替托司特多晶型物
阅读：1053发布：2021-02-17
专利汇可以提供替托司特多晶型物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了能容易地大量工业化制备的替托司特晶体。(1)一种替托司特 水 合物晶体，其具有与图2中显示的粉末X-射线衍射 光谱 实质上相同的粉末X-射线衍射光谱；(2)一种无水替托司特A型晶体，其具有与图4中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱；(3)一种无水替托司特C型晶体，其具有与图8中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱；(4)一种替托司特乙腈 溶剂 合物晶体，其具有与图10中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱；以及(5)一种混合物，其由上述无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成。这些晶体对热和潮湿稳定，并且在片剂的崩解特性和溶解特性方面极佳。因此，优选将这些晶体用作药物组合物。，下面是替托司特多晶型物专利的具体信息内容。
1.一种替托司特乙腈溶剂合物晶体，该晶体具有与图10中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。
2.如权利要求1所述的替托司特乙腈溶剂合物晶体，该晶体具有在2θ＝3.6°、
7.1°、10.6°、14.2°和24.8°处具有特征性峰的粉末X-射线衍射光谱。
3.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1或2所述的替托司特乙腈溶剂合物晶体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物为用于预防和/或治疗胃肠道溃疡的制剂；用于预防和/或治疗心肌缺血疾病的制剂；用于预防和/或治疗脑血管疾病的制剂；用于由移植、微循环衰竭等引起的紊乱的肝脏和肾脏功能的改善剂；或为用于预防和/或治疗白塞氏病、皮肤血管炎、溃疡性结肠炎、恶性风湿病、关节炎、动脉硬化或糖尿病的制剂。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物为用于预防和/或治疗慢性类风湿性关节炎、内毒素休克、ARDS、热灼伤、哮喘、慢性心力衰竭、心肌梗塞、病毒性心肌炎的制剂；或为用于预防和/或治疗缺血性再灌注异常、从SIRS(全身炎症反应综合征)到器官衰竭的转变、多器官衰竭、炎症性肠疾病、自身免疫病、转移、移植过程中发生的免疫排斥、单克隆B细胞异常、多克隆B细胞异常、心房粘液瘤、Castleman综合征、原发性肾小球型肾炎、系膜增生型肾炎、癌症恶病质、Lennert淋巴瘤、银屑病、异位性皮炎、因AIDS形成的卡波西肉瘤、绝经后骨质疏松、败血病、炎性疾病或慢性阻塞性肺部疾病的制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述炎症性肠疾病为溃疡性结肠炎或局限性回肠炎。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，该药物组合物为预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的制剂。
8.一种制备如权利要求1或2所述的替托司特乙腈溶剂合物晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将无水替托司特B型晶体溶解在乙腈中形成的溶液中再结晶，其中，所述无水替托司特B型晶体具有在2θ＝4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°处具有特征性峰的粉末X-射线衍射光谱。
9.一种制备如权利要求1或2所述的无水替托司特乙腈溶剂合物晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体和无水替托司特C型晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解在乙腈中所形成的溶液中再结晶，
其中，所述无水替托司特A型晶体具有在2θ＝10.5°、13.1°、18.4°、21.9°和
25.8°处具有特征性峰的粉末X-射线衍射光谱，所述替托司特水合物晶体具有在2θ＝
10.6°、12.9°、21.1°、22.3°和25.0°处具有特征性峰的粉末X-射线衍射光谱，所述替托司特C型晶体具有在2θ＝4.2°、8.2°、12.0°、16.4°、24.7°和25.9°处具有特征性峰的粉末X-射线衍射光谱。
替托司特多晶型物
[0001] 本申请为“替托司特多晶型物”发明专利申请的分案申请，母案国家申请号为“200780002002.2”、PCT国际申请日为2007年3月15日、PCT国际申请号为PCT/JP2007/055931。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种新的替托司特(tetomilast)晶体。
背景技术
[0003] 2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑(或6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是已知的化合物。这种化合物被命名为替托司特。替托司特具有活性氧抑制作用、细胞因子产生抑制作用、粘附(adhesion)抑制作用等，并对溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、哮喘等的治疗有用(JP-A-5-51318(第[0015]段，实施例
371)以及JP-A-10-152437(第[0024]和[0029]段))。此外，替托司特作为针对慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂也有用(JP-A-2003-104890)。而且，这样的替托司特晶体对热和潮湿稳定，并且在片剂的崩解特性和溶解特性方面极佳。
371)以及JP-A-10-152437(第[0024]和[0029]段))。此外，替托司特作为针对慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂也有用(JP-A-2003-104890)。而且，这样的替托司特晶体对热和潮湿稳定，并且在片剂的崩解特性和溶解特性方面极佳。
[0004] 例如，根据JP-A-5-51318的实施例371，通过使3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺与2-(2-氯乙酰基)-6-吡啶羧酸反应，然后使制得的替托司特粗产物从乙醇中再结晶来制备无水替托司特晶体(下文中被成为“无水替托司特B型晶体”)。
[0005] 此外，根据药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，1995，38，第353-358页，通过使3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺与2-(2-溴乙酰基)-6-吡啶羧酸反应，然后水解制得的甲基6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯，接着使制得的替托司特粗产物从乙酸乙酯中再结晶而制备所述无水替托司特B型晶体。
[0006] 但是，由于无水替托司特B型晶体具有引起堵塞的性质，所以如果通过常规的再结晶方法制备上述无水替托司特B型晶体，那么在过滤过程中工作效率会明显地下降。因此，难以工业化地大量制备无水替托司特B型晶体。因此，迫切需要开发新的替托司特晶体，该晶体有利于工业化大规模生产。
发明内容
[0007] 本发明的主要目的为提供一种工业化地大量制备的新的替托司特晶体。
[0008] 为实现上述目的本发明人进行了深入研究。结果，发明人发现通过在水性溶剂中搅拌无水替托司特B型晶体能够制得一种新的能够工业化大量生产的替托司特晶体，并发现采用适合的溶剂使上述替托司特晶体进一步再结晶，或者在将其混悬在特定溶剂中时同时进一步加热，从而制得具有多种物理特性的替托司特晶体。基于这些发现完成了本发明。
[0009] 也就是说，本发明涉及下面的替托司特晶体和药物组合物：
[0010] 1、一种替托司特水合物晶体，该晶体具有与图2中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。
[0011] 2、一种无水替托司特A型晶体，该晶体具有与图4中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。
[0012] 3、一种无水替托司特C型晶体，该晶体具有与图8中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。
[0013] 4、一种替托司特乙腈溶剂合物晶体，该晶体具有与图10中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。
[0014] 5、一种混合物，该混合物由第2项所述的无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成。
[0015] 6、一种药物组合物，该药物组合物包含选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、无水替托司特C型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体。
[0016] 7、根据第6项所述的药物组合物，该药物组合物为用于预防和/或治疗胃肠道溃疡的制剂；用于预防和/或治疗心肌缺血疾病的制剂；用于预防和/或治疗脑血管疾病的制剂；用于由移植、微循环衰竭等引起的紊乱的肝脏和肾脏功能的改善剂；或为用于预防和/或治疗白塞氏病、皮肤血管炎、溃疡性结肠炎、恶性风湿病、关节炎、动脉硬化或糖尿病的制剂。
[0017] 8、根据第6项所述的药物组合物，该药物组合物为用于预防和/或治疗慢性类风湿性关节炎、内毒素休克、ARDS、热灼伤、哮喘、慢性心力衰竭、心肌梗塞、病毒性心肌炎的制剂；或为用于预防和/或治疗缺血性再灌注异常、从SIRS(全身炎症反应综合征)到器官衰竭的转变、多器官衰竭、炎症性肠疾病、自身免疫病、转移、移植过程中发生的免疫排斥、单克隆B细胞异常、多克隆B细胞异常、心房粘液瘤、Castleman综合征(巨大淋巴结增生)、原发性肾小球型肾炎、系膜增生型肾炎、癌症恶病质、Lennert淋巴瘤(淋巴上皮样细胞淋巴瘤)、银屑病、异位性皮炎、因AIDS形成的卡波西肉瘤、绝经后骨质疏松、败血病、炎性疾病或慢性阻塞性肺部疾病的制剂。
[0018] 9、根据第8项所述的药物组合物，其中，所述炎症性肠疾病为溃疡性结肠炎或局限性回肠炎。
[0019] 10、根据第8项所述的药物组合物，该药物组合物为预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的制剂。
[0020] 11、一种制备替托司特水合物的方法，该方法的特征在于，其包括在水性溶剂中搅拌无水替托司特B型晶体。
[0021] 12、一种制备无水替托司特A型晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将无水替托司特B型晶体溶解于溶剂中所形成的溶液中再结晶。
[0022] 13、根据第12项所述的方法，其中，所述溶剂为乙醇、丙酮或其中丙酮含量为40％或更高的丙酮-水。
