发明背景

兴奋性氨基酸L-谷氨酸盐(本文有时简单地称作谷氨酸盐)经过 它的许多受体调节哺乳动物中枢神经系统(CNS)内的大部分兴奋性 神经传递。兴奋性氨基酸(包括谷氨酸盐)具有很大的生理上的重要 性，在各种生理过程中起作用，如长期增强(学习和记忆)、突触可 塑性的发育、运动控制、呼吸、心血管调节和感官知觉。

谷氨酸盐经过至少两个不同种类的受体起作用。一种由作为配体 闸门离子通道的亲离子型谷氨酸盐(iGlu)受体组成。经过iGlu受体 的活化作用，认为谷氨酸盐在CNS中两个连接神经元的突触内调节快 速的神经元传递。第二种一般类型的受体是G蛋白或第二信使连接的 “促代谢型”谷氨酸盐(mGluR)受体。两种类型的受体不光表现出沿 着兴奋性通道介导正常的突触传递，而且还在发育和整个生命期间参 与突触连接的修饰。Schoepp、Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。

本发明涉及mGlu受体，特别是mGluR2受体的增效剂。mGluR 受体属于III型G蛋白偶联受体(GPCR)总科。这种包括钙-敏感受 体、GABAB受体和信息激素受体的GPCR′sf总科是独特的，由于它 们是通过效应物到受体蛋白的氨基-末端部分的结合来活化的。认为 mGlu受体调节谷氨酸盐的表现能力来调制细胞内的信号转导途径。 Ozawa、Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。已经 证明它们被限制在前和后-突触局部，其中它们可以分别调节神经递质 (谷氨酸盐或其它神经递质)的释放，或修饰神经递质的后突触响应。

目前、存在八种不同的mGlu受体，它们已被明确地鉴定、克隆， 和报道它们的序列。基于它们的氨基酸序列同源性、它们作用某些信 号转导机理的能力和它们的已知的药理学性能来进一步地细分这些受 体。Ozawa、Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。 例如，已知I组(group)mGluR受体(包括mGlulR和mGlu5R)经 过Gaq-蛋白活化磷脂酶C(PLC)，从而导致增加的磷酸肌醇的水解 和细胞内的钙流通。报道了一些可活化I组mGlu受体的化合物，包括 DHPG、(R/S)-3，5-二羟基苯基甘氨酸。Schoepp、Goldworthy、Johnson、 Salhoff和Baker，J.Neurochem.，63，769(1994)；Ito等人，keurorep.， 3，1013(1992)。II组mGlu受体由两种不同的受体(mGluR2和mGluR3 受体)组成。已发现二者经过Gai-蛋白的活化作用负性地(negatively) 偶合到腺苷酸环化酶。这些受体可以通过选择性化合物，如 1S，2S，SR，6S-2-氨基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸酯来活化。Monn等人， J.Med.Chem.，40，528(1997)；Schoepp等人，Neuropharmacol.，36， 1(1997)。III组mGlu受体(包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8) 经由Gai负性地偶合到腺苷酸环化酶并且通过L-AP4(L-(+)-2-氨基 -4-膦酰基丁酸)被有效地活化。Schoepp，Neurochem.Int.，24，439 (1994)。

变得日益清晰的是在兴奋性氨基酸受体，包括谷氨酸盐能 (glutamatergic)系统的调制之间存在联系，经过谷氨酸盐释放的变化 或后突触受体活化作用的改变，以及各种神经病学和精神病学的病症， 例如Monaghan、Bridges和Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.， 29，365-402(1989)；Schoepp和Sacann，Neurobio.Aging，15，261-263 (1994)；Meldrum和Garthwaite，Tr.Pharmacol.Sci.，11，379-387 (1990)。此类谷氨酸盐功能障碍的医学重要性使得这些神经病学进程 的减轻成为重要的治疗目标。促代谢型谷氨酸盐受体的某些吡啶基增 效剂公开于PCT WO 01/56990。

发明简述

本发明涉及化合物，所述化合物是促代谢型谷氨酸盐受体(包括 mGluR2受体)的增效剂，并且适用于治疗或预防与谷氨酸盐功能障碍 有关的神经病学和精神病学的病症以及涉及促代谢型谷氨酸盐受体的 疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和 组合物在预防或治疗此类涉及促代谢型谷氨酸盐受体的疾病中的用 途。

发明详述

本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐和单独的非对映 体：

其中：

X选自：

(1)C1-6烷基，和

(2)键；

Y是N，以形成嘧啶环，或

Y是C，其中在邻位的R1作为苯基与Y相连以形成喹啉环；

R1和R2可以包括多个取代基并且独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)未取代的或被以下基团取代的C1-6烷基，

(a)卤素，

(b)-CN，

(c)-COC1-6烷基，

(d)-CO2C1-6烷基，

(e)未取代的或被氟、溴、-C1-6烷基、-CF3或-O-C1-6烷基取代的 苯基，

(4)未取代的或被卤素取代的-O-C1-6烷基，

(5)-O-C3-6环烷基，

(6)未取代的或被卤素、-C1-6烷基、-CF3或-O-C1-6烷基取代的苯 基，

(7)未取代的或被卤素、-C1-6烷基、-CF3或-O-C1-6烷基取代的-O- 苯基，和

(8)羟基；

R3选自：

(1)氢，

(2)-SO2R9，

其中R9独立地选自：

(a)未取代的或被1-6个卤素或羟基取代的-C1-6烷基，

(b)未取代的或被1-6个卤素或羟基取代的-C3-6环烷基，

(c)苄基，和

(d)苯基，

(3)-CO2R10，其中R10独立地选自：

(a)氢，

(b)未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，

(c)苄基，和

(d)苯基。

本发明的一个实施方案包括式Ia的化合物或其药学上可接受的盐 或单独的对映体或非对映体：

其中R1、R2、R3、A和X如本文所定义。

本发明的一个实施方案包括式Ib的化合物或其药学上可接受的盐 或单独的对映体或非对映体：

其中R1、R2、R3、A和X如本文所定义。

本发明的一个实施方案包括其中X是-CH2-的化合物。

本发明的一个实施方案包括其中X是-CH2CH2-的化合物。

本发明的一个实施方案包括其中R1是氢的化合物。

本发明的一个实施方案包括其中R2选自以下基团的化合物：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)未取代的或被卤素或苯基取代的C1-6烷基，其中苯基是未取代 的或被氟、溴、-C1-6烷基、-CF3或-O-C1-6烷基取代，

