用于治疗心血不足型心房纤颤的药物
阅读：1022发布：2020-05-20
专利汇可以提供用于治疗心血不足型心房纤颤的药物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种用于 治疗 心血不足型 心房 纤颤的药物，其 原料药 包括西洋参、太子参、麦 门 冬、五味子、玄参、丹参、当归、白芍、熟地黄、阿胶、炙甘草、炙麻黄、制附子、细辛、檀香、鳖甲、桂枝、葛根、生龙骨、生牡蛎、琥珀、茯神。本研究是在大量的临床治疗心血不足型心房纤颤的 基础 上，经过中药复方有效成分组筛选及安全性评价，并通过本发明制剂进行动物实验模型的离体药效学研究证明疗效的基础上确定的组方，本发明制剂可以有效的缓解心房纤颤发作时的症状，减少心房纤颤的发作 频率 ，改善患者的生存 质量 ，因此值得在临床上推广应用。，下面是用于治疗心血不足型心房纤颤的药物专利的具体信息内容。
1.一种用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其特征在于：原料药包括西洋参、太子参、麦门冬、五味子、玄参、丹参、当归、白芍、熟地黄、阿胶、炙甘草、炙麻黄、制附子、细辛、檀香、鳖甲、桂枝、葛根、生龙骨、生牡蛎、琥珀和茯神。
2.如权利要求1所述的用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为西洋参10～15重量份、太子参10～25重量份、麦门冬20～25重量份、五味子10～15重量份、玄参10～15重量份、丹参10～15重量份、当归20～25重量份、白芍20～25重量份、熟地黄10～30重量份、阿胶10～25重量份、炙甘草40～60重量份、炙麻黄10～15重量份、制附子10～15重量份、细辛5～10重量份、檀香10～15重量份、鳖甲20～30重量份、桂枝10～
15重量份、葛根10～30重量份、生龙骨10～30重量份、生牡蛎10～30重量份、琥珀10～15重量份和茯神10～30重量份。
3.如权利要求1或2所述的用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为西洋参10～15重量份、太子参15～20重量份、麦门冬20～25重量份、五味子10～15重量份、玄参10～15重量份、丹参10～15重量份、当归20～25重量份、白芍20～25重量份、熟地黄25～30重量份、阿胶15～20重量份、炙甘草45～50重量份、炙麻黄10～15重量份、制附子10～15重量份、细辛5～10重量份、檀香10～15重量份、鳖甲25～30重量份、桂枝10～15重量份、葛根15～20重量份、生龙骨20～25重量份、生牡蛎15～20重量份、琥珀10～15重量份和茯神15～20重量份。
4.如权利要求1至3所述的用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为西洋参10重量份、太子参20重量份、麦门冬20重量份、五味子10重量份、玄参10重量份、丹参10重量份、当归20重量份、白芍20重量份、熟地黄30重量份、阿胶20重量份、炙甘草50重量份、炙麻黄10重量份、制附子10重量份、细辛10重量份、檀香10重量份、鳖甲30重量份、桂枝10重量份、葛根20重量份、生龙骨20重量份、生牡蛎20重量份、琥珀10重量份和茯神20重量份。
5.如权利要求1至4所述的用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其特征在于：所述药物为内服剂型。
6.如权利要求1至5所述的用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其特征在于：所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、丸剂、糖浆剂、分散片、泡腾片、煎煮液。
7.权利要求1至5所述药物作为煎煮液时的制备方法，其特征在于：将上述二十二味药置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，得药液备用。
8.权利要求1至5所述药物作为滴丸剂时的制备方法，其特征在于，包括：
第一步，将上述二十二味药置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，浓缩相对密度为65℃时1.25～1.35的浸膏；
第二步，将第一步获得的浸膏按照质量比1∶3的比例加入到熔融的聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的混合基质中，80℃保温，等速滴入到二甲基硅油中，将成形的滴丸沥尽并擦除滴丸表面冷却剂，即得。
9.权利要求8所述制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的质量比例为1∶6。
10.权利要求1至5所述药物在制备用于治疗心血不足型心房纤颤的药物中的应用。
用于治疗心血不足型心房纤颤的药物
技术领域
[0001] 本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗心血不足型心房纤颤的药物。
背景技术
[0002] 心血管疾病的发病率和死亡率逐年增加，目前在我国己跃居第一位。心律失常是临床上四大主要心血管疾病之一(即高血压、冠心病、心律失常、心力衰竭)，可由多种病因引起，按照心律失常的速率可将其分为三大类：1.快速型心律失常，2.缓慢型心律失常，3.快速型心律失常伴缓慢型心律失常，包括快慢综合症和慢快综合症。其中快速型心律失常的发病率、严重性、治疗难度要远大于缓慢型心律失常。常见的快速型心律失常可分为期前收缩、心动过速、扑动与颤动、沿预激综合征旁道下传或逆传的快速型心律失常，其中90％以上由室性心动过速、心室颤动、心房颤动等恶性心律失常所致，恶性心律失常是导致猝死的主要原因，约占心血管疾病死亡率的50％。心力衰竭也是恶性心律失常的重要原因，近80％严重心力衰竭患者存在室速和室颤。慢性房颤则是最常见的慢性持续性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病，增加患者的死亡率，可使中风危险性升高4-5倍。对于大多数心律失常，无论是预防还是治疗，药物都是主要的手段。抗心律失常药在心血管疾病的临床预防和治疗中必不可少，特别是抢救危重病人。
