很多中枢神经系统疾病受到肾上腺素、多巴胺能、血清素神经传 递素系统的影响。很多疾病和条件暗示含于5-羟色胺可以影响中枢神 经系统，这些疾病包括睡眠、进食、感受痛苦、控制体温、血压、抑 郁、焦虑、精神分裂症以及其他的身体状态。(参见：Fuller，R.W.， Drugs Acting on Serotonergic NEURONAL Systems，Biology of Serotonergic Transmission，John Wiley & Sons Ltd.(1982)，221-247； BOULLIN D.J.，Serotonin in Mental abnormalities(1978)，1，316； Barchas J.et.AL.，Serotonin and Behavior(1973))。5-羟色胺在周围系 统中也发挥着重要的作用，像在胃与肠中，它被发现作为多种收缩、 分泌以及电生理效应的中间体。
由于5-羟色胺在人体内的广泛作用，影响到血清素激活系统的药 物可以有很多用处。特别是，优选的化合物有特定的竞争和/或对抗 受体，对于治疗广泛领域的失调，包括焦虑、消沉、过度紧张、偏头 痛、肥胖、强制性失调、精神分裂症、孤独症、神经内分泌失调、象 Alzheimer疾病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、包括化疗在内的呕吐。 (参见：Gershon M.D.et.AL.，The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine(1989)，246；Saxena P.R.et.AL.，Journal of Cardiovascular Pharmacology(1990)，supplement 7，15)。
血液中复合胺受体的主要种类(5-HT1-7)已经被正式的分为14- 18个独立的种类。(参见：Glennon et al，Neuroscience and Behavioral Reviews(1990)，14，35和Hoyer D.et al，Pharmacol.Rev.(1994)， 46，157-203)。最近公开的有关亚类同一、分类、结构和功能的信息暗 示发现新的具有更小的侧效应、疗效更好的特定的亚类剂是不可能 的。5-HT6受体在1993年得到确认。(参见：Monsma et al.Mol. Pharmacol.(1993)，43，320-327和Ruat M.et al，Biochem.Biophys. Res.Com.(1993)，193，269-276)。很多对应于5-HT6受体的抗抑郁剂 和非典型的安定药具有很好的亲和力，这种对应可能是它们活动性的 一个轮廓。(参见：Roth et al，J.Pharm.Exp.Therapeut.(1994)， 268，1403-1410；Sleight et al，Exp.Opin.Ther.Patents(1998)，8， 1217-1224；Bourson et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，125，1562-1566； Boess et al，Mol.Pharmacol.，1998，54，577-583；Sleight et al，Brit.J. Pharmacol.(1998)，124，556-562)。此外，5-HT6受体和产生压力、忧 虑状态相联系。(参见：Yoshioka et al，Life Sciences(1998)，17/18， 1473-1477。)所有这些研究和报告都暗示对抗5-HT6受体的成分在治 疗各种中枢神经紊乱中有用。
有很强证据表明褪黑素，特别是有生理节奏的褪黑素在调节神经 和内分泌方面有重要作用。因此如果可能生产具有生理节奏的褪黑素 类似物具有重要意义，此类似物应该具有激动或拮抗作用，比内源性 激素代谢更稳定，治疗作用比更好。到目前为止，PCT专利的对褪黑 素各种的配体作用及其潜在治疗应用有广泛报道。
这些广泛的生物学作用是通过不同的褪黑素特异性受体来实现 的。分子生物学研究显示褪黑素有多个可以与其结合的受体亚型 (Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，p.50；WO 97 04094).褪黑素通过与 定位于大脑的受体调节中枢神经系统机能。另外，一系列的研究表明 褪黑素通过外周受体直接作用于外周器官。心脏、肺、前列腺、性腺、 白细胞、视网膜、垂体、甲状腺、肾脏、肠和血管中均有褪黑素受体 (Withyachumnarnkul et AL.，Life Sci，12 65，1986)。到目前为止，共发 现3种褪黑素受体，分别为MT-1，MT-2和Mel 1c(Barreft et AL.，Biol. Signals Recept.，1999，8：6-14)。
有证据证明褪黑素拮抗剂和阻滞剂对于多种疾病均有潜在的治 疗作用。PCT WO 00/72815讨论了此种化合物深入应用，可以一并参 考。U.S.6465660和U.S.2003/0105087讨论了三环吲哚和三环氮杂 吲哚衍生物对褪黑素受体有有效的药理学价值。
US 4,839,377和US 4,855,314专利涉及到5-被取代的3-氨基 烷烃吲哚。这些成分据说对治疗偏头痛有效。
英国专利2,035,310涉及到3-氨基烷-1H-吲哚-5-硫代酰胺和酰 胺。这些成分据说对治疗过度紧张、Raymond病、偏头痛有效。
欧洲专利303,506涉及到3-多羟基吡啶-5-被取代-1H-吲哚。这 些成分据说有5-HT1受体激动剂和收缩血管的效果，对治疗偏头痛 有效。欧洲专利354,777涉及到N-哌啶吲哚乙基-烷基磺胺药物。这 些成分据说是5-HT1受体激动剂，有收缩血管的效果，对治疗头痛 有效。
欧洲专利438,230涉及到五元被取代的不同的芳基吲哚成分。这 些成分据说有“类5-HT1”受体激动性，在治疗偏头痛和其他可选 的激动剂被指示的失调症中有用。
欧洲专利313,397涉及5-杂环吲哚的衍生物。这些成分据说在预 防和治疗偏头痛、从头痛及与血管失调有关的疾病中有意外的疗效。 这些成分也声称含有异常的“类5-HT1”受体激动剂。
国际专利WO 91/18897涉及到5-杂环吲哚衍生物。这些成分据 说在预防和治疗偏头痛、从头痛及与血管失调有关的疾病中有意外的 疗效。这些成分也声称含有异常的“类5-HT1”受体激动剂。
欧洲专利457,701涉及到对5-HD1D受体具有高度亲和力的芳 氧基胺的衍生物。这些成分据说在治疗与血液中复合胺受体功能紊乱 有关的疾病有效，比如偏头痛。
欧洲专利497,512 A2涉及到咪唑、三唑和四唑的衍生物，它们 是可选的“类5-HT1”受体激动剂。这些成分据说在治疗偏头痛与 相关的紊乱中有效。
国际专利WO 93/00086描述了一系列的四氢咔唑衍生物，像5 -HT1受体激动剂，它们对治疗偏头痛与相关的症状有效。
国际专利WO 93/23396涉及到熔融的咪唑、三唑衍生物，像5 -HT1受体激动剂，它们被用于治疗偏头痛与相关的症状。
Schoeffter P.et al.发表在European Journal of Pharmacology， 244，251-257(1993)上的论文“SDZ216-525，a selective and potent 5-HT1A receptor antagonist”涉及到甲基4-{4-[4-(1，1，3-三氧-2H-1，2- 苯并异噻唑-2-基)丁基]-1-哌嗪基}1H-吲哚-3-羧酸酯作为5HT1A受 体的激动剂。
国际专利WO 94/06769涉及到2-取代基-4-哌嗪-苯并噻吩衍生 物，它们是5-HT1A和5-HT1D受体的中间体，在治疗紧张、抑郁、 偏头痛、绞痛、过度紧张方面有效。
发明概要
本发明涉及到新颖的四环芳基碳酰吲哚，它们的衍生物、类似物、 异构体、立体异构体、同质异像物、它们的药学上可以接受的盐、它 们的药学上可以接受的溶化物、这里描述的新颖中间体以及包含它们 的药学上可以接受的组合物。
特别的，本发明还涉及具有通式(I)新颖的四环芳基碳酰吲哚、 它们的衍生物、类似物、异构体、立体异构体、立体式、它们的药学 上可以接受的盐、它们的药学上可以接受的溶化物、这里描述的新颖 中间体以及包含它们的药学上可以接受的组合物

