电压门控钠通道，即在神经、肌肉及其它电兴奋细胞中产生动作 电位的跨膜蛋白，是正常感觉、情感、思考及动作所必需的成分 (Catterall，W.A.，Nature(2001)，Vol.409，pp.988-990)。这些通道由与辅 助的β-亚基结合的经高度加工的α-亚基组成。形成孔的α-亚基对于通道 功能已经足够，但通道门控的动力学与电压依赖性部份地通过β-亚基 修饰(Goldin et al.，Neuron(2000)，Vol.28，pp.365-368)。每一α-亚基含 有四个同源结构域I至IV，每一结构域具有六个预测的跨膜片段。形成 离子传导孔并含有调节钠离子传导的电压传感器的钠通道α-亚基的相 对分子量为260,000。电生理记录、生化纯化及分子克隆已鉴定了十种 不同的钠通道α-亚基与四种β-亚基(Yu，F.H.，et al.，Sci.STKE(2004)， 253；和Yu，F.H.，et al.，Neurosci.(2003)，20：7577-85)。
钠通道的特征包括当跨兴奋细胞质膜的电压去极化时的快速活化 与失效(电压依赖性门控)，以及钠离子通过蛋白质结构内部的传导孔 的有效及选择性传导(Sato，C.，et al.，Nature(2001)，409：1047-1051)。在 负的或超极化膜电位下，钠通道关闭。膜去极化后，钠通道快速开启， 然后失效。通道仅在开启状态传导电流，且一旦失效，则在其能够再 度开启之前须返回为膜超极化所偏爱的静止态。不同的钠通道亚型在 其活化与失效的电压范围以及其活化与失效动力学方面不同。
蛋白的钠通道家族已被广泛研究且显示涉及许多重要的身体机 能。该领域中的研究已鉴定了导致通道功能和活性的主要改变的α-亚 基变体，所述主要改变能够最终造成主要的病理生理学疾病状态。就 功能而言，该蛋白家族被视为治疗性介入的主要点。Nav1.1与Nav1.2 在脑中高度表达(Raymond，C.K.，et al.，J.Biol.Chem.(2004)， 279(44)：46234-41)，且对正常脑功能很重要。人类中Nav1.1与Nav1.2 的突变导致严重癫痫状态且在某些情况下造成智力下降(Rhodes，T.H.， et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(30)：11147-52；Kamiya，K.， et al.，J.Biol.Chem.(2004)，24(11)：2690-8；Pereira，S.，et al.，Neurology (2004)，63(1)：191-2)。因此这两个通道已被认为是治疗癫痫的经证实的 靶点(参见公布的PCT专利公开第WO 01/38564号)。
Nav1.3在全身广泛表达(Raymond，C.K.，et al.，op.cit.)。已经证明 其在大鼠神经系统受损后在背角感觉神经元中的表达被上调节(Hains， B.D.，et al.，J.Neurosci.(2003)，23(26)：8881-92)。许多该领域的专家已 经将Nav1.3视为疼痛治疗的适当靶点(Lai，J.，et al，Curr.Opin. Neurobiol.(2003)，(3)：291-72003；Wood，J.N.，et al.，J.Neurobiol. (2004)，61(1)：55-71；Chung，J.M.，et al.，Novartis Found Symp.(2004)， 261：19-27；讨论27-31，47-54)。
Nav1.4的表达基本上限于肌肉(Raymond，C.K.，et al.，op.cit.)。已 经显示该基因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有深刻的影响 (Tamaoka，A.，Intern.Med.(2003)，(9)：769-70)。因此，该通道能够被视 为治疗异常肌肉收缩性、痉挛或麻痹的靶点。
心脏钠通道Nav1.5主要在心室与心房中表达(Raymond，C.K.，et al.，op.cit.)，且能够在窦房结、心室结中发现并可能在Purkinje细胞中 发现。心脏动作电位的快速上升与经过心脏组织的快速脉冲传导是因 为Nav1.5的开启。因此，Nav1.5对心律失常的发生起重要作用。人Nav1.5 的突变导致多发性心律失常综合征，例如包括长QT3(LQT3)、Brugada 综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性原因不明夜间猝死综合征 (SUNDS)及突发性婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.，et al.，Am.J. Pharmacogenomics(2003)，3(3)：173-9)。钠通道阻断剂疗法已被广泛地 用于治疗心律失常。于1914年发现的第一种抗心律失常药物奎尼丁被 归类为钠通道阻断剂。
Nav1.6编码在整个中枢及周围神经系统中发现且聚集在神经轴突 的Ranvier结中的大量、广泛分布的电压门控钠通道(Caldwell，J.H.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)，97(10)：5616-20)。虽然尚未在人中 检测到突变，但认为Nav1.6在与多发性硬化有关的症状的表现中起作 用，且被认为是治疗此疾病的靶点(Craner，M.J.，et al.，Proc.Natl.Acad. Sci.USA(2004)，101(21)：8168-73)。
Nav1.7最初克隆自嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral，J.J.，et al， Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，94：1527-1532)。其以高水平存在于小 直径神经元的生长锥细胞中，提示其可能在感受伤害信息的传输中起 作用。这一点已经受到本领域专家的挑战，因为Nav1.7也在与自主系 统相关的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.，et al.，EMBO J.(1995)， 14(6)：1084-90)，且因此被暗示涉及自主过程。通过Nav1.7无效突变的 产生证明了自主功能中的隐含作用；删除所有感觉和交感神经元中的 Nav1.7造成致死性围产期表型(Nassar，et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2004)，101(34)：12706-11)。相反，通过删除主要感受伤害的感觉神经 元的亚组中的Nav1.7表达证明了其在疼痛机制中起作用(Nassar，et al.， op.cit.)。Nav1.7阻断剂在神经元亚组中活跃的更多支持来自以下发现： 已经显示原发性红斑肢痛和家族性直肠疼痛这两种人类遗传性疼痛疾 病状态被定位到Nav1.7(Yang，Y.，et al，J.Med.Genet.(2004)， 41(3)：171-4)。
Nav1.8的表达基本上限于DRG(Raymond，C.K.，et al，op.cit.)。对 于Nav1.8没有确认的人类突变。但是，Nav1.8-无效突变小鼠能够存活、 可繁殖且外观正常。对有害机械刺激的明显疼痛缺失，对有害温度感 受的小缺损，及炎性痛觉过敏的延迟发展，向研究人员启示Nav1.8在 疼痛信号传导中起主要作用(Akopian，A.N.，et al.，Nat.Neurosci. (1999)，2(6)：541-8)。该通道的阻断作为疼痛的潜在治疗而被广泛接受 (Lai，J，et al.，op.cit.；Wood，J.N.，et al.，op.cit.；Chung，J.M..et al.，op. cit.)。公布的PCT专利申请第WO03/037274A2号描述了通过阻断与中枢 或周围神经系统疾病状态，尤其是疼痛与慢性疼痛的发病或复发有关 的钠通道来治疗所示症状的吡唑酰胺与磺胺。公布的PCT专利申请第 WO03/037890A2号描述了用于通过阻断与中枢或周围神经系统疾病 状态，特别是疼痛与慢性疼痛的发病或复发有关的钠通道来治疗所示 症状的哌啶。这些发明的化合物、组合物及方法对于通过抑制流经包 含PN3(Nav1.8)亚基在内的通道的离子流来治疗神经病理性疼痛或炎 性疼痛尤其有用。
Dib-Hajj，S.D.等人所公开的对河豚毒素不敏感的周围钠通道 Nav1.9(参见Dib-Hajj，S.D.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)， 95(15)：8963-8)被显示仅存在于背根神经节中。已证明Nav1.9是神经营 养因子(BDNF)引起的去极化和兴奋的基础，且已证明其为电压门控钠 通道超家族中唯一显示经配体介导的成员(Blum，R.，Kafitz，K.W.， Konnerth，A.，Nature(2002)，419(6908)：687-93)。该通道的局限的表达 模式使其成为疼痛治疗的候选靶点(Lai，J，et al，op.cit.；Wood，J.N.，et al，op.cit.；Chung，J.M.，et al，op.cit.)。
NaX为推定的钠通道，其并未显示为经电压门控。除在肺、心脏、 背根神经节及周围神经系统的Schwann细胞中表达外，NaX被发现于 CNS有限区域中的神经元与室管膜细胞中，尤其在涉及体液自稳的室 周器官中(Watanabe，E.，et al.，J.Neurosci.(2000)，20(20)：7743-51)。 NaX-无效小鼠在缺水又缺盐的条件下显示对高渗盐水的异常摄取。这 些发现提示NaX在体液钠水平的中枢感觉与盐摄取行为的调节中起重 要作用。其表达模式与功能提示其作为治疗囊性纤维化及其它相关的 盐调节疾病的靶点。
使用用于降低脑部某些区域中神经元活性的钠通道阻断剂河豚毒 素(TTX)的研究显示其在治疗成瘾方面的潜在用途。伴药刺激在上瘾 者中引起药物渴望与复发及在大鼠中引起药物寻找行为。基底外侧杏 仁核(BLA)的功能完整性是由古柯碱条件刺激引起的古柯碱追求行为 的恢复所必需的，而对于由古柯碱本身引起的则并非必需。BLA在海 洛因追求行为的恢复中起类似作用。在大鼠模型中，TTX诱导的BLA 失活消除由条件或海洛因诱导的已消失的海洛因追求行为的恢复 (Fuchs，R.A.and See，R.E.，Psychopharmacology(2002)160(4)：425-33)。
此密切相关的蛋白家族长期以来被认为是治疗性介入的靶点。钠 通道是多种药理学试剂的靶点。这些包括神经毒素、抗心律失常剂、 抗惊厥药及局部麻醉剂(Clare，J.J.，et al，Drug Discorvery Today(2000) 5：506-520)。所有作用于钠通道的现有药理学试剂在α-亚基上均有受体 位点。已经鉴定了神经毒素的至少六个不同受体位点以及局部麻醉剂 和相关药物的一个受体位点(Cestèle，S.，et al，Biochimie(2000)，Vol. 82，PP.883-892)。
小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂及相关抗癫痫药与抗心律失常 剂与位于钠通道孔内腔中的重叠受体位点相互作用(Catterall，W.A.， Neuron(2000)，26：13-25)。来自四个结构域中至少三个的S6片段中的氨 基酸残基对此复合药物受体位点有作用，其中IVS6片段起支配作用。 这些区域高度保守，且因此迄今已知的大部份钠通道阻断剂与所有通 道亚型以类似效能相互作用。尽管如此，已有可能生产对治疗癫痫(例 如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)与某些心律失常(例如利多卡因、妥 卡胺和美西律)具有治疗选择性与足够治疗窗口的钠通道阻断剂。然 而，这些阻断剂的效能与治疗指数并非最理想，且限制了这些化合物 在理想地适用钠通道阻断剂的多种治疗领域中的用途。
急性与慢性疼痛的治疗
药物疗法为治疗包括新生儿、婴儿及儿童在内的所有年龄组的急 性与慢性疼痛的主要方法。疼痛药物被美国疼痛学会分成三种主要类 型：1)非阿片类镇痛药-醋氨酚与非甾醇抗炎药物(NSAID)，包括水杨 酸盐(例如阿司匹林)，2)阿片类镇痛药及3)辅镇痛药。
非阿片类镇痛药如醋氨酚与NSAID可用于包括手术、外伤、关节 炎及癌症在内的多种原因造成的急性与慢性疼痛。因为醋氨酚缺乏抗 炎活性，所以指明NSAID用于涉及炎症的疼痛。阿片类也缺乏抗炎活 性。所有NSAID均抑制环加氧酶(COX)，因此抑制前列腺素合成并降 低炎性疼痛反应。至少有两种COX同工酶，COX-1与COX-2。常用的 非选择性COX抑制剂包括布洛芬和萘普生。对在血小板、胃肠道、肾 脏及大部分其它人类组织中发现的COX-1的抑制被认为与诸如胃肠出 血等副作用有关。诸如塞来昔布、伐地昔布和罗非昔布等选择性COX-2 NSAID的发展具有非选择性NSAID的优点并在肠和肾脏中具有降低的 副作用谱。然而，证据显示长期使用某些选择性COX-2抑制剂会导致 增加发生中风的危险。
基于包括重复疼痛评估的与疼痛有关的病史及身体检查，美国疼 痛学会开始推荐使用阿片类镇痛药。由于与阿片类使用相关的广泛副 作用谱，因此治疗应包括诊断、综合跨学科治疗计划和对患者适当地 持续监控。另外建议阿片类加于非阿片类中以治疗对单独非阿片类没 有反应的急性疼痛和与癌症相关的疼痛。阿片类镇痛药作为中枢和周 围神经系统中的μ与κ类型的特定受体的激动剂。根据阿片类及其制剂 或给药方式，持续时间可短可长。所有的阿片类镇痛药均有造成呼吸 抑制、肝衰竭、成瘾和依赖的危险，且因此对长期或慢性疼痛治疗并 不理想。
许多其它类型的药物可以提高阿片类或NSAID的效果，在某些情 况下具有独立镇痛活性，或抵销镇痛药的副作用。不管这些药物具有 哪种作用，其总称为“辅镇痛药”。三环抗忧郁药、抗癫痫药、局部 麻醉剂、糖皮质激素、骨胳肌弛缓药、抗痉挛剂、抗组胺、苯二氮卓 类、咖啡因、局部用药剂(例如辣椒碱)、右旋安非他明和噻吩嗪均在 临床上作为佐治疗剂或单独用于疼痛治疗。特别是抗癫痫药物在治疗 疼痛疾病状态中已获得某些成功。例如，其治疗靶点尚未确认的加巴 喷丁被指明用于神经病理性疼痛。其它临床试验正尝试建立中枢神经 病理性疼痛可能对作为诸如钙、钠和/或NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸 盐)通道的阻断剂的离子通道阻断剂有反应。目前正在开发的是用于治 疗神经病理性疼痛的低亲和性NMDA通道阻断剂。文献提供了支持在 神经病理性疼痛的治疗中使用NMDA拮抗剂的大量临床前电生理证 据。这些药剂还可能用于在对阿片类镇痛药发生耐受之后控制疼痛， 尤其是在癌症患者中。
应当将全身性镇痛药，如NSAID和阿片类与仅作为局部镇痛药/ 麻醉剂的治疗剂区分开。公知的局部镇痛药，如利多卡因与赛罗卡因 均为在全身给药时能够致命的非选择性离子通道阻断剂。非选择性钠 通道阻断剂的良好描述见于Madge，D.，et al，J.Med.Chem.(2001)， 44(2)：115-37。
已知若干作为抗痉挛剂或抗忧郁药的钠通道调节剂，如卡马西平、 阿米替林、拉莫三嗪及利鲁唑，所有均靶向脑部河豚毒素敏感(TTX-S) 的钠通道。这些TTX-S药剂有限制剂量的副作用，包括头昏、运动失 调及嗜睡，主要是由于作用于脑部的TTX-S通道。
钠通道在疼痛中的作用
钠通道在维持正常与病理状态方面具有多种作用，包括长期以来 已经认识到的电压门控钠通道在产生异常神经元活性与神经性或病理 性疼痛中的作用(Chung，J.M.，et al.)。外伤或疾病后的周围神经损伤能 够导致钠通道活性改变与异常传入活性的发展，包括来自轴索切断的 传入的异位放电以及敏化的完整伤害感受器的自发活性。这些改变能 够产生对正常无害刺激的长期异常超敏反应或异常性疼痛。神经病理 性疼痛的实例包括但不限于带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病 性神经病、慢性腰痛、幻肢痛及因癌症与化疗造成的疼痛、慢性骨盆 痛、复杂局部疼痛综合征及相关神经痛。
通过使用诸如加巴喷丁以及更近期的普瑞巴林的药物作为短期第 一线治疗来治疗神经性疼痛症状已获得某种程度的成功。然而，神经 性疼痛的药物治疗一般来说成功率有限，对常用的疼痛减轻药物如 NSAID与阿片反应极小。因此仍需要研究新的治疗方法。
在临床上仅有有限数量的具有最小副作用的潜在有效的钠通道阻 断剂。尚未满足对有效治疗神经性疼痛和其它钠通道相关病理状态且 无不利副作用的医药需求。本发明提供满足这些重要需求的化合物， 使用方法以及包含这些化合物的组合物。
发明概述
本发明涉及用于治疗和/或预防诸如疼痛等的钠通道介导的疾病 或疾病状态的螺-吲哚酮衍生物。本发明的化合物也可用于治疗其它钠 通道介导的疾病或疾病状态，包括但不限于中枢神经疾病状态，如癫 痫、焦虑、抑郁症及双相性神经疾病；心血管疾病状态，如心律失常、 心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病状态，如多动腿综 合征、原发性震颤及肌肉麻痹或破伤风；抗中风、青光眼、神经外伤 及多发性硬化的神经保护作用；以及通道病，如红斑性肌肉痛与家族 性直肠痛综合征。
因此，本发明一方面提供通式(I)化合物，其立体异构体、对映体、 互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中
j、k和w均独立为0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
当n是0时，m是0、1或2；
或者当n是1时，m是0、1、2、3或4；
或者当n是2时，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者当n是3时，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者当n是4时，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、 -OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳环、稠合的杂环或稠合的杂芳环；
是稠合的芳环、稠合的杂环或稠合的杂芳环；
当n是1、2、3或4时，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其 中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)- 或-N(R5)C(O)-；
当n是0时，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氢或-OR5；
每一R1是卤素、烷基、烯基、炔基、环烃基、环烃基烷基、环 烃基烯基、环烃基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、芳基、芳 烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基 炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、-R8-CN、 -R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、 -R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1 或2)；
每一R2独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤 代烯基、卤代炔基、环烃基、环烃基烷基、环烃基烯基、环烃基炔 基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂环基 烯基、杂环基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔 基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、 -R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、 -R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1 或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
并且其中每一R2中的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基基团可独立 地、任选地被一个或多个选自下列基团的基团取代：烷基、烯基、炔 基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环 烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其 中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中 t是1或2)；
或者两个相邻的R2和与它们直接连接的碳环原子一起可形成选 自环烃基、芳基、杂环基或杂芳基的稠合环；
每一R3独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤 代烯基、卤代炔基、环烃基、环烃基烷基、环烃基烯基、环烃基炔 基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂环基 烯基、杂环基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔 基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、 -R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4； -R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1 或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者两个相邻的R3和与它们直接连接的碳环原子一起可形成选 自环烃基、芳基、杂环基或杂芳基的稠合环；
每一R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷 氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷 基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者当R4和R5均连接于同一氮原子时，则R4和R5和与它们所 连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基；以及
每一R8是化学键或者是直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚 烯基链或直链或支链的亚炔基链。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物，优选为人中疼痛的方法， 其中所述方法包括对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的上述本发明 化合物。
另一方面，本发明提供治疗或减轻疾病、疾病状态或障碍的严重 性的方法，其中所述患病状态涉及Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、 Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8或Nav1.9中一种或多种的活化或活动 过强。
另一方面，本发明提供治疗各种钠通道介导的疾病或疾病状态的 方法，例如与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、 后疱疹性神经痛、eudynia、热敏感性、结节病、肠易激综合征、科隆 氏病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、 骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强 直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、 甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关 疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠疼痛、癌 症、癫痫、部分性及全身性强直发作、多动腿综合征、心律失常、肌 纤维痛、因中风、青光眼或神经外伤所造成的缺血状态下的神经保护、 快速心律失常、心房纤维颤动及心室纤维颤动。
另一方面，本发明提供通过抑制哺乳动物，优选为人类中经过电 压门控钠通道的离子通量，以治疗各种钠通道介导疾病或疾病状态的 方法，其中所述方法包括对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的上述 本发明化合物。
