肾上腺素受体形成内源性儿茶酚胺肾上腺素和去甲肾上腺素与体 内众多介导交感神经系统的生物学作用的靶细胞之间的结合部位。它们 被分划分为三种主要的亚型，α1、α2和β3。至今，已由数种克隆出九种 不同的肾上腺素亚型：α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2和β3。(Hieble， J.P.等.J.Med.Chem.1995，38，3415-3444)。可利用的α2配体仅具有微 小的亚型选择性。一个复杂因素是咪唑类或者咪唑啉类的α2-肾上腺素 受体配体与非肾上腺素受体咪唑啉结合位点也具有中度至高度的亲和 性。
三种α2-肾上腺素受体亚型具有许多共同的性质。它们是具有氨结 合亚族的七个跨膜域的G-蛋白-偶联受体。所有三种亚型都与Gi/o信号 传输系统偶联，抑制腺苷酸环化酶的活性，打开电压控制的Ca2+通道并 打开K+通道。这三种受体通过不同的基因编码(Bylund，D.B.等， Pharmacol.Rev.1994，46，121-136和Hieble，J.P.等，Pharmacol. Commun.1995，6，91-97)，定位于不同的染色体；人类中，编码α2A的基 因定位于第10对染色体，α2B-基因定位于第2对染色体，α2C-基因则位 于第4对染色体。在所有哺乳动物种属中，各种亚型都是十分保守的。 但在大鼠和小鼠中，单氨基酸取代降低啮齿类α2A-肾上腺素受体于典型 α2-拮抗剂育哼宾和萝芙素的亲和性。通常认为这种所谓的α2D-肾上腺素 受体亚型代表了啮齿类同源的人α2A-亚型。
α2-肾上腺素受体亚型区别地分布于细胞和组织中，明显赋予受体以 不同的生理功能和药理学特性。受体基因中的不同调节区域和不同蛋白 质结构也赋予这三种受体不同的调节性质，两种受体与受体的合成和翻 译后过程有关。
最初，α2-肾上腺素受体的特征被描述为用作调节去甲肾上腺素释放 的负反馈回路的部分。不久后显示α2-肾上腺素受体并非严格受限于突 触前位置，也具有突触后功能。α2A-肾上腺素受体是调节去甲肾上腺素 从反馈回路的交感神经元释放的主要抑制性突触前自身受体。在被观察 的所有中枢和外周神经组织中，α2C-肾上腺素受体产生另外的突触前调 节功能。但是，α2A和α2C-受体在中枢和外周神经中的相对分布是不同 的，α2C-亚型主要分布于交感神经末端，而非中枢肾上腺素能神经元 (Philipp，M.等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comput.Physiol.2002，283， R287-R295和Kable，J.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，1-7)。 α2C-肾上腺素受体特别适于在较低的潜在作用频率下控制神经递质释 放。相反，α2A-肾上腺素受体似乎以较高的刺激频率操控交感神经，因 此负责控制最强交感神经活化中去甲肾上腺素的释放(Bucheler，M.M. 等，Neuroscience 2002，109，819-826)。α2B-肾上腺素受体位于介导由交感 神经释放的儿茶酚胺的作用，如血管搜索的突触后细胞上。α2-肾上腺素 受体不仅抑制它们自身神经递质的释放，也调节中枢和外周神经系统中 许多其它神经地址的胞外分泌。在大脑中，α2A-和α2C-肾上腺素受体可 抑制基本神经中枢中多巴胺的释放以及小鼠海马或者大脑皮层切片中 血清素的释放。相反，针对胃肠动力的α2A-肾上腺素受体激动剂仅受到 α2A-亚型的介导。α2A-和α2C-受体的部分功能差异可通过它们不同的亚 细胞定位类型来解释。当在大鼠成纤维细胞中表达时，α2A-和α2B-肾上 腺素受体靶向细胞质膜。对于激动剂的刺激，仅α2B-肾上腺素受体可逆 地内在化进入内涵体。α2C-肾上腺素受体主要定位于细胞内膜空间，与 低温接触后，它们由此转位到细胞表面(参见a.o.Docherty J.R.等，Eur. J.Pharmacol.1998，361，1-15)。
缺乏或者过度表达α2-肾上腺素受体亚型的基因工程小鼠的构建获 得了理解亚型特异性作用的重要信息(MacDonald，E.等，Trends Pharmacol.Sci.1997，18，211-219)。这些种属的小鼠的表型检测显示， α2-亚型负责抑制神经递质从中枢和外周交感神经的释放以及大部分中 枢介导的α2-激动剂的作用。α2B亚型对α2-激动剂引发的初始外周高血 压起主要作用并参与盐引发的高血压(Link等，Science 1996，273， 803-805和Makaritsis，K.P.等，Hypertension 1999，33，14-17)。
α2C亚型的生理功能的分类被证明是更为困难的。虽然广泛分布于 CNS，但在非选择性α2-激动剂的心血管作用的介导中它并不起关键性 作用。已经表明，它参与右美托咪定引发的体温降低和D-安非他明引发 的低运动性(Rohrer，D.K.等，Annu.Rev.Pharmacol Toxicol.1998，38， 351-373)。α2C-肾上腺素受体介导的另一种潜在的重要反应是收缩皮肤 动脉，导致皮肤中血流减少(Chotani，M.A.等，Am.J.Physiol.Heart Circ. Physiol.2004，286，59-67)。最近对双重敲除(double knockout)小鼠进行的 研究表明，α2C-肾上腺素受体与α2A一样，也在突触前表达，在此积极 参与控制神经递质的释放。α2A-肾上腺素受体在高刺激频率下特别有效， 而α2C-肾上腺素受体则在较低的刺激频率下产生作用。而且，现已表明， α2C亚型参与运动行为与记忆过程的调节(Bjorklund，M.等，Neuroscience 1999，88，1187-1198和Tanila，H.等，Eur.J.Neumsci.1999，11，599-603)。 由该亚型引发的其它中枢性作用还包括抑制和转移震惊反射与攻击反 应(Sallinen，J.等，J.Neurosci.1998，18，3035-3042和Sallinen.J.等， Neuroscience 1998，86，959-965)。最后，新近指出，α2C-肾上腺素受体可 能对α2-激动剂介导的脊髓痛觉丧失与肾上腺素-阿片类协同具有贡献 (Fairbanks，C.A.等，J.Pharm.Exp.Ther.2002，300，282-290)。
由于广泛分布于中枢神经系统，α2-受体影响许多行为功能。已在数 种行为范例中对改变的α2C-肾上腺素受体表达的影响进行了评价(Kable J.W.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2000， 293(1)：1-7)，证明α2C-肾上腺素拮抗剂在紧张相关的精神病的治疗中体 现出治疗价值。在各种行为范例中，仍不清楚α2C-亚型是否对介导行为 起某些直接作用，或者改变的α2C-受体表达是否由于改变了代谢或者其 它神经递质系统的下游调节而产生影响。有趣地是，在隔离的攻击试验 中，α2C-受体缺乏的小鼠提高了震惊反应，降低了预脉冲抑制并缩短了 攻击反应时间。因此，通过α2C-肾上腺素受体产生作用的药物对与提高 震惊反应和感觉运动控制缺乏有关的疾病，例如精神分裂症、注意力缺 乏、损伤后紧张和毒品戒断具有治疗价值。除α2C-亚型外，α2A-肾上腺 素受体具有重要意义。
随着越来越多对靶向基因小鼠中α2-肾上腺素受体生理学研究的报 道，情况变得比预期更为复杂。的确，仅发现了α2-受体的少数生物学 作用是通过一种单独的α2-肾上腺素受体介导的。对于其它α2-受体介导 的功能，似乎出现了两种不同的策略调节肾上腺素信号的转导：一些生 物学功能受控于两种作用相反的α2-受体亚型，而某些则需要两种具有 相似但互补作用的受体亚型进行调节。由于α2A-亚型介导大多数α2-肾 上腺素激动剂的传统作用，令人疑惑地是α2A-选择性激动剂比目前使用 的药物具有显著好的临床特性。作用于α2B-或者α2C-肾上腺素受体的药 物可能比α2A-特异性药物具有较少的传统性α2-肾上腺素能副作用。显 示出，α2C-选择性药物可用于至少某些神经系统疾病，尤其是中枢神经 系统疾病。

至今的商情数据库分析表明，市场上有数种由包括Akzo Nobel (Organon)、Novartis、Pfizer和Schering AG公司提供的肾上腺素α2-拮 抗剂。这些化合物中没有一种对于任何三种α-肾上腺素受体具有选择 性。据示，这些化合物主要用于抑郁症、高血压和与帕金森氏症有关的 运动障碍。具有α2-肾上腺素受体拮抗剂临床开发的公司包括Britannia Pharmaceuticals、IVAX、Juvantia Pharmaceuticals、MAP Pharmaceuticals、 Novartis、Novo Nordisk、Organon、Pierre Fabre和Sanofi-Aventis。
目前开发的选择性α2C-肾上腺素受体拮抗剂OPC-28326是唯一处于 临床研发的唯一化合物(II期，Otsuka Pharmaceuticals，用于高血压和外 周血管疾病)。其余的α2C拮抗剂是Oy Juvantia Pharma Ltd(JP 1514和JP 1302，公开于WO 01/64645和WO 04/067513)和Novartis AG (NVP-ABE651和NVP-ABE697，公开于WO 01/55132和J.Label Compd. Radiopharm 2002，45，1180)的，都处于临床前研发，主要用于抑郁症和 精神分裂症。此外，列出的数种化合物由(biological testing)Juvantia和 Kyowa Hakko公司研发，处于非常的早期研发(生物学测试)中，用于抑 郁症和帕金森氏病。
发明概述
本发明的目的是提供一种对α2-肾上腺素受体，尤其是α2C-肾上腺 素受体具有结合亲和性，特别是作为其拮抗剂的化合物。
本发明的目的通过新的通式(I)的取代的吡嗪酮衍生物、其可药用的 酸或碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐 形式来实现：

其中
V是萘基，其中萘基部分的一个CH-单元可任选地被一个N原 子置换；
Y是式(II)的二价基团

其中
A是氮原子或碳原子；
m是等于0、1或2的整数；
R4选自氢；烷基和苯基羧基烷基；
R5选自氢和卤素；
X1、X2彼此独立地是共价键、饱和或不饱和的(C1-8)-烃基，其中一 个或多个二价的-CH2-单元和/或一个或多个一价的CH3-单元可任选地分 别被二价或一价的苯基-单元置换；并且其中的一个或多个氢原子可被选 自下列的基团置换：氧代；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基； 羟基；氨基；三氟甲基；一-和二-((C1-3)烷基)氨基；羧基；和硫代；
p、q彼此独立地是等于1或者2的整数；
Q1、Q2是彼此独立地选自氢；-NR1R2；Pir；-OR3和Het的基团； 其中两个基团-OR3可一起形成二价基团-O-(CH2)r-O-，其中r是等于1、 2或3的整数；
R1和R2是彼此独立地选自下列的基团：氢；烷基；链烯基；炔基； 芳基；芳基烷基；烷基羰基；链烯基羰基；烷氧基；烷氧基烷基；烷氧 基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；烷 基磺酰基；芳基羰基；芳氧基烷基；芳基烷基羰基；芳基磺酰基；Het； Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb；羰基 -NRaRb；羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb；和烷基羰基烷基-NRaRb； 其中Ra和Rb彼此独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧 羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRcRd，其中Rc和Rd彼此独 立地是氢或者烷基；
Pir是包含至少一个N的基团，其通过N原子与X-基团相连，选 自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉 基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；氮杂环 庚三烯基(azepyl)；二氮杂环庚三烯基；吗啉基；硫代吗啉基；吲哚基； 异吲哚基；吲哚啉基；吲唑基；苯并咪唑基；和1，2，3，4-四氢异喹啉基； 其中每个Pir-基团可任选地被1、2或3个选自羟基；卤素；氧代；(C1-3) 烷基；三氟甲基；苯基；苄基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基团取代；
R3选自氢；烷基；芳基；芳基烷基；Het；和Het-烷基；
Het是杂环基，选自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌 嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡 唑基；三唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；吡嗪基；三嗪基；氮杂环庚 三烯基；二氮杂环庚三烯基；吗啉基；硫代吗啉基；吲哚基；异吲哚基； 吲哚啉基；吲唑基；苯并咪唑基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；呋喃基；噻吩 基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；二氧杂环戊烯 基；二硫杂环戊烷基(dithianyl)；四氢呋喃基；四氢吡喃基；喹啉基；异 喹啉基；喹喔啉基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并异 噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并哌啶基；色烯基；和咪唑并[1，2-a] 吡啶基；其中每个Het-基团可任选地被一个或多个选自下列的基团取 代：卤素；氧代；(C1-3)烷基；(C1-3)烷基羰基；(C1-3)链烯基硫；咪唑基 -(C1-3)烷基；和(C1-3)烷氧基羰基；
芳基是萘基或者苯基，它们各自可任选地被1、2或3个取代基取 代，所述取代基选自氧代；(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝 基；甲酰基；羟基；氨基；三氟甲基；一-和二-((C1-3)烷基)氨基；羧基； 和硫代
烷基是具有1-8个碳原子的直链或支链的饱和烃基；或者是具有 3-7个碳原子的环状饱和烃基；或者是与具有1-8个碳原子的直链或 支链的饱和烃基相连的3-7个碳原子的环状饱和烃基；其中每个基团 上的一个或多个碳原子可任选地被氧代；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝 基；甲酰基；羟基；氨基；羧基；和硫代的基团取代；
链烯基是如上定义的烷基，其进一步具有一个或多个双键；
炔基是如上定义的烷基，其进一步具有一个或多个三键；且
芳基烷基是如上定义的烷基，其中的一个或多个CH3-基团被苯基置 换。
本发明还涉及药物组合物，其包含可药用载体或稀释剂和作为活性 成分的治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其可药用的酸 或碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形 式。
本发明还涉及本发明化合物用于制备预防和/或治疗对α2-肾上腺素 受体，尤其是α2C-肾上腺素受体的拮抗作用响应的病症或者疾病的药物 的用途。
特别地，本发明涉及本发明化合物用于制备预防和/或治疗下列疾病 的药物的用途：中枢神经系统病症、心境障碍、焦虑症、与抑郁症和/ 或焦虑有关的紧张相关性病症、认知性病症、人格障碍、精神分裂症、 帕金森氏症、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛、神经变性疾病、成瘾症、 心境障碍和性功能障碍。
本发明化合物也适于与目前使用或开发的或者将来可以利用的抗 抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药联合辅助治疗和/或预防上述列出的 疾病，用以改善功效和/或起效时间。在啮齿类模型中对这些联合进行评 价，其中显示抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药是有活性的。例如， 对化合物与抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药联合减轻紧张引发的高 热进行评价。
因此，本发明还涉及本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁药、抗 焦虑药和/或抗精神病药的其它化合物辅助治疗的用途，包含本发明化合 物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药的其它化合物 的药物组合物，制备此类药物组合物的方法以及此类组合物用于制备药 物的用途，尤其是在抑郁症和/或焦虑的治疗中用以改善功效和/或起效 时间。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或碱 的加成盐、其立体化学异构体、其N-氧化物形式或其季铵盐形式，其中 V选自基团(z-1)、(z-2)、(z-3)、(z-4)、(z-5)和(z-6)。

