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨 基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂 环基；
Z1和Z2各自不存在，或为烷基；且
Z3不存在，或为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置 任选被以下基团取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或 羰基烷氧基)。
2.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型 物，其中X1不存在，且R1选自氢、烷基、低级烷基-磺酰基、芳基、 C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基在一个或多个位置任选被 以下基团取代：卤素、氨基磺酰基或烷基(在一个或多个位置任选被 卤素取代)。
3.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型 物，其中R3为-C(O)-Z1(R6)；X3不存在，或为低级烷叉基；Z1不存在， 或为烷基；且R6为任选被一个或多个以下基团取代的杂环基：羟基、 卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、 羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素 或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、 芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。
4.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型 物，其中R3为-C(O)-R6；X3不存在；且R6为任选被一个或多个芳基 或杂环基取代的杂环基。
5.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型 物，其中R3为-SO2-NR7-Z2(R8)；X3不存在，或为低级烷叉基；R7为 氢或低级烷基；Z2不存在，或为烷基；且R8为芳基、C3-C12环烷基 或杂环基。
6.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型 物，其中R3为-SO2-NH-Z2(R8)；X3不存在，或为低级烷叉基；Z2不 存在，或为烷基；且R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基。
7.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型 物，其中R3为-C(O)-NR9-Z3(R10)；X3不存在，或为低级烷叉基；R9 为氢或低级烷基；Z3不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多 个位置任选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为氢、芳基、C3-C12 环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个 或多个以下基团取代：羟基、卤素、烷基(在一个或多个位置任选被 卤素取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基烷基或氨基磺 酰基。
8.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型 物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在，或为低级烷叉基；Z3 不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、 羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基， 其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取 代：羟基、卤素、烷基(在一个或多个位置任选被卤素取代)、烷氧基、 羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基烷基或氨基磺酰基。
9.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型 物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在，或为低级烷叉基；Z3 不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、 羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为任选被一个或多个以下基团取代的 芳基：羟基、卤素、烷基(在一个或多个位置任选被卤素取代)、烷氧 基或氨基磺酰基。
10.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在，或为低级烷叉基；Z3 不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、 羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为氢或C3-C12环烷基，其中C3-C12 环烷基任选被一个或多个以下基团取代：羟基、烷基、烷氧基、羧基、 羰基烷氧基或氨基甲酰基烷基。
11.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在，或为低级烷叉基；Z3 不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、 羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为氢或杂环基，其中杂环基任选被一 个或多个羰基烷氧基取代。
12.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物，其中当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为 低级烷撑基，且R4为在一个或多个位置任选被低级烷基或卤素取代 的芳基。
13.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物，其中当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4 为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置 任选被低级烷氧基或卤素取代。
14.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物，其中X5不存在，且R5为氢。
15.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物，所述化合物进一步包括式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、 代谢物或多晶型物：
其中X1不存在，或为低级烷撑基；X3不存在，或为低级烷叉基； 当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级亚烷基； 当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；R1选自氢、烷基、 低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基 各自在一个或多个位置任选被卤素、氨基磺酰基或烷基(在一个或多 个位置任选被卤素取代)取代；R3为-C(O)-(R6)、-SO2-NH-Z2(R8)或 -C(O)-NH-Z3(R10)；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，R4为芳基， 其中芳基在一个或多个位置任选被低级烷基或卤素取代；当8位和 X4R4之间的虚线存在时，R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或 杂环基各自在一个或多个位置任选被低级烷氧基或卤素取代；R6为任 选被一个或多个芳基或杂环基取代的杂环基；Z2不存在或为烷基； R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基；Z3不存在，或为-SO2-或烷基(其 中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且 R10为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或 杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、卤素、烷基(在 一个或多个位置上任选被卤素取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰 基烷基或氨基磺酰基。
16.权利要求15的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物，其中X1不存在，或者为低级烷撑基；X3不存在，或为低级烷 叉基；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级烷撑 基；当8位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在；R1选自氢或烷基； R3为-SO2-NH-Z2(R8)或-C(O)-NH-Z3(R10)；当8位和X4R4之间的虚线 不存在时，则R4为芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被低级烷基 或卤素取代；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则R4为CH-芳基或 CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被低级烷 氧基或卤素取代；Z2不存在或为烷基；R8为芳基或杂环基；Z3不存 在或为烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基或羰基烷 氧基取代)；且R10为芳基或杂环基，其中芳基或杂环基各自任选被一 个或多个以下基团取代：羟基、卤素、烷基(在一个或多个位置任选 被卤素取代)、烷氧基或羰基烷氧基。
17.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物，所述化合物选自：
1)N-(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(4-氟-苯基)-8-(4-甲基- 苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
2)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-苄基)-1-环 己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
3)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
4)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄基)-1-环 己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
5)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
6)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
7)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
8)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
9)N-(六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环 己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
10)N-(1-金刚烷-1-基-乙基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
11)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄基)-1-环 己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
12)N-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
13)N-(金刚烷-2-基)-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
14)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-苄 基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲 酰胺
15)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄 基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲 酰胺
16)N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
17)N-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8- 六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
18)N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8- 六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
19)N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
20)N-(金刚烷-1-基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
21)N-(金刚烷-1-基)-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
22)N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8- 六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
23)N-环丁基-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
24)N-环丁基-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
25)N-环丁基-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
26)N-(4-三氟甲基-苄基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
27)N-(哌啶-1-基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
28)N-(哌啶-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
29)N-环丁基-1-(4-氯-苄基)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺
30)N-环丁基-1，8-二-(4-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡 唑-3-甲酰胺
31)N-环丙基-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
32)N-环丙基-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
33)N-环丙基-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
34)N-环丙基-1，8-二-(4-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡 唑-3-甲酰胺
35)N-环丙基-1-(4-氯-苄基)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺
36)N-环丁基-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
37)N-环丁基-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
38)N-环丙基-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
39)N-环丁基-8-(2-氯-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-甲酰胺
40)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄基)-1-甲 基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
41)N-环丁基-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
42)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氯-苯 基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
43)N-环丁基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
44)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
45)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
46)4-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑 -3-羰基]-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
47)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-苄基-8-苯基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
48)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 烯并吡唑-3-甲酰胺
49)N-环丙基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
50)N-(哌啶-1-基)-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺
51)N-环己基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
52)N-环戊基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
53)N-苄基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-甲酰胺
54)[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3- 基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
55)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
56)N-环丙基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
57)N-环丁基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
58)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
59)N-环戊基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
60)[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3- 基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
61)N-苄基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-甲酰胺
62)N-(哌啶-1-基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺
63)(2S)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
64)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
65)N-(4-三氟甲基-苄基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
66)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-1-环己基-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
67)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-1-环己基-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
68)N-(哌啶-1-基)-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡 唑-3-甲酰胺
69)N-(3-三氟甲基-苄基)-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 烯并吡唑-3-甲酰胺
70)N-环丁基-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
71)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氯-苯 基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
72)(2S)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
73)(2S)-2-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
74)(2S，3R)-3-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯
75)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-环己基-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
76)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
77)(2R)-2-{[(8R)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
78)(2R)-2-{[(8S)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
79)(2S，3R)-3-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙 酯
80)(2R)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
81)(2R)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
82)(2R)-2-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
83)(2R)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
84)N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
85)N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
86)N-(2，2，2-三氟-乙基)-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺
87)(2R)-2-[(1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰 基)-氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
88)(2S，3R)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯
89)N-(吗啉-4-基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺
90)N-(吗啉-4-基)-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺
91)N-(吗啉-4-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
92)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟-苯 基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
93)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
94)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
95)(2R)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
96)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
97)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟-苯 基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
98)(2R)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
99)(2S，3R)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙 酯
100)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
101)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
102)(2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
103)(2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
104)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
105)(2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
106)(2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
107)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
108)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
109)(2R，3S)-3-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙 酯
110)(2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙 酯
111)(2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙 酯
112)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R*)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4- 二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
113)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二 氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
114)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R*)-1-环己基-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
115)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-1-环己基-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
116)N-(吗啉-4-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8- 六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
117)N-(吗啉-4-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8- 六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
118)[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
119)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
120)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R)-1-环己基-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
121)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-1-环己基-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
122)N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
123)N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
124)N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
125)N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
126)N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
127)N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
128)N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
129)N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3- 甲酰胺
130)N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1-甲磺酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 烯并吡唑-3-甲酰胺
131)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
132)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
133)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
134)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
135)N-(4-氨基磺酰基-苄基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
136)(8E)-N-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺
137)N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
138)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
139)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
140)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
141)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
142)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
143)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
144)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺
145)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺
146)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
147)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
148)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
149)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
150)N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
151)N-(吗啉-4-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
152)N-(吡啶-2-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
153)N-(吡啶-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
154)N-(4-氨基磺酰基-苯基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
155)N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
156)N-(吡啶-4-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
157)N-(2-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
158)N-[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-(8R)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4- 二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
159)N-[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-(8S)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4- 二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
160)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
161)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二 氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
162)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二 氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
163)N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
164)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
165)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
166)N-[(1S)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
167)N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
168)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
169)N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
170)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
171)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
172)N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
173)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
174)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
175)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧啶-2- 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
176)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基- 嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
177)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(7-氯-喹啉-4- 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
178)N-[(1R)-2-氯-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧 啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
179)N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧 啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
180)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
181)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
182)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
183)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
184)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺酰 基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
185)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺 酰基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
186)N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基- 嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
187)N-[(1R)-1-苄基-2-氯-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧 啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
188)(8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
189)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
190)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
191)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
192)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
193)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
194)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
195)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
196)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
197)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
198)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
199)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
200)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
201)(8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
202)N-[(1R)-1-苯基-丙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
203)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4- 氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
204)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4- 氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
205)N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
206)(8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，2′]联吡啶基-1-基)-甲 酮
207)N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
208)N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4- 氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
209)N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
210)N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
211)N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧 基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
212)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基- 苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
213)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基- 苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
214)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧 基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
215)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4- 甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
216)N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
217)N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
218)(2S，3R)-3-{[1-(4-氟-苯基)-8-(4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
219)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-环己基-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
220)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氟-苄叉基)-1-(4-三 氟甲基-嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰 胺
221)N-[(1R，2R)-2-羟基-环戊基)]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲 氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
222)N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基- 苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
223)(8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3- 基]-哌啶-1-基-甲酮
224)N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
225)N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟- 苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
226)N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯 基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3- 甲酰胺
227)N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基)]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲 氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
228)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
229)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
230)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
231)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
232)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8R*)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
233)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8S*)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
234)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
235)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-2-[8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
236)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(2E，8E)-2-[8-(4-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
237)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E，8E)-2-[8-(4-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
238)(8E)-(2S)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
239)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
240)(8E)-(2S)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
241)(8E)-(2S)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
242)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
243)(8E)-[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-基]-咪唑-1-基-甲酮
244)N-[1-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氟-苄叉 基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
245)(8E)-(2R)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
246)N-[1-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
247)(8E)-(2R)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
248)(8E)-(2R)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
249)N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
250)N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
251)N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
252)N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
253)N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
254)N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
255)N-(哌啶-1-基)-(2E)-[8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
256)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 烯并吡唑-3-甲酰胺，或
257)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺。
18.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶 型物，所述化合物选自：
1)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-苄基)-1-环 己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
2)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
3)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄基)-1-环 己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
4)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
5)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄 基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲 酰胺；
6)N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