[0023] 14、一种制备无水替托司特A型晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特C型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解于溶剂中所形成的溶液中再结晶。
[0024] 15、根据第14项所述的方法，其中，所述溶剂为由水和至少一种选自由甲醇、乙醇、丙酮和四氢呋喃组成的组中的有机溶剂组成的混合溶剂。
[0025] 16、一种制备无水替托司特C型晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将无水替托司特B型晶体溶解在溶剂中所形成的溶液中再结晶。
[0026] 17、根据第16项所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇或乙醇。
[0027] 18、一种制备无水替托司特C型晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解于溶剂中所形成的溶液中再结晶。
[0028] 19、根据第18项所述的制备方法，其中，所述溶剂为甲醇或乙醇。
[0029] 20、一种制备替托司特乙腈溶剂合物晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将无水替托司特B型晶体溶解在乙腈中所形成的溶液中再结晶。
[0030] 21、一种制备无水替托司特乙腈溶剂合物晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体和无水替托司特C型晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解在溶剂中所形成的溶液中再结晶。
[0031] 22、一种制备由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将无水替托司特B型晶体溶解于溶剂中所形成的溶液中再结晶。
[0032] 23、根据第22项所述的方法，其中，所述溶剂为其中丙酮的体积含量为40％～95％的丙酮-水。
[0033] 24、一种制备由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、替托司特乙腈溶剂合物晶体和无水替托司特C型晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解在溶剂中所形成的溶液中再结晶。
[0034] 25、根据第24项所述的方法，其中，所述溶剂为其中丙酮的体积含量为40％～95％的丙酮-水。
[0035] 在本发明中，使用的术语“新的替托司特晶体”是指：替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、无水替托司特C型晶体、替托司特乙腈溶剂合物晶体和无水替托司特A型晶体与无水替托司特B晶体的混合物。
[0037] 图1为显示在实施例5(1)中制得的替托司特水合物晶体的热重量分析/差热分析的图；
[0038] 图2为显示在实施例5(1)中制得的替托司特水合物晶体的粉末X-射线衍射的图；
[0039] 图3为显示在实施例1(1)中制得的无水替托司特A型晶体的热重量分析/差热分析的图；
[0040] 图4为显示在实施例1(1)中制得的无水替托司特A型晶体的粉末X-射线衍射的图；
[0041] 图5为显示在实施例1(2)中制得的无水替托司特B型晶体的热重量分析/差热分析的图；
[0042] 图6为显示在实施例1(2)中制得的无水替托司特B型晶体的粉末X-射线衍射的图；
[0043] 图7为显示在实施例2中制得的无水替托司特C型晶体的热重量分析/差热分析的图；
[0044] 图8为显示在实施例2中制得的无水替托司特C型晶体的粉末X-射线衍射的图；
[0045] 图9为显示在实施例3中制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体的热重量分析/差热分析的图；
[0046] 图10为显示在实施例3中制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体的粉末X-射线衍射的图；
[0047] 图11为显示在实施例4(1)中制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的热重量分析/差热分析的图；
[0048] 图12为显示在实施例4(1)中制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的粉末X-射线衍射的图；
[0049] 图13为显示在实施例4(2)中制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的热重量分析/差热分析的图；
[0050] 图14为显示在实施例4(2)中制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的粉末X-射线衍射的图。
具体实施方式
[0051] 替托司特水合物晶体
[0052] 本发明的替托司特水合物晶体包括含0.5～3分子结晶水的晶体。在本发明的替托司特水合物晶体中，含一分子结晶水的晶体具有下面(1)～(3)中描述的物理化学性质：
[0053] (1)该含一分子结晶水的晶体具有与图1中所示的热重量分析/差热分析(温度上升速度/分钟)吸热曲线实质上相同的吸热曲线。具体而言，该含一分子结晶水的晶体的特征在于：其在189℃左右有吸热峰并在102℃左右有宽的峰。
[0054] (2)该含一分子结晶水的晶体具有与图2中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。具体而言，其在2θ＝10.6°、12.9°、21.1°、22.3°和25.0°处具有特征性峰。
[0055] (3)该含一分子结晶水的晶体在其IR(KBr)光谱中在3516、3433、1742、1709、-11587、1472、1267、1143、1040、758和716cm 处具有明显的红外吸收带。
[0056] 制备替托司特水合物晶体的方法
[0057] 通过在水性溶剂中搅拌已知的无水替托司特B型晶体或由下述方法制得的无水替托司特B型晶体能够制得本发明的替托司特水合物晶体。
[0058] 上述水性溶剂是通过将如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或甲乙酮的有机溶剂与水混合制得的混合溶剂。该混合溶剂的实例可以包括甲醇-水(甲醇的体积含量为10％～80％)、乙醇-水(乙醇的体积含量为10％～70％)、异丙醇-水(异丙醇的体积含量为10％～60％)、丙酮-水(丙酮的体积含量为10％～80％)和甲乙酮-水(甲乙酮的体积含量为
10％～80％)。这些溶剂中，特别优选丙酮-水(丙酮的体积含量为10％～60％)和甲乙酮-水(甲乙酮的体积含量为10％～60％)。更优选丙酮-水(丙酮的体积含量为35％～
55％)。
10％～80％)。这些溶剂中，特别优选丙酮-水(丙酮的体积含量为10％～60％)和甲乙酮-水(甲乙酮的体积含量为10％～60％)。更优选丙酮-水(丙酮的体积含量为35％～
55％)。
[0059] 不限制水性溶剂的用量。对于1g无水替托司特B型晶体，其用量至少为10mL，并优选为10～50mL。
[0060] 不特别限制搅拌温度。该温度优选约为10℃～35℃，并更优选约为20℃～30℃。搅拌时间优选约为5分钟～3小时，并更优选约为30～90分钟。
[0061] 此外，当由无水替托司特B型晶体制备替托司特水合物晶体时，优选使通过上述方法单独制备的替托司特水合物晶体在混悬液中作为晶种存在。
[0062] 不特别限制加入晶种的时间。优选在搅拌前或搅拌过程中加入该晶种。
[0063] 可以通过如过滤、浓缩或提取的分离操作来分离制得的替托司特水合物晶体。而且，分离后，可以通过已知方法对分离出的晶体进行干燥处理。此外，通过已知的纯化操作能够纯化该晶体。
[0064] 这样制得的替托司特水合物晶体具有95％或更高的纯度，并且使用普通的粉碎机(例如，微粉碎机(atomizer))就能够将其粉碎。因此，能够制备适于制剂的具有10～50μm的平均粒度和80μm或更小的90％累积粒度的替托司特粉碎的产物。
[0065] 无水替托司特B型晶体
[0066] 无水替托司特B型晶体具有在下面(4)～(6)中描述的物理化学性质：
[0067] (4)无水替托司特B型晶体具有与在图5中显示的热重量分析/差热分析(温度上升速度/分钟)吸热曲线实质上相同的吸热曲线。具体而言，这样的无水替托司特B型晶体的特征在于：其在177℃左右和188℃左右有吸热峰。
[0068] (5)该无水替托司特B型晶体具有与图6中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。具体而言，其在2θ＝4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°处具有特征性峰。
[0069] (6)该无水替托司特B型晶体在其IR(KBr)光谱中在3298、3090、1744、1593、-11474、1348、1269、1132、1045、762和706cm 处具有明显的红外吸收带。
[0070] 通过JP-A-5-51318或药物化学杂志，1995，38，第353-358页中描述的方法能够制备所述无水替托司特B型晶体。
[0071] 此外，可以通过在加热下同时搅拌以使其回流的溶剂中完全溶解新的替托司特晶体，然后使制得的溶液静置冷却来制备无水替托司特B型晶体。在本发明中，这样的新的替托司特晶体可以单独使用或者作为由两种或多种晶体组成的混合物使用。
[0072] 溶剂的实例可以包括异丙醇、乙酸乙酯及其混合溶剂。
[0073] 只要在加热并同时搅拌以使其回流下能够完全溶解新的替托司特晶体，不特别限制溶剂的用量。就异丙醇而言，对于1g新的替托司特晶体，其用量优选为70～600mL。就乙酸乙酯而言，对于1g新的替托司特晶体，其用量优选为30～300mL。当使用由异丙醇和乙酸乙酯组成的混合溶剂时，以任意给定的比例将异丙醇与乙酸乙酯混合，并且可以调节该混合溶剂的用量以便在加热并同时搅拌以使其回流下完全溶解新的替托司特晶体。
[0074] 经过约5分钟至1小时将制得的溶液冷却至约30℃，或者将其自然冷却，从而制得无水替托司特B型晶体。此外，该混悬液经过静置冷却后，可以在10℃或更低的温度下，并且优选在约0℃～10℃的温度下将其冷却。通过这样操作，以高产率制得无水替托司特B型晶体。
[0075] 而且，也可以通过使碱性化合物作用于新的替托司特晶体从而形成盐，并将该盐溶解于合适的水性溶剂中，然后向制得的溶液中加入合适的酸来制备这样的无水替托司特B型晶体。
[0076] 碱性化合物的实例可以包括：碳酸盐、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。其中，特别优选碱金属氢氧化物。碳酸盐的实例可以包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。碱金属氢氧化物的实例可以包括：氢氧化钠和氢氧化钾。碱土金属氢氧化物的实例可以包括：氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁。这些化合物可以单独使用也可以作为两种或多种化合物的混合物使用。其中，特别优选氢氧化钾和氢氧化钠。
[0077] 不特别限制碱性化合物的加入量。对于1当量要被处理的新的替托司特晶体，碱性化合物的加入量通常为1当量或更多，并且优选约为1～1.5当量。
[0079] 对于上述使用的碱性化合物，酸的加入量通常为1当量(中和量)或更多，并且优选约为1～1.5当量。
[0080] 在此使用的水性溶剂的实例可以包括上述在制备替托司特水合物晶体的方法中的那些溶剂。其中，特别优选丙酮-水(丙酮的体积含量为30％～70％)。