更优选地，V选自基团(z-1)、(z-2)、(z-3)、(z-5)和(z-6)。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中A是碳原子，m是零且R4是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中结构部分-CH2-Y-通过以“a”标示的原子与V相连。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中R5是氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中每个X1和X2彼此独立地选自共价键；-CH2-；-CH2CH2-； -CH2CH2CH2-；-CH2CH2CH2CH2-；-CH2CH＝CHCH2-；-CH2C≡CCH2-； -CH(CH3)CH(CH3)-；-C(＝O)CH2-；-C(＝O)CH2CH2-；-C(＝O)CH2CH2CH2-； -CH2C(＝O)-；-CH2CH2C(＝O)-；-CH2CH2CH2C(＝O)-； -CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；-CH2CH2C(＝O)CH2-；-C6H4-；-CH2C6H4-； -CH2CH2C6H4-；-CH2CH2CH2C6H4-；-C6H4CH2-；-C6H4CH2CH2-； -C6H4CH2CH2CH2-；-CH2C6H4CH2-；-CH2CH2C6H4CH2CH2-；-C6H4C(＝O)-； -C6H4CH2C(＝O)-；-C6H4CH2CH2C(＝O)-；和-CH2CH2C(＝O)C6H4-。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中每个X1和X2彼此独立地选自共价键；-CH2-；-CH2CH2-； -CH2CH2CH2-；-CH2CH2CH2CH2-；-CH2CH＝CHCH2-；-CH2C≡CCH2-； -CH2C(＝O)-；-CH2CH2C(＝O)-；-CH2CH2CH2C(＝O)-； -CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；-C6H4-；-CH2C6H4-；-CH2CH2CH2C6H4-； -C6H4CH2-；-CH2C6H4CH2-；-C6H4C(＝O)-；-C6H4CH2C(＝O)-； -C6H4CH2CH2C(＝O)-；和-CH2CH2C(＝O)C6H4-。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中每个X1和X2中的一个或多个氢原子各自可任选地被一个选自氧 代；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；和甲酰基的基团置换。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中X1是共价键，Q1是氢且p是1。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中R1和R2彼此独立地选自氢；烷基；链烯基；炔基；芳基；芳基烷 基；烷基羰基；链烯基羰基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰 基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；芳氧基烷基； 芳基烷基羰基；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷 基-NRaRb；羰基-NRaRb；羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb；和烷基羰 基烷基-NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷 氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRcRd，其 中Rc和Rd彼此独立地是氢或者烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中Pir是包含至少一个N原子的基团，其通过N原子与X-基团相连， 其选自吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；吗啉基；异吲哚基；其中 每个Pir-基团可任选地被1、2或3个选自羟基；卤素；氧代；(C1-3)烷 基；三氟甲基；苯基；苄基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基团取代。X-基 团是指X1-基团和X2-基团中的一个或者两个。
更优选地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或碱的加成盐、 其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式，其中Het 是杂环基，其选自哌啶基；哌嗪基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；吗啉基； 吲哚基；呋喃基；噻吩基；异噁唑基；噻唑基；四氢呋喃基；四氢吡喃 基；喹啉基；异喹啉基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；和苯并哌啶基；其 中每个Het-基团可任选地被一个或多个选自：氧代；(C1-3)烷基；(C1-3) 烷基羰基；和咪唑基-(C1-3)烷基的基团取代。
最优选地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或碱的加成盐、 其可药用的酸或碱的加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐形式，其中芳 基是苯基，该苯基可任选地被1、2或3个各自彼此独立地选自(C1-3)烷 基；卤素；和三氟甲基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或 碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式， 其中
V选自基团(z-1)、(z-2)、(z-3)、(z-5)和(z-6)；其中结构部分-CH2-Y- 通过以“a”标示的原子与V相连；
Y是式(II)的二价基团，其中A是氮原子或碳原子；m是等于0或2 的整数；且R4选自氢；烷基和苯基羧基烷基；
R5选自氢和卤素；
X1、X2彼此独立地选自共价键；-CH2-；-CH2CH2-；-CH2CH2CH2-； -CH2CH2CH2CH2-；-CH2CH＝CHCH2-；-CH2C≡CCH2-；-CH2C(＝O)-； -CH2CH2C(＝O)-；-CH2CH2CH2C(＝O)-；-CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；-C6H4-； -CH2C6H4-；-CH2CH2CH2C6H4-；-C6H4CH2-；-CH2C6H4CH2-；-C6H4C(＝O)-； -C6H4CH2C(＝O)-；-C6H4CH2CH2C(＝O)-；和-CH2CH2C(＝O)C6H4-，其中一 个或多个氢原子可被选自下列的基团置换：氧代；(C1-3)烷氧基；卤素； 氰基；硝基；和甲酰基；
p、q彼此独立地是等于1或者2的整数；
Q1、Q2是彼此独立地选自氢；-NR1R2；Pir；-OR3和Het的基团； 其中两个基团-OR3可一起形成二价基团-O-(CH2)r-O-，其中r是等于1、 2或3的整数；
R1和R2是彼此独立地选自下列的基团：氢；烷基；链烯基；炔基； 芳基；芳基烷基；烷基羰基；链烯基羰基；烷氧基烷基；烷氧基羰基； 烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基； 芳氧基烷基；芳基烷基羰基；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het- 羰基烷基；烷基-NRaRb；羰基-NRaRb；羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb； 和烷基羰基烷基-NRaRb；其中Ra和Rb彼此独立地选自氢、烷基、烷基 羰基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRcRd， 其中Rc和Rd彼此独立地是氢或者烷基；
Pir是包含至少一个N的基团，其通过N原子与X-基团相连，选 自吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；吗啉基；异吲哚基；其中每个 Pir-基团可任选地被1、2或3个选自羟基；卤素；氧代；(C1-3)烷基；三 氟甲基；苯基；苄基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基团取代；
R3选自氢；烷基；芳基；芳基烷基；Het；和Het-烷基；
Het是杂环基，其选自哌啶基；哌嗪基；三唑基；吡啶基；嘧啶基； 吗啉基；吲哚基；呋喃基；噻吩基；异噁唑基；噻唑基；四氢呋喃基； 四氢吡喃基；喹啉基；异喹啉基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；和苯并哌 啶基；其中每个Het-基团可任选地被一个或多个选自氧代；(C1-3)烷基； (C1-3)烷基羰基；和咪唑基-(C1-3)烷基的基团取代；
芳基是苯基，它可任选地被1、2或3个彼此独立地选自氧代；(C1-3) 烷基；卤素；和三氟甲基的取代基取代；
烷基是具有1-8个碳原子的直链或支链的饱和烃基；或者是具有 3-7个碳原子的环状饱和烃基；或者是与具有1-8个碳原子的直链或 支链的饱和烃基相连的3-7个碳原子的环状的饱和烃基；其中每个基 团上的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个选自氧代；(C1-3)烷氧 基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；羧基；和硫代的基团取 代；
链烯基是如上定义的烷基，其进一步具有一个或多个双键；
炔基是如上定义的烷基，其进一步具有一个或多个三键；且
芳基烷基是如上定义的烷基，其中的一个或多个CH3-基团被苯基置 换。
在本申请中，烷基是具有1-8个碳原子的直链或支链的饱和烃基； 或者是具有3-7个碳原子的环状饱和烃基；或者是与具有1-8个碳原 子的直链或支链的饱和烃基相连的3-7个碳原子的环状的饱和烃基； 其中每个基团上的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个选自氧代； (C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；羧基；和硫代 的基团取代。优选地，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁 基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基 和环己基乙基。
最后，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用的酸或碱的加成盐、其 立体异构体形式、其N-氧化物形式或者其季铵盐形式，其中单独或者组 合地适用一个或多个下列限制条件：
-V选自基团(z-1)、(z-2)、(z-3)、(z-4)、(z-5)和(z-6)；或者
-V选自基团(z-1)、(z-2)、(z-3)、(z-5)和(z-6)；
-A是碳原子，m是零且R4是氢；
-结构部分-CH2-Y-通过标示“a”的原子与V相连；
-R5是氯；
-每个X1和X2彼此独立地选自共价键；-CH2-；-CH2CH2-； -CH2CH2CH2-；-CH2CH2CH2CH2-；-CH2CH＝CHCH2-；-CH2C≡CCH2-； -CH(CH3)CH(CH3)-；-C(＝O)CH2-；-C(＝O)CH2CH2-；-C(＝O)CH2CH2CH2-； -CH2C(＝O)-；-CH2CH2C(＝O)-；-CH2CH2CH2C(＝O)-； -CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；-CH2CH2C(＝O)CH2-；-C6H4-；-CH2C6H4-； -CH2CH2C6H4-；-CH2CH2CH2C6H4-；-C6H4CH2-；-C6H4CH2CH2-； -C6H4CH2CH2CH2-；-CH2C6H4CH2-；-CH2CH2C6H4CH2CH2-；-C6H4C(＝O)-； -C6H4CH2C(＝O)-；-C6H4CH2CH2C(＝O)-；和-CH2CH2C(＝O)C6H4-；或者
-每个X1和X2彼此独立地选自共价键；-CH2-；-CH2CH2-； -CH2CH2CH2-；-CH2CH2CH2CH2-；-CH2CH＝CHCH2-；-CH2C≡CCH2-； -CH2C(＝O)-；-CH2CH2C(＝O)-；-CH2CH2CH2C(＝O)-； -CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；-C6H4-；-CH2C6H4-；-CH2CH2CH2C6H4-； -C6H4CH2-；-CH2C6H4CH2-；-C6H4C(＝O)-；-C6H4CH2C(＝O)-； -C6H4CH2CH2C(＝O)-；和-CH2CH2C(＝O)C6H4-；
-每个X1和X2中的一个或多个氢原子可任选地被选自氧代；(C1-3) 烷氧基；卤素；氰基；硝基；和甲酰基的基团置换；
-X1是共价键，Q1是氢且p是1；
-R1和R2彼此独立地选自氢；烷基；链烯基；炔基；芳基；芳 基烷基；烷基羰基；链烯基羰基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷 基-羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；芳氧基烷 基；芳基烷基羰基；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基； 烷基-NRaRb；羰基-NRaRb；羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb；和烷基 羰基烷基-NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地选自氢、烷基、烷基羰基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRcRd， 其中Rc和Rd彼此独立地是氢或者烷基；
-Pir是包含至少一个N的基团，其通过N原子与X-基团相连， 选自吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；吗啉基；异吲哚基；其中每 个Pir-基团可任选地被1、2或3个选自羟基；卤素；氧代；(C1-3)烷基； 三氟甲基；苯基；苄基；吡咯烷基；和吡啶氧基的基团取代；
-Het是杂环基，其选自哌啶基；哌嗪基；三唑基；吡啶基；嘧啶 基；吗啉基；吲哚基；呋喃基；噻吩基；异噁唑基；噻唑基；四氢呋喃 基；四氢吡喃基；喹啉基；异喹啉基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；和苯 并哌啶基；其中每个Het-基团可任选地被一个或多个选自氧代；(C1-3) 烷基；(C1-3)烷基羰基；和咪唑基-(C1-3)烷基的基团取代；
-芳基是苯基，其可任选地被1、2或3个各自彼此独立地选自(C1-3) 烷基；卤素；和三氟甲基的取代基取代。
本申请中，链烯基是具有一个或多个双键的如上定义的烷基基团。 优选地，链烯基是乙烯基、丙烯基和丁烯基(butynyl)。
本申请中，炔基是具有一个或多个三键的如上定义的烷基基团。优 选地，炔基是乙炔基和丙炔基。
本申请中，芳基烷基是其中一个或多个-CH3-基团被苯基置换的如上 定义的烷基。这类基团的实例是苄基、二苯基甲基和1，1-二苯基乙基。
在本申请中，卤素是取代基，其选自氟、氯、溴和碘，多卤代烷基 是具有1-6个碳原子的直链或者支链的饱和烃基或者具有3-7个碳原 子的环状饱和烃基，其中的一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取 代。优选地，卤素是溴、氟或者氯，优选地，多卤代烷基是三氟甲基。
在本申请中，“本发明化合物”是指通式(I)化合物、其可药用的酸 或碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形 式。
可药用的酸或碱加成盐被定义为包括式(I)化合物可形成的具有治 疗活性的无毒的酸加成盐。所述盐可通过将碱形式的式(I)化合物与适宜 的酸进行处理获得，所述酸是例如无机酸，如氢卤酸，尤其是盐酸、氢 溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、 丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、 柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水 杨酸、对氨基水杨酸和棕榈酸。
相反地，通过用适宜的碱处理，所述酸加成盐可转化为游离碱形式。
通过用适宜的有机和戊基碱处理，包含酸性质子的式(I)化合物也可 转化为其具有治疗活性的无毒金属或者氨加成盐(碱加成盐)。适宜的碱 盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁 和钙盐，与有机碱形成的盐如与苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、 hybramine盐，以及与氨基酸，如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
相反地，通过用适宜的酸处理，所述盐可转化为游离形式。
式(I)化合物的季铵盐定义为可通过式(I)化合物的碱性氮原子与适 宜的季化试剂，例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或者芳基烷基 卤化物，尤其是碘甲烷和苄基碘化物，之间的反应形成的所述化合物。 也可使用具有良好离去基团的其它反应试剂，例如三氟甲烷磺酸烷基 酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵盐具有带正电荷的氮原子。 可药用的抗衡例子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根离子。
本申请中使用的术语加成盐还包括可形成的式(I)化合物的溶剂化 物及其盐。这类溶剂化物是，例如水合物和醇化物。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指式(I)化合物的那些化合物，其中一 个或者数个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物，特别是其中一个或者多个 叔氮原子(如哌嗪基或者哌啶基的氮原子)的那些N-氧化物。不具有创造 能力的专业人员可容易地获得这类N-化合物，它们是式(I)化合物的显而 易见的替代物，因为这些化合物是代谢物，它们可通过摄入后在人体内 氧化形成。众所周知，氧化反应通常是药物代谢包括的第一步(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry，1977，p.70-75)。另外， 具有更强相同作用的化合物代谢物形式也可以替代化合物本身给人服 用也是众所周知的。
按照本领域将三价氮原子转化为其N-氧化物形式的已知方法，可将 式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可通过 将式(I)的原料与适宜的有机或者无机过氧化物反应进行。适宜的无机过 氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、 过氧化钾；适宜的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧化苯甲酸或者 卤素取代的过氧化苯甲酸，如3-氯过氧化苯甲酸，过氧化链烷酸，如过 氧化乙酸、烷基氢过氧化物，如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂是，例如 水；低级链烷醇如乙醇等；烃类如甲苯、酮类如2-丁酮；卤代烃如二氯 甲烷；以及这些溶剂的混合物。
本文使用的术语“立体化学异构体”定义为式(I)化合物可具有的所 有可能的异构体形式。除非另外提及或者另有说明，化合物的化学命名 是指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包括基本分 子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，立体中心可具有R-或 S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以是顺式-或者反式-构型 的。包括双键的化合物的所述双键可具有E或者Z-立体化学形式。本发 明范围内应包括式(I)化合物的立体异构体形式，这是显而易见的。
依照CAS命名原则，当分子中存在两个已知绝对构型的立体中心 时，确定最小顺序的手心中心(即参照中心)的R或S描述符(基于 Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)。第二个立体中心的构型使用相对描述符 [R*，R*]或者[R*，S*]表示，其中R*总是被指定为参照中心，[R*，R*]表 示具有相同手性性征的中心，[R*，S*]表示具有不同手性性征的中心。例 如，分子中最小顺序的手性中心具有S构型且第二中心是R时，则立体 描述符被指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：具有最低环序数 的环系中不对称碳原子上的最高优先级取代基的位置总是位于环系确 定的平面的“α”位。相对于参照原子上的最高优先级取代基的位置而 言，环系中其它不对称碳原子上的最高优先级取代基(式(I)化合物中的氢 原子)的位置如果位于该环系确定的平面的同侧，则的位置被命名为 “α”，或者如果其位于该环系确定的平面的另一侧，则其位置被命名 为“β”。
本发明还包括药理活性的本发明化合物的衍生物化合物(通常所谓 “前药”)，它们在体内被降解得到本发明的化合物。与其降解形成的化 合物相比，前药通常(但不总是)对靶点受体具有较低效能。当所需的化 合物具有造成服用困难或者低效的化学或者物理性质时，前药尤其有 用。例如，所需化合物具有较差溶解性，它不易转运通过粘膜上皮细胞， 或者其具有不期望的较短的血浆半衰期。关于前药的进一步讨论可见 Stella，V.J.等人，″Prodrugs″，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176， 和Drugs，1985，29，pp.455-473.
具有酸性基团的药理活性的本发明化合物的前药形式通常是其中 酸性基团被酯化或者酰胺化的式(I)化合物、其可药用的酸或者碱加成 盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物。这类酯化的酸性基团包括式 -COORx，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或者下列基团之一：

