作为GABAA调节剂的羟基-甲基异*唑衍生物
阅读：712发布：2020-10-25
专利汇可以提供作为GABAA调节剂的羟基-甲基异*唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的式(I)的羟基-甲基异唑衍 生物 及其可药用的盐和酯，其中R1、R2和R3如本文所述。本发明的活性化合物对GABA Aα5受体具有亲合性和选择性。本发明还涉及式I活性化合物的制造、含有其的药物组合物以及其作为药剂的用途。，下面是作为GABAA调节剂的羟基-甲基异*唑衍生物专利的具体信息内容。
1.式I化合物或其可药用的盐，
其中
R1是低级烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基可任选被1-4个独立地选自卤素的取代基取代；
R2是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、环丙基甲基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、被羟基取代的环烷基、杂环基、被低级烷基取代的杂环基、吡唑基、被低级烷基取代的吡唑基、(CH2)n-O-低级烷基或NR4R5；
或者其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成1，1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环丁基或吗啉基；
n是1或2；
R4、R5彼此独立地选自氢和低级烷基；
其中低级烷基表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团；
环烷基表示3至7个环碳原子的单价饱和环状烃基；且
所述的杂环基选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基和氧杂环丁烷-3-基。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R1是低级烷基、苯基、被1或2个卤素取代的苯基、吡啶基或被1-4个独立地选自卤素的取代基取代的吡啶基，其中低级烷基表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R1是被1或2个卤素取代的苯基或吡啶基。
4.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R1是正丁基、苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、吡啶-2-基或5-氟-吡啶-2-基。
5.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R1是4-氯-苯基、4-氟-苯基或吡啶-2-基。
6.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R2是氢。
7.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R3是甲基、异丙基、叔丁基、环丙基甲基、
2，2，2-三氟-乙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、2-羟基-乙基、
2-羟基-1，1-二甲基-乙基、1-羟基甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、环丙基、环丁基、2-羟基-环戊基、吡咯烷-1-基、四氢-呋喃-3-基、四氢-吡喃-4-基、吗啉-4-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或二甲基-胺。
3
8.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R 是异丙基、1-羟基甲基-丙基、环丙基、2-羟基-环戊基或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
2 3
9.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、1，1-二氧代-硫吗啉-4-基或吗啉-4-基。
4 5
10.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R 和R 是低级烷基，其中低级烷基表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团。
11.权利要求1的化合物或其可药用的盐，所述化合物选自：
6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，
N-(2-羟基-乙基)-6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(3-甲基-氧杂环丁
烷-3-基)-烟酰胺，
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-甲酮，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N，N-二甲基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡
喃-4-基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
N-叔丁基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-吗啉-4-基-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺，
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，
6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，
6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸N′，N′-二甲基-酰肼，
6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-吗啉-4-基-烟酰胺，
6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，
6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-烟酰胺，
6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-环丁基-烟酰胺，
氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-吡
啶-3-基]-甲酮，
[6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗
啉-4-基-甲酮，
[6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)-甲酮，和
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮。
12.权利要求1的化合物或其可药用的盐，所述化合物选自：
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-烟酰胺，
6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-烟酰胺，和
6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺。
13.制备如权利要求1-12任一项所定义的式I化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
a)使式II化合物与NHR2R3反应：
或者
b)使式III化合物进行酶生物转化：
1 2 3 6 7
其中R、R 和R 如式I化合物中所定义，R 是氢或叔丁基二甲基甲硅烷基且R 是氢或低级烷基，此处的低级烷基表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团。
14.包含权利要求1-12任一项的式I化合物或其可药用的盐和可药用的载体和/或佐剂的药物组合物。
15.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防与GABA A α5受体有关的疾病的药剂的用途。
16.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防急性和/或慢性神经学障碍的药剂中的用途。
17.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防认知障碍的药剂中的用途。
18.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防阿尔茨海默病的药剂中的用途。
19.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防记忆缺失的药剂中的用途。
20.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状的药剂中的用途。
21.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病的药剂中的用途。
22.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防睡眠障碍的药剂中的用途。
23.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症、AIDS造成的痴呆的药剂中的用途。
24.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防精神障碍的药剂中的用途。
25.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防物质诱导的精神障碍的药剂中的用途。
26.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防焦虑症的药剂中的用途。
27.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防广泛性焦虑症的药剂中的用途。
28.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防惊恐障碍的药剂中的用途。
29.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防妄想性障碍的药剂中的用途。
30.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防强迫症、急性应激障碍、药物成瘾的药剂中的用途。
31.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防运动障碍的药剂中的用途。
32.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防帕金森病的药剂中的用途。
33.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防多动腿综合征、认知缺乏障碍的药剂中的用途。
34.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防多发性脑梗塞痴呆、心境障碍的药剂中的用途。
35.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防抑郁的药剂中的用途。
36.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防神经精神病学病症的药剂中的用途。
37.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防精神病的药剂中的用途。
38.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防注意缺陷/多动症的药剂中的用途。
39.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备可用于治疗或预防神经病性疼痛、中风或注意力障碍的药剂中的用途。
40.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用的盐在制备认知增强剂中的用途。
作为GABA A调节剂的羟基-甲基异 唑衍生物
[0001] 本发明涉及对GABA Aα5受体具有亲合性和选择性的羟基-甲基异 唑衍生物、其制造、含有其的药物组合物以及其作为药剂的用途。
[0002] 具体而言，本发明涉及式I的羟基-甲基异 唑衍生物
[0003]1 2 3
[0005] 主要的抑制性神经递质——γ-氨基丁酸(GABA)——的受体被分成两个主要的类别：(1)GABA A受体，其是配体门控型离子通道超家族的成员，以及(2)GABA B受体，其是G-蛋白偶联受体家族的成员。GABA A受体复合物(其是一种膜结合的杂五聚(heteropentameric)蛋白聚合物)主要由α、β和γ亚基组成。
[0006] 目前，已经克隆了总共21个GABA A受体亚基并对它们进行了测序。最逼真地模拟得自哺乳动物脑细胞的天然GABAA受体的生物化学、电生理学和药理学功能的重组GABA A受体的构建需要三类亚基(α、β和γ)。存在强有力的证据表明，苯并二氮杂 结合部位位于α和γ亚基之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
[0007] McNamara和Skelton在Psychobiology，1993，21：101-108中表明，苯并二氮杂受体逆激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强了空间学习能力。但是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂 受体逆激动剂是促惊厥剂(proconvulsant)或惊厥剂，这阻止了它们作为人类认知增强剂的应用。此外，这些化合物在GBAB A受体亚基内是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位处相对无活性的GABA Aα5受体部分或完全逆激动剂可以被用于提供一种可用于增强认知并且具有降低的促惊厥活性或没有促惊厥活性的药剂。使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位处并非无活性、但是对包含α5的亚基具有功能选择性的GABA Aα5逆激动剂也是可能的。但是，对GABA Aα5亚基具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合部位处相对无活性的逆激动剂是优选的。
[0008] 已经有文献公开，确立了GABA Aα5亚基和各种中枢神经系统疾病的治疗之间 的 联 系，如Neuroscience Letts.，2005，381，108-13、Neuropsychobiology，2001，43(3)，141-44、Amer.J.Med.Genetics，2004，131B，51-9、Autism 2007，11(2)：135-47、Investigacion Clinica，2007，48，529-41、Nature Neuroscience，2007，10，411-13、Neuroscience Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，549-60。
[0009] 本发明的主题是式I化合物及其可药用的盐和酯、上述化合物的制备、含有其的药剂及其制造以及上述化合物在治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病中的用途。本发明的化合物优选是GABA Aα5的逆激动剂。
[0010] 本发明的化合物及其可药用的盐和酯可以单独地或与其它药物联合地用作认知增强剂或用于治疗或预防急性和/或慢性神经学障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS造成的痴呆、精神障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺乏障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病学病症、精神病、注意缺陷/多动症、神经病性疼痛、中风和注意力障碍。
[0011] 给出下面的定义来说明和定义用于描述本文发明的各种术语的含义和范围，另有说明除外。
[0012] 不管所讨论的术语单独出现还是联合出现，通用术语的下述定义都适用。
[0013] 本申请所用的命名法是以产生IUPAC系统命名法的AutoNomTM 2000，a Beilstein TMInstitute计算机系统为基础的。本文所示的化学结构是用2.5版ISIS /Draw绘制的。本文结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任意开放效价都表示存在氢原子。
[0014] 术语“取代”表示指定的基团或部分可以携带1、2、3、4、5或6个取代基，另有具体定义除外。在任意基团可携带多个取代基且提供许多可能取代基的情况中，取代基独立地进行选择并且不需要相同。术语“未(被)取代”指所指定的基团不携带取代基。术语“任选(被)取代”指所指定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自可能的取代基。当指明取代基数目时，术语“一个或多个”指从一个取代基至最高的可能取代基数，即，一个氢至高至所有氢被取代基替代。1、2、3、4或5个取代基是优选的，另有具体定义除外。特别优选1、2、3或4个取代基。
[0015] 术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
[0016] 术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些基团。优选的低级烷基是甲基、异丙基、正丁基和叔丁基。特别优选的是异丙基。
[0017] 术语“低级烷氧基”表示其中R是上文所定义的低级烷基的基团-O-R，优选2-甲氧基-乙基。
[0018] 术语“环烷基”指3至7个环碳原子、优选3至6个碳原子的单价饱和环状烃基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些基团。更优选的环烷基是环丙基、环丁基和环戊基。特别优选的是环丙基和环戊基。
[0019] 术语“杂环基”指含有一、二或三个选自N、O和S的环杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单价单环。优选一或两个环杂原子。优选的是包含一或两个选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环基。S可任选被两个氧代基团取代。杂环基部分的实例有吡咯烷基、四氢-呋喃基、四氢-吡喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡啶基、四氢-吡喃基(pyryl)、氮杂环丁基、噻唑烷基、 唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉-4-基、哌嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧杂氮杂环庚基或二氢- 唑基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些基团。其中优选的杂环基是吡咯烷-1-基、四氢-呋喃-3-基、四氢-吡喃-4-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、硫吗啉-4-基、1，1-二氧代-硫吗啉-4-基且氧杂环丁烷-3-基。
[0020] 术语“芳基”指包含6至14、优选6至10个碳原子且具有至少一个芳族环或其中至少一个环是芳族的多稠合环的单价芳族碳环系统。芳基的实例有苯基、萘基、联苯基或茚满基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些基团。优选的芳基是苯基。芳基也可以是被取代的，例如如下面所定义和如权利要求书中那样被取代。
[0021] 术语“杂芳基”指可包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的5至6元芳族单环或9至10元芳族二环，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异 唑基、唑基、 二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并 唑基、苯并异 唑基、喹啉基或异喹啉基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些基团。优选的杂芳基是吡啶-2-基和吡唑-4-基。杂芳基也可以是被取代的，例如如下面所定义和如权利要求书中那样被取代。
[0022] 术语“被环烷基取代的低级烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被环烷基代替的如上文所定义的低级烷基。被环烷基取代的低级烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。其中优选的被环烷基取代的低级烷基是环丙基甲基。
[0023] 术语“被卤素取代的低级烷基”指被卤素单或多取代的低级烷基。被卤素取代的低级烷基的实例有例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH或CF2H-CF2以及本文下面实施例中具体举例说明的那些基团。其中优选的被卤素取代的低级烷基是2，2，2-三氟-乙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基和2，2，2-三氟-1-甲基-乙基。
[0024] 术语“被羟基取代的低级烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被羟基代替的如上文所定义的低级烷基。被羟基取代的低级烷基的实例包括但不限于被一个或多个羟基、特别是被一、二或三个羟基、优选被一或两个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基或正己基。其中优选的被羟基取代的低级烷基是羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基和1-羟基甲基-丙基。特别优选的是羟基-甲基和1-羟基甲基-丙基。
[0025] 术语“被羟基取代的环烷基”表示其中环烷基的至少一个氢原子被羟基代替的如上文所定义的环烷基。被羟基取代的环烷基的实例包括但不限于被一个或多个羟基、优选一个羟基取代的环丙基、环丁基或环戊基。其中优选的被羟基取代的环烷基是2-羟基-环戊基。
[0026] 术语“被低级烷基取代的杂环基”表示其中杂环基部分的至少一个氢原子被低级烷基代替的如上文所定义的杂环基。被低级烷基取代的杂环基的实例包括但不限于2-甲基-吡咯烷-1-基、2-乙基-四氢-呋喃-3-基和3-甲基-氧杂环丁烷-3-基。其中优选的被低级烷基取代的杂环基是3-甲基-氧杂环丁烷-3-基。
[0027] 术语“被低级烷基取代的杂芳基”表示其中杂芳基部分的至少一个氢原子被低级烷基取代的如上文所定义的杂芳基。被低级烷基取代的杂芳基的实例包括但不限于2-甲基-吡啶-1-基、2-乙基-咪唑-3-基和1-甲基-1H-吡唑-4-基。其中优选的被低级烷基取代的杂环基是1-甲基-1H-吡唑-4-基。
[0028] 术语“被卤素取代的杂芳基”表示其中杂芳基部分的至少一个氢原子被卤素基团代替的如上文所定义的杂芳基。其中优选的被卤素取代的杂环基是5-氟-吡啶-2-基。
[0029] 式I化合物可以形成可药用的酸加成盐。该类可药用盐的实例有式I化合物与生理学可相容的矿物酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸形成的盐；与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、乳酸、三氟醋酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸形成的酸。术语“可药用的盐”指该类盐。包含酸性基团如COOH基团的式I化合物还可以与碱形成盐。该类盐的实例有碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语“可药用的盐”也指该类盐。