[0081] 不限制水性溶剂的用量。对于1g新的替托司特晶体，水性溶剂的用量为5mL或更多，优选为5～300mL，并且更优选为30～70mL。
[0082] 当加入酸时，溶液的温度优选为10℃～30℃。
[0084] 此外，将这些方法应用于无水替托司特B型晶体，从而制得高纯度的无水替托司特B型晶体。
[0085] 无水替托司特A型晶体
[0086] 无水替托司特A型晶体具有在下面(7)～(9)中描述的物理化学性质：
[0087] (7)该无水替托司特A型晶体具有与图3中显示的热重量分析/差热分析(温度上升速度/分钟)吸热曲线实质上相同的吸热曲线。具体而言，该无水替托司特A型晶体的特征在于：其在188℃左右有吸热峰。
[0088] (8)该无水替托司特A型晶体具有与图4中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。具体而言，其在2θ＝10.5°、13.1°、18.4°、21.9°和25.8°处具有特征性峰。
[0089] (9)该无水替托司特A型晶体在其IR(KBr)光谱中在3306、3084、1746、1593、-11474、1348、1271、1132、1045、758和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0090] 制备无水替托司特A型晶体的方法
[0091] 通过从溶液中再结晶能够制得无水替托司特A型晶体，该溶液通过在适合的溶剂中溶解已知的无水替托司特B型晶体或由上述方法制得的无水替托司特B型晶体来制备。
[0092] 能够在此处使用的上述溶剂的实例可以包括：乙醇、丙酮和丙酮-水(丙酮的体积含量为40％或更多)。其中，特别优选丙酮-水(丙酮的体积含量为40％或更多)。
[0093] 只要在加热并同时搅拌以使其回流下能够完全溶解无水替托司特B型晶体，不特别限制溶剂的用量。就乙醇而言，对于1g无水替托司特B型晶体，其用量优选为70～400mL。就丙酮而言，对于1g上述无水替托司特B型晶体，其用量优选为30～120mL。就丙酮-水(丙酮的体积含量为40％～80％)而言，对于1g上述无水替托司特B型晶体，其用量优选为30～500mL。
[0094] 优选在加热并同时搅拌以使其回流的溶剂中溶解所述无水替托司特B型晶体。此时，不特别限制加热温度。加热温度通常约为40℃～85℃，并且优选约为55℃～80℃。
[0095] 这样溶解后，使制得的溶液的温度下降，这样本发明的无水替托司特A型晶体就能够结晶。
[0096] 不特别限制温度下降速度。例如，当使用乙醇作为溶剂时，其温度下降速度优选为0.8℃/分钟或更慢。此外，当使用丙酮-水(丙酮的体积含量为40％或更多)作为溶剂时，其温度下降速度优选为0.4℃/分钟或更慢。通过将温度下降速度设定在这样的范围内，能够更有效地制备本发明的无水替托司特A型晶体。
[0097] 当使用丙酮-水(丙酮的体积含量为40％或更多)作为溶剂时，将上述溶液保持在40℃～50℃达60分钟或更长时间，然后将其冷却，这样无水替托司特A型晶体能够结晶。在上述冷却过程中温度下降速度并不特别影响无水替托司特A型晶体的结晶。
[0098] 此外，在这样的温度下降过程中，当温度保持在如40℃～50℃、30℃～40℃、15℃～25℃或0℃～10℃的几个温度范围内时，搅拌溶液约30分钟至5小时，这样温度可以以阶梯式的方式下降。在这样的阶梯式温度下降方法中，在40℃～50℃的温度下，可以加入已经单独制备的无水替托司特A型晶体作为晶种。
[0099] 而且，通过使用新的替托司特晶体(不包括无水替托司特A型晶体)代替已知的无水替托司特B型晶体，并从将上述新的替托司特晶体溶解在合适的溶剂中所形成的溶液中再结晶来制备所述无水替托司特A型晶体。
[0100] 具体而言，通过从将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特C型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解在合适的溶剂中所形成的溶液中再结晶来制备无水替托司特A型晶体。在此，新的替托司特晶体单独使用或者作为由两种或多种晶体组成的混合物使用。
[0101] 通过使已知的无水替托司特B型晶体或新的替托司特晶体(不包括无水替托司特A型晶体)在水性溶剂(水的体积含量为90％或更少)中混悬，然后搅拌该混悬液也能够制备上述无水替托司特A型晶体。
[0102] 能够在此使用的水性溶剂的实例可以包括：将如甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃的对水具高相容性的有机溶剂与水混合形成的混合溶剂。
[0103] 具体而言，能用作混合溶剂的水性溶剂由水和至少一种选自由甲醇、乙醇、丙酮和四氢呋喃组成的组中有机溶剂组成。特别地，优选丙酮-水(丙酮的体积含量为30％～60％)作为这样的水性溶剂。
[0104] 不特别限制搅拌过程中混悬液的温度。其温度通常为0℃～65℃，并且优选为10℃～60℃。
[0105] 搅拌时间通常为10分钟至48小时，并且优选为10分钟至3小时。
[0106] 此外，将这些方法应用于无水替托司特A型晶体，从而制得高纯度的无水替托司特A型晶体。
[0107] 可以通过如过滤、浓缩或提取的分离操作来分离制得的无水替托司特A型晶体。而且，分离后，分离出的晶体可以通过已知方法进行干燥处理。此外，可以通过已知的纯化操作纯化该晶体。
[0108] 这样制得的无水替托司特A型晶体具有95％或更高的纯度，并且使用普通的粉碎机(例如，微粉碎机)就能够将其粉碎。因此，能够制得适于制剂的具有10～50μm的平均粒度和80μm或更小的90％累积粒度的替托司特的粉碎产物。
[0109] 无水替托司特C型晶体
[0110] 无水替托司特C型晶体具有在下面(10)～(12)中描述的物理化学性质：
[0111] (10)该无水替托司特C型晶体具有与图7中显示的热重量分析/差热分析(温度上升速度/分钟)吸热曲线实质上相同的吸热曲线。具体而言，该无水替托司特C型晶体的特征在于：其在184℃左右和189℃左右有吸热峰。
[0112] (11)该无水替托司特C型晶体具有与图8中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。具体而言，其在2θ＝4.2°、8.2°、12.0°、16.4°、24.7°和25.9°处具有特征性峰。
[0113] (12)该无水替托司特C型晶体在其IR(KBr)光谱中在3300、3088、1744、1593、-11476、1346、1267、1132、1045、754和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0114] 制备无水替托司特C型晶体的方法
[0115] 通过从将已知的无水替托司特B型晶体或通过上述方法制得的无水替托司特B型晶体溶解在合适溶剂中制得的溶液中再结晶能够制备所述无水替托司特C型晶体。
[0116] 能够在此使用的溶剂的实例可以包括：甲醇和乙醇。其中，特别优选甲醇。
[0117] 只要在加热并同时搅拌以使其回流下能够完全溶解上述无水替托司特B型晶体，不特别限制溶剂的用量。对于1g上述无水替托司特B型晶体，溶剂的用量优选为70～200mL，并且更优选为80～120mL。
[0118] 这样溶解后，将制得的溶液的温度降至10℃～30℃的温度，这样本发明的无水替托司特C型晶体能够结晶。当溶剂为甲醇时，不特别限制其温度下降速度。其速度可以约为0.4℃～0.6℃/分钟。当用乙醇作为溶剂时，可以按5℃/分钟或更快，并优选10℃/分钟或更快的温度下降速度迅速冷却制得的溶液。通过将温度下降速度设定在这样的范围内，能够更有效地制备本发明的无水替托司特C型晶体。
[0119] 此外，从通过将代替已知无水替托司特B型晶体的新的替托司特晶体(不包括无水替托司特C型晶体)溶解在合适的溶剂中制得的溶液中再结晶来制备上述无水替托司特C型晶体。
[0120] 具体而言，首先将已知无水替托司特B型晶体加入到甲醇中，然后在加热并同时搅拌以使甲醇回流下使其溶解于其中。用约40分钟至1小时将制得的溶液静置冷却至约30℃。然后，将经过上述冷却制得的混悬液在10℃或更低，并且优选在约0℃～10℃的温度下冷却30分钟至3小时，从而能够以晶体的形式制得本发明的无水替托司特C型晶体。
[0121] 具体而言，从通过将至少一种类型的选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的替托司特晶体溶解在溶剂中所形成的溶液中再结晶来制备无水替托司特C型晶体。在本发明中，新的替托司特晶体单独使用或作为由两种或多种晶体组成的混合物使用。在此应用的溶剂和再结晶条件与使用上述已知无水替托司特B型晶体作为原材料时的相同。
[0122] 而且，将上述方法应用于无水替托司特C型晶体，从而制得具有高纯度的无水替托司特C型晶体。
[0123] 可以通过如过滤、浓缩或提取的分离操作来分离制得的无水替托司特C型晶体。而且，分离后，分离出的晶体可以通过已知方法进行干燥处理。此外，可以通过已知的纯化操作纯化晶体。
[0124] 这样制得的无水替托司特C型晶体具有95％或更高的纯度，并且使用普通的粉碎机(例如，微粉碎机)就能够将其粉碎。因此，能够制得适于制剂的具有10～50μm的平均粒度和80μm或更小的90％累积粒度的替托司特的粉碎产物。
[0125] 替托司特乙腈溶剂合物晶体
[0126] 替托司特乙腈溶剂合物晶体具有下面(13)～(15)中描述的物理化学性质：
[0127] (13)该替托司特乙腈溶剂合物晶体具有与图9中显示的热重量分析/差热分析(温度上升速度/分钟)吸热曲线实质上相同的吸热曲线。具体而言，这样的替托司特乙腈溶剂合物晶体的特征在于：其在91℃左右、176℃左右和189℃左右有吸热峰。
[0128] (14)该替托司特乙腈溶剂合物晶体具有与图10中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。具体而言，其在2θ＝3.6°、7.1°、10.6°、14.2°和24.8°处具有特征性峰。
[0129] (15)该替托司特乙腈溶剂合物晶体在其IR(KBr)光谱中在3300、3090、2249(腈-1基)、1744、1593、1476、1346、1269、1132、1045、752和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0130] 制备替托司特乙腈溶剂合物晶体的方法
[0131] 通过从将已知无水替托司特B型晶体或由上述方法制得的无水替托司特B型晶体溶解在乙腈中制得的溶液中再结晶来制备所述替托司特乙腈溶剂合物晶体。
[0132] 只要在加热并同时搅拌以使其回流下能够完全溶解上述无水替托司特B型晶体，不特别限制乙腈的用量。对于1g上述无水替托司特B型晶体，乙腈的用量优选为70～150mL，并且更优选为70～100mL。
[0133] 例如，在加热并同时搅拌以使其回流下可以将上述无水替托司特B型晶体溶解在乙腈中。这样溶解后，使其中溶解了无水替托司特B型晶体的溶液的温度下降，从而能够使本发明的替托司特乙腈溶剂合物晶体结晶。不特别限制温度下降速度，其可以为约0.1℃/分钟～1.5℃/分钟。本发明的替托司特乙腈溶剂合物晶体不特别受上述温度下降速度的影响，并且能够被优选地制备。
[0134] 具体而言，将已知的无水替托司特B型晶体加入到乙腈中，然后在加热并同时搅拌以使其回流下将其溶解。用约30分钟至8小时将制得的溶液静置冷却至约30℃。其后，将通过上述冷却制得的混悬液在10℃或更低，并且优选在约0℃～10℃的温度下冷却30分钟至3小时，从而能够以晶体的形式制得本发明的替托司特乙腈溶剂合物晶体。
[0135] 此外，通过从将用来代替已知无水替托司特B型晶体的新的替托司特晶体(不包括替托司特乙腈溶剂合物晶体)溶解在乙腈中制得的溶液中再结晶来制备这样的替托司特乙腈溶剂合物晶体。