7)N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
8)N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8- 六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
9)N-环丁基-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
10)N-(4-三氟甲基-苄基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
11)N-(哌啶-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
12)N-环丁基-1，8-二-(4-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡 唑-3-甲酰胺；
13)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄基)-1-甲 基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
14)N-环丁基-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
15)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氯-苯 基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
16)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
17)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
18)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-苄基-8-苯基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
19)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 烯并吡唑-3-甲酰胺；
20)N-苄基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-甲酰胺；
21)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
22)N-环戊基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺；
23)N-苄基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-甲酰胺；
24)(2S)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
25)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
26)N-(4-三氟甲基-苄基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
27)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-1-环己基-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
28)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-环己基-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
29)(2R)-2-{[(8R)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
30)(2R)-2-{[(8S)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
31)(2R)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯；
32)(2R)-2-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯；
33)(2R)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯；
34)N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
35)N-(吗啉-4-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
36)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟-苯 基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
37)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
38)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
39)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟-苯 基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
40)(2R)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯；
41)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
42)(2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯；
43)(2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
44)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
45)(2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；
46)(2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；
47)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
48)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
49)(2R，3S)-3-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；
50)(2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；
51)(2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；
52)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R*)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二 氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
53)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯 -苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
54)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R*)-1-环己基-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
55)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-1-环己基-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
56)N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-1-环己基-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
57)N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
58)N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
59)N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲 酰胺；
60)N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1-甲磺酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺；
61)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
62)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
63)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
64)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
65)N-(4-氨基磺酰基-苄基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
66)(8E)-N-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺；
67)N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
68)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
69)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
70)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
71)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
72)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
73)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢 -环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
74)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺；
75)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 并吡唑-3-甲酰胺；
76)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
77)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
78)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
79)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
80)N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
81)N-(吗啉-4-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
82)N-(吡啶-2-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
83)N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
84)N-(吡啶-4-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
85)N-(2-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
86)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
87)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
88)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
89)N-[(1S)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
90)N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
91)N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
92)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
93)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
94)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺酰基- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
95)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺酰 基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
96)N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧 啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
97)(8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
98)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
99)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
100)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
101)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
102)N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯- 苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
103)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
104)N-[(1R)-1-苯基-丙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
105)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4- 氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
106)N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
107)(8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 庚三烯并吡唑-3-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，2′]联吡啶基-1-基)-甲 酮；
108)N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
109)N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4- 氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
110)N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
111)N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
112)N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧 基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
113)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基- 苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
114)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基- 苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
115)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧 基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
116)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4- 甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
117)N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄 叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
118)N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
119)N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基- 苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
120)(8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3- 基]-哌啶-1-基-甲酮；
121)N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
122)N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟- 苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
123)N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯 基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3- 甲酰胺；
124)N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲 氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
125)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
126)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
127)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
128)N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
129)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8R*)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
130)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
131)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E，8E)-2-[8-(4-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
132)(8E)-(2S)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
133)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
134)(8E)-(2S)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
135)(8E)-(2S)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
136)N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
137)N-[1-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氟-苄叉 基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
138)(8E)-(2R)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
139)(8E)-(2R)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
140)(8E)-(2R)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；
141)N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基 -1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
142)N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
143)N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
144)N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
145)N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
146)N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；
147)N-(哌啶-1-基)-(2E)-[8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；
148)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 烯并吡唑-3-甲酰胺；或
149)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并吡唑-3-甲酰胺。
19.一种治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的 综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的 权利要求1的化合物的步骤。
20.权利要求19的方法，其中所述大麻素受体为CB1或CB2受 体；权利要求1的化合物为所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
21.权利要求20的方法，其中所述化合物为CB1受体反向激动剂。
22.权利要求20的方法，其中所述化合物为CB2受体激动剂。
23.权利要求19的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、 代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交和情绪障碍、癫痫发作、 物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠病、呼吸障 碍、动作或运动障碍、免疫和炎性疾病、失控的细胞生长、疼痛控制 或神经保护。
24.权利要求23的方法，其中与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠 相关综合征、障碍或疾病选自炎性肠病、与因以下因素而产生的炎症 有关的肠运动障碍：手术、创伤或由创伤而导致的任何后遗症、腹膜 内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。
25.权利要求24的方法，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎、局限 性回肠炎或乳糜泻。
26.权利要求24的方法，其中手术选自腹部手术、移植手术、肠 切除、整形外科手术、心血管手术或妇产科手术。
27.权利要求24的方法，其中创伤选自跌倒、车祸或遭袭击。
28.权利要求24的方法，其中因创伤而引起的后遗症选自四肢骨 折、肋骨骨折、脊骨骨折、胸部损伤、缺血或腹膜后损伤。
29.权利要求24的方法，其中腹膜内炎症选自腹内脓毒症、急性 阑尾炎、胆囊炎、胰腺炎或输尿管绞痛。
30.权利要求19的方法，其中权利要求1的化合物的有效量为约 0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。
31.权利要求19的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为CB1受 体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖相关或代谢相关的综合征、障碍 或疾病。
32.权利要求19的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为CB2受 体激动剂介导的与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍 或疾病，所述综合征、障碍或疾病选自炎性肠病、与因以下因素而产 生的炎症有关的肠运动障碍：手术、创伤或由创伤而导致的任何后遗 症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。
33.权利要求19的方法，所述方法进一步包括给予受试者包括有 效量的权利要求1的化合物和治疗药的组合产品和/或联合治疗的步 骤。
34.权利要求33的方法，其中所述治疗药为抗惊厥药或避孕药。
35.权利要求34的方法，其中所述抗惊厥药为托吡酯、托吡酯类 似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合 物或其药学上可接受的盐。
36.权利要求34的方法，其中所述避孕药为仅含孕激素的避孕药， 同时包含孕激素成分和雌激素成分的避孕药，或任选包含叶酸成分的 口服避孕药。
37.一种受试者的避孕方法，所述方法包括给予所述受试者组合 物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和权利要求1的CB1受体反 向激动剂或拮抗剂化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和 /或有助于受试者减轻体重。
38.权利要求1的化合物在制备用于治疗、改善或预防大麻素受 体介导的综合征、障碍或疾病的药物中的用途。
39.权利要求38的用途，其中所述综合征、障碍或疾病为CB1受 体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖相关或代谢相关的综合征、障碍 或疾病。
40.权利要求38的用途，其中所述综合征、障碍或疾病为CB2受 体激动剂介导的与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍 或疾病，所述综合征、障碍或疾病选自炎性肠病、与因以下因素而产 生的炎症有关的肠运动障碍：手术、创伤或由创伤而导致的任何后遗 症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。
发明领域
本发明涉及六氢-环庚三烯并吡唑大麻素(CB)调节剂化合物及其 用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。
发明背景
THC是CB1受体和CB2受体的中效部分激动剂，被认为是“经 典大麻素”，该术语目前用于表示与三环二苯并吡喃THC核心结构相 关的其他类似物和衍生物。术语“非经典大麻素”是指与大麻二酚结构 相关的大麻素激动剂。
药理学研究一直都集中在吡唑结构类型的选择性CB受体调节剂 上，其中包括SR 141716A(SR 141716的一盐酸盐)和SR 144528。
吡唑大麻素调节剂是有助于CB药理学的开发、有助于测定由大 麻素受体介导的生物学效应的众多不同结构种类中的一种，它将导致 对现有化合物的进一步改进，并将成为未来的新化学种类的来源。
最初归类为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR 141716、SR 144528等)目前被认为起到“反向激动剂”的作用，而不是单纯的拮抗 剂。反向激动剂在缺乏激动剂的时候具有降低受体活化的组成水平的 能力，而不仅仅是阻断由激动剂与受体结合而诱导的活化。CB受体 的组成活性具有重要意义，因为即使在缺乏激动剂时，仍有由CB1 和CB2引起的持续信号传导水平。例如，SR 141716A增加CB1蛋白 水平并使细胞对激动剂作用敏感，因此表明反向激动剂可能是用于调 节内大麻素系统和由CB受体活化的下游信号传导途径的另一类配 体。
PCT申请WO2006/030124描述作为CB1或CB2受体激动剂的吡 唑衍生物。
CB和大麻模拟物配体合成的进展进一步促进了受体药理学的发 展，并且为其他大麻素受体亚型的存在提供了证据。然而，仍然需要 鉴定和开发CB1受体或CB2受体大麻素调节剂用于治疗各种CB受 体调节的综合征、障碍和疾病。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型 物：
其中
式(I)中2-3位之间和3a-8a位之间的虚线代表当X1R1存在时两个 双键各自的位置；
式(I)中3-3a位之间和8a-1位之间的虚线代表当X2R2存在时两个 双键各自的位置；
式(I)中8位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；
X1不存在，或者为低级烷撑基；
X2不存在，或者为低级烷撑基；
其中X1R1和X2R2仅存在一个；
X3不存在，或为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-；
当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级 烷撑基；
当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；
X5不存在，或者为低级烷撑基；
R1选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷 氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中 芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团 取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多 个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或低级烷氧基(在 一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；
R2选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷 氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中 芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团 取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多 个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或低级烷氧基(在 一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；
R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；
当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级烷 撑基，且R4为羟基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-C12环烷基或杂环 基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被 以下基团取代：羟基、氧代基、低级烷基(在一个或多个位置任选被 卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选 被卤素或羟基取代)或卤素；
当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4为CH- 芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被 以下基团取代：羟基、氧代基、低级烷基(在一个或多个位置任选被 卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选 被卤素或羟基取代)或卤素；
R5为氢、羟基、氧代基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在 一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在 一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基 甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；
R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，所述基团各自任选被一个或 多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、 烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级 烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧 基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂 环基；
R7为氢或低级烷基；
R8为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷 基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤 素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟 基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或 羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳 基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；
R9为氢或低级烷基；
R10为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷 基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤 素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟 基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或 羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨 基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂 环基；
Z1和Z2各自不存在，或为烷基；且
Z3不存在，或为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置 任选被以下基团取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或 羰基烷氧基)。
本发明的一个实施方案(example)为式(I)化合物或其盐、异构体、 前药、代谢物或多晶型物，其中X1不存在，且R1选自氢、烷基、低 级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基各 自在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素、氨基磺酰基或烷基 (在一个或多个位置任选被卤素取代)。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-Z1(R6)；X3不存在，或为低级烷叉 基；Z1不存在，或为烷基；且R6为任选被一个或多个以下基团取代 的杂环基：羟基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个 位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多 个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、 氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-R6；X3不存在；且R6为任选被一 个或多个芳基或杂环基取代的杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中R3为-SO2-NR7-Z2(R8)；X3不存在，或为低级 烷叉基；R7为氢或低级烷基；Z2不存在，或为烷基；且R8为芳基、 C3-C12环烷基或杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中R3为-SO2-NH-Z2(R8)；X3不存在，或为低级烷 叉基；Z2不存在，或为烷基；且R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NR9-Z3(R10)；X3不存在，或为低 级烷叉基；R9为氢或低级烷基；Z3不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷 基在一个或多个位置任选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R10 为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂 环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、卤素、烷基(在一 个或多个位置任选被卤素取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基 甲酰基烷基或氨基磺酰基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在，或为低级 烷叉基；Z3不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任 选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为氢、芳基、C3-C12环烷 基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多 个以下基团取代：羟基、卤素、烷基(在一个或多个位置任选被卤素 取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基烷基或氨基磺酰基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在，或为低级 烷叉基；Z3不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任 选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为任选被一个或多个以下 基团取代的芳基：羟基、卤素、烷基(在一个或多个位置任选被卤素 取代)、烷氧基或氨基磺酰基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在，或为低级 烷叉基；Z3不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任 选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为氢或C3-C12环烷基，其 中C3-C12环烷基任选被一个或多个以下基团取代：羟基、烷基、烷氧 基、羧基、羰基烷氧基或氨基甲酰基烷基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在，或为低级 烷叉基；Z3不存在，或为-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任 选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为氢或杂环基，其中杂环 基任选被一个或多个羰基烷氧基取代。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不 存在，或为低级亚烷基，且R4为在一个或多个位置任选被低级烷基 或卤素取代的芳基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存 在，且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个 或多个位置任选被低级烷氧基或卤素取代。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代 谢物或多晶型物，其中X5不存在，且R5为氢。本发明的一个实施方 案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物：
其中X1不存在，或为低级烷撑基；X3不存在，或为低级烷叉基； 当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级烷撑基； 当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；R1选自氢、烷基、 低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基 各自在一个或多个位置任选被卤素、氨基磺酰基或烷基(在一个或多 个位置任选被卤素取代)取代；R3为-C(O)-(R6)、-SO2-NH-Z2(R8)或 -C(O)-NH-Z3(R10)；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，R4为芳基， 其中芳基在一个或多个位置任选被低级烷基或卤素取代；当8位和 X4R4之间的虚线存在时，R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或 杂环基各自在一个或多个位置任选被低级烷氧基或卤素取代；R6为任 选被一个或多个芳基或杂环基取代的杂环基；Z2不存在或为烷基； R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基；Z3不存在，或为-SO2-或烷基(其 中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且 R10为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或 杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、卤素、烷基(在 一个或多个位置上任选被卤素取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、 氨基甲酰基烷基或氨基磺酰基。
本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、 代谢物或多晶型物，其中X1不存在，或者为低级烷撑基；X3不存在 或为低级烷叉基；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在 或为低级烷撑基；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在； R1选自氢或烷基；R3为-SO2-NH-Z2(R8)或-C(O)-NH-Z3(R10)；当8位 和X4R4之间的虚线不存在时，则R4为芳基，其中芳基在一个或多个 位置任选被低级烷基或卤素取代；当8位和X4R4之间的虚线存在时， 则R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多 个位置任选被低级烷氧基或卤素取代；Z2不存在，或为烷基；R8为芳 基或杂环基；Z3不存在或为烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被 卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为芳基或杂环基，其中芳基或 杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、卤素、烷基(任 选在一个或多个位置被卤素取代)、烷氧基或羰基烷氧基。
本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、 代谢物或多晶型物，其中X1R1、X3R3和X4R4独立选自：
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
1 4-氟-苄基 C(O)NH-1，3，3-(CH3)3-二 4-CH3-苄基
环[2.2.1]庚-2-基
2 环己基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 4-氯-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
3 2，4-二氯-苯基 (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 3-氯-苄基
基)-(S)-CH3
4 环己基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 3-氯-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
5 环己基 C(O)NH-CH(苯 4-氯-苄基
基)-(S)-CH3
6 环己基 C(O)NH-CH(苯 4-氯-苄基
基)-(R)-CH3
7 环己基 C(O)NH-CH(苯 3-氯-苄基
基)-(S)-CH3
8 环己基 C(O)NH-CH(苯 3-氯-苄基
基)-(R)-CH3
9 环己基 C(O)NH-六氢-2，5-桥亚 3-氯-苄基
甲基-并环戊二烯-3a-基
10 环己基 C(O)NH-CH(金刚烷-1- 3-氯-苄基
基)-CH3
11 环己基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 2-氯-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
12 环己基 C(O)NH-金刚烷-2-基 3-氯-苄基
13 环己基 C(O)NH-金刚烷-2-基 2-氯-苄基
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
14 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 4-氯-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
15 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 3-氯-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
16 环己基 C(O)NH-金刚烷-2-基 4-氯-苄基
17 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-金刚烷-2-基 3-氯-苄基
18 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-金刚烷-2-基 4-氯-苄基
19 环己基 C(O)NH-金刚烷-1-基 3-氯-苄基
20 环己基 C(O)NH-金刚烷-1-基 4-氯-苄基
21 环己基 C(O)NH-金刚烷-1-基 2-氯-苄基
22 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-金刚烷-1-基 3-氯-苄基
23 环己基 C(O)NH-环丁基 2-氯-苄基
24 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-环丁基 3-氯-苄基
25 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-环丁基 4-氯-苄基
26 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-4-CF3-苄基 4-氯-苄基
27 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-哌啶-1-基 4-氯-苄基
28 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-哌啶-1-基 3-氯-苄基
29 4-氯-苄基 C(O)NH-环丁基 3-氯-苄基
30 4-氯-苄基 C(O)NH-环丁基 4-氯-苄基
31 环己基 C(O)NH-环丙基 2-氯-苄基
32 环己基 C(O)NH-环丙基 3-氯-苄基
33 环己基 C(O)NH-环丙基 4-氯-苄基
34 4-氯-苄基 C(O)NH-环丙基 4-氯-苄基
35 4-氯-苄基 C(O)NH-环丙基 3-氯-苄基
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
36 环己基 C(O)NH-环丁基 3-氯-苄基
37 环己基 C(O)NH-环丁基 4-氯-苄基
38 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-环丙基 4-氯-苄基
39 CH3 C(O)NH-环丁基 2-氯-苄基
40 CH3 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 2-氯-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
41 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-环丁基 3-氟-苄基
42 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 3-氟-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
43 环己基 C(O)NH-环丁基 3-氟-苄基
44 环己基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 3-氟-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
45 环己基 C(O)NH-CH(苯 3-氟-苄基
基)-(S)-CH3
46 环己基 C(O)NH-1-CO2C(CH3)3- 3-氟-苄基
哌啶-4-基
47 苄基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 苯基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
48 苄基 C(O)NH-CH(苯 苯基
基)-(S)-CH3
49 环己基 C(O)NH-环丙基 3-氟-苄基
50 环己基 C(O)NH-哌啶-1-基 3-氟-苄基
51 环己基 C(O)NH-环己基 3-氟-苄基
52 环己基 C(O)NH-环戊基 3-氟-苄基
53 环己基 C(O)NH-苄基 3-氟-苄基
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
54 环己基 C(O)-4-苯基-哌嗪-1-基 3-氟-苄基
55 环己基 C(O)NH-CH(苯 3-氟-苄基
基)-(R)-CH2OH
56 环己基 C(O)NH-环丙基 4-氟-苄基
57 环己基 C(O)NH-环丁基 4-氟-苄基
58 环己基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 4-氟-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
59 环己基 C(O)NH-环戊基 4-氟-苄基
60 环己基 C(O)-4-苯基-哌嗪-1-基 4-氟-苄基
61 环己基 C(O)NH-苄基 4-氟-苄基
62 环己基 C(O)NH-哌啶-1-基 4-氟-苄基
63 环己基 C(O)NH-(S-CH)(4-氟-苄 4-氟-苄基
基)-CO2CH3
64 环己基 C(O)NH-CH(苯 4-氟-苄基
基)-(S)-CH3
65 环己基 C(O)NH-4-CF3-苄基 4-氟-苄基
66 环己基 C(O)NH-CH(苯 (R*)-4-氟-苄基
基)-(R)-CH2OH
67 环己基 C(O)NH-CH(苯 (S*)-4-氟-苄基
基)-(R)-CH2OH
68 苄基 C(O)NH-哌啶-1-基 苯基
69 苄基 C(O)NH-3-CF3-苄基 苯基
70 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-环丁基 4-氟-苄基
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
71 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 4-氟-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
72 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(4-氟-苄 4-氟-苄基
基)-CO2CH3
73 环己基 C(O)NH-(S-CH)(4-氟-苄 3-氟-苄基
基)-CO2CH3
74 环己基 C(O)NH-(2S，3R)-2-CO2 3-氟-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-5-烯-3-基
75 环己基 (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 3-氟-苄基
