临床和药学学研究已经表明5-HT1A激动剂和部分激动剂可用于治 疗许多情感病症如泛化性焦虑症、恐慌症、强迫症、抑郁和攻击行为。
还有报道称5-HT1A配体可用于治疗局部缺血。
Schechter等人，Serotonin 1997，第2卷，Issue 7，介绍了对 5-HT1A拮抗剂的综述和并在临床前和临床数据的基础上提出了这些拮 抗剂可能的治疗靶目标。其声称5-HT1A拮抗剂可用于治疗精神分裂症、 老年痴呆、与阿耳茨海默氏病有关的痴呆并且与SSRI合用还可用于治 疗抑郁。
5-HT再吸收抑制剂是众所周知的抗抑郁药，其可用于治疗恐慌症 和社会恐怖症。
在一些研究中已经对可抑制血清素再吸收的化合物和5-HT1A受体 拮抗剂联合给药的作用进行了评估(Innis，R.B.等 人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，195-204页和Gartside，S.E.，Br.J. Pharmacol.1995，115，1064-1070页，Blier，P.等人，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)。在这些研究中发现将5-HT1A受体拮抗 剂和血清素再吸收抑制剂合用将产生起效更快的治疗作用。
多巴胺D4受体属于认为是神经抑制剂的抗精神病作用的原因的类 多巴胺D2受体族。多巴胺D4受体主要位于除层(striatum)外的脑部区 域，这暗示多巴胺D4受体配体具有抗精神病作用并避免了锥体外系活 性。
因此，多巴胺D4受体配体是治疗精神病和精神分裂症的阳性症状 的有效药物，对多巴胺D4受体和血清素激活的受体具有联合作用的化 合物可以对精神分裂症的阴性症状具有进一步有益的改善作用并可以 改善睡眠，其中所说的精神分裂症的阴性症状如焦虑和抑郁、酒精滥 用、冲动控制病症、攻击行为、由常规抗精神病剂诱发的副作用、局 部缺血的疾病状态、偏头痛、老年痴呆和心血管疾病。
多巴胺D3受体也属于类多巴胺D2受体族。抗精神病药的D3拮抗剂 性可以降低阴性症状和认识缺陷并可以改善与EPS和激素改变有关的 副作用。
因此，认为对5-HT1A受体有作用的物质——激动剂和拮抗剂可能 可用于治疗精神病学和神经病学病症，并且因此是十分渴望得到的物 质。此外，在相同时间具有有效的血清素再吸收抑制活性和/或D4和/ 或D3活性的拮抗剂特别是可用来治疗各种精神病学和神经病学疾病。
Bart J van Steen等人，J.Med.Chem.1994，37(17)，2761-73， 描述了某些相关的对5-HT1A受体具有亲合力的苯并呋喃和苯并二噁烷 衍生物，并且该物质从而可用于治疗抑郁和焦虑。
本发明的概述
现在已经发现某类杂芳基衍生物以高亲合力与5-HT1A受体结合。 此外，该化合物还表现出血清素再吸收抑制活性。此外，已经发现这 类化合物中的许多对多巴胺D3和/或D4受体有作用。
因此，本发明涉及通式I的新型化合物：

其中
X表示O、NR16、S或CR4R5；
Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6＝CR7-或CO-CR6R7；或
X和Y一起形成-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-；
Z表示O或S；
n是2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m是2或3；
A是O或S；
W是N、C或CH；
Q是N、C或CH；
其中的虚线指的是一种可存在或不存在的键；
R1-R9各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基- C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、甲酰基、 酰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6-烷基)氨基、酰基氨基、C1-6-烷氧 基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨 基羰基氨基；和
R16选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6链烯基、 C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、甲酰 基、酰基；和
R10和R11各自独立地选自氢和C1-6-烷基或可以一起形成一种由两 个或三个亚甲基所组成的桥；和
R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8- 环烷基-C1-6-烷基、芳基、杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷 基磺酰基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、酰基氨基、氨基羰基、C1-6- 烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基、二(C1-6-烷 基)氨基羰基氨基、SO2NR20R21和NR20R21，其中R20和R21各自独立地表示 氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或苯基；或R20和R21与和其相连的氮一起形 成一种包含或不包含一种另外的杂原子的5-或6-员环，该环可未被取 代或被C1-6烷基或酰基所取代；
其任何对映异构体或其混合物，或其酸加成盐。
本发明还涉及一种包含式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可 药用载体或稀释剂的药物组合物。
在更进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用 的酸加成盐用于制备一种治疗对血清素吸收的抑制和5-HT1A受体的拮 抗有反应的病症或疾病的药物的应用。
在另外的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用的酸 加成盐用于制备治疗对5-HT1A受体和多巴胺D4受体的联合作用有响应 的病症或疾病的药物的应用。
本发明特别是涉及本发明的化合物或其可药用的酸加成盐用于制 备治疗情感病症如一般性焦虑症、恐慌症、强迫症、抑郁，社会恐怖症 和进食方面的病症；其它精神病学病症如精神病和神经病学病症的药 物的应用。
还是在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗活动物体的病症 或疾病的方法，其中所说的动物包括人，所说动物病症或疾病对血清 素吸收的抑制和5-HT1A受体的拮抗有响应，该方法包括给该类包括人 在内的活动物体使用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的酸加 成盐。
还是在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗包括人在内的活 动物体的病症或疾病的方法，所说动物病症或疾病对5-HT1A和D4受体 的作用有响应，该方法包括给该类包括人在内的活动物体使用治疗有 效量的式(I)的化合物或其可药用的酸加成盐。
由于其联合的5-HT1A受体拮抗作用和血清素再吸收抑制作用，认 为本发明的化合物特别是可用作快速起效的治疗抑郁的药物。该化合 物还可以用于治疗对用目前可获得的抗抑郁剂进行的治疗有抵抗性的 患者的抑郁。
本发明的化合物对5-HT1A受体和D4受体具有高亲合力。因此，认 为本发明的化合物可用于治疗情感病症如一般性焦虑症、恐慌症、强 迫症、抑郁、社会恐怖症和进食方面的病症；其它精神病学病症如精神 病和神经病学病症。