                   通式(I)
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 R11和R12可以相同或不同，每个独立代表氢、卤素、氧、硫、全卤 烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰、脒基、胍基、取代或者未取 代的基，如直链或者支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)的链烯基、(C2 -C12)炔基、(C3-C7)的环烷基、(C3-C7)的环烯基、双环烷基、 双环烯基、(C1-C12)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、芳烷氧基、杂环的、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧 基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基 氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧碳酰、芳氧 基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、 氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳 氧基烷基、芳烷氧基烷基、硫烷基、烷基硫、烷氧羰基氨基、芳 氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰 基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒、烷基胍、二烷基胍、肼基、 羟氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相 邻的基团如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或 R7和R8，与它们连接的碳原子共同形成5，6或7元环，环中还可选 择的包括一个或多个双键和/或一种或多种杂原子，如氧原子、氮原 子、硫原子或硒原子以及双键和杂原子的结合；或R9和R10或R11和 R12一起代表连接硫或氧的双键；或R9和R10或R11和R12与它们连接 的碳原子形成3，4，5或6元环，环中还可选择包括一个或多个双 键和/或一种或多种杂原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子， 并且还包括一个或多个双键与杂原子的结合，如上定义。
R13和R14可以相同也可以不同，分别代表氢原子，取代或者未 取代的基团，如直链或者支链的(C1-C12)烷基，(C2-C12)的链烯 基，(C2-C12)炔基，(C2-C12)烷醇基，(C3-C7)的环烷基，(C3 -C7)环烯基，双环烷基，双环烯烃，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环烷 基；可选择地R13和R14与氮原子一起形成3，4，5，6或7元杂环， 其中这个环可以被进一步取代，其可以有一个、两个或者多个双键或 者如上定义附加的杂原子。
“n”是从1-8的整数，优选1-4，并且代表直链或者支链碳 链。
通式(I)的某些化合物部分列表如下：
11-(2-N，N-二甲基胺基乙基)异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮氢氯酸 盐；
11-[(2-N，N-二甲胺乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮马来酸盐；
11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮D，L 苹果酸盐；
11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮草酸 盐；
11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮柠檬酸 盐；
11-[(2-N-环丙基-N-甲胺)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
11-[(2-N-环丙基乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
2-溴-11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
2-氯-11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
4-氯-11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-甲基异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-甲氧基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
11-[(2-N，N-二乙酰胺)乙基]-2-甲氧基异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
11-[(2-N-乙酰胺)乙基]-2-甲氧基异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-甲氧基异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-三氟甲基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-乙基异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-2，4-二氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
2，4-二氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
3，4-二氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
1，2，4-三氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-2，4-二甲基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-3，4-二甲基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
1-氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮；
3-氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮；
3-氯-11-[(2-N-乙酰胺)乙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
3-氯-11-[(2-N-乙酰胺)乙基]-4-甲氧基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
3-氯-11-[(2-N-乙酰胺)乙基]-2-磺酰氨基异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮；
3-碘-11-[(2-N-乙酰胺)乙基]-2-甲氧基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
3-氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮；
11-[(2-N，N-二甲基胺)丙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
3-氯-11-[(2-N-甲基胺)乙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
3-氯-11-[(2-N-甲基-N-乙酰胺)乙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a] 吲哚-6-酮；
3-氯-11-[(2-N-甲基胺)乙基]-2-甲氧基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
3-氯-11-[(2-N-甲基胺)乙基]-2-磺酰氨基异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮；
3-碘-11-[(2-N-甲基胺)乙基]-2-甲氧基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮；
2-溴-11-[(2-吗啉-基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮；
2-溴-11-[2-(4-甲基哌嗪-基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮； 和它的立体异构体，N-氧化物，多晶形物，药学上可以接受的盐和 溶化物。
本发明还发现了通式(1)所述化合物的一些具有生物活性的代 谢物。
本发明通式(1)化合物的成分在希望对5-HT和褪黑素的活性 进行调整的预防和治疗中有用。
本发明提供上述通式(1)化合物的用途，提供制备在预防和/或 治疗某些中枢神经系统失调，像焦虑、抑郁、惊厥障碍、强制性失调、 偏头痛、认知记忆失调、Alzheimer疾病、与年龄有关的认识下降、 ADHD(注意力不集中紊乱/过度活跃综合症)、人格障碍、精神病、 妄想痴呆、精神抑郁、癫狂、精神分裂症、精神分裂症失调、解除药 品比如可卡因、酒精、烟碱、苯(并)二氮的滥用，恐慌袭击，慢性生 物学异常、昼夜节律、抗焦虑、骨质疏松、缺血性卒中、降低婴幼儿 低内源性褪黑素水平的风险、生殖、青光眼，失眠(包括生理节奏的 扰乱)，还包括与脊髓外伤和/或头部伤害像脑积水有关的紊乱。本发 明化合物还进一步被期望可以运用到治疗轻度的认知损害和其他的 神经退化性紊乱，像Alzheimer疾病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病。
本发明化合物也被被期望运用到治疗某些肠胃紊乱，像IBS(肠 激惹综合症)化疗导致的呕吐。
本发明化合物也可以运用到治疗进食行为，降低与超体重有关的 疾病和死亡。
本发明提供了一种治疗人类和动物中枢神经失调的方法，像焦 虑、抑郁、惊厥障碍、偏头痛、认知记忆失调、像Alzheimer疾病、 与年龄有关的认识下降、ADHD(注意力不集中紊乱/过度活跃综合 症)、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、癫狂、精神分裂症、 精神分裂症失调、戒除药品比如可卡因、酒精、烟碱、苯(并)二氮的 滥用，恐慌袭击，慢性生物学异常、昼夜节律、抗焦虑、骨质疏松、 缺血性卒中、降低婴幼儿低内源性褪黑素水平的风险、生殖、青光眼 和失眠(包括生理节奏的扰乱)，还包括与脊髓外伤和/或头部伤害像 脑积水有关的紊乱。本发明化合物还可以运用到治疗轻度的认知损害 和其他的神经退化性紊乱，像Alzheimer疾病、帕金森病、亨廷顿舞 蹈病。
本发明还提供了一种在某些情况下调整5-HT受体和褪黑素功 能的方法。
本发明还包括了由同位素标记了的化合物，它们和通式(1)定 义的化合物是一样的，只不过一个或者多个自然界中常见的原子被其 他原子取代了。本发明化合物中下列元素可以被同位素：氢、碳、氮、 氧、磷、氟、氯、碘、溴、mTecnitium，例如2H，3H，I，11C，13C，14C， 13N，150，15O，18F，99mTc，31P，S，123I和125I。包含了上述同位素和 /或其他同位素的本发明化合物、药学上可以接受的盐和前药都在本 发明的保护范围之内。
由同位素标记的本发明化合物在药物和酶作用组织区分、目标占 有测试中有用。例如，由同位素标记的化合物特别的应用在SPECT (单光子发射计算X线断层摄影术)和PET(正电子发射X线断层 摄影术)。
有效剂量的本发明通式(1)化合物或者它的盐，连同药学上常 用的助剂、给药系统和添加剂，可以用来制备药剂。
本发明还涉及到一种预防和/或治疗当哺乳动物特别是人类5-HT 和/或褪黑素需要调整的失调的药物组合物，包含：
a.药学上可以接受的载体；
b.上述通式(1)所述的化合物；
c.5-HT再摄入抑制剂或者其药学上可以接受的盐；
其中，每种活性化合物(通式(1)所述的化合物和5-HT再摄入 抑制剂)的含量是使结合有效治疗某种疾病的量。
本发明还涉及到一种预防和/或治疗当哺乳动物特别是人类5-HT 和/或褪黑素需要调整的失调的方法，包含如下步骤：
a.药学上可以接受的载体；
b.上述通式(1)所述的化合物；
c.5-HT再摄入抑制剂或者其药学上可以接受的盐；
其中，每种活性成分(通式(1)所述的化合物和5-HT再摄入抑 制剂)的含量是使结合有效治疗某种疾病的量。
本发明还涉及到一种预防和/或治疗当哺乳动物特别是人类5-HT 和/或褪黑素需要调整的失调的药物组合物，包含：
a.药学上可以接受的载体；
b.上述通式(1)所述的化合物；
c.血清素或褪黑素配体或者药学上可以接受的盐；
其中，每种活性成分(通式(1)所述的化合物和血清素或褪黑素) 的含量是使结合有效治疗某种疾病的量。
本发明还涉及到一种预防和/或治疗当哺乳动物特别是人类5-HT 和/或褪黑素需要调整的失调的方法，包含如下步骤：
a.药学上可以接受的载体；
b.上述通式(1)所述的化合物；
c.血清素或褪黑素配体或者药学上可以接受的盐；
其中，每种活性成分(通式(1)所述的化合物和血清素或褪黑素 配体)的含量是使结合有效治疗某种疾病的量。
本发明还涉及一种制备上述新颖的化合物、它们的衍生物、类 似物、异构体、立体异构体、立体式、氮氧化物、多晶形物、它们的 药学上可以接受的盐、它们的药学上可以接受的溶化物、这里描述的 新颖中间体以及包含它们的药学上可以接受的组合物的工艺。
发明详述
本发明涉及新颖的四环芳基碳酰吲哚，它们的衍生物、类似物、 异构体、立体异构体、同质异像物、它们的药学上可以接受的盐、它 们的药学上可以接受的溶化物、这里描述的新颖中间体以及包含它们 的药学上可以接受的组合物。
本发明还特别涉及到通式(I)所述化合物、它们的衍生物、类 似物、异构体、立体异构体、立体式、它们的药学上可以接受的盐、 它们的药学上可以接受的溶化物、这里描述的新颖中间体、包含它们 的药学上可以接受的组合物以及这些化合物在药物中的应用。

