用作毒蕈碱激动剂的四氢喹啉类似物
阅读：725发布：2021-02-11
专利汇可以提供用作毒蕈碱激动剂的四氢喹啉类似物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用作毒蕈 碱 性受体激动剂的通式I所示的四氢喹啉化合物及其盐和异构体(见右式),其中m是0、1或2；C3－C4是CH2－CH或CH＝C，或者C4是CH而C3不存在；L1和L2是二价基团，其独立地选自－C(R6)＝C(R7)、－C(R6)＝N－、－N＝C(R6)－、－S－、－NH－和－O－；其中L1和L2中仅有一个可选自－S－、－NH－和－O－；Y选自O、S和H2；X是二价基团；涉及含有该化合物的组合物；使用所述化合物抑制毒蕈碱性受体活性的方法；使用所述化合物 治疗 与毒蕈碱性受体相关的 疾病 的方法；及识别适于用所述化合物治疗的受试者的方法。，下面是用作毒蕈碱激动剂的四氢喹啉类似物专利的具体信息内容。
1.通式I所示的化合物及其盐和异构体
其中R1是一价基团，其选自可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取 代的C2-6-亚烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、 可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取 代的O-C2-6-炔基、可选择地取代的S-C1-6-烷基、可选择地取代的S-C2-6- 烯基、可选择地取代的S-C2-6-炔基；
m是0、1或2；
C3-C4是CH2-CH或CH＝C，或者C4是CH而C3不存在；
R2和R3独立地选自氢、可选择地取代的C1-6烷基、可选择地取代的 O-C1-6烷基、卤素、羟基，或R2和R3一起形成环系；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、可选择地取代的 C1-6-烷基、可选择地取代的O-C1-6烷基、可选择地取代的芳基-C1-6烷基及 可选择地取代的芳基杂烷基；
L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、 -N＝C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选自-S-、-NH-和-O-；
Y选自O、S和H2；
X是二价基团，其选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、 -O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、 -C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、 S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-及-C(R6)＝C(R7)-C(R6)(-R7)，其中R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、硝 基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、可选择地取代的C1-6-烷基、C2-6- 烯基、C2-6-炔基、可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-芳基、 可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取代的O-C2-6-炔基，
其中RN选自氢及可选择地取代的C1-6-烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1可选自可选择地取代的C1-6- 烷基、可选择地取代的C1-6-亚烷基及可选择地取代的O-C1-6-烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中选择R2、R3、m、C3-C4使得
选自
其中R8出现0、1或2次，并独立地选自可选择地取代的C1-6烷基、 可选择地取代的O-C1-6烷基、卤素、羟基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3是氢，或选择C3-C4、 m、R2、R3使得R2和R3一起形成环系，从而
选自
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、可选 择地取代的C1-6烷基、可选择地取代的O-C1-6烷基、卤素和羟基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中m是1。
7.如权利要求1所述的化合物，其中m是0，C3不存在，C4是CH，
从而
是
8.如权利要求1所述的化合物，其中X选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、 -C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、 -N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Y选自O和H2。
10.如权利要求1所述的化合物，其中L1和L2独立地选自 -C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-及-N＝C(R7)-。
11.如权利要求1所述的通式Ia所示的化合物
其中R1选自可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C1-6-亚烷基、 可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的 O-C1-6-烷基及可选择地取代的O-C2-6-烯基；及R2、R3、R4、X、Y、R6 和R7按如权利要求1所定义的。
12.如权利要求11所述的化合物，其中可选择地取代的C1-6-烷基选 自未取代的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基烷基，其中Y选自O和H2，其中X 选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、 -S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-，其中L1和L2独立地选自-C(R6)＝C(R7)-、 -C(R6)＝N-和-N＝C(R7)-，及其中R4选自氢、卤素、羟基、可选择地取代 的C1-6-烷基和可选择地取代的O-C1-6烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其选自1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙 基]-1，2，3，4-四氢-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢- 喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉；1-[3-(4-丁 基-哌啶基-1)-丙基]-8-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙 基]-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-7-三氟 甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； 4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶 基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-乙酰基-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R)-4-[3-(4-亚丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮(81MF2237F)；6-叔丁基-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4- 丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌 啶基-1-)丙基]-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙 基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7，8-二氟 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-吡啶并 [4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪 -3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁 基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1-) 丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮；4-[3-(3-亚丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-溴-4-[3-(4-丁 基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙 基]-8-异丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基 丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基 丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(-)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基丙基]-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-羟基-3-(3-戊基双环[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮；4-[2-(4-丁基哌啶基-1-甲基)烯丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-氟丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (S)-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2- 甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亚 丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮 杂-双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基 -3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6- 氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮；(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-丙 基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)2-甲基丙基]-7-氟 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙 基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7- 氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2- 甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮 杂双环[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶 基-1)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亚丁基 哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基 -8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙 基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)- 丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙 基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙 基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛 基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮杂 双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-[3-(4-丙 氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙 基]-6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮：6-甲基 -1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶 基-1-)丙基]-7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5- 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-6-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，7-二氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； 6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R，S)-6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-氟 -7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；(R，S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6-氟-5-甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮；6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R)-1-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丙氧 基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-1H- 喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁 基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲 氧基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮； 1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基 -1-)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙 基]-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-1H-喹啉-2- 酮；1-[3-(4-烯丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌 啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4- 丙氧基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁 基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁 基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲基-4H-苯 并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并 [1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并 [1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并 [1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙 基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双 环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基 -1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙 氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基 -1-)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂 双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-7-氟 -4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪 -3-酮；(R，S)-3-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮； (R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮； (R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮； (R，S)-3-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2- 酮；(R，S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3H-苯并噻 唑-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4] 噻嗪-3-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪 -3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；(R，S)-1-[3-(4-亚丁基哌啶-1-y1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R，S)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-6-甲氧基]-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲 基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮 杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-6，7-二氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基 丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛基-8-]-2-甲基丙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(3-丁基氮杂环丁烷-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基氮杂环丁烷-1)-2-甲氧基丙基]-6-氟-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-3-氟哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮。
14.一种组合物，其含有
i)一种或多种如权利要求1所述的通式I的化合物，及
ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
15.一种治疗哺乳动物疾病的方法，其中胆碱能受体的活性调节与所 述哺乳动物的所述疾病中的生理有益反应相关，所述方法包括将有效量 的如权利要求1所述的通式I的化合物给药。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的胆碱能受体是毒蕈碱性 受体。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述的胆碱能受体是毒蕈碱性 M1-受体亚型。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述的胆碱能受体是毒蕈碱性 M4-受体亚型。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述的生理有益反应与毒蕈碱 性M1-受体亚型相对于毒蕈碱性M2-或M3-受体亚型的选择性调节有关。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述的化合物是毒蕈碱激动剂。
21.一种提高胆碱能受体活性的方法，所述方法包括使胆碱能受体或 含有胆碱能受体的系统与有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物 接触。
22.一种治疗或预防或减轻与哺乳动物的失常相关的症状的方法，所 述方法包括将有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物给药，所述 的失常与毒蕈碱性受体相关，如与M1毒蕈碱性受体亚型相关。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述的失常选自认知损伤、健 忘、精神混乱、失忆、注意缺失、视觉缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊乱、 精神病和眼内压增加。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述的失常选自神经退化疾病、 阿兹海默症、帕金森症、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、弗里德赖希氏共 济失调、基列得拉吐瑞氏综合症、唐氏综合症、尼曼匹克症、痴呆、临 床忧郁症、与年龄相关地认知衰退、注意力不足、婴儿猝死综合症和青 光眼。
25.如权利要求15所述的方法，其中所述的疾病或失常是精神失常， 其中所述的生理有益反应是由于对M1激动作用、M1和M4激动作用、 M1激动作用和D2拮抗作用、或M1和M4激动作用和D2拮抗作用的调节。
27.如权利要求1～14中任一项所述的通式I的化合物、其药学上可 接受的盐、其立体异构体或含有任一种上述物质的药物组合物在制备用 于治疗与胆碱能受体或其配体相关的疾病或失常的药物中的用途。
28.如权利要求1～14中任一项所述的通式I的化合物、其药学上可 接受的盐、其立体异构体或含有任一种上述物质的药物组合物在制备用 于治疗选自如下的疾病或失常的药物中的用途：阿兹海默症、帕金森症、 精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、弗里德赖希氏共济失调、基列得拉吐瑞氏 综合症、唐氏综合症、尼曼匹克症、痴呆、临床忧郁症、与年龄相关地 认知衰退、认知损伤、健忘、精神混乱、失忆、注意缺失、视觉缺失、 抑郁、疼痛、睡眠紊乱、精神病、婴儿猝死综合症、眼内压增加及青光 眼。
发明领域
[0001]本发明涉及影响胆碱能受体、尤其是影响毒蕈碱性受体的化合 物。本发明提供作为胆碱能受体激动剂的化合物，胆碱能受体包括毒蕈 碱性受体，尤其是毒蕈碱性受体的M1和M4亚型。本发明也提供用所提 供的化合物来调节与胆碱能受体相关的疾病的方法，尤其是治疗或减轻 与毒蕈碱性受体相关的疾病，如与M1和/或M4受体亚型相关的疾病。背景
[0002]毒蕈碱性胆碱能受体可介导中枢和外周神经系统中的神经传 递素乙酰胆碱的反应。毒蕈碱性受体起着关键的作用，在中枢神经系统 中其可介导高级认知功能，在外周副交感神经系统中其可介导心脏、呼 吸、消化和内分泌及外分泌反应。已经鉴定了五种不同的毒蕈碱性受体 亚型：M1-M5。毒蕈碱性M1受体亚型主要在大脑皮层中表达，并被认为 与高级认知功能的控制有关；M2受体是在心脏中发现的主要亚型，其与 心率的控制有关；M3受体在许多外周组织中广泛表达，并被认为与胃肠 和尿道刺激及出汗和分泌唾液有关；M4受体存在于大脑中，并可能与运 动有关；M5受体存在于大脑中，其功能目前还不确定。M1和M4与多巴 胺能系统有特别的关联性。
[0003]与认知损伤有关的疾病如阿兹海默症(Alzheimer’s disease)伴 随着大脑中的乙酰胆碱含量的减少。这被认为是由于基底前脑的胆碱能 神经元退化的结果，而胆碱能神经元受大脑多个区域的神经支配，包括 主要与高级过程相关的皮质和海马。
[0004]提高乙酰胆碱水平的努力集中于增加胆碱(乙酰胆碱合成前体) 水平和阻断乙酰胆碱酯酶(AChE)(代谢乙酰胆碱的酶)。通过胆碱或卵磷脂 给药以增强中枢胆碱能功能的尝试已经证实是不成功的。虽然已表明 AChE抑制剂具有治疗功效，但是由于外周乙酰胆碱的刺激发现其经常具 有胆碱能副作用，包括腹部绞痛、恶心、呕吐和腹泻。在大约三分之一 受治疗的患者中可观察到这些胃肠副作用。另外，已发现一些AChE抑 制剂，如四氢氨基吖啶，在大约30％的患者中可观察到由于肝转氨酶的 提高而引起的明显肝中毒。AChE抑制剂的不良作用严重限制了它们的临 床应用。
[0005]精神分裂症的多巴胺假说表明增加的多巴胺神经传递是这种 疾病阳性症状的原因，并得到了证据的支持，即多巴胺受体阻断剂能有 效地改善这种精神病症状的证据。另外，提高大脑中多巴胺神经传递的 药物会导致人产生与精神病类似的情形，并加重精神分裂症患者的精神 病症状。在动物研究中，增加多巴胺神经传递的药物会产生行为上的影 响，如多动、攀爬和前脉冲抑制缺陷。已知的抗精神病药和多巴胺受体 拮抗剂能阻断这些行为上的影响。不幸的是，多巴胺受体拮抗剂在患者 中也会导致严重的锥体束外副反应，如同在动物模型中强直性昏厥的诱 导所预测的那样，这些锥体束外副反应影响包括震颤、运动迟缓、静坐 困难和迟发性运动障碍。
[0006]部分地由于这些观察，具有M1受体激动剂活性的试剂已被发 现用于治疗痴呆。然而，已有的试剂对不同的毒蕈碱性受体亚型的作用 缺乏特异性。还发现已知的M1毒蕈碱激动剂如槟榔碱其是M2和M3受体 亚型的弱激动剂，并在治疗认知损伤方面没有效果，这很大程度上归咎 于剂量限制的M2和M3受体所介导的副反应。
[0007]占诺美林(Xanomeline)(Shannon等，J.Pharmacol.Exp.Ther. 1994，269，271；Shannon等，Schizophrenia Res.2000，42，249)是一种M1/M4 优选的毒蕈碱性受体激动剂，尽管其能抑制A10但不抑制A9多巴胺细胞， 但与多巴胺受体的亲和性很小或没有。已经有报道噻二唑衍生物 PTAC(Shannon等，European Journal of Pharmacology，1998，356，109) 对毒蕈碱性M2和M4受体具有部分的激动剂作用，对M1、M3和M5受体 具有拮抗剂作用，同时表现出功能性多巴胺拮抗性。
[0008]最近，已经证明包括占诺美林在内的毒蕈碱激动剂在动物模型 中具有与已知的抗精神病药相似的活性，但不会导致强直性昏厥 (Bymaster等，Eur.J.Pharmacol.1 998，356，109，Bymaster等，Life Sci. 1999，64，527，Shannon等，J Pharmacol.Exp.Ther.1999，290，901， Shannon等，Schizophrerzia Res.2000，42，249)。此外，占诺美林表现出 可缓解精神病行为症状，如阿兹海默症患者的错觉、多疑、吵闹和幻想 (Bodick等，Arch.Neurol.1997，54，465)，然而治疗引起的副反应严重 制约了这种化合物的临床应用。
[0009]据报道(Sauerberg等，J.Med Chem.1998，41，4378)1，2，5-噻二唑 类似物与中枢毒蕈碱性受体具有高亲和性和选择性，同时尽管对多巴胺 受体缺乏亲和性，但表现出功能性多巴胺拮抗性。
[0010]本申请的研究者部分地致力于设计一种分子，该分子作为新的 治疗精神失常的药物在缓解与精神分裂症相关的阳性症状的同时能改善 阴性症状和认知损伤。本申请的研究者的目的是证明具有组合的D2拮抗 剂活性的毒蕈碱性M1和/或M4激动剂具有较好的抗精神病效果，而不产 生单独使用高剂量D2拮抗剂相关的副作用。本发明的一些化合物的D2 拮抗剂属性有助于缓解疾病的阳性症状。
[0011]基于M1和M4受体在大脑皮层和海马(该区域与高级认知功能 有关)中的分布，这些化合物的M1和/或M4激动剂属性可以缓解认知迟钝， 且可能改善与精神分裂症有关的阴性症状(Friedman，Biol.Psychiatry， 1999，45，1；Rowley，J.Med.Chem.2001，44，477；Felder，J Med Chem. 2000，43，4333)。对于某种分子中的中枢神经系统行为的这种独特组合 是空前的，可能导致产生一种全新类型的抗精神病药，该药具有较好的 临床属性而不会产生限制性的副作用。
[0012]US 3,324,137和US 3,365,457公开了N-[吲哚基-低级-烷酰 基]-1，5-亚氨基环烷和没有被本发明所包含的亚氨基环烷。
[0014]Mokrosz等(Pharmazie，52，1997，6，p423)公开了没有被本发明 所包含的吲哚啉-2(1H)-酮、喹啉-2-(1H)-酮和异喹啉-1-(2H)-酮的N-[3-(4- 芳基)-1-哌嗪基]丙基]衍生物。
发明内容
[0015]本发明提供通式I所示的新化合物及其盐和异构体
其中R1是一价基团，其选自可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取 代的C2-6-亚烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、 可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取 代的O-C2-6-炔基、可选择地取代的S-C1-6-烷基、可选择地取代的S-C2-6- 烯基、可选择地取代的S-C2-6-炔基；
m是0、1或2；
C3-C4是CH2-CH或CH＝C，或者C4是CH而C3不存在；
R2和R3独立地选自氢、可选择地取代的C1-6烷基、可选择地取代的 O-C1-6烷基、卤素、羟基，或R2和R3一起形成环系；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、可选择地取代的 C1-6-烷基、可选择地取代的O-C1-6烷基、可选择地取代的芳基-C1-6烷基及 可选择地取代的芳基杂烷基；
L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、 -N＝C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选自-S-、-NH-和-O-；
Y选自O、S和H2；
X是二价基团，其选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、 -O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、 -C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、 S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-及-C(R6)＝C(R7)-C(R7)(R7)，其中R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、硝 基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、可选择地取代的C1-6-烷基、C2-6- 烯基、C2-6-炔基、可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-芳基、 可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取代的O-C2-6-炔基，
其中RN选自氢及可选择地取代的C1-6-烷基。
其中R1是一价基团，其选自可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取 代的C2-6-亚烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、 可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取 代的O-C2-6-炔基、可选择地取代的S-C1-6-烷基、可选择地取代的S-C2-6- 烯基、可选择地取代的S-C2-6-炔基；
m是0、1或2；
C3-C4是CH2-CH或CH＝C，或者C4是CH而C3不存在；
R2和R3独立地选自氢、可选择地取代的C1-6烷基、可选择地取代的 O-C1-6烷基、卤素、羟基，或R2和R3一起形成环系；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、可选择地取代的 C1-6-烷基、可选择地取代的O-C1-6烷基、可选择地取代的芳基-C1-6烷基及 可选择地取代的芳基杂烷基；
L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、 -N＝C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选自-S-、-NH-和-O-；
Y选自O、S和H2；
X是二价基团，其选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、 -O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、 -C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、 S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-及-C(R6)＝C(R7)-C(R7)(R7)，其中R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、硝 基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、可选择地取代的C1-6-烷基、C2-6- 烯基、C2-6-炔基、可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-芳基、 可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取代的O-C2-6-炔基，
其中RN选自氢及可选择地取代的C1-6-烷基。
[0016]本发明还提供组合物，其含有i)一种或多种通式I的化合物，及
ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0018]从而，本发明提供治疗或预防或减轻一种或多种与哺乳动物如 人的失常相关的症状的方法，所述的失常与毒蕈碱性受体相关，例如与 M1毒蕈碱性受体亚型相关。在一个实施方案中，方法包括将有效量的通 式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或含有任一种上述物 质的药物组合物给药。特别可用本发明方法治疗的失常例如包括阿兹海 默症(Alzheimer’s disease)、帕金森症(Parkinson’s disease)、精神分裂症、 亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea)、弗里德赖希氏共济失调(Friederich’s ataxia)、基列得拉吐瑞氏综合症(Gilles de la Tourette’s Syndrome)、唐氏综 合症(Down Syndrome)、尼曼匹克症(Pick disease)、痴呆、临床忧郁症、 与年龄相关地认知衰退、认知损伤、健忘、精神混乱、失忆、注意缺失、 视觉缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊乱、精神病、婴儿猝死综合症、眼内压 增加及青光眼。
[0019]本发明还提供一种治疗精神失常的方法，其中生理有益反应是 由于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、 或M1和M4激动作用和D2拮抗作用的调节。
[0020]本发明还提供通式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体 异构体或含有任一种上述物质的药物组合物在制备用于治疗与胆碱能受 体或其配体相关的疾病或失常的药物中的用途。
[0021]由此本发明提供制备用于治疗疾病或失常的药物的方法，该疾 病或异常选自阿兹海默症、帕金森症、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、弗 里德赖希氏共济失调、基列得拉吐瑞氏综合症、唐氏综合症、尼曼匹克 症、痴呆、临床忧郁症、与年龄相关地认知衰退、认知损伤、健忘、精 神混乱、失忆、注意缺失、视觉缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊乱、精神病、 婴儿猝死综合症、眼内压增加及青光眼。
[0022]本发明还提供提高胆碱能受体活性的方法。在一个实施方案 中，方法包括使胆碱能受体或含有胆碱能受体的系统与有效量的至少一 种通式I的化合物接触以提高胆碱能受体的活性。
[0023]本发明提供试剂盒，其包括一种或多种本发明化合物及用于实 施本发明方法的用法说明。在一个实施方案中，用法说明是治疗或预防 或减轻一种或多种与哺乳动物如人的失常相关的症状，所述的失常与毒 蕈碱性受体相关，例如与M1毒蕈碱性受体亚型相关。在另一个实施方案 中，用法说明是提高胆碱能受体活性或活化胆碱能受体。发明说明
[0024]为了说明的目的，以下定义将完全被用于限定技术术语。
[0025]术语“激动剂”被定义为当其与受体接触时可增强该受体活性 的化合物。
[0026]术语“拮抗剂”被定义为结合受体时与激动剂或反激动剂竞争 的化合物，从而抑制或阻断激动剂或反激动剂对受体的作用。然而，拮 抗剂(又被称为“中性”拮抗剂)对本质受体活性没有作用。
[0027]术语“反激动剂”被定义为可减少受体基础活性的化合物(即， 通过受体介导的信号)。这种化合物又被称为负性拮抗剂。反激动剂是受 体的配体，其使受体相对于在缺少任何配体存在时发生的基础状态下处 于非活性状态。从而，当拮抗剂抑制激动剂的活性时，反激动剂是在缺 少激动剂存在下可改变受体构象的配体。反激动剂的概念是由Bond等人 在Nature 374：272(1995)中所提出的。更具体地，Bond等提出非配位的β2- 肾上腺素受体在非活性构象和自发的活性构象之间存在平衡。激动剂被 认为可稳定活性构象中的受体。反之，反激动剂被认为可以稳定非活性 受体构象。从而，当拮抗剂表现出抑制激动剂的活性时，反激动剂在缺 少激动剂存在下通过抑制非配位的受体到活性构象的自发转化也表现出 活性。
[0028]“M1-受体”被定义为活性与M1毒蕈碱性受体亚型相应的受体， 其可通过分子克隆学与药理学来表征。
[0029]术语“受试者”指一种动物，例如哺乳动物，如人，其是被治 疗、观察或试验的对象。
[0030]术语“选择性的”被定义为化合物的性质，该化合物的量足以 影响特定的受体型、亚型、种或亚种的目的反应，而对其它受体型的活 性则基本上很少或没有影响。
[0031]激动剂的EC50意于指在诸如R-SAT等体外分析中所观察到的 为达到50％的最大反应所需化合物的浓度。反激动剂的EC50意于指在没 有化合物的基础水平下R-SAT反应达到50％抑制时所需化合物的浓度。
[0032]本文所用的术语药理学上的活性化合物的“共给药”指两种或 多种单独的化学药剂的输送，而不管在体外或体内。共给药指单独药剂 的同时输送；药剂混合物的同时输送；及输送一种药剂然后输送第二种 或其它药剂。在各种情况下，共给药的药剂彼此组合起作用。
[0033]在本发明的上下文中，术语“C1-6-烷基”是指直链或支链的饱和 烃链，其中最长的链具有1到6个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基及己 基。
[0034]在本发明的上下文中，术语“C2-8-烯基”意思是指具有2到8个 碳原子且含有一个或多个双键的直链或支链烃基。C2-8-烯基的示意性例子 包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、 庚烯基及辛烯基。含有多于一个双键的C2-8-烯基的示意性例子包括丁二 烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、庚三烯基及辛三烯基及其支链 形式。不饱和键(双键)可以位于碳链的任何位置。
[0035]在本发明的上下文中，术语“C2-8-炔基”意思是指含有2到8个 碳原子且含有一个或多个三键的支链或直链烃基。C2-8-炔基的示意性例子 包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基及其 支链形式。不饱和键(三键)可以位于碳链的任何位置。不饱和键可以是一 个以上，因此C2-8-炔基可以是本领域所属技术人员公知的二炔或烯二炔。
[0036]在本发明的上下文中，术语“C3-8-环烷基”包括仅含有碳原子的 3元、4元、5元、6元、7元和8元环，而术语“杂环基”意思是指3元、 4元、5元、6元、7元和8元环，其中碳原子和1～3个杂原子形成所述 的环。这种杂环基的杂原子独立地选自氧、硫和氮。
[0037]术语“杂环基”还含有一种或多种羰基或硫代羰基功能基，从 而使得该定义包括O-体系和硫-体系，如内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫 代酰亚胺、环氨基甲酸酯等。
[0038]C3-8-环烷基和杂环基可选择地含有一个或多个不饱和键，该不 饱和键以不产生芳香π-电子体系的方式存在。
[0039]杂环可选择地被稠合成芳环，从而此定义包括二环结构。这种 稠合杂环基与可选择地取代的苯环共用一个键。苯并稠杂环的例子包括 但不限于苯并咪唑烷酮、四氢喹啉和亚甲二氧基苯环结构。
[0040]“C3-8-环烷基”示例性的例子是碳环环丙烷、环丁烷、环戊烷、 环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环 庚烷、环庚烯、1，2-环庚二烯、1，3-环庚二烯、1，4-环庚二烯和1，3，5-环庚 三烯。
[0041]“杂环基”的示例性例子是杂环四氢硫代吡喃、4H-吡喃、四氢 吡喃、哌啶、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二氧芑、1，4-二噁烷、哌嗪、 1，3-氧杂噻烷、1，4-氧杂硫芑、1，4-氧杂噻烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、 马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙 内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢 呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、 吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊烷、1，3-二噻 茂、1，3-二噻茂烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻 唑烷、1，3-氧杂噻茂烷。与杂环的结合可以位于杂原子处，或通过杂环的 碳原子结合，或对于苯并稠合衍生物而言通过苯型环的碳结合。
[0042]在本发明的上下文中，术语“芳基”意思是指碳环芳香环或环 系。另外，术语“芳基”包括稠合环系，其中至少两个芳环或至少一个芳基 与至少一个C3-8-环烷基共用至少一个化学键。“芳基”环的示意性例子包 括可选择地取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢化萘基、芴基、茚基、 及茚满基。芳基的例子是苯基。术语“芳基”指芳香族基，通常是通过一个 成环碳原子连接的苯型基团，并可选择地带有一个或多个选自如下的取 代基：卤、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6烷氧基、 C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基次磺酰基、 烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。如所述的那样，芳 基可以是苯基，更适合的是带有一个或两个、相同或不同的上面列出的 取代基的取代苯基。取代的位置是对位和/或间位。芳基的代表性例子包 括但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、 3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4- 甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、 羟基甲基苯基、三氟甲基苯基、烷氧基苯基。
[0043]在本发明的上下文中，术语“芳基(C1-6-烷基)”意思是指如上所 定义的通过C1-6-烷基连接的碳环芳香环。
[0044]术语芳基杂烷基应被解释成如上所定义的芳基，其通过C1-6- 烷基链被连接而作为取代基，在链中还含有至少一个选自氧、硫、和氮 的原子。
[0045]在本发明的上下文中，术语“杂芳基”意思是指杂环芳香基，其 中在芳香环中的一个或多个碳原子被选自氮、硫、磷和氧的一个或多个 杂原子所取代。
[0046]另外，术语“杂芳基”包括稠合环系，其中至少一个芳环与至少 一个杂芳环、至少两个杂芳环、至少一个杂芳环与至少一个杂环基、或 至少一个杂芳环与至少一个C3-8环烷基环共用至少一个化学键。
[0047]术语“杂芳基”应被理解成指还含有一个O或S原子、或多达四 个N原子、或一个O或S原子与多达两个N原子的组合的芳香C2-6环基、 其取代的、及苯并和吡啶并稠合衍生物，并通常通过一个成环碳原子连 接。杂芳基可以带有一个或多个选自如下的取代基：卤、羟基、氨基、 氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、 C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰 基、氨磺酰基或三氟甲基。特定的杂芳基是带有0、1或2个、彼此相同 或不同的、选自上面列出的取代基的5元和6元芳香杂环系。杂芳基的 代表例子包括但不限于未取代的、单或二取代的下列物质的衍生物：呋 喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、 异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡 唑、吲唑、四唑、呋咱(furazan)、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二 唑、三唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤、吡嗪、蝶啶、 吡咯、吩噁唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯并吡唑、吲唑、喹嗪、噌啉、 2，3-二氮杂萘、喹唑啉及喹喔啉。最常见的取代基是卤、羟基、氰基、O-C1-6- 烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基。
[0048]本文中所用的术语“O-C1-6-烷基”意思是指C1-6-烷氧基 (alkyloxy)或烷氧基(alkoxy)，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊 氧基和己氧基。
[0049]术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
[0050]本文中所用的术语“可选择地取代的”意思是指目标基团可以 被一种或多种取代基取代一次或几次，如1～5次、1～3次或1～2次，这些 取代基选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代(其可以是互变异构的烯醇形式)、 羧基、氨基、羟基(烯醇体系存在时，其可以是互变异构的酮形式)、硝基、 烷基磺酰基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷羰基、 甲酸基、单和双(C1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单和双(C1-6-烷基)氨基羰 基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单和双(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基氨基羰基、 C1-6-烷羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺酰氧基、 二卤代-C1-6-烷基、三卤代-C1-6-烷基及卤素。通常，上述取代基还能被可 选择地取代。
[0051]术语“盐”意思是指药学上可接受的酸性加成盐，其可以用合适 的酸处理碱形式的官能团如氨而获得，合适的酸例如是无机酸，如氢卤 酸，通常是盐酸、氢溴酸、氢氟酸或氢碘酸，硫酸、硝酸、磷酸等；或 是有机酸，如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二 酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羟丁二酸、2，3-二羟丁二 酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、 环己氨基磺酸、2-羟基安息香酸、4-氨基-2-羟基安息香酸及本领域所属技 术人员公知的其它酸。
[0052]本发明的方法涉及到胆碱能受体的调节。一般地，所述的胆碱 能受体是毒蕈碱性受体；胆碱能受体的一个例子是M1-受体亚型的毒蕈碱 性受体。从实施例中可看出，在适合的实施方案中，胆碱能受体可以是 毒蕈碱性M1-受体和毒蕈碱性M4-受体亚型之一或二者都有。本发明方法 中的生理有益反应通常与M1-受体亚型相对于M2或M3-受体亚型的特异 性活化有关，或者与M1-和M4-受体亚型相对于M2或M3-受体亚型的特 异性活化有关。此外，本发明方法中的生理有益反应通常与通式I或IA 的化合物的激动剂活性有关。因而，在一个实施方案中，通式I或IA的 化合物是毒蕈碱激动剂，如M1激动剂或M1和M4激动剂。
[0053]本发明另一个方面涉及提高胆碱能受体活性的方法。在一个实 施方案中，方法包括使胆碱能受体或含有胆碱能受体的系统与有效量的 至少一种如上所定义的通式I或IA的化合物接触。
[0054]本发明的相关方面涉及一种治疗或预防或减轻一种或多种与 哺乳动物如人的失常相关的症状的方法。在一个实施方案中，方法包括 将有效量的通式I或IA的化合物给药，所述的失常与毒蕈碱性受体相关， 例如与M1毒蕈碱性受体亚型相关。
[0055]与M1毒蕈碱性受体亚型相关的失常通常是精神失常。适合用 本发明方法治疗的精神失常选自认知损伤、健忘、精神混乱、失忆、注 意缺失、视觉缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊乱、精神病和眼内压增加。
[0056]与M1毒蕈碱性受体亚型相关的失常不一定是精神失常。例如 眼内压增加与M1毒蕈碱性受体亚型相关。因此，本发明方法涉及的失常 包括非精神失常。
[0057]本发明方法涉及的失常还可选自神经退化相关疾病、阿兹海默 症、帕金森症、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、弗里德赖希氏共济失调、 基列得拉吐瑞氏综合症、唐氏综合症、尼曼匹克症、痴呆、临床忧郁症、 与年龄相关地认知衰退、注意力不足、婴儿猝死综合症和青光眼。
[0058]如上所述，本发明的化合物对毒蕈碱性M1受体亚型具有高选 择性和亲合性。从实施例中可看出，化合物对M1和M4受体亚型之一或 二者都有高亲合性，并且与其它受体如M2、M3和M5受体亚型相比具有 高选择性。本发明的化合物通常至少部分地用作M1激动剂或用作M1和 M4激动剂。
[0059]本发明的化合物也对多巴胺D2受体具有亲合性。如上面讨论 的与精神分裂症相关的多巴胺假说，同时可用作毒蕈碱激动剂和多巴胺 拮抗剂的化合物对于充分治疗多种精神失常是关键的。从而本发明也涉 及使用本发明的化合物治疗精神失常的方法，所述的化合物用作D2拮抗 剂或D2反激动剂及毒蕈碱激动剂，尤其是用作M1激动剂或M1和M4激 动剂。这样本发明的方法可治疗精神失常中的疾病，其中生理有益反应 是由于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、 或M1和M4激动作用和D2拮抗作用的调节。
[0060]在本发明的一个方面中，本发明的化合物是抗精神病，所述的 抗精神病活性是由于本发明的化合物可用作M1激动剂、或M1和M4激动 剂、或用作M1激动剂和D2拮抗剂、或M1和M4激动剂和D2拮抗剂。
[0061]本发明的另一个方面涉及通式IA的化合物、或其药学上可接 受的盐、或含有任一种上述物质的药物组合物在制备用于治疗与胆碱能 受体或其配体相关的疾病或失常的药物中的用途。该药物可用于治疗如 上讨论的与受体相关的疾病或如上讨论的失常。本发明的相关方面涉及 一种药物组合物，其含有有效量的如上所定义的通式I的化合物、其药学 上可接受的盐、其立体异构体或含有任一种上述物质的药物组合物及药 学上可接受的载体或赋形剂。
[0062]本发明提供通式I所示的新化合物及其盐和异构体
其中R1是一价基团，其选自可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取 代的C2-6-亚烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、 可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取 代的O-C2-6-炔基、可选择地取代的S-C1-6-烷基、可选择地取代的S-C2-6- 烯基、可选择地取代的S-C2-6-炔基；
m是0、1或2；
C3-C4是CH2-CH或CH＝C，或者C4是CH而C3不存在；
R2和R3独立地选自氢、可选择地取代的C1-6烷基、可选择地取代的 O-C1-6烷基、卤素、羟基，或R2和R3一起形成环系；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、可选择地取代的 C1-6-烷基、O-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基及芳基杂烷基；
L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、 -N＝C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选自-S-、-NH-和-O-；
Y选自O、S和H2；
X是二价基团，其选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、 -O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、 -C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、 S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-及-C(R6)＝C(R7)-C(R6)(R7)，其中R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、硝 基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、可选择地取代的C1-6-烷基、C2-6- 烯基、C2-6-炔基、可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-芳基、 可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取代的O-C2-6-炔基，
其中RN选自氢及可选择地取代的C1-6-烷基。
其中R1是一价基团，其选自可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取 代的C2-6-亚烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、 可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取 代的O-C2-6-炔基、可选择地取代的S-C1-6-烷基、可选择地取代的S-C2-6- 烯基、可选择地取代的S-C2-6-炔基；
m是0、1或2；
C3-C4是CH2-CH或CH＝C，或者C4是CH而C3不存在；
R2和R3独立地选自氢、可选择地取代的C1-6烷基、可选择地取代的 O-C1-6烷基、卤素、羟基，或R2和R3一起形成环系；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、可选择地取代的 C1-6-烷基、O-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基及芳基杂烷基；
L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、 -N＝C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选自-S-、-NH-和-O-；
Y选自O、S和H2；
X是二价基团，其选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、 -O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、 -C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、 S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-及-C(R6)＝C(R7)-C(R6)(R7)，其中R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、硝 基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、可选择地取代的C1-6-烷基、C2-6- 烯基、C2-6-炔基、可选择地取代的O-C1-6-烷基、可选择地取代的O-芳基、 可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地取代的O-C2-6-炔基，
