发明领域

本发明涉及化学以及药学领域。更具体地，本发明的一些实施方案涉及 将5-HT2A受体反向激动剂或拮抗剂与抗精神病药物进行共同施用。

相关领域的描述

5-羟色胺或5-羟基色胺(5-HT)在哺乳动物身体的功能中发挥显著的作 用。在中枢神经系统中，5-HT是一种重要的神经递质和神经调质，它涉及诸 如以下的多种行为和应答：睡眠、饮食、运动、疼痛的感知、学习和记忆、 性行为、体温以及血压的控制。在脊柱中，5-羟色胺在外周传入伤害性感受 器的控制系统中发挥重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.150：3-15，(1994))。心 血管系统、血液系统以及胃肠道系统的外周功能也已经归因于5-HT。已发 现5-HT介导多种收缩、分泌、以及电生理的作用，包括血管和非血管的平 滑肌收缩、以及血小板凝集。(Fuller，Biology of Serotonergic Transmission， 1982；Boullin，Serotonin In Mental Abnormalities 1：316(1978)；Barchas等， Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受体亚型(也被称为亚类)广泛但不连 续地表达于人类脑部，包括许多假定涉及较高级的认知和情感功能的调节的 皮质、边缘、以及前脑区域。这种受体亚型还表达在成熟的血小板上，在此 该受体亚型部分地介导了血小板凝集(血管血栓症的过程中的起始步骤之 一)。

由于5-羟色胺在体内分布广泛，可以理解的是对影响5-羟色胺能系统的 药物存在着巨大的兴趣(Gershon等，The Peripheral Actions of 5- Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena等，J.Cardiovascular Pharmacol.15： Supp.7(1990))。5-羟色胺受体是人类跨膜蛋白质的基因大家族的成员，其作 为细胞间通信的传感器来发挥作用。它们存在于不同的细胞类型(包括神经元 和血小板)的表面，在此处当被它们的内源性配体5-羟色胺或外源施用的药 物激活时，它们改变其构象结构，并随后与细胞信号转导的下游调节物相互 作用。这些受体(包括5-HT2A亚类)中有许多是G蛋白偶联受体(GPCR)，它 们通过将鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)激活而发出信号，导致第二信使分 子(如环AMP、磷酸肌醇、以及二酰基甘油)的产生或抑制。然后，这些第二 信使调节了多种细胞内酶(包括激酶和离子通道)的功能，它们最终影响了细 胞的兴奋性和功能。

至少15种遗传学上可区分的5-HT受体亚型已得到鉴定并被归于七个家 族之一(5-HT1-7)。每个亚型均展示出独特的分布、对不同配体的优选性、以 及功能相关性。

5-羟色胺在不同类型的病理状态(如某些精神性障碍(抑郁、进攻性、恐 慌发作、强迫性障碍、精神病、精神分裂症、自杀倾向)、某些神经退行性障 碍(阿茨海默型痴呆、帕金森氏综合征、亨廷顿氏舞蹈病)、食欲减退、食欲 过盛、与酗酒(alcoholism)有关的障碍、脑血管意外、以及偏头痛中可能是一 种重要的因素(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21：106S-115S(1999)； Barnes & Sharp，Neuropharmacology，38：1083-1152(1999)；Glennon，Neurosci. Biobehavioral Rev.，14：35(1990))。

由于5-羟色胺在体内的广泛分布及其在广泛的生理和病理过程的范围中 的作用，可以理解的是对于影响5-羟色胺能系统的药物存在着巨大的兴趣 (Gershon等，The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，246(1989)； Saxena等，J.Cardiovascular Pharmacol.15：Supp.7(1990))。

5-羟色胺的作用可被至少15种遗传学上可区分的5-HT受体介导，这些 受体已被鉴定出并被归于七个家族之一(5-HT1-7)。每个亚型均展示出独特的 分布，对不同配体的偏爱，以及功能相关性。5-羟色胺受体是人类跨膜蛋白 质的基因大家族的成员，作为细胞间通信的传感器来发挥作用。它们存在于 不同的细胞类型(包括神经元和血小板)的表面，至此处当被它们的内源性配 体5-羟色胺或施用的外源性药物激活时，它们改变其构象结构，并随后与细 胞信号转导的下游调节物相互作用。这些受体中有许多(包括5-HT2A亚型) 是G蛋白偶联受体(GPCR)，它们通过激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)而 发出信号，导致第二信使分子(如环AMP、磷酸肌醇、以及二酰甘油)的产生 或抑制。然后，这些第二信使调节了多种细胞内的酶(包括激酶和离子通道) 的功能，它们最终影响了细胞的兴奋性和功能。

5-HT2A受体亚型(也被称为亚类)广泛但不连续地表达于人类脑部，包括 许多假定涉及较高级的认知和情感功能的调节的皮质、边缘、以及前脑区 域。这种受体亚型还表达在成熟的血小板上，在此该受体亚型部分地介导了 血小板凝集(血管出现血栓的过程中的起始步骤之一)。最近的证据有力地提 示了5-HT2受体亚型处于诸如高血压、血栓症、偏头痛、血管痉挛、局部缺 血、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、以及食欲紊乱的医学病 况的病因学中。

精神分裂症是一种特别具有破坏性的神经精神性紊乱，影响了大约1％ 的人类群体。据估计对受这种疾病影响的个体进行诊断、治疗、以及社会生 产力损失的总体财政成本超出美国国民生产总值(GNP)的2％。目前的治疗主 要涉及用已知作为抗精神病药物的一类药物进行药物治疗。抗精神病药物在 改善阳性症状方面(例如，幻觉和妄想)是有效地，然而它们时常不改善阴性 症状(例如，社交和情绪回避、情感淡漠、以及语言贫乏)。

目前，对九类主要的抗精神病药物进行处方施用来治疗精神病的症状。 然而，这些化合物的用途受到其副作用特点的限制。几乎所有的“典型的” 或较早期生产的化合物对人类运动功能都具有显著的不良反应。这些“锥体 束外”的副作用(这样命名是由于他们对调节性人类运动系统的多种作用)既 可以是急性(如，张力障碍性反应，一种潜在的威胁生命的但却罕见的抗精神 病药恶性综合征)的又可以是慢性的(例如，静坐不能、震颤、以及迟发性运 动障碍)。所以，药物研究的努力已经集中在较新的“非典型”药剂，这些药 剂不含这些不良反应中的一些反应。然而，非典型药剂也潜在地具有多种严 重的副作用，包括中风风险的增加、睡眠形式的异常转换、极端疲倦和虚 弱、代谢紊乱(包括高血糖和糖尿病)，以及体重增加。对于抗精神病药物的 使用的不顺应和不连续最常见的原因之一是体重增加。不顺应可导致住院治 疗和卫生保健的成本增加。

已显示抗精神病药物与大量的中枢单胺能神经递质受体(包括多巴胺能受 体、5-羟色胺能受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体、以及组胺能受体)相互 作用。很可能的是这些药物的治疗性作用和不良反应被不同的受体亚型介 导。这些受体亚型之间的遗传学和药理学的高度同源性已阻碍了亚型选择性 化合物的发展，以及对任何一种具体的受体亚型的正常生理或病生理作用的 确定。因此，存在需要来发展对单胺能神经递质受体中单个的受体类型和亚 类具有选择性的药物。

抗精神病药物的作用机制的普遍理论涉及多巴胺D2受体的拮抗作用。 不幸地，可能的是多巴胺D2受体的拮抗作用也介导锥体外系副作用以及一 些额外的抗精神病治疗的不希望的作用，如抑郁症状的恶化、兴趣缺乏、以 及认知过程的缺损。5-HT2A受体的拮抗作用是具有抗精神病功效的药物的 替代性分子机制，可能通过经5-羟色胺能系统加强或扩大的信号转导的拮抗 作用。因此，5-HT2A拮抗剂是用于治疗精神病的而没有锥体外系副作用或 其它的与多巴胺D2受体阻断相关联的不希望的作用的良好候选物。

传统上，已假设GPCR(如5-HT2A受体)存在于静止状态，除非与激动剂 相结合(激活受体的药物)而被激活。目前理解的是，GPCR单胺受体(包括5- 羟色胺受体)中有许多(如果不是绝大多数)能够在它们的内源性激动剂不存在 时处于部分被激活的状态。这种增加的基础活性(组成型活性)可受到被称为 反向激动剂的化合物的抑制。激动剂和反向激动剂在受体上具有固有活性， 因为它们可单独分别将这些分子激活或使其失活。相反，经典的或中性的拮 抗剂与激动剂和反向激动剂进行竞争来接触受体，但不具有抑制升高的基础 型或组成型受体应答的固有能力。

发明概述

本发明所述的一些实施方案包括治疗适合用抗精神病药物进行治疗的病 况的方法，包括施用第一量的5-HT2A反向激动剂或拮抗剂并施用第二量的 抗精神病剂，其中所述第一量以及第二量使得与单独施用有效剂量的该抗精 神病剂时相比更快地达到有效作用。在一些实施方案中，所述第二量小于单 独施用该抗精神病剂时该抗精神病药剂的最大剂量。在一些实施方案中，所 述第二量小于在单独施用该精神病药剂时该抗精神病药剂的有效剂量。

在一些实施方案中，所述第一量和第二量使得与单独施用有效剂量的该 抗精神病剂相比源自该抗精神病剂的一种或多种副作用的严重性或发作被降 低。在一些实施方案中，所述副作用是体重增加。在一些实施方案中，所述 副作用选自：锥体外系副作用、组胺性副作用、α肾上腺素能副作用、以及 抗胆碱能副作用。在一些实施方案中，所述副作用选自：中风、震颤、镇静 作用、胃肠道问题、神经学问题、死亡风险增加、脑血管事件、运动障碍、 张力障碍、静坐不能、帕金森病运动障碍、迟发性运动障碍、认知障碍、催 乳素血症、僵硬症、精神病、抗精神病药恶性综合征、心脏问题、肺部问 题、糖尿病、肝衰竭、自杀、镇静作用、直立性低血压、窒息、眩晕、心动 过速、血液异常、甘油三酯水平异常、胆固醇水平增加、血脂障碍、高血 糖、昏厥、癫痫发作、吞咽困难、阴茎异常勃起、血栓性血小板减少性紫 癜、体温调节失调、失眠、激动、焦虑、嗜眠、攻击反应、头痛、便秘、恶 心、消化不良、呕吐、腹部疼痛、唾液增加、牙痛、鼻炎、咳嗽、鼻窦炎、 咽炎、呼吸困难、背痛、胸痛、发热、疹、皮肤干燥、脂溢性皮炎、上呼吸 道感染增加、视力异常、关节痛、感觉减退、躁狂反应、注意集中障碍、口 干、疼痛、疲劳、痤疮、瘙痒、肌痛、骨骼痛、高血压、腹泻、精神错乱、 虚弱、尿失禁、嗜睡、睡眠时间增加、调节紊乱、心悸、勃起功能障碍、射 精功能障碍、性高潮功能障碍、疲倦、色素沉着增加、食欲增加、自动症、 梦活动增加、性欲减退、神经质、抑郁症、情感淡漠、紧张症反应、欣快 感、性欲增加、健忘、情绪不稳定、梦魇、谵妄、打哈欠、发音困难、眩 晕、木僵、感觉异常、失语、感觉减退、舌麻痹、腿部痉挛、斜颈、张力减 弱、昏迷、偏头痛、反射亢进、舞蹈手足徐动症、食欲减低、肠胃气胀、口 炎、黑粪症、痔疮、胃炎、大便失禁、嗳气(erutation)、胃食管 (gastroeophageal)反流、胃肠炎、食管炎、舌头变色、胆石病(choleithisasis)、 舌水肿、憩室炎、龈炎、粪便变色、胃肠道出血、呕血、水肿、僵直、不 适、苍白、腹部增大、腹水、肉样瘤病、潮红、换气过度、支气管痉挛、肺 炎、喘鸣(tridor)、哮喘、痰液增加、抽吸、光过敏、排汗增加、痤疮、排汗 减少、脱发、角化过度、皮肤脱落、大疱疹、皮肤溃疡、严重牛皮癣、疖 病、疣、苔藓样皮炎、多毛症、生殖器瘙痒、荨麻疹、室性心动过速、心绞 痛、房性期前收缩、T波倒置、室性期外收缩、ST段压低、房室传导阻滞、 心肌炎、调节异常、干眼病、复视、眼痛、睑缘炎、光适应、畏光、流泪异 常、低钠血症、肌酸磷酸激酶增加、口渴、体重下降、血清铁降低、恶病 质、脱水、低钾血症、低蛋白血症、高磷酸盐血症、高甘油三酯血症、高尿 酸血症、低血糖、多尿、多饮、血尿症(hemturia)、排尿困难、尿潴留、膀胱 炎、肾功能不全、关节病、骨连结、滑囊炎、关节炎、月经过多、阴道干 涩、非产后泌乳(nonpeurperal lactation)、闭经、女性乳房疼痛、白带、乳腺 炎、痛经、女性会阴部疼痛、经间出血、阴道出血、SGOT升高、SGPT升 高、胆汁郁积性肝炎、胆囊炎、胆石病、肝炎、肝细胞损伤、鼻出血、浅静 脉炎、血栓性静脉炎、血小板减少、耳鸣、听觉过敏、听力下降、贫血、低 色素性贫血、正常红细胞性贫血、粒细胞减少、白细胞增多、淋巴结病、白 细胞减少、佩-休二氏异常、男性乳房发育、男性乳房疼痛、抗利尿激素 (antiduretic hormone)紊乱、口苦、排尿失调、动眼神经危象、步态异常、不 随意肌收缩、以及损伤增加。

在一些实施方案中，所述病况是精神病并且所述有效作用是抗精神病作 用。在一些实施方案中，该精神病与精神分裂症相关联。在一些实施方案 中，该精神病是急性精神病恶化。在一些实施方案中，可适于治疗的病况选 自：精神分裂症、双相性精神障碍、激动、精神病、阿耳茨海默病的行为失 调、带有精神病特点或双向表现的抑郁、强迫性障碍、创伤后精神紧张性综 合征、焦虑、人格障碍(边缘型以及分裂型)、痴呆、带有激动的痴呆、老年 性痴呆、图雷特氏综合征、腿多动综合征、失眠、社交焦虑障碍、心境恶 劣、ADHD、以及孤独症。

本发明所述的另一个实施方案包括诱导抗精神病作用的快速起效的方 法，包括将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同施用于正遭受精 神病的个体，使得抗精神病作用快速起效。

本发明所述的另一个实施方案包括诱导抗抑郁作用的快速起效的方法， 包括将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同施用于正遭受抑郁的 个体，使得抗抑郁作用快速起效。

本发明所述的另一个实施方案包括提高对抗精神病治疗产生应答的患者 的百分比的方法，包括将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同施 用于正遭受精神病的个体，使得与单独施用有效剂量的该抗精神病剂时相 比，更大百分比的患者经历了有效作用。

本发明所述的另一个实施方案包括降低或防止与施用抗精神病剂相关联 的体重增加的方法，包括将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同 施用于个体，该个体具有与施用抗精神病剂相关联的体重增加的风险或正在 遭受这种体重增加。