另一方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物，优选为人类中高胆固 醇血症的方法，其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予治疗 有效量的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物，优选为人类中良性前 列腺增生的方法，其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予治 疗有效量的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物，优选为人类中瘙痒症 的方法，其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予治疗有效量 的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物，优选为人类中癌症的 方法，其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予治疗有效量的 上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供包含上述本发明化合物与药物可接受的赋 形剂的药物组合物。在一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包 含药物可接受载体中的本发明化合物，并且其量在给予动物，优选为 哺乳动物，最优选为人类时，可有效地治疗与疼痛有关的疾病或疾病 状态。
另一方面，本发明提供与本发明中一种或多种其它本发明化合物 或一种或多种其它已接受的疗法或其任意结合相结合的药物疗法，以 提高现有或未来药物疗法的功效，或降低与已接受疗法有关的副作用。 在一实施方案中，本发明涉及将本发明化合物与已确立的或未来的疗 法相结合用于本发明中所列的适应症的药物组合物。
另一方面，本发明涉及的上述本发明化合物，其立体异构体、对 映体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前 药，或者包含药物可接受的赋形剂和上述本发明化合物，其立体异构 体、对映体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化 物或前药的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物中钠通道介导的疾病 或疾病状态的药物中的用途。
发明详述
定义
本文中命名的某些化学基团前面所置的简写符号指示在所指示的 化学基团存在的碳原子总数。例如，C7-C12烷基描述如下文所定义的 具有总共7至12个碳原子的烷基，而C4-C12环烃基烷基描述如下文所定 义的具有总共4至12个碳原子的环烃基烷基。简写符号中的碳总数不包 含可能存在于所述基团的取代基中的碳。除了前述之外，除非另外指 明，说明书和所附权利要求中所使用的下列术语具有所指示的含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“酮基”是指＝O取代基。
“硫酮基”是指＝S取代基。
“三氟甲基”是指-CF3基团。
“烷基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，不 含有不饱和性，具有一至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子或一 至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如甲基、乙 基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基 (叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中另外明确述及， 烷基可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、 氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、 -OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其 中t为1至2)，其中每一R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含 有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子， 且其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1- 烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本说明书中另外明确述及， 烯基可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、 氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、 -OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其 中t为1至2)，其中每一R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含 有至少一个叁键和任选的一个或多个双键，具有二至十二个碳原子， 优选为一至八个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如 乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。除非本说明书中 另外明确述及，炔基可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤 素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、杂芳 基烷基、酮基、三甲基甲硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、 -C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、 -N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其 中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立为氢、烷 基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基 烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分 子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，不含有不饱和性，且具有一 至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。亚烷 基链通过单键连接至分子的其余部份，及通过单键至该基团。亚烷基 链对分子其余部份及对该基团的连接点可通过链内的一个碳或任两个 碳。除非本说明书中另外明确述及，亚烷基链可任选地被下列基团之 一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、 杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、 -C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、 -N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其 中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立为氢、烷 基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基 烷基。
“亚烯基”与“亚烯基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分 子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，含有至少一个双键，且具有 二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等。亚烯 基链通过单键连接至分子的其余部份，及通过双键或单键至该基团。 亚烯基链对分子的其余部份及对该基团的连接点，可通过链内的一个 碳或任两个碳。除非本说明书中另外明确述及，亚烯基链可任选地被 下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳 基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、 -N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、 -N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1 至2)、-S(O)pR16(其中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每 一R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R16为烷基、 卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷 基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分 子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，含有至少一个叁键，且具有 二至十二个碳原子，例如亚丙炔基、正-亚丁炔基等。亚炔基链通过单 键连接至分子的其余部份，及通过双键或单键至该基团。亚炔基链对 分子的其余部份及对该基团的连接点，可通过链内的一个碳或任两个 碳。除非本说明书中另外明确述及，亚炔基链可任选地被下列基团之 一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、 杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、 -C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、 -N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其 中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立为氢、烷 基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基 烷基。
“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为如上文定义的烷基，含有 一至十二个碳原子。烷氧基的烷基部份可任选地被如上文所定义的烷 基的取代基取代。
“烷氧基烷基”是指式-Ra-O-Ra基团，其中每一Ra独立为如上文 定义的烷基。氧原子可结合至任一烷基中的任何碳。烷氧基烷基的每 一烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
“芳基”是指芳族单环或多环烃环系统，仅由氢与碳组成，且含 有6至18个碳原子，其中所述环系统可为部份饱和。芳基包括但不限于 如芴基、苯基及萘基的基团。除非本说明书中另外明确述及，术语“芳 基”或字首“芳-”(如在“芳烷基”中)均意为包括芳基，其可任选地 被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、烯基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、 -R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、 -R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、 -R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、 -R15-S(O)pR16(其中p为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每 一R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R15独立为化学 键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R16为烷基、卤代烷基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基 或杂芳烷基。
“芳烷基”是指式-RaRb基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Rb 为一个或多个如上文定义的芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳烷基基 团的芳基部分可任选地被如上文所述的芳基基团的取代基取代。芳烷 基基团的烷基部分可任选地被如上文所定义的烷基基团的取代基取 代。
“芳烯基”是指式-RcRb基团，其中Rc为如上文定义的烯基，且Rb 为一个或多个如上文定义的芳基，其可如上所述被任选取代。芳烯基 基团的芳基部分可任选地被如上文所述的芳基基团的取代基取代。芳 烯基基团的烯基部分可任选地被如上文所定义的烯基基团的取代基取 代。
“芳炔基”是指式-RgRb基团，其中Rg为如上文定义的烯基，且Rb 为一个或多个如上文定义的芳基，其可如上所述被任选取代。芳炔基 基团的芳基部分可任选地被如上文所述的芳基基团的取代基取代。芳 炔基基团的炔基部分可任选地被如上文所定义的炔基基团的取代基取 代。
“环烃基”是指稳定的非芳族单环或多环烃基，仅由碳与氢原子 组成，其可包含稠合或桥接的环系统，具有三至十五个碳原子，优选 为具有三至十个碳原子，且其为饱和或不饱和，并通过单键连接至分 子的其余部份。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基及环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降莰烷基、十氢萘基、 7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另外明确述及， 术语“环烃基”意为包括可任选地被一个或多个取代基取代的环烃基， 所述取代基独立选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、 硝基、酮基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、 -R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、 -R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16 (其中t为1至2)、-R15-S(O)pR16(其中p为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t 为1至2)，其中每一R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 每一R15独立为化学键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R16 为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烃基烷基”是指式-RaRd基团，其中Ra为如上文定义的烷基， 且Rd为如上文定义的环烃基。环烃基烷基基团的烷基部分可任选地被 如上文所定义的烷基基团的取代基取代。环烃基烷基基团的环烃基部 分可任选地被如上文所定义的环烃基基团的取代基取代。
“环烃基烯基”是指式-RcRd基团，其中Rc为如上文定义的烯基， 且Rd为如上文定义的环烃基。环烃基烯基基团的烯基部分可任选地被 如上文所定义的烯基基团的取代基取代。环烃基烯基基团的环烃基部 分可任选地被如上文所定义的环烃基基团的取代基取代。
“环烃基炔基”是指式-RgRd基团，其中Rg为如上文定义的炔基， 且Rd为如上文定义的环烃基。环烃基炔基基团的炔基部分可任选地被 如上文所定义的炔基基团的取代基取代。环烃基炔基基团的环烃基部 分可任选地被如上文所定义的环烃基基团的取代基取代。
“稠合的”是指与本发明化合物中现有的环结构稠合的本文所述 的任何环结构。当稠合的环是杂环基环或杂芳基环时，成为稠合的杂 环或稠合的杂芳环一部分的现有环结构上的任何碳原子可被氮原子 取代。本文所用的稠合环能够由例如或A来表示。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上文所定义的卤素取代的如上 文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙 基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代 烷基的烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
“卤代烯基”是指被一个或多个如上文所定义的卤素取代的如上 文所定义的烯基，例如2，2-二氟乙烯基、3-氯丙-1-烯基等。卤代烯基 的烯基部份可任选地被如上文所定义的烯基的取代基取代。
“卤代炔基”是指被一个或多个如上文所定义的卤素取代的如上 文所定义的炔基，例如3-氯丙-1-炔基等。卤代炔基的炔基部份可任选 地被如上文所定义的炔烯基的取代基取代。
“杂环基”是指稳定的3-至18-元非芳香环基团，其包含二至十二 个碳原子与一至六个选自氮、氧及硫的杂原子。除非本说明书中另外 明确述及，杂环基可为单环、双环、三环或四环的环系统，其可包含 稠合的或桥接的环系统；且在杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被 氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部份或完全饱和。这 些杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩[1，3]二噻烷基、十氢 异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、 八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-酮基哌嗪基、2-酮基哌啶基、2-酮基吡 咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啉烷基、吡 唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉 基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-酮基-硫代吗啉基 及1，1-二酮基-硫代吗啉基。除非本说明书中另外明确述及，术语“杂 环基”意为包括可任选地被一个或多个取代基取代的如上文定义的杂 环基，所述取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰 基、酮基、硫酮基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、 -R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、 -R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t 为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)pR16(其中p为0至2) 及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立为氢、烷基、烯 基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R15独立为化学键或直链或支链的 亚烷基或亚烯基链；且每一R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环 烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷 基。
“杂环基烷基”是指式-RaRe基团，其中Ra为如上文所定义的烷基， 且Re为如上文所定义的杂环基，并且若杂环基为含氮杂环基，则杂环 基可在该氮原子上连接至烷基。杂环基烷基的烷基部份可任选地被如 上文所定义的烷基的取代基取代。杂环基烷基的杂环基部份可任选地 被如上文所定义的杂环基的取代基取代。
“杂环基烯基”是指式-RcRe基团，其中Rc为如上文所定义的烯基， 且Re为如上文所定义的杂环基，并且若杂环基为含氮杂环基，则杂环 基可在该氮原子上连接至烯基。杂环基烯基的烯基部份可任选地被如 上文所定义的烯基的取代基取代。杂环基烯基的杂环基部份可任选地 被如上文所定义的杂环基的取代基取代。
“杂环基炔基”是指式-RgRe基团，其中Rg为如上文所定义的炔基， 且Re为如上文所定义的杂环基，并且若杂环基为含氮杂环基，则杂环 基可在该氮原子上连接至炔基。杂环基炔基的炔基部份可任选地被如 上文所定义的炔基的取代基取代。杂环基炔基的杂环基部份可任选地 被如上文所定义的杂环基的取代基取代。
“杂芳基”是指5-至18-元部分或全部芳香族环基团，其包含一至 十七个碳原子与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。为了本发明的目 的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环的环系统，其可包含稠合的 或桥接的环系统；且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化； 氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋 喃基、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并 [b][1，4]二氧杂环庚基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁 唑基(benzoxazolyl)、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃 基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯 硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、 二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑 基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚 基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、萘基、二氮杂萘基、噁二唑基、 2-酮基氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、 吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、 吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹 喔啉基、喹啉基(quinolinyl)、奎宁环基、异喹啉基(isoquinolinyl)、四 氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、 三嗪基及苯硫基(意即噻吩基)。除非本说明书中另外明确述及，术语 “杂芳基”意为包括可任选地被一个或多个取代基取代的如上文定义 的杂芳基，所述取代基选自烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 卤代烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、酮基、芳基、芳烷基、环烃 基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、 -R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、 -R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、 -R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、 -R15-S(O)pR16(其中p为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每 一R14独立为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R15独立为 化学键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R16为烷基、烯基、 卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷 基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂芳基烷基”是指式-RaRf基团，其中Ra为如上文所定义的烷基， 且Rf为如上文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的杂芳基部份可任选地被 如上文所定义的杂芳基的取代基取代。杂芳基烷基的烷基部份可任选 地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