(4)未取代的或被卤素取代的-O-C1-6烷基，

(5)未取代的或被卤素、-C1-6烷基、-CF3或-O-C1-6烷基取代的-苯 基，和

(6)未取代的或被卤素、-C1-6烷基、-CF3或-O-C1-6烷基取代的-O- 苯基。

本发明的一个实施方案包括其中R2选自以下基团的化合物：

(1)氢，

(2)氟，

(3)溴，

(4)未取代的或被卤素或苯基取代的C1-6烷基，其中苯基是未取代 的或被氟、溴、-CH3、-CF3或-O-CH3取代，

(5)未取代的或被卤素取代的-O-C1-6烷基，

(6)未取代的或被氟、溴、-CH3、-CF3或-O-CH3取代的-苯基，和

(7)未取代的或被氟、溴、-CH3、-CF3或-O-CH3取代的-O-苯基。

本发明的一个实施方案包括其中R2选自以下基团的化合物：

(1)氢，

(2)氟，

(3)溴，

(4)-苯基，

(5)-CH2-苯基，

(6)-CH2-苯基-CF3，

(7)-O-CH3，

(8)-O-CF3，

(9)-O-CH(CH3)CH2CH2CH3，

(10)-O-苯基，

(11)-O-苯基-F，

(12)-O-苯基-Br，

(13)-O-苯基-CH3，和

(14)-O-苯基-O-CH3。

本发明的一个实施方案包括其中R3是氢的化合物。

本发明的一个实施方案包括的化合物中R3是-SO2-C1-6烷基，其是 未取代的或被氟取代。

本发明的一个实施方案包括其中R3是-SO2-CH2CF3的化合物。

本发明的具体的实施方案包括选自以下的化合物：

N-[3-(环戊氧基)苯基]-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)-N-{3-[2-(三氟甲基)苄基]苯基}乙磺 酰胺；

2，2，2-三氟-N-[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰 胺；

N-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2，2，2-三氟 -N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

苯甲酸3-{(嘧啶-5-基甲基)[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]氨基}苄基酯；

[3-(1-甲基丁氧基)苯基](喹啉-3-基甲基)胺；

2，2，2-三氟-N-[3-(1-甲基丁氧基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)-N-{3-[2-(三氟甲基)苄基]苯基}-乙磺 酰胺；

N-(嘧啶-5-基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；

2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)-N-[3-(三氟甲氧基)-苯基]乙磺酰胺；

{3-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]-苯基}甲醇；

N-(3-乙氧基苯基)-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

(3-甲氧基苯基)(嘧啶-5-基甲基)胺；

2，2，2-三氟-N-(3-甲氧基-苯基)-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

3-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]-苯酚；

N-[3-({[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2，2，2-三氟 -N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-[3-(苯氧基甲基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

N-[3-(环戊氧基)苯基]-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-[3-(羟甲基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-[3-(2-甲基苯氧基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-[3-(2-氟苯氧基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-(4-苯氧基苯基)-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)-N-{3-[(三氟甲基)-硫]苯基}乙磺酰 胺；

苯甲酸3-{(嘧啶-5-基甲基)[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]氨基}-苄基酯；

(3-苄基苯基)(嘧啶-5-基甲基)胺；

N-[3-(2-溴苯氧基)苯基]-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-[4-(1-甲基丁氧基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

N-(3-苄基苯基)-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

N-联苯基-3-基-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 英-6-基)乙磺酰胺；

N-(嘧啶-5-基甲基)苯胺；

2，2，2-三氟-N-[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰 胺；

2，2，2-三氟-N-(3-苯氧基苯基)-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺；

[3-(1-甲基丁氧基)苯基]-(喹啉-3-基甲基)胺；

N-(喹啉-3-基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；

及其药学上可接受的盐。

本发明的化合物是促代谢型谷氨酸盐(mGluR)受体功能的增效 剂，特别是它们是mGluR2受体的增效剂。也就是说，本发明的化合 物看上去没有在mGluR受体上的谷氨酸盐识别部位结合，但在谷氨酸 盐或谷氨酸盐激动剂的存在下，本发明的化合物增进了mGluR受体响 应。期望本发明的增效剂依靠它们增进此类受体对谷氨酸盐或谷氨酸 盐激动剂的响应的能力而在mGluR受体具有它们的作用，增强所述受 体的功能。认识到的是将预期本发明的化合物来增加mGluR2受体的 谷氨酸盐和谷氨酸盐激动剂的有效性。因此，期望本发明的增效剂用 于治疗各种与本文描述为要治疗的谷氨酸盐功能障碍有关的神经病学 和精神病学的病症，以及其它可以通过此类由本领域技术人员所领会 的增效剂治疗的疾病。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心并且由此可以以 外消旋体和外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单独的 非对映体的形式存在。取决于分子上各种取代基的性质，可存在另外 的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两个光学异构体 并且意在将所有可能的以混合物和以纯的或部分纯化的化合物形式的 光学异构体和非对映体包括在本发明的范围内。本发明意在包括所有 这样的这些化合物的异构形式。式I表示没有优选的立体化学的化合 物类型的结构。

如本领域所公知的，通过适当的改变本文公开的方法可实现这些 非对映体的独立的合成或它们的色谱分离。通过结晶产品或衍生的结 晶中间体的X-射线晶体学可确定它们的绝对立体化学，如果必要，所 述结晶中间体是利用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生而来 的。

如果需要，可分离所述化合物的外消旋混合物以使单独的对映体 分隔开。所述分离可以通过本领域所公知的方法来进行，例如将化合 物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合以形成非对映体的混合 物，随后通过诸如分步结晶或色谱法的标准方法分离单独的非对映体。 所述偶合反应常常是使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后通过加入的 手性残基的裂解，可将非对映体衍生物转变成纯的对映体。所述化合 物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱方法来直接分 离，其中所述方法是本领域所公知的。

或者，通过使用由本领域公知的方法确认构型的光学纯的原料或 试剂的立体选择性合成，可得到化合物的任何对映体。

如本领域的技术人员所领会，本文使用的卤或卤素意在包括氟、 氯、溴和碘。类似地，规定在C1-6烷基中的C1-6以鉴别具有1、2、3、 4、5或6个碳的成直链或支链排列的基团，如C1-8烷基具体地包括甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。 指明被取代基独立地取代的基团可以独立地被多个这样的取代基所取 代。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸 (包括无机或有机的碱和无机或有机的酸)制备的盐。由无机碱得到 的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰盐、二价 锰、钾、钠、锌，等等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。固体 形式的盐可以以超过一种的晶体结构存在，并且也可以以水合物的形 式存在。由药学上可接受的有机无毒碱得到的盐包括伯、仲和叔胺、 取代的胺类(包括天然存在的取代的胺类)、环胺和碱离子交换树脂 的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基-二胺、 二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N- 乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙 胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、 嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇，等等。

当本发明化合物是碱性时，可从药学上可接受的无毒酸(包括无 机和有机酸)来制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑 磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸盐、氢溴酸、盐酸、 羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、 扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸，等等。特 别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和 酒石酸。应理解的是，如本文使用的对式I化合物的引用意在还包括其 药学上可接受的盐。

使用在实施例中和本文公开的化合物举例说明本发明。在本发明 内的具体化合物包括选自在下面的实施例中公开的化合物及其药学上 可接受的盐和单独的非对映体的化合物。

主题化合物用于在需要此类抑制的患者(如哺乳动物)中增强促 代谢型谷氨酸盐受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的所述化 合物。本发明涉及本文公开的化合物作为促代谢型谷氨酸盐受体活性 的增效剂的用途。除了灵长目动物，尤其是人，各种其它哺乳动物也 可以根据本发明的方法来治疗。

本发明进一步地涉及制备用于增强人和动物中的促代谢型谷氨酸 盐受体活性的药物的方法，所述方法包括将本发明的化合物与药用载 体或稀释剂混合。

在本发明的方法中所治疗的主体通常是需要增强促代谢型谷氨酸 盐受体活性的哺乳动物，优选人，雄性或雌性。术语“治疗有效量” 意指由研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师寻找的主题化合物 引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的量。认识到的是， 本领域的技术人员可通过使用有效量的本发明的化合物治疗目前受所 述病症折磨的患者或预防性地治疗受所述病症折磨的患者来影响神经 病学和精神病学的病症。如本文使用的术语“治疗(treatment)”和 “治疗(treating)”是指可减缓、中断、阻止、控制或停止本文描述 的神经病学和精神病学的病症的进程的所有过程，但未必表示所有病 症症状的全部消除，以及特别是在易患此类疾病或病症的患者中所提 到状态的预防性的治疗。