本发明所述的另一个实施方案包括在抗精神病治疗过程中增加患者顺应 性的一种方法，包括将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同施 用，其中所述共同施用的剂量使得与单独施用有效剂量的抗精神病剂时的顺 应性相比患者的顺应性得到增加。

本发明所述的另一个实施方案包括降低或防止与施用抗精神病剂相关联 的血清葡萄糖增加的方法，该方法包括将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗 精神病剂共同施用于个体，该个体具有与施用抗精神病剂相关联的血清葡萄 糖增加的风险或正在遭受这种血清葡萄糖增加。

本发明所述的另一个实施方案包括降低或防止与施用抗精神病剂相关联 的血清葡萄糖增加以及降低或防止与施用抗精神病剂相关联的体重增加的方 法，包括将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同施用于个体，该 个体具有与施用抗精神病剂相关联的血清葡萄糖增加以及体重增加的风险或 正在遭受这种血清葡萄糖增加以及体重增加。

本发明公开的另一个实施方案包括药物组合物，该药物组合物包括第一 量的5-HT2A反向激动剂或拮抗剂以及第二量的抗精神病剂，其中所述第一 量以及第二量使得与单独施用有效剂量的抗精神病剂时相比在施用该组合物 时更快地达到有效的抗精神病作用。在一些实施方案中，所述第二量小于在 单独施用该抗精神病剂时该抗精神病剂的最大剂量。在一些实施方案中，所 述第二量小于单独施用该抗精神病剂时该抗精神病剂的有效剂量。

本发明公开的另一个实施方案中包括包装，该包装包括第一量的5- HT2A反向激动剂或拮抗剂以及对于施用该第一量的5-HT2A反向激动剂或 拮抗剂以及第二量的抗精神病剂的说明，其中所述第一量以及第二量使得与 单独施用有效剂量的抗精神病剂时相比更快地达到有效的抗精神病作用的 量。在一些实施方案中，所述第二量小于单独施用该抗精神病剂时该抗精神 病剂的最大剂量。在一些实施方案中，所述第二量小于单独施用该抗精神病 剂时该抗精神病剂的有效剂量。

在以上提及的一些实施方案中，抗精神病剂是典型的抗精神病药物。在 一些实施方案中，抗精神病剂是非典型的抗精神病药物。在一些实施方案 中，抗精神病剂是D2拮抗剂。在一些实施方案中，抗精神病剂是利培酮。 在一些实施方案中，抗精神病剂是氟派啶醇。在一些实施方案中，抗精神病 剂选自：吩噻嗪、苯丁基哌啶、二苯瓤蔓(dibenzapine)、苯并异噁唑 (benzisoxidil)、以及锂盐。在一些实施方案中，所述吩噻嗪选自：氯丙嗪 美索达嗪丙氯拉嗪硫利达嗪 (Mellaril)、氟奋乃静奋乃静以及三氟拉嗪 在一些实施方案中，所述苯丁基哌啶是匹莫齐特在 一些实施方案中，所述二苯瓤蔓(dibenzapine)选自：氯氮平洛沙 平奥氮平以及喹硫平在一些实施方 案中，所述苯并异噁唑是齐拉西酮在一些实施方案中，所述锂 盐是碳酸锂。在一些实施方案中，所述抗精神病剂选自：阿立哌唑 氟哌利多硫利达嗪替沃噻 吨异丙嗪甲氧氯普胺氯普噻吨 吗茚酮舍吲哚氟哌利多、氨 磺必利美哌隆、帕潘立酮以及丁苯那嗪。

本发明所述的另一个实施方案包括降低或防止由施用利培酮所造成的高 催乳素血症的方法，包括将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与每天小于6mg的 利培酮共同施用于个体，该个体具有与施用利培酮相关联的高催乳素血症的 风险或正在遭受这种高催乳素血症。

在上述任意的一些实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂是具有式(I) 的化合物：

在其它实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂是选自下组的化合 物：

在进一步的其它实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂选自：阿达 色林、阿坦色林、苄甲色胺、布南色林、布坦色林、辛那色林、依利色林、 法南色林、氟班色林、格来色林、艾夫色林、酮色林、利丹色林、米安色 林、培兰色林、普凡色林、利坦色林、司更色林、以及托烷色林。

在上述任何一些方法中，所述施用针对年龄未满十八岁的人。

本发明所述的另一个实施方案包括治疗方法，该方法包括以下步骤：确 定第一药剂调节第二药剂的药理特性；确定该第一药剂比第二药剂具有更长 的半衰期；并且将所述第一药剂和第二药剂共同施用于个体。在一些实施方 案中，所述药理特性是受体占据。在一些实施方案中，所述药理特性是所述 第二药剂的最小有效剂量。在一些实施方案中，所述第一药剂的半衰期比所 述第二药剂的半衰期长至少约1.5倍。在一些实施方案中，所述共同施用导 致在相继施用第二药剂之间的至少约50％的时间内该第二药剂以有效水平存 在。在一些实施方案中，所述共同施用导致在相继施用第二药剂之间的基本 上所有的时间内该第二药剂是以有效水平存在，并且其中如果用相同的施用 方案和剂量单独施用第一药剂，则所述第二药剂在相继施用之间的基本上所 有期间内不会以有效水平存在。在一些实施方案中，按照一定剂量和时间间 隔施用所述第一药剂和所述第二药剂，使得所述第二药剂以有效水平存在一 段时间，该段时间长于如果单独施用所述第二治疗剂所述第二治疗剂将以有 效水平而存在的时间段。

本发明所述的另一个实施方案包括确定待测治疗剂是否是与具有第一半 衰期的治疗剂进行联合治疗的良好候选物的方法，该方法包括获得具有第二 半衰期的待测治疗剂，所述第二半衰期比所述第一半衰期长，并且评估将所 述待测治疗剂与所述治疗剂联合施用是否允许所述治疗剂在某一水平有效， 而在单独施用时，所述治疗剂在该水平是无效的。一些实施方案包括确定所 述待测治疗剂是否增强受体占据的水平，其中所述受体由所述治疗剂靶向。

附图简要说明

图1A描绘了施用单一药剂的药物水平以及治疗窗口。

图1B描绘了共同施用两种具有相似半衰期的药物的药物水平以及治疗 窗口。

图1C描绘了共同施用两种具有不同半衰期的药物的药物水平以及治疗 窗口。

图2描绘了在单独施用利培酮以及氟派啶醇以及联合施用匹马范色林 (pimavanserin)后PANSS得分的变化。

图3A和3B是柱状图，分别描绘了单独使用利培酮和氟哌啶醇治疗以及 与匹马范色林联合进行治疗在第15天和第43天的应答者的百分比。

图4A和4B分别描绘了在单独施用利培酮和氟哌啶醇以及与匹马范色林 联合施用后PANSS阳性和阴性量表中的变化。

图5A和图5B分别描绘了在单独施用利培酮和氟哌啶醇以及与匹马范色 林联合施用后PANSS精神病理学以及认知量表中的变化。

图6描绘了在单独施用利培酮和氟哌啶醇以及与匹马范色林联合施用后 CGI严重性量表中的变化。

图7A是柱状图，描绘了在单独施用利培酮和氟哌啶醇以及与匹马范色 林联合施用后经历了体重增加的个体的百分比。

图7B是柱状图，描绘了在单独施用利培酮和氟哌啶醇以及与匹马范色 林联合施用后个体体重增加的平均值。

图8A和图8B分别描绘了在单独施用利培酮和氟哌啶醇以及与匹马范色 林联合施用后男性和女性催乳素水平的变化。

图9是柱状图，描绘了在单独施用利培酮以及与匹马范色林联合施用后 葡萄糖的水平。

图10描绘了单独使用利培酮或氟哌啶醇的治疗或与匹马范色林的联合 治疗的应答者的百分比。

图11描绘了单独使用利培酮的治疗或与匹马范色林的联合治疗的应答 者的百分比。

图12A描绘了在施用了匹马范色林、氟哌啶醇、或联合施用匹马范色林 与氟哌啶醇后，在安非他明诱导的多动测定中小鼠行走的距离。

图12B描绘了在苯丙胺诱导的多动测定中，向小鼠施用匹马范色林、氟 哌啶醇、或联合施用匹马范色林与氟哌啶醇的剂量应答曲线。

图13A描绘了在地佐环平诱导的多动测定中，向小鼠施用匹马范色林、 氟哌啶醇、或联合施用匹马范色林与氟哌啶醇的剂量应答曲线。

图13B描绘了等效剂量图，该等效剂量图证实了联合施用氟哌啶醇与匹 马范色林的协同作用。

图14A描绘了在地佐环平诱导的多动测定中，向小鼠施用匹马范色林、 利培酮、或联合施用匹马范色林与利培酮的剂量应答曲线。

图14B描绘了等效剂量图，该等效剂量图证实了在联合施用利培酮与匹 马范色林后的协同作用。

图15A显示了在苯丙胺诱导的多动测定中，在施用匹马范色林、阿立哌 唑、或联合施用匹马范色林与阿立哌唑后小鼠行走的距离。

图15B显示了在苯丙胺诱导的多动测定中，向小鼠施用匹马范色林、阿 立哌唑、或联合施用匹马范色林与阿立哌唑的剂量应答曲线。

图16A显示了在苯丙胺诱导的多动测定中，施用匹马范色林、喹硫平、 或联合施用匹马范色林与喹硫平后小鼠行走的距离。

图16B显示了在苯丙胺诱导的多动测定中，向小鼠施用匹马范色林、喹 硫平、或联合施用匹马范色林与喹硫平的剂量应答曲线。

图17描绘了等效剂量图，该等效剂量图证实了在联合施用喹硫平与匹 马范色林后的加和性。

图18是柱状图，描绘了在新事物识别(novel object recognition)测定中， 在施用运载体、匹马范色林、利培酮、奥氮平、以及联合施用匹马范色林与 利培酮或奥氮平后新物体识别的百分比。

图19描绘了在体内小鼠认知的模型中，在施用运载体、利培酮、匹马 范色林、以及联合施用利培酮与匹马范色林后，反复试验后在八臂迷宫 (radial arm maze)中的工作记忆错误。

图20A描绘了在施用利培酮、氟哌啶醇、或匹马范色林后血清催乳素的 水平。

图20B是柱状图，描绘了在联合施用匹马范色林与利培酮或氟哌啶醇后 血清催乳素的水平。

图21A和21B分别描绘了在施用匹马范色林后，大鼠中氟哌啶醇诱导的 僵硬症以及利培酮诱导的僵硬症的剂量应答曲线。

图22描绘了在单独施用利培酮以及联合施用匹马范色林后催乳素水平 的变化平均值。

图23描绘了在每天单次施用后，利培酮和匹马范色林的血浆浓度。

图24描绘了在每天单次施用利培酮和匹马范色林后，5-HT2A和D2的 受体占据。

图25描绘了在每天将匹马范色林与1mg的利培酮联合施用后，5-HT2A 和D2受体的占据。

图26A和26B描绘了在每天两次3mg的利培酮单独施用(图26A)以及与 匹马范色林联合施用(图26B)后，5-HT2A和D2受体的占据(排除了来自帕潘 立酮的贡献)。

图27A和27B描绘了在每天两次3mg利培酮单独施用(图27A)以及与匹 马范色林联合施用(图27B)后，帕潘立酮对5-HT2A和D2受体的占据。

图28A和28B描绘了在每天两次3mg利培酮单独施用(图28A)以及与匹 马范色林联合施用(图28B)后，5-HT2A和D2受体的占据(包括来自帕潘立酮 的贡献)。

图29A和29B描绘了在每天两次1mg利培酮单独施用(图29A)以及与匹 马范色林联合施用(图29B)后，5-HT2A和D2受体的占据(排除了来自帕潘立 酮的贡献)。

图30A和30B描绘了在每天两次1mg利培酮单独施用(图30A)以及与匹 马范色林联合施用(图30B)后，5-HT2A和D2受体的占据(包括了来自帕潘立 酮的贡献)。

图31A和31B描绘了在每天两次1mg利培酮单独施用(图31A)以及与匹 马范色林联合施用(图31B)后，5-HT2A和D2受体的占据(包括了来自帕潘立 酮的贡献)。

一些实施方案的详细说明

一些实施方案包括将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同施 用。在一些实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂增强了抗精神病剂的 功效而减少了由该抗精神病剂引起的副作用。尽管不被任何特定的理论所束 缚，相信5-HT2A反向激动剂或拮抗剂可以调节抗精神病剂的D2的拮抗活 性。特别地，相信5-HT2A反向激动剂或拮抗剂在对精神病作用(例如，幻觉) 负责的脑部区域增强了D2的拮抗活性，而同时在脑部区域消除造成不良的 副作用(例如，认知缺损、抑郁、以及锥体外系副作用)的D2的拮抗活性。这 两种作用(在与运动控制或认知功能相关联的脑部区域内减少了不希望的D2 受体阻滞的作用，而同时增加了所希望的抗精神病作用的有效性)将导致抗精 神病功效的增加，同时减少副作用。

“共同施用”或“联合”施用指可在患者血流中同时发现两种或多种药 剂，不论事实上何时或怎样施用所述药剂。在一个实施方案中，同时施用所 述药剂。在一个这样的实施方案中，通过将这些药剂在单一剂型中混合来实 现联合施用。在另一实施方案中，顺序地使用所述药剂。在一个实施方案 中，通过相同的途径施用所述药剂。例如，在一些实施方案中，两种药剂均 被口服施用。在另一个实施方案中，通过不同的途径施用所述药剂。例如， 在一个实施方案中，口服施用一种药剂，并且通过静脉注射施用另一种药 剂。

在一些实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂的使用允许将抗精神 病剂的剂量降低。这种降低导致了由该抗精神病剂引起的副作用的严重性得 到消除或降低。此外，在一些实施方案中，降低抗精神病剂的剂量允许上述 D2拮抗作用的有益区域性调节起效。尽管不被任何特定的理论所束缚，相 信如果抗精神病剂的剂量过高，从而导致D2的高拮抗活性，那么上述的D2 拮抗作用的区域性调节将不具有显著的有效作用。