[0136] 具体而言，通过从将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型和无水替托司特C型晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解在乙腈中形成的溶液中再结晶来制备替托司特乙腈溶剂合物晶体。在本发明中，新的替托司特晶体单独或作为由两种或多种晶体组成的混合物使用。在此应用的溶剂和再结晶条件与当使用上述已知无水替托司特B型晶体作为原材料时的相同。
[0137] 并且，将上述方法应用于替托司特乙腈溶剂合物晶体，从而制得具有高纯度的替托司特乙腈溶剂合物晶体。
[0138] 可以通过如过滤、浓缩或提取的分离操作来分离制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体。而且，分离后，分离出的晶体可以通过已知方法进行干燥处理。此外，可以通过已知的纯化操作纯化晶体。
[0139] 这样制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体具有95％或更高的纯度，并且使用普通的粉碎机(例如，微粉碎机)就能够将其粉碎。因此，能够制得适于制剂的具有10～50μm的平均粒度和80μm或更小的90％累积粒度的替托司特的粉碎产物。
[0140] 由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物
[0141] 根据制备条件生成具有不同类型的比例的混合物，作为由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物。例如，可以生成具有下面(16)～(18)中描述的物理化学性质的混合物：
[0142] (16)吸热峰的水平取决于A型晶体与B型晶体的混合比例。图11显示了混合比例为A∶B＝40∶60的样品的吸热峰。由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物具有与图11中显示的热重量分析/差热分析(温度上升速度/分钟)吸热曲线实质上相同的吸热曲线。具体而言，这样的混合物的特征在于：其在175℃左右和189℃左右有吸热峰。
[0143] (17)由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的粉末X-射线衍射光谱是纯无水替托司特A型晶体的粉末X-射线衍射光谱与纯无水替托司特B型晶体的粉末X-射线衍射光谱的集合(sum)。由各种晶形产生的峰的强度受到无水替托司特A型晶体与无水替托司特B型晶体的混合比例的影响。图12显示了具有无水替托司特A型晶体∶无水替托司特B型晶体＝40∶60的混合比例的样品的粉末X-射线衍射光谱。
[0144] (18)具有无水替托司特A型晶体∶无水替托司特B型晶体＝40∶60的混合比例的样品在其IR(KBr)光谱中在3298、3088、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、760和-1704cm 处具有明显的红外吸收带。此外，由于无水替托司特A型晶体与无水替托司特B型-1
晶体间的混合比例不同，可以在吸收峰中产生±5cm 的偏差。
晶体间的混合比例不同，可以在吸收峰中产生±5cm 的偏差。
[0145] 此外，混合比例为A∶B＝10∶90的样品具有下面(19)～(21)中描述的物理化学性质：
[0146] (19)该样品具有与图13中显示的热重量分析/差热分析(温度上升速度/分钟)吸热曲线实质上相同的吸热曲线。具体而言，这样的样品的特征在于其在176℃左右和189℃左右有吸热峰。
[0147] (20)该样品具有与图14中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。具体而言，其在2θ＝4.1°、11.9°、16.1°、17.2°、19.3°、24.2°、25.1°、25.9°和27.3°处具有特征性峰。
[0148] (21)该样品在其IR(KBr)光谱中在3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、-11132、1045、756和706cm 处具有明显的红外吸收带。
[0149] 制备由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的方法[0150] 通过从将已知无水替托司特B型晶体或由上述方法制得的无水替托司特B型晶体溶解在合适的溶剂中制得的溶液中再结晶来制备由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物。
[0151] 不特别限制上述溶剂的类型。优选丙酮-水(丙酮的体积含量为40％～95％)。
[0152] 只要在加热并同时搅拌以使其回流下能够完全溶解上述替托司特晶体，不特别限制上述溶剂的用量。对于1g上述无水替托司特B型晶体，溶剂的用量优选为30～160mL，并且更优选为30～50mL。
[0153] 例如，在加热并同时搅拌以使其回流下，可以将上述替托司特晶体溶解在上述溶剂中。这样溶解后，使其中溶解了无水替托司特B型晶体的溶液的温度下降，从而能够制得本发明的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物。其温度下降速度可以约为0.4℃/分钟～1.9℃/分钟。特别是，调节该温度下降速度，从而控制本发明的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的混合比例。
[0154] 具体而言，首先将无水替托司特B型晶体加到丙酮-水(丙酮的体积含量为40％～95％)中，然后在加热(约60℃)并同时搅拌以使其回流下将其溶解。用约15分钟至1小时将制得的溶液静置冷却至约30℃。其后，在10℃或更低，并且优选在约0℃～
10℃的温度下冷却通过上述冷却制得的混悬液30分钟至3小时，从而能够以晶体的形式制得本发明的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物。在加热并同时搅拌以使其回流制得溶液结束(例如，用约5分钟至1小时将溶液冷却至10℃或更低，并且优选至约0℃～10℃的温度)后，能够制得具有无水替托司特A型晶体∶无水替托司特B型晶体＝约10∶90(重量比)的比例的混合物。
10℃的温度下冷却通过上述冷却制得的混悬液30分钟至3小时，从而能够以晶体的形式制得本发明的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物。在加热并同时搅拌以使其回流制得溶液结束(例如，用约5分钟至1小时将溶液冷却至10℃或更低，并且优选至约0℃～10℃的温度)后，能够制得具有无水替托司特A型晶体∶无水替托司特B型晶体＝约10∶90(重量比)的比例的混合物。
[0155] 不特别限制由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的比例。
[0156] 此外，用新的替托司特晶体(不包括由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物)代替已知无水替托司特B型晶体也能够制备上述的混合物。具体而言，通过从将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、无水替托司特C型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解在溶剂中形成的溶液中再结晶来制备上述混合物。在此应用的溶剂和再结晶条件与使用上述已知无水替托司特B型晶体作为原材料时的相同。
[0157] 可以通过如过滤、浓缩或提取的分离操作来分离制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物。而且，分离后，分离出的晶体可以通过已知方法进行干燥处理。此外，可以通过已知的纯化操作纯化晶体。
[0158] 这样制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物具有95％或更高的纯度(无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体与总量的含量比)，并且使用普通的粉碎机(例如，微粉碎机)就能够将其粉碎。因此，能够制得适于制剂的具有
10～50μm的平均粒度和80μm或更小的90％累积粒度的替托司特的粉碎产物。
10～50μm的平均粒度和80μm或更小的90％累积粒度的替托司特的粉碎产物。
[0159] 药物组合物
[0160] 本发明的药物组合物包含至少一种类型的选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、无水替托司特C型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的替托司特晶体。
[0161] 本发明的药物组合物还包含无水替托司特B型晶体。这样的药物组合物的实例包括由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物。
[0162] 本发明的新的替托司特晶体具有抑制从嗜中性粒细胞释放活性氧(active oxygen)或去除活性氧分子(reactive oxygen species)的活性。因此，上述新的替托司特晶体具有防止或减少活体中产生过氧化物脂质的作用。因此，本发明的新的替托司特晶体作为预防和/或治疗由上述活性氧分子的过量产生、过氧化物脂质在活体中的累积或针对这些现象的防御机制的缺陷造成的多种紊乱或疾病的制剂有用。更具体而言，包含本发明药物组合物的制剂作为保护多种组织细胞免受与血管重建有关的局部缺血和紊乱的制剂在制药领域有效，例如：用于预防和/或治疗包括应激性溃疡的胃肠道溃疡的制剂；用于预防和/或治疗如心肌梗塞或心律失常的心肌缺血疾病的制剂；用于预防和/或治疗如脑出血、脑梗塞或暂时性缺血性发作的脑血管疾病的制剂；用于由移植、微循环衰竭等引起的紊乱的肝脏和肾脏的功能改善剂；或者用于抑制似乎是由活性氧异常产生而不是由局部缺血造成的多种类型的细胞损伤的制剂，例如用于预防和/或治疗白塞氏病、皮肤血管炎、溃疡性结肠炎、恶性风湿病、关节炎、动脉硬化或糖尿病的制剂。
[0163] 而且，本发明的新的替托司特晶体对与细胞因子异常产生，尤其是TNF-α、IL-β、IL-6、IFN-γ等的异常产生有关的多种类型的疾病有效，或者对与粘附作用的加速状态有关的多种类型的疾病有效。尤其是，优选将本发明的新的替托司特晶体用作：用于预防和/或治疗如慢性类风湿性关节炎，内毒素休克，由胃液的意外摄取、毒气或败血病引起的ARDS，热灼伤或哮喘，或者是心肌缺血状态的心肌梗塞，如急性病毒性心肌炎的病毒性心肌炎，如局部缺血性非炎性心肌病的慢性心力衰竭，原发性扩张性心肌病(spontaneous dilated cardiomyopathy)等的制剂；以及用于预防和/或治疗在冠状动脉旁通手术(CABG)或在应用人工心脏或肺脏过程中出现的缺血性再灌注异常，从SIRS(全身炎症反应综合征)到器官衰竭(重症急性胰腺炎，DIC等)的转变，或者由重症急性胰腺炎引起的多器官衰竭，治疗肝癌的肝切除术后出现的肝衰竭等的制剂；如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎等的炎症性肠疾病的制剂；如血丙种球蛋白过高、系统性红斑狼疮(SLE)或多发性硬化症等的一系列自身免疫病，转移，在移植过程中出现的免疫排斥，单克隆B细胞异常(骨髓瘤等)，多克隆B细胞异常，心房粘液瘤，Castleman综合征，原发性肾小球型肾炎，系膜增生型肾炎，癌症恶病质，Lennert淋巴瘤，银屑病，异位性皮炎，因AIDS形成的卡波西肉瘤，绝经后骨质疏松，糖尿病，败血病，动脉硬化或如血管炎或肝炎的炎性疾病的制剂；或者用于预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的制剂。