本文使用的术语“组合物”意在包括含有指定含量的指定成分的 产品，以及从指定含量的指定成分的组合中直接或间接地得到的任何 产品。涉及药物组合物的此类术语意在包括含有活性成分和组成载体 的惰性成份的产品，以及从任何两种或多种成分组合、络合或聚集， 或从一种或多种成分的分离，或从一种或多种成分的其它类型的反应 或相互作用来直接或间接地得到的任何产品。因此，本发明的药物组 合物包括任何通过将本发明的化合物和药学上可接受的载体混合而制 成的组合物。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与 制剂的其它成分相容，并且不能对其接受者有害。

术语“给予(administration of)”和或“给予(administering)” 应理解为是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物 的前药。

可通过本领域已知的方法来证明根据本发明的化合物作为促代谢 型谷氨酸盐受体活性(特别是mGluR2活性)抑制剂的效用。如下来 确定抑制常量。在[35S]-GTPγS试验中测试本发明的化合物。 [35S]-GTPγS结合的刺激是监测天然和重组受体膜制品中Gai-偶联受体 的常用功能性试验。在GTPγS35(0.05nM)、GDP(5μM)和化合物 的存在下，在96孔板中将来自稳定地表达hmGlu2CHO-K1(50μg) 的细胞的膜培养1小时。通过使用96-孔细胞收集器(Brandel Gaithersburg，MD)在Unifilter GF/B板(Packard，Bioscience，Meriden CT)上快速过滤来停止反应。使用Topcount计数器(Packard， Bioscience，Meriden CT，USA)计数过滤板。当化合物被评价为增效 剂时，将它们在谷氨酸盐(1μM)的存在下进行测试。使用迭代非线 性曲线拟合软件GraphPad(San Diego CA，USA)，用四参数逻辑方 程拟合谷氨酸盐的活化(激动剂)或增强(增效剂)曲线得到EC50和 Hill系数。

特别地，以下实施例的化合物在上述试验中具有增强mGluR2受 体的活性，通常具有小于约10μM的EC50。优选的本发明的化合物在 上述试验中具有EC50小于约1μM的增强mGluR2受体的活性。这样 的结果表现出所述化合物在用作mGluR2受体活性增效剂中的内在活 性。

包括mGluR2受体的促代谢型谷氨酸盐受体涉及广泛的生物学功 能。这暗示出这些受体在人或其它物种的各种疾病进程中的潜在作用。

本发明的化合物具有治疗、预防、改善、控制或减少与谷氨酸盐 功能障碍有关的各种神经病学和精神病学病症的危险的效用，所述病 症包括一种或多种下列状态或疾病：急性神经病学和精神病学的病症， 如在心脏旁路手术和移植之后的脑短缺、中风、脑缺血、脊髓创伤、 头部创伤、产期低氧症、心动停止、低血糖的神经元损伤、痴呆(包 括AIDS-诱导的痴呆)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩 性侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知障碍、自发和药物-诱导的帕 金森氏病、肌肉痉挛和与肌肉痉挛状态有关的病症，包括震颤、癫痫、 惊厥、偏头痛(包括偏头疼痛)、尿失禁、物质耐受、物质戒除(包 括如鸦片制剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮杂卓、可卡因、 镇静剂、安眠药等的物质)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括普遍 性焦虑病症、恐慌病症和强迫性的强迫病症)、情绪障碍(包括抑郁、 躁狂、双极病症)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、 呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、严重的疼痛、顽固 性疼痛、神经性疼痛和创伤后的疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍 (包括嗜眠发作)、注意力不足/多动症，和行为障碍。

在上述病症中，偏头痛、焦虑、精神分裂症和癫痫的治疗具有特 别的重要性。在优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗偏头痛 的方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者给予有效量的式I化合物。 在另一优选的实施方案中，本发明提供一种用于预防或治疗焦虑的方 法，所述方法包括：向需要该预防或治疗的患者给予有效量的式I化合 物。特别优选的焦虑病症是泛化性焦虑症、恐慌症和强迫性障碍。在 另一优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗精神分裂症的方法， 所述方法包括：向需要该治疗的患者给予有效量的式I化合物。在又一 个优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗癫痫的方法，所述方 法包括：向需要该治疗的患者给予有效量的式I化合物。

根据本发明治疗与谷氨酸盐功能障碍有关的神经病学和精神病学 的病症，特别优选偏头痛、焦虑、精神分裂症和癫痫的治疗。特别优 选的焦虑病症是泛化性焦虑症、恐慌症和强迫性障碍。

因此，在优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗偏头痛的 方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者给予有效量的式I化合物或 其药物组合物。在一个可利用的诊断工具资料(Dorland′s Medical Dictionary(第23版，1982年，W.B.Saunders Company，Philidelphia， PA))中，将偏头痛定义为周期性头痛的综合症状，通常是暂时和单 侧的，相关的易怒、恶心、呕吐、便秘或腹泻以及畏光。如本文使用 的术语“偏头痛”包括这些暂时和单侧的周期性头痛、相关的易怒、 恶心、呕吐、便秘或腹泻、畏光以及其它关联症状。熟练的技术人员 将认识到存在对于神经病学和精神病学的病症(包括偏头痛)的供选 择的命名法、疾病分类学和分类系统，而且这些系统随医学科学进展 而发展。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗焦虑的方法， 所述方法包括：向需要治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药物组 合物。目前，第四版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994年，American Psychiatric Association， 华盛顿)提供了包括焦虑和相关病症的诊断工具。这些包括：有或没 有广场恐怖的恐慌症、无恐慌症史的广场恐怖、特殊的恐怖症、社交 恐怖症、强迫性障碍、创伤后的压迫症、急性压迫症、泛化性焦虑症、 应归于一般医学状态的焦虑症、物质-诱导的焦虑症和不另外详细说明 的焦虑症。如本文使用的术语“焦虑”包括那些焦虑症和如DSM-IV 中所述的相关病症的治疗。熟练的技术人员将认识到存在对于神经病 学和精神病学的病症，和特别的焦虑的供选择的命名法、疾病分类学 和分类系统，而且这些系统随医学科学进展而发展。因此，术语“焦 虑”意在包括在其它诊断资料中描述的类似病症。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗抑郁的方法， 所述方法包括：向需要治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药物组 合物。目前，第四版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994年，American Psychiatric Association， 华盛顿)提供了包括抑郁和相关病症的诊断工具。抑郁症包括，例如 单一阵发或复发的严重抑郁症，和心境恶劣的病症、抑郁神经症，和 神经抑郁症；忧郁性抑郁症包括厌食、体重减轻、失眠和清晨醒来， 和精神运动性阻滞；非典型的抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增 加、睡眠过度、精神运动性激动或易怒、焦虑和恐怖症；季节性的情 感障碍；或双极病症或躁狂性抑郁症，例如，I型双极病症、II型双极 病症和循环性精神病。如本文使用的术语“抑郁症”包括那些抑郁病 症和如DSM-IV中所述的相关病症的治疗。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗癫痫的方法， 所述方法包括：向需要治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药物组 合物。目前，存在一些与癫痫有关的癫痫发作的类型和亚型，包括自 发的、有症状的和隐原性的癫痫发作。这些癫痫发作可以是病灶的(部 分)或泛发性的。它们还可以是单纯的或复杂的。癫痫描述于本领域 中，如癫痫症：由Jerome Engel，Jr.和Timothy A.Pedley.编辑的综合 教科书(Lippincott-Raven，费城，1997年)。目前，第九次修订版的 疾病国际分类法(the International Classification of Diseases)提供了 包括癫痫症和相关病症的诊断工具。这些包括：泛发性非惊厥性癫痫 症、泛发性惊厥性癫痫症、小发作持续状态癫痫、大发作持续状态癫 痫、伴随意识削弱的部分性癫痫、无意识削弱的部分性癫痫、婴幼儿 痉挛、癫痫症部分持续状态、其它类型的癫痫症、未详细说明的癫痫 症、NOS。如本文使用的术语“癫痫症”包括这些所有类型和亚型的 癫痫症。熟练的技术人员将认识到存在对于神经病学和精神病学的病 症(包括癫痫症)的供选择的命名法、疾病分类学和分类系统，而且 这些系统随医学科学进展而发展。