                    通式(I)
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 R11和R12可以相同或不同，每个独立代表氢、卤素、氧、硫、全卤 烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰、脒基、胍基、取代或者未取 代的基，如直链或者支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)的链烯基、(C2 -C12)炔基、(C3-C7)的环烷基、(C3-C7)的环烯基、双环烷基、 双环烯基、(C1-C12)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、芳烷氧基、杂环的、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧 基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基 氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧碳酰、芳氧 基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、 氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳 氧基烷基、芳烷氧基烷基、硫烷基、烷基硫、烷氧羰基氨基、芳 氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰 基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒、烷基胍、二烷基胍、肼基、 羟氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相 邻的基团如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或 R7和R8，与它们连接的碳原子共同形成5，6或7元环，环中还可选 择的包括一个或多个双键和/或一种或多种杂原子，如氧原子、氮原 子、硫原子或硒原子以及双键和杂原子的结合；或R9和R10或R11和 R12一起代表连接硫或氧的双键；或R9和R10或R11和R12与它们连接 的碳原子形成3，4，5或6元环，环中还可选择包括一个或多个双 键和/或一种或多种杂原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子， 并且还包括一个或多个双键与杂原子的结合，如上定义。
R13和R14可以相同也可以不同，分别代表氢原子，取代或者未 取代的基团，如直链或者支链的(C1-C12)烷基，(C2-C12)的链烯 基，(C2-C12)炔基，(C2-C12)烷醇基，(C3-C7)的环烷基，(C3 -C7)环烯基，双环烷基，双环烯烃，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环烷 基；可选择地R13和R14与氮原子一起形成3，4，5，6或7元杂环， 其中这个环可以被进一步取代，其可以有一个、两个或者多个双键或 者如上定义附加的杂原子。
“n”是从1-8的整数，优选1-4，并且代表直链或者支链碳 链。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12 表示的合适的基团可以是卤素原子，如氟、氯、溴或碘；全卤烷基特 别是全卤(C1-C6)烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、 氟乙基、二氟乙基和类似物；取代或未取代的(C1-C12)烷基基团，线 性或支链(C1-C8)烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基及其 类似物；取代或未取代的(C2-C12)烷基基团，线性或支链(C2-C12)链烯 基基团，如乙烯基、正丙烯基、2-戊烯基、己烯基、庚炔基、庚二烯 炔基及其类似物；取代或未取代的(C2-C12)炔基基团，如乙炔及其类 似物；(C3-C7)环烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基，环烷基基团可以被取代；(C3-C7)环烯基基团，如环戊烯基、环 己烯基、环庚烯基、环庚炔基、环庚二烯炔基、cycloheptatrienyl 及其类似物，环烯基基团可以被取代；(C1-C12)烷氧基，特别是(C1-C6) 烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基和其类似物， 其可以被取代；环烷氧基(C3-C7)，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧 基、环己氧基、环庚氧基及其类似物，环烷氧基基团可以被取代；芳 香基团，如苯基或萘基，芳香基团可以被取代；芳烷基基团，如苯甲 基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基及其类似物，芳烷基基团可以被 取代，以及可取代的芳烷基是这样的基团，如CH3C6H4CH2，Hal-C6H4CH2， CH3OC6H4CH2，CH3OC6H4CH2CH2及其类似物；芳烷氧基基团，如苄氧基、 苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基及其类似物，芳烷氧基可以被取代； 杂环基团，如氮杂环丙烯基、吡咯烷基、(2-或3-)吗啉基、吡啶基、 哌嗪基及其类似物，杂环基团可以被取代；杂芳基基团，如吡啶基、 噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、咪唑基、恶二基、四唑基、苯并呲 喃基、苯并呋喃基和其类似物，该杂芳基基团可以被取代；杂环(C1-C6) 烷基，如吡咯烷基、吡啶烷基、吗啉烷基、硫代吗啉烷基、唑啉基及 其类似物，该杂环烷基基团可以被取代；杂环芳香烷基基团，如甲基 呋喃、甲基吡啶、甲基唑、乙基唑及其类似物，该杂环芳香烷基基团 可以被取代；杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基，其中杂芳基、杂 芳烷基、杂环烷基和杂环烷基族前面已经定义，其可被取代；酰基基 团，如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，该酰基基团也可以被取代；酰氧 基基团，如CH3COO，CH3CH2COO，C6H5COO及其类似物，其可以被取代； 酰氨基基团，如CH3CONH，CH3CH2CONH，CAHRCONH，C6H5CONH及其类似 物，其可以被取代；(C1-C6)的单烷氨基基团，如CH3NH，C2H5NH，C3H7NH， C6H13NH及其类似物，其可以被取代；(C1-C6)的双烷氨基基团，如 N(CH3)2、CH3(C2H5)N及其类似物，其可以被取代；芳氨基基团，如C6HSNH， CH3(C6H5)N，C6H4(CH3)NH，NH-C6H4-Hal及其类似物，其可以被取代； 芳烷氨基基团，如C6H5CH2NH，C6H5CH2CH2NH，C6H5CH2NCH3及其类似物，其 可以被取代；(C1-C6)羟烷基可以被取代，(C1-C6)氨基烷可以被取代； 单(C1-C6)烷基氨(C1-C6)烷，双(C1-C6)烷基氨(C1-C6)烷可以被 取代，烷氧基烷基团，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙 氧基乙基及其类似物可以被取代；芳氧基烷基，如C6H5OCH2、 C6H5OCH2CH2、萘氧乙基及其类似物，其可以被取代；(C1-C6)烷基硫、 硫代(C1-C6)烷基，其可以被取代，烷氧羰基氨基团，如 C2H5OCONH，CH3OCONH及其类似物可以被取代；芳氧羰基氨基团，如 C6H5OCONH，C6H5OCONCH3，C6H5OCONC2H5，C6H4CH3OCONH，C6H4(OCH3)OCONH及其类似物可以被取代；芳烷氧羰基氨基团，如 C6H5CH2OCONH，C6H5CH2CH2OCONH，C6H5CH2OCON(CH3)，C6H5CH2OCON(C2H)， C6H4CH3CH2OCONH，C6H4OCH3CH2OCONH及其类似物可以被取代；氨羰基氨 基团；(C1-C6)烷氨基羰基氨基团，双(C1-C6)烷氨基羰基氨基团； (C1-C6)烷基氨基团，(C1-C6)烷基胍，双(C1-C6)烷基胍基团，肼 基和羟基氨基团；羧酸或其衍生物，如氨基化合物，象CONH2，烷基 氨羰基，象CH3NHCO，(CH3)2NCO，C2H5NHCO，(C2H5)2NCO，芳氨羰基象 苯氨羰基(PhNHCO)，萘氨羰基(NapthyNHCO)及其类似物，芳烷氨 羰基，如Ph-CH2NHCO，Ph-CH2CH2NHCO和其类似物，杂芳氨羰基和杂 芳烷基氨羰基基团，其中杂芳基团前面已经定义，杂环氨羰基，其中 杂环基团前面已经定义；羧酸衍生物，如醋，其中醋酸体(ester moieties)是烷氧羰基基团，如取代或未取代的苯氧羰基和萘氧羰基 及其类似物；芳烷氧羰基基团，如苯甲基氧羰基、苯乙基氧羰基、萘 甲基氧羰基及其类似物，杂芳氧羰基，杂芳烷氧羰基，其中杂芳基团 前面已经定义，杂环氧羰基，其中杂环前面已经定义，且这些羧酸衍 生物也可以被取代；磺酸或其衍生物，如SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2， SO2NHCF3，SO2NHCO(C1-C6)烷基，SO2NHCO芳基，其中芳基前面已经定 义，并且磺酸盐的衍生物可以被取代；磷酸盐及其衍生物，如(OH)2， P(O)(OC1-C6-烷基)2，P(O)(O-芳基)2等等。
由两个邻近的基团如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6 和R7或R7和R8形成的合适的环的结构和与其相连的碳原子形成一个5 元或6元环，其可以进一步选择性的含有一个或多个双键和/或一个 或多个杂原子，如氧、氮、硫或硒和双键和杂原子的结合；环的结构 可以是可选择的取代苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 咪唑基、嘧啶基、吡嗪基和其类似物。由R1和R2或R2和R3或R3和R4 或R5和R6或R6和R7或R7和R8与邻近的碳原子形成的环状结构上的合 适的取代基与包括氧、羟基、卤素原子如氯、溴和碘，以及硝基、氰 基、氨基、甲酸基、(C1-C3)的烷基、(C1-C3)烷氧基、硫代烷基、烷基 硫代苯或苯甲基基团相连接。
R13和R14代表氢、取代或未取代的线性或支链(C1-C12)烷基，如 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基 或其类似物；(C2-C12)的链烷醇，如乙酰基、丙醇及其类似物；芳基 基团，如苯基或萘基，芳基可以被取代；(C3-C7)的环烷基，如环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，这些基团也可以被取代； 芳烷基也可以被取代，被取代的芳烷基如CH3C6H4CH2，Hal-C6H4CH2， CH3OC6H4CH2，CH3OC6H4CH2CH2及其类似物；含有杂原子如氧、氮、 硫或硒的(C3-C7)环杂烷基，可选择含有一个或两个多键，如双键或三 键。此处沿着“氮原子”在R13和R14之间形成的合适的环，如吡咯、 吡咯基、哌啶基、吡啶、1，2，3，4-四氢-吡啶、咪唑基、嘧啶基、 吡嗪基、哌嗪基、DIAZOLINYL及其类似物；杂环基团可以被取代； 杂芳基团如吡啶基、咪唑基、四唑基和其类似物，杂芳基团可以被取 代；杂环(C1-C6)烷基，如咯啶烷基、哌啶烷基、吗啉烷基、硫代 吗啉烷基、唑啉烷基和其类似物，杂环(C1-C6)烷基可以被取代； 杂芳烷基团，如呋喃甲基、吡啶乙基、唑甲基、唑乙基和其类似物， 杂芳烷基团可以被取代；杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环烷氧基，其中 杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环烷基体(moieties)在前面已经 定义，并可以进一步被取代。
当通式(I)化合物有一个不对称的碳原子时，本发明涉及到D- 型、L-型以及二者的混合物。当有很多不对称的碳原子和非对映异 构体时，本发明延伸到每一种立体异构体以及外消旋混合物。具有不 对称碳原子的通式(I)化合物可以通过常规方法分离外消旋混合物 得到，或者任何一种异构体可以通过有规立构或不对称合成得到。不 管怎样，从开始就运用一种旋光的化合物是可能的，相应的旋光或者 立体异构的化合物可以作为最终化合物而获得。
通式(1)化合物如果存在互变现象，本发明涉及到所有的可能 的互变异构体及其混合物。
如果通式(1)化合物包括立体异构体，本发明涉及到所有的立 体异构体。
可以以本发明前述的基础化合物来制备的、适合的药学上可以接 受的通式(1)化合物的酸加成盐是无毒的酸加成盐，包括包含药学 上可以接受的阴离子的盐，比如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、 硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸、磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、柠 檬酸、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、 葡萄糖酸盐、糖酸盐、安息香酸盐、甲磺酸、乙基硒酸、苯磺酸、P- 甲苯磺酸盐、palmate和草酸盐。
可以以本发明前述的基础化合物来制备的、适合的药学上可以接 受的通式(1)化合物的碱加成盐是无毒的碱加成盐，包括包含药学 上可以接受的阳离子的盐，比如锂、钠、钾、钙和镁，与有机碱形成 的盐，比如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、tromethamine等； 铵或者被取代了的铵盐。
本发明所述的药学上可以接受的盐已经特别的说明，但是并不限 于此。
另外，通式(I)化合物的药学上可以接受的盐可以通过使用现 有技术中的四元中间体将三氨基衍生物转化成相应的四元铵。可能的 四元中间体是烷基卤化物，像甲基碘、乙烷溴、丙基氯，包括芳烷烃， 像苯甲基氯或2-苯乙基溴。
除了药学上可以接受的盐以外，其他的盐包括在本发明之内。它 们可以作为化合物纯化、其他盐的制备、化合物或者中间体的鉴定和 表征鉴定中的中间体。
通式(1)化合物的药学上可以接受的盐可以溶化物的形式存在， 比如和水、甲醇、乙醇、二甲基酰胺、乙酸乙酯醋酸盐等等。这些溶 化物的混合物也可以制备。这些溶化物可以来源于故意的或者偶然的 晶体溶解。这些溶化物被包括在本发明之内。
本发明还包括通式(I)化合物的药学上可以接受的前药。前药 是通过一种或多种酶或者其他体内过程，比母体变劣或者改良的、经 过化学修饰的、在作用的位点可能具有生物活性的药。这种前药应该 比母体有一个不同的药物动力学方面，使得更容易被粘液上皮细胞吸 收，更容易成盐，或者更稳定，和/或提高系统的稳定性(比如提高 血浆的半衰期)。典型的化学修饰包括如下：
1、可以被酯酶或者脂肪酶劈开的酯或者氨基化合物衍生物；
2、可以被特定的或者非特定的蛋白酶识别的缩氨酸；或者
3、通过膜选择堆积在作用位点的前药衍生物或者经过改进的前 药形式，或者上述1-3的任意组合。
H.Bundgard1985年出版的《Design of prodrugs》一书详细描述 了筛选合适的药物前提衍生物的传统方法。
通式化合物(I)可以通过下述方法制备，本发明包括上面提到的通 式化合物(I)的制备工艺、它们的衍生物、类似物、异构体、立体异构 体、同质异像物、它们的药学上可以接受的盐及药学上可以接受的溶 化物以及新的中间产物。这里的中间产物及R1，R2，R3，R4，R5，R6， R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和″n″按照前面的定义，可以应用 下述的任何一种方法制备：
第一种方法：通式(I)化合物可以通过使用Pd(0)或Pd(II)的衍 生物如四环三苯基膦钯(2-3-O-甲苯膦)等作为催化剂，环化中间产 物通式(II)而获得，