基)-(S)-CH3
76 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH(苯 4-氯-苄基
基)-(S)-CH3
77 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH[(R)-4-氟-苄 (R*)-3-氟-苄基
基]-CO2CH3
78 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH[(R)-4-氟-苄 (S*)-3-氟-苄基
基]-CO2CH3
79 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(2S，3R)-2-CO2 3-氟-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-5-烯-3-基
80 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(4-OH- 3-氟-苄基
苄基)-CO2CH3
81 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(4-OH- 4-氟-苄基
苄基)-CO2CH3
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
82 环己基 C(O)NH-(R-CH)(4-OH- 3-氟-苄基
苄基)-CO2CH3
83 环己基 C(O)NH-(R-CH)(4-OH- 4-氟-苄基
苄基)-CO2CH3
84 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-哌啶-1-基 3-氟-苄基
85 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-哌啶-1-基 4-氟-苄基
86 苄基 C(O)NH-CH2CF3 苯基
87 苄基 C(O)NH-CH(4-氟-苄 苯基
基)-(R)-CO2CH3
88 环己基 C(O)NH-(2S，3R)-2-CO2 4-氟-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-5-烯-3-基
89 环己基 C(O)NH-吗啉-4-基 4-氟-苄基
90 环己基 C(O)NH-吗啉-4-基 3-氟-苄基
91 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-吗啉-4-基 3-氟-苄基
92 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 3-氟-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
93 2，4-二氟-苯基 (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 3-氟-苄基
基)-(S)-CH3
94 2，4-二氟-苯基 (E)-(CH)2SO2NH-CH(环 3-氟-苄基
己基)-(S)-CH3
95 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-CH[(R)-4-OH- 3-氟-苄基
苄基]-CO2CH3
96 H (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 3-氟-苄基
基)-(S)-CH3
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
97 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-(2S)-1，3，3-(CH3 4-氟-苄基
)3-二环[2.2.1]庚-2-基
98 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-CH[(R)-4-OH- 4-氟-苄基
苄基]-CO2CH3
99 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-(2S，3R)-2-CO2 3-氟-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-5-烯-3-基
100 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-(1R，2S)-2-OH- 3-氟-苄基
茚满-1-基
101 CH3 (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 4-氟-苄基
基)-(S)-CH3
102 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH[(R)-4-OH- 3-氯-苄基
苄基]-CO2CH3
103 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH[(R)-4-氟-苄 3-氯-苄基
基]-CO2CH3
104 CH3 (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 3-氟-苄基
基)-(S)-CH3
105 环己基 C(O)NH-(2R，3S)-2-CO2 3-氟-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-3-基
106 环己基 C(O)NH-(2R，3S)-2-CO2 4-氟-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-3-基
107 2，4-二氟-苯基 (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 4-氟-苄基
基)-(S)-CH3
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
108 H (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 4-氟-苄基
基)-(S)-CH3
109 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(2R，3S)-2-CO2 3-氯-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-3-基
110 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-(2R，3S)-2-CO2 4-氟-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-3-基
111 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-(2R，3S)-2-CO2 3-氟-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-3-基
112 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(1R，2S)-2-OH- (R*)-3-氯-苄基
茚满-1-基
113 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(1R，2S)-2-OH- (S*)-3-氯-苄基
茚满-1-基
114 环己基 C(O)NH-(1R，2S)-2-OH- (R*)-3-氟-苄基
茚满-1-基
115 环己基 C(O)NH-(1R，2S)-2-OH- (S*)-3-氟-苄基
茚满-1-基
116 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-吗啉-4-基 3-氟-苄基
117 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-吗啉-4-基 3-氯-苄基
118 2，4-二氟-苯基 C(O)-吗啉-4-基 3-氟-苄基
119 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-(1R，2S)-2-OH- 4-氟-苄基
茚满-1-基
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
120 环己基 C(O)NH-(1R，2S)-2-OH- (R*)-4-氟-苄基
茚满-1-基
121 环己基 C(O)NH-(1R，2S)-2-OH- (S*)-4-氟-苄基
茚满-1-基
122 2，4-二氟-苯基 (E)-(CH)2SO2NH-哌啶 4-氟-苄基
-1-基
123 2，4-二氟-苯基 (E)-(CH)2SO2NH-哌啶 3-氟-苄基
-1-基
124 CH3 (E)-(CH)2SO2NH-哌啶 3-氟-苄基
-1-基
125 CH3 (E)-(CH)2SO2NH-吗啉 3-氟-苄基
-4-基
126 CH3 (E)-(CH)2SO2NH-吗啉 4-氟-苄基
-4-基
127 2，4-二氟-苯基 (E)-(CH)2SO2NH-吗啉 4-氟-苄基
-4-基
128 CH3 (E)-(CH)2SO2NH-哌啶 4-氟-苄基
-1-基
129 H C(O)NH-苄基 4-氟-苄基
130 SO2CH3 C(O)NH-苄基 4-氟-苄基
131 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
132 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
133 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-哌啶-1-基 (E)-4-氯-苄叉基
134 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-吗啉-4-基 (E)-4-氯-苄叉基
135 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH2-4-SO2NH2- (E)-4-氯-苄叉基
苯基
136 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-SO2-苯基 (E)-4-氯-苄叉基
137 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH(4-氯-苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
138 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
139 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
140 H C(O)NH-(R-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
141 H C(O)NH-(S-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
142 H C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
143 H C(O)NH-(S-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
144 H C(O)NH-哌啶-1-基 (E)-4-氯-苄叉基
145 H C(O)NH-吗啉-4-基 (E)-4-氯-苄叉基
146 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-氟-苄叉基
基)-CH3
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
147 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(环己 (E)-4-氟-苄叉基
基)-CH3
148 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(环己 (E)-4-氟-苄叉基
基)-CH3
149 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(苯 (E)-4-氟-苄叉基
基)-CH3
150 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-哌啶-1-基 (E)-4-氟-苄叉基
151 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-吗啉-4-基 (E)-4-氟-苄叉基
152 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-吡啶-2-基 (E)-4-氯-苄叉基
153 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-吡啶-4-基 (E)-4-氯-苄叉基
154 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-4-SO2NH2-苯基 (E)-4-氯-苄叉基
155 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH2-吡啶-2-基 (E)-4-氯-苄叉基
156 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH2-吡啶-4-基 (E)-4-氯-苄叉基
157 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(CH2)2-吡啶-2- (E)-4-氯-苄叉基
基
158 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH(S-CH2OH)- (R*)-3-氯-苄基
CH(CH3)2
159 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH(S-CH2OH)- (S*)-3-氯-苄基
CH(CH3)2
160 H (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 3-氯-苄基
基)-(S)-CH3
161 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH(S-苯 (R*)-3-氯-苄基
基)-CH2OH
162 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH(S-苯 (S*)-3-氯-苄基
基)-CH2OH
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
163 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH(R-苄 3-氯-苄基
基)-CH2OH
164 H C(O)NH-CH(S-苯 3-氯-苄基
基)-CH2OH
165 H C(O)NH-CH(R-苯 3-氯-苄基
基)-CH2OH
166 H C(O)NH-CH(S-苄 3-氯-苄基
基)-CH2OH
167 H C(O)NH-CH(R-苄 3-氯-苄基
基)-CH2OH
168 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-CH(S-苯 3-氟-苄基
基)-CH2OH
169 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-CH(S-苯 3-氟-苄基
基)-CH2Cl
170 吡啶-4-基 C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
171 吡啶-4-基 C(O)NH-(S-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
172 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-CH(S-苯 4-氟-苄基
基)-CH2Cl
173 2，4-二氟-苯基 C(O)NH-CH(苯 3-氟-苄基
基)-(R)-CH3
174 环己基 C(O)NH-CH(苯 3-氟-苄基
基)-(R)-CH3
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
175 4-CF3-嘧啶-2-基 C(O)NH-CH(苯 3-氯-苄基
基)-(R)-CH3
176 4-CF3-嘧啶-2-基 C(O)NH-CH(苯 3-氯-苄基
基)-(R)-CH2OH
177 7-氯-喹啉-4-基 C(O)NH-CH(苯 3-氯-苄基
基)-(R)-CH3
178 4-CF3-嘧啶-2-基 C(O)NH-CH(苯 3-氯-苄基
基)-(R)-CH2Cl
179 4-CF3-嘧啶-2-基 C(O)NH-CH(苯 3-氯-苄基
基)-(S)-CH2Cl
180 吡啶-4-基 C(O)NH-(R-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
181 吡啶-4-基 C(O)NH-(S-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
182 吡啶-4-基 C(O)NH-哌啶-1-基 (E)-4-氯-苄叉基
183 吡啶-4-基 C(O)NH-吗啉-4-基 (E)-4-氯-苄叉基
184 4-SO2NH2-苯基 C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
185 4-SO2NH2-苯基 C(O)NH-(R-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
186 4-CF3-嘧啶-2-基 C(O)NH-CH(R-苄 3-氯-苄基
基)-CH2OH
187 4-CF3-嘧啶-2-基 C(O)NH-CH(R-苄 3-氯-苄基
基)-CH2Cl
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
188 2，4-二氯-苯基 C(O)-2-吡啶-2-基-吡咯 (E)-4-氟-苄叉基
烷-1-基
189 2-氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
190 2-氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
191 2-氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
192 2-氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
193 2-氯-苯基 C(O)NH-哌啶-1-基 (E)-4-氯-苄叉基
194 2-氯-苯基 C(O)NH-吗啉-4-基 (E)-4-氯-苄叉基
195 2，5-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
196 2，5-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
197 2，5-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(环己 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
198 2，5-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH3
199 2，5-二氯-苯基 C(O)NH-哌啶-1-基 (E)-4-氯-苄叉基
200 2，5-二氯-苯基 C(O)NH-吗啉-4-基 (E)-4-氯-苄叉基
201 2，5-二氯-苯基 C(O)-吗啉-4-基 (E)-4-氯-苄叉基
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
202 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-氟-苄叉基
基)-CH2CH3
203 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-氟-苄叉基
基)-(S)-CH2OH
204 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(苯 (E)-4-氟-苄叉基
基)-CH2OH
205 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-C[(苯 (E)-4-氟-苄叉基
基)(CH3)2]
206 2，4-二氯-苯基 C(O)-2-吡啶-2-基-哌啶 (E)-4-氟-苄叉基
-1-基
207 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(1R)-茚满-1-基 (E)-4-氟-苄叉基
208 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(1S，2R)-2-OH- (E)-4-氟-苄叉基
茚满-1-基
209 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-1，2，3，4-四氢-萘 (E)-4-氟-苄叉基
-1-基
210 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH2-吡啶-2-基 (E)-4-OCH3-苄叉
基
211 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-C[(苯 (E)-4-OCH3-苄叉
基)(CH3)2] 基
212 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(苯 (E)-4-OCH3-苄叉
基)-CH3 基
213 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(苯 (E)-4-OCH3-苄叉
基)-CH3 基
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
214 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(环己 (E)-4-OCH3-苄叉
基)-CH3 基
215 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(S-CH)(苯 (E)-4-OCH3-苄叉
基)-CH2OH 基
216 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(1R)-茚满-1-基 (E)-4-OCH3-苄叉
基
217 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-哌啶-1-基 (E)-4-OCH3-苄叉
基
218 4-氟-苯基 C(O)NH-(2S，3R)-2-CO2 4-CH3-苄基
CH2CH3-二环[2.2.1]庚
-3-基
219 环己基 C(O)NH-CH(苯 (E)-4-氟-苄叉基
基)-(R)-CH2OH
220 4-CF3-嘧啶-2-基 C(O)NH-CH(苯 (E)-4-氟-苄叉基
基)-(S)-CH2OH
221 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(1R，2R)-2-OH- (E)-4-OCH3-苄叉
环戊基 基
222 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH(吡啶-2- (E)-4-OCH3-苄叉
基)-CH3 基
223 H C(O)-哌啶-1-基 (E)-4-氯-苄叉基
224 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-CH(吡啶-2- (E)-4-氟-苄叉基
基)-CH3
225 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(吡啶-2- (E)-4-氟-苄叉基
基)-CH3
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
226 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-六氢-环戊二烯 (E)-4-OCH3-苄叉
并(cyclopenta)[c]吡咯-2- 基
基
227 2，4-二氯-苯基 C(O)NH-(R-CH)(吡啶-2- (E)-4-OCH3-苄叉
基)-CH3 基
228 H C(O)NH-CH(苯 (S*)-3-氯-苄基
基)-(R)-CH2OH
229 H C(O)NH-CH(苯 (R*)-3-氯-苄基
基)-(R)-CH2OH
230 H C(O)NH-CH(苯 (R*)-3-氯-苄基
基)-(S)-CH2OH
231 H C(O)NH-CH(苯 (S*)-3-氯-苄基
基)-(S)-CH2OH
232 H (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 (R*)-3-氟-苄基
基)-(S)-CH3
233 H (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 (S*)-3-氟-苄基
基)-(S)-CH3
234 H C(O)NH-CH-(R)-苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CH2OH
235 H (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 3-氟-苄基
基)-(R)-CH3
236 H (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-(R)-CH3
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
237 H (E)-(CH)2SO2NH-CH(苯 (E)-4-氯-苄叉基
基)-(S)-CH3
238 H C(O)NH-(S-CH)(4-氟-苄 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CO2CH3
239 H C(O)NH-CH-(R)-苯 (E)-3-氯-苄叉基
基)-CH2OH
240 H C(O)NH-(S-CH)(4-氟-苄 (E)-3-氯-苄叉基
基)-CO2CH3
241 CH3 C(O)NH-(S-CH)(4-氟-苄 (E)-3-氟-苄叉基
基)-CO2CH3
242 CH3 C(O)NH-CH-(R)-苯 (E)-3-氟-苄叉基
基)-CH2OH
243 CH3 C(O)-咪唑-1-基 (E)-3-氟-苄叉基
244 CH3 C(O)NH-CH-[(S)-4-OH- (E)-3-氟-苄叉基
苄基]-CH2OH
245 H C(O)NH-(R-CH)(4-氟-苄 (E)-3-氯-苄叉基
基)-CO2CH3
246 H C(O)NH-CH-[(S)-4-OH- (E)-3-氯-苄叉基
苄基]-CH2OH
247 H C(O)NH-(R-CH)(4-氟-苄 (E)-4-氯-苄叉基
基)-CO2CH3
248 CH3 C(O)NH-(R-CH)(4-氟-苄 (E)-3-氟-苄叉基
基)-CO2CH3
化合 X1R1 X3R3 X4R4
物
(Cpd
)
249 CH3 C(O)NH-CH-[(R)-苯 (E)-3-氟-苄叉基
基]-(CH2)2OH
250 H C(O)NH-CH-[(R)-苯 (E)-3-氯-苄叉基
基]-(CH2)2OH
251 H C(O)NH-CH-[(S)-苯 (R*)-3-氯-苄基
基]CH2OCH3
252 H C(O)NH-CH-[(S)-苯 (S*)-3-氯-苄基
基]CH2OCH3
253 H C(O)NH-CH-[(R)-苯 (S*)-3-氯-苄基
基]CH2OCH3
254 H C(O)NH-CH-[(R)-苯 (R*)-3-氯-苄基
基]CH2OCH3
255 H (E)-(CH)2SO2NH-哌啶 3-氯-苄基
-1-基
256 H C(O)NH-CH(S-苯 3-氯-苄基
基)-CH3
257 H C(O)NH-CH(R-苯 3-氯-苄基
基)-CH3
式(I)化合物及其药学上可接受的形式包括选自以下的化合物：
定义
本文所用的以下术语具有以下含义：
术语“烷基”是指至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃基。 烷基通常包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基等。
术语“低级烷基”是指至多4个碳原子的烷基。连接点可以在任何 烷基或低级烷基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基 可位于任何碳原子上。
术语“烷撑基(alkylene)”是指至多10个碳原子的饱和支链或直链 一价烃连接基团，其中连接基团是从两个碳原子上各去掉一个氢原子 而形成的。烷撑基通常包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异 丙基、正亚丁基、叔亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基等。术语“低 级烷撑基”是指至多4个碳原子的烷撑基连接基团。连接点可以在任 何烷撑基或低级烷撑基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的 取代基可位于任何碳原子上。
术语“烷叉基(alkylidene)”是指1-10个碳原子且具有至少一个在 两个相邻碳原子之间形成的双键的亚烷基(alkylene)连接基团，其中双 键是从两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成的。各原子可以围绕双 键呈顺式(E)或反式(Z)构型取向。烷叉基通常包括但不限于甲叉基 (methylidene)、乙烯叉基(vinylidene)、丙叉基(propylidene)、异丙叉基 (iso-propylidene)、甲基亚烯丙基(methallylene)、烯丙叉基(allylidene)(2- 丙烯叉基(2-propenylidene))、亚巴豆基(crotylene)(2-亚丁烯基)、亚异 戊二烯基(prenylene)(3-甲基-2-亚丁烯基)等。术语“低级烷叉基”是指 1-4个碳原子的基团或连接基团。连接点可以在任何烷叉基或低级烷 叉基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何 碳原子上。
术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的至多10个碳原子的烷基、 烷撑基或烷叉基，其中连接点是从母体基团的羟基取代基上去掉氢原 子而形成的。
术语“低级烷氧基”是指至多4个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基。 低级烷氧基通常包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。 当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何烷氧基的碳原子上。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环、多环或桥烃环系基团 或连接基团。3-20个碳原子的环可称为C3-20环烷基；3-12个碳原子 的环可称为C3-12环烷基；3-8个碳原子的环可称为C3-8环烷基等。
环烷基通常包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8- 四氢-萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环 辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、 双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛 烯基、金刚烷基、八氢-4，7-桥亚甲基-1H-茚基、八氢-2，5-桥亚甲基- 并环戊二烯基(也称为六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯基)等。当进一步 被取代时，可变的取代基可位于任何环碳原子上。
术语“杂环基”是指饱和、部分不饱和或不饱和单环、多环或桥烃 环系基团或连接基团，其中至少一个环碳原子被一个或多个独立选自 N、O或S的杂原子置换。杂环基环系还包括具有至多4个氮原子环 成员的环系或者具有0-3个氮原子环成员和1个氧原子环成员或硫原 子环成员的环系。当可用化合价允许时，至多两个相邻环原子可以是 杂原子，其中一个杂原子是氮，而另一个选自N、O或S。杂环基是 从一个碳环原子或氮环原子上去掉一个氢原子而形成的。杂环基连接 基团是从碳环原子或氮环原子上去掉两个氢原子而形成的。
杂环基通常包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉 基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧杂环戊烷基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、 2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、 三唑基、噻二唑基、四唑基、2H-吡喃、4H-吡喃、吡啶基、哌啶基、 1，4-二氧杂环己烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚 基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H- 吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、 异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8- 二氮杂萘基、蝶啶基、奎宁环基、六氢-1，4-二氮杂环庚烯基、1，3-苯 并二氧杂环戊烯基(也称为1，3-亚甲二氧基苯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二 氧杂环己烯基(也称为1，4-亚乙二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基、苯并 -四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并(b)噻 吩基、5，6，7-三氢-4H-环己二烯并(b)噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并 (b)噻吩基、六氢-环戊二烯并[c]吡咯基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、1- 氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚 基等。
术语“芳基”是指6、9、10或14个碳原子的不饱和、共轭π电子 单环或多环烃环系基团或连接基团。芳基是从一个碳环原子上去掉一 个氢原子而形成的。亚芳基连接基团是从两个碳环原子上去掉两个氢 原子而形成的。芳基通常包括但不限于苯基、萘基、薁基、蒽基等。
术语“烷基磺酰基氨基”是指式-烷基-SO2NH-的连接基团。
术语“烷基氨基甲酰基(alkylcarbamoyl)”是指式-烷基-C(O)NH-的 连接基团。
术语“氨基”是指式-NH2的基团或式-NH-的连接基团。
术语“氨基磺酰基”是指式-SO2NH2的基团。
术语“芳基烷氧基”是指式-O-烷基-芳基的基团。
术语“芳氧基”是指式-O-芳基的基团。
术语“氨基甲酰基”是指式-C(O)NH2的基团。
术语“氨基甲酰基烷基(carbamoylalky)”是指式-C(O)NH-烷基或 -C(O)N(烷基)2的基团。
术语“羰基烷氧基(carbonylalkoxy)”是指式-C(O)O-烷基的基团。
术语“羧基”是指式-COOH或-CO2H的基团。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“低级烷基-氨基”是指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团。
术语“低级烷基-氨基磺酰基”是指式-SO2NH-烷基或-SO2N(烷基)2 的基团。
术语“低级烷基-磺酰基”是指式-SO2-烷基或-C(O)N(烷基)2的基 团。
术语“取代”是指核心分子上的一个或多个氢原子被一个或多个 基团或连接基团置换，其中连接基团根据定义也可进一步被取代。本 领域技术人员最期望置换氢原子的特定基团或连接基团能产生化学 稳定的核心分子。
术语“独立地选自”是指一个或多个可变取代基以指定组合方式 存在(例如通常出现在表格中的取代基组)。
本发明公开中所用的取代基命名来自本领域技术人员众所周知 的命名原则(例如IUPAC)。
药物形式
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。为了用于医 药，本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指无毒的酸加成盐/阴离子 盐或碱加成盐/阳离子盐形式。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例 如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形 成，所述药学上可接受的酸例如为盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥 珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受 的盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐； 以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学 上可接受的盐包括如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、 硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟磺酸盐(或樟脑 磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙 二胺四乙酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明、氢溴酸盐 (hydrobromine)、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸 盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、 扑酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸 盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
本发明范围内包括本发明化合物的前药和代谢物。一般而言，这 类前药和代谢物是在体内容易转化成活性化合物的化合物的功能性 衍生物。
因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应该包括用于治疗、 改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法使用具 体公开的化合物、或者虽然没有具体公开是哪种本发明化合物但显然 是包括在本发明范围之内的化合物或其前药或代谢物。
术语“前药”是指本发明化合物(或其盐)的功能性衍生物的药学上 可接受的形式，其中前药可以是：1)在体内转化为活性前药组分的相 对活性前体；2)在体内转化为活性前药组分的相对无活性前体；或3) 活性相对较低的化合物组分，其在体内分解后方具有治疗性生物学活 性(即作为代谢物)。用于选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述 于例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard编著，Elsevier，1985。
术语“代谢物”是指本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上 可接受的形式，其中所述衍生物是活性相对较低的化合物组分，其在 体内分解后方具有治疗性生物学活性。
本发明包括化合物的不同异构体及其混合物。术语“异构体”是指 具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。这样的 物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可以是在结 构上不同(几何异构体)或者在旋转偏振光平面的能力上不同(立体异 构体)。
术语“立体异构体”是指组成相同、但其原子在空间的排列不同的 异构体。对映体和非对映体都是立体异构体，其中不对称的取代碳原 子起到手性中心的作用。术语“手性”是指在其镜像不重合的分子，其 没有对称轴、对称平面或对称中心。术语“对映体”是指成对分子中的 一个，其彼此互为镜像，而且不重合。术语“非对映体”是指没有镜像 相关性的立体异构体。符号“R”和“S”代表围绕手性碳原子周围的取代 基的构型。符号“R*”和“S*”表示手性碳原子周围取代基的相对构型。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指等摩尔量的两种对映体 的化合物，其中所述化合物缺乏旋光性。术语“旋光性”是指手性分子 或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。
术语“几何异构体”是指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或 桥连双环系的取向不同的异构体。碳-碳双键两侧的取代基原子(除H 以外)可以呈E构型或Z构型。在“E”(对侧)或“椅式”构型中，取代基 位于碳-碳双键的对侧；在“Z”(同侧)或“船式”构型中，取代基位于碳- 碳双键的同侧。连接在碳环上的取代基原子(除H以外)可以呈顺式或 反式构型。在“顺式”构型中，取代基在环平面的同侧；在“反式”构型 中，取代基在环平面的对侧。具有“顺式”和“反式”混合物的化合物称 为“顺式/反式”。连接桥连双环系的取代基原子(除H以外)可以呈“内” 或“外”构型。在“内”构型中，连接桥(而不是桥头)点的取代基指向两 个剩余桥中较大的一个；在“外”构型中，连接桥点的取代基指向两个 剩余桥中较小的一个。
应当知道，用于制备本发明化合物的不同取代基立体异构体、几 何异构体及其混合物是市售的，或是可从市售原料经合成而制得，或 者可以异构体混合物形式制备，然后用本领域普通技术人员众所周知 的技术得到拆分的异构体。
本文所用的异构体描述符“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、 “顺”、“反”、“外”和“内”表示相对于核心分子来说的原子构型，其意 欲按照文献中的定义来使用(IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry(Section E)，Pure Appl.Chem.，1976，45： 13-30)。
可以通过异构体专一性合成或者通过对异构体混合物进行拆分， 来制备本发明化合物的各个异构体。常规拆分技术包括用旋光盐形成 异构体对的各自异构体的游离碱(接着进行分步结晶和游离碱的再 生)；形成异构体对的各自异构体的酯或酰胺(接着进行色谱分离并除 去手性助剂)；或者用制备型TLC(薄层色谱)或手性HPLC柱拆分原料 或终产物的异构体混合物。
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或非晶形的晶 型，这些全都包括在本发明的范围之内。另外，某些化合物可与水形 成溶剂合物(即水合物)，或与常用有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂 合物也都包括在本发明的范围之内。
在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所 涉及的任何分子上的敏感或活性基团。这可以通过常规保护基得以实 现，例如在以下文献中描述的保护基：Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie主编，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，1991。 可以用本领域已知的方法，在后续阶段方便地除去这些保护基。
治疗用途
CB1大麻素受体和CB2大麻素受体都属于G-蛋白偶联受体 (GCPR)家族，这是具有不同模式的7个跨膜结构域的受体超家族， 所述受体抑制N-型钙通道和/或腺苷酸环化酶以抑制Q-型钙通道。
CB1受体存在于CNS中，主要表达在与记忆和运动相关的脑区， 例如海马(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底神 经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌物的释放、食欲)、脊 髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区例如淋巴器官(细胞介导的免 疫和先天免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(在消化道(tract)和食 管、十二指肠、空肠、回肠和结肠中的先天性抗炎性，食管和胃肠道 蠕动的控制)、肺平滑肌细胞(支气管舒张)、眼睫状体(眼内压)。
CB2受体看来主要是外周表达在淋巴组织(细胞介导的免疫和先 天免疫)、外周神经末梢(周围神经系统)、脾免疫细胞(免疫系统的调 节)和视网膜(眼内压)中。CB2 mRNA发现于小脑粒细胞的CNS(运动 功能的协调)中。
药理学和生理学证据也表明，可能还有其他大麻素受体亚型，至 今仍待于克隆和表征。
虽然CB受体的活化或抑制看来介导不同综合征、障碍或疾病， 但是临床应用的潜在领域包括但不限于：控制食欲、调节代谢、糖尿 病、降低青光眼相关的眼内压、治疗社交障碍和情绪障碍、治疗癫痫 发作相关障碍、治疗物质滥用障碍、提高学习、认知和记忆能力、控 制器官收缩和肌肉痉挛、治疗肠病、治疗呼吸障碍、治疗动作障碍或 运动障碍、治疗免疫性疾病和炎性疾病、调节细胞生长、用于疼痛控 制、用作神经保护剂等。
因此，大麻素受体调节剂(包括本发明的式(I)或(Ia)化合物)可用于 治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病，这些包括 但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、疼痛、 社交障碍和情绪障碍、癫痫发作相关障碍、物质滥用障碍、学习、认 知和/或记忆障碍、肠病、呼吸障碍、动作障碍、运动障碍、免疫性 疾病或炎性疾病、控制器官收缩和肌肉痉挛、提高学习、认知和/或 记忆能力、调节细胞生长、提供神经保护等。
本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体 介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有 效量的式(I)化合物的步骤。
本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体 介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有 效量的式(Ia)化合物或其前药、代谢物或组合物的步骤。
本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体 介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包 含有效量的式(I)化合物和治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体 介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包 含有效量的式(Ia)化合物和治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。
在本发明的组合产品和/或联合治疗中使用的治疗剂包括抗惊厥 药或避孕药。抗惊厥药包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西 平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上 可接受的盐。避孕药包括但不限于例如仅含孕激素的避孕药，以及同 时包含孕激素成分和雌激素成分的避孕药。本发明还包括药物组合 物，其中避孕药是口服避孕药，其中避孕药任选包含叶酸成分。
本发明也包括受试者的避孕方法，所述方法包括给予所述受试者 组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和式(I)或(Ia)CB1受体反 向激动剂或拮抗剂化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和 /或有助于受试者减轻体重。
本发明包括用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍 或疾病的大麻素受体调节剂。本发明的化合物或其组合物作为CB受 体调节剂的作用可通过本文公开的方法来测定。所述用途的范围包括 治疗、改善或预防CB受体介导的多种综合征、障碍或疾病。
本发明也涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体 介导的综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉 及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交障碍和情绪障碍、 癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆障碍、器官收缩或肌肉痉挛、 肠病、呼吸障碍、动作障碍或运动障碍、免疫性疾病和炎性疾病、失 控的细胞生长、疼痛控制、神经保护等。
用作CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物：对 于CB受体结合活性来说，该化合物的平均抑制常数(IC50)介于约 50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介于约15μM 至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于约1μM至 约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至 约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至 约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约 0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化 合物：对于CB1激动剂结合活性来说，该化合物的CB1激动剂IC50 介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介 于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于 约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约 200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约 80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM 至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化 合物：对于CB1拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB1拮抗剂IC50 介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介 于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于 约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约 200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约 80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM 至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化 合物：对于CB1反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB1反向激 动剂IC50介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM 之间；介于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之 间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间； 介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间； 介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介 于约10nM至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化 合物：对于CB2激动剂结合活性来说，该化合物的CB2激动剂IC50 介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介 于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于 约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约 200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约 80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM 至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化 合物：对于CB2拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB2拮抗剂IC50 介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介 于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于 约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约 200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约 80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM 至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化 合物：对于CB2反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB2反向激 动剂IC50介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM 之间；介于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之 间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间； 介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间； 介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介 于约10nM至约0.1nM之间；或约0.1nM。