本发明的详细描述
在本发明的优选实施方案中，Z是O。
在本发明的优选实施方案中，Y是-CH2CH2-或-CH2CO-。
在本发明的优选实施方案中，X是O或NH。
在本发明的优选实施方案中，W是N。
在本发明的优选实施方案中，m是2。
在本发明的另一个实施方案中，n是2、3或4。
在本发明一个更优选的实施方案中，n是2。
在本发明的优选实施方案中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、卤素 或CN。
在本发明另一个实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16各自独立地 选自氢、杂芳基、三氟甲基、氰基、C1-6-烷基、卤素、NR20R21、SO2NR20R21、 芳基、C1-6-烷基磺酰基和羰基氨基。
在本发明一个优选的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16独立地 选自氢、噻吩、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、环丙基、氯、溴、氟、 哌嗪、1-哌嗪-4-甲基、1-哌啶、1-哌啶基-磺酰基、甲磺酰基、二甲 硫、苯基和羰基氨基。
本发明的特定化合物是选自如下化合物的化合物：
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-6-甲基烟腈(nicotinonitrile)，1a
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-6-甲基-4-三氟甲基烟腈，1b
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-6-甲基-4-三氟甲基烟腈，1c
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-6-(噻吩-2-基)4-三氟甲基烟腈，1d
{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}-6-甲基烟腈，1e
3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-2-甲基吡啶，1f
2-氯-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 氧基}吡啶，1g
2-溴-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 氧基}吡啶，1h
3-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 氧基}吡啶，1i
2-氯-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]吡啶，1j
2-溴-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙氧基}吡啶，1k
3-氯-5-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙氧基}吡啶，1l
3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙氧基}-2-甲基吡啶，1m
4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-3(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1n
4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-3-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1o
2-{4-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫 烷基}-5-三氟甲基吡啶，1p
2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1q
2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1r
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫 烷基}-5-三氟甲基吡啶，1s
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫 烷基}-4，6-二甲基烟腈，1t
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫 烷基}-4，6-二甲基烟腈，1u
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 丙基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1v
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 丙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1x
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}烟腈，2a
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2b
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2c
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-6-甲基烟酰胺，2d
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}烟腈，2e
4-氰基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙氧基}吡啶，2f
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-6-甲基烟酰胺，2g
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2h
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟腈，2i
6-环丙基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1- 基]乙氧基}-4-三氟甲基烟腈，2j
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2k
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4，6-二甲基-3-苯基磺酰基吡啶，2l
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}吡啶，2m
2-(3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4，6-二甲基烟腈，2n
6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}-4-甲基烟腈，2o
5-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}烟腈，2p
