吡唑并嘧啶,其制备方法及其用作药物的用途
阅读：552发布：2020-10-16
专利汇可以提供吡唑并嘧啶,其制备方法及其用作药物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的吡唑并嘧啶衍 生物 以及它们的药学可接受的盐，其中R1表示氯或溴；A表示(a)；(b)；(c)；(d)；或(e)。本发明还涉及制备此种化合物的方法。本发明的化合物是mGluR5调节剂并因此用于控制和 预防 急性的和/或慢性神经功能障碍。，下面是吡唑并嘧啶,其制备方法及其用作药物的用途专利的具体信息内容。
1.化合物，其选自式I的化合物
其中
R1表示氯或溴；
A表示
其中
W表示NR2或CR3R4
R2表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或环C3-12烷基；
R3、R4、R5、R6，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基或三氟甲基；
R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；
X1表示CR9R10、NR11、S或O；且X2、X3和X4，可以相同或不同，各自独立地表示CR9或N，其中
R9和R10，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，且
11
R 表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；
1 2 3 4 1 2 3 4
Y、Y、Y 和Y 表示C或N，其中Y、Y、Y 和Y 中的至少两个表示C；
12 13
R 和R ，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；
12 13
或R 和R 与携带它们的两个碳原子一起表示可任选地经选自下组的基团取代的芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂环基基团：氧代、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物和多晶型物。
2.权利要求1的化合物，其中A表示
其中R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或C1-6烷基，且X2、X3和X4，可以相同或不同，表示CR9或N。
3.权利要求2的化合物，其中W表示CR3R4，且R3和R4，可以相同或不同，各自独立地表示氢或C1-6烷基，且R9表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、芳基或杂芳基。
4.权利要求3的化合物，其中R3和R4，可以相同或不同，各自独立地表示氢或甲基，且R9表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基或选自四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基基团，其中所述杂芳基基团可任选地经一个或多个选自卤素和C1-6烷基的基团取代。
5.权利要求2的化合物，其中W表示NR2，且R2表示氢或C1-6烷基，且R9表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、芳基或杂芳基。
6.权利要求5的化合物，其中R2表示氢或甲基。
7.权利要求1的化合物，其中A表示
2 5 6 7 8
其中R、R、R、R 和R，可以相同或不同，各自独立地表示氢或C1-6烷基。
1 11 11 2
8.权利要求7的化合物，其中X 表示NR ，其中R 表示氢或C1-6烷基、S或O，且X 和
3 9
X 表示CR。
9
9.权利要求8的化合物，其中R 表示氢、卤素或C1-6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中A表示
其中R2、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或C1-6烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R2、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或甲基。
12.权利要求11的化合物，其中R12和R13，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基、芳基、杂芳基或C1-6烷基羰基氨基。
13.权利要求12的化合物，其中R12和R13之一表示氢而另一个表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基、芳基、杂芳基或C1-6烷基羰基氨基。
14.权利要求1中定义的化合物，其用于预防和/或治疗与异常谷氨酸神经传递相关的病症或疾病，或者用于调节mGluR5受体以实现治疗益处的方法。
15.权利要求14的化合物，其中所述与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治疗受益的病症选自：阿尔茨海默病，Creutzfeld-Jakob综合征/病，疯牛病(BSE)，朊病毒相关的感染，涉及线粒体功能障碍的疾病，涉及β-淀粉样蛋白的疾病和/或Tau蛋白病，唐氏综合征，肝性脑病，亨廷顿病，运动神经元病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，橄榄体脑桥-小脑萎缩，术后认知缺陷(POCD)，系统性红斑狼疮，系统性硬化症，干燥综合征，神经元腊样脂褐质症，神经变性小脑共济失调，帕金森病，帕金森痴呆，轻度认知损害，各种形式的轻度认知损害的认知缺陷，各种形式的痴呆的认知缺陷，拳击员痴呆，血管性和额叶痴呆，认知损害，学习障碍，眼损伤，眼病，眼功能障碍，青光眼，视网膜病，黄斑变性，头或脑或脊髓损伤，头或脑或脊髓外伤，外伤，低血糖，低氧症，产期的低氧症，缺血，因心脏停搏或中风或旁路手术或移植引起的缺血，惊厥，癫痫性惊厥，癫痫，颞叶癫痫，肌阵挛型癫痫，内耳损伤，耳鸣中的耳损伤，耳鸣，声音-或药物-诱发的内耳损伤，声音-或药物-诱发的耳鸣，L-多巴-诱发的运动障碍，在帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍，运动障碍，亨廷顿病中的运动障碍，药物诱发的运动障碍，神经安定药-诱发的运动障碍，氟哌啶醇-诱发的运动障碍，拟多巴胺-诱发的运动障碍，舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，手足徐动症，张力障碍，刻板症，颤搐，迟发性运动障碍，抽动障碍，痉挛性斜颈，眼睑痉挛，局部性和全身性张力障碍，眼球震颤，遗传性小脑共济失调，皮质基底变性，震颤，特发性震颤，滥用，成瘾，尼古丁成瘾，尼古丁滥用，酒精成瘾，酒精滥用，阿片成瘾，阿片滥用，可卡因成瘾，可卡因滥用，安非他明成瘾，安非他明滥用，焦虑症，惊恐障碍，焦虑和惊恐障碍，社交焦虑症(SAD)，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，注意力缺陷综合征(ADS)，腿多动综合征(RLS)，儿童多动症，孤独症，痴呆，阿尔茨海默病的痴呆，Korsakoff综合征的痴呆，Korsakoff综合征，血管性痴呆，HIV感染相关的痴呆，HIV-1脑病，艾滋病脑病，艾滋病痴呆复合征，艾滋病-相关的痴呆，严重抑郁障碍，严重抑郁，抑郁，因Borna病毒感染引起的抑郁，因Borna病毒感染引起的严重抑郁，双相躁狂-抑郁障碍，药物耐受，针对阿片类物质的药物耐受，运动病症，脆性-X综合征，肠易激综合征(IBS)，偏头痛，多发性硬化(MS)，肌痉挛，痛，慢性痛，急性痛，炎性痛，神经痛，糖尿病性神经痛(DNP)，类风湿性关节炎相关的疼痛，异常性疼痛，痛觉过敏，伤害性疼痛，癌痛，创伤后应激障碍(PTSD)，精神分裂症，精神分裂症的阳性或认知性或阴性症状，痉挛状态，Tourette′s综合征，尿失禁，呕吐，瘙痒症状，瘙痒症，睡眠障碍，排尿障碍，下泌尿道的神经肌肉障碍，胃食管反流病(GERD)，胃肠功能障碍，食管下端括约肌(LES)病，功能性胃肠障碍，消化不良，反胃，呼吸道感染，神经性贪食症，慢性喉炎，哮喘，反流-相关的哮喘，肺病，进食障碍，肥胖症，肥胖-相关的病症，肥胖症滥用药，食瘾，贪吃症，广场恐惧症，广泛性焦虑症，强迫性障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，社交恐怖症，恐怖性障碍，物质-诱发的焦虑症，妄想症，情感性分裂症障碍，精神分裂症样疾病，物质-诱发的精神障碍或谵妄；在外周组织、外周神经系统和CNS中的肿瘤细胞的生长、转移、侵入、粘连和毒性的抑制；瘤形成，增生，发育异常，癌，癌症，肉瘤，口腔癌，鳞状细胞癌(SCC)，口腔鳞状细胞癌(SCC)，肺癌，肺腺癌，乳腺癌，前列腺癌，胃癌，肝癌，结肠癌，结直肠癌，横纹肌肉瘤，脑肿瘤，神经组织的肿瘤，胶质瘤，恶性的胶质瘤，星形神经胶质瘤，神经胶质瘤，成神经细胞瘤，成胶质细胞瘤，髓母细胞瘤，皮肤细胞的癌，黑色素瘤，恶性黑色素瘤，上皮性瘤，淋巴瘤，骨髓瘤，霍奇金病，伯基特淋巴瘤，白血病，胸腺瘤，肿瘤，糖尿病，高氨血症，肝衰竭和睡眠障碍。
16.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治疗受益的病症选自：慢性痛，神经性疼痛，糖尿病性神经痛(DNP)，癌痛，类风湿性关节炎相关的疼痛，炎性痛，L-多巴-诱发的运动障碍，拟多巴胺-诱发的运动障碍，帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍，帕金森病疗法中的拟多巴胺-诱发的运动障碍，迟发性运动障碍，帕金森病，焦虑症，惊恐障碍，焦虑和惊恐障碍，社交焦虑症(SAD)，广泛性焦虑症，物质-诱发的焦虑症，进食障碍，肥胖，贪吃症，亨廷顿舞蹈病，癫痫，阿尔茨海默病，精神分裂症的阳性和阴性症状，认知损害，功能性胃肠障碍，胃食管反流病(GERD)，偏头痛，肠易激综合征(IBS)，认知增强和神经保护。
17.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治疗受益的病症选自：慢性痛、神经性疼痛、糖尿病性神经痛(DNP)、癌痛、类风湿性关节炎相关的疼痛、炎性痛、L-多巴-诱发的运动障碍、拟多巴胺-诱发的运动障碍、帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍、帕金森病疗法中的拟多巴胺-诱发的运动障碍、迟发性运动障碍、帕金森病、焦虑症、惊恐障碍、焦虑和惊恐障碍、社交焦虑症(SAD)、广泛性焦虑症、物质-诱发的焦虑症、进食障碍、肥胖、贪吃症、偏头痛、肠易激综合征(IBS)、功能性胃肠障碍、胃食管反流病(GERD)、亨廷顿舞蹈病和癫痫。
18.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治疗受益的病症选自：阿尔茨海默病、精神分裂症的阳性和/或阴性症状、认知损害、认知增强和神经保护。
19.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治疗受益的病症是贪吃症。
20.权利要求1中定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与异常谷氨酸神经传递相关的病症或疾病，或者用于调节mGluR5受体以实现治疗益处。
21.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1的化合物，和一种或多种药学可接受的辅料。
22.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种NMDA受体拮抗剂，与一种或多种药学可接受的辅料的组合。
23.用于合成选自式I的化合物和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物和多晶型物的方法，
其中
1
R 表示氯或溴；
A表示
其中
W表示NR2或CR3R4
R2表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或环C3-12烷基；
R3、R4、R5、R6，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基或三氟甲基；
R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；
1 9 10 11 2 3 4 9
X 表示CRR 、NR 、S或O，且X、X 和X，可以相同或不同各自独立地表示CR 或N，其中
9 10
R 和R ，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，且
11
R 表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；
1 2 3 4 1 2 3 4
Y、Y、Y 和Y 表示C或N，其中Y、Y、Y 和Y 中的至少两个表示C；
12 13
R 和R ，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；
12 13
或R 和R 与携带它们的两个碳原子一起表示可任选地经选自下组的基团取代的芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂环基基团：氧代、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
其中将式II的化合物
悬浮于乙醇和水的混合物中并用盐酸处理，然后通过与H2NNHCOOCH3反应，获得式III的化合物
将其与式IV的化合物反应
获得式V化合物
将其在酸性条件下水解获得式VI化合物
将其用式VII的胺在缩合剂的存在下处理
A-H VII
获得式I的化合物，如果需要，将式I的化合物转化成药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或多晶型物。
24.用于合成选自式I的化合物和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物和多晶型物的方法，
其中
1
R 表示氯或溴；
A表示
其中
2 3 4
W表示NR 或CRR
2
R 表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或环C3-12烷基；
3 4 5 6
R、R、R、R，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基或三氟甲基；
7 8
R 和R，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；
1 9 10 11 2 3 4 9
X 表示CRR 、NR 、S或O，且X、X 和X，可以相同或不同，各自独立地表示CR 或N，其中
9 10
R 和R ，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C1-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，且
11
R 表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；
1 2 3 4 1 2 3 4
Y、Y、Y 和Y 表示C或N，其中Y、Y、Y 和Y 中的至少两个表示C；
12 13
R 和R ，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；
12 13
或R 和R 与携带它们的两个碳原子一起表示可任选地经选自下组的基团取代的芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂环基基团：氧代、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
其中将式VIII化合物
溶于醇溶剂并用亚硫酰氯处理，获得式IX的化合物
其中PG表示C1-6烷基，将式IX的化合物在标准条件下还原获得式X化合物，
将其与式IV的化合物反应
获得式XI化合物，
将其在酸性条件下水解获得式VI化合物，
将其与式VII的胺在缩合剂的存在下反应
A-H VII
获得式I的化合物，如果需要，将式I的化合物转化成药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或多晶型物。
吡唑并嘧啶，其制备方法及其用作药物的用途
发明领域
[0001] 本发明涉及吡唑并嘧啶衍生物，其能作用为新颖的促代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节剂，涉及它们的合成方法以及通过施用此种物质将它们作为药物用于治疗各种疾病和/或预防功能障碍，例如神经功能障碍，的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 神经元刺激是通过中枢神经系统(CNS)经神经元释放的神经递质的相互作用传递的，其中神经递质在另一个神经元的神经受体上具有特别效果。L-谷氨酸被认为是哺乳动物CNS中主要的兴奋性神经递质，从而在大量生理过程中扮演关键的角色。谷氨酸-依赖性刺激受体分成二个主要组别。第一组包含配体-控制的离子通道，而另一组包含促代谢型谷氨酸受体(mGluR)。促代谢型谷氨酸受体是G-蛋白-偶联受体(GPCR)的亚科。越来越来的证据表明在CNS外离子型和促代谢型谷氨酸受体的外周作用，例如在慢性痛的状况下。
[0004] 目前，这些mGluRs的八种不同的成员是已知的。在结构参数如序列同源性、这些受体所利用的第二信使系统和它们针对低-分子量化合物的不同亲和力的基础上，这八种受体可分成三组。MGluR1和mGluR5属于组I，其正性偶联至磷脂酶C并且它们的活化导致细胞内钙离子动员。MGluR2和mGluR3属于组II且mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于组III，这两种负性偶联至腺苷酸环化酶，即，它们的活化引起第二信使cAMP的减少并因此缓冲神经元活性。
[0005] mGluR5调节剂显示出通过突触后机制对突触前释放的神经递质谷氨酸的效果的调节。此外，作为这些调节剂可以是正性和/或负性mGluR5调节剂，此种调节剂可以增强或抑制通过这些促代谢型谷氨酸受体介导的效果。
[0006] 特别关注的是那些负性mGluR5调节剂。此种调节剂降低通过促代谢型谷氨酸受体介导的效果。既然影响CNS的多种病理生理过程和疾病状态被认为涉及异常谷氨酸神经传递，并且mGluR5受体被表达在CNS的许多区域和PNS(外周神经系统)，这些受体的调节剂可能在涉及CNS和PNS的疾病治疗中是治疗有益的。
[0007] 因此，可以施用mGluR5正性或负性调节剂以提供在以下急性的或慢性病理状态中的神经保护和/或疾病缓解或者提供针对以下病症的症状学效果：
[0008] 阿尔茨海默病，Creutzfeld-Jakob综合征/病，疯牛病(BSE)，朊病毒相关的感染，涉及线粒体功能障碍的疾病，涉及β-淀粉样蛋白的疾病和/或Tau蛋白病，唐氏综合征，肝性脑病，亨廷顿病，运动神经元病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，橄榄体脑桥-小脑萎缩，术后认知缺陷(POCD)，系统性红斑狼疮，系统性硬化症，干燥综合征，神经元腊样脂褐质症，神经变性小脑共济失调，帕金森病，帕金森痴呆，轻度认知损害，各种形式的轻度认知损害的认知缺陷，各种形式的痴呆的认知缺陷，拳击员痴呆，血管性和额叶痴呆，认知损害，学习障碍，眼损伤，眼病，眼功能障碍，青光眼，视网膜病，黄斑变性，头或脑或脊髓损伤，头或脑或脊髓外伤，外伤，低血糖，低氧症，围产期低氧症，缺血，因心脏停搏或中风或旁路手术或移植引起的缺血，惊厥，癫痫性惊厥，癫痫，颞叶癫痫，肌阵挛型癫痫，内耳损伤，耳鸣中的耳损伤，耳鸣，声音-或药物-诱发的内耳损伤，声音-或药物-诱发的耳鸣，听觉过敏，L-多巴-诱发的运动障碍，在帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍，运动障碍，亨廷顿病中的运动障碍，药物诱发的运动障碍，神经安定药-诱发的运动障碍，氟哌啶醇-诱发的运动障碍，拟多巴胺(dopaminomimetic)-诱发的运动障碍，舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，手足徐动症，张力障碍，刻板症，颤搐，迟发性运动障碍，神经安定药-诱发的运动障碍，抽动障碍，痉挛性斜颈，眼睑痉挛，局部性和全身性张力障碍，眼球震颤，遗传性小脑共济失调，皮质基底变性，震颤，特发性震颤，滥用，成瘾，尼古丁成瘾，尼古丁滥用，酒精成瘾，酒精滥用，阿片成瘾，阿片滥用，可卡因成瘾，可卡因滥用，安非他明成瘾，安非他明滥用，焦虑症，惊恐障碍，焦虑和惊恐障碍，社交焦虑症(SAD)，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，注意力缺陷综合征(ADS)，腿多动综合征(RLS)，儿童多动症，孤独症，痴呆，阿尔茨海默病的痴呆，Korsakoff综合征的痴呆，Korsakoff综合征，血管性痴呆，HIV感染相关的痴呆，HIV-1脑病，艾滋病脑病，艾滋病痴呆复合征，艾滋病-相关的痴呆，严重抑郁障碍，严重抑郁，抑郁，因Borna病毒感染引起的抑郁，因Bo rna病毒感染引起的严重抑郁，双相躁狂-抑郁障碍，药物耐受，针对阿片类物质的药物耐受，运动病症，脆性-X综合征，肠易激综合征(IBS)，偏头痛，多发性硬化(MS)，肌痉挛，痛，慢性痛，急性痛，炎性痛，神经性疼痛，糖尿病性神经痛(DNP)，痛相关的类风湿性关节炎，异常性疼痛，痛觉过敏，伤害性疼痛，癌痛，创伤后应激障碍(PTSD)，精神分裂症，精神分裂症的阳性或认知性或负性症状，痉挛状态，Tourette′s综合征，尿失禁，呕吐，瘙痒病症，瘙痒症，睡眠障碍，排尿障碍，下泌尿道的神经肌肉障碍，胃食管反流病(GERD)，胃肠功能障碍，食管下端括约肌(LES)病，功能性胃肠障碍，消化不良，反胃，呼吸道感染，神经性贪食症，慢性喉炎，哮喘，反流-相关的哮喘，肺病，进食障碍，肥胖症，肥胖-相关的病症，肥胖症滥用药，食瘾，贪吃症，广场恐惧症，广泛性焦虑症，强迫性障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，社交恐怖症，恐怖性障碍，物质-诱发的焦虑症，妄想症，情感性分裂症障碍，精神分裂症样疾病，物质-诱发的精神障碍，谵妄，糖尿病，高氨血症和肝衰竭和睡眠障碍。
[0009] 还可以施用所述mGluR5的负性或正性调节剂以提供对肿瘤细胞在外周组织、外周神经系统和CNS中的肿瘤细胞的生长、转移、侵入、粘连和毒性的抑制。可以施用MGluR5调节剂以提供在瘤形成，增生，发育异常，癌(cancer)，癌症(carcinoma)，肉瘤，口腔癌，鳞状细胞癌(SCC)，口腔鳞状细胞癌(SCC)，肺癌，肺腺癌，乳腺癌，前列腺癌，胃癌，肝癌，结肠癌，结直肠癌，横纹肌肉瘤，脑肿瘤，神经组织的肿瘤，胶质瘤(glioma)，恶性的胶质瘤，星形神经胶质瘤，神经胶质瘤(neuroglioma)，成神经细胞瘤，成胶质细胞瘤，髓母细胞瘤，皮肤细胞的癌，黑色素瘤，恶性黑色素瘤，上皮瘤，淋巴瘤，骨髓瘤，霍奇金病，伯基特淋巴瘤，白血病，胸腺瘤和其它肿瘤中的治疗干预。
[0010] 还可以施用mGluR5正性或负性调节剂以针对以下病症提供疾病缓解和/或提供症状学效果：糖尿病、高氨血症和肝衰竭。
[0011] mGluR5负性或正性调节剂的其它适应征包括这样的适应征，即其中没有必要存在某种具体的病症但其中某种特定生理学参数通过施用该化合物可被改善，例如认知增强、学习障碍和/或神经保护。
[0013] 在文献中，已经描述了mGluR5调节剂的一些类型。
[0014] 此外，在先有技术中已经公开了吡唑并嘧啶化合物的一些类型。
[0015] 用于制备经取代的吡唑并嘧啶衍生物的各种方法是已知的，例如源自G.Ha jos and Z.Riedl，Science of Synthesis 109，613-678(2002)和源自Laura Bettinetti(Ph.D.Thesis，University of Erlangen，德国，2004)。
[0016] 在WO 2004/087153中，描述了式(XXII)的各种吡唑并嘧啶，其可以用作为小分子免疫增强剂(SMIP)并且其可用于例如癌症治疗。
[0017]
[0018] 此外，在WO 2004/089471中，经取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶类或其前药或盐被描述用于制备治疗功能障碍和疾病的药物组合物，其中可望调节酶11βHSD1的活性或者抑制11βHSD1。在文献WO 2004/089471中，揭示了以下通式(C)的吡唑并(1，5-a)嘧啶衍生物：
[0019]
[0020] 在WO2003/037900中，其它特定的吡唑并嘧啶化合物被描述为人细胞中离子-通道的抑制剂。在该文献中，描述了具有以下通式(X)的化合物：
[0021]
[0022] 其中
[0023] R1为例如烷基；R2为例如氢或烷基；或
[0024] R1和R2一起与它们任选地连接的氮原子形成4-至8-员杂环芳基环；
[0025] R3为例如氢、烷基、卤、氨基或芳基；
[0026] R4为例如氢、卤、烷基或芳基；和
[0027] R5为选自经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或6
未经取代的杂芳基和经取代的或未经取代的杂环烷基中的一员；R 为例如氢、卤或芳基；和[0028] X为选自O和S的一员。
未经取代的杂芳基和经取代的或未经取代的杂环烷基中的一员；R 为例如氢、卤或芳基；和[0028] X为选自O和S的一员。
[0029] 已经检测了一些吡唑并嘧啶化合物，发现它们作为在人细胞中离子-通道的抑制剂没有显著活性。在该文献WO 2003/037900中，提及了以下两个结构的化合物作为实施例化合物(B308)和(B310)，然而其没有显示出作为促代谢型谷氨酸受体(mGluR5)调节剂的特别活性：
[0030]
[0031] (6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮
[0032]
[0033] (6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-吗啉-4-基-甲酮。
[0034] 在WO2003/101993中公开了吡唑并嘧啶化合物的一些类型及其用于治疗肝炎感染的用途。WO 2003/101993涉及以下通式(Z)的化合物
[0035]
[0036] 其中：
[0037] G1例如选自组：-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-NR2R3，其中R2和R3一起形成5-或6-员杂芳族的或饱和的或部分不饱和的杂环的环或
[0038] G2独立地选自例如由烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和的或部分不饱和的杂环残基、三氟甲基组成的组，
[0039] G3可以缺失或独立地选自下组：例如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和的或部分不饱和的杂环残基，
[0040] G2和G3，一起，连接于嘧啶环的C7、C8和C9的任意两个位置，剩余的位置任选用烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、羟基、烷氧基或氰基取代；
[0041] 其中在G1、G2或G3中的任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环残基的环部分可以是任选地经取代的。
[0042] 在WO2003/091256中描述了特别的吡唑并嘧啶衍生物，其具有NADPH-氧化酶抑制剂活性。所述化合物具有以下通式(Y)
[0043]
[0044] 其中R1a、R2a、R3-R5表示氢，卤素，可经取代的低级烷基，可经取代的低级烯基，可经取代的低级炔基，可经取代的环烷基，可经取代的环烯基，可经取代的环炔基，可经取代的芳基，可经取代的杂环基团，羟基，可经取代的烷氧基，可经取代的芳氧基，可经取代的杂环氧基，可经取代的酰基，可经取代的单取代的羰基氧基，可经取代的氨基甲酰基，重氮基，可经取代的脒基，叠氮基，亚硝基，硝基，可经取代的氨基，可经取代的亚氨基，氰基，巯基，可经取代的单取代的亚硫酰基，可经取代的单取代的磺酰基，磺基或经三取代的甲硅烷基和R1a、R2a、R3-R5的任意组合可一起形式环结构。
[0045] 另一种吡唑并嘧啶化合物已被描述于文献(参见ChemBridge Corporation；注册号833441-66-0；于2005年2月18日)，具有以下结构(M)：
[0046]
[0047] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)-甲酮。
[0048] 该化合物，然而作为促代谢型谷氨酸受体(mGluR5)调节剂仅具有有限的活性，并此外是非选择性的。
[0049] 在WO2006/015737中还揭示了另一种杂环化合物，其包含羧酰胺官能团，其在多巴胺受体具有活性，并且可用于治疗CNS-疾病。作为实施例结构，提及了吡唑并嘧啶。
[0050] 在WO2002/088088中揭示了四氢-异喹啉化合物的合成，其可用作为合成药物活性化合物的中间体。
[0051] 在WO2005/009947中描述了特别的吡唑并嘧啶衍生物，其作用为微管蛋白聚合抑制剂。所述化合物具有以下通式(1)
[0052]
[0053] 其中R1和R2独立地表示芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基是可经取代的。
[0054] 在WO2004/0087153中描述了特别的吡唑并嘧啶衍生物，其作用为免疫增强剂。所述化合物具有以下通式(2)
[0055]
[0056] 其中R101为例如氢、卤素、氨基或硝基；R102为例如氢或卤素；R103为例如氢、硝基或卤素；R104为例如氢、芳基、杂芳基或碳环基基团；R105为例如氢或经取代的或未经取代的芳基，其中至少一种R104和R105不是氢。
[0057] 本发明
[0058] 现发现不同于已知吡唑并嘧啶结构的特定吡唑并嘧啶衍生物，是潜在的mGluR5调节剂。因此，这些物质在涉及异常谷氨酸神经传递或其中mGluR5受体的调节导致治疗受益的病症的治疗中可以是治疗有益的。这些物质优选地以药物组合物的形式施用，其中它们与一种或多种药学可接受的稀释剂、载体或辅料一同存在。
[0059] 发明的目的
[0060] 本发明的目的是提供新颖的药物化合物，其为mGluR5调节剂，及其药物组合物。本发明的另一个目的是通过采用本发明的化合物或包含其的药物组合物提供治疗、消除、减轻、缓解或改善不希望的涉及失常的谷氨酸传递的CNS病症的新颖的方法。
[0061] 本发明的另外目的是提供生产吡唑并嘧啶衍生物的方法。
[0062] 发明概述
[0063] 本发明所涵盖的内容尤其包含于以下概述：
[0064] 化合物，选自式I那些化合物
[0065]
[0066] 其中1
[0067] R 表示氯或溴；
[0068] A表示
[0069]
[0070] 其中
[0071] W表示NR2或CR3R4，其中
[0072] R2表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或环C3-12烷基；
[0073] R3、R4、R5、R6，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基或三氟甲基；
[0074] R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；
[0075] X1表示CR9R10、NR11、S或O；且X2、X3和X4，可以相同或不同，各自独立地表示CR9或N，其中
[0076] R9和R10，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基和
[0077] R11表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；
[0078] Y1、Y2、Y3和Y4表示C或N，其中Y1、Y2、Y3和Y4的至少两个表示C。
[0079] R12和R13，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；
[0080] 或R12和R13与携带它们的两个碳原子一起表示可任选地经选自下组的基团取代的芳基基团：卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基；可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂芳基基团：卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基；或可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂环基基团：氧代、卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基；
[0082] 此种式I的化合物，其中A表示
[0083]5 6 7 8 2 3 4
[0084] 其中R、R、R 和R，可以相同或不同，各自独立地表示氢或C1-6烷基且X、X 和X，9
可以相同或不同，表示CR 或N。
3 4 3 4
可以相同或不同，表示CR 或N。
3 4 3 4
[0085] 此种式I的化合物，其中W表示CRR 和R 和R，可以相同或不同，各自独立地表9
示氢或C1-6烷基和R 表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、芳基或杂芳基。
3 4 9
示氢或C1-6烷基和R 表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、芳基或杂芳基。
3 4 9
[0086] 此种式I的化合物，其中R 和R，可以相同或不同，各自独立地表示氢或甲基和R表示氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氨基羰基，环C3-12烷氨基羰基或选自四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基基团，其中所述杂芳基基团可任选地经一个或多个选自卤素和C1-6烷基的基团取代。2 2 9
[0087] 此种式I的化合物，其中W表示NR 和R 表示氢或C1-6烷基和R 表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、芳基或杂芳基。2
[0088] 此种式I的化合物，其中R 表示氢或甲基。
[0089] 此种式I的化合物，其中A表示
[0090]
[0091] 其中R2、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或C1-6烷基。
[0092] 此种式I的化合物，其中X1表示NR11，其中R11表示氢或C1-6烷基、S或O且X2和X3表示CR9。
[0093] 此种式I的化合物，其中R9表示氢、卤素或C1-6烷基。
[0094] 此种式I的化合物，其中A表示
[0095]2 5 6 7 8
[0096] 其中R、R、R、R 和R，可以相同或不同，各自独立地表示氢或C1-6烷基。2 5 6 7 8
[0097] 此种式I的化合物，其中R、R、R、R 和R，可以相同或不同，各自独立地表示氢或甲基。12 13
[0098] 此种式I的化合物，其中R 和R ，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基、芳基、杂芳基或C1-6烷基羰基氨基。12 13
[0099] 此种式I的化合物，其中R 和R 之一表示氢而另一个表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基、芳基、杂芳基或C1-6烷基羰基氨基。
[0100] 本发明内的特别的式I化合物包括，但不限于此，以下化合物(或其盐)：
[0101] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0102] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0103] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0104] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0105] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0106] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0107] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0108] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0109] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6，7-二氢-4H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0110] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0111] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6，7-二氢-4H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0112] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0114] 7-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[0115] 7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[0116] 7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[0117] 7-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
[0118] 7-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
[0119] 7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
[0120] 7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