“杂芳基烯基”是指式-RcRf基团，其中Rc为如上文所定义的烯基， 且Rf为如上文所定义的杂芳基。杂芳基烯基的杂芳基部份可任选地被 如上文所定义的杂芳基的取代基取代。杂芳基烯基的烯基部份可任选 地被如上文所定义的烯基的取代基取代。
“杂芳基炔基”是指式-RgRf基团，其中Rg为如上文所定义的炔基， 且Rf为如上文所定义的杂芳基。杂芳基炔基的杂芳基部份可任选地被 如上文所定义的杂芳基的取代基取代。杂芳基炔基的炔基部份可任选 地被如上文所定义的烯基的取代基取代。
“痛觉丧失”是指回应正常情况下引起疼痛的刺激时不存在疼痛 感。
“异常性疼痛”是指正常情况下无害的感觉，如压力或轻微接触， 被感觉为极端疼痛的疾病状态。
“前药”意为表示可在生理条件下或通过溶剂分解被转化成本发 明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明化合 物的药物可接受代谢前体。前药当被给予有需要的个体时可以是无活 性的，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速 地转变成本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物 经常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点 (参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药设计)(1985)，pp.7-9，21-24， (Elsevier，Amsterdam))。关于前药的讨论提供于Higuchi，T.，et al， “Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前药作为新型传递体系)”， A.C.S.Symposium Series，Vol.14及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，Ed.Edward B.Roche， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，此两 者均全部以参考的方式并入本文。
术语“前药”还意为包括当这些前药被给予哺乳动物个体时，会 在体内释放出本发明的活性化合物的任何共价结合的载体。本发明化 合物的前药可通过修饰存在于本发明化合物上的官能团而制备，其方 式使得在常规操作中或在体内这些修饰被分裂成为本发明的母体化合 物。前药包括本发明化合物中的羟基、氨基或巯基结合在任何基团上， 使得当本发明化合物的前药被给予哺乳动物个体时，其发生分裂以分 别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本 发明化合物中的醇官能团的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物，或胺 官能团的酰胺衍生物等。
本文中所公开的发明还意为包含所有被同位素标记的通式(I)的药 物可接受化合物，其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数 的原子置换。能够被并入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、 氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、 13N、15N、15O、17O、18O、31P、32p、35S、18F、36Cl、123I及125I。这些 放射性标记化合物可通过表征例如在钠通道上的作用位点或模式，或 表征对钠通道上的药理学重要作用位点的结合亲和力而用于帮助测定 或测量化合物的效力。某些被同位素标记的通式(I)化合物，例如那些 并入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放 射性同位素氚，即3H与碳-14，即14C，由于其易于并入及现成的检测 方法，而特别可用于此目的。
以较重的同位素如氘，即2H取代，由于其更高的代谢稳定性而可 以提供某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，且 因此在某些情况中优选。
以正电子发射同位素如11C、18F、15O及13N取代，可用于正电子发 射断层显像(PET)研究，以检验底物受体占领。同位素标记的通式(I) 化合物通常能够通过本领域技术人员熟悉的常规技术或通过与下文的 实施例与制备中所述的类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代 替先前所用的未经标记的试剂而制备。
本文中所公开的发明还意为包含所公开化合物的体内代谢产物。 主要由于酶过程，通过对给予的化合物进行氧化、还原、水解、酰胺 化、酯化等得到这些产物。因此，本发明包括通过一种方法产生的化 合物，该方法包括使本发明的化合物与哺乳动物接触一段时间，这段 时间足以产生其代谢产物。这些产物通常以下述方式确认，将本发明 的放射性标记化合物以可检测剂量给予动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、 猴或人，允许足够时间发生新陈代谢，并从尿液、血液或其它生物样 品中分离其转化产物。
“稳定化合物”与“稳定结构”以为表示足够稳健而能够以有用 纯度从反应混合物中分离并配制成有效治疗剂的化合物。
“哺乳动物”包括人和家畜如实验室动物与家庭宠物(例如猫、狗、 猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养动物如野生动物等。
“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或状况可以发生或 可以不发生，且该描述包括该事件或状况发生的情况及不发生的情况。 例如“被任选地取代的芳基”意为所述芳基可以被取代或可以不被取 代，且该描述包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何被美 国食品药物管理局批准为可被接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形 剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面 活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药物可接受的盐”包括酸和碱加成的盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指那些保持游离碱的生物有效性和 性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的，且其与无机 酸类及有机酸类形成，该无机酸类如，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸等，该有机酸类如，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、 己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰 氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉 桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、 乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、 葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-酮基-戊二酸、甘 油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、 苹果酸、丙二酸、苯基乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘 -2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双 羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、 硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟醋酸、十一碳 烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指那些保持游离酸的生物有效性与 性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的。这些盐通过 在游离酸中添加无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不 限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无 机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下 的盐，伯、仲及叔胺、包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺类及碱 性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙 胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨 基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、 海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苄星 (benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、 氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。尤其优 选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱 及咖啡因。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本文中使用 的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或 多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，此时溶剂化物可为水合物。或 者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以以水合物形式存在， 包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水 合物等，也可以以相应的溶剂化形式存在。本发明化合物可为真实溶 剂化物，而在其它情况中，本发明化合物可仅保留偶发的水或为水加 上一部份偶发溶剂的混合物。
“药物组合物”是指本发明化合物与本领域中通常接受的用于传 递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所 有用于药物组合物的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当其被给予哺乳动物， 优选为人时，足以如下文定义地实现对哺乳动物，优选为人中钠通道 介导的疾病或疾病状态的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物 的量，根据化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及要治疗的哺 乳动物的年龄而改变，但可常规地由本领域一般技术人员根据其自有 知识及本公开内容而决定。
本文中使用的“进行治疗”或“治疗”涵盖对患有所关注的疾病 或疾病状态的哺乳动物，优选为人中的所关注的疾病或疾病状态的治 疗，且包括：
(i)防止疾病或疾病状态发生于哺乳动物中，尤其是当这些哺乳动 物易患该疾病状态，但尚未被诊断为患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即引起所述疾病或疾病状态的复原； 或
(iv)缓解由此疾病或疾病状态导致的症状，即缓解疼痛而不是处 理根本的疾病或疾病状态。本文中所用的术语“疾病”与“疾病状态” 可交换使用，或者，可为不同，在于该特定疾病或疾病状态可能不具 有已知的病原体(因此尚未研究出病因学)，且其因此尚未被认为是疾 病，而仅为不期望的疾病状态或综合征，其中或多或少的特定症状组 合已被临床医师确认。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中 心，且因此可引起对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体，其 按照绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或对氨基酸为(D)-或(L)-。本发 明意为包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋与光学纯的形式。 光学活性(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体可使用手性合成子或 手性试剂制备，或使用常规技术如层析与分级结晶拆分。制备/分离单 个对映异构体的常规技术包括从适当光学纯前体的手性合成，或使用 例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的外消 旋体)的拆分。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中 心时，且除非另外指定，这些化合物期望包括E与Z几何异构体。同样 地，还期望包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的化学键结合的相同原子组成， 但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明期望涵盖各种立体 异构体及其混合物，且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体， 其分子互为不可重叠的镜像。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另 一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
通式(I)的中间体化合物以及前述物种的所有多晶型物及其晶癖也 在本发明的范围内。
本文中使用的化学命名草案与结构图为I.U.P.A.C.命名系统的修 正形式，使用ACD/命名9.07版软件程序。对本文所使用的复杂化学名 称，取代基命名在其所连接的基团前面。例如，环丙基乙基包含具有 环丙基取代基的乙基骨架。在化学结构图中确认了所有的化学键，除 了某些被假定为结合有足够氢原子以完成价态的碳原子。
因此，例如通式(I)化合物，其中j为0；k为1；n为2；m为0；Q为 -O-；X为O；Y为-S(O)p-，其中p为0；为未取代的苯并间二氧杂 环戊烯基；为未取代的苯基，即下式化合物：

在本文中被命名为3’，4’-二氢-2’H-螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环 戊烯-7，7’-[1，4]硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚]-6’-酮。
本发明的具体实施方案
在上文的发明概述中提出的本发明各方面中，通式(I)化合物的某 些实施方案为优选的。
因此，上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的一个实施方案 为通式(I)化合物，其中：
为稠合的芳环或稠合的杂芳环；以及
为稠合的芳环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文发明 概述中对通式(I)化合物所定义。
上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为具有下 列通式(Ia)的通式(I)化合物，其立体异构体、对映体、互变异构体或其 混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：
j和k均独立为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
当n为0时，m为0、1或2；
或当n为1时，m为0、1、2、3或4；
或当n为2时，m为0、1、2、3、4、5或6；
或当n为3时，m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或当n为4时，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q为-C(R1a)2-、-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、 -C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X为O或S；
当n为1、2、3或4时，Y为-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其 中p为0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)- 或-N(R5)C(O)-；
当n为0时，Y为-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a为氢或-OR5；
每一R1为卤素、烷基、烯基、炔基、环烃基、环烃基烷基、环 烃基烯基、环烃基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、芳基、芳 烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基 炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、-R8-CN、 -R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、 -R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷 基、卤代烯基、卤代炔基、环烃基、环烃基烷基、环烃基烯基、环烃 基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂 环基烯基、杂环基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基 炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、 -R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、 -R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
或者R2a和R2b和与它们直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃 基、芳基、杂环基或杂芳基的稠合环，且R2c如上文所定义；
或者R2b和R2c和与它们直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃 基、芳基、杂环基或杂芳基的稠合环，且R2a如上文所定义；
R3a、R3b、R3c和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、 卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烃基、环烃基烷基、环烃基烯 基、环烃基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基 烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯 基、杂芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、 -R8-C(O)R4；-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者R3a和R3b和与它们直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃 基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环，且R3c和R3d如上文所定义；
或者R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃 基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环，且R3a和Rd如上文所定义；
或者R3c和R3d和与它们直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃 基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环，且R3a和R3b如上文所定义；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者当R4和R5均连接于同一氮原子时，则R4和R5和与它们连 接的氮原子一起可形成杂环基或杂芳基；以及
每一R8为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或者直链或支链的亚炔基链。
上文所述的通式(Ia)化合物的一实施方案为通式(Ia)化合物，其中：
j和k中的至少一个是1并且另一个是0或1；
n为1、2或3；
当n为1时，m为0、1、2、3或4；
或者当n为2时，m为0、1、2、3、4、5或6；
Q为-O-；
X为O或S；
Y为-C(R1a)2-、-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、 -C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
每一R1a为氢或-OR5；
每一R1为卤素、烷基、烯基、环烃基、环烃基烷基、环烃基烯 基、卤代烷基、卤代烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基 烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、-R8-CN、 -R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、 -R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t 为1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5 (其中t为1或2)；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中 t为1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5 (其中t为1或2；
R3a、R3b、R3c和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷 基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环 基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中 t为1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5 (其中t为1或2)；
或者R3a和R3b和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃 基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环，并且R3c和R3d如上文所定义；
或者R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃 基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环，并且R3a和Rd如上文所定义；
