肾上腺素能受体形成内源性儿茶酚胺肾上腺素和去甲肾上腺素与 体内众多介导交感神经系统的生物学作用的靶细胞之间的结合部位。 它们被分划分为三种主要的亚型，α1、α2和β3。至今，已由数种克隆 出九种不同的肾上腺素亚型：α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2 和β3。(Hieble，J.P.等.J.Med.Chem.1995，38，3415-3444)。可利用 的α2配体仅具有微小的亚型选择性。一个复杂因素是咪唑类或者咪唑 啉类的α2-肾上腺素能受体配体与非肾上腺素能受体咪唑啉结合位点 也具有中度至高度的亲和性。
三种α2-肾上腺素能受体亚型具有许多共同的性质。它们是具有氨 结合亚族的七个跨膜域的G-蛋白-偶联受体。所有三种亚型都与Gi/o 信号传输系统偶联，抑制腺苷酸环化酶的活性，打开电压控制的Ca2+ 通道并打开K+通道。这三种受体通过不同的基因编码(Bylund，D.B. 等，Pharmacol.Rev.1994，46，121-136和Hieble，J.P.等，Pharmacol. Commun.1995，6，91-97)，定位于不同的染色体；人类中，编码α2A 的基因定位于第10对染色体，α2B-基因定位于第2对染色体，α2C-基 因则位于第4对染色体。在所有哺乳动物种属中，各种亚型都是十分 保守的。但在大鼠和小鼠中，单氨基酸取代降低啮齿类α2A-肾上腺素 能受体于典型α2-拮抗剂育哼宾和萝芙素的亲和性。通常认为这种所谓 的α2D-肾上腺素能受体亚型代表了啮齿类同源的人α2A-亚型。
α2-肾上腺素能受体亚型区别地分布于细胞和组织中，明显赋予受 体以不同的生理功能和药理学特性。受体基因中的不同调节区域和不 同蛋白质结构也赋予这三种受体不同的调节性质，两种受体与受体的 合成和翻译后过程有关。
最初，α2-肾上腺素能受体的特征被描述为用作调节去甲肾上腺素 释放的负反馈回路的部分。不久后显示α2-肾上腺素能受体并非严格受 限于突触前位置，也具有突触后功能。α2A-肾上腺素能受体是调节去甲 肾上腺素从反馈回路的交感神经元释放的主要抑制性突触前自身受 体。在被观察的所有中枢和外周神经组织中，α2C-肾上腺素能受体产生 另外的突触前调节功能。但是，α2A和α2C-受体在中枢和外周神经中的 相对分布是不同的，α2C-亚型主要分布于交感神经末端，而非中枢肾上 腺素能神经元(Philipp，M.等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comput. Physiol.2002，283，R287-R295和Kable，J.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther. 2000，293，1-7)。α2C-肾上腺素能受体特别适于在较低的潜在作用频 率下控制神经递质释放。相反，α2A-肾上腺素能受体似乎以较高的刺激 频率操控交感神经，因此负责控制最强交感神经活化中去甲肾上腺素 的释放(Bucheler，M.M.等，Neuroscience 2002，109，819-826)。α2B- 肾上腺素能受体位于介导由交感神经释放的儿茶酚胺的作用，如血管 搜索的突触后细胞上。α2-肾上腺素能受体不仅抑制它们自身神经递质 的释放，也调节中枢和外周神经系统中许多其他神经地址的胞外分泌。 在脑中，α2A-和α2C-肾上腺素能受体可抑制基本神经中枢中多巴胺的释 放以及小鼠海马或者大脑皮层切片中血清素的释放。相反，针对胃肠 动力的α2A-肾上腺素能受体激动剂仅受到α2A-亚型的介导。α2A-和α2C- 受体的部分功能差异可通过它们不同的亚细胞定位类型来解释。当在 大鼠成纤维细胞中表达时，α2A-和α2B-肾上腺素能受体靶向细胞质膜。 对于激动剂的刺激，仅α2B-肾上腺素能受体可逆地内在化进入内涵体。 α2C-肾上腺素能受体主要定位于细胞内膜空间，与低温接触后，它们由 此转位到细胞表面(参见a.o.Docherty J.R.等，Eur.J.Pharmacol.1998， 361，1-15)。
缺乏或者过度表达α2-肾上腺素能受体亚型的基因工程小鼠的构 建获得了理解亚型特异性作用的重要信息(MacDonald，E.等，Trends Pharmacol.Sci.1997，18，211-219)。这些种属的小鼠的表型检测显示， α2-亚型负责抑制神经递质从中枢和外周交感神经的释放以及大部分中 枢介导的α2-激动剂的作用。α2B亚型对α2-激动剂引发的初始外周高血 压起主要作用并参与盐引发的高血压(Link等，Science1996，273， 803-805和Makaritsis，K.P.等，Hypertension1999，33，14-17)。
α2C亚型的生理功能的分类被证明是更为困难的。虽然广泛分布于 CNS，但在非选择性α2-激动剂的心血管作用的介导中它并不起关键性 作用。已经表明，它参与右美托咪定引发的体温降低和D-安非他明引 发的低运动性(Rohrer，D.K.等，Annu.Rev.Pharmacol Toxicol.1998， 38，351-373)。α2C-肾上腺素能受体介导的另一种潜在的重要反应是收 缩皮肤动脉，导致皮肤中血流减少(Chotani，M.A.等，Am.J.Physiol. Heart Circ.Physiol.2004，286，59-67)。最近对双重敲除(double knockout) 小鼠进行的研究表明，α2C-肾上腺素能受体与α2A一样，也在突触前表 达，在此积极参与控制神经递质的释放。α2A-肾上腺素能受体在高刺激 频率下特别有效，而α2C-肾上腺素能受体则在较低的刺激频率下产生 作用。而且，现已表明，α2C亚型参与运动行为与记忆过程的调节 (Bjorklund，M.等，Neuroscience 1999，88，1187-1198和Tanila，H等， Eur.J.Neumsci.1999，11，599-603)。由该亚型引发的其他中枢性作用 还包括抑制和转移震惊反射与攻击反应(Sallinen，J.等，J.Neurosci. 1998，18，3035-3042和Sallinen.J.等，Neuroscience 1998，86，959-965)。 最后，新近指出，α2C-肾上腺素能受体可能对α2-激动剂介导的脊髓痛 觉丧失与肾上腺素-阿片类协同具有贡献(Fairbanks，C.A.等，J. Pharm.Exp.Ther.2002，300，282-290)。
由于广泛分布于中枢神经系统，α2-受体影响许多行为功能。已在 数种行为范例中对改变的α2C-肾上腺素能受体表达的影响进行了评价 (Kable J.W.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 2000，293(1)：1-7)，证明α2C-肾上腺素拮抗剂在紧张相关的精神病的 治疗中体现出治疗价值。在各种行为范例中，仍不清楚α2C-亚型是否 对介导行为起某些直接作用，或者改变的α2C-受体表达是否由于改变 了代谢或者其他神经递质系统的下游调节而产生影响。有趣地是，在 隔离的攻击试验中，α2C-受体缺乏的小鼠提高了震惊反应，降低了预脉 冲抑制并缩短了攻击反应时间。因此，通过α2C-肾上腺素能受体产生 作用的药物对与提高震惊反应和感觉运动控制缺乏有关的疾病，例如 精神分裂症、注意力缺乏、损伤后紧张和毒品戒断具有治疗价值。除 α2C-亚型外，α2A-肾上腺素能受体具有重要意义。
随着越来越多对靶向基因小鼠中α2-肾上腺素能受体生理学研究 的报道，情况变得比预期更为复杂。的确，仅发现了α2-受体的少数生 物学作用是通过一种单独的α2-肾上腺素能受体介导的。对于其他α2- 受体介导的功能，似乎出现了两种不同的策略调节肾上腺素信号的转 导：一些生物学功能受控于两种作用相反的α2-受体亚型，而某些则需 要两种具有相似但互补作用的受体亚型进行调节。由于α2A-亚型介导 大多数α2-肾上腺素激动剂的传统作用，令人疑惑地是α2A-选择性激动 剂比目前使用的药物具有显著好的临床特性。作用于α2B-或者α2C-肾 上腺素能受体的药物可能比α2A-特异性药物具有较少的传统性α2-肾上 腺素能副作用。显示出，α2C-选择性药物可用于至少某些神经系统疾病， 尤其是中枢神经系统疾病。
现有技术背景
至今的商情数据库分析表明，市场上有数种由包括Akzo Nobel (Organon)、Novartis、Pfizer和Schering AG公司提供的肾上腺素α2- 拮抗剂。这些化合物中没有一种对于任何三种α-肾上腺素能受体具有 选择性。据示，这些化合物主要用于抑郁症、高血压和与帕金森氏症 有关的运动障碍。具有α2-肾上腺素能受体拮抗剂临床开发的公司包括 Britannia Pharmaceuticals、IVAX、Juvantia Pharmaceuticals、MAP Pharmaceuticals、Novartis、Novo Nordi sk、Organon、Pierre Fabre和 Sanofi-Aventis。
目前开发的选择性α2C-肾上腺素能受体拮抗剂OPC-28326是唯一 处于临床研发的唯一化合物(II期，Otsuka Pharmaceuticals，用于高血 压和外周血管疾病)。其余的α2C拮抗剂是Oy Juvantia Pharma Ltd(JP 1514和JP 1302，公开于WO 01/64645和WO 04/067513)和Novartis AG (NVP-ABE651和NVP-ABE697，公开于WO 01/55132和J.Label Compd. Radiopharm 2002，45，1180)的，都处于临床前研发，主要用于抑郁症 和精神分裂症。此外，列出的数种化合物由(biological testing)Juvantia 和Kyowa Hakko公司研发，处于非常的早期研发(生物学测试)中，用 于抑郁症和帕金森氏病。
发明详述
本发明的一个目的涉及对α2-肾上腺素能受体受体、尤其对α2C-肾 上腺素能受体受体具有结合能力，尤其作为拮抗剂的化合物。
该目的可以通过通式(I)化合物、