[0121] (3-溴-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0122] (3-溴-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0123] (3-溴-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0124] (3-溴-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0125] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0126] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0127] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0128] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0129] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0130] (6-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0131] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0132] (6-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0133] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0134] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0135] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0136] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0137] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0138] (6-溴-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0139] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0140] (6-溴-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0141] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0142] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0143] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0144] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0145] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0146] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0147] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0148] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0149] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，8-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0150] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0151] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，8-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0152] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0153] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，8-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0154] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0155] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，8-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0156] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0157] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，8-二甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0158] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0159] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，8-二甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0160] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0161] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈
[0162] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈
[0163] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈
[0164] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈
[0165] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺
[0166] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺
[0167] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺
[0168] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺
[0169] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺
[0170] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺
[0171] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺
[0172] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺
[0173] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺
[0174] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺
[0175] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺
[0176] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺
[0177] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺
[0178] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺
[0179] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺
[0180] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺
[0181] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[0182] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[0183] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[0184] (6-溴o-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[0185] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0186] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0187] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0188] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0189] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0190] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0191] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0192] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0193] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0194] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0195] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0196] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0197] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0198] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0199] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0200] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0201] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0202] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0203] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0204] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0205] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-噻吩-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0206] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-噻吩-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0207] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-噻吩-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0208] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-噻吩-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0209] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0210] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0211] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0212] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0213] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0214] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0215] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0216] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0217] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0218] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0219] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0220] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0221] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0222] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0223] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0224] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0225] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0226] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0227] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0228] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0229] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0230] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0231] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0232] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0233] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-噻吩-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0234] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-噻吩-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0235] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-噻吩-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0236] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-噻吩-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0237] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-2-基-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0238] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0239] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-2-基-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0240] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0241] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-噻吩-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0242] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-噻吩-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0243] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-噻吩-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0244] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-噻吩-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0245] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0246] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0247] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0248] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0249] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-嘧啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0250] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-嘧啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0251] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-嘧啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0252] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-嘧啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0253] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-嘧啶-5-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0254] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-嘧啶-5-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0255] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-嘧啶-5-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0256] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-嘧啶-5-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0257] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0258] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0259] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0260] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0261] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0262] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0263] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0264] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0265] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0266] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0267] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0268] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0269] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0270] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0271] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0272] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0273] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0274] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0275] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0276] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0277] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0278] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0279] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0280] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[0281] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0282] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0283] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0284] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0285] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0286] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0287] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0288] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0289] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0290] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0291] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0292] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0293] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0294] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0295] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0296] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0297] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0298] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0299] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0300] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0301] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0302] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0303] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0304] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0305] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0306] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0307] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0308] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0309] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0310] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0311] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0312] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0313] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0314] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0315] (6-溴-1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0316] (6-溴-1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0317] (6-氯-1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0318] (6-溴-1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0319] (8-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0320] (8-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0321] (7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0322] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0323] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0324] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0325] (5-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0326] (5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0327] (8-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0328] (8-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0329] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0330] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0331] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0332] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0333] (5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0334] (5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0335] (8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0336] (8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0337] (7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0338] (7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0339] (6-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0340] (6-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0341] (5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0342] (5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0343] (6-氯-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，8-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[0344] (6-溴-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，8-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[0345] (6-氯-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，7-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[0346] (6-溴-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，7-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[0347] (6-氯-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，6-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[0348] (6-溴-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，6-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[0349] (6-氯-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，5-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[0350] (6-溴-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，5-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[0351] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0352] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0353] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0354] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0355] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0356] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0357] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0358] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0359] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0360] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0361] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0362] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0363] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0364] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0365] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0366] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0367] N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-8-基]-乙酰胺
[0368] N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-8-基]-乙酰胺
[0369] N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-7-基]-乙酰胺
[0370] N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-7-基]-乙酰胺
[0371] N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-6-基]-乙酰胺
[0372] N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-6-基]-乙酰胺
[0373] N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-5-基]-乙酰胺
[0374] N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-5-基]-乙酰胺
