发明领域

本发明一般涉及精神病学领域。特别地，本发明涉及对药剂的发现， 该药剂可抑制皮质醇与糖皮质激素受体的结合并可用在治疗压力相关病 症的方法中。

绪论

压力症是由环境引起的精神科疾病。遭受到一种或多种创伤压力事 件可导致受害者在急性或较长时期内经历解离症状或再体验创伤事件。 在某些个体中，遭受到创伤紧张性刺激甚至可引发短期的精神失常和精 神分裂而被归类为精神科疾病。尽管抗抑郁症药物如选择性的5-羟色胺 再吸收抑制剂、三环素及单胺氧化酶抑制剂在对创伤后压力症的试验中 都表现出成功的预兆，但是当前没有对普通或混合患者群的压力症有广 泛效力的适用药物疗法。参见Marshall & Pierce，Harvard Rev Psychiatry 7：247-55(2000)。

皮质醇是响应ACTH(促肾上腺皮质激素)而分泌的，并表明生理节律 变化，而且还是响应许多身体和心理压力的重要成分。已经提出，随着 年龄的增长皮质醇调节体系在某些个体内极度活化，而导致超皮质醇现 象。而且推测出高水平的皮质醇可毒害神经，尤其是在海马神经元、被 认为是复杂信息和记忆处理中心和临时存储中心的大脑结构中。(例如参 见，Sapolsky等，Ann.NY Acad.Sci.746：294-304，1994；Silva，Annu.Rev. Genet.31：527-546，1997；de Leon等，J.Clin.Endocrinol & Metab. 82：3251，1997；Maeda等，supra)。

循环皮质醇的持续较高水平和海马神经元的容量损耗有关。参见 Starkman等，Biol Psychiatry 32：756-764，1992。此外，利用外科手术治疗 肾上腺以使过量皮质醇的分泌减少，可将由较高皮质醇水平引起的海马 神经元萎缩症逆转。参见Starkman等，Biol Psychiatry 46：1595-602，1999。 海马神经元萎缩症也是创伤后压力症的一种特征，有证据表明提高与压 力症相关的糖皮质激素水平有助于海马神经元的容量损耗。参见Sapolsky， Arch Gen Psychiatry 57：925-935(2000)。

尽管在压力和皮质醇分泌之间有关联，但是已积累了许多患有持久 性压力症的患者具有较低的而不是较高的皮质醇水平的证据。参见Heim 等，Psychoneuroendocrinology 25：1-25(2000)。通过假定持久性压力症代 表皮质醇超敏感性持久的状态，使得在压力症患者中的皮质醇低下症可 以与由急性压力引起的较高皮质醇水平相协调。即遭受到急性紧张性刺 激可以引发最终导致皮质醇分泌下降的负反馈机制。持久性低水平的皮 质醇可使下丘脑-垂体-肾上腺轴“引物”(“primed”)与循环糖皮质激 素水平的更小提高反应。因此，较小的紧张性刺激(导致较小地提高糖 皮质激素水平)可以引发患有持久性压力症患者的创伤性反应。参见， Yehuda，J Clin Psychiatry，61 Suppl 7(5)：14-21(2000)。

然而，在本发明之前没有证据表明糖皮质激素受体拮抗剂可有效治 疗压力症，尤其是对于皮质醇水平在正常范围内的患者而言。皮质醇的 许多作用是通过在生理皮质醇水平上，结合I型(盐皮质激素)受体而介 导的，I型(盐皮质激素)受体相对于II型(糖皮质激素)受体而言优先 被占据。随着皮质醇水平的提高，更多的糖皮质激素受体被占据和激活。 然而，由于在新陈代谢中皮质醇起关键作用，所以全部皮质醇介导活动 的抑制是至关重要的。因此，可专门阻止糖皮质激素受体功能、却不对 抗盐皮质激素受体功能的拮抗剂在本发明中尤其有用。米非司酮和相似 的拮抗剂是这类受体拮抗剂的例子。

已经注意到，米非司酮在阻止老鼠海马神经元中一些与年龄有关的 电生理学变化方面是有效的(Talmi等，Neurobiol.of Aging 17：9-14，1996)， 其也可以提供保护以对抗在老鼠海马神经元中由氧化压力引起的神经元 细胞致死(Behl等，European J.of Neuorsci.9：912-920，1997)。然而，没有 研究表明米非司酮可以阻止或逆转与压力症有关的海马神经元萎缩症。

本发明人已测得糖皮质激素受体拮抗剂，如米非司酮，对于具有正 常或下降皮质醇水平的压力症患者的特效治疗是有效的药剂。因此，本 发明通过将糖皮质激素受体拮抗剂给药以治疗经诊断患有压力症患者的 方法满足了对于压力症有效治疗的需要。

发明概述

本发明提供一种改善压力症患者症状的方法，此患者具有正常或下 降的皮质醇水平。本方法包括将治疗有效量的糖皮质激素受体拮抗剂给 药至经诊断患有创伤后压力症、急性压力症或经显著紧张性刺激而患短 期精神病的患者。

在本发明的一个实施方案中，治疗压力症的方法使用糖皮质激素受 体拮抗剂，该拮抗剂含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置 处至少含有一个苯基部分。在甾族化合物骨架的11β位置处含有的苯基部 分可以是二甲基氨基苯基部分。在可选择的实施方案中，糖皮质激素受 体拮抗剂包括米非司酮，或者糖皮质激素受体拮抗剂选自RU009和 RU044。

在其它的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂按每日每千克体重约 0.5～20mg、每日每千克体重约1～10mg、或每日每千克体重约1～4mg的 日剂量给药。可以每天一次给药。在可选择的实施方案中，糖皮质激素 受体拮抗剂的给药方式是口服给药，或透皮敷用、喷雾悬浮给药、或气 雾式给药。

本发明也提供一种抑制、延缓或减轻患者压力症症状出现的方法， 该患者是指遭受到创伤紧张性刺激但还没有发展到具有压力症的特征症 状的患者。该方法包括将有效量的糖皮质激素受体拮抗剂在遭受到创伤 紧张性刺激后的30天内给药至患者。

本发明也提供一种治疗人类压力症的药盒，该药盒包括糖皮质激素 受体拮抗剂、及一种用于说明糖皮质激素受体拮抗剂的适应症、给药剂 量和方案的指导性材料。在可选择的实施方案中，该指导性材料表明糖 皮质激素受体拮抗剂可以按每日每千克体重约0.5～20mg、每日每千克体 重约1～10mg、或每日每千克体重约1～4mg的日剂量给药。该指导性材 料表明皮质醇有助于由压力引起的压力症患者的症状，及糖皮质激素受 体拮抗剂可用于治疗压力症。在一个实施方案中，在药盒中的糖皮质激 素受体拮抗剂是米非司酮。米非司酮可以是片剂型的。