其可药用酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐来实现，其中：
Y是式(II)的二价基团

其中
A是氮或碳原子；
m是0、1或2的整数；并且
Z是共价键或N-R4；其中R4选自氢；(C1-3)烷基和苯基羧基 (C1-3)烷基；
R5选自氢和卤素；
R7选自氢，(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰 基；乙酰基；羟基；氨基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基) 氨基；一-和二((C1-3)烷基羰基)氨基；羧基；吗啉基；和巯 基(thio)；并且r是等于0、1、2、3、4或5的整数；
X1、X2各自独立地是键、饱和或不饱和(C1-8)-烃基，其中一个或 多个二价-CH2-单元任选被各自的二价苯基单元替代；并且 其中其中一个或多个氢原子可以被选自下列的基团取代： 氧代基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基； 氨基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基)氨基；羧基；和巯基；
Q1、Q2各自独立地是选自下列的基团：氢；-NR1R2；Pir；-OR3a； SR3b；SO2R3c；芳基；和Het；其中两个基团-OR3a可以一 起形成二价基团-O-(CH2)s-O-，其中s是等于1、2或3的 整数；
p、q各自独立地是等于1或2的整数；
R1和R2各自独立地是选自下列的基团：氢；烷基；烯基；炔基； 芳基；芳基烷基；二芳基烷基；烷基羰基；烷基羰基 烷基；烯基羰基；烷氧基；烷氧基烷基；烷氧基羰基； 烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基 羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基； 芳基烯基磺酰基；Het-磺酰基；芳基羰基；芳基氧基 烷基；芳基烷基羰基；Het；Het-烷基；Het-烷基羰基； Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb；羰基-NRaRb； 羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb；和烷基羰基烷基 -NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、烷 基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基
烷基、Het和烷基-NRcRd，其中Rc和Rd各自独立地是 氢或烷基；
Pir是含有至少一个N的基团，所述基团通过N与X-基团连接， 所述基团选自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌 嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基； 咪唑基；吡唑基；三唑基；氮杂基；二氮杂基；吗啉基； 硫代吗啉基；吲哚基；异吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基；苯 并咪唑基；和1，2，3，4-四氢-异喹啉基；其中Pir-基团各自任 选被1、2或3个选自下列的基团取代：羟基；卤素；氧代 基；(C1-3)烷基；(C1-3)烯基(C1-3)烷氧基羰基；Het-羰基；(C1-3) 烷基氨基；三氟甲基；苯基(C0-3)烷基；嘧啶基；吡咯烷基； 和吡啶基氧基；
R3a、R3b、R3c各自独立地是选自下列的基团：氢；烷基；三卤 代烷基；芳基；芳基烷基；烷氧基烷基；Het； 和Het-烷基；
Het是选自下列的杂环基：吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌 啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基； 吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧 啶基；吡嗪基；三嗪基；氮杂基；二氮杂基；吗啉基； 硫代吗啉基；吲哚基；异吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基； 苯并咪唑基；1，2，3，4-四氢-异喹啉基；呋喃基；四氢吡喃基； 噻吩基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；噻二唑基；异噻唑 基；二氧杂环戊烯基；二噻烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃 基；噁二唑基；喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基；苯并噁唑 基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并异噻唑基；苯并呋 喃基；苯并噻吩基；苯并哌啶基；苯并吗啉基；色烯基； 和咪唑并[1，2-a]吡啶基；其中每一个Het-基团任选被一个 或多个选自下列的基团取代：卤素；氧代基；(C1-3)烷基； 任选被(C1-3)烷氧基取代的苯基；(C1-3)烷基羰基；(C1-3)烯 基硫基；咪唑基-(C1-3)烷基；芳基(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基 羰基；
芳基是各自任选被1、2或3个取代基取代的萘基或苯基，所述 取代基各自独立地选自以下基团：氧代基；(C1-3)烷基；(C1-3) 烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；乙酰基；羟基；氨 基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基)氨基；一-和二((C1-3)烷 基羰基)氨基；羧基；吗啉基；和巯基；
烷基是具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有 3-7个碳原子的环状饱和烃基；或者是与具有1-8个碳 原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3-7个碳原子的 环状饱和烃基；其中每一个基团任选在一个或多个碳原子 上被一个或多个选自下列的基团取代：氧代基；(C1-3)烷氧 基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；羧基；和 巯基；
烯基是还具有一个或多个双键的上文定义的烷基；
炔基是还具有一个或多个三键的上文定义的烷基；
芳基烷基是还具有一个被苯基替代的CH3基团的上文定义的烷 基；和
二芳基烷基是还具有两个被苯基替代的CH3基团的上文定义的 烷基。
本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体或稀释 剂和作为活性组分的治疗有效量的本发明化合物，尤其式(I)化合物， 其可药用酸或碱加成盐，其N-氧化物形式，或其季铵盐。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于预防和/或治疗对α2-肾上 腺素能受体，尤其是α2C-肾上腺素能受体的拮抗作用敏感的病症或者 疾病的药物中的用途。
尤其是，本发明涉及本发明化合物在制备用于预防和/或治疗下列 疾病的药物中的用途：中枢神经系统病症、心境障碍、焦虑症、与抑 郁症和/或焦虑有关的紧张相关性病症、认知性病症、人格障碍、精神 分裂症、帕金森氏症、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛、神经变性疾病、 成瘾症、心境障碍和性功能障碍。
本发明化合物也适于与目前使用或开发的或者将来可以利用的抗 抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药联合辅助治疗和/或预防上述列出的 疾病，用以改善功效和/或起效时间。在啮齿类模型中对这些联合进行 评价，其中显示抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药是有活性的。例 如，对化合物与抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药联合减轻紧张引 发的高热进行评价。
因此，本发明还涉及本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁药、 抗焦虑药和/或抗精神病药的其他化合物辅助治疗的用途，包含本发明 化合物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药的其他 化合物的药物组合物，制备此类药物组合物的方法以及此类组合物用 于制备药物的用途，尤其是在抑郁症和/或焦虑的治疗中用以改善功效 和/或起效时间。
发明详述
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中Y是式(II)的二价基团， 其中A氮或碳原子；m是等于0的整数并且Z共价键或NH2的本发明 化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中Y是式(II-a)或(II-b)的 二价基团的本发明化合物。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R4是氢；甲基；乙基； 正丙基；异丙基和环丙基的本发明化合物。最优选，R4是氢。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R5是氢或氯的本发明 化合物。最优选地，R5是氢。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R7是氢或卤素，r是 等于0或1的整数的本发明化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中X1和X2各自独立地 是键或(C1-8)-烃基，更优选(C1-6)-烃基，甚至更优选(C1-5)-烃基，最优选 (C1-4)-烃基的本发明化合物。在一个优选的实施方案中，所述烃基中的 一个二价-CH2-单元被二价苯基单元替代。在另一优选的实施方案中， 所述烃基中的两个氢原子被氧代基取代。在还另一实施方案中，所述 烃基中的一个二价-CH2-单元被二价苯基-单元取代，并且所述烃基中的 两个氢原子被氧代-基取代。
在还优选的实施方案中，本发明涉及其中X1是键并且Q1是氢， 并且X2是键或(C1-8)-烃基，更优选(C1-6)-烃基，甚至更优选(C1-5)-烃基， 最优选(C1-4)-烃基。
在X2的一个优选的实施方案中，烃基X2中的一个二价-CH2-单元 被二价苯基-单元替代。在X2的另一优选的实施方案中，烃基X2的两 个氢原子被氧代基替代。在另一实施方案中，烃基X2的一个二价-CH2- 单元被二价苯基-单元替代，并且烃基X2中的两个氢原子被氧代基氧代 -替代。
在还优选的实施方案中，本发明涉及其中X1和X2且优选X2各自 独立地选自键和如下定义的基团(aa)-(bm)中的任何一个基团的本发 明化合物：
-CH2-              (aa)       
-CH2CH2-           (ab)       
-CH2CH2CH2-        (ac)      
-CH2CH2CH2CH2-     (ad)      
-CH2CH2CH2CH2CH2    (ae)       
-CH2CH(CH-)2            (af)     
-CH2CH＝CH-        (ag)         
-CH2CH＝CHCH2-     (ah)         
-CH2C≡CCH2-       (ai)         
-CH(CH3)CH(CH3)-   (aj)         

-C(＝O)CH2-        (am)          
-C(＝O)CH2CH2-                  (an)
-C(＝O)CH2CH2CH2-               (ao)
-C(＝O)CH2CH2CH2CH2-            (ap)
-CH2C(＝O)CH2-                  (aq)
-CH2C(＝O)CH2CH2-               (ar)
-CH2C(＝O)C(CH3)2CH2-           (as)
其属于本发明的范围之内，每一个基团可以用作接头，其中接头的左 边(左键)或接头的右边(右键)与中心吡嗪酮部分连接。这对于因此可以 用于两个构型的非对称接头来说是特别相关的。
在还优选的实施方案中，本发明涉及其中X1和X2且优选X2各自 独立地选自共价键和如下定义的基团中的任何一个基团的本发明化合 物：
-CH2-               (aa)   
-CH2CH2-            (ab)   
-CH2CH2CH2-         (ac)  
-CH2CH(CH-)2        (af)   
-CH2CH＝CH-         (ag)
-CH2C≡CCH2-        (ai)

-C(＝O)CH2-         (am)
-C(＝O)CH2CH2CH2CH2- (ap)
-CH2C(＝O)CH2-       (aq)
-CH2C(＝O)C(CH3)2CH2-(as)
在本发明的每一个实施方案中，如果X1和X2且尤其X2是或含有 环状单元，即苯基单元或环己基单元，那么与该单元的连接可以在邻、 间或对位上；优选与该单元的连接在间或对位上，最优选在对位上。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中
X1是共价键、p＝1且Q1是氢；并且
q＝1且Q2选自氢；-NR1R2；Pir；-OR3a；SR3b；芳基；和Het的 本发明化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中Q1和Q2且优选Q2是 -NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自以下基团：氢；烷基；炔基；芳 基；芳基烷基；二芳基烷基；烷氧基羰基；Het；Het-烷基；和烷基-NRaRb； 其中Ra和Rb各自独立地是烷基的本发明化合物。
优选地，如果R1或R2包含烷基部分，那么该烷基部分是甲基；乙 基；丙基，包括正丙基和异丙基；丁基，包括正丁基和叔丁基；环丙 基；环己基；或者由此衍生的二价部分，在这个意义上一个氢被键替 代而形成了二价基团，例如在部分苯基烷基中的情况。
在还优选的实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其中Pir是含 有至少一个N的基团，其通过N与基团X1或X2连接，其选自哌啶基； 哌嗪基；吗啉基；异吲哚基；和苯并咪唑基；其中每一个Pir-基团任选 被1或2个选自以下的基团取代：氧代基；(C1-3)烷基；三氟甲基；苯 基(C0-3)烷基；和吡咯烷基。
在还优选的实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其中R3a、R3b、 R3c各自独立地是选自以下的基团：氢；烷基；芳基；和芳基烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其中Het是选 自以下的杂环基：吡咯烷基；哌啶基；吡啶基；呋喃基；四氢吡喃基； 噻吩基；噻唑基；噁二唑基；和喹啉基；其中每一个Het-基团任选被 一个或多个选自下列的基团取代：卤素；(C1-3)烷基；任选被(C1-3)烷氧 基取代的苯基；和(C1-3)烷氧基羰基。
最优选地，本发明涉及其中芳基是各自任选被卤素取代的萘基或 苯基的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其中
Y是式(II-a)或(II-b)的二价基团