其中RN选自氢及可选择地取代的C1-6-烷基。
[0063]本发明的研究者发现本发明的化合物对M1毒蕈碱性受体具有 高亲合性和特异性。本发明的化合物也用于一系列与M1毒蕈碱性受体亚 型的调节相关的疾病中。
[0064]一般地，通式I的化合物中R1选自可选择地取代的C1-6-烷基、 可选择地取代的C1-6-亚烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代 的C2-6-炔基、可选择地取代的O-C1-6-烷基及可选择地取代的O-C2-6-烯基。 R1可选自可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C1-6-亚烷基、可选 择地取代的C2-6-烯基及可选择地取代的O-C1-6-烷基。R1通常可选自可选 择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C1-6-亚烷基及可选择地取代的 O-C1-6-烷基。最一般地，R1选自可选择地取代的C4-烷基、可选择地取代 的C5-烷基、可选择地取代的C4-亚烷基及可选择地取代的O-C1-6-烷基。 在优选的实施方案中，R1可以是未取代的C4-烷基、未取代的C5-烷基或 未取代的O-C3-烷基，如正丁基、正戊基或正丙氧基。
[0065]在本发明特别的实施方案中，在通式I的化合物中R1是可选择 地取代的C1-6-烷基，其选自未取代的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基烷基。C1-6- 烷氧基烷基可以是C1-3-烷氧基C1-3烷基。一般地，C1-6-烷氧基烷基选自 甲氧基丙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基和甲氧基乙基。
[0066]在本发明的一个实施方案中，通式I的化合物是哌啶、二环哌 啶、3-4-不饱和的哌啶或二环3-4-不饱和的哌啶。在此实施方案中，C3-C4 键可以是单键，从而形成哌啶环或二环哌啶。可选择地，哌啶可以是3-4 不饱和的。即C3-C4可以是双键(C3＝C4)，从而形成3-4-不饱和的哌啶或二 环3-4-不饱和的哌啶。
[0067]在本发明的另一个实施方案中，m是0，C3不存在，同时C4 是CH，从而形成氮杂环丁烷环。也包括氮杂环丁烷的二环类似物。
[0068]在可选择的实施方案中，m是0，从而当C3-C4是单键或双键 时分别形成吡咯烷环或3-吡咯啉。也包括吡咯烷环或3-吡咯啉的二环类 似物。在更适合的中，m是2，从而形成7元环。在特定的实施方案中， m是1。
[0069]在一个实施方案中，R2和R3一起形成二环环系，从而
选自
其中R8出现0、1或2次，并独立地选自可选择地取代的C1-6烷基、 可选择地取代的O-C1-6烷基、卤素、羟基。
选自
其中R8出现0、1或2次，并独立地选自可选择地取代的C1-6烷基、 可选择地取代的O-C1-6烷基、卤素、羟基。
[0070]在此实施方案中，优选选择R2和R3使得R2和R3一起形成环 系，从而
选自
选自
[0071]在更优选的实施方案中，选择取代基R2和R3使得双环是3-取 代的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
[0072]然而，在特别的实施方案中，R2和R3独立地选自氢、可选择 地取代的C1-6烷基、可选择地取代的O-C1-6烷基、卤素和羟基。
[0073]从而，在通式I的化合物的实施方案的组合中，C3-C4是单键， R2和R3独立地选自氢、可选择地取代的C1-6烷基、可选择地取代的O-C1-6 烷基、卤素和羟基，m是1。优选地，R2和R3是氢。
[0074]在另一个组合中，m可以是0，C3可不存在，C4可是CH，从 而
是
是
[0075]在实施方案的另一个组合中，C3-C4和m使得形成哌啶环，例 如其中R2和R3是氢。在其它的实施方案中，C3-C4和m使得形成哌啶环， R2和R3是氢，R1是未取代的C4-烷基、未取代的C5-烷基或O-C3-烷基， 如丁基、戊基或丙氧基。
[0076]从而，在一个实施方案中，
是4-丁基哌啶。
是4-丁基哌啶。
[0077]在另一个实施方案中，
是4-丁基哌啶。
是4-丁基哌啶。
[0078]在本发明的一个实施方案中，C3-C4和m使得形成氮杂环丁烷 环，
[0079]R2和R3是氢，R1选自未取代的C4-烷基、未取代的C5-烷基和 O-C3-烷基。从而，在一个实施方案中，
是4-丁基氮杂环丁烷。
是4-丁基氮杂环丁烷。
[0080]在本发明的一个方面中，3个碳的链连接通式I的化合物的两 个环系的两个氮原子。本发明的研究者发现这种可选择地取代的亚丙基 间隔单元可使化合物具有高效地结合胆碱能受体的能力。更具体而言， 本发明的化合物对胆碱能受体表现出激动剂性质，尤其是对毒蕈碱性受 体。
[0081]在一个实施方案中，链
是未取代的，意思是指所有的R4和R5都是氢。
是未取代的，意思是指所有的R4和R5都是氢。
[0082]在另一个实施方案中，取代基R4中的一个选自C1-6-烷基、 O-C1-6-烷基和卤素，而取代基R4中的另两个是氢。
[0083]在实施方案的一个组合中，取代基R4中的一个选自C1-6-烷基、 O-C1-6-烷基和卤素，而取代基R4中的另两个是氢，并且所有的R5都是氢。
[0084]在优选的实施方案中，取代基R4中的一个选自甲基、甲氧基、 乙基和氟，而其余的R4和R5都是氢。
[0085]一般地，当取代基R4中的一个是C1-6-烷基、O-C1-6-烷基或卤 素时，该链是2-取代的-1，3-亚丙基。
[0086]在更适合的实施方案中，该链是2，2-二取代的-1，3-亚丙基，其 中R4中的一个和R5中的一个通常是C1-6-烷基或氟。
[0087]在本发明某些实施方案中，该亚丙基链带有一个或多个取代 基，并且亚丙基链中含有立体异构原子。如实施例中所列出的，这种手 性化合物优选是消旋体或对映体形式。在本发明中包括纯的对映体和消 旋体。
[0088]X可以是1-、2-或3-原子的直链单元，其与含X的环中的原子 一起形成5元、6元或7元环。如上所述，环中的X是二价基团，其选自 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、 -S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、 S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-CH＝CH-及 -CH＝CH-C(R6)(R7)。
[0089]在优选的实施方案中，X选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、 -C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、 -N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-。
[0090]在更优选的实施方案中，X选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、 -O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-和-C(R6)＝C(R7)-。
[0091]R6和R7是环系可选择的取代基。本发明的研究者可预期一系 列取代基，并且这对于本领域所属技术人员也是公知的。取代基R6和R7 可以独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、 可选择地取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、可选择地取代的O-C1-6- 烷基、可选择地取代的O-芳基、可选择地取代的O-C2-6-烯基、可选择地 取代的O-C2-6-炔基。
[0092]优选地，当取代基R6和R7存在于所定义的X中时，它们通常 选自氢、卤素、羟基和C1-6-烷基。更一般地，当R6和R7构成所定义的X 的一部分时，它们都是氢。
[0093]在一个实施方案中，Y选自O、S和H2。
[0094]在优选的实施方案中，Y是O。
[0095]如上所述，L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R7)＝C(R8)、 -C(R7)＝N-、-N＝C(R7)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选 自-S-和-O-。一般地，L1和L2使得
是芳香或杂芳香环。在一个实施方案中，L1和L2独立地选自 -C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、-N＝C(R7)-及-S-，其中L1和L2中仅有一个是-S-。 在另一个实施方案中，L1和L2中的至少一个是C(R6)＝C(R7)。在另一个实 施方案中，L1和L2使得形成6元环。在另一个实施方案中，L1和L2都是 -C(R6)＝C(R7)-。
是芳香或杂芳香环。在一个实施方案中，L1和L2独立地选自 -C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、-N＝C(R7)-及-S-，其中L1和L2中仅有一个是-S-。 在另一个实施方案中，L1和L2中的至少一个是C(R6)＝C(R7)。在另一个实 施方案中，L1和L2使得形成6元环。在另一个实施方案中，L1和L2都是 -C(R6)＝C(R7)-。
[0096]优选地，当取代基R6和R7存在于所定义的
中时，它们通常选自氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基。
中时，它们通常选自氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基。
[0097]优选地，当取代基R6和R7存在于所定义的
中时，它们选自氢、氟、氯、甲基和甲氧基。
中时，它们选自氢、氟、氯、甲基和甲氧基。
[0098]因此，在实施方案的一个组合中，本发明的化合物如下通式Ia 所示
其中R1选自可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C1-6-亚烷基、 可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的 O-C1-6-烷基及可选择地取代的O-C2-6-烯基；及R2、R3、R4、X、Y、R6 和R7按如上所定义的。
其中R1选自可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C1-6-亚烷基、 可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的 O-C1-6-烷基及可选择地取代的O-C2-6-烯基；及R2、R3、R4、X、Y、R6 和R7按如上所定义的。
[0099]在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示， 其中 X选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、 C(R6)(R8)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、 -C(R6)(R7)-N(RN)-，其中R6和R7优选为氢。
[0100]在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示， 其中Y是O。
[0101]在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示， 其中R4选自氢、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基和卤素。
[0102]在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示， 其中R6和R7选自氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基。
[0103]在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示， 其中可选择地取代的C1-6-烷基选自未取代的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基烷 基，其中Y选自O和H2，其中X选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、 -O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-，其中L1和L2独 立地选自-C(R6)＝C(R7)-、-C(R6)＝N-和-N＝C(R7)-，及其中R4选自氢、卤素、 羟基、可选择地取代的C1-6-烷基和可选择地取代的O-C1-6烷基。
[0104]在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物可选择地取代的 1-[3-(4-烷基哌啶基-1-)丙基]-1，2，3，4-四氢喹啉；可选择地取代的1-[3-(4- 烷基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；可选择地取代的1-[3-(4-烷 基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；可选择地取代的4-[3-(4-烷基哌啶基-1-) 丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；可选择地取代的4-[3-(4-烷基哌啶基-1-)丙 基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；可选择地取代的1-[3-(3-烷基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛基-8-)丙基]-1，2，3，4-四氢喹啉；可选择地取代的1-[3-(3-烷基-8-氮 杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；可选择地取代的 1-[3-(3-烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；可选择地取 代的4-[3-(3-烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 可选择地取代的4-[3-(3-烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并 [1，4]噻嗪-3-酮；可选择地取代的1-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-)丙基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；可选择地取代的1-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-)丙基]-1H- 喹啉-2-酮；可选择地取代的1-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-)丙基]-1，2，3，4-四 氢喹啉；可选择地取代的4-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-)丙基]-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮；可选择地取代的4-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-)丙基]-4H-苯并 [1，4]噻嗪-3-酮。
[0105]本发明适合实施方案的化合物可以选自1-[3-(4-丁基-哌啶基 -1)-丙基]-1，2，3，4-四氢-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-2-甲基-1，2，3，4- 四氢-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉； 1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-8-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌 啶基-1)-丙基]-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙 基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基- 哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6- 甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-乙酰基-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R)-4-[3-(4-亚丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮(81MF2237F)；6-叔丁基-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4- 丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌 啶基-1-)丙基]-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙 基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7，8-二氟 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-吡啶并 [4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪 -3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁 基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1-) 丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮；4-[3-(3-亚丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-溴-4-[3-(4-丁 基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙 基]-8-异丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基 丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基 丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(-)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基丙基]-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-羟基-3-(3-戊基双环[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮；4-[2-(4-丁基哌啶基-1-甲基)烯丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-氟丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (S)-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2- 甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亚 丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮 杂-双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基 -3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6- 氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮；(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-丙 基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)2-甲基丙基]-7-氟 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙 基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7- 氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2- 甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮 杂双环[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶 基-1)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亚丁基 哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基 -8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙 基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)- 丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙 基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙 基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛 基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮杂 双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-[3-(4-丙 氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙 基]-6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-甲基 -1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶 基-1-)丙基]-7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5- 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-6-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，7-二氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； 6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-二氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R，S)-6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-氟 -7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；(R，S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6-氟-5-甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮；6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R)-1-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丙氧 基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-1H- 喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁 基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲 氧基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮； 1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基 -1-)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙 基]-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-1H-喹啉-2- 酮；1-[3-(4-烯丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌 啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4- 丙氧基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁 基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁 基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲基-4H-苯 并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并 [1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并 [1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并 [1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙 基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双 环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基 -1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙 氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基 -1-)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂 双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-7-氟 -4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪 -3-酮；(R，S)-3-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮； (R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮； (R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮； (R，S)-3-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2- 酮；(R，S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3H-苯并噻 唑-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4] 噻嗪-3-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪 -3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；(R，S)-1-[3-(4-亚丁基哌啶-1-yl)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮； (R，S)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-6-甲氧基]-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲 基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮 杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-6，7-二氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基 丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛基-8-]-2-甲基丙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； (R，S)-4-[3-(3-丁基氮杂环丁烷-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基氮杂环丁烷-1)-2-甲氧基丙基]-6-氟-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-3-氟哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮。
[0106]本发明的化合物具有提高胆碱能受体活性或活化胆碱能受体 的能力。胆碱能受体活性包括信号活性或任何其它的活性，其直接或间 接地与胆碱能信号或活化有关。胆碱能受体包括毒蕈碱性受体，尤其是 毒蕈碱性受体的M1或M4亚型。毒蕈碱性受体例如可以在中枢神经系统、 外周神经系统、胃肠系统、心脏、内分泌腺或肺中。毒蕈碱性受体可以 是多种类型的，包括截短的、变异的或改性的胆碱能受体。
[0107]还提供试剂盒，其含有本发明的化合物及用于实施本发明方法 的用法说明，此方法例如是提高胆碱能受体活性或活化胆碱能受体。
[0108]含有胆碱能受体的系统例如可以是受试者，如哺乳动物、非人 类的灵长类动物或人。该系统也可以是体内或体外实验模型，如可表达 胆碱能受体的细胞培养模型系统，及其含有胆碱能受体而不含细胞的提 取物或纯化受体。这种系统的非限制性例子是表达受体的组织培养细胞， 或其提取物或溶解产物。
[0109]本发明方法中所用的细胞包括能够通过胆碱能受体如M1毒蕈 碱性受体、或通过受体的内源表达(例如某些类型的神经元细胞系天然可 表达M1受体)、或将外源基因引进细胞(例如通过用含有受体基因的质粒 转染细胞)而介导信号传导的任何细胞。由于低等生命形式的细胞通常缺 少用于此目的的适宜信号转导通路，所以这种细胞通常是哺乳动物细胞 (或其它的真核细胞，如昆虫细胞或非洲爪蟾属(Xenopus)卵母细胞)。适合 细胞的具体非限制例子包括：小鼠纤维原细胞系NIH 3T3(ATCC CRL 1658)，通过提高生长其可与转染的M1受体反应；RAT 1细胞(Pace等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：7031-35(1991))；垂体细胞(Vallar等，Nature 330：556-58(1987))。其它适用的哺乳动物细胞包括但不限于HEK 293细 胞、CHO细胞和COS细胞。
[0110]本发明的化合物也具有降低眼内压的能力，因此可用于治疗与 眼内压相关的疾病，如青光眼。青光眼是一种疾病，其中在填充前室的 水样液体的循环控制机制中观察到异常，即在角膜和镜头之间形成空间。 这引起水样液体的体积增大和眼内压增大，因此由于视觉神经乳突的压 迫和收缩会引起视野有缺陷，甚至失明。
[0111]由此，本发明也提供治疗哺乳动物如人的疾病的方法，其中胆 碱能受体的活性调节与所述哺乳动物的所述疾病中的生理有益反应相 关。在一个实施方案中，方法包括将有效量的如上所定义的通式I的化合 物给药，以得到生理有益反应。通常胆碱能受体是毒蕈碱性受体，更一 般地胆碱能受体毒蕈碱性M1-受体亚型。可选择地，胆碱能受体是毒蕈碱 性M4-受体亚型。
[0112]本发明还提供治疗或预防或减轻与哺乳动物如人的失常相关 的症状的方法。在一个实施方案中，方法包括将有效量的通式I的化合物 给药，所述的失常与毒蕈碱性受体相关，例如与M1毒蕈碱性受体亚型相 关，以治疗或预防或减轻一种或多种与失常相关的症状。
[0113]生理有益反应通常与毒蕈碱性M1-受体亚型相对于毒蕈碱性 M2-或M3-受体亚型的选择性调节有关。在一个实施方案中，本发明方法 中的化合物是毒蕈碱激动剂。
[0114]本发明的化合物治疗的疾病或失常通常是精神失常，并且生理 有益反应是由于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2 拮抗作用、或M1和M4激动作用和D2拮抗作用的调节。
[0115]本发明另一个相关的方面涉及提高胆碱能受体活性的方法。在 一个实施方案中，方法包括使胆碱能受体或含有胆碱能受体的系统与有 效量的至少一种如上定义的化合物接触以提高胆碱能受体的活性。
[0116]由上面讨论的可以确定，本发明的化合物至少部分地用作药 剂。从而，本发明提供组合物，其含有i)一种或多种如上定义的通式I 的化合物；及ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。由于本发明涉 及如上定义的通式I的化合物的用途，因此本发明也提供通式I的化合物、 其药学上可接受的盐、其立体异构体、或含有任一种上述物质的药物组 合物在制备用于治疗与胆碱能受体或其配体相关的疾病或失常的药物中 的用途。
[0117]从而本发明部分地涉及治疗或预防或减轻一种或多种与哺乳 动物如人的失常相关的症状的方法。在一个实施方案中，方法包括将有 效量的通式I的化合物给药，所述的失常与毒蕈碱性受体相关，例如与 M1毒蕈碱性受体亚型相关，以预防或减轻一种或多种症状。失常包括选 自下面的那些：认知损伤、健忘、精神混乱、失忆、注意缺失、视觉缺 失、抑郁、疼痛、睡眠紊乱、精神病和眼内压增加。失常也包括选自下 面的那些：神经退化疾病、阿兹海默症、帕金森症、精神分裂症、亨廷 顿舞蹈症、弗里德赖希氏共济失调、基列得拉吐瑞氏综合症、唐氏综合 症、尼曼匹克症、痴呆、临床忧郁症、与年龄相关地认知衰退、注意力 不足、婴儿猝死综合症和青光眼。因此，本发明还涉及通式I的化合物、 其药学上可接受的盐、其立体异构体或含有任一种上述物质的药物组合 物在制备用于选自如下那些疾病或失常的药物中的用途：阿兹海默症、 帕金森症、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、弗里德赖希氏共济失调、基列 得拉吐瑞氏综合症、唐氏综合症、尼曼匹克症、痴呆、临床忧郁症、与 年龄相关地认知衰退、认知损伤、健忘、精神混乱、失忆、注意缺失、 视觉缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊乱、精神病、婴儿猝死综合症、眼内压 增加及青光眼。
[0118]本发明的化合物可以以通过常规试验确定的适合剂量单独使 用，从而对毒蕈碱性受体、尤其是毒蕈碱性M1或M4受体亚型而言得到 最佳的药理作用，同时最小化任何潜在的毒性或其它不需要的作用。此 外，可提高化合物作用的其它药剂的共给药或连续给药在某些情况下是 需要的。
[0119]本发明化合物对特定的毒蕈碱性受体亚型的药理学特性和选 择性可以利用重组受体亚型通过许多不同的的检测方法来证实，如可用 的人受体，例如常规的第二信使或结合检测。一种特别方便的功能检测 系统是在美国专利第5,707,798号中公开的受体选择和扩增检测系统，此 专利描述了一种利用细胞在存在受体配体的情况下的扩增能力来筛选生 物活性化合物的方法，其中的细胞被例如可编码不同毒蕈碱亚型的受体 DNA转染。细胞的扩增是根据细胞表达的标记的增加水平来检测的。
[0120]下面通过实施例更详细地公开本发明。实施例
实施例1
合成化学
LC-MS通用分析方法
方法1：
实施例1
合成化学
LC-MS通用分析方法
方法1：
[0121]使用HP1100 LC/MSD仪器得到光谱。使用带有双泵、自动进 样器、柱加热炉、二极管阵列检测器、电镀喷溅离子化界面的设备。使 用带有保护柱筒式系统的逆相柱(C18 Luna 3μ，75×4.6mm ID)。移动相是 MeCN/8mM乙酸铵水溶液。使用15分钟梯度程序，起始70％MeCN，12 分钟后95％MeCN，1分钟后70％MeCN，持续2分钟。流速是0.6ml/min。方法2：
[0122]使用Waters LC/ZMD仪器得到光谱。使用带有600梯度泵、2700 样品管理器、996二极管阵列检测器、电镀喷溅离子化界面的设备。使用 带有保护柱筒式系统的逆相柱(C18 X-Terra 5μ，50×4.6mm ID)。移动相是 MeCN/10mM乙酸铵水溶液。使用14分钟梯度程序，起始30％MeCN， 10分钟后95％MeCN，持续2分钟，0.5分钟后30％MeCN，持续4.5分 钟。流速是1ml/min。LC-MS通用制备方法
方法1：
方法1：
[0123]在Waters自动纯化系统(600泵，2700样品管理器，996 PDA 检测器，ZMD质谱仪)上进行制备性纯化。
[0124]使用的柱是YMC C18 J’sphere ODS H80。缓冲液A是0.15％ TFA水溶液，缓冲液B是0.15％TFA的MeCN/水为95/5的溶液。该柱 以17ml/min运转。首先加载30％的缓冲液B 2.5min，接着使用30-100％ 梯度的缓冲液B 8.5min分离化合物。当一个柱运行时，用装备有两个泵 的双柱来平衡另一个柱。方法2：
[0125]在Waters Delta 4000制备系统、Water 2487双吸光率检测器、 Waters馏分收集器II上进行制备性纯化。所用的柱是Luna 15μm C18， 250×21.2mm。使用下面的移动相H2O/MeCN乙酸铵缓冲液(25nM)或 H2O/MeCN TFA缓冲液(25nM)。
[0126]用带有Smith Creator单模腔(Personal Chemistry AB，Uppsala， Sweden)的微波照射进行加热，其可在2.45GHz产生连续的辐射。在安装 有磁搅拌杆的带盖Smith处理小瓶中进行微波辅助的反应。为确保足够的 照射吸收，液体样品体积是≥0.5mL。
[0127]使用Varian BOND ELUT(mega BE-SCX，1g，6ml)柱进行阳离子 交换CC。将化合物加到柱上后，首先用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然 后使用2倍柱体积的NH4OH(H2O中25％的NH3)/MeOH混合物(1∶9)洗脱 柱子得到所需化合物。(R，S)-1-(4-丁基哌啶基-1)-3-氯丙-2-醇(101IS93-1)
[0128]在4mL的小瓶中加入4-丁基哌啶(0.29g，2.0mmol)和表氯醇 (0.190g，2.1mmol)，并在室温下摇动4h。用快速色谱法(SiO2；CH2Cl2/丙酮 /MeOH 85/10/5)纯化生成的粘稠油状物，得到油状的标题化合物(0.31g， 64％)。1H NMR(CDCl3)δ3.95-3.85(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，2.97-2.88(m， 1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.98-1.88(m， 1H)，1.70-1.58(m，2H)，1.35-1.08(m，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ66.7，61.5，55.9，53.1，47.4，36.4，35.8，32.9，32.6，29.2，23.1， 14.3。(R，S)-4-丁基-1-(3-氯-2-氟丙基)哌啶(101IS93-2)
[0129]将DAST(1.9mmol，230μL)逐滴加到1-(4-丁基哌啶基-1)-3-氯丙 -2-醇(101IS93)(0.31g，1.28mmol)溶于CH2Cl2(5mL)所成的溶液中。2h后， 加入水(5mL)猝灭反应，用CH2Cl2(2×15mL)萃取有机相，合并有机相，干 燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，剩余物用快速色谱法(SiO2；庚烷/EtOAc60∶40)纯化得到油状的标题化合物(0.025g，9％)；1H NMR(CDCl3)δ 4.79(dm，J＝48Hz，1H)，3.78-3.60(m，2H)，2.92-2.83(m，2H)，2.72-2.56(m， 2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.69-1.58(m，2H)，1.35-1.16(m，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz)； 13C NMR(CDCl3)δ 91.1(d，J＝111Hz)，59.9(d，J＝22Hz)，55.2，54.9，44.9(d， J＝25Hz)，36.4，35.6，32.7，32.6，29.2，23.1，14.3。通用方法1(GP1)
[0130]向烧瓶或小瓶中加入溶于DMF中的2-氨基苯酚(1.0当量) (0.1g/mL)，再加入2-氯乙酰氯(1.1当量)。反应在室温下搅拌12-20小时， 加入K2CO3(2.1当量)。反应在室温下再搅拌12-20小时，然后蒸发至干， 溶于水(10mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机相，浓缩得粗产物， 其可直接使用或用CC(庚烷∶EtOAc)纯化。4H-吡啶并[4，3-b][1，41噻嗪-3-酮(81MF939a)
[0131]按照GP1混合3-氨基-4-硫代吡啶(0.10g，0.79mmol)、2-氯乙酰 氯(0.098g，0.87mmol)和K2CO3(0.23g，1.66mmol)，得到标题化合物的粗产 物(81MF939a)(0.087g)。8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF45)
[0132]按照GP1混合2-氨基-6-氟苯酚(95MF2085)(0.256g，2.0mmol)、 2-氯乙酰氯(0.25g，2.2mmol)和K2CO3(0.583g，4.2mmol)，得到标题化合物 的粗产物(95MF45)(0.29g)。7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF12)
[0133]按照GP1混合2-氨基-5-氟苯酚(111MF10)(10.3g，81mmol)、2- 氯乙酰氯(10.1g，89mmol)和K2CO3(23.5g，170mmol)。CC(SiO2；庚烷 /EtOAc 4∶1-4)，得到标题化合物(111MF12)(12.6g，93％)；1H NMR(DMSO) δ10.68(s，1H)，6.83-6.91(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，4.57(s，2H)；13C NMR(DMSO)δ164.2，157.8(d，J＝238.6Hz)，144.0(d，J＝12.4Hz)，123.9(d， J＝2.7Hz)，116.3(d，J＝9.6Hz)，108.6(d，J＝22.7Hz)，104.0(d，J＝26.5Hz)，66.7。7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2082A)
[0134]按照GP1混合6-氨基-2，3-二氟苯酚(81KK30a)(0.113g， 0.78mmol)、2-氯乙酰氯(0.10g，0.89mmol)和K2CO3(0.226g，1.6mmol)，得 到标题化合物的粗产物(81MF2082A)(0.12g)。6-溴-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF44)
[0135]按照GP1混合2-氨基-4-溴-6-氟苯酚(95MF2084)(0.078g， 0.38mmol)、2-氯乙酰氯(0.048g，0.42mmol)和K2CO3(0.11g，0.79mmol)，得 到标题化合物的粗产物(95MF44)(0.091g)。8-异丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF83)
[0136]按照GP1混合粗产物2-氨基-6-异丙基苯酚 (95MF80(2240)(0.16g，1.1mmol)、2-氯乙酰氯(0.14g，1.2mmol)和 K2CO3(0.32g，2.3mmol)，得到标题化合物的粗产物(95MF83)(0.115g)。6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2225)
[0137]按照GP1混合6-氨基-2.4-二氯-3-metyl苯酚(1.9g，10mmol)、 2-氯乙酰氯(1.2g，11mmol)和K2CO3(3.0g，22mmol)，得到标题化合物的粗 产物(80MF2225)(2.33g)。6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF46)
[0138]按照GP1混合6-氨基-2.4-二氯-3-乙基苯酚(95MF2226)(0.293g， 1.5mmol)、2-氯乙酰氯(0.19g，1.7mmol)和K2CO3(0.44g，3.2mmol)，得到标 题化合物的粗产物(95MF46)(0.34g)。7-氟-6-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK40)
[0139]在40℃搅拌溶于MeCN(10mL)中的3-氟-4-甲基苯胺(1.247g， 9.96mmol)、3-氯丙酰氯(1.269g，9.99mmol)和K2CO3(1.450g，10.5mmol)达 3h。用4M HCl猝灭反应混合物，产物萃取进CH2Cl2。合并有机层，用 Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残渣(1.168g)加热到145℃，30min内分批 加入AlCl3(3.538g，26.5mmol)。然后冷却反应混合物，搅拌下加入4M HCl， 然后萃取进CH2Cl2。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残渣用 快速CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 40∶1)纯化，得到标题化合物(97KK40)(0.201g， 总产率11％)。1H NMR(CDCl3)δ8.15(brs，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d， J＝10.0Hz，1H)，2.91-2.87(m，2H)，2.62-2.60(m，2H)，2.19(d，J＝1.8Hz，CH3)。6-氟-1H-喹啉-2-酮(97KK38)
[0140]将DDQ(0.38g，1.7mmol)加到6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (0.18g，1.1mmol)溶于二氧六环(25mL)的溶液中，得到的溶液回流16h。浓 缩混合物，加入饱和Na2CO3(25mL)水溶液，然后用有机混合物 (MeOH∶CH2Cl2；1∶10，3×50mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤， 减压浓缩，用快速CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 20∶1)纯化，得到标题化合物 (0.056g，31％)。1H NMR(DMSO-D6)δ11.8(brs，1H)，7.85(d，J＝9.4Hz)， 7.50(dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.43-7.37(m，1H)，7.37-7.25(m，1H)，6.54(d， J＝9.4Hz)。7-氟-1H-喹啉-2-酮(97KK34)
[0141]将DDQ(0.42g，1.9mmol)加到7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (0.20g，1.2mmol)溶于二氧六环(25mL)的溶液中，得到的混合物在氩气中 回流16h。减压浓缩混合物，加入饱和Na2CO3(25mL)水溶液，并用有机 混合物(MeOH∶CH2Cl2；1∶10，3×50mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥， 过滤，减压浓缩，用复合快速LC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化，得到标 题化合物(0.037g，18％)。1H NMR(DMSO-D6)δ11.8(s，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz， 1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.43(d，J＝9.6Hz)；13C NMR(CDMSO-D6)δ163.0(d，J＝247Hz)，161.9，140.4(d，J＝13Hz)，130.4(d， J＝11Hz)，120.9，116.1，109.8(d，J＝23)，101.0(d，J＝25Hz)。6-氟-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(10LH75-1)和6-氟-5-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(107LH75-2)
[0142]将3-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙酰胺(3.8g，30mmol)、3-氯丙酰 氯(2.9mL，30mmol)和K2CO3(5.0g，36mmol)加到CH3CN(50mL)中，混合物 在室温下搅拌44h。随后，反应用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)、 HCl(20mL，4N)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压 浓缩。将残渣(5.9g)加热到135℃，30min内分批加入AlCl3(11g，82mmol)， 然后将反应冷至50℃，加入HCl(4N 20mL)，得到的混合物搅拌15min。 用EtOAc(50mL)萃取混合物，用水(20mL)洗涤有机相。干燥(Na2SO4)得到 的有机相，过滤，减压浓缩，用制备性HPLC纯化，得到6-氟-7-甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(0.76g，14％)和6-氟-5-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (0.190g，4％)。6-氟-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH75-1)：1H NMR(CDCl3)δ8.86(brs，8.86，1H)，6.81(d，J＝9.2Hz，1H)，6.62(d，J＝6.8Hz， 1H)，2.91(brt，J＝7.6Hz，3H)，2.94-2.87(m，2H)，2.20(d，J＝2.0Hz)。6-氟-5-甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH75-2)：1H NMR(CDCl3)δ8.78(brs，1H)， 6.85(t，J＝8.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝4.5，8.8Hz，1H)，2.92(brt，J＝7.6Hz，2H)， 2.64-2.58(m，2H)，2.20(d，J＝2.4Hz，3H)。(R)-4-(3-羟基-2-甲基丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM40-37)
[0143]在25mL烧瓶中加入溶于MeCN(10mL)中的4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮(0.100g，0.670mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙醇(0.103g，0.670mmol)和碳酸 铯(0.208g，0.670mmol)，并在40℃下搅拌2天。反应混合物用水(5mL) 猝灭，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发， 得到标题化合物(108LM40-37)的粗产物(0.219g)。通用方法2(GP2)
[0144]向干50mL烧瓶中加入溶于DMF(20mL)中的相应杂环化合物 (1.1当量)、(R)-(3-溴-2-甲基-丙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(95MF94)(1当量) 和碳酸铯(2.5当量)，55℃下搅拌20h。反应混合物用水(10mL)猝灭，产 物用EtOEt(3×20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸 发，用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷1∶10)纯化。(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (108LM24-21)
[0145]按照GP2使溶于DMF(20mL)中的4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(2.47g， 16.5mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基-丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(95MF94)(4.01g， 15.0mmol)和Cs2CO3(12.2g，37.6mmol)反应，得到标题化合物 (108LM24-21)(3.92g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.11(m，1H)， 6.99-6.91(m，3H)，4.60-4.50(m，2H)，3.98(dd，J＝8.3Hz，J＝12.4Hz，1H)， 3.81(dd，J＝5.5Hz，J＝12.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝4.1Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.40(dd， J＝6.9Hz，J＝9.7Hz，1H)，2.12-2.02(m，1H)，0.90-0.82(m，12H)，0.02(s，6H)。(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 (108LM25-22)
[0146]按照GP2使溶于DMF(20mL)中的4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(2.75g， 16.7mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(95MF94)(4.04g， 15.1mmol)和碳酸铯(12.3g，37.9mmol)反应，得到标题化合物 (108LM25-22)(3.74g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.35(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.28-7.18(m，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，4.13(dd，J＝8.9Hz，J＝13.3Hz，1H)， 3.95(dd，J＝5.9Hz，J＝13.3Hz，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.37(s，CH2)， 1.96-2.07(m，1H)，0.92-0.83(m，12H)，0.02(s，6H)。通用方法3(GP3)
[0147]向50mL烧瓶中加入溶于THF(30mL)中的相应杂环化合物(1当 量)和四丁基氟化铵(TBAF)(1.3当量)，并在室温下搅拌20h。将反应混合 物浓缩成浆状物，并溶解在EtOAc(30mL)中。混合物用盐水(2×20mL)洗 涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发，用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷7∶3) 纯化。(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM26-23)
[0148]按照GP3使溶于THF(30mL)中的化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲 基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM24-21)(3.92g， 11.7mmol)和TBAF(4.78g，15.2mmol)反应，得到标题化合物 (108LM26-23)(2.52g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.95(m，4H)，4.63(s， CH2)，4.23(dd，J＝10.3Hz，J＝13.9Hz，1H)，3.56(dd，J＝4.8Hz，J＝13.9Hz，1H)， 3.52-3.49(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)， 1.06(d，J＝7.3Hz，CH3)。(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
[0149]按照GP3使溶于THF(30mL)中的化合物(108LM25-22)(3.69g， 10.5mmol)和TBAF(4.30g，13.6mmol)反应。用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷 7∶3)纯化，得到标题化合物(108LM34-31)(2.36g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.03(t，J＝7.0Hz，1H)，4.32(dd， J＝9.0Hz，J＝15.2Hz，1H)，3.70(dd，J＝5.5Hz，J＝15.2Hz，1H)，3.52(dd，J n＝3.4Hz，J＝11.7Hz，1H)，3.34-3.42(m，3H)，2.82(bs，OH)，1.92-1.83(m，1H)， 0.98(d，J＝6.9Hz，CH3)。通用方法4(GP4)