[0030] 术语“可药用的酯”包括其中羧基已经被转化成酯的式I化合物的衍生物。低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代基-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳基-低级烷基酯是适宜酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。此外，术语“可药用的酯”还包括其中羟基已经被对活生物体无害的无机酸或有机酸转化成相应的酯的式I化合物，其中所述无机酸或有机酸例如是硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
[0031] 详细地讲，本发明涉及通式I化合物及其可药用的盐和酯，
[0032]
[0033] 其中
[0034] R1是低级烷基、芳基或杂芳基，
[0035] 其中低级烷基可任选被1-4个独立地选自卤素、氰基、羟基和低级烷氧基的取代基取代，
[0036] 并且其中芳基和杂芳基可任选被1-4个独立地选自如下的取代基取代：卤素、氰基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、低级烷基-C(O)OH、低级烷基-C(O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NH2、低级烷基-CO-N(H，低级烷基)、低级烷基-CO-N(低级烷基)2、低级烷基-N(H，低级烷基)、低级烷基-N(低级烷基)2、低级烷氧基-低级烷基、CO-低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CONH2、CON(H，低级烷基)、CON(低级烷基)2、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羟基、低级烷氧基、苯基氧基、SO2-低级烷基、SO2-NH2、SO2-N(H，低级烷基)和SO2-N(低级烷基)2；
[0037] R2是氢或低级烷基；
[0038] R3是低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、被羟基取代的环烷基、杂环基、被低级烷基取代的杂环基、杂芳基、被低级烷基取代的杂芳基、4 5
(CH2)n-O-低级烷基或NRR ；
(CH2)n-O-低级烷基或NRR ；
[0039] 或者其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
[0040] n是1或2；
[0041] R4、R5彼此独立地选自氢和低级烷基。
[0042] 式I化合物各自地是优选的，其可药用的盐各自地是优选的，并且其可药用的酯各自地是优选的，其中式I化合物是特别优选的。
[0043] 式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯的对映异构体、对映异构体混合物如外消旋物、旋光纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构的外消旋体或非对映异构的外消旋体的混合物的形式存在。具有旋光活性的形式可以例如通过对外消旋物进行拆分、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)来获得。本发明包括所有这些形式。
[0044] 此外，应当清楚的是，可以将涉及如本文所公开的具体残基R1至R5的每一个实施1 5
方案与涉及如本文所公开的另外的残基R 至R 的任何其它实施方案组合。
方案与涉及如本文所公开的另外的残基R 至R 的任何其它实施方案组合。
[0045] 在式I化合物的某些实施方案中，R1优选是任选被一或两个卤素取代的低级烷1
基、芳基或杂芳基。甚至更优选的本发明的化合物是其中R 是正丁基、苯基、4-氯-苯基、
1
4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基和吡啶-2-基的那些。最优选的是其中R 是4-氯-苯基、
4-氟-苯基、吡啶-2-基和5-氟-吡啶-2-基的化合物。
基、芳基或杂芳基。甚至更优选的本发明的化合物是其中R 是正丁基、苯基、4-氯-苯基、
1
4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基和吡啶-2-基的那些。最优选的是其中R 是4-氯-苯基、
4-氟-苯基、吡啶-2-基和5-氟-吡啶-2-基的化合物。
[0046] 在式I化合物的某些实施方案中，R2是氢或低级烷基，优选氢或甲基。甚至更优选2
的本发明的化合物是其中R 是氢的那些。
的本发明的化合物是其中R 是氢的那些。
[0047] 在式I化合物的某些实施方案中，R3优选是低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、被羟基取代的环烷基、杂环基、被低级烷基取代的杂环基、杂4 5 4
芳基、被低级烷基取代的杂芳基、(CH2)n-O-低级烷基或NRR，其中n是1或2且其中R 和
5 3
R 独立地选自氢和低级烷基。甚至更优选的本发明的化合物是其中R 是甲基、异丙基、叔丁基、环丙基甲基、2，2，2-三氟-乙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、1-羟基甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、环丙基、环丁基、2-羟基-环戊基、吡咯烷-1-基、四氢-呋喃-3-基、四氢-吡喃-4-基、吗啉-4-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或二甲基-胺的那些。最
3
优选的是其中R 是异丙基、1-羟基甲基-丙基、环丙基、2-羟基-环戊基或1-甲基-1H-吡唑-4-基的化合物。
芳基、被低级烷基取代的杂芳基、(CH2)n-O-低级烷基或NRR，其中n是1或2且其中R 和
5 3
R 独立地选自氢和低级烷基。甚至更优选的本发明的化合物是其中R 是甲基、异丙基、叔丁基、环丙基甲基、2，2，2-三氟-乙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、1-羟基甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、环丙基、环丁基、2-羟基-环戊基、吡咯烷-1-基、四氢-呋喃-3-基、四氢-吡喃-4-基、吗啉-4-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或二甲基-胺的那些。最
3
优选的是其中R 是异丙基、1-羟基甲基-丙基、环丙基、2-羟基-环戊基或1-甲基-1H-吡唑-4-基的化合物。
[0048] 在式I化合物的某些实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮原子一起优选地形成2 3
杂环基。甚至更优选的本发明的化合物是其中R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、1，1-二氧代-硫吗啉-4-基或吗啉-4-基的化合物。
杂环基。甚至更优选的本发明的化合物是其中R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、1，1-二氧代-硫吗啉-4-基或吗啉-4-基的化合物。
[0049] 在式I化合物的某些实施方案中，R4和R5优选是低级烷基。甚至更优选的本发明4 5
的化合物是其中R 和R 是甲基的那些。
的化合物是其中R 和R 是甲基的那些。
[0050] 具体而言，优选的化合物是实施例中以各化合物形式描述的式I化合物以及其可药用的盐和可药用的酯。此外，如在下述的具体实施例中所找到的取代基各自组成了本发明的独立的优选实施方案。
[0051] 特别优选的本发明的式I化合物是选自如下的那些：
[0052] 6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，
[0053] N-(2-羟基-乙基)-6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，[0054] (1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
[0055] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，[0056] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
[0057] N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
[0058] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
[0059] N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，[0060] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)- 烟酰胺，
[0061] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0062] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0063] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
[0064] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
[0065] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺，
[0066] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
[0067] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
[0068] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
[0069] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-烟酰胺，
[0070] {6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-甲酮，
[0071] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，[0072] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，[0073] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
[0074] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N，N-二甲基-烟酰胺，
[0075] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
[0076] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
[0077] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
[0078] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0079] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0080] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
[0081] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
[0082] N-环丙基甲基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
[0083] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
[0084] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
[0085] N-环丙基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
[0086] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
[0087] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺，
[0088] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺，
[0089] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
[0090] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
[0091] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
[0092] N-叔丁基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
[0093] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-吗啉-4-基-烟酰胺，
[0094] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺，
[0095] (1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[0096] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，[0097] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，
[0098] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸N′，N′-二甲基-酰肼，
[0099] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
[0100] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-吗啉-4-基-烟酰胺，
[0101] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，
[0102] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-烟酰胺，
[0103] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
[0104] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-环丁基-烟酰胺，和
[0105] 氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[0106] [6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[0107] [6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)-甲酮，
[0108] (1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
[0109] 及其可药用的盐和酯。
[0110] 本发明特别优选的式I化合物是选自如下的那些：
[0111] 6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，
[0112] N-(2-羟基-乙基)-6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，[0113] (1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
[0114] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，[0115] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
[0116] N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
[0117] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
[0118] N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，[0119] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺，
[0120] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0121] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0122] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
[0123] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
[0124] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺，
[0125] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
[0126] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
[0127] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
[0128] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-烟酰胺，
[0129] {6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-甲酮，
[0130] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，[0131] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，[0132] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
[0133] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N，N-二甲基-烟酰胺，
[0134] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
[0135] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
[0136] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
[0137] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0138] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0139] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
[0140] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4- 基)-烟酰胺，
[0141] N-环丙基甲基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
[0142] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
[0143] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
[0144] N-环丙基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
[0145] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
[0146] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺，
[0147] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺，
[0148] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
[0149] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
[0150] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
[0151] N-叔丁基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
[0152] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-吗啉-4-基-烟酰胺，
[0153] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺，
[0154] (1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[0155] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，[0156] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，
[0157] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸N′，N′-二甲基-酰肼，
[0158] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
[0159] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-吗啉-4-基-烟酰胺，
[0160] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，
[0161] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-烟酰胺，
[0162] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
[0163] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-环丁基-烟酰胺，和氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，[0164] 及其可药用的盐和酯。
[0165] 本发明的甚至更优选的式I化合物是选自如下的那些：
[0166] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，[0167] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺，
[0168] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0169] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
[0170] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
[0171] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，[0172] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，和
[0173] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，[0174] 及其可药用的盐和酯.