其中R4是氢；
R5是氢；
R7是氢或卤素，并且r是等于0或1的整数；
X1、X2各自独立地是键、饱和或不饱和(C1-8)-烃基，其中一个或多 个二价-CH2-单元可以任选被分别的二价苯基-单元替代；并 且其中一个或多个氢原子可以被氧代-基替代；
Q1、Q2各自独立地是选自以下的基团：氢；-NR1R2；Pir；-OR3a； SR3b；芳基；和Het；
P、q各自独立地是等于1或2的整数；
R1和R2各自独立地是选自以下的基团：氢；烷基；炔基；芳基； 芳基烷基；二芳基烷基；烷氧基羰基；Het；Het-烷基；和
烷基-NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地是烷基；
Pir 是含有至少一个N的基团，其通过N与基团X1或X2连接， 其选自哌啶基；哌嗪基；吗啉基；异吲哚基；和苯并咪唑； 其中每一个Pir-基团任选被1或2个选自以下的基团取代： 氧代基；(C1-3)烷基；三氟甲基；苯基(C0-3)烷基；和吡咯烷 基；
R3a、R3b、R3c各自独立地是选自下列的基团：氢；烷基；芳基； 和芳基烷基；
Het是选自下列的杂环基：吡咯烷基；哌啶基；咪唑基；吡啶基； 吗啉基；呋喃基；噻吩基；异噁唑基；噻唑基；四氢呋喃 基；四氢吡喃基；喹啉基；苯并吗啉基；其中每一个Het- 基团任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素；(C1-3) 烷基；任选被(C1-3)烷氧基取代的苯基；和(C1-3)烷氧基羰基。 芳基是各自任选被卤素取代的萘基或苯基；
烷基是具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3 -7个碳原子的环状饱和烃基；或者是与具有1-8个碳原 子的直链或支链饱和烃基连接的具有3-7个碳原子的环状 饱和烃基；其中每一个基团任选在一个或多个碳原子上被 一个或多个选自下列的基团取代：(C1-3)烷氧基；羟基；和 巯基；
烯基是还具有一个或多个双键的上文定义的烷基；
炔基是还具有一个或多个三键的上文定义的烷基；和
芳基烷基是还具有一个被苯基替代的CH3基团的上文定义的烷基；
和
二芳基烷基是还具有两个被苯基替代的CH3基团的上文定义的烷 基。
在本申请中，除非不同地指明了碳原子的数目，烷基是具有1-8 个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3-7个碳原子的环状饱 和烃基；或者是具有3-7个碳原子的环状饱和烃基，该环状饱和烃基 为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基的部分；其中每一个基团 任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自下列的基团取代：氧代 基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；羧基； 和硫代基。优选地，烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁 基，戊基，己基，戊基，辛基，环丙基，环戊基，环己基，环己基甲 基和环己基乙基。
在本申请中，烯基是具有一个或多个双键的上文定义的烷基。优 选地，烯基是乙烯基，丙烯基，和丁烯基。
在本申请中，炔基具有一个或多个三键的上文定义的烷基。优选 地，炔基是乙炔基和丙炔基。
在本申请中，芳基烷基是具有一个被苯基替代的CH3-基团的烷基。 这样的基团的实例是苄基。
在本申请中，二芳基烷基是具有两个被苯基替代的CH3-基团的烷 基。这样的基团的实例是二苯基甲基和1，1-二苯基乙基。
在本申请中，卤代基是选自氟、氯、溴和碘的取代基，并且卤代 烷基是其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代的具有1-6个 碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-7个碳原子的环状饱和烃基。 优选地，卤代是溴、氟或氯；更优选地，卤代基是氟。优选地，卤代 烷基是三氟烷基；更优选地，卤代烷基是三氟甲基。
在本申请中，除非另外指明，否则键可以是包括共价键、单键、 双键、三键、配位剂和氢键在内的任何键。
在本发明中，所谓“本发明化合物”是指按照通式(I)的化合物、 其可药用酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。
可药用的酸或碱加成盐被定义为包括式(I)化合物能够形成的具有 治疗活性的无毒的酸加成盐。所述盐可通过将碱形式的式(I)化合物与 适宜的酸进行处理获得，所述酸是例如无机酸，如氢卤酸，尤其是盐 酸、氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，如乙酸、羟基乙酸、丙酸、 乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、 酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨 基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和棕榈酸。
相反地，通过用适宜的碱处理，所述酸加成盐可转化为游离碱形 式。
通过用适宜的有机和戊基碱处理，包含酸性质子的式(I)化合物也 可转化为其具有治疗活性的无毒金属或者氨加成盐(碱加成盐)。适宜的 碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、 镁和钙盐，与有机碱形成的盐如与苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、哈 胺(hybramine)盐，以及与氨基酸，如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
相反地，通过用适宜的酸处理，所述盐可转化为游离形式。
本申请中使用的术语加成盐还包括可形成的式(I)化合物的溶剂化 物及其盐。这类溶剂化物是，例如水合物和醇化物。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指式(I)化合物的那些化合物，其中 一个或者数个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物，特别是其中一个或者 多个叔氮原子(如哌嗪基或者哌啶基的氮原子)的那些N-氧化物。不具 有创造能力的专业人员可容易地获得这类N-化合物，它们是式(I)化合 物的显而易见的替代物，因为这些化合物是代谢物，它们可通过摄入 后在人体内氧化形成。众所周知，氧化反应通常是药物代谢包括的第 一步(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry， 1977，p.70-75)。另外，具有更强相同作用的化合物代谢物形式也可以 替代化合物本身给人服用也是众所周知的。
按照本领域将三价氮原子转化为其N-氧化物形式的已知方法，可 将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可通 过将式(I)的原料与适宜的有机或者无机过氧化物反应进行。适宜的无 机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过 氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧化 苯甲酸或者卤素取代的过氧化苯甲酸，如3-氯过氧化苯甲酸，过氧化 链烷酸，如过氧化乙酸、烷基氢过氧化物，如叔丁基过氧化氢。适宜 的溶剂是，例如水；低级链烷醇如乙醇等；烃类如甲苯、酮类如2-丁 酮；卤代烃如二氯甲烷；以及这些溶剂的混合物。
式(I)化合物的季铵盐定义为可通过式(I)化合物的碱性氮原子与适 宜的季化试剂，例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或者芳基烷 基卤化物，尤其是碘甲烷和苄基碘化物，之间的反应形成的所述化合 物。也可使用具有良好离去基团的其他反应试剂，例如三氟甲烷磺酸 烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵盐具有带正电荷的 氮原子。可药用的抗衡例子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸 根和乙酸根离子。
本发明还包括药理活性的本发明化合物的衍生物化合物(通常所谓 “前药”)，它们在体内被降解得到本发明的化合物。与其降解形成的 化合物相比，前药通常(但不总是)对靶点受体具有较低效能。当所需的 化合物具有造成服用困难或者低效的化学或者物理性质时，前药尤其 有用。例如，所需化合物具有较差溶解性，它不易转运通过粘膜上皮 细胞，或者其具有不期望的较短的血浆半衰期。关于前药的进一步讨 论可见Stella，V.J.等人，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985， pp.112-176，和Drugs，1985，29，pp.455-473。
具有酸性基团的药理活性的本发明化合物的前药形式通常是其中 酸性基团被酯化或者酰胺化的式(I)化合物、其可药用的酸或者碱加成 盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物。这类酯化的酸性基团包括 式-COORx，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或者下列基团之一：

酰胺化基团包括式-CONRyRz，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或者 苄基并且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或者苄基。具有氨基的本发明 化合物可以使用酮或者醛衍化，例如用甲醛形成Mannich碱。该碱在 水溶液中以一级动力学方式水解。
在本申请中，本发明化合物内在地意图包括其所有立体化学异构 形式。本文使用的术语“立体化学异构体”定义为式(I)化合物可具有 的所有可能的异构体形式。除非另外提及或者另有说明，化合物的化 学命名是指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包 括基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，立体中心可 具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以是顺式-或 者反式-构型的。包括双键的化合物的所述双键可具有E或者Z-立体化 学形式。本发明范围内应包括式(I)化合物的立体异构体形式，这是显 而易见的。因此，式(I)化合物的所有立体化学异构形式是意图包括在 本发明的范围之内的。
依照CAS命名原则，当分子中存在两个已知绝对构型的立体中心 时，确定最小顺序的手心中心(即参照中心)的R或S描述符(基于 Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)。第二个立体中心的构型使用相对描述符 [R*，R*]或者[R*，S*]表示，其中R*总是被指定为参照中心，[R*， R*]表示具有相同手性性征的中心，[R*，S*]表示具有不同手性性征的 中心。例如，分子中最小顺序的手性中心具有S构型且第二中心是R 时，则立体描述符被指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：具有 最低环序数的环系中不对称碳原子上的最高优先级取代基的位置总是 位于环系确定的平面的“α”位。相对于参照原子上的最高优先级取代 基的位置而言，环系中其他不对称碳原子上的最高优先级取代基(式(I) 化合物中的氢原子)的位置如果位于该环系确定的平面的同侧，则的位 置被命名为“α”，或者如果其位于该环系确定的平面的另一侧，则其 位置被命名为“β”。
在本申请中，本发明化合物内在地意图包括其化学元素的所有同 位素混合物。在本申请中，一种元素，特别是当提及与式(I)化合物有 关的元素时，其包括该元素的所有同位素及同位素混合物，不论其是 天然存在的或者人工制备的，或者是天然丰富的或者同位素富含形式 的。尤其是，当提及氢时，应理解为是指1H、2H、3H及其混合物；当 提及碳时，应理解为是指11C、12C、13C、14C及其混合物；当提及氮时， 应理解为是指13N、14N、15N及其混合物；当提及氧时，应理解为是指 14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；并且当提及氟时，应理解为是 指18F、19F及其混合物。
因此，本发明化合物还包括具有一个或多个元素是一种或多种同 位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物(也称为放射性标记化合 物)，其中一个或多个非放射性原子可其放射性同位素之一置换。术语 “放射性标记化合物”是指包含至少一个放射性原子的式(I)化合物、 其N-氧化物形式、可药用加成盐或者立体化学异构体形式。例如，化 合物可使用正电子或者γ放射的放射性同位素进行标记。对于放射结 合技术(膜受体分析)，3H-原子或者125I-原子是选择进行置换的原子。 对于成像，最为常用的正电子放射(PET)同位素是11C、18F、15O和13N， 所有这些同位素都是加速器生产的并分别具有20、100、2和10分钟 的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期是如此之短，只有在其生 产场所具有加速器的研究机构才能现实使用它们，因此，限制了其应 用。其中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素 的处理、其制备、分离和引入分子中均是本领域技术人员已知的。 特别地，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。优选地， 放射性原子选自氢、碳和卤素。 特别地，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、 75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
制备
本发明化合物通常可通过一系列步骤来制备，所述步骤的每一步 都是本领域专业技术人员已知的。尤其是，本发明吡嗪酮衍生物可按 照下面的合成方法制备。
制备最终产物(I-a).