其中X是卤素，如氯、溴、碘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、R9、R10、R11、R13、和R14和″n″如前定义，然后如果需要：
i)将通式(I)化合物转化成通式(I)的另外一种形式；和/或
ii)离去某些保护基团；和/或
iii)形成它的药学上可以接受的盐、溶化物、同质异像物、前 药。
此环化反应可以通过采用各种钯催化剂来实现。这个反应可能会 因为底物象CH3COOK的存在而受到影响。这个反应在象THF，DMF， DMSO，DMA，DME，丙酮等溶剂存在的条件下可以完成。溶剂优选 二甲基乙酰胺。通过采用惰性气体如N2，Ar或He来维持惰性环境。 反应温度根据溶剂的选择从50℃到200℃，优选160℃。反应时 间从1到24小时，优选10到20小时。
第二种方法：
通式(I)化合物可以通过下面给出的结构式(III)化合物和适当的烷 化剂象R13X、R14X或XR13R14X，其中X是离去基团如卤素、羟 基等，通过连续的或者单一的步骤来制备：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和 ″n″如前定义。如果期望或者必要的话，进行上述i)、ii)、iii)步骤。
这个反应在惰性有机溶剂中进行，如丙酮、THF或DMF等及其 混合物。通过采用惰性气体如N2，Ar或He来维持惰性环境。这个反 应可能会因为底物象K2CO3，Na2CO3，TEA或者它们的混合物的存 在而受到影响。反应温度根据溶剂的选择从20℃到200℃，优选 30℃到150℃。反应时间从1到24小时，优选2到6小时。
第三种方法：
通式(I)化合物可以通过下面给出的结构式(IV)化合物和甲醛和 通式(V)给出的化合物反应来制备：

其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8和″n″如前定义；
                       NHR13R14
                         (V)
其中R13和R14如前定义。如果期望或者必要的话，进行上述i)、 ii)、iii)步骤。
上述反应温度最好50℃到150℃，甲醛可以是用40％福尔马 林溶液或者用甲醛聚合体如多聚甲醛或三聚甲醛。当采用甲醛聚合 体时，另加1摩尔的无机酸如盐酸用以从聚合体中产生自由的乙醛。 这个反应最好在惰性有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、3-甲丁醇等及 其混合物，优选丙酮或DMF。通过采用惰性气体如N2，Ar或He来 维持惰性环境。反应温度根据溶剂的选择从20℃到150℃，优选 30℃到100℃。反应时间从1到24小时，优选2到6小时。
第四种方法：
通式(I)化合物可以通过运用已知的方法还原另一种侧链包含-C(＝O)基的结构式(I)化合物相应的-C(OH，H)或-C(H，H)化合物来制 备。如果期望或者必要的话，进行上述i)、ii)、iii)步骤。
新产生的通式(II)化合物、它们的其同分异构体及盐在下图中给 出：

其中X是卤素，如Cl，Br或I。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和 R12可以相同或不同，每个独立代表氢、卤素、氧、硫、全卤烷基、 羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰、脒基、胍基、取代或者未取代的基， 如直链或者支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)的链烯基、(C2-C12) 炔基、(C3-C7)的环烷基、(C3-C7)的环烯基、双环烷基、双环烯 基、(C1-C12)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、 芳烷氧基、杂环的、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂 芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、二 烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧碳酰、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、杂环烷氧羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨基烷 基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷 基、芳烷氧基烷基、硫烷基、烷基硫、烷氧羰基氨基、芳氧基羰 基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、 二烷基氨基羰基氨基、烷基脒、烷基胍、二烷基胍、肼基、羟氨、 羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻的基 团如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或R7和R8， 与它们连接的碳原子共同形成5，6或7元环，环中还可选择的包括 一个或多个双键和/或一种或多种杂原子，如氧原子、氮原子、硫原 子或硒原子以及双键和杂原子的结合；或R9和R10或R11和R12一起 代表连接硫或氧的双键；或R9和R10或R11和R12与它们连接的碳原 子形成3，4，5或6元环，环中还可选择包括一个或多个双键和/或 一种或多种杂原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，并且还包 括一个或多个双键与杂原子的结合，如上定义。
R13和R14可以相同也可以不同，分别代表氢原子，取代或者未 取代的基团，如直链或者支链的(C1-C12)烷基，(C2-C12)的链烯 基，(C2-C12)炔基，(C2-C12)烷醇基，(C3-C7)的环烷基，(C3 -C7)环烯基，双环烷基，双环烯烃，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环烷 基；可选择地R13和R14与氮原子一起形成3，4，5，6或7元杂环， 其中这个环可以被进一步取代，其可以有一个、两个或者多个双键或 者如上定义附加的杂原子，如上定义。
“n”是从1-8的整数，优选1-4，并且代表直链或者支链碳 链。
本发明还包括通式(II)化合物代表的新型中间产物的制备过程。
方法1：通式(II)化合物可以通过下面给出的结构式(VI)化合物和 结构式(VII)化合物反应来制备：