[0150]向50mL烧瓶中加入溶于CHCl3(30mL)中的相应杂环化合物(1 当量)、三苯基膦(2当量)和咪唑(2.5当量)。当所有的物质溶解后，搅拌 下加入碘(3当量)。室温下继续搅拌20h。反应混合物用饱和硫代硫酸钠 水溶液(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷3∶1) 纯化。(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)
[0151]按照GP4使溶于CHCl3(30mL)中的化合物(S)-4-(3-羟基-2-甲基 丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM26-23)(2.52g，11.4mmol)、三苯基膦 (6.12g，23.3mmol)、咪唑(1.98g，29.1mmol)和碘(8.88g，35.0mmol)反应，得 到标题化合物(108LM27-24)(3.02g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.00(m， 4H)，4.65-4.55(m，2H)，3.94(dd，J＝1.7Hz，J＝6.7Hz，CH2)，3.23-3.14(m，2H)， 2.18-2.07(m，1H)，1.05(d，J＝6.1Hz，CH3)。(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM46-43)
[0152]按照GP4使溶于CHCl3(30mL)中的(R)-4-(3-羟基-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM40-37)(1.040g)粗产物、三苯基膦(0.99g， 3.77mmol)、咪唑(0.32g，4.71mmol)和碘(1.43g，5.65mmol)反应，得到标题 化合物(108LM46-43)的粗产物(0.312g)。(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)
[0153]按照GP4使溶于CHCl3(30mL)中的化合物(S)-4-(3-羟基-2-甲基 丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM34-31)(2.33g，9.82mmol)、三苯基膦 (5.15g，19.7mmol)、咪唑(1.67g，24.6mmol)和碘(7.48g，29.5mmol)反应，得 到标题化合物(108LM37-34)(2.57g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d， J＝7.8Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz， 1 H)，4.02(d，J＝6.8Hz，CH2)，3.37(s，CH2)，3.15-3.05(m，CH2)，1.95(m，1H)， 0.97(d，J＝6.2Hz，CH3)。通用方法5(GP5)
[0154]在4或7mL的小瓶中加入溶于3mL干MeCN的4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(1.0当量)、Cs2CO3(1.5当量)和3-氯-1-碘丙烷(1.1当量)，并在 室温下摇动66-72h。用10mL H2O稀释反应混合物，并用CH2Cl2或 EtOAc(3×30mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，或用PTFF Whatman 过滤器过滤，浓缩。残渣用CC(庚烷/EtOAc)纯化，或不经进一步纯化直 接用于下一步骤。6-溴-4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF50(2084))
[0155]按照GP5混合6-溴-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (95MF44)(0.091g，0.37mmol)、Cs2CO3(0.180g，0.55mmol)和3-氯-1-碘丙烷 (0.083g，0.41mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到标题化合物 (95MF50(2084))(0.086g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ7.02-6.96(m，1H)，6.85(d， J＝5.2Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.04-4.11(m，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)， 2.10-2.18(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ163.8，151.7(d，J＝250.9Hz)，133.1(d， J＝14.6Hz)，131.5(d，J＝3.8Hz)，115.1(d，J＝21.5Hz)，114.2(d，J＝10.0Hz)， 113.4(d，J＝3.4Hz)，67.6，42.2，39.5，30.0。4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF51(2085))
[0156]按照GP5混合8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF45)(0.290g， 1.74mmol)、Cs2CO3(0.848g，2.6mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.390g，1.91mmol)。 CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到标题化合物(95MF51(2082))(0.254g， 60％)。1H NMR(CDCl3)δ7.01-6.95(m，1H)，6.88-6.82(m，2H)，4.66(s，2H)， 4.13-4.08(m，2H)，3.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.19-2-12(m，2H)；13C NMR(CDCl3) δ164.2，152.1(d，J＝246.8Hz)，133.9(d，J＝15.0Hz)，130.6(d，J＝3.1Hz)， 122.6(d，J＝8.1Hz)，111.8(d，J＝18.4Hz)，110.1(d，J＝3.4Hz)，67.8，42.4，39.5， 30.1。6，8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮((95MF52(2226))
[0157]按照GP5混合6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (95MF46)(0.342g，1.39mmol)、Cs2CO3(0.678g，2.08mmol)和3-氯-1-碘丙烷 (0.313g，1.52mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到标题化合物 (95MF52(2226))(0.301g，67％)。1H NMR(CHCl3)δ7.01(s，1H)，4.68(s，2H)， 4.06(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)， 2.10-2.18(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ163.8，140.6， 135.8，127.9，127.7，123.6，113.8，67.9，42.2，39.3，30.0，24.7，12.7。4-(3-氯丙基)-8-异丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF98)
[0158]按照GP5混合8-异丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (95MF83)(0.115g，0.60mmol)、Cs2CO3(0.293g，0.90mmol)和3-氯-1-碘丙烷 (0.135g，0.66mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到标题化合物 (95MF98)(0.112g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.03-6.95(m，2H)，6.93-6.90(m， 1H)，4.57(s，2H)，4.09(m，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，3.33-3.25(m，1H)， 2.20-2.13(m，2H)，1.22(d，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.9，142.8， 137.8，128.5，122.8，121.4，112.5，67.7，42.5，39.3，30.3，27.2，22.7。4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(8173MF55b)
[0159]按照GP5混合6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(8173MF55b)(0.090g， 0.54mmol)、Cs2CO3(0.263g，0.81mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.121g， 0.59mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到标题化合物 (8173MF55b)(0.102g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ6.95-6.91(m，1H)， 6.82-6.78(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.57(s，1H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)， 3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.19-2.11(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ164.6，158.6(d， J＝240.7Hz)，141.5(d，J＝2.3Hz)，129.6(d，J＝10.5Hz)，118.0(d，J＝9.3Hz)， 110.0(d，J＝23.1Hz)，102.7(d，J＝28.8Hz)，67.8，42.3，39.3，30.0。4-(3-氯丙基)-7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2082b)
[0160]按照GP5混合7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2082a)(0.119g，0.64mmol)、Cs2CO3(0.314g，0.96mmol)和3-氯-1-碘 丙烷(0.144g，0.70mmol)，得到标题化合物(0.156g)的粗产物；1H NMR(CDCl3)δ6.89-6.82(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，4.68(s，2H)，4.08(t， J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.18-2.10(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 163.5，147.7(q，J＝245.6Hz，J＝10.4Hz)，141.0(q，J＝249.4Hz，J＝15.7Hz)， 135.5，126.2，109.9(d，J＝18.4Hz)，108.6(q，J＝7.6Hz，J＝4.2Hz)，67.8，42.3， 39.4，30.0。4-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2249b)
[0161]按照GP5混合6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2249a)(0.212g，1.18mmol)、Cs2CO3(0.578g，1.77mmol)和3-氯-1-碘 丙烷(0.265g，1.3mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-2)，得到标题化合物 (81MF2249b)(0.127g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ6.88(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.62(d，J＝2.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.50(s，2H)， 4.05-4.01(m，2H)，3.76(s，3H)，3.59(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.09(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ164.8，155.5，139.3，129.2，117.4，107.8，101.9，67.8，55.8， 42.4，38.9，30.0。4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF763b)
[0162]按照GP5混合7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF763)(0.263g， 1.57mmol)、Cs2CO3(0.769g，2.36mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.354g， 1.73mmol)，得到标题化合物(0.40g)的粗产物；1H NMR(CDCl3)δ 7-01-6.91(m，1H)，6.79-6.73(m，2H)，4.60(s，2H)，4.08(t，J＝7.2Hz，2H)， 3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.18-2.11(m，2H)。4-(3-氯丙基)-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮(81MF939b)
[0163]按照GP5混合4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮 (81MF939a)(0.087g，0.52mmol)、Cs2CO3(0.256g，0.78mmol)和3-氯-1-碘丙 烷(0.116g，0.57mmol)，得到标题化合物(0.139g)的粗产物。1H NMR(CDCl3) δ8.43(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(d，J＝5.2Hz，1H)，4.20-4.15(m，2H)， 3.55(t，J＝6.2Hz，2H)，3.41(s，2H)，2.17-2.10(m，2H)。通用方法6(GP6)
[0164]在100mL烧瓶中加入溶于50mL干MeCN的4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮(1.0当量)、Cs2CO3(1.5当量)和3-氯-1-碘丙烷(1.1当量)，并在室温 下搅拌72h。将反应混合物蒸发至干，并用100mL H2O稀释，用 EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干， 用CC(庚烷/EtOAc)纯化。6，8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2225b)
[0165]按照GP6混合6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2225a)(2.33g，10.0mmol)、Cs2CO3(4.88g，15.0mmol)和3-氯-1-碘丙 烷(2.25g，11.0mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到标题化合物 (81MF2225b)(2.44g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ7.02(s，1H)，4.67(s，2H)， 4.06(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2，2H)，2.43(s，3H)，2.18-2.10(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ163.7，140.5，130.3，128.3，127.6，124.1，113.5，67.9，42.2， 39.3，30.0，17.2。4-(3-氯丙基)-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2237b)
[0166]按照GP6混合6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2237a)(1.70g，9.60mmol)、Cs2CO3(4.69g，14.4mmol)和3-氯-1-碘丙 烷(2.15g，10.6mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到标题化合物 (81MF2237b)(0.96g，39％)。1H NMR(CDCl3)δ6.72-6.69(m，2H)，4.56(s，2H)， 4.07(t，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，2.19-2.12(m，2H)； 13C NMR(CDCl3)δ164.9，141.5，131.9，128.0，126.7，126.4，113.1，67.8， 42.5，39.0，30.3，21.2，15.5。6-叔丁基-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2248b)
[0167]按照GP6混合6-叔丁基-4H苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2248a)(2.07g，10.0mmol)、Cs2CO3(4.88g，15.0mmol)和3-氯-1-碘丙 烷(2.25g，11.0mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到标题化合物 (81MF2248b)(1.39g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(d，J＝2.0Hz，1H)， 7.03(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.14(t， J＝7.2Hz，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.21-2.1 4(m，2H)，1.32(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ164.8，146.4，143.1，127.9，120.9，116.7，112.2，67.8，42.6， 38.9，34.8，31.6，30.2。6-氯-4-(3-氯丙基)-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2253b)
[0168]按照GP6混合6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2253a) 的粗产物(2.60g，10.0mmol)、Cs2CO3(4.88g，15.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷 (2.25g，11.0mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到标题化合物 (81MF2253b)(1.23g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.20(s，1H)， 4.70(s，2H)，4.12(t，J＝7.6Hz，2H)，3.67-3.59(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ163.6，143.5，133.3，133.2，122.4，117.2，115.2，67.4，42.1， 39.6，29.8。7-氯-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2271b)
[0169]按照GP6混合7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2271a)(1.74g， 9.47mmol)、Cs2CO3(4.63g，14.2mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.13g，10.4mmol)。 CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到标题化合物(81MF2271b)(1.95g， 79％)。1H NMR(CHCl3)δ7.03-6.96(m，3H)，4.59(s，2H)，4.07(t，J＝7.2Hz， 2H)，3.61(t，J＝6.4Hz，2H)，2.17-2.10(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ164.0， 146.0，129.1，127.3，123.0，117.8，115.5，67.7，42.4，39.2，30.0。4-(3-氯丙基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF941b)
[0170]按照GP6混合5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF941a)(1.514g，9.28mmol)、Cs2CO3(4.53g，13.9mmol)和3-氯-1-碘丙 烷(2.09g，10.21mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到标题化合物 (81MF941b)(1.07g，48％)。1H NMR(CHCl3)δ6.99-6.87(m，3H)，4.42(s，2H)， 4.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.04-1.97(m，2H)； 13C NMR(CHCl3)δ168.3，149.9，129.1，128.7，126.9，125.1，115.0，69.4， 42.2，42.1，30.6，20.9。4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2246b)
[0171]按照GP6混合7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2246a)(1.42g，8.7mmol)、Cs2CO3(4.24g，13.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷 (1.95g，9.5mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到标题化合物 (81MF2246b)(1.64g，79％)。1H NMR(CHCl3)δ6.98-6.81(m，3H)，4.59(s，2H)， 4.06-4.03(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，2.26(s，2H)，2.20-2.15(m，2H)；13C NMR(CHCl3)δ164.8，145.8，134.3，123.9，118.1，114.9，68.0，42.8，39.4， 30.5，21.0。(R，S)-6-甲基-4-环氧乙烷基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS84F1)
[0172]在干7mL的小瓶中加入6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(160mg， 1.0mmol)、表氯醇(0.147g，1.6mmol)、Cs2CO3(0.820g，2.5mmol)和干 DMF(1mL)，然后在60℃下摇动混合物36h。用乙醚(20mL)稀释混合物， 并用水和盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物。用快 速CC(SiO2，CH2Cl2∶丙酮/MeOH 95∶3∶2)纯化，得到标题化合物(0.127g， 39％)。1H NMR(CHCl3)δ7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz)，6.80(dm， J＝8.4Hz)，4.58(ABq J＝15.2，21.2Hz，2H)，4.50(dd，J＝3.2，15.2Hz，1H)， 3.66(dd，J＝6，15.2Hz)，3.23(m，1H)，2.86(dd，J＝4，4.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝2.8， 4.8Hz，1H)，2.33(s，3H)；13C NMR(CHCl3)δ156.2，143.3，132.9，129.0， 124.9，116.9，116.6，68.0，50.2，25.8，44.0，21.3。通用方法7(GP7)
[0173]向干100mL烧瓶中加入溶于干DMF(40mL)中的4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(1.0当量)、(3-溴-2-甲基-丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.0当量)、 Cs2CO3(2.5当量)，并在50℃下于惰性气体中搅拌20-28小时。向反应中 加入水(100mL)，并用乙醚(3×150mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL) 洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，然后用CC(庚烷/EtOAc)纯化。(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(111MF01)
[0174]按照GP7混合6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF88)(2.54g， 15.2mmol)、(R)-3-溴-2-甲基丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.07g，15.2mmol) 和Cs2CO3(12.38g，38mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1)，得到标题化合物 (111MF01)(4.09g，76％)。1H NMR(CHCl3)δ6.93-6.87(m，1H)，6.92-6.88(m， 1H)，6.68-6.63(m，1H)，4.56(m，2H)，4.01(m，1H)，3.78(m，1H)，3.58(m，1H)， 3.45(m，1H)，2.11(m，1H)，0.92(s，12H)，0.06(d，J＝0.8Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.8，158.5(d，J＝239.9Hz)，141.6(d，J＝2.7Hz)，130.1(d， J＝10.7Hz)，117.6(d，J＝9.3Hz)，109.6(d，J＝23.1Hz)，103.6(d，J＝28.8Hz)，67.8， 65.9，44.2，34.5，26.0，18.4，14.9，-5.4，-5.4。(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(111MF14)
[0175]按照GP7混合7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF12)(2.52g， 15.1mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.03g，15.1mmol) 和Cs2CO3(12.3g，38mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1)，得到标题化合物 (111MF14)(3.79g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝5.2Hz，J＝8.8Hz，1H)， 6.67-6.34(m，2H)，4.60(q，J＝14.8Hz，J＝25.4Hz，2H)，4.03(dd，J＝8.4Hz， J＝14.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝5.6Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝4.8Hz， J＝10.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝7.0Hz，J＝9.8Hz，1H)，2.15-2.05(m，1H)， 0.93-0.89(m，12H)，0.06(s，6H)；13C NMR(CHCl3)δ164.1，158.9(d， J＝243.7Hz)，146.4(d，J＝11.6Hz)，125.3(d，J＝3.0Hz)，116.4(d，J＝9.6Hz)， 109.1(d，J＝22.7Hz)，105.1(d，J＝25.8Hz)，67.8，66.0，44.1，34.5，26.0，18.4， 14.9，-5.3，-5.4。(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮(111MF32)
[0176]按照GP7混合6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF24)(2.7g， 15.1mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.03g，15.1mmol) 和Cs2CO3(12.3g，38mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1)，得到标题化合物 (111MF32)(4.03g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ 6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d， J＝2.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.8Hz，J＝8.6Hz，1H)，4.53(q，J＝14.8Hz，J＝29.2Hz， 2H)，3.98(dd，J＝8.8Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.8Hz，J＝14.2Hz，1H)， 3.77(s，3H)，3.57(dd，J＝9.2Hz，J＝10.0Hz，1H)，3.47(dd，J＝7.2Hz，J＝10.0Hz， 1H)，2.20-2.12(m，1H)，0.91(s，12H)，0.05(d，J＝1.2Hz，6H)；13C NMR(CHCl3) δ165.3，155.6，139.7，129.8，117.2，107.4，103.3，68.0，66.2，55.9，43.9，34.3， 26.1，18.5，14.7，-5.3，-5.4。通用方法8(GP8)
[0177]向100mL烧瓶中加入4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙 基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0当量)和四丁基氟化铵一水合物(1.3当量)， 并溶于40mL干THF中。在室温下于惰性气体中搅拌反应20-24小时。 浓缩反应混合物，并用CC(庚烷/EtOAc)纯化。(S)-6-氟-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF03)
[0178]按照GP8混合化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基 丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF01)(4.09g，11.6mmol)和四丁基 氟化铵一水合物(4.30g，15.4mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)，得到标 题化合物(111MF03)(2.63g，95％)。1H NMR(CHCl3)δ6.92(dd，J＝5.2Hz， J＝8.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.8Hz，J＝10.0Hz，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.59(d， J＝0.8Hz，2H)，4.17-4.11(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，2.79(s，1H)，2.08-1.96(m， 1H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ165.3，158.4(d，J＝238.44Hz)， 141.5(d，J＝2.7Hz)，129.5(d，J＝10.4Hz)，117.9(d，J＝9.3Hz)，110.2(d， J＝23.1Hz)，103.1(d，J＝28.4Hz)，67.5，63.85，43.8，34.0，14.9。(S)-7-氟-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF18)
[0179]按照GP8混合化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基- 丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF14)(3.79g，10.7mmol)和四丁基 氟化铵一水合物(3.99g，14.3mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)，得到标 题化合物(111MF18)(2.57g，100％)。1H NMR(CHCl3)δ6.99-6.95(m，1H)， 7.77-7.72(m，2H)，4.63(m，2H)，4.23-4.16(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，2.86(s， 1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)164.6， 159.2(d，J＝244.5Hz)，146.4(d，J＝11.6Hz)，124.9(d，J＝3.1Hz)，115.9(d， J＝9.6Hz)，109.4(d，J＝22.7Hz)，105.3(d，J＝26.1Hz)，67.5，63.8，43.8，34.0， 15.0。(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF34)
[0180]按照GP8混合化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基 丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF32)(4.03g，12.0mmol)和四 丁基氟化铵一水合物(4.46g，16.0mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)，得 到标题化合物(111MF34)(2.70g，100％)。1H NMR(CHCl3)δ6.91(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.57(s，2H)， 4.19(dd，J＝9.4Hz，J＝14.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.56-3.39(m，3H)，2.84(s，1H)， 2.09-1.99(m，1H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)165.8，155.5， 139.5，129.4，117.4，107.7，103.0，67.7，63.8，56.0，43.6，34.1，15.0。通用方法9(GP9)
[0181]在250mL烧瓶中加入溶于CHCl3(100mL)中的4-(3-羟基-2-甲 基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0当量)。然后加入三苯基膦(2.2当量) 和咪唑(2.4当量)。向溶液中加入I2(2.8当量)，并在室温下搅拌反应15-18 小时。反应混合物用Na2S2O3(饱和水溶液)(100mL)猝灭。分离各相，水相 用CH2Cl2(150mL)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，用CC(庚 烷/EtOAc)纯化。(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)
按照GP9混合化合物(S)-6-氟-4-(3-羟基-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(111MF03)(2.63g，11.0mmol)、三苯基膦(6.35g，24.2mmol)、咪唑 (1.8g，26.4mmol)和I2(7.81g，30.8mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得 到标题化合物(111MF04)(3.86g，100％)。1H NMR(CHCl3)δ6.97-6.93(m， 1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.73-6.68(m，1H)，4.63-4.53(m，2H)，3.90(d，J＝6.8Hz， 2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.15-2.04(m，1H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ165.0，158.5(d，J＝240.2Hz)，141.7(d，J＝2.3Hz)，129.6(d， J＝10.4Hz)，118.1(d，J＝9.2Hz)，110.1(d，J＝23.4Hz)，103.1(d，J＝28.7Hz)，67.8， 46.3，33.5，18.9，11.6。
(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)
按照GP9混合化合物(S)-6-氟-4-(3-羟基-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(111MF03)(2.63g，11.0mmol)、三苯基膦(6.35g，24.2mmol)、咪唑 (1.8g，26.4mmol)和I2(7.81g，30.8mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得 到标题化合物(111MF04)(3.86g，100％)。1H NMR(CHCl3)δ6.97-6.93(m， 1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.73-6.68(m，1H)，4.63-4.53(m，2H)，3.90(d，J＝6.8Hz， 2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.15-2.04(m，1H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ165.0，158.5(d，J＝240.2Hz)，141.7(d，J＝2.3Hz)，129.6(d， J＝10.4Hz)，118.1(d，J＝9.2Hz)，110.1(d，J＝23.4Hz)，103.1(d，J＝28.7Hz)，67.8， 46.3，33.5，18.9，11.6。
(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)
[0182]按照GP9混合化合物(S)-7-氟-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(111MF18)(2.57g，11.0mmol)、三苯基膦(6.61g，23.7mmol)、 咪唑(1.76g，25.8mmol)和I2(7.64g，30.1mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc9∶1-4)，得到标题化合物(111MF20)(3.31g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.00-6.96(m，1H)，6.78-6.74(m，2H)，4.65-4.56(m，2H)，3.92(d，J＝7.6Hz，2H)， 3.21-3.13(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CHCl3) δ164.3，159.0(d，J＝244.4Hz)，146.6(d，J＝12.0Hz)，125.0(d，J＝3.0Hz)， 115.9(d，J＝9.7Hz)，109.4(d，J＝22.5Hz)，105.5(d，J＝26.0Hz)，67.8，46.3，33.6， 18.9，11.8。(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36)
[0183]按照GP9混合化合物(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF34)(2.70g，12.0mmol)、三苯基膦(6.92g， 26.4mmol)、咪唑(1.96g，28.8mmol)和I2(8.53g，33.6mmol)。CC(SiO2；庚烷 /EtOAc 9∶1-4)，得到标题化合物(111MF36)(3.54g，82％)。1H NMR(CDCl3) δ6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz， 1H)，4.54(q，J＝14.8Hz，J＝23.6Hz，2H)，3.92(d，J＝7.4Hz，2H)，3.80(s，3H)， 3.18(dd，J＝1.0Hz，J＝6Hz，2H)，2.17-2.08(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ165.4，155.6，139.6，129.4，117.7，108.0，102.5，68.0，56.1， 46.1，33.6，18.9，12.0。(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮(101IS60-1)
[0184]向干50mL圆底烧瓶中加入6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (0.59g，3.6mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.0g， 3.6mmol)、Cs2CO3(2.9g，8.9mmol)和10mL的干DMF。混合物在50℃下 搅拌过夜(15h)，用乙醚(50mL)溶解，用水(20mL)洗涤，水相用乙醚(20mL) 萃取。合并有机相，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩， 得到的油状物用快速色谱法(SiO2；庚烷/EtOAc 85∶15)纯化，得到油状的 标题化合物(1.1g，88％)。1H NMR(CHCl3)δ6.87(d，J＝1.6Hz，1H)，6.81(d， J＝8.0Hz，1H)，6.72(dm，J＝8.0Hz，1H)，4.5(bars，2H)，3.93(dd，J＝8.8，14.0Hz， 1H)，3.81(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，3.53(dd，J＝4.8，10.2Hz，1H)，3.41(dd J＝7.2，10.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(m，1H)，0.87(s，9H)，0.83(d，J＝6.8Hz， 3H)，0.01(s，6H)；13C NMR(CHCl3)δ170.5，148.9，137.8，129.6，122.2， 121.6，73.3，71.6，49.0，39.7，31.5，26.6，23.8，20.1，0.0。(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS60-2)
[01 85]将化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS60-1)(1.0g，2.9mmol)溶于干THF(12mL)， 加入TBAF(1.2g，3.8mmol)。反应在室温下搅拌过夜，减压浓缩溶液，剩 余的油状物用EtOAc(60mL)稀释，用盐水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)， 过滤，减压浓缩。剩余的油状物用快速色谱法(SiO2；庚烷/EtOAc 30∶70) 纯化，得到可静止结晶的油状物(0.69g，76％)。1H NMR(CHCl3)δ6.88(d， J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.78(m，2H)，4.59(brs 2H)，4.22(dd J＝10.0，14.4Hz)， 3.57-3.38(m，3H)，2.9(vbrs，1H)，2.33(s，3H)，2.04(m，1H)，1.08(d，J＝7.2Hz)； 13C NMR(CHCl3)δ165.7，143.4，132.3，124.9，117.1，115.9，67.6，63.7，43.5， 34.2，21.3，15.1。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS70)
[01 85]将化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS60-1)(1.0g，2.9mmol)溶于干THF(12mL)， 加入TBAF(1.2g，3.8mmol)。反应在室温下搅拌过夜，减压浓缩溶液，剩 余的油状物用EtOAc(60mL)稀释，用盐水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)， 过滤，减压浓缩。剩余的油状物用快速色谱法(SiO2；庚烷/EtOAc 30∶70) 纯化，得到可静止结晶的油状物(0.69g，76％)。1H NMR(CHCl3)δ6.88(d， J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.78(m，2H)，4.59(brs 2H)，4.22(dd J＝10.0，14.4Hz)， 3.57-3.38(m，3H)，2.9(vbrs，1H)，2.33(s，3H)，2.04(m，1H)，1.08(d，J＝7.2Hz)； 13C NMR(CHCl3)δ165.7，143.4，132.3，124.9，117.1，115.9，67.6，63.7，43.5， 34.2，21.3，15.1。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS70)
[0186]向干50mL圆底烧瓶中加入(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0g，4.2mmol)、PPh3(2.2g，8.5mmol)、咪唑(0.58g， 8.5mmol)，并溶于CH2Cl2(25mL)中。然后分批在4h内加入碘(2.2g， 8.4mmol)。最后一次加入后，将反应倾倒在SiO2上，并过滤。减压浓缩， 得到标题化合物的粗产物(1.5g)，其可不经进一步纯化而使用。1-(3-氯丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-4-酮(85LM31)
[0187]向50mL烧瓶中加入溶于DMF(50mL，干)中的3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮(2.00g，13.6mmol)和氢化钠(油中含60％，0.712g，16.3mmol)，并在 0℃下搅拌1h，然后加入1-氯-3-碘-丙烷(2.77g，13.6mmol)，并在室温下 搅拌20h。反应混合物用水(10mL)猝灭，产物用EtOEt(3×25mL)萃取。合 并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发，用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷1∶4)纯化， 得到标题化合物(85LM3 1)的粗产物(2.25g)。1H NMR(CHCl3)δ 7.29-7.22(m，1H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08-6.98(m，2H)，4.10(t，J＝7.3Hz， CH2)，3.62(t，J＝5.9Hz，CH2)，2.88(t，J＝7.3Hz，CH2)，2.63(t，J＝7.3Hz，CH2)， 2.19-2.10(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ170.5，140.0，128.2，127.8，126.3， 123.2，115.0，43.3，40.2，32.2，30.5，26.0。1-(3-氯丙基)-6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(92LH79)
[0188]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(2mL)的6-氟-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(0.180g，1.09mmol)。加入NaH(油中含60％，0.048g， 1.20mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.180g， 1.14mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2； DCM)纯化，得到标题化合物(92LH79)(0.193g，73％)。1H NMR(CHCl3)δ 7.02-6.88(m，3H)，4.09-4.05(m，2H)，3.61(t，J＝6.3Hz，CH2)，2.87(t，J＝6.7Hz， CH2)，2.65-2.61(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ169.8， 158.4(J＝242.9Hz)，135.7(J＝2.7Hz)，128.5(J＝7.7Hz)，115.7(J＝8.1Hz)， 115.1(J＝22.7)，113.8(J＝22.3Hz)，42.6，40.3，31.5，30.1，25.5。(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH68)
[0189]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(3mL)的6-氟-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(0.496g，3.0mmol)。加入NaH(油中含60％，0.132g， 3.3mmol)，混合物在室温下搅拌45min。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基 丙烷(0.513g，3.0mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭， 产物用i萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物 用快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到标题化合物(107LH68)的 粗产物(0.308g)。1-(3-氯丙基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH14)
[0190]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(5mL)的6-甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH05)(0.300g，1.26mmol)。加入NaH(油中含60％， 0.055g，1.38mmol)，混合物在室温下搅拌1h。然后加入1-溴-3-氯丙烷 (0.198g，1.24mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物 用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用快 速CC(SiO2；DCM)纯化，得到标题化合物(107LH14)的粗产物(0.257g)。1-(3-氯丙基)-7-氟-6-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK01)
[0191]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(5mL)的7-氟-6-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK40)(0.102g，0.57mmol)。加入洗过的 NaH(0.015g，0.63mmol)，混合物在室温下搅拌1h。然后加入溶于 DMF(1mL)的1-氯-3-碘丙烷(0.104g，0.51mmol)。然后在室温下搅拌20h。 反应混合物用水猝灭，产物用Et2O萃取。合并有机层，用4％MgSO4水 溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；DCM/正 庚烷2∶1，DCM，MeOH/DCM 1∶10)纯化，得到标题化合物 (112KK01)(0.050g，38％)。1H NMR(CHCl3)δ6.95-6.93(m，1H)，6.73(d， J＝11.5Hz，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.59(t，J＝6.5Hz，CH2)，2.83-2.79(m，2H)， 2.62-2.58(m，2H)，2.20(d，J＝1.8Hz，CH3)，2.13-2.07(m，2H)。1-(3-氯丙基)-6，7-二氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK03)
[0192]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(5mL)的6，7-二氟-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.181g，0.99mmol)。加入洗过的NaH(0.026g， 1.08mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入溶于DMF(1mL)的3-氯 -1-碘丙烷(0.205g，1.00mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水 猝灭，产物用Et2O萃取。合并有机层，用4％MgSO4水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；DCM)纯化，得到标题化合物 (112KK03)(0.122g，47％)。1H NMR(CD3OD)δ6.99-6.86(m，2H)， 4.03-3.99(m，2H)，3.60(t，J＝6.1，CH2)，2.84-2.81(m，2H)，2.63-2.59(m，2H)， 2.13-2.06(m，2H)。1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
[0193]将纯2-氯-N-间甲苯基乙酰胺(92LH85)(1.7g，8.5mmol)加热到 135℃，在氩气中30min内分批加入AlCl3(3.4mg，26mmol)。将反应冷却 至60℃，然后加入HCl(10mL，4M)。混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，合 并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣用快速色谱法(SiO2； CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到化合物7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和5- 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.1g)。将混合物溶解于干DMF(8mL)中，加 入NaH(油中含60％，310mg，7.7mmol)，溶液在N2中于室温下搅拌45min。 随后加入1-溴-3-氯丙烷，反应在室温下搅拌过夜。反应混合物用 EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，减 压浓缩，残渣用制备性RP-HPLC纯化，得到1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮(0.057g，3％)和1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(0.12g，6％)。1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH27-11.7)：保留时间＝11.7min，1H NMR(CD3OD)δ7.12(vbrt，7.7Hz， 1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09-4.02(m，2H)，3.59(t， J＝6.4Hz，2H)，2.85-2.78(m，2H)，2.58-2.50(m，2H)，2.27(s，3H)，2.10-2.01(m， 2H)；13C NMR(CD3OD)δ171.5，139.2，135.9，126.9，125.4，125.3，113.1， 42.2，40.1，31.1，30.3，21.2，18.5。1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(107LH27-13.1)：保留时间＝13.1min，1H NMR(CD3OD)δ7.02(brd， J＝7.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，6.81(brd，J＝7.6Hz，1H)，4.03(brt，J＝7.2Hz，2H)， 3.58(t，J＝6.2Hz，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，2.51(t，J＝7.4Hz)，2.30(s，3H)， 2.09-2.00(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ171.6，139.0，137.4，127.8，123.9， 115.7，42.3，39.8，31.7，30.3，24.6，20.4。(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷基)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (122LH13)