                        反应方案1A

                      反应方案1B
起始原料2，3-二氯吡嗪与氨基衍生物(反应反应方案1A)或(反应反 应方案1B)的烷基化反应可以在以下条件下进行：在非质子溶剂例如 DMF或DMSO中，在无机碱例如K2CO3、Na2CO3、NaOH或KOH存 在下，在室温下，通过常规加热或在微波照射下进行一段时间，以确 保反应完全，在常规加热下该反应通常可以进行约16小时。
水解反应可以以下条件下进行：在酸性无机溶剂例如10％ HClaq 中，使用共溶剂例如THF，进行常规加热或在微波加热下进行一段时 间以确保反应完全，在常规加热下该反应通常可以进行约16小时，或 者在碱性条件下例如NaOHaq或者在DMSO溶剂中进行一段时间以确 保反应完全，在微波照射条件下该反应通常可以进行约0.5小时。
氢化可以在以下条件下进行：在醇类溶剂例如MeOH中，在AcOH 和Pd/C存在下，在常规加热下进行一段时间以确保反应完全，该反应 在50℃通常可以进行16小时。
制备式(I-a)化合物的烷基化反应可以在以下条件下进行：在非质子 溶剂例如乙腈中，在烷基化剂存在下进行一段时间以确保反应完全， 该反应通常可以在室温进行约16小时。
最终化合物(I-a)是下面反应方案的化合物的起始化合物。除非另有 说明，变量Y、r和R7如式(I)中所定义。
如果苯基氧基-中间体可以从市场上买到，或者可以按照本发明众 所周知的标准方法合成，那么就使用反应反应方案1A。使用反应方案 1B以便在烷基化反应中引入选择性。
制备其中X2是饱和或不饱和烃基的最终化合物

　　　　　　　　　　　　　反应方案2A
化合物W-X2-(Q2)q中的W-基团是离去基团，例如Cl-、Br-、MeSO2O- 和p-MePhSO2O-；X2是(C1-8)-烃基，更优选(C1-6)-烃基，甚至更优选(C1-5)- 烃基，最优选(C1-4)-烃基，并且Y、Q2、R7、r和q如式(I)中所定义。 烷基化反应可以在以下条件下进行：在非质子溶剂例如CH3CN、DMF 或THF中，在有机碱K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或有机碱例如TBD、 PS-TBD存在下，在适宜室温下，在常规加热或微波照射下进行一段时 间以确保反应完全，该反应通常可以在微波照射下于约120℃进行约 20分钟。
制备其中X2是苯基，或者X2是共价键并且Q2是杂芳基的最终化合物.

             反应方案2B
Hal-X2-(Q2)p中的Hal-基团优选代表Br-或I-或适宜的等价基团例 如B(OH)2。X2是任选取代的苯基；或者X2共价键并且Q2是任选取代 的杂芳基。变量Y、R7、Q2、r和q如式(I)中所定义。钯偶联反应是在 以下条件下进行的：在非质子溶剂例如甲苯或二噁烷中，在钯催化剂 例如Pd(AcO)2或Pd(dba)3存在下，在适宜的碱例如Cs2CO3或t-BuONa 存在下，并且在配体例如BINAP或Xantphos存在下，在适宜的温度下， 通过常规加热或微波加热，进行一段时间以确保反应完全。或者，也 可以使用铜偶反应来制备(杂)芳基衍生物。该反应是在以下条件下进行 的：使用非质子溶剂例如二噁烷或DMF，在CuI、无机碱例如K3PO4 中以及作为配体的MeNH(CH2)2NHMe存在下，在适宜的温度下，在常 规加热或微波照射下，进行一段时间，以确保反应完全，该反应通常 可以在微波照射下于约175℃进行约25分钟。
制备其中X2＝苯基并且Q2是NR1R2的最终化合物

             反应方案3A

               反应方案3B
通过本领域技术人员众所周知的合成方法，例如还原氨基化(反应 反应方案3A)或偶联反应(反应反应方案3B)，可以将存在于通过反应方 案2B制备的最终化合物中的不同官能团Q2，转化为存在于式(I)的其 他最终化合物中的不同官能团。变量Y、R1、R2、R7、r和Q2如式(I) 中所定义。R′是式(I)中定义的苯基部分的任选取代基，例如氧代基；(C1-3) 烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；三氟甲基；一-和 二((C1-3)烷基)氨基；羧基；和巯基。Hal是卤素，例如F、Cl、Br和I。
制备最终化合物：酰胺

                反应方案4
如果-X2-Q2-部分(或者它的部分)是酰胺衍生物，那么制备可以从 通过反应方案2A或2B中所示之方法合成的酯衍生物来开始。因此， 通过标准的或众所周知的反应技术，在非质子溶剂例如THF或二噁烷 中，在无机碱例如LiOH、KOH或NaOH存在下，在室温下，进行一 段时间以确保反应完全，将酯基进行碱水解，获得相应的羧基衍生物。 该羧酸与不同的胺的酰胺偶联是在以下条件下进行的：使用标准反应 条件，例如使用HATU作为偶联剂，在非质子溶剂例如THF、DMF、 CH2Cl2(DCM)中，在室温下，进行一段时间以确保反应完全。变量Y、 R1、R2、R7、X2、r和Q2如式(I)中所定义。
制备最终化合物：修饰的胺

