电压门控钠通道，即在神经、肌肉及其它电兴奋细胞中产生动作 电位的跨膜蛋白，是正常感觉、情感、思考及动作所必需的成分 (Catterall，W.A.Nature(2001)，Vol.409，pp.988-990)。这些通道由经高 度加工的α-亚基结合辅助的β-亚基组成。形成孔的α-亚基对于通道功能 已经足够，但通道门控的动力学与电压依赖性部份通过β-亚基修饰 (Goldin et al.Neuron(2000)，Vol.28，pp.365-368)。每一α-亚基含有四 个同源结构域I至IV，每一结构域具有六个预测的跨膜片段。钠通道的 α-亚基的相对分子量为260,000，该α-亚基形成离子传导孔并含有调节 钠离子传导的电压传感器。电生理记录、生化纯化及分子克隆已鉴定 了十种不同的钠通道α-亚基与四种β-亚基(Yu，F.H.et al.Sci.STKE (2004)，253；and Yu，F.H.et al.Neurosci.(2003)，20：7577-85)。
钠通道的特征包括当跨兴奋细胞质膜的电压去极化时的快速活化 与失效(电压依赖的门控)，以及钠离子通过蛋白质结构内部的传导孔 的有效及选择性传导(Sato，C.et al.Nature(2001)，409：1047-1051)。在 负的或超极化膜电位下，钠通道关闭。膜去极化后，钠通道快速开启， 然后失效。通道仅在开启状态传导电流，且一旦失效，则在其能够再 度开启之前须返回静止态，该静止态为膜超极化所偏爱。不同的钠通 道亚型在其活化与失效的电压范围以及其活化与失效动力学方面不 同。
钠通道家族的蛋白已被广泛研究且显示涉及许多重要的身体机 能。该领域中的研究已鉴定了导致通道功能和活性的主要改变的α-亚 基变体，所述主要改变能够最终造成主要的病理生理学疾病状态。就 功能而言，该家族的蛋白被视为治疗性介入的主要点。NaV1.1与NaV1.2 在脑中高度表达(Raymond，C.K.et al.J.Biol.Chem.(2004)，279(44)： 46234-41)，且对正常脑功能很重要。人类中NaV1.1与NaV1.2的突变导 致严重癫痫状态且在某些情况下造成智力下降(Rhodes，T.H.et al. Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(30)：11147-52；Kamiya，K.et al.J.Biol.Chem.(2004)，24(11)：2690-8；Pereira，S.et al.Neurology (2004)，63(1)：191-2)。因此这两个通道已被认为是治疗癫痫的经证实 的靶点(参见公布的PCT专利出版物第WO 01/38564号)。
NaV1.3在全身广泛表达(Raymond，C.K.et al.op.cit.)。已经证明 其在大鼠神经系统受损后在背角感觉神经元中上调节(Hains，B.D.et al.J.Neurosci.(2003)，23(26)：8881-92)。许多该领域的专家已经将 NaV1.3视为疼痛治疗的适当靶点(Lai，J.et al，Curr.Opin.Neurobiol. (2003)，(3)：291-72003；Wood，J.N.et al.J.Neurobiol.(2004)，61(1)： 55-71；Chung，J.M.et al.Novartis Found Symp.(2004)，261：19-27；讨 论27-31，47-54)。
NaV1.4的表达基本上限于肌肉(Raymond，C.K.et al.op.cit.)。已 经显示该基因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有深刻的影响 (Tamaoka，A.Intern.Med.(2003)，(9)：769-70)。因此，该通道能够被视 为治疗异常肌肉收缩性、痉挛或麻痹的靶点。
心脏钠通道NaV1.5主要在心室与心房中表达(Raymond，C.K.et al.op.cit.)，且能够在窦房结、心室结中发现并可能在Purkinje细胞中 发现。心脏动作电位的快速上升与经过心脏组织的快速脉冲传导是因 为NaV1.5的开启。因此，NaV1.5对心律失常的发生起重要作用。人NaV1.5 的突变导致多发性心律失常综合征，例如包括长QT3(LQT3)、Brugada 综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性原因不明夜间猝死综合征 (SUNDS)及突发性婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.et al.Am.J. Pharmacogenomics(2003)，3(3)：173-9)。钠通道阻断剂疗法已被广泛地 用于治疗心律失常。于1914年发现的第一种抗心律失常药物奎尼定丁 被归类为钠通道阻断剂。
NaV1.6编码在整个中枢及周围神经系统中发现且聚集在神经轴突 的Ranvier结中的大量、广泛分布的电压门控钠通道(Caldwell，J.H.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)，97(10)：5616-20)。虽然尚未在人 中检测到突变，但认为NaV1.6在与多发性硬化有关的综合征表现中起 作用，且被认为是治疗此疾病的靶点(Craner，M.J.et al.Proc.Natl. Acad.Sci.USA(2004)，101(21)：8168-73)。