6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}烟腈，2q
6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}-5-氟烟腈，2r
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，2s
6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}4-甲基烟腈，2t
5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}4，6-二甲基烟腈，2u
5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}烟腈，2v
6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}烟腈，2x
6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}5-氟烟腈，2y
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]烟腈，2z
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2aa
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]-4-甲基烟腈，2ab
4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]-6-甲基烟腈，2ac
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2ad
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]烟腈，2ae
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]烟腈，2af
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]-5-氟烟腈，2ag
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基 硫烷基]烟腈，2ah
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基 硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2ai
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]4-甲基烟腈，2aj
4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]-6-甲基烟腈，2ak
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]4，6-二甲基烟腈，2al
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]烟腈，2am
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]烟腈，2an
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]5-氟烟腈，2ao
5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}嘧啶，2ap
5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2aq
5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌 嗪-1-基]乙基硫烷基}嘧啶，2ar
5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌 嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2as
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2at
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2au
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4-甲氧基烟腈，2av
6-氯-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}-5-氟烟腈，2ax
6-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2ay
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-5-乙基嘧啶，2az
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2ba
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4，6-二甲氧基嘧啶，2bb
4-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}-6-甲基嘧啶，2bc
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2bd
通式I的一些化合物可以以其光学异构体的形式存在，该类光学 异构体也被包括在本发明内。
术语C1-6烷基指的是具有1至6各碳原子的支链或无支链的烷基， 如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2甲基-2-丙基和 2-甲基-1-丙基。
同样，C2-6链烯基和C2-6炔基分别表示的是具有2至6个碳原子的 该类基团。
卤素指的是氟、氯、溴或碘。
术语C3-8环烷基指的是具有3至8个C-原子的单环或双环碳环，如 环丙基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。
术语C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷基磺酰基指的是其中的烷基 是如上所定义的C1-6烷基的该类基团。
术语芳基指的是芳烃如苯基或萘基(naphtyl)。
术语杂芳基指的是包含至少一个N、S或O原子的单-或双环的杂 环芳族基团，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、苯并咪唑基、吲哚基。优选的杂芳基是单环芳基。尤其优选的 是噻吩基和哌啶基。
酰基指的是其中烷基是如上所定义的C1-6烷基的-CO-烷基。
氨基指的是NH2。
C1-6烷基氨基指的是其中的烷基是如上所定义的C1-6烷基的-NH-烷 基和二(C1-6-烷基)氨基。
酰基氨基指的是其中的酰基定义如上的-NH-酰基。
羰基氨基指的是其中的烷基是如上所定义的C1-6烷基的-CONH-C1-6 烷氧基羰基氨基。
C1-6烷基氨基羰基氨基指的是其中的烷基是如上所定义的C1-6烷基 的烷基-NH-CO-NH-。
二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基指的是其中的烷基是如上所定义的C1-6 烷基的(烷基)2-N-CO-NH-。