                           反应方案5A

                         反应方案5B

                         反应方案5C

                        反应方案5D

                      反应方案5E
如果氨基是用保护基保护的，那么脱保护反应可以通过本领域技 术人员众所周知的方法来进行。通过本领域技术人员众所周知的合成 方法，例如酰化、磺化、脲形成、烷基化或还原性氨基化反应，可以 将Q2的氨基，在中间体和最终化合物的存在下，在式(I)的其他最终化 合物存在下，转化为Q2的不同的氨基衍生物。反应方案5A-E显示了 所述化学转化的综述。变量Y、X2、R1、R2、r和R7如式(I)中所定义。
药理学
本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其可药用的酸或者碱加成盐、 其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，出人意料地显 示出对2-肾上腺素能受体，尤其是α2C-肾上腺素能受体的结合亲和性， 特别地，它们作为所述受体的拮抗剂。
基于上述性能，本发明化合物适于预防和/或治疗其中治疗用途为 α2-肾上腺素能受体的拮抗作用，尤其是α2C-肾上腺素能受体的拮抗作 用的疾病。特别地，本发明化合物适于治疗和/或预防精神病，包括但 不限于：
·中枢神经系统病症，包括
·心境障碍，尤其包括严重抑郁障碍，伴随或不伴随精神病特征、 紧张特征、忧郁症特征、非典型产后发作特征的且在反复发作的 情况下，具有或不具有季节性的抑郁症，心境恶劣、双相型障碍I、 双相型障碍I1、循环型情感障碍、复发性短时抑郁障碍、混合型情 感障碍、无具体原因的双相型障碍、因健康状况的情感障碍、物 质引发(substance-induced)的情感障碍、未特别说明的情感障碍、 季节性情障碍和月经前烦躁不安。
·焦虑症，包括恐慌发作、场所恐惧症、非场所型恐怖症、无恐慌 症史的场所恐惧症、特异性恐怖症、社交恐怖症、强迫性人格障 碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、因健康状 况的焦虑症、物质引发的焦虑症和未特别说明的焦虑症。
·与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关病症，急性应激性反应、适应 障碍(短时抑郁反应、长时抑郁反应、混合型焦虑与抑郁反应、主 要情感干扰导致的适应障碍、主要行为干扰导致的适应障碍、情 感与行为混合干扰导致的适应障碍、其他主要症状导致的适应障 碍)和对高度紧张的其他反应。
·痴呆、无特别说明的健忘症和认知性病症，特别是退化性疾病、 损害、创伤、感染、血管疾病、毒素类、缺氧、维生素缺乏或者 内分泌紊乱引起的痴呆，或者由于酒精或者其他原因的硫胺素缺 乏病引起的健忘症，由于单纯疱疹性脑炎和其他边缘叶脑炎引起 的双边颞叶损害，营养缺乏导致/低血糖/严重惊厥和外科手术、退 化性疾病、血管疾病或者围绕第III心室的病理症状引起的神经元 损失。
·认知性病症，尤其是由于其他医学病症导致的认知损害。
·人格障碍，包括偏执型人格障碍、分裂型人格障碍、分裂模式型 人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障 碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、强迫 型人格障碍和无特别说明的人格障碍。
·各种原因导致的精神分裂症，包括狂躁型、抑郁型精神分裂症， 混合型、偏执型、紊乱型、分裂型、紧张型、未分化型和残留型 精神分裂症、精神分裂症样疾病、分裂情感性精神病、妄想症、 短时精神障碍、感应性精神疾病、药物引发的精神病和未具体说 明的精神障碍。
·运动不能症、运动不能-强直综合症、运动障碍和药物治疗引发的 帕金森氏症、Gilles de Ia Tourette综合症及其症状、颤抖、舞蹈症、 肌阵挛、抽搐和张力失调。
·注意力缺乏/多动症(ADHD)。
·帕金森病，药物引发的帕金森症、脑炎后帕金森症、进行性核上 麻痹、多系统萎缩、皮质基底(corticobasal)退化症、帕金森氏症-ALS 痴呆复合病症和基底核钙化。
·早发或迟发性、抑郁心境性阿尔茨海默型痴呆。
·痴呆中的行为障碍和行为异常，以及智能发育迟缓，包括多动和 激动。
·锥体束外运动障碍。
·唐氏综合症。
·静坐不能。
·饮食性疾病，包括神经性厌食、非典型性神经性厌食、神经性贪 食、非典型性神经性贪食、与其他生理障碍有关的进食过量、与 其他生理障碍有关的呕吐和无特别说明的饮食性疾病。
·AIDS有关的痴呆。
·慢性疼痛，包括神经性疼痛、炎症性疼痛、癌症性疼痛和外科手 术，包括牙科手术术后疼痛。这些适应症还包括急性疼痛、骨骼 肌疼痛、腰痛、上肢疼痛、纤维肌痛和肌筋膜疼痛综合症、术后 筋膜(orofascial)疼痛、腹部疼痛、幻痛、三叉神经痛和不典型性颜 面疼痛、神经根损害和蛛网膜炎、老年性疼痛、中枢性疼痛和炎 症性疼痛。
·神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、阿尔茨海默病、阿尔茨海默 病、皮克氏病、脱髓鞘障碍，例如多发性硬化和ALS，其他神经 病和神经痛、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、中风和头部损伤。
·成瘾症，包括：
·伴随或不伴随生理依赖性的物质依赖或者滥用，尤其是其中的物 质是酒精、安非他明、苯丙胺类物质、咖啡因、印度大麻、可卡 因、致幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、苯环利定类 化合物、镇静催眠药、苯并二氮杂类和/或其他物质，特别是用 于治疗戒断上述物质的药物，和戒酒性谵妄。
·部分是由于下列原因引发的心境障碍：酒精、苯丙胺类、咖啡因、 印度大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利 定、镇静剂、安眠药、抗焦虑药和其他药物。
·焦虑，尤其包括由酒精、苯丙胺类、咖啡因、印度大麻、可卡因、 致幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂、安眠药、 抗焦虑药和其他物质引发的焦虑，以及伴随焦虑的适应障碍。
·戒烟。
·体重控制症，包括肥胖。
·睡眠障碍与紊乱，包括：
·睡眠障碍和/或原发性睡眠障碍的深眠状态、与其他精神障碍有关 的睡眠障碍、由于健康状况导致的睡眠障碍和物质引发的睡眠障 碍。
·昼夜节律障碍。
·改善睡眠质量。
·性功能障碍，包括性欲障碍、性唤起障碍、情欲障碍、性交疼痛 障碍、健康状况引起的性功能障碍、药物引发的性功能障碍和无 特别说明的性功能障碍。
因此本发明涉及用作药物的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物用于制备预防和/或治疗的药物中枢神 经系统病症、心境障碍、焦虑、与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关病 症、认知性病症、人格障碍、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔茨海默 型痴呆、慢性疼痛、神经变性疾病、成瘾症、心境障碍和性功能障碍 的药物的用途。
本发明化合物可与目前使用或开发的或者将来可以利用的抗抑郁 药、抗焦虑药和/或抗精神病药联合预防和/或治疗上述列出的疾病，特 别是用以改善功效和/或起效时间。应该清楚，本发明化合物和其他药 物可以以同时、单独或者顺序使用的联合制剂形式用于预防和/或治疗 抑郁症和/或焦虑。这类联合制剂可以是，例如成对包装形式的。还应 清楚，本发明化合物和其他药物可以以独立的药物组合物形式同时或 者顺序给药。
因此本发明涉及本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦 虑药和抗精神病药的化合物联合作为辅助治疗的用途。
适宜类别的抗抑郁药包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血 清素再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的 可逆抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去 甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁药(NaSSA)、促皮质素释放因子 (CRF)拮抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂和非典型抗抑郁药。
去甲肾上腺素摄取抑制剂的适宜实例包括阿米替林、氯米帕明、 多虑平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲 替林、普罗替林、瑞波西汀及其可药用盐。
选择性血清素再摄取抑制剂的适宜实例包括氟西汀、氟伏沙明、 帕罗西汀、舍曲林及其可药用盐。
单胺氧化酶抑制剂的适宜实例包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙 胺、司来吉兰及其可药用盐。
单胺氧化酶的可逆抑制剂的适宜实例包括吗氯贝胺及其可药用 盐。
血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适宜实例包括文拉法辛及 其可药用盐。
适宜的非典型抗抑郁药包括安非他酮、锂盐、奈法唑酮、曲唑酮、 维洛沙秦、西布曲明及其可药用盐。
其他适宜的抗抑郁药包括阿地唑仑、阿拉丙酯、安咪奈丁、阿米 替林/氯氮联合药物、阿替美唑、azamianserin、巴嗪普令、苯呋拉林、 二苯美伦、双胺苯吲哚、比培那醇、溴法罗明、安非他酮、卡罗沙酮、 西文氯胺、氯帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯伏胺、氮尼尔、 地阿诺、地美替林、二苯西平、度硫平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑 仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、 吲达品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、Iitoxetine、洛非帕明、美地沙 明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、米那普林、米氮平、 monirelin、奈拉西坦、奈福泮、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、奥替 瑞林、奥沙氟生、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、利坦色林、咯利普 兰、sercloremine、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙 秦、胺苯噁唑酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托 非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、维拉必利、维喹啉、齐美利定和氯苯 吡及其可药用盐，以及黑点叶金丝桃草药或金丝桃或者它们的提取 物。
适宜的抗焦虑药包括苯并二氮杂类和5-HT1A受体激动剂或拮抗 剂类，尤其是5-HT1A部分激动剂、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、 具有毒蕈碱胆碱能活性的化合物和作用于离子通道的化合物。除苯并 二氮杂革类外，其他适宜的抗焦虑药是非苯并二氮杂类镇静催眠药例 如唑吡坦；情绪稳定药物例如氯巴占、加巴喷丁、拉莫三嗪、氯瑞唑、 oxcarbamazepine、司替戊醇和氨己烯酸；和巴比妥类。
适宜的抗精神病药选自醋奋乃静，尤其是马来酸盐；阿仑替莫， 尤其是氢溴酸盐；阿尔哌汀；阿扎哌隆；巴氮平，尤其是马来酸盐； 苯哌利多；苄吲吡林，尤其是其盐酸盐；溴苯噁嗪酮；溴哌利多；布 他拉莫，尤其是其盐酸盐；布他哌嗪；丙酰奋乃静，尤其是马来酸盐； 卡伏曲林，尤其是其盐酸盐；氯丙嗪；氯普噻吨；桂哌林；辛曲胺； 氯马克仑，尤其是磷酸盐；氯哌噻吨；氯哌莫齐；氯哌帕生，尤其是 甲磺酸盐；氯哌隆，尤其是其盐酸盐；氯噻平；clothixamide，尤其是 马来酸盐；氯氮平；环丙奋乃静，尤其是其盐酸盐；氟哌利多；依他 唑酯，尤其是其盐酸盐；非尼米特；氟西吲哚；氟甲氮平；氟奋乃静， 尤其是癸酸盐、庚酸盐和/或盐酸盐；氟司哌隆；氟司必林；氟曲林； 吉伏曲林，尤其是其盐酸盐；卤培米特；氟哌啶醇；伊潘立酮；咪多 林，尤其是其盐酸盐；仑哌隆；洛沙平；马扎哌汀，尤其是琥珀酸盐； 美索达嗪；甲硫平；咪仑哌隆；米利哌汀；吗茚酮，尤其是其盐酸盐； 萘拉诺，尤其是其盐酸盐；奈氟齐特，尤其是其盐酸盐；奥卡哌酮； 奥氮平；奥哌咪酮；五氟利多；喷硫平，尤其是马来酸盐；奋乃静； 匹莫齐特；哌氧平，尤其是其盐酸盐；匹泮哌隆；哌西他嗪；哌泊噻 嗪，尤其是其棕榈酸盐；匹喹酮，尤其是其盐酸盐；丙氯拉嗪，尤其 是乙二磺酸盐；丙氯拉嗪，尤其是马来酸盐；丙嗪，尤其是其盐酸盐； 喹硫平；瑞莫必利；利培酮；rimcazol，尤其是其盐酸盐；氯氟哌醇， 尤其是其盐酸盐；舍吲哚；司托哌隆；螺哌隆；舒必利；硫代利达嗪； 硫代噻吨；氯丙嗪；硫哌立酮，尤其是其盐酸盐；替螺酮，尤其是其 盐酸盐；三氟拉嗪，尤其是其盐酸盐；三氟哌丁苯；三氟丙嗪；齐拉 西酮，尤其是其盐酸盐；及其混合物。
本发明的有些化合物出人意料地显示出中度5-HT再摄取抑制活 性，因此非常适于治疗和/或预防抑郁症。据认为，与α2-肾上腺素能受 体拮抗活性有关的5-HT再摄取抑制剂可以是一类新的对中枢去甲肾上 腺素能和血清素能神经元系统具有双重作用的抗抑郁药。目前使用的 药物为使其充分有效，参与反馈机制的自身受体需要脱敏相比，对自 身受体阻断单胺氧化酶释放的快速作用可加速这类化合物产生作用。 此外，如使用α2C-肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾的治疗所示，α2C-肾上 腺素能受体拮抗作用改善性功能，因此潜在地降低与5-HT再摄取抑制 剂有关的副作用之一，并且与SSRIs相比，去甲肾上腺素能(NEergic) 神经传递的促进更有效地改善社会功能(J.lgnacio Andres等，J.Med. Chem.(2005)，Vol.48，2054-2071)。
药物组合物
本发明还涉及包含可药用载体或稀释剂和作为活性剂的治疗有效 量的本发明化合物尤其式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其N-氧 化物形式或其季铵盐的药物组合物。
可以将本发明化合物或任何亚组或者其混合物配制为用于给药目 的的多种药物形式。作为适合的组合物包括常用于系统给药的所有组 合物。
为制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物，任选其加 成盐形式作为活性成分与可药用载体充分混合，根据所需给药的制剂 形式，载体可以呈各种形式。这些药物组合物尤其适于经口服、直肠、 经皮、胃肠外注射或者吸入给药。例如，在口服剂型的组合物的制备 中，可使用任何常规的药物介质，在口服液体制剂，例如混悬液、糖 浆、酏剂、乳剂和溶液的情况下，可使用如水、甘醇类、油、醇类等； 或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂情况下，可使用固体载体，如淀粉、 糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于这些剂型 易于服用性，片剂和胶囊代表了最利于口服的单位形式，在这些情况 下，可使用的固体药物载体是显而易见的。对于肠胃外给药，载体一 般包括至少大部分的无菌水，但也可包括其他成分，例如助溶剂。可 制备其中载体包括盐水溶液、葡萄藤溶液或者盐水与葡萄藤的混合液 的注射液。可使用适宜的液体载体、助悬剂等制备注射混悬液。还包 括用于在临用前不久被转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适于 经皮给药的组合物中，载体可任选地包括渗透促进剂和/或适宜的润饰 剂，任选与少量任意形式的适宜添加剂结合，这些添加剂对皮肤不会 产生明显有害的作用。所述添加剂可有助于皮肤给药和/或可有助于制 备所需的组合物。这些组合物可以各种形式，例如透皮贴剂、点涂剂 (spot-on)、软膏剂给药。
配制前述易于服用和均匀剂量的单位剂型的药物组合物是特别有 利的。本文使用的单位剂型是指适于单次用量的物理上独立的单位， 每个单位包含与必需的药物载体结合的计算用以产生所需治疗效果的 预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括带刻痕的或者包 衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装、薄饼形式、栓剂、注射液或者混 悬液等，以及其多单位隔离产品。由于本发明化合物是口服有效的多 巴胺拮抗剂，包括所述化合物的口服给药的药物组合物是特别有利的。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含本发明化合物和一种 或者多种选自抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药的其他化合物，以及 所述组合物用于制备尤其是在抑郁症和/或焦虑的治疗中用于改善功效 和/或起作用时间的药物的用途。
下列实施例旨在说明而非限制本发明的范围。
实验部分
下文中，“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺； “EtOAc”是指乙酸乙酯；“DME”是指1，2-二甲氧基乙烷；“DCE”是 指1，2-二氯乙烷；“DMSO”是指二甲亚砜；“TMSCN”是指氰基三甲 基硅烷；＂Ti(iPrO)4＂是指2-丙醇钛盐(4+)；“TFA”是指三氟乙酸； “DCM”是指二氯甲烷；“HATU”是指O-(7-偶氮苯并三唑-1- 基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；“DIBAL”是指水合-二(2-甲基丙基) 铝；“DIPEA”是指二异丙基乙胺；“DIEA”是指二乙胺；“PS-TBD” 是聚合物承载TBD，以及“PS-NCO”是聚合物承载的异氰酸酯。
借助微波的反应在单模式反应器中进行；EmrysTM Optimizer微波 反应器(Personal Chemistry A.B.，目前的Biotage)。该仪器的说明参见 www.personalchemistry.com。对多模式反应器：MicroSYNTH Labstation (Milestone，Inc.)，该仪器的说明书参见www.milestonesci.com。
A.制备中间体化合物
a)制备中间体化合物I-1