[0175] 本发明还涉及制备如上文所定义的式I化合物的方法，该方法包括：
[0176] a)使式II化合物与NHR2R3反应：
[0177]
[0178] 或者
[0179] b)使式III化合物进行酶生物转化：
[0180]
[0182] 其中R6是氢且R7是低级烷基的式II化合物与NHR2R3反应形成式I化合物的反应可以在如实施例所述的条件下或者在本领域技术人员众所周知的条件下进行。例如，该反应可以在三甲基铝的存在下、在适宜溶剂如二 烷中、在升高的温度下、例如在85-95℃下进行。或者，该反应可以在1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的存在下、在适宜溶剂如甲苯中、在升高的温度下、例如在50℃下进行。
[0183] 其中R6和R7是氢的式II化合物与NHR2R3反应形成式I化合物的反应可以在如实施例所述的条件下或者在本领域技术人员众所周知的条件下进行。例如，该反应可以在Hünigs碱(N，N-二异丙基乙基胺)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐的存在下、在适宜溶剂如二甲基甲酰胺中、在室温下进行。或者，该反应可以在1，1′-羰二咪唑的存在下、在适宜溶剂如二甲基甲酰胺中、在升高的温度下、例如在80℃下进行。此外，该反应可以在盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N1-羟基苯并三唑和Hünigs碱(N，N-二异丙基乙基胺)的存在下、在适宜溶剂如二氯甲烷中、在室温下进行。
[0184] 其中R6是叔丁基二甲基甲硅烷基且R7是低级烷基的式II化合物与NHR2R3反应形成式I化合物的反应可以在如实施例所述的条件下或者在本领域技术人员众所周知的条件下进行。例如，该反应可以在三甲基铝的存在下、在适宜溶剂如二 烷中、在升高的温度下、例如在85-95℃下进行，然后与氟化四正丁基铵在适宜溶剂如四氢呋喃中在室温下反应。
[0185] 式III化合物向式I化合物的酶生物转化可以在如实施例所述的条件下或者在本领域技术人员众所周知的条件下进行。例如，该反应可以在细胞色素P450 3A4和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的存在下、在适宜的缓冲剂中、在室温下进行。
[0186] 当通过如上所述方法制备时，本发明还涉及如上文所定义的式I化合物。
[0187] 本发明的式I化合物及其可药用的盐可以通过包括如下步骤的方法来制备：
[0188] a)使式1化合物
[0189]
[0190] 与盐酸羟胺在适宜的溶剂如乙醇和水中、在碱如氢氧化钠水溶液的存在下反应，得到式2化合物：
[0191]
[0192] b)使式2化合物与氯化剂如N-氯琥珀酰亚胺在适宜的溶剂如DMF中反应，得到式3化合物：
[0193]
[0194] c)然后，使式3化合物与式4化合物在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如氯仿中反应，
[0195]
[0196] 得到式6化合物：
[0197]
[0198] d)或者，使式3化合物与式5化合物在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如乙醚中反应，
[0199]
[0200] 得到式6化合物，
[0201] e)然后，使式6化合物与苯甲醛在碱如乙醇钠的存在下、在适宜的溶剂如乙醇中、在回流下反应，得到式7化合物：
[0202]
[0203] f)然后，使式7化合物与还原剂如氢化铝锂或氯甲酸乙酯在硼氢化钠和适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如THF或水中反应，得到式8化合物：
[0204]
[0205] g)然后，使式8化合物与化合物如化合物9在适宜的碱如氢化钠的存在下、在适宜的溶剂如THF中反应：
[0206]
[0207] 得到式10化合物：
[0208]
[0210]
[0211] i)然后，使式11化合物与还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如甲醇中反应，得到式II-A化合物：
[0212]
[0213] j)或者，可以使式10化合物与AD Mix-α及甲磺酰胺在适宜的溶剂如叔丁醇和水中反应，得到式12化合物：
[0214]
[0215] k)然后，使式12化合物与四醋酸铅在适宜的溶剂如苯中反应，然后与还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如甲醇中反应，得到式II-A化合物，
[0216] l)或者，可以使式8化合物与式13化合物在适宜的碱如氢化钠的存在下、在适宜的溶剂如DMF中反应，
[0217]
[0218] 得到式14化合物：
[0219]
[0220] m)然后，使式14化合物与氧化剂如氧化锇(VIII)和偏高碘酸钠在苄基三乙基氯化铵的存在下、在适宜的溶剂如叔丁醇、二 烷和水的存在下反应，得到式15化合物：
[0221]
[0222] n)然后，使式15化合物与还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如甲醇中反应，得到式16化合物：
[0223]
[0224] o)然后，使式16化合物与碱如乙醇钠在适宜的溶剂如乙醇中在回流下反应，得到式II-B化合物：
[0225]
[0226] p)或者，可以使式17化合物与适宜的保护基团如叔丁基二甲基氯硅烷在适宜的碱如咪唑的存在下、在适宜的溶剂如DMF中反应，
[0227]
[0228] 得到式18化合物：
[0229]
[0230] q)然后，使式18化合物在还原剂如硼氢化锂的存在下、在适宜的溶剂如THF中反应，得到式19化合物：
[0231]
[0232] r)然后，使式19化合物与化合物如化合物9在适宜的碱如氢化钠的存在下、在适宜的溶剂如THF中反应，得到式II-C化合物：
[0233]
[0234] 根据流程1，式I化合物可按照标准方法来制备。
[0235] 流程1
[0236]
[0237] CDI＝1，1′-羰二咪唑
[0238] CYP3A4＝细胞色素P450 3A4
[0239] DCM＝二氯甲烷
[0240] DMAP＝N，N-二甲基氨基-4-吡啶
[0241] DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺(Hünigs碱)
[0242] DMF＝二甲基甲酰胺
[0243] DMSO＝二甲基亚砜
[0244] EDAC＝盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0245] EtOH＝乙醇
[0246] HOBt＝N1-羟基苯并三唑
[0247] Me3Al＝三甲基铝
[0248] NADP＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
[0249] on＝过夜
[0250] rt＝室温
[0251] TBAF＝四正丁基氟化铵
[0252] TBD＝1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯
[0253] TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 四氟硼酸盐
[0254] TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
[0255] 与酸的相应盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法来获得，例如通过将式I化合物溶于适宜的溶剂如二 烷或THF中和加入适宜量的相应酸来获得。产物通常可以通过过滤或色谱法来分离。式I化合物向与碱的可药用盐的转化可以通过用该类碱处理该类化合物来进行。形成该类盐的一种可能方法是例如通过向化合物在适宜溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物-中的溶液中加入1/n当量的碱盐如M(OH)n(其中M＝金属或铵阳离子且n＝氢氧根阴离子的数目)和通过蒸发或冷冻干燥除去溶剂。
[0256] 式I化合物向可药用的酯的转化可以例如通过采用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷 六氟磷酸盐(BOP)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲 -四氟硼酸盐(TPTU)用适宜的醇处理分子中存在的适宜羧基来进行，或者通过与适宜的醇在酸性条件下、例如在强矿物酸如盐酸、硫酸等的存在下直接反应来进行。具有羟基的化合物可以用适宜酸通过类似方法转化成酯。
[0257] 在实施例没有对其制备进行描述的情况中，式I化合物以及所有的中间产物可以根据类似方法或按照上述方法来制备。起始材料是可自商业途径获得的、是现有技术中已知的或者可以通过本领域已知的方法或与其类似的方法来制备。
[0258] 将理解到，本发明中的通式I化合物可以在官能团上被衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0259] 如上所述，本发明的新化合物及其可药用的盐和酯具有有价值的药理学性质并且已经发现它们是GABA Aα5受体的配体。因此，本发明的化合物可单独或与其它药物联合用于治疗或预防由含有α5亚基的GABA A受体的配体调控的疾病。这些疾病包括但不限于急性和/或慢性神经学障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS造成的痴呆、精神障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺乏障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病学病症、精神病、注意缺陷/多动症、神经病性疼痛、中风、注意力障碍和认知增强的需求。
[0260] 因此，本发明还涉及包含如上所定义的化合物和可药用的载体和/或佐剂的药物组合物。
[0261] 本发明同样包括用作治疗活性物质的如上所述的化合物，尤其是用作用于治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病、特别是用于治疗或预防急性和/或慢性神经学障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS造成的痴呆、精神障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺乏障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病学病症、精神病、注意缺陷/多动症、神经病性疼痛、中风和注意力障碍或用作认知增强剂的治疗活性物质的如上所述的化合物。
[0262] 在另一项优选的实施方案中，本发明涉及治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病的方法，特别是用于治疗或预防急性和/或慢性神经学障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS造成的痴呆、精神障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺乏障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病学病症、精神病、注意缺陷/多动症、神经病性疼痛、中风和注意力障碍或用于认知增强的方法，该方法包括给人或动物施用如上文所定义的化合物。
[0263] 本发明还包括如上文所定义的化合物用于治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病、特别是用于治疗或预防急性和/或慢性神经学障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS造成的痴呆、精神障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺乏障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病学病症、精神病、注意缺陷/多动症、神经病性疼痛、中风和注意力障碍或用于认知增强的用途。
[0264] 本发明还涉及如上文所定义的化合物在制备用于治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病、特别是用于治疗或预防急性和/或慢性神经学障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS造成的痴呆、精神障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺乏障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病学病症、精神病、注意缺陷/多动症、神经病性疼痛、中风和注意力障碍的药剂中的用途或在制备认知增强剂中的用途。该类药剂包含如上文所述的化合物。
[0265] 认知障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、唐氏综合征和I型神经纤维瘤病的治疗或预防是优选的。
[0266] 特别优选的是阿尔茨海默病的治疗或预防。
[0267] 特别优选的是唐氏综合征的治疗或预防。
[0268] 特别优选的是I型神经纤维瘤病的治疗或预防。
[0269] 根据下文所给的试验对该化合物进行了研究：
[0270] 膜制备和结合试验
[0271] 通过竞争与表达复合α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体的HEK293细胞结合的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)测量了化合物对GABA A受体亚型的亲合性。
[0272] 将细胞小片混悬于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；结合试验缓冲液)中，在冰上用polytron匀化约20秒，于4℃离心4分钟(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞小片重新混悬于Krebs-tris缓冲液中，在冰上用polytron匀化约15秒。测定蛋白质(Bradford法，Bio-Rad)，制备1mL的等分试样并将其于-80℃储存。
[0273] 以200mL(96-孔板)的体积进行放射性配体结合试验，所述体积含有100mL细胞膜、[3H]氟马西尼(对α1、α2、α3亚基而言浓度为1nM，对α5亚基而言浓度为0.5nM)-3 -6 -5和10-10 x10 M范围内的受试化合物。非特异性结合通过10 M地西泮定义，通常占总结合的5％以下。对试验物进行培养以在4℃平衡1小时，采用Packard收获器过滤和用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤将其收获到GF/C uni-filters(Packard)上。干燥后，通过液体闪烁计数探测滤器截留的放射性。用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值，其是两次测定的平均值。
[0274] 在上述试验中对所附实施例的化合物进行了分析，发现优选的化合物对[3H]氟马西尼从大鼠GABA A受体的α5亚基的置换而言具有100nM或更低的Ki值。最优选的是Ki(nM)＜35的化合物。在优选的实施方案中，相对于α1、α2和α3亚基而言，本发明的化合物对α5亚基具有结合选择性。
[0275] 在下表1中显示了通过测定与表达人(h)受体的HEK293细胞的亲合力的上述试验所获得的代表性试验结果。
[0276]
[0277] 表1.