在一些实施方案中，本发明所述的共同施用消除或降低了在以有效剂量 单独施用抗精神病药物时由该抗精神病药物引起的一种或多种副作用的严重 性。在不同的实施方案中，所述副作用选自：中风、震颤、镇静作用、胃肠 道问题、神经学问题、死亡风险增加、脑血管事件、运动障碍、张力障碍、 静坐不能、帕金森病运动障碍、迟发性运动障碍、认知障碍、催乳素血症、 僵硬症、精神病、抗精神病药恶性综合征、心脏问题、肺部问题、糖尿病、 肝衰竭、自杀、镇静作用、直立性低血压、窒息、眩晕、心动过速、血液异 常(包括甘油三酯水平异常、胆固醇水平增加、血脂障碍、以及高血糖)、昏 厥、癫痫发作、吞咽困难、阴茎异常勃起、血栓性血小板减少性紫癜、体温 调节失调、失眠、激动、焦虑、嗜眠、攻击反应、头痛、便秘、恶心、消化 不良、呕吐、腹部疼痛、唾液增加、牙痛、鼻炎、咳嗽、鼻窦炎、咽炎、呼 吸困难、背痛、胸痛、发热、疹、皮肤干燥、脂溢性皮炎、上呼吸道感染增 加、视力异常、关节痛、感觉减退、躁狂反应、注意集中障碍、口干、疼 痛、疲劳、痤疮、瘙痒、肌痛、骨骼痛、高血压、腹泻、精神错乱、虚弱、 尿失禁、嗜睡、睡眠时间增加、调节紊乱、心悸、勃起功能障碍、射精功能 障碍、性高潮功能障碍、疲倦、色素沉着增加、食欲增加、自动症、梦活动 增加、性欲减退、神经质、抑郁症、情感淡漠、紧张症反应、欣快感、性欲 增加、健忘、情绪不稳定、梦魇、谵妄、打哈欠、发音困难、眩晕、木僵、 感觉异常、失语、感觉减退、舌麻痹、腿部痉挛、斜颈、张力减弱、昏迷、 偏头痛、反射亢进、舞蹈手足徐动症、食欲减低、肠胃气胀、口炎、黑粪 症、痔疮、胃炎、大便失禁、嗳气、胃食管反流、胃肠炎、食管炎、舌头变 色、胆石病、舌水肿、憩室炎、龈炎、粪便变色、胃肠道出血、呕血、水 肿、僵直、不适、苍白、腹部增大、腹水、肉样瘤病、潮红、换气过度、支 气管痉挛、肺炎、喘鸣、哮喘、痰液增加、抽吸、光过敏、排汗增加、痤 疮、排汗减少、脱发、角化过度、皮肤脱落、大疱疹、皮肤溃疡、严重牛皮 癣、疖病、疣、苔藓样皮炎、多毛症、生殖器瘙痒、荨麻疹、室性心动过 速、心绞痛、房性期前收缩、T波倒置、室性期外收缩、ST段压低、房室传 导阻滞、心肌炎、调节异常、干眼病、复视、眼痛、睑缘炎、光适应、畏 光、流泪异常、低钠血症、肌酸磷酸激酶增加、口渴、体重下降、血清铁降 低、恶病质、脱水、低钾血症、低蛋白血症、高磷酸盐血症、高甘油三酯血 症、高尿酸血症、低血糖、多尿、多饮、血尿症、排尿困难、尿潴留、膀胱 炎、肾功能不全、关节病、骨连结、滑囊炎、关节炎、月经过多、阴道干 涩、非产后泌乳、闭经、女性乳房疼痛、白带、乳腺炎、痛经、女性会阴部 疼痛、经间出血、阴道出血、SGOT升高、SGPT升高、胆汁郁积性肝炎、 胆囊炎、胆石病、肝炎、肝细胞损伤、鼻出血、浅静脉炎、血栓性静脉炎、 血小板减少、耳鸣、听觉过敏、听力下降、贫血、低色素性贫血、正常红细 胞性贫血、粒细胞减少、白细胞增多、淋巴结病、白细胞减少、佩-休二氏异 常、男性乳房发育、男性乳房疼痛、抗利尿激素紊乱、口苦、排尿失调、动 眼神经危象、步态异常、不随意肌收缩、以及损伤增加。在一个实施方案 中，该副作用是体重增加。在一个实施方案中，副作用与将该抗精神病药物 施用于18岁以下的儿童相关联。在一个实施方案中，儿童中的副作用选自 精神病、精神分裂症、综合性精神发育迟缓、孤独症、图雷特氏综合征、行 为紊乱、攻击性、注意力以及机能亢进困难(例如，ADD、ADHD)。在一些 实施方案中，体重增加、心律问题，以及糖尿病的副作用在儿童中更加严 重。

在一些实施方案中，由于减少了副作用，本发明所述的共同施用可用于 在抗精神病治疗的过程中增加患者的顺应性。

在一些实施方案中，以次最大水平施用抗精神病剂。在各种此类实施方 案中，抗精神病剂的剂量小于最大剂量的约75％、60％、50％、40％、 30％、20％、或10％。“最大剂量”指在单独施用该药剂时进一步增加剂量 不导致治疗作用的任何显著提高的最小剂量。在一些实施方案中，以一定剂 量施用抗精神病剂，该剂量小于在单独施用该抗精神病剂时该抗精神病剂的 有效剂量。在不同的实施方案中，该剂量小于有效剂量的约75％、60％、 50％、40％、30％、20％、或10％。“有效剂量”指在单独施用药剂时实现 临床相关的治疗作用所需要的最低剂量。

在一些实施方案中，将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同 施用导致有效作用的快速起效。换而言之，在一些实施方案中，与单独施用 抗精神病剂时相比更快地实现了有效活性。在各种实施方案中，有效活性的 快速起效表现为：与单独施用有效剂量的抗精神病剂时相比，以超过约 30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、130％、150％、 200％、300％、400％、或500％的更快速度实现临床相关治疗作用。在一些 实施方案中，有效活性的快速起效表现为：与单独施用有效剂量的抗精神病 剂时相比，更大百分比的患者在特定治疗时间段后经历了有效作用。在各种 实施方案中，与单独施用有效剂量的抗精神病剂相比，经历了有效作用的患 者的百分比增加了超过约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、 90％、100％、110％、130％、150％、200％、300％、400％、或500％。在一 些实施方案中，该特定的时间段是两周。

在各种实施方案中，将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂抗精神病剂共同施 用以治疗、防止、或改善神经精神性紊乱的多种症状，包括但不局限于精神 分裂症、情感分裂性精神障碍、躁狂、抑郁(包括心境恶劣、治疗抵抗性抑 郁，以及与精神病相关的抑郁)、认知障碍、攻击性(包括冲动性攻击)、恐慌 发作、强迫性障碍、边缘型人格障碍、边缘性精神障碍、多重精神发育障碍 (multiplex developmental disorder，MDD)、行为紊乱(包括与年龄相关性痴呆症 相关联的行为紊乱)、精神病(包括与痴呆相关联的精神病、与帕金森病相关 联的精神病、与阿尔茨海默病相关联的精神病、由治疗(如帕金森病的治疗) 所诱导的精神病，或者与创伤后精神紧张性紊乱有关的精神病)、自杀倾向、 双相性精神障碍、睡眠障碍(包括睡眠维持性失眠、长期性失眠、短暂性失 眠，以及睡眠期间的周期性肢体运动(PLMS))、成瘾(包括药物成瘾或酒精成 瘾、阿片类物质成瘾，以及尼古丁成瘾)、注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、创伤后精神紧张性紊乱(PTSD)、图雷 特氏综合征、焦虑(包括广泛性焦虑障碍(GAD))、孤独症、唐氏综合征、学 习障碍、心身障碍、酒精戒断、癫痫、疼痛(包括慢性疼痛、神经病性疼痛、 炎性疼痛、糖尿病性周围神经病变、纤维肌痛、带状疱疹后神经痛，以及交 感反射性营养不良)、与谷氨酸功能低下(hypoglutamatergia)相关联的疾病(包 括精神分裂症、儿童孤独症以及痴呆)，以及5-羟色胺综合征。

在一些实施方案中，将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同 施用以治疗、防止、或改善神经退行性障碍的症状，包括但不限于阿尔茨海 默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、脊髓小脑萎缩(sphinocerebellar atrophy)、额颞痴呆、核上性麻痹、或路易体痴呆。

在一些实施方案中，将5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同 施用以治疗、防止、或改善锥体外系紊乱的症状，包括但不局限于运动障碍 (如由帕金森病的治疗所诱导)、运动徐缓、强直、意识活动迟缓、抽搐、静 坐不能(如由精神抑制药或SSRI药剂所诱导)、弗里德利希共济失调 (Friedrich’s ataxia)、马-约病(Machado-Joseph’s disease)、张力障碍、震颤、腿 多动综合征，或肌阵挛。

在一些实施方案中，将5-HT2反向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同施 用以治疗、防止、或改善以下疾病的症状：化疗引起的呕吐、虚弱、开/关现 象、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、自身免疫性疾病(包括狼疮和多发 性硬化症)、脓毒症、眼内压增加、青光眼、视网膜疾病(包括年龄相关性黄 斑变性)、邦纳综合征(Charles Bonnet syndrome)、药物滥用、睡眠呼吸暂停、 胰腺炎(pancreatis)、厌食症、贪食症、与酗酒相关的疾病、脑血管意外、肌 萎缩侧索硬化症、与艾滋病有关的痴呆症、脑外伤或脊髓损伤、耳鸣、绝经 期症状(如潮红)、性功能障碍(包括女性性功能障碍、女性性唤起功能障碍、 机能减退的性欲障碍、性欲降低、疼痛、厌恶、女性性高潮障碍、以及射精 困难)、男性低生育率、低精子活力、脱发或头发稀疏、失禁、痔疮、偏头 痛、高血压、血栓形成(包括与心肌梗死、中风、特发性血小板减少性紫癜、 血栓性血小板减少性紫癜、以及周围血管疾病相关联的血栓形成)、激素活性 的异常(如异常的ACTH水平、皮质酮、凝乳酶、或催乳素)、激素紊乱(包括 库兴氏病、阿狄森氏病、以及高泌乳素血症)、垂体瘤(包括催乳素瘤)、与垂 体瘤相关联的副作用(包括高泌乳素血症、不孕症、月经变化、闭经、乳溢、 性欲丧失、阴道干涩、骨质疏松症、阳痿、头痛、失明、以及复视)、血管痉 挛、缺血、心脏心律失常、心功能不全、哮喘、肺气肿、或食欲紊乱。

在一些实施方案中，采用共同施用以治疗、防止、或改善精神病。精神 病的功能性起因可包括精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病、双相性精神 障碍、严重的临床性抑郁、严重的心理社会应激、睡眠剥夺、神经障碍(包括 脑部肿瘤、路易体痴呆、多发性硬化症、以及肉样瘤病)、电解质紊乱(包括 低钙血症、高钠血症、低钠血症、低钾血症、低镁血症、高镁血症、高钙血 症、低磷酸盐血症、以及低血糖)、狼疮、AIDS、麻风病、疟疾、流感、腮 腺炎、精神活性药物中毒或停药(包括酒精、巴比妥类、苯二氮卓类、抗胆碱 能药物、阿托品、东莨菪碱、曼陀罗草、抗组胺药物、可卡因、苯丙胺类)、 以及致幻药(包括大麻、LSD、赛洛西宾、麦斯卡林、MDMA、以及PCP)。 精神病可包括多种症状：如妄想、幻想、语言紊乱、行为紊乱、总体现实扭 曲、心理能力受损、情感反应受损、意识水平波动、运动定向差、不能执行 简单的心理任务、向人、地点或时间的定向力障碍、精神错乱、或记忆受 损。在一个实施方案中，患者正经历急性精神病恶化。本发明所述的某些组 合的快速起效特点在治疗急性精神病恶化方面是特别具有优势的。在一些实 施方案中，组合被用于治疗或改善精神分裂症并且特别地用于治疗或改善与 精神分裂症相关联的精神病。在一个实施方案中，患者显示出对抗精神病治 疗的先前的应答。在一个实施方案中，这位患者表现出中等程度的心理性病 态。

在一个实施方案中，共同施用被用于治疗抑郁。在一个实施方案中，与 用典型的抗抑郁药物(例如，SSRI)所观察的活性起效相比，共同施用导致了 抗抑郁活性的快速起始。在各种实施方案中，在小于约8周、6周、4周、或 2周内实现了有效的抗抑郁活性。

许多抗精神病剂增加了血清葡萄糖的水平。出乎意料地发现，将5- HT2A反向激动剂与抗精神病药物组合导致使血清葡萄糖的升高减少而维持 功效。因此，在各种实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与抗精神病 剂共同施用以防止或降低与施用该抗精神病剂相关联的血清葡萄糖的增加。

许多抗精神病剂造成体重水平增加。在一些实施方案中，将5-HT2A反 向激动剂或拮抗剂与抗精神病剂共同施用以防止或降低与施用该抗精神病剂 相关联的体重增加。

在一些实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂是5-HT2A受体选择 性的。“选择性”是指足以影响所希望的来自5-HT2A受体的应答的量的化 合物对其它某些受体类型、亚型、类别、或亚类的活性具有很少的作用或没 有作用。在一些实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂在一些浓度下不 与其它5-羟色胺受体(5-HT 1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6、以及 7)强烈地相互作用，但在这些浓度下5-HT2A受体的信号受到强烈地或彻底 地抑制。在一些实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂相对于其它单胺 结合的受体(如多巴胺能受体、组胺能受体、肾上腺素能受体以及毒蕈碱受体) 而言是选择性的。在一些实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂对D2受 体具有很少的活性或没有活性。

在各种实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂选自：盐酸阿达色 林、酒石酸阿坦色林、盐酸苄甲色胺、布南色林、布坦色林、盐酸辛那色 林、依利色林、法南色林、氟班色林、格来色林、艾夫色林、酮色林、利丹 色林、盐酸米安色林、盐酸培兰色林、普凡色林、利坦色林、司更色林、盐 酸托烷色林、伊潘立酮、舍吲哚、EMR-62218、Org-5222、佐替平、阿塞那 平、奥卡培酮、APD125，以及AVE8488。

在一些实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂选自公开于美国专利 号6,756,393、6,911,452、或6,358,698或美国申请公开号2004-0106600中(这 些文献中的所有全文均通过引用并入本文)的化合物。在一些实施方案中，5- HT2A反向激动剂或拮抗剂选自以下结构之一或其前药、代谢物、水合物、 溶剂化物、多晶型物、以及在药学上可接受的盐：

在一个实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂是匹马范色林 (pimavanserin)或其前药、代谢物、水合物、溶剂化物、多晶型物、以及药学 上可接受的盐。匹马范色林(也被称为N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲 基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)碳酰胺、N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基-4- 哌啶基)-N’-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-脲、1-(4-氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4- 基)-3-[4-(2-甲基丙氧基)苄基]脲或ACP-103)具有式(I)的结构：

(I)。

可获得若干盐以及结晶形式的匹马范色林。示例性的盐包括酒石酸盐、 半酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、琥珀酸 盐、硫酸盐、以及乙二酸盐(edisylate)(乙二磺酸盐)。包括上述离子及其它离 子的匹马范色林盐在2005年9月26日提交的题为“N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基 哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)碳酰胺的盐以及它们的制备(Salts of N-(4-Fluorobenzyl)-N-(1-Methylpiperidin-4-yl)-N’-(4-(2- Methylpropyloxy)Phenylmethyl)Carbamimde and Their Preparation)”的美国专 利公开号2006-0111399中被描述，其全文通过引用并入本文。酒石酸盐的几 种结晶形式被称为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E以及晶型F、 且均在2006年9月26日提交的题为“N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’- (4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)碳酰胺及其酒石酸盐以及晶体形式的合成 (SYNTHESIS OF N-(4-FLUOROBENZYL)-N-(1-METHYLPIPERIDIN-4-YL)- N’-(4-(2-METHYLPROPYLOXY)PHENYLMETHYL)CARBAMIDE AND ITS TARTRATE SALT AND CRYSTALLINE FORMS)”的美国专利公开号2006- 0106063中有说明，其全文通过引用结合在此。在一个实施方案中，匹马范 色林的酒石酸盐的晶态形式是晶型A。在另一个实施方案中，匹马范色林的 酒石酸盐的晶态形式是晶型C。匹马范色林(包括，例如酒石酸盐)可被配制 成片剂，如在2007年3月15日提交的美国专利公开号2007-0260064，以及 2007年3月15日提交的美国专利公开号2007-0264330中更详细地做了说 明，其全文通过引用并入本文。