或者R3c和R3d和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃 基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环，并且R3a和R3b如上文所定义；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者当R4和R5均连接于同一氮原子时，则R4和R5和与它们连 接的氮原子一起可形成杂环基或杂芳基；以及
每一R8为化学键或者直链或支链的亚烷基链。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j和k中至少一个是1，并且另一个是0或1；
n为1、2或3；
当n为1时，m为0、1、2、3或4；
或当n为2时，m为0、1、2、3、4、5或6；
Q为-O-；
X为O或S；
Y为-C(R1a)2-、-O-或-S(O)p-(其中p为0、1或2)；
每一R1a为氢或-OR5；
每一R1为卤素、烷基、烯基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷 基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1 或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t 为1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5 (其中t为1或2)；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其 中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)；
R3a和R3d均独立选自氢卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p 为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃基、杂 环基、芳基或杂芳基的稠合环；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者当R4和R5均连接于同一氮原子时，则R4和R5和与它们连 接的氮原子一起可形成杂环基或杂芳基；以及
每一R8为化学键或者直链或支链的亚烷基链。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为1、2或3；
m为0、1、2、3、4、5或6；
Q为-O-；
X为O；
Y为-C(R1a)2-、-O-或-S(O)p-(其中p为0、1或2)；
每一R1a为氢或-OR5；
每一R1为卤素、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其 中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷 基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为 0、1或2)、-R8-C(O)R4；-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4 或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃基、杂 环基、芳基或杂芳基的稠合环；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及
每一R8是化学键或者直链或支链的亚烷基链。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为2或3；
m为0、1、2、3、4、5或6；
Q为-O-；
X为O；
Y为-C(R1a)2-；
每一R1a为氢或-OR5；
每一R1为卤素、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其 中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷 基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为 0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4 或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃基、杂 环基、芳基或杂芳基的稠合环；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及
每一R8为化学键或者直链或支链的亚烷基链。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为2或3；
m为0、1、2、3、4、5或6；
Q为-O-；
X为O；
Y为C(R1a)2-；
每一R1a为氢；
每一R1为卤素、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、 -R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、 -R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或 -R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5或-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成稠合的杂环；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及
每一R8为化学键或者直链或支链的亚烷基链。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为2或3；
m为0；
Q为-O-；
X为O；
Y为-C(R1a)2-；
每一R1a为氢；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基或卤代烷基；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基或卤代烷基；以及
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成稠合的1，3-二氧 戊环。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为选自下列的通式 (Ia)化合物：
8，9，10，11-四氢-4H-螺[氮杂环辛四烯并[3，2，1-hi]吲哚-4，7’-呋喃并 [2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯]-5-酮；以及
10-溴-4，5，6，7-四氢螺[氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-1，7’-呋喃并 [2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯]-2-酮。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为2；
m为0、1、2、3、4、5或6；
Q为-O-；
X为O；
Y为-O-；
每一R1为卤素、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其 中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷 基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为 0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4 或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子形成选自环烃基、杂环基、 芳基或杂芳基的稠合环；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及
每一R8为化学键或者直链或支链的亚烷基链。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为2；
m为0、1、2、3、4、5或6；
Q为-O-；
X为O；
Y为-O-；
每一R1为卤素、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、 -R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、 -R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或 -R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5或-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成稠合的杂环；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及
每一R8为化学键或者直链或支链的亚烷基链。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为2；
m为0；
Q为-O-；
X为O；
Y为-O-；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基或环烷基；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基或环烷基；以及
R3b和R3c和与它们连接的碳环原子一起形成稠合的1，3-二氧戊 环。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为下列通式(Ia)化合 物：
3’，4’-二氢-2’H-螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，7’-[1，4] 氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚]-6’-酮。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为2；
m为0、1、2、3、4、5或6；
Q为-O-；
X为O；
Y为-S(O)p-(其中p为0、1或2)；
每一R1为卤素、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其 中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷 基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为 0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4 或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃基、杂 环基、芳基或杂芳基的稠合环；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及
每一R8为化学键或者直链或支链的亚烷基链。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为2；
m为0、1、2、3、4、5或6；
Q为-O-；
X为O；
Y为-S-；
每一R1为卤素、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、 -R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、 -R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或 -R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5或-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成稠合的杂环；
每一R4和R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代 烯基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及
每一R8为化学键或者直链或支链的亚烷基链。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia)化合物， 其中：
j为0且k为1；
n为2；
m为0；
Q为-O-；
X为O；
Y为-S-；
R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基或卤代烷基；
R3a和R3d均独立选自氢、卤素、烷基或卤代烷基；以及
R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成稠合的1，3-二氧 戊环。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为下列通式(Ia)化合 物：
3’，4’-二氢-2’H-螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，7’-[1，4] 硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚]-6’-酮。
如上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为通 式(I)化合物，其中：
为稠合的芳环；以及
为稠合的芳环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的发 明概述中对通式(I)化合物所定义。
如上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为通 式(I)化合物，其中：
为稠合的杂芳环；以及
为稠合的杂芳环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的发 明概述中对通式(I)化合物所定义。
如上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为通 式(I)化合物，其中：
为稠合的杂环；以及
为稠合的杂环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的发 明概述中对通式(I)化合物所定义。
如上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为通 式(I)化合物，其中：
为稠合的杂芳环；以及
为稠合的杂环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的发 明概述中对通式(I)化合物所定义。
如上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为通 式(I)化合物，其中：
为稠合的芳环；以及
为稠合的杂芳环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的发 明概述中对通式(I)化合物所定义。
如上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为通 式(I)化合物，其中：
为稠合的杂环；以及
为稠合的芳环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的发 明概述中对通式(I)化合物所定义。
如上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为通 式(I)化合物，其中：
为稠合的芳环；以及
为稠合的杂环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的发 明概述中对通式(I)化合物所定义。
如上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为通 式(I)化合物，其中：
为稠合的杂芳环；以及
为稠合的杂环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的发 明概述中对通式(I)化合物所定义。
如上文的发明概述中所提出的通式(I)化合物的另一实施方案为通 式(I)化合物，其中：
为稠合的杂环；以及
为稠合的杂芳环；
并且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的发 明概述中对通式(I)化合物所定义。
通式(I)化合物的具体实施方案将在下文的本发明化合物的制备中 详细描述。
通式(I)化合物的每一上述实施方案在本发明的药物组合物的实施 方案中和在本发明的治疗方法的的实施方案中是优选的。
本发明化合物的应用与测试
本发明化合物在哺乳动物尤其是人中调节，优选为抑制通过电压 门控钠通道的离子通量。任何这些调节，无论其为部份或完全抑制或 预防离子通量，在本文中有时均称为“阻断”，且相应化合物被称为 “阻断剂”。通常，本发明化合物向下调节钠通道活性，通过阻止钠 通道活性如离子通量而抑制钠通道的电压依赖性活性和/或降低或阻 止钠离子通量跨过细胞膜。
本发明化合物抑制流经电压依赖性钠通道的离子通量。优选地， 所述化合物是钠通道的状态或频率依赖性调节剂，对静止态/关闭态具 有低亲合力并对失效态具有高亲合力。与对其它状态依赖性钠通道阻 断剂的描述类似(Cestèle，S.，et al.，op.cit.)，这些化合物有可能与位于 通道的钠传导孔的内腔中的重叠位点相互作用。这些化合物还有可能 与内腔之外的位点相互作用，并对经过通道孔的钠离子传导具有变构 效应。
任何这些结果最终可能是这些化合物所提供的整体治疗效益的原 因。
因此，本发明化合物为钠通道阻断剂，且因此可用于治疗优选为人 的哺乳动物和其它生物体中的疾病与疾病状态，包括所有那些由异常电 压依赖性钠通道生物活性导致的或者可通过调节电压依赖性钠通道生 物活性而改善的人类疾病和疾病状态。
本文所定义的钠通道介导的疾病或疾病状态是指哺乳动物优选人 中的疾病或疾病状态，其通过调节钠通道而被缓解，并且包括，但不 限于疼痛、中枢神经疾病状态如癫痫、焦虑、抑郁及双相性精神障碍； 心血管疾病状态如心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经 肌肉疾病状态如多动腿综合征与肌肉麻痹或破伤风；抵抗中风、神经外 伤及多发性硬化的神经保护；及离子通道病变如红斑性肢痛与家族性直 肠疼痛综合征。
因此，本发明涉及化合物，药物组合物，及应用这些化合物与药 物组合物以治疗哺乳动物、优选人中钠通道介导的疾病的方法，所述 疾病优选为与疼痛有关的疾病、中枢神经疾病状态如癫痫、焦虑、抑 郁及双相性精神障碍；心血管疾病状态如心律失常、心房纤维性颤动 及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病状态如多动腿综合征与肌肉麻痹或 破伤风；抵抗中风、神经外伤及多发性硬化的神经保护；及离子通道 病变如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征，其方式是对需要这些治 疗的哺乳动物、优选为人给予有效量的钠通道阻断剂调节剂尤其是抑 制剂。
因此，本发明提供治疗患者或保护患者免于发展钠通道介导的疾病 (尤其是疼痛)的方法，其包括对有需要的哺乳动物，尤其是人给予治疗有 效量的本发明化合物或包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物， 其中所述化合物调节一种或多种电压依赖性钠通道的活性。
本发明化合物介导，尤其是抑制钠通道离子通量的一般值能够使 用下文在生物学测定部分中所述的测定方法测定。或者，化合物治疗 人中疾病状态与疾病的一般值可在用于证实化合物治疗疼痛的功效的 工业标准动物模型中确立。已发展了人神经病原性疼痛状态的动物模 型，其在一段持续时间内导致能够通过感觉检查评估的可重现的感觉 缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏及自发性疼痛)。通过建立存在的机械、 化学及温度诱导的异常性疼痛与痛觉过敏的程度，可以模拟在人中观 察到的数种病理生理疾病状态，以允许评估药物疗法。
在周围神经损伤的大鼠模型中，受伤神经中的异位活性与疼痛的 行为迹象对应。在这些模型中，钠通道阻断剂与局部麻醉剂利多卡因 经静脉给药，能够在不影响一般行为与运动功能的浓度下抑制异位活 性并逆转触觉异常性疼痛(Mao，J.and Chen，LL，Pain(2000)， 87：7-17)。这些大鼠模型中有效剂量的allimetric测量，转化成类似在人 中显示有效的剂量(Tanelian，D.L and Brose，W.G.，Anesthesiology (1991)，74(5)：949-951)。另外，以皮肤贴片形式应用的、利 多卡因，目前为用于疱疹后神经痛的FDA许可的治疗药物(Devers，A. and Glaler，B.S.，Clin.J.Pain(2000)，16(3)：205-8)。
钠通道介导的疾病或疾病状态还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗 引起的神经病、三叉神经痛、舌咽神经痛、转移性浸润续发的神经病、 痛性肥胖症、丘脑损伤、高血压、自身免疫疾病、哮喘、药物上瘾(例 如鸦片、苯并二氮杂卓、安非他明、可卡因、酒精、丁烷吸入)、阿尔 茨海默氏病、痴呆、老年记忆缺陷、科尔萨科夫综合征、再狭窄、排 尿功能障碍、失禁、帕金森氏症、脑血管缺血、神经官能症、胃肠疾 病、镰状细胞贫血病、移植排异、心力衰竭、心肌梗塞、再灌注损伤、 间歇性跛行、心绞痛、惊厥、呼吸系统病症、大脑或心肌缺血、长期 QT综合征、儿茶酚胺能多型性室性心动过速、眼科疾病、痉挛、痉挛 性截瘫、肌病、重症肌无力、先天性肌强直、血钾过多性周期性麻痹、 血钾过少性周期性麻痹、秃顶、焦虑症、精神病、躁狂症、妄想狂、 季节性情感障碍、惊恐性障碍、强迫观念与行为病症(OCD)、恐怖症、 孤独症、Aspergers综合征、雷特氏综合征、崩溃病症、注意力缺陷障 碍、攻击性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期、充血性心力衰竭、 心脏骤停、Freidrich氏共济失调症、脊髓小脑性共济失调症、脊髓病、 神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩、脊髓 小脑性共济失调症、发作性共济失调症、肌肉颤搐、进行性苍白球萎 缩、进行性核上麻痹与痉挛、创伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、 脊髓损伤、神经性厌食症、易饿病、Prader-Willi综合征、肥胖症、视 神经炎、白内障、视网膜出血、绝血性视网膜病变、视网膜色素变性、 急性与慢性青光眼、黄斑病变、视网膜动脉阻塞、舞蹈病、亨廷顿氏 舞蹈病、脑水肿、直肠炎、带状疱疹后神经痛、eudynia、热敏感性、 结节病、肠易激综合征、抽动-秽语综合征、莱-尼氏综合征、Brugado 综合征、Liddle综合征、科隆氏病、多发性硬化症及与多发性硬化(MS) 有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病性神经病 变、周围神经病、腓骨肌萎缩综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨 关节炎、软骨钙质沉着病、动脉粥样硬化、发作性运动障碍病、肌无 力综合征、肌强直、强直性肌营养不良、肌营养不良、恶性高热症、 囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、心理障碍、甲状腺 功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、 家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、直肠疼痛、癌症、癫痫、部 份与全面强直发作、发热性发作、失神发作(癫痫小发作)、肌阵挛发 作、失张力发作、阵挛发作、林-戈综合征、West综合征(婴儿痉挛)、 多重耐药发作、发作预防(抗癫痫发作)、家族性地中海发热综合征、 痛风、多动腿综合征、心律失常、纤维肌痛、因中风或神经外伤所造 成的缺血状态下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤动与心室 纤维性颤动及作为全身或局部麻醉剂。