酰胺化基团包括式-CONRyRz，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或者苄 基并且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或者苄基。具有氨基的本发明化 合物可以使用酮或者醛衍化，例如用甲醛形成Mannich碱。该碱在水溶 液中以一级动力学方式水解。
在本申请中，“本发明化合物”是指式(I)化合物、其可药用的酸或 者碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式及其前药。
在本申请中，一种元素，特别是当提及与式(I)化合物有关的元素时， 其包括该元素的所有同位素及同位素混合物，不论其是天然存在的或者 人工制备的，或者是突然富含的或者同位素富含形式的。尤其是，当提 及氢时，应理解为是指1H、2H、3H及其混合物；当提及碳时，应理解 为是指11C、12C、13C、14C及其混合物；当提及氮时，应理解为是指13N、 14N、15N及其混合物；当提及氧时，应理解为是指14O、15O、16O、17O、 18O及其混合物；并且当提及氟时，应理解为是指18F、19F及其混合物。
因此，本发明化合物还包括具有一个或多个元素是一种或多种同位 素的化合物及其混合物，包括放射性化合物(也称为放射性标记化合物)， 其中一个或多个非放射性原子可其放射性同位素之一置换。术语“放射 性标记化合物”是指包含至少一个放射性原子的式(I)化合物、其N-氧化 物形式、可药用加成盐或者立体化学异构体形式。例如，化合物可使用 正电子或者γ放射的放射性同位素进行标记。对于放射结合技术(膜受体 分析)，3H-原子或者125I-原子是选择进行置换的原子。对于成像，最为 常用的正电子放射(PET)同位素是11C、18F、15O和13N，所有这些同位 素都是加速器生产的并分别具有20、100、2和10分钟的半衰期。由于 这些放射性同位素的半衰期是如此之短，只有在其生产场所具有加速器 的研究机构才能现实使用它们，因此，限制了其应用。其中最广泛使用 的是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的处理、其制备、分 离和引入分子中均是本领域技术人员已知的。
特别地，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。优选地，放 射性原子选自氢、碳和卤素。
特别地，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、 76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
制备
本发明化合物通常可通过一系列步骤来制备，所述步骤的每一步都 是本领域专业技术人员已知的。特别地，本发明吡嗪酮衍生物可按照下 面的合成方法制备。
中间体化合物(1-4)的制备

方案1B
烷基ation reactions of原料2，3-二氯吡嗪(I-1)与氨基衍生物(I-2)(方 案1A)或者(I-5)(方案1B)的烷基化反应可在质子惰性溶剂例如DMF或 者DMSO中，在无机碱例如K2CO3、Na2CO3、NaOH或者KOH，在常 温下进行，或者通过常规加热或微波辐射进行一段时间，以确保反应完 全，在常规加热下，该反应通常可进行约16小时。
水解反应可在酸性无机溶剂例如10％HCI水溶液中，使用共溶剂例 如THF，通过常规加热或者微波加热下进行一段时间，以确保反应完全， 该反应在常规加热下通常可进行约16小时，或者在碱性条件例如NaOH 水溶液中或者在DMSO溶剂中进行一段时间，以确保反应完全，该反应 在微波辐射下一般可进行约0.5小时。
氢化可在醇类溶剂例如MeOH中，在AcOH和Pd/C的存在下，在 常规加热下进行一段时间，以确保反应完成，该反应在约50℃下通常可 进行约16小时。
还原胺化反应可在质子惰性溶剂例如1，2-二氯乙烷中，在还原剂例 如三乙酰氧基硼氢化物存在下进行一段时间，以确保反应完全，该反应 在室温下典型地是进行约16小时。
中间体化合物(I-4)是下面反应方案化合物的原料化合物。除非另有 说明，所有的变项如式(I)中所定义。
其中X 2 是饱和或不饱和(C1-8)烃基的最终化合物的制备

方案2A
化合物W-X2-(Q2)q中的W基团是离去基团，例如Cl-、Br-、MeSO2O- 和p-MePhSO2O-；X2是饱和的或不饱和的(C1-8)-烃基且V、Y、Q2和p 如式(I)中所定义。该烷基化反应可在质子惰性溶剂例如CH3CN、DMF 或THF中，在无机碱例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3，或者有机碱例如 TBD、PS-TBD的存在下，在方便的温度下，通过常规加热或者微波辐 射进行一段时间，以确保反应完成，该反应典型地是通过微波辐射在约 120℃下进行约20分钟。
其中X 2 是苯基或者X 2 是二价键且Q 2 是杂芳基的最终化合物的制备

方案2B
Hal-X2-(Q2)p中的Hal-基团优选表示Br-或者I-基团或者适合的等价 基团，例如B(OH)2。X2是任选取代的苯基；或者X2是共价键且Q2是 任选取代的杂芳基。V、Y、Q2和p如式(I)中所定义。钯偶联反应在质 子惰性溶剂例如甲苯或者二噁烷中，在钯催化剂例如Pd(AcO)2或者 Pd(dba)3的存在下，在适宜碱例如Cs2CO3或者t-BuONa和配体例如 BINAP或者Xantphos的存在下，在便利的温度下，通过常规加热或者 微波辐射进行一段时间，以使反应完全。或者，也可使用铜偶联反应制 备(杂)芳基衍生物。该反应使用质子惰性溶剂例如二噁烷或者DMF，在 CuI、无机碱如K3PO4和配体MeNH(CH2)2NHMe的存在下，通过常规加 热或者微波辐射在便利的温度下加热进行一段时间，以使反应完全，该 反应典型地是在微波辐射下在约175℃进行约25分钟。
的制备最终化合物其中X是苯基和Q2是NR1R2

方案3A

方案3B
通过方案2B制备的最终化合物中存在的不同官能基团Q2向最终的 式(I)化合物中存在的不同官能基团的转化可通过本领域技术人员熟知 的合成方法，例如还原胺化(方案3A)或者偶联反应(方案3B)进行。V、 Y、R1和R2如式(I)中所定义。R1是如式(I)中定义的苯基部分的任选取 代基，例如氧代；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨 基；三氟甲基；一-和二-((C1-3)烷基)氨基；羧基；和硫代。
最终化合物：酰胺的制备