“前药”指在体内被转化成母体药物的药剂。这些前药经常是有用的， 因为在一些情况下它们比母体药物更容易进行施用。例如，它们通过口服施 用可以是生物可利用的，而母体药物却不行。该前药相比于母体药物在药物 组合物中还具有改善的溶解性。前药的例子(没有限制性)可以是化合物，该 化合物可作为酯(“前药”)施用，以在水溶解性对流动性不利时促进跨细胞 膜的传递，而当处于细胞内时(此时水溶解性是有益的)，该前药被代谢水解 成活性实体羧酸。前药的另一个例子可以是键合至酸基团上的短肽(聚氨基 酸)，其中所述肽被代谢以释放出活性部分。用于选择和制备合适的前药衍生 物的常规步骤说明于例如Design of Prodrugs，(H.Bundgaard编，Elsevier，1985) 中，其全文通过引用并入本文。

代谢物包括活性物质，该活性物质在将母体化合物引入生物环境中时生 成。

术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，该盐对施用了此种盐的生 物体不引起显著性刺激，并且不消除该化合物的生物活性和特性。在一些实 施方案中，盐是化合物的酸加成盐。药物盐可通过将化合物与无机酸(如氢卤 酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等)反应而获得。药物盐还可通 过将化合物与有机酸(如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如醋酸、琥珀酸、乳 酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯 磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应而获得。药物盐还可通过将化合物与碱反应以形 成盐来获得，例如：铵盐、碱金属盐(诸如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙 盐或镁盐)、有机碱的盐(诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲 胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)、以及氨基酸的盐(诸如精氨 酸、赖氨酸等)。

如果药物制剂的制造涉及将药物赋形剂与盐形式的活性成分充分混合， 那么可能希望使用非碱性的药物赋形剂(即，酸性或中性的赋形剂)。

匹马范色林对单胺受体(特别是5-羟色胺受体)显示活性，并且特别地作 为反向激动剂在5-HT2A受体上发挥作用。使用基于细胞的体外功能性测定 和放射性配体结合测定，该化合物作为反向激动剂(以及竞争性拮抗剂)对 5HT2A受体显示出高效力。使用基于细胞的体外功能性测定和放射性配体结 合测定，该化合物作为反向激动剂(以及竞争性拮抗剂)对5-HT2C受体显示出 较低的效力。该化合物对多巴胺受体亚型缺乏活性。与已存在的非典型性抗 精神病药物不同，匹马范色林对与其它抗精神病药物的剂量限制性副作用范 围有关的各种其它靶点不具有显著的效力。例如，与氯氮平和奥氮平不同， 匹马范色林对介导镇静以及潜在性体重增加的毒蕈碱受体和组胺能受体不具 有显著的活性。该化合物还缺乏氯氮平、奥氮平、利培酮、以及齐拉西酮的 α-肾上腺素能拮抗剂活性，该活性可能促成心血管副作用。此外，该化合物 对控制胃肠道的功能和心肌发育的5HT2B受体缺乏效力。

匹马范色林在多种被认为对抗精神病活性具有预测性的模型中具有活 性，如在由DOI((±)-2，5-二甲氧基-4-碘代苯丙胺，一种5-羟色胺激动剂)诱导 的大鼠头部颤搐中以及在由N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂MK-801诱导的小鼠 多动性改善中。在这些模型中，该化合物在3mg/kg和10mg/kg的口服剂量 下是有效的。在缺乏感觉运动门控的大鼠模型中(类似于精神分裂症所表现的 缺陷)，匹马范色林在1mg/kg和3mg/kg SC的剂量下有力地逆转了由DOI 诱导的门控缺乏。匹马范色林在腹膜内剂量高达32mg/kg时仍不会使小鼠的 简单自动成型应答的学习中断。匹马范色林的药理学特征提示它是有效的抗 精神病剂但没有该类型中其它化合物常见的副作用。因此，匹马范色林当被 用于治疗精神分裂症个体时将具有抗精神病的活性。

匹马范色林可通过以下说明的方法、或者通过这些方法的调整进行合 成。对该方法进行调整的方式包括对温度、溶剂、试剂等进行的调整。

合成的第一步(如下所示)在醋酸、NaBH3CN、以及甲醇的存在下进行， 以产生具有式(II)的化合物：

可通过在约80℃用异丁基溴和碳酸钾在二甲基甲酰胺(DMF)中处理具有 式(III)的化合物而合成具有式(IV)的化合物：

具有式(IV)的化合物可通过与甲醇/水中的氢氧化钾反应而被转化成具 有式(V)的化合物：

将具有式(V)的化合物加热，以在四氢呋喃(THF)中与二苯基磷酰基叠 氮化物(DPPA)以及质子海绵一起进行回流，以生成具有式(VI)的化合物：

最后，将具有式(II)的化合物与具有式(VI)的化合物在二氯甲烷中反 应，生成具有式(I)的化合物：

可与5-HT2A反向激动剂或拮抗剂共同施用的合适的抗精神病剂的非限 制性例子包括吩噻嗪、苯丁基哌啶、二苯瓤蔓(dibenzapine)、苯并异噁唑、 以及锂盐。在一些实施方案中，吩噻嗪选自：氯丙嗪美索达 嗪丙氯拉嗪硫利达嗪(Mellaril)、氟奋乃静 奋乃静以及三氟拉嗪在一些实施方 案中，苯丁基哌啶选自：氟哌啶醇以及匹莫齐特在一些 实施方案中，二苯瓤蔓选自：氯氮平洛沙平奥氮 平以及喹硫平在一些实施方案中，苯并异噁唑选 自：利哌酮以及齐拉西酮在一些实施方案中，锂盐 是碳酸锂。在一些实施方案中，抗精神病剂选自：阿立哌唑 氟哌利多硫利达嗪替沃噻吨 普鲁米近甲氧氯普胺氯普噻吨 吗茚酮舍吲哚氟哌利多、氨 磺必利美哌隆、帕潘立酮以及丁苯那嗪。在一些实施 方案中，抗精神病剂是D2拮抗剂。在一些实施方案中，抗精神病药物是典 型的抗精神病药物。在一些实施方案中，抗精神病药物是非典型的抗精神病 药物。

在一个实施方案中，将匹马范色林与抗精神病药物氟哌啶醇共同施用。 在另一个实施方案中，将匹马范色林与抗精神病药物利培酮共同施用。在不 同的实施方案中，所施用的氟哌啶醇的剂量小于约每天0.5mg、1mg、2 mg、或3mg。在不同的实施方案中，所施用的利培酮的剂量小于每天约0.5 mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、或6mg。在一个实施方案中，所施 用的利培酮的剂量是每天约2mg。在不同的实施方案中，所施用的匹马范色 林的剂量是每天从大约10mg至大约15mg、从大约15mg至大约20mg、 从大约20mg至大约25mg、从大约25mg至大约30mg、从大约30mg至 大约40mg、从大约40mg至大约50mg、从大约50mg至大约60mg、从大 约60mg至大约70mg、或从大约70mg至大约80mg。在一个实施方案 中，匹马范色林的剂量是每天约20mg。

一些实施方案包括药物组合物，该药物组合物包括处于单一剂型中的5- HT2A反向激动剂或拮抗剂以及抗精神病剂。此类药物组合物可包括生理学 上可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、增滑剂、悬浮剂、薄膜形 成物质、以及包衣助剂、或它们的组合。用于治疗用途的可接受的载体或稀 释剂是药学领域熟知的，并说明于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences， 第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)，其全文通过引用并入本文。 在药物组合物中可提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、香料、调味剂等。 例如，苯甲酸钠、抗坏血酸以及邻羟基苯甲酸的酯可作为防腐剂而被添加。 此外，可使用抗氧化剂和悬浮剂。在不同的实施方案中，醇、酯、硫酸化的 脂肪醇等可作为表面活性剂来使用；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维 素、甘露醇、轻质无水硅酸盐(light anhydrous silicate)、铝酸镁、硅酸铝镁 (magnesium methasilicate aluminate)、合成的硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷 酸氢钙、羧甲基纤维素钙等可作为赋形剂来使用；硬脂酸镁、滑石、氢化油 等可作为增滑剂来使用；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆可作为悬 浮剂或润滑剂来使用；作为碳水化合物(如纤维素或糖)的衍生物的醋酞纤维 素、或作为聚乙烯基的衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物可作为悬浮剂来 使用；并且增塑剂(如酞酸酯等)可作为悬浮剂来使用。

术语“载体”定义了有助于化合物结合至细胞或组织中的化学化合物。 例如，二甲基亚砜(DMSO)是通常使用的载体，因为其有助于将许多有机化 合物摄取进入生物体的细胞或组织中。

术语“稀释剂”定义了稀释于水中的化学化合物，其将溶解感兴趣的化 合物并稳定该化合物的生物活性形式。溶解于缓冲液中的盐在本领域内作为 稀释剂来利用。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐溶液，因为其模拟了人 血的盐条件。因为缓冲盐在低浓度时能控制溶液的pH，所以缓冲稀释剂很 少改变化合物的生物活性。

术语“生理学可接受的”定义了不消除化合物的生物活性和性质的载体 或稀释剂。

本发明所述的用于组合物的配制和施用的技术可见于“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990。

合适的施用途径可以是例如包括：口服、直肠、经粘膜、局部、或肠内 施用；肠胃外递送，包括：肌内、皮下、静脉内、髓内注射、以及鞘内、直 接心室内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。化合物还能以缓释或控释剂型施用 (包括贮库注射(depot injection)、渗透泵、丸剂、经皮(包括电转运)贴剂等)从 而以预定的速率进行延长和/或定时、脉冲施用。

本发明的药物组合物可以按照本身已知的方式(例如，通过常规的混合、 溶解、造粒、造糖衣片、研细、乳化、胶囊化、包埋、或压片等方法)进行制 备。

因此，如本发明所述的用途的药物组合物可使用一种或多种生理学上可 接受的载体(包括有助于将活性化合物制成药学上可使用的制剂的赋形剂和助 剂)以常规方式进行配制。合适的制剂取决于所选择的施用途径。任何熟知的 技术、载体、以及赋形剂可被合适地且如本领域所理解的方式使用；例如在 以上的Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述的。

可注射物能够以常规形式来制备，作为液体溶液或悬浮液、适合于在注 射前形成溶液或液体悬浮液的固形物、或作为乳剂。合适的赋形剂例如是： 水、生理盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸 半胱氨酸等。此外，如果希望的话，这些可注射的药物组合物可包含少量无 毒的助剂物质，如润湿剂、pH缓冲剂等。生理学上相容的缓冲剂包括但不 限于：汉克斯溶液、林格氏溶液、或生理盐水缓冲剂。如果希望的话，可利 用吸收增强制剂(例如，脂质体)。

对于经粘膜施用，在制剂中可使用对欲渗透的屏障合适的渗透剂。

用于肠胃外施用(例如，通过团注或连续输注)的药物制剂包括水溶性形 式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可被制备成适当的油 性注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或运载体包括脂肪油(如芝麻油)、或其它有 机油(如大豆油、葡萄柚油、或杏仁油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯、或 甘油三酯)、或脂质体。水性注射悬浮液可包含提高悬浮液粘度的物质，诸如 羧甲基纤维素钠、山梨醇、或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可包含合适的稳 定剂或试剂，其增加了化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液。用于注 射的制剂可以以带有添加的防腐剂的单位剂型(如，在安瓿或多剂量的容器中) 存在。这些组合物可采用诸如处于油性或水性运载体中的悬浮液、溶液、或 乳剂的形式，且可以包含配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂、和/或分散剂。可替 代地，活性组分可为粉末形式，在使用之前与合适的运载体(如无菌无热原水) 配制。

对于口服施用，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的 载体混合容易地配制化合物。这些载体能够将本发明的化合物配制成片剂、 丸剂、糖衣片、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液等，以由待治疗的 患者口服摄取。口服使用的药物制剂可通过以下方法获得：将活性化合物与 固体赋形剂相组合，任选地将所得的混合物磨碎，如果需要，在添加合适的 助剂之后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣片核心。具体地，合适的赋形剂 是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖、或山梨醇；纤维素制剂，例 如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。 如果需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐 如海藻酸钠。糖衣片核心拥有合适的包衣。为此目的，可使用浓缩的糖溶 液，该糖溶液任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、 聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)，以及合适的有机溶剂或溶 剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣片的包衣中用于识别或表征活 性化合物剂量的不同组合。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任 选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二 氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加 到片剂或糖衣片的包衣中用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的插接式胶囊(push-fit capsule)、 以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。插接式胶囊可含 有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)，和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以 及任选地与稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬 浮于合适的液体(如脂肪油、液体石蜡、或液态的聚乙二醇)中。此外，可添 加稳定剂。口服施用的所有制剂应当为适于该施用方式的剂量。

对于口腔施用，组合物可以采用按照常规的方式配制的片剂或锭剂的形 式。

对于吸入施用，使用合适的推进剂(如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二 氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)，以增压包装或喷雾器中的喷雾剂 形式方便地递送用于本发明的用途的化合物。在增压气溶胶的情况下，剂量 单位可通过提供阀门来确定以便于递送计量量。可配制在吸入器或吸乳器中 使用的胶囊或药筒(例如明胶)，其包含化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀 粉)的粉末混合物。

本文进一步公开了在药学领域中熟知的可以使用的各种药物组合物，包 括用于眼内、鼻内、以及心房内递送的药物组合物。对于这些用途的合适的 渗透剂是本领域普遍已知的。用于眼内递送的药物组合物包括水溶形式的活 性化合物的水性眼用溶液(如滴眼液)、或结冷胶(Shedden等，Clin.Ther， 23(3)：440-50(2001))、或水凝胶(Mayer等，Ophthalmologica，210(2)：101-3 (1996))；眼用软膏；眼用悬浮剂，如悬浮于液态载体介质中的微粒、包含药 物的小聚合颗粒(Joshi，A.，J.Ocul.Pharmacol.，10(1)：29-45(1994))、脂溶性制 剂(Alm等，Prog.Clin.Biol.Res.，312：447-58(1989))、以及微球(Mordenti， Toxicol.Sci.，52(1)：101-6(1999))；以及眼用嵌入剂。以上提及的所有参考文 献，其全文通过引用并入本文。这些合适的药物制剂最经常并优选地被配制 成无菌的、等张的，且为了稳定和舒适而被缓冲的。用于鼻内递送的药物组 合物还包括经制备以在多个方面模拟鼻内分泌以确保维持纤毛正常运动的滴 剂和喷雾剂。如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)(其全文通过引用并入本文)中所披露以及本 领域的普通技术人员所熟知，合适的制剂最经常并优选地是等张的，略微缓 冲以将pH维持在5.5至6.5，并且最经常并优选地包括抗微生物防腐剂、以 及合适的药物稳定剂。用于心房内递送的药物制剂包括在耳内局部应用的悬 浮液和软膏。用于这些耳用制剂的常见溶剂包括甘油和水。