[0278] 式I化合物及其可药用的盐可用作药剂，例如以药物制剂的形式。药物组合物可以经口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，施用也可以经直肠进行，例如以栓剂的形式，或者经胃肠道外进行，例如以注射溶液剂的形式。
[0279] 式I化合物及其可药用的盐可以用制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的药学上惰性的无机或有机赋形剂进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂，例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这类赋形剂。适于软明胶胶囊的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
[0281] 适于注射溶液剂的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
[0282] 适于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0284] 本发明的化合物可以施用的剂量可在宽限度内变化，并且当然将与各具体病例中的个体需求适配。一般而言，在口服施用的情况中，每人约0.1至1000mg通式I化合物的日剂量应当是适宜的，虽然当需要时也可以超出该上限。
[0285] 下述实施例非限制性地解释说明了本发明。所有温度以摄氏度给出。
[0286] 实施例A
[0287] 以常规方式制备下述组成的片剂：
[0289] 表2：可能的片剂组成
[0290] 制备操作
[0292] 2.于50℃干燥颗粒。
[0293] 3.使颗粒通过适宜的粉碎装置。
[0294] 4.加入第5项，混合三分钟；在适宜压片机上压制。
[0295] 实施例B
[0296] 制备了下述组成的胶囊剂：
[0297]成分 mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量 200
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量 200
[0298] 表3：可能的胶囊组成
[0299] 制备操作
[0300] 1.将第1、2和3项在适宜的混合器中混合物30分钟。
[0301] 2.加入第4项，混合3分钟。
[0302] 3.填充到适宜的胶囊中。
[0303] 首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回到混合器中，向其中加入滑石粉，充分混合。用机器将混合物填充到硬明胶胶囊中。
[0304] 实施例C
[0305] 制备了下述组成的栓剂：
[0306]成分 mg/栓剂
活性物质 15
栓剂物质 1285
共计 1300
活性物质 15
栓剂物质 1285
共计 1300
[0307] 表4：可能的栓剂组成
[0308] 制备操作
[0309] 将栓剂物质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。随即，向其中加入细粉状的活性物质并将其搅拌至完全分散。将混合物倾倒入适宜尺寸的栓剂模型中，放置冷却，然后将栓剂从模具中取出并将其单独地包装到蜡纸或金属箔中。
[0310] 提供以下实施例1至53来解释说明本发明。它们不应当被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其代表。
[0311] 实施例1
[0312] 6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺
[0313]
[0314] a)5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-苯基-异 唑-4-甲酸乙酯
[0315] 根据Synthesis 1984，868-870进行制备。向5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-甲酸乙酯(10.0g，40mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(5.49g，36mmol)和咪唑(2.75g，40mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后蒸发溶剂，将残余物进行分配(乙醚/水)。然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经色谱法纯化后(硅石，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至9∶1)，得到无色油状的标题化合物(12.2g，84％)。MS：m/e+
＝362.3[M+H]。
＝362.3[M+H]。
[0316] b)[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-苯基-异 唑-4-基]-甲醇[0317] 将5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-苯基-异 唑-4-甲酸乙酯(12.2g，34mmol)溶于THF(200mL)中，加入硼氢化锂(1.47g，67mmol)，将反应混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，加入饱和塞涅特盐水溶液，将混合物搅拌1h。在萃取后处理(乙酸乙酯/乙醚)后，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经色谱法纯化(硅石，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至85∶15)，得到淡黄色油状的标题化合物(4.4g，41％)。MS：m/e＝
320.4[M+H]+。
320.4[M+H]+。
[0318] c)6-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
[0319] 将[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-苯基-异 唑-4-基]-甲醇(4.09g，12.8mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加到氢化钠混悬液(0.73g 55％在矿物油中的分散液，16.7mmol)中。于室温搅拌30min后，将混合物在冰浴上冷却，滴加6-氯烟酸甲酯(2.20g，12.8mmol)在THF(20mL)中的溶液。除去冰浴，使反应混合物达到室温，搅拌2h。用水淬灭和进行萃取后处理(乙酸乙酯/水)后，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经色谱法纯化(硅石，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至8∶2)，得到无色油状的标题化合物(2.76g，+47％)。MS：m/e＝455.4[M+H]。
[0320] d)6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺
[0321] 将三甲基铝(4.4mL 2M己烷溶液，8.8mmol)缓慢加入到异丙基胺(0.76mL，8.9mmol)在二 烷(7.5mL)中的溶液中，于室温搅拌1h。然后滴加6-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.0g，2.2mmol)在二烷(7.5mL)中的溶液。将混合物于90℃搅拌2h。冷却至室温和进行萃取后处理(乙酸乙酯/饱和塞涅特盐水溶液)后，将有机相干燥(Na2SO4)，用硅石垫过滤。蒸发溶剂，得到中间体，将其溶于四丁基氟化铵溶液(2mL 1M THF溶液)中。1h后，将反应混合物进行萃取后处理(乙酸乙酯/饱和柠檬酸水溶液)。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用HPLC纯化(Chiralpak AD，庚烷/乙醇)，得到无色油状的标题化合物(0.15g，18％)。MS：
+
m/e＝368.3[M+H]。
+
m/e＝368.3[M+H]。
[0322] 实施例2
[0323] N-(2-羟基-乙基)-6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酰胺[0324]
[0325] a)3-苯基-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸
[0326] 向5-甲基-3-苯基-异 唑-4-甲酸乙酯(2.28g，10mmol)和苯甲醛(1.01mL，10mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入乙醇钠(0.74g，11mmol)，将反应混合物在回流下加热10min。然后加入盐酸水溶液(1M，12mL)，搅拌15min后，将沉淀滤出，干燥，得到淡褐色+
固体形式的标题化合物(2.0g，71％)。MS：m/e＝292.1[M+H]。
固体形式的标题化合物(2.0g，71％)。MS：m/e＝292.1[M+H]。
[0327] b)[3-苯基-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇
[0328] 向3-苯基-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸(2.0g，6.9mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(0.95mL，6.9mmol)。然后于室温滴加氯甲酸乙酯(0.65mL，6.9mmol)。30min后，将沉淀出来的盐滤出，用少量THF洗涤。于5℃将滤液加入到硼氢化钠(0.65g，17.1mmol)在水(20mL)中的溶液中。于5℃搅拌1h后，加入氢氧化钠水溶液(2M，40mL)。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物+
(1.89g，99％)。MS：m/e＝278.1[M+H]。
(1.89g，99％)。MS：m/e＝278.1[M+H]。
[0329] c)6-[3-苯基-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
[0330] 将[3-苯基-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇(1.50g，5.4mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液在冰浴上冷却。加入氢化钠(0.28g 55％在矿物油中的分散液，6.4mmol)，将混合物搅拌30min，同时使其加温至室温。向所得混悬液中加入6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(0.93g，5.4mmol)。搅拌2h后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。蒸发有机溶剂，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经色谱法纯化(硅石，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40)，得到灰白色固体形式的标题化+合物(0.78g，35％)。MS：m/e＝413.5[M+H]。
[0331] d)6-(5-甲酰基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
[0332] 将6-[3-苯基-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(0.62g，1.5mmol)、氧化锇(VIII)溶液(0.38mL 2.5％的叔丁醇溶液，0.037mmol)、偏高碘酸钠(1.29g，6mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.14g，0.6mmol)在二 烷(13mL)和水(4.5mL)中的混合物在微波中于120℃照射10min。进行萃取后处理(乙酸乙酯/水)，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经色谱法纯化(硅石，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)，得+
到淡黄色固体形式的标题化合物(0.26g，51％)。MS：m/e＝339.3[M+H]。
到淡黄色固体形式的标题化合物(0.26g，51％)。MS：m/e＝339.3[M+H]。
[0333] e)6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
[0334] 于室温将6-(5-甲酰基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(0.25g，0.74mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用硼氢化钠(0.03g，0.74mmol)处理，搅拌1h。用柠檬酸水溶液(5mL 10％溶液)淬灭和用乙酸乙酯萃取后，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。
经色谱法纯化(硅石，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10至40∶60)，得到白色固体形式的标题化+
合物(0.22g，89％)。MS：m/e＝341.1[M+H]。
经色谱法纯化(硅石，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10至40∶60)，得到白色固体形式的标题化+
合物(0.22g，89％)。MS：m/e＝341.1[M+H]。
[0335] f)N-(2-羟基-乙基)-6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4基甲氧基)-烟酰胺[0336] 向6-(5-羟基甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(0.11g，0.32mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌的溶液中加入乙醇胺(0.03g，0.39mmol)和1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(0.03g，0.17mmol)。将反应混合物搅拌68h，吸附到硅胶上，经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至90∶10)，得到白色固体形式的标题化合物(0.10g，+85％)。MS：m/e＝370.1[M+H]。
[0337] 实施例3
[0338] (1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
[0339]
[0340] a)3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸
[0341] 向3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯(20.0g，80.2mmol)和苯甲醛(8.19mL，80.2mmol)在乙醇(113mL)中的溶液中加入乙醇钠(2.71M，32.5mL，88.3mmol)，将反应混合物在回流下加热1h。加入盐酸(1N，96.3mL)，将所得混合物用甲苯萃取。然后蒸-馏掉溶剂，得到淡黄色固体形式的标题化合物(19.1g，77％)。MS：m/e＝308.0[M-H]。
[0342] b)[3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇
[0343] 于室温向3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸(19.0g，61.4mmol)和三乙胺(8.6mL，61.4mmol)在THF(475mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(5.97mL，61.4mmol)在THF(55mL)中的溶液。在1h后，将滤出，用少量THF洗涤。将混合物加入到硼氢化钠(6.05g，154mmol)和水(55mL)的溶液中。于室温搅拌过夜后，加入氢氧化钠水溶液(1N，180mL)。用叔丁基甲基醚萃取，通过蒸馏和色谱法(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至95∶5)除去溶剂，得到淡黄色固体形式的标题化合物(11.4g，63％)。MS：m/+
e＝296.2[M+H]。
e＝296.2[M+H]。
[0344] c)6-[3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯[0345] 向氢化钠(813mg，18.6mmol)在28mL THF中的混悬液中加入[3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇(5.00g，16.9mmol)在THF(52mL)中的溶液，于室温继续搅拌1h。加入6-氯烟酸甲酯(3.26g，18.6mmol)在THF(52mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌3h。然后小心地加入水(50mL)，然后加入饱和氯化铵溶液(150mL)和水(100mL)。用乙酸乙酯萃取和经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至1∶1)，+
得到白色固体形式的标题化合物(3.88g，94％)。MS：m/e＝431.3[M+H]。
得到白色固体形式的标题化合物(3.88g，94％)。MS：m/e＝431.3[M+H]。
[0346] d)6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
[0347] 将6-[3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(3.88g，9.01mmol)、氧化锇(VIII)(57.3mg，0.23mmol)、偏高碘酸钠(7.71g，36.1mmol)、苄基三乙基氯化铵(838mg，3.61mmol)在二 烷(60mL)和水(20mL)中的混合物在微波中在120℃下加热15min。然后向反应混合物中加入水，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物蒸发，用色谱法对残余物进行纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至2∶3)，+
得到灰白色固体形式的标题化合物(2.51g，78％)。MS：m/e＝357.2[M+H]。
得到灰白色固体形式的标题化合物(2.51g，78％)。MS：m/e＝357.2[M+H]。
[0348] e)6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
[0349] 将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(2.50g，7.02mmol)和硼氢化钠(553mg，14.0mmol)在甲醇(125mL)中于室温搅拌2h。加入10％柠檬酸水溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取，得到白色固体形式的6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基+
甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(2.60g，定量的)。MS：m/e＝359.2[M+H]。
甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(2.60g，定量的)。MS：m/e＝359.2[M+H]。
[0350] f)6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸
[0351] 向在THF(6.25mL)、甲醇(1.75mL)和水(6.25mL)中的6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.00g，2.79mmol)中加入氢氧化锂(136mg，5.58mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入氢氯化物水溶液(1N，100mL)，用乙酸乙酯+
萃取，得到白色固体形式的标题化合物(1.00g，100％)。MS：m/e＝345.2[M+H]。
萃取，得到白色固体形式的标题化合物(1.00g，100％)。MS：m/e＝345.2[M+H]。
[0352] g)(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
[0353] 向6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(250mg，0.73mmol)在THF(6.6mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(113mg，0.73mmol)、N-乙基二异丙基胺(317ul，1.82mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(142mg，0.73mmol)和硫吗啉1，1-二氧化物(98.1mg，0.73mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将混合物进行蒸发，然后经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)，+
得到白色固体形式的标题化合物(0.27g，80％)。MS：m/e＝462.3[M+H]。
得到白色固体形式的标题化合物(0.27g，80％)。MS：m/e＝462.3[M+H]。
[0354] 实施例4
[0355] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺[0356]
[0357] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，418μL，0.84mmol)加入到异丙基胺(49.6mg，0.84mmol)在二 烷(3.75mL)中的溶液中。于50℃1h后加入在二 烷(3.75mL)中的
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(75.0mg，0.21mmol)。
将反应混合物于85℃搅拌过夜。再次加入三甲基铝的甲苯溶液(2M，418μL，0.84mmol)和异丙基胺(49.6mg，0.84mmol)，于85℃继续搅拌3h。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1至7∶3)，得到白色固体形式的标题化合物(32mg，+
39％)。MS：m/e＝386.2[M+H]。