[0003] 近20年来，心律失常治疗对策已发生重大变化：一方面，射频消融术、埋藏式心脏复律除颤器及外科手术的应用使非药物治疗地位逐步确立；另一方面，循证医学的发展，使传统抗心律失常药物(AAD)的近、远期疗效受到质疑并被重新评价。经典AAD均以离子通道为作用靶点，既可纠正心律失常，也可促成心律失常，因此不得不考虑患者效益与风险比，综合评估利弊。80年代末至90年代初，对AAD促心律失常作用(proaR-Rhythymias)的认识逐渐深入。如CAST实验证实英卡胺、氟卡胺、美西律和莫雷西嗪等钠离子阻滞剂增加心肌梗死后心律失常病人的死亡率，结果使AAD的治疗策略发生变化：I、II、IV类AAD几乎无甚发展，I类AAD应用更受到了限制，III类AAD的地位开始上升——逐渐由钠离子阻滞剂转移为钾离子阻滞剂(心脏动作电位时程和不应期延长)。然而，新型III类AAD的主要缺点仍是可过度延长心脏复极时间，尤其是导致继发性QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速，可增加患者死亡率。由于安全性原因而受限制，国际上近20年来AAD新品种发展甚少，上市新药仅有多非利特(Dofetilide)和伊布利特(Ibutilide)，以针对房性心律失常为主要用途；同样，在整个心血管药物范畴内，我国AAD的临床研究亦远远少于抗高血压药和调脂药。心律失常的药物治疗正处于相对的低谷状态，AAD开发是心律失常研究的滞后领域。目前开发广谱有效且副作用低的新型抗心律失常药物是目前研究的热点。能够改善离子通道紊乱并恢复其正常生理功能的药物，才能防治心律失常的发生并提高远期疗效。
[0004] 中药往往是复合药物，具有多离子通道靶点的作用，因而毒性低，副作用小，而且远期疗效可靠，生活质量提高明显。从中药中筛选出高效、低毒的抗心律失常药物是我国中药现代化的重要组成部分。在可靠实验动物模型的基础上，广泛采用通道分子生物学等先进技术开展药效学研究，尽早与国际药物开发先进水平接轨，开发和评价具有自主知识产权的抗心律失常中药新药，用科学的方法来研究和评价中药的抗心律失常作用机理，开发和评价具有自主知识产权的抗心律失常中药新药，将有助于在心律失常药物治疗方面积累中国人群的资料，形成中国特色的观点，提高中国治疗水平，具有更广阔的市场前景，可带来显著社会效益和经济效益。
[0005] 本研究是在大量的临床治疗心血不足型心房纤颤的基础上，经过中药复方有效成分组筛选及安全性评价，并通过本发明制剂进行动物实验模型的离体药效学研究证明疗效的基础上确定的组方，本发明制剂可以有效的缓解心房纤颤发作时的症状，减少心房纤颤的发作频率，改善患者的生存质量，因此值得在临床上推广应用。
发明内容
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其可以有效的缓解心房纤颤发作时的症状，减少心房纤颤的发作频率，改善患者的生存质量，因此值得在临床上推广应用。
[0007] 基于此，本发明提供了一种用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其原料药包括西洋参、太子参、麦门冬、五味子、玄参、丹参、当归、白芍、熟地黄、阿胶、炙甘草、炙麻黄、制附子、细辛、檀香、鳖甲、桂枝、葛根、生龙骨、生牡蛎、琥珀和茯神。
[0008] 所述药物中各原料药的重量份分别为西洋参10～15重量份、太子参10～25重量份、麦门冬20～25重量份、五味子10～15重量份、玄参10～15重量份、丹参10～15重量份、当归20～25重量份、白芍20～25重量份、熟地黄10～30重量份、阿胶10～25重量份、炙甘草40～60重量份、炙麻黄10～15重量份、制附子10～15重量份、细辛5～10重量份、檀香10～15重量份、鳖甲20～30重量份、桂枝10～15重量份、葛根10～30重量份、生龙骨10～30重量份、生牡蛎10～30重量份、琥珀10～15重量份和茯神10～30重量份。
[0009] 进一步优选，所述药物中各原料药的重量份分别为西洋参10～15重量份、太子参15～20重量份、麦门冬20～25重量份、五味子10～15重量份、玄参10～15重量份、丹参10～
15重量份、当归20～25重量份、白芍20～25重量份、熟地黄25～30重量份、阿胶15～20重量份、炙甘草45～50重量份、炙麻黄10～15重量份、制附子10～15重量份、细辛5～10重量份、檀香10～15重量份、鳖甲25～30重量份、桂枝10～15重量份、葛根15～20重量份、生龙骨20～25重量份、生牡蛎15～20重量份、琥珀10～15重量份和茯神15～20重量份。
15重量份、当归20～25重量份、白芍20～25重量份、熟地黄25～30重量份、阿胶15～20重量份、炙甘草45～50重量份、炙麻黄10～15重量份、制附子10～15重量份、细辛5～10重量份、檀香10～15重量份、鳖甲25～30重量份、桂枝10～15重量份、葛根15～20重量份、生龙骨20～25重量份、生牡蛎15～20重量份、琥珀10～15重量份和茯神15～20重量份。
[0010] 最优选，所述药物中各原料药的重量份分别为西洋参10重量份、太子参20重量份、麦门冬20重量份、五味子10重量份、玄参10重量份、丹参10重量份、当归20重量份、白芍20重量份、熟地黄30重量份、阿胶20重量份、炙甘草50重量份、炙麻黄10重量份、制附子10重量份、细辛10重量份、檀香10重量份、鳖甲30重量份、桂枝10重量份、葛根20重量份、生龙骨20重量份、生牡蛎20重量份、琥珀10重量份和茯神20重量份。
[0011] 其中，所述药物为内服剂型。
[0012] 其中，所述药物剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、丸剂、糖浆剂、分散片、泡腾片、煎煮液。
[0013] 本发明还提供了上述药物作为煎煮液时的制备方法，将上述二十二味药置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，得药液备用。
[0014] 本发明还提供了上述药物滴丸剂的制备方法，其包括：