本文中使用的术语“疼痛”是指所有种类的疼痛，且被认为包括 但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、感受伤害疼痛、自发性疼痛、神经 胶质性疼痛、口面疼痛、灼痛、灼热口部综合征、躯体疼痛、内脏疼 痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、外伤疼痛、手术疼 痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、交感反射营养不良、臂神经 丛撕裂、神经源性膀胱障碍、急性疼痛(例如肌骨与手术后疼痛)、慢 性疼痛、持续性疼痛、末梢介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、 偏头痛、家族性偏瘫偏头痛、与头痛有关的疾病状态、窦性头痛、紧 张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、中风后疼痛、丘脑损伤、神经根 病、HIV疼痛、带状疱疹后疼痛、非心脏病胸痛、肠易激综合征及与 肠疾病和消化不良有关的疼痛，以及其组合。
钠通道阻断剂具有除疼痛之外的临床用途。癫痫与心律失常经常为 钠通道阻断剂的靶点。从动物模型得到的最近证据指出钠通道阻断剂也 可在因中风或神经外伤所造成的缺血状态下及在患有多发性硬化(MS)的 患者中用于神经保护(Clare，J.J.et al.，op.cit.，和Anger，T.et al.，op. cit.)。
本发明还涉及化合物、药物组合物以及应用所述化合物和药物组 合物以治疗或预防诸如良性前列腺增生(BPH)、高胆固醇血症、癌症 和瘙痒症(发痒)的疾病或疾病状态的的方法。
良性前列腺增生(BPH)，也称为良性前列腺肥大，是影响老年人 的最常见疾病之一。BPH是进行性疾病状态，其特征为导致尿道堵塞 的前列腺组织结节肿大。BPH的后果能够包括膀胱平滑肌肥大、膀胱 代谢失调、急性尿潴留以及增加的尿道感染发生率。
BPH具有很高的公共健康影响，并且是老年人中手术介入的最常 见原因之一。已试图澄清病因学和发病机理，并且已为此目的开发了 实验模型。自发性动物模型限于黑猩猩和狗。人和狗中的BPH具有许 多相同特征。在两个物种中，BPH的发病随年龄增长而自发产生，并 且能够通过早期/青春期前阉割来预防。手术之外的医学选择对于治疗 BPH及其后果是非常期望的。
人和狗中的前列腺上皮增生是雄性激素敏感性的，随着雄性激素 缺乏而发生退化，并且当雄性激素被放回时重新开始上皮增生。源自 前列腺腺体的细胞已显示出表达高水平的电压门控钠通道。免疫染色 研究清楚地表明了前列腺组织中电压门控钠通道的证据(Prostate Cancer Prostatic Dis.2005；8(3)：266-73)。
高胆固醇血症，即血液胆固醇升高，是已确立的例如动脉粥样硬 化、冠状动脉疾病、高血脂、中风、高胰岛素、高血压、肥胖、糖尿 病、心血管疾病(CVD)、心肌缺血和心脏病的发病中的风险因素。因 此，已知降低具有高水平胆固醇的个体中的总血清胆固醇水平会降低 这些疾病的风险。降低低密度脂蛋白胆固醇尤其是预防CVD的关键步 骤。尽管有多种高胆固醇血症疗法，但本领域仍然需要而且仍然在寻 找替代的疗法。
本发明提供可用作抗高胆固醇血症及其相关疾病状态的药剂的化 合物。本化合物可以以多种方式起作用。不希望受任何特定的作用机 理的限制，所述化合物可以是酶-酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)- 的直接或间接抑制剂，该酶导致抑制酯化反应和胆固醇跨肠壁的输送。 另一可能性可以是本发明化合物可以是肝脏中胆固醇生物合成的直接 或间接抑制剂。有可能某些本发明化合物可以作为ACAT和胆固醇生 物合成的直接或间接抑制剂而起作用。
瘙痒症，通常被称为发痒，是常见的皮肤病学疾病状态。尽管瘙 痒症的准确原因很复杂且了解很少，很久以来公认其与疼痛有相互作 用。具体地，相信钠通道有可能沿神经轴突通讯或传播沿皮肤的发痒 信号。发痒脉冲的传递导致引起搔痒的欲望或反射作用的令人不快的 感觉。
从神经生物学的水平，相信特定调节剂、相关的神经元途径以及 发痒和疼痛的中枢过程具有共同的复杂性，并且最近的数据显示疼痛 相关的以及发痒相关的周围调节剂和/或受体之间有广泛的重叠 (Ikoma et al.，Nature Reviews Neuroscience，7：535-547，2006)。不寻常的 是，疼痛和发痒在周围神经系统和中枢神经系统中具有类似的神经元 敏感性机理，但同时显示令人感兴趣的不同。
例如，来自搔痒的温和的疼痛刺激可有效地消除发痒的感觉。相 反，诸如类鸦片的镇痛剂能够产生严重的瘙痒症。在瘙痒症治疗中能 够利用疼痛和发痒之间的拮抗相互作用，并且目前的研究集中于鉴别 未来镇痛和抗瘙痒症疗法的共用靶。
已显示本发明化合物在1mg/kg至100mg/kg的口服剂量范围内 在多种动物模型中具有镇痛作用。本发明化合物还能够用于治疗瘙痒 症。
发痒和皮肤刺激的类型包括但不限于：
a)银屑病瘙痒症，由血液透析、水源性瘙痒症引起的发痒，以及 由皮肤病(如接触性皮炎)、全身疾病、神经病、心理因素或其混合引 起的发痒；
b)由变态反应、昆虫叮咬、超敏感性(如干性皮肤、痤疮、湿疹、 银屑病)、炎性疾病状态或损伤引起的发痒；
c)与外阴前庭炎相关的发痒；以及
d)因给予诸如抗生素、抗病毒剂和抗组胺剂的其它治疗剂而引起 的皮肤刺激或炎性影响。
本发明化合物还可用于治疗或预防哺乳动物，优选人中某些激素 敏感性癌症，如前列腺癌(腺癌)、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺 肿瘤形成。已表明电压门控钠通道被表达在前列腺和乳腺癌细胞中。 新生Na(v)1.5的正向调节在人乳腺癌中作为转移性过程的内在部分而 发生，并且能够用作转移性显型的新颖标记物和治疗靶点(Clin.Cancer Res.2005，Aug.1；11(15)：5381-9)。电压门控钠通道α亚基的功能性表 达，尤其是Nav1.7，与体外前列腺癌(CaP)中强转移性电位相关。使用 对钠通道α亚基特异性的抗体进行的电压门控钠通道α亚基免疫染色 在前列腺组织中很明显，并且在CaP患者中比在非CaP患者中强得多 (Prostate Cancer Prostatic Dis.，2005；8(3)：266-73)。
本发明化合物还可用于治疗或预防哺乳动物中与BPH相关的症 状，例如，但不限于急性尿潴留和尿道感染。
本发明化合物还可用于治疗或预防某些内分泌失调或内分泌病， 例如，先天性肾上腺皮质增生症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、 骨质疏松症、骨软化、软骨病、Cushing综合征、Conn综合征、醛固 酮增多症、性腺功能减退、性腺功能亢进、不育症、能育性和糖尿病。
本发明容易地提供多种不同方式，以确认可用作治疗剂的钠通道 调节剂。钠通道调节剂的确认能够使用多种体外与体内测定方法评估， 例如测量电流、测量膜电位、测量离子通量(例如钠或胍盐)、测量钠 浓度、测量第二信使与转录水平，及使用例如电压敏感性染料、放射 性示踪剂及膜片钳电生理学。
一种这样的方案涉及筛选具有调节钠通道活性的能力的化学试 剂，从而确认其作为调节剂。
Bean et al.，J.General Physiology(1983)，83：613-642与Leuwer，M. et al.，Br.J.Pharmacol(2004)，141(1)：47-54中所述的典型测定方法使 用膜片钳技术以研究通道的行为。这样的技术是本领域技术人员已知 的，且可使用现行技术将其发展为低或中通过量测定，以评估化合物 调节钠通道行为的能力。
使用已知钠通道毒素，如河豚毒素、α-蝎毒素、乌头碱、BTX等 的竞争性结合测定，可适用于确认对特定钠通道具有高选择性的潜在 治疗剂。在这些结合测定中BTX的使用是公知的，且被描述于McNeal， E.T.et al.，J.Med.Chem.(1985)，28(3)：381-8与Creveling，C.R.et al.， Methods in Neuroscience(神经科学上的方法)，Vol.8：Neurotoxins(神经 毒素)(Conn PM Ed)(1992)，pp.25-37，Academic Press，New York中。
这些测定可在细胞或者细胞或组织提取物中进行，所述细胞或者 细胞或组织提取物在天然内源环境或在重组环境中表达所关注的通 道。可使用的测定包括板测定，其通过替代标记物如14C-胍的流入量 而测量Na+流入量，或使用荧光染料如基于FRET的染料而测定细胞去 极化作用，以及其它荧光测定或者采用放射性标记的乌头碱、BTX、 TTX或STX的放射性标记结合测定。更直接的测量可以通过手动或自 动化电生理学系统实施。在下文的生物学测定部分中更详细地解释了 胍流入量测定。
待测化合物的通过量是选择所用的筛选测定方法时的一项重要考 虑。在某些策略中需要检测数十万种化合物，不期望使用低通过量方 式。但在其它情况中，低通过量可令人满意地识别有限数目化合物间 的重要差异。经常必须结合不同的测定类型，以识别特定钠通道调节 化合物。
使用膜片钳技术的电生理学测定被接受为详细表征钠通道化合物 相互作用的黄金标准，并被描述于Bean et al.，op.cit.与Leuwer，M.et al.，op.cit.。一种手动低通过量筛选(LTS)方法每天可比较2-10种化合 物；一种最近开发的自动化中等通过量筛选(MTS)系统每天20-50个膜 片(即化合物)；及一种来自分子装置公司(Sunnyvale，CA)的技术允许自 动化高通过量筛选(HTS)每天1000-3000个膜片(即化合物)。
一种自动化膜片钳系统利用平面电极技术以加速药物发现的速 率。平面电极能够达到高电阻、细胞粘附密封，及其后的可与常规记 录相比的稳定的低噪声全细胞记录。适当的仪器为PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc，Union City，CA)。包括粘连细胞以及自发性地于 悬浮液中生长的细胞的多种细胞系与培养技术根据提供密封成功率与 稳定性分级。稳定表达高水平的相关钠离子通道的无限增殖细胞(如 HEK与CHO)可被适应至高密度悬浮培养物中。
可选择其它测定，其允许研究人员识别阻断特定通道状态，如开 启状态、关闭状态或静止状态的化合物，或阻断从开启至关闭、关闭 至静止或静止至开启的转换的化合物。本领域技术人员通常会熟悉这 些测定。
也可采用结合测定，但这些只具有有限的功能性价值与信息量。 设计包括基于传统放射性滤器的结合检测，或可购自Evotec OAI公司 集团(Hamburg，Germany)于共焦的荧光系统，此两者均为HTS。
也可使用放射性通量测定。在这种测定中，通道被渥特里丁 (veratridine)或乌头碱刺激而开启，并被毒素保持在稳定开启状态，并 通过其防止离子流入的能力而识别通道阻断剂。该测定可使用放射性 22[Na]与14[C]胍盐离子作为示踪剂。在活细胞中的FlashPlate& Cytostar-T板避免分离步骤且适用于HTS。闪烁板技术也已进展此方法 至适用于HTS。由于该测定的功能性方面，故信息量合理地良好。
又另一种形式使用FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的 再分布，其可购自分子动态学(Molecular Dynamics)(Amersham Biosciences的一个部门，Piscataway，NJ)。该方法被限于减缓膜电位变 化。化合物的荧光背景可产生某些问题。待测化合物也可直接影响细 胞膜的流动性，并导致细胞内染料浓度的增加。尽管如此，由于测定 的功能性方面，故信息量合理地良好。
可使用钠染料以测量钠离子通过通道流入的速率或量。这类测定 提供关于潜在通道阻断剂的极高信息量。该测定为功能性的，且直接 测量Na+流入量。CoroNa红、SBFI和/或钠绿(Molecular Probes，Inc. Eugene，OR)可用于测量Na流入量；全部均为Na响应性染料。其可与 FLIPR仪器结合使用。这些染料在筛选中的应用以前没有被描述于文 献中。钙染料在此格式中也具有潜力。
在另一种测定中使用基于FRET的电压传感器以测量待测化合物 直接阻断Na流入的能力。可市购的HTS系统包括VIPRTM II FRET系统 (Aurora Biosciences Corporation，San Diego，CA，Vertex医药公司的一 个部门)，其可结合FRET染料使用，所述染料也可购自Aurora Biosciences。该测定方法测量对电压改变的亚秒响应。无需通道功能 调节剂。该测定方法测量去极化作用与过度极化，并提供用于定量的 比率表输出。该测定的稍微较不昂贵的MTS版本采用FLEXstationTM (分子装置公司)与购自Aurora Biosciences的FRET染料相结合。测试本 文中所公开化合物的其它方法，对本领域技术人员也是已知并可得的。
这些结果提供分析待测化合物与钠通道间的结构-活性关系(SAR) 的基础。待测化合物核心结构上的某些取代基倾向于提供更有效抑制 的化合物。SAR分析是本领域技术人员目前采用的工具之一，用以识 别作为治疗剂使用的本发明化合物的优选实施方案。
然后将如此识别的调节剂在多种体内模型中测试，以测定其是否 会在产生最少不利事件的前提下缓解疼痛，尤其是慢性疼痛或其它疾 病状态，如心律失常与癫痫、良性前列腺增生(BPH)、高胆固醇血症、 癌症和瘙痒症(发痒)。下文在生物学测定部分所述的测定可用于评估 本发明化合物的生物学活性。
通常，本发明的成功治疗剂将符合下列标准的部份或全部。口服 利用率应为或高于20％。动物模型功效低于约0.1微克至约100毫克/千 克体重，且目标人剂量为0.1微克至约100毫克/千克体重，尽管此范围 外的剂量也可接受(“毫克/千克”是指被给药的个体每千克身体质量 的化合物毫克数)。治疗指数(或中毒剂量对治疗剂量的比率)应大于 100。功效(用IC50值表示)应低于10μM，优选为低于1μM，最优选为 低于50nM。IC50(“50％抑制浓度”)为在本发明的测定中，于特定时 期段内，为了对通过钠通道的离子通量达到50％抑制作用所需要化合 物量的量度。在胍流入量测定中，本发明化合物已证实IC-50范围为从 低于1nM至低于10μM。
在本发明的另一种应用中，本发明化合物可用于体外或体内研究， 作为示例试剂用于比较目的，以发现其它也可用于治疗或保护不患本 文中所揭示各种疾病的化合物。
本发明的另一方面涉及在生物试样或哺乳动物，优选人中抑制 Nav1.1，Nav1.2，Nav1.3，Nav1.4，Nav1.5，Nav1.6，Nav1.7，Nav1.8或Nav1.9 活性，该方法包括对所述哺乳动物，优选人给予通式I化合物或包含该 化合物的组合物，或者使该生物试样与其接触。本文中使用的术语“生 物试样”包括但不限于细胞培养物或其萃取物；得自哺乳动物的活组 织检查物质或其萃取物；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或 其它体液或其萃取物。
对生物试样中Nav1.1，Nav1.2，Nav1.3，Nav1.4，Nav1.5，Nav1.6， Nav1.7，Nav1.8或Nav1.9活性的抑制，可用于本领域技术人员已知的多 种目的。这些目的的实例包括但不限于生物学与病理学现象中的钠离 子通道研究；及新颖钠离子通道抑制剂的比较评估。
如上文的发明概述中所述的本发明化合物，其立体异构体、对映 异构体、互变异构体或其化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或 前药，和/或包含药物可接受的赋形剂和一种或多种如上文的发明概述 中所述的本发明化合物，其立体异构体、对映体、互变异构体或其混 合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药的本文所述的药物组合 物，能够被用于制备用于治疗哺乳动物中钠通道介导的疾病或疾病状 态的药物。
本发明的药物组合物与给药
本发明还涉及含有本文中所公开的本发明化合物的药物组合物。 在一实施方案中，本发明涉及组合物，其包含存在于药物可接受载体 中的本发明化合物，当被给予动物，优选为哺乳动物，最优选为人类 患者时，化合物的量可有效调节，优选为抑制离子通量通过电压门控 钠通道，以治疗钠通道介导的疾病，如疼痛。
纯形式的或存在于适当的药物组合物中的本发明化合物或其药物 可接受的盐的给药能够通过用于类似试剂给药的任何被接受的方式来 进行。本发明的药物组合物能够通过将本发明化合物与适当的药物可 接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来制备，并且可被配制成固体、半 固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软 膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气雾剂。这种药物 组合物的典型给药途径包括，但不限于，口服、局部、透皮、吸入、 肠胃外、舌下、直肠、阴道和鼻内。本文所用的术语肠胃外包括皮下 注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。配制本发明的药物 组合物以允许其中含有的活性成分在将该组合物给予患者时是生物可 利用的。待给予个体或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式， 其中例如片剂可以是单一剂量单位，而气雾剂形式的本发明化合物的 容器可容纳多个剂量单位。制备这样剂型的实际方法对本领域技术人 员来说是已知的或者是显而易见的；例如，参见The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。待给药的组合物在任何情况下 均会含有治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐，以按照本 发明的教导来治疗所关注的疾病或疾病状态。
本发明的药物组合物可以是固体或液体的形式。一方面，载体是 微粒，因此组合物是例如片剂或粉末形式。载体可以是液体，则组合 物是例如口服糖浆、可注射液体或气雾剂，其可用于例如吸入给药。
当用于口服给药时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中在 本文中半固体、半液体、混悬剂和凝胶形式被包括在被认为是固体或 液体的形式中。
作为用于口服的固体组合物，药物组合物可被配制成粉剂、颗粒 剂、压缩片、丸剂、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂或类似形式。这样的 固体组合物通常会含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外， 可存在一种或多种下列物质：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、 微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂， 如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁 或Sterotex；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；调 味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或柑橘香精；以及着色剂。
当药物组合物是胶囊形式，例如明胶胶囊形式时，它除了上述类 型的物质之外，还可以含有液体载体，如聚乙二醇或油。
药物组合物可以是液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或混 悬剂的形式。作为两个实例，液体可用于口服给药或用于注射递送。 当用于口服给药时，优选的组合物除了本发明化合物之外还含有一种 或多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂。在用于通过注射给药 的组合物中，可包括一种或多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散 剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂。
本发明的液体药物组合物，不论是溶液、混悬剂或其它类似形式， 可包括一种或多种下列佐剂：无菌稀释剂，如注射用水、优选为生理 盐水的盐水溶液、林格液、等渗氯化钠、可用作溶剂或混悬介质的诸 如合成的单或二甘油酯的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其 它溶剂；抗菌剂，如苄醇或羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸 或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬 酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。肠胃 外制剂能够被封装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂 量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。注射用药物组合物优选为无菌的。
用于肠胃外或口服给药的本发明的液体药物组合物应含有一定量 的本发明化合物以便获得适当的剂量。通常，该量为组合物中至少 0.01％的本发明化合物。当用于口服给药时，该量可在组合物重量的 0.1％至约70％之间变化。优选的口服药物组合物含有约4％至约50％ 的本发明化合物。制备本发明优选的药物组合物和制剂，使得肠胃外 剂量单位含有0.01％至10％重量比的稀释前的本发明化合物。
本发明的药物组合物可用于局部给药，在这种情况下，载体可适 当地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。所述基质可包含例如一种或 多种下列物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水 和醇的稀释剂乳化剂和稳定剂。在用于局部给药的药物组合物中可存 在增稠剂。若用于透皮给药，组合物可包括透皮膜片或离子电渗疗法 装置。局部制剂可含有浓度为约0.1％至约10％w/v(每单位体积的重 量)的本发明化合物。
本发明的药物组合物可以以例如栓剂的形式用于直肠给药，所述 栓剂会在直肠中融化并释放药物。用于直肠给药的组合物可含有油性 基质作为适当的无刺激性赋形剂。这样的基质包括，但不限于，羊毛 脂、可可黄油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可包括调节固体或液体剂量单位的物理形式 的各种物质。例如，组合物可包括在活性成分周围形成包衣壳的物质。 形成包衣壳的物质通常是惰性的，并且可选自例如糖、虫漆及其它肠 溶衣药剂。或者，活性成分可被封装在明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可包括与本发明化合物结 合并从而有助于化合物递送的药剂。具有该能力的适当药剂包括单克 隆或多克隆抗体、蛋白或脂质体。
本发明的药物组合物可以由能够被作为气雾剂给药的剂量单位组 成。使用术语气雾剂是表示从胶体性质的那些到由加压包装组成的体 系的各种体系。递送可以通过液化的或压缩的气体或者通过适当的分 配活性成分的泵送体系。本发明化合物的气雾剂可以以单一相、两相 或三相体系递送，以递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、 活化剂、阀门、子容器等，这些共同形成成套工具。本领域技术人员 可以不经过过度的实验而确定优选的气雾剂。
本发明的药物组合物可通过制药领域中公知的方法来制备。例如， 用于通过注射给药的药物组合物能够通过将本发明化合物与无菌蒸馏 水结合以形成溶液而制备。可加入表面活性剂以有利于形成均匀的溶 液或混悬液。表面活性剂是与本发明化合物发生非共价相互作用的化 合物，从而有助于化合物在水性递送体系中的溶解或均匀悬浮。
以治疗有效的量给予本发明化合物或其药物可接受的盐，该治疗 有效的量会根据多种因素而变化，这些因素包括所用的具体化合物的 活性；所述化合物的代谢稳定性和作用时间；患者的年龄、体重、整 体健康状况、性别和饮食；给药方式和时间；排泄速率；药物联合； 具体疾病或疾病状态的严重性；以及进行治疗的对象。通常，治疗有 效的日剂量为(对于70kg哺乳动物)约0.001mg/kg(即0.7mg)至约100 mg/kg(即7.0gm)；优选治疗有效剂量为(对于70kg哺乳动物)约0.01 mg/kg(即7mg)至约50mg/kg(即3.5gm)；更优选治疗有效剂量为(对 于70kg哺乳动物)约1mg/kg(即70mg)至约25mg/kg(即1.75gm)。