6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(75.0mg，0.21mmol)。
将反应混合物于85℃搅拌过夜。再次加入三甲基铝的甲苯溶液(2M，418μL，0.84mmol)和异丙基胺(49.6mg，0.84mmol)，于85℃继续搅拌3h。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1至7∶3)，得到白色固体形式的标题化合物(32mg，+
39％)。MS：m/e＝386.2[M+H]。
[0358] 实施例5
[0359] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
[0360]
[0361] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，418μL，0.84mmol)加入到4-氨基四氢吡喃(87.2mg，0.84mmol)在二 烷(3.75mL)中的溶液中。于50℃1h后加入在二 烷(3.75mL)中的6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(75.0mg，0.21mmol)。将反应混合物于85℃搅拌过夜。再次加入三甲基铝的甲苯溶液(2M的甲苯溶液，418μL，0.84mmol)和4-氨基四氢吡喃(87.2mg，0.84mmol)，于85℃继续搅拌3h。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(Isolute SPE快速NH2柱，乙酸乙酯∶庚烷＝+
1∶1至9∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(24mg，27％)。MS：m/e＝428.2[M+H]。
1∶1至9∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(24mg，27％)。MS：m/e＝428.2[M+H]。
[0362] 实施例6
[0363] N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
[0364]
[0365] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，418μL，0.84mmol)加入到氨基甲基环丙烷(61.3mg，0.84mmol)在二 烷(3.75mL)中的溶液中。于50℃1h后加入在二 烷(3.75mL)中的6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(75.0mg，0.21mmol)。将反应混合物于85℃搅拌过夜。再次加入三甲基铝的甲苯溶液(2M的甲苯溶液，418μL，0.84mmol)，于85℃继续搅拌3h。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝4∶6至8∶2)，得到淡黄色固体形式的标题化合物(30mg，
36％)。MS：m/e＝398.2[M+H]+。
36％)。MS：m/e＝398.2[M+H]+。
[0366] 实施例7
[0367] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
[0368]
[0369] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，418μL，0.84mmol)加入到2，2，2-三氟乙基胺(84.5mg，0.84mmol)在二 烷(3.75mL)中的溶液中。于50℃1h后加入在二 烷(3.75mL)中的6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(75mg，0.21mmol)。将反应混合物于85℃搅拌过夜。再次加入三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，
418μL，0.84mmol)，于85℃继续搅拌3h。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝4∶6至6∶4和硅石，二氯甲烷-甲醇98∶2至95∶5)，得到白+
色固体形式的标题化合物(70mg，78％)。MS：m/e＝426.2[M+H]。
418μL，0.84mmol)，于85℃继续搅拌3h。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝4∶6至6∶4和硅石，二氯甲烷-甲醇98∶2至95∶5)，得到白+
色固体形式的标题化合物(70mg，78％)。MS：m/e＝426.2[M+H]。
[0370] 实施例8
[0371] N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺[0372]
[0373] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.51mL，1.00mmol)加入到环丙基胺(71.9μL，1.00mmol)在二 烷(4.0mL)中的溶液中。于50℃搅拌45min后，加入6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(90mg，0.25mmol)在二 烷(4.0mL)中的溶液，于85℃继续搅拌过夜。通过蒸馏除去二 烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅-
石，乙酸乙酯)，得到淡棕色固体形式的标题化合物(40mg，42％)。MS：m/e＝382.1[M-H]。
石，乙酸乙酯)，得到淡棕色固体形式的标题化合物(40mg，42％)。MS：m/e＝382.1[M-H]。
[0374] 实施例9
[0375] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺
[0376]
[0377] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.51mL，1.00mmol)加入到2-甲氧基乙基胺(88.0μL，1.00mmol)在二 烷(4mL)中的溶液中。于50℃搅拌45min后，加入6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(90.0mg，0.25mmol)在二 烷(4mL)中的溶液，于85℃继续搅拌过夜。通过蒸馏除去二 烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯)，得到白色固体形式的标题化合物(16.1mg，16％)。MS：m/e-
＝400.0[M-H]。
＝400.0[M-H]。
[0378] 实施例10
[0379] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
[0380]
[0381] 将N-乙基二异丙基胺(177μL，1.02mmol)加入到6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.29mmol)、反式-2-氨基环戊醇HCl(41.1mg，0.29mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(45.3mg，0.29mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二亚胺(56.7mg，0.29mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶甲醇＝-
100∶0至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(74mg，60％)。MS：m/e＝426.1[M-H]。
100∶0至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(74mg，60％)。MS：m/e＝426.1[M-H]。
[0382] 实施例11
[0383] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺
[0384]
[0385] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.56mL，1.12mmol)加入到1，1，1-三氟-异丙基胺(129mg，1.12mmol)在二 烷(5mL)中的溶液中。于50℃搅拌1h后，向反应混合物中加入6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.28mmol)在二 烷(5mL)中的溶液，于85℃继续搅拌过夜。通过蒸馏除去二 烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3至3∶2)，得到白色固体形式的标题化合物-(80mg，65％)。MS：m/e＝438.1[M-H]
[0386] 实施例12
[0387] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
[0388]
[0389] 向6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.58mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(90.8mg，0.58mmol)、N-乙基二异丙基胺(254μL，1.45mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(114mg，0.58mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(53.4mg，0.58mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。进行色谱法(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝0∶100至95∶5)，得到无色油状的标题化合物(160mg，66％)。MS：m/e＝416.2[M+H]+。
[0390] 实施例13
[0391] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺
[0392]
[0393] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.84mL，1.67mmol)加入到2，2，3，3，3-五氟丙基胺(121μL，1.12mmol)在二 烷(4mL)中的溶液中。于50℃搅拌45min后，加入6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.28mmol)在二 烷(4mL)中的溶液，于85℃继续搅拌过夜。通过蒸馏除去二 烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(103mg，77％)。
MS：m/e＝474.2[M-H]-。
MS：m/e＝474.2[M-H]-。
[0394] 实施例14
[0395] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺
[0396]
[0397] 于0℃将1-羟基苯并三唑水合物(45.3mg，0.29mmol)、N-乙基二异丙基胺(253μL，1.45mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二亚胺(56.7mg，0.29mmol)加入到6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，
0.29mmol)和(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(34.0μL，0.35mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。用1N盐酸水溶液/乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1至100∶0)，得到白色固体形式的标题化合物(60mg，50％)。MS：m/e-
＝414.2[M-H]。
0.29mmol)和(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(34.0μL，0.35mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。用1N盐酸水溶液/乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1至100∶0)，得到白色固体形式的标题化合物(60mg，50％)。MS：m/e-
＝414.2[M-H]。
[0398] 实施例15
[0399] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺
[0400]
[0401] 于0℃将1-羟基苯并三唑水合物(45.3mg，0.29mmol)、N-乙基二异丙基胺(253μL，1.45mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二亚胺(56.7mg，0.29mmol)加入到6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，
0.29mmol)和(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(34.0μL，0.35mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。用1N盐酸水溶液/乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝0∶100至100∶0)，得到白色固体形式的标题化合物(75mg，62％)。MS：
-
m/e＝414.2[M-H]。
0.29mmol)和(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(34.0μL，0.35mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。用1N盐酸水溶液/乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝0∶100至100∶0)，得到白色固体形式的标题化合物(75mg，62％)。MS：
-
m/e＝414.2[M-H]。
[0402] 实施例16
[0403] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺
[0404]
[0405] 向6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.29mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(45.3mg，0.29mmol)、N-乙基二异丙基胺(127μL，0.73mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(56.7mg，0.29mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(28.2mg，0.29mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1至9∶1)，得到白色固体形式+
的标题化合物(70mg，57％)。MS：m/e＝424.2[M+H]。
的标题化合物(70mg，57％)。MS：m/e＝424.2[M+H]。
[0406] 实施例17
[0407] 6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-烟酰胺
[0408]
[0409] 向6-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.29mmol)在DMF(3.3mL)中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(58.2mg，0.35mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h。然后于室温加入3-甲基-3-氧杂环丁胺(27.8mg，0.32mmol)，将混合物搅拌过夜。用水/乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至
1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(10mg，8％)。MS：m/e＝414.2[M+H]+。
1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(10mg，8％)。MS：m/e＝414.2[M+H]+。
[0410] 实施例18
[0411] {6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)-甲酮
[0412]
[0413] 将{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)-甲酮(44.5mg，0.096mmol)在DMSO(2mL)中的溶液加入到+
CYP3A4(800nmol))和NADP在总体积为1000mL的反应缓冲液(823mL0.1M K 磷酸盐缓冲液pH 7.4，50mL 1M柠檬酸钠，10mL 1M氯化镁，2.5mL 20mM NADP)中的混悬液中。将混合物在
2L带挡板的Erlenmeyer烧瓶中于27℃以220rpm振摇4h，此时底物∶产物的比例(3h时为
12∶8，4h时为11∶9)几乎保持恒定(反应监测：将0.2mL混悬液用0.2mL乙腈处理，在
13,200rpm下离心2min，通过HPLC对上清液进行分析)。将混悬液(1000mL)用2L乙酸乙酯萃取。蒸馏掉溶剂，将残余物溶于100mL水中。将其应用到10g的反相C18柱上，用乙腈的水溶液(15mL等分试样)的不连续梯度洗脱。酌情汇集在35％MeCN时洗脱的含有代谢产物的级分，在用旋转蒸发除去有机溶剂后，将其冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合-
物(8.4mg，18％)。MS：m/e＝536.1[M+CH3COO]。
CYP3A4(800nmol))和NADP在总体积为1000mL的反应缓冲液(823mL0.1M K 磷酸盐缓冲液pH 7.4，50mL 1M柠檬酸钠，10mL 1M氯化镁，2.5mL 20mM NADP)中的混悬液中。将混合物在
2L带挡板的Erlenmeyer烧瓶中于27℃以220rpm振摇4h，此时底物∶产物的比例(3h时为
12∶8，4h时为11∶9)几乎保持恒定(反应监测：将0.2mL混悬液用0.2mL乙腈处理，在
13,200rpm下离心2min，通过HPLC对上清液进行分析)。将混悬液(1000mL)用2L乙酸乙酯萃取。蒸馏掉溶剂，将残余物溶于100mL水中。将其应用到10g的反相C18柱上，用乙腈的水溶液(15mL等分试样)的不连续梯度洗脱。酌情汇集在35％MeCN时洗脱的含有代谢产物的级分，在用旋转蒸发除去有机溶剂后，将其冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合-
物(8.4mg，18％)。MS：m/e＝536.1[M+CH3COO]。
[0414] 实施例19
[0415] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺[0416]
[0417] 如实施例18所述，用CYP 3A4进行6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺(47mg，0.12mmol)的生物转化。将残余物经色谱法纯化(硅+石，二氯甲烷)，得到白色固体形式的标题化合物(8.5mg，49％)。MS：m/e＝402.2[M+H]。
[0418] 实施例20
[0419] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺[0420]
[0421] a)3-(4-氯-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸
[0422] 向3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯(9.6g，36.1mmol)和苯甲醛(3.69mL，36.1mmol)在乙醇(54mL)中的搅拌的溶液中加入乙醇钠(2.71M，14.6mL，39.7mmol)，将反应物在回流下加热10min。加入盐酸(1N，43.4mL)，然后将所得混合物用二氯甲烷研磨，过滤，得到淡黄色固体形式的标题化合物(6.21g，53％)。MS：m/e＝-
324.1[M-H]。
324.1[M-H]。
[0423] b)[3-(4-氯-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇
[0424] 于室温向3-(4-氯-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸(6.0g，18.4mmol)和三乙胺(2.58mL，18.4mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(1.8mL，18.4mmol)在THF(17.4mL)中的溶液。在1h后，将三乙胺盐酸盐滤出并用少量THF洗涤。然后将溶液加入到硼氢化钠(1.82g，46.1mmol)在水(18mL)中的溶液中。于室温搅拌过夜后，加入氢氧化钠溶液(1N)。用叔丁基甲基醚萃取，进行色谱法(硅石，二氯甲烷)，得到白色固体形式的标题化合物(4.52g，79％)。MS：m/e＝369.9[M+OAc]-。
[0425] c)6-[3-(4-氯-苯基)-5-(([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯[0426] 于0℃ 向氢 化钠 (2.64g，60.5mmol)在THF(100mL)中的 混 悬液 中加 入[3-(4-氯-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇(17.2g，55.0mmol)在THF(185mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌60min。于0℃加入6-氯烟酸甲酯(10.6g，60.5mmol)在THF(185mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌2h，用乙酸乙酯/氯化铵水溶液和乙酸乙酯/盐水对产物进行萃取。进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷2∶8至7∶3)，得到白色固体形式的标题化合物(15.6g，64％)。MS：m/e(％)＝446(0.7，M+)，309(47)，
294(28)，240(26)，131(100)，103(51)。
294(28)，240(26)，131(100)，103(51)。
[0427] d)6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲酰基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