化合物还可被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，如包含常规 栓剂基质诸如可可脂或其它甘油酯。

除了以上说明的制剂之外，化合物还可被配制成贮库制剂。这些长效制 剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射进行施用。因此，例如，化 合物可与合适的聚合性或疏水性材料(例如，作为可接受的油中的乳剂)或离 子交换树脂进行配制，或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成略微可 溶的盐。

对于疏水性化合物而言，合适的药物载体可以是共溶剂系统，包括苯甲 醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物、以及水相。所使用的常见共 溶剂系统是VPD共溶剂系统，它是3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性 剂Polysorbate 80TM、以及65％w/v聚乙二醇300的溶液，用无水乙醇补足体 积。通常，共溶剂系统的比例可发生相当大的变化，而不破坏其溶解度和毒 性特征。此外，共溶剂组分的身份可发生变化：例如，可使用其它毒性低的 非极性表面活性剂以取代POLYSORBATE 80TM；聚乙二醇部分的比例大小 可发生变化；其它生物相容性聚合物可替换聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷 酮；并且其它糖或多糖可代替右旋糖酐。

可替代地，可采用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳 剂是熟知的用于疏水性药物的递送运载体或载体的例子。还可采用某些有机 溶剂(如二甲基亚砜)，虽然通常以更大的毒性作为代价。此外，化合物可使 用缓释系统(如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质)进行递送。 各种缓释材料已被确立并且是本领域的普通技术人员熟知的。缓释胶囊可根 据它们的化学本质，在数周直至超过100天中释放化合物。根据治疗剂的化 学性质和生物稳定性，可采用额外的蛋白质稳定策略。

旨在进行细胞内施用的药剂可使用本领域普通技术人员所熟知的技术进 行施用。例如，此类药剂可被包裹形成脂质体。在脂质体形成时，在水溶液 中存在的所有分子被结合至水性内部。脂质体的内容物可被保护免受外部微 环境的影响，并且因为脂质体与细胞膜相融合，脂质体的内容物可被高效地 递送至细胞质中。脂质体可用组织特异性的抗体进行包被。脂质体将被靶向 至所希望的器官并被其摄取。可替代地，可在细胞内直接施用小的疏水性有 机分子。

在一些实施方案中，5-HT2A反向激动剂或拮抗剂是长效的，而共同施 用的抗精神病药物是短效的。这些长效或短效的特性可分别归因于长半衰期 或短半衰期。许多抗精神病药物在D2受体上具有相对较短的占据时间。如 果将类似短效的5-HT2A反向激动剂或拮抗剂与此类抗精神病药物联合使 用，则5-HT2A反向激动剂或拮抗剂对D2活性的调节作用在D2受体占据少 的同时被消除，这潜在地导致了功效的损失，这是如果使用低剂量的抗精神 病药物会形成的问题。相反，尽管不被任何特定的理论所束缚，如果与抗精 神病药物相比，使用了具有相对较长的受体占据的5-HT2A反向激动剂或拮 抗剂，则在D2受体占据处于其最低点的过程中维持了5-HT2A受体高占据 以及所产生的D2调节作用。

结合能改善短效治疗剂的治疗窗口的长效药物的益处还可应用于除5- HT2A反向激动剂或拮抗剂与D2拮抗剂之外的其它组合。例如，尽管不被 任何特定的理论所束缚，相信许多药物的功效受限于一定范围的药物水平(治 疗窗口)。图1A是相继施用单一药物后该药物水平的示意图。治疗窗口(在图 中作为阴影区域显示)在下边缘受限于该药物实现治疗益处所必需的的最低水 平，在上边缘受限于该药物在该血浆浓度以上将使其毒性超过任意治疗益处 的水平。如针对具有窄治疗窗口的一些药物所示，甚至最佳剂量也导致了在 治疗窗口的上部和下部限制以外的血浆水平(该药物具有毒性限制性功效)。 也就是说，尽管不受到任何特定的理论的束缚，相信因为当药物水平到达特 定浓度时药物会产生毒性，因此可施用的最大剂量受到限制。因此，在连续 施用具有给定半衰期的单独施用的药物时，该药物的水平可在治疗窗口内和 治疗窗口之外循环，以使得在施用间隔期间，药物水平可落在该药物的功效 所要求的水平之下。

尽管不被任何特定的理论所束缚，相信辅助性药物通过降低与功效相关 联的血浆水平可增加主要药物的治疗窗口。但是，如果该辅助性药物的半衰 期是短的，那么对治疗窗口的有益作用将是暂时的，并在当主要药物的药物 水平在最低点时将不存在该有益作用。因此，调节剂的有益作用可能不明 显。图1B显示了当主要药物和辅助性药物具有类似半衰期的情况下治疗窗 口的变宽。仅描绘了主要药物的药物水平。图1B显示，尽管治疗窗口的大 小得到增加，但与单独施用该主要药物(见图1A)相比，该主要药物处于治疗 窗口中的时间没有得到显著增加。例如，如果主要药物是D2受体拮抗剂， 而辅助性药物是5-HT2A反向激动剂或拮抗剂，则相信5-HT2A反向激动剂 或拮抗剂在辅助性药物的水平超过其自身所要求的功效水平时将增加D2拮 抗剂的治疗窗口。尽管辅助性药物将所要求的主要药物的水平降低，但该辅 助性药物仅在主要药物的水平已经很高时降低主要药物的水平。因此，相 信，通过这种方式可能不会增加有效治疗存在的时间段。

尽管不被任何特定的理论所束缚，相信当辅助性药物具有比主要药物长 的半衰期时，提高的治疗窗口将被维持至下一次给药时。图1C描绘了得到 的治疗窗口的持续增加。因为在主要药物的每次给药的整个期间，辅助性药 物以高水平存在，所以该治疗窗口的下限一直处于低水平。因此，主要药物 总是处于该治疗窗口中，由此显著地增加了有效治疗存在的时间段。这其中 暗示了将主要药物的剂量降低至消除其毒性作用的水平但仍然维持其功效的 机会。

因此，一些实施方案包括将第一药剂与第二药剂联合施用，其中该第一 药剂所具有的半衰期比该第二药剂长。在一些实施方案中，该第一药剂的半 衰期比该第二药剂的半衰期长至少约1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、 2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、 3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、或超过4.0倍。在一些实施方案中，该第一药剂调 节该第二药剂的活性。在一些实施方案中，选择第一药剂和第二药剂，使得 它们的相对半衰期以及该第一药剂对该第二药剂的调节作用导致在该第二药 剂的相继给药之间的至少约50％、60％、70％、80％、90％、或100％的时间 内，该第二药剂以有效剂量存在。

一些实施方案包括选择合适的药剂以达到上述的结果。一些此类的实施 方案包括确定第一药剂是否调节第二药剂的药理学特性，例如通过体外测定 或体内测量来确定。在一个实施方案中，被调节的药理学性质是受体占据。 例如，第一药剂可降低或增加特定受体的占据。在一个实施方案中，药理学 性质是第二药剂具有有效作用的最小剂量。例如，第一药剂可减少第二药剂 的最小有效剂量。一些实施方案进一步包括确定第一药剂所具有的半衰期是 否比第二药剂更长。

在一些实施方案中，第一药剂具有D2拮抗剂活性(例如，氟哌啶醇或利 培酮)。在一些实施方案中，第二药剂是5-HT2A反向激动剂或拮抗剂。例 如，在一些实施方案中，第二药剂是匹马范色林或本发明所述的5-HT2A反 向激动剂或拮抗剂中的任何一种。

实施例

实施例1——向精神分裂症患者施用的氟哌啶醇与利培酮的组合

对于患有急性恶化的精神病的精神分裂症个体进行随机、双盲、多中心 研究。招募符合以下条件的患者：具有DSM-IV诊断的精神分裂症；在阳性 和阴性症状量表(PANSS)上具有至少65(高度心理病态)的基线得分；以及在 精神病子量表的两项上得分为4或更高。个体被随机指定以如下施用药物： 与安慰剂联合施用2mg/天的氟哌啶醇；联合施用2mg/天的氟哌啶醇和20 mg/天的匹马范色林；与安慰剂联合施用2mg/天的利培酮；联合施用2mg/ 天的利培酮和20mg的匹马范色林；与安慰剂联合施用6mg/天的利培酮。 每天施用2mg利培酮的个体接受两剂药物，每剂1mg。每天施用6mg利培 酮的个体接受两剂药物，每剂3mg。该研究持续了大约九周，并包括筛选期 以清除之前的抗精神病药物(2至14天)，之后是六周进行中的定期给药。个 体两周后返回诊所进行随访。在筛选期和实验的第一个14天中将个体作为 住院病人对待，此后根据每个研究负责人员(PI)的判断，作为门诊病人完成 实验。在筛选时、无药引入期(drug-free lead-in period)后(基线第-1天)、以及 此后周期性地通过PANSS、临床总体印象量表-严重度(Clinical Global Impression Scale-Severity)(CGI-S)、卡尔加里精神分裂症抑郁量表(Calgary Depression Scale for Schizophrenia)(CDSS)、Simpson-Angus量表(Simpson and Angus Scale)(SAS)、以及Barnes静坐不能量表(Barnes Akathisia Scale)(BAS) 进行周期性评定来对个体进行评估。

招募年龄在18至65岁之间、具有临床诊断的精神分裂症(DSM-IV 295.XX)的男性和女性个体。个体正经历着急性精神病恶化，并且具有至少 中等程度的心理病态(PANSS上的总得分是65或更大)，并且在以下PANSS 的四项中的两项上得分大于或等于4：妄想、幻觉行为、概念分离或多疑， 其中两项中至少有一项必须是妄想或幻觉行为。个体具有曾经精神病恶化的 病史并对抗精神病药物治疗具有积极应答，并且先前具有至少3个月的抗精 神病治疗的历史。换言之，具有抗精神病药物治疗难治的病史，或正在经历 精神病第一次发作的个体被排除。

所有个体每天两次(BID)接受口服剂量的研究药物。接受氟哌啶醇的个体 每天接受总计2mg的单个上午剂量，之后是安慰剂的下午剂量。每天被施 用2mg利培酮的个体接受两剂，每剂1mg。每天被施用6mg利培酮的个体 接受两剂，每剂3mg。被施用匹马范色林的个体每天接受了总计20mg的单 个上午剂量，之后是安慰剂的下午剂量。因此，每位个体以盲法方式(blinded manner)接受了研究药物的BID给药。

在基线/招募(研究的第-1天)时、以及此后在实验的整个有效施用部分中 周期性地(研究的第1、8、15、22、29、36以及43天)对个体进行评估。这 些临床评估包括生命体征，病史和检查(包括精神病学和简单的神经学评 估)，ECG测量，临床施用的评定量表，安全性评估(包括报道的或观察到的 不良反应事件、临床化学(除了第1、22和36天))，以及对匹马范色林、氟哌 啶醇、以及利培酮浓度的血浆取样。在实验的有效施用部分终止的两周之 后，在第57天的最后的随访包括医学评价，安全性临床实验室，以及对匹 马范色林、氟哌啶醇、以及利培酮浓度的血浆取样。还监测了催乳素水平、 体重增加、以及葡萄糖水平。

针对精神病和阴性症状的临床评定量表是阳性和阴性症状量表 (PANSS)。临床总体印象量表(CGI-S)是临床严重度的总体评价。锥体外系症 状(EPS)的量表包括Simpson-Angus量表(SAS)和Barnes静坐不能量表 (BAS)。最后，包括用于精神分裂症患者抑郁症状评定的量表(CDSS)。

PANSS是30项、7分制评定系统，该评定系统改编自简明精神病评定 量表(Brief Psychiatric Rating Scale)。它具有专门测量精神分裂症患者中阳性 症状、阴性症状、以及总体心理病态的部分。PANSS被广泛地用于抗精神病 药物治疗的试验中，并且已被正式研究可用于这种用途。在筛选、在基线(研 究的第-1天)，和在每次临床评定中(除了研究的第1天和第57天)使用整个 的量表。

CGI-S由三个子量表组成。CGI-S(疾病的严重度)已被设计用于评估疾病 的总体严重度。在基线(研究的第-1天)，并且在每次临床评价时(除了研究的 第1天和第57天)使用CGI-S。

SAS是锥体束外运动效应的测量。这种10项、5分制量表被设计用于评 价一系列锥体外系症状，包括步伐紊乱、肌肉紧张、以及震颤。在基线(研究 的第-1天)，并且在所有临床评定时(除了研究的第57天)使用这个量表。

BAS是另一锥体束外运动效应的测量。BAS被设计用于测量使用抗精神 病剂而特异性发生的药物诱导的静坐不能。BAS是四项完全固定的量表。三 项(即，客观静坐不能、主观意识到不安、以及与不安相关的主观性苦恼)以 四分制量表计分，静坐不能的总体临床评估使用了6分制量表。在基线(研究 的第-1天)，和所有临床评价时(除了研究的第57天)使用这个量表。

还评价了辅助性匹马范色林治疗在情感症状方面的作用。CDSS是9 项、4分制量表，该量表专门被设计用于测量精神病个体中的抑郁症状，与 该群体观察到的阳性、阴性、以及锥体外系症状分开。该量表已被广泛用于 精神分裂症的治疗试验中，并且该用途已得到验证。在筛选以及所有临床评 价时(除了研究的第1天和第57天)使用该量表。

在筛选期(从筛选到研究的第-1天)中，所有个体仅接受被认为是必要的 获准使用的伴随性药物。在随机化(第-1天)之前的至少两天将所有之前的抗 精神性药物、情绪稳定和抗抑郁治疗彻底冲洗掉。此后，在试验的过程中每 天两次施用所有调查的研究药物。

图2描绘了每个治疗组在PANSS得分中自基线的总体变化(平均值± SE)。与低剂量的利培酮(2mg)相比，匹马范色林/利培酮的组合从第15天开 始在PANSS得分中产生了显著更大的降低。图3A是柱状图，描述了在第 15天在总PANSS中具有大于或等于20％改善的个体的百分数。图3B显示 了在第43天的相同数据。对匹马范色林/利培酮的应答在第15天显著高于低 剂量(2mg)和高剂量(6mg)利培酮(分别为p＝0.002和0.013)，并且在第43天 显著高于低剂量利培酮(p＝0.001)。

图4A描述了在PANSS阳性症状量表中自基线的变化(平均值±SE)。对 匹马范色林/利培酮组合的应答在第15天-第36天显著大于的低剂量利培酮 (p＜0.05)。该组合与高剂量的利培酮没有显著差异。图4B显示了PANSS阴 性症状量表中的变化。对匹马范色林/利培酮组合的应答在第15天和之后显 著大于低剂量利培酮(p＜0.05)。该组合与高剂量利培酮没有显著差异。

图5A描述了在PANSS一般精神病理学量表中自基线的变化(平均值± SE)。对匹马范色林/利培酮组合的应答在自第15天起的所有时间点均显著大 于低剂量利培酮(p＜0.05)。与第15天和第20天的高剂量的利培酮相比，该组 合还显示出更大变化的趋势。图5B显示了在PANSS认知量表中的变化。对 匹马范色林/利培酮组合的应答在第36天显著优于低剂量(p＜0.05)，以及在第 22天(p＜0.05)和第43天(p＜0.07)具有更优的趋势。

图6描述了针对CGI-严重度量表自基线的变化(平均值±SE)。匹马范色 林/利培酮组合的变化在第15天-第43天与低剂量的利培酮显著不同。在该 组合与高剂量的利培酮之间没有观察到显著差异。

图7A是柱状图，描述了在研究结束时具有至少7％的体重增加的个体的 百分数。结果表明与单独接受低剂量(p＝0.08)或高剂量(p＝0.031)的利培酮的 患者相比，当接受了匹马范色林/利培酮组合时，更少的患者经历了临床上显 著的体重增加。图7B是柱状图，描述了与基线相比在研究结束时体重增加 的平均值。与高剂量的利培酮相比，接受了匹马范色林/利培酮组合的患者所 具有的体重增加更少(p＝0.05)。

图8A和8B分别描绘了男性和女性在治疗结束时催乳素水平自基线的变 化(平均值±SE；ng/mL)。在男性和女性中，接受匹马范色林/利培酮组合的 患者的催乳素水平显著低于那些接受高剂量的利培酮的患者(男性为 p＝0.015，女性为p＝0.004)。

图9是柱状图，显示了葡萄糖水平自基线的变化。这些结果表明与接受 了高剂量的利培酮的患者相比，接受了匹马范色林/利培酮组合的患者的葡萄 糖增加更小(p＝0.024)。

本研究的结果表明将匹马范色林与氟哌啶醇共同施用提供了与单独施用 氟哌啶醇的功效相类似的高度显著的抗精神病功效(p＜0.0001)。图10描绘 了应答者(定义为那些在PANSS得分中经历了至少20％降低的个体)的百分 数。这些结果表明这种组合治疗具有更快起效的趋势。特别地，在治疗开始 后的两周，对氟哌啶醇/匹马范色林组合的应答者百分数高于对氟哌啶醇的应 答者百分数。

如表1显示，与单独施用氟哌啶醇时的观察相比，氟哌啶醇/匹马范色林 组合还导致了更小的体重增加。

表1.