[0015] 第一步，将上述二十二味药置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，浓缩相对密度为65℃时1.25～
1.35的浸膏；
1.35的浸膏；
[0016] 第二步，将第一步获得的浸膏按照质量比1∶3的比例加入到熔融的聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的混合基质中，80℃保温，等速滴入到二甲基硅油中，将成形的滴丸沥尽并擦除滴丸表面冷却剂，即得。
[0017] 所述聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的质量比例为1∶6。
[0018] 本发明还提供了上述药物在制备用于治疗心血不足型心房纤颤的药物中的应用。
[0019] 有益的技术效果：
[0020] 本发明提供的一种用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其可以有效的缓解心房纤颤发作时的症状，减少心房纤颤的发作频率，改善患者的生存质量，因此值得在临床上推广应用。
具体实施方式
[0021] 本发明提供了一种用于治疗心血不足型心房纤颤的药物，其原料药包括西洋参、太子参、麦门冬、五味子、玄参、丹参、当归、白芍、熟地黄、阿胶、炙甘草、炙麻黄、制附子、细辛、檀香、鳖甲、桂枝、葛根、生龙骨、生牡蛎、琥珀和茯神。
[0022] 进一步优选，所述药物仅由上述原料药制备而成。
[0023] 本发明中药制剂，根据临床中中西医结合治疗房颤的治疗现状，结合大量的临床研究，经过中药复方有效成分组筛选及安全性评价确定本发明组方。房颤多由阴血不足，阳气不振所致，阴血不足，血脉无以充盈，加之阳气不振，无力鼓动血脉，脉气不相接续，故脉结代；阴血不足，心体失养，或心阳虚弱，不能温养心脉，故心动悸。治宜滋心阴，养心血，益心气，温心阳，方中重用炙甘草，具有益气滋阴，通阳复脉之功效，为君药；加入西洋参、太子参、丹参、玄参，佐以麦冬、五味子大补心气心阴，助君药益气健脾养心，温阳助运，以求补其心阴、复其心阳，故诸药合用为臣药组；方中使用当归、白芍、熟地黄、阿胶、鳖甲以养肝血，补心血，阿胶、鳖甲为血肉有情之品，故补血效力更强，房颤患者往往射血功能减退，因此加入麻黄、附子、细辛、桂枝、葛根以辛散温通，以助心阳，丹参、檀香能够活血祛瘀，以改善心脏供血功能，防止因房颤导致的心脏供血不足的情况，加入生龙骨、生牡蛎、琥珀，以潜镇心阳，缓解心悸症状，西医研究，两药合用具有降低心率功效，三组药物合用，共为佐药；因患者房颤发作，会有心悸、胸闷等症状，甚者有濒死感，因此加入茯神，镇静安神，改善患者症状，以减少其他并发症的发生，减少患者因房颤产生的不安感。诸药合用，共奏养心血、通心脉，益气养阴之效，对于心血不足型心房纤颤具有良好的疗效。
[0024] 所述药物中各原料药的重量份分别为西洋参10～15重量份、太子参10～25重量份、麦门冬20～25重量份、五味子10～15重量份、玄参10～15重量份、丹参10～15重量份、当归20～25重量份、白芍20～25重量份、熟地黄10～30重量份、阿胶10～25重量份、炙甘草40～60重量份、炙麻黄10～15重量份、制附子10～15重量份、细辛5～10重量份、檀香10～15重量份、鳖甲20～30重量份、桂枝10～15重量份、葛根10～30重量份、生龙骨10～30重量份、生牡蛎10～30重量份、琥珀10～15重量份和茯神10～30重量份。
[0025] 进一步优选，所述药物中各原料药的重量份分别为西洋参10～15重量份、太子参15～20重量份、麦门冬20～25重量份、五味子10～15重量份、玄参10～15重量份、丹参10～
15重量份、当归20～25重量份、白芍20～25重量份、熟地黄25～30重量份、阿胶15～20重量份、炙甘草45～50重量份、炙麻黄10～15重量份、制附子10～15重量份、细辛5～10重量份、檀香10～15重量份、鳖甲25～30重量份、桂枝10～15重量份、葛根15～20重量份、生龙骨20～25重量份、生牡蛎15～20重量份、琥珀10～15重量份和茯神15～20重量份。
15重量份、当归20～25重量份、白芍20～25重量份、熟地黄25～30重量份、阿胶15～20重量份、炙甘草45～50重量份、炙麻黄10～15重量份、制附子10～15重量份、细辛5～10重量份、檀香10～15重量份、鳖甲25～30重量份、桂枝10～15重量份、葛根15～20重量份、生龙骨20～25重量份、生牡蛎15～20重量份、琥珀10～15重量份和茯神15～20重量份。
[0026] 最优选，所述药物中各原料药的重量份分别为西洋参10重量份、太子参20重量份、麦门冬20重量份、五味子10重量份、玄参10重量份、丹参10重量份、当归20重量份、白芍20重量份、熟地黄30重量份、阿胶20重量份、炙甘草50重量份、炙麻黄10重量份、制附子10重量份、细辛10重量份、檀香10重量份、鳖甲30重量份、桂枝10重量份、葛根20重量份、生龙骨20重量份、生牡蛎20重量份、琥珀10重量份和茯神20重量份。
[0027] 其中，所述药物为内服剂型。
[0028] 采用常规制备工艺，本发明药物可制成任何一种药剂学上所说的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、丸剂、糖浆剂、分散片、泡腾片、煎煮液，优选煎煮液和滴丸剂。
[0029] 本发明还提供了上述药物作为煎煮液时的制备方法，将上述二十二味药置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，得药液备用。
[0030] 所述煎煮液的药液服用方法：将药液分早、晚两次服用。服药期间忌食生冷、海鲜、刺激辛辣食物，勿空腹服用。
[0031] 本发明还提供了上述药物滴丸剂的制备方法，其包括：
[0032] 第一步，将上述二十二味药置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，浓缩相对密度为65℃时1.25～
1.35的浸膏；
1.35的浸膏；