这里所用的可以被取代的苯基指的是可以被选自卤素、三氟甲 基、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基和羟基的取代基取代一次或多次的苯基。
本发明有机酸加成盐的实例是这些与马来酸、富马酸、苯甲酸、 抗坏血酸、琥珀酸、草酸、二-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷磺酸、醋 酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、枸橼酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、苦 杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、 乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、和茶碱乙酸以及8-卤代茶 碱例如8-溴茶碱形成的盐。本发明无机酸加成盐的实例是这些与盐 酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸形成的盐。本发明的酸 加成盐优选地是与无毒的酸形成可药用盐。
此外，本发明的化合物可以以非溶剂化物的形式以及与可药用的 溶剂形成的溶剂化物的形式存在，其中所说的可药用的溶剂如水、乙 醇等等。一般而言，认为对于本发明的目的而言，溶剂化物的形式与 非溶剂化物的形式等效。
本发明的一些化合物包含手性中心并且该类化合物可以以异构体 (例如对映异构体)的形式存在。本发明包括所有该类异构体以及包 括外消旋混合物在内的其任何混合物。
外消旋形式可以用公知的方法被解析成光学对映体，其中所说的 公知的方法例如用一种光学活性酸将其非对映体的盐分离开、以及通 过用碱进行处理释放出光学活性的胺化合物。用于将外消旋物解析成 光学对映体的另一种方法是以使用光学活性基质的色谱法为基础的。 因此，本发明的外消旋化合物可以被解析成其光学对映体，例如通过 例如d-或1-(酒石酸盐、苦杏仁酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分次结晶来 进行。还可以通过形成非对映体衍生物来对本发明的化合物进行解 析。
还可以使用本领域技术人员公知的另外的方法来进行光学异构体 的拆分。该类方法包括这些由J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对 映异构体，外消旋体和拆分”，John Wiley and Sons，纽约(1981)中所 公开的方法。
还可以用光学活性起始材料来制备光学活性的化合物。
本发明的化合物可以用如下的方法来进行制备，其包括：
a)将式(II)的化合物在存在还原剂的情况下用式(III)的化合物 进行处理

其中n、m、R1-R3、R10、R11、R12-R15、Q、W、X、Y、Z、A和虚线的定义 如上所述；
b)将式(IV)的化合物在存在适宜碱的情况下用式(V)的化合物进 行处理

其中L是适宜的离去基团，如例如氯并且n、m、R1-R3、R10、R11、R12- R15、Q、W、X、Y、Z、A和虚线的定义如上所述；
因此，式(I)的化合物可以以游离碱或其可药用盐的形式被分离出 来。
方法a)中的还原的胺化作用优选地是在一种惰性有机溶剂如二甲 基甲酰胺或四氢呋喃中，在存在还原剂例如三乙酰氧基氢硼化物的情 况下在室温下进行的。
方法b)中的芳基化作用一般是在一种惰性有机溶剂如二甲基甲酰 胺中在存在碱(例如叔-丁醇钾)的情况下在40-100℃的温度下进行 的，优选地是在48-80℃的温度下进行的，并且最有选地是在约50℃ 的温度下进行的。
式(II)的芳基哌嗪衍生物可以通过商业途径获得或可以方便地用 相应的芳基胺根据Martin等人，J.Med.Chem.1989，32，1052所描述的 方法或Kruse等人，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1988，107，303所描述 的方法来进行制备的。起始的芳基胺可以通过商业途径获得或在文献 中进行了很好的描述。
式(II)的芳基四氢吡啶衍生物在文献中是已知的，可参考US 2,891,066；McElvain等人，J Amer.Chem.Soc.1959，72，3134。方便 地，在加入1-苄基-4-哌啶酮后将相应的芳基溴化物用BuLi进行锂 化。然后用酸进行处理得到N-苄基-芳基四氢吡啶。可以通过催化氢化 或通过用例如氯甲酸乙酯进行处理来除去苄基，通过在酸或碱水解后 得到相应的氨基甲酸乙酯。作为起始材料的芳基溴化物可以通过商业 途径获得或在文献中进行了很好的描述。
式(III)的醛可以按照下面实施例中的描述来进行制备。起始的氯 吡啶可以通过商业途径获得或可以用文献中进行了很好地描述的方法 来进行制备。
用下面的实施例来对本发明进行进一步的说明。但是，不能认为 其是要对本发明进行限制。
实施例
用Buchi SMP-20装置来对熔点进行测定并且未进行校正。分析的 LC-MS数据是用配有离子喷雾源(方法D)或热雾化器(APCI，方法A和 B)的PE Sciex API 150EX仪器和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统 获得的。LC条件[30×4.6mm YMC ODS-A，粒度为3.5μm]是在4 分钟内以2mL/分钟的速度用水/乙腈/三氟醋酸(90∶10∶0.05)至水/ 乙腈/三氟醋酸(10∶90∶0.03)进行的线性梯度洗脱。用UV结果(254nm) 的积分来测定纯度。用分钟来对保留时间Rt进行表示。
质谱是用交替扫描法获得的，其给出了分子量的信息。分子离 子，MH+，是在低喷孔电压(5-20V)下获得的并在高喷孔电压(100V) 下破碎。
制备的LC-MS-分离是用相同的仪器获得的。LC条件(50×20mm YMC ODS-A，粒度为5μm)是在7分钟内以22.7mL/分钟的速度用水 /乙腈/三氟醋酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟醋酸(10∶90∶0.03)进 行线性梯度洗脱。碎片收集是用分流MS检测进行的。
1H NMR谱是在500.13MHz在用Bruker Avance DRX500仪或在 250.13MHz在用Bruker AC 250仪进行记录的。用氘代氯仿(99.8％ D) 或二甲基亚砜(99.9％ D)作为溶剂。用TMS作为内标。化学位移值是 用ppm-值来进行表示的。用如下的缩写来表示NMR信号的多重性：s＝ 单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双 峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三组三重峰，m＝多重峰，b＝宽单 峰。与酸性质子相应的NMR信号一般被省略。结晶化合物中的水含量 是用(卡氏)Karl Fischer滴定来进行测定的。标准工作操作指的是 用所指明的有机溶剂从适当的水性溶液中进行萃取，将所合并的有机 层进行干燥(无水MgSO4或Na2SO4)，过滤并在真空下将溶剂进行蒸发。 对于柱色谱而言，使用Kieselgel 60型硅胶，230-400目ASTM。对于 离子交换色谱而言，(SCX，1g，Varian Mega Bond Elut，Chrompack cat.no.220776)。在使用SCX-柱前，将其用10％的在甲醇(3mL)中 的醋酸溶液进行预处理。
实施例1
4，6-二甲基-2-(2-氧代乙基硫烷基)烟腈