主题化合物进一步适用于预防、治疗、控制、改善，或减少本文 记载的疾病、病症和状态的危险的方法。

主题化合物和其它试剂(包括mGluR激动剂)联合进一步适用于 预防、治疗、控制、改善，或减少上述疾病、病症和状态的危险的方 法。

术语“增效量”是指mGluR激动剂的量，也就是说，当和有效量 的本发明化合物联合给予时，激动剂的剂量在治疗本文描述的神经病 学和精神病学的病症中是有效的。在没有有效量的本发明化合物的情 况下给予mGluR激动剂时，预计增效量将小于达到同样效果所需要的 量。

由作为本领域技术人员的主治诊断医生，通过使用常规的技术和 通过观察下面类似情况得到的结果可以容易地确定增效量。在确定增 效量(要和式I化合物联合给予的mGluR激动剂的剂量)的过程中， 主治诊断医生考虑许多因素，包括，但不限于：选择给予的mGluR激 动剂，包括它的药效和选择性；将共同给予的式I化合物；哺乳动物的 种类；其大小、年龄和一般健康状态；涉及的具体病症；所述病症的 困扰或严重程度；单个患者的反应；给药方式；给予的制剂的生物利 用率特性；选择的剂量方案；其它伴随的药物治疗的使用；以及其它 相关情况。

预计要和有效量的式I化合物联合给予的mGluR激动剂的增效量 在大约0.1毫克/公斤体重/天(mg/kg/天)至大约100mg/kg/天之间变 化，并且预计在没有有效量的式I化合物的情况下给予时，所述增效量 要小于达到同样效果所需要的量。共同给予的mGlu激动剂的优选的量 能够由本领域技术人员来确定。

本发明的化合物可以与治疗、预防、控制、改善或减少疾病或状 态的危险的一种或多种其它药物联合使用，对所述疾病或状态而言式I 化合物或者其它药物可以是有效的，其中所述药物的组合比任一单独 药物更安全或更有效。通过通常为此所使用的途径和量，可将这样的 其它药物与式I化合物同时或顺序地给予。当式I化合物与一种或多种 其它药物同时使用时，优选含有此类其它药物和式I化合物的单位剂型 的药物组合物。然而，所述联合治疗还可以包括式I化合物和一种或多 种其它药物以不同的重叠计划所给予的治疗。同时预计到在与一种或 多种其它活性成分联合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以 用比各自单独使用时更低的剂量来使用。因此，本发明的药物组合物 包括除式I化合物之外，还含有一种或多种其它活性成分的药物组合 物。

上述组合包括本发明化合物不只与一种其它活性化合物的组合， 而且与两种或多种其它活性化合物的组合。

同样，本发明的化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善或减 少疾病或状态的危险的其它药物联合使用，对于所述疾病或状态而言 本发明的化合物是有效的。通过通常为此所使用的途径和量，可将这 样的其它药物与本发明化合物同时或顺序地给予。当本发明的化合物 与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明的化合物之外，含 有这样的其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除 本发明化合物之外，还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。

本发明化合物与第二活性成分的重量比可以改变并取决于各成分 的有效剂量。通常，使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的 化合物与另一试剂联合时，本发明化合物与另一试剂的重量比通常在 大约1000∶1至大约1∶1000的范围内，优选大约200∶1至大约1∶200。本 发明化合物和其它活性成分的组合通常也在上述范围之内，但在所有 情况下，应该使用各活性成分的有效剂量。

在这样的组合中，可以分开或联合给予本发明的化合物和其它活 性剂。此外，一种成分的给予可以在其它药剂给予之前、同时或之后。

本发明的化合物可通过口服、非肠道(例如，肌内、腹膜内、静 脉内、ICV、脑池内的注射或输注、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、 经鼻、阴道、直肠、舌下或局部的给药途径给予，并且可以单独或一 起配制成含有常规无毒性的药学上可接受的载体、适于各给药途径的 助剂和赋形剂的合适的剂量单位制剂。除了诸如小鼠、大鼠、马、牛、 羊、狗、猫、猴等恒温动物的治疗之外，本发明的化合物还有效的用 于人。

用于给予本发明化合物的药物组合物可方便地以剂量单位形式存 在并可通过任何制药领域所公知的方法来制备。所有方法包括使活性 成分与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。通常，药物组合物是 通过使活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或二者均匀并紧密 地结合来制备的，然后，如果需要，将产品整形成所需的制剂。在所 述药物组合物中，包括足以对疾病的进程或状态产生预期效果的量的 活性目标化合物。本文使用的术语“组合物”意在包括含有指定含量 的指定成分的产品，以及从指定含量的指定成分的组合中直接或间接 地得到的任何产品。

可根据药物组合物的生产领域所公知的任何方法来制备为口服使 用设计的药物组合物，并且此类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、 调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以得到药学上精美和可口的制剂。 片剂含有在具有适于生产片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合 物中的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、 碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海 藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂 酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂可以是未包衣的或可通过已知的技 术将它们包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提 供持续的作用。用于口服使用的组合物也可以以硬胶囊的形式存在， 其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土) 混合，或以软胶囊的形式存在，其中将活性成分与水或油介质(例如， 花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水悬浮液含有在具有适于水悬浮液生产的赋形剂的混合物中的活 性物质。可通过将活性成分悬浮在合适的油中来配制油质悬浮液。也 可以使用水包油型乳剂。适于通过加入水来制备水悬浮液的可分散的 粉剂和颗粒在具有分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合 物中提供活性成分。

本发明化合物的药物组合物可以是无菌的可注射的水溶液或油质 悬浮液的形式。本发明的化合物也可以用用于直肠给药的栓剂的形式 来给予。可以使用包含本发明化合物的用于局部使用的乳膏、软膏、 胶冻剂、溶液或悬浮液等等。本发明的化合物也可以配制成用于通过 吸入给予的形式。也可以通过本领域已知的方法的透皮贴片给予本发 明的化合物。