NaV1.7最初克隆自嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral，J.J.et al， Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，94：1527-1532)。其以高水平存在于小 直径神经元的生长锥细胞中，提示其可能在感受伤害信息的传输中起 作用。这一点已经受到本领域专家的挑战，因为NaV1.7也在与自主系 统相关的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.et al.EMBO J.(1995)， 14(6)：1084-90)，且因此被暗示涉及自主过程。通过NaV1.7无效突变的 产生证明了自主功能中的隐含作用；删除所有感觉和交感神经元中的 NaV1.7造成致死性围产期表型(Nassar，et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2004)，101(34)：12706-11)。相反，通过删除主要感受伤害的感觉神经 元的亚组中的NaV1.7表达证明了其在疼痛机制中起作用(Nassar，et al. op.cit.)。NaV1.7阻断剂在神经元亚组中活跃的更多支持来自以下发现： 已经显示原发性红斑肢痛和家族性直肠疼痛这两种人类遗传性疼痛疾 病状态被定位到NaV1.7(Yang，Y.et al，J.Med.Genet.(2004)，41(3)： 171-4)。
NaV1.8的表达基本上限于DRG(Raymond，C.K.et al，op.cit.)。对 于NaV1.8没有确认的人类突变。但是，NaV1.8-无效突变小鼠能够存活、 可繁殖且外观正常。对有害机械刺激的明显疼痛缺失，对有害温度感 受的小缺损，及炎性痛觉过敏的延迟发展，向研究人员启示NaV1.8在 疼痛的信号传导中起主要作用(Akopian，A.N.et al.Nat.Neurosci. (1999)，2(6)：541-8)。该通道的阻断作为疼痛的潜在治疗而被广泛接受 (Lai，J，et al.op.cit.Wood，J.N.et al.op.cit.Chung，J.M..et al.op. cit.)。公布的PCT专利申请第WO 03/037274 A2号描述了通过阻断与所 示症状的发病或复发有关的钠通道来治疗中枢或周围神经系统疾病状 态，尤其是疼痛与慢性疼痛的吡唑酰胺与磺胺。公布的PCT专利申请 第WO 03/037890 A2号描述了用于通过阻断与所示症状的发病或复发 有关的钠通道来治疗中枢或周围神经系统疾病状态，特别是疼痛与慢 性疼痛的哌啶。这些发明的化合物、组合物及方法对于通过抑制流经 包含PN3(NaV1.8)亚基在内的通道的离子流来治疗神经病理性疼痛或 炎性疼痛尤其有用。
Dib-Hajj，S.D.等人所公开的对河豚毒素不敏感的周围钠通道 NaV1.9(参见Dib-Hajj，S.D.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)， 95(15)：8963-8)被显示仅存在于背根神经节中。已证明NaV1.9是神经营 养因子(BDNF)引起的去极化和兴奋的基础，且显示其为电压门控钠通 道超家族中唯一经配体介导的成员(Blum，R.Kafitz，K.W.Konnerth， A.Nature(2002)，419(6908)：687-93)。该通道的局限的表达模式使其 成为疼痛治疗的候选靶点(Lai，J，et al，op.cit.Wood，J.N.et al，op. cit.Chung，J.M.et al，op.cit.)。
NaX为推定的钠通道，其并未显示为经电压门控。除在肺、心脏、 背根神经节及周围神经系统的Schwann细胞中表达外，NaX被发现于 CNS有限区域中的神经元与室管膜细胞中，尤其在涉及体液自稳的室 周器官中(Watanabe，E.et al.J.Neurosci.(2000)，20(20)：7743-51)。 NaX-无效小鼠在缺水又缺盐的条件下显示对高渗盐水的异常摄取。这 些发现提示NaX在体液钠水平的中枢感觉与盐摄取行为的调节中起重 要作用。其表达模式与功能提示其作为治疗囊性纤维化及其它相关的 盐调节疾病的靶点。
使用用于降低脑部某些区域中神经元活性的钠通道阻断剂河豚毒 素(TTX)的研究显示其在治疗成瘾方面的潜在用途。伴药刺激在上瘾 者中引起药物渴望与复发及在大鼠中引起药物寻找行为。基底外侧杏 仁核(BLA)的功能完整性为由古柯碱条件刺激引起的古柯碱追求行为 的恢复所必需，而对于由古柯碱本身引起的则并非必需。BLA在海洛 因追求行为的恢复中起类似作用。在大鼠模型中，TTX诱导的BLA失 活消除由条件或海洛因诱导的已消失的海洛因追求行为的恢复(Fuchs， R.A.and See，R.E.Psychopharmacology(2002)160(4)：425-33)。
此密切相关的蛋白家族长期以来被认为是治疗性介入的靶点。钠 通道是多种药理学试剂的靶点。这些包括神经毒素、抗心律失常剂、 抗惊厥药及局部麻醉剂(Clare，J.J.et al，Drug Discorvery Today(2000) 5：506-520)。所有作用于钠通道的现有药理学试剂在α-亚基上均有受体 位点。已经鉴定了神经毒素的至少六个不同受体位点以及局部麻醉剂 和相关药物的一个受体位点(Cestèle，S.et al，Biochimie(2000)，Vol. 82，pp.883-892)。
小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂及相关抗癫痫药与抗心律失常 剂与位于钠通道孔内腔中的重叠受体位点相互作用(Catterall，W.A. Neuron(2000)，26：13-25)。来自四个结构域中至少三个的S6片段中的氨 基酸残基对此复合药物受体位点有作用，而IVS6片段起支配作用。这 些区域高度保守，且因此迄今已知的大部份钠通道阻断剂与所有通道 亚型以类似效能相互作用。尽管如此，已有可能生产对治疗癫痫(例如 拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)与某些心律失常(例如利多卡因、妥卡 胺和美西律)具有治疗选择性与足够治疗窗口的钠通道阻断剂。然而， 这些阻断剂的效能与治疗指数并非最理想，且限制了这些化合物在理 想地适用钠通道阻断剂的多种治疗领域中的用途。