通过参照说明书余下部分和权利要求书可进一步理解本发明的特性 和优点。

此处引用的所有出版物、专利和专利申请在此明确地为全部目的引 为参考。

定义

术语“治疗”指对于损伤、反常或疾病的治疗或改善的任何成功现 象，包括任何客观或主观参数变化，如症状的消除、缓解、减小，或使 患者更可忍受损伤、反常或疾病，减缓恶化或衰退的速率，使恶化终点 不太虚弱，提高患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以以客观 或主观参数为依据，包括身体检查、神经精神测试、和/或精神评估结果。 例如，本方明的方法通过降低解离症状、再体验创伤事件、或精神病行 为的发生，成功地治疗了患者的压力症。

术语“压力症”指由遭受到创伤或压力事件而促成的精神科疾病。 压力症包括急性压力症、创伤后压力症、及经显著紧张性刺激而患的短 期精神病。

术语“急性压力症”在广义上指精神性疾病，其被定义在美国精神 医学协会出版的精神疾病诊断与统计手册，第四版，文本修改，华盛顿， 2000(“DSM-IV-TR”)中。DSM-IV-TR定义“急性压力症”的特征是遭 受到极端创伤紧张性刺激后的1个月内发生的焦虑、解离和其他的症状。 DSM-IV-TR提出诊断和分类急性压力症的通常可接受的标准。

术语“创伤后压力症”在广义上指精神性疾病，其被定义在 DSM-IV-TR中。DSM-IV-TR定义“创伤后压力症”的特征是对极端创伤 事件的持久再体验。DSM-IV-TR提出诊断和分类创伤后压力症的通常可 接受的标准。

术语“短期精神病”在广义上指精神性疾病，其被定义在DSM-IV-TR 中。DSM-IV-TR定义“经显著紧张性刺激而患的短期精神病”是由对一 种或多种压力性事件的即刻和明显反应而形成的精神病症状的突然但是 短期的发作。DSM-IV-TR提出诊断和分类经显著紧张性刺激而患的短期 精神病的通常可接受的标准。

术语“皮质醇”指也被称为氢化可的松、及其任何合成或天然的类 似物的一族成分。

术语“糖皮质激素受体”(“GR”)指也被称为皮质醇受体的一族细 胞内受体，特别地其可与皮质醇和/或皮质醇类似物结合。此术语包括GR、 重组GR和变异GR的变体。

术语“米非司酮”指一族成分，其也被称为RU486、或RU38.486、 或17β-羟基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯 -3-酮、或11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4， 9-二烯-3-酮、或其类似物，其一般可与GR以较高亲合力结合并可阻止 由任何皮质醇或皮质醇类似物与GR受体的结合引起的/介导的生物作 用。RU486的化学名称可以变化，例如RU486也可以是：11B-[p-(二甲 氨基)苯基]-17B-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、11B-(4-二 甲基-氨基苯基)-17B-羟基-17A-(丙基-1-炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17B- 羟基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基1-)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、 17B-羟基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基1-)-E、(11B，17B) -11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、及 11B-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17A-(丙基-1-炔基)-D-4，9-雌甾二烯-17B-醇 -3-酮。

术语“特效糖皮质激素受体拮抗剂”指任何可部分或完全抑制(对 抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(如合成或天然的皮质醇或皮质醇类似 物)与GR结合的成分或化合物。“特效糖皮质激素受体拮抗剂”也指 任何可抑制与GR和激动剂的结合相关的任何生物反应的成分或化合物。 至于“特效”，我们指药物优选以至少100倍通常是1000倍的速率与 GR结合而不是与盐皮质激素受体(MR)结合。

“尚未需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗”的患者是指没有患 本领域公知的可用糖皮质激素受体拮抗剂有效治疗的疾病的患者。本领 域公知或报道的可用糖皮质激素受体拮抗剂有效治疗的疾病包括柯兴氏 病(Cushing’s disease)、精神分裂症及颠狂、痴呆、精神错乱及精神重 郁病。

发明详细说明

本发明令人惊讶地发现，可以抑制由糖皮质激素受体介导的生物反 应的药剂对于治疗压力症是有效的。在治疗压力症中，优选本发明的方 法可减轻压力症的症状或导致对潜在的病症本身完全消除。在一个实施 方案中，本发明的方法使用作为糖皮质激素受体(GR)拮抗剂的药物抑制 皮质醇和GR的相互作用，以治疗或改善压力症或与压力症有关的症状。 本发明的方法对于改善压力症患者的症状是有效的，此患者是指受降低 的、正常的或提高的天然或合成的皮质醇或其它的糖皮质激素折磨的患 者。

皮质醇通过与细胞内的糖皮质激受体(GR)结合起作用。在人体中， 糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸长度的配体结合的GR-α， 及仅最后15个氨基酸不同的GR-β变体。这两种类型的GR对于特定的 配体具有较高的亲合力，并被认为是通过相同的转导通路起作用。

皮质醇的生物作用，包括由肾上腺皮质醇增多症引起的失常和障碍， 可使用受体拮抗剂在GR水平上调节和控制。几种不同类的药剂可用作 GR拮抗剂，即阻碍GR-激动剂(天然的激动剂是皮质醇)结合的生理作 用。这些拮抗剂包括一种成分，通过该成分与GR的结合可有效地抑制 激动剂与GR结合的能力、和/或激动剂活化GR的能力。公知的一族GR 拮抗剂、米非司酮和相关的化合物对人类是有效和强力的抗糖皮质激素 药剂(Bertagna，J.Clin.Endocrinol.Metab.59：25，1984)。米非司酮和GR 以较高亲合力结合，其解离常数K＜10-9M(Cadepond，Annu.Rev.Med. 48：129，1997)。这样，在本发明的一个实施方案中，使用米非司酮和相关 的化合物治疗压力症。

压力症通常由各种症状表明，包括纯心理症状如再体验创伤事件、 生理反应如持久性警醒、及精神科症状如精神错觉。这样，可使用各种 诊断压力症和评估治疗成功的方式，即成功和通过本发明的方法可减小 压力症的症状扩展，这里提出几个示例性的方法。这些方式可以包括如 下所述的经典主观心理评估和神经精神检查。