[0033] 第二步，将第一步获得的浸膏按照质量比1∶3的比例加入到熔融的聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的混合基质中，80℃保温，等速滴入到二甲基硅油中，将成形的滴丸沥尽并擦除滴丸表面冷却剂，即得。
[0034] 所述聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的质量比例为1∶6。
[0035] 原料药药理如下：
[0036] 西洋参：味甘、微苦，性凉，归心、肺、肾经，具有补气养阴，清热生津的功效，主治气虚阴亏，内热，咳喘痰血，虚热烦倦，消渴，口燥咽干。
[0037] 太子参：味甘、微苦，性平，入脾、肺经，具有补气健脾，润肺生津的作用，用于脾气虚弱、胃阴不足的食少倦怠，能益脾气，养胃阴，用于气虚津伤的肺虚燥咳及心悸不眠、虚热汗多，能益气生津，治气虚肺燥咳嗽，气阴两虚的心悸不眠、多汗等证。
[0038] 麦门冬：味甘、微苦，性微寒，入心、肺、胃经，有养阴润肺、化痰止咳、清热养心的作用，主要用于燥邪伤肺或阴虚肺燥有热之干咳痰黏，劳嗽咳血，咽干鼻燥，肺痈，热伤胃阴或胃阴不足所致的口干咽燥，舌红少苔，胃脘隐痛，内热消渴，大便燥结，心阴虚及温病热邪扰及心营而致的心烦不眠，舌绛而干等证。
[0039] 五味子：性温，味酸、甘，入肺、心、肾经，具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心的作用。用于久嗽虚喘，梦遗滑精，遗尿尿频，久泻不止，自汗，盗汗，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，心悸失眠等证。
[0040] 玄参：味甘、苦、成，性微寒，归肺、胃、肾经，具有清热凉血，泻火解毒，滋阴的功效，主治温热病热和营血、身热、烦渴、舌绛、发斑、骨蒸劳嗽、虚烦不寤、津伤便秘、目涩昏花、咽喉喉肿痛、瘰疬痰核、痈疽疮毒等证。
[0041] 丹参：拉丁名Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma，味苦，性微寒，入心、肝经，具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神的功效，用于月经不调，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛等证。
[0042] 当归：拉丁名Angelicae Sinensis Radix，味甘、辛，性温，入肝、心、脾经，具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效，主治心血不足之头晕目眩，倦怠乏力，心悸气短，血海空虚，冲任虚寒或淤血阻滞之月经不调，经痛，产或腹痛，及其他血瘀作痛及阴虚血少肠燥之便秘等证。
[0043] 白芍：味苦、酸，性微寒，入肝、脾经，有养血合营，柔肝止痛，平抑肝阳的作用，主要用于肝阴不足、肝阳上亢之头痛脑胀、眩晕耳鸣、烦躁易怒；肝血不足，营卫空虚之月经不调，崩中漏下；肝虚血滞湿阻之痛经；营卫不和，营阴外越之自汗盗汗；肝气郁结之脘腹胁肋疼痛，泻痢腹痛；肝阴亏虚，经脉失养之手足痉挛疼痛等证。
[0044] 熟地黄：又名熟地，味甘，性微温，入肝、肾经，具有补血滋阴，益精填髓的作用，用于血虚萎黄；眩晕，心悸，失眠，月经不调，崩不止；肝肾阴亏，盗汗，足膝疼痛，腰膝酸软，耳鸣耳聋，头目昏花；遗精阳痿；不育不孕；月经不调；崩漏下血；须发早白；消渴；便秘；肾虚喘促等证。
[0045] 阿胶：味甘、性平，入肺、肝、肾经，有补血止血，滋阴润燥的作用，可用于各种虚劳症状，尤其是血虚之面色萎黄，瘦弱乏力，头目晕眩，心悸失眠；营养不良性贫血，血小板减少性紫癜；虚损性咳血；吐血尿血便血；阴虚肺燥之咳嗽咽干，痰中带血；邪热久羁、阴虚血耗、虚风内动之筋脉拘急、手足抽搐等症状，阿胶具有促进红细胞的生成，增加血钙浓度，促进止血的作用，并有助于增强动物的免疫功能。
[0047] 炙麻黄：味辛、微苦，性温，入肺、膀胱经，具有发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿的作用，用于外感风寒，恶寒发热，头、身疼痛，鼻塞，无汗，脉浮紧等表实证，风寒外束，肺气壅遏所致的喘咳证。
[0048] 制附子：味辛、甘，性大热，归心、肾、脾经，具有回阳救逆，补火助阳，逐风寒湿邪的功效，主治亡阳虚脱，肢冷脉微，阳痿，宫冷，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛等证。
[0049] 细辛：味辛，性温，归肺、肾经，具有祛风散寒止痛，温肺化饮通窍的作用，主治外感风寒，头痛，牙痛，风寒温痹，外感风寒、内停寒饮所致肺寒咳喘，鼻塞鼻渊，风眼目翳，耳闭咽痛，口疮口臭等证。
[0050] 檀香：拉丁名Santalum album L，为檀香科植物的心材，味辛，性温，无毒。入脾、胃、肺经，理气，和胃。主治心腹疼痛，噎膈呕吐，胸膈不舒。《本草纲目》：“治噎膈吐食。又面生黑子，每夜以浆水洗拭令赤，磨汁涂之。”
[0051] 鳖甲：味成，性寒，具有滋肾潜阳，软坚散结的功效，主治阴虚发热，劳热骨蒸，热病伤阴，虚风内动，小儿惊痫，疟母，经闭，溃疡，水火烫伤等证。
[0052] 桂枝：拉丁名cinnamomi ramulus，为樟科植物肉桂干燥嫩枝：味辛、甘，性温，归心、肺、膀胱经，具有发汗解肌，温经通脉，助阳化气，散寒止痛的作用。
[0053] 葛根：味甘、辛，性凉，入脾、胃经，有鼓舞胃气，清热生津，解肌发表，生阳，渗疹的作用，主要用于外感发热，头痛，项背强痛，热病口渴，消渴；脾虚泄泻，清阳不升等证。
[0054] 生龙骨：味甘、涩，性平，具有潜阳安神的功效，用于阴虚阳亢，烦躁易怒，心悸失眠，头晕目眩，癫狂惊等证。
[0055] 生牡蛎：味成，性微寒，归肝、胆、肾经，具有平肝潜阳，镇惊安神，软坚散结，收敛固涩的功效，主治眩晕耳鸣，手足振颤，心悸失眠，烦躁不安，惊痫癫狂，瘰疬瘿瘤，乳房结块，自汗盗汗，遗精尿频，崩漏带下，吞酸胃痛，湿疹疮疡等证。
[0056] 琥珀：味甘，性平，归心、肝、小肠经、膀胱、肺、脾经，效镇静，利尿，活血，主治惊风，癫痫，心悸，失眠，小便不利，尿痛，尿血，闭经。
[0057] 茯神：味甘，淡，性平，入心、脾经，具有宁心，安神，利水的功效，主治心虚惊悸，健忘，失眠，惊痫，小便不利等证。