[0375] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0376] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0377] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0378] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0379] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0380] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0381] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0382] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0383] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0384] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0385] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0386] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0387] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0388] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0389] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0390] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[0391] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0392] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0393] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0394] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0395] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0396] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0397] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0398] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0399] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0400] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[0401] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[8-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[0402] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[8-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[0403] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[0404] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[0405] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[0406] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[0407] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[0408] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[0409] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[0410] 本发明还涉及式I化合物，其由放射性的原子标记。典型的化合物包括其中一个12 14 18
或多个氢被氚取代、其中一个或多个C 被C 取代、其中一个或多个氟原子被F 或其它同位素取代的那些。这些可用于疾病(例如癌症)的治疗，但也用于诊断目的。在分子中经替换的所述放射性原子通常是碳、氢、卤素、硫或磷的同位素。
或多个氢被氚取代、其中一个或多个C 被C 取代、其中一个或多个氟原子被F 或其它同位素取代的那些。这些可用于疾病(例如癌症)的治疗，但也用于诊断目的。在分子中经替换的所述放射性原子通常是碳、氢、卤素、硫或磷的同位素。
[0411] 本发明一般性涉及促代谢型谷氨酸受体调节剂(且特别是mGluR5调节剂)用于制备药物和用于治疗哺乳动物包括人类中下述各种疾病的用途。
[0412] 此外，本发明涉及如上定义式I的化合物或其旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或多晶型物用于制备药物和用于治疗哺乳动物包括人类的用途。
[0413] 另外，本发明涉及化合物用于制备药物以治疗或预防与异常谷氨酸神经传递相关的病症或疾病。此种用途包括化合物用于制备药物以预防和/或治疗动物包括人的病症或疾病，其中病症或疾病被mGluR5调节剂的负性调节效果影响或促进。
[0415] 本发明还涉及mGluR5调节剂和特别是根据式I的化合物的用途，其中所述与异常谷氨酸神经传递相关的病症或疾病选自在本说明书前面提及的那些。
[0416] 另外，本发明涉及化合物的用途，其中所述与异常谷氨酸神经传递相关的病症或疾病选自：神经痛、糖尿病性神经痛(DNP)、癌痛、风湿性关节炎相关的疼痛、炎性痛、L-多巴-诱发的和迟发性运动障碍、帕金森病、焦虑症、亨廷顿舞蹈病、癫痫、阿尔茨海默病、精神分裂症的阳性和阴性症状、认知损害、反流、偏头痛 或认知增强和/或神经保护。
[0417] 此外，本发明涉及用于治疗或预防与异常谷氨酸神经传递相关的病症或疾病(包括被mGluR5受体的调节影响或促进的病症或疾病，包括选自在本说明书前面提及的那些病症或疾病)的方法，此种方法包括将治疗有效量的选自如上定义的式I的那些的化合物施用给需要它们的对象的步骤。
[0418] 另外，本发明涉及药物组合物，其包含与一种或多种药学可接受的辅料一起的作为活性成分的至少一种如上定义的式I化合物或其旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或多晶型物。
[0419] 此外，如果与通过不同机制显示神经学效果的其它物质联用，则期待如上所述的mGluR调节剂具有高活性。
[0420] 本发明还涉及包含至少两种不同的活性成分的药物组合物，其包含与一种或多种药学可接受的辅料一起的至少一种如上定义的式I化合物和另外包含至少一种NMDA-拮抗剂。这些组合物可用于治疗CNS-相关的疾病、认知增强和用于神经-保护。
[0421] 同时给予I组mGluR调节剂和NMDA受体拮抗剂已经显示出在动物模型中提供神经保护(参见例如Zieminska等人，Neurochemistry International，2006，66，301-309；Zieminska等 人，Neurochemistry International，2003，43，481-492；Zieminska 等 人，Neurochemistry International，2006，48，491-497)。
[0422] 鉴于如上所述的特别的化合物，所述联合疗法相比使用mGluR调节剂或NMDA受体拮抗剂的单一疗法显示更好的神经保护效果。作为特别的NMDA受体活性拮抗剂，可提及化合物美金刚，其还已知为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(参见US 4,122,193；US 4,273,774；和US5,061,703)。
[0423] 此外，化合物奈拉美生，其也已知为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，是另一种NMDA受体活性拮抗剂并详细描述于US 6,034,134和US6,071,966。美金刚和奈拉美生是针对受体具有适度亲和力的全身-活性的非竞争性NMDA受体拮抗剂。它们呈现强的电压依赖特性和快速阻断/去阻断动力学(参见例如 等人，Arzneim-Forsch/Drug Res.，1992，42：904-913；Winblad 等 人，Int.J.Geriat.Psychiatry，1999，14：
135-146；Rogawski，Amino Acids，2000，19：133-49；Danysz等人，Curr.Pharm.Des.，2002，
8：835-43；Jirgensons等人，Eur.J.Med.Chem.，2000，35：555-565)。
135-146；Rogawski，Amino Acids，2000，19：133-49；Danysz等人，Curr.Pharm.Des.，2002，
8：835-43；Jirgensons等人，Eur.J.Med.Chem.，2000，35：555-565)。
[0424] NMDA拮抗剂与mGluR5调节剂的组合可以实现为单一的药物组合物(主要描述于先有技术)，其在一种药物配制剂中包含本发明mGluR5调节剂和NMDA受体拮抗剂，或者为在两种分开的药物组合物或配制剂中，一种包含本发明的mGluR5调节剂和一种在药物配制剂中包含NMDA受体拮抗剂，联合地施用(同时地或相续地)。然而，对于视为“联合”的相续给药，本发明的mGluR5调节剂和NMDA受体拮抗剂必须通过仍然对哺乳动物产生有益效果的时间间隔分开地施用。例如，本发明的mGluR5调节剂和NMDA受体拮抗剂必须在同一天(例如，每天各一次或各两次)，优选彼此之间在一小时内，最优选同时地施用。
[0425] 本发明还涉及包含如上所述的式I化合物与NMDA受体拮抗剂的组合的药物组合物。特别关注的组合物是，其中所述NMDA受体拮抗剂选自美金刚和奈拉美生(或它们的组合)和其药学可接受的盐、多晶型物、水合物和溶剂合物。
[0426] 本发明还涉及包含至少两种不同的活性成分的药物组合物，其包含至少一种如上定义的式I化合物和另外包含至少一种L-DOPA，其它拟多巴胺(特别是抗帕金森的拟多巴胺例如溴隐亭、卡麦角林、罗匹尼罗、普拉克索、培高利特、罗替伐汀)和神经安定药(特别是传统神经安定药，例如氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪、甲氧氯普胺)。
[0427] 这些组合产物可以例如用于治疗CNS-相关的功能障碍和疾病。由于所述式I化合物的抗运动障碍的效果，除典型地用L-Dopa、拟多巴胺或神经安定药治疗的病症之外，可以治疗药物诱发的运动障碍、神经安定药-诱发的运动障碍、氟哌啶醇-诱发的运动障碍、拟多巴胺-诱发的运动障碍。
[0428] 本发明还涉及对活体动物包括人提供神经保护的方法，其包括将治疗有效量的如上所述的组合物施用至活体动物包括人的步骤。
[0429] 本发明还涉及式I化合物用作药物的用途。此外，本发明涉及式I化合物用于制备治疗以上提及的疾病和病症的药物的用途。
[0430] 此外，本发明涉及如上所述的组合物用于制备药物以提供对动物包括人的神经保护的用途。
[0431] 此外，本发明涉及式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与异常谷氨酸神经传递相关的或其中mGluR5受体的调节导致治疗受益的病症。可以治疗的病症在上已有描述。此种病症和适应征包括：
[0432] a)对于mGluR5调节剂而言：慢性痛、神经痛、糖尿病性神经痛(DNP)、癌痛、风湿性关节炎相关的疼痛，炎性痛、L-多巴-诱发的运动障碍、拟多巴胺-诱发的运动障碍、帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍、帕金森病疗法中的拟多巴胺-诱发的运动障碍、迟发性运动障碍、帕金森病、焦虑症、惊恐障碍、焦虑和惊恐障碍、社交焦虑症(SAD)、广泛性焦虑症、物质-诱发的焦虑症、进食障碍、肥胖、贪吃症、亨廷顿舞蹈病、癫痫、阿尔茨海默病、精神分裂症的阳性和阴性症状、认知损害、功能性胃肠障碍、胃食管反流病(GERD)、偏头痛、肠易激综合征(IBS)或用于认知增强和/或神经保护。
[0433] b)对于mGluR5的负性调节而言：慢性痛、神经痛、糖尿病性神经痛(DNP)、癌痛、风湿性关节炎相关的疼痛、炎性痛、L-多巴-诱发的运动障碍、拟多巴胺-诱发的运动障碍、帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍、帕金森病疗法中的拟多巴胺-诱发的运动障碍、迟发性运动障碍、帕金森病、焦虑症、惊恐障碍、焦虑和惊恐障碍、社交焦虑症(SAD)、广泛性焦虑症、物质-诱发的焦虑症、进食障碍、肥胖、贪吃症、偏头痛、肠易激综合征(IBS)、功能性胃肠障碍、胃食管反流病(GERD)、亨廷顿舞蹈病和/或癫痫。
[0434] c)对于mGluR5的正性调节而言：阿尔茨海默病、精神分裂症的阳性和/或阴性症状、认知损害或用于认知增强和/或神经保护。
[0435] 一般地所述mGluR5负性调节剂并特别地根据本发明的式I化合物可用于治疗贪吃症。
[0436] 本发明还涉及合成或制备式I化合物的方法
[0437]
[0438] 其中
[0439] R1表示氯或溴；
[0440] A表示
[0441]
[0442] 其中
[0443] W表示NR2或CR3R4
[0444] R2表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或环C3-12烷基；
[0445] R3、R4、R5、R6，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基或三氟甲基；
[0446] R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；
[0447] X1表示CR9R10、NR11、S或O且X2、X3和X4，可以相同或不同各自独立地表示CR9或N，其中
[0448] R9和R10，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基和
[0449] R11表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；
[0450] Y1、Y2、Y3和Y4表示C或N，其中Y1、Y2、Y3和Y4的至少两个表示C；
[0451] R12和R13，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；
[0452] 或R12和R13与携带它们的两个碳原子一起表示可任选地经选自下组的基团取代的芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂环基基团：氧代、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
[0453] 和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物和多晶型物，[0454] 其中将式II的化合物
[0455]
[0457]
[0458] 其然后与式IV的化合物反应
[0459]
[0460] 获得式V的吡唑并嘧啶化合物
[0461]
[0463]
[0464] 其然后用式VII的胺处理
[0465] A-H VII
[0466] (例如，在缩合剂的存在下)，获得式(I)的化合物，其如果需要，转化成药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或多晶型物。
[0467] 本发明还涉及用于合成选自式I的那些的化合物的另一方法
[0468]
[0469] 其中1
[0470] R 表示氯或溴；
[0471] A表示
[0472]
[0473] 其中
[0474] W表示NR2或CR3R4
[0475] R2表示氢、C1-6烷基、三氟甲基或环C3-12烷基；
[0476] R3、R4、R5、R6，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基或三氟甲基；
[0477] R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；
[0478] X1表示CR9R10、NR11、S或O且X2、X3和X4，可以相同或不同各自独立地表示CR9或N，其中
[0479] R9和R10，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基和
[0480] R11表示氢、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；
[0481] Y1、Y2、Y3和Y4表示C或N，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的至少两个表示C；
[0482] R12和R13，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、环C3-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环C3-12烷基氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、环C3-12烷氨基、二-环C3-12烷氨基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、二-C2-6烯基氨基、二-C2-6炔基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6烯基氨基、芳基-C2-6炔基氨基、N-芳基-N-环C3-12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6烯基氨基、杂芳基-C2-6炔基氨基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基、N-杂芳基-N-芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6烯基氨基、杂环基-C2-6炔基氨基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基、N-杂环基-N-芳基氨基、N-杂环基-N-杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、C2-6烯氧基羰基、C2-6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二-C1-6烷氨基羰基、环C3-12烷氨基羰基、二-环C3-12烷氨基羰基、N-C1-6烷基-N-环C3-12烷氨基羰基、C2-6烯基氨基羰基、C2-6炔基氨基羰基、二-C2-6烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基羰基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基羰基、N-C2-6烯基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6炔基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷氨基羰基、芳基-C2-6烯基氨基羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-芳基-N-环C3-7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷氨基羰基、杂芳基-C2-6烯基氨基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂芳基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂芳基-N-芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷氨基羰基、杂环基-C2-6烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、N-杂环基-N-环C3-12烷氨基羰基、N-杂环基-N-芳基氨基羰基、N-杂环基-N-杂芳基氨基羰基、C1-6烷亚硫酰基、环C3-12烷亚硫酰基、C2-6烯基亚硫酰基、C2-6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1-6烷磺酰基、环C3-12烷磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；
[0483] 或R12和R13与携带它们的两个碳原子一起表示可任选地经选自下组的基团取代的芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂芳基基团：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂环基基团：氧代、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
[0484] 和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物和多晶型物，[0485] 其中将式VIII的化合物
[0486]
[0487] 溶于醇溶剂并用酯化促进剂(例如亚硫酰氯)处理获得式IX的化合物
[0488]
[0489] (其中PG表示保护基团，如C1-6烷基基团)其在标准条件下还原而获得式X化合物
[0490]
[0491] 其然后与式IV的化合物反应
[0492]
[0493] 获得式XI的吡唑并嘧啶化合物
[0494]
[0495] 其然后(例如，在酸性条件下)水解而获得式VI化合物
[0496]
[0497] 其然后用式VII的胺处理
[0498] A-H VII
[0499] (例如，在缩合剂的存在下)，获得式I的化合物，其如果需要，转化成药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或多晶型物。
[0500] 发明详细描述
[0501] 出于本发明的目的，在式I化合物中各种含烃部分的碳原子含量通过在所述部分中指明最小和最大个数的碳原子的前缀表明，即前缀Ci-j指包括整数″i″至整数″j″个碳原子的部分。因此，例如(C1-3)烷基涉及包括一至三个碳原子(即1、2或3个碳原子)的烷基，(甲基、乙基、丙基和异丙基)，它们的直链和支化形式，(C1-6)例如涉及一至六个碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的残基。
[0502] 如本文中所使用的，以下定义是适用的，除非另有描述，术语″C1-6烷基″表示直链或支化的链烷基基团，其可以任选地经一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基取代。此种烷基基团的实例包括甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、叔-丁基、-CF3、-C2F5、-CBr3和-CCl3。
[0503] 术语″C2-6烯基″表示直链或支化的链烯基基团。术语″C1-6烷氧基″表示直链或支化的链-O-C1-6烷基基团，其可以任选地经一个或多个选自卤素、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基取代。此种烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、-OCF3和-OC2F5。
[0504] 术语″环C3-12烷基″表示单环或双环的或三环的烷基基团，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和金刚烷基，其可以任选地经一个或多个可以相同或不同独立选自下组的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、氰基甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基和C1-6亚烷基二氧基。
[0505] 术语″芳基″表示苯基或萘基，其中所述苯基或萘基基团是任选地经一个或多个可以相同或不同独立选自下组的取代基取代的：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、氰基甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、N-C1-6烷氨基羰基、二-N，N-C1-6烷氨基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基、环C3-12烷基或任选地C1-6亚烷基二氧基。
[0506] 术语″杂芳基″表示包含一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6员芳族环或者包含一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的含有5-6员环的与苯环或包含一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6员环稠合的二环，其中所述杂芳基基团可以任选地经一个或多个可以相同或不同独立选自下组的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、N-C1-6烷氨基羰基、二-N，N-C1-6烷氨基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、环C3-12烷基、C1-6亚烷基二氧基和芳基。代表性杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、嘌呤基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、theridinyl。
[0507] 术语″杂环基″表示包含一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和的或不饱和的3至12员非-芳族环和包含一至六个选自氧、硫和氮杂原子的饱和的或不饱和的3至12非-芳族双环的环系，其中所述杂环环或环系任选地经一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基，C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基和芳基；此种杂环基基团的实例包括哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基或哌嗪基，其中所述杂环环或环系任选地经氮或碳原子连接基团。
[0508] 术语″酰基″包括C1-6烷基羰基、环C3-12烷基羰基、C2-6烯基羰基、C2-6炔羰基、芳羰基、芳基C1-6烷基羰基、杂芳羰基和杂环基羰基，其中术语烷基、芳基、杂芳基和杂环基如上定义。实施例是乙酰基、丙酰、苯甲酰基或新戊酰。
[0509] 术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
[0510] 本发明化合物一般根据IUPAC或CAS命名法体系命名。可能使用了对于本领域普通技术人员熟知的缩写(例如″Ph″为苯基、″Me″为甲基、″Et″为乙基、″h″为一个或多个小时和″rt″为室温)。
[0511] 本文中使用的术语″类似物″或″衍生物″在常规药物意义的范畴内，其涉及到结构相似于所涉分子，但以有目的和控制的方式用可选取代基替换该所涉分子的一个或多个特定取代基而改变，经此产生结构相似于所述分子的分子。类似物的合成和筛选(例如，使用结构和/或生物化学分析)，以鉴定已知化合物的可具有改良的或突出的特征(如较高的效能和/或针对特定靶受体类型的选择性、穿透血脑屏障的更好能力、更少的副作用，等)的微小改变形式，是在药物化学中熟知的药物设计方法。
[0512] 另外，使用本领域技术人员已知的方法，能够产生具有改良的治疗效果(即，较高的效能和/或针对特定靶受体类型的选择性、穿透哺乳动物血脑屏障的较好或较低的能力(例如，较高或较低的血-脑屏障穿透率)、更少的副作用，等)的本发明化合物的类似物和衍生物。
[0513] 所使用的与本发明的组合物相关的短语″药学可接受的″涉及施用给哺乳动物(例如，人)时生理学可耐受的并且不典型地产生非意向性反应的分子体和此种组合物的其它成分。优选地，如本文中所使用的，术语″药学可接受的″表示通过联邦或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其他一般承认的药典中列出的用于哺乳动物和更具体而言用于人的。
[0514] 本发明化合物可以是以药学可接受的盐的形式。“药学可接受的盐”涉及具有母体化合物的生物有效性和性质并且不是生物学上或其它方面不希望的那些盐。只要是非毒性的并且不实质性干涉所希望的药物学活性，所述盐的种类不是关键的。
[0515] 本领域技术人员希望具有手性中心的本发明化合物可以以旋光活性和外消旋形式存在和被分离。一些化合物可以呈现多形性。这理解为本发明包含本发明化合物的任何外消旋的、旋光活性的、多晶型的、互变异构体的或立体异构体的形式或它们的混合物，它们具有本文中所描述的有用性质。
[0517] 以下图解1-3描述本发明式I化合物的制备。所有起始物料可以通过描述于这些图解的步骤、通过对于有机化学领域普通技术人员所熟知的步骤制备或者商购可得。所有本发明的最终化合物可以通过描述于这些图表或其对于在有机化学领域的普通技术人员所熟知的类似步骤制备。所有在所述图解中使用的变量如下所定义或者如权利要求书中所定义。包含一个或多个手性中心的化合物可以制备成外消旋体或各种立体异构体的混合物，然后分离。然而，它们也可以通过特定对映体的选择性合成来制备。对于一些手性化合物而言，对映异构体的药物学活性不同。
[0518] 根据图解1可以合成本发明化合物。
[0519] 5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸1在标准条件下还原，如在碳载钯(0)的存在下在溶1
剂如甲醇中用氢处理，以获得5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸2。化合物2与在R 位置上携带溴或氯取代基的二-醛3在酸性条件(如乙酸)于升高的温度下反应，以获得6-溴-或
6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(4)。式I的化合物由4经与适宜的仲胺5在缩合剂(包括例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲脲四氟硼酸酯(“TBTU”)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC))存在下的反应而制备。
剂如甲醇中用氢处理，以获得5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸2。化合物2与在R 位置上携带溴或氯取代基的二-醛3在酸性条件(如乙酸)于升高的温度下反应，以获得6-溴-或
6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(4)。式I的化合物由4经与适宜的仲胺5在缩合剂(包括例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲脲四氟硼酸酯(“TBTU”)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC))存在下的反应而制备。
[0520]
[0521] 图解1：获得式I化合物的一般步骤。
[0522] 所述胺(5)是商购可得的或可以根据文献步骤制备(参见，例如Bull.Soc.Chim.Belg.，v.71，1962；p.592；US 2002/049223 A1(2002/04/25)；Chem.Ber.，84，1951，p.795-798；Bull.Soc.Chim.Fr.5，4，1937，p.1265-1269；Zh.Obshch.Khim.，7，1937，p.1999-2004；Chem.Pharm.Bull.，EN，31，8，1983，p.2583-2592；Tetrahedron，28，1972，p.5999-6004；J.Org.Chem.，34，8，1969，p.2478；Pharm.Chem.J.(Engl.Tran.)；5；5；
1971，p.260；Khfzan；Khim.Farm.Zh.，5，5，1971，p.13；J.Chem.Soc.，1965，p.5391-5401；
Zh.Organi.Khimii，22，1986，p.2610-2614)。
1971，p.260；Khfzan；Khim.Farm.Zh.，5，5，1971，p.13；J.Chem.Soc.，1965，p.5391-5401；
Zh.Organi.Khimii，22，1986，p.2610-2614)。
[0523] 化合物4还可以根据图解2制备。
[0524]
[0525] 图解2：获得化合物4的一般步骤。
[0526] 将5-硝基-3-吡唑羧酸1溶解于醇溶剂，例如甲醇或乙醇并与亚硫酰氯反应以获得携带烷酯基团的化合物1a。术语“PG”意指任何C1-6烷基链(包括支化的烷基链，例如甲基和乙基基团)。将5-硝基-3-吡唑-羧酸烷酯1a在标准条件下还原，如在碳载钯(0)的存在下在溶剂如甲醇中用氢处理，以获得5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸烷酯2a。将化合物2a1
与在R 位置上携带溴或氯取代基的二-醛3在酸性条件(如乙酸)于升高的温度下反应，以获得6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸烷酯(4a)。所述酯4a在酸性条件如硫酸(30％)下水解以获得6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸4。如图解
1所示，由4经与适宜的仲胺5反应制备式I的化合物。
与在R 位置上携带溴或氯取代基的二-醛3在酸性条件(如乙酸)于升高的温度下反应，以获得6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸烷酯(4a)。所述酯4a在酸性条件如硫酸(30％)下水解以获得6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸4。如图解
1所示，由4经与适宜的仲胺5反应制备式I的化合物。
[0527] 还可以根据图解3制备化合物4。
[0528] 将3-氰基-2-氧代丙酸乙酯钠盐(″NaCOPE″)6用肼基甲酸甲酯处理获得5-氨1
基吡唑-3-羧酸乙酯7。化合物7与在R 位置上携带溴或氯取代基的二醛3在酸性条件下反应，以获得6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯8。该酯8在酸性条件下水解以获得6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸4。如图解1所示，由4经与适宜的仲胺5反应制备式I的化合物。
基吡唑-3-羧酸乙酯7。化合物7与在R 位置上携带溴或氯取代基的二醛3在酸性条件下反应，以获得6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯8。该酯8在酸性条件下水解以获得6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸4。如图解1所示，由4经与适宜的仲胺5反应制备式I的化合物。
[0529]
[0530] 图解3：获得化合物4的一般步骤。
[0531] 所希望的是，在以上转化中可能必要或者希望的是保护所涉化合物分子中的任何敏感基团以避免不希望的副反应。
[0532] 所述化合物的纯的立体异构体形式(包括旋光异构体)和本发明的中间体可以通过应用本领域已知的步骤获得。非对映异构体可以通过物理分离方法如选择性结晶技术和使用手性固定相的色谱法技术(例如液相色谱法)分离。通过选择性结晶它们与旋光活性的酸的非对映异构的盐可以将对映异构体(任选地活性异构体)彼此分离。备选地，使用手性固定相通过色谱法技术可以分离出对映异构体。
[0533] 如果反应立体选择性地进行，所述纯的立体异构体形式还可以衍化自适宜起始物的相应的纯立体异构体形式。式I的立体异构体形式包含于本发明的范围内。
[0534] 对于治疗用途，式I化合物的盐为其中抗衡离子是药学可接受的那些。然而，酸和碱的非-药学可接受的盐也可以用于，例如制备和纯化药学可接受的化合物。所有无论药学可接受的或不可接受的盐包含在本发明的范围内。
[0535] 如上所提及的药学可接受的盐意指包含式I化合物能够形成的治疗活性的非-毒性盐形式。后者可方便地通过用这样适宜的酸如无机酸，例如氢卤酸如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等处理所述碱形式而获得。相反，所述盐形式可以通过用碱转化成游离碱形式。
[0536] 药物组合物
[0537] 本发明式I的活性成分，与一种或多种辅料如佐剂、载体或稀释剂一起，可以置入药物组合物、单位剂量(unit dosages)或剂型(dosage forms)的形式中。所述药物组合物可以固体剂型(如粉剂、颗粒剂、丸粒剂、包衣或未包衣的片剂或经填充的胶囊)或液体的剂型(如溶液、混悬液、乳液或填充其的胶囊)或半固体剂型(如凝胶、霜剂和软膏)采用。药物剂型的一种或多种活性成分的溶解和释放特性可以在数秒至数月的范围内变化。
[0538] 所述药物组合物被设计用于在动物和人中的用途并可以经所有给药途径施用。优选的给药途径是口服途径、皮肤途径、肺途径、鼻途径、直肠途径、肠胃外途径。此种药物组合物及其单位剂型可以常规或特别的比例包含常规的或新的成分，具有或不具有另外的活性化合物或成分，并且此种单位剂型可包含与目的日剂量范围相称的待采用的任何适宜有效量的活性成分。据此，包含一(1)至一百(100)毫克或更宽，零点五(0.5)至五百(500)毫克每片的活性成分的片剂是适宜的代表性单位剂型。
[0539] 应用于本发明的药物组合物的术语″载体″涉及与活性化合物一起施用的稀释剂、辅料或赋形剂。此种药物载体可以是无菌液体，如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液，和油(包括石油来源、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。A.R.Gennaro，20th Edition描述了适宜的药物载体于″Remington：TheScience and Practice of Pharmacy″。
[0540] 治疗方法和药物配制剂
[0541] 由于它们高程度的活性和它们的低毒性，同时提供最有利的治疗指数，无论通过口服、直肠或肠胃外(包括静脉内的和皮下)或在某些情况下甚至局部途径，可以将本发明的式I活性成分优选并行地(concurrently)、同时地(simultaneously)或与一种或多种药物-可接受的辅料、载体或稀释剂，特别是和优选地以它们的药物组合物的形式，以有效量施用给需要其的对象，例如活动物(包括人)体，用于治疗、减轻或改善、缓解或消除对其敏感的适应症或病症或者阐述于本申请其它处的适应症或病症。适宜的剂量范围是1-1000毫克每日，优选10-500毫克每日和特别是50-500毫克每日，通常取决于施用的确切模式、所施用的形式、施用的目标适应征、所涉及的对象和所涉及的对象的体重、和主治医师或兽医的侧重点和经验。
[0542] 本文中使用的术语″治疗″意味减轻或缓解对象中的疾病的至少一种症状，在本发明的含义范围内，术语“治疗”还指抑制、延迟发作(即，疾病临床表现的前期)和/或减小发展或恶化疾病的风险。
[0543] 应用于剂量或含量的术语″治疗有效的″涉及化合物或药物组合物的量，其足以在给需要其的活体动物的施用时导致所希望的活性。