  氟哌啶醇  氟哌啶醇+匹马范色林   起始的平均体重(kg)   82.993  82.943   最终的平均体重(kg)   83.759  83.385   体重增加的平均值(kg)   0.7657  0.4426

将匹马范色林与利培酮共同施用还提供了高度显著的抗精神病功效(p＜ 0.0001)。与单独施用2mg利培酮相比，观察到了功效的增强(在PANNS得 分中平均值变化23.0分对比16.6分)，并且当与单独施用6mg利培酮相比， 观察到了相似的功效。对精神病的阳性和阴性症状均观察到了组合的功效。 与每天单独施用6mg利培酮相比，共同施用导致了对以下症状的改善治 疗：情绪回避、对话的自然发生和语流的缺乏、异常的作态和姿势、运动迟 缓、不协作性、判断和洞察力的缺乏、冲动控制不良、以及偏见。

图11描绘了接受利培酮的个体中应答者(定义为那些在PANSS得分中经 历了至少20％降低的个体)的百分数。结果表明组合治疗导致了更快的起 效。特别地，在治疗开始之后的两周，氟哌啶醇/匹马范色林组合的应答者百 分数高于仅施用氟哌啶醇的应答者百分数(二者均为2mg和6mg剂量)。

如表2显示，与单独施用6mg氟哌啶醇相比，氟哌啶醇/匹马范色林组 合导致了更小的体重增加。该差异接近统计学显著性(p＝0.0784)。

表2.

  2mg   利培酮   6mg   利培酮  利培酮+匹马范色林   起始的平均体重(kg)   80.702   79.216  79.533   最终的平均体重(kg)   81.856   81.332  80.600   体重增加的平均值(kg)   1.1540   2.1162  1.0667

结论：就应答起始时间以及具有良好临床应答的患者百分数而言，低剂 量的利培酮与匹马范色林的组合优于单独的低剂量或高剂量的利培酮。氟哌 啶醇的功效没有被匹马范色林增强，可能是因为单独使用氟哌啶醇，D2受 体的占据足以达到最佳的结果，而单独的低剂量的利培酮则不能。使用低剂 量的非典型性药物+匹马范色林的优点还包括降低了对代谢物测量以及EPS 所造成的副作用负担，且潜在地具有更广泛的功效。

这些结论总结如下：

●匹马范色林增强低剂量的利培酮对精神病理学的功效，同时减轻副 作用。

●匹马范色林不增强氟哌啶醇的功效。

●与其它治疗相比，低剂量的利培酮的有效性显著地更小。

●根据总PANSS(Total)、阳性(POS)、阴性(NEG)、一般(General)、 以及CGI，匹马范色林从第2周起在所有时间点上增强了低剂量的利培酮的 功效。

●就在总PANSS中具有≥20％减少的患者百分数而言，匹马范色林/ 利培酮在第15天时比高剂量的利培酮和低剂量的利培酮更有效。

●使用所有测量，匹马范色林/利培酮在所有时间点上与高剂量的利培 酮、氟哌啶醇以及匹马范色林/氟哌啶醇一样有效。

●与高剂量的利培酮或低剂量的利培酮相比，匹马范色林/利培酮具有 更少的体重增加≥7％的患者的百分数。

●与高剂量的利培酮相比，匹马范色林/利培酮中的血清葡萄糖和催乳 素水平(PRL)更低；与使用利培酮的患者相比，用氟哌啶醇治疗的患者中的 PRL水平更低。

●与相应的利培酮和氟哌啶醇相比，在用匹马范色林共同治疗的组中 存在更少的静坐不能的趋势。

实施例2——用于在小鼠中抑制药物诱导的多动性的氟哌啶醇和利培酮 与匹马范色林的组合

雄性非瑞士白化病(non-Swiss albino)(NSA)小鼠和斯普拉-道来(SD)大鼠 (Harlan，San Diego，CA)作为用于本调查的个体。将动物置于12/12小时照明 黑暗循环，在0600hr开灯的气候控制室内。将大鼠置于两个组内，并且将 小鼠置于八个组内。食物和水可随意使用，除了在实验操作过程中。在测试 时，小鼠的重量为20g至30g并且大鼠的重量在275-325g之间。

苯丙胺、地佐环平(即MK-801)、以及氟哌啶醇获自Sigma(St.Louis， MO)。利培酮获自Toronto Research Chemicals(North York，ON，Canada)。匹 马范色林由ACADIA Pharmaceuticals，Inc合成。以每10g体重0.1ml体积的 药物和每kg体重1.0ml体积的药物分别施用给小鼠和大鼠。用于苯丙胺、 地唑环平、以及ACP-103的运载体是盐水。经腹膜内(ip)施用苯丙胺和地唑 环平。用于氟哌啶醇和利培酮的运载体是含有10％Tween 80的盐水，除非另 有指明。经皮下(sc)施用氟哌啶醇和利培酮，除非另有指明。匹马范色林的 剂量被表示成游离碱，并通过sc途径施用。

苯丙胺诱导的过度活动行为测定：过度活动(hyperlocomotion)通过在进 入运动活动室(AccuScan Instruments，Columbus，OH)之前15min施用苯丙胺(3 mg/kg)而在小鼠中产生。在运载体或固定剂量的匹马范色林(0.03mg/kg)存在 时对氟哌啶醇构建剂量应答曲线。在进入活动室之前30min注射运载体或氟 哌啶醇。在氟哌啶醇之前30min施用运载体或匹马范色林(即，在进入活动 室之前60min)。在将小鼠置于活动室之前立刻使用水平线测定(Vanover等， 2004)确定共济失调和肌肉不协调的存在。一旦处于这些室内，在整个15min 期间确定行走的总距离(DT)，单位是cm。为了产生剂量应答曲线，将原始 DT数据转化成％MPI：％MPI＝((DT药物或药物组合-DT苯丙胺对照)/(DT运 载体对照-DT苯丙胺对照))×100。如上所述确定ID50值和对应的95％CI。小 鼠之前没有暴露在这些室中，并且在小鼠的分离的组中对每个剂量组合进行 测试。

地佐环平诱导的过度活动行为测定：过度活动通过在进入运动活动室之 前15min施用地佐环酮(0.3mg/kg)而在小鼠中产生。对氟哌啶醇、利培酮以 及匹马范色林构建剂量应答曲线。在进入活力室之间30min注射氟哌啶醇或 利培酮，并且在进入活动室60min之前施用匹马范色林。在将小鼠置于活动 室之前即刻如上说明对共济失调和肌肉不协调的存在进行确定，并且在整个 15min期间确定DT。将原始数据转化成％MPI，并且如上所述确定ID50值和 对应的95％CI。小鼠之前没有暴露在室中，并且在小鼠的分离组中对每个剂 量组合进行测试。

药物相互作用的研究：使用等效剂量图解法分析来确定在抑制地佐环平 诱导的过度活动行为时氟哌啶醇或利培酮与匹马范色林之间的药物相互作用 的性质。这种方法基于剂量组合的对比，其中每个单个药剂的剂量被确定为 是等效的。在这种情况下，在将氟哌啶醇或利培酮与匹马范色林以基于单独 计算的ID50值的固定剂量比共同施用之后，产生了剂量应答曲线。因此，独 立的组接受：匹马范色林ID50+氟哌啶醇或利培酮ID50；(匹马范色林ID50+ 氟哌啶醇或利培酮ID50)/2；(匹马范色林ID50+氟哌啶醇或利培酮ID50)/4； 以及(匹马范色林ID50+氟哌啶醇或利培酮ID50)/8。基于从组合药剂(即，匹 马范色林+氟哌啶醇或者匹马范色林+利培酮)所获得的剂量应答曲线，获得 每种药物组合的ID50值和95％CI。

单独的氟哌啶醇、以及与匹马范色林相组合对在小鼠中抑制苯丙胺诱导 的过度活动的作用：图12A显示了对于不同的施用药剂，作为氟哌啶醇剂量 的函数的行走距离。相对于运载体对照(空心圆)，苯丙胺(空心三角)显著地增 加了小鼠的过度活动行为(DT从运载体对照中获得的876±42cm增加至 2764±230cm)。0.03mg/kg剂量的匹马范色林(实心圆)不能抑制苯丙胺产生 的过度活动。相反，氟哌啶醇(空心正方形)剂量依赖性地改善苯丙胺产生的 多动。然而，在与固定剂量的匹马范色林(0.03mg/kg，实心正方形)组合时， 氟哌啶醇表现出对苯丙胺诱导的过度活动行为的增强的抑制。

将图12A中包含的原始数据转化成％MPI，以产生描绘于图12B中的剂 量应答曲线。氟哌啶醇(实心正方形)产生了对苯丙胺引发的多动的剂量依赖 性改善，计算的ID50值为0.012mg/kg(0.009-0.016；95％CI)。然而，在与固 定剂量的匹马范色林(0.03mg/kg，实心正方形)组合时，氟哌啶醇的剂量应答 曲线显著地左移大约系数10，计算的ID50值为0.0013mg/kg(0.0005-0.0031； 95％CI)。匹马范色林与氟哌啶醇的组合导致了效力的9.5倍的移动(3.8-23.8； 95％CI)。每个数据点代表了最小n是8。

单独的氟哌啶醇、匹马范色林、以及二者的组合对在小鼠中抑制地佐环 平诱导的过度活动的作用：图13A描绘了氟哌啶醇(空心正方形)、匹马范色 林(实心正方形)、以及氟哌啶醇与匹马范色林以1∶1的固定剂量比的组合(实 心圆)对由地佐环平诱导的多动的抑制的剂量应答曲线。每个数据点代表了最 小n是16。如所期望的，地佐环平治疗将DT从运载体对照中获得的792± 40cm显著地增加至2227±116cm。施用氟哌啶醇或匹马范色林引发了对地 佐环平诱导的过度活动的剂量依赖性改善，ID50值分别达到0.07mg/kg(0.063 -0.087；95％CI)和0.09mg/kg(0.067-0.12；95％CI)。考虑到在本测定中氟哌 啶醇和匹马范色林是等效的，以近似的0.06+0.06mg/kg的ID50剂量组合分 次(ID50/2＝0.03+0.03mg/kg；ID50/4＝0.015+0.015mg/kg；ID50/8＝0.0075+ 0.0075mg/kg)施用1∶1固定剂量比(氟哌啶醇：ACP-103)。将氟哌啶醇与匹马 范色林共同施用产生了对由地佐环平诱导的过度活动行为的剂量依赖性改 善，获得了103±6％的％MPI。

使用等效比率进行等效剂量图解法分析，并且将得到的等效剂量图显示 在图13B中。将单独施用匹马范色林和氟哌啶醇时计算的ID50(以及95％CI) 值分别描绘(空心正方形)在X轴和Y轴上。连接此两点的虚线表示理论加成 的线。剂量组合的实验ID50(实心圆，B)显著小于理论ID50(实心正方形， A)，表明了协同相互作用。剂量混合物的实验ID50显著小于理论ID50(数值 分别为0.04mg/kg(0.03-0.05；95％CI)和0.08mg/kg(0.68-0.93；95％CI))。这 些数据表明功效在50％的氟哌啶醇剂量时被维持。

单独的利培酮和匹马范色林、以及二者组合对在小鼠中抑制地佐环平诱 导的过度活动的作用：图14A描绘了对利培酮(空心正方形)、匹马范色林(实 心正方形)、以及利培酮与匹马范色林以1∶18的固定剂量比的组合(实心圆)对 地佐环平诱导的多动的抑制的剂量应答曲线。每个数据点代表了最小n是 16。如之前的实验，地佐环平治疗将总DT从在运载体对照中获得的649± 67cm显著增加至2020±223cm。施用利培酮或匹马范色林引发了地佐环平 诱导的过度活动的剂量依赖性改善，ID50值分别达到0.0045mg/kg(0.003- 0.006；95％CI)和0.09mg/kg(0.067-0.12；95％CI)。由于在本测定中利培酮比 匹马范色林更有效力，以近似的0.005+0.09mg/kg的ID50剂量组合分次 (ID50/2＝0.0025+0.045mg/kg；ID50/4＝0.00125+0.0225mg/kg；ID50/8＝ 0.000625+0.01125mg/kg)施用1∶18固定剂量比(利培酮∶匹马范色林)。利培 酮与匹马范色林的共同施用产生了对由地佐环平诱导的过度活动行为的剂量 依赖性改善，获得了82±8％的％MPI。

使用固定给药比率进行等效剂量图解法分析，并且将得到的等效剂量图 显示在图14B中。将在单独施用匹马范色林和利培酮时所计算的ID50(以及 95％CI)值(空心正方形)分别描绘在X轴和Y轴上。连接此两点的虚线表示 理论加成的线。剂量组合的实验ID50(实心圆，B)显著小于理论ID50(实心正 方形，A)，表明了协同相互作用。剂量混合物的实验ID50显著小于理论 ID50(数值分别为0.0032mg/kg(0.0007-0.0058；95％CI)和0.045mg/kg(0.035- 0.054；95％CI))。这些结果表明功效在1/3的利培酮剂量时被维持。

结论：当与氟哌啶醇相组合时，匹马范色林在不抑制苯丙胺诱导的多动 的剂量下，在氟哌啶醇对苯丙胺诱导的多动的效力方面产生了大约10倍的 迁移。此外，匹马范色林与氟哌啶醇、与利培酮协同性地相互作用，从而降 低了地佐环平诱导的多动。通过简单地改变氟哌啶醇或利培酮的药代动力学 不能达到匹马范色林的超过加成的作用，因为在匹马范色林的存在下没有显 著改变这些药剂的脑部暴露。例如，表3显示了不同剂量的匹马范色林和氟 哌啶醇的脑部水平。这些结果表明使用与氟哌啶醇的一半脑部浓度组合可以 获得完全的功效。在这些研究中所使用的剂量与5-HT2A受体的作用机制相一 致。这些数据表明，即使对于对5-HT2A受体具有高亲和力的化合物而言，在 引发抗精神病样活性的剂量下，也不太可能实现对5-HT2A受体的完全占据。

表3.