术语“大麻素受体”指任一种已知或迄今为止未知的大麻素受体 亚类，所述大麻素受体可与本发明的大麻素调节剂化合物结合；具体 地讲，大麻素受体选自CB1受体和CB2受体。术语“调节剂”还指本 发明化合物作为CB受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂的用途。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的 综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的 本发明化合物或其组合物的步骤，其中大麻素受体是CB1受体或CB2 受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的 综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的 本发明化合物与治疗剂(例如抗惊厥药或避孕药或其组合物)的组合产 品和/或联合治疗的步骤，其中大麻素受体是CB1受体或CB2受体； 并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
应当理解，适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药不限于口服 避孕药，还包括其他常用避孕药，例如经皮、注射或通过植入给予的 避孕药。
除非另有说明，否则“组合产品和/或联合治疗”是指包含式(I)或 (Ia)化合物与一种或多种治疗剂组合的药物组合物。当联用时，可调 节式(I)或(Ia)化合物和一种或多种治疗剂的剂量，以达到有效量。
本文所用术语“受试者”指患者，它(他)们可以是动物，优选是哺 乳动物，最优选是人，它(他)们是治疗、观察或实验的对象，并处于(或 怀疑)发展CB受体介导的综合征、障碍或疾病的危险中。
术语“给药”可按照本发明的方法来解释。所述方法包括在治疗过 程的不同时间或者同时联用形式的产品治疗性或预防性给予有效量 的本发明组合物或药物。
预防性给药是在CB受体介导的综合征、障碍或疾病的症状特征 表现之前进行，使得所述综合征、障碍或疾病得以治疗、改善、预防 或延迟其进程。本发明的方法还可理解为包括本领域技术人员所采用 的所有治疗性或预防性治疗方案。
术语“有效量”指由研究人员、兽医、医学博士或其他临床医师所 确定的在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括减轻 所治疗综合征、障碍或疾病的症状)的活性化合物或药物的量。本发 明化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。
当本发明涉及联合给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药时，术语 “有效量”是指使得联合效果引发所需生物反应或药物反应的联用药 物的联合用量。
正如本领域技术人员所理解的，组合产品中所包含的各组分的有 效量可以单独优化并联用，以达到比组合产品各组分单用时更进一步 减轻病理症状的协同结果。
例如，包含给予式(I)化合物和托吡酯的组合产品和/或联合治疗 的有效量将会是当一起或序贯给予时具有联合效果的式(I)化合物的 有效量和托吡酯的有效量。此外，本领域技术人员应当知道，在上述 实例中用有效量的组合产品和/或联合治疗的情况下，式(I)化合物的 量和/或抗惊厥药(例如托吡酯)的量单独使用可以是有效或无效的。
当本发明涉及给予组合产品和/或联合治疗时，本发明的化合物 和抗惊厥药或避孕药可以任何合适方式同时、序贯或以单一的药物组 合物的形式共同给予。当本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药成分单 独给予时，每天给予的各化合物的给药次数不一定一样，例如如果一 种化合物可能具有较长的活性持续时间，因此给药频率可以少一些。
式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给 予。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给 予。
给药方法的合适实例是口服、静脉内(iv)、肌内(im)和皮下(sc)给 予。化合物也可直接给予神经系统，包括但不限于脑内、心室内、脑 室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或通过经由颅内或脊柱内针递送的 脊柱周围给药途径和/或具有或不具有泵装置的导管给药。
式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可以按照同时方案或交替方案， 在治疗过程的相同或不同时间，以分次或单次形式同时给予。
本领域技术人员可以容易地确定给药的最佳剂量，所述剂量随具 体使用的化合物、给药方式、制剂规格和疾病发展的不同而异。另外， 与所治疗的具体患者相关的因素也导致需要调整剂量，这些因素包括 患者性别、年龄、体重、饮食、给药时间和并发症。
术语“CB受体介导的综合征、障碍或疾病”指与CB受体所介导 的生物反应相关的综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病使 得生物体不适或缩短生物体的预期寿命。
CB受体介导的综合征、障碍或疾病可发生在动物和人，并且包 括食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关的眼内压(glaucoma associated intraocular pressure)、社交、情绪、癫痫发作、物质滥用、 学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉挛、肠道、呼吸、动作、运动、 免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经变性相关综合征、障碍或疾病。
食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食 症、恶病质、食欲失调等。
肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、 代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异 常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。
代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血 压、糖尿病、胰岛素敏感或耐受、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高 脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常 丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。
糖尿病相关综合征、障碍或疾病包括葡萄糖失调、胰岛素抵抗、 葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症等。
II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)是一种代谢疾病(即代谢相 关综合征、障碍或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗导致影响青 少年和成人的眼、肾、神经和血管的慢性、长期并发症，并可导致失 明、终末期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足量 胰岛素(异常胰岛素分泌)和不能有效利用胰岛素(在靶器官和组织中 对胰岛素作用的抵抗)。罹患II型糖尿病的个体具有相对胰岛素缺乏 症。也就是说，也就是说，在这样的个体中，血浆胰岛素水平从绝对 值来说是正常至高水平的，尽管它们比按照血浆葡萄糖水平所预测的 要低。
II型糖尿病的特征在于以下临床体征或症状：持续升高的血浆葡 萄糖浓度即高血糖症；多尿；多饮和/多食；慢性微血管并发症，例 如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，例如高血脂症和高血 压。这些微血管和大血管并发症可导致失明、终末期肾病、截肢或心 肌梗塞。
胰岛素抵抗综合征(IRS)(也称为X综合征(Syndrome X)、代谢综 合征或代谢性X综合征)是一种疾病，该疾病存在着发展II型糖尿病 和心血管疾病的危险因素，包括葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、胰岛 素抵抗、血脂异常(例如高甘油三酯、低HDL-胆固醇等)、高血压和 肥胖症。
社交或情绪相关综合征、障碍或疾病包括抑郁症、焦虑症、精神 病、社交情感障碍或认知障碍等。
物质滥用相关综合征、障碍或疾病包括药物滥用、药物戒断、酒 精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛因滥 用、海洛因戒断等。
学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病包括因年龄、疾病、 药物副作用(不良反应事件)等所致的记忆减退或缺陷。
肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括多发性硬化、大脑性瘫痪等。
动作和运动综合征、障碍或疾病包括中风、帕金森病(Parkinson’s disease)、多发性硬化、癫痫等。
肠相关综合征、障碍或疾病包括肠蠕动障碍有关的疾病(伴有或 不伴有疼痛、腹泻或便秘)、应激性肠综合征(以及其他形式的肠蠕动 障碍等)、炎性肠病(如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎等)和乳糜泻。
本发明实施方案包括与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠相关综 合征、障碍或疾病，例如炎性肠病、与因以下因素而产生的炎症有关 的肠运动障碍：手术、创伤或由创伤而导致的任何后遗症、腹膜内炎 症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。
与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病的本 发明实例包括炎性肠病，例如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎或乳糜泻。 与由手术引起的炎症有关的肠运动障碍包括腹部手术、移植手术、肠 切除、整形外科手术、心血管手术或妇产科手术。创伤包括跌倒、车 祸或遭袭击。由创伤引起的后遗症包括四肢骨折、肋骨骨折、脊骨骨 折、胸部损伤、缺血或腹膜后损伤。其中腹膜内炎症包括腹内脓毒症、 急性阑尾炎、胆囊炎、胰腺炎或输尿管绞痛。
呼吸相关综合征、障碍或疾病包括慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮 喘、支气管炎等。
免疫或炎性相关综合征、障碍或疾病包括变态反应、类风湿性关 节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经病性疼痛等。
细胞生长相关综合征、障碍或疾病包括失调性哺乳动物细胞增 殖、乳癌细胞增殖、前列腺癌细胞增殖等。
疼痛相关综合征、障碍或疾病包括中枢途径和外周途径介导的疼 痛、骨和关节疼痛、偏头痛相关的疼痛、癌症疼痛、痛经、分娩痛等。
神经变性相关综合征、障碍或疾病包括帕金森病、多发性硬化、 癫痫、创伤性头或脑损伤导致的局部缺血或继发性生化损伤、脑部炎 症、眼损伤或中风等。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体激动 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的大麻素激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体激动 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的大麻素激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组 合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向 激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受 试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向 激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受 试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组 合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向 激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受 试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物与一种或多种避孕 药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组 合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 治疗有效量或预防有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与一种或 多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的CB1激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合 产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向 激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受 试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向 激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受 试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或组合物 的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向 激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受 试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与一种或多种避孕药 或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向 激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病 的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向 激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向 激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病 的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向 激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步 骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向 激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病 的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向 激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合 治疗的步骤。
食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食 症、恶病质、失调性食欲等。
肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、 代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异 常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。
代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血 压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高 脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常 丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合 产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其组合 物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的CB2激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合 产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向 激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受 试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向 激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受 试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物与抗惊厥药或组合物 的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗 剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者 有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合 产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障 碍或疾病的方法：代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、 障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、 障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方 法包括给予所述受试者有效量的本发明的化合物或其组合物。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障 碍或疾病的方法：代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、 障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、 障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方 法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合 物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括药物组合物或药物，所述组合物或药物包含本发明化 合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。
本发明包括药物组合物或药物，所述组合物或药物包含两种或更 多种本发明化合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。
本发明也包括药物组合物或药物，所述组合物或药物包含式(I) 化合物、抗惊厥药和任选的药学上可接受的载体的混合物。
这类药物组合物对治疗患有以下综合征、障碍或疾病的受试者特 别有效：代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾 病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾 病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病。
与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法和组合物的抗惊厥药 包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、 加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。
托吡酯，2，3，4，5-二-O-(1-甲基乙叉基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯， 是美国、欧洲和大多数其他遍及全世界的市场上目前销售的用于治疗 单纯型和复杂型部分性癫痫患者的癫痫发作、以及用于治疗原发性或 继发性全身性癫痫发作患者的癫痫发作的药物。目前销售的供口服给 药用托吡酯有：含有25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂，以 及15mg和25mg用于口服给药的粉末胶囊剂，其作为完整胶囊剂或 打开并喷洒在软质食物上。美国专利第4,513,006号公开了托吡酯和 托吡酯类似物、其制备方法及其在治疗癫痫中的应用，所述专利文献 通过引用结合到本文中。另外，托吡酯也可按照美国专利第5,242,942 号和第5,384,327号所公开的方法来制备，所述文献通过引用结合到 本文中。本文所用的术语“托吡酯类似物”指式(I)的氨基磺酸酯化合 物，这类化合物公开于美国专利第4,513,006号(参见例如US 4,513,006，第1栏，第36-65行)。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予 的托吡酯(或托吡酯类似物)的范围为约10mg/天至约1000mg/天，优 选范围为约10mg/天至约650mg/天，更优选的范围为约15mg/天至约 325mg/天，每天一次或每天两次。
卡马西平，5H-二苯并[b，f]氮杂环庚烯-5-甲酰胺，是一种抗惊厥 药和专门用于三叉神经痛的镇痛药，可用于口服给药的咀嚼片剂为 100mg，片剂为200mg，XR(延迟释放)片剂为100mg、200mg和400mg， 混悬液为100mg/5ml(茶匙)；美国专利第2,948,718号公开了卡马西平 及其使用方法，所述文献通过引用全部结合到本文中。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予 的卡马西平的范围为约200mg/天至约1200mg/天；优选约400mg/天。
丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一种市售抗癫痫药，其软 弹性胶囊剂含有250mg丙戊酸，糖浆剂含有与钠盐等当量的250mg 丙戊酸/5ml。丙戊酸及其各种药学上可接受的盐公开于美国专利第 4,699,927号，所述文献通过引用全部结合到本文中。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予 的丙戊酸的范围为约250mg/天至约2500mg/天；优选约1000mg/天。
拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，是一种市售 的供口服给药用抗癫痫药，其片剂含有25mg、100mg、150mg和200mg 拉莫三嗪，咀嚼型分散片剂含有2mg、5mg或25mg拉莫三嗪。拉莫 三嗪及其用途公开于美国专利第4,486,354号，所述文献通过引用全 部结合到本文中。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予 的拉莫三嗪的范围为约50mg/天至约600mg/天，分一次至两次给药； 优选约200mg/天至约400mg/天；最优选约200mg/天。
加巴喷丁，1-(氨基甲基)环己烷乙酸，是市售的用于成人的癫痫 和疱疹后神经痛的辅助治疗药，其胶囊剂含有100mg、300mg和400mg 加巴喷丁，薄膜包衣片剂含有600mg和800mg加巴喷丁，而口服溶 液剂含有250mg加巴喷丁/5ml。加巴喷丁及其使用方法描述于美国专 利第4,024,175和4,087,544号，所述文献通过引用全部结合到本文中。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予 的加巴喷丁的范围为约300mg/天至约3600mg/天，分2-3次给药；优 选约300mg/天至约1800mg/天；最优选约900mg/天。
苯妥英钠，5，5-二苯基乙内酰脲钠盐，是一种市售供口服给药用 的抗惊厥药，其胶囊剂含有100mg、200mg或300mg苯妥英钠。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予 的苯妥英钠的范围为约100mg/天至约500mg/天；优选约300mg/天至 约400mg/天；最优选约300mg/天。
本发明也包括药物组合物或药物，所述组合物和药物包含式(I) 或(Ia)化合物、一种或多种避孕药和任选的药学上可接受的载体的混 合物。
适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药包括例如ORTHO ORTHO TRI-ORTHO TRI-CYCLEN和 ORTHO所有这些药物都得自Ortho-McNeil Pharmaceutical， Inc.，Raritan，NJ。也应理解，适用于本发明的避孕药包括含有叶酸成 分的避孕药。
已经鉴定出吸烟和/或肥胖是口服避孕药的妇女的危险因子。已 经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂是有用的治疗剂，用于降低吸 烟欲望并有助于患有饮食紊乱的患者减轻体重。
因此，本发明进一步包括通过共同给予避孕药、至少一种式(I) 或(Ia)的CB1受体拮抗剂和/或CB1受体反向激动剂化合物来降低服 用避孕药的妇女的吸烟和/或肥胖症相关危险因子的方法。
这类化合物或其药物组合物或其药物的用途是降低服用避孕药 的患者对吸烟的需要和/或有助于体重减轻。
药物组合物
术语“组合物”指含规定量的规定成分的制品以及规定量的规定 成分的直接或间接地组合产生的任何制品。本发明进一步包括将一种 或多种本发明化合物和药学上可接受的载体进行混合；并且包括由所 述方法制备的那些组合物。预期的方法既包括传统制药技术也包括现 代制药技术。
本发明的药物组合物除了式(I)、或(Ia)化合物外还可包含式(I)或 (Ia)化合物的药学上可接受的盐或所述化合物或盐的前药或药物活性 代谢物与药学上可接受的载体的混合物，或者本发明的药物可包含式 (I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或所述化合物或盐的前药或药物 活性代谢物与药学上可接受的载体的混合物。
术语“药物”指用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、 障碍或疾病的产品。
“药学上可接受的载体”是指具有足够纯度和质量的、用于制备本 发明组合物的分子实体和组合物，所述分子实体和组合物在适当给予 动物或人时，不会产生不良反应、变态反应或其他不想要的反应。
因为临床用途和兽用用途全都包括在本发明范围之内，所以药学 上可接受的制剂将包括供临床用和兽用的组合物或药物制剂。
本发明包括制备组合物或药物的方法并包括由该方法制备的组 合物或药物，所述方法包括将任一本发明化合物与药学上可接受的载 体进行混合。预期的方法包括常规和非常规制药技术。其他实例包括 含有至少两种本发明化合物以及药学上可接受的载体的混合物的组 合物或药物。
组合物或药物可以以各种剂量单位形式给予，这取决给药方法； 其中所述方法包括(不限于)使用给药领域普通技术人员众所周知的合 适剂型进行口服、舌下、鼻内(吸入或吹入)、经皮、直肠、阴道、局 部(用或不用封闭)、静脉内(推注或滴注)或注射(腹膜内、皮下、肌内、 肿瘤内或胃肠外)给药。因此，术语“剂量单位”或“剂型”可互换使用， 指(不限于)片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混 悬剂、栓剂、散剂、颗粒剂或无菌溶液剂、乳剂或混悬剂(用于从安 瓿进行注射或者使用自动注射器等装置进行注射或用作气雾剂、喷雾 剂或滴剂)。此外，可提供适于每周或每月给药的组合物形式(例如作 为适于提供长效制剂的活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)以供肌内 注射用)。
在制备剂型时，任选将主要活性成分(例如本发明的化合物或其 药学上可接受的盐、外消旋体、对映体或非对映体)任选与以下物质 进行混合：一种或多种药用载体(例如淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、 润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等)，一种或多种惰性药用赋形剂(例 如水、二醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等)，一种 或多种常规片剂成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、 硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸钙、各种树胶中的任一种等)和稀释剂(例如 水等)，以形成匀质组合物(其中活性成分均匀分散或悬浮于混合物 中)，所述组合物容易被进一步分为含等量的本发明化合物的剂量单 位。
粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖、β-乳糖 等)、玉米甜味剂和天然及人工树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、油酸 钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等)。崩解剂 包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
因为给药便利，所以使用了固体药用载体的片剂和胶囊剂代表有 利的口服剂量单位形式。如果需要，可以用标准技术给片剂包上糖衣 或薄膜衣或肠衣。也可以给片剂包衣或用其他方式与片剂结合，以提 供持续疗效。例如，剂型可包括内剂量和外剂量组分，其中外层组分 包裹在内层组分外面。两层组分还可以被一层分隔开，这一层(例如 肠衣层)在胃中提供保护，使其在胃中不崩解并允许内层组分完整通 过十二指肠，或者这一层用于延迟或持续释放。可以使用各种各样的 肠衣层或非肠衣层或包衣材料(例如聚合物酸、虫胶、鲸蜡醇(acetyl alcohol)、醋酸纤维素等)或其组合。
可掺入本发明化合物以供口服给药的液体形式包括(不限于)水溶 液剂、适当调味的糖浆剂、水或油混悬剂(使用合适的合成或天然树 胶分散剂或悬浮剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲 基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等)、调味的乳剂(使 用合适的食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏剂和 与各种药学上可接受的溶媒的其他类似液体形式。
正如本领域已知的，所述化合物还可备选地经胃肠外注射给予。 对于胃肠外给药来说，无菌溶液剂或注射用混悬剂可以是胃肠外溶 媒，其中使用合适的液体载体、悬浮剂等。无菌溶液剂是优选的胃肠 外溶媒。当需要静脉内给药，使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。 胃肠外制剂可由溶于或混合于合适惰性液体载体的活性成分组成。可 接受的液体载体包括含水溶剂等和用于增溶或防腐的其他任选成分。 所述含水溶剂包括无菌水、林格液或等渗盐水。或者，无菌的、不挥 发性油可用作溶剂。其他任选成分包括植物油(例如花生油、棉籽油、 芝麻油等)、有机溶剂(例如丙酮缩甘油(solketal)、甘油、甲酰(formyl) 等)、防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、镇痛剂等。通过将活性成 分溶于或悬浮于液体载体中，可制备胃肠外制剂，其中终剂量单位含 有0.005至10％(重量)的活性成分。
使用合适的鼻内载体，可以经鼻腔给予本发明的化合物。使用合 适的局部经皮载体或经皮贴剂，可以局部给予本发明的化合物。通过 经皮给药系统进行给药，需要持续性而不是间歇性的给药方案。
本发明的化合物也可经快速溶解或缓慢释放组合物来给予，其中 所述组合物包含生物可降解的快速溶解或缓慢释放载体(例如聚合物 载体等)和本发明的化合物。快速溶解或缓慢释放载体是本领域众所 周知的，用于形成将活性化合物截留在其中的复合物，并且可以快速 或缓慢降解/溶于合适环境(例如水、酸性、碱性环境等)中。所述粒子 是有用的，因为它们降解/溶于体液中并在其中释放活性化合物。本 发明化合物、载体或用于所述组合物的任何赋形剂的粒径可用本领域 普通技术人员已知的技术进行优化调整。
本发明包括本发明化合物或其前药的组合物，其用量为减轻有需 要的受试者症状所需的预防或治疗有效量。
本发明化合物或其前药的预防或治疗有效量的范围可为约 0.001mg至约1g，并可组成为适于为受试者选用的给药方法和方案的 任何形式。
根据治疗对象和治疗疾病，对于平均体重约为70kg的个体来说， 预防或治疗有效量的范围为每天约0.001mg/kg至约300mg/kg；约 0.01mg/kg至约200mg/kg；约0.05mg/kg至约100mg/kg；或者约 0.1mg/kg至约50mg/kg。
本领域技术人员可以容易地确定最佳预防或治疗有效量和给药 方法及方案，这因所治疗的具体患者相关因素(年龄、体重、饮食和 治疗时间)、所治疗病症的严重程度、所用的化合物和剂量单位、给 药方式和制剂规格的不同而异。
可以按约每天一次至约每天5次的给药方案给予剂量单位，以达 到治疗有效量或预防有效量。优选的口服给药的剂量单位是含有 0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、 15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg 活性成分的片剂。
本文所述的代表性化合物包括选自以下的化合物：
化合物 名称
1 N-(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(4-氟-苯基)-8-(4-甲基-
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
2 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-苄基)-1-环
己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
3 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
4 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄基)-1-环
己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
5 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
6 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
7 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
8 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
9 N-(六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环
己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
10 N-(1-金刚烷-1-基-乙基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
11 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄基)-1-环
己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
12 N-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
13 N-(金刚烷-2-基)-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
14 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-苄
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
15 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
16 N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
17 N-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
18 N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
19 N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
20 N-(金刚烷-1-基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
21 N-(金刚烷-1-基)-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
22 N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
23 N-环丁基-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
24 N-环丁基-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
25 N-环丁基-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
26 N-(4-三氟甲基-苄基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
27 N-(哌啶-1-基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
28 N-(哌啶-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
29 N-环丁基-1-(4-氯-苄基)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚
三烯并吡唑-3-甲酰胺
30 N-环丁基-1，8-二-(4-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
31 N-环丙基-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
32 N-环丙基-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
33 N-环丙基-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
34 N-环丙基-1，8-二-(4-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
35 N-环丙基-1-(4-氯-苄基)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚
三烯并吡唑-3-甲酰胺
36 N-环丁基-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
37 N-环丁基-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
38 N-环丙基-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
39 N-环丁基-8-(2-氯-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-甲酰胺
40 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄基)-1-甲
基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
41 N-环丁基-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
42 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氯-苯
基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
43 N-环丁基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
44 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基-8-(3-氟-
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
45 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
46 4-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
47 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-苄基-8-苯基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
48 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
49 N-环丙基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
50 N-(哌啶-1-基)-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚
三烯并吡唑-3-甲酰胺
51 N-环己基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
52 N-环戊基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
53 N-苄基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-甲酰胺
54 [1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
55 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
56 N-环丙基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
57 N-环丁基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
58 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基-8-(4-氟-
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
59 N-环戊基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
60 [1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
61 N-苄基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-甲酰胺
62 N-(哌啶-1-基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚
三烯并吡唑-3-甲酰胺
63 (2S)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
64 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
65 N-(4-三氟甲基-苄基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
66 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-1-环己基-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
67 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-1-环己基-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
68 N-(哌啶-1-基)-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
69 N-(3-三氟甲基-苄基)-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
70 N-环丁基-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
71 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氯-苯
基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
72 (2S)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
73 (2S)-2-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
74 (2S，3R)-3-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯
75 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-环己基-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
76 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
77 (2R)-2-{[(8R)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
78 (2R)-2-{[(8S)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
79 (2S，3R)-3-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙
酯
80 (2R)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
81 (2R)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
82 (2R)-2-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
83 (2R)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
84 N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
85 N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
86 N-(2，2，2-三氟-乙基)-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
87 (2R)-2-[(1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
羰基)-氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
88 (2S，3R)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯
89 N-(吗啉-4-基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚
三烯并吡唑-3-甲酰胺
90 N-(吗啉-4-基)-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚
三烯并吡唑-3-甲酰胺
91 N-(吗啉-4-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
92 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟-苯
基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
93 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
94 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
95 (2R)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
96 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
97 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟-苯
基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
98 (2R)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
99 (2S，3R)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙
酯
100 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
101 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
102 (2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
103 (2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
104 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
105 (2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
106 (2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
107 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
108 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
109 (2R，3S)-3-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
110 (2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
111 (2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
112 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R*)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
113 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
114 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R*)-1-环己基-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
115 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-1-环己基-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
116 N-(吗啉-4-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
117 N-(吗啉-4-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
118 [1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
119 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
120 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R)-1-环己基-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
121 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-1-环己基-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
122 N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
123 N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
124 N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
125 N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
126 N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
127 N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
128 N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
129 N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
130 N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1-甲磺酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