将4，6-二甲基-2-巯基烟腈(3.0g)溶解于DMF(40mL)中并向其 中加入叔-丁醇钾(19.2mL；1M)在叔-丁醇中的溶液。将该混合物搅拌 10分钟，向其中滴加溴乙醛二甲基乙缩醛(3.2g)在DMF(10ml)中的 溶液并将其在70℃下搅拌一夜。将该混合物倾倒到水中并用乙酸乙酯 对其进行萃取，将所合并的有机相进行干燥，然后进行蒸发得到一种 油状物(5.3g)，将其溶解于二噁烷(40mL)中。向其中加入HCl(20 mL；3M)并将该混合物在30℃下搅拌2小时。向其中加入NaHCO3直至 pH达到5-6，将该混合物用乙酸乙酯进行萃取，将所合并的有机相用 Na2SO4进行干燥，并将其进行蒸发得到油状物形式的标题化合物(2.9 g)。1H NMR(CDCl3)：δ2.45(s，6H)；3.35(d，2H)；6.85(s，1H)；9.55 (t，1H)。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷 基}-6-甲基烟腈，1a
将4，6-二甲基-2-(2-氧代-乙基硫烷基)烟腈(2.9g)溶解于1，2- 二氯乙烷(150mL)中，向其中加入4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5- 基)哌嗪(2.6g)在DMF(150mL)中的溶液，然后向其中加入三乙酰氧 基硼氢化钠(14.9g)并将其搅拌2小时。将该混合物倾倒到水中，向 其中加入Na2CO3直至pH到达7-8。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取， 将所合并的有机相进行干燥，将其进行蒸发，得到一种油状物，将其 用柱色谱进行纯化(硅胶；乙酸乙酯和庚烷)，从丙酮中得到草酸盐形式 的沉淀(0.36g)。LC/MS(m/z)397(MH+)，Rt＝1.91，纯度：97％。
类似地制备下面的化合物：
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-6-甲基-4-三氟甲基烟腈，1b：LC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝2.17， 纯度：73％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-6-甲基4-三氟甲基烟腈，1c：LC/MS(m/z)490(MH+)，Rt＝ 2.21，纯度：82％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-6-(噻吩-2-yl)4-三氟甲基烟腈，1d：LC/MS(m/z)533(MH+)，Rt ＝2.38，纯度：86％。
{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}-6-甲基烟腈，1e：LC/MS(m/z)422(MH+)，Rt＝1.95，纯 度：98％。
3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-2-甲基吡啶，1f：LC/MS(m/z)356(MH+)，Rt＝1.04，纯度：97％。
2-氯-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 氧基}吡啶，1g：LC/MS(m/z)376(MH+)，Rt＝1.54，纯度：95％。
2-溴-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 氧基}吡啶，1h：LC/MS(m/z)422(MH+)，Rt＝1.63，纯度：90％。
2-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 氧基}吡啶，1i：LC/MS(m/z)376(MH+)，Rt＝1.54，纯度：95％。
2-氯-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙氧基}吡啶，1j：LC/MS(m/z)401(MH+)，Rt＝1.54，纯度：94 ％。
2-溴-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙氧基]吡啶，1k：LC/MS(m/z)445(MH+)，Rt＝1.63，纯度：92 ％。
3-氯-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙氧基}吡啶，1l：LC/MS(m/z)401(MH+)，Rt＝1.59，纯度：90％。
3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙氧基}-2甲基吡啶，1m：LC/MS(m/z)381(MH+)，Rt＝1.08，纯度：100 ％。
4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-3(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1n：LC/MS(m/z)530(MH+)， 纯度：88％。
4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-3-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1o：LC/MS(m/z)505(MH+)，Rt＝ 1.87，纯度：100％。
2-{4-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫 烷基}-5-三氟甲基吡啶，1p：LC/MS(m/z)454(MH+)，Rt＝2.14，纯 度：75％。
2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1q：LC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝2.14， 纯度：82％。
2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1r：LC/MS(m/z)464(MH+)，Rt＝2.08， 纯度：71％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫 烷基}-5-三氟甲基吡啶，1s：LC/MS(m/z)440(MH+)，Rt＝2.07，纯 度：98％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫 烷基}-4，6-二甲基烟腈，1t：LC/MS(m/z)425(MH+)，Rt＝1.99，纯 度：100％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫 烷基}-4，6-二甲基烟腈，1u：LC/MS(m/z)439(MH+)，Rt＝2.05，纯 度：82％。
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 丙基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1v：LC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝2.07， 纯度：97％。
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 丙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1x：LC/MS(m/z)450(MH+)，Rt＝2.00， 纯度：98％。
实施例2
2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫醇 (mercaptane).