[0544] 本发明的式I活性试剂可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition)施用。所述经口施用的药物组合物可以以时间-控释载体(包括扩散-控制的体系、渗透装置、溶解-控制的基质和易蚀的/可降解的基质)的形式施用。
[0545] 对于以片剂或胶囊形式的口服给药，式I的活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡、等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
[0546] 包含作为活性化合物的式I化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本发明的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
[0547] 式I的活性药物还可以以脂质体递送体系的形式施用，所述递送体系如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡。可以由多种磷脂，如熟知的胆甾醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。
[0548] 包含作为活性化合物的式I化合物的本发明的药物还可以通过使用所述化合物分子与之偶合的单克隆抗体作为各个载体进行递送。活性药物还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶合。此种聚合物包括聚乙烯基-吡咯烷酮，吡喃共聚物、聚羟基-丙基甲基丙烯酰胺-苯酚聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚或经棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，活性药物可以偶合到生物可降解的聚合物类别上有用于实现药物的受控释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物，聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氢化吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
[0549] 对于通过吸入的施用，包含作为活性化合物的式I化合物的根据本发明的治疗剂可以方便地以由具有适宜的抛射剂的压力包或喷雾器呈现的喷雾剂的形式递送，所述抛射剂例如二氯代二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在压力喷雾剂的情况下，所述剂量单位可以通过提供用以递送测定量的阀门确定。例如用在吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒可以配制成包含化合物与适宜的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0550] 本发明包含式I化合物的配制剂可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
[0551] 包含式I化合物的本发明组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
[0552] 包含式I化合物的所述组合物可以，如果需要，可以存在于包装或配药容器中，其可包含一种或多种含有活性成分单位剂型和/或可以包含不同剂量水平以便于剂量滴定。所述包装可以例如包含金属箔或塑料箔，如泡罩包装。所述包装或配药容器可以伴随有给药说明。配制在相容药物载体中的本发明的组合物还可以如此制备，即置于适宜的容器中并标上用于治疗的适应症。
[0553] 如本文中所揭示的，确定本发明所述组合物中组分的剂量以保证连续或间断施用的剂量不会超出在考虑测试动物和患者的个体条件的结果后确定的量。取决于剂量法、患者或对象动物的条件如如年龄、体重、性别、敏感性、进食、服药期、组合使用的药物、疾病的严重性，个体剂量当然地变化。在特定的条件下，适宜剂量和服药次数可以通过基于上述指标的测试来确定，但可以根据标准临床技术、依据医师的判断和每个患者的状况(年龄、一般状况、症状严重性、性别等)再调整并最终决定。
[0554] 本发明组合物的毒性和治疗效果可以通过再试验动物中的标准药物步骤确定，例如通过确定LD50(种群50％的致死剂量)和ED50(种群50％的治疗有效剂量)。治疗效果和毒性效果的剂量比为治疗指数，并可以表达为LD50/ED50比值。优选显示大的治疗指数的组合物。
[0555] 实施例部分
[0556] 联系以下实施例将更好地理解本发明的化合物及其制剂，所述实施例意图说明而非限制本发明的范围。
[0557] 此后，″DMF″定义为N，N-二甲基甲酰胺，″THF″为四氢呋喃，″HCl″为盐酸，″NaOH″为氢氧化钠，″MeOH″为甲醇，″DMSO″为二甲基亚砜和“TBTU”为O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯。
[0558] 为了制备式(I)的吡唑并嘧啶化合物的胺组分可以使用以下一般性图解：
[0559] 一般性图解1
[0560]
[0561] 一般性图解2
[0562]
[0563] 一般性图解3
[0564]
[0565] 以下列出用于合成手性吡唑并嘧啶的一些途径：
[0566] A)使用手性钌催化剂通过双环的亚胺的不对称转移氢化反应合成对映体：
[0567]
[0568] 1-甲基-3，4-二氢-异喹啉的不对称转移氢化反应
[0569] 催化剂的制备。
[0570] 将[RuCl2(η6-p-伞花烃)]2(1.53g，2.5mmol)、(1S，2S)-N-p-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺(1.83g，5.0mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)于2-丙醇(50mL)中的混合物于80℃加热1小时。将橙色溶液浓缩至1/3体积并将沉淀通过过滤收集，用少量水洗涤以获
6
得呈空气稳定的橙色固体的RuCl[(1S，2S)-p-TsNCHPhCHPhNH2](ηp-伞花烃)(2.99g，
94％)。
6
得呈空气稳定的橙色固体的RuCl[(1S，2S)-p-TsNCHPhCHPhNH2](ηp-伞花烃)(2.99g，
94％)。
[0571] 转移氢化反应。
[0572]
[0573] 将1，6-甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(2.0克，13.5mmol，1.0当量)溶于乙腈(5ml)和三乙基甲酸铵(2∶5)共沸物(5ml)的混合物中。添加钌催化剂[RuCl[(1S，2S)-p-TsNCHPhCHPhNH2](η6p-伞花烃)](219mg，2.5mol％)并将红色反应混合物于室温下搅拌24小时。将该混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并用DCM(3x)萃取。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩至干以获得2.00克(99％)标题产物。
[0574] LC-MS m/z 150(MH+)
[0575] B)通过手性柱色谱法分离
[0576] 下文中，更详尽地描述根据本发明的特定化合物：
[0577] 砌块合成：
[0578] 1-甲基-3，4-二氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
[0579] 在搅拌和冰浴冷却下将浓HC l(8.8ml)和水(10ml)谨慎地加入乙二胺(20g，0.33mol)，随即添加2-乙酰基呋喃(16g，0.145mol)。将该混合物回流15分钟，然后不加热地搅拌1小时，用K2CO3饱和并用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的萃取物用30％的K2CO3溶液(30ml)洗涤，经K2CO3干燥和蒸发。将残余物蒸馏(沸点90-92℃/1mm)以获得标题化合物。产率是12g(61％)。
[0580] m/z(APCI+)135(M+H+)
[0581] 1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
[0582] 将NaBH4(1g，26.3mmol)逐份添加至于甲醇(15ml)中的1-甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(2.68g，20mmol)溶液，并将该混合物于室温下搅拌1小时并蒸发。将残余物溶于水(10ml)并用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并的萃取物经K2CO3干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：氯仿-乙醇0→5％)以获得标题化合物。产率是0.95g(35％)。
[0583] 1，6-二甲基-3，4-二氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
[0584] 在搅拌和冰浴冷却下将浓HC l(8.8ml)和水(10ml)谨慎地加入乙二胺(43g，0.725mol)，随即添加5-甲基-2-乙酰基呋喃(30g，0.242mol)。将该混合物回流15分钟，然后不加热地搅拌1小时，用二氯甲烷(2x50ml)萃取。将合并的萃取物用水(40ml)洗涤，经K2CO3干燥并蒸发。将残余物蒸馏(沸点97C/1mm)以获得标题化合物。产率是30g(70％)。
[0585] m/z(APCI+)149(M+H+)
[0586] 1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
[0587] 将NaBH4(1g，26.3mmol)逐份添加至于甲醇(15ml)中的1，6-二甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(3g，20.2mmol)溶液，并将该混合物于室温下搅拌1小时并蒸发。将该残余物溶解于水(10ml)并用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将合并的萃取物经K2CO3干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：氯仿-乙醇0→5％)以获得标题化合物。产率是2.3g(78％)。
[0588] N，N-二苄基-N-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]胺
[0589] 将N-(2-氯乙基)二苄基胺盐酸化物(1.0g，3.38mmol，1.0当量)混悬于叔-丁醇(25mL)中。随后添加1，2，3-1H-三唑(391μl，6.75mmol，2.0当量)、KI(561mg，3.38mmol，1.0当量)、LiCl(286mg，6.75mmol，2.0当量)和NaOtBu(975mg，10.1mmol，3.0当量)。将所获得的混合物加热至90℃4小时。添加水(40mL)并将该混合物用甲苯(40mL)萃取两次。将有机层依序用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，滤去并在真空中浓缩。
将残余物通过急骤柱色谱法纯化(庚烷中10-50％的乙酸乙酯)以提供300mg(30％)的标题化合物。
将残余物通过急骤柱色谱法纯化(庚烷中10-50％的乙酸乙酯)以提供300mg(30％)的标题化合物。
[0590] LC-MS m/z 293(MH+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.26，1.71，2.95，6.62，4.38，7.21-7.29，7.38，7.65。
[0591] N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
[0592] 将乙酸(2.47mL，42.8mmol，1.0当量)和N，O-二甲基-羟胺盐酸化物(4.60g，47.1mmol，1.1当量)溶于二氯甲烷(400mL)中并将该混合物在冰浴中冷却。添加三乙胺(6.62mL，47.1mmol，1.1当 量)、EDCI(9.03g，47.1mmol，1.1 当 量 )和HOAt(0.583g，
4.28mmol，0.1当量)。将所获得的混合物于室温下在氮氛围下搅拌过夜。将该混合物相续地用1N HCl溶液(150mL)、饱和的NaHCO3溶液(150mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，用乙醚共蒸发，获得2.38g(54％)呈无色油的标题化合物。
4.28mmol，0.1当量)。将所获得的混合物于室温下在氮氛围下搅拌过夜。将该混合物相续地用1N HCl溶液(150mL)、饱和的NaHCO3溶液(150mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，用乙醚共蒸发，获得2.38g(54％)呈无色油的标题化合物。
[0593] GC-MS m/z 103；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.13，3.18，3.70。
[0594] 1-[3-(2-二苄基氨基-乙基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙酮
[0595] 将N，N-二苄基-N-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]胺(300mg，1.03mmol，1.0当量)溶于THF(23mL)中并冷却至-78℃。缓慢添加1.6M于己烷中的正-BuLi溶液(0.79mL，1.26mmol，1.2当量)并搅拌1.5小时。获得清澈灰色溶液。在-78℃下添加于THF(2mL)中的N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(127mg，1.26mmol，1.2当量)溶液。将所获得的混合物于室温下搅拌2小时。添加水(10mL)并将该混合物在真空中浓缩。添加额外份的水并将该含水混合物用乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过急骤柱色谱法纯化(庚烷中10-50％的乙酸乙酯)获得147mg(43％)呈白色固体的标题化合物。
[0596] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.29，2.85，3.56，4.80，7.14-7.26，8.04。
[0597] 4-甲基-4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪
[0598] 将1-[3-(2-二苄基氨基-乙基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙酮(50mg，0.150mmol，1.0当量)溶于乙醇(20mL)。添加Pd/C(10mg，催化剂)并置于使用气囊的氢气氛围下。将所获得的混合物于室温下搅拌2小时。用氮吹洗所述反应混合物。将该混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤并在真空中浓缩以获得20mg(95％)呈无色油的标题化合物。
[0599] GC-MS m/z 139；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.49，1.66，3.18-3.25，3.46-3.51，4.13-4.28，4.43-4.48，7.47。
[0600] 6-氯-1-甲基-3，4-二氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
[0601] 将N-氯琥珀酰亚胺(8.42克，63.1mmol，2.1当量)添加至冷却的(＜-5℃)于DCM(80ml)中的1-甲基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(4.09gr，30.0mmol，1.0当量)溶液。添加后将该混合物搅拌30分钟。添加30％的NaOH溶液(40ml)并将该混合物于室温下剧烈搅拌1小时。分离层并将水性层用DCM(2x)萃取。所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法纯化(氧化铝，于庚烷中20％的EtOAc至100％的EtOAc)以获得0.4克呈棕色油的产物。用于DCM中5％的MeOH冲洗柱获得更多的物料；总产率：4.16克(产率：65％校正纯度)。
[0602] 纯度：～80％，包含产物和一些背景材料(氧化铝，于EtOAc中的50％庚烷)。
[0603] LC-MS m/z 169(MH+)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.39，3.89-3.98，6.19-6.20，662-6.63。
[0604] 噌啉-4-醇
[0605] 将2′-氨基苯乙酮(21g，0.155mol)于浓HCl(105mL)中的混合物冷却至-5℃。保持低于0℃的温度，缓慢添加水(32mL)中的亚硝酸钠(11.8g，0.171mol)溶液。之后将该混合物于65℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温。将沉淀过滤，用醚洗涤，干燥并溶于水(最小量)中。将碳酸氢钠(8g)谨慎地添加至溶液，将该混合物搅拌1小时并过滤。用水洗涤该沉淀并经空气干燥以获得7.47g(33％)的标题化合物。
[0606] m/z(APCI+)147(M+H+)
[0607] 3-溴-噌啉-4-醇
[0608] 30分钟内将于冰醋酸(24mL)中的溴(4.01mL，78mmol)溶液谨慎地添加至回流中的噌啉-4-醇(11.4g，78mmol)、乙酸钾(7.73g，79mmol)和冰醋酸(105mL)的混合物。之后将该反应混合物回流45分钟，冷却至室温和浇入冰水(500mL)中。将所形成的黄色沉淀滤出，用水洗涤，经空气干燥以获得13.1g(75％)的标题化合物。
[0609] m/z(APCI+)224，226(M+H+)
[0610] 3-溴-1-甲基-1H-噌啉-4-酮
[0611] 将叔丁醇钾(6.0g，53.2mmol)添加至3-溴-噌啉-4-醇(8.0g，35.6mmol)于无水四氢呋喃(180mL)中的混悬液，然后向其中添加碘甲烷(3.54mL，42.8mmol)。然后将该反应混合物回流16小时，冷却至室温，用水(500mL)稀释并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-己烷50至70％)获得5.96g(70％)的标题化合物。
[0612] m/z(APCI+)238，240(M+H+)
[0613] 1-甲基-1H-噌啉-4-酮
[0614] 将3-溴-1-甲基-1H-噌啉-4-酮(5.9g，24.7mmol)、10％Pd/C(0.5g)和三乙胺(25mL)于乙醇(150mL)中的混悬液在氢气氛围下搅拌4小时。将该混合物过滤，将滤液蒸发。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并蒸发以获得3.55g(90％)的标题化合物。
[0615] m/z(APCI+)161(M+H+)
[0616] 1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉
[0617] 将1-甲基-1H-噌啉-4-酮(2.0克，12.5mmol，当量)于甲苯(100mL)中的溶液用在Et2O中的4N LiAlH4(7.8mL，31.2mmol，2.5当量)处理并回流4小时。冷却至室温后，添加另一份LiAlH4(7.8mL，31.2mmol，2.5当量)并继续回流16小时。将该混合物于室温下搅拌24小时，之后添加5N NaOH(水)溶液(8mL)。将该混合物再回流一小时，过滤并浓缩获得2.14克包含标题化合物的粗制物料。由于该产物差的稳定性，该物料不进行进一步纯化地用于下一步骤中。
[0618] GC-MS m/z 149(纯度：44％)。
[0619] 1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯
[0620] 向1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(69g，0.52mol)于THF(600ml)的溶液中添加三乙胺(85ml，0.6mol)和Boc2O(130ml)。将该反应混合物搅拌直至产生完气体(经6小时)。在真空中去除溶剂，将残余物在真空中蒸馏(沸点＝145-155℃/12mm Hg)获得标题化合物(65g，52％)。
[0621] LC/MS：m/z＝237(MH+)
[0622] 6-氰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯
[0623] 向1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(10g，0.042mol)和三乙胺(35ml，0.25mol)于甲苯(100ml)中的溶液于15℃下逐滴添加氯磺酰异氰酸酯(4ml，0.045mol)。然后将该反应混合物回流6小时。用水(1L)洗涤甲苯层，在真空中干燥并去除溶剂。将残留物通过色谱法使用己烷∶乙酸乙酯为80∶20的混合物作为洗脱剂在硅胶上纯化获得标题化合物(4.5g，41％)。
[0624] LC/MS：m/z＝262(MH+)
[0625] 1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈
[0626] 向6-氰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(4.5g，0.017mol)于MeOH(100ml)中的溶液添加用HCl饱和的二噁烷(20ml)。将该反应混合物搅拌5分钟，然后在真空中蒸发溶剂并将残余物用丙酮处理获得1.3g(39％)的标题化合物的盐酸化物。
[0627] LC/MS：m/z＝162(MH+)
[0628] 1-甲基-6-(2，2，2-三氯-乙酰基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯
[0629] 保持反应混合物的温度低于15℃，向1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(23.5g，0.1mol)和三乙胺(20ml，0.14mol)于CHCl3(250ml)中的溶3
液逐滴添加三氯乙酰基氯(12.7ml)。搅拌3-4小时后(通过1C NMR谱监测反应)将反应混合物浇入饱和的K2CO3溶液(0.5L)，分离出有机层并经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，用己烷处理残余物获得标题化合物(34g，89％)。
液逐滴添加三氯乙酰基氯(12.7ml)。搅拌3-4小时后(通过1C NMR谱监测反应)将反应混合物浇入饱和的K2CO3溶液(0.5L)，分离出有机层并经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，用己烷处理残余物获得标题化合物(34g，89％)。
[0630] LC/MS：m/z＝382(MH+)
[0631] 1-甲基-6-甲基氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯
[0632] 将用MeNH2(120ml)饱和的1-甲基-6-(2，2，2-三氯-乙酰基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(15g，0.039mol)于MeOH中的溶液于140℃在高压釜中加热24小时。然后在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得6g(53％)的标题化合物。
[0633] LC/MS：m/z＝294(MH+)
[0634] 1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺
[0635] 向1-甲基-6-甲基氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(5g，0.017mol)于MeOH(100ml)的溶液中添加用HCl饱和的二噁烷(20ml)。将所述反应混合物搅拌5分钟，然后在真空中蒸发溶剂并用丙酮处理残余物。将所获得的盐酸化物溶于CHCl3(50ml)并用饱和的K2CO3溶液(50ml)处理。分离出有机层，经Na2SO4干燥，在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得1.3g(39％)的标题化合物。
[0636] LC/MS：m/z＝194(MH+)
[0637] 6-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯
[0638] 将1-甲基-6-(2，2，2-三氯-乙酰基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(15g，0.039mol)和环丙胺(11g，0.2mol)于CHCl2中的溶液回流直至化合物513
从反应混合物中消失(通过 C NMR谱监测反应)。然后在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得5.5g(44％)的标题化合物。
从反应混合物中消失(通过 C NMR谱监测反应)。然后在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得5.5g(44％)的标题化合物。
[0639] LC/MS：m/z＝320(MH+)
[0640] 1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺
[0641] 向6-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(5g，0.015mol)于MeOH(100ml)中的溶液添加用HCl饱和的二噁烷(20ml)。将所述反应混合物搅拌5分钟，然后在真空中蒸发溶剂并用丙酮处理残余物。将所获得的盐酸化物溶于CHCl3(50ml)并用饱和的K2CO3溶液(50ml)处理。分离出有机层，经Na2SO4干燥，在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得2.1g(56％)的标题化合物。
[0642] LC/MS：m/z＝220(MH+)
[0643] 6-乙基氨基甲酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯
[0644] 将1-甲基-6-(2，2，2-三氯-乙酰基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(15g，0.039mol)和乙胺(9g，0.2mol)于CHCl2中的溶液回流直至化合物5从13
反应混合物中消失(通过 C NMR谱监测反应)。然后在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得5.8g(48％)的标题化合物。
反应混合物中消失(通过 C NMR谱监测反应)。然后在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得5.8g(48％)的标题化合物。
[0645] LC/MS：m/z＝308(MH+)
[0646] 1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺
[0647] 向6-乙基氨基甲酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(5g，0.017mol)于MeOH(100ml)中的溶液添加用HCl饱和的二噁烷(20ml)。将所述反应混合物搅拌5分钟，然后在真空中蒸发溶剂并用丙酮处理残余物。将所获得的盐酸化物溶于CHCl3(50ml)并用饱和的K2CO3溶液(50ml)处理。分离出有机层，经Na2SO4干燥，在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得2.3g(65％)的标题化合物。
[0648] LC/MS：m/z＝208(MH+)
[0649] 6-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯
[0650] 将1-甲基-6-(2，2，2-三氯-乙酰基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(15g，0.039mol)和异-丙胺(11g，0.2mol)于CHCl2中的溶液回流直至化合物13
5从反应混合物中消失(通过 C NMR谱监测反应)。然后在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得5.5g(43％)的标题化合物。
5从反应混合物中消失(通过 C NMR谱监测反应)。然后在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得5.5g(43％)的标题化合物。
[0651] LC/MS：m/z＝322(MH+)
[0652] 1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺
[0653] 向6-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔-丁酯(5g，0.015mol)于MeOH(100ml)中的溶液添加用HCl饱和的二噁烷(20ml)。将所述反应混合物搅拌5分钟，然后在真空中蒸发溶剂并用丙酮处理残余物。将所获得的盐酸化物溶于CHCl3(50ml)并用饱和的K2CO3溶液(50ml)处理。分离出有机层，经Na2SO4干燥，在真空中去除溶剂并将残余物从己烷中重结晶而获得1.5g(45％)的标题化合物。
[0654] LC/MS：m/z＝222(MH+)
[0655] (2，4-氟苯基)(氧代)乙醛
[0656] 将SeO2(35.6g，0.32mol，1当量)添加至2，4-二氟苯乙酮(50g，0.32mol，1当量)于二嗯烷-H2O混合物(分别为175ml∶7ml，)的溶液中并将混合物回流5小时。将反应混合物蒸发。蒸馏获得30g(55％)的标题化合物(沸点130-135℃/1mm Hg)。
[0657] LC/MS：m/z＝171(MH+)
[0658] (2，4-二氟苯基)(氧代)乙醛甲基腙
[0659] 甲基肼(18.5g，0.4mol，2.3当量)逐步添加至(2，4-二氟苯基)(氧代)乙醛(30g，0.176mol，1.0当量)于MeOH∶H2O∶HOAc(300ml∶300ml∶50ml)的溶液中并将混合物于室温下搅拌24小时。将沉淀滤出并用水洗涤以获得18g(51.5％)的标题化合物。
[0660] LC/MS：m/z＝199(MH+)
[0661] 7-氟噌啉-4(1H)-酮
[0662] 将K2CO3(21.2g，0.1534mol，2当量)添加至(2，4-二氟苯基)(氧代)乙醛甲基腙(15.2g，0.0767mol，1.0当量)于DMF(30ml)的溶液中并将混合物于100-105℃下搅拌8小时。所述反应混合物用水稀释。将沉淀滤出并用水洗涤获得6.2g(45.5％)的标题化合物。
[0663] LC/MS：m/z＝179(MH+)
[0664] 7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉二盐酸化物
[0665] 用于Et2O(100ml)中的LiAlH4(6.08g，0.16mol，4当量)处理7-氟噌啉-4(1H)-酮(7.3g，0.0225mol，1当量)于苯(100ml)中的溶液并回流5小时。在添加H2O(15ml)中的NaOH(5g)之前将该混合物在室温下搅拌24小时。将所述混合物回流1小时，过滤并浓缩。蒸馏获得7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉(沸点：150-155C/1mm)。将该胺溶于MeOH(30ml)并鼓泡吹入HCl(10min)，蒸发甲醇并用Et2O处理残余物获得2.55g(32％)的标题化合物。
[0666] LC/MS：m/z＝167(MH+)
[0667] 2-叠氮基-乙醇
[0668] 向NaN3(157g，3mol)于H2O(500ml)中的溶液添加2-氯-乙醇(161g，0.2mol)并于70℃搅拌该反应混合物60小时。然后用Na2SO4饱和，用CH2Cl2萃取。分离出有机层并经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂获得呈无色液体的标题化合物(156.6g，90％)。
[0669] LC/MS：m/z＝88(MH+)
[0670] 甲苯-4-磺酸2-叠氮基-乙酯
[0671] 保持温度于0℃，向2-叠氮基-乙醇(100g，1.15mol)于CH2Cl2(600ml)中的溶液逐滴添加TosCl(220g，1.15mol)于CH2Cl2(400ml)中的溶液。然后将所述反应混合物搅拌4小时，用水(4x300ml)洗涤并将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂获得呈灰黄色油的标题化合物(235.6g，85％)。
[0672] LC/MS：m/z＝242(MH+)
[0673] (2-叠氮基-乙基)-苄基-胺
[0674] 将苄胺(95ml，1mol)和甲苯-4-磺酸2-叠氮基-乙酯(100g，0.41mol)于CH3CN(400ml)中的溶液搅拌下回流7小时，然后滤除沉淀并在真空中去除溶剂。使用己烷作为洗脱剂将粗制残余物经柱色谱法通过SiO2获得呈灰黄色液体的标题化合物(55g，
75％)。
75％)。
[0675] LC/MS：m/z＝177(MH+)
[0676] [(2-叠氮基-乙基)-苄基-氨基]-乙酸乙酯
[0677] 向(2-叠氮基-乙基)-苄胺(20g，0.11mol)、溴-乙酸乙酯(23g，0.13mol)于EtOH(150ml)的溶液添加K2CO3(25g，0.18mol)和Trident((N(CH2CH2OCH2CH2OMe)3，3.7g，0.011mol)。将该反应混合物回流3小时、冷却、浇入水中并用CCl4萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中去除溶剂获得呈无色油的标题化合物(23g，77％)。
[0678] LC/MS：m/z＝263(MH+)
[0679] 1-苄基-5-乙氧基-1，2，3，6-四氢-吡嗪
[0680] 在Ar气氛围下，将三苯膦(21g，0.8mol)加入[(2-叠氮基-乙基)-苄基-氨基]-乙酸乙酯(21g，0.8mol)于甲苯中的溶液中，然后该反应混合物于回流下搅拌8小时并在真空中去除溶剂。用热己烷从残余物中萃取产物。蒸发溶剂并使用己烷作为洗脱剂将粗产物通过急骤柱色谱法经SiO2获得标题化合物与副产物-4-苄基-1-乙基-哌嗪-2-酮以3∶1比例(10g)的混合物。将该混合物不经额外纯化地用于下一步骤中。
[0681] LC/MS：m/z＝219(MH+)
[0682] 7-苄基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪二盐酸化物
[0683] 向1-苄基-5-乙氧基-1，2，3，6-四氢-吡嗪和4-苄基-1-乙基-哌嗪-2-酮(4g)溶于甲苯(20ml)的混合物添加丙-2-炔胺(0.8g，0.014mol)，并将该反应混合物回流8-9小时。然后在真空中去除溶剂并用热己烷从残余物中萃取产物。蒸发溶剂并使用己烷作为洗脱剂将粗产物通过急骤柱色谱法经SiO2。将残余物溶于最小量的Et2O(～30mL)并于-5℃使无水HCl鼓泡式通过所获得的溶液。滤除所形成的沉淀并由MeCN重结晶获得作为其二盐酸化物盐的标题化合物(2.35g，60％)。
[0684] LC/MS：m/z＝228(MH+)
[0685] 3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪二盐酸化物
[0686] 向7-苄基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪二盐酸化物(2.9g，0.012mol)于MeOH(100ml)的溶液中添加Pd/C(200mg)并将该反应混合物在高压釜中保持于60℃5小时(于50大气压)并然后于室温下搅拌14小时。滤出沉淀并在真空中去除溶剂获得标题化合物(1.51g，74％)。
[0687] LC/MS：m/z＝138(MH+)
[0688] 制备根据本发明的以下化合物作为实施例，其用以说明而非限制本发明的范围：
[0689] 实施例1
[0690] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0691] 于50℃加热6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(181mg，0.92mmol，1.0当量)、1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(150mg，1.10mmol，1.2当量)、EDC(176mg，
0.92mmol，1.0当量)和HOBt(125mg，0.92mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液4小时。
将该混合物冷却至室温，浇入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(于庚烷中的40％的乙酸乙酯)以优良至适中的产率获得265mg(91％)的标题化合物。
0.92mmol，1.0当量)和HOBt(125mg，0.92mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液4小时。
将该混合物冷却至室温，浇入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(于庚烷中的40％的乙酸乙酯)以优良至适中的产率获得265mg(91％)的标题化合物。
[0692] LC/MS：m/z＝317(MH+)
[0693] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0694] 实施例2
[0695] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0696] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0697] LC/MS：m/z＝303(MH+)
[0698] 实施例3
[0699] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0700] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0701] LC/MS：m/z＝359，361(MH+)
[0702] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0703] 实施例4