本发明的方法包括使用任何方式抑制与激动剂结合的GR的生物作 用，同时也提出可用于治疗压力症的示例性化合物和成分。也说明了在 本发明的方法实施中，可用于进一步识别能够阻碍由GR-激动剂的相互 作用引起的生物反应的化合物和成分的常规程序。本发明将这些化合物 和成分作为药物给药，同时在下面给出在本发明的方法实施中检测GR 拮抗剂药物方案和制剂的常规方式。

1.急性压力症的诊断

急性压力症(ASD)的特征是持续至少两天的综合症，其可在遭受到极 端创伤紧张性刺激的一个月内出现和解决。如果症状在遭受到创伤紧张 性刺激的一个月后出现或持续，那么患者可以被认为患有创伤后压力症 而不是ASD。ASD是创伤后压力症的一般前体，达到80％的起初患有 ASD的创伤幸存者在六个月后符合创伤后压力症的诊断标准(参见 Brewin等，Am J Psychiatry 156：360-6，1999)。

患者在遭受到极端创伤紧张性刺激后发展成ASD(DSM-IV-TR标准 A)。被诊断为ASD的人必定是对紧张性刺激发生强烈害怕、无助或惊恐 反应的人。ASD可以直接从创伤事件的体验中发展得来，包括暴力犯罪、 身体创伤、战争、危及生命的疾病诊断及自然或人为的灾难。患者也可 从目睹、或从听到对其他人，特别是对家庭成员或亲近的朋友发生的创 伤事件而得ASD。意外地看到死人、死体或肢体也可引发ASD。

ASD的诊断需要患者满足几个其他的症状标准。患者必须体验到三 种或更多种与创伤紧张性刺激相关的解离症状(标准B)。解离症状包 括麻木或疏离的主观感觉、对环境认知能力减少、失去现实感、失去自 我感、及解离性失忆。此外，ASD需要受害者通过再浮现图像、思想、 作梦、错觉、回闪、再体验事件的感觉、或对遭受到事件的令人怀念的 人的悲痛，持续地再体验创伤事件(标准C)。患者必须对引起创伤回 忆的刺激表现出明显的逃避(标准D)，并表现出明显示的焦虑或警觉 度增加的症状(标准E)。最后，除了需要如上所述的时间外，ASD的 诊断需要此障碍可引起明显的伤痛或生命损伤，而不是由于另外的精神 或生理疾病(标准F-H)。

尽管熟练的临床医师可以通过非结构式的临床相互作用很容易地诊 断出ASD，但是可以用本领域公知的几种客观、主观标准化检测手段的 任何一种诊断和评估ASD。标准化的测试手段是由有经验的临床研究人 员基于DSM诊断标准设计的，通过统计研究和各种患者群的对比其通常 是有效的。一般而言，标准化手段既可评估明显的心理或生理症状也可 评估内在的思想进程。标准化测试手段可以包括由保健医生进行的结构 式临床面谈或可以包括由推测的患者完成的自我报告问卷。医生进行的 或自我报告的测试手段可用于识别从抗糖皮质激素治疗法受益的ASD患 者。

用于诊断压力症的测试手段的指南、程序和建议可在2000年4月修 订的Standards of Traumatology Practice(Academy of Traumatology， Tallahassee，FL)中发现。适于识别需要抗糖皮质激素治疗ASD的患者并 由保健医生进行的测试手段包括急性压力症面谈(ASDI；Bryant等， Psychological Assessment 10：215-20(1998))。自我报告手段包括改进的斯 坦福急性压力反应问卷(SASRQ；Cardena等，J Traumatic Stress 13：719-734(2000))和急性压力症量表(ASDS；Bryant等，Psychological Assessment 12：61-68(2000))。对于每一次测试已建立和报道出将患者分为 ASD和非ASD群的最具统计效果的门槛值(例如，对于患有ASDS的解 离群是9或者更多的分数，对于再体验、逃避和警醒群是28或更多的分 数)，门槛值可被用来选择需要抗糖皮质激素治疗的患者。

2.创伤后压力症的诊断

同急性压力症一样，创伤后压力症(PTSD)也是在遭受到极端创伤紧 张性刺激后出现的，其特征是持久性地再体验创伤事件、逃避与创伤相 关的刺激、焦虑或警醒度增加。这种引起PTSD的创伤紧张性刺激和PTSD 症状的表现与上面对ASD的描述一样，但是有3处不同。首先，尽管在 PTSD患者中一般能看到解离症状，但是诊断ASD所需要的解离症状对 于诊断PTSD是不需要的。其次，PTSD不需要遭受到创伤紧张性刺激后 的一个月内出现，可以在创伤事件后的几个月或几年出现。第三，与诊 断ASD所需要的症状为期一个月的最大期限相比，为诊断PTSD症状必 须持续至少一个月。

熟练的临床医师可以基于非结构式的临床相互作用按常规地诊断出 患有PTSD的患者。但是，几种自我报告等级量表和由临床医生进行的 等级量表可被用于诊断PTSD，并且适于选择需要抗糖皮质激素治疗的患 者。由临床医生进行的等级量表包括针对PTSD的结构式面谈(SI-PTSD； Davidson等，J Nervous Mental Disease 177：336-41(1989))、由临床 医生进行的PTSD量表(CAPS；Blake等，Behavior Therapist 13：187-8 (1990))和按DSM-IV PTSD的简易筛选量表(Breslau等，Am J Psychiatry 156：908-11(1999))。自我报告等级量表包括密西西比战争相关PTSD量表 (Keane等，J Consult Clin Psychol 56：85-90(1988)、Fontana & Rosenbeck，J Traumatic Stress 7：407-14(1994))、修改的民用密西西比PTSD量表 (Norris & Perilla，J Traumatic Stress 9：285-98(1996))、及戴维森创伤量表 (Davidson等，Psychological Med 27：153-60(1997))。和ASD的等级量表相 似，诊断PTSD的门槛值可通过选取可产生最佳化的敏感性、特异性、 阳性预测值和阴性预测值(例如，对于DSM-IV PTSD而言，在简易筛选 量表中为4或更大的分数；Breslau等，supra)来测定。