其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，R11，R12，P13和R14按结构式(I)定义，

其中R5，R6，R7和R8按结构式(I)定义，X是卤素，优选氯，溴或 碘。
上述反应温度最好在溶剂中进行，如THF，DMF，DMSO，DME， 丙酮等，优选丙酮和DMF。通过采用惰性气体如N2，Ar或He来维 持惰性环境。这个反应可能会因为底物象K2CO3，Na2CO3，NaH，KH或者它们的混合物的存在而受到影响。反应温度根据溶剂的选择从 20℃到150℃，优选30℃到100℃。反应时间从1到24小时， 优选2到6小时(参见：Bio Org.Med Chem.2000.10，2295-2299)。
优选的结构式(VI)化合物和结构式(VII)化合物底物不受反应条 件影响，其敏感的基团也没有被合适的基团保护起来。
结构式(VI)化合物市场有售，也可以通过已知传统的方法制备或 修饰，结构式(VII)化合物市场有售.PCT专利申请WO 02/078693也 提供了制备不同吲哚替代物和β-吲哚基乙胺的方法，这里的参考文 献列出了几种有限的方法。
方法2：通式(II)化合物通过如下方法来制备

其中，R1、R2、R3、R4、R11、R13和R14和n(＝2)如结构式(I)定 义；R代表氢或者象如下的基团，

X是卤素，如氯，溴或碘；R5，R6，R7和R8如前定义；反应要在氢 氯化胺和甲醛中进行。
上述反应温度最好50℃到150℃，甲醛可以是用40％福尔马 林溶液或者用甲醛聚合体如多聚甲醛或三聚甲醛。当采用甲醛聚合 体时，另加1摩尔的无机酸如盐酸用以从聚合体中产生自由的乙醛。 这个反应最好在惰性有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、3-甲丁醇等及 其混合物，优选丙酮或DMF。通过采用惰性气体如N2，Ar或He来 维持惰性环境。反应温度根据溶剂的选择从20℃到150℃，优选 30℃到100℃。反应时间从1到24小时，优选2到6小时。
方法3：通过还原下面给出的通式(II)化合物来制备：

其中R1、R2、R3、R4、R11、R13和R14和n(＝2)按照结构式(I) 定义；R代表氢或者象如下的基团，

其中X是卤素，如氯，溴或碘；R5，R6，R7和R8如前定义； 使用催化(如钯/碳)、化学的(如硼氢化钠)或者酶还原等多种已知的方 法。
方法4：通式(II)化合物可以通过如下方法制备：

其中R1、R2、R3、R4、R11、R13和R14和n按照结构式(I)定 义；R代表氢或者象如下的基团，

其中X是卤素，如氯，溴或碘；R5，R6，R7和R8如前定义； 第一步是个有名的斯特雷克尔反应，然后氰基转换成酸，酸最后再转 换成酰胺。
第一步要在适宜浓度的氰化钠水溶液中加入重亚硫酸钠水溶液， 后面的两种转换方法在文献中都有详尽的描述.
方法5：通式(II)化合物可以通过下面给出方法来制备：

其中R1、R2、R3、R4、R11、R13和R14和n如结构式(I)定义；R 代表氢或者如下的基团，

X是卤素，如氯，溴或碘；R5，R6，R7和R8如前定义。第一步 是名的氯基转换为氰基，而后氰基转换成酸，酸最后再转换成酰胺。
方法6：通式(II)化合物可以通过下面给出方法来制备：

其中R1、R2、R3、R4、R11、R13和R14和n如结构式(I)定义； R代表氢或者如下的基团，

其中X是卤素，如氯，溴或碘；R5，R6，R7和R8如前定义。第 一步是在适当的试剂如溴，溴化吡啶溶液中等进行溴化，然后运用已 知的方法用胺取代溴。
方法7：通式(II)化合物可以通过如下方法制备

其中R1、R2、R3、R4、R11、R13和R14和n(＝2)如上定义， X是卤素，如氯、溴、碘，R0代表氢或者烷基。起始物是吲哚化学 中著名的中间体，通过氧化反应得到侧链为CH2-C(＝O)-类型的替代 物。后述步骤按照方法3(比如减少碳酰基和氢的结合)和方法6(比 如溴化)就可以得到不同的侧链取代物。
新颖的通式(III)化合物结构如下式

其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 R11和R12可以相同或不同，每个独立代表氢、卤素、氧、硫、全卤 烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰、脒基、胍基、取代或者未取 代的基，如直链或者支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)的链烯基、(C2 -C12)炔基、(C3-C7)的环烷基、(C3-C7)的环烯基、双环烷基、 双环烯基、(C1-C12)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、芳烷氧基、杂环的、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧 基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基 氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧碳酰、芳氧 基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、 氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳 氧基烷基、芳烷氧基烷基、硫烷基、烷基硫、烷氧羰基氨基、芳 氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰 基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒、烷基胍、二烷基胍、肼基、 羟氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相 邻的基团如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或 R7和R8，与它们连接的碳原子共同形成5，6或7元环，环中还可选 择的包括一个或多个双键和/或一种或多种杂原子，如氧原子、氮原 子、硫原子或硒原子以及双键和杂原子的结合；或R9和R10或R11和 R12一起代表连接硫或氧的双键；或R9和R10或R11和R12与它们连接 的碳原子形成3，4，5或6元环，环中还可选择包括一个或多个双 键和/或一种或多种杂原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子， 并且还包括一个或多个双键与杂原子的结合，如上定义。。
“n”是从1-8的整数，优选1-4，并且代表直链或者支链碳 链。
本发明还提供了制备通式(III)所代表的新颖的中间体的方法。

被取代的吲哚化合物在三氟乙酸存在的条件下，可以和1-二甲基 氨-2-硝基乙烯产生环烷化反应。这个反应可以通过加入锂铝氢来减 少色胺的产生。所以步骤在J.Med.Chem.，1993，36，4069 and J.Med Chem.，2000，43，1011-1018有记载。
在室温下通过甲醛的还原性烷基化作用来甲基化结构式(II)化 合物来制备结构式(I)化合物。
新颖的通式(IV)化合物结构式如下，

其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 R11和R12可以相同或不同，每个独立代表氢、卤素、氧、硫、全卤 烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰、脒基、胍基、取代或者未取 代的基，如直链或者支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)的链烯基、(C2 -C12)炔基、(C3-C7)的环烷基、(C3-C7)的环烯基、双环烷基、 双环烯基、(C1-C12)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、芳烷氧基、杂环的、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧 基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基 氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧碳酰、芳氧 基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、 氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳 氧基烷基、芳烷氧基烷基、硫烷基、烷基硫、烷氧羰基氨基、芳 氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰 基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒、烷基胍、二烷基胍、肼基、 羟氨、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相 邻的基团如R1和R2或R2和R3或R3和R4或R5和R6或R6和R7或 R7和R8，与它们连接的碳原子共同形成5，6或7元环，环中还可选 择的包括一个或多个双键和/或一种或多种杂原子，如氧原子、氮原 子、硫原子或硒原子以及双键和杂原子的结合；R9和R10代表与氧相 连的双键。
本发明还提供了制备通过环化通式(VIII)化合物制备通式(IV) 中间体的方法：