本发明的药物组合物和方法可进一步地包括如本文所记载的通常 应用于治疗上述病理状态的其它治疗活性化合物。

在治疗、预防、控制、改善或减少需要增强促代谢型谷氨酸盐受 体活性的状态的危险中，适当的剂量水平通常为大约0.01至500毫克/ 千克患者体重/天，所述剂量可以以单或多剂量来给予。优选地，剂量 水平为大约0.1至大约250毫克/千克/天；更优选大约0.5至大约100 毫克/千克/天。合适的剂量水平可在大约0.01至250毫克/千克/天，大 约0.05至100毫克/千克/天，或大约0.1至50毫克/千克/天。在这个范 围内，所述剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50毫克/千克/天。 对于口服给药，优选以片剂的形式提供所述组合物，所述片剂包含1.0 至1000毫克的活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、 50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、 750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分(用于待治疗患者的症状 调节的剂量)。所述化合物可以按每天1至4次，优选每天一次或两 次的方案来给予。

当治疗、预防、控制、改善，或减少与谷氨酸盐功能障碍有关的 神经病学和精神病学的病症或本发明的化合物指示的其它疾病的危险 时，以每千克动物体重大约0.1毫克至大约100毫克的日剂量，优选以 单个日剂量或每天二至六次分开的剂量，或以持续释放形式给予本发 明的化合物时得到普遍令人满意的结果。对于大多数哺乳动物，总的 日剂量为大约1.0毫克至大约1000毫克，优选大约1毫克至大约50毫 克。在70千克的成人情况下，总的日剂量通常为大约7毫克至大约350 毫克。可以调整这种给药方案以提供最理想的治疗反应。

但是，应当理解用于任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可 以改变并取决于包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳 定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的 方式和时间、排泄速度、药物组合、具体状态的严重程度和接受治疗 的主体的各种因素。

在下面的方案和实施例中举例说明用于制备本发明化合物的一些 方法。根据本领域已知的或如本文所说明的步骤来制备原料。本发明 的化合物可以用各种方式来制备。

                        方案1

可以经过如方案1中说明的还原性胺化继之磺酰化来制备适当取 代的嘧啶(或喹啉)。在还原剂(如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠) 的存在下，取代的嘧啶醛(商业上购买的或使用本领域公知的技术制 备的)与取代的苯胺反应，可以用于诸如甲醇或二氯乙烷的溶剂。所 述反应通常通过在甲醇中回流所述反应物，然后在0℃加入硼氢化钠并 在数小时内让反应温热至环境温度，或者通过环境温度下将三乙酰氧 基硼氢化钠加入反应物，然后环境温度下保持数小时来进行。可以使 用诸如溶剂萃取、色谱、结晶、蒸馏等标准技术分离和纯化来自所述 反应的产物。

然后将得到的产物用各种取代的磺酰氯化合物磺酰化。在碱(碳 酸钾、吡啶，等等)存在下，这些磺酰氯化合物在合适的溶剂(二氯 乙烷，吡啶，等等)中反应。反应通常在环境温度下进行数小时。可 以使用诸如溶剂萃取、色谱、结晶、蒸馏等标准技术分离和纯化来自 所述反应的产物。

在一些情况中可以进一步地改变最终产物，例如通过取代基的操 作。这些操作可包括，但不限于本领域技术人员通常所知的还原、氧 化、烷基化、酰化和水解反应。

在一些情况中可以改变进行上述反应方案的顺序以促进所述反应 或避免不需要的反应产物。提供以下实施例以便可以更充分地理解本 发明。这些实施例仅仅是说明性的并且不应理解为以任何方式来限制 本发明。

                    实施例1

N-[3-(环戊氧基)苯基]-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺

在0℃，将偶氮二羧酸二异丙基酯(0.45mL，2.3mmol)滴加入搅 拌的3-氨基苯酚(250mg，2.3mmol)、环戊醇(0.25mL，2.8mmol)和 三苯基膦(600mg，2.3mmol)在四氢呋喃(1.4mL)的溶液中。在室温 下搅拌另外的12小时之后，将反应混合物在真空中旋转蒸发以除去挥 发性的溶剂。残余物直接经在硅胶上的柱色谱法纯化(用5-50％乙酸 乙酯/己烷洗脱)，得到157mg(40％)红色油状的[3-(环戊氧基)苯基] 胺。在室温下，向[3-(环戊氧基)苯基]-胺(157mg，0.89mmol)、嘧啶 醛(96mg，0.89mmol)和乙酸(51μL，0.89mmol)在二氯乙烷(3.6mL) 的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(283mg，1.3mmol)。将所得混合物 再搅拌另外的2小时或直到TLC显示完全转化。然后将反应混合物在 真空中旋转蒸发以除去挥发性的溶剂。残余物直接经在硅胶上的柱色 谱法纯化(用15-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到200mg(83％)褐色 油状的[3-(环戊氧基)苯基]-(嘧啶-5-基甲基)胺。

在0℃，将2，2，2-三氟乙磺酰氯(0.11mL，1.0mmol)溶液滴加入 [3-(环戊氧基)苯基](嘧啶-5-基甲基)胺(200mg，0.74mmol)在二氯乙烷 (2.8mL)和吡啶(1.4mL)的溶液中。让反应混合物逐渐温热至室温，然 后在室温下搅拌直到TLC显示反应完成。然后将溶液在真空中旋转蒸 发以除去挥发性的溶剂。残余物直接经在硅胶上的柱色谱法纯化(用 0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到固体状的N-[3-(环戊氧基)苯 基]-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)， δ9.14(s，1H)，8.61(s，2H)，7.29-7.25(m，1H)，6.87-6.85(m，1H)， 6.81-6.79(m，1H)，6.72-6.71(m，1H)，4.89(s，2H)，4.67-4.65(m，1H)， 3.88-3.83(m，2H)，1.90-1.61(m，8H)。MS(ESI)：416(M++H)。

                        实施例2

2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)-N-{3-[2-(三氟甲基)苄基]苯基}乙磺酰胺

1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(1.0g，4.2mmol)和3-硝基苯基硼酸 (1.1g，6.3mmol)在二甲氧基乙烷(38mL)中的非均相溶液和2M碳酸 钠溶液(12.7mL，25.5mmol)用氮清洗5分钟。然后将三苯基膦钯(155 mg，0.13mmol)加入二相混合物。将反应混合物加热至50℃达16小 时，冷却至室温，并通过添加水和乙酸乙酯来淬灭。分离有机层，经 Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物经在硅胶上的柱色谱法纯化(用 15-80％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.16g(98％)澄清、无色油状的1-(3- 硝基苄基)-2-(三氟甲基)苯。在环境温度下，将一水合肼(2mL，41.2 mmol)和催化量的钯-碳(paladium on carbon)加入1-(3-硝基苄 基)-2-(三氟甲基)苯(1.16g，4.1mmol)在乙醇(200mL)的溶液中。将 所得混合物加热至回流16小时。将反应物冷却至室温并经硅藻土过滤。 在真空中浓缩滤液以得到0.95g(92％)3-[2-(三氟甲基)苄基]苯胺。