把2，3-二氯吡嗪(3.3g mg，22mmol)、4-哌啶胺-1-(2-苯氧基乙基)、 (CAS 806600-88-4，0.018摩尔)和Na2CO3(3.8g，0.036mol)加到DMF (20ml)中。该反应在密封管中于130℃搅拌16小时。该反应冷却至室 温并过滤。将滤液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)， 过滤并在真空中除去溶剂。该产物通过HPLC纯化，获得3.75g中间 体化合物I-1，为黄色油状物(51％)。
B.制备最终化合物
B1.简略的反应方案1

a)制备最终化合物5-1

把HCl加到至中间体化合物I-1(3.75g，0.011mol)中，并将反应 混合物在密封管中于130℃加热过夜。将反应浓缩至干。加入K2CO3 水溶液(10％)，并用EtOAc萃取产物。将有机层分离，干燥(MgSO4)， 过滤，并在真空中除去溶剂，获得最终化合物5-1(2.78g，79％)，为 奶油状固体。
b)制备最终化合物4-6

把最终化合物5-1(23mg，0.073mmol)、2-溴乙酰苯(0.22mmol) 和PS-TBD(76mg，0.22mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应于120 ℃用微波加热20分钟。将树脂状物过滤，并将滤液在真空下浓缩。所 得粗产物通过HPLC纯化，获得0.032g纯化的最终化合物4-6(75％)。
c)制备最终化合物5-7

将最终化合物5-1(1g，3.2mmol)、4-溴苯甲醛(700mg，3.81mmol) 和CuI(120mg，0.636mmol)悬浮在1，4-二噁烷(20ml)中。将反应混合 物搅拌1分钟，然后加入N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(135μl，1.27mmol)， 同时搅拌5分钟以上。最后加入K3PO4(1.35g，6.51mmol)，并将反应 混合物在密封管中于110℃加热16小时。将反应用硅藻土过滤，用DCM 洗涤，并且溶剂蒸发至干。把粗化合物溶解在EtOAc中，用H2O和盐 水洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶剂在真空下浓缩，并且所得粗产物通过 HPLC纯化，获得900mg最终化合物5-7(69％)。
d)制备最终化合物2-5

把最终化合物5-7(200mg，0.48mmol)、哌啶(71μl，0.75mmol) 和BH(OAc)3Na(1.38mmol)悬浮在DCE(3ml)中。该反应于室温搅拌 16小时。然后加入PS-NCO(930mg，1.4mmol)。该反应于室温搅拌4 小时。将树脂状物过滤，用DCM洗涤，并将溶剂蒸发至干，并且粗产 物通过HPLC纯化，获得64mg最终化合物2-5(28％)。
e)制备最终化合物3-2

把最终化合物5-1(1000，3.18mmol)、溴乙酸甲酯(4.78mmol)和 CsCO3(1.6g，4.78mmol)悬浮在CH3CN(50ml)中。该反应在密封管中 于90℃加热18小时。将反应过滤，并将滤液在真空下浓缩。把残余物 溶解在EtOAc，并用水洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在 真空中除去溶剂。该产物通过快速色谱法纯化：CH2Cl2/MeOH 95:5， 获得1.70g最终化合物3-2，为奶油色油状物。
f)制备最终化合物3-4

向最终化合物3-2在MeOH和H2O中的溶液内加入氢氧化锂(0.203 g，8.49mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。该反应混合物用HCl 1N中和，并真空浓缩。将残余物用DCM研制，过滤并真空干燥，过 滤最终化合物3-4的白色固体(1.2g，75％)，其不用进一步纯化用于下 一步骤。
g)制备最终化合物1-10

向最终化合物3-4(45mg，0.12mmoles)在DMF(0.75ml)和DCM(3 ml)中的混合物的溶液内，加入4-F-苯胺(0.12mmol)、HATU(54mg， 0.16mmol)和DIEA(0.054ml，0.31mmol)。该反应混合物于室温搅拌 过夜。该反应用H2O和饱和NH4Cl溶剂洗涤。将有机层分离，干燥 (MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂。残余物通过HPLC纯化，获得 32mg(57％)最终化合物1-10。
h)制备最终化合物6-2

把最终化合物5-1(23mg，0.073mmol)、4-吡啶甲基氯盐酸盐(0.22 mmol)和PS-TBD(76mg，0.22mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应 于120℃用微波加热20分钟。将树脂过滤，并将滤液在真空下浓缩。 所得粗产物通过HPLC纯化，获得0.016g纯化的最终化合物6-2(55 ％)。
i)制备最终化合物4-8

向最终化合物5-1(0.2g，0.63mmol)、4-溴苯基硼酸(0.25g，1.2 mmol)和乙酸铜(0.011g，0.062mmol)在DCM(10ml)中的混合物内加 入分子筛(0.07g)和TEMPO(0.10g，0.67mmol)。最后，把三乙胺(0.18 ml，1.2mmol)加到该混合物中，并将反应于室温搅拌55小时。将该粗 产物过滤，并将溶剂减压蒸发。残余物通过SCX(Strong Cation Exchanger)柱纯化，用DCM和甲醇洗脱两次，并最后用饱和MeOH/NH3 洗脱，将溶剂蒸发后，获得0.130g最终化合物4-8(43％)。
j)制备最终化合物2-4

将最终化合物4-8(0.13g，0.28mmol)、吡咯烷(0.047g，0.55mmol)、 乙酸钯(3mg，0.014mmol)、碳酸铯(0.135g，0.415mmol)和xantphos(16 mg，0.028mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在回流下加热24小时。将 粗产物用“树脂-异氰酸酯”处理，并将混合物通过硅藻土过滤，并将溶 剂减压蒸发。残余物通过SCX柱纯化，用DCM和甲醇洗脱两次，并 最后用饱和MeOH/NH3洗脱，将溶剂蒸发后，获得43mg最终化合物 2-4(32％)。
B2.简略的反应方案2

a)制备最终化合物13-1

把2，3-二氯吡嗪(448mg，3mmol)和1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪 (CAS 77602-92-7，2.9mmol)溶解在DMSO(0.4ml)中。然后，加入NaOH 小球(1g，25mmol)。该反应在微波照射下于150℃搅拌0.5小时。然 后，加入0.4ml NaOH(4M)和0.4ml DMSO，于150℃用微波加热0.5 小时以上。把混合物溶解在AcOEt中，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4 干燥并在真空下蒸发。该产物在不进一步纯化的情况下使用，获得710 mg所需最终化合物13-1(77％)。
b)制备最终化合物10-1

把最终化合物13-1(31mg，0.1mmol)、2-氯乙基甲基硫(0.2mmol) 和PS-TBD(100mg，0.3mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应用微波 于120℃加热20分钟。将输注过滤，并将滤液在真空下浓缩。所得粗 产物通过HPLC纯化，获得0.018g纯化的最终化合物10-1(48％)。
c)制备最终化合物11-1

把最终化合物13-1(31mg，0.1mmol)、苄基溴(0.2mmol)和PS-TBD (100mg，0.3mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应用微波于120℃加 热20分钟。将树脂过滤，并将滤液在真空下浓缩。将所得粗产物通过 HPLC纯化，获得0.035g纯化的最终化合物11-1(85％)。
d)制备最终化合物12-2