其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如前定义，X是卤素， 如氯、溴，碘，使用Pd(0)或Pd(II)的衍生物如适当溶剂中的四环 三苯基膦钯(2-3-O-甲苯膦)等作为催化剂。
在以上合成过程中，可能有必要或者期望保护分子中敏感的或者 起反应的基团。这些可以通过通常的保护基团的方法，象Protective Groups in Organic Chemistry，Ed J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973； 和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John WILEY & Sons，1991。例如适当的保护哌嗪的基团包 括BOC，COCCl3，COCF3。这些保护基团可以按照标准的程序去除。
保护基团可以按照现有技术在方便的后续程序中去除。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此它们都存在 立体异构体。这些立体异构体可以通过下述的一种或多种方法来制 备：
i)采用一种或多种具有旋光活性的试剂，
ii)在缩合过程中采用具有旋光性的催化剂或者手性的配体和金 属催化剂。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性的配体优选磷化氢。 (参见：Principles of Asymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.， Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)立体异构体的混合物可以采用通常的方法，像用手性的酸、 胺、乙醇胺、氨基酸形成非对映异构的盐。然后将得到的非对映异构 混合物通过部分结晶、色谱等方法，外加水解绝缘衍生物的步骤，来 进行分离。(参见：Jacques et.al.，″Enantiomers，Racemates and Resolution″，WILEY INTERSCIENCE，1981).
iv)立体异构体的混合物可以通过通常的方法去除，比如微生物 方法、溶解由手性酸和手性碱形成的盐来解析。
可以使用的手性酸是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基 酸等等。可以使用的手性碱是金鸡钠生物碱、二甲马钱子碱、基本的 氨基酸像赖氨酸、精氨酸等。
本发明药学上的可以接受的盐可以通过将通式(I)化合物和1 -6个等同的基团反应来制备，像锂、氨、取代的氨、氢化钠、甲氧 基钠、乙氧基钠、氢氧化钠、丁醇钾、氢化钙、乙酸钙、氯化钙、氢 氧化镁、氯化镁等。溶剂包括水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、t -丁醇、二氧杂环乙烷、异丙醇、异丙醚或者它们的混合物。有机基 团包括赖氨酸、精氨酸、甲基苄胺、乙醇胺、二乙醇胺，tromethamine， 胆碱，胍以及它们的衍生物。当需要采用酸加成盐时，可以通过酒石 酸、扁桃酸、反丁烯二酸、马来酸、乳酸、水杨酸，柠檬酸、抗坏血 酸、苯磺基酸、p-甲苯苯磺基酸、羟基萘酸，甲烷苯磺基酸、苹果酸、 乙酸、安息香酸、琥珀酸、棕榈酸、草酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝 酸等。溶剂包括水、酒精、醚、乙酸乙酯、二氧杂环乙烷、DMF、 低级烷酮，像丙酮，或者它们的混合物。
不同的多晶形物可以通过在不同的条件下、不同的结晶方法来制 备。不同的条件比如是不同的溶剂或者溶剂混合物，不同的方法比如 是在结晶时速冷、慢冷。不同的多晶形物还可以通过在真空或者惰性 气体下加热融化，然后慢冷或者速冷。不同的多晶形物可以通过下述 的一种或者多种方法进行鉴定，比如微分扫描热量计，粉末X射线 衍射，IR光谱，固体探针核磁共振光谱和热显微镜方法。
本发明的另一方面包括一种药剂，包含至少一种通式(I)所述 化合物、它们的衍生物、类似物、异构体、立体异构体、立体式、多 晶形物、它们的药学上可以接受的盐、它们的药学上可以接受的溶化 物作为活性成分，以及药学上可以使用的载体、助剂等。
本发明药剂可以使用一种或多种药学上可以接受的常规方法来 发挥作用。因此，活性成分可以通过口腔、鼻腔、注射(比如静脉、 肌肉、皮下)或者直肠给药，或者通过合适的吸入或喷洒给药。
根据给药方式，病人的年龄、体重、疾病的性质和程度以及类似 的因素来确定活性化合物的剂量。因此，这里提及的任何通式(I) 的有效量的化合物的任何参考是指前述因素。
通过口服的话，可以采用按照常规的药学上可以接受赋形剂制备 成药片或胶囊。比如可以采用结合试剂(像预凝胶化的玉米淀粉，聚 乙烯吡咯烷酮或者羟基丙基甲基纤维素)；填料(乳糖、微晶纤维素、 磷酸盐)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉或硅胶)、分解质(像马铃薯 淀粉或者淀粉乙醇酸钠)或者保湿剂(月桂硫酸钠)。药片可以按照 现有工艺进行包覆。口腔服药的液体可以采用溶液、糖浆、悬浮液或 者是使用前为干物质和水或其他合适的媒介。口服的液体可以采用常 规的方法加上药学上可以接受的添加剂来制备，比如悬浮剂(山梨醇 糖浆、甲基纤维素、可以食用的氢化脂肪)；乳化剂(卵磷脂或者阿 拉伯树胶)；疏水剂(杏仁油、油脂或者乙基酒精)和防腐剂(木精， 丙烷基羟基苯或者山梨酸)。
通过口腔给药的话，药剂可以采用常规方法制成的药片或锭剂。
本发明活性化合物可以通过注射给药，包括常规的导管插入和灌 输。注射药可以以一次注射剂量的单位出现，像安瓿，或者加入了防 腐剂的多剂量装。化合物可以是悬浮液或者乳液，或者水溶液，或者 包括悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者活性化合物可以粉末和适当 的媒介形式比如无菌水，进行补充。
本发明活性化合物可以通过直肠给药，比如栓剂或者灌肠剂，例 如包含通常的栓剂，比如可可油或者甘油酯。
通过鼻腔或者吸入给药，本发明活性成分可以方便的从有压力的 容器或喷雾器中以气雾或者使用吸入器或者吹入器以胶囊的形式送 入。在使用压力气雾的情况下，合适的推进剂，比如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷，二氯四氟甲烷，二氧化碳或者合适的气体，剂量可以通过 电子管来进行记录。压力容器或者喷雾器中的药剂可以是溶液或者悬 浮液，当使用胶囊时优选粉末。吸入器或吹入器(比如由凝胶制成) 中的胶囊或者药包括本发明化合物的混合物和适合的粉末填料，比如 乳糖或淀粉。
不管是口头给药，注射给药，还是鼻腔给药或者口腔给药，对于 治疗普通人的上述症状，建议的剂量是每次服药0.1到200mg，比 如每天1到4次。
对于治疗上述症状(比如偏头痛)的气雾配方，普通成年人的优 选气雾剂量优选是20μg到1000μg本发明化合物。气雾剂每天总剂量 的范围是20μg到10mg之内。可以每天服药数次，比如2，3，4或 8次，比如每次1，2，或3剂。
本发明化合物对于多种5-羟色胺的受体的亲和力通过标准的放 射性配体结合实验来进行测量，描述如下。
不同的5-HT受体亚类的放射性配体实验：
i)5HT1A实验
材料和方法：
受体来源：通过HEK-293细胞表达的人体重组细胞
放射配体：[3H]-8-OH-DPAT(221 Ci/mmol)
最终的配体浓度：-[0.5nM]
参照化合物：8-OH-DPAT
阳性对照：8-OH-DPAT
反应条件：
在室温下，50mM TRIS-HCL(pH7.4)加入10mM MgSO4，0.5 mM EDTA和0.1％的抗坏血酸中反应1小时。这个反应通过迅速的 玻璃纤维滤波器真空过滤来中止。滤波器捕获的放射能经过测量后与 与基准进行比较，以确定化合物是否与5HT1A结合位点产生交互作 用。
参考文献：
·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT， [125I]-IODOCYANOPINDOLOL，[3H]-MESULERGINE and [3H]-Ketanserin.Eur.Jml.Pharmacol.118：13-23(1985)，有修改。
·SCHOEFFTER P.and Hoyer D.How Selective is GR 43175？ Interactions with Functional 5-HT1A，5HT1B，5-HIC，and 5-HT1D Receptors.Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmac.340：135-138(1989) 有修改
ii)5HT1B实验
材料和方法：
受体来源：小鼠横膜
放射配体：[125I]IODOCYANOPINDOLOL(2200 Ci/mmol)
最终的配体浓度：-[0.15nM]
非特异的决定子：5-羟色胺[10μM]
参照化合物：5-羟色胺
阳性对照：5-羟色胺
反应条件：
在室温下，50mM TRIS-HCL(pH7.4)加入60μM异丙肾上 腺素在37度下反应60分钟。这个反应通过迅速的玻璃纤维滤波器真 空过滤来中止。滤波器捕获的放射能经过测量后与与基准进行比较， 以确定化合物是否与5HT1B结合位点产生交互作用。
参考文献：
·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT， [125I]-LODOCYANOPINDOLOL，[3H]-MESULERGINE and [3H]-Ketanserin.Eur.Jml.Pharmacol.118：13-23(1985)，有修改。
·SCHOEFFTER P.and Hoyer D.How selective is GR 43175？ Interactions with Functional 5-HT1A，5HT1B，5-HT1C，and 5-HT1 Receptors.Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmac.340：135-138 (1989)，有修改。
iii)5HT1D实验
材料和方法：
受体来源：人体皮质
放射配体：[3H]5-Carboxamidotryptamine(20-70 Ci/mmol)
最终的配体浓度：-[2.0nM]
非特异的决定子：5-Carboxamidotryptamine(5-CT)-[1.0μM]
参照化合物：5-Carboxamidotryptamine(5-CT)
阳性对照：5-Carboxamidotryptamine(5-CT)
反应条件：
50mM TRIS-HCL(pH7.7)加入4μM氯化钙，100nM 8-OH-DPAT，100nM MESULERGINE，10uM PARGYLINE和0.1％ 的抗坏血酸25℃在37度下反应60分钟。这个反应通过迅速的玻璃 纤维滤波器真空过滤来中止。滤波器捕获的放射能经过测量后与与基 准进行比较，以确定化合物是否与5HT1D结合位点产生交互作用。
参考文献：
·Waeber C.，SCHOEFFTER，PALACIOS J.M.AND HOYER D. MOLECULAR PHARMACOLOGY OF THE 5-HTID Recognition Sites： RADIOLIGAND Binding Studies in Human，Pig，and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.337：595-601 (1988)with modifications.
iv)5HT12A实验
材料和方法：
受体来源：人体皮质
放射配体：[3H]Ketanserin(60-90 Ci/mmol)
最终的配体浓度：-[2.0nM]
非特异的决定子：Ketanserin-[3.0μM]
参照化合物：Ketanserin
阳性对照：Ketanserin
反应条件：
室温下，50mM TRIS-HCL(pH7.5)反应90分钟。这个反应 通过迅速的玻璃纤维滤波器真空过滤来中止。滤波器捕获的放射能经 过测量后与与基准进行比较，以确定化合物是否与5HT2A结合位点 产生交互作用。
参考文献：
·LEYSEN J.E.，Niemegeers C.J.，Van Nueten J.M.and Laduron P. M.[3H]Ketanserin：A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites.Mol.Pharmacol.21：301-314(1982)，有修改。