用于治疗钠通道介导疾病的典型用药法包括在一天或数天至高达 且包含一周至约六个月之间的时间内给予有效量，或可长期给药。本 文中所提供的有效剂量范围其目的并非限制，而是代表优选的剂量范 围。然而，如相关领域技术人员所理解和所能确定的，最优选的剂量 要适应个别对象。(参见如Berkow et al.，eds.，Merck Manual，16th edition，Merck and Co.，Rahway，N.J.，1992；Goodmanetna，eds.， Goodman and Cilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗 学的药理学基础)，10th edition，Pergamon Press，Inc.，Elmsford，N.Y.， (2001)；Avery’s Drug Treatment：Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics(药物治疗：临床药理学与治疗学的原理 与实务)，3rd edition，ADIS Press，Williams and Wilkins，Baltimore，MD. (1987)，Ebadi，Pharmacology(药理学)，Little，Brown and Co.，Boston (1985)；Osolci et al.，eds.，Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿 制药学)，18th edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)；Katzung， Basic and Clinical Pharmacology(基础与临床药理学)，Appleton and Lange，Norwalk，CT(1992))。
如果需要，可将每种治疗所需要的总剂量在一天期间内以多剂量 或以单一剂量给药。通常，治疗从低于所述化合物最适宜剂量的较小 剂量起始。然后以小增量增加剂量，直至达到该环境下的最适宜效果。 诊断医药化合物或组合物可单独给药或与针对该病理或针对该病理的 其它症状的其它诊断剂和/或医药结合给药。本发明化合物和/或组合物 给药的接受者，可为任何脊椎动物，如哺乳动物。在哺乳动物中，优 选的接受者为灵长类动物(包括人、猿及猴子)、偶蹄类动物(包括马、 山羊、牛、绵羊、猪)、啮齿类动物(包括小鼠、大鼠、兔及仓鼠)及食 肉类动物目(包括猫与狗)的哺乳动物。在鸟类中，优选的接受者为火 鸡、鸡及同一目中的其它成员。最优选的接受者为人。
对于局部应用，优选给予有效量的本发明的药物组合物至邻近欲 治疗的周围神经元的目标区域，如皮肤表面、黏膜等。此量的范围通 常为每次应用约0.0001mg至约1g的本发明化合物，取决于被治疗的面 积，而不论其应用为诊断、预防或治疗，症状严重性及所采用的局部 载体的性质。优选的局部制剂为软膏，其中每cc软膏基质应用约0.001 mg至约50mg活性成分。药物组合物可被配制成透皮组合物或透皮递 送装置(“膜片”)。这些组合物包括例如衬背、活性化合物储库、控 制膜、内衬及接触粘合剂。这些透皮膜片可用于提供连续脉动，或依 要求如预期递送本发明化合物。
能够配制本发明的组合物，以便在通过采用本领域中已知的程序 对患者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。受控释放给 药体系包括渗透泵体系与溶解体系，其含有聚合物涂覆的储库或药物- 聚合物基质制剂。受控释放体系的实例示于美国专利第3,845,770与 4,326,525号及P.J.Kuzma et al.，Regional Anesthesia 2(6)：543-551 (1997)，其全部均并于本文供参考。
本发明的组合物也可经过鼻内给药体系递送，用于局部、系统及 鼻至脑药物疗法。本领域技术人员已知受控颗粒分散(CPD)TM技术、传 统鼻喷雾剂瓶、吸入器或雾化罐通过靶向嗅觉区域与鼻旁窦而提供药 物的有效局部与系统递送。
本发明还涉及适合向女性人类或雌性动物给药的阴道内壳层或核 的给药装置。该装置可包含存在于聚合物基质中并被护套包围的活性 药物成分，且其能够以基本零级模式以天为基础释放该化合物，这类 似于如PCT专利第WO 98/50016号所述的用于应用睾丸激素的装置。
目前用于眼部传递的方法包括局部给药(眼药水)、结膜下注射、 眼周围注射、玻璃体内注射、手术植入物及离子电渗疗法(利用小电流 以输送离子化药物进入且经过身体组织)。本领域技术人员可将最适当 的赋形剂与该化合物结合，以提供安全且有效的眼内给药。
最适当的途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技 术人员也熟悉如何确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、 剂型、适当的医药赋形剂及与将化合物递送至有需要的对象有关的其 它事项。
联合疗法
本发明化合物在治疗钠通道介导的疾病与疾病状态中可有用地与 一种或多种其它本发明化合物或一种或多种其它治疗剂组合，或作为 其任何组合。例如，通式(I)化合物可与其它治疗剂组合，同时、相继 或单独给药，所述其它治疗剂包括但不限于：
·阿片制剂镇痛药，如吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、左吗南、 烯丙左吗喃、羟考酮、可待因、二氢可待因、丙氧酚、纳美酚、 芬太奴、氢可酮、氢吗啡酮、美利皮定(meripidine)、美沙酮、烯 丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡叔丁啡、布托啡诺、纳布啡 及戊唑新；
·非阿片制剂镇痛药，如乙酰美尼芬(acetomeniphen)、水杨酸盐(如 阿斯匹林)；
·非类固醇消炎药(NSAIDS)，如布洛芬、纳普罗森、非诺洛芬、酮 洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、二氟新诺(diflusinal)、依托度酸、芬 布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、茚甲新、酮洛芬、 酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、奈丁美酮、纳普罗森、 尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥撒拉嗪、噁丙嗪、苯基丁氮酮、吡 罗昔康、硫酸水杨嗪、苏灵大、痛灭啶及氯苯酰二甲基吡咯乙酸；
·抗惊厥药，如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、西戊酸酯、托吡 酯、加巴喷丁及普瑞巴林；
·抗抑郁药，如三环状抗抑郁药，如阿米替林、氯醚帕明、去甲丙 咪嗪、丙咪嗪及去甲替林；
·COX-2选择性抑制剂，如塞来考昔、罗非昔布、帕瑞昔布、戊地 昔布、德拉昔布、依托考昔及罗美昔布；
·α-肾上腺素能药物，如多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐宁、胍法新、 迪美托米定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)及4-氨基-6，7- 二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶 基)喹唑啉；
·巴比妥酸盐镇静药，如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布 他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、 司可巴比妥、他布比妥、席尔密拉(theamylal)及硫喷妥；
·速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，如 (αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲 基苯基)-7H-[1，4]二氮杂环辛间四烯并[2，1-g][1，7]萘啶-6，13-二酮 (TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基 -3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮 (MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟 甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；
·煤焦油镇痛药，尤其是扑热息痛；
·5-羟色胺再摄取抑制剂，如帕罗西汀、舍曲林、去甲氟西汀(氟西 汀脱甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、’3-氟伏沙明、帕罗西汀、 西酞普兰、西酞普兰代谢物脱甲基西酞普兰、依地普仑、d，1-芬弗 拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基多舒平、利托西汀、达泊西汀、 奈法唑酮、西文氯胺、曲唑酮及氟西汀；
·去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂，如马普替林、洛非帕 明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他 酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦 尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西 汀，特别是(S，S)-瑞波西汀，及文拉法辛、度罗西汀神经松弛镇静 药/抗焦虑药；
·双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛、文拉法 辛代谢物O-脱甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物脱甲基 氯米帕明、度罗西汀、米那普仑及丙米嗪；
·乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；
·5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼；
·代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；
·局部麻醉剂，如美西律与利多卡因；
·皮质类固醇激素，如地塞米松；
·抗心律失常药，如美西律与苯妥英；
·毒蕈碱型拮抗剂，如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、 素立芬新、替米维林及异丙托铵；
·大麻素；
·辣椒素受体激动剂(如瑞新非拉素(resinferatoxin))或拮抗剂(如辣 椒氮平(capsazepine))；
·镇静药，如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮及氯醛比林；
·抗焦虑药，如苯二氮平，
·抗抑郁药，如米氮平，
·局部药剂(如利多卡因、卡伯沙辛(capsacin)及树脂非洛素 (resiniferotoxin))；
·肌肉松弛剂，如苯二氮平、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯 扎林、美索巴莫及欧弗瑞那定(orphrenadine)；
·抗组织胺或H1拮抗剂；
·NMDA受体拮抗剂；
·5-HT受体激动剂/拮抗剂；
·PDEV抑制剂；
·
·胆碱能(烟碱)镇痛药；
·α-2-δ配位体；
·前列腺素E2亚型拮抗剂；
·白三烯素B4拮抗剂；
·5-脂肪氧化酶抑制剂；及
·5-HT3拮抗剂。
可使用这些组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病与疾病状态， 包括但不限于疼痛，具有关联疼痛的中枢与周围调节的急性、慢性、 神经病原性以及其它疾病，及其它中枢神经病症，如癫痫、焦虑、抑 郁及双相性疾病；或心血管疾病，如心律失常、心房纤维性颤动及心 室纤维性颤动；神经肌肉疾病，如多动腿综合征与肌肉麻痹或破伤风； 抵抗中风、神经外伤及多发性硬化的神经保护；及通道病，如红斑性 肢痛与家族性直肠疼痛综合征。
本文中使用的“组合”是指一种或多种本发明化合物与一种或多 种其它本发明化合物或一种或多种其它治疗剂的任何混合物或排列。 除非内容另外澄清，“组合”可包括与一种或多种治疗剂同时或依次 递送本发明化合物。除非内容另外澄清，“组合”可包括本发明化合 物与另一种治疗剂的剂型。除非内容另外澄清，“组合”可包括本发 明化合物与另一种治疗剂的给药途径。除非内容另外澄清，“组合” 可包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、给药途径及药物 组合物包括但不限于本文中所述的那些。
配件试剂盒
本发明也提供试剂盒，其含有包括一种或多种上述通式化合物的 药物组合物。该试剂盒还包括关于应用该药物组合物以调节离子通道 活性、治疗疼痛以及如本文中所公开的其它应用的说明书。商业包装 优选地含有一个或多个单位剂量的药物组合物。例如，这样的单位剂 量可为足以制备静脉内注射的量。对本领域普通技术人员来说，显然 对光线和/或空气敏感的化合物可能需要特殊包装和/或制剂。例如，可 使用对光不透明和/或经密封以免与环境空气接触和/或以适当包衣或 赋形剂配制的包装。
本发明化合物的制备
下列反应方案说明了制备本发明化合物，即通式(I)化合物，其立 体异构体、对映体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、 溶剂化物或前药的方法：

其中j、k、m、n、q、Y、Q、X、R1、R2和R3 均如上文发明概述中对通式(I)化合物所定义。
应当理解，在下文的说明中所描绘化学式的取代基和/或变量的结 合只有在这些结合导致稳定化合物时才是可允许的。
本领域技术人员还会理解，在下文所述的方法中，中间化合物的 官能团可能需要通过适当保护基保护。这些官能团包括羟基、氨基、 巯基及羧酸。对羟基的适当保护基包括三烷基硅烷基或二芳烷基硅烷 基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、 四氢吡喃基、苄基等。对氨基、脒基及胍基的适当保护基包括苄基、 叔丁氧羰基、苄氧羰基等。对巯基的适当保护基包括-C(O)-R”(其中R” 为烷基、芳基或芳烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。对羧酸的适 当保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的且如本文中所述的标准技术 添加或移除。
保护基的应用详细描述于Green，T.W.and P.G.M.Wuts，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(2006)， 4th Ed.，Wiley。保护基也可为聚合物树脂，如Wang树脂或氯化2-氯三 苯甲烷树脂。
本领域技术人员还会理解，虽然本发明化合物的这些保护衍生物 本身可能不具有药理学活性，但其可被给予哺乳动物，然后在身体中 经代谢，以形成具药理学活性的本发明化合物。这些衍生物可因此被 描述为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包含在本发明的范围内。
下列反应方案举例说明制备本发明化合物的方法。应当理解，本 领域技术人员能够通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法制 备这些化合物。还应当理解，本领域技术人员能够以类似如下文所述 的方式，利用适当起始成分，并根据需要修改合成参数，来制备未具 体举例说明于下文的其它通式(I)化合物。通常，起始成分可得自诸如 Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、 TCI及FluoroChem USA等的来源，或根据本领域技术人员已知的来源 合成(参见，例如Smith，M.B.and J.March，Advanced Organic Chemistry： Reactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学：反应、机制及结 构)，5th edition(Wiley，December 2000)或按本文中所述制备。
在下列反应方案中，除非另外明确定义，j、k、 m、n、q、Y、Q、X、R1、R2和R3均如上文发明概述中对通式(I)化合 物所定义；V为氯或溴；以及R”为烷基基团。
通式(I-1)化合物和通式(I-2)化合物的制备
通式(I-1)化合物是如上文发明概述中所述的通式(I)化合物，其中 Q为-O-，j为0，k为1以及X为O。通式(I-2)化合物是如上文发明概 述中所述的通式(I)化合物，其中Q为-O-，j为0，k为1以及X为S。 通式(I-1)和通式(I-2)化合物能够依照如下文反应方案1所述的一般操 作来合成：
反应方案1

通式(A)化合物、通式(C)化合物和通式(D)化合物是可商购的或能 能够通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，用三氯乙醛水合物或草酰氯处理通式(A)化合物得到靛红类 似物通式(B)化合物。在低温(0℃)下用Grignard试剂(通式(D)化合物) 处理通式(C)的羟基杂芳基、杂环基或芳基化合物，形成阴离子，其在 溶剂中与靛红类似物通式(B)化合物的酮-羰基基团反应，以得到通式 (E)的吲哚酮化合物，所述溶剂例如但不限于二氯甲烷，四氢呋喃或甲 苯。通式(E)化合物C-3位羟基的除去能够通过在酸的存在下用诸如三 乙基硅烷的硅烷试剂处理通式(E)化合物来实现，以得到通式(F)化合 物，所述酸例如但不限于三氟乙酸。这还能够通过用SOCl2/NEt3处理 通式(E)化合物，然后用Zn粉还原以得到通式(F)化合物来实现。在二 卤代甲烷的存在下将得到的通式(F)化合物用碱处理得到通式(I-1)化 合物，所述二卤代甲烷例如但不限于氯碘甲烷，所述碱例如但不限于 碳酸铯或碳酸钾。
或者，将通式(F)化合物用碱处理，然后与甲醛反应以产生通式(G) 的羟甲基中间体，所述碱例如但不限于二异丙胺、二异丙基氨基锂或 氢氧化钠。在溶剂中采用膦试剂和偶氮试剂，化合物(G)经由Mitsunobu 反应发生分子内环化得到X为O的本发明的通式(I-1)化合物，所述溶 剂例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述膦试剂例如但 不限于三苯基膦或三丁基膦；以及所述偶氮试剂例如但不限于偶氮二 甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯或四甲基偶 氮二甲酰胺。能够用硫试剂处理通式(I-1)化合物以得到本发明的通式 (I-2)化合物，所述硫试剂例如但不限于2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4- 二硫二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson试剂)或双(三环己基锡)硫 化物。
通式(Ia-1)化合物和通式(Ia-2)化合物的制备：
通式(Ia)化合物是如上文发明概述中所述的通式(I)化合物，其具有 下列通式：

其中j、k、n、m、Y、X、Q和R1如上文的发明概述中对通式(I) 化合物所述；R2a、R2b和R2c均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、 卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烃基、环烃基烷基、环烃基烯 基、环烃基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基 烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯 基、杂芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、 -R8-C(O)R4；-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
或者R2a和R2b和与它们直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃 基、芳基、杂环基或杂芳基的稠合环，并且R2c如上文所定义；
或者R2b和R2c和与它们直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃 基、芳基、杂环基或杂芳基的稠合环，并且R2a如上文所定义；
R3a、R3b、R3c和R3d均独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、 卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烃基、环烃基烷基、环烃基烯 基、环烃基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基 烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯 基、杂芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p为0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、 -R8-C(O)R4；-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t为1或2)、 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t为1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t为1 或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者R3a和R3b和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃 基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环，并且R3c和R3d如上文所定义；
或者R3b和R3c和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃 基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环，并且R3a和Rd如上文所定义；
或者R3c和R3d和与它们直接连接的碳环原子一起形成选自环烃 基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环，并且R3a和R3b如上文所定义。
通式(Ia-1)化合物是X为O的如上文所述的通式(Ia)化合物。通式 (Ia-2)化合物是X为S的如上文所述的通式(Ia)化合物。通式(Ia-1)化合 物和通式(Ia-2)化合物能够依照下文的反应方案2中所述的一般操作来 合成，其中j、k、n、m、Y、X、Q和R1如上文在发明概述中对通式 (I)化合物所述，并且R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c和R3d如上文对通 式(Ia)化合物所述；V为氯或溴并且R”为烷基基团：
反应方案1

通式(Aa)化合物、通式(Ca)化合物和通式(Da)化合物是可商购的或 能够通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，能够通过上文反应方案2中所述的操作来制备通式(I)化合 物，这是通过首先用三氯乙醛水合物或草酰氯处理通式(Aa)化合物得 到靛红类似物通式(Ba)化合物。在低温(0℃)下用Grignard试剂(通式 (Da)化合物)处理通式(Ca)的苯酚化合物，形成苯氧基卤化镁中间体， 其在溶剂中与靛红类似物通式(Ba)化合物的酮-羰基基团反应，以得到 通式(Ea)的吲哚酮化合物，所述溶剂例如但不限于二氯甲烷，四氢呋 喃或甲苯。通式(Ea)化合物C-3位羟基的除去能够通过在酸的存在下 用诸如三乙基硅烷的硅烷试剂处理通式(Ea)化合物来实现，以得到通 式(F)化合物，所述酸例如但不限于三氟乙酸。通式(Ea)化合物C-3位 羟基的除去还能够通过用SOCl2/NEt3处理通式(Ea)化合物，然后用Zn 粉还原以得到通式(Fa)化合物来实现。然后将通式(Fa)化合物用碱处 理，然后与甲醛反应以产生通式(Ga)的羟甲基中间体，所述碱例如但 不限于二异丙胺、二异丙基氨基锂或氢氧化钠。化合物(G)经由 Mitsunobu反应的分子内环化得到的本发明的通式(Ia-1)化合物，其中 Q为-O-，j为0，k为1以及X为O。或者，将通式(Fa)化合物用碱和 二卤代甲烷处理得到本发明的通式(I-2)化合物，其中Q为-O-，j为0， k为1且X为O，所述碱例如但不限于碳酸铯，所述二卤代甲烷例如 但不限于氯碘甲烷。用硫试剂处理通式(Ia-1)化合物，将通式(Ia-1)化 合物的C＝O基团转化为C＝S基团以得到本发明的通式(Ia-2)化合物， 其中Q为-O-，j为0，k为1且X为S，所述硫试剂例如但不限于2，4- 双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson 试剂)或双(三环己基锡)硫化物。
上述合成的所有化合物可以以游离碱或酸的形式存在，可以通过 用适当的无机或有机碱或酸处理而将其转化成其药物可接受的盐。可 以通过标准技术将上述制备的化合物的盐转化成其游离碱或酸的形 式。应当理解，通式(I)化合物的所有多晶型物、无定形形式、脱水物、 水合物、溶剂化物和盐均意在本发明的范围内。此外，所有含有酸或 酯基团的通式(I)化合物均能够通过本领域技术人员已知的方法或者本 文所描述的方法分别转化成相应的酯或酸。