3.经显著紧张性刺激而患的短期精神病的诊断

短期精神病是一种短期(在一天和一个月之间)的障碍，包括至少 一个精神病症状的突然发作，如错觉、幻觉、语无伦次或非常无组织或 紧张性的精神行为。短期精神病不包括由普通医学疾病引起的疾病。如 果精神病症是对一种或多种严重压力性事件的即刻明显的反应而发展 的，那么这种障碍被诊断为经显著紧张性刺激而患的短期精神病(以前 在DSM-III-R中称为“短期反应精神症”)。经显著紧张性刺激而患的 短期精神病可由本发明的糖皮质激素受体拮抗剂治疗。

经显著紧张性刺激而患的短期精神病通常由非结构式临床相互作用 诊断，用此方式熟练的临床医生可评估患者的症状是否处于关于此障碍 的DSM-IV-TR标准内。经显著紧张性刺激而患的短期精神病也可由结构 式临床面谈中的标准化检测手段诊断。适合的标准化手段是First等， Structured Clinical Interview for DSM-IV axis I Disorders，Research Version， Patient Edition With Psychotic Screen(SCID-I/P W/PSY SCREEN)，New York：Biometrics Research，New York State Psychiatric Institute(1997)。

4.一般的实验室程序

当实施本发明的方法时，许多普通的实验室检测可用于辅助对患有 压力症患者的诊断、发展和预后，包括参数的监测，如血液皮质醇、药 物的新陈代谢、大脑结构及功能等。由于所有的患者产生代谢变化和独 特的药物反应，所以这些程序是有帮助的。此外，由于每一种GR拮抗 剂有不同的药物代谢动力学，所以此类监测是重要的。不同的患者和不 同的疾病需要不同的剂量方案和制剂。此种测定剂量方案和制剂的程序 和方法在科学和专利文献中已被充分公开。下面举出几个示例性的实施 例。

a.测定血液皮质醇水平

虽然本发明是对带有明显正常血液皮质醇水平的患者实施，但是血 液皮质醇水平的变化，尤其是较高水平的皮质醇也和压力症有关。参见 Mazure等，Biol Psychiatry 41：865-70(1997)。由此，监测血液皮质醇和 测定基线皮质醇水平是有助于压力症患者的诊断、治疗和预后的实用实 验室测试。多种实验室测试可被用于测定个体是皮质醇正常、皮质醇不 足还是皮质醇增多。压力症患者通常具有经常在下午小于25μg/dl、常常 在下午为约15μg/dl或更少的正常皮质醇水平，尽管这个值经常处于正常 范围的高端处，即通常在下午是5～15μg/dl。

免疫化验如放射性免疫测定因其精确、容易操作和相对较便宜所以 普遍被使用。由于循环皮质醇水平是肾上腺皮质的功能指示器，所以多 种刺激和抑制测试，如ACTH刺激、ACTH储备、地塞米松抑制测试(例 如参见Greenwald，Am.J.Psychiatry 143：442-446，1986)，也能在本发明方 法中辅助性地用于提供诊断、预后或其他的信息。

一种以药盒形式利用的此类化验是利用“双抗体皮质醇药盒” (Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA，Acta Psychiatr.Scand. 70：239-247，1984)作放射性免疫测定。这种测定是竞争性的放射性免疫 测定，其中125I示踪的皮质醇和从抗体位置而来的临床样品中的皮质醇竞 争。在这种测定中，由于抗体的特异性和缺少任何重要的蛋白作用，所 以血清和血浆样品既不需要预提取也不需要预稀释。下面在实施例2中 更详细地描述这种化验。

b.血液/尿液中米非司酮水平的测定

由于病人的新陈代谢、清除速率、毒性水平等随主要或续发性疾病、 药物史、年龄、通常医学疾病等的不同而变化，所以测定血液和尿液中 的GR拮抗剂的水平是必要的。此种监测方式在科学和专利文献中已被 充分公开。在本发明的一个实施方案中，使用米非司酮治疗压力症，在 下面的实施例中举出测定血液和尿液中米非司酮水平的示例性的例子。

c.其它的实验室程序

由于压力症可以是不同种类的，所以许多附加的实验室测定可在本 发明的方法中辅助使用以有助于诊断、治疗功效、预后、毒性等。例如， 由于肾上腺皮质层增多症也和压力症有关，所以诊断和治疗评估可由监 测和测量糖皮质激素敏感变量而变化，包括但限于空腹时血糖、口服葡 萄糖后的血糖、血浆浓度甲状腺刺激激素(TSH)、与皮质类固醇结合的球 蛋白、刺激黄体分离激素(LH)、与睾丸激素雌二醇结合的球蛋白、和/或 全部或无睾丸激素。

监测和测量GR拮抗剂代谢物的产生、血浆浓度和清理速率(包括 拮抗剂和代谢物的尿浓度)的实验室测试在本发明的方法的实施中也是 有用的。例如，米非司酮有两个亲水性的N-单甲基化的和N-二甲基化的 代谢物。这些代谢物(除米非司酮外)的血浆和尿浓度可使用例如由Kawai 在Pharmacol.and Experimental Therapeutics 241：401-406，1987中公开的 薄层层析法测定。

5.治疗压力症的糖皮质激素受体拮抗剂

本发明提供使用任何可抑制生物反应的成分或化合物来治疗压力症 的方法，该生物反应与皮质醇或皮质醇类似物和GR的结合有关。用在 本发明方法中的GR拮抗剂的活性在科学和专利文献中已被充分公开。 下面举出几个示例性的实施例。

a.作为GR拮抗剂的甾族抗糖皮质激素

在本发明的不同实施方案中，为治疗压力症用甾族糖皮质激素拮抗 剂给药。甾族抗糖皮质激素可通过对糖皮质激素激动剂的基本结构进行 修饰而得到，即改变甾族化合物的骨架形式。皮质醇的结构可用多种方 式改变。皮质醇甾族化合物骨架的结构修饰可产生糖皮质激素拮抗剂， 其中两种最通用的公知分类法，包括对11β羟基的修饰和对17β侧链的修 饰(例如参见Lefebvre，J.Steroid Biochem.33：557-563，1989)。

i.)11β羟基的移除或取代

在本发明的一个实施方案中使用带有经修饰的甾族化合物骨架的糖 皮质激素激动剂，包括11β羟基的移除或取代。这种类别包括天然的抗糖 皮质激素，包括皮质酮、孕酮及睾丸激素衍生物、及合成的成分，如米 非司酮(Lefebvre等，supra)。本发明的优选实施方案包括所有的11β芳基 甾族化合物骨架衍生物，是由于这些化合物没有孕酮受体(PR)结合能力 的原因(Agarwal，FEBS 217：221-226，1987)。另一个优选实施方案包括 11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物骨架的衍生物，即米非司酮，其是有效 的抗糖皮质激素和抗孕酮药剂。这些成分作为与甾族受体可逆结合的拮 抗剂。例如，当与11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物结合时，甾族受体保 持在不能与其天然配体结合的构象，如在GR情形下的皮质醇(Cadepond， 1997，supra)。