[0164] 具体而言，本发明的新的替托司特晶体具有改善如气流阻塞的肺功能下降的作用，并且其显现出对慢性阻塞性肺部疾病极高的治疗效果。
[0165] 本发明的替托司特晶体可以与选自由下面成分组成的组中的至少一种一起使用：
[0167] 2、白三烯LTB4、LTC4、FTD4或LTE4的受体拮抗物；
[0168] 3、包括PDE4D亚型的抑制剂的PDE4抑制剂；
[0169] 4、5-脂肪氧化酶抑制剂和5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗物；
[0170] 5、5-脂肪氧化酶的双重抑制剂和血小板活化因子(PAF)的拮抗物；
[0171] 6、包括对LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的白三烯拮抗物(LTRA)；
[0172] 7、抗组胺(antihistaminic)的H1受体拮抗物；
[0173] 8、H2受体拮抗物；
[0174] 9、用于减充血用途的经口或局部施用的α1和α2肾上腺素受体激动剂血管收缩的拟交感神经剂；
[0175] 10、与5-脂肪氧化酶抑制剂组合的α1和α2肾上腺素受体激动剂；
[0176] 11、抗胆碱能制剂；
[0177] 12、β1-～β4-肾上腺素受体激动剂；
[0178] 13、甲基黄嘌呤；
[0179] 14、色甘酸钠；
[0180] 15、毒蕈碱性受体(M1、M2和M3)拮抗物；
[0181] 16、包括COX-1抑制剂、COX-2选择性抑制剂和一氧化氮的NSAID(非甾体类抗炎性药物)；
[0182] 17、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及其类似物；
[0183] 18、环缩松；
[0185] 20、类胰蛋白酶抑制剂；
[0186] 21、血小板活化因子拮抗物；
[0187] 22、主动对抗内源性炎性实体(inflammatory entity)的单克隆抗体；
[0188] 23、IPL576；
[0190] 25、DMARD(包括来氟洛米)；
[0191] 26、TCR肽；
[0192] 27、白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；
[0193] 28、IMPDH抑制剂；
[0194] 29、包括VLA-4拮抗物的粘附分子抑制剂；
[0195] 30、溶酶体酶；
[0196] 31、MAP激酶抑制剂；
[0198] 33、激肽-B1或激肽-B2受体拮抗物；
[0199] 34、与亲水性基团结合的金硫基(aurothio group)形式的金；
[0200] 35、免疫抑制剂；
[0201] 36、抗痛风药；
[0202] 37、黄嘌呤氧化酶抑制剂；
[0203] 38、促尿酸排泄药；
[0204] 39、抗癌药；
[0205] 40、生长激素促分泌素；
[0206] 41、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂；
[0207] 42、TGF-β(转化生长因子)；
[0208] 43、PDGF(血小板衍生生长因子)；
[0210] 45、粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)；
[0211] 46、辣椒碱乳膏；
[0212] 47、速激肽NK1和NK3受体拮抗物；
[0213] 48、弹性蛋白酶抑制剂；
[0214] 49、PDE3抑制剂；
[0215] 50、H4受体拮抗物或反向激动剂；
[0216] 51、抗氧化剂；
[0217] 52、自由基清除剂；
[0218] 53、β2肾上腺素受体激动剂和糖皮质激素的组合；
[0219] 54、增加缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的蛋白水平的制剂；
[0220] 55、由HIF-1α上调的抗氧化剂蛋白质；
[0221] 55、血管内皮生长因子(VEGF)促分泌素；和
[0222] 57、VEGF受体激动剂。
[0223] 通常以普通的药物制剂的形式使用本发明的新的替托司特晶体。采用通常使用的如填料、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂(disintegrator)、表面活性剂或润滑剂的稀释剂或赋形剂来制备这样的药物制剂。对于这样的药物制剂，可以根据治疗目的选择多种形式。这样的药物制剂典型形式可以包括：片剂、丸剂、粉剂、溶液、混悬剂、乳剂、颗粒、胶囊、栓剂和注射剂(溶液、混悬液等)。当本发明的替托司特晶体被模制成片剂的形式时，可以广泛使用先前在本领域内已知的多种类型的载体。能够在此使用的该载体的实例可以包括：如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、晶状纤维素或二氧化硅的赋形剂；如水、乙醇、丙醇、清糖浆、葡萄糖水、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾或或聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂；如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、单单硬脂酸甘油酯(monoglyceride stearate)、淀粉或乳糖的崩解剂；如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可酯或氢化油的崩解抑制剂；如季胺碱或十二烷基硫酸钠的吸收剂；如甘油或淀粉的湿润剂；如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或硅胶的吸附剂；以及如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末或聚乙二醇的润滑剂。如果需要，这样的片剂可以进一步被加工成包被常规片剂包衣的片剂，例如：糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠衣片剂、薄膜衣片剂、双包衣片剂和多层片剂。当本发明的替托司特晶体被制成丸剂的形式时，可以广泛使用先前在本领域内已知的载体。能够在本发明中使用的载体的实例可以包括：如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可酯、氢化植物油、高岭土或滑石的赋形剂；如阿拉伯胶、粉末化黄芪胶、明胶或乙醇的粘合剂；以及如海带多糖或琼脂的崩解剂。当本发明的替托司特晶体被制成栓剂的形式时，可以广泛使用先前在本领域内已知的载体。这样的载体的实例可以包括：聚乙二醇、可可酯、高级醇、高级醇酯、明胶和半合成甘油酯。作为胶囊，通常根据常规方法将活性成分化合物与如上所述的多种类型的载体混合，然后将制得的混合物填入硬明胶胶囊、软胶囊等中。当本发明的替托司特晶体被制成注射剂时，优选已灭菌的并与血液等渗的液体制剂、乳剂和混悬剂。当将本发明的晶体制成这样的形式时，可以使用通常用于本领域内的所有类型的稀释剂。能够在本发明中使用的载体的这样的稀释剂可以包括：水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇(ethoxylated isostearyl alcohol)、聚氧乙基化异硬脂醇(polyoxylated isostearyl alcohol)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在这种情况下，可以将足量的食盐、葡萄糖或甘油混入药物制剂来制备等渗溶液。也可以向药物制剂加入普通增溶剂、缓冲液、安慰剂等。此外，如果需要还可以向药物制剂中混入着色剂、防腐剂、芳香剂、香料、增甜剂或其它药物。
[0224] 不特别限制活性成分化合物在上述药物制剂中的含量，并且从宽的范围中适当地选择其含量。大体上，在制剂中可以含有约为1wt％～70wt％的该活性成分化合物。
[0225] 不特别限制上述药物制剂的施用方法，并且通过取决于药物的各种剂型，患者的年龄、性别和其它状况，疾病的程度等的方法施用该药物制剂。例如，当为片剂、丸剂、溶液、混悬剂、乳剂、颗粒和胶囊时，这些制剂经口施用。当为注射剂时，将其单独静脉内施用或者作为与如葡萄糖或氨基酸的普通补充液体的混合物施用。此外，如果需要，这样的注射液被专门用于肌内、皮内、皮下或腹腔内施用。栓剂是直肠内施用的。
[0226] 根据用法，患者的年龄、性别和其它状况，疾病的程度等适当地选择上述药物制剂的剂量。大体上，可以按每天每Kg体重0.2～200mg来确定活性成分化合物的量。
[0227] 就替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、无水替托司特C型晶体、替托司特乙腈溶剂合物晶体和本发明的上述无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体的混合物而言，通过再结晶能够控制其晶型，并且这些晶体在过滤性方面极佳。因此，这些晶体适于工业化规模的生产。
[0228] 此外，就对热和潮湿的稳定性、片剂的崩解特性和溶解特性而言，这些替托司特晶体具有与无水替托司特B型晶体相当或更高的性能。因此，这些替托司特晶体可以优选被用作药物组合物。
[0229] 实施例
[0230] 将在下面的参考实施例、实施例和配方实施例中更详细地描述本发明。
[0231] 分析方法
[0232] (1)热重量分析/差热分析
[0233] 采用由津岛公司(Shimadzu Corporation)生产的TA60WS控制器和DTG-60A热重量分析/差热分析同时检测仪进行热重量分析/差热分析。具体而言，采用上述设备，在干燥的氮气气氛中，将5～10mg样品以5℃/分钟的温度上升速度从20℃(室温)加热至250℃。使用α-氧化铝作为参照物。
[0234] (2)粉末X-射线衍射
[0235] 采用Rigaku Denki生产的RAD-2B衍射仪(放射源：CuKα)，根据日本药典的通用试验方法以从3°～40°变化的衍射角度检测粉末X-射线衍射光谱。在检测过程中，将电压/电流设定在35kV/20mA，并将扫描速度设定为5°/分钟。
[0236] 通过将上述混合物的粉末X-射线衍射光谱与按不同比例混合纯无水替托司特A型晶体和纯无水替托司特B型晶体形成的混合物的粉末X-射线衍射光谱相比较获得了由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体形成的混合物的混合比例。
[0237] (3)红外光谱分析
[0238] 通过KBr方法检测IR光谱。
[0239] (4)1H-NMR检测法
[0240] 采用TMS作为参照，在DMSO-d6中检测1H-NMR波谱。
[0241] (5)纯度检测
[0242] 采用高效液相色谱法(HPLC)检测纯度。检测条件如下；
[0243] 样品：将0.03g样品溶解在80ml乙腈中，然后向溶液中加入20ml水，从而制备样品溶液。采用10μl样品溶液进行检测。
[0244] 检测器：紫外光度检测器(UV 254nm)。
[0245] 柱：Wakosil 5C18 HG。
[0246] 流动相：乙腈/10mM Na2SO4水溶液/磷酸(500∶500∶1)。
[0247] (6)粒度的检测
[0248] 为检测粒度，将0.1g将要检测的粒子混悬在含有0.2g 0.1w/v％聚氧乙烯(10)辛基苯基醚(polyoxyethylene(10)octylphenyl ether)的20mL正己烷溶液中，然后对该混悬液进行超声波降解。其后，采用粒度分布检测仪(麦奇克HRA；由麦奇克(Microtrac)生产)进行检测。
[0249] (7)水份值的检测
[0250] 通过卡尔-费休(Karl Fischer method)法检测样品中含有的水分。