提供了下文的具体合成制备(关于起始物质和中间体的制备)和合 成实施例(关于通式(I)化合物的制备)作为指引，以有助于实施本发明， 而不意欲限制本发明的范围。当对具体化合物给出一组或多组NMR 数据时，每一组NMR可以表示该化合物的单一的立体异构体、立体 异构体的非外消旋混合物或立体异构体的外消旋混合物。
合成制备1
7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-7-(羟甲基)-3，4-二氢-2H-[1，4] 硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成
A.3，4-二氢-2H-[1，4]硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮的合成
向硫酸钠(77.0g)的热水(150mL)溶液中加入三氯乙醛水合物 (12.0g，73.0mmol)，然后加入2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂卓(Orlova， E.K.et al.，Khim.Geterotsikl.Soedin.(1975)，11，1262-1266)(7.60g， 46.0mmol)、乙醇(20mL)、盐酸羟胺(9.56g，140mmol)和水(40mL)的 热的混合物。然后加入盐酸(浓，6mL)并将反应混合物回流1小时并冷 却至室温。滤除固体残余物，用水洗涤，减压干燥并溶于甲磺酸(70 mL)。将混合物在83-85℃下加热40分钟并倾倒在冰水上(500mL)。 将固体用水洗涤并通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯：己烷(20％至50％ 梯度)洗脱，得到3，4-二氢-2H-[1，4]硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮 (4.10g，41％)，其为暗红色固体：MS(ES+)m/z220.3(M+1)。
B.7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3，4-二氢-2H-[1，4]硫氮杂 卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成
0℃下向1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇(2.50g，16.0mmol)的四氢呋 喃(50mL)溶液中加入异丙基氯化镁溶液(8mL，2M的醚溶液，16.0 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并减压蒸出四氢呋喃。 将残余物溶于二氯甲烷(50mL)。0℃下将溶液加入到3，4-二氢-2H-[1，4] 硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮(2.40g，11mmol)的二氯甲烷(50mL) 溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10小时。向反应混合物中加入三 氟乙酸(12.5g，110mmol)和三乙基硅烷(6.40g，55mmol)。将得到的混 合物在室温下搅拌12小时，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(2×100mL) 洗涤，硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩至干并将残余物通过硅胶 柱色谱纯化，用乙酸乙酯：己烷(30％至70％梯度)洗脱，得到7-(6-羟基 -1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，4-二氢-2H-[1，4]硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲 哚-6(7H)-酮(1.81g，48％)，其为无色固体：MS(ES+)m/z 342.3(M+1)。
C.7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-7-(羟甲基)-3，4-二氢 -2H-[1，4]硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成
0℃下向7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，4-二氢-2H-[1，4] 硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.78g，5.20mmol)和多聚甲醛(1.56 g，52.0mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物中加入二异丙基胺(5.26g， 52.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌13小 时，用乙酸乙酯(200mL)稀释。将混合物用水(2×100mL)洗涤，硫酸 钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩至干并将残余物通过硅胶柱色谱纯化， 用乙酸乙酯：己烷(40％至80％梯度)洗脱，得到7-(6-羟基-1，3-苯并二氧 杂环戊烯-5-基)-7-(羟甲基)-3，4-二氢-2H-[1，4]硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚 -6(7H)-酮(0.65g，34％)，其为无色固体；MS(ES+)m/z372.4(M+1)， 394.3(M+23)。
合成制备2
7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，4-二氢-2H-[1，4]氧氮杂卓并 [2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成
A，3，4-二氢-2-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮的合成
依照如合成制备1A中所述的操作，并且进行非关键性的变化， 用2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂卓(Orlova，E.K.et al Khim. Geterotsikl.Soedin.1975，11，1262-1266)代替2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4] 硫氮杂卓，得到3，4-二氢-2H-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮 (34％)，其为暗红色固体：MS(ES+)m/z 204.2(M+1)。
B.7-羟基-7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，4-二氢-2H-[1，4]氧 氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成
0℃下向1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇(0.98g，7.00mmol)的四氢呋 喃(20mL)溶液中加入异丙基氯化镁溶液(3.25mL，2M的醚溶液，7.50 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并减压蒸出四氢呋喃。 将残余物溶于二氯甲烷(20mL)。0℃下将溶液加入到3，4-二氢-2H-[1，4] 氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮(1.30g，6.40mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和氯化铵溶液 淬灭并用二氯甲烷(50mL)稀释。将有机层用水(2×30mL)洗涤，硫酸 钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化， 用乙酸乙酯：己烷(20％至70％梯度)洗脱，得到7-羟基-7-(6-羟基-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基)-3，4-二氢-2H-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚 -6(7H)-酮(1.69g，77％)，其为无色固体：MS(ES+)m/z 342.2(M+1)。
C.7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，4-二氢-2H-[1，4]氧氮杂卓 并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成
向7-羟基-7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，4-二氢 -2H-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.68g，4.90mmol)的二氯 乙烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2.80g，25.0mmol)和三乙基硅烷 (2.32g，20.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并减压浓缩。 将残余物用醚研制以得到7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，4- 二氢-2H-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.31g，82％)，其为无 色固体：MS(ES+)m/z 326.2(M+1)。
合成制备3
1-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢-4H-氮杂环辛四烯 并[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮的合成
A，5，6，7，8-四氢-4H-氮杂环辛四烯并[3，2，1-hi]吲哚-1，2-二酮的合成
依照如合成制备1A中所述的操作，并进行非关键性的变化，用 1，2，3，4，5，6-六氢-1-苯并氮杂环辛四烯代替2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫 氮杂卓，得到5，6，7，8-四氢-4H-氮杂环辛四烯并[3，2，1-hi]吲哚-1，2-二酮 (31％)，其为暗红色固体：MS(ES+)m/z 216.2(M+1)。
B.1-羟基-1-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢-4H-氮 杂环辛四烯并[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮的合成
依照如合成制备2B中所述的操作，并进行非关键性的变化，用 5，6，7，8-四氢-4H-氮杂环辛四烯并[3，2，1-hi]吲哚-1，2-二酮代替3，4-二氢 -2H-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮，得到1-羟基-1-(6-羟基 -1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢-4H-氮杂环辛四烯并 [3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮(70％)，其为无色固体：MS(ES+)m/z354.2(M +1)。
C.1-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢-4H-氮杂环辛四 烯并[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮的合成
依照如制备2C中所述的操作，并进行非关键性的变化，用1-羟 基-1-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢-4H-氮杂环辛 四烯并[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮代替7-羟基-7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂 环戊烯-5-基)-3，4-二氢-2H-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮，得 到1-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢-4H-氮杂环辛四 烯并[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮(83％)，其为无色固体：MS(ES+)m/z 338.3 (M+1)。
合成制备4
8-溴-7-(6-羟基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，3，4-四氢氮杂卓并 [3，2，1-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成
A.8-溴-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2(3H)-酮的合成
将7-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(10.0g，44.0mmol)、盐酸羟胺(3.2g， 45.0mmol)和甲醇钠(2.4g，45.0mmol)的混合物在甲醇(100mL)中于 60℃下搅拌20小时。反应完成后，减压蒸出甲醇并将残余物用水洗 涤并过滤。于130℃、惰性气氛下将固体(7.4g，31mmol)与多聚磷酸 (100g)一起加热12分钟，并趁热倾倒在碎冰(400g)上。过滤出固体残 余物并通过乙醇(100ml)重结晶，得到8-溴-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂 卓-2(3H)-酮(4.9g，66％)，其为白色粉末：MS(ES+)m/z 240.1，242.1(M +1)。
B.8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的合成
将8-溴-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2(3H)-酮(2.4g，10.0mmol)和 硼烷-甲基硫化物配合物(20mL2M溶液，20.0mmol)的混合物在四氢 呋喃(50mL)中于惰性气氛中在室温下搅拌56小时。反应完成后，加 入甲醇(50mL)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物 用醚(200mL)稀释，用10％氢氧化钠(2×50mL)和水(100mL)洗涤，硫 酸镁干燥并过滤。将滤液蒸发，并将残余物通过柱色谱纯化，得到8- 溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓(1.13g，50％)，其为白色固体：MS (ES+)m/z 226.3，228.3(M+1)。
C.8-溴-1，2，3，4-四氢氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-6，7-二酮的合成
将硫酸钠(10.0g，70.4mmol)、三氯乙醛水合物(1.25g，7.5mmol)、 盐酸羟胺(1.04g，15.0mmol)和8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓 (1.13g，5.0mmol)的混合物在水(20mL)、乙醇(2mL)和浓盐酸(1mL) 中回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤出沉淀的固体， 用水洗涤并减压干燥。将固体在80℃下与甲磺酸(15mL)加热45分钟。 将反应混合物趁热倾倒在冰(400g)上。过滤出固体并通过乙醇(10mL) 重结晶，得到8-溴-1，2，3，4-四氢氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-6，7-二酮(0.8g， 57％)，其为红色固体：MS(ES+)m/z 280.2，282.2(M+1)。
D.8-溴-7-(6-羟基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，3，4-四氢氮杂卓 并[3，2，1-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成
将苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇(0.4g，3.0mmol)和异丙基氯化 镁(1.5mL2M溶液，3.0mmol)的混合物在四氢呋喃(20mL)中于室温 下搅拌15分钟，并加压除去溶剂。向残余物中加入二氯甲烷(20mL)， 然后加入8-溴-1，2，3，4-四氢氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-6，7-二酮(0.8g，2.9 mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时， 然后加入三氟乙酸(1.7g，15mmol)和三乙基硅烷(1.16g，10mmol)。将 反应混合物在室温下搅拌16小时，用饱和氯化铵(5mL)淬灭，用二氯 甲烷(50mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤，硫酸镁干燥并过滤。将滤液 减压蒸发并将残余物通过柱色谱纯化，得到8-溴-7-(6-羟基苯并[d][1，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，3，4-四氢氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-6(7H)-酮(0.21 g，18％)，其为米白色固体：MS(ES+)m/z 402.2，404.2(M+1)。
合成实施例1
3’，4’-二氢-2’H-螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，7’-[1，4]硫氮 杂卓并[2，3，4-hi]吲哚]-6’-酮的合成

向偶氮二甲酸二乙酯(0.30g，1.70mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液 中加入三苯基膦(0.45g，1.70mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。于 0℃下向其中加入7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-7-(羟甲 基)-3，4-二氢-2H-[1，4]硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(0.63g，1.70 mmol)的四氢呋喃(30mL)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小 时，用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯稀释(200mL)。将 有机层用2M盐酸溶液(50mL)、水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥并过滤。 将滤液减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯： 己烷(20％至60％梯度)洗脱，得到3’，4’-二氢-2’H-螺[呋喃并[2，3-f][1，3] 苯并二氧杂环戊烯-7，7’-[1，4]硫氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚]-6’-酮(0.39g， 65％)，其为白色固体：mp216-217℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.11-7.09(m，1H)，6.96-6.83(m，2H)，6.63(s，1H)，6.41(s，1H)，5.89(d， J＝1.2Hz，2H)，4.66(ABq，2H)，4.26-4.09(m，2H)，3.49-3.21(m，2H)， 2.16-1.98(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 177.1，155.7，148.7， 142.7，142.2，133.9，130.9，123.5，122.2，121.1，120.2，104.0，101.9，93.6， 80.5，59.0，40.4，34.4，27.3；MS(ES+)m/z 354.4(M+1)。
合成实施例2
3’，4’-二氢-2’H-螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，7’-[1，4]氧氮 杂卓并[2，3，4-hi]吲哚]-6’-酮的合成

向碳酸铯(3.00g，9.20mmol)的四氢呋喃(30mL)悬浮液中加入 7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，4-二氢-2H-[1，4]氧氮杂卓并 [2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.20g，3.70mmol)和氯碘甲烷(2.00g，11.0 mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应混合物在氩气气氛和室温下搅 拌20小时并过滤。将滤液减压浓缩至干，并将残余物用乙酸乙酯：己 烷重结晶，得到标题化合物(0.91g，73％)，其为无色固体。将化合物通 过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯：己烷(15％至70％梯度)洗脱，得到 3’，4’-二氢-2’H-螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7，7’-[1，4]氧氮 杂卓并[2，3，4-hi]吲哚]-6’-酮(0.77g，62％)：mp226-227℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 6.93-6.69(m，3H)，6.62(s，1H)，6.34(s，1H)，5.88(d， J＝3.1Hz，2H)，4.68(ABq，2H)，4.33-4.13(m，2H)，3.87-3.63(m，2H)， 2.24-2.02(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 177.1，155.7，148.7， 143.5，142.2，135.4131.2，124.0，120.7，120.3，117.2，103.8，101.9，93.6， 80.8，71.9，57.9，44.1，29.2；MS(ES+)m/z 338.3(M+1)。
合成实施例3
8，9，10，11-四氢-4H-螺[氮杂环辛四烯并[3，2，1-hi]吲哚-4，7’-呋喃并 [2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯]-5-酮的合成

依照如合成实施例2中所述的操作，并进行非关键性的变化，用 1-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢-4H-氮杂环辛四烯 并[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮代替7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-3，4-二氢-2H-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮，得到 8，9，10，11-四氢-4H-螺[氮杂环辛四烯并[3，2，1-hi]吲哚-4，7’-呋喃并 [2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯]-5-酮(45％)，为无色固体：mp 176-177℃； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.04-6.85(m，3H)，6.63(s，1H)，6.13(s， 1H)，5.87(s，2H)，4.69(ABq，2H)，4.19-3.91(m，2H)，3.18-2.93(m，2H)， 1.84-1.71(m，4H)，1.49-1.37(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 177.0，155.7，148.7，143.1，142.2，132.2，131.8，123.7，123.5，122.1，120.8， 103.3，101.9，93.7，80.4，57.6，39.8，31.1，29.5，29.1，21.5；MS(ES+)m/z 338.3(M+1)。