合成的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括米非司酮，也被称为 RU486，或17β-羟基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4， 9-二烯-3-酮。已表明米非司酮对于孕酮和糖皮质激素(GR)受体是一种强 力的拮抗剂。另一种表现出有GR拮抗剂作用的11β-苯基-氨基二甲基甾 族化合物包括RU009(RU39.009)，11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-(丙 炔基-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮)(参见Bocquel，J.Steroid Biochem. Molec.Biol.45：205-215，1993)。另一种与RU486有关的GR拮抗剂是 RU044(RU43.044)，即17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11) -二烯-3-酮(Bocquel，1993，supra)。也参见Teutsch，Steroids 38：651-665， 1981、美国专利第4,386,085和4,912,097号。

一个实施方案中包括含有糖皮质激素甾族化合物基本结构的组合 物，其是不可逆的抗糖皮质激素。这种化合物包括皮质醇的α-氧代甲磺 酸盐衍生物，包括皮质醇-21-甲磺酸盐(4-孕烯-11β，17α，21-三醇-3， 20-二酮-21-甲磺酸盐)、及地塞米松-21-甲磺酸盐(16-甲基-9α-氟代-1，4- 孕二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸盐)。参见Simons，J. Steroid Biochem.24：25-32 1986、Mercier，J Steroid Biochem.25：11-20， 1986、美国专利第4,296,206号。

ii)17β侧链基团的修饰

甾族抗糖皮质激素可由对17β侧链进行的各种结构修饰而得到，并也 可用在本发明的方法中。这类包括合成的抗糖皮质激素如地塞米松-丙醇 酸丙酯(oxetanone)、各种17，21-丙酮衍生物和地塞米松的17β-羧酰胺 衍生物(Lefebvre，1989，supra、Rousseau，Nature 279：158-160，1979)。

iii)其它甾族化合物骨架的修饰物

用在本发明的各种实施方式中的GR拮抗剂包括可影响起因于GR- 激动剂相互作用的生物反应的任何甾族化合物骨架的修饰物。甾族化合 物骨架拮抗剂可以是任何天然的或合成的皮质醇变体，如缺少C-19甲基 的肾上腺类固醇，如19-去甲基脱氧肾上腺酮及19-去甲基孕酮(Wynne， Endocrinology 107：1278-1280，1980)。

一般而言，11β侧链取代基，尤其是取代基的大小，在测定甾族化合 物的抗糖皮质激素的活性程度中起关键作用。在甾族化合物骨架的环A 中的取代也是重要的。17-羟基-丙烯基侧链与含有17-丙炔基侧链的化合 物相比通常可降低抗糖皮质激素的活性。

其它本领域公知的并适于本发明实施的糖皮质激素受体拮抗剂包括 21-羟基-6，19-氧化孕酮(参见Vicent，Mol.Pharm.52：749-753(1997))、 Org31710(参见Mizutani，J steroid Biochem Mol Biol 42(7)：695-704 (1992))、Org34517、RU43044、RU40555(参见Kim，J steroid Biochem Mol Biol.67(3)：213-22(1998))、RU28362、及ZKk98299。

b.作为拮抗剂的非甾族化合物抗糖皮质激素

非甾族化合物的糖皮质激素拮抗剂也能用在本发明的方法中治疗压 力症。这些包括合成的蛋白拟态物和类似物，包括部分肽类、拟肽类和 非肽类的分子实体。例如，用在本发明中的低聚肽类拟态物包括(α-β- 不饱和)的肽类磺胺、N-取代的氨基乙酸衍生物、低聚氨基甲酸酯、低 聚脲肽类拟态物、肼肽、低聚砜等(例如参见，Amour，Int.J.Pept.Protein Res.43：297-304，1994、de Bont，Bioorganic & Medicinal Chem.4：667-672， 1996)。合成分子大库的建立和同时筛选可按在组合化学中公知的技术进 行，例如参见van Breemen，Anal Chem 69：2159-2164，1997、Lam， Anticancer Drug Des 12：145-167，1997。特别针对GR的肽类拟态物可结 合组合化学(组合库)筛选技术使用计算机程序设计(Murray，J.of Computer-Aided Molec.Design 9：381-395，1995、Bohm，J.of Computer-Aided Molec.Design 10：265-272，1996)。这种“合理的药物设计” 有助于形成肽类的异构体和构象，包括环异构体、逆-反异构体、逆异构 体等(如由Chorev在Tib Tech 13：438-445，1995中所讨论的)。

c.特效糖皮质激素受体拮抗剂的识别

由于除了上述的化合物和成分之外，任何特效GR拮抗剂都能在本 发明的方法中用于治疗压力症，其他有用的GR拮抗剂可被熟练的技术 人员测定。科学和专利文献公开有可使用的各种此类方案和公知方法， 包括用于识别其他GR拮抗剂的体外和体内的化验。下面举出几个示例 性的例子。

一种用来识别本发明的GR拮抗剂的化验是按照Granner在Meth. Enzymol.15：633，1970中的方法测量推测的GR拮抗剂对酪氨酸氨基转移 酶活性的影响。此分析是基于在鼠肝癌细胞(RHC)培养基中的肝酶酪 氨酸氨基转移酶(TAT)的活性而测量的。TAT在酪氨酶的新陈代谢中 催化第一步，并由在肝和肝癌细胞中的糖皮质激素(皮质醇)引发。在 细胞抽提物中这种活性容易测量。TAT将酪氨酸的氨基转为2-氧代戊二 酸，也形成p-羟基苯基丙酮酸酯，其能在碱性溶液中被转化为更稳定的 p-羟基苯甲醛，并在331nm处定量吸收。推测的GR拮抗剂和皮质醇在 体内或体外共同给药至整个肝、肝癌细胞或细胞抽取物中。当化合物的 给药与对照组(即只加入皮质醇或GR激动剂)相比降低了引发的TAT 活性量时，此化合物被识别为GR拮抗剂的化合物(也参见Shirwany， Biochem.Biophys.Acta 886：162-168，1986)。