[0704] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0705] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0706] LC/MS：m/z＝345，347(MH+)
[0707] 实施例5
[0708] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0709] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0710] LC/MS：m/z＝330(MH+)
[0711] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0712] 实施例6
[0713] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0714] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0715] LC/MS：m/z＝316(MH+)
[0716] 实施例7
[0717] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0718] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0719] LC/MS：m/z＝373，375(MH+)
[0720] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0721] 实施例8
[0722] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0723] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0724] LC/MS：m/z＝359，361(MH+)
[0725] 实施例9
[0726] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6，7-二氢-4H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0727] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4-甲基-4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0728] LC/MS：m/z＝318(MH+)
[0729] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0730] 实施例10
[0731] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0732] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0733] LC/MS：m/z＝304(MH+)
[0734] 实施例11
[0735] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6，7-二氢-4H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0736] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4-甲基-4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0737] LC/MS：m/z＝361，363(MH+)
[0738] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0739] 实施例12
[0740] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0741] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0742] LC/MS：m/z＝347，349(MH+)
[0743] 实施例13
[0744] 7-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[0745] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0746] LC/MS：m/z＝389(MH+)
[0747] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0748] 实施例14
[0749] 7-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[0750] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0751] LC/MS：m/z＝375(MH+)
[0752] 实施例15
[0753] 7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[0754] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0755] LC/MS：m/z＝432，434(MH+)
[0756] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0757] 实施例16
[0758] 7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[0759] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0760] LC/MS：m/z＝418，420(MH+)
[0761] 实施例17
[0762] 7-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
[0763] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0764] LC/MS：m/z＝390(MH+)
[0765] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0766] 实施例18
[0767] 7-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
[0768] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0769] LC/MS：m/z＝376(MH+)
[0770] 实施例19
[0771] 7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
[0772] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0773] LC/MS：m/z＝433，435(MH+)
[0774] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0775] 实施例20
[0776] 7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
[0777] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0778] LC/MS：m/z＝419，421(MH+)
[0779] 实施例21
[0780] (3-溴-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0781] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0782] LC/MS：m/z＝397(MH+)
[0783] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0784] 实施例22
[0785] (3-溴-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0786] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0787] LC/MS：m/z＝383(MH+)
[0788] 实施例23
[0789] (3-溴-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0790] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0791] LC/MS：m/z＝440，442(MH+)
[0792] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0793] 实施例24
[0794] (3-溴-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0795] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0796] LC/MS：m/z＝426，428(MH+)
[0797] 实施例25
[0798] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0799] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0800] LC/MS：m/z＝318(MH+)
[0801] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0802] 实施例26
[0803] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0804] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0805] LC/MS：m/z＝304(MH+)
[0806] 实施例27
[0807] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0808] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0809] LC/MS：m/z＝361，363(MH+)
[0810] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0811] 实施例28
[0812] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0813] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0814] LC/MS：m/z＝347，349(MH+)
[0815] 实施例29
[0816] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0817] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0818] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0819] LC/MS：m/z＝350(MH+)
[0820] 实施例30
[0821] (6-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0822] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0823] LC/MS：m/z＝336(MH+)
[0824] 实施例31
[0825] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0826] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0827] LC/MS：m/z＝394，396(MH+)
[0828] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0829] 实施例32
[0830] (6-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0831] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0832] LC/MS：m/z＝380，382(MH+)
[0833] 实施例33
[0834] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0835] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6，7-二溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0836] LC/MS：m/z＝473(MH+)
[0837] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0838] 实施例34
[0839] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0840] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6，7-二溴-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0841] LC/MS：m/z＝459(MH+)
[0842] 实施例35
[0843] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0844] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6，7-二溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0845] LC/MS：m/z＝517，519(MH+)
[0846] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0847] 实施例36
[0848] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[0849] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6，7-二溴-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0850] LC/MS：m/z＝506(MH+)
[0851] 实施例37
[0852] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0853] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0854] LC/MS：m/z＝395(MH+)
[0855] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0856] 实施例38
[0857] (6-溴-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0858] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0859] LC/MS：m/z＝381(MH+)
[0860] 实施例39
[0861] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0862] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0863] LC/MS：m/z＝440(MH+)
[0864] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0865] 实施例40
[0866] (6-溴-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[0867] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0868] LC/MS：m/z＝426(MH+)
[0869] 实施例41
[0870] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0871] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0872] LC/MS：m/z＝317(MH+)
[0873] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0874] 实施例42
[0875] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0876] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0877] LC/MS：m/z＝303(MH+)
[0878] 实施例43
[0879] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0880] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0881] LC/MS：m/z＝360，362(MH+)
[0882] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0883] 实施例44
[0884] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-甲酮
[0885] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0886] LC/MS：m/z＝346，348(MH+)
[0887] 实施例45
[0888] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0889] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0890] LC/MS：m/z＝317(MH+)
[0891] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0892] 实施例46
[0893] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0894] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0895] LC/MS：m/z＝303(MH+)
[0896] 实施例47
[0897] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0898] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0899] LC/MS：m/z＝360，362(MH+)
[0900] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0901] 实施例48
[0902] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0903] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0904] LC/MS：m/z＝346，348(MH+)
[0905] 实施例49
[0906] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，8-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0907] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0908] LC/MS：m/z＝331(MH+)
[0909] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0910] 实施例50
[0911] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0912] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0913] LC/MS：m/z＝317(MH+)
[0914] 实施例51
[0915] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，8-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0916] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0917] LC/MS：m/z＝374，376(MH+)
[0918] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0919] 实施例52
[0920] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0921] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0922] LC/MS：m/z＝360，362(MH+)
[0923] 实施例53
[0924] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，8-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0925] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0926] LC/MS：m/z＝331(MH+)
[0927] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0928] 实施例54
[0929] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0930] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0931] LC/MS：m/z＝317(MH+)
[0932] 实施例55
[0933] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，8-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0934] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0935] LC/MS：m/z＝374，376(MH+)
[0936] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0937] 实施例56
[0938] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0939] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0940] LC/MS：m/z＝360，362(MH+)
[0941] 实施例57
[0942] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，8-二甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0943] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0944] LC/MS：m/z＝332(MH+)
[0945] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0946] 实施例58
[0947] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0948] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0949] LC/MS：m/z＝318(MH+)
[0950] 实施例59
[0951] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，8-二甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0952] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0953] LC/MS：m/z＝375，377(MH+)
[0954] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0955] 实施例60
[0956] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[0957] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0958] LC/MS：m/z＝361，363(MH+)
[0959] 实施例61
[0960] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈
[0961] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0962] LC/MS：m/z＝340(MH+)
[0963] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0964] 实施例62
[0965] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈
[0966] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0967] LC/MS：m/z＝327(MH+)
[0968] 实施例63
[0969] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈
[0970] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0971] LC/MS：m/z＝384，386(MH+)
[0972] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0973] 实施例64
[0974] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈
[0975] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-腈反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0976] LC/MS：m/z＝370，372(MH+)
[0977] 实施例65
[0978] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺
[0979] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0980] LC/MS：m/z＝373(MH+)
[0981] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0982] 实施例66
[0983] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺
[0984] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0985] LC/MS：m/z＝359(MH+)
[0986] 实施例67
[0987] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺
[0988] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0989] LC/MS：m/z＝416，418(MH+)
[0990] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[0991] 实施例68
[0992] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺
[0993] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0994] LC/MS：m/z＝402，404(MH+)
[0995] 实施例69
[0996] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺
[0997] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[0998] LC/MS：m/z＝399(MH+)
[0999] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1000] 实施例70
[1001] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺
[1002] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1003] LC/MS：m/z＝385(MH+)
[1004] 实施例71
[1005] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺
[1006] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1007] LC/MS：m/z＝442，444(MH+)
[1008] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1009] 实施例72
[1010] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺
[1011] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸环丙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1012] LC/MS：m/z＝428，430(MH+)
[1013] 实施例73
[1014] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺
[1015] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1016] LC/MS：m/z＝387(MH+)
[1017] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1018] 实施例74
[1019] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺
[1020] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1021] LC/MS：m/z＝373(MH+)
[1022] 实施例75
[1023] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺
[1024] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1025] LC/MS：m/z＝430，432(MH+)
[1026] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1027] 实施例76
[1028] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺
[1029] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1030] LC/MS：m/z＝416，418(MH+)
[1031] 实施例77
[1032] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺
[1033] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1034] LC/MS：m/z＝401(MH+)
[1035] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1036] 实施例78
[1037] 2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺
[1038] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1039] LC/MS：m/z＝387(MH+)
[1040] 实施例79
[1041] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺
[1042] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1043] LC/MS：m/z＝444，446(MH+)
[1044] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1045] 实施例80
[1046] 2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺
[1047] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸异丙基酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1048] LC/MS：m/z＝430，432(MH+)
[1049] 实施例81
[1050] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[1051] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1052] LC/MS：m/z＝384(MH+)
[1053] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1054] 实施例82
[1055] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[1056] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-(1H-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1057] LC/MS：m/z＝370(MH+)
[1058] 实施例83
[1059] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[1060] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1061] LC/MS：m/z＝427，429(MH+)
[1062] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1063] 实施例84
[1064] (6-溴o-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[1065] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-(1H-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1066] LC/MS：m/z＝413，415(MH+)
[1067] 实施例85
[1068] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1069] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1070] LC/MS：m/z＝393(MH+)
[1071] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1072] 实施例86
[1073] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1074] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1075] LC/MS：m/z＝379(MH+)
[1076] 实施例87
[1077] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1078] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1079] LC/MS：m/z＝436，438(MH+)
[1080] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1081] 实施例88
[1082] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1083] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1084] LC/MS：m/z＝422，424(MH+)
[1085] 实施例89
[1086] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1087] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1088] LC/MS：m/z＝393(MH+)
[1089] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1090] 实施例90
[1091] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1092] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1093] LC/MS：m/z＝379(MH+)
[1094] 实施例91