·Martin，G.R.and Humphrey，P.P.A.Classification Review： Receptors for 5-HT：Current Perspectives on Classification and Nomenclature.Neuropharmacol.33(3/4)：261-273(1994).
v)5HT2C实验
材料和方法：
受体来源：猪脉络膜
放射配体：[3H]Mesulergine(50-60Ci/mM)
最终的配体浓度：-[1.0nM]
非特异的决定子：Serotonin-[100μM]
参照化合物：Mianserin
阳性对照：Mianserin
反应条件：
50mM TRIS-HCL(pH7.7)，4mM的氯化钙和0.1％的抗坏血酸室 温下反应60分钟。这个反应通过迅速的玻璃纤维滤波器真空过滤来 中止。滤波器捕获的放射能经过测量后与与基准进行比较，以确定化 合物是否与5HT2C结合位点产生交互作用。
参考文献：
·A.Pazos，D.Hoyer，and J.Palacios.The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus：Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site.Eur.JRNL.Pharmacol.106：539-546 (1985)，有修改。
·Hoyer，D.，Engel，G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT， [�；51]-LODOCYANOPINDOLOL，[3H]-MESULERGINE and[3H] -Ketanserin.Eur.JRNL.Pharmacol.118：13-23(1985)with modifications.
vi)5HT3实验
材料和方法：
受体来源：N1E-115细胞
放射配体：[3H]-GR 65630(30-70Ci/mmol)
最终的配体浓度：-[0.35nM]
非特异的决定子：MDL-72222-[1.0μM]
参照化合物：MDL-72222
阳性对照：MDL-72222
反应条件：
20mM HEPES(pH7.4)，150mM的氯化钠在25度反应60分钟。 这个反应通过迅速的玻璃纤维滤波器真空过滤来中止。滤波器捕获的 放射能经过测量后与与基准进行比较，以确定化合物是否与5HT3结 合位点产生交互作用。
参考文献：
·Lummis S.C.R.，Kilpatrick G.J.Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells.Eur.Jml.Pharmacol.189： 223-227(1990)，有修改。
·Hoyer D.and Neijt H.C.Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS by Radioligand Binding.Mol.Pharmacol.33：303(1988).
·TYERS M.B.5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists.Therapie.46：431-435(1991).
vii)5HT4实验
材料和方法：
受体来源：豚鼠条纹膜
放射配体：[3H]GR-113808(30-70Ci/mmol)
最终的配体浓度：-[0.2nM]
非特异的决定子：Serotonin(5-HT)-[30μM]
参照化合物：Serotonin(5-HT)
阳性对照：Serotonin(5-HT)
反应条件：
50mM HEPES(pH7.4)在37度反应60分钟。这个反应通过 迅速的玻璃纤维滤波器真空过滤来中止。滤波器捕获的放射能经过测 量后与与基准进行比较，以确定化合物是否与5HT4结合位点产生交 互作用。
参考文献：
·GROSSMAN KILPATRICK，C.，et al.Development of a Radioligand Binding ASSAY FOR 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain.Brit.J Pharmco.109：618-624(1993).
vii)5HT5A实验
材料和方法：
受体来源：在HEK293细胞表达的人体重组细胞
放射配体：[3H]LSD(60-87Ci/mmol)
最终的配体浓度：-[1.0nM]
非特异的决定子：Methiothepin mesylate-[1.0μM]
参照化合物：Methiothepin mesylate
阳性对照：Methiothepin mesylate
反应条件：
50mM TRIS-HCL(pH7.4)中加入10nM的硫酸镁和0.5mM 的EDTA在在37度反应60分钟。这个反应通过迅速的玻璃纤维滤波 器真空过滤来中止。滤波器捕获的放射能经过测量后与与基准进行比 较，以确定化合物是否与5HT5A结合位点产生交互作用。
参考文献：
·Ree S.，et al.FEBS Letters，355：242-246(1994)with modifications
ix)5HT6实验
材料和方法：
受体来源：HEK293细胞表达的人体重组细胞
放射配体：[3H]LSD(60-80Ci/mmol)
最终的配体浓度：-[1.5nM]
非特异的决定子：Methiothepin mesylate-[0.1μM]
参照化合物：Methiothepin mesylate
阳性对照：Methiothepin mesylate
反应条件：
50mM TRIS-HCL(pH7.4)，10nM的氯化镁和0.5mM的 EDTA在在37度反应60分钟。这个反应通过迅速的玻璃纤维滤波器 真空过滤来中止。滤波器捕获的放射能经过测量后与与基准进行比 较，以确定化合物是否与5HT6结合位点产生交互作用。
参考文献：
·Monsma F.J.Jr，et AL.，Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.Mol.Pharmacol.(43)：320-327(1993).
x)5-HT7实验
材料和方法：
受体来源：CHO细胞表达的人体重组细胞
放射配体：[3H]LSD(60-80Ci/mmol)
最终的配体浓度：-[2.5nM]
非特异的决定子：5-Carboxamidotryptamine(5-CT)-[0.1μM]
参照化合物：5-Carboxamidotryptamine
阳性对照：5-Carboxamidotryptamine
反应条件：
50mM TRIS-HCL(pH7.4)，10nM的氯化镁和0.5mM的 EDTA在37度反应60分钟。这个反应通过迅速的玻璃纤维滤波器真 空过滤来中止。滤波器捕获的放射能经过测量后与基准进行比较，以 确定化合物是否与5HT7结合位点产生交互作用。
参考文献：
·Y.Shen，E.Monsma，M.Metcalf，P.Jose，M Hamblin，D.Sibley， Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype.J.BIOL.Chem.268：18200-18204.
下面对通式(1)化合物不同的取代物的制备工艺进行举例说明。 这些描述仅仅是提供实例而已，因此不能用来限制本发明的范围。
商业上使用没有经过进一步纯化的试剂。室温控制在25-30℃。 熔点是不正确的。IR光谱使用固态的KBr。除非特别指出，所有的 质谱都采用ESI条件。H核磁共振光谱在300MHz由Bruker装置记 录。含重氢的氯仿(99.8％D)用作溶剂。TMS用作内在的参考标准。 化学位移值每百万单位报告一次。核磁共振信号的多样性中采用下列 缩写：s＝单一，bs＝宽单一，d＝双，t＝三重，q＝四重，qui＝五重，h＝七重， dd＝重双，dt＝重三，TT＝三三，m＝多重。核磁共振质量通过背景最高峰 进行修正。在室温下使用钠D(589nm)测量特定的旋转。色谱指使用 60-120目的硅凝胶柱色谱，在氮压(闪色谱)下进行。
描述1：N，N-二甲基-1-(2’溴苯并)色胺(D1)
氢化钾悬浮液(15.0mM，2.0g(30％的悬浮液在矿物油中)，使 用前用THF冲洗)，在30mlTHF中混匀、冷却至10℃。冷却过程中 缓慢，超过15分钟，加入二甲基色胺(15.0mM)，温度保持在10℃ 以下。然后，在氮气中加入2-氯化溴苯的THF溶液(15mMol，在 10mlTHF中)，保持反应温度在10℃以下(放热反应)。反应混合物 再保持在20-25℃ 2-4小时。反应完成以后(TLC)，将多余的THF 蒸馏完毕，浓缩液用冰水稀释后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用 水冲洗，用硫酸钠干燥，50℃以下减压蒸干。
残渣用30％的甲醇乙酸乙酯溶液作流动相，通过硅胶柱层析纯 化，获得中间体N，N-二甲基-1-(2’溴苯并)色胺，通过IR，NMR 和质谱进行鉴定。
描述2-21(D2-21)
通过描述1描述的程序，不同种类的吲哚中间体与2-取代的氯 化溴苯并物进行反应。这些化合物可以通过IR，NMR和质谱进行鉴 定。这些化合物列表如下：
表-1描述
    描述                                          Mass ion
                                                  (M+H)+
D1  2-[1-(2-溴苯并)吲哚3-基]乙基-N，N-二甲基胺    371
D2  2-[1-(2-溴苯并)-5-溴吲哚3-基]乙基-N，N-二甲   449
    基胺
D3  2-[1-(2-溴苯并)-5-氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲   405
    基胺
D4  2-[1-(2-溴苯并)-5-氟吲哚3-基]乙基-N，N-二甲   389
    基胺
D5  2-[1-(2-溴苯并)-5-甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲 385
    基胺
D6  2-[1-(2-溴苯并)-5-甲氧基吲哚3-基]乙基-N，N-   401
    二甲基胺
D7  2-[1-(2-溴苯并)-7-乙基吲哚3-基]乙基-N，N-二   399
    甲基胺
D8  2-[1-(2-溴苯并)-7-氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲   405
    基胺
D9  2-[1-(2-溴苯并)-7-甲氧基吲哚3-基]乙基-N，N-   401
    二甲基胺
D10 2-[1-(2-溴苯并)-7-三氟甲基吲哚3-基]乙基       439
     -N，N-二甲基胺
D11  2-[1-(2-溴苯并)-5，7-二氯吲哚3-基]乙基-N，N-    439
     二甲基胺
D12  2-[1-(2-溴苯并磺酰)-6，7-二氯吲哚3-基]乙基      439
     -N，N-二甲基胺
D13  2-[1-(2-溴苯并)-5，7-二氟吲哚3-基]乙基-N，N-    407
     二甲基胺
D14  2-[1-(2-溴苯并)-5，7-二甲基吲哚3-基]乙基        399
     -N，N-二甲基胺
D15  2-[1-(2-溴苯并)-6，7-二甲基吲哚3-基]乙基        399
     -N，N-二甲基胺
D16  2-[1-(2-溴苯并)-4-氯-7-甲基吲哚3-基]乙基        419
     -N，N-二甲基胺
D17  2-[1-(2-溴苯并)-6-氯-7-甲基吲哚3-基]乙基        419
     -N，N-二甲基胺
D18  2-[1-(2-溴苯并)-4，5，7-三氯吲哚3-基]乙基-N，N- 473
     二甲基胺
D19  2-[1-(2-溴苯并)吲哚3-基]-1-羟乙基-N，N-二甲     387
     基胺
D20  1-(2-溴苯并)-5-溴-3-(2-(吗啉-1-基)乙            491
     基)-1氢-吲哚