除了TAT化验之外，可用在本发明的方法中用于识别成分的许多进 一步的例子化验也是基于体内的糖皮质激素活性化验。例如，也可使用 评估推测的GR拮抗剂受糖皮质激素刺激而抑制吸收3H-胸苷进入细胞中 的DNA的能力的化验。可选择地，推测的GR拮抗剂包括与肝癌组织培 养GR结合的3H-地塞米松(例如参见，Choi等，Steroids 57：313-318，1992)。 作为另一个实施例，可使用推测的GR拮抗剂抑制与3H-地塞米松-GR配 合物的核结合的能力(Alexandrova等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41： 723-725，1992)。为进一步识别推测的GR拮抗剂，可使用通过受体结合 动力学来区分糖皮质激素激动剂和拮抗剂的动力学化验(如由Jones在 Biochem J.204：721-729，1982中公开的)。

在另一个说明性的实施例中，可使用由Daune在Molec.Pharm. 13：948-955，1977、及美国专利第4,386,085号中公开的化验来识别抗糖皮 质激素活性。简而言之，肾上腺切除的老鼠的胸腺细胞在含有地塞米松 和测试化合物(推测的GR拮抗剂)的不同浓度的营养介质中恒温。在 细胞培养基中加入3H-尿苷进一步恒温，测量放射性同位素进入多核苷酸 的程度。糖皮质激素激动剂可减小3H-尿苷的加入量。这样，GR拮抗剂 与这种作用相反。

至于其它可在本发明的方法中使用的化合物及识别和制造此类化合 物的方法，参见美国专利第4,296,206(参见上面的)、4,386,085(参见上面 的)、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、 4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、 4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、 5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、 5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、 5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913和 5,616,458号，及WO 96/19458，其公开了对于甾族受体具有高亲合力、 高选择调节剂(拮抗剂)的非甾族化合物，如6-取代的-1，2-二羟基-N-1 受保护的喹啉。

可以使用本领域所属技术人员公知的各种化验测量拮抗剂对于GR 和MR的选择性。例如，可通过测量与MR相比，拮抗剂与GR结合的 能力识别出特效拮抗剂(例如参见，美国专利第5,606,021、5,696,127、 5,215,916、5,071,773号)。此分析可通过直接结合化验进行或者在公知的 拮抗剂的存在下通过评估与纯GR或MR的竞争结合进行。在一个示例 性的化验中，可稳定表达糖皮质激素受体或盐皮质激素受体(例如参见， 美国专利第5,606,021号)的细胞用作纯化的受体源。然后直接测量受体 拮抗剂的亲合力。然后选择那些在本发明的方法中相对于MR来讲对GR 表现出至少高100倍的亲合力，通常是1000倍的拮抗剂。

GR特效拮抗剂也可被定义为具有抑制GR介导活性的能力而没有抑 制MR介导活性能力的化合物。识别此类GR特效拮抗剂的一种方法是 使用转染化验评估拮抗剂阻止报道组成的活化能力(例如参见，Bocquel 等J.Steroid Biochem Molec.Biol.45：205-215，1993、美国专利第 5,606,021、5,929,058号)。在一个示例性的转染化验中，编码受体的表达 质粒和含有与受体特效调节元件相连的报道基因的报道质粒被一起转染 进入适合的受体负性宿主细胞。然后转染的宿主细胞在有激素的存在下 和没有激素(如皮质醇或其类似物)的存在下培养，其可活化报道质粒 的激素反应促进剂/增强剂元件。接下来，为引入(即存在)报道基因序 列的产物而监测转染和培养的宿主细胞。最后，通过测定受体基因在有 无拮抗剂的存在下的活性，测量激素受体蛋白质(由受体DNA序列在表 达质粒上编码及在转染和培养的宿主细胞中产生)的表达和/或与甾族化 合物的结合容量。化合物的拮抗剂活性可通过与公知的GR和MR受体 拮抗剂的对比而测定(例如参见美国专利第5,696,127号)。然后对每一个 化合物相对于参照的拮抗剂化合物以观察到的最大响应度来报告效力。 相对于MR来讲，对GR表现出至少高100倍的活性、经常是1000倍或 更大的活性的拮抗剂被认为是GR特效拮抗剂。

6.使用糖皮质激素受体拮抗剂治疗压力症

在本发明的方法中使用抗糖皮质激素如米非司酮作为医物品来治疗 压力症。任何可抑制和皮质醇或皮质醇类似物与GR的结合相关的生物 反应的成分或化合物都能用作本发明的药物。测定实施本发明方法的GR 拮抗剂剂量方案和制剂。此种测定剂量方案和制剂的常规赋形剂在专利 文献和科学文献中已被充分公开。下面举出一些示例性的实施例。

a.糖皮质激素受体拮抗剂作为药物组合物

在本发明的方法中使用的GR拮抗剂可通过本领域公知的任何方式 给药，例如，肠胃外给药、表皮给药、口服给药，或局部性的给药，如 气雾式或经皮给药。本发明的方法提供预防性和/或治疗性治疗。取决于 健康状况或疾病、及痴呆程度、每个患者通常的医学疾病、给药的优选 方法等，作为药物制剂的GR拮抗剂可以按各种单位剂量的形式给药。 关于制剂和给药的细节在科学和专利文献中已充分公开，例如参见最新 版的Remington’s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，Easton PA(“Remington’s”)。

可按照药物制造领域公知的任何方法制备GR拮抗剂药物制剂。这 些药物可以含有甜味剂、调味剂、着色剂和保存剂。任何GR拮抗剂制 剂可和无毒药物可接受的、适于制造的赋形剂混合。

用于口服给药的药物制剂可以使用本领域公知的药物学上可接受载 体以适当和合适的剂量形成。这些载体可使药物制剂以单位剂量的形式 形成，如片剂、药丸、粉末、糖衣丸、胶囊、液体、止咳糖、溶胶、糖 浆、浆料、悬浮体等适于患者摄取的方式。在需要时加入适当的其他化 合物以获得片剂或糖衣芯后，可通过混合GR拮抗剂化合物和固体赋形 剂、选择性地研磨得到的混合物、及加工颗粒混合物而得到口服用的药 物制剂。适合的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限 于糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；从玉米、小麦、稻子、 马铃薯或其他植物而来的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟基丙基甲基 纤维素或羧甲基纤维素钠；及橡胶，包括阿拉伯橡胶和黄芪胶；及蛋白， 如凝胶和胶原质。如果需要，可以加入分解或增溶试剂，如交联的聚乙 烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐，如褐藻酸钠。