急性与慢性疼痛的治疗
药物疗法为治疗包括新生儿、婴儿及儿童在内的所有年龄组的急 性与慢性疼痛的主要方法。疼痛药物被美国疼痛学会分成三种主要类 型：1)非阿片类镇痛药-醋氨酚与非甾醇抗炎药物(NSAIDs)，包括水杨 酸盐(例如阿司匹林)，2)阿片类镇痛药及3)辅镇痛药。
非阿片类镇痛药如醋氨酚与NSAIDs可用于包括手术、外伤、关节 炎及癌症在内的多种原因造成的急性与慢性疼痛。因为醋氨酚缺乏抗 炎活性，所以指明NSAIDs用于涉及炎症的疼痛。阿片类也缺乏抗炎活 性。所有NSAIDS均抑制环加氧酶(COX)，因此抑制前列腺素合成并降 低炎性疼痛反应。至少有两种COX同工酶，COX-1与COX-2。常用的 非选择性COX抑制剂包括布洛芬和萘普生。对在血小板、胃肠道、肾 脏及大部分其它人类组织中发现的COX-1的抑制被认为与诸如胃肠出 血等副作用有关。诸如塞来昔布、伐地昔布和罗非昔布等选择性COX-2 NSAIDs的发展具有非选择性NSAIDs的优点并在肠和肾脏中具有降低 的副作用谱。然而，证据显示长期使用某些选择性COX-2抑制剂会导 致增加发生中风的危险。
基于包括重复疼痛评估的与疼痛有关的病史及身体检查，美国疼 痛学会开始推荐使用阿片类镇痛药。由于与阿片类使用相关的广泛副 作用谱，因此治疗应包括诊断、综合跨学科治疗计划和对患者适当地 持续监控。另外建议阿片类加于非阿片类中以治疗对单独非阿片类没 有反应的急性疼痛和与癌症相关的疼痛。阿片类镇痛药作为中枢和周 围神经系统中的μ与κ类型的特定受体的激动剂。根据阿片类及其制剂 或给药方式，持续时间可短可长。所有的阿片类镇痛药均有造成呼吸 抑制、肝衰竭、成瘾和依赖的危险，且因此对长期或慢性疼痛治疗并 不理想。
许多其它类型的药物可以提高阿片类或NSAIDs的效果，在某些情 况下具有独立镇痛活性，或抵销镇痛药的副作用。不管这些药物具有 哪种作用，其总称为“辅镇痛药”。三环化物抗忧郁药、抗癫痫药、 局部麻醉剂、糖皮质激素、骨胳肌弛缓药、抗痉挛剂、抗组胺、苯二 氮卓类、咖啡因、局部用药剂(例如辣椒碱)、右旋安非他明和噻吩嗪 均在临床上作为佐治疗剂或单独用于疼痛治疗。特别是抗癫痫药物在 治疗疼痛疾病状态中已获得某些成功。例如，其治疗靶点尚未确认的 加巴喷丁被指明用于神经病理性疼痛。其它临床试验正尝试建立中枢 神经病理性疼痛可能对诸如钙、钠和/或NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸 盐)通道阻断剂的离子通道阻断剂有反应。目前正在开发的是用于治疗 神经病理性疼痛的低亲和性NMDA通道阻断剂。文献提供了支持在神 经病理性疼痛的治疗中使用NMDA拮抗剂的大量临床前电生理证据。 这些药剂还可能用于在对阿片类镇痛药发生耐受之后控制疼痛，尤其 是在癌症患者中。
要区分全身性镇痛药，如NSAIDS和阿片类与仅作为局部镇痛药/ 麻醉剂的治疗剂。公知的局部镇痛药，如利多卡因与赛罗卡因均为在 全身给药时能够致命的非选择性离子通道阻断剂。非选择性钠通道阻 断剂的良好描述见于Madge，D.et al，J.Med.Chem.(2001)，44(2)： 115-37。
已知若干作为抗痉挛剂或抗忧郁药的钠通道调节剂，如卡马西平、 阿米替林、拉莫三嗪及利鲁唑，所有均靶向脑部河豚毒素敏感(TTX-S) 的钠通道。这些TTX-S试剂有限制剂量的副作用，包括头昏、运动失 调及嗜睡，主要是由于作用于脑部的TTX-S通道。
钠通道在疼痛中的作用
钠通道在维持正常与病理状态方面具有多种作用，包括长期以来 已经认识到的电压门控钠通道在产生异常神经元活性与神经性或病理 性疼痛中的作用(Chung，J.M.et al.)。外伤或疾病后的周围神经损伤能 够导致钠通道活性改变与异常传入活性的发展，包括来自轴索切断的 传入与敏化的完整伤害感受器自发活性的异位放电。这些改变能够产 生对正常无害刺激的长期异常超敏反应或异常性疼痛。神经病理性疼 痛的实例包括但不限于带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神 经病、慢性腰痛、幻肢痛及因癌症与化疗造成的疼痛、慢性骨盆痛、 复杂局部疼痛综合征及相关神经痛。
通过使用诸如加巴喷丁以及更近期的普瑞巴林的药物作为短期第 一线治疗来治疗神经性疼痛症状已获得某种程度的成功。然而，神经 性疼痛的药物治疗一般来说成功率有限，对常用的疼痛减轻药物如 NSAIDs与阿片反应极小。因此仍需要研究新的治疗方法。
在临床上仅有有限数量的具有最小副作用的潜在有效的钠通道阻 断剂。尚未满足对有效治疗神经性疼痛和其它钠通道相关病理状态且 无不利副作用的医药需求。本发明提供满足这些重要需求的化合物， 使用方法以及包含这些化合物的组合物。
发明概述
本发明涉及用于治疗和/或预防诸如疼痛等的钠通道介导的疾病 或疾病状态的化合物。本发明的化合物也可用于治疗其它钠通道介导 的疾病或疾病状态，包括但不限于中枢神经疾病状态，如癫痫、焦虑、 抑郁症及双相性神经疾病；心血管疾病状态，如心律失常、心房纤维 性颤动及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病状态，如多动腿综合征、原 发性震颤及肌肉麻痹或破伤风；抗中风、青光眼、神经外伤及多发性 硬化的神经保护作用；以及通道病，如红斑性肌肉痛与家族性直肠痛 综合征。
因此，本发明的一方面是提供通式(I)化合物，其立体异构体、对 映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物 或前药：

其中：
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R9-C(O)R6、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-R9-OR6、-R9-CN、 -R10-P(O)(OR6)2或-R10-O-R10-OR6；
或R1为被-C(O)N(R7)R8取代的芳烷基，其中：