[0058] 以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0059] 实施例1煎煮液
[0060] 将西洋参10g、太子参20g、麦门冬20g、五味子10g、玄参10g、丹参10g、当归20g、白芍20g、熟地黄30g、阿胶20g、炙甘草50g、炙麻黄10g、制附子10g、细辛10g、檀香10g、鳖甲30g、桂枝10g、葛根20g、生龙骨20g、生牡蛎20g、琥珀10g和茯神20g置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面15cm，文火煎煮30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面15cm，文火煎煮30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，得药液备用。
[0061] 实施例2滴丸剂
[0062] 将西洋参10g、太子参20g、麦门冬20g、五味子10g、玄参10g、丹参10g、当归20g、白芍20g、熟地黄30g、阿胶20g、炙甘草50g、炙麻黄10g、制附子10g、细辛10g、檀香10g、鳖甲30g、桂枝10g、葛根20g、生龙骨20g、生牡蛎20g、琥珀10g和茯神20g置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面15cm，文火煎煮30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面15cm，文火煎煮30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，浓缩相对密度为65℃时
1.30的浸膏，将获得的浸膏按照质量比1∶3的比例加入到熔融的聚乙二醇6000及聚乙二醇
4000的混合基质中，聚乙二醇6000及聚乙二醇4000以质量比1∶6进行混合获得混合基质，80℃保温，等速滴入到二甲基硅油中，将成形的滴丸沥尽并擦除滴丸表面冷却剂，即得。
1.30的浸膏，将获得的浸膏按照质量比1∶3的比例加入到熔融的聚乙二醇6000及聚乙二醇
4000的混合基质中，聚乙二醇6000及聚乙二醇4000以质量比1∶6进行混合获得混合基质，80℃保温，等速滴入到二甲基硅油中，将成形的滴丸沥尽并擦除滴丸表面冷却剂，即得。
[0063] 实施例3毒理学检测
[0064] 本发明中药药物的急毒性研究
[0065] 1实验材料
[0066] 1.1实验动物
[0067] 清洁级昆明小鼠，体重20±2g，20只，雌雄各半，由青岛大学附属医院中医药实验动物中心提供。
[0068] 1.2受试药物
[0069] 1.2.1实验组
[0070] 本发明实施例1制备的中药煎煮液1，浓缩成含生药含量1.5g/ml的溶液，4℃保存备用。
[0071] 1.2.2对照组
[0072] 灌胃生理盐水，其余条件同本发明药物组。
[0073] 2实验方法
[0074] 2.1分组
[0075] 清洁级昆明小鼠，体重20±2g，20只，随机分为两组，每组10只，雌雄各半，分笼饲养。饲养于青岛大学附属医院中医药实验动物中心。饲养条件为恒温(26±2℃)及湿度60±5％，自由摄水，自然昼夜节律。
[0076] 2.2给药方法
[0077] 实验前，各组小鼠禁食不禁水12h，对照组灌胃蒸馏水0.2ml/20g体重，3次/日；实验组，灌胃本发明实施例1制备的煎煮液1，0.2ml/20g体重，3次/日，给药间隔4h。连续给药7天，停药观察3天。
[0078] 2.3观察指标
[0079] 2.3.1一般情况
[0080] 观察给药期间及停药观察期间，各组小鼠的一般情况，如发育情况(体温、体重、心率)，皮毛情况，精神状态，各天然孔情况，自主活动情况。
[0081] 2.3.2脏器检查及理化检测
[0082] (1)肝脏HE染色观察
[0083] (2)心脏HE染色观察
[0084] 3结果
[0085] 实验期间无小鼠死亡，根据实验安排进行相关检测。
[0086] 3.1一般情况
[0087] 给药期间及停药观察期间，各组小鼠在体重、体温等基础体征，无明显异常，两组比较，无统计学差异，外观正常，无畸形，皮毛色泽正常，精神状态良好，各天然孔干净，无异常分泌物，自主活动正常，无异常行为。
[0088] 3.2脏器检查及理化检测
[0089] 3.2.1脏器观察
[0091] 3.2.2脏器指数
[0092] 剥离各脏器，称重，计算脏器指数，经统计学分析，无统计学差异，两组同期进行比较，统计学无差异。
[0093] 3.2.3肝脏HE染色观察
[0094] 各组小鼠肝脏切片上每个肝小叶中间为中央静脉，肝细胞以中央静脉为中心，向周围呈放射状排列，形成单个细胞厚度的细胞板，即为肝板，肝板之间相连的是肝血窦。肝细胞胞质呈嗜酸性，HE染色为红色。肝小叶之间，还有小叶间静脉、小叶间动脉、小叶间胆管，主要集中于门管区(或汇管区)。小叶间动脉小而圆，管壁厚；小叶间静脉大而不规则，管壁薄；小叶间胆管小而圆，管壁由单层立方上皮构成。无明显病理异常。
[0095] 3.2.4心肌HE染色
[0097] 4结论
[0098] 通过小鼠急性毒性试验，小鼠给药量为45g/kg/d，换算成正常成人给药量450g/kg/d(小鼠与60kg健康成人换算系数为10)，为正常成人每日给药量的120倍(正常60kg成人中药摄入量为3.75g/kg/d)，一般认为，动物实验中，给药为人100倍以上，而无明显毒副作用，可以认为药物是安全的。
[0099] 通过本实验可以证实，本发明中药在急性毒性试验中，给药期间无急性毒性反应，停药观察期间无迟发毒性，脏器检查无明显毒副作用及病理变化，特别是无肝毒性，并且对心肌重构无影响，因此可以认为是安全的，故临床使用是安全的。
[0100] 本发明长期毒性试验
[0101] 1实验材料
[0102] 1.1实验动物
[0103] 清洁级昆明小鼠，体重20±2g，20只，雌雄各半，由青岛大学附属医院中医药实验动物中心提供。
[0104] 1.2受试药物
[0105] 1.2.1实验组
[0106] 本发明实施例1制备的中药煎煮液1，浓缩成含生药含量1.0g/ml、0.75g/ml、0.5g/ml的溶液，4℃保存备用。