[0251] (8)熔点的检测(校正的)
[0252] 为检测其熔点，采用加热器(产品名称：LK6000PM；由日本高科技有限公司(High Tech Co.，Ltd.)生产)在温度上升速度为5℃/分钟的条件下加热样品，并采用由基恩士公司(Keyence Corporation)生产的VH-7000C显微镜观察其熔解状态。
[0253] 参考实施例1
[0254] 无水替托司特B型晶体的制备
[0255] 通过下面(1)～(3)中描述的方法制备无水替托司特B型晶体。
[0256] (1)通过在药物化学杂志，1995，38，第353-358页中描述的方法制备无水替托司特B型晶体。也就是说，通过下面的方法制得无水替托司特B型晶体。
[0257] 首先，将甲基6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸酯(49g；127mmol)和10％氢氧化钠(100mL)加入到乙醇(1.4L)中，然后在加热回流下将制得的混合物搅拌4小时。从制得的溶液中去除大部分的溶剂，然后向剩余物加入水和乙酸乙酯用于分离。通过加入10％的盐酸将作为分离结果制得的水层转变为酸性，接着用乙酸乙酯提取。其后，快速用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，然后用过量的硫酸镁干燥。制得的混合物从乙酸乙酯中重结晶，从而制得无水替托司特B型晶体。
[0258] 部分制得的无水替托司特B型晶体在175℃左右熔解，并变为针状晶体。其后，上述晶体在187℃～190℃的温度下完全熔解(已分解的)。
[0259] 将制得的无水替托司特B型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现观察到与图5中显示的那些吸热峰相同的吸热峰。
[0260] 检测制得的无水替托司特B型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现观察到与图6中所示相同的光谱。
[0261] 检测制得的无水替托司特B型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特B型晶体在其IR(KBr)光谱中在3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、-1762和706cm 处具有明显的红外吸收带。
[0262] (2)在加热并同时搅拌以使其回流下，将5g通过如随后所述的实施例1的方法制得的无水替托司特A型晶体溶解在400mL异丙醇中。经过约1小时，将制得的溶液冷却至约30℃，然后将其在10℃或更低温度继续冷却1小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在50℃下干燥上述沉淀的晶体3小时，从而制得4.6g白色针状晶体形式的无水替托司特B型晶体(产率：92％)。
[0263] 部分制得的无水替托司特B型晶体在175℃左右熔解，并变为针状晶体。其后，上述晶体在187℃～190℃的温度下完全熔解(已分解的)。
[0264] 将制得的无水替托司特B型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现如图5中所示观察到177℃和188℃左右的吸热峰。
[0265] 检测制得的无水替托司特B型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现如图6中所示，上述晶体在2θ＝4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°处具有特征性峰。
[0266] 检测制得的无水替托司特B型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特B型晶体在其IR(KBr)光谱中在3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、-1762和706cm 处具有明显的红外吸收带。
[0267] (3)在加热并同时搅拌以使其回流下，将通过随后所述的实施例1的方法制得的10g无水替托司特A型晶体溶解在400mL乙酸乙酯中。经过约1小时将制得的溶液冷却至约30℃，然后在10℃或更低的温度下继续冷却1小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在
50℃下将上述沉淀的晶体干燥3小时，从而制得9.3g白色针状晶体形式的无水替托司特B型晶体(产率：93％)。
50℃下将上述沉淀的晶体干燥3小时，从而制得9.3g白色针状晶体形式的无水替托司特B型晶体(产率：93％)。
[0268] 部分制得的无水替托司特B型晶体在175℃左右熔解，并变为为针状晶体。其后，在187℃～190℃的温度下上述晶体完全熔解(已分解的)。
[0269] 将制得的无水替托司特B型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现与图5中所示相同的吸热峰。
[0270] 检测制得的无水替托司特B型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现，观察到与图6中所示相同的光谱。
[0271] 检测制得的无水替托司特B型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特B型晶体在其IR(KBr)光谱中在3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、-1762和706cm 处具有明显的红外吸收带。
[0272] 实施例1
[0273] 无水替托司特A型晶体的制备
[0274] 通过下面(1)～(7)中描述的方法制备无水替托司特A型晶体。
[0275] (1)在加热并同时搅拌以使其回流下，将5g在参考实施例1(3)中制得的无水替托司特B型晶体溶解在由140mL丙酮和35mL水组成的溶液中。经过约100分钟将制得的溶液冷却至40℃(此时，沉淀无水替托司特A型晶体)，然后将其进一步冷却至10℃或更低温度，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在60℃下干燥上述沉淀的晶体18小时，从而制得4.0g白色柱状晶体形式的无水替托司特A型晶体(产率：80％)。
[0276] 制得的无水替托司特A型晶体在187℃～189℃的温度下熔解(已分解的)。
[0277] 将制得的无水替托司特A型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现如图3中所示在188℃左右观察到吸热峰。
[0278] 检测制得的无水替托司特A型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现如图4中所示，上述晶体在2θ＝10.5°、13.1°、18.4°、21.9°和25.8°处具有特征性峰。
[0279] 检测制得的无水替托司特A型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特A型晶体在其IR(KBr)光谱中在3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、-1758和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0280] (2)在加热并同时搅拌以使其回流下，将在随后所述的实施例1(6)中制得的5g无水替托司特A型晶体溶解在400mL乙醇中。经过约1小时，将制得的溶液冷却至约30℃，然后在10℃或更低的温度下继续冷却1小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在50℃下干燥上述沉淀的晶体3小时，从而制得4.3g白色柱状晶体形式的无水替托司特A型晶体(产率：86％)。
[0281] 制得的无水替托司特A型晶体的熔点为188℃～190℃(已分解的)。
[0282] 将制得的无水替托司特A型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现观察到与图3中所示相同的吸热峰。
[0283] 检测制得的无水替托司特A型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现观察到与图4中所示相同的光谱。
[0284] 检测制得的无水替托司特A型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特A型晶体在其IR(KBr)光谱中在3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、-1758和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0285] (3)在加热并同时搅拌以使其回流下，将10g在随后所述的实施例1(6)中制得的无水替托司特A型晶体溶解在400mL丙酮中。经过约1小时，将制得的溶液冷却至约30℃，然后在10℃或更低的温度下继续冷却1小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在50℃下干燥上述沉淀的晶体3小时，从而制得8.3g白色柱状晶体形式的无水替托司特A型晶体(产率：83％)。
[0286] 制得的无水替托司特A型晶体在188℃～190℃的温度下熔解(已分解的)。
[0287] 将制得的无水替托司特A型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现观察到与图3中所示相同的吸热峰。
[0288] 检测制得的无水替托司特A型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现观察到与图4中所示相同的光谱。
[0289] 检测制得的无水替托司特A型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特A型晶体在其IR(KBr)光谱中在3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、-1758和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0290] (4)在加热并同时搅拌以使其回流下，将10g在随后所述的实施例1(6)中制得的无水替托司特A型晶体溶解在由320mL丙酮和80mL水组成的溶液中。经过约3小时，以阶梯式的方式将制得的溶液冷却至30℃，然后经过1小时冷却至20℃，然后经过0.5小时继续冷却至10℃，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在50℃下干燥上述沉淀的晶体3小时，从而制得8.3g白色柱状晶体形式的无水替托司特A型晶体(产率：83％)。
[0291] 制得的无水替托司特A型晶体在187℃～189℃的温度下熔解(已分解的)。
[0292] 将制得的无水替托司特A型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现观察到与图3中所示相同的吸热峰。
[0293] 检测制得的无水替托司特A型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现观察到与图4中所示相同的光谱。