方案4
当-X2-Q2-(或其部分)是酰胺衍生物，其可由至衍生物制备，该酯衍 生物可通过方案2A或2B所示的方法合成。因此，酯衍生物的碱性水解 可通过标准的和熟知的反应技术，在质子惰性溶剂例如THF或者二噁烷 中，在无机碱例如LiOH、KOH，或者H2O的存在下，在室温下进行一 段时间，以确保反应完全，得到相应的羧酸衍生物。该羧酸与不同胺的 酰胺偶联使用标准的反应条件，例如HATU作为偶联剂，在质子惰性溶 剂例如THF、DMF、CH2CI2(DCM)中，在室温下进行一段时间，以确保 反应完全。V、Y、X2、R1和R2如式(I)中所定义。
最终化合物：修饰胺的制备

方案5A

方案5B

方案5C

方案5D

方案5E
当氨基被保护基保护时，脱保护反应可通过本领域技术人员熟知的 合成方法进行。中间体中存在的氨基Q2向最终的式(I)化合物中存在的 不同氨基衍生物Q2的转化可通过本领域技术人员熟知的合成方法，例 如酰化、磺酰化、脲形成、烷基化或者还原胺化反应进行。方案5A～ 5E显示了这类化学反应的总体概况。V、Y、X2、R1和R2如式(I)中所 定义。
最终化合物：吡嗪酮核C-6上取代的化合物的制备

方案6
方案中所需原料的还原胺化在氰基三甲基甲硅烷(TMSCN)的存在 下，在质子惰性溶剂例如二氯甲烷中和还原剂例如Ti(iprO)4的存在下， 在方便的温度下进行一段时间，以确保反应完全，典型地是在在室温下 进行16小时。
中间体环合通过与草酰氯在质子惰性溶剂例如二氯乙烷中，在便利 的温度下进行一段时间，以确保反应完全，典型地是在室温下进行60 小时。
与中间体V-CH2-YH的烷基化反应在质子惰性溶剂例如1，2-二氯乙 烷、乙腈或DMF中，在无机碱例如K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH的 存在下，在方便的温度下，通过常规加热或者微波辐射进行一段时间， 以确保反应完全，待那些地是在微波辐射下于130℃进行30分钟。
水解在酸性介质例如三氟乙酸中，在方便的温度下，通过常规加热 或者微波辐射进行一段时间，以确保反应完全，典型地是在微波辐射下 于140℃下进行15分钟。V、Y、X1和p如式(I)中所定义。
方案6制备的最终化合物中存在的不同官能基团Q1向最终式(I)化 合物中存在的不同官能基团的转化可通过本领域技术人员熟知的合成 方法进行。
药理学
本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其可药用的酸或者碱加成盐、 其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式，出人意料地 显示出对2-肾上腺素受体，尤其是α2C-肾上腺素受体的结合亲和性，特 别地，它们作为所述受体的拮抗剂。
基于上述性能，本发明化合物适于预防和/或治疗其中治疗用途为 α2-肾上腺素受体的拮抗作用，尤其是α2C-肾上腺素受体的拮抗作用的疾 病。特别地，本发明化合物适于治疗和/或预防精神病，包括但不限于：
●中枢神经系统病症，包括
●心境障碍，尤其包括严重抑郁障碍，伴随或不伴随精神病特征、 紧张特征、忧郁症特征、非典型产后发作特征的且在反复发作的情况下， 具有或不具有季节性的抑郁症，心境恶劣、双相型障碍I、双相型障碍 Il、循环型情感障碍、复发性短时抑郁障碍、混合型情感障碍、无具体 原因的双相型障碍、因健康状况的情感障碍、物质引发(substance-induced) 的情感障碍、未特别说明的情感障碍、季节性情障碍和月经前烦躁不安。
●焦虑症，包括恐慌发作、场所恐惧症、非场所型恐怖症、无恐慌 症史的场所恐惧症、特异性恐怖症、社交恐怖症、强迫性人格障碍、创 伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、因健康状况的焦虑症、 物质引发的焦虑症和未特别说明的焦虑症。
●与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关病症，急性应激性反应、适应 障碍(短时抑郁反应、长时抑郁反应、混合型焦虑与抑郁反应、主要情感 干扰导致的适应障碍、主要行为干扰导致的适应障碍、情感与行为混合 干扰导致的适应障碍、其它主要症状导致的适应障碍)和对高度紧张的其 它反应。
●痴呆、无特别说明的健忘症和认知性病症，特别是退化性疾病、 损害、创伤、感染、血管疾病、毒素类、缺氧、维生素缺乏或者内分泌 紊乱引起的痴呆，或者由于酒精或者其它原因的硫胺素缺乏病引起的健 忘症，由于单纯疱疹性脑炎和其它边缘叶脑炎引起的双边颞叶损害，营 养缺乏导致/低血糖/严重惊厥和外科手术、退化性疾病、血管疾病或者 围绕第III心室的病理症状引起的神经元损失。
●认知性病症，尤其是由于其它医学病症导致的认知损害。
●人格障碍，包括偏执型人格障碍、分裂型人格障碍、分裂模式型 人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自 恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、强迫型人格障碍和 无特别说明的人格障碍。
●各种原因导致的精神分裂症，包括狂躁型、抑郁型精神分裂症， 混合型、偏执型、紊乱型、分裂型、紧张型、未分化型和残留型精神分 裂症、精神分裂症样疾病、分裂情感性精神病、妄想症、短时精神障碍、 感应性精神疾病、药物引发的精神病和未具体说明的精神障碍。
●运动不能症、运动不能-强直综合症、运动障碍和药物治疗引发的 帕金森氏症、Gilles de Ia Tourette综合症及其症状、颤抖、舞蹈症、肌 阵挛、抽搐和张力失调。
●注意力缺乏/多动症(ADHD)。
●帕金森病，药物引发的帕金森症、脑炎后帕金森症、进行性核上 麻痹、
多系统萎缩、皮质基底(corticobasal)退化症、帕金森氏症-ALS痴呆 复合病症和基底核钙化。
●早发或迟发性、抑郁心境性阿尔茨海默型痴呆。
●痴呆中的行为障碍和行为异常，以及智能发育迟缓，包括多动和 激动。
●锥体束外运动障碍。
●唐氏综合症。
●静坐不能。
●饮食性疾病，包括神经性厌食、非典型性神经性厌食、神经性贪 食、
非典型性神经性贪食、与其它生理障碍有关的进食过量、与其它生 理障碍有关的呕吐和无特别说明的饮食性疾病。
●AIDS有关的痴呆。
●慢性疼痛，包括神经性疼痛、炎症性疼痛、癌症性疼痛和外科手 术，包括牙科手术术后疼痛。这些适应症还包括急性疼痛、骨骼肌疼痛、 腰痛、上肢疼痛、纤维肌痛和肌筋膜疼痛综合症、术后筋膜(orofascial) 疼痛、腹部疼痛、幻痛、三叉神经痛和不典型性颜面疼痛、神经根损害 和蛛网膜炎、老年性疼痛、中枢性疼痛和炎症性疼痛。
●神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、阿尔茨海默病、阿尔茨海默 病、皮克氏病、脱髓鞘障碍，例如多发性硬化和ALS，其它神经病和神 经痛、多发性硬化、amyotropical侧索硬化、中风和头部损伤。
●成瘾症，包括：
●伴随或不伴随生理依赖性的物质依赖或者滥用，尤其是其中的物 质是酒精、安非他明、苯丙胺类物质、咖啡因、印度大麻、可卡因、致 幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、苯环利定类化合物、镇静 催眠药、苯并二氮杂类和/或其它物质，特别是用于治疗戒断上述物质 的药物，和戒酒性谵妄。
●部分是由于下列原因引发的心境障碍：酒精、苯丙胺类、咖啡因、 印度大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇 静剂、安眠葯、抗焦虑药和其它药物。
●焦虑，尤其包括由酒精、苯丙胺类、咖啡因、印度大麻、可卡因、 致幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂、安眠药、抗焦 虑药和其它物质引发的焦虑，以及伴随焦虑的适应障碍。
●戒烟。
●体重控制症，包括肥胖。
●睡眠障碍与紊乱，包括：
●睡眠障碍和/或原发性睡眠障碍的深眠状态、与其它精神障碍有关 的睡眠障碍、由于健康状况导致的睡眠障碍和物质引发的睡眠障碍。
●昼夜节律障碍。
●改善睡眠质量。
●性功能障碍，包括性欲障碍、性唤起障碍、情欲障碍、性交疼痛 障碍、健康状况引起的性功能障碍、药物引发的性功能障碍和无特别说 明的性功能障碍。
因此，本发明涉及用作药物的通式(I)化合物、其可药用的酸或碱的 加成盐、其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式或其季铵盐形式。
本发明还涉及本发明化合物用于制备预防和/或治疗的药物中枢神 经系统病症、心境障碍、焦虑、与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关病症、 认知性病症、人格障碍、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔茨海默型痴呆、 慢性疼痛、神经变性疾病、成瘾症、心境障碍和性功能障碍的药物的用 途。
本发明化合物可与目前使用或开发的或者将来可以利用的抗抑郁 药、抗焦虑药和/或抗精神病药联合预防和/或治疗上述列出的疾病，特 别是用以改善功效和/或起效时间。应该清楚，本发明化合物和其它药物 可以以同时、单独或者顺序使用的联合制剂形式用于预防和/或治疗抑郁 症和/或焦虑。这类联合制剂可以是，例如成对包装形式的。还应清楚， 本发明化合物和其它药物可以以独立的药物组合物形式同时或者顺序 给药。
因此本发明涉及本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑 药和抗精神病药的化合物联合作为辅助治疗的用途。
适宜类别的抗抑郁药包括去甲肾上腺素摄取抑制剂、选择性血清素 再摄取抑制剂(SSRI’s)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI’s)、单胺氧化酶的可 逆抑制剂(RIMA′s)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI’s)、去 甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁药(NaSSA′s)、促皮质素释放因子 (CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药。
去甲肾上腺素摄取抑制剂的适宜实例包括阿米替林、氯米帕明、多 虑平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、 普罗替林、瑞波西汀及其可药用盐。
选择性血清素再摄取抑制剂的适宜实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕 罗西汀、舍曲林及其可药用盐。
单胺氧化酶抑制剂的适宜顺利包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、 司来吉兰及其可药用盐。
单胺氧化酶的可逆抑制剂的适宜实例包括吗氯贝胺及其可药用盐。
血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适宜实例包括文拉法辛及 其可药用盐。
适宜的非典型抗抑郁药包括安非他酮、锂盐、奈法唑酮、曲唑酮、 维洛沙秦、西布曲明及其可药用盐。
其它适宜的抗抑郁药包括阿地唑仑、阿拉丙酯、安咪奈丁、阿米替 林/氯氮联合药物、阿替美唑、azamianserin、巴嗪普令、苯呋拉林、 二苯美伦、双胺苯吲哚、比培那醇、溴法罗明、安非他酮、卡罗沙酮、 西文氯胺、氯帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯伏胺、氮尼尔、 地阿诺、地美替林、二苯西平、度硫平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑仑、 依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲达品、 茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、Iitoxetine、洛非帕明、美地沙明、美他 帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、米那普林、米氮平、monirelin、 奈拉西坦、奈福泮、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、奥替瑞林、奥沙 氟生、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、利坦色林、咯利普兰、sercloremine、 司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、胺苯噁唑酮、 thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、 托莫西汀、维拉必利、维喹啉、齐美利定和氯苯吡及其可药用盐，以 及黑点叶金丝桃草药或金丝桃或者它们的提取物。
适宜的抗焦虑药包括苯并二氮杂类和5-HT1A受体激动剂或拮抗 剂类，尤其是5-HT1A部分激动剂、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、具 有毒蕈碱胆碱能活性的化合物和作用于离子通道的化合物。除苯并二 氮杂类外，其它适宜的抗焦虑药是非苯并二氮杂类镇静催眠药例如 唑吡坦；情绪稳定药物例如氯巴占、加巴喷丁、拉莫三嗪、氯瑞唑、 oxcarbamazepine、司替戊醇和氨己烯酸；和巴比妥类。
适宜的抗精神病药选自醋奋乃静，尤其是马来酸盐；阿仑替莫，尤 其是氢溴酸盐；阿尔哌汀；阿扎哌隆；巴氮平，尤其是马来酸盐；苯哌 利多；苄吲吡林，尤其是其盐酸盐；溴苯噁嗪酮；溴哌利多；布他拉莫， 尤其是其盐酸盐；布他哌嗪；丙酰奋乃静，尤其是马来酸盐；卡伏曲林， 尤其是其盐酸盐；氯丙嗪；氯普噻吨；桂哌林；辛曲胺；氯马克仑，尤 其是磷酸盐；氯哌噻吨；氯哌莫齐；氯哌帕生，尤其是甲磺酸盐；氯哌 隆，尤其是其盐酸盐；氯噻平；clothixamide，尤其是马来酸盐；氯氮平； 环丙奋乃静，尤其是其盐酸盐；氟哌利多；依他唑酯，尤其是其盐酸盐； 非尼米特；氟西吲哚；氟甲氮平；氟奋乃静，尤其是癸酸盐、庚酸盐和 /或盐酸盐；氟司哌隆；氟司必林；氟曲林；吉伏曲林，尤其是其盐酸盐； 卤培米特；氟哌啶醇；伊潘立酮；咪多林，尤其是其盐酸盐；仑哌隆； 洛沙平；马扎哌汀，尤其是琥珀酸盐；美索达嗪；甲硫平；咪仑哌隆； 米利哌汀；吗茚酮，尤其是其盐酸盐；萘拉诺，尤其是其盐酸盐；奈氟 齐特，尤其是其盐酸盐；奥卡哌酮；奥氮平；奥哌咪酮；五氟利多；喷 硫平，尤其是马来酸盐；奋乃静；匹莫齐特；哌氧平，尤其是其盐酸盐； 匹泮哌隆；哌西他嗪；哌泊噻嗪，尤其是其棕榈酸盐；匹喹酮，尤其是 其盐酸盐；丙氯拉嗪，尤其是乙二磺酸盐；丙氯拉嗪，尤其是马来酸盐； 丙嗪，尤其是其盐酸盐；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；rimcazol，尤其 是其盐酸盐；氯氟哌醇，尤其是其盐酸盐；舍吲哚；司托哌隆；螺哌隆； 舒必利；硫代利达嗪；硫代噻吨；氯丙嗪；硫哌立酮，尤其是其盐酸盐； 替螺酮，尤其是其盐酸盐；三氟拉嗪，尤其是其盐酸盐；三氟哌丁苯； 三氟丙嗪；齐拉西酮，尤其是其盐酸盐；及其混合物。
本发明化合物出人意料地显示出高5-HT再摄取抑制活性，因此非 常适于治疗和/或预防抑郁症。据认为，与α2-肾上腺素受体拮抗活性有 关的5-HT再摄取抑制剂可以是一类新的对中枢去甲肾上腺素能和血清 素能神经元系统具有双重作用的抗抑郁药。目前使用的药物为使其充分 有效，参与反馈机制的自身受体需要脱敏相比，对自身受体阻断单胺氧 化酶释放的快速作用可加速这类化合物产生作用。此外，如使用α2C-肾 上腺素受体拮抗剂育亨宾的治疗所示，α2C-肾上腺素受体拮抗作用改善 性功能，因此潜在地降低与5-HT再摄取抑制剂有关的副作用之一，并 且与SSRIs相比，去甲肾上腺素能(NEergic)神经传递的促进更有效地改 善社会功能(J.lgnacio Andres等，J.Med.Chem.(2005)，Vol.48， 2054-2071)。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物包含可药用载体或稀释剂和作为活性成 分的治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物(I)、其可药用的酸 或碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或者其季铵盐 形式。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其可药用的酸或碱的加成盐、 其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐形式、或者它们的 任意组合或者联合可配制成各种给药目的的药物形式。作为适合的组合 物包括常用于系统给药的所有组合物。
为制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物，任选其加成 盐形式作为活性成分与可药用载体紧密混合，根据所需给药的制剂形 式，载体可以呈各种形式。这些药物组合物尤其适于经口服、直肠、经 皮、胃肠外注射或者吸入给药。例如，在口服剂型的组合物的制备中， 可使用任何常规的药物介质，在口服液体制剂，例如混悬液、糖浆、酏 剂、乳剂和溶液的情况下，可使用如水、甘醇类、油、醇类等；或者在 粉剂、丸剂、胶囊和片剂情况下，可使用固体载体，如淀粉、糖类、高 岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于这些剂型易于服用性， 片剂和胶囊代表了最利于口服的单位形式，在这些情况下，可使用的固 体药物载体是显而易见的。对于肠胃外给药，载体一般包括至少大部分 的无菌水，但也可包括其它成分，例如助溶剂。可制备其中载体包括盐 水溶液、葡萄藤溶液或者盐水与葡萄藤的混合液的注射液。可使用适宜 的液体载体、助悬剂等制备注射混悬液。还包括用于在临用前不久被转 化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体 可任选地包括渗透促进剂和/或适宜的润饰剂，任选与少量任意形式的适 宜添加剂结合，这些添加剂对皮肤不会产生明显有害的作用。所述添加 剂可有助于皮肤给药和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以 各种形式，例如透皮贴剂、点涂剂(spot-on)、软膏剂给药。
配制前述易于服用和均匀剂量的单位剂型的药物组合物是特别有 利的。本文使用的单位剂型是指适于单次用量的物理上独立的单位，每 个单位包含与必需的药物载体结合的计算用以产生所需治疗效果的预 定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括带刻痕的或者包衣的 片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装、薄饼形式、栓剂、注射液或者混悬液等， 以及其多单位隔离产品。由于本发明化合物是口服有效的多巴胺拮抗 剂，包括所述化合物的口服给药的药物组合物是特别有利的。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明化合物和一种或者多种选 自抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药的其它化合物，以及这类组合物用 于制备尤其是在抑郁症和/或焦虑的在了中用于改善功效和/或起作用时 间的药物的用途。
下列实施例旨在说明而非限制本发明的范围。
实验部分
下文中，″THF″是指四氢呋喃；″DMF″是指N，N-二甲基甲酰胺； ″EtOAc″是指乙酸乙酯；″DME″是指1，2-二甲氧基乙烷；″DCE″是指1，2- 二氯乙烷；″DMSO″是指二甲基亚砜；″TMSCN″是指氰基三甲基硅烷； ″Ti(iPrO)4″是指2-丙醇钛盐(4+)；″TFA″是指三氟乙酸；″DCM″是指二氯 甲烷；″HATU″是指O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸 盐；″DIBAL″是指含水(hydro)-二(2-甲基丙基)铝；″DIPEA″是指二异丙基 乙胺；″DIEA″是指二乙胺；″PS-TBD″是聚合物支持的TBD，以及 ″PS-NCO″是聚合物支持的异氰酸酯。
借助微波的反应在单模式反应器中进行；EmrysTM Optimizer微波反 应器(Personal Chemistry A.B.，目前的Biotage)。该仪器的说明参见 www.personalchemistry.com。对多模式反应器：MicroSYNTH Labstation (Milestone，Inc.)，该仪器的说明书参见www.milestonesci.com。
A.中间体化合物的制备
A1.中间体化合物3的制备
a)中间体化合物1的制备