将嘧啶醛(230mg，2.1mmol)和3-[2-(三氟甲基)苄基]苯胺(450 mg，1.8mmol)在甲醇(4.5mL)中的溶液回流2小时。将所得混合物冷 却至0℃，然后在加入硼氢化钠(170mg，4.5mmol)之后再温热回室温。 在室温下搅拌另外的16小时之后，将混合物在真空中旋转蒸发以除去 挥发性的溶剂。残余物直接经硅胶柱色谱纯化(先用20-100％乙酸乙 酯/己烷洗脱，接着用0-20％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到141mg N-(嘧 啶-5-基甲基)-3-[2-(三氟甲基)-苄基]苯胺。在0℃，将2，2，2-三氟乙磺酰 氯的净(neat)溶液(64μL，0.58mmol)滴加入N-(嘧啶-5-基甲 基)-3-[2-(三氟甲基)苄基]苯胺(141mg，0.41mmol)在二氯乙烷(1.6mL) 和吡啶(0.8mL)的溶液中。让反应混合物逐渐温热至室温并在室温下 搅拌直到TLC显示反应完成。利用旋转蒸发器除去挥发性的溶剂。残 余物直接经在硅胶上的柱色谱法纯化(用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗 脱)，得到固体状的2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)-N-{3-[2-(三氟甲基) 苄基]苯基}乙磺酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ9.12(s，1H)，8.55(s， 2H)，7.70-7.68(d，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.18-7.17(d， 1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.94(s，1H)，4.85(s，2H)，4.16(s，2H)，3.82-3.77 (m，2H)。MS(ESI)：490(M++H)。

                        化合物1

[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]胺

向1-氟-3-硝基苯(0.70g，4.96mmol)、愈创木酚(1.2g，9.9mmol) 在无水DMF(10mL)的溶液中加入K2CO3(1.4g，9.9mmol)。将所得混 合物加热至110℃达16小时，然后冷却至环境温度。反应物用EtOAc (100mL)稀释，用H2O(200mL)洗涤，然后用盐水(200mL)洗涤。有 机层经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱，用 己烷∶EtOAc(3∶7)洗脱来纯化，得到黄色油状的1-甲氧基-2-(3-硝基 苯氧基)苯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84-7.86(d，1H)，7.66-7.67(d， 1H)，7.39-7.43(t，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，6.98-6.99(t， 1H)，3.7(s，3H)。将铁粉(0.48g，8.4mmol)和浓HCl溶液(0.5mL)加 入1-甲氧基-2-(3-硝基苯氧基)苯(0.35g，1.4mmol)在乙醇中的溶液。 所得非均相混合物加热至55℃达2小时之后，经硅藻土过滤反应物。 在真空中浓缩滤液并将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(100mL) 洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤并在 真空中浓缩，得到澄清油状的纯的[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30-7.11(m，1H)，7.03-7.06(t，1H)，6.98-7.00 (d，2H)，6.90-6.92(t，1H)，6.26-6.34(m，2H)，6.27(s，1H)，3.8(s，3H)，3.46 (S，2H)。

                        实施例3

2，2，2-三氟-N-[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺

在环境温度下，向[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]胺(0.30g，1.39 mmol)、嘧啶-5-甲醛(0.16g，1.5mmol)在二氯乙烷(3ml)的溶液中加 入乙酸(0.08，1.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.50g，2.1mmol)。 搅拌2小时之后，将反应物用EtOAc(100mL)淬灭，用饱和的碳酸氢 钠溶液(50ml)、H2O(50mL)，然后用盐水(50mL)洗涤。有机层经 MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱，用EtOAc 洗脱来纯化，得到黄色油状的[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基](嘧啶-5-基甲基) 胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)9.12(s，1H)，8.67(s，2H)，5.97-7.11(m， 2H)，6.95-6.98(m，2H)，6.89-6.91(m，1H)，6.28-6.31(m，2H)，5.19(s，1H)， 4.29-4.31(m，2H)，4.23(s，1H)，3.79(s，3H)。将[3-(2-甲氧基苯氧基)苯 基](嘧啶-5-基甲基)胺(0.05g，0.16mmol)溶于二氯乙烷(4mL)和吡 啶(2ml)，并在氩气下冷却至-5℃。由于放热，滴加入2，2，2-三氟乙磺 酰氯(0.04g，0.21mmol)的净溶液。在0℃搅拌30分钟之后，在用碳 酸钾(0.10g，0.69mmol)淬灭之前，将反应混合物环境温度下搅拌另 外的16小时。混合物用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(50mL)洗涤，然 后用盐水(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。 残余物通过制备性TLC，用己烷∶EtOAc(1∶9)洗脱来纯化，得到2，2，2- 三氟-N-[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.13(s，1H)，8.57(s，2H)，7.27(t，1H)，7.19(m， 1H)，7.00(d，1H)，6.95(m，2H)，6.90(d，2H)，6.79(s，1H)，4.85(s，2H)， 3.82(m，5H)。MS 454.2(M++H)。

                        实施例4

N-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2，2，2-三氟-N-(嘧啶 -5-基甲基)乙磺酰胺

向{3-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]苯基}甲醇(600mg，2.79mmol)在二甲 基甲酰胺(10mL)的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(502 mg，3.34mmol)和Hunig′s碱(504mg，3.91mmol)。将溶液在环境温 度下搅拌12小时。通过TLC分析显示反应完成(在66％乙酸乙酯/己 烷中产物rf＝0.44)。溶液用乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)稀释。分 离有机相并用乙酸乙酯(25mL)洗涤水相。合并有机相，用硫酸钠干燥 并利用旋转蒸发器进行浓缩。然后在环境温度下用二氯乙烷(10mL)、 吡啶(440mg，5.58mmol)和2，2，2-三氟乙磺酰氯(559mg，3.07mmol) 处理粗制化合物。搅拌5小时之后，TLC显示反应完成(产物rf＝0.30， 50％乙酸乙酯/己烷)。通过加入水(15mL)来淬灭反应并用乙酸乙酯 (2×25mL)萃取两次。有机相用硫酸钠干燥并利用旋转蒸发器进行 浓缩。将所述磺酰胺通过自动硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/己烷(从10％ 乙酸乙酯的己烷溶液开始并以80％乙酸乙酯的己烷溶液结束)洗脱来 纯化。这样产生N-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-甲基)苯 基]-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6， 500MHz)，δ9.02(s，1H)，8.50(s，2H)，7.26-7.20(m，3H)，7.01(d，1H)， 4.82(s，2H)，4.63(s，2H)，3.75(q，2H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。MS(ESI) 476.1(M++H)。

                        实施例5

苯甲酸3-{(嘧啶-5-基甲基)[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]氨基}苄基酯

在环境温度下，将乙酸(131mg，2.19mmol)和氟化四丁基铵(1.0 M的四氢呋喃溶液，2.19mL，2.19mmol)加入N-[3-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2，2，2-三氟-N-(嘧啶-5-基甲基)乙磺酰胺 (520mg，1.09mmol)在四氢呋喃(10mL)的溶液中。搅拌30分钟之后， TLC分析来确定反应完成(产物rf＝0.22，50％乙酸乙酯/己烷)。粗 制反应混合物用旋转蒸发器进行浓缩并直接用自动硅胶快速色谱(用 从20％乙酸乙酯己烷开始至以100％结束的梯度洗脱)纯化，得到430 mg所需要的醇。然后在环境温度下将所述的醇(106mg，0.33mmol) 溶于二氯甲烷(10mL)并用Hunig′s碱(64mg，0.49mmol)和苯甲酰氯 (60mg，0.43mmol)处理。搅拌3小时之后，TLC分析显示反应完成(产 物rf＝0.25，50％乙酸乙酯/己烷)。通过加入水(15mL)来淬灭反应 并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用硫酸钠干燥后，粗制的化合物用 旋转蒸发器进行浓缩并用自动硅胶快速色谱(用从15％乙酸乙酯/己烷 至以100％结束的梯度洗脱)纯化，得到55mg苯甲酸3-{(嘧啶-5-基甲 基)[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]氨基}苄基酯。1H NMR(DMSO-d6， 500MHz)，δ9.09(s，1H)，8.62(s，2H)，8.09-8.02(m，2H)，7.57(m，1H)， 7.46-7.37(m，5H)，7.22(m，1H)，5.32(s，2H)，4.92(s，2H)，3.86(q，2H)。 MS(ESI)466.1(M++H)。