[1095] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1096] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1097] LC/MS：m/z＝436，438(MH+)
[1098] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1099] 实施例92
[1100] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1101] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1102] LC/MS：m/z＝422，424(MH+)
[1103] 实施例93
[1104] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1105] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1106] LC/MS：m/z＝393(MH+)
[1107] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1108] 实施例94
[1109] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1110] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1111] LC/MS：m/z＝379(MH+)
[1112] 实施例95
[1113] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1114] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1115] LC/MS：m/z＝436，438(MH+)
[1116] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1117] 实施例96
[1118] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1119] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1120] LC/MS：m/z＝422，424(MH+)
[1121] 实施例97
[1122] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1123] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1124] LC/MS：m/z＝398(MH+)
[1125] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1126] 实施例98
[1127] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1128] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1129] LC/MS：m/z＝384(MH+)
[1130] 实施例99
[1131] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1132] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1133] LC/MS：m/z＝441，443(MH+)
[1134] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1135] 实施例100
[1136] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1137] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1138] LC/MS：m/z＝427，429(MH+)
[1139] 实施例101
[1140] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1141] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-呋喃-2-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1142] LC/MS：m/z＝384(MH+)
[1143] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1144] 实施例102
[1145] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1146] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-呋喃-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1147] LC/MS：m/z＝368(MH+)
[1148] 实施例103
[1149] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1150] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-呋喃-2-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1151] LC/MS：m/z＝425，427(MH+)
[1152] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1153] 实施例104
[1154] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1155] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-呋喃-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1156] LC/MS：m/z＝411，413(MH+)
[1157] 实施例105
[1158] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-噻吩-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1159] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1160] LC/MS：m/z＝398(MH+)
[1161] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1162] 实施例106
[1163] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-噻吩-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1164] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1165] LC/MS：m/z＝384(MH+)
[1166] 实施例107
[1167] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-噻吩-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1168] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1169] LC/MS：m/z＝441，443(MH+)
[1170] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1171] 实施例108
[1172] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-噻吩-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1173] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1174] LC/MS：m/z＝427，429(MH+)
[1175] 实施例109
[1176] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1177] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-呋喃-3-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1178] LC/MS：m/z＝383(MH+)
[1179] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1180] 实施例110
[1181] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1182] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-呋喃-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1183] LC/MS：m/z＝368(MH+)
[1184] 实施例111
[1185] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1186] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-呋喃-3-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1187] LC/MS：m/z＝425，427(MH+)
[1188] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1189] 实施例112
[1190] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1191] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-呋喃-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1192] LC/MS：m/z＝411，413(MH+)
[1193] 实施例113
[1194] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1195] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1196] LC/MS：m/z＝394(MH+)
[1197] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1198] 实施例114
[1199] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1200] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1201] LC/MS：m/z＝380(MH+)
[1202] 实施例115
[1203] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1204] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1205] LC/MS：m/z＝437，439(MH+)
[1206] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1207] 实施例116
[1208] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1209] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1210] LC/MS：m/z＝423，425(MH+)
[1211] 实施例117
[1212] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1213] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1214] LC/MS：m/z＝394(MH+)
[1215] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1216] 实施例118
[1217] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1218] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1219] LC/MS：m/z＝380(MH+)
[1220] 实施例119
[1221] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1222] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1223] LC/MS：m/z＝437，439(MH+)
[1224] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1225] 实施例120
[1226] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
[1227] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1228] LC/MS：m/z＝423，425(MH+)
[1229] 实施例121
[1230] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1231] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1232] LC/MS：m/z＝395(MH+)
[1233] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1234] 实施例122
[1235] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1236] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1237] LC/MS：m/z＝381(MH+)
[1238] 实施例123
[1239] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1240] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1241] LC/MS：m/z＝438，440(MH+)
[1242] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1243] 实施例124
[1244] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1245] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1246] LC/MS：m/z＝424，426(MH+)
[1247] 实施例125
[1248] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1249] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1250] LC/MS：m/z＝395(MH+)
[1251] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1252] 实施例126
[1253] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1254] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1255] LC/MS：m/z＝381(MH+)
[1256] 实施例127
[1257] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1258] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1259] LC/MS：m/z＝438，440(MH+)
[1260] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1261] 实施例128
[1262] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1263] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1264] LC/MS：m/z＝424，426(MH+)
[1265] 实施例129
[1266] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1267] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1268] LC/MS：m/z＝395(MH+)
[1269] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1270] 实施例130
[1271] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1272] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1273] LC/MS：m/z＝381(MH+)
[1274] 实施例131
[1275] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-吡啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1276] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1277] LC/MS：m/z＝438，440(MH+)
[1278] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1279] 实施例132
[1280] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-吡啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1281] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1282] LC/MS：m/z＝424，426(MH+)
[1283] 实施例133
[1284] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-噻吩-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1285] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1286] LC/MS：m/z＝400(MH+)
[1287] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1288] 实施例134
[1289] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-噻吩-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1290] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1291] LC/MS：m/z＝386(MH+)
[1292] 实施例135
[1293] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-噻吩-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1294] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1295] LC/MS：m/z＝443，445(MH+)
[1296] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1297] 实施例136
[1298] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-噻吩-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1299] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1300] LC/MS：m/z＝429，431(MH+)
[1301] 实施例137
[1302] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-2-基-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1303] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-呋喃-2-基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1304] LC/MS：m/z＝384(MH+)
[1305] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1306] 实施例138
[1307] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1308] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1309] LC/MS：m/z＝370(MH+)
[1310] 实施例139
[1311] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-2-基-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1312] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-呋喃-2-基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1313] LC/MS：m/z＝427，429(MH+)
[1314] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1315] 实施例140
[1316] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-2-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1317] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1318] LC/MS：m/z＝413，415(MH+)
[1319] 实施例141
[1320] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-噻吩-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1321] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1322] LC/MS：m/z＝400(MH+)
[1323] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1324] 实施例142
[1325] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-噻吩-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1326] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1327] LC/MS：m/z＝386(MH+)
[1328] 实施例143
[1329] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-噻吩-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1330] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1331] LC/MS：m/z＝443，445(MH+)
[1332] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1333] 实施例144
[1334] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-噻吩-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1335] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1336] LC/MS：m/z＝429，431(MH+)
[1337] 实施例145
[1338] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1339] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-呋喃-3-基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1340] LC/MS：m/z＝384(MH+)
[1341] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1342] 实施例146
[1343] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1344] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-呋喃-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1345] LC/MS：m/z＝370(MH+)
[1346] 实施例147
[1347] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1348] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-呋喃-3-基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1349] LC/MS：m/z＝427，429(MH+)
[1350] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1351] 实施例148
[1352] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-呋喃-3-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1353] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-呋喃-3-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1354] LC/MS：m/z＝413，415(MH+)
[1355] 实施例149
[1356] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-嘧啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1357] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-嘧啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1358] LC/MS：m/z＝396(MH+)
[1359] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1360] 实施例150
[1361] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-嘧啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1362] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-嘧啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1363] LC/MS：m/z＝382(MH+)
[1364] 实施例151
[1365] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-嘧啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1366] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-嘧啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1367] LC/MS：m/z＝439，441(MH+)
[1368] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1369] 实施例152
[1370] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-嘧啶-4-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1371] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-嘧啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1372] LC/MS：m/z＝425，427(MH+)
[1373] 实施例153
[1374] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-嘧啶-5-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1375] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-嘧啶-5-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1376] LC/MS：m/z＝396(MH+)
[1377] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1378] 实施例154
[1379] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-嘧啶-5-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1380] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-嘧啶-5-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1381] LC/MS：m/z＝382(MH+)
[1382] 实施例155
[1383] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-3-嘧啶-5-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1384] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲基-3-嘧啶-5-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1385] LC/MS：m/z＝439，441(MH+)
[1386] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1387] 实施例156
[1388] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-嘧啶-5-基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-甲酮
[1389] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-嘧啶-5-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1390] LC/MS：m/z＝425，427(MH+)
[1391] 实施例157
[1392] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1393] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1394] LC/MS：m/z＝412(MH+)
[1395] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1396] 实施例158
[1397] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1398] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1399] LC/MS：m/z＝398(MH+)
[1400] 实施例159
[1401] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1402] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1403] LC/MS：m/z＝455，457(MH+)
[1404] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1405] 实施例160
[1406] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1407] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1408] LC/MS：m/z＝441，443(MH+)
[1409] 实施例161
[1410] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1411] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1412] LC/MS：m/z＝412(MH+)
[1413] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1414] 实施例162
[1415] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1416] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1417] LC/MS：m/z＝398(MH+)
[1418] 实施例163
[1419] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1420] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1421] LC/MS：m/z＝455，457(MH+)
[1422] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1423] 实施例164
[1424] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1425] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1426] LC/MS：m/z＝441，443(MH+)
[1427] 实施例165
[1428] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1429] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1430] LC/MS：m/z＝411(MH+)
[1431] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1432] 实施例166
[1433] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1434] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1435] LC/MS：m/z＝398(MH+)
[1436] 实施例167
[1437] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1438] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1439] LC/MS：m/z＝455，457(MH+)
[1440] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1441] 实施例168
[1442] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1443] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1444] LC/MS：m/z＝441，443(MH+)
[1445] 实施例169
[1446] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1447] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1448] LC/MS：m/z＝411(MH+)
[1449] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1450] 实施例170