将1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪(4.5g)和硫杂丙环 (1.75g)溶解于DMF(200mL)中并将其回流1小时。将该混合物进行 蒸发，然后将其重新溶解于THF中，用MgSO4对其进行干燥，过滤，蒸 发，得到一种油状物，将其用柱色谱进行纯化(硅胶；乙酸乙酯和庚 烷)，得到油状物形式的标题化合物(2.2g)。MS m/z(％)：261 (MH+，100％)，202(100％)，159(23％)。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基} 烟腈，2a.
将2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫醇 (2.2g)溶解于叔-丁醇钾在(0.81g)DMF(25ml)中的溶液中，将其搅 拌15分钟并加热至50℃。向其中滴加2-氯烟腈(1.91g)在DMF(25mL) 中的溶液并将其在50℃下再连续搅拌2小时。将该混合物蒸发，然后 将其重新溶解于THF中，用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤， 蒸发，得到一种油状物，将其用柱色谱进行纯化(硅胶；乙酸乙酯，庚烷 和三乙胺)，得到油状物形式的标题化合物，其从丙酮中以草酸盐的形 式沉淀出来。(1.45g).LC/MS(m/z)383(MH+)，Rt＝1.70，纯度：87 ％。
类似地制备下面的化合物：
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2b：LC/MS(m/z)551 (MH+)，Rt＝2.20，纯度：77％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2c：LC/MS(m/z)505 (MH+)，Rt＝2.33，纯度：87％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-6-甲基烟酰胺，2d：LC/MS(m/z)440(MH+)，Rt＝1.58， 纯度：90％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}烟腈，2e：LC/MS(m/z)408(MH+)，Rt＝1.75，纯度：96％。
4-氰基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙氧基}吡啶，2f：LC/MS(m/z)367(MH+)，Rt＝1.62，纯度：82％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-6-甲基烟酰胺，2g：LC/MS(m/z)399(MH+)，Rt＝1.55，纯度：97 ％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2h：LC/MS(m/z)464(MH+)，Rt＝ 2.24，纯度：98％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟腈，2i：LC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝1.34， 纯度：79％。
6-环丙基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1- 基]乙氧基}-4-三氟甲基烟腈，2j：LC/MS(m/z)475(MH+)，Rt＝2.29， 纯度：99％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧 基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2k：LC/MS(m/z)510(MH+)，Rt＝ 2.16，纯度：98％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4，6-二甲基-3-苯基磺酰基吡啶，2l：LC/MS(m/z)526(MH+)，Rt ＝2.11，纯度：92％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}吡啶，2m：LC/MS(m/z)383(MH+)，Rt＝1.67，纯度：87％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4，6-二甲基烟腈，2n：LC/MS(m/z)412(MH+)，Rt＝2.02，纯 度：96％。
6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}-4-甲基烟腈，2o：LC/MS(m/z)432(MH+)，Rt＝2.00，纯 度：93％。
5-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}烟腈，2p：LC/MS(m/z)418(MH+)，Rt＝1.90，纯度：73％。
6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}烟腈，2q：LC/MS(m/z)418(MH+)，Rt＝1.91，纯度：72％。
6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}-5-氟烟腈，2r：LC/MS(m/z)436(MH+)，Rt＝1.95，纯度：89 ％。
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，2s：LC/MS(m/z)436(MH+)，Rt＝2.04， 纯度：78％
6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}4-甲基烟腈，2t：LC/MS(m/z)457(MH+)，Rt＝2.04， 纯度：87％。
5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}4，6-二甲基烟腈，2u：LC/MS(m/z)471(MH+)，Rt＝ 2.24，纯度：81％。
5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}烟腈，2v：LC/MS(m/z)443(MH+)，Rt＝1.97，纯 度：81％。
6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}烟腈，2x：LC/MS(m/z)443(MH+)，Rt＝1.91纯度：87 ％。
6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2y：LC/MS(m/z)461(MH+)，Rt＝1.62， 纯度：84％。