                            实施例6

[3-(1-甲基丁氧基)苯基](喹啉-3-基甲基)胺

将[3-(1-甲基丁氧基)苯基]胺(0.40g，2.26mmol)和喹啉-3-甲醛 (0.46g，2.26mmol)溶于无水甲醇(10mL)并加热回流2小时。在氩气 下将所得混合物冷却至-5℃并一次加入固体硼氢化钠(0.18g，4.7 mmol)。环境温度下搅拌另外的16小时之后，在真空中浓缩反应混合 物。所得残余物溶于EtOAc(100mL)，EtOAc溶液用H2O(100mL)洗 涤，然后用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。 残余物通过硅胶色谱，用己烷∶EtOAc(6∶4)洗脱来纯化，得到褐色油 状的[3-(1-甲基丁氧基)苯基](喹啉-3-基甲基)胺。1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ8.90(s，1H)，8.08-8.10(d，2H)，7.74-7.76(m，1H)，7.67-7.68(t，1H)， 7.50-7.51(t，1H)，7.04-7.07(t，1H)，6.21-6.30(m，3H)，4.49(s，2H)， 4.19-4.31(m，1H)，4.25(s，1H)，1.66-1.71(m，1H)，1.41-1.50(m，3H)， 1.23-1.24(d，3H)，0.87-0.90(m，3H).

如反应方案1所示合成表1中的化合物，但是替代如上述实施例 所述的适当取代的反应物。必要的原料是商业上可得到的、在文献中 描述的或者在无过度实验的情况下由有机合成领域的技术人员容易地 合成。