[0194]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(30mL)的3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(1.60g，10.9mmol)。加入NaH(油中含60％，0.480g， 12.0mmol)，混合物在室温下搅拌1h。然后加入(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)- 叔丁基二甲基硅烷(3.0g，10.9mmol)，然后在室温下搅拌4天。反应混合 物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩。产物用快速CC(SiO2；DCM)纯化，得到标题化合物(122LH13)(2.685g， 74％)。(S)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH16)
[0195]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干THF(20mL)的(S)-1-[3-(叔 丁基二甲基硅烷基)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (122LH13)(2.685g，8.05mmol)和四丁基氟化铵(2.70g，10.3mmol)，在室温 下搅拌20h。浓缩反应混合物，产物用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 1∶1) 纯化，得到标题化合物(122)(1.54g，87％)。(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)
[0196]向反应烧瓶中加入溶于50mL DCM的(S)-1-(3-羟基-2-甲基丙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH16)(1.54g，7.0mmol)。加入PPh3(4.04g， 15.4mmol)和咪唑(1.14g，16.7mmol)，然后在室温下搅拌15min。用冰浴冷 却混合物，然后加入I2(5.00g，19.7mmol)。反应混合物慢慢升至室温，搅 拌过夜。反应混合物用Na2S2O3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。产物 用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到标题化合物 (122LH18)(2.140g，93％)。1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH80)
[0197]向7mL小瓶中加入1H-喹啉-2-酮(0.62g，4.2mmol)、4mL干 DMF和NaH(油中含60％，0.200g，5.1mmol)。混合物在N2中于室温下搅 拌45min，随后加入1-溴-3-氯丙烷(0.42mL，4.2mmol)，反应在室温下搅 拌过夜。反应用EtOAc(50mL)稀释，用水(15mL)洗涤。水相用EtOAc(25mL) 萃取，合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，残渣用快速色谱法 (SiO2；CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(0.38g，41％)，其含有15％的1-(3- 溴丙基)-1H-喹啉-2-酮。1H NMR(CD3OD)δ7.90(d，J＝9.4Hz，1H)， 7.73-7.57(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，6.66(d，J＝9.4Hz)，4.46(t，J＝7.4Hz，2H)， 3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.21-2.02(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ163.2，140.7， 138.8，131.3，129.3，122.8，121.4，120.2，114.4，42.18，40.2，30.5。1-(3-氯丙基)-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH39)
[0198]向微波小瓶中加入1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (0.081g，0.34mmol)、DDQ(0.116g，0.51mmol)、二氧六环(2mL)，并密封。 在175℃下微波照射10min后，反应用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗涤，干燥有机相(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，残渣用制 备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物的粗产物(0.053g)，其可不经过进 一步纯化而使用。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝236.2。1-(3-氯丙基)-7-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH40)
[0199]向微波小瓶中加入1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (0.21g，0.88mmol)、DDQ(0.30g，1.3mmol)、二氧六环(4mL)，并密封。在 175℃下微波照射10min后，反应用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩。残渣用 制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物的粗产物(0.130g)，其可不经过 进一步纯化而使用。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝236.2。(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH43)
[0200]将1H-喹啉-2-酮(1.9g，13mmol)和NaH(油中含60％，0.58g， 15mmol)加到干DMF(30mL)中，反应在N2中于室温下搅拌45min。随后 加入(R)-(3-溴-2-甲基丙基)-叔丁基二甲基硅烷(3.7g，13mmol)，反应在 50℃下搅拌72h。反应倾倒于水中，用EtOAc(2×50mL)萃取，合并有机 相，干燥，过滤，减压浓缩。残渣用快速色谱法(SiO2；CH2Cl2)纯化，得 到标题化合物(2.10g，6.4mmol，48％)。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.53(m，2H)， 7.49-7.40(m，2H)，7.12(dt，J＝0.9，7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝9.6Hz，1H)，4.39(dd， J＝8.4，14.0Hz，1H)，4.15(dd，J＝5.4，14.0Hz)，3.54(dd，J＝4.4，10.2Hz，1H)， 3.45(dd，J＝7.6，10.2Hz)，2.27-2.12(m，1H)，0.88(s，12H)，0.01(s，6H)；13C NMR(CHCl3)δ168.2，145.2，144.5，135.8，134.3，127.3，127.2，126.4，120.5， 71.7，50.4，40.9，31.4，23.8，20.4，0.0。(S)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH62)
[0201]将TBAF(1.2g，4.6mmol)和(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2- 甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(0.31g，0.93mmol)溶解于THF(5mL)中，并在氩气 中于室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，并溶解在EtOAc(30mL)中。溶 液用水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。其残渣通过二氧化硅过 滤，得到标题化合物的粗产物(0.19g)，其可不经过进一步纯化而使用。(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH64)
[0202]将咪唑(0.14g，2.1mmol)、(S)-1-(3-羟基-2-甲基-丙基)-1H-喹啉 -2-酮粗产物(0.19g，0.87mmol)和PPh3(0.50g，1.9mmol)溶解于CH2Cl2(5mL) 中，并将溶液冷至0℃，随后加入I2(0.61g，2.4mmol)，反应在室温下过夜。 反应用CH2Cl2(25mL)稀释，用饱和Na2SO4水溶液(2×25mL)洗涤，用 Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到粗产物，其可不经过进一步 纯化而使用。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝328.1。通用方法10(GP10)
[0203]向4mL小瓶中加入溶于干MeCN(1/2mL)中的相应杂环化合物 (1当量)和相应哌啶(1.2或2当量)并摇动。反应混合物用水(1mL)猝灭， 产物用EtOAc(2×1mL)萃取。合并有机层，用阳离子交换CC和快速CC 纯化。(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 (108LM43-40)
[0204]按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基- 丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.105g，0.304mmol)和4-丁基- 哌啶(0.052g，0.369mmol)反应，并在60℃下摇动3天。用阳离子交换CC 和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)纯化，得到标题化合物 (108LM43-40)(0.082g，75％)。1H NMR(CHCl3)δ7.34(d，J＝9.1Hz，1H)， 7.25-7.17(m，2H)，7.02-6.95(m，1H)，4.15-3.99(m，2H)，3.35(s，CH2)，2.83(bd， J＝10.4Hz，1H)，2.68(bd，J＝10.4Hz，1H)，2.20-2.05(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)， 1.82-1.73(m，1H)，1.67-1.55(m，2H)，1.30-1.14(m，9H)，0.88(t，J＝7.2，CH3)， 0.82(d，J＝6.5Hz，CH3)；13C NMR(CHCl3)δ166.0，139.2，128.8，127.1，124.8， 123.5，118.9，63.8，55.5，54.4，47.7，36.6，36.1，32.9，32.8，32.1，29.4，29.3， 23.2，16.7，14.4；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝361.3。(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 (108LM49-46)
[0205]按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基- 丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.433g，1.25mmol)和4-丙氧基 哌啶(79KS66)(0.225g，1.55mmol)反应，并在60℃下摇动4天。用阳离子 交换CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)纯化，得到标题化合物 (108LM49-46)(0.220g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.25-7.20(m，2H)，7.05-6.97(m，1H)，4.18-4.00(m，2H)，3.42-3.35(m，4H)， 3.30-3.20(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.20-2.05(m，3H)， 2.00-1.82(m，4H)，1.62-1.50(m，4H)，0.92(t，J＝7.4，CH3)，0.82(d，J＝6.8Hz， CH3)，13C NMR(CHCl3)δ166.1，139.2，128.8，127.1，124.9，123.5，118.8， 75.5，69.8，63.3，52.7，51.9，47.6，32.1，32.0，29.6，23.5，16.6，10.9； HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝363.3。(R)-4-[3-(4-亚丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 (108LM50-47)
[0206]按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基- 丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.432g，1.25mmol)和4-亚丁基 哌啶(111MF05)(0208g，1.49mmol)反应，并在60℃下摇动4天。用阳离子 交换CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)纯化，得到标题化合物 (108LM50-47)(0.267g，60％)。1H NMR(CHCl3)δ7.35(d，J＝7.5Hz，1H)， 7.26-7.18(m，2H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，5.10(t，J＝7.4Hz，CH)，4.17-4.03(m， 2H)，3.36(s，CH2)，2.43-2.33(m，2H)，2.30-2.08(m，8H)，2.00-1.90(m，3H)， 1.28-1.38(m，2H)，0.90-0.80(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ166.0，139.2，136.4， 128.8，127.1，124.8，123.5，122.7，118.8，63.4，56.4，55.6，47.7，36.4，32.1， 29.5，29.4，28.6，23.4，16.7，14.0；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝359.3。(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮(108LM51-48)
[0207]按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基- 丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.093g，0.269mmol)和3-丁基 -8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(104KS29)(0.054g，0.323mmol)反应，并在40℃下 摇动5天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶10)纯化，得 到标题化合物(108LM51-48)(0.042g，40％)。1H NMR(CHCl3)δ7.38(d， J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz， 1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.38(s，CH2)，3.15-3.00(m，2H)，2.30-2.22(m，1H)， 2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.60-1.40(m，5H)，1.40-1.15(m，8H)， 0.90-0.82(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ166.1，139.2，128.7，127.2，124.7， 123.5，119.1，61.4，60.1，57.3，47.6，38.3，36.9，32.1，31.2，29.9，29.4，28.2， 27.2，26.5，23.1，16.7，14.3；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝387.3。(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮(108LM52-49)
[0208]按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基 丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.080g，0.231mmol)和3-戊基 -8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(104KS32-2)(0.050g，0.276mmol)反应，并在40℃ 下摇动5天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶50+1％Et3N) 纯化，得到标题化合物(108LM52-49)(0.045g，49％)。1H NMR(CHCl3)δ 7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t， J＝7.6Hz，1H)，4.16(d，J＝7.3Hz，CH2)，3.34(s，CH2)，3.10-2.95(m，2H)， 2.25-2.17(m，1H)，2.15-2.03(m，3H)，1.94-1.75(m，3H)，1.70-1.60(m，1H)， 1.60-1.50(m，2H)，1.40-1.15(m，10H)，0.90-0.80(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ 166.1，139.2，128.7，127.1，124.7，123.4，119.1，60.5，59.0，57.4，47.5，38.4， 36.4，32.2，32.1，31.4，29.9，28.5，28.4，27.9，27.2，22.9，16.7，14.3； HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝401.3。通用方法11(GP11)
[0209]向100mL烧瓶中加入溶于25mL干MeCN中的4-(3-氯丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、K2CO3(2.0当量)、NaI(2.0当量)和 4-丁基哌啶(1.05当量)，并在N2中于室温下搅拌168h。将反应混合物蒸 发至干，用100mL H2O稀释，用EtOAc(3×120mL)萃取。合并有机层， 用MgSO4干燥，蒸发至干，用CC(庚烷∶EtOAc或CH2Cl2∶MeOH)纯化。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2225F)
[0210]按照GP11混合6，8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮(81MF2225b)(2.44g，7.92mmol)、K2CO3(2.19g，15.84mmol)、 NaI(2.37g，15.84mmol)和4-丁基哌啶(1.172g，8.3mmol)。CC(SiO2；庚烷 /EtOAc 10∶1-4)纯化，得到标题化合物(81MF2225F)(1.55g，47％)。1H NMR(CHCl3)δ7.11(s，1H)，4.65(s，2H)，3.93(t，2H)，2.86，(d，2H)，2.41(s， 3H)，2.41(s，3H)，2.33(t，2H)，1.92-1.77(m，4H)，1.65(d，2H)，1.31-1.19(m， 9H)，0.88(t，3H)；13C NMR(CHCl3)δ163.5，140.5，129.9，128.1，123.7，114.0， 67.9，55.8，54.4，40.1，36.4，36.0，32.6，29.2，24.8，23.1，17.2，14.2。
[0211]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.235g，0.50mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.047g，0.52mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.24g，94％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝413.2。4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2237F)
[0212]按照GP11混合4-(3-氯丙基)-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(81MF2237b)(0.96g，3.78mmol)、K2CO3(1.05g，7.57mmol)、NaI(1.14g， 7.57mmol)和4-丁基哌啶(0.56g，3.97mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF2237F)(0.98g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ6.71(s， 1H)，6.65(s，1H)，4.52(s，2H)，3.93(t，J＝7.2，2H)，2.87(d，J＝11.2，2H)，2.36(t， J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)，1.81-1.89(m，4H)，1.65(d，J＝9.6Hz， 2H)，1.28-1.17(m，9H)，0.87(t，J＝6-8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.6， 141.4，131.6，128.3，126.3，126.1，113.4，67.8，56.1，54.3，39.8，36.4，35.9， 32.7，29.1，25.0，23.0，21.1，15.5，14.2。
[0213]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.193g，0.54mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.051g，0.57mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.22g，91％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝359.3。6-叔丁基-4-[3-(4-丁基z哌啶基-1-)丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2248F)
[0214]按照GP11混合6-叔丁基-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2248b)(1.39g，4.93mmol)、K2CO3(1.36g，9.85mmol)、NaI(1.48g， 9.85mmol)和4-丁基哌啶(0.73g，5.17mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF2248F)(1.66g，87％)。1H NMR(CHCl3)δ 7.01-6.98(m，2H)，6.91-6.88(m，1H)，4.55(s，2H)，3.99(t，J＝7.2Hz，2H)， 2.89(d，J＝6.4Hz，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，1.92-1.82(m，4H)，1.65(d， J＝9.6Hz 2H)，1.31(s，9H)，1.29-1.17(m，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.6，146.1，143.3，128.1，120.6，116.6，112.2，67.9，56.5， 54.4，39.8，36.4，35.9，34.7，32.6，31.6，29.2，24.8，23.1，14.2。
[0215]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.178g，0.46mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.044g，0.49mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.19g，87％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝387.4。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF941x)
[0216]按照GP11混合4-(3-氯丙基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF941b)(1.08g，4.48mmol)、K2CO3(1.24g，8.95mmol)、 NaI(1.34g， 8.95mmol)和4-丁基哌啶(0.66g，4.70mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF941x)(0.814g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ 6.97-6.83(m，3H)，4.41(s，2H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(d，J＝10.8Hz，2H)， 2.39(s，3H)，2.18(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(t，J＝10.8Hz，2H)，1.69-1.62(m，2H)， 1.58(d，J＝10.0Hz，2H)，1.30-1.06(m，9H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ168.3，150.0，129.2，128.9，126.8，124.8，114.8，69.5，55.7， 54.2，42.6，36.4，35.9，32.6，29.2，25.3，23.0，20.9，14.2。
[0217]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.177g，0.52mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.047g，0.49mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.21g，92％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝345.1。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2246F)
[0218]按照GP11混合4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2246b)(1.64g，6.84mmol)、K2CO3(1.89g，13.68mmol)、NaI(2.05g， 13.68mmol)和4-丁基哌啶(1.02g，7.18mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF2246F)(1.85g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ6.97(d， J＝8.0Hz，1H)，6.82-6.78(m，2H)，4.54(s，2H)，3.94(t，J＝7.2Hz，2H)，2.86(d， J＝10.8Hz，2H)，2.37(t，J＝7.0Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.92-1.79(m，4H)，1.66(d， J＝9.2Hz，2H)，1.31-1.18(m，9H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 164.2，145.3，133.9，126.3，123.3，117.7，115.0，67.8，56.0，54.3，39.7，36.5， 36.0，32.7，29.2，24.9，23.1，20.8，14.2。
[0219]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.156g，0.45mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.042g，0.47mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.192g，97％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝345.1。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2253x)
[0220]按照GP11混合6-氯-4-(3-氯丙基)-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(81MF2253b)(1.23g，4.05mmol)、K2CO3(1.12g，8.09mmol)、NaI(1.21g， 8.09mmol)和4-丁基哌啶(0.60g，4.24mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF2253x)(0.698g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.61(s，1H)，7.36(s，1H)，4.66，(s，2H)，3.99(t，J＝6.8Hz，2)，2.85(d，J＝11.2Hz， 2H)，2.34(t，J＝6.4Hz，2H)，1.94-1.80(m，4H)，1.67(d，J＝10.0Hz，2H)， 1.31-1.20(m，9H)，0.88(t，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ163.4，143.4， 141.9，133.9，122.1，117.7，114.8，67.5，55.5，54.4，40.5，36.4，36.0，32,6， 29.2，24.6，23.0，14.2。
[0221]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.128g，0.31mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.029g，0.33mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.125g，80％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝410.1。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2271x)
[0222]按照GP11混合7-氯-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2271b)(1.953g，7.49mmol)、K2CO3(2.07g，14.9mmol)、NaI(2.24g， 14.9mmol)和4-丁基哌啶(1.11g，7.86mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF2271x)(2.46g，90％)。1H NMR(CHCl3)δ 7.08-6.96(m，3H)，4.57(s，2H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85(d，J＝10.8Hz，2H)， 2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93-1.78(m，4H)，1.66(d，J＝9.2Hz，2H)，1.31-1.18(m， 9H)，0.88(t，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ163.7，146.0，128.7，127.7， 122.7，117.6，116.1，67.7，55.9，54.3，39.9，36.5，36.0，32.7，29.2，24.8，23.1， 14.2。
[0223]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.171g，0.47mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.043g，0.49mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.206g，97％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝365.1。通用方法12(GP12)
[0224]向4mL小瓶中加入溶于3mL干MeCN中的4-(3-氯丙基)-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、K2CO3(2.0当量)、NaI(2.0当量)和胺(1.05 当量)，并在60℃摇动100h。将反应混合物蒸发至干，用4mL H2O稀释， 用CH2Cl2(3×10mL)萃取，用PTFF Whatman过滤器过滤。合并有机层， 蒸发至干，用CC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)或制备性TLC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)纯化。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(8173MF55F)
[0225]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (8173MF55b)(0.102g，0.42mmol)、K2CO3(0.12g，0.84mmol)、NaI(0.13g， 0.84mmol)和4-丁基哌啶(0.06g，0.44mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4) 纯化，得到标题化合物(8183MF55F)(0.12g，80％)。1H NMR(CHCl3)δ 6.96(dd，J＝10.4Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝9.6Hz，J＝5.2Hz，1H)， 6.66-6.12(m，1H)，4.51(s，2H)，3.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(d，J＝11.2Hz，2H)， 2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，1.91-1.77(m，4H)，1.64(d，J＝9.6Hz，2H)，1.29-1.16(m， 9H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ164.2，158.5(d，J＝239.5Hz)， 141.4(d，J＝2.7Hz)，130.0(d，J＝10.4Hz)，117.5(J＝9.3Hz)，109.5(d，J＝23.5Hz)， 103.2(d，J＝28.8Hz)，67.7，55.7，54.3，40.0，36.4，35.9，32.6，29.1，24.7，23.0， 14.2。
[0226]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.12g，0.34mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.032g，0.37mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.128g，87％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝349.2。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2082x)
[0227]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2082b)(0.16g，0.60mmol)、K2CO3(0.17g，11.9mmol)、NaI(0.18g， 11.9mmol)和4-丁基哌啶(0.09g，0.63mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF2082x)(0.14g，65％)。1H NMR(CHCl3)δ 6.88-6.76(m，2H)4.66(s，2H)，3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(d，J＝11.2，2H)， 2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，1.91-1.78(m，4H)，1.67(d J＝9.6Hz，2H)，1.30-1.15(m， 9H)；13C NMR(CDCl3)δ163.1，147.4(q，J＝245.0Hz，J＝10.6Hz)，140.1(q， J＝248.7Hz，J＝15.7Hz)，135.4(d，J＝12.0Hz)，126.5，109.5(d，J＝18.4Hz)， 109.0(q，J＝7.6Hz，J＝3.8Hz)，67.8，55.8，52.3，40.1，36.4，35.9，32.7，29.1， 24.8，23.0，14.2。
[0228]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.14g，0.39mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.042g，0.46mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.16g，89％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝367.3。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮(81MF939)
[0229]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮 (81MF939b)(0.14g，0.57mmol)、K2CO3(0.16g，11.4mmol)、NaI(0.18g， 11.4mmol)和4-丁基哌啶(0.09g，0.60mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF939)(0.064g，32％)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(s， 1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(d，J＝4.8Hz，1H)，4.06-4.12(m，2H)，3.41(s， 2H)，2.82(d，7＝11.2，2H)，2.33(t，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.89(m，4H)，1.64(d， J＝9.2Hz，2H)，1.16-1.29(m，9H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 163.91，143.84，138.92，136.20，134.04，122.31，55.80，54.32，43.29，36.43， 35.99，32.68，30.78，29.19，25.20，23.05，14.24。
[0230]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.064g，0.18mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.020g，0.22mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.16g，89％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝348.2。4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF07KS)
[0231]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 (81MF07)(0.18g，0.74mmol)、K2CO3(0.20g，14.8mmol)，NAI(0.22g， 14.8mmol)和4-丙氧基哌啶(0.12g，0.81mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF07KS)(0.205g，79％)。1H NMR(CHCl3)δ 7.33(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝3.2Hz，2H)，7.00-6.96(m，1H)，4.03(t， J＝7.2Hz，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.26-3.21(m，1H)，2.69(t，J＝5.6Hz，2H)， 2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.04(t，J＝9.8Hz，2H)，1.86-1.76(m，4H)，1.58-1.51(m， 4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ165.2，139.7，128.5，127.2， 124.1，123.4，118.1，75.2，69.7，55.4，51.5，43.2，31.8，31.7，25.3，23.4，10.8。
[0232]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.205g，0.58mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.058g，0.64mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.192g，74％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝349.2。4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81(81MF08KS)
[0233]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF08)(0.13g，0.58mmol)、K2CO3(0.16g，1.15mmol)、NaI(0.17g， 1.15mmol)和4-丙氧基哌啶(0.089g，0.60mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc4∶1-4)纯化，得到标题化合物(81(81MF08KS))(0.147g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.11-7.08(m，1H)，7.01-6.94(m，3H)，4.55(s，2H)，3.96(t， J＝7.2Hz，2H)，3.37(t，J＝6.8Hz，2H)，3.28-3.21(m，1H)，2.74-2.69(m，2H)， 2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.03(m，2H)，1.90-1.77(m，4H)，1.61-1.51(m，4H)， 0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.3，145.4，128.7，123.8，122.8， 117.1，115.1，75.1，69.6，67.7，55.5，51.5，39.6，31.6，24.9，23.4，10.7。
[0234]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.147g，0.44mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.048g，0.53mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.160g，86％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝333.3。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF763)
[0235]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF763b)(0.40g，1.6mmol)、K2CO3(0.44g，3.2mmol)、NaI(0.48g，3.2mmol) 和4-丁基哌啶(0.24g，1.70mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)纯化，得到 标题化合物(81MF763)(0.26g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.04(m，1H)， 6.74-6.69(m，2H)，4.58(s，2H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(d，J＝11.2Hz，2H)， 3.45(t，J＝6.8Hz，2H)，1.91-1.78(m，4H)，1.66(d，J＝9.2Hz，2H)，1.29-1.16(m， 9H)，0.88(t，7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ163.6，158.9(d，J＝243.7Hz)， 146.3(d，J＝11.5Hz)，125.2(d，J＝3.0Hz)，115.9(d，J＝9.7Hz)，109.1(d， J＝22.8Hz)，105.1(d，J＝26.1Hz)，67.8，55.9，54.3，39.9，36.5，36.0，32.7，29.2， 24.8，23.1，14.2。
[0236]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.26g，0.74mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.073g，0.818mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得 到标题化合物的草酸盐(0.26g，78％)，HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝349.3。4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF26)
[0237]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 (81MF07)(0.073g，0.30mmol)、K2CO3(0.12g，0.90mmol)、NaI(0.090g， 0.6mmol)和4-亚丁基哌啶(0.050g，0.28mmol)。制备性TLC(SiO2； CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化，得到标题化合物(81MF26)(0.034g，33％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.31(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)， 5.10(t，J＝7.2Hz，1H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.37-2.32(m，6H)， 2.23-2.14(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)， 0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ165.1，139.6，136.0，128.5，127.2， 124.1，123.4，122.7，118.1，55.6，55.4，54.8，43.2，36.1，31.7，29.2，28.3，25.2， 23.2，13.8。
[0238]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.034g，0.10mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.010g，0.10mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.030g，69％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝345.2。4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF25)
[0239]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF08)(0.068g，0.30mmol)、K2CO3(0.12g，0.90mmol)、NaI(0.090g， 0.60mmol)和4-亚丁基哌啶(0.050g，0.28mmol)。制备性TLC(SiO2； CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化，得到标题化合物(81MF25)(0.070g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03-6.95(m，3H)，5.12(J＝7.4Hz，1H)， 4.56(s，1H)，3.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.41-2.36(m，6H)，2.26-2.17(m，2H)， 1.98-1.81(m，4H)，1.38-1.28(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3) δ164.3，145.5，136.0，128.7，123.8，122.8，122.8，117.1，115.2，67.7，55.7， 55.6，54.9，39.7，36.1，29.2，28.4，24.8，23.2，13.8。
[0240]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.070g，0.21mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.020g，0.22mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.087g，97％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝329.3。4-[3-(3-亚丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8)-丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF24)
[0241]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF08)(0.030g，0.13mmol)、K2CO3(0.037g，0.26mmol)、NaI(0.040g， 0.27mmol)和3-亚丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.029g，0.17mmol)。制备性 TLC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化，得到标题化合物(81MF24)(0.019g， 41％)。1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.19(m，1H)，7.05-6.96(m，3H)，5.24(t， J＝7.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)， 2.30(s，2H)，2.03-1.83(m，7H)，1.58-1.43(m，2H)，1.39-1.22(m，3H)，0.89(m， 3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.5，145.5，131.4，128.7，127.9，124.0，123.0， 117.1，115.5，67.8，60.4，60.2，48.8，41.0，39.6，33.7，29.5，26.8，26.4，25.8， 23.2，13.9。
[0242]向溶于乙醚(2mL)的纯化合物(0.019g，0.05mmol)中加入溶于乙 醚(1mL)的草酸(0.005g，0.006mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得 到标题化合物的草酸盐(0.012g，50％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝355.3。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2249)
[0243]按照GP12混合4-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (81MF2249b)(0.127g，0.50mmol)、K2CO3(0.137g，1.0mmol)、NaI(0.149g， 1.0mmol)和4-丁基哌啶(0.075g，0.52mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4) 纯化，得到标题化合物(81MF2249)(0.14g，85％)。1H NMR(CHCl3)δ6.88(d， J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，4.51(s， 2H)，3.93(t，7.2Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.86(d，J＝10.8Hz，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz， 2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.64(d J＝8.8Hz，2H)，1.29-1.17(m，9H)，0.88(t， J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ168.8，155.6，139.6，129.7，117.2，107.2， 102.9，68.0，56.1，56.0，54.4，39.9，36.5，35.9，32.6，29.2，24.9，23.0，14.2。
[0244]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.14g，0.37mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.037g，0.41mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.15g，90％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝361.3。通用方法13(GP13)
[0245]向7mL小瓶中加入溶于5mL干MeCN中的4-(3-氯丙基)-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、K2CO3(2.0当量)、NaI(2.0当量)和4-丁基 哌啶(1.05当量)，并在60℃摇动48h。将反应混合物蒸发至干，用10mL H2O稀释，用CH2Cl2(3×13mL)萃取，用PTFF Whatman过滤器过滤。合 并有机层，蒸发至干，用CC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)或制备性 TLC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)纯化。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (95MF60)
[0246]按照GP13混合6，8-二氯-4-(3-氯-丙基)-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮((95MF52(2226))(0.30g，0.93mmol)、K2CO3(0.26g，1.86mmol)、 NaI(0.28g，1.86mmol)和4-丁基哌啶(0.14g，0.98mmol)。CC(SiO2； CH2Cl2/MeOH 10∶0.2-4)纯化，得到标题化合物(95MF60)(0.24g，59％)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(s，1H)，4.65(s，2H)，3.93(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95-2.81(m， 4H)，2.33(t，J＝6.8Hz，2H)，1.90-1.78(m，4H)，1.66(d，J＝10.0Hz，2H) 1.30-1.13(m，12H)，0.88(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ163.5，140.6，135.3， 128.2，127.7，123.2，114.3，67.9，55.8，54.4，40.1，36.4，36.0，32.7，29.2，24.8， 24.6，23.1，14.2，12.7；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝427.2。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF59)