131 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
132 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
133 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
134 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
135 N-(4-氨基磺酰基-苄基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
136 (8E)-N-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺
137 N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
138 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
139 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
140 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
141 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
142 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
143 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
144 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
145 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
146 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
147 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
148 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
149 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
150 N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
151 N-(吗啉-4-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
152 N-(吡啶-2-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
153 N-(吡啶-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
154 N-(4-氨基磺酰基-苯基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
155 N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
156 N-(吡啶-4-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
157 N-(2-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
158 N-[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-(8R)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
159 N-[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-(8S)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
160 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
161 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
162 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
163 N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
164 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
165 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
166 N-[(1S)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
167 N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
168 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
169 N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
170 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
171 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
172 N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
173 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
174 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
175 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
176 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧
啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
177 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(7-氯-喹啉-4-
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
178 N-[(1R)-2-氯-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧啶
-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
179 N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧啶
-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
180 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
181 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
182 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
183 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
184 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺酰基-
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
185 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺酰
基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
186 N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧
啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
187 N-[(1R)-1-苄基-2-氯-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧啶
-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
188 (8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
189 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
190 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
191 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
192 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
193 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
194 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
195 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
196 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
197 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
198 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
199 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
200 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
201 (8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
202 N-[(1R)-1-苯基-丙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
203 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
204 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
205 N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
206 (8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，2′]联吡啶基-1-基)-
甲酮
207 N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
208 N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟
-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
209 N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
210 N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
211 N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
212 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
213 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
214 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
215 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲
氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
216 N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
217 N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
218 (2S，3R)-3-{[1-(4-氟-苯基)-8-(4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
219 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-环己基-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
220 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氟-苄叉基)-1-(4-三氟
甲基-嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
221 N-[(1R，2R)-2-羟基-环戊基)]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲
氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
222 N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
223 (8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
基]-哌啶-1-基-甲酮
224 N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
225 N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
226 N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯
基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
甲酰胺
227 N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基)]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧
基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
228 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
229 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
230 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
231 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
232 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8R*)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
233 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8S*)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
234 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
235 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-2-[8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚
三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
236 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(2E，8E)-2-[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
237 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E，8E)-2-[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
238 (8E)-(2S)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
239 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
240 (8E)-(2S)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
241 (8E)-(2S)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
242 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
243 (8E)-[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-基]-咪唑-1-基-甲酮
244 N-[1-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氟-苄叉
基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
245 (8E)-(2R)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
246 N-[1-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氯-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
247 (8E)-(2R)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
248 (8E)-(2R)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚
三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
249 N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
250 N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
251 N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
252 N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
253 N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
254 N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
255 N-(哌啶-1-基)-(2E)-[8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
256 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
257 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
本文所述代表性化合物包括选自以下的化合物：
化合物 名称
2 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-苄基)-1-环
己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
3 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
4 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄基)-1-环
己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
7 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
15 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
16 N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
19 N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
22 N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
25 N-环丁基-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
26 N-(4-三氟甲基-苄基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
28 N-(哌啶-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
30 N-环丁基-1，8-二-(4-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
40 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄基)-1-甲
基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
41 N-环丁基-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
42 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氯-苯
基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
44 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基-8-(3-氟-
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
45 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
47 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-苄基-8-苯基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
48 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
53 N-苄基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-甲酰胺
58 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基-8-(4-氟-
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
59 N-环戊基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
61 N-苄基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-甲酰胺
63 (2S)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
64 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
65 N-(4-三氟甲基-苄基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
67 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-1-环己基-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
75 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-环己基-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
77 (2R)-2-{[(8R)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
78 (2R)-2-{[(8S)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
80 (2R)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
82 (2R)-2-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
83 (2R)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并
吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
84 N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
91 N-(吗啉-4-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
92 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟-苯
基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
93 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
96 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
97 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟-苯
基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
98 (2R)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
101 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
102 (2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
103 (2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
104 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
105 (2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
106 (2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
107 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
108 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
109 (2R，3S)-3-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
110 (2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
111 (2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
112 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R*)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
113 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
114 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R*)-1-环己基-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
115 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-1-环己基-8-(3-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
121 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-1-环己基-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
122 N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
126 N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
129 N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
130 N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1-甲磺酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-甲酰胺
131 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
132 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
133 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
134 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
135 N-(4-氨基磺酰基-苄基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
136 (8E)-N-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺
137 N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
138 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
139 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
140 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
141 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
142 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
143 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
144 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
145 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
146 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
147 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
148 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
149 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
150 N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
151 N-(吗啉-4-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
152 N-(吡啶-2-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
155 N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
156 N-(吡啶-4-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
157 N-(2-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
160 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
164 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
165 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
166 N-[(1S)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
167 N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
172 N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
180 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
181 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
184 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺酰基-
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
185 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺酰
基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
186 N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧
啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
188 (8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
189 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
190 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
195 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
196 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
197 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
198 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
202 N-[(1R)-1-苯基-丙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
204 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
205 N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
206 (8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环
庚三烯并吡唑-3-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，2′]联吡啶基-1-基)-
甲酮
207 N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
208 N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟
-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
209 N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
210 N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
211 N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
212 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
213 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
214 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
215 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲
氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
216 N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
217 N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
222 N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
223 (8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
基]-哌啶-1-基-甲酮
224 N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
225 N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
226 N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯
基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
甲酰胺
227 N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧
基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
228 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
229 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
230 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
231 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
232 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8R*)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
234 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
237 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E，8E)-2-[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
238 (8E)-(2S)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
239 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
240 (8E)-(2S)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
241 (8E)-(2S)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
242 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
244 N-[1-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氟-苄叉
基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
245 (8E)-(2R)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
247 (8E)-(2R)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
248 (8E)-(2R)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚
三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
249 N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
250 N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
251 N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
252 N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
253 N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
254 N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
255 N-(哌啶-1-基)-(2E)-[8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯
并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
256 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
257 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三
烯并吡唑-3-甲酰胺
合成方法
可以按照下述通用合成流程合成代表性的本发明化合物，所述化 合物在以下具体合成实施例中有更详细说明。通用流程和具体实施例 是以举例方式提供的；本发明不应被视为受到所述化学反应和条件的 限制。流程和实施例中使用的用于制备不同原料的方法是本领域技术 人员技术范围之内熟知的。在任一实施例的反应中没有进行优化所得 收率的工作。本领域技术人员将会知道怎样通过常规改变反应时间、 温度、溶剂和/或试剂而提高收率。
描述本发明时使用的术语对于本领域技术人员来说是通常使用 并已知的。当用于本发明时，以下缩写词和式具有指定含义：
缩写 含义
Cpd 化合物
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 无水乙醚
K2CO3 碳酸钾
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS或 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LHMDS
min(s)/hr(s) 分钟/小时
N2 氮气
RT/rt/r.t. 室温
SOCl2 亚硫酰氯
TEA或Et3N 三乙胺
THF 四氢呋喃
流程A
在-78℃、惰性气氛(使用气体如氮气等)下，往试剂溶液(如在溶 剂如无水THF等中的LDA)中滴加环庚酮化合物A1的溶液(在溶剂如 THF等中)，并在-78℃、搅拌下反应约1小时。滴加化合物A2的溶 液(在溶剂如无水THF等中，其中Q-Xy表示合适的反应基团且其中 Q-Xy某些部分作为反应产物结合在X4R4中)，并将该混合物搅拌约5 小时，同时升至室温，经后处理后得到化合物A3。
在-78℃、惰性气氛下，往试剂溶液(如在溶剂如无水THF等中的 LHMDS)中滴加环庚酮化合物A3的溶液(在溶剂如THF等中)，并在 -78℃、搅拌下反应约1小时。滴加化合物A4的溶液(在溶剂如无水 THF等中)，并将该混合物搅拌约15小时，同时升至室温，经后处理 后得到化合物A5。
在约0℃的温度、惰性气氛下，往化合物A5的溶液(在溶剂如一 种或多种MeOH、EtOH、CH2Cl2等中)中加入试剂(如K2CO3等)和取 代的单盐酸肼或二盐酸肼化合物A6。将该混合物搅拌过夜，同时升 至室温，经后处理后得到化合物A7。
化合物A6上的XaRa取代基部分表示这样的可能性：在异构体分 离后，可能在N1位上发现取代胺基X1R1，或者在N2位上发现取代胺 基X2R2。化合物A7表示异构体混合物，其中存在X1R1和X2R2异构 体的混合物。
通过本领域技术人员已知的方法，可将盐酸肼或二盐酸肼化合物 A6转化为游离碱。在本发明的实施例中，游离碱的制备可原位进行(如 本流程出于说明性目的所示)，或通过与K2CO3反应而单独进行(随后 加入至反应混合物)。
如该流程所示，化合物A6还可进一步被多个XaRa取代基(如上 定义)取代。在许多情况中，取代的肼化合物A6为市售。当不能购得 时，可通过本领域技术人员已知的方法制备具体的取代化合物A6。
更具体地讲，卤代XaRa取代基部分与肼水合物溶液在回流下反 应，并无需进一步纯化便可代替化合物A6使用。
化合物A7异构体混合物经快速色谱分离(用合适溶剂混合物如 在己烷中的约10％至约30％EtOAc等洗脱)，得到纯化的主要异构体 化合物A8和次要异构体化合物A9。主要异构体化合物A8在N1位 上被X1R1取代(X2R2必须不存在)。次要异构体化合物A9在N2位上 被X2R2取代(其中X1R1不存在)。
在约-0℃、惰性气氛下，往化合物A8的溶液(在溶剂如丙酮等中) 中加入酸(如3N HCl等)。将该混合物搅拌约4小时，同时升至室温， 经后处理后得到化合物A10。
往化合物A11的溶液(在溶剂如无水THF等中；其中Xb表示合 适的反应基团且其中XbRb的某些部分作为反应产物结合到X3R3中) 中滴加试剂溶液(如在溶剂如THF等中的1M叔丁醇钾)。在约45分 钟后，滴加化合物A10的溶液(在溶剂如THF等中)。将该混合物反 应约15小时，同时升至室温，经后处理后得到化合物A12。
就该流程的目的而言，XbRb为各自在氨基部分进一步取代的烷基 磺酰基氨基部分或烷基氨基甲酰基部分。一般而言，化合物A11为市 售。当不能购得时，可通过本领域技术人员已知的方法制备具体的取 代化合物A11。
流程B
在约-0℃、惰性气氛下，往试剂溶液(如Jone’s试剂等)中滴加化 合物A10的溶液(在溶剂如丙酮等中)。将得到的悬浮液搅拌过夜，同 时升至室温，经后处理后得到化合物B1。
在约-0℃、惰性气氛下，往化合物B1的溶液(在溶剂如CH2Cl2 等中)中加入试剂溶液(如一种或多种EDCI、DMAP等)和化合物B2(其 中Xc表示合适的反应基团，且其中XcRc的某些部分作为反应产物结 合到X3R3中)。将该混合物搅拌约6小时，同时升至室温，经后处理 后得到化合物A12。
就本流程的目的而言，Xc为任选取代的氨基部分，其中化合物 A12的X3R3取代基部分掺入了化合物B1的C3取代基的C(O)部分和 XcRc的胺部分。
流程C
在约-78℃、惰性气氛下，往试剂溶液(如在溶剂如Et2O或THF 等或其混合物中的LHMDS等)滴加化合物A3的溶液(在溶剂如Et2O、 THF等或其混合物中)，并在-78℃下搅拌约40分钟。滴加化合物C1 的溶液(在溶剂如Et2O等中)，并在-78℃下将该混合物搅拌约1小时， 随后经约2小时升至室温，经后处理后得到粗品化合物C2，其无需 进一步纯化用于下一步骤。
采用流程A的方法，并用化合物C2代替化合物A5，经后处理 后得到化合物C3。
采用流程A的方法，并用化合物C3代替化合物A7，化合物C3 异构体混合物经快速色谱分离(用合适的溶剂混合物如20％或 30％EtOAc∶己烷等洗脱)，得到主要异构体化合物C4和次要异构体 化合物C5。
分离的主要异构体化合物C4用试剂溶液(如在溶剂如水、MeOH、 THF等或其混合物中的NaOH或LiOH的混合物)处理，并搅拌过夜， 经后处理后得到化合物C6。
在环境温度、惰性氮气气氛下，往化合物C6中加入试剂溶液(如 在溶剂如CH2Cl2等中的SOCl2等)。该反应混合物于回流温度下搅拌 约15分钟，经后处理后得到化合物C7。
在环境温度、惰性氮气气氛下，往化合物B2的溶液(在溶剂如 CH2Cl2等中)中加入化合物C7的溶液(任选与TEA等混合)。该混合 物于室温下搅拌一段时间，经后处理后得到化合物A12。
下文的合成实施例更充分地阐述了包括在本发明范围内的具体 化合物的制备方法。
实施例1
N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺(化合物123)
在-78℃、N2气氛下，往LDA(17.6mL，31.7mmol)在无水 THF(50mL)中的溶液中滴加在THF(5mL)中的环庚酮化合物1a (3.0g，26.8mmol)。在-78℃下将该混合物搅拌60分钟，随后滴加在 无水THF(10mL)中的1-溴甲基-3-氟-苯化合物1b(5.0g，26.5mmol)。 将该混合物搅拌5小时，同时升至室温。该反应用水(5mL)猝灭，有 机层用EtOAc(100mL)稀释，随后用水和盐水洗涤。将有机层分离， 用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，其经快 速色谱纯化(洗脱液：在己烷中的3％EtOAc)，得到2-(3-氟-苄基)-环 庚酮化合物1c(4.72g，80％)。
在-78℃、氮气气氛下，往1M LiHMDS(22.2mL，22.2mmol)在 无水THF(25mL)中的溶液中滴加化合物1c(2.94g，13.9mmol)在THF (5mL)中的溶液。在-78℃下将该混合物搅拌60分钟，随后滴加二甲 氧基-乙酸甲酯化合物1d(1.8g，13.4mmol)在无水THF(5mL)中的溶 液。将该混合物搅拌15小时，同时升至室温。该反应用水(5mL)猝灭 并用EtOAc(100mL)稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，随后用 无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，其经快速 色谱纯化(洗脱液：在己烷中的10％EtOAc)，得到2-(2，2-二甲氧基- 乙酰基)-7-(3-氟-苄基)-环庚酮化合物1e(2.80g，65％)。
在0℃、氮气气氛下，往化合物1e(3.2g，10.0mmol)在MeOH (50mL)中的溶液中加入K2CO3(1.65g，12.0mmol)和(2，4-二氟-苯基)- 肼·盐酸盐化合物1f(1.80g，10mmol)。将该混合物搅拌过夜，同时升 至室温。该反应用水(20mL)猝灭，有机层用EtOAc(200mL)稀释，随 后用水和盐水洗涤。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥，随后过滤并 真空浓缩，得到粗制油状物，其经快速色谱纯化(洗脱液：在己烷中 的20％EtOAc)，得到无色油状的1-(2，4-二氟-苯基)-3-二甲氧基甲基 -8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑化合物1g(3.01g， 70％)。
在0℃、氮气气氛下，往化合物1g(1.66g，4.9mmol)在丙酮(50mL) 中的溶液中加入3N HCl(8mL)。将该混合物搅拌4小时，同时升至室 温。该反应用水(20mL)猝灭，用K2CO3中和至pH 7并用DCM(100mL) 稀释。有机层用水和盐水洗涤，分离，随后用无水硫酸钠干燥，随后 过滤并真空浓缩，得到无色油状的1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲醛化合物1h(1.79g，95％)。
在0℃、氮气气氛下，往哌啶-1-基胺化合物1i1(1.75g，17.46mmol) 溶液中加入TEA(2.43mL，17.46mmol)和甲磺酰氯(2.0g， 17.46mmol)。将该混合物搅拌3小时，同时升至室温。该反应用水 (20mL)猝灭，有机层用CH2Cl2(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离 并用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到油状的N-哌啶-1- 基-甲磺酰胺化合物1i2。
在0℃、氮气气氛下，往化合物1i2在CH2Cl2(10mL)中的溶液中 加入碳酸二叔丁酯(4.57g，20.95mmol)和DMAP(8mg)。将该混合物 搅拌过夜，同时升至室温。该反应用饱和的NaHCO3(10mL)溶液猝灭。 将有机层分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，随后真空浓缩，得到粗品， 其经快速色谱纯化(洗脱液：在己烷中的10％EtOAc)，得到无色油状 的(甲基磺酰基)-1-哌啶基-氨基甲酸叔丁酯化合物1i(3.89g，80％)。
在-78℃、氮气气氛下，往化合物1i(0.070g，0.250mmol)在无水 THF(5mL)中的溶液中滴加1M叔丁醇钾在THF(0.75mL，0.75mmol) 中的溶液。45分钟后，滴加化合物1h(0.096g，0.250mmol)在THF(3mL) 中的溶液。将该混合物反应15小时，同时升至室温。该反应用水(5mL) 猝灭并用EtOAc(100mL)稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，随 后用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，其经 快速色谱纯化(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc)，得到白色固体状的 化合物123(0.10g，75％)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.53(d，J＝15.3Hz，1H)，7.00(d，J＝15.3Hz，1H)，6.92-6.62(m，7H)，5.26(s， 1H)，3.01-2.59(m，9H)，2.10-1.25(m，12H).