[0107] 1.2.2对照组
[0108] 灌胃生理盐水，其余条件同本发明药物组。
[0109] 2实验方法
[0110] 2.1分组
[0111] 清洁级昆明小鼠，体重20±2g，40只，随机分为两组，每组10只，雌雄各半，分笼饲养。饲养于青岛大学附属医院中医药实验动物中心。饲养条件为恒温(26±2℃)及湿度60±5％，自由摄水，自然昼夜节律。
[0112] 2.2给药方法
[0113] 实验前，各组小鼠禁食不禁水12h，对照组灌胃蒸馏水0.2ml/20g体重，2次/日；高、中、低剂量组(20g/kg/d、15g/kg/d、10g/kg/d)，分别灌胃本发明实施例1制备的煎煮液1，0.2ml/20g体重，2次/日，给药间隔6h。连续给药14天，停药观察7天。
[0114] 2.3观察指标
[0115] 2.3.1一般情况
[0116] 观察给药期间及停药观察期间，各组小鼠的一般情况，如发育情况(体温、体重、心率)，皮毛情况，精神状态，各天然孔情况，自主活动情况。
[0117] 2.3.2脏器检查及理化检测
[0118] (1)肝脏HE染色观察
[0119] (2)心脏HE染色观察
[0120] 3结果
[0121] 实验期间无小鼠死亡，根据实验安排进行相关检测。
[0122] 3.1一般情况
[0123] 给药期间及停药观察期间，各组小鼠在体重、体温等基础体征，无明显异常，两组比较，无统计学差异，外观正常，无畸形，皮毛色泽正常，精神状态良好，各天然孔干净，无异常分泌物，自主活动正常，无异常行为。
[0124] 3.2脏器检查及理化检测
[0125] 3.2.1脏器观察
[0126] 根据实验要求，在观察期后，予10％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血处死，打开腹腔，观察各脏器情况，各组小鼠脏器排列正常，无粘连，无出血。
[0127] 3.2.2脏器指数
[0128] 剥离各脏器，称重，计算脏器指数，经统计学分析，无统计学差异，两组同期进行比较，统计学无差异。
[0129] 3.2.3肝脏HE染色观察
[0130] 各组小鼠肝脏切片上每个肝小叶中间为中央静脉，肝细胞以中央静脉为中心，向周围呈放射状排列，形成单个细胞厚度的细胞板，即为肝板，肝板之间相连的是肝血窦。肝细胞胞质呈嗜酸性，HE染色为红色。肝小叶之间，还有小叶间静脉、小叶间动脉、小叶间胆管，主要集中于门管区(或汇管区)。小叶间动脉小而圆，管壁厚；小叶间静脉大而不规则，管壁薄；小叶间胆管小而圆，管壁由单层立方上皮构成。无明显病理异常。
[0131] 3.2.4心肌HE染色
[0132] 小鼠心肌HE染色，未见心肌细胞及组织结构异常，无纤维组织增生、无炎细胞浸润、无心肌变性、小血管无钙化。
[0133] 4结论
[0134] 通过小鼠长期毒性试验，小鼠给药量分别为20g/kg/d、15g/kg/d、10g/kg/d，换算成正常成人给药量分别是200g/kg/d、150g/kg/d、100g/kg/d(小鼠与60kg健康成人换算系数为10.0)，为正常成人每日给药量的57.14倍、42.86倍、28.57倍(正常60kg成人中药摄入量为3.5g/kg/d)。通过本实验长期毒性研究可以证实，本发明中药在长期毒性试验中，无蓄积毒性，无迟发毒性，对心肌无明显毒副作用，基本可以认为是安全的，故临床使用是安全的。
[0135] 实施例4临床研究
[0136] 1病例选择
[0137] 1.1病例来源
[0138] 所有病人来源于2013年2月-2014年5月在急诊科住院病人，符合中医、西医诊断标注240人。
[0139] 2病例选择标准
[0140] 2.1诊断标准
[0141] 2.1.1西医诊断标准
[0142] 参照中国协和医科大学出版社《心脏内科疾病诊断治疗指南》拟定：
[0143] 1)临床表现为心悸、气促、乏力、胸闷、不能耐受的快速性房颤；
[0144] 2)体征表现为心律完全不规则，心音强弱不等；
[0145] 3)心电图特点为：P波消失，代之以形态、间距均绝对不规则的心房颤动波(f波)，频率350-600次/min，R-R间期绝对不规则，心室率100-180次/min；QRS波群呈室上性，时限正常；
[0146] 4)初发性房颤：首次发现的房颤，不论其有无症状和能否自行转复；阵发房颤持续时间＜7d的房颤。
[0147] 2.1.2中医诊断标准
[0148] 参照人民卫生出版社《中医病证诊疗标准与方剂选用》拟定：
[0149] 1)自觉心搏异常，快速，节律不齐，持续不解，神情紧张，心慌不安，伴有胸闷不适，心烦寐差，气短自汗，颤抖乏力，头晕等症；
[0150] 2)心跳快速，见促脉
[0151] 3)常有情志刺激，惊恐，紧张，劳倦，饮酒等诱发因素。
[0152] 2.1.3中医辨证分型标准
[0153] 心阴不足，肾阳虚衰证：主证：心悸，盗汗，口干，五心烦热，腰膝酸软，畏寒肢冷。
[0154] 兼证：健忘，失眠，多梦，小便清长，夜尿频多，舌淡或嫩红，少苔，脉沉细数。
[0155] 2.2病例纳入标准
[0156] 1)年龄在40～70岁；
[0157] 2)符合上述拟定房颤中西医诊断标准；
[0158] 3)经心电图证实为心室率＞100次/分的快速性房颤；
[0159] 4)发病在24h以内的初发性房颇及阵发性房颤。
[0160] 2.3排除标准
[0161] 1)有中药过敏史者；
[0162] 2)非快速性房颤，心室率＜100次/分；
[0163] 3)WPW合并房颇的患者；
[0164] 4)持续性和永久性房额患者；
[0165] 5)近3个月内有心肌梗死病史和栓塞性脑血管意外；
[0166] 6)严重的心力衰竭，心功IV级；
[0168] 8)合并肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病；
[0170] 10)临床资料收集不完全者。
[0172] 剔除病例标准；未按照试验方案用药者，剔除病例不参加统计结果。
[0173] 2.5脱落病例标准具备下例之一者为脱落病例
[0174] 1)未完成7天治疗因出院或转院而自动放弃者；
[0175] 2)未完成7天治疗因经费困难或其它因素而提前放弃者；
[0176] 3)病情加重需要加用其它药物或外科相应治疗者；