[0247]按照GP13混合4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (95MF51(2085))(0.25g，1.04mmol)、K2CO3(0.29g，2.1mmol)、NaI(0.31g， 2.1mmol)和4-丁基哌啶(0.15g，1.1mmol)。CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶0.2-4) 纯化，得到标题化合物(95MF59)(0.29g，80％)。1H NMR(CHCl3)δ 6.92-6.84(m，2H)，6.79-6.74(m，1H)，4.59(s，2H)，3.93(t，J＝7.4Hz，2H)， 2.81(d，J＝10.8Hz，2H)，2.31(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87-1.75(m，4H)，1.62(d， J＝9.2Hz，2H)，1.27-1.12(m，9H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 163.7，151.8(d，J＝246.0Hz)，133.8(d，J＝14.6Hz)，130.7(d，J＝3.5Hz)，122.1(d， J＝8.0Hz)，111.2(d，J＝18.4Hz)，110.4(d，J＝3.4Hz)，67.6，55.8，54.2，40.0，36.4， 35.8，32.6，29.0，24.8，22.9，14.1。
[0248]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.29g，0.83mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.078g，0.86mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.31g，85％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝349.3。6-溴-4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF58)
[0249]按照GP13混合6-溴-4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (95MF50(2084))(0.086g，0.27mmol)、K2CO3(0.074g，0.53mmol)、NaI(0.080g， 0.53mmol)和4-丁基哌啶(0.039g，0.28mmol)。CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH10∶0.2-4)纯化，得到标题化合物(95MF58)(0.040g，35％)。1H NMR(CDCl3) δ6.92-6.84(m，2H)，6.79-6.74(m，1H)，4.59(s，2H)，3.93(t，J＝7.4Hz，2H)， 2.81(d，J＝10.8Hz，2H)，2.31(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87-1.75(m，4H)，1.62(d， J＝9.2Hz，2H)，1.27-1.12(m，9H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ 163.7，151.8(d，J＝246.0Hz)，133.8(d，J＝14.6Hz)，130.7(d，J＝3.5Hz)，122.1(d， J＝8.0Hz)，111.2(d，J＝18.4Hz)，110.4(d，J＝3.4Hz)，67.6，55.8，54.2，40.0，36.4， 35.8，32.6，29.0，24.8，22.9，14.1。
[0250]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.040g，0.09mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.009g，0.098mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得 到标题化合物的草酸盐(0.040g，82％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝427.2。4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-异丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF02)
[0251]按照GP13混合4-(3-氯丙基)-8-异丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (95MF98)(0.112g，0.42mmol)、K2CO3(0.115g，0.84mmol)、NaI(0.125g， 0.84mmol)和4-丁基哌啶(0.062g，0.44mmol)。制备性TLC(SiO2； CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化，得到标题化合物(111MF02)(0.06g，39％)。1H NMR(CHCl3)δ6.99-6.91(m，3H)，4.55(s，2H)，3.96(t，J＝7.4Hz，2H)，3.27(m， 1H)，2.89(d，J＝11.2Hz，2H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93-1.83(m，4H)，1.66(d， J＝9.6Hz，2H)；1.27-1.20(m，15H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ 164.7，142.9，137.5，128.7，122.6，121.1，112.9，67.7，56.0，54.2，39.9，36.4， 35.9，32.5，29.1，27.2，24.9，23.0，22.7，14.2。
[0252]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.06g，0.16mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.016g，0.18mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.07g，88％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝373.3。(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (101IS86)
[0253]在干4mL小瓶中加入(R，S)-6-甲基-4-环氧乙烷基甲基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(0.090g，0.41mmol)、4-丁基哌啶(0.090g，0.60mmol)、 K2CO3(0.097g，0.70mmol)和干THF(2mL)。在40℃下摇动混合物74h，然 后减压浓缩，残渣用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，残渣用快速色谱法(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH85∶10∶5)纯化，得到油状的标题产物(0.080g，54％)。1H NMR(CD3OD)δ 7.12(s，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81(brd，J＝8.2Hz，1H)，4.53(ABq，14.8， 18.0Hz，2H)，4.12-4.02(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)， 2.92-2.84(m，1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.31(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)， 1.71-1.62(m，2H)，1.35-1.15(m，9H)，0.90(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ 166.0，143.7，132.4，128.8，124.4，116.5，116.4，67.5，65.9，62.8，54.6，54.5， 46.1，36.3，35.6，32.2(br)，29.0，22.8，20.0，13.3。
[0254]将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.033g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝361.3。(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS85)
[0255]将溶于干DMF(7mL)的表氯醇(0.48g，5.2mmol)、Cs2CO3(2.3g， 7.0mmol)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.52g，3.5mmol)搅拌22h。随后用乙醚 (50mL)稀释混合物，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机 相，过滤，减压浓缩，残渣用快速色谱法(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 95∶3∶2) 纯化。得到的油状物(0.50g，2.5mmol)溶解于THF中，加入4-丁基哌啶 (0.43g，3.0mmol)和K2CO3(0.83g，6.0mmol)，反应在40℃下摇动72h。随 后减压浓缩反应，残渣用快速CC(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 85∶10∶5)纯化， 得到标题化合物(0.43g，1.2mmol，35％)。1H NMR(CD3OD)δ7.32(brd， J＝7.2Hz，1H)，7.06-6.94(m，3H)，4.58(ABq，J＝14.8，17.6Hz，2H)， 4.13-4.03(m，2H)，3.91(dd，J＝8.8，15.2Hz)，3.97(brd，J＝10.7Hz，1H)， 2.87(brd，J＝10.1Hz)，2.43(d，J＝6Hz，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.69-1.60(m， 2H)，1.34-1.16(m，9H)，0.90(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ165.8，145.8， 129.2，124.0，122.6，116.7，116.2，67.4，65.9，54.7，54.5，46.2，36.3，35.6， 32.2(br)，29.0，22.8，13.3。
[0256]将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.037g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝347.3。(-)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS95)
[0257]按照上面针对(R/S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基丙基]-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮的方法，使用(R)-(-)-表氯醇(97％)(代替外消旋表氯醇)得 到标题化合物。通过HPLC分析(Chiralpak AD，250×4.6，5μM；己烷 /i-PrOH/二乙胺 95∶4.7∶0.3，0.5mL/min)测定其光学纯度为96.3％。([α]D20＝-6，c＝0.5，EtOH)。
1H NMR、13C NMR和HPLC-MS光谱数据与外消旋化合物的相同。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS91)
1H NMR、13C NMR和HPLC-MS光谱数据与外消旋化合物的相同。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS91)
[0258]在干4mL小瓶中加入NaH(6.5mg，0.15mmol)，然后加入溶于 干THF(1mL)中的(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羟基丙基]-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(101IS85)(0.043g，0.12mmol)的溶液，在室温下搅拌混合物2h。 然后加入纯MeI(7.5μl，0.12mmol)，在室温下再反应2h后，反应混合物用 水(2mL)猝灭，用EtOAc(3×10mL)萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤， 减压浓缩，残渣用快速色谱法(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 90∶6∶4)纯化，得 到油状的标题化合物(5.1mg，12％)。1H NMR(CD3OD)δ7.25(dm，J＝7.2Hz， 1H)，7.00-6.88(m，3H)，4.49(ABq，J＝15.2，18.8Hz，2H)，4.06-3.94(m，2H)， 3.69-3.61(m，1H)，3.25(s，3H)，2.94-2.82(m，2H)，2.54-2.36(m，2H)， 2.10-1.94(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.25-1.05(m，9H)，0.81(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ165.9，146.0，129.1，124.2，122.7，116.8，116.1，76.0，67.5， 60.2，57.2，54.6，54.5，43.7，36.2，35.3，31.8，28.9，22.8，13.2；HPLC-MS(乙 酸铵)[M+H]+＝361.3。(R，S)-4-[2-羟基-3-(3-戊基双环[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (123IS03)
[0259]将溶于干DMF(7mL)的表氯醇(0.48g，5.2mmol)、Cs2CO3(2.3g， 7.0mmol)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.52g，3.5mmol)搅拌22h。随后用乙醚 (50mL)稀释混合物，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机 相，过滤，减压浓缩，残渣用快速CC(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 95∶3∶2) 纯化。得到的油状物(0.060g，0.29mmol)溶解于DMF(1.5mL)，加入3-戊基 -8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.060g，0.33mmol)和Cs2CO3(0.30g，0.81mmol)，混 合物在65℃下摇动72h。然后将混合物倾倒入乙醚(25mL)中，用水(10mL) 洗涤，水相用乙醚(20mL)萃取。合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残渣用阳离子交换CC纯化，然后快速CC(SiO2； CH2Cl2∶丙酮∶MeOH 85/10/5)纯化，得到标题化合物(0.060g，33％(按4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮计))。1H NMR(CHCl3)δ7.42(dm，J＝7.2Hz，1H)， 7.05-6.94(m，3H)，4.60(ABq，J＝14.8，16.8Hz，2H)，4.15(dd，J＝3.2，14.0Hz， 1H)，3.86-3.78(m，3H)，3.14(m，2H)，2.54(dd，J＝4.8，12.5Hz，1H)，2.22(dd， J＝9.2，12.4Hz)，2.16-1.98(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.72-1.55(m，3H)， 1.43-1.34(m，2H)，1.42-1.15(m，8H)，0.87(t，J＝7.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ 165.3，145.5，129.7，124.2，122.9，117.0，116.6，67.9，67.4，60.9，58.6，56.7， 46.7，38.3，36.7，36.5，28.5，28.3，28.2，27.1，22.9，14.3。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝387.3。4-[2-(4-丁基哌啶基-1-甲基)烯丙基]-4H-苯并[1，4噁嗪-3-酮(123IS02)
[0260]将3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(0.20g，1.5mmol)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(0.15g，1.0mmol)和Cs2CO3(0.65g，2.0mmol)混合在1mL DMF中，并在 65℃下摇动5h。用乙醚(20mL)稀释混合物，用水(20mL)洗涤，水相用乙 醚(20mL)萃取。合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 减压浓缩，残渣用快速CC(SiO2；庚烷/EtOAc 70∶30)纯化。产物(0.080g， 0.34mmol)溶解于DMF(1mL)中，随后加入4-丁基哌啶(0.053g，0.37mmol) 和Cs2CO3(0.23g，0.71mmol)，混合物在65℃下摇动24h。然后将混合物 倾倒入乙醚(25mL)中，用水(10mL)洗涤，水相用乙醚(20mL)萃取。合并 有机相，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残渣用 阳离子交换CC纯化，然后快速CC(SiO2；EtOAc/MeOH/NH4OH(水中有 25％NH3)97.5∶2∶0.5)纯化，得到标题化合物(0.075g，21％)。1H NMR(CHCl3) δ7.05-2.92(m，4H)，5.01(brs，1H)，4.82(brs，1H)，4.64(brs 2H)，4.57(brs，2H)， 2.94(brs，2H)，2.86(brd，J＝10.4Hz，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)， 1.34-1.15(m，9H)，0.89(t，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ1.64.5，145.4， 129.2，123.9，122.8，116.9，113.2，67.9，63.2，54.4，44.8，36.6，36.0，32.8， 29.3，23.1，14.3；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝343.3。(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-氟丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS96)
[0261]在4mL小瓶中加入(R，S)-4-丁基-1-(3-氯-2-氟丙基)哌啶(0.020g， 85μmol)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.023g 0.16mmol)和CH3CN(1mL)。混合 物在60℃下搅拌70h，用MeOH稀释混合物，用置于阳离子CC上的小 二氧化硅衬垫过滤。减压浓缩，得到油状物，经快速色谱法(SiO2；庚 烷∶EtOAc 50/50)纯化，得到油状的标题化合物(0.011g，38％)。1H NMR(CD3OD)δ7.28-7.24(m，1H)，7.07-6.96(m，3H)，5.05(dm，J＝50.4Hz)， (ABq，J＝15.2，20.0Hz)，4.29-4.12(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.78-2.60(m， 2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.35-1.16(m，10H)，0.90(t， J＝6.8Hz，3H)。13C NMR(CD3OD)δ165.8，145.8，129.0，124.2，122.7，116.8， 117.0，116.8，89.5(d，J＝174Hz)，67.4，60.1(d，J＝21Hz)，54.5，43.8(d， J＝23Hz)，36.2，35.4，32.0，31.9，28.9，22.8，13.2。
[0262]将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.037g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝349.3。(S)-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (108LM53-50)
[0263]向4ml小瓶中加入溶于干MeCN(1/2mL)中的(R)-4-(3-碘-2-甲 基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM46-43)的粗产物(0.312g)和4-丁基- 哌啶(0.210g，1.49mmol)，并在60℃下摇动3天。反应混合物用水(1ml) 猝灭，产物用EtOAc(2×1ml)萃取。合并有机层，并装到阳离子交换上。 柱子用MeOH(2倍柱体积)洗涤，然后用溶于MeOH(2倍柱体积)的8％氢 氧化铵洗脱柱子，得到产物。产物用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)纯 化，得到标题化合物(108LM53-50)(0.193g，17％-3步)。1H NMR(CHCl3)δ 7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.96(m，3H)，4.58(ABq，J＝14.3Hz，J＝33.9Hz， CH2)，4.05-3.90(m，2H)，2.88(bd，J＝10.4Hz，1H)，2.71(bd，J＝10.4Hz，1H)， 2.25-2.01(m，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.83-1.75(m，1H)，1.68-1.56(m，2H)， 1.33-1.12(m，9H)，0.95-0.85(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ164.9，145.7，128.9， 123.8，122.7，117.2，115.8，67.8，64.2，55.8，54.4，45.4，36.6，36.1，33.0，32.8， 29.3，23.2，17.1，14.4；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝345.3。(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (108LM22-20)
[0264]按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基- 丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.063g，0.19mmol)和4-丁基- 哌啶(0.053g，0.38mmol)反应，并在50℃下摇动1天，在70℃下摇动2 天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶50)纯化，得到标题 化合物(108LM22-20)(0.051g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.15(m，1H)， 7.02-6.96(m，3H)，4.60(ABq，J＝15.0Hz，J＝31.3Hz，CH2)，3.99(dd，J＝8.1Hz， 13.8Hz，1H)，3.92(dd，J＝5.0Hz，13.8Hz，1H)，2.88(bd，J＝10.0Hz，1H)， 2.72(bd，J＝10.0Hz，1H)，2.26-2.02(m，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.85-1.75(m， 1H)，1.70-1.59(m，2H)，1.32-1.14(m，9H)，0.92-0.85(m，6H)；HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝345.3。通用方法14(GP14)
[0265]向4mL小瓶中加入相应杂环化合物(1当量)和相应哌啶(1.1当 量)，并在60℃下摇动2天。加入Et3N(1/2mL)，继续摇动1天。反应混 合物用水(1mL)猝灭，加入Et2O(1mL)和氢氧化钠(直到pH为10)。产物用 Et2O(2×1mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。产物用阳离子 交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶50)纯化。(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (108LM32-29)
[0266]按照GP14使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基- 丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.202g，0.61mmol)和4-丙氧基 -哌啶(79KS66)(0.097g，0.67mmol)反应，得到标题化合物 (108LM32-29)(0.136g，65％)。1H NMR(CHCl3)δ7.15(bd，J＝7.3Hz，1H)， 7.03-6.95(m，3H)，4.60(ABq，J＝13.9Hz，J＝31.6Hz，CH2)，4.05-3.90(m，2H)， 3.48(t，J＝7.0Hz，CH2)，3.28-3.20(m，1H)，2.79(bs，1H)，2.63(bs，1H)， 2.27-2.11(m，3H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.63-1.52(m，4H)， 0.94-0.86(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ 164.5，145.4，128.5，123.4，122.3， 116.9，115.2，75.0，69.4，67.4，63.2，52.5，51.5，45.0，31.6，31.5，29.1，23.1， 16.6，10.5；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347.3。(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (108LM33-30)
按照GP14使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.441g，1.33mmol)和4-亚丁基哌 啶(111MF05)(0.204g，1.47mmol)反应，得到标题化合物 (108LM33-30)(0.293g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.19(bd，J＝7.0Hz，1H)， 7.04-6.97(m，3H)，5.13(t，J＝7.9Hz，CH)，4.60(ABq，J＝14.1Hz，J＝16.2Hz， CH2)，4.00(d，J＝7.0Hz，CH2)，2.50-2.38(m，2H)，2.35-2.05(m，9H)，1.95(dt， J＝7.0Hz，CH2)，1.50-1.40(m，2H)，0.94-0.86(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ 165.0，145.8，136.3，128.9，123.8，122.8，122.7，117.3，115.7，67.9，63.7，56.5， 55.7，45.5，36.4，29.4，28.6，23.4，17.1，13.9；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝343.3。
通用方法15(GP15)
按照GP14使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.441g，1.33mmol)和4-亚丁基哌 啶(111MF05)(0.204g，1.47mmol)反应，得到标题化合物 (108LM33-30)(0.293g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.19(bd，J＝7.0Hz，1H)， 7.04-6.97(m，3H)，5.13(t，J＝7.9Hz，CH)，4.60(ABq，J＝14.1Hz，J＝16.2Hz， CH2)，4.00(d，J＝7.0Hz，CH2)，2.50-2.38(m，2H)，2.35-2.05(m，9H)，1.95(dt， J＝7.0Hz，CH2)，1.50-1.40(m，2H)，0.94-0.86(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ 165.0，145.8，136.3，128.9，123.8，122.8，122.7，117.3，115.7，67.9，63.7，56.5， 55.7，45.5，36.4，29.4，28.6，23.4，17.1，13.9；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝343.3。
通用方法15(GP15)
[0267]向7mL小瓶中加入溶于Et3N(1/2mL)中的相应杂环化合物(1当 量)和相应哌啶(1.1当量)，并在60℃下摇动4天。反应混合物用水(1mL) 猝灭，加入Et2O(1mL)和氢氧化钠(直到pH为10)。产物用Et2O(10×1mL) 和EtOAc(10×1mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。产物用阳离 子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)纯化。(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8]-2-甲基丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮(108LM38-35)
[0268]按照GP15使溶于Et3N(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.092g，0.28mmol)和3-丁基-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛烷(104KS29)(0.051g，0.31mmol)反应，得到标题化合物 (108LM38-35)(0.068g，64％)。1H NMR(CHCl3)δ7.32(d，J＝6.7Hz，1H)， 7.03-6.95(m，3H)，4.60(ABq，J＝7.2Hz，J＝10.8Hz，CH2)，4.12-4.00(m，2H)， 3.16(bs，1H)，3.07(bs，1H)，2.33(dd，J＝6.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，2.12(t，J＝4.7Hz， 1H)，2.01-1.78(m，2H)，1.58-1.40(m，5H)，1.38-1.13(m，9H)，0.92-0.84(m， 6H)；13C NMR(CHCl3)δ 164.9，145.7，128.9，123.7，122.7，117.1，116.2，67.9， 61.8，60.0，58.1，45.4，38.7，38.6，37.1，31.6，29.4，28.2，27.4，26.5，23.1，17.1， 14.3；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝371.3。(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮(108LM39-36)
按照GP15使溶于Et3N(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.083g，0.25mmol)和3-戊基-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛烷(104KS32-2)(0.051g，0.28mmol)反应，得到标题化合 物(108LM39-36)(0.061g，63％)。1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.29(m，1H)， 7.03-6.96(m，3H)，4.60(ABq，J＝14.8Hz，J＝37.1Hz，CH2)，4.14-4.00(m，2H)， 3.13(bs，1H)，3.05(bs，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.17-2.03(m，3H)，2.00-1.80(m， 3H)，1.72-1.53(m，3H)，1.42-1.15(m，10H)，0.93-0.85(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ165.0，145.7，128.9，123.7，122.6，117.1，116.1，67.9，60.9， 58.9，58.2，45.3，38.4，37.0，36.8，32.2，31.7，28.5，28.3，27.2，22.9，17.1，14.3； HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝385.3。
通用方法16(GP16)
按照GP15使溶于Et3N(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.083g，0.25mmol)和3-戊基-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛烷(104KS32-2)(0.051g，0.28mmol)反应，得到标题化合 物(108LM39-36)(0.061g，63％)。1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.29(m，1H)， 7.03-6.96(m，3H)，4.60(ABq，J＝14.8Hz，J＝37.1Hz，CH2)，4.14-4.00(m，2H)， 3.13(bs，1H)，3.05(bs，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.17-2.03(m，3H)，2.00-1.80(m， 3H)，1.72-1.53(m，3H)，1.42-1.15(m，10H)，0.93-0.85(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ165.0，145.7，128.9，123.7，122.6，117.1，116.1，67.9，60.9， 58.9，58.2，45.3，38.4，37.0，36.8，32.2，31.7，28.5，28.3，27.2，22.9，17.1，14.3； HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝385.3。
通用方法16(GP16)
[0269]向7mL小瓶中加入4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(1.0当量)和胺(1.0当量)，并在60℃下摇动20小时。向反应混合物中 加入Et3N(2.5当量)，并在60℃下摇动60-80小时。浓缩反应混合物，并 溶解在1M NaOH(10mL)中，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，用PTFF Whatman 过滤器干燥。合并有机层，浓缩，用阳离子交换CC和CC(庚烷/EtOAc) 或制备性HPLC纯化。(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (108LM30-27)
[0270]按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2- 甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.400g，1.15mmol)和4-丙氧 基-哌啶(79KS66)(0.332g，2.29mmol)反应，并在60℃下摇动3天，在70℃ 下摇动1天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶50→1∶20) 纯化，得到标题化合物(108LM30-27)(0.263g，63％)。1H NMR(CHCl3)δ 6.96(dd，J＝9.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.9Hz，J＝4.9Hz，1H)，6.66(dt， J＝8.9Hz，J＝2.9Hz，1H)，4.56(ABq，J＝15.5Hz，J＝31.7Hz，CH2)，3.95(dd， J＝13.5Hz，J＝8.1Hz，1H)，3.88(dd，J＝13.5Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.38(t，J＝6.7Hz， CH2)，3.32-3.23(m，1H)，2.79(bs，1H)，2.62(bs，1H)，2.26-2.12(m，3H)， 2.19-1.95(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.66-1.53(m，4H)，0.95-0.85(m，6H)； 13C NMR(CHCl3)δ164.9，158.5(d，J＝952.8Hz，1H)，141.7(d，J＝9.2Hz，1H)， 130.0(d，J＝42.4Hz，1H)，117.7(d，J＝38.4Hz，1H)，109.6(d，J＝93.2Hz，1H)， 103.4(d，J＝114.4Hz，1H)，75.2，69.8，67.9，63.7，52.8，52.0，45.7，31.8，31.6， 29.5，23.5，17.1，10.9；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝365.3。(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (111MF06)
[0271]按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2甲基丙基)-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.718g，2.06mmol)和4-亚丁基哌啶(0.301g， 2.16mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)纯化，得到标题化合物 (111MF06)(0.40g，54％)。1H NMR(CHCl3)δ7.01(dd，J＝3.0Hz，J＝10.2Hz， 1H)，6.90(dd，J＝5.4Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.89-6.63(m，1H)，5.12(t，J＝7.4Hz， 1H)，4.63-4.51(m，2H)，4.02-3.89(m，1H)，2.51-2.44(m，2H)，2.32-2.23(m， 5H)，2.21-2.15(m，5H)，2.11-2.03(m，1H)，1.98-1.93(m，2H)，1.39-1.29(m， 2H)，0.91-0.86(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ164.8，158.5(d，J＝239.4Hz)， 141.6(d，J＝2.7Hz)，136.2，130.0(d，J＝10.8Hz)，122.7，117.6(d，J＝9.3Hz)， 109.5(d，J＝23.1Hz)，103.4(d，J＝29.1Hz)，67.8，63.7，56.6，55.8，45.7，36.2， 29.4，29.3，28.4，23.3，17.0，13.9。
[0272]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.38g，1.0mmol)中加入溶于乙醚 (2mL)的草酸(0.104g，1.15mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到标 题化合物的草酸盐(0.44g，92％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝361.4。(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (111MF08)
[0273]按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.873g，2.50mmol)和4-丁基哌啶(0.371g， 2.63mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)纯化，得到标题化合物(111MF08) (0.53g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ7.01(d，J＝10.0Hz，1H)，6.92-6.88(m，1H)， 6.68-6.64(m，1H)，5.57(q，J＝32.4Hz，J＝15.2Hz，2H)，4.02-3.83(m，2H)， 2.92-2.70(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，2.04-1.97(m，2H)，1.81(t，J＝10.8Hz， 1H)，1.72-1.61(m，2H)，1.36-1.19(m，9H)，0.90-0.88(m，6H)；13C NMR (CHCl3)δ164.8，158.5(d，J＝239.4Hz)，141.6(d，J＝2.3Hz)，130.0(d， J＝10.4Hz)，117.6(d，J＝9.6Hz)，109.4(d，J＝23.1Hz)，103.5(d，J＝29.3Hz)，67.8， 64.1，56.0，54.3，45.7，36.5，36.0，33.0，32.5，29.5，29.2，23.1，17.1，14.3。
[0274]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.53g，1.5mmol)中加入溶于乙醚 (2mL)的草酸(0.104g，1.15mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到标 题化合物的草酸盐(0.614g，93％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝363.3。(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(111MF26)
[0275]按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.219g，0.6mmol)和3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛 烷(0.10g，0.6mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc(4∶1-4)纯化，得到标题化合物 (111MF26)(0.16g，58％)。1H NMR(CHCl3)δ7.16(dd，J＝2.8Hz，J＝10.0Hz， 1H)，6.90(dd，J＝5.0Hz，J＝9.0Hz，1H)，6.69-6.63(m，1H)，4.58(q，J＝14.8Hz， J＝38.0Hz，2H)，4.10-3.93(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，2.33(dd，J＝4.0Hz， J＝12.8Hz，1H)，2.05(t，J＝11.6Hz，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.58-1.43(m，6H)， 1.39-1.32(m，2H)，1.31-1.15(m，6H)，0.90-0.87(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ 164.9，158.5(d，J＝239.4Hz)，141.6(d，J＝2.7Hz)，130.0(d，J＝10.4Hz)，117.5(d， J＝9.3Hz)，109.4(d，J＝23.5Hz)，103.9(d，J＝28.9Hz)，67.8，61.9，60.1，58.2， 45.6，38.6，38.5，36.9，31.8，29.4，28.2，27.4，26.5，23.1，17.1，14.3。
[0276]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.16g，0.41mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.039g，0.43mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.173g，88％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝389.3。(R)-6-氟-4-(2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8]-丙基-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(111MF27)
[0277]按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.208g，0.6mmol)和3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛 烷(0.10g，0.56mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)纯化，得到标题化合物 (111MF27)(0.16g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ7.13(dd，J＝2.8Hz，J＝10.0Hz， 1H)，6.90(dd，J＝5.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.68-6.63(m，1H)，4.57(q，J＝14.8Hz， J＝40.0Hz，1H)，4.11-3.94(m，2H)，3.14-3.04(m，2H)，2.30(dd，J＝4.0Hz， J＝12.8Hz，1H)，2.20-2.09(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.95-1.82(m，3H)， 1.71-1.52(m，3H)，1.40-1.34(m，2H)，1.32-1.19(m，8H)，0.89-0.85(m，6H)； 13C NMR(CHCl3)δ164.9，158.5(d，J＝239.4Hz)，141.6(d，J＝2.6Hz)，130.0(d， J＝10.8Hz)，117.5(d，J＝9.3Hz)，109.4(d，J＝23.4Hz)，103.8(d，J＝28.9Hz)，67.8， 61.0，59.0，58.2，45.5，38.4，36.6，36.5，32.8，31.8，28.4，28.4，28.2，27.2，22.8， 7.0，14.2。
[0278]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.16g，0.41mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.039g，0.43mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.198g，97％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝403.3。(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (112KK04)
[0279]向微波小瓶中加入溶于MeCN(4mL)中的(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲 基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.274g，0.78mmol)和4-丁基哌 啶(0.226g，1.60mmol)，并密封。在100℃下微波照射60min后，反应混 合物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 50∶1)纯 化，得到标题化合物(112KK04)(0.1 80g，63％)。1H NMR(CD3OD)δ 7.24-7.21(m，1H)，6.81-6.76(m，2H)，4.60(ABq，J＝17.4Hz，J＝15.1Hz，CH2)， 3.98(dd，J＝14.3Hz，J＝5.9Hz，1H)，3.87(dd，J＝14.3Hz，J＝7.6Hz，1H)，2.86(d， J＝11.0Hz，1H)，2.73(d，J＝9.8Hz，1H)，2.28-2.23(m，1H)，2.16-2.08(m，2H)， 1.93-1.81(m，2H)，1.79-1.62(m，2H)，1.32-1.13(m，9H)，0.93-0.88(m，2CH3)； 13C NMR(CD3OD)δ166.1，160.3(d，J＝242.3Hz)，148.1(d，J＝11.9Hz)， 126.4(d，J＝2.9Hz)，117.8(d，J＝9.4Hz)，109.9(d，J＝22.9Hz)，105.7(d， J＝26.1Hz)，68.6，65.1，56.3，55.4，46.6，37.5，37.0，33.6，33.4，30.1，29.9， 24.0，17.2，14.4。
[0280]产物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。过滤 形成的晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.176g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝363.29。(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (111MF28)
[0281]按照GP16混合化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.501g，1.43mmol)和4-丙氧基哌啶(0.205g， 1.43mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)纯化，得到标题化合物 (111MF28)(0.375g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.12-7.08(m，1H)，6.74-6.69(m， 2H)，4.59(q，J＝15.0Hz，J＝31.0Hz，2H)，4.01-3.88(m，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz， 2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.77(t，J＝6.3Hz，1H)，2.63(t，J＝5.6Hz，1H)， 2-26-2.12(m，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.62-1.50(m，4H)， 0.93-0.87(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.2，158.9(d，J＝241.9Hz)，146.5(d， J＝12.1Hz)，125.2(d，J＝3.0Hz)，116.1(d，J＝9.6Hz)，109.0(d，J＝22.3Hz)， 105.2(d，J＝25.8Hz)，75.2，69.8，67.8，63.5，52.8，51.8，45.5，31.9，31.8，29.4， 23.5，17.0，10.8。
[0282]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.375g，1.03mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.097g，1.08mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.41g，88％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝365.3。(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (111MF29)
[0283]按照GP16混合化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.515g，1.47mmol)和4-亚丁基哌啶(0.205g， 1.47mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)纯化，得到标题化合物 (111MF29)(0.393g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.12(m，1H)，6.74-6.69(m， 2H)，5.15-5.11(t，J＝7.2Hz，1H)，4.61(q，J＝15.2Hz，2H)，4.04-3.92(m，2H)， 2.48-2.40(m，2H)，2.32-2.13(m，9H)，1.96(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38-1.30(m，2H)， 0.91-0.86(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.1，158.9(d，J＝243.4Hz)，146.5(d， J＝11.9Hz)，136.1，125.2(d，J＝3.0Hz)，128.9，116.2(d，J＝22.7Hz)，109.0(d， J＝22.7Hz)，105.2(d，J＝26.2Hz)，67.8，63.7，56.5，55.7，54.6，36.3，29.3，28.5， 23.3，17.1，13.9。
[0284]向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.393g，1.09mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.103g，1.14mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.46g，94％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝361.3。(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(112KK05)
[0285]向微波小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的加入(S)-7-氟-4-(3-碘 -2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.047g，0.13mmol)和3-丁 基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.039g，0.23mmol)，并密封。在100℃下微波 照射60min后，反应混合物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2； CH2Cl2/MeOH 50∶1)纯化，得到标题化合物(112KK05)(0.017g，33％)。1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.30(m，1H)，6.80-6.75(m，2H)，4.61(ABq，J＝18.8Hz， J＝15.1Hz，CH2)，4.04(dd，J＝14.3Hz，J＝5.9Hz，1H)，3.93(dd，J＝14.3Hz， J＝8.2Hz，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.36-2.23(m，2H)，2.03-1.85(m，3H)， 1.62-1.45(m，5H)，1.36-1.14(m，8H)，0.92-0.87(m，2CH2)；13C NMR(CD3OD) δ166.2，160.4(d，J＝242.3Hz)，148.1(d，J＝11.9Hz)，126.3(d，J＝2.9Hz)， 11 8.1(d，J＝9.7Hz)，109.8(d，J＝22.9Hz)，105.7(d，J＝26.5Hz)，68.6，62.5，61.2， 58.3，46.4，39.0，37.9，32.1，30.2，29.0，27.8，27.2，23.9，17.2，14.4。
[0286]产物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。过滤 形成的晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐草酸盐(0.016g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝389.34。(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-丙基-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(111MF30)