通过实施例1的方法中的相关步骤和本文中提供的其他方法并 用合适的起始原料、试剂和溶剂代替，制备以下化合物：
化合物 名称 MS
3 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4- 616.2
二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
基]-乙烯磺酰胺
75 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-环己基-8-(3-氟-苄 534.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯
磺酰胺
93 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯 566.2
基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-基]-乙烯磺酰胺
94 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯 572.3
基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-基]-乙烯磺酰胺
化合物 名称 MS
96 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄 454.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯
磺酰胺
101 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲 468.1
基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺
酰胺
104 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲 468
基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺
酰胺
107 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯 566
基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-基]-乙烯磺酰胺
108 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄 454
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯
磺酰胺
122 N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟- 545
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙
烯磺酰胺
124 N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基 447
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰
胺
125 N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基 449
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰
胺
126 N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基 449
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰
胺
化合物 名称 MS
127 N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟- 547
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙
烯磺酰胺
128 N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-1-甲基 447
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰
胺
160 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄 470.1
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯
磺酰胺
232 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8R*)-8-(3-氟-苄 454
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯
磺酰胺
1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ7.12-7.29
(m，7H)，6.79-6.91(m，3H)，6.49(m，1H)，4.89(m，
IH)，4.51(m，1H)，3.09(m，2H)，2.82(m，1H)，2.53
(m，2H)，1.92(m，1H)，1.73(m，4H)，1.51(d，3H)
233 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8S*)-8-(3-氟-苄 454
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯
磺酰胺
235 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-2-[8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8- 454
六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
236 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(2E，8E)-2-[8-(4-氯-苄叉 468
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯
磺酰胺
化合物 名称 MS
237 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E，8E)-2-[8-(4-氯-苄叉 468
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯
磺酰胺
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.20-7.35(m，
10H)，6.72(s，1H)，6.55(d，1H)，4.85(d，1H)，4.60(m，
IH)，2.66(m，2H)，2.54(m，2H)，1.85(m，4H)，1.60
(d，3H)
255 N-(哌啶-1-基)-(2E)-[8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢 449
-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺
实施例2
N-(吗啉-4-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(化合物116)
在0℃、氮气气氛下，往1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲醛化合物1h(1.65g， 4.31mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入Jone’s试剂(5.75mL， 8.6mmol)。将得到的悬浮液搅拌过夜，同时升至室温，随后经硅藻土 垫过滤，得到固体状的1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酸化合物2a。
在0℃、氮气气氛下，往化合物2a(0.13g，0.33mmol)在CH2Cl2 (5mL)中的溶液中加入EDCI(0.19g，0.99mmol)、DMAP(8mg)和吗啉 -4-基胺(0.035g，0.33mmol)。将该混合物搅拌6小时，同时升至室温。 将有机层真空浓缩，经快速色谱纯化(洗脱液：在己烷中的15％ EtOAc)，得到白色固体状的化合物116(0.10g，65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.6(s，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.93-6.38 (m，5H)，3.94-3.90(m，1H)，3.85-3.81(m，4H)，2.96-2.90(m，6H)，2.70-2.58(m，2H)， 2.09-1.91(m，4H)，1.80-1.62(m，1H)，1.49-1.36(m，1H).
通过实施例2的方法中的相关步骤并用合适的起始原料、试剂和 溶剂代替，制备以下化合物：
化合 名称 MS
物
1 N-(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(4-氟-苯 514
基)-8-(4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-甲酰胺，
2 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-苄 522.3
基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
4 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄 522.3
基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
5 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-1-环己基 490
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
6 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-1-环己基 492.3
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
7 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-环己基 490.2
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
8 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-环己基 490.2
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
9 N-(六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-基)-8-(3-氯-苄 506.2
基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
10 N-(1-金刚烷-1-基-乙基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基 548.3
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
11 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄 522.3
基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
12 N-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8- 520.4
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
13 N-(金刚烷-2-基)-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8- 520.3
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
14 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-苄 586.2
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
15 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄 586.2
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
16 N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8- 522.3
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
17 N-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 582.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
18 N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 582
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
19 N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8- 520.3
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
20 N-(金刚烷-1-基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8- 520.2
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
21 N-(金刚烷-1-基)-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8- 520.2
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
22 N-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 584.1
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
23 N-(环丁基)-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢- 440.2
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
24 N-(环丁基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 502
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
25 N-(环丁基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 502
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
26 N-(4-三氟甲基-苄基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 609
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
27 N-(哌啶-1-基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 556.2(
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺 M+Na)
28 N-(哌啶-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 533
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
29 N-(环丁基)-1-(4-氯-苄基)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 484.2
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
30 N-(环丁基)-1，8-二-(4-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 483.1
三烯并吡唑-3-甲酰胺
31 N-(环丙基)-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢- 426.1
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
32 N-(环丙基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢- 426.1
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
33 N-(环丙基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢- 426.1
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
34 N-(环丙基)-1，8-二-(4-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 492.1(
三烯并吡唑-3-甲酰胺 M+Na)
35 N-(环丙基)-1-(4-氯-苄基)-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 470.1
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
36 N-(环丁基)-8-(3-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢- 440.2
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
37 N-(环丁基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢- 440.2
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
38 N-(环丙基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 488.1
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
39 N-(环丁基)-8-(2-氯-苄基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 372.1
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
40 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄 454.2
基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰
胺
41 N-(环丁基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄 486.1
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
42 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氯- 568.2
苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-甲酰胺
43 N-(环丁基)-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 424.2
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
44 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基 506.2
-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
45 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄 474.3
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
46 4-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 553.3
并吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
47 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-苄基-8-苯 482
基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
48 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢- 450
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
49 N-环丙基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 410.2
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
50 N-(哌啶-1-基)-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 453.3
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
51 N-环己基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 452.2
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
52 N-环戊基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 438.3
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
53 N-苄基-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 460.2
三烯并吡唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
54 [1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 515.2
吡唑-3-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
55 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄 490.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
56 N-环丙基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 410.2
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
57 N-环丁基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 424.2
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
58 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基 506.2
-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
59 N-环戊基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 438.3
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
60 [1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 515.2
吡唑-3-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
61 N-苄基-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 460.2
三烯并吡唑-3-甲酰胺
62 N-(哌啶-1-基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 453.1
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
63 (2S)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 550.3
三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
64 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(4-氟-苄 474.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
65 N-(4-三氟甲基-苄基)-1-环己基-8-(4-氟-苄 528.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
66 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-1-环己基-8-(4-氟- 490.4
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
67 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S)-1-环己基-8-(4-氟- 490.2
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
68 N-(哌啶-1-基)-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 429
烯并吡唑-3-甲酰胺
69 N-(3-三氟甲基-苄基)-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢- 504
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
70 N-环丁基-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8- 486.1
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
71 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氯- 568.2
苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-甲酰胺
72 (2S)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8- 612.2
六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-
丙酸甲酯
73 (2S)-2-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 550.2
三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
74 (2S，3R)-3-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 534.3
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-
甲酸乙酯
76 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 554
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
77 (2R)-2-{[(8R)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄 613.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨
基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
化合 名称 MS
物
78 (2R)-2-{[(8S)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄 613.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨
基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
79 (2S，3R)-3-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄 596.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-
二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯
80 (2R)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8- 611.2
六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯
基)-丙酸甲酯
81 (2R)-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8- 632.1(
六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯 M+Na)
基)-丙酸甲酯
82 (2R)-2-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 548.3
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲
酯
83 (2R)-2-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 548.3
庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲
酯
84 N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄 516.3
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
85 N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 516.2
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
86 N-(2，2，2-三氟-乙基)-1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢- 428
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
87 (2R)-2-[(1-苄基-8-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并 526
吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
化合 名称 MS
物
88 (2S，3R)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 534.1
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-
甲酸乙酯
89 N-(吗啉-4-基)-1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 455
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
90 N-(吗啉-4-基)-1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六 455.1
氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺，
91 N-(吗啉-4-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄 517.9
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
92 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟- 536.2
苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-甲酰胺
95 (2R)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8- 578.3
六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯
基)-丙酸甲酯
97 N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4-二氟- 536.2
苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-甲酰胺
98 (2R)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8- 578.2
六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯
基)-丙酸甲酯
99 (2S，3R)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 564
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-
二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯
100 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3- 532.5
氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
102 (2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8- 626
六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯
基)-丙酸甲酯
103 (2R)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8- 628
六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-
丙酸甲酯
105 (2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 536
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲
酸乙酯
106 (2R，3S)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 536
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲
酸乙酯
109 (2R，3S)-3-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 614
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-
二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
110 (2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄 566
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-
二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
111 (2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 566
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-
二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
112 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R)-8-(3-氯-苄 580
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
113 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S)-8-(3-氯-苄 580
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
114 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R)-1-环己基-8-(3-氟- 502
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
115 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S)-1-环己基-8-(3-氟- 502
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
117 N-(吗啉-4-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯 533
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
118 [1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 470
庚三烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
119 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4- 532
氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
120 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8R)-1-环己基-8-(4-氟- 502
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
121 N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S)-1-环己基-8-(4-氟- 502
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
129 N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡 378
唑-3-甲酰胺
130 N-苄基-8-(4-氟-苄基)-1-甲磺酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-环 456
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
158 N-[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-(8R)-8-(3-氯-苄 556(M
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡 +Na)
唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
159 N-[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-(8S)-8-(3-氯-苄 556(M
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡 +Na)
唑-3-甲酰胺
161 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-8-(3-氯-苄 570
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
162 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯-苄 570
基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