  治疗条件   匹马范色林的脑部水平   (nmol/kg)   氟哌啶醇的脑部水平   (nmol/kg)   匹马范色林+运载体   23(±6)   运载体+氟哌啶醇(0.003)   运载体+氟哌啶醇(0.01)   运载体+氟哌啶醇(0.03)   ＜10   43(±5)   113(±25)   匹马范色林+氟哌啶醇(0.0003)   匹马范色林+氟哌啶醇(0.001)   匹马范色林+氟哌啶醇(0.003)   17(±6)   14(±4)   25(±5)   14(±6)   ＜10   11(±3)   12(±4)   45(±7)

  匹马范色林+氟哌啶醇(0.01)

在这些模型中5-HT2A受体阻断增强了抗精神病药物(APD)的作用机制是 未知的，然而微透析和其它研究提示了几种可能性。在不被任何特定的理论 所约束的情况下，一种可能性是5-HT2A反向激动剂对多巴胺(DA)传递可能 具有区域性特异作用。之前的研究已显示DOI增加了DA释放并在伏隔核 (nuclear accumbens)(NAC)增强了苯丙胺诱导的DA释放，这提示5-HT2A受体 反向激动剂更易于调节被诱发的DA释放，而不是基础的DA释放。已显示 氟哌啶醇(有力地抑制了苯丙胺多动)在NAC中反常地增加了DA释放(一种 被匹马范色林阻断的作用)。这些数据表明匹马范色林可通过在NAC中直接 或间接调节被诱发的DA释放而增强氟哌啶醇的作用。另一种可能性是5- HT2A反向激动剂可在边缘或皮质结构中阻断与由APD诱导的增强的5-羟色 胺能传导相关联的“精神病前期”力。在全身施用NMDA拮抗剂之后，在 NAC以及中间的前额皮质(mPFC)中，胞外DA和5-HT的浓度增加。与 NAC相比，高剂量的非典型性APD(如氯氮平和奥氮平)，而不是典型性 APD(如氟哌啶醇)在mPFC中产生更优的DA释放增加，该性质可解释在精 神分裂症中非典型性APD如何改善认知。无论机制如何，这些发现表明匹 马范色林在对抗精神病作用具有预测性的模型中具有针对APD的剂量节省 作用。

总而言之，以上数据提示匹马范色林，通过5-HT2A受体拮抗作用或反向 激动作用导致了显著的剂量节省作用，使得抗精神病功效可以得到维持、或 改善，而同时降低了通过D2受体拮抗作用介导的不希望的副作用的严重 性。这些有关利培酮的发现暗示匹马范色林的剂量节省益处甚至在和那些对 5-HT2A受体具有固有的高亲和力的非典型性APD一起时也会体现。这与临 床发现相一致，表明即使对于那些对5-HT2A受体具有相对较高的亲和力的 APD而言，在临床耐受剂量不能完全阻断5-HT2A受体。

实施例3——用于在小鼠中抑制药物诱导的多动性的阿立哌唑和喹硫平 与匹马范色林的组合

使用阿立哌唑和喹硫平抗精神病药物重复以上实施例2中描述的方案。 图15A显示了对于施用的不同药剂，作为阿立哌唑剂量的函数的行走距离。 相对于运载体对照(空心圆)，苯丙胺(空心三角形)显著增加了小鼠的过度活动 行为。0.03mg/kg剂量的匹马范色林(实心圆)不能抑制由苯丙胺产生的过度 活动。相反，阿立哌唑(空心正方形)剂量依赖性地减轻了由苯丙胺产生的多 动。然而，当与固定剂量的匹马范色林(0.03mg/kg，实心正方形)组合时，阿 立哌唑显示了对苯丙胺诱导的过度活动行为的增强的抑制。

将图15A中包含的原始数据转化成％MPI，以产生图15B中描绘的剂量 应答曲线。阿立哌唑(空心正方形)产生了对苯丙胺引发的多动的剂量依赖性 改善。然而，当与固定剂量的匹马范色林(0.03mg/kg，实心正方形)组合时， 阿立哌唑的剂量应答曲线被显著地向左移动。

图16A显示了对于施用的不同药剂，作为喹硫平剂量的函数的行走距 离。相对于运载体对照(空心圆)，苯丙胺(空心三角形)显著地增加了小鼠中的 过度活动行为。0.03mg/kg剂量的匹马范色林(实心圆)不能抑制由苯丙胺产 生的过度活动。相反，喹硫平(空心正方形)剂量依赖性地改善了由苯丙胺产 生的多动。然而，当与固定剂量的匹马范色林(0.03mg/kg，实心正方形)组合 时，喹硫平显示了对由苯丙胺诱导的过度活动行为的增强的抑制。

将图16A中包含的原始数据转化成％MPI，以产生图16B中绘制的剂量 应答曲线。喹硫平(空心正方形)产生了对由苯丙胺引发的多动的剂量依赖性 改善。然而，当与固定剂量的匹马范色林(0.03mg/kg，实心正方形)组合时， 喹硫平的剂量应答曲线向左移动。

还对单独的喹硫平、匹马范色林、以及二者的组合在小鼠中抑制地佐环 平诱导的过度活动的作用进行了评估。进行等效剂量图解法分析，得到的等 效剂量图显示在图17中。将在单独施用匹马范色林和喹硫平时所计算的 ID50(以及95％CI)值(空心正方形)分别绘在X轴和Y轴上。连接该两点的虚 线表示理论加成的线。剂量组合的实验ID50(实心正方形，B)与理论ID50(实 心圆，A)并没有显著不同，表明加成的相互作用。

实施例4——匹马范色林在施用抗精神病药物的小鼠中逆转认知缺损的 用途

在小鼠认知体内模型中将不同的抗精神病药物单独施用或与匹马范色林 组合施用给小鼠。在训练后一小时(动物正常行为地区分新事物和熟悉的事物 的时间点)以及训练后两小时(动物通常不再对事物进行区分的时间点)对小鼠 施用这些化合物。

图18是在施用运载体、匹马范色林(0.3mg/kg)、利培酮、奥氮平、以及 匹马范色林与利培酮或奥氮平的组合时对新事物识别的百分数的柱状图。这 些结果表明匹马范色林逆转了由利培酮和奥氮平造成的新事物识别缺陷。

在八臂迷宫小鼠认知体内模型中还评价了匹马范色林与利培酮的组合。 图19表明在施用运载体、利培酮、匹马范色林(1mg/kg)、以及利培酮与匹 马范色林的组合时在反复试验后的工作记忆错误。这些结果表明匹马范色林 改善了由利培酮诱导的认知缺陷。

实施例5——在其同施用匹马范色林与抗精神病药物时其它副作用的改 善

催乳素的测定：对于氟哌啶醇、利培酮以及匹马范色林，生成血清催乳 素水平的剂量应答曲线。对大鼠ip施用运载体(100％二甲基亚砜)、氟哌啶醇 或利培酮，而sc施用匹马范色林或运载体(盐水)。在施用运载体、氟哌啶醇 或利培酮之后30min或在施用匹马范色林之后60min收集血液样品。用异 氟烷将大鼠深度麻醉，并通过心脏穿刺获得血液样品，使这些血液样品凝固 并接着在12,000rpm离心10min以产生血清用于分析。使用可商购的酶免疫 试剂盒(ALPCO Diagnostics，Windham，NH)对血清催乳素水平进行定量。

为了研究氟哌啶醇或利培酮与匹马范色林之间对血清催乳素水平的潜在 相互作用，对大鼠sc施用运载体或不同剂量的匹马范色林，然后在30min 之后ip施用运载体或固定剂量的氟哌啶醇或利培酮。在施用运载体、氟哌啶 醇或利培酮之后30min(即，在施用运载体或匹马范色林之后60min)收集血 液样品。基于我们以及其它人的研究(Liegeois等，2002b)选择样品收集的时间 点，所述研究显示30min似乎是在分别用利培酮或氟哌啶醇治疗之后可检测 到催乳素峰值水平的时间。选择固定剂量的氟哌啶醇(0.1mg/kg)和利培酮 (0.01mg/kg)，因为它们引发了统计学上显著的且可重复的、但却是次最大的 催乳素的增加，由此允许检测潜在的增加和减少。

在大鼠中单独的氟哌啶醇和利培酮、以及与匹马范色林组合对血清催乳 素水平的作用：图20A描绘了在使用不同剂量的利培酮(实心正方形)、氟哌 啶醇(空心正方形)以及匹马范色林(实心圆)之后，在大鼠中所获得的催乳素水 平的剂量应答。在30min和60min之后在用运载体处理的对照中获得的血 清催乳素水平分别是24±3ng/mL和31±3ng/mL。如所预期，与运载体对 照相比，在氟哌啶醇治疗之后60min，大鼠在血清催乳素水平上显示出剂量 相关性增加。类似地，在利培酮治疗之后30min，在血清催乳素水平上观察 到了剂量依赖性增加。相反，与经运载体治疗的对照相比，匹马范色林治疗 (高达3mg/kg)没有显著地增加血清催乳素的水平。然而，用匹马范色林治疗 的大鼠在血清催乳素浓度上显示出显著的降低，因为在运载体和3mg/kg匹 马范色林之后获得的数值分别是31±3ng/mL和15±0ng/mL。所有用3 mg/kg匹马范色林处理的大鼠所具有检测限度以下的血清催乳素浓度，由此 指定了15ng/mL的数值。

图20B描绘了在运载体或不同剂量的匹马范色林存在下，在固定剂量的 利培酮(0.01mg/kg；实心柱)或氟哌啶醇(0.01mg/kg；空心柱)之后在大鼠中 获得的血清催乳素水平。每个数据点代表了最小n是12。**代表p＜0.01； *代表p＜0.05。氟哌啶醇的剂量将血清催乳素水平从31±3ng/mL显著提高 至102±12ng/mL。类似地，利培酮将血清催乳素水平从24±3ng/mL显著 提高至102±12ng/mL。然而，在匹马范色林存在(在与5-HT2A受体阻滞相一 致的剂量下)时，由氟哌啶醇或利培酮诱导的催乳素血症的强度得到显著改 善。

僵硬症评定：将大鼠的前爪放置在水平棒(直径10mm)上；升至高于工 作台顶部10cm，纪录的僵硬发作的时间直到120sec的最大僵硬值。在分别 ip施用利培酮或氟哌啶醇之后30min和60min获得僵硬值(CV)。在氟哌啶 醇或利培酮之前60min sc施用匹马范色林的剂量。为了产生剂量应答曲线， 将原始的CV转化成最大可能僵硬百分数(％MPC)：％MPC＝((CV药物或药 物组合-CV运载体对照)/(120-CV运载体对照))×100。如上所述，对每个 化合物确定了引发50％最大僵硬(CD50)以及相应的95％CI的剂量。在大鼠的 分离的组中对每个剂量或剂量组合进行评定。

匹马范色林在大鼠中对氟哌啶醇诱导以及利培酮诱导的僵硬症的作用： 图21A描绘了作为氟哌啶醇剂量的函数的剂量应答曲线。如所预期，氟哌啶 醇(空心圆)在大鼠的僵硬时间上产生了剂量依赖性增加。匹马范色林在所测 定的任何剂量下没有增强氟哌啶醇诱导的僵硬。1mg/kg(实心圆)或3 mg/kg(空心正方形)的匹马范色林与氟哌啶醇的组合没有显著性改变氟哌啶醇 诱导的僵硬，CD50值分别为0.24mg/kg(0.16-0.36；95％CI)和0.38mg/kg (0.24-0.61；95％CI)。然而，将10mg/kg匹马范色林(实心正方形)加至氟哌 啶醇中将所观察的CD50值从0.27mg/kg(0.19-0.39；95％CI)显著增加至0.53 mg/kg(0.31-0.91；95％CI)，显示了僵硬的减轻。

图21B描绘了作为利培酮剂量的函数的剂量应答曲线。如所预期，利培 酮(空心圆)在大鼠的僵硬时间上产生了剂量依赖性增加。每个数据点表示最 小n是12。运载体治疗引起的最大CV是6.8±0.9sec。匹马范色林在剂量高 达10mg/kg时没有引起僵硬，达到最大CV是10.5±2.4sec(这个数值与在经 运载体治疗的对照中获得的数值没有显著性不同)。相反，氟哌啶醇和利培酮 在CV上均产生了剂量依赖性的和显著的增加，得到的CD50值分别是0.27 mg/kg(0.19-0.39；95％CI)和1.1mg/kg(0.79-1.62；95％CI)。在所有测试剂 量下，匹马范色林导致僵硬的利培酮剂量应答曲线产生剂量依赖的并且显著 的向右移位。在1mg/kg(实心圆)、3mg/kg(空心正方形)或10mg/kg(实心正 方形)匹马范色林的存在下计算的利培酮的CD50值分别是2.0mg/kg(1.3-3.0； 95％CI)、4.4mg/kg(2.6-7.5；95％CI)和5.1mg/kg(3.2-8.3；95％CI)，说明了 僵硬的减轻。

讨论：D2受体的拮抗作用在实验上和临床上均产生了严重的催乳素血 症。类似地，也已显示利培酮(一种非典型的APD)与氟哌啶醇在人体中引发 了同样严重的催乳素血症。在本研究中，证实了尽管氟哌啶醇和利培酮均引 起了血清催乳素的大量增加，但单独的匹马范色林不会升高血清催乳素，并 且实际上使血清催乳素的水平轻微降低。重要的是，匹马范色林不会增强、 而是减弱由APD产生的高催乳素血症。尽管解剖学的证据支持5-HT2受体表 达于垂体中，但数据明显表明由5-HT2A受体介导的催乳素分泌的调节发生在 下丘脑水平。位于血脑屏障(BBB)外的垂体D2受体产生催乳素分泌的紧张性 抑制，而下丘脑中5-HT2A受体的激活抑制DA释放，导致催乳素升高。因 此，纯D2拮抗剂通过在垂体中的直接作用引发催乳素血症，而在脑部高度 渗透的APD，尤其是拥有5-HT2A/D2高亲和比率的APD(即，奥氮平和氯氮 平)不引发显著的高催乳素血症，因为这些药物在下丘脑中实现了足够的5- HT2A受体阻断以抵消垂体中D2受体阻断的作用。这对于利培酮而言这是关 键性的，已显示在大鼠中在高达2.5mg/kg的剂量下，与纹状体相比，利培 酮在垂体中优先占据D2受体。如果利培酮的确难以穿过BBB，则该药物的 特征与典型APD而非非典型APD更加一致，因为在垂体中在D2的直接作用 不太可能被BBB内的5-HT2A受体阻断所抵消。与该观点相一致的是在本研 究中的观察，其中已显示利培酮在等于或低于改善由DOI产生的头部颤搐所 需的剂量下升高催乳素。此外，通过将匹马范色林与利培酮组合，在BBB 内达到足够水平的5-HT2A受体占据以抵消利培酮诱导的高催乳素血症。总而 言之，这些数据表明在大鼠或在人体中，在不存在显著的D2受体拮抗作用 时，利培酮在BBB内不太可能达到对5-HT2A受体的最大占据。这些发现具 有显著的临床相关性，因为高催乳素血症与多种并发症(如性功能障碍)有 关，其是服用这些药物不顺应的主要原因，特别是在男性中。