[0428] 将6-[3-(4-氯-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(6.35g，14.2mm0l)用在二 烷(140mL)和水(47mL)中的氧化锇(VIII)(90.3mg，
355μmol)、偏高碘酸钠(12.2g，56.8mmol)和苄基三乙基氯化铵(1.32mg，5.68mmol)处理。
将混合物在微波中于120℃加热35min。用乙酸乙酯/水萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷1∶9至1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(3.43g，65％)。MS：m/e＝+
373.1[M+H]。
355μmol)、偏高碘酸钠(12.2g，56.8mmol)和苄基三乙基氯化铵(1.32mg，5.68mmol)处理。
将混合物在微波中于120℃加热35min。用乙酸乙酯/水萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷1∶9至1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(3.43g，65％)。MS：m/e＝+
373.1[M+H]。
[0429] e)6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
[0430] 将硼氢化钠(719mg，18.2mmol)分批加入到6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲酰基-异唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(3.4g，9.12mmol)在甲醇(170mL)中的溶液中。于室温搅拌1h后，加入柠檬酸溶液(10％的水溶液)。用乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶9至1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(3.11g，91％)。MS：m/e＝+375.1[M+H]。
[0431] f)6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸
[0432] 于室温将在THF(20mL)、甲醇(5.2mL)和水(19mL)中的6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(3.0g，8.0mmol)用氢氧化锂单水合物(678mg，16.0mmol)处理8h。向反应混合物中加入盐酸(1N，25mL)和水(200mL)。将沉淀滤出并用水和乙酸乙酯进行洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(2.67g，93％)。MS：m/e＝
359.0[M-H]-。
359.0[M-H]-。
[0433] g)6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺[0434] 于0℃向6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.28mmol)和环丙基胺(16.1mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(43.3mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙基胺(121μL，0.69mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(54.2mg，0.28mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶6至1∶0)，得-
到白色固体形式的标题化合物(95.2mg，86％)。MS：m/e＝398.0[M-H]。
到白色固体形式的标题化合物(95.2mg，86％)。MS：m/e＝398.0[M-H]。
[0435] 实施例21
[0436] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
[0437]
[0438] 于0℃向6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.28mmol)和2，2，2-三氟乙基胺(38.3mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(43.3mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙基胺(121μL，0.69mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(54.2mg，0.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶9-
至1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(81mg，66％)。MS：m/e＝440.1[M-H]。
至1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(81mg，66％)。MS：m/e＝440.1[M-H]。
[0439] 实施例22
[0440] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N，N-二甲基-烟酰胺
[0441]
[0442] 于0℃向6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.28mmol)和盐酸二甲基胺(23.1mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(43.3mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙基胺(170μL，0.97mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(54.2mg，0.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝4∶6至1∶0)，-
得到白色固体形式的标题化合物(66mg，61％)。MS：m/e＝446.3[M+OAc]。
得到白色固体形式的标题化合物(66mg，61％)。MS：m/e＝446.3[M+OAc]。
[0443] 实施例23
[0444] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
[0445]
[0446] 于0℃向6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.28mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(25.5mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(43.3mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙基胺(121μL，0.69mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(54.2mg，0.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝-
99∶1至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(91mg，76％)。MS：m/e＝430.1[M-H]。
99∶1至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(91mg，76％)。MS：m/e＝430.1[M-H]。
[0447] 实施例24
[0448] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺
[0449]
[0450] 于0℃向6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.28mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(26.9mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(43.3mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙基胺(121μL，0.69mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(54.2mg，0.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝
99∶1至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(101mg，83％)。MS：m/e＝440.2[M+H]+。
99∶1至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(101mg，83％)。MS：m/e＝440.2[M+H]+。
[0451] 实施例25
[0452] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([S]-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺
[0453]
[0454] 于0℃向6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.28mmol)和L-2，2，2-三氟-1-(甲基)乙基胺(32mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(43.3mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙基胺(121μL，0.69mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(54.2mg，0.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝2∶8至1∶0，然后硅石，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(75mg，60％)。MS：m/e＝454.1[M-H]-。
[0455] 实施例26
[0456] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
[0457]
[0458] a)6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1S，2S]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺和6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1R，2R]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
[0459] 于0℃向6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(300mg，0.83mmol)和反式-2-氨基环戊醇盐酸盐(118mg，0.83mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入
1-羟基苯并三唑水合物(130mg，0.83mmol)、N-乙基二异丙基胺(509μL，2.91mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(163mg，0.83mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(230mg，62％)。MS：m/e＝442.2[M-H]-。
1-羟基苯并三唑水合物(130mg，0.83mmol)、N-乙基二异丙基胺(509μL，2.91mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(163mg，0.83mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(230mg，62％)。MS：m/e＝442.2[M-H]-。
[0460] b)6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
[0461] 将6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1S，2S]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺和6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1R，2R]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺(230mg)用手性HPLC进行分离(ChiralpakAD，异丙醇∶庚烷＝30∶70)，得到无色油状的6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1S，2S]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-N-([1R，2R]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺(110mg，(-)-对映异构体，第一-
批洗脱)。MS：m/e＝442.2[M-H]。
批洗脱)。MS：m/e＝442.2[M-H]。
[0462] 实施例27
[0463] 6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1R，2R]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1S，2S]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
[0464]
[0465] 将6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1S，2S]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺和6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1R，2R]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺(230mg)用手性HPLC进行分离(Chiralpak AD，异丙醇∶庚烷＝30∶70)，得到无色油状的6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([1S，2S]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-N-([1R，2R]-2-羟基-环戊基)-烟酰胺(110mg，(+)-对映异构体，第二-
批洗脱)。MS：m/e＝442.2[M-H]。
批洗脱)。MS：m/e＝442.2[M-H]。
[0466] 实施例28
[0467] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
[0468]
[0469] a)3-(3，4-二氟-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸
[0470] 向3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯(50g，187mmol)和苯甲醛(19.1mL，187mmol)在乙醇(280mL)中的搅拌的溶液中加入乙醇钠(2.71M，75.8mL，206mmol)，将反应物在回流下搅拌1h。加入盐酸(1N，225mL)，然后将所得混合物用二氯甲+
烷研磨，过滤，得到淡黄色固体形式的标题化合物(53.5g，87％)。MS：m/e＝328.3[M+H]。
烷研磨，过滤，得到淡黄色固体形式的标题化合物(53.5g，87％)。MS：m/e＝328.3[M+H]。
[0471] b)[3-(3，4-二氟-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇
[0472] 于室温向3-(3，4-二氟-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸(18g，55.0mmol)和三乙胺(7.7mL，55.0mmol)在THF(450mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(5.35mL，55.0mmol)在THF(52mL)中的溶液。1h滤出三乙胺盐酸盐并用少量THF洗涤。将溶液加入到硼氢化钠(5.42g，138mmol)在水(52mL)中的溶液中。将混合物于室温搅拌过夜。加入氢氧化钠溶液(1N，180mL)。用叔丁基甲基醚萃取，进行色谱法(硅石，二氯甲烷)，+
得到淡绿色固体形式的标题化合物(12.6g，73％)。MS：m/e＝314.2[M+H]。
得到淡绿色固体形式的标题化合物(12.6g，73％)。MS：m/e＝314.2[M+H]。
[0473] c)6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
[0474] 于室温向氢化钠(1.23mg，28.1mmol)在45mL THF中的溶液中加入[3-(3，4-二氟-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇(8.0g，25.5mmol)在THF(84mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1h。加入6-氯烟酸甲酯(4.92g，28.1mmol)在THF(84mL)中的溶液。将反应物于室温搅拌3h，加入水(150mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)。用乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至2∶3)，得到黄色固体形式的-标题化合物(9.24g，81％)。MS：m/e＝507.1[M+CH3COO]。
[0475] d)6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲酰基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯[0476] 将在二 烷(75mL)和水(25mL)中的6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(5.0g，11.2mmol)、氧化锇(VIII)(70.9mg，0.28mmol)、偏高碘酸钠(9.54mg，44.6mmol)、苄基三乙基氯化铵(1.04mg，4.46mmol)在微波中于120℃加热15min。加入水，用乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝+
1∶4至1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(2.54g，61％)。MS：m/e＝375.1[M+H]。
1∶4至1∶1)，得到白色固体形式的标题化合物(2.54g，61％)。MS：m/e＝375.1[M+H]。
[0477] e)6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯[0478] 将在甲醇(125mL)中的6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲酰基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(3.50g，9.35mmol)于室温用硼氢化钠(737mg，18.7mmol)处理30min。加入柠檬酸水溶液(10％，300mL)，用乙酸乙酯萃取，得到白色固体形式的标题化合物(3.0g，+85％)。MS：m/e＝377.2[M+H]。
[0479] f)6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
[0480] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，798ul，1.60mmol)加入到异丙基胺(63.2mg，1.06mmol)在二 烷(5mL)中的溶液中。于50℃1h后加入在二 烷(5mL)中的6-[3-(3，
4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)。将反应混合物于85℃搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3至7∶3)，得到淡褐色固体形式的标题化合物(30mg，28％)。MS：m/e＝+
404.3[M+H]。
4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)。将反应混合物于85℃搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3至7∶3)，得到淡褐色固体形式的标题化合物(30mg，28％)。MS：m/e＝+
404.3[M+H]。
[0481] 实施例29
[0482] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
[0483]
[0484] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，532μL，1.06mmol)加入到4-氨基四氢吡喃(111mg，1.06mmol)在二 烷(5mL)中的溶液中。于50℃1h后加入在二 烷(5mL)中的6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)。将反应混合物于85℃搅拌过夜。再次加入三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，
500μL，1.0mmol)，于85℃继续搅拌3h。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(60mg，50％)。
+
MS：m/e＝446.4[M+H]。
500μL，1.0mmol)，于85℃继续搅拌3h。通过蒸馏除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(60mg，50％)。
+
MS：m/e＝446.4[M+H]。
[0485] 实施例30