163 N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二 582
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
164 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄 424
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
165 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄 424
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
166 N-[(1S)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄 438.1
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
167 N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄 438.1
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
168 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3- 520.2
氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
169 N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟- 538
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
172 N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟- 538
苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
173 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄 504.1
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
174 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-苄 474.1
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
175 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧 554.1
啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
176 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟 570
甲基-嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
甲酰胺
177 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(7-氯-喹啉-4- 569
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
178 N-[(1R)-2-氯-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲 588.2
基-嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
179 N-[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲 590.1
基-嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
186 N-[(1R)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟 584.1
甲基-嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-
甲酰胺
187 N-[(1R)-1-苄基-2-氯-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲 602
基-嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
218 (2S，3R)-3-{[1-(4-氟-苯基)-8-(4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8- 544
六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷
-2-甲酸乙酯
化合 名称 MS
物
228 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯-苄 424
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
229 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-8-(3-氯-苄 424
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
230 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-8-(3-氯-苄 424
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.12-7.38(m，8H)，6.93
(m，1H)，5.09(m，1H)，3.81(m，2H)，3.41(m，1H)，3.21
(m，1H)，3.05(m，1H)，2.81(m，1H)，2.67(m，1H)，1.96
(m，1H)，1.81(m，3H)，1.65(m，1H)，1.39(m，1H)
231 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯-苄 424
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
251 N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄 438
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ7.65(m，1H)，7.19-7.39
(m，7H)，7.12(m，1H)，6.93(m，1H)，5.21(m，1H)，3.69
(m，2H)，3.43(m，1H)，3.33(s，3H)，3.19(m，1H)，3.01
(m，1H)，2.69-2.86(m，2H)，1.72(m，5H)，1.49(m，1H)
252 N-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄 438
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
253 N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-苄 438
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化合 名称 MS
物
254 N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄 438
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ7.63(m，1H)，7.30
(m，5H)，7.17(m，1H)，7.08(m，1H)，6.89(m，1H)，5.22(m，
1H)，3.64(m，2H)，3.41(m，1H)，3.32(s，3H)，3.12(m，
1H)，2.98(m，1H)，2.77(m，2H)，1.80(m，5H)，1.48(m，
1H)
256 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 408
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32(m，4H)，7.19(m，
2H)，7.10(m，2H)，6.85(m，1H)，5.23(m，1H)，3.49(m，
1H)，3.12(m，1H)，2.95(m，1H)，2.78(m，2H)，1.85
(m，5H)，1.55(m，4H)
257 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 408
环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32(m，4H)，7.17(m，
2H)，7.09(m，2H)，6.82(m，1H)，5.22(m，1H)，3.48(m，
1H)，3.09(m，1H)，2.95(m，1H)，2.79(m，2H)，1.84
(m，5H)，1.56(m，4H)
实施例3
N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(化合物146)
往4-氟-苯甲醛化合物3a(1.07mL，10mmol)中加入KOH(0.25g， 4.46mmol)在水(4.4mL)中的溶液并将该悬浮液加热至65℃。经15分 钟滴加环庚酮化合物1a(1.18mL，10mmol)。将该混合物回流5小时， 随后在室温下搅拌过夜。该反应混合物用1N HCl(26mL)酸化并用 EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，随后干燥 并浓缩。得到的黄色残余物经硅胶柱纯化(洗脱液：6％EtOAc/己烷)， 得到2-(4-氟-苄叉基)-环庚酮化合物3b(1.1g，50.4％)。
在-78℃下，往LHMDS溶液(5.04mL，在THF中的1M溶液)中 加入化合物3b(1.1g，5.04mmol)在THF(5mL)中的溶液并在-78℃下 将该混合物搅拌1小时。滴加草酸二乙酯化合物3c(0.68mL，5.04mmol) 并在-78℃下将该混合物搅拌1小时。让该混合物逐渐升至室温并搅 拌过夜。该反应混合物用1N HCl酸化并用EtOAc(150mL)萃取。有 机层用1N HCl(1x)和水(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，随后过滤并浓缩， 得到黄色油状的[3-(4-氟-苄叉基)-2-氧代-环庚基]-氧代-乙酸乙酯化合 物3d，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。
往化合物3d(5.04mmol)在乙醇(30mL)中的悬浮液中加入 K2CO3(1.39g，10.08mmol)和(2，4-二氯-苯基)-肼化合物3e(0.89g， 5.04mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜，随后过滤并用乙醇(20mL) 洗涤。将滤液浓缩并经硅胶柱纯化(洗脱液：20％EtOAc/己烷)，得到 1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑 -3-甲酸乙酯(0.8g，后两步骤产率为34.5％)。
将化合物3f(0.8g，1.74mmol)溶解在THF(18mL)和乙醇(2mL)的 混合物中，随后加入LiOH(0.25g，10.4mmol在6mL水中)水溶液。 在室温下将该混合物搅拌过夜，随后浓缩并用1N HCl(50mL)酸化。 该水溶液用EtOAc(100mL)萃取，有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥， 随后过滤并浓缩，得到黄色固体状的1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酸化合物3g(0.73g，98％)。
往化合物3g(0.73g，1.69mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入 SOCl2(0.99mL，13.5mmol)。将该混合物回流3小时，随后高真空浓 缩，得到黄色固体状的1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8- 六氢-环庚三烯并吡唑-3-酰氯化合物3h(0.70g，92％)。
往化合物3h(0.12g，0.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入 (R)-(+)-α-甲基苄胺化合物3i(0.065g，0.54mmol)和Et3N(0.15mL， 1.08mmol)的混合物。在室温下将该混合物搅拌1小时，随后用DCM 稀释并用1N HCl洗涤。有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥，随后过滤 并浓缩。得到的黄色残余物经硅胶柱纯化(洗脱液：20％EtOAc/己烷)， 得到浅黄色粉末状的化合物146(0.12g，84％)。MS m/z 534(M+H+)。
通过实施例3的方法中的相关步骤并用合适的起始原料、试剂和 溶剂取代，制备以下化合物：
化 名称 MS
合
物
131 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯- 550
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
132 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二 556
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
133 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 529
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
134 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 531
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
135 N-(4-氨基磺酰基-苄基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二 615
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
136 (8E)-N-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8- 586
六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺
137 N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二 584
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
138 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二 556
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
139 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯- 550
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
140 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉 412
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
141 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8- 406
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
142 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8- 406
六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化 名称 MS
合
物
143 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉 412
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
144 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 385
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
145 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环 387
庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
147 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟- 540
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
148 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟- 540
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
149 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 534
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
150 N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 513
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
151 N-(吗啉-4-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 515
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
152 N-(吡啶-2-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 523
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
153 N-(吡啶-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 523
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
154 N-(4-氨基磺酰基-苯基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二 601
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
155 N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 537
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化 名称 MS
合
物
156 N-(吡啶-4-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯 537
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
157 N-(2-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯- 551
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
170 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 483
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
171 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 483
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
180 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4- 489
基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺，
181 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4- 489
基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
182 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 462
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
183 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-基 462
-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
184 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺 561
酰基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
185 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基 567
磺酰基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰
胺
188 (8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六 561
氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-
甲酮
化 名称 MS
合
物
189 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯- 522
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
190 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 516
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
191 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 516
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
192 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯- 522
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
193 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 495
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
194 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯 497
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
195 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯- 550
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
196 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二 556
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
197 N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二 556
氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
198 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯- 550
苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
199 N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯 529
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
200 N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯 531
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化 名称 MS
合
物
201 (8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，5-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六 516
氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
202 N-[(1R)-1-苯基-丙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 548
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
203 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯 550
基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-甲酰胺
204 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯 550
基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-甲酰胺
205 N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟- 548
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
206 (8E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六 575
氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，2′]联吡啶
基-1-基)-甲酮
207 N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉 546
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
208 N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯 562
基)-8-(4-氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-甲酰胺
209 N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟 560
-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
210 N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基- 533
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
化 名称 MS
合
物
211 N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲 560
氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰
胺
212 N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧 546
基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
213 N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧 546
基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
214 N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲 552
氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰
胺
215 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯 562
基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
216 N-[(1R)-茚满-1-基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基- 558
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
217 N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉 525
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
219 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-1-环己基-8-(4-氟-苄 488
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
220 N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氟-苄叉基)-1-(4- 552
三氟甲基-嘧啶-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑
-3-甲酰胺
221 N-[(1R，2R)-2-羟基-环戊基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯 526
基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
化 名称 MS
合
物
222 N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧 547
基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
223 (8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑 370
-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
224 N-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄 535
叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
225 N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4- 535
氟-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
226 N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯 551
基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡
唑-3-甲酰胺
227 N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4- 547
甲氧基-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
234 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉 422
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
238 (8E)-(2S)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 482
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
239 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉 422
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
240 (8E)-(2S)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 482
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
241 (8E)-(2S)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢- 480
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
化 名称 MS
合
物
242 N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲 420
基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
243 (8E)-[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯 351
并吡唑-3-基]-咪唑-1-基-甲酮
244 N-[1-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氟- 450
苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲
酰胺
245 (8E)-(2R)-2-{[8-(3-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 482
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
246 N-[1-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氯- 452
苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
247 (8E)-(2R)-2-{[8-(4-氯-苄叉基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三 482
烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
248 (8E)-(2R)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢- 480
环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯
249 N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-1-甲 434
基-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
250 N-[(1R)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉 436
基)-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺
其他化合物可根据本领域技术人员已知的合成方法制备，不同之 处仅在于本方法中使用的可能的起始原料、试剂和的条件。
生物学实施例
以下实施例说明本发明的化合物是CB受体调节剂，可用于治疗、 改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾 病。
实施例1
用于CB1或CB2激动剂或反向激动剂的结合测定
人CB1受体和CB2受体在用pcDNA3 CB-1(人)或pcDNA3 CB-2 (人)转染的SK-N-MC细胞中稳定表达。在标准细胞培养条件下，在 37℃/5％CO2气氛中，让细胞在T-180细胞培养瓶中生长。经胰酶消 化而收获细胞，在匀浆缓冲液(10mM Tris、0.2mM MgCl2、5mM KCl、 含有蛋白酶抑制剂抑蛋白酶肽、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制剂A和杆菌 肽)中匀浆并离心(2000g)。上清液再在2M蔗糖中离心(31,300g)，得 到半纯化的膜沉淀。将沉淀物重悬浮于匀浆液中，在-80℃贮存。
在测定当天，将沉淀物在冰上融化并稀释于测定缓冲液(50mM Tris-HCl、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、0.5mg/ml无脂肪酸牛血清 白蛋白，pH7.5)中。将稀释的膜沉淀与缓冲液、或试验化合物或标准 品和放射性配体[H]3+-CP-55,940(0.2nM)一起加入到96孔聚丙烯板 的各孔中。在含WIN 55,212(10μM)的各孔中测定非特异性结合。将 板子盖好，在30℃孵育90分钟。在将内容物吸到用0.5％聚乙烯亚胺 预先润湿的Packard Unifilter GF/C滤器底板上。漂清聚丙烯板的各孔， 再用0.9％盐水-0.5％吐温20溶液抽吸7次。干燥Unifilter板，将闪烁 混合液加入到各孔中，在TopCount闪烁计数器中定量测定代表结合 的计数。
CB1受体和CB2受体结合结果
对于被测化合物，IC50结合值得自使用了不同试验浓度的抑制百 分比研究。结合值用线性回归计算得出。
对于无IC50结合值的化合物，抑制百分比(％抑制)自以下浓度的 试验化合物获得：(1)1μM、(2)0.2μM、(3)0.0001μM、(4)0.0003μM、(5)所 示值为平均抑制百分比、(6)2μM、(7)0.015μM、(8)0.25μM、(9)0.003μM、 (10)0.5μM、(11)0.002μM、(12)0.008μM或(13)0.0125μM。
表1
大麻素CB1受体结合IC50(μM)
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50
1 0.2 83 0.1，(5)90％ 165 (2)79％
2 (1)21％ 84 0.7，(5)67％ 166 (2)24％
3 1.3，(1)60％ 85 (5)39％ 167 (2)57％
4 (1)51％ 86 (8)0％ 168 (2)18％
5 (1)22％ 87 (8)4％ 169 (2)24％
6 (1)26％ 88 (1)2％ 170 (2)29％
7 1.1，(1)68％ 89 (1)11％ 171 (2)2％
8 (1)30％ 90 (1)1％ 172 (2)64％
9 (1)18％ 91 0.3，(1)68％ 173 (2)32％
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50
10 (1)0％ 92 0.1，(1)86％ 174 (2)0％
11 (1)17％ 93 0.4，(1)70％ 175 (2)30％
12 (1)36％ 94 (1)38％ 176 (2)4％
13 (1)0％ 95 (1)36％ 177 (2)4％
14 (1)29％ 96 (1)0％ 178 (2)29％
15 (1)58％ 97 (1)38％ 179 (2)0％
16 (1)21％ 98 (1)51％ 180 (2)40％
17 (1)37％ 99 (1)17％ 181 (2)32％
18 (1)3％ 100 (1)31％ 182 (2)21％
19 (1)18％ 101 (1)28％ 183 (2)0％
20 (1)4％ 102 0.6，(1)77％，(10)55％ 184 0.05，(2)78％
21 (1)32％ 103 0.3，(1)76％，(10)56％ 185 0.03，(2)75％
22 (1)58％ 104 (1)19％ 186 (2)12％
23 (1)0％ 105 (1)2％ 187 (2)12％
24 (1)28％ 106 (1)45％ 188 0.1，(2)64％
25 51％，(1)71％， 107 0.3，(1)72％，(10)59％ 189 0.05，(2)78％
(10)30％
26 63％，(1)70％， 108 44％，(1)55％，(10)33％ 190 0.08，(2)76％
(6)55％
27 (1)0％ 109 0.3，(1)72％，(10)60％ 191 (2)47％
28 0.1，(1)65％ 110 56％，(1)63％，(10)48％ 192 (2)45％
29 (1)13％ 111 54％，(1)62％，(10)45％ 193 (2)43％
30 (1)28％ 112 (1)49％ 194 (2)19％
31 (1)0％ 113 53％，(1)62％，(10)44％ 195 (2)63％