将2，3-二氯吡嗪(10g，62.12mmol)和1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(13.73 ml，67.12mmol)溶于DMF(60ml)。然后加入Na2CO3(10.09g，114.10 mmol)。将该反应物于130℃下搅拌16小时。固体过滤并用AcOEt洗涤， 溶剂蒸发至干。将产物溶于AcOEt，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干 燥并真空蒸发。得到15g期望的中间体化合物1(74％)，该产物无需任 何纯化即可使用。
b)中间体化合物2的制备

将中间体化合物1(7g，23.11mmol)溶于HCI(70ml；10％)并在米 粉试管中于110℃加热16小时。浅棕色固体沉淀出来，将其过滤，用水 洗涤并真空干燥，得到4.57g期望的中间体化合物2(70％)。
c)中间体化合物3的制备

将中间体化合物2(4.17g，14.66mmol)溶于CH3OH(62ml)，然后 加入Pd/C(4.17g；10％)和1，4-己二烯(27.96ml，293.2mmol)。将该反应 物在密封试管中于65℃加热4小时。将反应物滤过硅藻土，蒸发溶剂至 干，得到2.69g期望的中间体化合物3(94％)。
A2.中间体化合物5的制备
a)中间体化合物4的制备

往4-甲酰基苯甲酸甲酯(31.0mmol)和4-甲氧基苯甲胺(34.1mmol) 在DCM(150ml)中的混合物中加入Ti-(i-PrOH)4(3.1mmol)。将该反应 物在室温下搅拌2小时；加入TMSCN(77.5mmol)并将反应物在室温下 搅拌24小时。蒸发溶剂，将油状物溶于Et2O(100ml)；然后加入6N i-PrOH/HCI溶液(10mL)。过滤沉淀并用冷Et2O洗涤，得到5.2g白色固 体的中间体化合物4(56％)。
b)中间体化合物5的制备

往中间体化合物4(22mmol)和DCE(200ml)的混合物中加入二乙 酰基二氯化物(66.3mmol)。将反应物在室温下搅拌4天。将粗品蒸发至 干，得到6g黄色油状的中间体化合物5(60％)。该粗产物可用于下步， 无需纯化。
A3.中间体化合物6的制备

将4-哌啶基1，1-二甲基乙酯(25mmol)、2-(溴甲基)-萘(25mmol)和 K2CO3(52mmol)在CH3CN(50ml)的混合物加热回流3小时。将有机相 过滤，蒸发溶剂，得到白色固体。该固体用DCM/TFA 8∶2的溶液处理并 搅拌1小时。将有机相蒸发，获得5g(83％)白色固体的中间体化合物6。
B.最终化合物的制备
按照下列总反应方案制备最终化合物。

总反应方案1

总反应方案2

总反应方案3
B1.最终化合物5-01的制备

将中间体化合物3(2g，10.269mmol)溶于DMF(60ml)，然后加入 萘-2-甲醛(4.82g，30.87mmol)和NaBH(OAc)3(3.2g，15.45mmol)。将反 应物在室温下搅拌16小时。除去溶剂，产物溶于EtOAc，用NaHCO3 和盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发溶剂至干，并使产物通过开放柱，用 DCM/CH3OH 9/1作为洗脱剂纯化，获得3g期望的最终化合物5-01(87 ％)。
B2.最终化合物1-67的制备
a)最终化合物1-32的制备

将最终化合物5-01(25mg，0.074mmol)、(3-溴丙基)-氨基甲酸1，1- 二甲基乙酯(0.112mmol)和PS-TBD(76mg，0.222mmol)悬浮于CH3CN (1ml)。将反应物在微波炉于130℃加热20分钟。将树脂过滤，滤液真 空浓缩。将所得粗产物经HPLC纯化，得到0.029g纯化的最终化合物 1-32(80％)。
b)最终化合物1-03的制备

将最终化合物1-32(450mg，0.915mmol)溶于DCM(6ml)。然后加 入TFA(6ml)。将反应物于室温下板2小时。真空浓缩溶剂，将所得粗 品溶于EtOAc并用饱和K2CO3水溶液洗涤，然后用NaCI(饱和的)洗涤 并用MgSO4干燥。将溶剂浓缩至干，得到394mg纯化的最终化合物1-03 (97％)。
c)最终化合物1-67的制备

将最终化合物1-03(77mg，0.196mmol)溶于无水THF(3ml)。加入 苯甲醛(30μl，0.295mmol)和Ti(i-PrO)4(112mg，0.392mmol)。将反应物 于室温下搅拌16小时。然后加入NaBH4(23mg，0.59mmol)和 CH3CH2OH(1ml)，在室温下搅拌8小时。然后加入NH3(水溶液)，出 现沉淀，将其滤过硅藻土并用Et2O洗涤。分离有机层，剩余的水层用 Et2O萃取。合并的有机层用HCI(2N)处理。然后水相用NaOH(2N)处理 至PH 10～12并用EtOAc洗涤(3×10ml)。有机层用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)并蒸发至干。所得粗品经开放式快速柱层析，使用 DCM/(CH3OH/NH3)9∶1洗脱纯化，得到30mg纯化的最终化合物1-67(32 ％)。
B3.最终化合物4-04的制备

将最终化合物5-01(25mg，0.074mmol)溶于无水CH3CN(1ml)， 然后加入2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(20.27mg，0.112mmol)和PS-TBD (76mg，0.222mmol)。将反应混合物在微波炉中于130℃加热20分钟。 滤除树脂，滤液真空浓缩。所得粗产物经HPLC纯化，得到22mg纯化 的最终化合物4-04(68％).
B4.最终化合物1-24和1-45的制备
a)最终化合物1-33的制备

将最终化合物5-01(1g，2.99mmol)溶于1，4-二噁烷(15ml)。加入 [(4-溴苯基)甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.02g，3.59mmol)和CuI (114mg，0.598mmol)，并将该混合物搅拌1分钟。然后加入N，N’-二甲 基-1，2-乙二胺(127μl，1.19mmol)，并将该混合物搅拌5分钟。最后加入 K3PO4(1.26g，5.98mmol)。将混合物在密封试管中于110℃加热16小时。 将反应混合物滤过硅藻土，用DCM洗涤并蒸发溶剂至干。将粗产物溶 于DCM，用NH4CI和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂。所得粗 品经开放式快速硅胶柱色谱，以DCM/CH3OH(9.5/0.5)纯化，得到1.53g 最终化合物1-33(95％)。
b)最终化合物1-01的制备