[0287]按照GP16混合化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.208g，0.59mmol)和3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷(0.106g，0.58mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)和制备性HPLC纯 化，得到标题化合物(111MF30)(0.070g，29％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.23-7.19(m，1H)，6.66-6.60(m，2H)，4.60-4.46(m，2H)，4.05-3.99(m，1H)， 3.95-3.90(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)， 2.07-1.94(m，3H)，1.90-1.73(m，3H)，1.60-1.45(m，3H)，1.33-1.25(m，2H)， 1.24-1.12(m，8H)，0.83-0.78(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.1，158.8(d， J＝243.3Hz)，146.4(d，J＝11.5Hz)，125.1(d，J＝3.1Hz)，116.6(d，J＝9.3Hz)， 108.9(d，J＝22.8Hz)，105.0(d，J＝25.7Hz)，67.7，60.9，58.8，58.1，45.4，38.3， 36.8，36.6，32.1，31.6，28.5，28.4，28.1，27.0，22.8，17.0，14.2。
[0288]向溶于乙醚(1mL)的纯化合物(0.070g，0.17mmol)中加入溶于乙 醚(1mL)的草酸(0.016g，0.18mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.082g，96％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝402.56。(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (111MF38)
[0289]按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮(11MF36)(0.636g，1.77mmol)和4-丁基哌啶(0.226g， 1.6mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)和制备性HPLC纯化，得到标题 化合物(111MF38)(0.245g，27％)。1H NMR(CDCl3)δ6.89(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.72(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.8，J＝8.8Hz，1H)，4.54(q，J＝32.4，J＝14.8， 2H)，3.94-3.90(m，2H)，3.77(s，3H)，2.90(d，J＝11.2Hz，1H)，2.72(d，J＝10.8Hz， 1H)，2.25-2.10(m，3H)，1.93(t，J＝11.2Hz，1H)，1.80(t，J＝11.2Hz，1H)，1.61(d， J＝10.8Hz，2H)，1.31-1.19(m，9H)，0.90-0.86(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ 165.3，155.5，139.7，129.8，117.2，107.1，103.3，68.0，64.2，55.9，55.7，54.5， 45.5，36.5，36.0，32.9，32.5，29.2，29.2，23.1，16.9，14.3。
[0290]向溶于乙醚(2mL)的纯化合物(0.245g，0.65mmol)中加入溶于乙 醚(2mL)的草酸(0.062g，0.68mmol)。过滤形成的晶体，用乙醚洗涤，得到 标题化合物的草酸盐(0.229g，75％)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝375.3。(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(111MF39)
[0291]按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.612g，1.69mmol)和4-亚丁基哌啶(0.212g， 1.5mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)纯化，得到标题化合物 111MF39)(0.489g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d， J＝2.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.4Hz，J＝2.8Hz，1H)，5.11(t，J＝7.6Hz，1H)，4.54(q， J＝14.4Hz，2H)，3.97-3.94(d，J＝6.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.48-2.41(m，2H)， 2.33-2.23(m，5H)，2.20-2.13(m，4H)，1.96(q，J＝7.4Hz，2H)，1.40-1.29(m，2H)， 0.91-0.86(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ165.3，155.5，139.8，136.5，129.8， 122.5，117.2，107.0，103.4，68.1，63.8，56.5，56.0，55.7，45.5，36.2，29.3，29.2， 28.4，23.3，16.9，13.9；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝373.3。(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF40)
[0292]按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.239g，0.66mmol)和3-丁基-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛烷(0.100g，0.60mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)纯化，得到标 题化合物(111MF40)(0.163g，61％)。1H NMR(CDCl3)δ6.88(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，4.61-4.47(m，2H)， 4.01-3.99(m，2H)，3.77(s，3H)，3.17-3.04(m，2H)，2.35-2.29(m，1H)， 2.14-1.79(m，3H)，1.57-1.13(m，6H)，0.88(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ165.4， 155.6，139.8，129.8，117.1，107.0，103.8，68.0，61.6，60.2，58.1，56.0，45.4， 38.5，38.4，36.9，31.6，29.4，28.2，27.3，26.5，23.9，14.3；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝401.3。(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF41)
[0293]按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.226g，0.63mmol)和3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷(0.101g，0.56mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)和制备性HPLC纯 化，得到标题化合物(111MF41)(0.101g，39％)。1H NMR(CHCl3)δ6.89(d， J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝2.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)， 4.60-4.46(m，2H)，4.01(d，J＝6.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.15-3.02(m，2H)， 2.32-2.26(m，1H)，2.20-1.79(m；7H)，1.68-1.51(m，3H)，1.42-1.16(m，10H)， 0.89-0.85(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ168.4，155.6，139.8，129.8，117.0， 106.9，103.8，68.0，60.6，59.1，58.1，56.0，45.3，39.4，36.6，36.4，32.2，31.5， 28.4，28.4，28.0，27.3，22.8，16.8，14.2；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝415.3。(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(111MF42)
[0294]按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.556g，1.5mmol)和4-丙氧基哌啶(0.20g， 1.4mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)纯化，得到标题化合物 (111MF42)(0.30g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(d， 2.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，4.53(q，J＝14.6Hz，2H)，3.93(d， J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29-3.22(m，1H)， 2.80-2.77(t，6.4Hz，1H)，2.65-2.61(t，J＝6.0Hz，1H)，2.29-2.00(m，5H)， 1.88-1.84(m，2H)，1.65-1.53(m，4H)，0.94-0.87(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ 165.4，155.5，139.8，129.8，117.2，107.1，103.3，75.1，69.7，68.0，63.7，56.0， 52.5，51.9，45.4，31.6，31.5，29.2，23.5，16.9，10.8；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝377.3。通用方法17(GP17)
[0295]向7mL小瓶中加入4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮的粗产物(1当量)、Et3N(0.5mL)和仲胺(1.2-1.5当量)。混合物在 60℃下摇动72h，随后用MeOH(10mL)稀释，用碱性Al2O3(2g)浓缩，用 快速色谱纯化。(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (101IS69)
[0296]按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮的粗产物(0.23g)、4-丙氧基哌啶(0.12g，81mmol)和Et3N(0.5mL)反应。 快速CC(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 90∶5∶5)纯化，得到标题化合物(0.20g， 83％)。1H NMR(CD3OD)δ6.97(brs，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(dm， J＝8.0Hz，1H)，4.47(brs，2H)，3.97(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，8.82(dd，J＝7.2， 14.4Hz，1H)，3.44(brs，1H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，3.10-2.90(m，2H)， 2.90-2.6(m，3H)，2.29(m，1H)，2.24(s，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.78-1.64(m， 2H)，1.47(tq，J＝14.4，7.2Hz，2H)，0.92(d，J＝6.4Hz)，0.83(t，J＝7.2Hz)；13C NMR(CD3OD)δ166.4，143.8，132.8，128.3，124.7，116.7，116.1，69.9，67.4， 61.5，50.7，50.5，44.1，28.9，28.6，23.0，20.0 15.6，9.8。
[0297]将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.204g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝361.3。(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (101IS71-A)
[0298]按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮的粗产物(0.34g)、Et3N(0.5mL)和4-亚丁基哌啶(0.17g，1.2mmol)反应。 快速CC(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 90∶7∶3)纯化，得到标题化合物(0.22g， 58％)。1H NMR(CD3OD)δ7.01(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(dm， J＝8.0Hz，1H)，5.12(t，J＝7.2Hz，1H)，4.52(ABq，J＝14.8，20.8Hz，2H)，4.03(dd， J＝5.6，14.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝8.0，14.4Hz，1H)，2.48-2.34(m，2H)， 2.33-2.11(m，8H)，2.31(s，3H)，1.96(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(m，2H)， 0.91-0.86(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.9，143.9，136.0，132.4，128.3， 124.3，122.4，116.6，116.2，67.4，63.6，56.3，55.4，45.0，28.92，28.85，28.0， 23.0，20.0，15.9，12.8。
[0299]将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.236g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝367.3。(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (101IS71-D)
[0300]按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮的粗产物(0.30g)、Et3N(0.5mL)和4-丁基哌啶(0.15g，1.0mmol)反应。 快速CC(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 90∶7∶3)纯化，得到标题化合物(0.26g， 84％)。1H NMR(CD3OD)δ7.00(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(dm， J＝8.0Hz，1H)，4.52(ABq，J＝14.4，20.8Hz，2H)，3.99(dd，J＝6.0，14.4Hz，1H)， 3.90(dd，J＝8.4，14.4Hz，1H)，2.97(brd，J＝11.2Hz，1H)，2.82(brd，J＝8.4Hz， 1H)，2.39-2.10(m，2H)，2.31(s，3H)，2.07-1.88(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)， 1.35-1.18(m，9H)，0.94-0.08(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ166.0，143.8， 132.4，128.3，124.3，116.6，116.2，67.4，63.6，55.0，54.2，44.8，36.2，35.6， 32.1(br)，28.9，28.8，22.8，20.0，15.9，13.2。
[0301]将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.253g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝359.3。(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(101IS71-B3)
[0302]按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮的粗产物(0.19g，0.54mmol)、Et3N(0.5mL)和3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷(0.10g，0.61mmol)反应。快速CC(SiO2；CH2Cl2/i-PrOH 92∶8)纯化，得 到标题化合物(0.13g，62％)。1H NMR(CD3OD)δ7.05(s，1H)，6.86(d， J＝8.4Hz，1H)，6.81(dm，J＝8.4Hz，1H)，4.52(ABq J＝14.8，24.8Hz，2H)， 4.05(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，3.94(dd，J＝8.8，14.0Hz，1H)，3.05-3.16(m，2H)， 2.35-2.14(m，2H)，2.31(s，3H)，2.05-1.78(m，3H)，1.63-1.40(m，5H)， 1.36-1.12(m，5H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ167.4，144.9，133.7，129.2，125.6，117.7，117.3，68.5， 63.2(br)，62.5(br)，56.0(br)，43.3，37.8(br)，31.3，30.5，30.0，28.3，26.7，26.4， 23.7，21.0，16.8，14.2。
[0303]将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.104g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝349.3。(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(101IS71-C3)
[0304]按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮的粗产物(0.15g)、Et3N(0.5mL)和3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(95mg， 5.2mmol)反应。快速CC(SiO2；CH2Cl2/i-PrOH 92∶8)纯化，得到标题化合物 (0.12g，68％)。1H NMR(CD3OD)δ7.06(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)， 6.81(brd，J＝8.0Hz，1H)，4.52(ABq，J＝14.8，27.2Hz，2H)，4.06(dd，J＝5.6， 14.2Hz，1H)，4.96(dd，J＝8.8，14.2Hz，1H)，3.16-3.02(m，2H)，2.34-2.07(m， 7H)，2.31(s，3H)，2.04-1.81(m，3H)，1.70-1.55(m，3H)，1.46-1.21(m，10H)， 0.92-0.85(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ167.2，145.1，133.6，129.4，125.5， 117.7，117.5，68.7，61.6，60.2，58.6，46.1，39.6，37.2，36.9，33.1，32.4，29.6， 29.5，28.5，27.8，23.7，21.18，17.0，14.4。
[0305]将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.128g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝399.3。1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(85LM32)
[0306]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯-丙基)-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮(85LM31)的粗产物(0.200g)、4-丙氧基-哌啶 (79KS-66)(0.130g，0.897mmol)、碳酸钾(0.247g，1.79mmol)和碘化钠 (0.269g，1.79mmol)，并在50℃下摇动20h。反应混合物用水(1mL)猝灭， 产物用EtOAc(3×1mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，用快 速CC(SiO2；MeOH/DCM 0∶1→3∶7)纯化，得到标题化合物(85LM32)(0.012g， 总产率3％)。1H NMR(CDCl3)δ7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)， 6.98(t，J＝7.4Hz，1H)，3.98(t，J＝7.6Hz，CH2)，3.38(t，J＝6.8Hz，CH2)， 3.35-3.25(m，1H)，2.87(t，J＝7.6Hz，CH2)，2.80-2.70(m，2H)，2.65-2.60(m， 2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.95-1.80(m，4H)，1.65-1.50(m， 4H)，0.95(t，J＝7.6Hz，CH3)；13C NMR(CDCl3)δ170.2，140.0，128.2，127.5， 126.6，122.8，115.3，70.0，56.0，51.8，40.5，32.0，31.5，25.8，25.2，22.8，10.7； HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝331.3。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基-6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(92LH81)
[0307]向4mL小瓶中加入溶于MeCN中的1-(3-氯丙基)-6-氟-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮(92LH79)(0.090g，0.37mmol)、4-丁基哌啶(0.078g， 0.55mmol)、KI(0.091g，0.55mmol)和K2CO3(0.076g，0.55mmol)，并在50℃ 下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层， 用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；EtOAc)纯化，得到标 题化合物(92LH81)(0.090g，70％)。1H NMR(CD3OD)δ7.19-7.15(m，1H)， 6.99-6.97(m，2H)，3.97(t，J＝6.4Hz，CH2)，2.90-2.87(m，4H)，2.59(t，J＝7.6Hz， CH2)，2.38(t，J＝7.6Hz，CH2)；1.96-1.78(m，4H)，1.67(d，J＝9.6Hz，2H)， 1.29-1.22(m，9H)，0.90-0.88(m，3H)；13C NMR(CD3OD)δ172.1，160.0(d， J＝241.8Hz)，136.7(d，J＝2.3Hz)，130.6(d，J＝7.7Hz)，117.8(d，J＝8.1Hz)， 115.9(d，J＝23.1Hz)，114.6(d，J＝22.7Hz)，57.0，55.0，41.6，37.4，36.9，33.1， 32.4，30.1，26.2，25.5，23.9，14.4；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347.33。6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH70)
[0308]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6-氟 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(92LH79)(0.242g，1.00mmol)、4-丙氧基哌啶 (0.143g，1.00mmol)、KI(0.250g，1.50mmol)和K2CO3(0.207g，1.50mmol)， 并在40℃下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并 有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；EtOAc， MeOH/EtOAc 1∶4)纯化，得到标题化合物(107LH70)(0.165g，47％)。1H NMR(CD3OD)δ7.19-7.15(m，1H)，7.01-6.97(m，2H)，3.96(t，J＝7.4Hz，CH2)， 3.40(t，J＝6.6Hz，CH2)，3.35-3.30(m，3H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，2.76(m，2H)， 2.60-2.57(m，2H)，2.43-2.39(m，2H)，2.22-2.1 7(m，2H)，1.90-1.78(m，4H)， 1.61-1.50(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.2， 160.0(d，J＝242.2Hz)，136.7(d，J＝2.3Hz)，130.6(d，J＝7.7Hz)，117.8(d， J＝8.5Hz)，115.9(d，J＝23.1Hz)，114.64(d，J＝22.3Hz)，75.6，70.7，56.5，52.0， 41.6，32.4，31.8，26.1，25.5，24.2，11.0；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝349.30。(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH71-1)
[0309]向4mL小瓶中加入溶于DMF(2mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH68)的粗产物(0.154g)、4-丁基哌啶 (0.141g，1.0mmol)、KI(0.250g，1.5mmol)和K2CO3(0.207g，1.5mmol)，并在 100℃下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机 层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用阳离子交换CC和快速CC(SiO2； EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH77-1)(0.069g，总产率13％)。1H NMR(CD3OD)δ7.22-7.18(m，1H)，7.00-6.93(m，1H)，3.94(d，J＝6.8Hz，2H)， 2.91-2.86(m，3H)，2.74(d，J＝10.2Hz，1H)，2.62-2.158(m，2H)，2.24-2.02(m， 3)，1.90-1.81(m，2H)，1.66-1.61(m，2H)，1.30-1.19(m，9H)，0.89(t，J＝6.6Hz， CH3)，0.86(d，J＝6.7Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.7，160.0(d， J＝241.8Hz)，136.7(d，J＝2.7Hz)，130.9(d，J＝8.1Hz)，118.4(d，J＝8.1Hz)， 115.9(d，J＝23.5Hz)，114.4(d，J＝22.7Hz)，65.0，56.1，55.6，46.9，37.5，37.0， 33.5，33.4，32.6，30.1，30.1，26.2，24.0，17.2，14.4。
[0310]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.076g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝361.32。(R，S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH71-2)
[0311]向4mL小瓶中加入溶于DMF(2mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH68)的粗产物(0.154g)、4-丙氧基哌 啶(0.143g，1.0mmol)、KI(0.250g，1.5mmol)和K2CO3(0.207g，1.5mmol)，并 在100℃下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并 有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用阳离子交换CC和快速 CC(SiO2；EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH77-2)(0.053g，总产率 10％)。1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.19(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，3.95(d， J＝7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，CH2)，3.31-3.27(m，1H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)， 2.74-2.71(m，1H)，2.64-2.58(m，3H)，2.26-2.00(m，5H)，1.89-1.85(m，2H)， 1.60-1.49(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，CH3)，0.86(d，J＝6.7Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.7，160.0(d，J＝242.2Hz)，136.7(d，J＝2.7Hz)，130.9(d， J＝7.7Hz)，118.3(d，J＝8.1Hz)，115.9(d，J＝23.1Hz)，114.5(d，J＝22.7Hz)，76.4， 70.7，64.4，53.2，52.8，46.9，32.5，32.4，32.3，30.3，26.17，26.15，24.2，17.1， 11.0。
[0312]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.048g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝363.30。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH36)
[0313]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(2mL)的6-氯-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(107LH30)(0.100g，0.55mmol)。加入NaH(油中含60％， 0.024g，0.60mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入1-溴-3-氯丙烷 (0.087g，0.55mmol)，然后在30℃搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物 用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解 在MeCN(3mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.078g，0.055mmol)、KI(0.166g， 1.00mmol)和K2CO3(0.138g，1.00mmol)，并在50℃摇动2天。反应混合 物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩。产物制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(107LH36)(0.047g， 24％)。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.13(m，3H)，3.96(t，J＝7.2Hz，CH2)， 2.95-2.86(m，4H)，2.61-2.57(m，2H)，2.45-2.41(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)， 1.87-1.79(m，2H)，1.28-1.18(m，9H)，0.90(t，J＝7.0Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.3，139.2，130.2，129.3，128.9，128.4，117.8，56.8，54.9， 41.4，37.2，36.6，32.9，32.4，30.0，26.0，25.3，23.9，14.4；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝363.28。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH18-1)
[0314]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH14)的粗产物(0.128g)、4-丁基哌啶(0.076g， 0.54mmol)、KI(0.166g，1.00mmol)和K2CO3(0.138g，1.00mmol)，并在50℃ 下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层， 用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc1∶4)纯化，得到标题化合物(107LH18-1)(0.088g，总产率41％)。1H NMR(CD3OD)δ7.07-7.01(m，3H)，3.94(t，J＝7.4Hz，CH2)，2.90-2.80(m，4H)， 2.57-2.53(m，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.27(s，3H，CH3)，1.95-1.90(m，2H)， 1.85-1.79(m，2H)，1.66(d，J＝9.8Hz，2H)，1.30-1.17(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz， CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.4，137.9，134.1，129.8，129.0，128.0，116.3， 57.1，55.0，41.3，37.4，36.8，33.1，32.8，30.1，26.2，25.5，23.9，20.7，14.4； HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝343.33。6-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH18-2)
[0315]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH14)(0.128g)、4-丙氧基哌啶(0.079g， 0.54mmol)、KI(0.166g，1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃ 下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层， 用Na2SO4 干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc1∶4)纯化，得到标题化合物(107LH18-2)(0.108g，总产率50％)。1H NMR(CD3OD)δ7.05-7.00(m，3H)，3.95(t，J＝7.2，CH2)，3.41-3.30(m，3H)， 2.84-2.76(m，4H)，2.57-2.53(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，2.27(s，3H，CH3)， 2.27-2.22(m，2H)，1.90-1.81(m，4H)，1.63-1.52(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz， CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.4，137.8，134.0，129.8，129.0，128.0，116.2， 75.3，70.7，56.5，51.9，41.2，32.8，31.7，26.2，25.5，24.3，20.7，11.0； HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝345.30。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH21)
[0316]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(2mL)的7-氟-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(97LH36)(0.080g，0.48mmol)。加入NaH(油中含60％，0.021g， 0.53mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.075g， 0.48mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在MeCN(3mL) 中，然后加入4-丁基哌啶(0.071g，0.50mmol)、KI(0.166g，1.00mmol)和 K2CO3(0.138g，1.00mmol)，并在50℃摇动4天。反应混合物用水猝灭， 产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用 快速CC(SiO2；EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH21)(0.062g，37％)。1H NMR(CD3OD)δ7.20-7.17(m，1H)，7.01-6.98(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)， 3.95(t，J＝7.4Hz，CH2)，2.93-2.84(m，4H)，2.61-2.57(m，2H)，2.42-2.38(m， 2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.68(d，J＝10.0Hz，2H)， 1.30-1.22(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz，CH3)；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝347.31。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH28)
[0317]向4mL小瓶中加入溶于MeCN中的1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH27-11，3)(0.057g，0.24mmol)、4-丁基哌啶(0.042g， 0.30mmol)、KI(0.083g，0.50mmol)和K2CO3(0.069g，0.50mmol)，并在50℃ 下摇动。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1∶4)纯化， 得到标题化合物(107LH28)(0.060g，74％)。1H NMR(CD3OD)δ7.15(t， J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.4Hz)，4.00(t，J＝7.2Hz， CH2)，3.10(d，J＝12.1Hz，2H)，2.87-2.83(m，2H)，2.66-2.62(m，2H) 2.59-2.55(m，2H)，2.31-2.25(m，2H)，2.29(s，CH3)，1.93-1.87(m，2H)，1.76(d， J＝11.7Hz，2H)，1.31-1.24(m，9H)，0.90(t，J＝6.8Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD) δ172.7，140.2，137.0，128.1，126.6，126.5，114.5，56.5，54.6，41.2，37.0，36.0， 32.2，32.2，30.0，25.0，23.9，22.4，19.7，14.4；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝343.36。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]7-甲基-3 4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH29)
[0318]向4mL小瓶中加入溶于MeCN中的1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH27-13，1)(0.117g，0.49mmol)、4-丁基哌啶(0.071g， 0.50mmol)、KI(0.166g，1.00mmol)和K2CO3(0.138g，1.00mmol)，并在50℃ 下摇动。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1∶4)纯化， 得到标题化合物(107LH28)(0.060g，74％)。1H NMR δ7.06(d，J＝7.4Hz，1H)， 6.97(s，1H)，6.84(d.J＝7.6Hz，1H)，3.97(t，J＝7.4Hz，CH2)，2.91(d，J＝11.2Hz， 2H)，2.82(t，J＝6.8Hz，CH2)，2.57-2.54(m，2H)，2.41-2.37(m，2H)，2.33(s， CH3)，1.98-1.92(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.68(d，J＝9.6Hz，2H)， 1.30-1.17(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz，CH3 )；13C NMR(CD3OD)δ172.7，140.1， 138.5，128.9，125.1，124.9，117.0，57.0，55.0，41.3，37.3，36.8，33.1，30.1， 25.8，25.6，23.9，21.6，14.4；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝343.37。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-6-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (112KK06)
[0319]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-7-氟-6- 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK01)(0.047g，0.18mmol)、4-丁基哌啶 (0.039g，0.28mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)， 并在50℃下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并 有机层，用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶10) 纯化，得到标题化合物(112KK06)(0.022g，34％)。1H NMR(CD3OD)δ7.05(d， J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝11.7Hz，1H)，3.93(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.93(d， J＝11.1Hz，2H)，2.83(t，J＝6.9Hz，CH2)，2.60-2.56(m，2H)，2.44-2.40(m，2H)， 2.19(d，J＝1.8Hz，CH3)2.03-1.98(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.69(d， J＝11.0Hz，2H)，1.31-1.19(m，9H)，0.89(t，J＝6.6Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD) δ172.4，161.7(d，J＝241.0Hz)，139.5(d，J＝10.0Hz)，131.7(d，J＝6.1Hz)， 123.5(d，J＝3.6Hz)，119.9(d，J＝17.4Hz)，104.0(d，J＝28.1Hz)，56.8，55.0，41.5， 37.3，36.7，33.0，32.8，30.1，25.5，25.3，23.9，14.4，13.7。
[0320]产物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。过滤 形成的晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.018g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝361.35。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，7-二氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK07)
[0321]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6，7-二 氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK03)(0.123g，0.47mmol)、4-丁基哌啶 (0.074g，0.52mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)， 并在50℃下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并 有机层，用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶10) 纯化，得到标题化合物(112KK07)(0.097g，57％)。1H NMR(CD3OD)δ 7.20-7.09(m，2H)，3.91(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.90-2.82(m，4H)，2.59-2.55(m， 2H)，2.38-2.34(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.66(d，J＝9.8Hz， 2H)，1.28-1.16(m，9H)，0.87(t，J＝6.7Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.1， 150.4(q，J＝243.2Hz，J＝13.2Hz)，146.9(q，J＝243.2Hz，J＝12.6Hz)，137.3(q， J＝8.1Hz，J＝2.9Hz)，124.9(q，J＝5.8Hz，J＝3.9Hz)，117.6(d，J＝18.7Hz)， 106.4(d，J＝22.6Hz)，56.8，55.0，41.8，37.4，36.8，33.1，32.4，30.1，25.5，25.3， 23.9，14.4。
[0322]产物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。过滤 形成的晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.046g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝365.32。6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH7)
[0323]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2.5mL)中的1-(3-氯丙基)-6，7- 二氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK03)(0.286g，1.1mmol)、4-丙氧基哌啶 (0.160g，1.1mmol)、KI(0.250g，1.5mmol)和K2CO3(0.207g，1.54mmol)，并 在40℃下摇动2天。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有 机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用阳离子交换CC、快速CC(SiO2； EtOAc)和制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(122LH07)(0.165g， 41％)。1H NMR(CD3OD)δ7.22-7.11(m，2H)，3.94(t，J＝7.2Hz，CH2)， 3.42-3.35(m，3H)，2.89-2.83(m，4H)，2.62-2.5 1(m，4H)，2.40-2.36(m，2H)， 1.95-1.82(m，4H)，1.69-1.51(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.0，150.3(q，J＝243.3Hz，J＝13.5Hz)，146.9(q，J＝243.3Hz， J＝12.7Hz)，137.3(q，J＝8.1Hz，J＝2.7Hz)，124.9(q，J＝5.8Hz，J＝3.8Hz)， 117.6(d，J＝18.8Hz)，106.3(d，J＝22.7Hz)，74.8，70.7，56.1，51.7，41.5，32.3， 31.4，25.5，25.1，24.3，11.0。
[0324]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.154g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝367.25。(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-二氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (122LH11-1)
[0325]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6，7-二氟 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.183g，1.0mmol)。加入NaH(油中含60％， 0.050g，1.3mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2- 甲基丙烷(0.172g，1.0mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝 灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用 快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷 1∶1)纯化后，粗产物溶解在DMF(0.5mL)中， 加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.113g，0.075mmol)和 K2CO3(0.104g，0.075mmol)，然后在50℃下搅拌3天。反应混合物用水猝 灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗 产物用阳离子交换CC和制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物 (122LH11-1)。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.20(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)， 3.97(dd，J＝14.3Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝14.5Hz，J＝5.1Hz，1H)， 2.94-2.85(m，3H)，2.78(d，J＝9.4Hz，1H)，2.66-2.57(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)， 2.03-1.85(m，3H)，1.67-1.65(m，2H)，1.31-1.22(m，9H)，0.90(t，J＝6.6Hz， CH3)，0.87(d，J＝6.7Hz，CH3)。
[0326]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.025g，7％)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝379.27。(R，S)-6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(122LH11-2)
[0327]在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6，7-二氟 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.183g，1.0mmol)。加入NaH(油中含60％， 0.050g，1.3mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2- 甲基丙烷(0.172g，1.0mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝 灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用 快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷 1∶1)纯化后，粗产物溶解在DMF(0.5mL)中， 加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.113g，0.075mmol)和 K2CO3(0.104g，0.075mmol)，然后在50℃下搅拌3天。反应混合物用水猝 灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗 产物用阳离子交换CC和制备性RP-HPLC纯化，得到粗产物标题化合物 (122LH11-2)。1H NMR(CD3OD)δ7.24-7.12(m，2H)，3.97(dd，J＝14.5Hz， J＝8.6Hz，1H)，3.87(dd，J＝14.3Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.41(t，J＝6.7Hz，CH2)， 3.35-3.28(m，1H)，2.89-2.85(m，2H)，2.78-2.75(m，1H)，2.66-2.59(m，3H)， 2.26-2.21(m，1H)，2.17-2.11(m，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)， 1.61-1.51(m，4H)，0.92(t，J＝7.4Hz，CH3)， 0.86(d，J＝6.6Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.5，150.3(q，J＝242.9Hz，J＝13.1Hz)，146.8(q，J＝243.3Hz， J＝13.1Hz)，137.3(q，J＝8.1Hz，J＝2.7Hz)，125.1(q，J＝5.8Hz，J＝3.8Hz)， 117.6(d，J＝18.8Hz)，106.7(d，J＝22.7Hz)，76.3，70.9，64.5，53.4，52.8，47.1， 32.5，32.4，30.5，25.5，24.3，17.2，11.0。
[0328]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.030g，8％)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝381.27。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH93-1)