[0177] 脱落病例资料的处理：脱落病例不参加统计结果
[0178] 2.6终止研究标准
[0179] 1)发生与研究药物有关的严重不良事件；
[0180] 2)受试者拒绝使用研究药物；
[0181] 3)研究者认为继续进行试验会对受试者造成损害。
[0182] 3方法
[0183] 3.1分组
[0184] 采取完全随机对照方法，依照接诊顺序，1∶1随机分组。
[0185] 2.2治疗方法及疗程
[0186] 2.2.1常规治疗
[0188] 2.2.2治疗组
[0189] 口服本发明实施例1制备的煎煮液1，100ml/次，2次/日，口服，如不能一次性摄入，分多次温服。若使用本组疗法房颤症状不能控制者，视患者病情加用相关药物治疗或外科相应治疗。
[0190] 2.2.3对照组
[0191] 在常规治疗基础上，用西地兰0.2mg加入50％葡萄糖注射液20ml中，缓脉静注，继以地高辛片0.125-0.25mg，每日口服1次，若疗程中心率减慢到60次/分以下，则停用地高辛片，若使用本组疗法房颤症状不能控制者，视患者病情加用相关药物治疗或外科相应治疗。
[0192] 2.2.4疗程
[0193] 治疗组与对照组疗程均为7天，疗程结束后评定疗效。
[0194] 2.3观察指针及评分标准
[0195] 2.3.1疗效评定标准
[0196] 参照中华人民共和国卫生部《中药新药临床研究指导原则》拟定：
[0197] 在首次静注药物2h后评定疗效
[0198] 显效：心律转为窦性和/或静息心室率减慢至80次/分以下，临床症状消失或明显改善；
[0199] 有效：房颤心律，静息心室率减慢至80-99次/分，且减慢幅度＞15次/分，临床症状好转；
[0200] 无效：房颤心律，心室率仍在100次/分以上或下降幅度＜15次分，临床症状无改善。
[0201] 2.3.2两组患者心功能分级
[0202] 参照纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级标准分为四级：
[0203] I级：体力活动不受限制，日常活动不引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛等症状。
[0204] II级：体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛。
[0205] III级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上述症状。
[0206] IV级：不能从事任何体力活动″休息时亦有症状，体力活动后加重。
[0207] 两组治疗后心悸开始缓解的显效时间、持续时间及疗程内平均心室率比较[0208] 3统计学方法
[0209] 所有统计资料均采用SPSS15.0统计软件包进行统计，分类计数资料用卡方检验，计量资料资料以 (均数±标准差)表示，满足参数检验条件者选用t检验p＜0.05或p＜0.01均有统计学意义。
[0210] 4结果及分析
[0211] 4.1一般资料
[0212] 入选病人共240例，随机分为治疗组和对照组，各120例，患者性别、年龄、发病时间、心脏基础疾病及心功能分级等情况经统计学分析无统计学差异。实验组2例，对照组3例病人按设计方案不能控制房颤症状，加用其它治疗，余观察对象均按方案完成治疗。按照剔除和脱落病例处理办法，最后参加统计的病例是治疗组118人，对照组117人。
[0213] 4.2两组患者有效率比较
[0214] 表1两组患者有效率比较
[0215]组别 例数 显效 有效 无效 总有效率％
对照组 117 49 52 16 94.87
治疗组 118 47 66 5 94.91
对照组 117 49 52 16 94.87
治疗组 118 47 66 5 94.91
[0216] 经统计学分析，两组比较，P＞0.05，两组统计学无差异，说明本发明实施例1制备的煎煮液1临床中对于房颤患者具有疗效，综合评价其有效率，证明治疗组疗效优于对照组，说明本发明制剂作用效果优于对照药。
[0217] 4.3两组患者治疗后心悸开始缓解的显效时间及持续时间比较
[0218] 表2两组患者治疗后心悸开始缓解的显效时间及持续时间比较
[0219]组别 显效时间min 持续时间min
对照组 19.15±9.41 416.84±59.76
治疗组 14.86±7.69* 498.78±63.82*
对照组 19.15±9.41 416.84±59.76
治疗组 14.86±7.69* 498.78±63.82*
[0220] *与对照组比较，P＜0.05
[0221] 两组患者治疗后心悸开始缓解的显效时间及持续时间比较，组内比较，P＜0.05，说明治疗组、对照组对于缓解心悸具有疗效；治疗组与对照组比较P均＜0.05，对两药效果的均值比较，可以说明治疗组疗效优于对照组。
[0222] 4.4治疗前后平均心室率比较
[0223] 表3治疗前后平均心室率比较
[0224]
[0225] *与对照组比较，P＜0.05
[0226] 两组患者，治疗前后具有显著统计学差异P＜0.01；与对照组相比，治疗组治疗后与对照组治疗后有明显差异P＜0.05，说明本发明实施例1制备的煎煮液1治疗后，其降低心室率的作用优于对照药物。
[0227] 4.5治疗前后心功能分级比较
[0228] 表4治疗前后心功能分级比较
[0229]
[0230] 经X2分析，同组治疗前后有显著差异，P＜0.01，说明治疗前后，患者心功能分级有明显改善；组间比较，统计学有明显差异，P＜0.05，综合分析心功能分级人数，可以得出，本发明中药煎煮液改善心功能的作用优于对照组。
[0231] 5结论
[0232] 上述临床观察提示本发明药物在治疗房颤上较西医治疗组有近似的疗效和较好的改善患者伴随症状，综合其疗效，优于对照组，临床应用本发明制剂有提高生活质量的优势，在临床治疗上是可行的。
[0233] 实施例5动物实验研究
[0234] 1材料与方法
[0235] 1.1主要试剂及其配制
[0236] 水合氯醛：天津市光复精细化工研究所，批号111022，配成10％溶液备用。
[0237] 肝素钠：12500u/支，由天津万邦生化医药有限公司生产，批号为1201115-a，配成1％溶液备用