[0294] 检测制得的无水替托司特A型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特A型晶体在其IR(KBr)光谱中在3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、-1758和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0295] (5)在加热并同时搅拌以使其回流下，将5g在随后所述的实施例1(6)中制得的无水替托司特A型晶体溶解在由450mL丙酮和300mL水组成的溶液中。经过约1小时将制得的溶液冷却至约30℃，然后在10℃或更低的温度下继续冷却1小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在50℃下干燥上述沉淀的晶体3小时，从而制得4.2g白色柱状晶体形式的无水替托司特A型晶体(产率：84％)。
[0296] 制得的无水替托司特A型晶体在188℃～190℃的温度下熔解(已分解的)。
[0297] 将制得的无水替托司特A型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现观察到与图3中所示相同的吸热峰。
[0298] 检测制得的无水替托司特A型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现观察到与图4中所示相同的光谱。
[0299] 检测制得的无水替托司特A型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特A型晶体在其IR(KBr)光谱中在3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、-1758和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0300] (6)将41.4g乙基3-氧代-3-(6-甲氧羰基-2-吡啶基)丙酸酯溶解在由42mL水和414mL乙酸乙酯组成的溶液中，然后将制得的溶液冷却至5℃～10℃的温度。然后，用约30分钟，向上述冷却的溶液中逐滴加入通过将35.6g硫酰氯溶解在83mL乙酸乙酯中制得的溶液，同时搅拌。其后，在10℃～20℃的温度下搅拌制得的混合物1小时。接着，将该反应溶液加热至约90℃，同时将溶剂自反应溶液中蒸馏出来。在约90℃～100℃的温度下继续加热反应溶液2小时，同时搅拌。其后，将制得的混合混悬液(含有晶体)冷却至约10℃，然后搅拌1小时，接着过滤，从而制得27.99g黄褐色晶体形式的2-(2-氯乙酰基)-6-吡啶羧酸(熔点：184℃～189℃；纯度：98％～99％)。
[0301] 将20g 2-(2-氯乙酰基)-6-吡啶羧酸和22.6g 3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺溶解在由100mL水和200mL二甲氧基乙烷组成的溶液中。将制得的溶液加热回流2小时，同时搅拌，然后将该反应溶液冷却至5℃或更低的温度，从而通过过滤制得黄褐色沉淀。
[0302] 接着，将上述沉淀的晶体溶解在通过将6.18g氢氧化钾溶解在372mL水中形成的溶液中。用乙酸乙酯提取制得的溶液两次(186mL×2)。其后，将1g活性碳加到分离出的水层，然后在约30℃下搅拌制得的溶液30分钟。然后，通过过滤除去活性碳，向制得的滤液中加入372mL丙酮和11.2g浓盐酸，从而制得混悬液(由替托司特水合物晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物)。为将由替托司特水合物晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物转化成无水替托司特A型晶体，在60℃下将上述混悬液加热30分钟，然后将其冷却至室温，这样通过过滤制得晶体，从而制得无水替托司特A型粗晶体(34.82g；潮湿状态)。
[0303] 通过在60℃下加热而不将其干燥，将8.67g粗晶体溶解在由213mL丙酮和53mL水组成的溶液中，接着在热状态过程中过滤。接着，再次加热制得的滤液，确保晶体的溶解。其后，将滤液冷却至50℃。向冷却的滤液中加入79mg无水替托司特A型晶体作为晶种，然后在42℃～50℃的温度(内部温度)下搅拌制得的混合物2小时。其后，经过约20分钟将制得的溶液冷却至20℃，然后在19℃～25℃的温度下搅拌2小时。其后，经过35分钟将溶液冷却至5℃，然后在4℃～5℃的温度下搅拌2小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在
80℃下干燥上述沉淀的晶体过夜，从而制得7.25g无水替托司特A型晶体(当使用6-氯乙酰基-2-吡啶羧酸作为参照时，该晶体的产率为78.4％)。制得的无水替托司特A型晶体的HPLC纯度为99.9％。
80℃下干燥上述沉淀的晶体过夜，从而制得7.25g无水替托司特A型晶体(当使用6-氯乙酰基-2-吡啶羧酸作为参照时，该晶体的产率为78.4％)。制得的无水替托司特A型晶体的HPLC纯度为99.9％。
[0304] 部分制得的无水替托司特A型晶体在175℃左右熔解，并变为针状晶体。其后，在187℃～190℃的温度下上述晶体完全熔解(已分解的)。
[0305] 将制得的无水替托司特A型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现观察到与图3中所示相同的吸热峰。
[0306] 检测制得的无水替托司特A型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现观察到与图4中所示相同的光谱。
[0307] 检测制得的无水替托司特A型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特A型晶体在其IR(KBr)光谱中在3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、-1758和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0308] 用微粉碎机粉碎制得的无水替托司特A型晶体，从而制得平均粒度为30.4μm且90％累积粒度为57μm的粉末。
[0309] (7)通过在约60℃下加热，将32.36g在下述实施例5(2)中制得的替托司特水合物粗晶体溶解在由197mL纯水和793mL丙酮组成的溶液中，接着在热状态过程中过滤。接着，再次加热制得的滤液，确保晶体的溶解。其后，将滤液冷却至45℃。将290mg无水替托司特A型晶体加入到冷却的滤液中，然后在45℃下搅拌制得的混合物2小时。其后，经过约1小时将制得的溶液冷却至20℃，然后在20℃～24℃的温度下搅拌2小时。其后，经过约2小时将该溶液冷却至5℃，然后在-1℃～5℃的温度下将其搅拌2小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在80℃下干燥上述沉淀的晶体4小时，从而制得24.11g无水替托司特A型晶体。
[0310] 将制得的无水替托司特A型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现观察到与图3中所示相同的吸热峰。
[0311] 检测制得的无水替托司特A型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现观察到与图4中所示相同的光谱。
[0312] 检测制得的无水替托司特A型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特A型晶体在其IR(KBr)光谱中在3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、-1758和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0313] 实施例2
[0314] 无水替托司特C型晶体的制备
[0315] 在加热并同时搅拌以使其回流下，将5g在实施例1(6)中制得的无水替托司特A型晶体溶解在500mL甲醇中。经过约1小时将制得的溶液冷却至约30℃，然后在10℃或更低的温度下继续冷却1小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在50℃下干燥上述沉淀的晶体3小时，从而制得3.8g白色片状晶体形式的无水替托司特C型晶体(产率：76％)。
[0316] 在184℃从制得的无水替托司特C型晶体的晶体表面产生出针状晶体，并且上述晶体在187℃～190℃的温度下熔解(已分解的)。
[0317] 将制得的无水替托司特C型晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现如图7中所示，在184℃左右和189℃左右观察到吸热峰。
[0318] 检测制得的无水替托司特C型晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现如图8中所示，上述晶体在2θ＝4.2°、8.2°、12.0°、16.4°、24.7°和25.9°处具有特征性峰。
[0319] 检测制得的无水替托司特A型晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的无水替托司特A型晶体在其IR(KBr)光谱中在3300、3088、1744、1593、1476、1346、1267、1132、1045、-1754和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0320] 实施例3
[0321] 替托司特乙腈溶剂合物晶体的制备
[0322] 在加热并同时搅拌以使其回流下，将5g在实施例1(6)中制得的无水替托司特A型晶体溶解在400mL乙腈中。经过约1小时，将制得的溶液冷却至约30℃，然后在10℃或更低的温度下继续冷却1小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在50℃下干燥上述沉淀的晶体3小时，从而制得5.1g白色片状晶体形式的替托司特乙腈溶剂合物晶体(产率：定量的)。
[0323] 制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体在90℃变得混浊，并且上述晶体在187℃～190℃的温度下熔解(已分解的)。
[0324] 将制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体进行热重量分析/差热分析。结果，发现如图9中所示，在91℃左右、176℃左右和189℃左右观察到吸热峰。
[0325] 检测制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现如图10中所示，上述晶体在2θ＝3.6°、7.1°、10.6°、14.2°和24.8°处具有特征性峰。
[0326] 检测制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体在其IR(KBr)光谱中在3300、3090、2249(腈基)、1744、1593、1476、-11346、1269、1132、1045、752、和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0327] 检测制得的替托司特乙腈溶剂合物晶体的NMR(DMSO-d6)波谱。结果，发现在δ2.1ppm处观察到甲基峰。
[0328] 实施例4
[0329] 由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的制备[0330] 由在下面(1)或(2)中描述的方法制备由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物：