最后，本研究证实尽管氟哌啶醇和利培酮产生剂量依赖性僵硬，但单独 的匹马范色林在高达10mg/kg、或比在DOI头部颤搐的测定中的ID50高出 50倍时的剂量下不引发可检测的僵硬，这与其缺乏对D2受体的亲和力相一 致。已证实，虽然匹马范色林增强了氟哌啶醇和利培酮的功效，但匹马范色 林明显没有增强由任何一种药物产生的僵硬。相反，在匹马范色林的剂量下 观察到氟哌啶醇诱导的僵硬的小却显著的降低，这是超最大量5-HT2A受体占 据(即，10mg/kg)所期望的。匹马范色林显示了对5-HT2A的选择性超过对5- HT2C的大约50倍。这一结果提示通过匹马范色林改善僵硬可能通过其较弱 的5-HT2C受体相互作用而驱动。根据体内数据，匹马范色林对5-HT2A的选 择性超过对5-HT2C受体的大约50倍，这与之前公布的体外数据相一致。然 而，匹马范色林在低至1mg/kg的剂量下还产生了对利培酮诱导的僵硬的显 著改善。通过匹马范色林对抗利培酮诱导的僵硬所显示的效力的明显移动很 可能是过量的5-HT2A拮抗剂的功能，该功能预期在利培酮的剂量将推定占据 ＞70％的纹状体D2受体时存在。所以，在大大超过最大量5-HT2A受体占据 的系统中，如用这些剂量组合所预期的，匹马范色林以及可能的利培酮的较 弱的5-HT2C拮抗剂特性更有可能显现出来。

实施例6——在匹马范色林与利培酮共同施用的过程中催乳素的水平

在组合使用匹马范色林与利培酮对II期精神分裂症进行共同治疗的试验 中，测量催乳素的水平，并将其与单独施用利培酮进行比较。如图22所 示，与利培酮(6mg)加安慰剂组中的患者相比，使用匹马范色林与利培酮(2 mg)的共同治疗组中的患者在治疗42天之后催乳素的水平显著更低 (p＝0.0001)。

实施例7——对在共同施用之后匹马范色林和利培酮的稳态血浆浓度以 及5-HT2A和D2受体占据的模拟

在每天一次口服施用20mg匹马范色林之后的血浆浓度-时间图

通过将平均血浆浓度-时间数据与一房室模型拟合(一级输入，无滞后时 间和一级消除)而获得用于模拟的起始参数。使用在第14次口服50mg匹马 范色林的剂量之后的平均多剂量血浆浓度-时间数据。根据搞模型，对显示在 表4中的药代动力学参数进行了估计。

表4.通过将匹马范色林的平均血浆浓度-时间数据(50mg)与一房室模 型拟合而获得的药代动力学参数。

  吸收速率常数(k01)(l/hr)   0.9197   消除速率常数(k10)(l/hr)   0.0121   CL/F(L/hr)   6.4   T最大(hr)   4.77   药代动力学参数   估计量   C最大(ng/mL)   89.27   AUC(0-24)SS(hr*ng/mL)   1893.2

在表4中提供的药代动力学参数与之前报道的在多个口服剂量的匹马范 色林之后获得的药代动力学参数非常一致。一个例外是口服清除率，与之前 所报道的数值(25.2L/hr)相比，所估计的参数在一定程度上更低。

使用在表5中提供的起始参数对在每天一次口服施用20mg匹马范色林 之后的匹马范色林的血浆浓度-时间图进行模拟。单独施用匹马范色林的模拟 图显示在图23中。

表5.在每天一次口服施用20mg匹马范色林之后匹马范色林的血 浆浓度-时间图模拟中所使用的起始参数。

  参数  数值   V/F(mL)  2182727   K01(l/hr)  0.9197   CL/F(mL/hr)  26411*

*使用D/AUC(0-24)ss计算

在每天一次口服施用5mg利培酮之后血浆浓度-时间图

通过将平均血浆浓度-时间数据与二房室模型(一级输入、微常数、无滞 后时间和一级消除)拟合而获得用于该模拟的起始参数。使用在单次口服4 mg利培酮的剂量之后的平均血浆浓度-时间数据。基于该模型，对显示在表 6中的药代动力学参数进行了估计。

表6.通过将利培酮的平均血浆浓度-时间数据与二房室模型拟合而获 得的药代动力学参数。

  药代动力学参数   估计量   吸收速率常数(k01)(l/hr)   0.4403   消除速率常数(k10)(l/hr)   0.2393   α(l/hr)   0.4314   β(l/hr)   0.0349   CL/F(L/hr)   14408.8   V2/F(mL)   157245.7   CLD2/F(mL/hr)   9885.5   T最大(hr)   2.4   C最大(ng/mL)   25.8   AUC(hr*ng/mL)   277.6

在表6中提供的药代动力学参数与之前报道的利培酮的药代动力学参数 一致性较好。然而，通过该模型较差地估计了二级参数，如这些参数的变异 系数所显示的。

使用在表7中提供的起始参数对在每天一次口服施用5mg利培酮之后 的利培酮的血浆浓度-时间图进行模拟。单独施用利培酮的模拟图显示在图 23中。

表7.在每天一次口服施用5mg利培酮之后的利培酮的血浆浓度-时间 图的模拟中使用的起始参数。

  参数   数值   V1/F(mL)   60222   K01(l/hr)   0.4403   CL/F(mL/hr)   14409   V2/F(mL)   157246   CLD2/F(mL/hr)   9886

由于利培酮的半衰期较短(19.9hr，相比之下匹马范色林是57.3hr)，对 于利培酮而言，可见的血浆浓度的峰值和谷底之间的波动更大。在大约200 hr(对应于8天)之后达到匹马范色林的稳态浓度。匹马范色林的C最小，SS和C 最大，SS分别是大约27.2和34.5ng/mL。在施用之后大约4小时达到稳态的最 大浓度。

从匹马范色林和利培酮的血浆药代动力学对5-羟色胺5-HT2A和多巴胺 D2受体占据的时程的模拟

使用方程式1，Φ＝(CR/CR+Kd)×100对受体占据(Φ，％)进行计算，其 中CR是在受体周围未结合药物的浓度(nM)且Kd是解离常数(nM)。

假设CR等于在血浆中未结合的药物的浓度，提示在血浆与脑部之间的 平衡是快速的并且在分布至脑部的过程中没有发生药物的主动运输。然后， 使用方程式2计算CR，CR＝fu×Cpl(t)，其中fu是血浆中药物的游离分数，且 Cpl(t)是时间t的血浆浓度。

使用表7中的参数以及以上获得的Cpl(t)对匹马范色林和利培酮的 5HT2A和D2受体占据进行评估。

表7.匹马范色林和利培酮在血浆中未结合的分数和Kd

在图24显示了分别施用时的匹马范色林(20mg/24hr)和利培酮(5mg/24 hr)的受体的占据-时间图。利培酮(在D2和5HT受体上均发挥作用)在两个受 体上均达到高占据。匹马范色林(它的半衰期比利培酮更长)在5HT受体占据 中显示出更低的变动性。

在第一次口服20mg匹马范色林剂量之后，在给药后5hr达到71％ 5HT2A受体占据(t最大)。对应的匹马范色林的血浆浓度(C最大)是8.6ng/mL。 匹马范色林的稳态5HT2A受体占据在88％与91％之间变化。

在第一次口服5mg利培酮剂量之后2.4小时所计算的5HT2A和D2受体 的占据分别是98％和96％。对应的利培酮的血浆浓度是32.3ng/mL。利培酮 的稳态D2受体占据在80％与97％之间的范围内。在稳态下5HT受体的占据 在86％与98％之间。对应的利培酮的最小和最大稳态血浆浓度是4.9ng/mL 和36.6ng/mL。

在用匹马范色林和利培酮进行联合治疗之后D2和5HT受体的占据-时间 图显示在图25中。如图24，匹马范色林的剂量维持在每天一次20mg，而 利培酮的每日剂量已被降至每天一次1mg。结果显示，与单独施用更高剂量 的利培酮相比(参见图24)，D2受体占据显著减少，而5HT受体占据维持在 高水平。这些结果支持，该组合能导致较低的D2相关的副作用的发生率， 而不影响与5HT相关联的功效。

使用方程式1计算D2受体占据。使用方程式3计算5HT受体占据：Φ ＝(CR1/(CR1+Kd5HT，1(1+CR2/Kd5HT，2))+(CR2/(CR2+Kd5HT，2(1+CR1/Kd5HT，1)))×100， 其中CR1、CR2、Kd5HT，1、Kd5HT，2分别是未结合的匹马范色林的浓度、未结合 的利培酮的浓度、匹马范色林对5HT2A受体的解离常数、以及利培酮对 5HT2A受体的解离常数。

还对利培酮的其它几个剂量进行评估。每天两次单独使用3mg利培酮 进行治疗之后D2和5HT受体占据-时间图显示在图26A中。在使用匹马范 色林和利培酮进行联合治疗之后D2和5HT受体占据-时间图显示在图26B 中。匹马范色林的剂量维持在每天20mg，而利培酮的剂量维持在每天两次 3mg。未考虑帕潘立酮对受体特征的影响。图26A和26B显示对比于每天两 次3mg单独给药的利培酮治疗，匹马范色林与利培酮的组合治疗提高了 5HT的受体占据。值得注意的是，由于低半衰期的匹马范色林的长效作用， 该组合中5HT受体占据的变化减少。D2的受体占据保持基本不变。

在每天两次单独使用3mg利培酮治疗之后，帕潘立酮(利培酮的代谢物) 的D2和5HT受体占据-时间图显示在图27A中。将利培酮的剂量维持在每 天两次3mg。在使用匹马范色林和利培酮进行联合治疗之后，帕潘立酮的 D2和5HT受体占据-时间图显示在图27B中。匹马范色林的剂量维持在每天 20mg，而利培酮的剂量维持在每天两次3mg。未考虑来自利培酮对受体特 征的影响。图27A和27B进一步显示了，相比于每天两次3mg利培酮单独 治疗，匹马范色林与利培酮的组合治疗使5HT的受体占据略微得到增强。 D2的受体占据基本保持不变。

在每天两次使用3mg利培酮进行治疗之后，考虑利培酮和帕潘立酮， D2和5HT受体占据-时间图显示在图28A中。在使用匹马范色林和利培酮进 行联合治疗之后D2和5HT受体占据-时间图显示在图28B中。匹马范色林的 剂量维持在每天20mg，而利培酮的剂量维持在每天两次3mg。图28A和 28B进一步显示，对比于每天两次单独施用3mg利培酮，匹马范色林与利培 酮相的组合治疗使5HT的受体占据略微得到增强。D2的受体占据基本保持 不变。

每天两次单独施用1mg利培酮进行治疗之后的D2和5HT受体占据-时 间图显示在图29A中。使用匹马范色林和利培酮进行联合治疗之后的D2和 5HT受体占据-时间图显示在图29B中。匹马范色林的剂量维持在每天20 mg，而利培酮的剂量维持在每天两次1mg。对于图29A和29B，未考虑帕 潘立酮对受体特征的影响。图29A和29B显示，对比于每天两次单独施用1 mg利培酮，匹马范色林与利培酮的组合治疗使5HT的受体占据显著增强。 在该组合中5HT受体占据的变化显著减少，证实将长效的匹马范色林与短效 的利培酮组合的有益作用。D2的受体占据基本保持不变。与图26B(显示每 天两次3mg利培酮的剂量)的对比显示了在5HT受体占据方面更为显著的增 强，以及D2受体占据的减少。

每天两次单独施用1mg利培酮进行治疗之后的帕潘立酮的D2和5HT 受体的占据-时间图显示在图30A中。使用匹马范色林和利培酮进行联合治 疗之后的帕潘立酮的D2和5HT受体占据-时间图显示在图30B中。匹马范色 林的剂量维持在每天20mg，而利培酮的剂量维持在每天两次1mg。对于图 30A和30B，不考虑利培酮对受体特征的影响。图30A和30B显示，对比于 每天两次单独施用1mg利培酮进行的治疗，匹马范色林与利培酮的组合治 疗使5HT的受体占据显著增强。在该组合中观察到5HT受体占据变化的减 少。D2的受体占据基本保持不变。与图27B(显示每天两次3mg利培酮的剂 量)的比较显示了在5HT受体占据方面更为显著的增强，以及D2受体占据的 减少。

在每天两次1mg进行治疗之后，考虑利培酮和帕潘立酮，D2和5HT受 体的占据-时间图显示在图31A中。使用匹马范色林和利培酮进行联合治疗 之后的D2和5HT受体的占据-时间图显示在图31B中。匹马范色林的剂量维 持在每天20mg，而利培酮的剂量维持在每天两次1mg。图31A和31B显 示，对比于每天两次单独施用1mg利培酮，匹马范色林与利培酮的组合治 疗使5HT的受体占据显著性增强。在该组合中还观察到5HT受体占据变化 的减少。D2的受体占据基本保持不变。与图28B(显示每天两次3mg利培酮 的剂量)进行对比，显示了在5HT的受体占据方面更为显著的增强，以及D2 受体占据的减少。

总而言之，图24-31B显示，与单独的低剂量利培酮治疗相比，匹马范 色林与低剂量的利培酮组合可导致5HT2A受体的受体占据的增强，且由于 较低剂量的利培酮，实现较低的D2受体占据。这样，用匹马范色林与利培 酮进行联合治疗可增加抗精神病治疗的功效，而不会增加由于D2受体占据 而带来的副作用。此外，这些结果证实，将长效药物匹马范色林与短效药物 利培酮组合导致5-HT2A受体占据的显著更小的变化，使得在给药之间维持 高水平的占据。

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相关申请

本申请要求了于2007年3月19日提交的美国临时申请号60/895,735、 于2007年3月29日提交的60/908,921、于2007年12月10日提交的 61/012,771、以及于2008年2月4日提交的61/026,092的权益，以上申请均 标题为“N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N′-(4-(2-甲基丙氧基)苯基 甲基)与抗精神病药物的组合”，并且其通过参考全文并入本文。

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