将最终化合物1-33(1.41g，2.61mmol)溶于DCM(25ml)后，加入 TFA(25ml)。该混合物于室温下搅拌16小时。除去溶剂并将所得粗品 溶于EtOAc并用K2CO3(饱和水溶液)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。 有机层真空蒸发，粗品残余物无需纯化即可使用，获得980mg最终化 合物1-01(86％)。
c)最终化合物1-24的制备

将丁酸(51.3μl，0.559mmol)、HATU(425mg，1.11mmol)和DIEA (292.11μl，1.67mmol)溶于DCM/DMF(80ml，2/1)。然后加入最终化合物 1-01(270mg，0.615mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。真空 除去溶剂。将粗品溶于DCM，用NH4CI和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。 减压除去溶剂，所得粗品经开放式SiO2柱色谱以DCM/(CH3OH/NH3) (9.5/0.5)洗脱纯化，得到95mg最终化合物1-24(33％)。
d)最终化合物1-45的制备

将(111mg，0.135mmol)悬浮于DCM(4 ml)，然后加入2-甲氧基乙胺(101.39mg，1.35mmol)。将反应物于室温下 搅拌16小时。滤出树脂并用DCM、CH3OH、THF和CH3CN洗涤。将 该树脂悬浮于CH3CN(4ml)。加入最终化合物1-01(50mg，0.11mmol) 和三乙胺(84μl，0.605mmol)。将该反应物于65℃加热16小时。滤除树 脂并用CH3CN、DCM和CH3OH，并蒸发溶剂至干，得到58mg最终化 合物1-45(97％)。
B5.最终化合物1-22的制备
a)最终化合物5-10的制备

将最终化合物5-01(1g，2.99mmol)，4-溴苯甲醛(664mg，3.58 mmol)和CuI(114mg，0.598mmol)悬浮于1，4-二噁烷(10ml)中。将反应 物搅拌1分钟后，加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(131μl，1.2mmol)，同时 再搅拌5分钟。加入K3PO4(1.26g，5.98mmol)，同时将该混合物在密封 试管中于110℃加热16小时。使反应物滤过硅藻土，用DCM洗涤并蒸 发溶剂至干。将粗品化合物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，并干燥 (MgSO4)。将溶剂真空浓缩，所得粗产物经HPLC纯化，得到220mg最 终化合物5-10(34％)。
b)最终化合物1-22的制备

将最终化合物5-10(250mg，0.570mmol)、2-甲氧基乙胺(1.14mmol) 和BH(OAc)3Na(181.20mg，0.855mmol)悬浮于DCE(50ml)。将反应物 于室温下搅拌16小时。然后加入NaHCO3。分离有机层并用盐水洗涤和 干燥(MgSO4)。真空浓缩溶剂。所得粗品经开放式柱色谱，以DCM/CH3OH 9/1纯化，得到115mg最终化合物1-22(40％)。
B6.最终化合物6-07的制备

将最终化合物5-01(140mg，0.419mmol)、4-溴吡啶(0.502mmol)和 CuI(16mg，0.083mmol)悬浮于1，4-二噁烷(4ml)。将反应物在室温下搅 拌1分钟。然后加入N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(18μl，0.167mmol)并将其 再搅拌搅拌5分钟。最后，加入K3PO4(178mg，0.838mmol)，同时再密 封试管中于110℃将该反应混合物加热16小时。使该混合物滤过硅藻土 并用DCM洗涤，溶剂蒸发至干。然后将粗品溶于DCM，用水和盐水洗 涤，并干燥(MgSO4)。减压浓缩溶剂。所得粗品经开放式柱色谱，用 DCM/(CH3OH/NH3)9.5/0.5纯化，得到120mg最终化合物6-07(70％)。
B7.最终化合物1-09的制备
a)最终化合物3-05的制备

将最终化合物5-01(180mg，0.538mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(139mg， 0.646mmol)和CuI(21mg，0.17mmol)悬浮于1，4-二噁烷(5ml)并于室温 下搅拌1分钟。然后加入N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(23μl，0.215mmol)并 将该混合物再搅拌5分钟。最后，加入K3PO4(228mg，1.07mmol)，并 将该混合物再密封试管中于110℃加热16小时。粗品滤过硅藻土，用 DCM洗涤并真空浓缩除去溶剂。所得粗品用水、盐水洗涤并干燥 (MgSO4)。减压蒸发溶剂，所得粗产物经开放式柱色谱，用 DCM/(CH3OH/NH3)9.5/0.5纯化，得到200mg最终化合物3-05(80％)。
b)最终化合物3-15的制备

将最终化合物3-05(600mg，1.30mmol)悬浮于CH3OH(12ml)。然 后加入LiOH(62.64mg，2.61mmol)和H2O(2.4ml)并在室温下搅拌16小 时。该反应物用10％HCI中和，除去溶剂，产物用Et2O研制，得到578 mg纯化的最终化合物3-15(定量的)。
c)最终化合物1-09的制备

将最终化合物3-15(100mg，0.224mmol)和HATU(100.83mg，0.265 mmol)溶于DCM/DMF(11.5ml，2∶1)。然后加入1-丙胺(12.06mg，0.204 mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。真空除去溶剂。粗品溶于 DCM，用NH4CI和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。减压浓缩除去溶剂， 所得粗产物经开放式硅胶柱色谱，用DCM/(CH3OH/NH3)9.5/0.5纯化， 得到55mg最终化合物1-09(54％)。
B8.最终化合物1-05的制备
a)最终化合物5-12的制备

将最终化合物5-01(400mg，1.19mmol)，1-溴-3-碘苯(508mg，1.79 mmol)和CuI(45mg，0.24mmol)悬浮于1，4-二噁烷(80ml)。该混合物于 室温下搅拌1分钟。然后加入N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(54μl，0.480mmol) 并将该混合物再搅拌5分钟。加入K3PO4(517mg，2.38mmol)并将该混 合物在密封试管内于110℃加热16小时。将粗产物滤过硅藻土，用DCM 洗涤并真空浓缩除去溶剂。所得粗品用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。 减压蒸发除去溶剂。所得粗品经开放式柱色谱，用DCM/(CH3OH/NH3) 9.5/0.5纯化，得到120mg最终化合物5-12(21％)。
b)最终化合物1-05的制备

将最终化合物5-12(810mg，0.16mmol)、1-丁胺(24μl，0.24mmol)、 CuI(6mg，0.032mmol)和L-脯氨酸、TFA(15mg，0.128mmol)悬浮于 DMSO(1ml)。然后加入K2CO3(44mg，0.32mmol)并将该混合物在密封 试管中于80℃加热24小时。粗产物滤过硅藻土，用DCM洗涤并真空 浓缩除去溶剂。所得粗品用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压蒸发除 去溶剂，所得粗品经开放式柱色谱，用DCM/(CH3OH/NH3)50/1纯化， 得到40mg最终化合物1-05(52％)。
B9.最终化合物8-05的制备
a)最终化合物8-04的制备

往中间体化合物5(0.756mmol)和中间体化合物6(0.787mmol)在甲 苯/CH3OH(9/1)(2ml)中的混合物中加入K2CO3(105mmol)。该反应物以 微波辐射于130℃加热30分钟。蒸发除去溶剂，油状物经柱色谱(洗脱 剂：DCM/CH3OH 9/1)纯化，合并选择的馏分并蒸发溶剂，得到0.39g(88 ％)白色固体的最终化合物8-04。
b)最终化合物8-03的制备

-78℃下，往最终化合物8-04(0.32mmol)的THF(20ml)混合物中加 入DIBAL/THF(3.2mmol)。该反应物室温搅拌24小时。粗品滤过硅藻 土，蒸发溶剂；残余物用4N NaOH(4ml)和DCM(20ml)处理。粗品搅 拌10分钟后，用DCM萃取最终产物(3×5ml)。将有机溶剂蒸发，油状 物经柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/CH3OH 9/1)；收集选择的馏分，蒸发溶 剂，得到0.125g(65％)白色固体的最终化合物8-03。
c)最终化合物8-16的制备

在0℃下，往最终化合物8-03(0.336mmol)的DCM(10ml)混合物中 加入甲烷磺酰氯(0.37mmol)和DiPEA(0.73mmol)。将反应混合物在室 温下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物用于下步而无需任何纯化。除去 溶剂后，获得黄色油状的最终化合物8-16。
d)最终化合物8-05的制备

将最终化合物8-16(0.2971mmol)、丙胺(0.3268mmol)和K2CO3 (0.653mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物在微波辐射下于130℃加热10 分钟。蒸发有机溶剂，油状物经柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/CH3OH 9/1)； 收集选择的馏分并蒸发溶剂，得到0.135g(71％)油状最终化合物8-05。
B10.最终化合物7-02的制备

将最终化合物8-05(0.16mmol)在TFA(2ml)中的混合物在微波辐 射下于130℃下加热15分钟。蒸发溶剂溶剂，油状物经柱色谱纯化(洗 脱剂：DCM/CH3OH 9/1)；收集选择的馏分并蒸发溶剂，得到0.05g(56％) 最终化合物7-02。
依据上述实施例、反应方案和方法制备下列化合物。














