R7为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R8为氢、烷基、卤代烷基、-R10-CN、-R10-OR6、-R10-N(R5)R6、 芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基 烷基、杂芳基或杂芳烷基；
或R7、R8和与其连接的氮一起，形成N-杂环基或N-杂芳基；
且其中R7与R8的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基被一个或多个选 自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R9-CN、 -R9-OR6、杂环基及杂芳基的取代基任意取代；
或R1为被一个或多个选自-R9-OR6、-R9-C(O)OR6、卤素、卤代烷 基、烷基、硝基、氰基、芳基(被氰基任意取代)、芳烷基(被 一个或多个烷基任意取代)、杂环基及杂芳基的取代基任意取 代的芳烷基；
或R1为-R10-N(R11)R12、-R10-N(R13)C(O)R12或 -R10-N(R11)C(O)N(R11)R12，其中：
每一R11为氢、烷基、芳基或芳烷基；
每一R12为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、 -R10-OC(O)R6、-R10-C(O)OR6、-R10-C(O)N(R5)R6、 -R10-C(O)R6、-R10-OR6或-R10-CN；
R13为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；
且其中R11与R12的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基被一个或多个 选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、 硝基、-R9-CN、-R9-OR6、-R9-C(O)R6、杂环基及杂芳基 的取代基任意取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基被 一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R9-OR6、 -R9-C(O)OR6、芳基及芳烷基的取代基任意取代；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、 -R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-N＝C(R5)R6、-S(O)mR5、 -R9-C(O)R5、-C(S)R5、-C(R5)2C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-C(S)OR5、 -R9-C(O)N(R5)R6、-C(S)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5、 -N(R6)C(S)R5、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(S)OR5、 -N(R6)C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(S)N(R5)R6、-N(R6)S(O)nR5、 -N(R6)S(O)nN(R5)R6、-R9-S(O)nN(R5)R6、 -N(R6)C(＝NR6)N(R5)R6及-N(R6)C(＝N-CN)N(R5)R6，其中每一 m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
且其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳 烷基被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代 烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、 -R9-CN、-R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、 -R9-C(O)R5、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、 -N(R6)C(O)R5及-N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中 每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R2a与R2b、R2b与R2c或R2c与R2d，和与其直接连接的碳环原子一 起，可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3与R4均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、 卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、 -R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-N＝C(R5)R6、-S(O)mR5、 -R9-C(O)R5、-R9-C(O)X、-C(S)R5、 -C(R5)2C(O)R6、 -R9-OC(O)R6、-R9-C(O)OR6、-C(S)OR5、-R9-C(O)N(R5)R6、 -C(S)N(R5)R6、-R9-Si(R6)3、-N(R6)C(O)R5、-N(R6)C(S)R5、 -N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(S)OR5、-N(R6)C(O)N(R5)R6、 -N(R6)C(S)N(R5)R6、-N(R6)S(O)nR5、-N(R6)S(O)nN(R5)R6、 -R9-S(O)nN(R5)R6、-N(R6)C(＝NR6)N(R5)R6、 -N[N(R5)C(O)OR6]C(O)OR6及-N(R6)C(N＝C(R5)R6)N(R5)R6， 其中X为溴或氯，每一m独立地为0，1或2，且每一n独立地为 1或2；且