合成实施例4
10-溴-4，5，6，7-四氢螺[氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-1，7’-呋喃并[2，3-f][1，3]苯 并二氧杂环戊烯]-2-酮的合成

依照如合成实施例2中所述的操作，并进行非关键性的变化，用 8-溴-7-(6-羟基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，3，4-四氢氮杂卓并 [3，2，1-hi]吲哚-6(7H)-酮代替7-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-3，4-二氢-2H-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮，得到10-溴 -4，5，6，7-四氢螺[氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-1，7’-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二 氧杂环戊烯]-2-酮(38％)，其为无色固体：mp205-206℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.05-6.85(m，2H)，6.44(s，1H)，6.1(s，1H)，5.88-5.82(m， 2H)，4.90(ABq，2H)，4.11-3.87(m，2H)，2.98-2.91(m，2H)，2.11-1.97(m， 4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.6，157.1，149.0，143.9，141.9， 131.8，129.8，127.0，124.7，117.3，116.7，102.6，101.5，93.2，59.78，40.9， 29.9，26.0，25.9；MS(ES+)m/z 414.1(M)，416.1(M)，436.1(M+22)， 438.1(M+22)。
合成实施例5
通式(I)化合物的合成
以与上文的合成实施例1-4中所述类似的方式，使用可商购的或 能够按照本领域技术人员已知的方法制备的适当的替代试剂和起始物 质，能够制备下列通式(I)化合物。



生物学实施例1
胍流入测定(体外测定)
本实施例描述体外测定，其用于检测与剖析被测试剂对在内源或 重组细胞中稳定表达的人或大鼠钠通道的对抗。该测定还可用于测定 钠通道阻断化合物的IC-50。该测定基于Reddy N.L，et al.，JMed Chem， (1998)，41(17)：3298-302中所述的胍通量测定。
胍流入测定为放射性示踪剂通量测定，用以测定钠通道在基于高 通过量微板的格式中的离子通量活性。该测定利用14C-胍盐酸盐与多 种已知的钠通道调节剂结合，以测定被测试剂的效力。通过IC-50计算 而测定效力。通过将化合物对于所关注的通道的效力与其抵抗其它钠 通道的功效作比较而测得选择性(也称为“选择性剖析”)。
针对表达所关注通道的细胞对每一被测试剂进行测定。电压门控 钠通道为TTX敏感的或不敏感的。当评价所关注通道的活性时，当其 位于具有其它钠通道的混合集合中时，该性质是有用的。下表1总结了 可于TTX存在或不存在下，用于筛选特定通道活性的细胞系。
表1
  细胞系 mRNA表达 功能性表征 CHO-K1(中国仓鼠卵巢； 推荐的宿主细胞系) ATTC保藏号CCL-61 ●Nav1.4表达已被 RT-PCR显示 ●未检测到其它Nav表 达 ●使用TTX完全阻断[14C]胍 流入的18-20倍增加 (Nav1.4为TTX敏感性通 道)
  L6(大鼠成肌细胞)ATTC 号CRL-1458 ●Nav1.4与1.5的表达 ●TTX仅部份阻断[14C]胍流 入的10-15倍增加(Nav1.5 为TTX耐受的) SH-SY5Y(人神经母细胞 瘤)ATTC号CRL-2266 ●已公布的Nav1.9与 Nav1.7的表达(Blum et al) ●TTX仅部份阻断[14C]胍流 入的高于背景的10-16倍 增加(Nav1.9为TTX耐受 的) SK-N-BE2C(人神经母细 胞瘤细胞系ATCC号 CRL-2268) ●Nav1.8的表达 ●用拟除虫菊酯刺激BE2C 细胞会造成[14C]胍流入的 高于背景的6倍增加。 ●TTX部份阻断流入 (Nav1.8为TTX耐受的) PC12(大鼠嗜铬细胞瘤) ATTC号CRL-1721 ●Nav1.2的表达 ●使用TTX完全阻断[14C]胍 流入的8-12倍增加(Nav1.2 为TTX敏感的通道)
也可能使用表达这些钠通道的重组细胞。重组细胞的克隆与增殖 对本领域技术人员是已知的(参见，例如Klugbauer，N，et al.，EMBO J. (1995)，14(6)：1084-90与Lossin，C.et al.，Neuron(2002)，34， pp.877-884)。
将表达所关注通道的细胞按照供应商的说明书而生长，或在重组 细胞的情况下，于选择性生长培养基如G418(Gibco/Invitrogen)存在下 生长。用酶溶液(1X)胰蛋白酶/EDTA(Gibco/Invitrogen)将细胞从培养 皿解离，并使用血球计(Neubauer)分析密度与存活力。解离的细胞经洗 涤且再悬浮于其培养基中，然后置于Scintiplate(Beckman Coulter Inc.) 中(约100,000个细胞/孔)，并于37℃/5％ CO2下孵育20-24小时。用低钠 HEPES-缓冲的盐水溶液(LNHBSS)(150mM氯化胆碱，20nM HEPES (Sigma)，1mM氯化钙，5mM氯化钾，1mM氯化镁，10mM葡萄糖)充分 洗涤后，向各孔中加入用LNHBSS稀释的药剂(可使用不同浓度的被测 试剂)。活化/放射性标记混合物含有乌头碱(Sigma)与14C-胍盐酸盐 (ARC)。
将被测试剂与活化/放射性标记混合物加载于细胞中后，将 Scintiplates在环境温度下孵育。孵育后，用添加有胍(Sigma)的LNHBSS 充分洗涤Scintiplates。干燥Scintiplates，然后使用Wallac MicroBeta Trilux(Perkin-Elmer Life Sciences)计数。通过对表达不同钠通道的细 胞内存在的14C-胍的量进行比较而测定被测试剂阻断钠通道活性的能 力。基于该数据，可使用如本说明书中另外列出的各种计算方法确定 被测试剂对特定钠通道是否具选择性。
可使用上述一般方法测定被测试剂对特定钠通道的IC-50值。可使 用如下方法测定IC-50：使用重复两次或三次的3、8、10、12或16点曲 线，起始浓度为1、5或10μM，连续稀释以达到亚nM、nM及低μM范 围的最终浓度。通常被测试剂的中点浓度设定为1μM，且使用更高或 更低的半稀释的连续浓度(例如0.5μM；5μM与0.25μM；10μM与0.12 5μM；20μM等)。使用4参数Logistic模型或Sigmoidal剂量-响应模型公 式(fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))计算IC-50曲线。
通过用试验钠通道的IC-50值除以参考钠通道例如Nav1.5来计算 倍数选择性、选择性因数或选择性倍数。
当在上述测定中使用表达钠通道的已知细胞系进行测试时，有代 表性的本发明化合物显示了下表2中列出的IC50(nM)活性水平，其中 “A”指1nM至10nM的IC50活性水平，“B”指10nM至100nM 的IC50活性水平，“C”指100nM至1000nM的IC50活性水平，以及 “D”指等于或高于1000nM的IC50活性水平。表2中所提供的合成 实施例标号与本文的合成实施例相应：
表2
  合成实 施例 化合物名称 IC50活 性水平 2 3’，4’-二氢-2’H-螺[呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环 戊烯-7，7’-[1，4]氧氮杂卓并[2，3，4-hi]吲哚]-6’-酮 C
  3 8，9，10，11-四氢-4H-螺[氮杂环辛四烯并[3，2，1-hi]吲 哚-4，7’-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯]-5-酮 C 4 10-溴-4，5，6，7-四氢螺[氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-1，7’- 呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯]-2-酮 B
生物学实施例2
电生理学测定(体外测定)
于37℃与5％CO2下将表达所关注通道的细胞在DMEM生长培养 基(Gibco)中与0.5mg/mL G418，+/-1％PSG以及10％热灭活胎牛血清一 起培养。将细胞置于10mm培养皿上用于电生理学记录。
通过已确立的全细胞电压钳方法(Bean et al.，op.cit.)，使用 Axopatch 200B放大器与Clampex软件(Axon Instruments，Union City， CA)进行全细胞记录。所有实验均在环境温度下进行。将电极进行火 磨至抵抗2-4Mohm电压误差，并且分别通过连续的电阻补偿与电容补 偿而将电容假象最小化。在40kHz下获取数据，并在5kHz下过滤。外 部(浴)溶液包含：pH7.4下的NaCl(140mM)，KCl(5mM)，CaCl2(2 mM)，MgCl2(1mM)，HEPES(10mM)。内部(移液管)溶液包含(以mM 表示)：pH7.2下的NaCl(5)，CaCl2(0.1)，MgCl2(2)，CsCl(10)，CsF (120)，HEPES(10)，EGTA(10)。
为评估化合物对通道的静止与失活状态的稳态亲和力(分别为Kr 与Ki)，使用使来自-110mV钳制电位的-60至+90mV电压进行去极化的 12.5ms试验脉冲，以建立电流-电压关系(I-V曲线)。接近I-V曲线峰的 电压(-30至0mV)被用作贯穿此实验的其余部份中的试验脉冲。然后在 对范围为-110至-10mV电位施加1s调节脉冲后，通过测量8.75ms试验 脉冲期间活化的电流而建立稳态失效(可用性)曲线。为监测稳态下的 通道，建立具有-110mV钳制电位的单一“日记”剖析，以记录静止状 态电流(10ms试验脉冲)，快速失效后的电流(-80至-50mV的5ms预脉 冲，然后10ms试验脉冲)，以及在各种钳制电位期间的电流(35ms逐渐 至试验脉冲水平)。在“日记”剖析期间应用化合物，并且以15s的间 隔监测阻断。
在化合物达到平衡后，测定在化合物存在下稳态失效的电压依赖 性。阻断通道静止状态的化合物会降低试验脉冲期间由所有钳制电位 引起的电流，而主要阻断失效状态的化合物会降低试验脉冲期间由更 被去极化的电位引起的电流。静止状态下的电流(I静止)与失效状态期间 的电流(I失效)被用于计算化合物的稳态亲合力。基于Michaelis-Menton 抑制模型，Kr与Ki被计算为分别造成I静止或I失效的50％抑制所需要的化合 物浓度。

Vmax为抑制速率，h为Hill系数(对于相互作用位置)，Km为 Michaelis-Menten常数，及[药物]为待测化合物的浓度。在I静止或I失效的 50％抑制(1/2Vmax)下，药物浓度在数字上等于Km，且分别近似于Kr与 Ki。
生物学实施例3
钠通道阻断剂诱发的痛觉缺失
热诱发的甩尾反应时间(Tail Flick Latency)试验
在该试验中，通过小鼠中热诱发的甩尾而观察因给予本发明化合 物而产生的痛觉缺失作用。该试验包括由投射灯组成的热源，该投射 灯的光束聚焦并以单点照射受试小鼠的尾部。在药物治疗之前评价对 有害热刺激的响应的甩尾反应时间，在40、80、120及160分钟时进行 测量与记录，所述对有害热刺激的响应即从施加辐射热于尾部的背侧 表面上，至发生甩尾的响应时间。
例如，可设计一研究，其中在该研究的第一部份中，对一定数量 的动物以每天一次连续两天进行基准甩尾反应时间的评价。然后，将 这些动物随机地分配为包括载体对照组、吗啡对照组及以30mg/kg肌 内方式给药的化合物组的数个不同处理组(取决于有多少个被测化合 物)之一。在剂量给药之后，密切监控动物的毒性征兆，包括震颤或发 作、活动过强、浅、快速或抑制的呼吸及不能清洁。通过回归分析测 定每一化合物的最佳孵育时间。待测化合物的痛觉缺失活性被表示为 最大可能作用的百分比(％MPE)，并使用下式计算：

其中：
服药后反应时间＝每个个体动物接受药物后尾部移离热源(甩尾) 前的反应时间。
服药前反应时间＝每个个体动物接受药物之前甩尾离开热源前的 反应时间。
截止时间(10s)＝暴露于热源的最大时间。
急性疼痛(福尔马林试验)
福尔马林试验被用作急性疼痛的动物模型。在福尔马林试验中， 使动物在实验日的前一天，短暂地习惯树脂玻璃试验室20分钟。在试 验日，将动物随机地注射试验物。给药后30分钟时，将50μL10％福尔 马林皮下注射至大鼠左后爪的足底表面。给予福尔马林后立即开始拍 摄视频数据，持续90分钟。
使用Actimetrix Limelight软件拍摄影像，其以*.llii的扩展名储存文 件，然后将其转化成MPEG-4编码。然后，使用行为分析软件“The Observer 5.1”(Version 5.0，Noldus Information Technology， Wageningen，The Netherlands)分析视频。视频分析的进行是通过观察动 物行为，并根据类型对每一动物评分，并定义行为的时间长短 (Dubuisson and Dennis，1977)。评分的行为包括：(1)正常行为，(2)不 施加重量于该爪上，(3)举起该爪，(4)舐/咬或搔该爪。举起、关注或 过度舐、咬及搔被注射过的爪显示疼痛响应。若两爪均放置在地板上， 而不显示对被注射爪的明显关注、过度舐、咬或搔，则表明来自化合 物的止痛响应或保护作用。
福尔马林试验数据的分析，是根据两个因素进行：(1)最高可能抑 制作用百分比(％MPIE)与(2)疼痛评分。通过一系列步骤计算％MPIE， 其中第一步是将每只动物的非正常行为(行为1、2、3)的时间长度加和。 通过将载体处理组内的所有评分进行平均而获得载体组的单一值。下 列计算得到每只动物的MPIE值：
MPIE(％)＝100-[(处理总和/平均载体值)×100％]
从上述的加权等级计算疼痛评分。将行为的延续时间乘以加权值 (反应严重性的等级)，并除以观察的时间总长，以测定每一动物的疼 痛分级。该计算以下式表示：
疼痛等级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA诱发的慢性炎性疼痛
在该试验中，用校准的von Frey细丝法评估触摸异痛感(tactile allodynia)。在对动物饲养设备适应一整周后，将150μL“弗氏完全佐 剂”(CFA)乳液(CFA以0.5mg/mL的浓度悬浮于油/盐水(1:1)乳液中)， 于轻度异氟烷(isoflurane)麻醉下，皮下注射至大鼠左后爪的足底表面。 使动物自麻醉恢复，并在给予CFA一周后，评价所有动物的基线热与 机械伤害感受阈值。于实验开始前一天，使所有动物习惯实验设备20 分钟。将待测与对照物给予动物，并在给药后的限定时间点，测量感 受伤害阈值，以测定对六种可采用治疗中每一种的止痛反应。所用的 时间点是预先确定的，以显示每个被测化合物的最高止痛作用。
使用Hargreaves试验以评价动物的热伤害感受阈值。将动物放置在 具有加热单元的升高的玻璃平台上的树脂玻璃盒中。该玻璃平台对所 有试验均恒温控制在大约30℃的温度下。将动物安置在盒内之后，允 许其适应20分钟，直至其停止所有探究行为。使用226型足底/尾部刺 激器止痛计(IITC，Woodland Hills，CA)，自玻璃平台的下方施加辐射热 束至后爪的足底表面。在所有试验期间，热源的空闲强度与活动强度 分别设定为1与45，且采用20秒的截止时间，以避免组织受损。
在Hargreaves试验之后，使用2290型Electrovonfrey测痛仪(IITC LifeScience，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将 动物放置在设置于丝网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后， 将预先校准的Von Frey细丝垂直施加至动物两爪的足底表面，以增加 的顺序，从0.1g细丝开始，施加足够的力，以产生细丝相对于爪的轻 微弯曲。测试持续到测定出具有诱发爪快速闪开的最低力的细丝，或 截止力达到约20g为止。使用该截止力是因为其代表约10％的动物体 重，且其用于防止由于使用更硬的细丝所致的整个肢体抬高，这将改 变刺激的性质。
感受伤害的手术后模型
在该模型中通过对爪施加增加的触觉刺激，直到动物自所施加的 刺激缩回其爪而测量爪中的平面内切口所造成的痛觉减退。当动物在 通过鼻锥给药的3.5％异氟烷下麻醉后，使用10号解剖刀片，在左后爪 的足底位置，造成1cm的纵向切口，穿透皮肤与筋膜，从接近足跟的 边缘0.5cm处开始，向足趾延伸。切开后，使用2，3-0无菌缝合线将皮 肤缝合。将受伤害的位置敷以聚螺凝(Polysporin)和优碘(betadine)。将 动物返回其原本笼子恢复过夜。
可使用2290型Electrovonfrey测痛仪(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物的经手术的(同侧)与未经手术的(反侧)的两爪对触 觉刺激的缩回阈值。将动物放置在设置于丝网表面上的升高的树脂玻 璃盒中。适应至少10分钟后，将预先校准的Von Frey细丝垂直施加至 动物两爪的足底表面，以增加的顺序，自10g细丝开始，施加足够的 力，以产生细丝相对于爪的轻微弯曲。测试持续至测定出具有引起爪 的快速缩回的最低力的细丝，或当达到大约20g的截止力为止。使用 该截止力是因为其代表大约10％的动物体重，且其用于防止由于使用 较硬细丝所致的整个肢体抬高，这将改变刺激的性质。
神经性疼痛模型；慢性压迫伤害
简言之，在动物左后腿的大腿中部，使用10号解剖刀片，穿透皮 肤与筋膜，造成大约3cm切口。通过钝器解剖经过股二头肌，使左坐 骨神经外露，小心操作尽量减少出血。使用4-0不可降解无菌缝合线沿 着坐骨神经以1至2mm间隔进行四个松散绑扎。松散绑扎的力需足够 紧，使得在4倍放大倍率的解剖显微镜下观察时足以诱发坐骨神经的轻 微压迫。在模拟手术的动物中，使左边坐骨神经外露，而不进一步处 理。将抗菌软膏直接敷在伤口中，并使用无菌缝合线将肌肉缝合。将 优碘敷在肌肉上及其周围，然后以手术钳夹紧皮肤。
使用2290型Electrovonfrey测痛仪(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物放置在设置于丝网 表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后，将预先校准的Von Frey 细丝垂直施加至动物两爪的足底表面，以增加的顺序，自0.1g细丝开 始，施加足够的力，以造成细丝相对于爪的稍微弯曲。测试持续至测 定出具有引起爪的快速缩回的最低力的细丝，或当达到大约20g的截 止力为止。使用该截止力是因为其代表大约10％的动物体重，且其用 于防止由于使用较硬细丝所致的整个肢体升高，这将改变刺激的性质。 本发明化合物显示在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内是有效的。
使用Hargreaves试验以评价动物的热伤害感受阈值。在触觉阈值测 量之后，将动物放置在具有加热单元的升高的玻璃平台上方的树脂玻 璃盒中。玻璃平台对所有试验均恒温控制在大约24至26℃的温度下。 将动物安置在盒中之后，允许其适应10分钟，直至其停止所有探究行 为。使用226型足底/尾部刺激器止痛计(IITC，Woodland Hills，CA)，自 玻璃平台下方施加辐射热束至后爪的足底表面。在所有试验期间，热 源的空闲强度与活动强度分别设定为1与55，且采用20秒的截止时间， 以防止组织受损。
生物学实施例4
乌头碱诱发的心律失常试验
通过下述试验证实本发明化合物的抗心律失常活性。经由静脉给 予溶于生理盐水中的乌头碱(2.0μg/kg)溶液引起心律失常。在给予乌头 碱5分钟后将本发明的待测化合物经静脉给药。通过测量从给予乌头碱 至发生期前收缩(ES)的时间，以及从给予乌头碱至发生室性心动过速 (VT)的时间而进行抗心律失常活性的评价。
对经异氟烷麻醉(2％的1/4至1/3)的大鼠，进行气管切开术，首先在 颈部区域中造成切口，然后分离气管，并造成2mm切口，以便将气管 插管插入气管中2cm，使得插管的开口正好位于嘴的顶部。将插管以 缝合线固定，并在实验期间连接至呼吸器。
然后，于股区域中造成切口(2.5cm)，并使用钝器解剖探针分离股 血管。将两个股静脉插管，一个持续给以戊巴比妥麻醉剂(0.02-0.05 mL)，而一个用于灌注与注射药物及载体。将股动脉以传送器的血压 凝胶导管插管。
将ECG导联以II导联位置(心脏右上方-白色导联，以及心脏左下 方-红色导联)连接至胸肌。导联用缝合线固定。
将所有手术区域用被0.9％盐水润湿的纱布覆盖。提供盐水(1-1.5 mL，0.9％溶液)以润湿手术后区域。将动物的ECG与通气至少平衡30 分钟。
用2μg/Kg/min乌头碱灌注5分钟诱发心律失常。在此期间内，记 录ECG并连续地监测。
生物学实施例5
局部缺血诱导的心律失常试验
室性心律失常的啮齿动物模型，在急性心脏复律与预防范例中， 均已被用于试验用于人中房性与室性心律失常的潜在疗法。导致心肌 梗塞的心脏局部缺血，是发病与致死的常见原因。化合物预防局部缺 血诱发的室性心动过速与纤维性颤动的能力，是测定化合物在临床环 境中对于房性与室性心动过速与纤维性颤动的效力时所接受的模型。
首先通过戊巴比妥(腹膜腔内)诱发心律失常，并通过静脉推注保 持。雄性SD大鼠的气管被插管，用室内空气以每搏量10mL/kg，60搏 /分钟进行人工通气。将右股动脉与静脉以PE50导管插管，分别用于记 录平均动脉血压(MAP)，以及化合物的静脉内给药。
在第4与第5根肋骨间将胸腔打开，产生1.5cm开口，使心脏可见。 将每一大鼠放置在凹口平台上，并将金属扣扣在胸廓上以打开胸腔。 使用缝合针在紧靠升高的心房下方穿透心室，并在向下对角线方向离 开心室，从而获得>30％至<50％闭塞区(OZ)。出口位置低于主动脉与 左心室连接处下方～0.5cm。将缝合线拉紧，使得环绕动脉一支形成松 散线圈(闭塞器)。然后，闭合胸部，使闭塞物末端暴露在胸部之外。
将电极置于导联II位置(右心房至顶端)中，如下用于ECG测量：将 一电极插入右前爪中，而另一电极插入左后爪中。
实验全程持续记录体温、MAP、ECG及心率。当关键参数稳定后， 进行1-2分钟记录，以建立基准值。一旦基准值建立后，即开始灌注本 发明化合物或对照物。灌注化合物或对照物5分钟后，将缝合线拉紧以 结扎LCA，并在左心室中造成局部缺血。结扎后，持续记录关键参数 20分钟，除非MAP达到20-30mmHg的临界水平至少3分钟，在此种情 况下，停止记录，因为动物将被宣告死亡且接着被处死。将本发明化 合物预防心律失常且维持接近正常MAP与HR的能力评分并与对照组 比较。
生物学实施例6
良性前列腺增生(BPH)的体内测定
通过下列体内测定来证明本发明化合物治疗BPH的有效性。
持续4周以5mg/kg至100mg/kg的口服剂量对狗口服给予本发 明化合物。对照组接受安慰剂。将动物处死并切除前列腺，擦干然后 称重。
生物学实施例7
抗高胆固醇血症效力和抗动脉粥样硬化效力的体内测定
狗具有与人类似的心血管系统，使得它们理想地被用于研究用来 治疗心血管疾病的药物化合物的效果。
持续2-4周以每日5mg/kg至100mg/kg对狗口服给予本发明化合 物。2周和4周后，将动物放血，并采集其血清用于总胆固醇分析， 并且与仅给予载体(0mg/kg)的动物比较。
胆固醇的测量是临床实验室环境中最常进行的试验之一。通常使 用简单的用于血浆或血清中总胆固醇的敏感性定量的荧光测定法。在 测定中，首先通过胆固醇酯化酶水解样品中的胆固醇酯。然后，所有 的胆固醇，无论是先前被酯化的还是在循环中游离存在的，均被胆固 醇氧化酶氧化成相应的酮和过氧化氢。使用ADHP(10-乙酰基-3，7-二 羟基吩噁嗪)作为高度敏感和稳定的过氧化氢探针。辣根过氧化酶催化 ADHP与过氧化氢的反应以得到高度荧光的产物试卤灵，其能够使用 565-580nm的激发波长和585-595nm的发射波长来监测。
生物学实施例8
治疗瘙痒症的体内测定
可通过使用啮齿动物的体内测试来评价本发明化合物作为止痒剂 的活性。对于外周诱发的瘙痒，一个已建立的模型是通过向无毛大鼠 的嘴后区域(颈部)注射5-羟色胺。在5-羟色胺注射(如2mg/mL，50μL) 之前，能够将一定剂量的本发明化合物通过口服、静脉内或腹膜内途 径全身施用或者局部施用至固定直径(如18mm)的圆形区域。给药后， 在局部给药的区域进行5-羟色胺注射。5-羟色胺注射后通过视频监测 动物行为20分钟至1.5小时，并将该时间内的搔痒次数与载体处理的 动物比较。因此，给予本发明化合物能够抑制大鼠中5-羟色胺诱发的 搔痒。
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尽管为了帮助理解而详细描述了上述发明，很显然，在所附权利 要求的范围内可进行某些变化或修改。因此，所描述的实施方案应被 看作说明性的而不是限制性的，并且本发明不应被限制为本文所给出 的细节，而可以在所附权利要求的范围和等同范围内修改。