32 (1)0％ 114 (1)17％ 196 (2)67％
33 (1)0％ 115 0.5，(1)79％，(10)67％ 197 0.03，(2)83％
34 (1)0％ 116 (1)14％ 198 0.02，(2)87％
35 (1)22％ 117 (1)44％ 199 (2)30％
36 (1)25％ 118 (1)4％ 200 (2)15％
37 (1)15％ 119 (1)39％ 201 (2)11％
38 (1)39％ 120 (1)9％ 202 0.01，(2)91％
39 (1)0％ 121 0.4，(1)80％，(10)70％ 203 (2)37％
40 0.07，(1)84％ 122 (1)0％ 204 0.03，(2)88％
41 0.5，(1)68％ 123 (1)47％ 205 0.02，(2)93％
42 0.3，(1)65％ 124 (1)14％ 206 0.08，(2)73％
43 (1)14％ 125 (1)0％ 207 0.02，(2)90％
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50
44 0.2，(1)82％ 126 (1)0％ 208 0.07，(2)76％
45 0.7，(1)54％ 127 (1)36％ 209 0.03，(2)88％
46 (1)45％ 128 (1)0％ 210 0.04，(2)76％
47 0.1，(1)91％ 129 94％，(8)100％， 211 0.007，(2)92％
(12)90％，(11)92％
48 0.3，(1)63％ 130 0.06，(8)84％ 212 0.006，(2)94％
49 (1)33％ 131 0.006，(8)93％，(7)53％ 213 0.06，(2)71％
50 (1)32％ 132 0.005，(8)94％，(7)64％ 214 0.007，(2)95％
51 (1)36％ 133 0.1，(8)66％ 215 0.01，(2)88％
52 (1)26％ 134 (8)58％ 216 0.009，(2)91％
53 (1)33％ 135 0.05，(8)65％ 217 0.06，(2)75％
54 (1)18％ 136 (8)39％ 222 0.03，(2)48％
55 (1)50％ 137 0.01，(8)77％，(7)57％ 223 (2)40％
56 (1)0％ 138 0.03，(2)71％ 224 0.008，(2)87％
57 (1)35％ 139 0.05，(2)72％ 225 0.005，0.006，
0.007，(2)90％，
(2)89％，(5)96％
58 0.2，(1)75％ 140 0.006，(2)97％ 226 0.04，(2)72％
59 (1)27％ 141 0.006，(2)95％ 227 0.009，(2)90％
60 (1)38％ 142 0.01，(2)83％ 228 (2)0％
61 (1)36％ 143 0.002，77％，(2)99％， 229 0.06，(2)73％
(11)55％
62 (1)5％ 144 0.03，(2)69％ 230 0.3
63 (1)29％ 145 (2)54％ 231 0.3
64 (1)51％ 146 0.008，0.01，(2)93％， 232 0.3，(2)0％
(2)94％
65 (1)29％ 147 0.007，(2)94％ 233 (2)0％
66 (1)16％ 148 0.08，(2)69％ 234 0.02，(2)87％
67 (1)44％ 149 0.1，(2)66％ 235 (2)0％
68 (8)0％ 150 0.1，(2)65％ 236 (2)0％
69 (8)23％ 151 (2)51％ 237 0.3，(2)0％
70 (5)37％ 152 47％，(2)66％，(13)28％ 238 0.03，(2)85％
71 (5)43％ 153 (2)44％ 239 0.03，(2)80％
72 (5)38％ 154 (2)33％ 240 0.2，(2)35％
73 (5)24％ 155 0.07，(2)72％ 241 0.2，(2)33％
74 (5)1％ 156 (2)50％ 242 0.02，(2)80％
75 0.2，(5)77％ 157 0.1，(2)68％ 243 (2)0％
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50
76 (5)44％ 158 (2)14％ 244 0.1，(2)68％
77 51％，(5)57％， 159 (2)40％ 245 0.006，(2)68％
(1)44％
78 0.4，(5)59％ 160 (2)2％ 246 (2)0％
79 (5)37％ 161 (2)35％ 247 0.002，(2)91％
80 0.7，(5)51％ 162 (2)16％ 248 0.007，(2)89％
81 (5)42％ 163 (2)44％
82 1，(5)46％ 164 (2)26％
表2
大麻素CB2受体结合IC50(μM)
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50
1 0.3 83 0.01，(5)98％ 165 (2)98％
2 53％ 84 11％ 166 (2)75％
3 26％ 85 5％ 167 (2)97％
4 36％ 86 (8)22％ 168 (2)11％
5 34％ 87 (8)0％ 169 (2)14％
6 4％ 88 32％ 170 (2)27％
7 12％ 89 0％ 171 (2)38％
8 5％ 90 2％ 172 (2)41％
9 4％ 91 0％ 173 (2)19％
10 8％ 92 0.2，(1)82％ 174 (2)33％
11 21％ 93 58％ 175 (2)36％
12 31％ 94 1％ 176 (2)43％
13 14％ 95 35％ 177 (2)27％
14 7％ 96 72％，(1)94％， 178 (2)29％
(7)50％
15 54％ 97 0.3，(1)71％ 179 (2)29％
16 68％ 98 43％ 180 (2)86％
17 11％ 99 24％ 181 (2)57％
18 23％ 100 9％ 182 (2)31％
19 51％ 101 0.04，(1)97％ 183 (2)14％
20 28％ 102 59％ 184 (2)27％
21 26％ 103 57％ 185 (2)56％
22 25％ 104 93％ 186 (2)58％
23 24％ 105 82％ 187 (2)23％
24 0％ 106 95％ 188 (2)36％
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50
25 19％ 107 64％ 189 (2)17％
26 29％，(1)35％，(6)22％ 108 100％ 190 (2)12％
27 0％ 109 48％ 191 (2)7％
28 11％ 110 59％ 192 (2)7％
29 18％ 111 65％ 193 (2)16％
30 0.6，(1)65％ 112 16％ 194 (2)10％
31 35％ 113 28％ 195 (2)37％
32 0％ 114 47％ 196 (2)49％
33 0％ 115 99％ 197 (2)67％
34 0％ 116 24％ 198 (2)68％
35 36％ 117 22％ 199 (2)30％
36 0％ 118 31％ 200 (2)6％
37 10％ 119 38％ 201 (2)0％
38 0％ 120 16％ 202 (2)9％
39 30％ 121 95％ 203 (2)30％
40 75％，(1)84％，(7)65％ 122 0％ 204 (2)34％
41 46％ 123 14％ 205 (2)27％
42 0.3，(1)52％ 124 47％ 206 (2)22％
43 42％ 125 30％ 207 (2)1％
44 0.6，(1)75％ 126 65％ 208 (2)31％
45 42％ 127 0％ 209 (2)8％
46 0％ 128 0％ 210 (2)49％
47 0.03，(1)94％ 129 (8)86％ 211 (2)37％
48 42％ 130 (8)98％ 212 (2)42％
49 9％ 131 (8)34％ 213 (2)19％
50 31％ 132 (8)42％ 214 (2)43％
51 30％ 133 (8)29％ 215 (2)24％
52 21％ 134 (8)28％ 216 (2)33％
53 52％ 135 (8)25％ 217 (2)52％
54 41％ 136 (8)18％ 221 (2)24％
55 18％ 137 (8)0％ 222 (2)41％
56 42％ 138 (2)22％ 223 (2)58％
57 29％ 139 (2)30％ 224 (2)4％
58 74％，(1)98％，(7)65％ 140 (2)100％ 225 (1)16％，(2)6％，
(2)9％
59 60％ 141 (2)97％ 226 (2)48％
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50
60 38％ 142 (2)98％ 227 (2)19％
61 71％ 143 (2)100％ 228 (2)45％
62 5％ 144 (2)90％ 229 0.02，(2)95％
63 69％ 145 (2)68％ 230 0.04
64 0.6，(1)70％ 146 2.3，3％， 231 0.2
(2)10％
65 52％ 147 (2)23％ 232 0.06(2)81％
66 33％ 148 (2)39％ 233 (2)20％
67 55％ 149 (2)4％ 234 0.06，(2)93％
68 (8)27％ 150 (2)3％ 235 (2)41％
69 (8)12％ 151 (2)15％ 236 (2)41％
70 3％ 152 (2)21％ 237 0.1，(2)64％
71 32％ 153 (2)0％ 238 0.01，(2)93％
72 10％ 154 (2)7％ 239 0.02，(2)91％
73 8％ 155 (2)8％ 240 0.04，(2)78％
74 10％ 156 (2)36％ 241 0.1，(2)62％
75 27％ 157 (2)5％ 242 0.1，(2)50％
76 38％ 158 (2)0％ 243 (2)0％
77 28％ 159 (2)3％ 244 0.02，(2)78％
78 23％ 160 (2)75％ 245 0.002，(2)93％
79 29％ 161 (2)3％ 246 (2)15％
80 23％ 162 (2)5％ 247 0.001，(2)96％
81 28％ 163 (2)7％ 248 0.003，(2)96％
82 0.06，(5)88％ 164 (2)94％
CB1或CB2激动剂或反向激动剂的改进结合测定
进行了另外的受体结合测定，并进行了如下所述的微小的改动。
人CB1和CB2受体稳定表达于CHO细胞中，分别如 Rinaldi-Carmona，M.、Calandra，B.、Shire，D.、Bouaboula，M.、Oustric， D.、Barth，F.、Casellas，P.、Ferrara，P.和Le Fur，G.(1996)J.Pharmacol. Exp.Ther.，278：871-878和Munro，S.，Thomas，K.L.和Abu-Shaar，M. (1993)Nature，361：61-65所述。将[3H]CP 55940(0.5nM)用作CB1受 体结合测定的放射性配体。将[3H]WIN 55212(0.8nM)用作CB2受体 结合测定的放射性配体。在37℃孵育120分钟。
受体的特异性配体结合定义为在过量未标记配体存在下测定的 总结合和非特异性结合之差。结果以在试验化合物存在下获得的对照 特异性结合百分比((测得的特异性结合/对照特异性结合)x100)表示。
用Hill方程曲线拟合(其中Y＝特异性结合，D＝最小特异性结合， A＝最大特异性结合，C＝化合物浓度，C50＝IC50，而nH＝斜率因子) 由双份平均值产生的竞争性曲线进行非线性回归分析，来测定IC50 值(引起对照特异性结合的最大值的一半的抑制浓度)：
(Y＝D+[(A-D)/(1+(C/C50)nH)]
CB1和CB2受体结合结果
对于试验化合物而言，IC50结合值得自抑制百分比研究，其中使 用不同试验浓度。结果如表3所示。
表3
CB1/CB2受体结合IC50(μM)
Cpd CB1 IC50 CB2 IC50
164 0.87 0.23
230 0.37 0.092
231 ＞3 1.8
237 ＞3 0.69
实施例2
用于对胞内腺苷酸环化酶活性影响的CB1或CB2激动剂和反向激动 剂的基于功能性细胞的测定
CB1受体和CB2受体是通过Gi-蛋白影响细胞功能的G-蛋白偶 联受体(GPCR)。这些受体调节胞内腺苷酸环化酶的活性，该酶反过 来产生胞内信号信使环AMP(cAMP)。
在基线或在非配体结合条件下，这些受体是组成活性的，主要抑 制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合引起进一步受体活化，对腺苷酸 环化酶活性产生额外抑制。反向激动剂的结合抑制受体的组成活性并 导致腺苷酸环化酶活性提高。
通过监控胞内腺苷酸环化酶活性，可以测定化合物作为激动剂或 反向激动剂的能力。
测定
在SK-N-MC细胞中评价了试验化合物，所述细胞是采用标准转 染技术，用pcDNA3-CRE β-gal和pcDNA3 CB1受体(人)或pcDNA3 CB2受体(人)的人cDNA进行了稳定转染。对于表达CRE β-gal，细 胞产生β-半乳糖苷酶，以响应由cAMP引起的CRE启动子活化。表 达CRE β-gal和人CB1受体或人CB2受体的细胞，当用CB1/CB2激 动剂处理时将产生较少β-半乳糖苷酶，而当用CB1/CB2反向激动剂 处理时，则产生较多β-半乳糖苷酶。
细胞生长
在标准细胞培养条件下，在37℃/5％CO2气氛和培养基(其中该 培养基补充有2mM L-谷氨酸、1M丙酮酸钠和10％FBS(胎牛血清) 和抗生素)中，让细胞在96孔板中生长。3天后，除去培养基，将溶 于试验培养基的试验化合物(其中培养基中补充了含0.1％低脂肪酸的 BSA(牛血清蛋白))加入到细胞中。将板在37℃孵育30分钟，板上的 细胞再用毛喉素处理4-6小时，再洗涤并裂解细胞。用市售试剂盒的 试剂(Promega Corp.Madison，WI)和Vmax读板器(Molecular Devices， Inc)定量测定β-半乳糖苷酶活性。
CB1受体介导的CRE β-gal表达的变化
对于表达CRE β-gal和CB1受体的细胞，CB1激动剂以剂量依 赖性方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB1反向激动剂以剂量依赖性 方式增加β-半乳糖苷酶活性。
毛喉素诱导的β-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定： 将溶媒处理的细胞活性值设置为100％，将测得的经相应化合物处理 的细胞的β-半乳糖苷酶活性表示为占经溶媒处理的细胞活性的百分 率。
CB1受体结果
被测化合物的功能活性的EC50值用线性回归计算得出，并得自 使用了不同化合物浓度的研究。
如试验化合物未获得EC50值，则所示值(％)表示功能活性的改变 并得自使用一种化合物浓度的研究。
表4
CB1受体功能性反向激动剂EC50(μM)
Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50
3 0.07 113 0.1 184 0.003
8 0.4 114 0.04 185 ＜0.003
25 1.2 117 0.3 188 0.01
26 0.6 118 0.1 189 0.01
28 0.05 120 0.1 190 0.009
41 0.1 122 0.06 197 0.003
42 0.3 123 2.9 202 0.009
45 1.1 124 3.4 204 0.003
48 0.3 128 2.7 205 0.009
55 0.4 131 ＜0.03 206 0.01
75 0.07 132 0.01 207 0.007
77 0.1 133 0.03 208 0.01
78 0.2 134 0.01 209 0.01
79 0.5 135 ＜0.03 210 0.02
80 0.06 136 0.03 211 0.02
81 0.3 137 0.03 212 0.02
84 0.1 138 0.1 213 0.01
85 0.3 146 0.02 214 0.03
91 0.07 147 0.03 215 0.01
92 0.09 148 0.2 216 0.05
93 0.05 149 0.06 217 0.02
94 0.2 150 0.02 222 0.03
99 0.2 151 0.06 224 0.004
102 0.07 152 0.2 225 0.001
Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50
104 0.1 155 0.03 226 0.003
110 0.1 156 0.09 227 0.002
111 0.09 157 0.04
112 0.06 172 0.1
表5
CB1受体功能性激动剂EC50(μM)
Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50
40 0.1 230 1.0 244 0.6
58 1.4 231 ＞5 245 0.08
83 1.7 232 ＞5 247 0.008
107 19.8 234 0.008 249 ＞5
116 0.3 237 1.7 250 ＞5
130 ＜0.03 238 0.15 251 0.41
165 0.03 239 0.02 252 ＞5
167 0.05 240 1.6 253 ＞5
198 0.02 241 2.8 254 0.08
229 0.06 242 0.03
表6
CB1受体功能活性
Cpd Activity Cpd Activity Cpd Activity
4 22％ 27 11％ 87 40％
7 32％ 44 26％ 105 25％
12 11％ 47 11％ 109 10％
14 8％ 64 24％ 115 25％
15 18％ 68 35％ 121 35％
17 22％ 69 30％ 126 2％
21 7％ 82 20％ 127 3％
22 24％ 86 30％
CB2受体介导的CRE β-gal表达的变化
对于表达CRE β-gal和CB2受体的细胞，CB2激动剂以剂量依 赖性方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激动剂以剂量依赖性 方式增加β-半乳糖苷酶活性。
毛喉素诱导的β-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定： 将溶媒处理的细胞活性值设置为100％，将测得的经相应化合物处理 的细胞的β-半乳糖苷酶活性表示为占经溶媒处理的细胞活性的百分 率。
CB2受体功能活性结果
被测化合物功能活性的EC50值用线性回归计算得出，并得自使 用了不同化合物浓度的研究。
对于化合物142，数值为1％表示功能活性的改变并得自使用了 一个化合物浓度的研究。
表7
CB2受体功能激动剂EC50(μM)
Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50
229 0.002 239 0.0006 249 0.047
230 0.002 240 0.013 250 0.13
231 0.012 241 0.018 251 0.003
232 0.009 242 0.011 252 0.019
234 0.005 244 0.005 253 0.20
237 0.009 245 0.001 254 0.002
238 0.001 247 0.004
用于对胞内腺苷酸环化酶活性影响的CB1或CB2激动剂的基于功能 性细胞的改进测定法
用微小的改动实施了另外的功能活性研究。用发光Beta-Glo测定 系统(Promega Corp.Madison，WI)和Orion微孔板发光计(Berthold Detection Systems，Oak Ridge，TN)定量测定了β-半乳糖苷酶活性。用 GraphPad Prism和四参数的逻辑斯蒂方程计算EC50值。
CB1/CB2受体结果
试验化合物的功能活性EC50值(示于表8中)得自使用不同化合 物浓度的研究。除了Cpd 237(n＝3)外，每种化合物测定了一个样品。
表8
CB1/CB2受体功能活性EC50(μM)
Cpd CB1 EC50 CB2 EC50
164 ＞1.0 0.025
230 ＞1.0 0.011
231 ＞1.0 0.082
232 ～3.2 0.15
233 ～4.4 ～1.3
237 3.6 3.2
实施例3
急性处理(Ob/Ob小鼠)
在贪食肥胖的ob/ob小鼠中，测定急性、单剂量给予本发明化合 物的效果。口服给予(管饲)动物试验化合物或溶媒。监测体重、血浆 甘油三酯和血糖。
与给予溶媒的动物比较，给予试验化合物的动物在体重、血浆甘 油三酯和血糖上的相对剂量依赖性降低。
芥子油诱发的结肠炎模型
在远端结肠中，芥子油诱发的结肠炎模型的特征为：粘膜上皮损 害的不连续性模式、粘膜下层水肿、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中 性粒细胞和淋巴细胞)浸润至粘膜和粘膜下层、结肠湿重增加、结肠 长度减少、腹泻和表观炎症(参见Kimball E.S.，Palmer J.M.，D′Andrea M.R.，Hornby P.J.和Wade P.R.，Acute colitis induction by oil of mustard results in later development of an IBS-like accelerated upper GI transit in mice(由芥子油诱发的急性结肠炎导致大鼠后来发生IBS样 加速的上消化道通过)，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，2005， 288：G1266-1273)。
结肠炎的诱发
使用雄性CD-1小鼠(Charles River Laboratories，Kingston，NC) (9-11周龄)和新鲜的芥子油(OM)(异硫氰酸烯丙酯，98％纯度， Sigma-Aldrich St.Louis，MO)。
小鼠(每处理组9只)用氯胺酮/赛拉嗪(xylasine)(Sigma，St.Louis， MO)暂时麻醉并经注射器(装有顶端带球22G针头)结肠内(至4cm深 处)给予0.5％OM在30％乙醇中的溶液(50μL)。
为评价预防方案，在结肠炎诱发前一天口服给予试验化合物；或 为了评价治疗方案，在结肠炎诱发后一天口服给予试验化合物。此后 每天口服给予试验化合物。在OM给予后两天，给予最后的试验化合 物的剂量。
在OM给予后三天，将动物处死。切除结肠，检查炎症体征， 在去掉排泄物后称重并测量盲肠远端至肛门的长度。检查排泄物的腹 泻特征。取出第1至第4厘米间的远端结肠并置于10％中性缓冲福尔 马林中供组织学分析用。
肉眼观察和标准
对结肠炎症的肉眼观察(结肠损害的测定)、结肠重量和长度、粪 便硬度和外观指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。
将每一结肠的四个观察得分合并，从而合并得到0分表示正常结 肠，而合并得到15分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以 Graphpad Prism 4.0进行了统计分析。
显微镜检查(组织学检查)
组织的组织学分析包括用苏木精-伊红染料对石蜡包埋的组织切 片进行染色。由对样品组不知情的研究者使用光学显微镜检查法检查 组织。
组织学观察和标准
对上皮损害、细胞浸润和平滑肌结构的损伤或改变(肌肉损害的 测定)的显微镜观察指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。
合并每一结肠的得分，从而合并得到0分表示正常结肠，合并得 到9分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以Graphpad Prism 4.0 进行了统计分析。
标准和观察结果
结肠炎的预防性和治疗性治疗方案的结果
将在预防和治疗方案中各治疗组的肉眼得分和显微镜得分结果 分别合并算出平均得分并表示为结肠炎的抑制百分比(％抑制)。试验 数(#)表示各剂量水平的实验数量。
表9
预防性方案
化合 剂量 试验 ％Inh(目测) ％Inh(显微)
物 (mg/kg) 数
(#)
96 2.5 1 8.0±16.7 ND
96 5 2 10.8±13.4 ND
108 2.5 1 51.2±19.1 ND
108 5 2 13.4±13.3 ND
表10
治疗性方案
化合 剂量 试验 ％Inh(目测) ％Inh(显微)
物 (mg/kg) 数
(#)
96 5 1 7.6±11.5 ND
198 5 1 41.0±17 ND
228 5 1 51.7±13.2 ND
229 5 1 56.9±11.6 ND
230 5 1 25.9±24.7 ND
231 5 1 -19±20.7 ND
实施例5
葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的结肠炎模型
在远端结肠中，DSS结肠炎模型的特征为：粘膜上皮损害的不连 续模式、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞)浸润至 粘膜和粘膜下层、结肠湿重减轻、结肠长度减少和腹泻(参见Blumberg R.S.，Saubermann L.J.和Strober W.，Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease(粘 膜炎症的动物模型及其与人炎性肠病的相关性)，Current Opinion in Immunology，1999，第11卷：648-656；Egger B.，Bajaj-Elliott M.， MacDonald T.T.，Inglin R.，Eysselein，V.E.和Buchler M.W.， Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis： Cytokine profile and dose dependency(急性鼠葡聚糖硫酸钠诱发结肠 炎的表征：细胞因子特征与剂量依赖性)，Digestion，2000，第62卷： 240-248；Stevceva L.，Pavli P.，Husband A.J.和Doe，W.F.，The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphate sodium induced colitis：B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it(葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎急性期的炎性浸 润：B细胞应答的不同取决于用于诱发结肠炎的DSS百分比)，BMC Clinical Pathology，2001，第1卷：3-13；和Diaz-Granados，Howe K.，Lu J.和McKay D.M.，Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology，but not altered epithelial ion transport，is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity(通过抑制磷酸二酯酶活性降低 葡聚糖硫酸钠诱发的结肠组织病理症状，但不改变上皮细胞离子运 输)，Amer.J.Pathology，2000，第156卷：2169-2177)。
结肠炎的诱发
在7天时间内向雌性Balb/c小鼠(10-13周龄)随意提供5％DSS 溶液(分子量为45kD)(用自来水配制)。每天补充DSS溶液并测定消 耗量。
在结肠炎诱发当天，口服给予小鼠试验化合物，此后每天给予。 在最初给予DSS后六天，给予最后的试验化合物。
在最初给予DSS后七天，将动物处死。切除结肠，检查炎症体 征，在去掉排泄物后称重并测量盲肠远端至肛门的长度。检查排泄物 的腹泻特征。取出第1至第4厘米间的远端结肠并置于10％中性缓冲 福尔马林中供组织学分析用。
肉眼观察和标准
对结肠炎症的肉眼观察(结肠损害的测定)、结肠长度、粪便硬度 和外观指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。
将每一结肠的三个观察得分合并，从而合并得到0分表示正常结 肠，而合并得到11分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以 Graphpad Prism 4.0进行了统计分析。
显微镜检查(组织学检查)
组织的组织学分析包括用苏木精-伊红染料对石蜡包埋的组织切 片进行染色。由对样品组不知情的研究者使用光学显微镜检查法检查 组织。
组织学观察和标准
对上皮损害、细胞浸润和平滑肌结构的损伤或改变(肌肉损害的 测定)的显微镜观察指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。
将每一结肠的得分合并，从而合并得到0分表示正常结肠，而合 并得到9分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以Graphpad Prism 4.0进行了统计分析。
标准和观察结果
结肠炎治疗方案结果
将各治疗组的肉眼得分和显微镜得分结果分别合并算出平均得 分并表示为结肠炎的抑制百分比(％抑制)。
实施例6
术后炎性肠梗阻
急性胃肠炎症可由于手术期间直接扰动肠或由于严重的身体创 伤而引起。炎症通常导致发生肠郁积或肠梗阻，定义为暂时性损伤胃 肠协调运动。肠梗阻可发生在胃肠道的任何部分，例如胃、小肠和/ 或结肠。肠梗阻可以因任何引起肠梗阻的因素而引起，这些因素例如： 手术，例如腹部手术，例如移植手术或除移植手术外的腹部手术，整 形外科手术；创伤，例如跌倒、车祸、遭袭击，或因创伤而引起的任 何后遗症，例如四肢骨折、肋骨骨折、脊柱骨折、胸部损伤、缺血、 腹膜后损伤(retroperitoneal hecatomb)；腹膜内炎症，例如腹内脓毒症、 急性阑尾炎、胆囊炎、胰腺炎、输尿管绞痛、基础肺炎(basal pneumonia)；心肌梗塞；代谢紊乱；或其任何组合。
急性胃肠炎症并因此也是肠梗阻的最常见的原因之一是腹部手 术期间对肠的扰动。接触并摆弄肠引发肠壁内的炎性事件，导致抑制 神经肌肉器并失去胃肠运动协调性。由此而发生的“术后肠梗阻”特征 在于：延迟胃排空、小肠和结肠扩张、腹胀、失去正常的推进式收缩 型式和不能排气或排便。Holte，K.和H.Kehlet(2000)，“Postoperative ileus：a preventable event(术后肠梗阻：一种可预防的事件).”Br J Surg 87(11)：1480-93。在临床上，出现术后肠梗阻导致患者不适(腹胀、恶 心、呕吐)增加，是延长住院时间的主要原因。
使肠梗阻发生的机制是复杂的，包括激活交感神经反射、从下丘 脑-垂体轴释放抑制中枢的体液因子、从肠壁释放去甲肾上腺素以及 麻醉剂和止痛剂(Livingston，E.H.和E.P.Passaro(1990)“Postoperative ileus(术后肠梗阻).”Digestive Diseases and Sciences 35(1)：121-132；和 Bauer，A.J.，N.T.Schwarz等(2002)“Ileus in critical illness： mechanisms and management(危险疾病中的肠梗阻：机制与处理).” Curr Opin Crit Care 8(2)：152-7)。
潜伏在该过程中的主要事件，是在胃肠道壁内引发急性炎症反 应。采用啮齿动物术后肠梗阻模型的研究，证明了外肌层是具有高免 疫活性的区间。通常外肌层内的常驻者是给人深刻印象排列的常驻巨 噬细胞，其从食道到结肠形成广泛的细胞网络(Mikkelsen，H.B.(1995) “Macrophages in the external muscle layers of mammalian intestines(哺 乳动物肠外肌层内的巨噬细胞).”Histology and Histopathology 10： 719-736；and，Kalff，J.C.，W.H.Schraut等(1998)“Surgical manipulation of the gut elicits an intestinal muscularis inflammatory response resulting in paralytic ileus(内脏手术操作引发导致麻痹性肠 梗阻的肠肌层炎症反应).”Annals of Surgery 228：652-663)，并保持平 稳以防止胃肠道损伤。腹部手术期间对肠的扰动激活该巨噬细胞网 络，引发局部分子炎症反应。激活的巨噬细胞释放促炎细胞因子和趋 化因子，它们抑制神经肌肉器并诱导在血管内皮表达粘附分子(Kalff， Schraut等(1998)；Kalff，J.C.，N.T.Schwarz等(1998)“Leukocytes of the intestinal muscularis：their phenotype and isolation(肠肌层的白细胞：其 表型与分离).”J Leukoc Biol 63(6)：683-91；Josephs，M.D.，G.Cheng 等(1999)“Products of Cyclooxygenase-2 catalysis regulate postoperative bowel motility(环加氧酶-2催化作用的产物调节术后肠运动).”J Surg Res 86(1)：50-4；Kalff，J.C.，T.M.Carlos等(1999)“Surgically induced leukocytic infiltrates within the rat intestinal muscularis mediate postoperative ileus(大鼠肠肌层内手术诱发的白细胞浸润介导术后肠 梗阻).”Gastroenterology 117：378-387；Kalff，J.C.，W.H.Schraut等 (2000)“Role of inducible nitric oxide synthase in postoperative intestinal smooth muscle dysfunction in rodents(诱导型一氧化氮合酶在啮齿动 物的术后肠平滑肌功能失调中的作用).”Gastroenterology 118(2)： 316-27；和Wehner，S.，N.T.Schwarz等(2005)“Induction of IL-6 within the rodent intestinal muscularis after intestinal surgical stress(IL-6在肠 手术应急后啮齿动物肠肌层中的诱导).”Surgery 137(4)：436-46)。
这又反过来导致细胞炎症反应，该炎症反应的特征在于从体循环 募集白细胞(单核细胞、嗜中性粒细胞、t-细胞、肥大细胞)(Kalff，J.C.， N.T.Schwarz等(1997)“Phagocyte activation and infiltration of the intestinal muscularis with impairment of small bowel motility after surgical manipulation(手术操作后伴有小肠运动受损的肠肌层吞噬细 胞的激活和浸润).”Langenbecks Archiv für Chirurgie Suppl.：425-428； and，Kalff，J.C.，B.M.Buchholz等(1999)“Biphasic response to gut manipulation and temporal correlation of cellular infiltrates and muscle dysfunction in rat(大鼠中对内脏操作和细胞浸润及肌肉功能失调的时 间相关的双相反应).”Surgery 126(3)：498-509)。浸润白细胞释放额外 的细胞因子以及前列腺素、一氧化氮、蛋白酶和活性氧中间体，它们 进一步使神经肌肉功能失调(von Ritter，C.，R.Be等(1989) “Neutrophilic proteases： mediators of formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine-induced ileitis in rats(嗜中性蛋 白酶：大鼠中诱发回肠炎的甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸介质).” Gastroenterology 97(3)：605-9；和Bielefeldt，K.及J.L.Conklin(1997) “Intestinal motility during hypoxia and reoxygenation in vitro(在体外低 氧和再氧合过程中的肠运动).”Dig Dis Sci 42(5)：878-84)。
本发明化合物通过抑制免疫活化的循环白细胞流入胃肠道的肌 肉壁，或通过抑制其活性，来预防或治疗肠梗阻。本发明化合物还通 过预防导致胃肠收缩功能受损的炎症后遗症来预防或治疗肠梗阻。
术后肠梗阻的诱发
雄性CD-1小鼠通过吸入异氟烷后麻醉并准备手术。剃掉该小鼠 腹部的毛，再用消毒液进行处理。然后给动物盖上手术盖布，露出腹 部。实施中线剖腹手术，取出整个小肠放到无菌盖布上。然后用两个 湿润的无菌带棉签头的涂药器，沿长度方向从特赖(Treitz)韧带到回盲 肠接点轻轻地压小肠。再把小肠放回腹腔，用两层缝线缝合切口。
给予化合物
将年龄相称的小鼠随机分组(每组6只动物)，在剖腹术前1小时 腹膜内注射(i.p.)含不同剂量的试验化合物的“溶媒”(5％乙醇/5％吐温 80(Tween 80)/90％的5％葡聚糖水溶液(重量体积比)的混合液)。第二 组腹膜内注射溶媒。第三组胃内给予(1mg/kg)溶于20％羟丙基甲基葡 聚糖水溶液中的地塞米松(dexamethasone)混合液(1mg/ml)，在手术前 2天和剖腹术后5小时每天一次。第四组没有接受干预措施，作为自 然对照。
测量胃肠运动的方法-上胃肠通过-异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖 技术
在剖腹术后24小时测量上胃肠通过。采用18号进食管胃内给予 来给小鼠饲喂试验餐，该试验餐由150μL的FITC-葡聚糖溶液(5 mg/ml 70,000分子量葡聚糖(与异硫氰酸荧光素缀合)的0.5％羟丙基甲 基纤维素/去离子水)组成。在经口给予FITC-葡聚糖试验餐后，把动 物放回其居住笼内。在45分钟的测试期后，用过量异氟烷使小鼠安 乐死后进行放血。取出从下部食管括约肌到末端结肠的整个胃肠道。 沿肠系膜界打开肠节段。将组织、胃的腔内容物(luminal content)、10 个均等段的小肠、盲肠和3个均等段的结肠置于单独的装有1ml PBS 的Eppendorf管中。该组织在台式涡旋器上进行剧烈混合，通过离心 沉淀固体物质。在96孔荧光读板器上重复读清澈上清液等份试样， 以定量各个肠段的荧光信号大小。
利用这些值计算几何中心(Geometric Center，REF)，几何中心定 义为荧光信号沿胃肠道的加权平均分布：
GC＝∑(每段总荧光信号％×段数)/100
GC值越高，代表在1-15等级上的通过速度越快。正常小鼠在45 分钟试验期后表现出GC＝8。
髓过氧化物酶的显微镜组织学检查
在剖腹术后24小时收获的组织中进行显微镜组织学检查。激活 的免疫细胞例如嗜中性粒细胞和单核细胞表现出髓过氧化物酶活性。 在过氧化氢和过氧化物酶活性存在下，Hanker-Yates试剂(Polysciences Inc.)形成不溶的蓝黑色聚合物。从前述离心管收集小肠中段。通过沿 着肠系膜界打开肠管来制作肌肉层的整铺片，在衬有SylgardTM的平 皿(Petri dish)中使粘膜表面朝上并用大头针将其固定，使组织铺平。 使组织的长度伸长1.5倍，宽度伸长2.5倍，通过精细解剖取出粘膜。 然后剩余的肌层整铺片用100％乙醇固定45分钟，用PBS洗3次， 再放入含有0.1％过氧化氢和1mg/ml Hanker-Yates试剂(Polysciences， Inc)的PBS中孵育20分钟。在过氧化氢和过氧化物酶活性存在下， 该试剂聚合形成蓝黑色沉淀。整铺片用PBS洗涤第二次后，在载玻 片上封片，盖上盖玻片，在光学显微镜下观察。在6-8个相邻的200X 视野中统计含髓过氧化物酶的白细胞数，计算出平均细胞计数并作记 录。
术后肠梗阻结果
在正常动物的肠肌层很少存在髓过氧化物酶(MPO)阳性免疫细 胞。在手术操作小肠后，浸润白细胞的数量显著增加。在用地塞米松 或用本发明的试验化合物治疗后，该浸润数量和程度显著降低，其如 表11所示。
表11
处理 化合物 剂量(mg/kg) MPO-阳性细胞(每200X视野)
基线 无 - 0.23±0.08
手术操作 溶媒 0 254.3±8.9
地塞米松 1 29.8±3.9*
化合物237 1 57.8±17.0*
化合物237 3 41.3±9.4*
化合物237 10 77.7±25.7*
化合物237 30 60.3±20.9*
化合物232 10 127.6±25.7*
化合物232 30 60.2±20.8*
数据为平均±SE。由ANOVA、接着是Bonferroni修正差别检验 统计显著性。*药物处理与溶媒处理的比较，p＜0.001。
与术后炎性肠梗阻有关的胃肠运动
手术操作小肠导致显著延迟胃肠通过，几何中心经历从正常小鼠 的8.4到溶媒处理动物的3.3。用地塞米松治疗的小鼠导致部分恢复。 本发明试验化合物的结果示于表12，显示通过剂量依赖性增加，可 以到由地塞米松达到的水平。
因此，本发明化合物减轻与术后炎性肠梗阻有关的胃肠运动损 害。
表12
处理 化合物 剂量(mg/kg) 几何中心
基线 无 - 8.4±0.25
手术操作 溶媒 0 3.3±0.15
地塞米松 1 6.0±0.14*
化合物237 1 3.8±0.40
化合物237 3 3.6±0.53
化合物237 10 4.7±0.40
化合物237 30 5.6±0.76*
化合物232 10 4.0±0.59
化合物232 30 5.6±0.16*
数据为平均±SE。由ANOVA、接着是Bonferroni修正差别检验 统计显著性。*药物处理与溶媒处理的比较，p＜0.001。
应当知道，本发明的以上描述及其各实施例已经强调了某些方 面。但是，并未详细说明或讨论的大量的其他等同实施方案也落入本 发明或所附权利要求书的精神和范围之内，因此也包括这些等同实施 方案。
相关申请的交叉引用
本申请为2005年9月23日提交的美国临时专利申请第 60/720,253号和于2006年9月18日提交的美国临时专利申请第 11/522,771号的部分继续申请，所述临时申请通过全文引用结合到本 文中用于所有目的。
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4 喹硫平的代谢物