[0238] Krebs-Henseleit缓冲液：(NaCl 118mmol/L，KCl 4.7mmol/L，MgSO4·7H2O 1.2mmol/L，KH2PO41.2mmol/L，NaHCO325.0mmol/L，CaCl22.5mmol/L，Glucose 11.0mmol/L，pH7.4，渗透压300mOsm/L)
[0240] 本发明制剂：本发明实施例1制备的煎煮液1，用0.45μm微孔滤膜加压过滤，再浓缩成含生药浓度为1mg/ml，4℃保存备用。
[0241] 1.3动物选择
[0242] 健康成年SD大鼠，体重200±20g，40只，雄性，合格证号：SCXK(鲁)2011-004，随机分为3组，每组10只。饲养于青岛大学附属医院中医药实验动物中心SPF级层流动物房大鼠独立通气动物笼(IVC)内，单只生活在41cm×25cm×15cm半透明塑料箱内，标准颗粒料饲养，自由摄食及饮用自来水煮沸后的冷却水，箱温22℃～23℃，相对湿度50％～60％，控制昼夜光照，12小时光照/黑暗，照明时间7：00～20：00，并对实验室防噪音功能作特殊的处置，每周两次更换鼠笼敷料。
[0243] 1.4造模方式
[0244] Langendoff心脏灌流10％水合氯醛(1ml/100g体重)和1％肝素钠(0.5ml/100g体重)同时对大鼠腹腔注射。动物麻醉后，取仰卧位固定，开胸，在距主动脉起始部3～4mm处取下心脏，迅速放入预冷0℃灌流液中停跳，冲洗心腔和血管内的残留血液后，将心脏迅速移置到Langendoff灌流装置进行非循环不作功灌流，灌流压0.82kPa。灌流液为Krebs-Henseleit缓冲液(mmol/L：NaCl 118，KCl 4.7，MgSO4·7H2O 1.2，KH2PO41.2，NaHCO325.0，CaCl22.5，Glucose 11.0，pH7.4，渗透压300mOsm/L)。灌流前以95％O2+5％CO2混合气平衡15min，灌流中持续通气。在整个灌流过程中，用SC-15型超级恒温水浴器使灌流液保持在37℃。
[0245] 1.5分组给药
[0246] 1.5.1分组
[0247] 按体重，采用随机数字表法等分为3组(n＝10)：对照组、本发明制剂组、普罗帕酮组。
[0248] 1.5.2给药
[0249] ①对照组：离体心脏预灌15min，观察心电图和MAP变化。
[0250] ②本发明制剂：离体心脏预灌15min后，灌流液中加入本发明实施例1制备的煎煮液1浓缩制剂1g/L，灌流60min，观察心电图和MAP变化。
[0251] 普罗帕酮组：离体心脏预灌15min后，灌流液中加入普罗帕酮1mg/L，灌流60min，观察心电图和MAP变化。
[0252] 1.6统计学方法
[0253] 所有MAP及心电图相关数据经BL-420E生物机能实验系统采集及处理软件处理。实验获得的各计量数据以 表示。检验方法：首先对所获数据进行方差齐性检验。通过方差齐性检验后，采用单因素方差分析(ANOVA，LSD)及成组t检验，如果未通过方差齐性检验，则采用单因素方差分析(ANOVA，Dunnetts`s C)及方差不齐的成组t检验。对样本率的比较采用Fisher确切概率法。统计软件采用SPSS15.0进行统计，计量资料资料以 (均数±标准差)表示。
[0254] 2结果
[0255] 2.1本发明制剂对大鼠左心室肌细胞动作电位APD50、APD90的影响
[0256] 表5大鼠左心室肌细胞动作电位APD50、APD90的影响
[0257]
[0258] *与对照组比较，P＜0.05；与普罗帕酮组比较，P＜0.05。
[0259] 2.2本发明制剂对大鼠左心室肌细胞动作电位Vmax、APA的影响
[0260] 表6本发明制剂对大鼠左心室肌细胞动作电位Vmax、APA的影响
[0261]组别 例数 Vmax(v/s) APA(mv)
对照组 10 6.59±0.15 9.07±0.63
普罗帕酮组 10 6.43±0.04* 5.36±0.33*
本发明制剂组 10 6.43±0.06* 5.58±0.16*
对照组 10 6.59±0.15 9.07±0.63
普罗帕酮组 10 6.43±0.04* 5.36±0.33*
本发明制剂组 10 6.43±0.06* 5.58±0.16*
[0262] *与对照组比较，P＜0.05；与普罗帕酮组比较，P＜0.05。
[0263] 2.3本发明制剂对TdP和EAD发生率的影响
[0264] 表7对TdP和EAD发生率的影响
[0265]
[0266]
[0267] *与普罗帕酮组比较，P＜0.05
[0268] 实验中普罗帕酮组则有4例出现了EAD，对照组、本发明制剂组未出现EAD，经Fisher确切概率法检验，具有显著性差异(P＜0.05)。各实验组均未诱发出TdP，故无统计学意义。
[0269] 3讨论
[0270] 3.1对大鼠离体心脏动作电位时程(APD)的影响
[0271] APD是反映心肌细胞复极时程的重要参数，通过抑制复极过程可实现APD的延长，+而复极的速度与K通道的开放密切相关，通过抑制复极相K+外流即可延长复极时程，延长了心肌的不应期。这一变化为心肌提供了一个动作电位复极后延长的不应窗口，使更多的异位节律点落在不应期内，从而起到减慢心率、消除折返和异位节律的传导的作用。但这类抗心律失常药物常见的副作用就是诱发房室传导阻滞，延长QT间期甚至有诱发尖端扭转性心律失常(TdP)的风险从而导致更严重的心律失常。本实验还发现与对照组相比，本发明制剂组对APD50、APD90有延长作用，因此可以推测本发明制剂可能对大鼠心肌细胞的K+通道有阻滞作用。实验还证明本发明制剂对APD的延长作用要小于普罗帕酮(P＜0.05)，因此推测本发明制剂诱发房室传导阻滞、延长QT间期及TdP的风险要小于普罗帕酮。
[0272] 3.2对大鼠离体心脏动作电位APA、Vmax的影响
[0273] APA、Vmax主要反映的是快钠通道开放的程度以及Na+内流的速度，对照组相比，本发明制剂可以剂量依赖的减小APA、Vmax，因此可以推测本发明制剂可能对Na+通道有阻滞作用，减小心肌细胞的自律性，从而减少心脏异位节律点的形成。
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