糖衣丸芯可带用适合的涂覆层，如浓缩的糖溶液，也可以含有阿拉 伯橡胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙稀凝胶、聚乙二醇、和/或二氧 化钛、漆用溶液、及适当的有机溶剂或溶剂混合物。可在片剂或糖衣丸 涂覆层中加入染料或颜料以产生识别或表征活性化合物的量(即剂量)。 本发明的药物制剂也可口服使用，例如，由凝胶制得的承插方式胶囊、 及由凝胶制得的软密封的胶囊、及涂覆层如甘油或山梨糖醇。承插方式 胶囊可含有混有填充剂或粘结剂如乳糖或淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸 镁、及可选择的稳定剂的GR拮抗剂。在软胶囊中，GR拮抗剂化合物可 溶解或悬浮在适当的液体中，如脂肪油、液体石蜡、或可含有稳定剂或 不含稳定剂的液体聚乙二醇。

本发明的水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂相混合的 GR拮抗剂。此类赋形剂包括悬浮试剂及分散或润湿剂，悬浮试剂如羧甲 基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、黄芪胶及阿拉伯树胶、及蛋白，如凝胶和胶原质；分散或润湿 剂如天然磷脂(例如卵磷脂)、含有脂肪酸的环氧烷烃的浓缩产物(例 如聚氧乙烯硬脂酸酯)、含有长链脂肪醇的环氧乙烷的浓缩产物(例如 heptadecaethylene oxycetanol)、含有从脂肪酸和己糖醇衍生而来的偏酯 的环氧乙烷的浓缩产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或含有从 脂肪酸和己糖醇酐衍生而来的偏酯的环氧乙烷的浓缩产物(例如聚氧乙 烯山梨聚糖单油酸酯)。此水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，如 乙基或正丙基-p-羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、 及一种或多种甜味剂，如蔗糖、天冬甜素或糖精。可以按重量克分子渗 透浓度调节制剂。

通过在植物油、矿物油或这些油的混合物中悬浮GR拮抗剂可形成 油悬浮液，植物油如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油如液 体石蜡。油悬浮液可以含有增厚剂，如蜂蜡、固体石蜡或十六烷醇。加 入甜味剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖可提供美味的口服制剂。这些制剂可 通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而保存。注射用的油赋形剂的例子可参见 Minto，J.Pharmacol.Exp Ter.281：93-102，1997。本发明的药物制剂也可是 水包油乳状液的形式。油相可是如上所述的植物油、或矿物油、或其混 合物。适合的乳化剂包括天然的橡胶，如阿拉伯橡胶和黄芪胶、天然的 磷脂，如大豆卵磷脂、酯或从脂肪酸和己糖醇酐衍生而来的偏酯，如山 梨聚糖单油酸酯、及含有环氧乙烷的偏酯浓缩产物，如聚氧乙烯山梨聚 糖单油酸酯。乳状液也可含有甜味剂和调味剂，如糖浆和甘香酒剂。这 些制剂也可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。

本发明适于通过加入水而制备水性悬浮液，分散粉末和颗粒可从混 合有分散剂、悬浮剂和/或润湿剂、及一种或多种防腐剂的GR拮抗剂中 制得。适合的分散剂、润湿剂和悬浮剂由如上所公开的那些作为例子。 也可存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

为从直肠给药，本发明的GR拮抗剂也可以以栓剂的形式给药。这 些制剂可通过混合药物与适合的非刺激性赋形剂而制备，此赋形剂在普 通温度下是固体，但在直肠温度下是液体，由此可在直肠中融化而释放 出药物。这些材料是可可油和聚乙二醇。

本发明的GR拮抗剂也可以以鼻内、眼内、阴道内和直肠内的方案 给药，包括栓剂、吹入剂、粉末和烟雾剂的制剂(例如类固醇吸入剂， 参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995、Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75：107-111，1995)。

本发明的GR拮抗剂可以通过透皮、局部线路配送，并制成涂药棒、 溶液、悬浮液、乳状液、溶胶、膏状物、油膏、糊状物、凝胶剂、油漆、 粉末及气溶胶等形式。

为在体内缓慢释放，本发明的GR拮抗剂也可以以微球的形式配送。 例如，微球可通过皮层注射含有可在皮下缓慢释放的微球药物(例如米 非司酮)给药(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)、作 为可生物降解或可注射的溶胶制剂给药(例如参见Gao Pharm.Res. 12：857-863，1995)、或作为微球口服给药(例如参见Eyles，J.Pharm. Pharmacol.49：669-674，1997)。透皮和皮层内的路线都可提供按周和月的 定量配送。

本发明的GR拮抗剂药物制剂可以以盐提供，并可用许多种酸来形 成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸 等。盐更易在水性或其他相应的游离碱形式的质子溶剂中溶解。在其他 情况下，优选的制剂可是在使用前和缓冲液混合的冻干粉末，此缓冲液 的pH是4.5至5.5并含有1mM-50mM的组氨酸、0.1％-2％的蔗糖、2％-7％ 的甘露醇。

在另一个实施方案中，本发明的GR拮抗剂制剂适于肠胃外给出药， 如静脉内(IV)给药或给药至器官的体腔或内腔。这种给药制剂通常包括溶 解在药物可接受的载体中的GR拮抗剂(例如米非司酮)的溶液。这些可接 受及可使用的赋形剂和溶剂是水和灌流溶液(Ringer’s)、等渗氯化钠溶 液。此外，无菌固定油通常也能被用作溶剂或悬浮介质。为达到此目的， 可使用任何刺激性少的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外， 脂肪酸如油酸同样地在注射制剂中使用。这些溶液是无菌的，而且通常 也没有不需要的物质。这些制剂可由常规的公知的杀菌技术杀菌。此制 剂可含有在近生理条件下所需要的药物可接受辅助物质，如pH调节剂、 缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠 等。根据给药的特定方式和患者的需要，在这些制剂中的GR拮抗剂的 浓度可以在大范围内变化，主要是基于流体体积、粘度、体重等来选择。 对于IV给药，此制剂可是无菌注射制剂，如无菌注射水性或油性悬浮液。 可按照使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂的公知技术形成此悬浮液。 无菌注射制剂也可以是存在于无毒的、肠胃外可接受的稀释液或溶剂中 的无菌注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇溶液。