[1451] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1452] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1453] LC/MS：m/z＝397(MH+)
[1454] 实施例171
[1455] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1456] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1457] LC/MS：m/z＝455，457(MH+)
[1458] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1459] 实施例172
[1460] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1461] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1462] LC/MS：m/z＝441，443(MH+)
[1463] 实施例173
[1464] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1465] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1466] LC/MS：m/z＝412(MH+)
[1467] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1468] 实施例174
[1469] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1470] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1471] LC/MS：m/z＝398(MH+)
[1472] 实施例175
[1473] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1474] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(6-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1475] LC/MS：m/z＝456，458(MH+)
[1476] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1477] 实施例176
[1478] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1479] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(6-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1480] LC/MS：m/z＝442，444(MH+)
[1481] 实施例177
[1482] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1483] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1484] LC/MS：m/z＝413(MH+)
[1485] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1486] 实施例178
[1487] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1488] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1489] LC/MS：m/z＝399(MH+)
[1490] 实施例179
[1491] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1492] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(2-氟-吡啶-3-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1493] LC/MS：m/z＝456，458(MH+)
[1494] 分离出该化合物的立体-异构体。S-构型的化合物具有与R-构型的化合物不同的活性。
[1495] 实施例180
[1496] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-甲酮
[1497] 非常类似于描述于实施例1的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与3-(2-氟-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1498] LC/MS：m/z＝442，444(MH+)
[1499] 实施例181
[1500] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1501] 将草酰氯(430μL，5.0mmol，5.0当量)加入搅拌的6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(197mg，1.0mmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的混悬液，然后加入数滴DMF。将该混合物搅拌16小时并浓缩至干燥。将残余物用甲苯和DCM共蒸发。将残余物溶于DCM(5mL)并用TEA(287μL，2.06mmol，2.5当量)和1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉(504mg[纯度：44％]≈1.5mmol，1.5当量)处理。搅拌16小时后，将该反应混合物用水淬灭并将水性层用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并通过急骤柱色谱法(于庚烷中的25％至
75％的EtOAc)纯化以获得221mg包含标题化合物的物料。通过制备型LC-MS的进一步纯化获得124mg(37％)的标题化合物。
75％的EtOAc)纯化以获得221mg包含标题化合物的物料。通过制备型LC-MS的进一步纯化获得124mg(37％)的标题化合物。
[1502] LC/MS：m/z＝328(MH+)
[1503] 实施例182
[1504] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1505] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1506] LC/MS：m/z＝371，373(MH+)
[1507] 实施例183
[1508] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1509] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1510] LC/MS：m/z＝334(MH+)
[1511] 实施例184
[1512] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1513] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1514] LC/MS：m/z＝377，379(MH+)
[1515] 实施例185
[1516] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1517] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1518] LC/MS：m/z＝348(MH+)
[1519] 实施例186
[1520] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1521] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1522] LC/MS：m/z＝391，393(MH+)
[1523] 实施例187
[1524] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1525] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1526] LC/MS：m/z＝348(MH+)
[1527] 实施例188
[1528] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1529] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1530] LC/MS：m/z＝391，393(MH+)
[1531] 实施例189
[1532] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1533] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1534] LC/MS：m/z＝362(MH+)
[1535] 实施例190
[1536] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1537] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1538] LC/MS：m/z＝405，407(MH+)
[1539] 实施例191
[1540] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1541] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1542] LC/MS：m/z＝413(MH+)
[1543] 实施例192
[1544] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1545] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1546] LC/MS：m/z＝456，458(MH+)
[1547] 实施例193
[1548] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1549] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1550] LC/MS：m/z＝369(MH+)
[1551] 实施例194
[1552] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1553] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噻吩并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1554] LC/MS：m/z＝413(MH+)
[1555] 实施例195
[1556] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1557] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1558] LC/MS：m/z＝318(MH+)
[1559] 实施例196
[1560] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1561] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1562] LC/MS：m/z＝361，363(MH+)
[1563] 实施例197
[1564] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1565] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1566] LC/MS：m/z＝332(MH+)
[1567] 实施例198
[1568] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1569] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1570] LC/MS：m/z＝375，377(MH+)
[1571] 实施例199
[1572] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1573] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1574] LC/MS：m/z＝332(MH+)
[1575] 实施例200
[1576] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1577] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1578] LC/MS：m/z＝375，377(MH+)
[1579] 实施例201
[1580] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1581] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1582] LC/MS：m/z＝346(MH+)
[1583] 实施例202
[1584] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1585] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1586] LC/MS：m/z＝389，391(MH+)
[1587] 实施例203
[1588] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1589] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1590] LC/MS：m/z＝396(MH+)
[1591] 实施例204
[1592] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1593] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1594] LC/MS：m/z＝443(MH+)
[1595] 实施例205
[1596] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1597] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1598] LC/MS：m/z＝352(MH+)
[1599] 实施例206
[1600] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-呋喃并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1601] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-呋喃并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1602] LC/MS：m/z＝398(MH+)
[1603] 实施例207
[1604] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1605] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1606] LC/MS：m/z＝317(MH+)
[1607] 实施例208
[1608] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1609] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1610] LC/MS：m/z＝360，362(MH+)
[1611] 实施例209
[1612] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1613] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1614] LC/MS：m/z＝331(MH+)
[1615] 实施例210
[1616] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6-二甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1617] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1618] LC/MS：m/z＝374，376(MH+)
[1619] 实施例211
[1620] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1621] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，7-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1622] LC/MS：m/z＝331(MH+)
[1623] 实施例212
[1624] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1625] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，7-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1626] LC/MS：m/z＝374，376(MH+)
[1627] 实施例213
[1628] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1629] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6，7-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1630] LC/MS：m/z＝345(MH+)
[1631] 实施例214
[1632] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，6，7-三甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1633] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6，7-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1634] LC/MS：m/z＝388，390(MH+)
[1635] 实施例215
[1636] (6-溴-1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1637] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1638] LC/MS：m/z＝397(MH+)
[1639] 实施例216
[1640] (6-溴-1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1641] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1642] LC/MS：m/z＝442(MH+)
[1643] 实施例217
[1644] (6-氯-1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1645] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1646] LC/MS：m/z＝352(MH+)
[1647] 实施例218
[1648] (6-溴-1-甲基-1，3，4，5-四氢-吡咯并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1649] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1650] LC/MS：m/z＝397(MH+)
[1651] 实施例219
[1652] (8-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1653] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1654] LC/MS：m/z＝362(MH+)
[1655] 实施例220
[1656] (8-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1657] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1658] LC/MS：m/z＝408(MH+)
[1659] 实施例221
[1660] (7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1661] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1662] LC/MS：m/z＝362(MH+)
[1663] 实施例222
[1664] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1665] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1666] LC/MS：m/z＝408(MH+)
[1667] 实施例223
[1668] (6-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1669] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1670] LC/MS：m/z＝362(MH+)
[1671] 实施例224
[1672] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1673] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1674] LC/MS：m/z＝408(MH+)
[1675] 实施例225
[1676] (5-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1677] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1678] LC/MS：m/z＝362(MH+)
[1679] 实施例226
[1680] (5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1681] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1682] LC/MS：m/z＝408(MH+)
[1683] 实施例227
[1684] (8-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1685] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1686] LC/MS：m/z＝408(MH+)
[1687] 实施例228
[1688] (8-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1689] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1690] LC/MS：m/z＝453(MH+)
[1691] 实施例229
[1692] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1693] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1694] LC/MS：m/z＝408(MH+)
[1695] 实施例230
[1696] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1697] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1698] LC/MS：m/z＝453(MH+)
[1699] 实施例231
[1700] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1701] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1702] LC/MS：m/z＝408(MH+)
[1703] 实施例232
[1704] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1705] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1706] LC/MS：m/z＝453(MH+)
[1707] 实施例233
[1708] (5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1709] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1710] LC/MS：m/z＝408(MH+)
[1711] 实施例234
[1712] (5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1713] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1714] LC/MS：m/z＝453(MH+)
[1715] 实施例235
[1716] (8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1717] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1718] LC/MS：m/z＝346(MH+)
[1719] 实施例236
[1720] (8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1721] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1722] LC/MS：m/z＝389，391(MH+)
[1723] 实施例237
[1724] (7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1725] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1726] LC/MS：m/z＝346(MH+)
[1727] 实施例238
[1728] (7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1729] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1730] LC/MS：m/z＝389，391(MH+)
[1731] 实施例239
[1732] (6-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1733] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1734] LC/MS：m/z＝346(MH+)
[1735] 实施例240
[1736] (6-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1737] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1738] LC/MS：m/z＝389，391(MH+)
[1739] 实施例241
[1740] (5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1741] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1742] LC/MS：m/z＝346(MH+)
[1743] 实施例242
[1744] (5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1745] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1746] LC/MS：m/z＝389，391(MH+)
[1747] 实施例243
[1748] (6-氯-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，8-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[1749] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1750] LC/MS：m/z＝342(MH+)
[1751] 实施例244
[1752] (6-溴-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，8-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[1753] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1754] LC/MS：m/z＝385，387(MH+)
[1755] 实施例245
[1756] (6-氯-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，7-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[1757] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1758] LC/MS：m/z＝342(MH+)
[1759] 实施例246
[1760] (6-溴-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，7-二 甲 基-3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[1761] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1762] LC/MS：m/z＝385，387(MH+)
[1763] 实施例247
[1764] (6-氯-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，6-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[1765] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1766] LC/MS：m/z＝342(MH+)
[1767] 实施例248
[1768] (6-溴-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，6-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[1769] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1770] LC/MS：m/z＝385，387(MH+)
[1771] 实施例249
[1772] (6-氯-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，5-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[1773] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1774] LC/MS：m/z＝342(MH+)
[1775] 实施例250
[1776] (6-溴-吡 唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(1，5-二 甲基 -3，4-二氢-1H- 噌啉-2-基)-甲酮
[1777] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1778] LC/MS：m/z＝385，387(MH+)
[1779] 实施例251
[1780] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1781] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1782] LC/MS：m/z＝358(MH+)
[1783] 实施例252
[1784] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1785] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1786] LC/MS：m/z＝401，403(MH+)
[1787] 实施例253
[1788] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1789] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1790] LC/MS：m/z＝358(MH+)
[1791] 实施例254
[1792] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1793] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1794] LC/MS：m/z＝401，403(MH+)
[1795] 实施例255
[1796] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1797] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1798] LC/MS：m/z＝358(MH+)
[1799] 实施例256
[1800] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1801] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1802] LC/MS：m/z＝401，403(MH+)
[1803] 实施例257
[1804] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1805] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1806] LC/MS：m/z＝358(MH+)
[1807] 实施例258
[1808] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1809] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1810] LC/MS：m/z＝401，403(MH+)
[1811] 实施例259
[1812] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1813] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1814] LC/MS：m/z＝342(MH+)
[1815] 实施例260
[1816] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1817] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1818] LC/MS：m/z＝385，387(MH+)
[1819] 实施例261
[1820] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1821] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1822] LC/MS：m/z＝342(MH+)
[1823] 实施例262
[1824] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1825] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1826] LC/MS：m/z＝385，387(MH+)
[1827] 实施例263
[1828] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1829] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1830] LC/MS：m/z＝342(MH+)
[1831] 实施例264
[1832] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1833] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1834] LC/MS：m/z＝385，387(MH+)
[1835] 实施例265
[1836] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1837] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1838] LC/MS：m/z＝342(MH+)
[1839] 实施例266
[1840] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1841] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1842] LC/MS：m/z＝385，387(MH+)
[1843] 实施例267