其中R3与R4的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳 烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷 基被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷 基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氧 代、-R9-CN、-R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、 -R9-C(O)R5、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、 -N(R6)C(O)R5及-N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中 每一m独立地为0，1或2，且每一n独立地为1或2；
或R3与R4可一起形成＝NS(O)2R6、＝N-R15、＝N-O-R6或 ＝R9a-C(O)R6(其中R9a为直链或支链亚烯基链，其中所述亚烯 基链与通过双键和R3与R4连接的碳相连，且R15为被烷基、卤 代烷基或-R9-OR6任意取代的N-杂环基)；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子，可形成N-杂环基或N-杂芳基；
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链；及
每一R10为任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的直链或支 链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物，优选为人类疼痛的方法， 其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予治疗有效量的上述 本发明化合物。
另一方面，本发明提供治疗或减轻疾病、疾病状态或障碍的严重 性的方法，其中所述患病状态涉及NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、 NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一种或多种的活化或活动 过强。
另一方面，本发明提供治疗钠通道介导的疾病或疾病状态的方法， 例如与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、后疱 疹性神经痛、eudynia、热敏感性、结节病、肠易激综合征、科隆氏病、 与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖 尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节 炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶 性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺 功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、 家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠疼痛、癌症、癫 痫、部分性及全身性强直发作、多动腿综合征、心律失常、肌纤维痛、 因中风、青光眼或神经外伤所造成的缺血状态下的神经保护、快速心 律失常、心房纤维颤动及心室纤维颤动。
另一方面，本发明提供通过抑制哺乳动物，优选人类中经过电压 门控性钠通道的离子通量来治疗钠通道介导的疾病或疾病状态的方 法，其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予治疗有效量的 上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供包含上述本发明化合物和药物可接受的赋 形剂的药物组合物。在一实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包 含在药物可接受载体中的本发明的化合物，并且其量在给予动物，优 选哺乳动物，最优选人类时，有效治疗与疼痛有关的疾病或疾病状态。
另一方面，本发明提供与本发明一种或多种其它化合物或一种或 多种其它已接受的疗法或其任意组合相结合的药物疗法，以提高现有 或未来药物疗法的功效，或降低与已接受疗法有关的副作用。在一实 施方案中，本发明涉及将本发明化合物与已确立的或未来的疗法相结 合的药物组合物，用于本发明中所列的适应症。
发明的详细说明
定义
本文中命名的某些化学基团前面所置的简写符号指在所指的化学 基团中存在的碳原子总数。例如，C7-C12烷基描述如下文所定义的具 有总共7至12个碳原子的烷基，而C4-C12环烃基烷基描述如下文所定义 的具有总共4至12个碳原子的环烃基烷基。简写符号中的碳总数不包含 可能存在于所述基团的取代基中的碳。
因此，除非另有明确说明，说明书和所附权利要求中使用的下列 术语具有所指的含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“三氟甲基”是指-CF3基团。