表1   化合物  1H NMR(CDCl3，500MHz)δMS(ESI)   2，2，2-三氟-N-[3-(1-   甲基丁氧基)苯   基]-N-(嘧啶-5-基甲   基)乙磺酰胺   9.14(s，1H)，8.62(s，2H)，NA   7.30-7.26(m，1H)，6.89-6.87(m，   1H)，6.82-6.80(m，1H)，6.74-6.73   (m，1H)，4.90(s，2H)，4.31-4.27   (m，1H)，3.89-3.83(m，2H)，   1.68-1.24(m，7H)，0.95-0.92(m，   3H)   2，2，2-三氟-N-(嘧啶   -5-基甲   基)-N-{3-[2-(三氟甲   基)苄基]苯基}-乙磺   酰胺   9.12(s，1H)，8.55(s，2H)，MS 490.1   7.70-7.68(d，1H)，7.48-7.47(m，(M++H)   1H)，7.39-7.29(m，3H)，   7.18-7.17(d，1H)，7.12-7.09(m，   1H)，6.94(s，1H)，4.85(s，2H)，   4.16(s，2H)，3.82-3.77(m，2H)   N-(嘧啶-5-基甲   基)-3-(三氟甲氧基)   苯胺   9.17(s，1H)，8.76(s，2H)，7.17(t，MS 270.0   1H)，6.25(m，1H)，6.52(m，1H)，(M++H)   6.45(m，1H)，4.39(s，2H).   2，2，2-三氟-N-(嘧啶   -5-基甲基)-N-[3-(三   氟甲氧基)-苯基]乙   磺酰胺   9.15(s，1H)，8.60(s，2H)，7.45(t，MS 416.0   1H)，7.25(m，1H)，7.22(m，1H)，(M++H)   7.13(m，1H)，4.92(s，2H)，3.84   (q，2H).   {3-[(嘧啶-5-基甲基)   氨基]-苯基}甲醇   8.94(s，1H)，8.57(t，2H)，7.08(d，MS 216.0   1H)，6.65(s，1H)，6.44(d，1H)，(M++H)   4.54(br，1H)，4.52(s，2H)，4.23   (m，2H)，4.08(br，1H)   N-(3-乙氧基苯   基)-2，2，2-三氟   -N-(嘧啶-5-基甲基)   乙磺酰胺   (3-甲氧基苯基)(嘧   啶-5-基甲基)胺   9.12(s，1H)，8.60(s，2H)，7.28(t，MS 376.0   1H)，6.89(m，1H)，6.83(m，1H)，(M++H)   6.75(m，1H)，4.89(s，2H)，3.95   (q，2H)，3.83(q，2H)，1.39(t，3H)   9.15(s，1H)，8.75(s，2H)，7.01(t，MS 216.1   1H)，6.33(m，1H)，6.24(m，1H)，(M++H).   6.17(m，1H)，4.37(d，2H)，4.12   (br，1H)，3.75(s，3H)   2，2，2-三氟-N-(3-甲   氧基-苯基)-N-(嘧啶   -5-基甲基)乙磺酰胺   9.13(s，1H)，8.61(s，2H)，7.30(t，MS 362.0   1H)，6.91(m，1H)，6.85(m，1H)，(M++H)   6.76(m，1H)，4.90(s，2H)，3.83   (q，2H)，3.75(s，3H)   3-[(嘧啶-5-基甲基)   氨基]-苯酚   9.04(s，1H)，8.80(s，2H)，7.97(s，NA   1H)，6.92(t，1H)，6.21-6.14(m，   3H)，5.60(br，1H).4.43(s，2H)   N-[3-({[叔丁基(二甲   基)-甲硅烷基]氧基}   甲基)苯基]-2，2，2-三   氟-N-(嘧啶-基甲基)   乙磺酰胺   9.02(s，1H)，8.50(s，2H)，MS 476.1   7.26-7.20(m，3H)，7.01(d，1H)，(M++H)   4.82(s，2H)，4.63(s，2H)，3.75(q，   2H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)   2，2，2-三氟-N-[3-(苯   氧基甲基)苯   基]-N-(嘧啶-5-基甲   基)乙磺酰胺   9.13(s，1H)，8.58(s，2H)，MS 438.1   7.44-7.40(m，2H)，7.35-7.29(m，(M++H)   3H)，7.20-7.18(m，1H)，7.01-7.00   (m，1H)，6.94-6.92(m，2H)，5.08   (s，2H)，4.90(s，2H)，3.83-8.77   (m，2H)   N-[3-(环戊氧基)苯   基]-2，2，2-三氟   -N-(嘧啶-5-基甲基)   乙磺酰胺   9.14(s，1H)，8.61(s，2H)，MS 416.1   7.29-7.25(m，1H)，6.87-6.85(m，(M++H).   1H)，6.81-6.79(m，1H)，6.72-6.71   (m，1H)，4.89(s，2H)，4.67-4.65   (m，1H)，3.88-3.83(m，2H)，   1.90-1.61(m，8H)   2，2，2-三氟-N-[3-(羟   甲基)苯基]-N-(嘧啶   -5-基甲基)乙磺酰胺   9.03(s，1H)，8.56(s，2H)，MS 362.0   7.37-7.32(m，2H)，7.29(m，1H)，(M++H)   7.14(d，1H)，4.90(s，2H)，4.63(s，   2H)，3.87(q，2H)，3.32(br，1H)   2，2，2-三氟-N-[3-(2-   甲基苯氧基)苯   9.06(s，1H)，8.63(s，2H)，MS 438.1   7.38-7.35(m，1H)，7.28-7.27(m，(M++H)   基]-N-(嘧啶-5-基甲   基)乙磺酰胺   1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.13-7.09   (m，2H)，6.89-6.87(m，1H)，   6.82-6.80(m，1H)，6.72-6.71(m，   1H)，4.97(s，2H)，4.40-4.34(m，   2H)，2.10(s，3H)   2，2，2-三氟-N-[3-(2-   氟苯氧基)苯   基]-N-(嘧啶-5-基甲   基)乙磺酰胺   9.08(s，1H)，8.66(s，2H)，MS 442.1   7.42-7.38(m，1H)，7.26-7.23(m，(M++H)   3H)，7.15-7.13(m，1H)，7.09-7.08   (m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，   6.86-6.85(m，1H)，4.99(s，2H)，   4.41-4.35(m，2H)   2，2，2-三氟-N-(4-苯   氧基苯基)-N-(嘧啶   -5-基甲基)乙磺酰胺   8.90(s，1H)，8.57(s，2H)，7.28MS 424.1   (m，4H)，7.16(m，1H)，6.92(m，(M++H)   2H)，6.45(m，2H)，4.95(s，2H)，   4.40(q，2H).   2，2，2-三氟-N-(嘧啶   -5-基甲   基)-N-{3-[(三氟甲   基)-硫]苯基}乙磺酰   胺   9.14(s，1H)，8.60(s，2H)，7.67(d，MS 432.0   1H)，7.57(m，1H)，7.47(t，1H)，(M++H)   7.39(m，1H)，4.93(s，2H)，3.84   (q，2H).   苯甲酸3-{(嘧啶-5-   基甲基)[(2，2，2-三氟   乙基)磺酰基]氨基}-   苄基酯   9.09(s，1H)，8.62(s，2H)，MS 466.1   8.09-8.02(m，2H)，7.57(m，1H)，(M++H).   7.46-7.37(m，5H)，7.22(m，1H)，   5.32(s，2H)，4.92(s，2H)，3.86(q，   2H)   (3-苄基苯基)(嘧啶   -5-基甲基)胺   9.11(s，1H)，8.66(s，2H)，MS 276.1   7.26-7.23(m，2H)，7.18-7.13(m，(M++H)   3H)，7.10-7.07(m，1H)，6.60(d，   1H)，6.43(t，1H)，6.38(d，1H)，   4.26(s，2H)，4.08(br，1H)，3.87   (s，2H)   N-[3-(2-溴苯氧基)   9.15(s，1H)，8.59(s，2H)，MS 505.1   苯基]-2，2，2-三氟   -N-(嘧啶-5-基甲基)   乙磺酰胺   7.34(m，3H)，7.17(d，1H)，6.95(d，(M++2H)   3H)，6.85(s，1H)，4.87(s，2H)，   3.85(q，2H).   2，2，2-三氟-N-[4-(1-   甲基丁氧基)苯   基]-N-(嘧啶-5-基甲   基)乙磺酰胺   9.13(s，1H)，8.60(s，2H)，7.10(d，MS 418.1   2H)，6.84(d，2H)，4.85(s，1H)，(M++H)   4.33(m，1H)，3.84(q，2H)，1.53(m，   1H)，1.39(m，3H)，1.28(d，3H)，   0.93(m，3H).   N-(3-苄基苯   基)-2，2，2-三氟   -N-(嘧啶-5-基甲基)   乙磺酰胺   9.08(s，1H)，8.52(s，2H)，MS 422.1   7.29-7.26(m，3H)，7.21-7.16(m，(M++H)   2H)，7.08-7.05(m，3H)，7.00(s，   1H)，4.83(s，2H)，3.92(s，2H)，   3.78(q，2H)   N-联苯基-3-基   -2，2，2-三氟-N-(嘧啶   -5-基甲基)乙磺酰胺   9.12(s，1H)，8.63(s，2H)，7.57MS 408.0   (m，1H)，7.48-7.42(m，6H)，7.38(M++H)   (m，1H)，7.18(m，1H)，4.95(s，   2H)，3.87(q，2H)   2，2，2-三氟-N-(嘧啶   -5-基甲   基)-N-(2，2，3，3-四氟   -2，3-二氢-1，4-苯并   二英-6-基)乙磺酰   胺   9.19(s，1H)，8.65(s，2H)，MS 462.1   7.21-7.09(m，3H)，4.91(s，2H)，(M++H)   3.87(q，2H).   N-(嘧啶-5-基甲基)   苯胺   9.18(s，1H)，8.78(s，2H)，7.21NA   (m，2H)，6.79(m，1H)，6.65(d，   2H)，4.41(s，2H)，4.15(br，1H).   2，2，2-三氟-N-[3-(2-   甲氧基苯氧基)苯   基]-N-(嘧啶-5-基甲   基)乙磺酰胺   9.13(s，1H)，8.57(s，2H)，7.27(t，MS 454.2   1H)，7.19(m，1H0，7.00(d，1H)，(M++H)   6.95(m，2H)，6.90(d，2H)，6.79(s，   1H)，4.85(s，2H)，3.82(m，5H).   2，2，2-三氟-N-(3-苯   氧基苯基)-N-(嘧啶   8.92(s，1H)，8.54(s，2H)，7.25 MS 424.1   (m，3H)，7.08(m，1H)，7.03(m，(M++H)   -5-基甲基)乙磺酰胺   1H)，6.94(t，1H)，6.86(m，1H)，   6.81(m，2H)，4.96(s，2H)，4.38   (q，2H).   [3-(1-甲基丁氧基)   苯基]-(喹啉-3-基甲   基)胺   8.90(s，1H)，8.08-8.10(d，2H)，NA   7.74-7.76(m，1H)，7.67-7.68(t，   1H)，7.50-7.51(t，1H)，   7.04-7.07(t，1H)，6.21-6.30(m，   3H)，4.49(s，2H)，   4.19-4.31(m，1H)，4.25(s，1H)，   1.66-1.71(m，1H)，1.41-1.50(m，   3H)，1.23-1.24(d，3H)，   0.87-0.90(m，3H)   N-(喹啉-3-基甲   基)-3-(三氟甲氧基)   苯胺  1H NMR(CDCl3，300MHz)δMS 319.2   8.83(s，1H)，8.06-8.08(d，1H)，(M++H)   8.00(s，1H)，7.70-7.71(d，1H)，   7.64-7.67(m，1H)，7.49-7.51(m，   1H)，7.10-7.13(m，1H)，6.52-6.56   (m，2H)，6.48(s，1H)，4.62(s，1H)，   4.41-4.42(d，2H)

虽然已经描述并参考某些具体的实施方案举例说明了本发明，但 是本领域的技术人员应领会可在不背离本发明精神和范围的情况下对 步骤和方案做出各种变更、变化、修饰、替换、删除或添加。