C.药理实施例
通用实施例
以体外放射性配体结合实验评价式(I)化合物与α2C-肾上腺素受体之 间的作用。通常，将与特定受体或者转运蛋白具有高度结合亲和力的低 浓度放射性配体与富含特定受体或者转运蛋白的组织制品或者表达克 隆的人受体的细胞制品在缓冲介质中一起孵化。孵化期间，放射性配体 与受体或者转运蛋白结合。当结合达到平衡时，将结合了放射性的受体 与未结合放射性的受体分离，并计数受体或者转运蛋白结合的活性。以 竞争结合实验评价试验化合物与受体间的相互作用。将不同浓度的试验 化合物加到包含受体或者转运蛋白制品和放射性配体的孵化混合物中。 试验化合物抑制放射性配体的结合的亲和力与其浓度成正比。用于 hα2C、hα2C和hα2C受体结合的放射性配体[3H]-萝芙素。
实施例C.1：α 2C -肾上腺素受体的结合实验
细胞培养与质膜的制备
将稳定转染人肾上腺素-α2A、-α2B或者α2C受体cDNA的CHO细胞 培养于Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium(DMEM)/Ham′s F12营养混合 物(比例1∶1)(Gibco，Gent-Belgium)中，其中补充有10％加热灭活的胎牛 血清(Life Technologies，Merelbeke-Belgium)和抗生素(100IU/ml青霉素 G、100μg/ml硫酸链霉素、110μg/ml丙酮酸和100μg/ml L-谷胺酰胺)。 收集前一天，用5mM丁酸钠诱导细胞。达80～90％融合后，将细胞取 出加到不含Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲盐水中，以1500xg离心10分钟 收集细胞。使用Ultraturrax匀化器在Tris-HCI 50mM中匀化细胞并以 23,500xg离心10分钟。通过再悬浮和再匀化将沉淀洗涤一次，并将最 终的沉淀物再悬浮于Tris-HCI中，分为1ml等份并贮存于-70℃。
α 2 -肾上腺素受体亚型的结合实验
使细胞膜制品融化并在匀化于孵化缓冲液(甘氨酰甘氨酸25mM， pH 8.0)。在500μl总体积中，将2-10μg蛋白与包含或者不包含竞争剂 的[3H]萝芙素(raulwolscine)(NET-722)(New England Nuclear，USA)(1 nM终浓度)一起孵化于25℃60分钟，然后快速滤过使用Filtermate196 捕获器的GF/B过滤器(Packard，Meriden，CT)。滤器用冰冷的洗涤缓冲液 (Tris-HCI 50mM，pH 7.4)充分洗涤。在Topcount(Packard，Meriden，CT) 中通过闪烁计数法测定滤器结合的放射性，结果以计数/每分钟(cpm)表 示。在1μM羟甲唑啉的存在下，测定与hα2A-和hα2B-受体的非特异性 结合，在1μM螺沙群的存在下，测定与hα2C受体的非特异性结合。
5HT-转运蛋白的结合实验
使人血小板膜(Oceanix Biosciences Corporation，Hanover，MD，USA) 融化，用缓冲液(Tris-HCI 50mM，120mM NaCI和5mM KCI)稀释并 Ultraturrax匀化器快速匀化(至多3秒)。在250μl总体积中，将50-100μg 蛋白与包含或者不包含竞争剂的[3H]帕罗西汀(NET-869)(New England Nuclear，USA)(0.5nM终浓度)一起于25℃孵化60分钟。将孵化混合物 快速滤过预先用0.1％聚乙二胺润湿的、使用Filtermate196捕获器的 GF/B过滤器(Packard，Meriden，CT)，使孵化终止。滤器用冰冷的洗涤缓 冲液(Tris-HCI 50mM，pH 7.4)充分洗涤并在Topcount(Packard，Meriden， CT)中通过闪烁计数法测定滤器结合的放射性。数据以计数/每分钟(cpm) 表示。使用lmipramine(1μM终浓度)测定非特异性结合。
数据分析与结果
由化合物存在下测定的数据计算总结合的百分数。自动生成绘制总 结合的百分数与对试验化合物浓度的对数值的抑制曲线并使用非线性 回归法拟合S型抑制曲线。由每条曲线得到试验化合物的pIC50值。
在10-6M和10-9M的试验浓度下，式(I)的所有化合物都在至少hα2C 位点(但通常也在hα2A和hα2B-位点)以浓度依赖方式产生高于50％(pIC50) 的抑制作用。
选择的众多化合物覆盖了式(I)化合物的各种实施方案，表10中给 出了体外研究的结果。
表10.本发明化合物的药理学数据
  化合物号   h-α2A   pIC50   h-α2C   pIC50   h-5HTT   pIC50   1-80   6.6   8.6   8.5   2-13   7.2   8.4   8.2   2-18   7.1   8.4   8.4   6-15   7.0   8.4   8.0   2-19   6.9   8.4   7.9   3-13   6.7   8.4   8.3   3-14   6.6   8.4   7.8   1-100   6.3   8.4   7.9   6-12   7.5   8.3   7.4   1-96   7.1   8.3   8.0   1-79a   6.8   8.3   8.5   6-14   7.1   8.2   7.8
  化合物号   h-α2A   pIC50   h-α2C   pIC50   h-5HTT   pIC50   1-07   6.9   8.2   8.1   1-79b   6.8   8.2   8.6   3-07   6.8   8.2   7.7   2-17   6.6   8.2   8.6   2-12   7.3   8.1   8.4   1-58   7.1   8.1   8.2   1-08   6.9   8.1   8.0   1-14   6.9   8.1   7.8   1-26   6.4   8.1   8.1   2-20   6.4   8.1   7.8   2-06   6.4   8.1   6.5   1-76   6.2   8.1   8.2   1-99   6.2   8.1   7.7   1-23   7.4   8.0   8.2   6-13   6.9   8.0   7.6   2-14   6.8   8.0   8.3   1-84   6.7   8.0   8.5   2-11   6.7   8.0   8.1   1-78   6.7   8.0   7.8   1-06   6.6   8.0   7.7   9-10   6.2   8.0   6.2   1-02   7.3   7.9   7.2   1-44   7.2   7.9   8.1   3-08   7.1   7.9   8.0   1-17   7.1   7.9   7.9   1-82   6.8   7.9   8.3   1-61   6.7   7.9   8.0   1-89   6.7   7.9   7.8   1-32   6.7   7.9   7.5
  化合物号   h-α2A   pIC50   h-α2C   pIC50   h-5HTT   pIC50   1-90   6.6   7.9   8.1   1-87   6.6   7.9   7.9   1-97   6.5   7.9   7.8   1-66   6.5   7.9   7.2   9-11   6.5   7.9   6.7   1-05   7.4   7.8   7.7   1-39   7.1   7.8   7.2   2-02   6.9   7.8   8.3   1-98   6.8   7.8   8.3   1-22   6.7   7.8   7.8   1-21   6.6   7.8   7.8   1-57   6.6   7.8   7.3   1-92   6.5   7.8   7.9   1-01   6.7   7.7   7.7   1-69   6.7   7.7   7.3   1-104   6.7   7.7   6.9   1-68   6.7   7.7   6.8   1-93   6.5   7.7   7.8   1-71   6.5   7.7   6.9   1-95   6.4   7.7   8.2   1-11   6.3   7.7   7.7   1-53   6.2   7.7   8.1   6-16   7.2   7.6   6.8   1-88   7.1   7.6   8.5   2-03   7.0   7.6   7.9   2-08   7.0   7.6   7.2   2-04   6.9   7.6   7.5   1-63   6.8   7.6   7.2   1-83   6.7   7.6   8.3
  化合物号   h-α2A   pIC50   h-α2C   pIC50   h-5HTT   pIC50   1-60   6.7   7.6   8.0   2-10   6.7   7.6   6.8   1-56   6.6   7.6   7.8   3-11   6.6   7.6   7.7   1-86   6.6   7.6   7.6   3-01   6.6   7.6   7.0   1-04   6.6   7.6   6.6   1-24   6.5   7.6   8.2   1-35   6.5   7.6   7.4   1-16   6.5   7.6   6.6   1-77   6.4   7.6   7.2   1-20   6.4   7.6   7.0   1-101   6.3   7.6   8.2   9-16   6.3   7.6   6.0   1-67   6.2   7.6   6.8   4-05   7.7   7.5   8.0   6-02   6.9   7.5   7.6   1-64   6.8   7.5   6.9   1-81   6.8   7.5   6.2   1-72   6.7   7.5   7.2   1-12   6.7   7.5   6.6   2-01   6.6   7.5   7.7   9-02   6.6   7.5   7.3   2-15   6.6   7.5   6.7   1-31   6.5   7.5   8.1   1-70   6.5   7.5   8.0   1-30   6.5   7.5   7.8   1-10   6.4   7.5   7.8   1-45   6.4   7.5   7.6
  化合物号   h-α2A   pIC50   h-α2C   pIC50   h-5HTT   pIC50   1-42   6.3   7.5   8.3   1-28   6.3   7.5   8.1   1-47   6.3   7.5   7.6   1-103   6.2   7.5   6.8   1-74   6.1   7.5   6.9   9-30   5.7   7.5   8.1   6-03   7.3   7.4   7.3   8-11   6.9   7.4   7.5   6-05   6.9   7.4   7.4   9-08   6.9   7.4   6.2   1-65   6.8   7.4   6.8   1-09   6.7   7.4   7.7   1-18   6.7   7.4   7.1   5-04   6.7   7.4   6.4   1-43   6.6   7.4   8.2   9-03   6.6   7.4   7.4   2-05   6.6   7.4   6.7   1-48   6.5   7.4   8.0   1-59   6.5   7.4   7.5   1-29   6.4   7.4   7.7   1-73   6.4   7.4   6.8   1-49   6.3   7.4   7.4   1-46   6.3   7.4   7.2   1-37   6.2   7.4   7.9   1-25   6.2   7.4   7.9   5-08   7.0   7.3   7.8   8-09   7.0   7.3   7.3   3-10   6.9   7.3   7.8   1-03   6.7   7.3   6.7
  化合物号   h-α2A   pIC50   h-α2C   pIC50   h-5HTT   pIC50   6-04   6.6   7.3   7.5   9-09   6.5   7.3   6.9   1-62   6.4   7.3   7.5   6-06   6.4   7.3   7.0   1-36   6.3   7.3   6.8   1-94   6.2   7.3   5.7   1-75   7.0   7.2   8.4   5-02   6.8   7.2   7.0   3-06   6.7   7.2   7.1   6-07   6.7   7.2   7.0   6-01   6.6   7.2   7.7   6-10   6.6   7.2   6.9   1-102   6.5   7.2   7.8   1-91   6.5   7.2   7.8   5-10   6.5   7.2   7.0   5-11   6.4   7.2   7.4   1-19   6.4   7.2   7.1   3-03   6.4   7.2   6.8   1-38   6.4   7.2   5.8   1-52   6.3   7.2   8.1   9-12   6.3   7.2   6.1   1-13   6.3   7.2   5.7   1-27   6.2   7.2   7.7   1-41   6.2   7.2   7.2   9-07   5.8   7.2   7.3   9-18   5.7   7.2   6.0   3-05   7.0   7.1   7.4   8-12   7.0   7.1   6.9   8-10   6.8   7.1   7.5
  化合物号   h-α2A   pIC50   h-α2C   pIC50   h-5HTT   pIC50   5-09   6.7   7.1   7.3   1-51   6.4   7.1   7.8   2-07   6.4   7.1   7.2   1-33   6.3   7.1   7.6   4-04   6.3   7.1   6.8   9-01   6.2   7.1   7.5   3-12   6.2   7.1   7.1   1-85   6.1   7.1   7.5   4-02   6.1   7.1   6.6   3-04   6.0   7.1   6.4   5-03   6.7   7.0   6.0   1-34   6.6   7.0   7.1   3-09   6.5   7.0   7.9   1-55   6.2   7.0   7.2   3-02   6.2   7.0   6.7   7-10   6.2   7.0   6.7   6-11   6.1   7.0   6.9   4-03   6.0   7.0   6.5   1-40   5.9   7.0   7.3   4-01   5.9   7.0   6.7   6-09   6.7   6.9   7.3   5-13   6.7   6.9   6.9   7-09   6.5   6.9   6.8   1-15   6.4   6.9   5.5   8-14   6.3   6.9   7.3   8-13   6.3   6.9   6.9   5-01   6.3   6.9   5.9   2-16   6.3   6.9   5.9   7-04   6.2   6.9   6.4
  化合物号   h-α2A   pIC50   h-α2C   pIC50   h-5HTT   pIC50   9-14   6.2   6.9   5.4   7-05   6.1   6.9   6.2   9-17   5.4   6.9   5.6   8-15   6.5   6.8   6.9   5-07   6.5   6.8   6.8   8-06   6.3   6.8   7.1   8-07   6.3   6.8   7.0   7-02   6.3   6.8   6.6   9-15   6.2   6.8   6.2   2-09   6.0   6.8   6.3   9-04   5.9   6.8   7.5   8-08   6.5   6.7   7.2   5-05   6.4   6.7   6.5   6-08   6.2   6.7   6.7   7-07   6.2   6.7   6.6   7-03   6.1   6.7   6.1   1-54   6.0   6.7   6.8   1-50   5.9   6.7   7.2   9-21   5.9   6.7   5.7   8-03   6.7   6.6   6.9   5-06   6.6   6.6   6.6   8-05   6.3   6.6   6.9   7-06   5.9   6.6   6.0   9-06   5.9   6.5   7.4   9-25   6.2   6.4   5.9   9-20   5.5   6.4   6.4   9-13   5.5   6.4   ＜5.0   9-24   5.3   6.4   ＜5.0   9-29   6.2   6.3   ＜5.0
  化合物号   h-α2A   pIC50   h-α2C   pIC50   h-5HTT   pIC50   7-08   5.8   6.3   5.9   9-19   5.4   6.2   5.8   9-28   ＜5.0   6.2   6.7   9-05   5.8   6.1   7.6   7-01   5.8   6.1   6.3   9-22   5.4   6.1   5.3   9-27   ＜5.0   6.1   6.2   9-23   6.4   6.0   5.9   9-26   6.3   6.0   5.6   8-04   5.9   5.9   6.1   8-01   5.5   5.8   6.2   8-02   5.9   5.7   5.7
D.组合物实施例
实施例中通篇使用的“活性成分”(a.i.)涉及式(i)的最终化合物、其 可药用的酸或者碱的加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物、其 季铵盐及其前药。
实施例D.1：口服滴剂
将500克a.i.在60～80℃下溶于0.5L 2-羟基丙酸和1.5L聚乙二醇 中。冷却到30-40℃后，加入35L聚乙二醇并将该混合物充分搅拌。然 后在2.5L纯水中加入1750克糖精钠并在搅拌下加入2.5L可乐香精和 适量聚乙二醇至50L，得到包含10mg/ml a.i.的口服滴剂溶液。将所得 溶液填充到适合的容器中。
实施例D.2：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4L煮沸的 纯水中。将3L该溶液首先溶解10克2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20 克a.i.。将后者的溶液与剩余部分的前者的溶液合并并往其中加入12L 1，2，3-丙三醇和3L 70％的山梨糖醇溶液。40克糖精钠溶于0.5L水并加 入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。将后者的溶液与前者的溶液合并，加 入适量水至20L，得到每茶匙(5ml)包含5mg活性成分的口服溶液。
实施例D.3：包衣片
片芯的制备
将100克a.i.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合后，加入 5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液润 湿。将该润湿的粉末组合物过筛，干燥并再过筛。然后，加入100克微 晶纤维素和15克氢化植物油。将该混合物充分混合后，压制成片，得 到10,000片，每片含10mg活性成分。
包衣
往10克甲基纤维素在75ml变性乙醇的溶液中加入5克乙基纤维素 在150ml二氯甲烷中的溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3- 丙三醇。使10克聚乙二醇融化并溶于75ml二氯甲烷。将后者的溶液加 到前者的溶液中，随后加入2.5克八癸酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml 浓色混悬液并使其匀化。在包衣容器中将片芯用如此获得的混合物包 衣。