在另一个实施方案中，本发明的GR拮抗剂制剂可以通过使用可以 和细胞膜融合的脂质体或内吞而传递，即利用与脂质体粘连或直接粘连 到低聚核苷酸的配体，低聚核苷酸通过与细胞的表面膜蛋白受体结合而 引起内吞作用。通过使用脂质体，特别是利用脂质体表面运载对于目标 细胞有特效的配体，或相反优选直接指向特定的器官，这样人们可以在 体内将GR拮抗剂的配送集中到目标细胞。(例如参见AL-Muhammed，J. Microencapsul.13：293-306，1996、Chonn，Curr.Opin.Biotechnol. 6：698-708，1995、Ostro，Am.JHosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。

b.糖皮质激素受体拮抗剂的剂量给药方案的测定

本发明的方法可治疗压力症，即减小解离和再体验症状的发生和变 严重。可充分实现此目的GR拮抗剂的量被定义为“治疗有效剂量”。 对于此应用有效的剂量方案和量即“剂量给药方案”取决于各种因素， 包括疾病或健康状态、疾病或健康的严重度、患者健康的通常状态、患 者的身体状态、年龄等。在计算患者的剂量方案时，也应考虑给药方式。

剂量方案也应考虑本领域公知的药物动力学参数，即GR拮抗剂的 吸收速率、生物药效率、新陈代谢、清除等(例如参见Hidalgo-Aragones (1996)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58：611-617、Groning(1996) Pharmazie 51：337-341、Fotherby(1996)Contraception 54：59-69、Johnson (1995)J.Pharm.Sci.84：1144-1146、Rohatagi(1995)Pharmazie 50：610-613、Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24：103-108、最新版 Remington的supra)。例如，在某一研究中，小于0.5％的米非司酮日剂 量在尿中排泄掉，此药物可非常广泛地与循环白蛋白结合(参见Kawai (1989)supra)。此技术状态可允许临床医生测定每一个单个患者的剂量方 案、GR拮抗剂和欲治疗的疾病或病症。在说明性的实施例中，下面提供 可被用作指导测定剂量方案的米非司酮使用指南，即当实施本发明的方 法时使用的任何GR拮抗剂的剂量给药方案和剂量水平。

取决于患者所需要的和可忍受的剂量和频度，可用一种或多种GR 拮抗剂制剂给药。此制剂应能提供足量的活性药剂，如米非司酮，以有 效治疗痴呆。由此，一种用于米非司酮口服给药的普通药物制剂是按每 日每千克体重约0.5～20mg的日剂量给药。在一个可选择地实施方案中， 使用每日每一患者每千克体重约1～4mg的量给药。特别是在解剖学隐蔽 位置给药时，如脑脊髓液(CSF)位置，与口服给药相比，可用较低的剂量 进入血流、体腔或器官的内腔。在局部给药时基本上可使用较高的剂量。 用于制备肠胃外给药的GR拮抗剂制剂的实际方法对于本领域所属技术 人员是公知的或是显然的，并在诸如Remington的supra出版物中有更详 细的公开。也参见Nieman，“Receptor Mediated Antisteroid Action，” Agarwal等，eds.，De Gruyter，New York(1987)。

在可接受的载体中形成含有本发明的GR拮抗剂的药物后，可将其 置于合适的容器内并标明治疗适应症的标签。对于GR拮抗剂的给药， 此标明可以包括，例如，关于给药用量、频度和方法的用法说明。在一 个实施方案中，本发明提供一种用于治疗人类痴呆的药盒，其包括GR 拮抗剂和用于教导GR拮抗剂给药的适应症、剂量和方案的指导性材料。

应该理解，此处说明的实施例和实施方案只是说明性的，据此而来 的各种修改和变化对于本领域所属的技术人员是可想到的，并也包括在 本申请的精神和范围内及所附的权利要求书的范围内。

实施例

提供下面的实施例说明但不限制所要保护的发明。

实施例1：用米非司酮治疗压力症

下面的实施例说明怎样实施本发明的方法。

患者选择

使用主观或客观标准，包括如上所述的由DSM-IV-TR提出的标准， 诊断患有急性压力症、创伤后压力症或经显著紧张性刺激而患的短期精 神病个体。虽然最近遭受到急性紧张性刺激的患者可以有特别高的皮质 醇水平，但是压力症患者对于他的或她的年龄而言通常具有正常、提高 或下降的皮质醇水平。

米非司酮的剂量方案和给药

在此研究中使用糖皮质激素受体(GR)拮抗剂，即米非司酮。以每天 200mg的剂量给药。个体将在六个月内每天给200mg的米非司酮，并按 如下所述的评估。如果需要可调节剂量，并在全部治疗过程中定期地进 一步评估。

米非司酮片剂是从中国上海的上海华联药物有限公司得到的。

压力症的治疗评估

为描绘和评估米非司酮改善压力症症状的效力，对所有的患者进行 正式的精神评估、及一连串的神经心理测试和评估。测定在研究中的适 于压力症的标准化的测试手段测定患者的行为。这些测试和诊断评估发 生在基线(进入治疗的患者)处并在全部的治疗过程中周期性地发生。

实施例2：测量皮质醇水平

为测量实施例1中患者的皮质醇水平，采用并作为基线皮质醇测量 的午后皮质醇测试测量法。测量在第0天、接受药物治疗后的两周(第 14天)、及直到六个月内的每次观察、和其后定期观察的皮质醇水平。

使用“双抗体皮质醇药盒”(Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA)测量血液皮质醇水平。这种测试是一种竞争性的放射性免疫 测定，其中用125I示踪的皮质醇和从抗体位置而来的临床样品的皮质醇竞 争，并基本上使用制造商提供的试剂及按照制造商的指示进行。简而言 之，通过静脉穿刺和从细胞分离出的血清收集血液。样品在2到8℃下保 存直到7天、或在-20℃下冷藏2个月。在化验前，通过温和的旋转或逆 温(gentle swirling or inversion)可使样品升到室温(15-28℃)。准备16 只完全相似的试管，每只试管中装有25微升的血清。从准备的校准试管 计算皮质醇浓度。净含量等于平均CPM减去平均非特定的CPM。通过 对核准曲线进行插值以估计未知的皮质醇浓度(Dudley等，(1985)Clin. Chem.31：1264-1271)。

应该理解，此处描述的实施例和实施方案只是说明性的，本领域所 属的技术人员可以容易建议由此而产生的各种修饰和变化，它们属于本 申请的精神和范围，并且也在权利要求书的范围之内。

相关申请的交互参考

本申请要求2001年3月23日申请的、美国专利申请序列号第 60/278,523号的优先权，在此针对所有目的将其全部内容明确地引为参 考。