[1844] N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-8-基]-乙酰胺
[1845] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-8-基)-乙酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1846] LC/MS：m/z＝385(MH+)
[1847] 实施例268
[1848] N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-8-基]-乙酰胺
[1849] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-8-基)-乙酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1850] LC/MS：m/z＝428，430(MH+)
[1851] 实施例269
[1852] N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-7-基]-乙酰胺
[1853] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-7-基)-乙酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1854] LC/MS：m/z＝385(MH+)
[1855] 实施例270
[1856] N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-7-基]-乙酰胺
[1857] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-7-基)-乙酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1858] LC/MS：m/z＝428，430(MH+)
[1859] 实施例271
[1860] N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-6-基]-乙酰胺
[1861] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-6-基)-乙酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1862] LC/MS：m/z＝385(MH+)
[1863] 实施例272
[1864] N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-6-基]-乙酰胺
[1865] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-6-基)-乙酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1866] LC/MS：m/z＝428，430(MH+)
[1867] 实施例273
[1868] N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-5-基]-乙酰胺
[1869] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-5-基)-乙酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1870] LC/MS：m/z＝385(MH+)
[1871] 实施例274
[1872] N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-5-基]-乙酰胺
[1873] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉-5-基)-乙酰胺反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1874] LC/MS：m/z＝428，430(MH+)
[1875] 实施例275
[1876] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1877] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1878] LC/MS：m/z＝407(MH+)
[1879] 实施例276
[1880] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1881] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1882] LC/MS：m/z＝449，451(MH+)
[1883] 实施例277
[1884] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1885] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1886] LC/MS：m/z＝407(MH+)
[1887] 实施例278
[1888] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1889] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1890] LC/MS：m/z＝449，451(MH+)
[1891] 实施例279
[1892] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1893] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1894] LC/MS：m/z＝407(MH+)
[1895] 实施例280
[1896] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1897] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1898] LC/MS：m/z＝449，451(MH+)
[1899] 实施例281
[1900] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1901] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1902] LC/MS：m/z＝407(MH+)
[1903] 实施例282
[1904] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1905] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1906] LC/MS：m/z＝449，451(MH+)
[1907] 实施例283
[1908] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1909] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1910] LC/MS：m/z＝330(MH+)
[1911] 实施例284
[1912] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二-氢-1H-吡啶并[2，3-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1913] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1914] LC/MS：m/z＝372，374(MH+)
[1915] 实施例285
[1916] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1917] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1918] LC/MS：m/z＝330(MH+)
[1919] 实施例286
[1920] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1921] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1922] LC/MS：m/z＝372，374(MH+)
[1923] 实施例287
[1924] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1925] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1926] LC/MS：m/z＝330(MH+)
[1927] 实施例288
[1928] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1929] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1930] LC/MS：m/z＝372，374(MH+)
[1931] 实施例289
[1932] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1933] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1934] LC/MS：m/z＝330(MH+)
[1935] 实施例290
[1936] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-2-基)-甲酮
[1937] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1938] LC/MS：m/z＝372，374(MH+)
[1939] 实施例291
[1940] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1941] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1942] LC/MS：m/z＝409(MH+)
[1943] 实施例292
[1944] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[1945] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，2-c]哒嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1946] LC/MS：m/z＝454(MH+)
[1947] 实施例293
[1948] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1949] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-8-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1950] LC/MS：m/z＝406(MH+)
[1951] 实施例294
[1952] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1953] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-8-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1954] LC/MS：m/z＝448，450(MH+)
[1955] 实施例295
[1956] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1957] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-7-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1958] LC/MS：m/z＝406(MH+)
[1959] 实施例296
[1960] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1961] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-7-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1962] LC/MS：m/z＝448，450(MH+)
[1963] 实施例297
[1964] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1965] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1966] LC/MS：m/z＝406(MH+)
[1967] 实施例298
[1968] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1969] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1970] LC/MS：m/z＝448，450(MH+)
[1971] 实施例299
[1972] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1973] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-5-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1974] LC/MS：m/z＝406(MH+)
[1975] 实施例300
[1976] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基)-甲酮
[1977] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-5-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1978] LC/MS：m/z＝448，450(MH+)
[1979] 实施例301
[1980] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[8-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[1981] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1982] LC/MS：m/z＝424(MH+)
[1983] 实施例302
[1984] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[8-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[1985] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与8-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1986] LC/MS：m/z＝466，468(MH+)
[1987] 实施例303
[1988] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[1989] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1990] LC/MS：m/z＝424(MH+)
[1991] 实施例304
[1992] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[1993] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1994] LC/MS：m/z＝466，468(MH+)
[1995] 实施例305
[1996] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[1997] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[1998] LC/MS：m/z＝424(MH+)
[1999] 实施例306
[2000] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[2001] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2002] LC/MS：m/z＝466，468(MH+)
[2003] 实施例307
[2004] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[2005] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2006] LC/MS：m/z＝424(MH+)
[2007] 实施例308
[2008] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-噌啉-2-基]-甲酮
[2009] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与5-(2-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-噌啉反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2010] LC/MS：m/z＝466，468(MH+)
[2011] 实施例309
[2012] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪-2-基)-甲酮
[2013] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2014] LC/MS：m/z＝319(MH+)
[2015] 实施例310
[2016] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪-2-基)-甲酮
[2017] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2018] LC/MS：m/z＝361，363(MH+)
[2019] 实施例311
[2020] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪-2-基)-甲酮
[2021] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6，7-二溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2022] LC/MS：m/z＝477(MH+)
[2023] 实施例312
[2024] (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪-2-基)-甲酮
[2025] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6，7-二溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2026] LC/MS：m/z＝522(MH+)
[2027] 实施例313
[2028] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[2029] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2030] LC/MS：m/z＝399(MH+)
[2031] 实施例314
[2032] (6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[2033] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2034] LC/MS：m/z＝443(MH+)
[2035] 实施例315
[2036] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[2037] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2038] LC/MS：m/z＝399(MH+)
[2039] 实施例316
[2040] (7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
[2041] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2042] LC/MS：m/z＝443(MH+)
[2043] 实施例317
[2044] (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮
[2045] 非常类似于描述于实施例181的步骤，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪反应以优良至适中的产率提供标题化合物。
[2046] LC/MS：m/z＝384(MH+)
[2047] 表1
[2048]
[2049]
[2050]
[2051]
[2052]
[2053]
[2054]
[2055]
[2056]
[2057]
[2058]
[2059]
[2060]
[2061]
[2062]
[2063]
[2064]
[2065]
[2066] 代表性药物组合物的实施例
[2067] 在常规使用的溶剂、助剂和载体的帮助下，所述反应产物可以加工成片剂、包衣片剂、胶囊、滴注溶液、栓剂、注射和输液制剂等并可以通过口服、直肠、肠胃外和另外的途径治疗性应用。根据本发明的代表性药物组合物如下：
[2068] (a)包含活性成分的适于口服给药的片剂，可以由常规的压片技术制备。
[2069] (b)对于栓剂，可以采用任何常用的栓剂基质，通过通常的步骤将活性成分并入其中，如在正常室温下呈固态但是于体温下或者于体温左右熔化的聚乙二醇。
[2070] (c)对于肠胃外(包括静脉内的和皮下)无菌溶液，采用活性成分和惯用量的常规成分，例如适量氯化钠和双-蒸馏水，根据常规程序，如过滤、无菌填充到安瓿瓶或静脉内(IV)-滴注瓶中，并高压灭菌。
[2071] 其它适宜的药物组合物是本领域技术人员将立即想到的。
[2072] 式I化合物的配制剂实施例：
[2073] 以下实施例以说明的方式呈现。作为活性成分，实施例76中的化合物可以被采用。
[2074] 实施例1片剂配制剂
[2075] 对于包含10毫克活性成分的片剂适宜配制如下：
[2076] mg
[2077] 活性成分 10
[2078] 乳糖 61
[2079] 微晶纤维素 25
[2080] 滑石 2
[2081] 硬脂酸镁 1
[2082] 胶体二氧化硅 1
[2083] 实施例2包衣片剂配制剂
[2084] 对于包含100mg的片剂，另一适宜配制如下：
[2085] mg
[2086] 活性成分 100
[2087] 聚乙烯吡咯烷酮，交联的 10
[2088] 马铃薯淀粉 20
[2089] 聚乙烯吡咯烷酮 19
[2090] 硬脂酸镁 1
[2091] 微晶纤维素 50
[2092] 包衣并着色的膜
[2093] 膜包衣材料如下组成：
[2094] 羟丙甲纤维素 10
[2095] 微晶纤维素 5
[2096] 滑石 5
[2097] 聚乙二醇 2
[2098] 色素 5
[2099] 实施例3胶囊配制剂
[2100] 对于包含50毫克活性成分的胶囊的适宜配制如下：
[2101] mg
[2102] 活性成分 50
[2103] 玉米淀粉 26
[2104] 磷酸氢钙 50
[2105] 滑石 2
[2106] 胶体二氧化硅 2
[2107] 将该配制品填入明胶胶囊。
[2108] 实施例4用于注射的溶液
[2109] 对于可注射的溶液的适宜配制如下：
[2110] 活性成分 mg 10
[2111] 氯化钠 mg 适量
[2112] 注射用水 m1 加至1.0
[2113] 实施例5液体口服配制剂
[2114] 对于在一毫升混合物中包含20毫克活性成分的口服溶液的适宜配制如下：
[2115] mg
[2116] 活性成分 2
[2117] 蔗糖 250
[2118] 葡萄糖 300
[2119] 山梨糖醇 150
[2120] 橙香剂 10
[2121] 着色剂 适量
[2123] 实施例6液体口服配制剂
[2124] 对于在一毫升混合物中包含2毫克活性成分的液体混合物的适宜配制如下：
[2125] g
[2126] 活性成分 20.00
[2127] 黄蓍胶 7.00
[2128] 甘油 50.00
[2129] 蔗糖 400.00
[2130] 羟苯甲酯 0.50
[2131] 羟苯丙酯 0.05
[2132] 黑穗状醋栗-香剂 10.00
[2133] 可溶的红色 0.02
[2134] 净化水 加至1000ml
[2135] 实施例7液体口服配制剂
[2136] 对于在一毫升混合物中包含2毫克活性成分的液体混合物的适宜配制如下：
[2137] g
[2138] 活性成分 2
[2139] 蔗糖 400
[2140] 苦味橙皮酊 20
[2141] 甜橙皮酊 15
[2142] 净化水 加至1000ml
[2143] 实施例8气雾配制剂
[2144] 180g喷雾溶液包含：
[2145] g
[2146] 活性成分 10
[2147] 油酸 5
[2148] 乙醇 81
[2149] 净化水 9
[2150] 四氟乙烷 75
[2151] 将15ml的溶液注入铝气雾剂罐中，用剂量阀封盖，用3.0巴清洁。
[2152] 实施例9透皮系统配制剂
[2153] 100g溶液包含：
[2154] g
[2155] 活性成分 10.0
[2156] 乙醇 57.5
[2157] 丙二醇 7.5
[2158] 二甲亚砜 5.0
[2159] 羟乙基纤维素 0.4
[2160] 净化水 19.6
[2161] 将1.8ml该溶液放置在被粘性衬底箔覆盖的羊毛状物品上。该系统被一个使用前去除的保护衬封闭。
[2162] 实施例10纳米颗粒配制剂
[2163] 10g聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒包含：
[2164] g
[2165] 活性成分 1.00
[2166] 泊洛沙姆 0.10
[2167] 氰基丙烯酸丁酯 8.75
[2168] 甘露糖醇 0.10
[2169] 氯化钠 0.05
[2170] 聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒在作为聚合介质的水/0.1N HCl/乙醇混合物中通过乳液聚合制备。混悬液中的纳米颗粒最终在真空下冷冻干燥。
[2171] 实施例11混悬液配制剂
[2172] 1.0g混悬液如下包含：
[2173] g
[2174] 活性成分 0.10
[2175] 羟丙甲纤维素 0.01
[2176] 净化水 加至1.0g
[2177] 用高速混合器/搅拌器将羟丙甲纤维素均匀分散在水中。大约一小时的羟丙甲纤维素水和作用之后，将活性成分均匀地混入羟丙甲纤维素溶液中。混悬液的粘度可以通过羟丙甲纤维素的量调节，生成颗粒沉淀和颗粒凝聚趋势很缓慢的非常稳定的混悬液。
[2178] 实施例12用于注射的溶液
[2179] 1.0ml溶液包含：
[2180] g
[2181] 活性成分 0.05
[2182] 甘露糖醇 适量
[2183] DMSO 0.10
[2184] 注射用水 加至1.0ml
[2185] 通过搅拌和加热将活性成分溶入DMSO(溶液1)。将甘露糖醇溶入WFI(溶液2)。冷却至室温后，通过连续搅拌将溶液1与溶液2混合。将该溶液通过高压过滤灭菌。
[2186] 药理学
[2187] 本发明的活性成分，和包含它们的药物组合物和用它们治疗的方法，通过唯一且有利的性质表征。所述化合物及其药物组合物在标准接受的可靠试验步骤中呈现以下有价值的性质和特性。
[2188] 方法
[2189] 用于表征mGluR5拮抗剂的结合分析
[2190] [3H]-MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)结合至在皮质膜中的mGluR5受体的跨膜变构调节位点。
[2191] 鼠皮质膜的制备：
[2192] 将Sprague-Dawley大鼠(200-250g)断头并快速移出它们的大脑。将皮质剥离并使用玻璃-Teflon均质器在20倍体积冰-冷却的0.32M蔗糖中均质化。将均质物于1000xg离心10分钟。将颗粒物去除并将上清液于20,000xg离心20分钟。将所获得的颗粒物于20倍体积蒸馏水中再悬浮并于8000xg离心20分钟。然后将上清液和血沉棕黄层(buffy coat)在50mM Tris-HCl的存在下pH 8.0于48,000xg离心20分钟。然后将该颗粒物再悬浮并在50mM Tris-HCl的存在下pH 8.0于48,000xg 20分钟再离心二至三次。所有离心步骤均在4℃进行。在5倍体积的50mM Tris-HCl，pH 8.0重悬后，将该膜混悬液迅速于-80℃冷冻。
[2193] 在测定当天，将膜解冻并通过重悬于50mM Tris-HCl，pH 8.0中洗涤4次，并于48,000xg离心20分钟，并最终重悬于50mM Tris-HCl，pH 7.4。根据Lowry的方法(Lowry O.H.等人1951.J.Biol.Chem.193，256-275)确定在最终的膜制品((500-700μg/ml))中的蛋白质含量。
[2194] [3H]-MPEP测定
[2195] 通过将[3H]-MPEP(50.2 Ci/mmol，5nM，Tocris，GB)添加至具有125-250μg蛋白质(总体积0.25ml)和各种浓度的试剂的小瓶中开始孵育。
[2196] 备选地，用[3H]-MMPEP(2-(3-甲氧苯基乙炔基)-6-甲基吡啶盐酸化物)作为放射性配体进行测定。于室温下连续孵育60分钟(在所使用的条件下达到平衡)。通过添加未标记的MPEP(10μM)确定非特异性结合。使用滤器体系结束孵育。用4ml冰-冷却的分析缓冲剂在玻璃纤维滤器(Schleicher & Schuell，德国)上在恒定的真空下冲洗样品两次。分离和冲洗后，将滤器置入闪烁液体(scintillation liquid)(5ml Ultima Gold，Perkin Elmer，德国)并用常规的液体闪烁计数器(Canberra Packard，德国)测定保留在滤器上的放射活性。
[2197] 表征：
[2198] 特异性结合极高，即通常＞85％并基本不依赖于缓冲剂(Tris或HEPES均50mM)和pH(6.8-8.9)。具有明显的可饱和的蛋白质相关性，并且用于后续测定(500-700μg/ml)的所选择的蛋白质浓度在该相关性的线性部分内。用冷MPEP取代热配体，其具有3
11.2±0.64nM的IC50。通过Scatchard分析确定[H]-MPEP的Kd为13.6nM，并根据Cheng Prussoff关系使用该Kd作为Kd值以计算取代物的亲和力(冷MPEP的IC50等同于Ki为
8.2nM)。Bmax为0.56pm/mg蛋白。
11.2±0.64nM的IC50。通过Scatchard分析确定[H]-MPEP的Kd为13.6nM，并根据Cheng Prussoff关系使用该Kd作为Kd值以计算取代物的亲和力(冷MPEP的IC50等同于Ki为
8.2nM)。Bmax为0.56pm/mg蛋白。
[2199] mGluR5受体的功能分析
[2200] 使用稳定转染的细胞胞质钙研究：
[2201] 将中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1细胞)(为了可诱导地表达人促代谢型谷氨酸受体mGluR5而经稳定地转染)以35,000个细胞每孔的密度接种入黑色透明底的96孔板。所使用的标准生长培养基(达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle Medium)，DMEM加L-脯氨酸)包含适宜的诱导剂异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)以实现最佳的受体表达。接种一天后，更换生长培养基用于重构的Ca-试剂盒(Molecular Devices，USA)，并孵育一小时。Ca-试剂盒在包含在Hank’s平衡盐溶液(HBBS)中的20mM HEPES pH 7.4、谷氨酸-丙酮酸转氨酶、吡哆醛磷酸盐和丙酮酸钠的分析缓冲剂中重构。受体的激动剂化合物引发胞质钙的增加，其可以通过使用荧光成像板阅读器(Molecular Devices)测定为荧光信号的增加。为了分析它们调节Ca-响应测试化合物(溶于终浓度为0.5％的DMSO)的效能，将所述Ca-响应测试化合物在受体激动剂之前5分钟联机添加(L-使君子氨酸于获得～80％的最大信号的浓度)。
[2202] 星形细胞培养：
[2203] 如Booher和Sensenbrenner(1972，Neurobiology 2(3)：97-105)所描述，原代星形细胞培养物由新生大鼠皮质制备。简而言之，将Sprague-Dawley大鼠幼子(2～4日龄)去头并剥离新皮质，用尼龙滤器(孔径80μm)解体并小心地研磨。将细胞混悬液置于预涂聚-D-赖氨酸的烧瓶，并在其中补充以10％的胎牛血清(FCS，Sigma，德国)、4mM谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素(均来自Biochrom，德国)的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM，Invitrogen，德国)中于37℃在增湿的5％CO2/95％空气的气氛下培养7天(于第2和第6天更换培养基)。
[2204] 体外培养7天(DIV)后，将细胞于250rpm摇动过夜以去除少突胶质细胞和小神经胶质细胞。第二天，用CMF-PBS(用无钙且无镁的磷酸盐缓冲的盐水，Biochrom，德国)洗涤星形细胞两次，经胰蛋白酶处理并以40,000细胞/孔的密度置于预涂聚-D-赖氨酸的++96-孔板(Greiner，德国)上。建立第二代培养物24小时后，用PBS (磷酸盐缓冲的盐水，Biochrom，德国)冲洗星形细胞并添加DMEM构成的星形细胞-专用的培养基(ADM)，其由包含1x G5-增补剂(Invitrogen，德国)，0.5μg/ml硫酸类肝素和1.5μg/ml纤连蛋白(均源自Sigma，德国)(Miller等人，(1993)Brain Res.618(1)：175-8)。3天后，更换培养基并将细胞孵育另外2至3天，就此，试验时间星形细胞为14-15DIV。
[2205] 免疫细胞化学
[2206] 进行免疫染色以证实星形细胞标志(如神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP))的存在以及用以监视mGluR5受体的表达。
[2207] 使用星形细胞的胞质钙研究：
[2208] 使用荧光成像板阅读器(FLIPR)和Ca-试剂盒(均源自Molecular Devices)测量用mGluR5激动剂L-使君子氨酸刺激后胞质钙的增加。在添加激动剂或拮抗剂之前，抽出培养基并于室温下用150μl的上样缓冲剂加载细胞2小时，所述缓冲剂由在氯化钠(123mM)、氯化钾(5.4mM)、氯化镁(0.8mM)、氯化钙(1.8mM)、D-葡萄糖(15mM)和HEPES(20mM)、pH7.3中重构的Ca-敏感性染料构成。随后，将所述板转移到FLIPR以检测伴随L-使君子氨酸(100nM)的加入钙的增加(作为相对荧光单位(RFU)测量)。如果测试拮抗剂，在加入相应激动剂之前，将这些化合物于室温下孵育10分钟。
[2209] 对于正性调节剂，针对使君子氨酸的浓度-响应曲线在存在和无10μM调节剂的情形下完成以确定增强程度/激动剂能力增加。此后，针对正性调节剂的浓度-响应曲线在显示最大的增强作用的窗口(通常10-30nM)的固定浓度的使君子氨酸的存在下进行。
[2210] 数据分析
[2211] 在添加激动剂后的荧光信号增加反应了胞质钙的增加。每孔细胞量的不一致通过使用FLIPR软件的空间均一性校准进行标准化。计算重复的时态数据(temporal data)(n＝3-5)的平均值并用于图示表现。用于药理学评价，使用最大减最小(MaxMin)计算法确定响应于不同浓度的激动剂或拮抗剂时钙的变化。
[2212] 所有响应(RFU-值)以对照(＝最大相应)的百分比确定。使用GraFit5.0(Erithacus Software，GB)或Prism 4.0(GraphPad Software，USA)根据logistic方程计算EC50和IC50。本发明所述化合物具有约0.5nM至约100μM范围内的效能(IC50)。
[2213] 本发明的代表性化合物的结果显示于表A1-A3。
[2214] 从前述中获得结论，显然本发明提供新颖的、有价值的应用和所述本发明化合物的用途，其中化合物包括根据本发明的活性成分，以及其新颖的药物组合物及其制备方法和用其治疗的方法。
[2215] 如试验报告所证实的本发明活性剂及其组合物的高等级的活性，对于基于其在人类以及低等动物中有价值的活性的利用是有指导性的。在人类中的临床评价还没有完成。将明确理解，任何落入本发明的范围的化合物或组合物用于人类的传播和市场化将当然地受到政府机构事先批准的规定，所述政府机构负责并被授权判断这样的问题。
[2216] 该式I化合物代表mGluR5调节剂的新颖类型。鉴于它们的效能，它们在宽范围的功能障碍特别是CNS功能障碍(其涉及过量谷氨酸诱导的兴奋)中是有用的治疗剂。
[2217] 这些化合物据此能应用于治疗活动物体特别是人的功能障碍，如在本说明书中前面所列出的。
[2218] 这些化合物在活动物体特别是人中的适应征的治疗也有应用，其中具体的病症不是必须存在的，但其中具体的生理参数可以通过该化合物的施用而改善，包括认知增强。
[2219] 神经保护以及认知增强还可以通过将这些化合物与NMDA受体拮抗剂如美金刚和奈拉美生组合应用而实现。
[2220] 用本发明的化合物治疗活动物体的方法，用以抑制其中所选择的疾病的进展或使之缓解，如前所述通过任何通常-接受的药物途径，采用所选择的在希望缓解的特定疾病的缓解方面有效的剂量。本发明的化合物在制备药物中的用途(所述药物用于治疗活体动物以抑制所选择的疾病或病症的进展或使之缓解，特别是对于用I型mGluR调节剂治疗敏感的疾病或病症)以通常的方式进行，所述方式包括将有效量的本发明化合物与药物-可接受的稀释剂、辅料或载体混合的步骤，和治疗方法、药物组合物和本发明的化合物在药物制备中的用途。
[2221] 通过将活性成分与适宜的药物-可接受的辅料、稀释剂或载体混合制备代表性药物组合物，包括片剂、胶囊、注射用溶液、液体口服配制剂、气雾配制剂、TDS配制剂和纳米颗粒配制剂，因此也根据前述制备用于口服、可注射的或皮肤用途的药物。
[2222] 表A1(使用稳定转染的细胞的胞质钙研究)
[2223]
[2224]
[2225] 表A2(星形细胞培养测试)
[2226]
[2227]
[2228] 表A3(由3H-MMPEP-测定的结果)
[2229]
[2230]
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