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]烟腈，2z：LC/MS(m/z)431(MH+)，Rt＝1.62，纯度：94％。
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2aa：LC/MS(m/z)459(MH+)，Rt＝1.87， 纯度：72％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]-4-甲基烟腈，2ab：LC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝ 1.91，纯度：
97％。
4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]-6-甲基烟腈，2ac：LC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝ 1.87，纯度：85％。
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2ad：LC/MS(m/z)493(MH+)，Rt ＝2.12，纯度：98％。
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]烟腈，2ae：LC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝1.87，纯 度：96％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]烟腈，2af：LC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝1.79，纯 度：98％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪 -1-基]乙基硫烷基]-5-氟烟腈，2ag：LC/MS(m/z)483(MH+)，Rt＝1.83， 纯度：96％。
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基 硫烷基]烟腈，2ah：LC/MS(m/z)417(MH+)，Rt＝1.75，纯度：93％。
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基 硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2ai：LC/MS(m/z)445(MH+)，Rt＝2.04， 纯度：96％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]-4-甲基烟腈，2aj：LC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝2.08， 纯度：96％。
4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]-6-甲基烟腈，2ak：LC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝1.95， 纯度：89％。
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2al：LC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝2.24， 纯度：97％。
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]烟腈，2am：LC/MS(m/z)451(MH+)，Rt＝2.00，纯度：96 ％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]烟腈，2an：LC/MS(m/z)451(MH+)，Rt＝1.95，纯度：74 ％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基]5-氟烟腈，2ao：LC/MS(m/z)469(MH+)，Rt＝2.00，纯 度：96％。
5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}嘧啶，2ap：LC/MS(m/z)384(MH+)，Rt＝1.66，纯度：99 ％。
5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2aq：LC/MS(m/z)507 (MH+)，Rt＝2.49，纯度：93％。
5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌 嗪-1-基]乙基硫烷基}嘧啶，2ar：LC/MS(m/z)409(MH+)，Rt＝1.70， 纯度：98％。
5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌 嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2as：LC/MS (m/z)532(MH+)，Rt＝2.49，纯度：91％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2at：LC/MS(m/z)387(MH+)，Rt＝1.66，纯 度：95％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2au：LC/MS(m/z)413(MH+)，Rt＝1.70， 纯度：80％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4-甲氧基烟腈：2av：LC/MS(m/z)414(MH+)，Rt＝1.8，纯度：83 ％。
6-氯-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙 基硫烷基}-5-氟烟腈，2ax：LC/MS(m/z)436(MH+)，Rt＝2.0，纯度：86 ％。
6-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}5-氟烟腈，2ay：LC/MS(m/z)461(MH+)，Rt＝2.0， 纯度：84％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-5-乙基嘧啶，2az：LC/MS(m/z)387(MH+)，Rt＝1.8，纯度：83 ％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2ba：LC/MS(m/z)427(MH+)，Rt＝1.8，纯 度：78％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫 烷基}-4，6-二甲氧基嘧啶，2bb：LC/MS(m/z)420(MH+)，Rt＝1.9，纯 度：70％。