[0329]在N2下向反应烧瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.150g，0.84mmol)。加入NaH(油中含60％，0.038g， 0.92mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.131g， 0.84mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc 萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在MeCN(2mL) 中，然后加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.150g，1.0mmol)和 K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃下摇动20h。反应混合物用水猝灭， 产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残渣用 阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)纯化，得到标题化合 物(107LH93-1)(0.166g，总产率55％)。1H NMR(CH3OD)δ7.00(d，J＝6.4Hz， 1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，3.98-3.91(m，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.85-2.78(m， 2H)，2.58-2.52(m，2H)，2.40-2.43(m，2H)，2.25(d，J＝2.0Hz，3H)，1.98-1.76(m， 4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.35-1.22(m，9H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(CH3OD)δ171.1，157.2(d，J＝241Hz)，135.1(d，J＝3Hz)，126.5(d， J＝8Hz)，123.2(d，J＝18Hz)，118.1(d，J＝5Hz)，114.3(d，J＝24Hz)，55.8，43.9， 40.4，36.2，35.7，32.0，31.5，29.0，24.6，24.3，22.8，13.4(br)。
[0330]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.172g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝363.4。6-氟-7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH93-2)
[0331]在N2下向反应烧瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.150g，0.84mmol)。加入NaH(油中含60％，0.038g， 0.92mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.131g， 0.84mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在MeCN(2mL) 中，然后加入4-丙氧基哌啶(0.086g，0.6mmol)、NaI(0.150g，1.0mmol)和 K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃下摇动20h。反应混合物用水猝灭， 产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残渣用 阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)纯化，得到标题化合 物(107LH93-2)(0.171g，总产率56％)。1H NMR(CH3OD)δ7.00(d，J＝6.4Hz， 1H)，6.87(d，J＝9.2Hz，1H)，3.94(brt，J＝7.2Hz，2H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)， 3.35-3.26(m，1H)，2.85-2.70(m，4H)，2.58-2.51(m，2H)，2.39(brt，7.4Hz，2H)， 2.24(d，J＝1.6Hz，3H)，2.21-2.12(m，2H)，1.92-1.75(m，4H)，1.62-1.48(m，4H)， 0.91(t，J＝7.4Hz)；13C NMR(CH3OD)δ171.0，157.1(d，J＝241)，135.2(d， J＝3Hz)，126.5(d，J＝8Hz)，123.2(d，J＝18Hz)，118.1(d，J＝5Hz)，114.3(d， J＝24Hz)，74.6，69.5，55.4，51.0，40.4，31.5，30.9，24.7，24.5，23.2，13.5(br)， 10.0。
[0332]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.172g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝364.3。(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮(107LH94-1)
[0333]在N2下向反应烧瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.150g，0.84mmol)。加入NaH(油中含60％，0.038g， 0.92mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷 (0.144g，0.84mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物 用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解 在干DMF(2mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.150g， 1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在100℃下摇动20h。反应混合 物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩。残渣用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)纯化， 得到标题化合物(107LH94-1)(0.045g，总产率14％)。1H NMR(CH3OD)δ 7.01(d，J＝6.4Hz，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz)，4.03-3.88(m，2H)，2.90(brd， J＝10.8Hz，2H)，2.83(brt，J＝7.0Hz，2H)，2.75(brd，J＝10.2Hz)，2.64-2.50(m， 2H)，2.26-1.98(m，6H)，1.93-1.78(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.35-1.148(m， 9H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CH3OD)δ171.6， 156.1(d，J＝241Hz)，135.1(d，J＝3Hz)，126.9(d，J＝8Hz)，123.0，(d，J＝19Hz)， 118.6(d，J＝5Hz)，114.3(d，J＝24Hz)，63.9，55.1，54.4，45.5，36.3，35.9， 32.4(br)，31.6，29.0，28.8，24.6，22.8，16.0，13.5(br)。
[0334]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.037g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝375.3。(R，S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮(107LH94-2)
[0335]在N2下向反应烧瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.150g，0.84mmol)。加入NaH(油中含60％，0.038g， 0.92mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷 (0.144g，0.84mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物 用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解 在干DMF(2mL)中，然后加入4-丙氧基哌啶(0.086g，0.6mmol)、NaI(0.150g， 1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在100℃下摇动20h。反应混合 物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩。残渣用阳离子交换CC纯化，然后快速CC(SiO2；EtOAc)纯化，得 到标题化合物(107LH94-2)(0.033g，总产率10％)。1H NMR(CH3OD)δ 7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95(d，J＝7.2Hz，2H)，3.41(t， J＝6.6Hz，2H)，3.33-3.25(m，1H)，2.84(brt，J＝7.4Hz)，2.79-2.71(m，1H)， 2.67-2.51(m，3H)，2.28-1.98(m，8H)，1.92-1.83(m，2H)，1.60-1.48(m，4H)， 0.91(t，J＝7.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CH3OD)δ171.7， 157.2(d，J＝241Hz)，135.1(d，J＝3Hz)，126.9(d，J＝8Hz)，123.1(d，J＝18Hz)， 114.3(d，J＝24Hz)，75.2，69.5，52.1，51.7，45.5，31.6，31.3，29.0，24.6，23.1， 15.9，13.5，13.3，9.8。
[0336]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.036g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝377.3。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6-氟-5-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH95-1)
[0337]在N2下向反应烧瓶中加入溶于干DMF(0.5mL)中的6-氟-5-甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.090g，0.50mmol)。加入NaH(油中含60％， 0.023g，0.55mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷 (0.079g，0.50mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物 用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解 在MeCN(2mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.150g， 1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃下摇动20h。反应混合物 用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓 缩。残渣用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)纯化，得 到标题化合物(107LH95-1)(0.059g，总产率33％)。1H NMR(CH3OD)δ 7.02(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，6.98-6.92(m，1H)，3.95(brt，J＝7.4Hz，2H)， 2.92-2.82(m，4H)，2.59-2.52(m，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.00(d，J＝1.6Hz，3H)， 1.97-1.75(m，4H)，1.66(brd，10.8Hz，2H)，1.35-1.12(m，9H)，0.89(t，J＝6.4Hz)； 13C NMR(CH3OD)δ 170.9，157.6(d，J＝240Hz)，135.4(d，J＝3Hz)，128.1(d， J＝4Hz)，122.7(d，J＝18Hz)，114.2(d，J＝8Hz)，112.9，(d，J＝25Hz)，55.9，53.9， 40.6，36.2，35.7，31.9，30.9，28.9，24.4，22.8，21.4(br)，13.2，9.7(br)。
[0338]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.058g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝361.3。6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH95-2)
[0339]在N2下向反应烧瓶中加入溶于干DMF(0.5mL)中的6-氟-5-甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.090g，0.50mmol)。加入NaH(油中含60％， 0.023g，0.55mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷 (0.079g，0.50mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物 用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解 在MeCN(2mL)中，然后加入4-丙氧基哌啶(0.086g，0.6mmol)、NaI(0.150g， 1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃下摇动20h。反应混合物 用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓 缩。残渣用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)纯化，得 到标题化合物(107LH95-2)(0.074g，总产率41％)。1H NMR(CH3OD)δ 7.03(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，6.99-6.92(m，1H)，3.98(brt，J＝7.4Hz，2H)， 3.46-3.38(m，3H)，2.95-2.84(m，4H)，2.64-2.42(m，6H)，2.20(d，J＝2.0Hz，3H)， 1.98-1.83(m，4H)，1.72-1.30(m，4H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CH3OD) δ171.1，157.7(d，J＝240Hz)，135.4(d，J＝3Hz)，128.1(d，J＝4Hz)，122.8(d， J＝18Hz)，114.1(d，J＝9Hz)，113.0(d，J＝25Hz)，73.1，69.7，55.0，50.3，40.3， 30.8，29.9，23.9，23.1，22.7，21.4，9.8(br)。
[0340]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.067g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝363.3。(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH47-A)
[0341]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.329g，1.0mmol)和4-丁基哌啶 (0.283g，2.0mmol)，并在60℃下摇动20h。浓缩反应混合物，产物用快速 CC(SiO2；EtOAc，EtOAc/MeOH 4∶1)纯化，得到标题化合物 (107LH47-A)(0.186g，54％)。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.19(m，3H)， 7.04-7.00(m，1H)，2.93-2.88(m，3H)，2.77(d，J＝10.4Hz，2H)，2.62-2.58(m， 2H)，2.29-2.06(m，3H)，1.93-1.86(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.31-1.22(m， 9H)，0.91-0.86(m，2CH3)；13C NMR(CD3OD)δ173.2，140.3，129.1，128.5， 128.4，124.4，166.9，64.9，56.0，55.6，37.5，36.9，33.4，33.3，32.9，30.1，30.1， 26.2，24.0，17.2，14.4。
[0342]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.222g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝343.33。(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH48)
[0343]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.493g，1.5mmol)和4-丙氧基哌啶 (0.430g，3.0mmol)，并在60℃下摇动20h。反应混合物用水猝灭，用氢氧 化铵碱化，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓 缩。产物用快速CC(SiO2；EtOAc，EtOAc/MeOH 4∶1)纯化，得到标题化合 物(107LH48)(0.197g，38％)。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.19(m，3H)， 7.03-6.98(m，1H)，3.96(d，J＝7.0Hz，2H)，3.40(t，J＝6.7Hz，2H)，2.90-2.86(m， 2H)，2.74-2.71(m，1H)，2.65-2.54(m，3H)，2.26-1.99(m，6H)，1.87-1.84(m， 2H)，1.59-1.49(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，CH3)，0.85(d，J＝6.6Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ173.0，140.3，129.1，128.4，128.4，124.3，116.8，76.3，70.7， 64.5，53.2，52.8，32.9，32.4，32.4，30.3，26.2，24.3，17.1，11.0。
[0344]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.189g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝345.31。(R)-1-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH53)
[0345]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.169g，0.51mmol)和4-亚丁基哌啶 (0.200g，1.4mmol)，并在40℃下摇动20h。反应混合物用水猝灭，用氢氧 化铵碱化，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓 缩。产物用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到标题化合物 (107LH53)(0.116g，67％)。1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.18(m，3H)， 7.02-6.98(m，1H)，5.11(t，J＝7.4Hz，1H)，3.98(d，J＝6.8Hz，2H)，2.89-2.85(m， 2H)，2.61-2.56(m，2H)，2.40-2.35(m，2H)，3.32-2.04(m，11H)，1.98-1.92(m， 2H)，1.36-1.29(m，2H)，0.90-0.85(m，2CH3)；13C NMR(CD3OD)δ173.0， 140.3，137.1，129.1，128.4，128.4，124.3，123.7，116.9，64.6，57.4，56.6，46.5， 37.0，32.9，30.2，30.1，29.1，26.3，24.2，17.2，14.1。
[0346]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.130g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝341.33。(R)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮(107LH54)
[0347]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(0.5mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基 丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.185g，0.56mmol)和3-丁基-8-氮 杂双环[3.2.1]辛烷(0.100g，0.60mmol)，并在40℃下摇动20h。反应混合 物用水猝灭，用氢氧化铵碱化，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到 标题化合物(107LH54)(0.063g，30％)。1H NMR(CD3OD)δ7.29-7.19(m，3H)， 7.03-6.99(m，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.14-3.13(m，1H)，3.07-3.05(m，1H)， 2.90-2.86(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.28-2.19(m，2H)，1.97-1.82(m，3)， 1.58-1.42(m，5H)，1.34-1.15(m，8H)，0.90-0.87(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ 173.1，140.3，129.1，128.4，128.3，124.3，117.2，62.2，61.2，58.2，46.5，39.0， 38.0，32.9，32.1，30.3，29.1，27.8，27.3，26.3，24.0，17.1，14.5。
[0348]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.064g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝369.34。(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮(107LH55)
[0349]向4mL小瓶中加入溶于MeCN(0.5mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基 丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.185g，0.56mmol)和3-戊基-8-氮 杂双环[3.2.1]辛烷(0.112g，0.62mmol)，并在40℃下摇动20h。反应混合 物用水猝灭，用氢氧化铵碱化，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到 标题化合物(107LH55)(0.075g，35％)。1H NMR(CD3OD)δ7.28-7.18(m，3H)， 7.01(t，J＝7.2Hz，1H)，4.03(d，J＝7.0Hz，2H)，3.11-3.04(m，2H)，2.90-2.85(m， 2)，2.64-2.56(m 2H)，2.28-2.11(m，4H)，1.97-1.84(m，3H)，1.66-1.54(m，3H)， 1.42-1.21(m，10H)，0.90-0.85(m，2CH3)；13C NMR(CD3OD)δ173.1，140.3， 129.1，128.4，128.3，124.3，117.1，61.4，60.2，58.3，46.4，39.5，37.1，37.0， 33.1，32.9，32.2，29.5，29.4，28.5，27.9，26.3，23.7，17.1，14.4。
[0350]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的晶体，用 丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.054g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝383.35。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮(092LH70-A)
[0351]向7mL小瓶中加入1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.450g， 2.0mmol)、K2CO3(0.34g，2.5mmol)、KI(0.42g，2.5mmol)、4-丁基哌啶(0.30g， 2.1mmol)和干CH3CN(3mL)。混合物在50℃下摇动60h，随后用 EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。水相用EtOAc(2×50mL)萃取。合 并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣用快速CC(SiO2； EtOAc/MeOH 4∶1)纯化，然后用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物 (0.32g，49％)。1H NMR(CD3OD)δ7.88(d，J＝9.6Hz)，7.68(brd，J＝8.0Hz)， 7.65-7.61(m，2H)，7.33-7.25(m，1H)，6.64(d，9.6Hz)，4.39-4.32(m，2H)， 2.95-2.86(m，2H)，2.50-2.43(m，2H)，2.01-1.86(m，4H)，1.71-1.62(m，2H)， 1.35-1.12(m，9H)，0.89(t，J＝6.6Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.1，140.4，139.0， 131.1，129.2，122.6，121.4，120.3，114.7，55.8，53.9，40.6，36.2，35.7，32.0， 28.9，24.7，22.8，13.2。
[0352]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.356g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝327.3。1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮(092LH69)
[0353]向4mL小瓶中加入1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.069g， 0.31mmol)、K2CO3(0.069g，0.50mmol)、KI(0.083g，0.50mmol)、4-丙氧基 哌啶(0.050g，0.35mmol)和干CH3CN(2mL)。在50℃下摇动混合物24h， 随后用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离各相，水相用EtOAc(2×50mL) 萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣用快速CC(SiO2； EtOAc/MeOH 4∶1)纯化，然后用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物 (0.060g，59％)。1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，7.65(brd，J＝7.2Hz， 1H)，7.63(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，6.62，(d，J＝9.4Hz)，4.36-4.29(m，1H)， 3.38(t，J＝6.6Hz，2H)，3.34-3.24(m，1H)，2.78-2.69(m，2H)，2.48-2.41(m，2H)， 2.18-2.09(m，2H)，1.94-1.82(m，4H)，1.59-1.47(m，4H)，0.90(t，J＝7.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ162.0，140.3，139.0，131.1，129.2，122.6，121.4，120.3， 114.7，74.7，69.5，55.4，51.0，40.6，31.0，24.9，32.1，9.9；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝329.3。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-1H-喹啉-2-酮(107LH22)
[0354]向4mL小瓶中加入6-氟-1H-喹啉-2-酮(00.56g，0.34mmol)、干 DMF(2mL)和NaH(油中含60％，0.015g，0.34mmol)。在N2中于室温下搅拌 混合物1h，随后加入1-溴-3-氯丙烷(34μl，0.34mmol)，然后在室温下摇动 混合物20h。反应用乙醚(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。有机相用水(15mL) 和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用CH3CN(2mL)稀释油 状残渣，加入KI(0.083g，0.50mmol)、K2CO3(0.069g，0.50mmol)和4-丁基 哌啶(0.048g，0.34mmol)。在50℃下摇动混合物72h，然后用EtOAc(25mL) 稀释，用水(15mL)洗涤。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干 燥，减压浓缩。残渣用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2； EtOAc/MeOH 4∶1)纯化，得到标题化合物(0.034g，29％)。1H NMR(CD3OD) δ7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)， 6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，4.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.65-2.60(m， 2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.91-1.82(m，4H)，1.53-1.21(m，9H)，0.90(t，J＝7.0Hz)； 13C NMR(CD3OD)δ169.9，158.4(d，J＝242Hz)，139.8(d，J＝3Hz)，134.4(d， J＝2Hz)，122.5(d，J＝9Hz)，121.6，119.9(d，J＝24Hz)，116.8(d，J＝8Hz)， 113.9(d＝23Hz)，54.4，53.0，40.1，34.5，34.1，30.1，28.7，23.3，22.6，13.2； HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝345.3。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH32-A)
[0355]向4mL小瓶中加入6-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.110g，0.71mmol)、 干DMF(2mL)和NaH(油中含60％，0.031g，0.78mmol)。在N2中摇动混合 物1h，随后加入1-溴-3-氯丙烷(70μl，0.71mmol)。反应在室温下摇动20h， 然后倾倒于乙醚(25mL)中，用水(15mL)洗涤。乙醚相用水(15mL)和盐水 (15mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。用CH3CN(2mL)稀释残 渣，加入KI(0.160g，1.0mmol)、K2CO3(0.140g，1.0mmol)和4-丁基哌啶 (0.100g，0.71mmol)。在50℃下摇动混合物72h，然后倾倒进EtOAc(25mL) 和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压 浓缩。残渣用快速CC(SiO2；EtOAc/MeOH 4∶1)纯化，然后用制备性 RP-HPLC纯化，得到标题化合物(0.058g，23％)。1H NMR(CD3OD)δ7.78(d， J＝9.2Hz，1H)，7.52-7.40(m，3H)，6.60(d，J＝9.2Hz，1H)，4.3(t，J＝7.6Hz，2H)， 2.92-2.2.85(m，2H)，2.50-2.39(m，2H)，2.39(s，3H)，1.99-1.84(m，4H)， 1.69-1.61(m，2H)，1.35-1.11(m，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ 162.9，140.1，137.0，132.5，132.3，128.8，121.4，120.2，114.6，55.8，53.9，40.6， 36.2，35.7，32.0，28.9，24.8，22.8，19.4，13.3；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝341.3。1-[3-(4-丁基哌啶基-1)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮(107LH33-A)
[0356]向4mL小瓶中加入7-氟-1H-喹啉-2-酮(0.032g，0.19mmol)、 NaH(油中含60％，8.7mg，0.21mmol)和干DMF(2.5mL)。在室温下摇动混 合物1h，然后加入1-溴-3-氯丙烷(20μl，0.19mmol)，在室温下摇动反应过 夜。混合物用乙醚(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤，乙醚相用水(15mL)和 盐水(15mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。用CH3CN(2mL)稀 释油状残渣，向得到的溶液中加入：KI(0.050g，0.30mmol)、K2CO3(0.041g， 0.30mmol)和4-丁基哌啶(0.028g，0.20mmol)。在50℃下摇动混合物72h， 然后倾倒进EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有机 相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残渣用快速CC(SiO2；EtOAc/MeOH 4∶1) 纯化，然后用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(7.0mg，11％)。1H NMR(CD3OD)δ7.89(d，J＝9.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝6.2，8.6Hz，1H)，7.47(dd， J＝2.4，11.6Hz，1H)，7.08(dt，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.60(d J＝9.6Hz，1H)，4.33(t， J＝7.6Hz，2H)，2.98-2.00(m，2H)，2.50-2.42(m，2H)，2.05-1.86(m，4H)， 1.55-1.64(m，2H)，1.36-1.15(m，9H)，0.90(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ 164.7(d，J＝248)，163.2，140.9(br)，139.9，131.4(d，J＝10Hz)，119.3(d，J＝3Hz)， 118.1(br)，110.6(d，J＝23Hz)，101.6(d，J＝28Hz)，55.5，53.9，41.0，36.8，35.6， 31.9，28.9，24.5，22.7，13.2；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝345.3。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(107LH37-A)
[0357]向4mL小瓶中加入6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(0.032g，0.18mmol)、 干DMF(2mL)和NaH(油中含60％，8mg，0.20mmol)，随后在N2中于45℃ 下搅拌混合物45min，然后加入1-溴-3-氯丙烷(18μl，0.18mmol)，在30℃ 下摇动混合物过夜。用乙醚(25mL)稀释反应，用水(15mL)洗涤，乙醚相 用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用CH3CN(3mL) 稀释油状残渣，加入KI(0.080g，0.50mmol)、K2CO3(0.070g，0.50mmol)和 4-丁基哌啶(0.028g，0.20mmol)。在50℃下摇动混合物48h，然后用 EtOAc(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。萃取(2×25mL)水相，合并有机相， 用Na2SO4干燥，减压浓缩。残渣用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化 合物(0.028g，44％)。1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.56(d， J＝9.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，6.65(d， J＝9.6Hz，1H)，4.34(t，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.07-2.98(m，2H)， 2.64-2.58(m，2H)，2.1 9-2.10(m，2H)，2.04-1.94(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)， 1.35-0.96(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ162.7，155.5，140.1， 133.3，122.3，120.6，120.1，116.1，110.5，55.3，55.0，53.6，40.5，36.0，35.2， 31.4，28.8，24.4，22.7，13.2；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝357.3。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮(107LH38-A)
[0358]向4mL小瓶中加入6-氯-1H-喹啉-2-酮(107LH35)(0.085g， 0.47mmol)、干DMF(3mL)和NaH(油中含60％，0.023g，0.56mmol)，在N2中于室温下搅拌混合物45min。随后加入1-溴-3-氯丙烷(18μl，0.18mmol)， 在室温下摇动混合物过夜，反应用乙醚(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。 乙醚相用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用干CH3CN(2mL) 稀释油状残渣，加入KI(0.170g，1.0mmol)、K2CO3(0.140g，1.0mmol)和4- 丁基哌啶(0.071g，0.50mmol)。在50℃下摇动混合物24h，然后用 EtOAc(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。萃取(2×25mL)水相，合并有机相， 用Na2SO4干燥，减压浓缩。残渣用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化 合物(32mg，89μmol，19％)。1H NMR(CD3OD)δ7.80(d，J＝9.2Hz，1H)， 7.66(brs，1H)，7.60-7.51(m，2H)，6.65(d，J＝9.6Hz，1H)，5.30(t，J＝7.6Hz，2H)， 3.09-2.95(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)， 1.75-1.64(m，2H)，1.32-1.12(m，9H)，0.84(t，6.4Hz，3H)；13C NMR(CD3OD) δ162.6，139.2，137.4，130.8，128.0，127.8，122.4，121.5，116.3，55.0，53.3， 40.3，35.7，34.8，31.0，28.6，23.9，22.5，13.0；HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝361.3。1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH45)
[0359]向4mL小瓶中加入溶于CH3CN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-5-甲基 -1H-喹啉-2-酮(0.053g，0.23mmol)、KI(0.083g，0.5mmol)、K2CO3(0.069g， 0.50mmol)和4-丁基哌啶(50μl，0.30mmol)。混合物在50℃下摇动72h， 然后用EtOAc(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。萃取(2×25mL)水相，合并 有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残渣用快速CC(SiO2；EtOAc/MeOH1∶4)纯化，得到标题化合物(0.058g，74％)。1H NMR(CD3OD)δ8.13(d， J＝9.8Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.15(brd，6.8Hz，2H)，6.67(d，J＝9.8Hz，1H)， 4.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.68-2.61(m，2H)，2.57(s，3H)， 2.25-2.15(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.36-1.16(m，9H)， 0.89(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ162.3，138.7，136.6，136.2，130.4， 123.6，119.4，118.9，112.4，54.7，52.9，39.9，35.3，34.5，30.7，28.2，23.7，22.1， 17.3，12.6；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝341.3。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH46-A)
[0360]向4mL小瓶中加入溶于CH3CN(2mL)中的1-(3-氯-丙基)-7-甲 基-1H-喹啉-2-酮107LH40(0.130g，0.56mmol)、KI(0.170g，1.0mmol)、 K2CO3(0.140g，1.0mmol)和4-丁基哌啶(100μl，0.60mmol)。混合物在50℃ 下摇动72h，然后倾倒在EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水 相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残渣用快速CC(SiO2； EtOAc/MeOH 1∶4)纯化，得到标题化合物(0.017g，6％)。1H NMR(CD3OD)δ 7.84(d，J＝9.4Hz)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(brs，1H)，7.14(brd，J＝8Hz，1H)， 6.58(d，J＝9.4Hz)，4.36(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.57-2.48(m，2H)， 2.51(s，3H)，2.09-1.91(m，4H)，1.75-1.65(m，2H)，1.36-1.16(m，9H)，0.89(t， J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ163.3，142.2，140.3，139.1，129.1，124.1， 119.3，119.0，114.7，55.6，53.8，40.4，36.1，35.5，31.8，28.9，24.6，22.7，21.1， 13.2；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝341.3。(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH52)
[0361]向4mL小瓶中加入(S)-1-(3-碘-2-甲基-丙基)-1H-喹啉-2-酮的粗 产物(0.66g)、4-丁基哌啶(0.43g，3.0mmol)和干CH3CN(1mL)。混合物在 50℃下摇动72h，然后倾倒在EtOAc(50mL)和水(25mL)中。萃取(2×25mL) 水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残渣用快速CC(SiO2； EtOAc/MeOH 1∶4)纯化，然后用阳离子交换CC纯化，得到标题化合物 (0.300g，44％)。1H NMR(CD3OD)δ7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)， 7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)， 4.42-4.26(m，2H)，2.90(brd，J＝11.4Hz，1H)，2.74(brd，J＝11.4Hz，1H)， 2.40-2.16(m，3H)，1.94-1.78(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.35-1.00(m，9H)， 0.96-0.85(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，140.2，139.5，130.8，129.1， 122.5，121.4，120.4，115.3，64.0，55.1，54.2，46.8，36.3，35.8，32.4，32.3，29.8， 28.9，22.8，16.1，13.2。
[0362]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的丙醇二酸(1.1当量)。过滤形 成的晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.277g)。HPLC-MS(乙 酸铵)[M+H]+＝341.3。(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH65)
[0363]向4mL小瓶中加入(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮的粗 产物(0.190g)、4-丙氧基哌啶(0.137g，0.96mmol)和干CH3CN(2.5mL)。混 合物在50℃下摇动24h，然后用阳离子交换CC纯化，再用快速CC(SiO2； EtOAc/MeOH 1∶4)纯化，得到标题化合物(0.051g，17％)。1H NMR(CD3OD) δ7.85(d，J＝9.6Hz)，7.70-7.63(m，2H)，7.60(brt，J＝7.8Hz，1H)，7.26(brt， 7.6Hz)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，4.39-4.23(m，2H)，3.37(t，J＝6.6Hz)， 3.28-3.18(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.35(dd，J＝8.4， 12.0Hz)，2.51-2.21(m，1H)，2.18(dd，J＝4.8，12.0Hz)，2.13-2.04(m，1H)， 2.00-1.92(m，1H)，1.84-1.75(m，2H)，1.58-1.32(m，4H)，0.95-0.85(m，6H)； 13C NMR(CD3OD)δ163.7，140.2，139.5，130.8，129.2，12.5，121.4，120.4， 115.2，75.3，69.5，63.6，52.3，51.5，46.8，31.4，31.3，30.0，23.1，16.1，9.8。
[0364]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.032g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝343.3。1-[3-(4-烯丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH85)
[0365]向4mL小瓶中加入1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.130g， 0.6mmol)、NaI(0.225g，1.5mmol)、K2CO3(0.210g，1.5mmol)、4-烯丙氧基 哌啶(0.085g，0.60mmol)和干CH3CN(1mL)。混合物在40℃下摇动72h， 然后倾倒在EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有机 相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残渣用快速CC(SiO2；EtOAc/MeOH 4∶1) 纯化，然后用阳离子交换CC纯化，得到标题化合物(0.140g，70％)。1H NMR(CD3OD)δ7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.27-7.21(m，1H)， 6.61(d，J＝9.6Hz，1H)，5.93-5.82(m，1H)，5.27-5.20(m，1H)，5.13-5.07(m，1H)， 4.33-4.26(m，2H)，3.40-3.28(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.47-2.39(m，2H)， 2.18-2.08(m，1H)，1.93-1.80(m，4H)，1.61-1.50(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ 162.9，140.3，139.0，135.5，131.1，129.2，122.6，121.3，120.4，115.5，114.7， 74.2，68.7，55.3，51.0，40.6，30.9，24.9。
[0366]将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的 晶体，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.140g)。HPLC-MS(乙酸 铵)[M+H]+＝327.3。通用方法18(GP18)
[0367]向7mL小瓶中加入溶于MeCN(4mL)中的杂环化合物(1当量)、 (R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1.2当量)和Cs2CO3(2当量)，并在50℃下搅 拌20h。向反应混合物加入水，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用PTFF 过滤器过滤，浓缩。产物不经进一步纯化而用于下步反应。(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)
[0368]按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮(0.512g，3.14mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.646g，3.77mmol) 和Cs2CO3(2.036g，6.25mmol)反应，得到标题化合物(112KK19-a)的粗产物 (0.692g)。(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)
[0369]按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(0.502g，3.00mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.617g，3.60mmol)和 Cs2CO3(1.983g，6.09mmol)反应，得到标题化合物(112KK19-b)的粗产物 (0.768g)。(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)
[0370]按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(0.498g，2.98mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.613g，3.58mmol)和 Cs2CO3(1.985g，6.09mmol)反应，得到标题化合物(112KK19-c)的粗产物 (0.694g)。(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)
[0371]按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的苯并噻唑-2-醇(0.476g， 3.15mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.648g，3.78mmol)和 Cs2CO3(2.024g，6.21mmol)反应，得到标题化合物(112KK19-d)的粗产物 (0.804g)。通用方法19(GP19)
[0372]向7mL小瓶中加入溶于MeCN(3mL)中的杂环化合物(1当量)、 (R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1当量)和Cs2CO3(1.5当量)，并在50℃下搅 拌20h。向反应混合物加入水，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷 1∶1)纯化。(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)
[0373]按照GP19使溶于MeCN(3mL)中的4H-苯并[1.4]噁嗪-2-酮 (0.447g，3.0mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514g，3.0mmol)和 Cs2CO3(1.466g，4.5mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH61-1)的粗 产物(0.595g)。(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1.4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)
[0374]按照GP19使溶于MeCN(3mL)中的4H-苯并[1.4]噻嗪-3-酮 (0.496g，3.0mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514g，3.0mmol)和 Cs2CO3(1.466g，4.5mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH61-2)的粗 产物(0.593g)。(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)
[0375]按照GP19使溶于MeCN(3mL)中的6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮(111MF24)(0.538g，3.0mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514g， 3.0mmol)和Cs2CO3(1.466g，4.5mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (107LH69)的粗产物(0.658g)。(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)
[0376]向反应烧瓶中加入溶于干DMF(10mL)的3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(1.00g，6.8mmol)。加入NaH 60％(0.300g，7.5mmol)，在氩气中于室温下 搅拌混合物1h。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1.165g，6.8mmol)， 然后在室温下搅拌20h。浓缩粗产物，用快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶1) 纯化，得到标题化合物(107LH63)的粗产物(0.753g)。通用方法20(GP20)
[0377]向4mL小瓶中加入溶于DMF中的杂环化合物的粗产物、胺、 NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)，并在100℃下搅拌5天。 向反应混合物加入水，产物用EtOAc萃取。粗产物用阳离子交换CC纯 化，然后用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物。(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (112KK20-a1)