把最终化合物13-1(31mg，0.1mmol)、2-氯-5-(氯甲基)噻吩(0.2 mmol)和PS-TBD(100mg，0.3mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应 用微波于120℃加热20分钟。将树脂过滤，并将滤液在真空下浓缩。 所得粗产物通过HPLC纯化，获得0.027g纯化的最终化合物12-2(69 ％)。
e)制备最终化合物7-3

把最终化合物13-1(31mg，0.1mmol)、[[4-(氯甲基)苯基]甲基]氨 基甲酸1，1-二甲基乙基酯(CAS：178053-18-4，0.2mmol)和PS-TBD(100 mg，0.3mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应用微波于120℃加热20 分钟。将树脂过滤，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物通过HPLC 纯化，获得0.032g纯化的最终化合物7-3(60％)。
f)制备最终化合物7-1

把最终化合物7-3(15mg，0.028mmol)溶解在DCM(3ml)和三氟 乙酸(1ml)的混合物内。该混合物于室温搅拌2小时。将溶剂在真空下 浓缩，并将所得粗产物冻干，获得最终化合物7-1(12mg，100％)，为 三氟乙酸盐。
g)制备最终化合物9-2

把最终化合物13-1(31mg，0.1mmol)、β-溴苯乙醚(0.2mmol)、 和PS-TBD(100mg，0.3mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应用微波 于120℃加热20分钟。将树脂过滤，并将滤液在真空下浓缩。所得粗 产物通过HPLC纯化，获得0.022g纯化的最终化合物9-2(50％)。
h)制备最终化合物8-1

最终化合物13-1(31mg，0.1mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.2 mmol)和PS-TBD(100mg，0.3mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应 用微波于120℃加热20分钟。将树脂过滤，并将滤液在真空下浓缩。 所得粗产物通过HPLC纯化，获得0.016g纯化的最终化合物8-1(38 ％)。
以下化合物是按照以上实施例、反应方案和方法制备的。
表1：Q2是式-NR1R2的部分的化合物(具有氨基-哌啶基-接头)的列表



表2：Q2是式-Pir的部分的化合物(具有氨基-哌啶基-接头)的列表


表3：Q2是式-OR的部分的化合物(具有氨基哌啶基-接头)的列表

表4：Q2是芳基-部分的化合物(具有氨基哌啶基-接头)的列表

表5：Q2是式-H的部分的化合物(具有氨基哌啶基-接头)的列表。没有 显示氢与X2的连接，但是可以理解，Q2代表X2部分的氢中的一个氢， 或者直接连接在吡嗪基-部分上。

表6：Q2是式-Het的部分的化合物(具有氨基哌啶基-接头)的列表.

表7：Q2是式-NR1R2的部分的化合物(具有哌嗪基-接头)的列表.

表8：Q2是式-Pir的部分的化合物(具有哌嗪基-接头)的列表.

表9：Q2是式-OR的部分的化合物(具有哌嗪基-接头)的列表

表10：Q2是式-SR的部分的化合物(具有哌嗪基-接头)的列表.

表11：Q2是芳基部分的化合物(具有哌嗪基-接头)的列表

表12：Q2是式-Het的部分的化合物(具有哌嗪基-接头)的列表.

表13：Q2是式-H的部分的化合物(哌嗪基-接头)的列表。没有显示氢 与X2的连接，但是可以理解，Q2代表X2部分的氢中的一个氢，或者 直接连接在吡嗪基-部分上。