4-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪- 1-基]乙基硫烷基}6-甲基嘧啶，2bc：LC/MS(m/z)433(MH+)，Rt＝1.8， 纯度：78％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基硫烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2bd：LC/MS(m/z)434(MH+)，Rt＝2.0， 纯度：84％。
药理学试验
本发明化合物与5-HT1A受体的亲合力是如下面试验所描述的那样 通过测量放射性配体与5-HT1A受体结合的抑制作用来进行测定的： 3H-5-CT与人5-HT1A受体结合的抑制
通过这种方法，在体外测定了药物对5-HT1A激动剂3H-5-氨基甲酰 基色胺(3H-5-CT)与在转染的HeLa细胞(HA7)中稳定表达的克隆人5- HT1A受体的结合的抑制作用(Fargin，A.等人， J.Biol.Chem.1989，264，14848)。该试验是根据对Harrington，M.A. 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1098所描述的方法进行了 修改的方法来进行的。将人5-HT1A受体(40μg细胞匀浆)在37℃下在 50mM pH为7.7的存在3H-5-CT的Tris缓冲剂中培养15分钟。通过 包含10μM甲麦角林来测定非特异性的结合。通过使其通过Unifilter GF/B过滤器在Tomtec细胞收集器上快速过滤来终止反应。将过滤器 用Packard Top计数器进行计数。对化合物1a、1b、2a、2c、2l、2o、 2s、2u、2z、2aa、2ah、2ai和2aj进行试验，其表现出的IC50值低 于300nM。
还在下面的试验中对本发明化合物对血清素再吸收的作用进行了 试验：
对3H-5-HT被吸收到大鼠脑突触体的抑制作用
用这种方法，在体外测定了药物抑制进入到整个大鼠脑突触体内 的3H-5-HT的累积作用的能力。该试验是用 Hyttel，J.Psychopharmacology 1978，60，13所描述的方法来进行 的。对化合物1a、1r、2a、2c、2l、2o、2s、2u、2z、2aa、2ah、2ai 和2aj进行了试验并表现出小于20nM的IC50值。
已经用在转染的HeLa细胞(HA7)中稳定表达的克隆5-HT1A受体在 体外对一些本发明化合物的5-HT1A拮抗活性进行了评估。在这种试验 中，通过测量该化合物拮抗5-HT诱导抑制福斯高林诱导的cAMP累积 的作用对5-HT1A拮抗活性进行了评估。该试验是用对Pauwels，P.J.等 人Biochem.Pharmacol.1993，45，375所述的方法进行了修改的方法 来进行的。对化合物1a、1b、1e和1v进行了试验，其表现出小于7000 nM的IC50值。
还对一些本发明的化合物在体内对5-HT1A受体的作用进行了试 验，其是用Sanchez.C.等人，Eur.J.Pharmacol.1996，315，245页， 所描述的试验进行的。在这种试验中，通过测量试验化合物抑制5- MeO-DMT诱导的5-HT综合征的能力测定了试验化合物的拮抗作用。
本发明的化合物具有作为血清素再吸收抑制剂的重要活性并对5- HT1A受体具有拮抗作用。因此，认为本发明的化合物可用于治疗对血清 素再吸收的抑制和对5-HT1A受体的拮抗有响应的疾病和病症。对血清 素再吸收的抑制有响应的疾病在现有技术中是众所周知的，并且包括 情感病症，如抑郁、精神病、包括一般性焦虑症在内的焦虑症、恐慌 症、强迫症等等。
如上面所解释的那样，本发明化合物对5-HT1A受体的拮抗活性将 抵消由于对血清素再吸收的抑制而诱发的负反馈机理，因此认为其可 改善本发明化合物血清素再吸收抑制活性的作用。
因此，认为这里所要求的化合物特别是可用作治疗抑郁的快速起 效的药物。该化合物还用于治疗对目前可获得的SSRI没有反应的抑 郁。
在下面的两个试验中还发现本发明的一些化合物对多巴胺D3和D4 受体具有亲合力。
对3H-YM-09151-2与人多巴胺D4受体结合的抑制
通过这种方法，在体外测定了药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM) 和在CHO细胞中表达的人克隆多巴胺D4、2受体膜结合的抑制作用。该方 法是对NEN Life Science Products，Inc.，technical data certificate PC2533-10/96进行了一定的修改而获得的。
对[3H]-螺哌隆与人D3受体结合的抑制
通过这种方法，在体外测定了药物对[3H]螺哌隆(0.3nM)和在 CHO-细胞内表达的人克隆多巴胺D3-受体膜结合的抑制作用。该方法得 自对R.G.MacKenzie等人Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.1994，266， 79-85所述方法的修改。
正如从上面可以看到的那样，本发明的化合物表现出对5-HT1A受 体的亲合力、对血清素再吸收部分的抑制活性和对多巴胺D3和D4受体 的亲合力。因此，认为该化合物可用于治疗之前所述的精神病学和神 经病学病症。
药物制剂
本发明的药物制剂可以用现有技术中的常规方法来进行制备。例 如：片剂可以通过将活性成分与普通的辅料和/或稀释剂进行混合然后 用常规的压片机对其进行压缩来进行制备。辅料或稀释剂的实施包 括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶 等等。如果其可以与活性成分相容的话则可以使用任何其它常用于该 类目的的辅料或添加剂如着色剂、矫味剂、防腐剂等等。注射用溶液 可以通过将活性成分和可能的添加剂溶解于一部分注射用溶剂中，将 该溶液调至所需体积，将溶液灭菌并将其填充在适宜的安瓿或小瓶中 来进行制备，其中所说的注射用溶剂优选地是无菌的水。可以向其中 加入任何适宜的现有技术中常用的添加剂，如张力剂、防腐剂、抗氧 剂等等。
本发明的药物制剂或可以根据本发明进行制造的这些物质可以通 过任何适宜的途径来进行给药，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆等 等的形式口服给药，或以注射用溶液的形式胃肠外给药。对于该类组 合物的制备而言，可以使用现有技术中众所周知的方法，可以使用任 何可药用的载体、稀释剂、赋形剂或其它现有技术中常用的添加剂。
本发明的化合物方便地以包含约0.01至1000mg所说化合物的单 位剂型的形式被给药。本发明化合物总的日剂量通常在约0.05-500mg 的范围内，并且最优选地为约0.1至50mg。