[0331] (1)在加热并同时搅拌以使其回流下，将10g在实施例1(6)中制得的无水替托司特A型晶体溶解在由320mL丙酮和80mL水组成的溶液中。经过约1小时，将制得的溶液冷却至约30℃，然后经过约10分钟将其冷却至10℃。其后，在10℃或更低的温度下继续冷却该溶液1小时，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在50℃下干燥上述沉淀的晶体3小时，从而制得8.5g白色柱状晶体形式的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物(A∶B＝40∶60)(产率：85％)。
[0332] 在178℃下仅有小部分制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物熔解，并且其以针状晶体的形式结晶。其后，该混合物在188℃～190℃的温度下熔解(已分解的)。
[0333] 将制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物(A∶B＝40∶60)进行热重量分析/差热分析。结果，发现如图11中所示，在175℃左右和189℃左右观察到吸热峰。
[0334] 另外，检测由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物(A∶B＝40∶60)的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现如图12中所示，上述混合物在2θ＝4.2°、11.9°、13.2°、16.2°、17.3°、24.3°、25.3°、25.9°和27.5°处具有特征性峰。
[0335] 而且，检测由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物(A∶B＝40∶60)的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的混合物在其IR(KBr)光谱中在3298、-13088、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、760和704cm 处具有明显的红外吸收带。
[0336] (2)在加热并同时搅拌以使其回流下，将10g在实施例1(6)中制得的无水替托司特A型晶体溶解在由320mL丙酮和80mL水组成的溶液中。经过30分钟使制得的溶液冷却(quench)至10℃，从而通过过滤制得沉淀的晶体。在50℃下干燥上述沉淀的晶体3小时，从而制得7.8g白色粉末形式的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物(A∶B＝10∶90)(产率：78％)。部分制得的混合物在176℃下熔解，并以针状晶体的形式结晶。其后，该混合物在187℃～190℃的温度下熔解(已分解的)。
[0337] 将由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物(A∶B＝10∶90)进行热重量分析/差热分析。结果，发现如图13中所示，在176℃左右和189℃左右观察到吸热峰。
[0338] 检测制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物(A∶B＝10∶90)的粉末X-射线衍射光谱。结果，发现如图14中所示，上述混合物在2θ＝4.1°、11.9°、16.1°、17.2°、19.3°、24.2°、25.1°、25.9°和27.3°处具有特征性峰。
[0339] 检测制得的由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物(A∶B＝10∶90)的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的混合物在其IR(KBr)光谱中在3298、-13090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、756和706cm 处具有明显的红外吸收带。
[0340] 实施例5
[0341] 替托司特含一分子结晶水的晶体的制备
[0342] 由在下面(1)～(3)中所述的方法制备替托司特含一分子结晶水的晶体：
[0343] (1)将18.7g的2-(2-氯乙酰基)-6-吡啶羧酸和21.1g的3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺溶解在由94mL水和187mL二甲氧基乙烷组成的溶液中，然后将制得的混合物在约80℃下搅拌(回流)2小时。将制得的溶液冷却至5℃，然后将其搅拌1小时，从而通过过滤制得黄褐色的沉淀。将上述沉淀溶解在通过将5.78g的氢氧化钾溶解在348mL水中形成的溶液中。用174mL乙酸乙酯洗涤制得的混合物溶液两次。其后，将通过在1.9mL水中混悬0.9g活性碳形成的溶液加入到分离出的水层中，然后将制得的混合物在30℃～31℃的温度下搅拌30分钟。其后，通过过滤除去活性碳，然后将348mL丙酮加入到制得的滤液中。
接着，将10.4g浓盐酸加入其中同时搅拌，然后将制得的混合物搅拌1小时。其后，通过过滤收集沉淀的晶体。将该晶体混悬在348mL水中，然后在27℃～30℃的温度下搅拌制得的混合物30分钟。其后，通过过滤收集制得的晶体。用由35mL丙酮和35mL水组成的溶液洗涤制得的晶体，从而制得29.53g替托司特含一分子结晶水的晶体。
接着，将10.4g浓盐酸加入其中同时搅拌，然后将制得的混合物搅拌1小时。其后，通过过滤收集沉淀的晶体。将该晶体混悬在348mL水中，然后在27℃～30℃的温度下搅拌制得的混合物30分钟。其后，通过过滤收集制得的晶体。用由35mL丙酮和35mL水组成的溶液洗涤制得的晶体，从而制得29.53g替托司特含一分子结晶水的晶体。
[0344] 将制得的替托司特含一分子结晶水的晶体进行热重量分析/差热分析。结果，如图1中所示，在189℃左右观察到吸热峰，此外，在102℃左右观察到宽的峰。
[0345] 检测制得的替托司特含一分子结晶水的晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，如图2中所示，发现上述晶体在2θ＝10.6°、12.9°、21.1°、22.3°和25.0°处具有特征性峰。
[0346] 检测制得的替托司特含一分子结晶水的晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的晶体在其IR(KBr)光谱中在3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758和-1716cm 处具有明显的红外吸收带。
[0347] (2)将50g在实施例1(6)中制得的无水替托司特A型晶体溶解在通过将8.33g氢氧化钾溶解在500mL水中形成的溶液中。过滤该溶液，然后将500mL丙酮加入到制得的滤液中。其后，将13mL(1.1eq)浓盐酸加入其中同时搅拌(此时沉淀的产物为无水替托司特B型晶体)。在室温下搅拌制得的溶液约10分钟。完成搅拌后，向生成物中加入2.5g在上述实施例5(1)中制得的替托司特含一分子结晶水的晶体作为晶种，将制得的混合物连续搅拌2小时(在这样的搅拌过程中，通过溶剂进行变换(transformation)。如果搅拌时间短，制得由替托司特水合物晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物。)。通过过滤收集沉淀的晶体，然后将制得的晶体混悬于400mL水中。在20℃～30℃的温度下搅拌制得的混合物30分钟。其后，通过过滤收集晶体，然后用80mL丙酮-水(丙酮的体积含量为50％)洗涤。在减压下整夜干燥生成物，从而制得51.5g替托司特含一分子结晶水的晶体。
[0348] 将制得的替托司特含一分子结晶水的晶体进行热重量分析/差热分析。结果，得到与图1中所示相同的吸热峰。
[0349] 检测制得的替托司特含一分子结晶水的晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，观察到与图2中所示相同的光谱。
[0350] 检测制得的替托司特含一分子结晶水的晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的晶体在其IR(KBr)光谱中在3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758和-1716cm 处具有明显的红外吸收带。
[0351] (3)将2.37g在参考实施例1(3)中制得的无水替托司特B型晶体混悬于由50mL丙酮和50mL水组成的溶液中，然后将制得的混合物搅拌约5分钟。其后，向上述混合物中加入替托司特水合物晶体作为晶种，并在30℃下将这样制得的混合物继续搅拌1小时。通过过滤收集晶体，然后在60℃下干燥整夜，从而制得2.34g替托司特水合物晶体。
[0352] 制得的替托司特水合物晶体的水份值为4.68％。该数值几乎与替托司特含一分子结晶水的晶体的理论水份值(4.64％)相同。
[0353] 在100℃左右上述一水合物变混浊，并在188℃～189℃的温度下熔解(已分解的)。
[0354] 将制得的替托司特含一分子结晶水的晶体进行热重量分析/差热分析。结果，获得与图1中所示相同的吸热峰。
[0355] 检测制得的替托司特含一分子结晶水的晶体的粉末X-射线衍射光谱。结果，观察到与图2中所示相同的光谱。
[0356] 检测制得的替托司特含一分子结晶水的晶体的IR(KBr)光谱。结果，发现制得的晶体在其IR(KBr)光谱中在3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758和-1716cm 处具有明显的红外吸收带。
[0357] 实施例6
[0358] 从无水替托司特B型晶体到无水替托司特A型晶体的热变换
[0359] 通过下面(1)～(3)中描述的方法证实从无水替托司特B型晶体到无水替托司特A型晶体的热变换：
[0360] (1)将在参考实施例1(3)中制得的无水替托司特B型晶体放置在20℃～30℃的温度下约1年，其后，通过粉末X-射线衍射检测其晶形。结果，证实上述晶体保持了无水替托司特B型晶体的晶形。
[0361] (2)将5g在参考实施例1(3)中制得的无水替托司特B型晶体混悬在由40mL丙酮和10mL水组成的溶液中，并在20℃下搅拌制得的混合物。此时，间隔15分钟、30分钟、60分钟和120分钟进行取样，并将每个获得的样品进行粉末X-射线衍射以检测其晶形。结果，可以证实搅拌15分钟、30分钟和60分钟后收集的各个样品保持了作为无水替托司特B型晶体的晶形。
[0362] 另一方面，能够证实搅拌120分钟后收集到的样品是由无水替托司特B型晶体和无水替托司特A型晶体组成的混合物(A∶B＝70∶30)。
[0363] (3)将5g在参考实施例1(3)中制得的无水替托司特B型晶体混悬在由40mL丙酮和10mL水组成的溶液中，然后在40℃下搅拌制得的混合物。此时，间隔15分钟、30分钟、60分钟和120分钟进行取样，并将每个获得的样品进行粉末X-射线衍射以检测其晶形。结果，能够证实搅拌15分钟后收集的样品是由无水替托司特B型晶体和无水替托司特A型晶体组成的混合物(A∶B＝50∶50)。
[0364] 另一方面，能够证实搅拌了30分钟、60分钟和120分钟的各个样品变换为无水替托司特A型晶体。
[0365] 当根据所使用的溶剂类型制得具有不同晶形的替托司特晶体时，制得的晶形不取决于用作原材料的替托司特晶体的晶形。因此，在此给出采用无水替托司特A型晶体(99.9％的纯度)的实施例。当也使用除无水替托司特A型晶体外的新的替托司特晶体时，获得相同的结果。
[0366] 配方实施例
[0367] 由常规方法制备在一片中包含5mg无水替托司特C型晶体、132mg淀粉、18mg硬脂酸镁和45mg乳糖的片剂。
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