C.药理实施例
概述
用体外放射性配体结合实验评价式(I)化合物与α2C-肾上腺素能受 体之间的作用。通常，将与特定受体或者转运蛋白具有高度结合亲和 力的低浓度放射性配体与富含特定受体或者转运蛋白的组织制品或者 表达克隆的人受体的细胞制品在缓冲介质中一起孵化。孵化期间，放 射性配体与受体或者转运蛋白结合。当结合达到平衡时，将结合了放 射性的受体与未结合放射性的受体分离，并计数受体或者转运蛋白结 合的活性。以竞争结合实验评价试验化合物与受体间的相互作用。将 不同浓度的试验化合物加到包含受体或者转运蛋白制品和放射性配体 的孵化混合物中。试验化合物抑制放射性配体的结合的亲和力与其浓 度成正比。用于hα2A和hα2C受体结合的放射性配体是[3H]-萝芙素 (raulwolscine)。
实施例C.1：α2C-肾上腺素能受体的结合实验
细胞培养与质膜的制备.
将稳定转染人肾上腺素-(α2A和α2C受体cDNA的CHO细胞培养于 Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium(DMEM)/Ham′s F12营养混合物(比 例1∶1)(Gibco，Gent-Belgium)中，其中补充有10％加热灭活的胎牛血 清(Life Technologies，Merelbeke-Belgium)和抗生素(100IU/ml青霉素 G、100μg/ml硫酸链霉素、110μg/ml丙酮酸和100μg/ml L-谷胺酰胺)。 收集前一天，用5mM丁酸钠诱导细胞。达80～90％融合后，将细胞 取出加到不含Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲盐水中，以1500xg离心10分 钟收集细胞。使用Ultraturrax匀化器在Tris-HCI 50mM中匀化细胞并 以23,500×g离心10分钟。通过再悬浮和再匀化将沉淀洗涤一次，并 将最终的沉淀物再悬浮于Tris-HCI中，分为1ml等份并贮存于-70℃。
α2-肾上腺素能受体亚型的结合实验
使细胞膜制品融化并在匀化于孵化缓冲液(甘氨酰甘氨酸25mM， pH 8.0)。在500μl总体积中，将2-10μg蛋白与包含或者不包含竞争剂 的[3H]萝芙素(raulwolscine)(NET-722)(New England Nuclear，USA)(1 nM终浓度)一起孵化于25℃ 60分钟，然后快速滤过使用Filtermate 196 捕获器的GF/B过滤器(Packard，Meriden，CT)。滤器用冰冷的洗涤缓 冲液(Tris-HCI 50mM，pH 7.4)充分洗涤。在Topcount(Packard，Meriden， CT)中通过闪烁计数法测定滤器结合的放射性，结果以计数/每分钟 (cpm)表示。在1μM羟甲唑啉的存在下，测定与hα2A受体的非特异性 结合，在1μM螺沙群的存在下，测定与hα2C受体的非特异性结合。
实施例C2：5HT-转运蛋白的结合实验
使人血小板膜(Oceanix Biosciences Corporation，Hanover，MD， USA)融化，用缓冲液(Tris-HCl 50mM，120mM NaCI和5mM KCl)稀 释并Ultraturrax匀化器快速匀化(至多3秒)。在250μl总体积中，将 50-100μg蛋白与包含或者不包含竞争剂的[3H]帕罗西汀(NET-869) (New England Nuclear，USA)(0.5nM终浓度)一起于25℃孵化60分钟。 将孵化混合物快速滤过预先用0.1％聚乙二胺润湿的、使用 Filtermate 196捕获器的GF/B过滤器(Packard，Meriden，CT)，使孵化 终止。滤器用冰冷的洗涤缓冲液(Tris-HCI 50mM，pH 7.4)充分洗涤并 在Topcount(Packard，Meriden，CT)中通过闪烁计数法测定滤器结合的 放射性。数据以计数/每分钟(cpm)表示。使用丙咪嗪(1μM终浓度)测定 非特异性结合。
数据分析与结果
由化合物存在下测定的数据计算总结合的百分数。自动生成绘制 总结合的百分数与对试验化合物浓度的对数值的抑制曲线并使用非线 性回归法拟合S型抑制曲线。由每条曲线得到试验化合物的pIC50值。
在10-6M和10-9M的试验浓度下，式(I)的所有化合物都至少在hα2C 位点(但通常也在hα2A-位点)以浓度依赖方式产生高于50％(pIC50)的抑 制作用。
有些化合物也显示中度的5-HTT活性。
选择的众多化合物覆盖了式(I)化合物的各种实施方案，表14中给 出了体外研究的结果。
表14.本发明化合物的药理学数据
  Co. Nr. h-α2A pIC50 h-α2C pIC50 h-5HTT pIC50 1-24 7.8 9.5 5.3 1-23 7.5 9.3 5.0 1-21 7.7 9.1 5.8 2-9 8.1 9.0 5.2 2-5 7.0 9.0 5.4 2-17 6.9 8.9 5.5 2-15 6.7 8.9 6.0 1-2 7.8 8.8 5.1 1-6 6.9 8.7 5.1 2-8 7.1 8.6 <5 2-1 7.0 8.6 5.0 1-20 6.9 8.6 5.2 2-12 6.7 8.6 5.2 1-14 6.6 86 5.1 1-9 7.0 8.5 5.4 2-11 6.8 8.5 5.5 2-2 6.8 8.5 <5 1-15 6.6 8.5 5.0 1-12 7.3 84 5.6 2-6 7.0 8.4 <5 1-13 6.9 8.4 5.3 1-10 6.8 8.4 5.0 1-4 6.7 8.4 <5 2-14 7.0 8.3 <5 2-7 6.8 8.3 6.0 1-19 6.8 8.3 5.5 1-8 6.8 8.3 5.2 1-18 6.9 8.2 <5 1-11 6.6 8.2 5.1 2-10 6.9 8.1 5.5 1-1 6.9 8.1 <5
  Co. Nr. h-α2A pIC50 h-α2C pIC50 h-5HTT pIC50 4-1 6.8 8.1 5.6 5-5 6.8 8.1 <5 6-3 6.7 8.1 5.6 1-16 6.7 8.1 <5 2-3 6.6 8.1 <5 2-16 6.3 8.1 5.9 4-6 74 8.0 5.3 5-6 6.7 8.0 <5 1-7 6.6 7.9 <5 1-17 6.5 7.9 5.6 1-22 6.5 7.9 5.2 5-2 7.0 7.8 <5 4-2 6.8 7.8 5.8 4-4 6.8 7.8 5.2 3-3 6.6 7.8 5.5 4-7 7.1 7.7 6.1 4-3 7.0 7.7 6.1 1-3 6.8 7.7 <5 2-4 6.7 77 5.6 2-13 6.2 7.7 <5 3-2 6.8 7.6 <5 4-5 6.7 7.6 5.2 5-3 6.6 7.6 6.0 5-4 6.9 7.5 <5 8-2 7.0 7.4 6.2 5-1 6.4 74 <5 6-2 6.4 7.4 <5 6-1 6.3 7.4 <5 1-5 6.3 7.4 <5 3-1 6.2 7.3 <5 7-1 6.8 7.2 5.9 12-2 6.7 7.1 5.2
  Co. Nr. h-α2A pIC50 h-α2C pIC50 h-5HTT pIC50 8-1 6.2 7.0 5.1 11-8 6.9 6.9 5.7 12-4 6.8 6.8 6.1 11-5 6.8 6.8 5.4 11-1 7.0 6.7 <5 11-7 6.8 6.7 5.4 11-4 6.6 6.7 5.8 13-4 6.5 67 <5 9-2 67 6.6 5.6 12-1 6.7 6.6 <5 11-6 6.5 6.6 6.0 7-3 6.4 6.6 5.7 9-3 6.3 6.6 5.4 13-3 6.3 6.6 5.1 13-1 6.3 6.6 <5 11-3 6.6 6.5 5.1 12-3 6.6 6.5 <5 10-1 6.0 6.5 <5 13-2 6.2 64 <5 7-2 6.5 6.3 <5 13-5 6.3 6.3 <5 11-2 6.6 6.2 5.7 9-1 5.9 6.0 <5
D.组合物实施例
实施例中通篇使用的“活性成分”(a.i.)涉及式(i)的最终化合物、其 可药用酸或者碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物、其季 铵盐及其前药。
实施例D.1：口服滴剂
将500克a.i.在60～80℃下溶于0.5L 2-羟基丙酸和1.5L聚乙二醇 中。冷却到30-40℃后，加入35L聚乙二醇并将该混合物充分搅拌。 然后在2.5L纯水中加入1750克糖精钠并在搅拌下加入2.5L可乐香精 和适量聚乙二醇至50L，得到包含10mg/ml a.i.的口服滴剂溶液。将所 得溶液填充到适合的容器中。
实施例D.2：口服溶液剂
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4L煮沸 的纯水中。将3L该溶液首先溶解10克2，3-二羟基丁二酸，然后溶解 20克a.i.。将后者的溶液与剩余部分的前者的溶液合并并往其中加入 12L1，2，3-丙三醇和3L 70％的山梨糖醇溶液。40克糖精钠溶于0.5L 水并加入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。将后者的溶液与前者的溶液合 并，加入适量水至20L，得到每茶匙(5ml)包含5mg活性成分的口服 溶液。
实施例D.3：膜包衣片剂
片芯的制备
将100克a.i.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合后，加 入5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液 润湿。将该润湿的粉末组合物过筛，干燥并再过筛。然后，加入100 克微晶纤维素和15克氢化植物油。将该混合物充分混合后，压制成片， 得到10,000片，每片含10mg活性成分。
包衣
往10克甲基纤维素在75ml变性乙醇的溶液中加入5克乙基纤维 素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。使10克聚乙二醇融化并溶于75ml二氯甲烷。将后者的 溶液加到前者的溶液中，随后加入2.5克八癸酸镁、5克聚乙烯吡咯烷 酮和30ml浓色混悬液并使其匀化。在包衣容器中将片芯用如此获得的 混合物包衣。
实施例D.4：注射溶液剂
1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5L 沸腾的注射用水中。冷却至约50℃后，在搅拌下加入4克乳酸、0.05 克丙二醇和4克a.i.。使该溶液冷却到室温并补加注射用水适量至1L， 得到包含4mg/ml a.i.的溶液。该溶液经过滤灭菌并填充到无菌容器中。
E.物理化学数据
一般方法
HPLC梯度通过来自Agilent Technologies的HP 1100提供，其包括 带脱气装置的泵(四极泵或二极泵)、自动取样器、柱炉和二极管阵列检 测器(DAD)和下面各个方法中详细说明的柱。从柱流出的液流被分裂进 入MS检测器。MS检测器与电喷离子化源一起配置。使用氮气作为喷 雾气体。源温度维持在140℃。使用MassLynx-Openlynx软件获得数据。
E.1 LCMS-方法1
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6 ×30mm)进行，其流速为1ml/分钟，在40℃。梯度洗脱的条件是：6.0 分钟内由80％ A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10％ B(乙腈)、10％ C(甲醇)达 到50％ B和50％ C，6.5分钟时达到100％ B，保持直至7.0分钟，并 在7.6分钟平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积为5μl。高分辨质 谱(Time of Flight，TOF)通过例如使用0.3秒的保留时间在0.5秒内由 100～750的扫描获得。阳离子化模式的毛细管针电压为2.5kV，阴离 子化模式的毛细管针电压为2.9kV。阳离子化和阴离子化模式的圆锥 体电压都为20V。使用亮氨酸-脑啡肽作为同步质谱校准的标准物质。
E.2 LCMS-方法2
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6 ×30mm)进行，其流速为1ml/分钟，在40℃。梯度洗脱的条件是：6.0 分钟内由80％ A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10％ B(乙腈)、10％ C(甲醇)达 到50％ B和50％ C，6.5分钟时达到100％ B，保持直至7.0分钟，并 在7.6分钟平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积为5μl。高分辨质 谱(Time of Flight，TOF)通过阳离子化模式使用0.1秒的保留时间在0.5 秒内由100～750的扫描获得。毛细管针电压为2.5kV，圆锥体电压为 20V。使用亮氨酸-脑啡肽作为同步质谱校准的标准物质。
E.3 LCMS-方法3
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6 ×30mm)进行，其流速为1ml/分钟，在40℃。梯度洗脱的条件是：6.0 分钟内由80％ A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10％ B(乙腈)、10％ C(甲醇)达 到50％ B和50％ C，6.5分钟时达到100％ B，保持直至7.0分钟，并 在7.6分钟平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积为5μl。高分辨质 谱(Time of Flight，TOF)通过例如使用1.0秒的保留时间在1.0秒内由 100～750的扫描获得。阳离子化模式的毛细管针电压为2.5kV，阴离 子化模式的毛细管针电压为2.9kV。阳离子化和阴离子化模式的圆锥 体电压都为20V。使用亮氨酸-脑啡肽作为同步质谱校准的标准物质。
E.4 LCMS-方法4
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6 ×30mm)进行，其流速为1ml/分钟，在40℃。梯度洗脱的条件是：6.0 分钟内由80％ A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10％ B(乙腈)、10％ C(甲醇)达 到50％ B和50％ C，6.5分钟时达到100％ B，保持直至7.0分钟，并 在7.6分钟平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积为5μl。低分辨质 谱(ZQ检测器；四极)通过阳离子化模式使用0.3秒的保留时间在1.0秒 内由100～1000的扫描获得。毛细管针电压为3kV，阳离子化模式的 圆锥体电压为20V和50V，阴离子化模式的圆锥体电压为20V。
E.5 LCMS-方法5
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6 ×30mm)进行，其流速为1ml/分。梯度洗脱的条件是：6.0分钟内由 80％ A(1g/L乙酸铵溶液)、10％ B(乙腈)、10％ C(甲醇)达到50％ B和 50％ C，6.5分钟时达到100％ B，保持直至7.0分钟，并在7.6分钟平 衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积为5μl。低分辨质谱(ZQ检测器； 四极)通过使用0.3秒的保留时间在1.0秒内由100～1000的扫描获得。 毛细管针电压为3kV。阳离子化模式的圆锥体电压为20V和50V，阴 离子化模式的该电压为20V。
E.6 LCMS－方法6
除通用方法外：使用与方法5相同的方法，但注射体积为10μL。
表15：分析数据
  Co.Nr. Rt (MH)+ 方法 物理化学数据 1-1 2.24 372 3 三氟乙酸盐 1-2 3.03 434 3 三氟乙酸盐 1-3 3.55 386 3 1-4 325 400 3 1-5 3.04 400 3 1-6 4.54 468 3 1-7 3.48 424 3 1-8 4.05 448 3 1-9 4.41 462 3 1-10 4.15 466 3 1-11 4.06 462 3 粘稠固体 1-12 5.57 496 1 1-13 4.27 476 3 1-14 4.09 480 3 1-15 4.27 476 3 1-16 4.50 490 3 1-17 4.55 490 3 1-18 5.27 518 3 1-19 5.09 552 3 1-20 4.67 472 3 1-21 4.17 533 3 1-22 4.74 575 1 1-23 4.17 559 3 1-24 4.37 577 1 2-1 4.51 426 3 2-3 374 440 3 2-4 5.89 474 4 HCI-盐 2-5 4.81 488 2 2-6 4.22 508 3 2-7 5.33 530 3 2-8 2.69 509 3 2-9 4.98 543 5 2-10 5.03 543 6
  Co.Nr. Rt (MH)+ 方法 物理化学数据 2-11 4.26 503 2 2-12 4.49 531 3 2-13 3.46 428 3 2-14 4.65 490 2 HCI-盐 2-15 4.55 502 3 三氟乙酸盐 2-16 4.66 512 1 2-17 4.11 489 1 3-1 3.52 373 3 3-2 3.43 387 3 3-3 4.54 443 3 4-1 5.19 483 3 4-2 5.18 483 3 4-3 5.26 483 3 4-4 5.94 419 3 4-5 5.17 431 3 4-6 4.25 433 3 4-7 5.27 455 3 5-1 2.98 315 1 粘稠固体 5-2 4.14 357 3 5-3 5.50 411 3 5-4 3.11 371 3 5-5 4.39 413 3 5-6 4.39 413 1 HCI-盐 6-1 4.48 413 3 6-2 3.48 406 3 6-3 4.70 456 3 7-1 3.53 438 3 三氟乙酸盐 7-2 340 404 3 7-3 5.29 538 3 8-1 4.52 430 3 8-2 4.82 506 3 9-1 4.25 391 3 9-2 5.20 439 3 9-3 5.18 453 3 10-1 5.58 459 3
  Co.Nr. Rt (MH)+ 方法 物理化学数据 11-1 5.04 409 3 11-2 5.49 437 3 11-3 5.74 499 3 11-4 547 435 3 11-5 4.67 437 3 11-6 5.85 485 3 11-7 5.57 513 3 11-8 5.58 459 3 12-1 4.65 399 3 12-2 5.43 449 3 12-3 4.41 430 3 12-4 4.76 507 3 13-1 3.31 319 3 13-2 4.56 361 3 13-3 5.69 415 3 13-4 4.75 417 3 13-5 4.38 359 3