D21  1-(2-溴苯并)-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基]乙基)         504
吲哚
实施例1：11-(2-N，N-二甲基胺基乙基)异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮
1-(2’-溴苯并)-N，N-二甲基色胺(0.286M)、二甲替乙酰胺 (40mL)、乙酸钾(0.286M，0.281g)、二氯双(三-O-甲苯基膦)钯(0.0143 M，0.0126g)一起加入到一个有三个缩圈的圆底烧瓶。反应混合物置入 氮气中，均匀加热到160℃，保持16小时。反应完成后(TLC)，减 压蒸干多余的二甲替乙酰胺。
用20％的甲醇乙酸乙酯溶液作洗提液，将获得的残渣通过硅胶 柱层析纯化，获得所述的化合物，通过IR，NMR和质谱进行鉴定。 期望最终得到的通式(1)化合物可以通过制备它们的酸加成盐进一 步纯化。IR光谱(cm-1)：2939，2779，1721，1446；Mass(m/z)：291 (M+H)+；1H-NMR(δppm)：2.38(6H，s)，2.57-2.69(2H，m)，3.00-3.10 (2H，m)，7.12-7.90(8H，m)。
实施例2：11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮 基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。熔点温度(℃)：112-117；IR光谱(CM-1)： 2940，2780，1730，1466，1446；Mass(m/z)：309(M+H)+；1H-NMR (δppm)：2.36(6H，s)，2.57-2.65(2H，m)，2.95-3.00(2H，m)，6.93-7.81 (7H，m)。
实施例3：11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮 氢氯酸盐
实施例2(199g)溶解于30mL醚中。上清液中加入异丙醇盐酸 (10mL)。立刻分离白色沉淀，过滤，用醚冲洗，干燥。熔点范围 (℃)：＞250(dec)。
实施例4：11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮马来酸盐
实施例2(205g)溶解于30mL醚中。上清液中加入马来酸(82mg， 溶解于30mL醚+5mL甲醇)。立刻分离白色沉淀，过滤，用醚冲洗， 干燥。熔点范围(℃)：180-182(dec)。
实施例5：11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮 D，L马来酸盐
实施例2(208g)溶解于30mL醚中。上清液中加入D，L-苹果酸 (106mg，溶解于30mL醚+5mL甲醇)。立刻分离白色沉淀，过滤， 用醚冲洗，干燥。熔点范围(℃)：170-173(dec)。
实施例6：11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮 草酸盐
实施例2(203)溶解于30mL醚中。上清液中加入草酸(94mg， 溶解于30mL醚+5mL甲醇)。立刻分离白色沉淀，过滤，用醚冲洗， 干燥。熔点范围(℃)：244-246(dec)。
实施例7：11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-氟异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮 柠檬酸盐
实施例2(201g)溶解于30mL醚中。上清液中加入柠檬酸(134mg， 溶解于30mL醚+5mL甲醇)。立刻分离白色沉淀，过滤，用醚冲洗， 干燥。熔点范围(℃)：178-180(dec)。
实施例8：2-溴-11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲 哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。熔点温度(℃)：118-121；IR光谱(CM-1)： (CM-1)：2942，2759，1718，1444，882，761；Mass(M/Z)：369(M+H)+， 371(M+3)+；H-NMR(6ppm)：2.36(6H，s)，2.57-2.65(2H，m)，2.95-3. 00(2H，m)，7.29-7.77(7H，m)。
实施例9：2-氯-11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。IR光谱(CM-1)：2925，2765，1723，1446，1381， 758，700；Mass(m/z)：325(M+H)+；1H-NMR( ppm)：2.32(6H，s)， 2.54-2.62(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，7.27-7.73(7H，m)。
实施例10：4-氯-11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。IR光谱(CM-1)：2942，2779，1746，1417，1343， 782，700；Mass(m/z)：325(M+H)+；�；H-NMR(60PPM)：2.90(6H， s)，3.27-3.31(2H，m)，3.52-3.57(2H，m)，7.07-8.09(7H，m).
实施例11：11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-甲基异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。熔点温度(℃)：116-128；IR光谱(cm-1)：： 2941，2761，1714，1611，1468；Mass(M/Z)：305(M+H)+；1H-NMR(δ PPM)：2.39(6H，s)，2.42(3H，s)，2.57-2.76(2H，m)，2.99-3.07(2H，m)， 7.07-7.67(7H，m).
实施例12：11-[(2-N，N-二甲基胺基)乙基]-2-甲氧基异吲哚[2，1-a] 吲哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。IR光谱(cm-1)：2941，2773，1466，1371，1237； Mass(m/z)：321(M+H)+；1H-NMR(δppm)：2.39(6H，s)，2.60-2.68 (2H，m)，2.98-3.06(2H，m)，3.85(3H，s)，6.84-7.66(7H，m).
实施例13：11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-甲氧基异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。IR光谱(CM-1)：2941，2773，1728，1466，1230； Mass(m/z)：321(M+H)+.
实施例14：11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-三氟甲基异吲哚[2，1-a] 吲哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。Mass(m/z)：359(M+H)+。
实施例15：11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-乙基异吲哚[2，1-a]吲哚-6- 酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。质谱(m/z)：319(M+H)+；
实施例16：11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-2，4-二氟异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。质谱(m/z)：327(M+H)+。
实施例17：2，4-二氯-1 1-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。质谱(m/z)：359(M+H)+；
实施例18：3，4-二氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚 -6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。质谱(m/z)：359(M+H)+；
实施例19：1，2，4-三氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]异吲哚[2，1-a]吲 哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。质谱(m/z)：393(M+H)+；
实施例20：11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-2，4-二甲基异吲哚[2，1-a]吲 哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。熔点范围：(℃)：100-102；IR光谱(CM-1)： 2942，2758，1721，1449，1242；Mass(m/z)：319(M+H)+；1H-NMR(δ ppm)：2.36(3H，s)，2.38(6H，s)，2.61-2.65(2H，m)，2.84(3H，m)，2.97-3. 00(2H，s)，6.87-7.75(6H，m)。
实施例21：11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-3，4-二甲基异吲哚[2，1-a]吲 哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。熔点范围(℃)：119-121；IR光谱(CM-1)： 2941，2762，1719，1305；Mass(M/Z)：319(M+H)+；1H-NMR(8ppm)： 2.35(3H，s)，2.38-2.40(6H，s)，2.61-2.65(2H，m)，2.86(3H，m)，2.98-3. 06(2H，s)，6.98-7.76(6H，m)。
实施例22：1-氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a] 吲哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。质谱(m/z)：339(M+H)+；
实施例23：3-氯-11-[(2-N，N-二甲基胺)乙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a] 吲哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。质谱(m/z)：339(M+H)+；
实施例24.11-[(2-N，N-二甲基胺)丙基]-4-甲基异吲哚[2，1-a]吲 哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。质谱(m/z)：305(M+H)+；
实施例25：2-溴-11-[(2-吗啉-基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。熔点范围：(℃)：148-151；IR光谱(CM- 1)：2956，2806，1733，1438，1360；Mass(m/z)：411(M+H)+；1H-NMR(δ ppm)：2.56-2.63(4H，t)，2.63-2.71(2H，m)，2.98-3.06(2H，m)，3.74-3.78 (4H，t)，7.31-7.79(7H，m).
实施例26：2-溴-11-[2-(4-甲基哌嗪-基)乙基]异吲哚[2，1-a]吲 哚-6-酮
基本上按照实施例1描述的通用的程序，同时做一些不重要的调 整，制备上述衍生物。熔点范围：(℃)：146-150；IR光谱(CM-1)： 2940，2790，1725，1440，1357，801，703；Mass(m/z)：424(M+H) +；1H-NMR(δppm)：2.28-2.32(3H，t)，2.52-2.75(10H，m)，2.98-3.05(2H， m)，7.30-7.78(7H，m).