[0486] N-环丙基甲基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
[0487]
[0488] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.8mL，1.60mmol)加入到氨基甲基环丙烷(78mg，1.06mmol)在二 烷(5mL)中的溶液中。将混合物于50℃搅拌1h。然后加入6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)在二 烷(5mL)中的溶液。将反应混合物于85℃搅拌过夜。通过蒸馏除去二烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3至3∶2)，得到无色油状+
的标题化合物(30mg，27％)。MS：m/e＝416.2[M+H]。
的标题化合物(30mg，27％)。MS：m/e＝416.2[M+H]。
[0489] 实施例31
[0490] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
[0491]
[0492] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.8mL，1.60mmol)加入到2，2，2，-三氟乙基胺(108mg，1.06mmol)在二 烷(5mL)中的溶液中。将混合物于50℃搅拌1h。然后加入6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)在二 烷(5mL)中的溶液。将反应混合物于85℃搅拌过夜。通过蒸馏除去二烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3至3∶2)，得到白色固体+
形式的标题化合物(70mg，59％)。MS：m/e＝444.2[M+H]。
形式的标题化合物(70mg，59％)。MS：m/e＝444.2[M+H]。
[0493] 实施例32
[0494] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺
[0495]
[0496] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.8mL，1.60mmol)加入到1，1，1-三氟-异丙基胺(123mg，1.06mmol)在二 烷(5mL)中的溶液中。将混合物于50℃搅拌1h。然后加入6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)在二 烷(5mL)中的溶液。将反应混合物于85℃搅拌过夜。通过蒸馏除去二烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯-庚烷＝2∶3至3∶2)，得到淡褐色固+
体形式的标题化合物(65mg，53％)。MS：m/e＝458.1[M+H]。
体形式的标题化合物(65mg，53％)。MS：m/e＝458.1[M+H]。
[0497] 实施例33
[0498] N-环丙基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
[0499]
[0500] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.8mL，1.60mmol)加入到环丙基胺(62.0mg，1.06mmol)在二 烷(5mL)中的溶液中。将混合物于50℃搅拌1h。
[0501] 然后加入6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)在二 烷(5mL)中的溶液。将反应混合物于85℃搅拌过夜。通过蒸馏除去二 烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝8∶2至1∶0)，得到无色油状的标题化合物(27mg，25％)。MS：m/e＝402.3[M+H]+。
[0502] 实施例34
[0503] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
[0504]
[0505] a)6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸
[0506] 将在THF(6.25mL)、甲醇(1.75mL)和水(6.25mL)中的6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.00g，2.66mmol)于室温用氢氧化锂(130mg，5.31mmol)处理过夜。加入氢氯化物水溶液(1N，100mL)，用乙酸乙酯萃取，得到-白色固体形式的标题化合物(850mg，88％)。MS：m/e＝361.1[M-H]。
[0507] b)6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
[0508] 向6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.58mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(86.3mg，0.55mmol)、N-乙基二异丙基胺(241μL，1.38mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(108mg，0.55mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(50.7mg，0.55mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。进行色谱法(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝0∶100至95∶5)，得到无色油状的+
标题化合物(120mg，50％)。MS：m/e ＝434.4[M+H]。
标题化合物(120mg，50％)。MS：m/e ＝434.4[M+H]。
[0509] 实施例35
[0510] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺
[0511]
[0512] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.80mL，1.60mmol)加入到2，2，3，3，3-五氟丙基胺(116μL，1.10mmol)在二 烷(4mL)中的溶液中。将混合物于50℃搅拌45min。然后加入6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)在二 烷(4mL)中的溶液，将反应混合物于85℃搅拌过夜。通过蒸馏除去二烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)，得到白色固体形式的标-
题化合物(96mg，73％)。MS：m/e＝492.1[M-H]。
题化合物(96mg，73％)。MS：m/e＝492.1[M-H]。
[0513] 实施例36
[0514] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺
[0515]
[0516] 将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，0.80mL，1.60mmol)加入到2-甲氧基乙基胺(93.3μL，1.06mmol)在二 烷(4mL)中的溶液中。将混合物于50℃搅拌45min。然后加入6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)在二 烷(4mL)中的溶液，将反应混合物于85℃搅拌过夜。通过蒸馏除去二烷。将剩余的物质经色谱法纯化(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3至1∶0)，得到白色固体-
形式的标题化合物(14mg，13％)。MS：m/e＝418.2[M-H]。
形式的标题化合物(14mg，13％)。MS：m/e＝418.2[M-H]。
[0517] 实施例37
[0518] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([R]-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺
[0519]
[0520] 于0℃将1-羟基苯并三唑水合物(43.1mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙基胺(241μL，1.38mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二亚胺(54.0mg，0.28mmol)加入到6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.28mmol)和[R]-(-)-2-氨基-1-丁醇(32.4μL，0.33mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入盐酸水溶液(1N，10mL)，用乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝0∶1至1∶0)，得到白色固体形式的标题化合物(45mg，
38％)。MS：m/e＝434.4[M+H]+。
38％)。MS：m/e＝434.4[M+H]+。
[0521] 实施例38
[0522] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-([S]-1-羟基甲基-丙基)-烟酰胺
[0523]
[0524] 于0℃将1-羟基苯并三唑水合物(43.1mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙基胺(241μL，1.38mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二亚胺(54.0mg，0.28mmol)加入到6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.29mmol)和[S]-(+)-2-氨基-1-丁醇(32.3μL，0.33mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入盐酸水溶液(1N，10mL)，用乙酸乙酯萃取，进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝0∶1至1∶0)，得到褐色固体形式的标题化合物(73mg，+
61％)。MS：m/e＝434.4[M+H]。
61％)。MS：m/e＝434.4[M+H]。
[0525] 实施例39
[0526] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺
[0527]
[0528] 向6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.28mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(43.1mg，0.28mmol)，N-乙基二异丙基胺(120μL，0.69mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(54.0mg，0.28mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(26.8mg，0.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1至9)，得到无色油状的标题化合物(3.5mg，3％)。MS：m/e＝442.2[M+H]+。
[0529] 实施例40
[0530] N-叔丁基-6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
[0531]
[0532] 将在二 烷(7.5mL)中的三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，798μL，1.6mmol)加入到叔丁基胺(174μL，1.6mmol)中，将混合物于50℃搅拌1h。加入在二 烷(7.5mL)中的6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(150mg，0.4mmol)，于85℃继续搅拌过夜。进行色谱法(硅石，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至1∶1)，得到无色固体形式的标题化合物(20mg，13％)。MS：m/e＝416.4[M-H]-。
[0533] 实施例41
[0534] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-吗啉-4-基-烟酰胺
[0535]
[0536] 于室温将1-羟基苯并三唑水合物(64.7mg，0.41mmol)、N-乙基二异丙基胺(181ul，1.04mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(81mg，0.41mmol)加入到6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(150mg，0.41mmol)和4-氨基吗啉(41.5μL，0.41mmol)在THF(15mL)中的混合物中。在搅拌过夜后，通过蒸馏除去溶剂，将残余物经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2至-
95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(130mg，70％)。MS：m/e＝445.2[M-H]。
95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(130mg，70％)。MS：m/e＝445.2[M-H]。
[0537] 实施例42
[0538] 6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺
[0539]
[0540] 于室温将1-羟基苯并三唑水合物(64.7mg；0.41mmol)、N-乙基二异丙基胺(181μL，1.04mmol)和盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(81mg，0.41mmol)加入到6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(150mg，0.41mmol)和1-氨基吡咯烷(51.8mg，0.41mmol)在THF(15mL)中的混合物中。在搅拌过夜后，通过蒸馏除去溶剂，将残余物经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2至
95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(150mg，84％)。MS：m/e＝429.1[M-H]-。
95∶5)，得到白色固体形式的标题化合物(150mg，84％)。MS：m/e＝429.1[M-H]-。
[0541] 实施例43
[0542] (1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
[0543]
[0544] a)5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-甲酸乙酯
[0545] 于室温历经15分钟向N-氯琥珀酰亚胺(46.58g，349mmol)在氯仿(211mL)和吡啶(2.8mL，35mmol)中的溶液中加入吡啶-2-甲醛肟(42.6g，349mmol)在氯仿(1090mL)中的溶液。将反应混合物于50℃搅拌3h，然后冷却至室温。历经15分钟向反应混合物中加入(E)-3-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸乙酯(63.9g，349mmol)在氯仿(42mL)中的溶液，然后将其再加热至50℃，历经1h滴加三乙胺(48.6mL，349mmol)在氯仿(42mL)中的溶液。于50℃搅拌1h后，将反应混合物冷却至室温，然后倾倒到冰水(2L)上。进行萃取后处理，然后用硫酸钠干燥，过滤，蒸发有机溶剂，得到深褐色的油状物。经色谱法纯化(硅石，庚烷∶AcOEt＝80∶20至50∶50)，得到黄色油状的标题化合物(8.7g，11％)。MS：m/e＝+
233.3[M+H]。
233.3[M+H]。
[0546] b)3-吡啶-2-基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸
[0547] 向5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-甲酸乙酯(3.0g，13mmol)和苯甲醛(1.32mL，13mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入乙醇钠(0.97g，14mmol)，将反应混合物在回流下搅拌40min。加入盐酸水溶液(1M，14mL)，继续搅拌15min。将沉淀滤出，干燥，得到-灰白色固体形式的标题化合物(2.3g，61％)。MS：m/e＝290.9[M-H]。
[0548] c)[3-吡啶-2-基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇
[0549] 于室温向3-吡啶-2-基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸(1.1g，4mmol)和三乙胺(0.53mL，4mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(0.36mL，4mmol)在THF(15mL)中的溶液。在1h后，将三乙胺盐酸盐滤出，用少量THF洗涤。将滤液加入到硼氢化钠(0.36g，10mmol)在水(10mL)中的溶液中。于5℃搅拌1h后，加入氢氧化钠水溶液(2M，22mL)。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，然后用二异丙基醚研磨，得到白色固体形式的标题化合物(0.76g，72％)。MS：m/e＝279.2[M+H]+。
[0550] d)6-[3-吡啶-2-基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟腈
[0551] 向[3-吡啶-2-基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇(1.5g，5mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入6-氯-3-吡啶-甲腈(0.82g，6mmol)和氢化钠(0.26g 55％在矿物油中的分散液，6mmol)。将混合物于70℃搅拌3h。然后将温度升至90℃达1h。在蒸发溶剂后，将残余物进行分配(乙酸乙酯/盐水)，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发溶剂，然后用二异丙基醚研磨，得到淡褐色固体形式的标题化合物(1.8g，88％)。MS：m/e＝+381.3[M+H]。
[0552] e)6-(5-甲酰基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟腈
[0553] 将6-[3-吡啶-2-基-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟腈(0.57g，2mmol)、氧化锇(VIII)溶液(0.38mL 2.5％叔-丁醇溶液，0.04mmol)、偏高碘酸钠(1.29g，
6mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.14g，0.6mmol)在二 烷(13mL)和水(4.5mL)中的混合物在微波中于120℃加热45分钟后。萃进行取后处理(乙酸乙酯/水)，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤。蒸发溶剂，将残余物用二异丙基醚研磨，得到白色固体形式的标题化合物+
(0.23g，51％)。MS：m/e＝307.2[M+H]。
6mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.14g，0.6mmol)在二 烷(13mL)和水(4.5mL)中的混合物在微波中于120℃加热45分钟后。萃进行取后处理(乙酸乙酯/水)，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤。蒸发溶剂，将残余物用二异丙基醚研磨，得到白色固体形式的标题化合物+
(0.23g，51％)。MS：m/e＝307.2[M+H]。
[0554] f)6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟腈
[0555] 将6-(5-甲酰基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟腈(0.77g，2.5mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液在冰浴上冷却，用硼氢化钠(0.29g，7.7mmol)处理。使反应混合物达到室温，搅拌72h。加入另外的硼氢化钠(0.29g，7.7mmol)，于室温继续搅拌3h。用甲醇淬灭后，蒸发出所有的挥发性组分。将残余物进行分配(乙酸乙酯/盐水)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到褐色固体形式的标题化合物(0.73g，94％)。MS：m/e＝+309.2[M+H]。
[0556] g)6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸
[0557] 将6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟腈(0.88g，2.9mmol)溶于乙醇(30mL)中。加入氢氧化钠水溶液(4M，30mL)，将混合物于50℃搅拌2h。将混合物蒸发至其最初体积的一半，加入盐酸水溶液(2M，30mL)。搅拌过夜后，将沉淀滤出，干燥，得+到白色固体形式的标题化合物(0.58g，62％)。MS：m/e＝328.2[M+H]。
[0558] h)(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
[0559] 向6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入硫吗啉1，1-二氧化物(40mg，0.30mmol)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)-脲 四氟硼酸盐(96mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.84mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物进行分配(乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液)，将有机相干燥(Na2SO4)和浓缩。进行色谱法(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至975∶25)，得到白色固体形式的标题化合物(58mg，61％)。MS：+