实施例D.4：注射溶液
1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5L沸 腾的注射用水中。冷却至约50℃后，在搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙 二醇和4克a.i.。使该溶液冷却到室温并补加注射用水适量至1L，得到 包含4mg/ml a.i.的溶液。该溶液经过滤灭菌并填充到无菌容器中。
物理化学数据
通用方法
HPLC梯度通过Agilent Technologies的HP 1100支持，其包括一个 带脱气装置的四级(quaternary)泵、自动取样器、柱炉(设置于40℃)和二 极管阵列检测器(DAD)。从柱流出的液流被分离进入MS检测器。MS 检测器与电喷离子化源一起配置。使用氮气作为喷雾气体。源温度维持 在140℃。使用MassLynx-Openlynx软件获得数据。
E.1LCMS-方法1
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6×30 mm)进行，其流速为1ml/分。梯度洗脱的条件是：6.0分钟内由80％A(0.5 g/L乙酸铵溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)～50％B和50％C，6.5 分钟时为100％B，保持至7分钟，并在7.6分钟至9.0分钟时使其平衡 至初始条件。注射体积为5μl。高分辨质谱(Time of Flight，TOF)通过例 如使用1.0秒的保留时间在1.0秒内由100～750的扫描获得。阳离子化 模式的毛细管针电压为2.5kV，阴离子化模式的该电压为2.9kV。阳离 子化和阴离子化模式的圆锥体电压都为20V。使用亮氨酸-脑啡肽作为 同步质谱校准的标准物质。
E.2LCMS-方法2
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6×30 mm)进行，其流速为1ml/分。梯度洗脱的条件是：6.0分钟内由80％A(0.5 g/L乙酸铵溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)～50％B和50％C，6.5 分钟时为100％B，保持至7分钟，并在7.6分钟至9.0分钟时使其平衡 至初始条件。注射体积为5μl。高分辨质谱(Time of Flight，TOF)通过阳 离子化模式使用0.1秒的保留时间在0.5秒内由100～750的扫描获得。 毛细管针电压为2.5kV，圆锥体电压为20V。使用亮氨酸-脑啡肽作为 同步质谱校准的标准物质。
E.3LCMS-方法3
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6×30 mm)进行，其流速为1ml/分。梯度洗脱的条件是：6.0分钟内由80％A(0.5 g/L乙酸铵溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)～50％B和50％C，6.5 分钟时为100％B，保持至7分钟，并在7.6分钟至9.0分钟时使其平衡 至初始条件。注射体积为5μl。高分辨质谱(Time of Flight，TOF)通过例 如使用0.3秒的保留时间在0.5秒内由100～750的扫描获得。阳离子化 模式的毛细管针电压为2.5kV，阴离子化模式的该电压为2.9kV。阳离 子化和阴离子化模式的圆锥体电压都为20V。使用亮氨酸-脑啡肽作为 同步质谱校准的标准物质。
E.4LCMS-方法4
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6×30 mm)进行，其流速为1.5ml/分。梯度洗脱的条件是：6.5分钟内由80％A (0.5g/L乙酸铵溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)～50％B和50％C， 7分钟时为100％B，并在7.5分钟至9.0分钟时使其平衡至初始条件。 注射体积为5μl。高分辨质谱(Time of Flight，TOF)通过阳离子化模式使 用0.1秒的保留时间在0.5秒内由100～750的扫描获得。阳离子化模式 的毛细管针电压为2.5kV，圆锥体电压为20V。使用亮氨酸-脑啡肽作 为同步质谱校准的标准物质。
E.5LCMS-方法5
除通用方法外：使用与方法4相同的方法，但注射体积为10μL。
E.6LCMS-方法6
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6×30 mm)进行，其流速为1ml/分。梯度洗脱的条件是：6.0分钟内由80％A(0.5 g/L乙酸铵溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)～50％B和50％C，6.5 分钟时为100％B，保持至7分钟，并在7.6分钟至9.0分钟时使其平衡 至初始条件。注射体积为5μl。高分辨质谱(Time of Flight，TOF)通过例 如使用0.3秒的保留时间在0.5秒内由100～750的扫描获得。阳离子化 模式的毛细管针电压为2.5kV，阴离子化模式的该电压为2.9kV。阳离 子化和阴离子化模式的圆锥体电压都为20V。使用亮氨酸-脑啡肽作为 同步质谱校准的标准物质。
E.7LCMS-方法7
除通用方法外：使用与方法2相同的方法，但注射体积为10μL。
E.8LCMS-方法8
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6×30 mm)进行，其流速为1ml/分。梯度洗脱的条件是：6.0分钟内由80％A(0.5 g/L乙酸铵溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)～50％B和50％C，6.5 分钟时为100％B，保持至7分钟，并在7.6分钟至9.0分钟时使其平衡 至初始条件。注射体积为5μl。低分辨质谱(ZQ检测器；四极)通过使用 0.3秒的保留时间在1.0秒内由100～750的扫描获得。毛细管针电压为 3kV。阳离子化模式的圆锥体电压为20V和50V，阴离子化模式的该 电压为20V。
E.9LCMS-方法9
除通用方法C外：反相HPLC用Waters的XT-C18柱(3.0μm，4.6× 30mm)进行，其流速为1.5ml/分。梯度洗脱的条件是：6.0分钟内由80％ A(1g/L碳酸氢铵溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)～50％B和50％C， 至6.5分钟时为100％B，保持至7.0分钟，并在7.6分钟至9.0分钟时 使其平衡至初始条件。注射体积为5μl。高分辨质谱(Time of Flight，TOF) 通过阳离子化模式使用0.1秒的保留时间在0.5秒内由100～750的扫描 获得。毛细管针电压为2.5kV，圆锥体电压为20V。使用亮氨酸-脑啡 肽作为同步质谱校准的标准物质。
E.10熔点
在Mettler FP62F仪上，以开放的毛细管测定化合物的熔点。熔点以 3或10℃/分的温度梯度测定。最高温度为300℃。由数字显示器读取熔 点。
表11：分析数据
  化合物号   Rt   (MH)+   方法   熔点   (℃)   1-01   4.15   440   2   1-02   3.80   454   1   1-03   3.03   392   1   1-04   3.26   406   6   1-05   5.86   482   4   117.5   1-06   4.61   482   2   1-07   4.53   486   4   1-08   4.79   504   4   1-09   5.15   496   2   210.1   1-10   4.39   496   4   1-11   4.72   510   4   1-12   3.51   420   6   1-13   4.52   448   1   1-14   5.15   500   4   1-15   3.63   420   1   1-16   5.27   488   1   1-17   5.40   522   7   1-18   5.90   538   1   1-19   5.73   572   1   1-20   5.96   598   1   1-21   5.57   512   2   1-22   4.96   498   2   1-23   4.90   496   4   1-24   5.14   510   2   1-25   4.79   540   4
  化合物号   Rt   (MH)+   方法   熔点   (℃)   1-26   4.84   528   4   95   1-27   6.35   580   2   1-28   5.75   550   2   1-29   5.93   580   4   1-30   4.73   526   2   1-31   5.23   522   2   1-32   5.91   492   1   1-33   5.85   540   2   1-34   5.71   554   1   1-35   5.79   506   8   1-36   5.63   526   7   1-37   4.98   568   2   1-38   4.20   444   1   1-39   5.63   525   9   1-40   5.05   525   2   1-41   5.95   579   2   104   1-42   5.48   558   2   1-43   5.65   572   2   1-44   4.57   554   2   1-45   4.68   541   2   1-46   4.81   555   2   1-47   4.77   569   2   185.9   1-48   5.39   573   2   1-49   5.71   605   2   1-50   5.92   659   2   1-51   5.80   601   2   151.2   1-52   5.46   559   7   1-53   5.02   511   7   1-54   6.37   627   7   1-55   5.22   638   2
  化合物号   Rt   (MH)+   方法   熔点   (℃)   1-56   4.92   511   9   1-57   5.24   539   2   1-58   4.45   567   2   1-59   4.59   567   2   1-60   5.01   539   7   1-61   4.50   525   7   1-62   4.38   567   2   1-63   5.10   482   1   1-64   4.81   468   1   1-65   4.91   486   1   1-66   4.88   500   1   1-67   4.83   482   2   1-68   4.73   482   1   1-69   5.02   496   1   1-70   6.69   544   2   1-71   5.03   496   1   1-72   5.26   510   1   1-73   5.64   524   1   1-74   4.97   496   2   1-75   5.26   548   4   1-76   5.03   562   4   1-77   5.20   512   7   1-78   5.12   510   4   ＞300   1-79a   5.13   524   2   ＞300   1-79b   5.28   524   2   1-80   5.00   542   4   1-81   4.42   472   1   1-82   5.64   520   2   1-83   5.92   534   2   1-84   5.56   552   4
  化合物号   Rt   (MH)+   方法   熔点   (℃)   1-85   6.98   628   2   1-86   4.49   549   5   1-87   5.09   553   4   1-88   5.74   565   9   172.3   1-89   5.32   555   5   1-90   5.23   531   7   1-91   4.73   567   7   271   1-92   4.96   539   5   195.3   1-93   4.68   553   2   1-94   3.89   505   1   1-95   5.36   564   2   1-96   4.94   615   4   1-97   4.58   567   5   183.4   1-98   4.67   566   2   1-99   4.52   538   4   84   1-100   4.48   535   4   1-101   4.86   545   2   1-102   5.76   617   2   117.7   1-103   5.61   550   7   1-104   5.84   558   1   2-01   5.04   508   2   2-02   5.60   523   9   2-03   5.49   509   2   2-04   4.69   523   7   2-05   5.20   537   1   2-06   5.28   551   1   2-07   5.72   565   1   2-08   4.73   524   2   271.4   2-09   4.28   448   1   2-10   5.12   446   1   161.2
  化合物号   Rt   (MH)+   方法   熔点   (℃)   2-11   5.73   508   2   2-12   5.95   526   7   2-13   5.54   544   4   2-14   4.89   524   7   2-15   5.77   550   1   2-16   4.98   528   1   2-17   5.36   601   4   2-18   5.73   534   2   172.8   2-19   5.45   522   1   76.5   2-20   5.45   532   2   96.3   3-01   3.87   379   3   3-02   4.02   393   8   3-03   4.24   407   3   3-04   4.63   421   8   3-05   5.57   469   2   196.5   3-06   5.17   449   8   3-07   5.64   483   4   159.8   3-08   5.26   463   1   3-09   5.75   455   8   3-10   5.91   469   8   3-11   5.96   483   8   3-12   5.42   463   3   3-13   4.80   554   4   153.9   3-14   5.22   525   4   3-15   3.24   455   2   4-01   5.28   451   3   4-02   5.53   465   3   4-03   4.93   437   3   4-04   4.67   435   8   4-05   5.49   469   2
  化合物号   Rt   (MH)+   方法   熔点   (℃)   5-01   3.69   335   1   5-02   4.97   377   1   5-03   3.95   391   1   5-04   5.01   433   1   5-05   4.22   388   8   5-06   6.11   439   1   5-07   6.54   579   8   5-08   5.55   467   3   5-09   5.29   470   1   5-10   5.13   439   2   5-11   4.82   457   4   5-13   5.84   503   1   6-01   5.89   418   2   6-02   5.42   450   2   6-03   5.42   450   2   6-04   5.94   467   2   6-05   5.38   417   2   152.8   6-06   4.47   412   2   ＞300   6-07   4.58   412   2   125.1   6-08   4.31   413   2   6-09   5.35   462   2   6-10   5.41   476   1   6-11   3.33   460   4   6-12   4.56   510   4   6-13   4.6   508   5   6-14   4.57   546   5   134.7   6-15   4.97   560   4   6-16   5.00   412   2   7-01   6.56   523   2   7-02   4.98   516   4
  化合物号   Rt   (MH)+   方法   熔点   (℃)   7-03   5.38   520   4   7-04   5.46   558   4   7-05   5.96   542   4   7-06   6.06   560   4   7-07   5.82   597   2   7-08   5.70   544   4   7-09   6.07   543   2   7-10   5.41   557   4   8-01   6.98   643   2   8-02   7.04   643   2   8-03   6.12   595   2   8-04   6.72   623   2   8-05   5.83   636   4   8-06   6.01   640   4   8-07   6.14   678   4   8-08   6.52   678   2   8-09   6.66   662   4   8-10   5.91   678   4   8-11   5.89   678   4   8-12   6.56   680   4   8-13   6.72   717   2   8-14   6.15   677   4   8-15   6.3   664   4   9-01   5.63   508   2   9-02   5.19   551   2   9-03   6.22   599   3   9-04   5.36   600   2   9-05   4.38   468   2   9-06   4.93   484   2   9-07   4.23   523   2
  化合物号   Rt   (MH)+   方法   熔点   (℃)   9-08   4.85   468   2   9-09   5.72   600   2   9-10   4.64   523   2   9-11   4.75   533   2   9-12   5.30   470   2   9-14   4.67   464   2   9-15   5.10   456   2   9-16   5.34   484   2   9-17   4.59   523   2   9-18   4.63   533   2   9-19   4.74   468   2   9-20   5.60   600   2   9-21   4.54   464   2   9-22   5.23   484   2   9-23   4.45   440   1   9-24   4.46   406   1   9-25   6.03   540   1   9-26   5.93   411   1   9-27   4.78   523   2   9-28   5.76   600   2   9-29   4.87   412   1   9-30   4.37   533   2