[0378]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.046g)、4-丁基 哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-a1)(0.007g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝359.32。(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3- 酮(112KK20-a2)
[0379]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.046g)、4-丙氧 基哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-a2)(0.010g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝361.29。(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3- 酮(112KK20-a3)
[0380]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.046g)、4-亚丁 基哌啶(0.053g，0.38mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-a3)(0.008g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝357.30。(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-a4)
[0381]按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.023g)、3-丁基 -8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (112KK20-a4)(0.007g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝385.32。(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲基-4H-苯 并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a5)
[0382]按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.023g)、3-戊基 -8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.024g，0.13mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (112KK20-a5)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝399.35。(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮 (112KK20-b1)
[0383]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗产物(0.051g)、4-丁基哌 啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.1 00g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol) 反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-b1)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝363.28。(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮 (112KK20-b2)
[0384]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗产物(0.051g)、4-丙氧基 哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-b2)(0.010g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝365.26。(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (112KK20-b3)
[0385]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1 12KK1 9-b)(0.051g)、4-亚丁基哌啶 (0.053g，0.38mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(112KK20-b3)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝361.27。(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并 [1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b4)
[0386]按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗产物(0.026g)、3-丁基-8- 氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (112KK20-b4)(0.009g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝389.30。(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-b5)
[0387]按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗产物(0.026g)、3-戊基-8- 氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.024g，0.13mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (112KK20-b5)(0.009g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝403.31。(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (112KK20-c1)
[0388]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.046g)、4-丁基哌 啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol) 反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-c1)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝363.29。(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (112KK20-c2)
[0389]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.046g)、4-丙氧基 哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-c2)(0.002g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝365.28。(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (112KK20-c3)
[0390]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.046g)、4-亚丁基 哌啶(0.053g，0.38mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-c3)(0.008g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝361.29。(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-]-2-甲基丙基-7-氟-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-c4)
[0391]按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.023g)、3-丁基-8- 氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (112KK20-c4)(0.004g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝389.31。(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-c5)
[0392]按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.023g)、3-戊基-8- 氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.024g，0.13mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (112KK20-c5)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝403.32。(R，S)-3-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK20-d1)
[0393]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙 基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.054g)、4-丁基哌啶(0.050g， 0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯 化，得到标题化合物(112KK20-d1)(0.012g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝347.28。(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮 (112KK20-d2)
[0394]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙 基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.054g)、4-丙氧基哌啶 (0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(112KK20-d2)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝349.25。(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮 (112KK20-d3)
[0395]按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙 基)-3-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.054g)、4-亚丁基哌啶(0.053g， 0.38mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯 化，得到标题化合物(112KK20-d3)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝345.27。(R，S)-3-[-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2- 酮(112KK20-d4)
[0396]按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙 基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.027g)、3-丁基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-d4)(0.011g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝373.30。(R，S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3H-苯并噻唑 -2-酮(112KK20-d5)
[0397]按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙 基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.027g)、3-戊基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷(0.024g，0.13mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-d5)(0.011g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝387.30。(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (107LH74-a1)
[0398]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.149g)、4-丁基哌啶 (0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-a1)(0.092g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝345.30。(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (107LH74-a2)
[0399]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.149g)、4-丙氧基哌啶 (0.043g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-a2)(0.077g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝347.30。(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (107LH74-a3)
[0400]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.149g)、4-亚丁基哌啶 (0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-a3)(0.083g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝343.30。(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮(107LH74-a4)
[0401]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.074g)、3-丁基-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (107LH74-a4)(0.046g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝371.33。(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮(107LH74-a5)
[0402]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.074g)、3-戊基-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷(0.027g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (107LH74-a5)(0.053g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝385.34。(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 (107LH74-b1)
[0403]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗产物(0.148g)、4-丁基哌啶 (0.042g，0.30mmol)、NaI(0.1 00g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-b1)(0.083g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝361.29。(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 (107LH74-b2)
[0404]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗产物(0.148g)、4-丙氧基哌啶 (0.043g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-b2)(0.071g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝363.27。(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 (107LH74-b3)
[0405]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗产物(0.148g)、4-亚丁基哌啶 (0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-b3)(0.064g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝359.27。(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮(107LH74-b4)
[0406]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙 基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗产物(0.074g)、3-丁基-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (107LH74-b4)(0.040g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝387.30。(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮(107LH74-b5)
[0407]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的粗产物(R，S)-4-(3-氯-2-甲基 丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)(0.074g)，3-戊基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷(0.027g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)in DMF(1mL)反应并纯化，得到标题化合物 (107LH74-b5)(0.040g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝401.30。(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH74-c1)
[0408]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.188g)、4-丁基哌啶 (0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c1)(0.047g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝343.32。(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH74-c2)
[0409]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.188g)、4-丙氧基哌啶 (0.043g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c2)(0.040g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝345.32。(R，S)-1-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (107LH74-c3)
[0410]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.188g)、4-亚丁基哌啶 (0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c3)(0.038g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝341.31。(R，S)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮(107LH74-c4)
[0411]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.094g)、3-丁基-8-氮杂双 环[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c4)(0.025g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝369.33。(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮(107LH74-c5)
[0412]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.094g)、3-戊基-8-氮杂双 环[3.2.1]辛烷(0.027g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g， 0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c5)(0.023g)。 HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝383.34。(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3- 酮(107LH74-d1)
[0413]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6- 甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.165g)、4-丁基哌啶 (0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-d1)(0.094g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝375.31。(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-6-甲氧基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (107LH74-d2)
[0414]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6- 甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.165g)、4-丙氧基哌啶 (0.043g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-d2)(0.086g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝377.29。(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮(107LH74-d3)
[0415]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)4-(3-氯-2-甲基丙基)-6- 甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.165g)、4-亚丁基哌啶 (0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反 应并纯化，得到标题化合物(107LH74-d3)(0.086g)。HPLC-MS(乙酸铵) [M+H]+＝373.29。(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-d4)
[0416]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6- 甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.082g)、3-丁基-8-氮 杂双环[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (107LH74-d4)(0.044g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝401.32。(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲氧基-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-d5)
[0417]按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6- 甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.082g)、3-戊基-8-氮 杂双环[3.2.1]辛烷(0.027g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和 K2CO3(0.075g，0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物 (107LH74-d5)(0.051g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝415.34。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氢-喹啉(55-LH-12-2)
[0418]在氩气中于-78℃下将正丁基锂的己烷溶液(1.5M，7.3mL， 11mmol)逐滴加到1，2，3，4-四氢-喹啉(1.256mL，10mmol)的四氢呋喃(10mL) 溶液中。搅拌反应混合物1/2h，然后加入1-氯-3-碘丙烷(1.0mL，9.5mmol)。 在-78℃下搅拌反应混合物1/2h，然后在室温下再搅拌16h。蒸发掉四氢 呋喃，将溶解在乙腈(10mL)中。加入KI(1.83g，11mmol)、K2CO3(2.76g， 20mmol)和4-丁基哌啶(1.66mL，10mmol)。浆状物在50℃下搅拌48h，然 后加入水(10mL)，产物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层， 真空浓缩。产物用柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.11g， 35％)。用溶于丙酮中的草酸(1.1当量)制备草酸盐。HPLC-MS：M+1+＝315.1 (MS(％)＝95)。1H NMR(400MHz，CHCl3)：δ＝0.89(3H，t)，1.18-1.34(9H，m)， 1.64-1.70(2H，m)，1.79(2H，喹啉)，1.85-1.98(4H，m)，2.36(2H，t)，2.74(2H， t)，2.92(2H，broad d)，3.24-3.31(4H，m)，6.54(1H，ddd)，6.60(1H，dd)， 6.93(1H，dd)，7.03(1H，ddd)。13C NMR(CDCl3)：δ14.3，22.5，23.1，24.2，28.4， 29.3，32.7，36.0，36.5，49.6，49.8，54.4，56.7，110.9，115.5，122.5，127.3， 129.3，145.6。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(55-LH-28-8)
[0419]按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氢-喹啉的方 法，将2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(346mg，2.35mmol)转化成标题产物。产率： 88.6mg，11％。HPLC-MS：M+1+＝329.5(UV/MS(％)＝100/99)。1H NMR(400 MHz，CHCl3)：δ＝0.89(3H，t)，1.11(3H，d)，1.16-1.34(9H，m)，1.67(2H，broad d)，1.65-2.03(8H，m)，2.39(2H，t)，2.57-2.66(1H，m)，2.74-2.85(1H，m)， 2.93(2H，broad d)，3.12-3.21(1H，m)，3.33-3.42(1H，m)，3.44-3.52(1H，m)， 6.45(1H，t)，6.54(1H，d)，6.87(1H，d)，6.97(1H，t)。13C NMR(CD3OD)：δ13.2， 17.8，22.8，23.7，24.4，28.0，28.9，31.9，35.7，36.2，52.7，53.9，54.0，56.4， 110.8，115.1，121.9，126.7，128.7，144.2。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基-6-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(55-LH-44A)
[0420]按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氢-喹啉的方 法，将6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(346mg，2.35mmol)转化成标题产物。产率： 137mg，18％。HPLC-MS：M+1+＝329.5(UV/MS(％)＝98/99)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ＝0.89(3H，t)，1.14-1.34(9H，m)，1.68(2H，broad d)，1.76(2H， 喹啉)，1.85-1.99(4H，m)，2.14(3H，s)，2.34-2.39(2H，m)，2.66(2H，t)，2.92(2H， broad d)，3.18-3.26(4H，m)，6.49(1H，d)，6.58(1H，broad s)，6.76(1H，broad d)。13C NMR(CD3OD)：δ13.2，19.2，22.5，22.8，23.2，28.0，28.9，31.9，35.7， 36.2，49.4，49.6，53.9，56.5，111.3，122.7，124.7，127.2，129.6，143.2。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-8-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(77-LH-1)
[0421]在60℃下摇动溶于乙腈(2mL)中的8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉 (125mg，0.85mmol)、1-氯-3-碘丙烷(82μl，0.77mmol)和Cs2CO3(415mg， 1.27mmol)7天。加入KI(140mg，0.85mmol)、K2CO3(117mg，0.85mmol)和 4-丁基哌啶(113μl，0.68mmol)，在60℃下摇动反应混合物2天。加入水 (5mL)，产物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。 产物柱色谱(洗脱液：含20％甲醇的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。产 率：45.6mg(20.4％)。HPLC-MS：M+1+＝329.5(UV/MS(％)＝99/97)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.89(3H，t)，1.18-1.34(9H，m)，1.70(2H，broad d)， 1.75-1.92(4H，m)，1.99(2H，broad t)，2.22(3H，s)，2.38(2H，dd)，2.70-2.81(4H， m)，2.96(2H，broad d)，3.04-3.10(2H，m)，6.76(1H，t)，6.80(1H，broad d)， 6.91(1H，broad d)。13C NMR(CD3OD)：δ13.2，17.2，18.0，18.1，22.8，25.7， 27.7，28.9，31.9，35.7，36.2，52.7，53.9，56.3，121.5，127.1，128.7，128.9， 131.0，148.0。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(77-LH-2)
[0422]按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-8-甲基-1，2，3，4-四氢-喹 啉的方法，将7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(165mg，1.0mmol)转化成标题 产物。产率：43.2mg，16％。HPLC-MS：M+1+＝347.5(UV/MS(％)＝95/92)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.89(3H，t)，1.10(3H，d)，1.18-1.36(9H，m)， 1.66-1.91(6H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.44(2H，t)，2.62(1H，dt)，2.74-2.85(1H， m)，2.99(2H，broad d)，3.16(1H，q)，3.30-3.40(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)， 6.63-6.74(1H，m)，6.63-6.74(2H，m)。13C NMR(CD3OD)：δ13.2，17.6，22.7， 23.7，23.8，24.3，29.9，28.9，31.7，35.5，36.1，52.6，53.8，56.2，112.7(d)， 114.8(d)，123.7，140.8，153.5，155.8。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(55-LH-54)
[0423]按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氢-喹啉的方 法，将7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(0.50g，2.5mmol)转化成标题产物。产 率：1.71mg，18％。HPLC-MS：M+1+＝347.5(UV/MS(％)＝99/91)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.89(3H，t)，1.14-1.36(9H，m)，1.68(2H，broad d)， 1.79(2H，喹啉)，1.86-2.03(4H，m)，2.38(2H，dd)，2.75(2H，dd)，2.94(2H， broad d)，3.32(4H，m)，6.71(1H，d)，6.75(1H，s)，6.99(1H，d)。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(77-LH-28-1)
[0424]在0℃下将在矿物油中悬浮的NaH(55-60％)(712mg)加到3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(2.0g，13.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)所成的 溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1h，然后加入1-溴-3-氯丙烷(1.34mL， 13.6mmol)。浆状物在室温下再搅拌16h，然后加入水(50mL)，产物用乙 醚(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。产物用快速色谱纯化 (洗脱液：二氯甲烷)，得到1-[3-氯丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.41g， 10.8mmol)。将KI(2.5g，15mmol)、K2CO3(2.1g，15mmol)和4-丁基哌啶 (1.8mL，15mmol)加到1-[3-氯丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.41g， 10.8mmol)溶于乙腈(50mL)所成的溶液中。反应混合物在60℃下搅拌16h。 真空蒸发乙腈，加入水(50mL)，产物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥 (Na2SO4)有机层，过滤，真空浓缩。用快速色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯)， 得到产物。产率：2.06g，58％。用溶于丙酮中的草酸(1.1当量)制备草酸盐。 HPLC-MS：M+1+＝329.5(UV/MS(％)＝100/100)。1H NMR(400MHz， CD3OD)：δ＝0.89(3H，t)，1.12-1.36(9H，m)，1.67(2H，broad d)，1.83(2H，喹 啉)，1.97(2H，broad t)，2.41(2H，t)，2.59(2H，t)，2.84-2.96(4H，m)，3.99(2H，t)， 7.02(1H，broad t)，7.16(1H，broad d)，7.20(1H，broad d)，7.25(1H，broad t)。 13C NMR(CD3OD)：δ13.2，22.8，24.3，25.0，28.9，31.6，31.9(2C)，35.6，36.2， 40.1，53.8(2C)，55.9，115.2，123.2，127.0，127.4，127.9，139.1，171.5。1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (77-LH-22A)
[0425]在60℃下摇动溶于乙腈(2mL)中的6-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮(108mg，0.61mmol)、1-氯-3-碘丙烷(64μl，0.6mmol)和Cs2CO3(290mg， 0.9mmol)14h，然后反应冷至室温。加入水(5mL)，产物用乙酸乙酯(2×10mL) 萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，真空浓缩。浆状物溶于乙腈(4mL)中。 加入KI(83mg，3.6mmol)、K2CO3(100mg，0.6mmol)和4-丁基哌啶(83μl， 0.5mmol)，反应混合物在60℃下摇动16h。加入水(5mL)，产物用乙酸乙 酯(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。产物用柱色谱纯化(洗 脱液：含20％甲醇的乙酸乙酯)，得到标题化合物。产率：24.8mg，11.3％。 HPLC-MS：M+1+＝359.5(UV/MS(％)＝90/78)。1H NMR(400MHz，CHCl3)： δ＝0.89(3H，t)，1.12-1.34(9H，m)，1.67(2H，broad d)，1.85(2H，喹啉)， 1.93(2H，broad t)，2.39(2H，t)，2.59(2H，dd)，2.83(2H，t)，2.90(2H，broad d)， 3.76(3H，s)，3.94(2H，t)，6.70(1H，d)，6.74(1H，dd)，7.01(1H，d)。13C NMR(CDCl3)：δ14.3，23.0，25.0，26.1，29.2，32.1，32.5(2C)，35.9，36.4，40.8， 54.3(2C)，55.8，56.3，112.2，114.2，116.2，128.3，133.4，155.4，169.9。4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (64-LHY-89-6)
[0426]在50℃下摇动溶于乙腈(2mL)中的6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮(82mg，0.5mmol)、1-氯-3-碘丙烷(50μl，0.5mmol)和Cs2CO3(163mg， 0.5mmol)24h，然后真空浓缩反应混合物。在Isco CombiFlash Sq 16×(4g 二氧化硅柱，用含0-20％乙酸乙酯的庚烷洗脱)上纯化产物(4-[3-氯丙 基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]-噁嗪-3-酮)，然后溶解于乙腈(2mL)中。加入 K2CO3(85mg，0.5mmol)和4-丁基哌啶(80μl，0.5mmol)。反应混合物在60℃ 摇动16h，然后冷至室温。加入二氯甲烷(2mL)和PS-异氰酸酯(装入 1.47mmol/g，100mg)。5h后过滤混合物，将有机层装入Varian SCX离子 交换柱。用甲醇(2×5mL)洗涤柱子，然后用含10％氢氧化铵的甲醇(6mL) 将产物从柱子上洗脱下来。真空浓缩溶解物，得到标题产物。产率：100mg， 58％。HPLC-MS：M+1+＝345.5(UV/MS(％)＝99/99)。1H NMR(400MHz， CHCl3)：δ＝0.89(3H，t)，1.15-1.30(9H，m)，1.65(2H，broad d)，1.81-1.89(4H， m)，2.30(3H，s)，2.36(2H，t)，2.86(2H，broad d)，3.94(2H，dd)，4.51(2H，s)， 6.76(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.86(1H，d)。13C NMR(CHCl3)：δ14.3，21.3，23.1， 25.1，29.2，32.8(2C)，36.0，36.5，39.8，54.4(2C)，56.1，67.9，115.8，116.9， 124.3，128.6，132.5，143.4，164.6。6-乙酰基-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 (64-LHY-89-5)
[0427]按照合成4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]- 噁嗪-3-酮的方法，将6-乙酰基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(96mg，0.5mmol)转 化成标题产物。产率：120mg，64％。HPLC-MS：M+1+＝373.5 (UV/MS(％)＝99/100)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.89(3H，t)， 1.13-1.27(9H，m)，1.63(2H，broad d)，1.81-1.88(4H，m)，2.37(2H，t)，2.55(3H， s)，2.84(2H，broad d)，4.02(2H，dd)，4.65(2H，s)，6.99(1H，d)，7.58(1H，dd)， 7.66(1H，d)。13C NMR(CDCl3)：δ14.3，23.1，24.7，26.5，29.2，32.7(2C)，36.0， 36.5，39.9，54.4(2C)，56.3，67.6，114.9，117.0，125.3，128.8，132.4，149.5， 163.5，196.3。4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 (64-LHY-91-6)
[0428]将硼烷的THF溶液(1M，0.5mL，0.5mmol)加到4-[3-(4-丁基-哌 啶基-1)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(50mg，0.15mmol)的 THF(6mL)溶液中。反应混合物在40℃下搅拌16h，然后在室温下逐滴加 入HCl水溶液(4M，10mL)。反应混合物搅拌16h，然后真空浓缩。加入 K2CO3(0.5g)溶于水(5mL)所成的溶液，产物用二氯甲烷(2×10mL)萃取。干 燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。在Isco CombiFlash Sq 16×(4g二氧化硅柱， 用含0-20％乙酸乙酯的庚烷+1％Et3N洗脱)上纯化产物。产率：29.2mg， 56％。HPLC-MS：M+1+＝373.5(UV/MS(％)＝95/90)。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ＝0.90(3H，t)，1.18-1.35(9H，m)，1.68(2H，broad d)，1.78(2H，喹啉)， 1.89(2H，broad t)，2.24(3H，s)，2.35(2H，t)，2.89(2H，broad d)，3.27(2H，t)， 3.31(2H，t)，4.19(2H，t)，6.39(1H，broad d)，6.52(1H，broad s)，6.66(1H，d)。 13C NMR(CHCl3)：δ14.3，21.4，23.1，24.2，29.3，32.8(2C)，36.1，36.6，47.4， 49.3，54.5(2C)，56.5，64.7，113.0，116.2，117.7，131.1，135.3，142.0。4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-乙基-3.4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 (64-LHY-91-5)
[0429]按照合成4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪的方法，将6-乙酰基-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(60mg，0.161mmol)转化成标题产物。产率：22mg，40％。 HPLC-MS：M+1+＝373.5(UV/MS(％)＝98/97)。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ＝0.89(3H，t)，1.18-1.35(12H，m)，1.68(2H，broad d)，1.75(2H，喹啉)， 1.89(2H，broad t)，2.35(2H，t)，2.53(2H，qv)，2.89(2H，broad d)，3.26-3.33(4H， m)，4.20(2H，t)，6.43(1H，dd)，6.53(1H，d)，6.69(1H，d)。13C NMR(CHCl3)：δ 14.3，16.2，23.1，24.2，28.9，29.3，32.8(2C)，36.1，36.6，47.4，49.4，54.5(2C)， 56.5，64.7，112.0，116.2，116.5，135.3，137.7，142.2。4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF07)
[0430]在氮气下将2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1.0g，6.05mmol)和 Cs2CO3(2.96g，9.08mmol)溶解于干乙腈(20mL)中，并在室温下搅拌30min。 通过注射加入溶解于乙腈(4mL)中的3-氯-1-碘丙烷(1.37g，6.66mmol)。反 应混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩。加入水(150mL)，反应混合 物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。 得到粗产物1.45g。粗产物经过CC[洗脱液：庚烷∶EtOAc(4∶1)]，得到浅黄 油状的纯标题化合物。产率：1.37g，90.2％。Rf＝0.24[庚烷∶EtOAc(4∶1)]，1H NMR(CHCl3)：δ2.14(m，2H)，3.38(s，2H)，3.36(t，2H)，4.17(t，2H)，7.03(t， 1H)，7.18(d，1H)，7.26(t，1H)，7.37(d，1H)。13C NMR(CDCl3)：δ30.61，31.81， 42.48，42.66，117.87，123.78，124.29，127.52，127.52，128.78，139.40， 165.51。4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF09)
[0431]室温下在乙腈(10mL)中搅拌NaI(1.24g，8.27mmol)、 K2CO3(1.14g，8.27mmol)和4-丁基哌啶(0.62g，4.34mmol)。通过注射加入溶 解于乙腈(15mL)中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.0g， 4.14mmol)。在氮气中将反应在60℃下搅拌13小时，然后在80℃下再 搅拌25小时，真空浓缩。加入水(1 50mL)，反应混合物用乙酸乙酯 (3×150mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。得到粗产物1.63g。 粗产物经过CC[洗脱液：EtOAc∶MeOH(100∶1-5％)]，得到标题化合物。产 率：1.06g，74.2％HPLC-MS：[M+H]+347(UV/MS(％)＝100/99。1H NMR(CHCl3)：δ0.88(t，3H)，1.23(m，9H)，1.64(d，2H)，1.85(m，4H)，2.34(t， 2H)，2.83(d，2H)，3.36(s，1H)，4.03(t，2H)，6.99(m，1H)，7.22(d，2H)，7.34(d， 1H)，13C NMR(CHCl3)：δ14.21，23.03，25.23，29.15，31.80，32.63，35.90， 36.44，43.28，54.26，55.91，118.18，123.45，124.17，127.27，128.56，139.63， 165.19。
[0432]向溶于30ml乙醚的4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4] 噻嗪-3-酮(1.06g，mmol)中加入溶于乙醚(5mL)的草酸(0.28g，3.1mmol)。过 滤形成的晶体，用乙醚(5×10mL)洗涤，干燥后得到1.21g的草酸盐。 HPLC-MS[M+H]+347(UV/MS(％)＝100/99。4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF08)
[0433]在氮气下将2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.0g，6.70mmol)和 Cs2CO3(3.28g，10.1mmol)溶解于干乙腈(20mL)中，并在室温下搅拌30min。 通过注射加入溶解于乙腈(4mL)中的3-氯-1-碘丙烷(1.58g，7.38mmol)。反 应混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩。加入水(150mL)，反应混合 物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩， 得到粗产物1.65g。粗产物经过CC[洗脱液：庚烷∶EtOAc(4∶1)]，得到无色 油状标题化合物。产率：1.36g，89.2％。Rf＝0.24[庚烷∶EtOAc(4∶1)]，1H NMR(CHCl3)：δ2.16(m，2H)，3.62(t，2H)，4.10(t，2H)，4.59(s，2H)，7.00(m， 2H)，7.05(m，2H)，13C NMR(CHCl3)：δ30.16，39.04，42.45，67.72，114.80， 117.38，123.07，124.14，128.49，145.47，164.58。4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF10)
[0434]室温下在乙腈(10mL)中搅拌NaI(1.33g，8.87mmol)、 K2CO3(1.23g，8.90mmol)和4-丁基哌啶(0.66g，4.71mmol)。通过注射加入溶 解于乙腈(15mL)中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0g， 4.43mmol)。在氮气中将反应在60℃下搅拌13小时，然后在80℃下再 搅拌5小时，真空浓缩。加入水(150mL)，反应混合物用乙酸乙酯(3×150mL) 萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得粗产物1.58g。粗产物 经过CC[洗脱液：EtOAc∶MeOH(100∶1-5％)]，得到纯标题化合物。产率： 0.82g，56.0％HPLC-MS[M+H]+331(UV/MS(％)＝100/99。1H NMR(CHCl3)：δ0.88(t，3H)，1.21(m，6H)，1.26(m，3H)，1.66(d，2H)，1.86(m， 4H)，2.37(t，2H)，2.86，(d，2H)，3.97(t，2H)，4.58(s，2H)，6.99(m，3H)，7.11(d， 1H)，13C NMR(CHCl3)：δ14.22，23.04，24.90，29.17，32.68，35.95，36.46， 39.74，54.31，56.02，67.77，115.26，117.15，122.83，123.83，128.78，145.50， 164.34。
[0435]向溶于30ml乙醚的4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮(0.82g，mmol)中加入溶于乙醚(5mL)的草酸(0.25g，2.8mmol)。过 滤形成的晶体，用乙醚(5×10mL)洗涤，干燥后得到0.75g的草酸盐。 HPLC-MS[M+H]+331(UV/MS(％)＝100/99。实施例2
药理数据
药理数据
[0436]使用克隆的M1-M5受体进行受体选择和扩增(R-SAT)分析，此 种分析基本上被如下文献所公开：Brauner-Osborne H，Brann MR. Pharmacology of muscarinic acetylcholine receptor subtypes(m1-m5)：high throughput assays in mammalian cells.Eur J Pharmacol 1996 Jan 4； 295(1)：93-102，及Spalding TA，Trotter C，Skjaerbaek N，Messier TL，Currier EA，Burstein ES，Li D，Hacksell U，Brann MR.Discovery of an ectopic activation site on the M(1)m uscarinic receptor.Mol Pharmacol.2002 Jun； 61(6)：1297-302。 化合物序号 m1 功效％pEC50 m2 功效％pEC50 m3 功效％pEC50 m4 功效％pEC50 m5 功效％pEC50 55-LH-28-1(1549) 87 7.5 41 5.8 未反应 66 6.2 未反应 77-LH-1(1606) 未反应 未反应 未反应 未反应 未反应 55-LH-28-8(1598) 45 6.7 67 ＜5.5 未反应 64 ＜5.5 未测试 55-LH-12-2 72 7.3 35 6.2 未反应 68 6.0 未反应 55LH44-A 54 6.5 未反应 未反应 28 ＜5.5 未测试 55LH54 57 6.4 未反应 未反应 未反应 未反应 73MF01 90 7.7 55 6.3 未反应 65 6.8 49 6.2 73MF02 90 7.6 50 6.0 未反应 75 6.6 30 6.3 77LH02-1917 55 6.7 未反应 未反应 37 ＜5.5 未反应 64LHY89-5 45 5.6 未反应 未反应 未反应 未测试 64LHY89-6 80 7.4 35 6.2 未反应 50 6.5 48 6.2 64LHY91-5 69 6.8 未反应 未反应 51 5.7 38 6.2 64LHY91-6 86 7.2 31 6.9 未反应 52 6.6 未反应 77LH22-A 76 7.1 未反应 未反应 未反应 37 ＜5.5 82LHY19 81 7.7 39 6.3 未反应 46 6.8 未测试 77LH61-A 79 7.5 28 ＜5.5 未反应 33 5.8 51 ＜5.5 81MF24 96 7.8 70 7.0 未反应 未测试 未测试 81MF763 92 7.5 47 6.6 未反应 57 6.4 50 5.9 85LM47A 122 7.9 74 6.0 未反应 91 6.1 35 ＜5.5 85LM96-86R 106 7.6 97 6.2 30 5.9 94 5.8 90 5.6 85LM96-87R 101 7.7 116 5.9 36 6.0 140 6.1 62 6.0 107LH55 103 8.9 28 7.5 未反应 54 7.3 未反应 108LM39-36 106 8.8 37 8.1 未反应 71 7.7 未反应 107LH74-3D 97 8.0 未反应 未测试 未测试 未测试 112KK20-c5 117 8.3 未反应 未反应 未测试 未测试 107LH95-1 103 7.6 未反应 未测试 未测试 未测试
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