m/e＝445.3[M+H]。
m/e＝445.3[M+H]。
[0560] 实施例44
[0561] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺[0562]
[0563] 向6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入异丙基胺(18mg，0.30mmol)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)-脲 四氟硼酸盐(0.096g，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.84mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物进行分配(乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液)，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。进行色谱法(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得到无色油状的标题化合物(51mg，65％)。MS：m/e＝+
369.1[M+H]。
369.1[M+H]。
[0564] 实施例45
[0565] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
[0566]
[0567] 向6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入3-氨基四氢呋喃(26mg，0.30mmol)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)-脲 四氟硼酸盐(96mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.84mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物进行分配(乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液)，将有机相干燥(Na2SO4)和浓缩。进行色谱法(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得到无色油状的标题化合物(58mg，68％)。MS：m/e＝+397.1[M+H]。
[0568] 实施例46
[0569] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸N’，N’-二甲基-酰肼
[0570]
[0571] 向6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入N，N-二甲基肼(18mg，0.30mmol)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)-脲 四氟硼酸盐(96mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.84mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物进行分配(乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液)，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。进行色谱法(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得到白色固体形式的标题化合物(49mg，62％)。MS：m/e+
＝370.1 [M+H]。
＝370.1 [M+H]。
[0572] 实施例47
[0573] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(四氢吡喃-4-基)-烟酰胺
[0574]
[0575] 向6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入4-氨基四氢吡喃(30mg，0.30mmol)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)-脲 四氟硼酸盐(96mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.84mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物进行分配(乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液)，将有机相干燥(Na2SO4)和浓缩。进行色谱法(硅石，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得到白色固体形式的标题化合物(42mg，48％)。MS：m/+e＝411.2[M+H]。
[0576] 实施例48
[0577] 6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-N-吗啉-4-基-烟酰胺[0578]
[0579] 向6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入4-氨基吗啉(31mg，0.30mmol)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)-脲 四氟硼酸盐(96mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.84mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物进行分配(乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液)，将有机相干燥(Na2SO4)和浓缩。进行色谱法(硅石，二氯甲烷∶甲醇+
＝100∶0至97∶3)，得到无色油状的标题化合物(41mg，47％)。MS：m/e＝412.2[M+H]。
＝100∶0至97∶3)，得到无色油状的标题化合物(41mg，47％)。MS：m/e＝412.2[M+H]。
[0580] 实施例49
[0581] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺
[0582]
[0583] 向6-[3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.31mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中加入异丙基胺(55mg，0.93mmol)和1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(26mg，0.19mmol)。将反应混合物于50℃搅拌3.5天。加入另一批异丙基胺，将反应物于50℃再加热3.5天。加入二氯甲烷(40mL)，将反应混合物在硅胶上真空浓缩，经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇1∶0至9∶1)，得到无色油状的标题化合物(18mg，+17％)。MS：m/e＝348.3[M+H]。
[0584] 实施例50
[0585] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-烟酰胺
[0586]
[0587] 如实施例52g中所述，用3-甲基3-氧杂环丁烷胺代替环丁基胺，将6-[3- 丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(49mg，0.16mmol)转化成标题化合物(29mg，+48％)，其是以无色油状物形式获得的。MS：m/e＝376.3[M+H]。
[0588] 实施例51
[0589] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-烟酰胺[0590]
[0591] 如实施例53g中所述，用盐酸2，2，2-三氟乙基胺代替环丁基胺，将6-[3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(49mg，0.16mmol)转化成标题化合物(11mg，18％)，其是以无色油状物形式获得的。MS：m/e＝388.2[M+H]+。
[0592] 实施例52
[0593] 6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-环丁基-烟酰胺
[0594]
[0595] a)3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸
[0596] 向3-丁基-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯(15.0g，71.0mmol)和苯甲醛(7.2mL，71.0mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入乙醇钠溶液(21％乙醇溶液，29.1mL，
78.0mmol)，将反应混合物在回流下搅拌2h，冷却至室温，搅拌17h。加入盐酸(1N，85mL)，将所得混合物用二氯甲烷萃取两次。将所合并的相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩成亮黄色糊状固体，用热庚烷/乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体形式的标题化合物-
(8.0g，42％)。MS：m/e＝270.4[M-H]。
78.0mmol)，将反应混合物在回流下搅拌2h，冷却至室温，搅拌17h。加入盐酸(1N，85mL)，将所得混合物用二氯甲烷萃取两次。将所合并的相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩成亮黄色糊状固体，用热庚烷/乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体形式的标题化合物-
(8.0g，42％)。MS：m/e＝270.4[M-H]。
[0597] b)[3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇
[0598] 于0℃向3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-甲酸(7.0g，25.8mmol)和三乙胺(3.8mL，27.0mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(2.6mL，27.0mmol)。1h后，将三乙胺盐酸盐滤出，用少量THF洗涤。将滤液浓缩，将残余物吸收于乙醇(70mL)中，加入到硼氢化钠(2.4g，63.4mmol)在水(35mL)中的0℃的溶液中。于室温搅拌2.5天后，将反应物用氢氧化钠水溶液(1M，40mL)淬灭，用叔丁基甲基醚萃取两次。将所合并的相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩成黄色油状物，经快速色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇100∶0至97∶3)，得到橙色油状的标题化合物(6.9g，98％)。MS：m/e＝258.1[M+H]+。
[0599] c)6-[3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
[0600] 于0℃向氢化钠(170mg，4.24mmol)在THF(7mL)中的混悬液中加入[3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇(993mg，3.86mmol)在THF(17mL)中的溶液，将混合物于室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至5℃，滴加6-溴烟酸甲酯(1.0g，4.6mmol)在THF(17mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌2天，倾倒到冰上，搅拌5min。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油性的固体。将粗品经快速色谱法纯化(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至3∶2)，得到橙色半固体形式的标题+
化合物(1.17g，77％)。MS：m/e＝393.2[M+H]。
化合物(1.17g，77％)。MS：m/e＝393.2[M+H]。
[0601] d)6-[3-丁基-5-(1，2-二羟基-2-苯基乙基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯[0602] 向6-[3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.4g，3.7mmol)在叔-丁醇(100mL)中的溶液中加入甲磺酰胺(356mg，3.7mmol)和AD Mix-α(5.2g)与水(100mL)。将反应混合物于室温搅拌17h，用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物。将粗品经快速色谱法纯化(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯3∶2至1∶1)，得到无色油状的标题化合物(890mg，56％)。MS：m/e+
＝427.2[M+H]。
＝427.2[M+H]。
[0603] e)6-[3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
[0604] 向6-[3-丁基-5-(1，2-二羟基-2-苯基乙基)-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(890mg，2.09mmol)在苯(10mL)中的溶液中加入四醋酸铅(1.39g，3.13mmol)与苯(5mL)，将反应物于室温搅拌45min。将混悬液用硅藻土过滤，将滤液浓缩，得到黄色油状物。将油状物吸收于甲醇(20mL)中，历经3min分批加入硼氢化钠(198mg，5.24mmol)。在加入时，反应物变成含有黑色沉淀的澄清淡黄色溶液。于室温搅拌15min后，将混合物用硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩，将残余物在0.5M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取两次，将所合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物。将粗品经色谱法纯化(硅石，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至1∶1)，得到无色油状的标题化合物(495mg，68％)。MS：m/e＝321.2[M+H]+。
[0605] f)6-[3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸
[0606] 向6-[3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(490mg，1.53mmol)在二 烷(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，10mL)，将反应混合物于90℃搅拌17h。将混合物浓缩，将残余物用盐酸水溶液(2M，15mL)酸化，用乙酸乙酯萃取两次。将所合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至黄色油状物，得到标题化合物(480mg，-
100％)。MS：m/e＝305.4[M-H]。
100％)。MS：m/e＝305.4[M-H]。
[0607] g)6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-N-环丁基-烟酰胺
[0608] 向6-[3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(49mg，0.16mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入环丁基胺(25mg，0.35mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(82mg，0.26mmol)和N-乙基二异丙基胺(136μL，0.80mmol)与DMF(1mL)。将反应混合物于室温搅拌17h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取两次，将所合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物。将粗品经色谱法纯化(硅石，二氯甲烷∶甲醇100∶0至97∶3)，得到无色树胶状的+标题化合物(36mg，63％)。MS：m/e＝360.3[M+H]。
[0609] 实施例53
[0610] 氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
[0611]
[0612] 如实施例52g中所述，用环丙烷代替环丁基胺，将6-[3-丁基-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟酸(49mg，0.16mmol)转化成标题化合物(28mg，50％)，其是以无色油+状物形式获得的。MS：m/e＝346.1[M+H]。
[0613] 实施例54
[0614] [6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
[0615]
[0616] 如实施例43h中所述，用吗啉代替硫吗啉1，1-二氧化物，将6-(5-羟基甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-烟酸(881mg，2.7mmol)转化成标题化合物(738mg，+69％)，其是以白色泡沫形式获得的。MS：m/e＝397.3[M+H]。
[0617] 实施例55
[0618] [6-(3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)-甲酮
[0619]
[0620] 如实施例52g中所述，用硫吗啉-1，1-二氧化物代替环丁基胺，将6-[3-丁基-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-烟酸(45mg，0.15mmol)转化成标题化合物(39mg，+63％)，其是以淡黄色油状物形式获得的。MS：m/e＝424.2[M+H]。
[0621] 实施例56
[0622] (1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-羟基甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
[0623]
[0624] a)5-氟-吡啶-2-甲醛肟
[0625] 向5-氟-2-甲酰基吡啶(5.0g，41mmol)和盐酸羟胺(3.06g，44mmol)在乙醇(3.2mL)和水(9.6mL)中的溶液中加入冰(18.6g)。然后历经10min加入NaOH(4.0g，100mmol)在水(4.6mL)中的溶液，同时保持温度在-5℃至5℃之间。然后将反应混合物于室温搅拌30min。然后加入HCl(4N)以酸化混合物，将所得沉淀滤出，用水洗涤，得到淡褐色+
固体形式的标题化合物(4.41g，79％)。MS：m/e＝141.0[M+H]。
固体形式的标题化合物(4.41g，79％)。MS：m/e＝141.0[M+H]。
[0626] b)3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯
[0627] 于室温历经15min向N-氯琥珀酰亚胺(4.63g，35mmol)在氯仿(21mL) 中的混悬液中加入吡啶(0.28mL，3.5mmol)和5-氟-吡啶-2-甲醛肟(4.86g，35mmol)在氯仿(110mL)中的溶液。在该温度下搅拌30min后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(6.36g，35mmol)在氯仿(4.4mL)中的溶液。将所得混悬液温热至50℃，历经30min滴加三乙胺(4.83mL，35mmol)在氯仿(4.4mL)中的溶液。于50℃继续搅拌1.5h，然后冷却至环境温度。然后将溶液用冰-水(200mL)稀释，将水层用二氯甲烷(50mL)萃取，用硫酸钠干燥，蒸发，得到深褐色油状物。经色谱法纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至20∶80)，+得到黄色油状的标题化合物(5.83g，67％)。MS：m/e＝251.1[M+H]。
[0628] c)(E)-3-(5-氟吡啶-2-基)-5-苯乙烯基异 唑-4-甲酸
[0629] 向3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯(1.05g，4.2mmol)和苯甲醛(0.42mL，4.2mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入乙醇钠(1.5g，4.6mmol)，将反应混合物在回流下搅拌30min。加入盐酸水溶液(1M，5mL)，继续搅拌15min。将沉淀滤出，干-燥，得到灰白色固体形式的标题化合物(1.2g，85％)。MS：m/e＝309.3[M-H]。
[0630] d)(E)-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-苯乙烯基异 唑-4-基)甲醇
[0631] 于室温向(E)-3-(5-氟吡啶-2-基)-5-苯乙烯基异 唑-4-甲酸(1.2g，3.7mmol)和三乙胺(0.52mL，3.7mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(0.36mL，3.7mmol)在THF(4mL)中的溶液。在1h后，将三乙胺盐酸盐滤出，用少量THF洗涤。将滤液加入到硼氢化钠(354mg，9.4mmol)在水(3.5mL)中的溶液中。于5℃搅拌1h后，加入氢氧化钠水溶液(1M，11mL)。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，然后用二异丙基醚研磨，经色谱法纯化后(SiO2，DCM)得到白色固体形式的标题化合物(895mg，81％)。MS：m/e＝+297.2[M+H]。
[0632] e)6-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-苯乙烯基异 唑-4-基)甲氧基)烟酸(E)-甲基酯
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