“烷基”指直链或支链的烃链基团，其仅由碳与氢原子组成，不 含有不饱和键，具有一至十二个碳原子，优选一至八个碳原子或一至 六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如甲基、乙基、 正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁 基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中另外明确说明，烷 基可被下列基团之一任意取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、 硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR14、 -OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中 t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基(被一个或多个卤素任意取代)、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷 基，并且其中除非另外指明，每一上述取代基为未取代的。
“烯基”指直链或支链的烃链基团，其仅由碳与氢原子组成，含 有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选一至八个碳原子，且 其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1- 烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本说明书中另外明确说明， 烯基可被下列基团之一任意取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰 基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、 -OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中 t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基(被一个或多个卤素任意取代)、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷 基，且其中除非另外指明，每一上述取代基为未取代的。
“亚烷基”或“亚烷基链”指直链或支链的二价烃链，其连结分 子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，不含有不饱和键，且具有一 至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷 基链通过单键连接至分子的其余部份，并通过单键连接至该基团。亚 烷基链对分子其余部份及对该基团的连接点可通过链内的一个碳或任 意两个碳。除非本说明书中另外明确说明，亚烷基链可被下列基团之 一任意取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环 烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、 -N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、 -N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1 至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一 R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(被一 个或多个卤素任意取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂 芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中除非另外 指明，每一上述取代基为未取代的。
“亚烯基”与“亚烯基链”指直链或支链的二价烃链，其连结分 子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，含有至少一个双键，且具有 二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基等。亚烯 基链通过单键连接至分子的其余部份，并通过双键或单键连接至该基 团。亚烯基链对分子的其余部份及对该基团的连接点，可通过链内的 一个碳或任意两个碳。除非本说明书中另外明确说明，亚烯基链可被 下列基团之一任意取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、 芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR14、 -OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中 t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃 基烷基、芳基(被一个或多个卤素任意取代)、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷 基，且其中除非另外指明，每一上述取代基为未取代的。
“亚炔基”或“亚炔基链”指直链或支链的二价烃链，其连结分 子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，含有至少一个叁键，且具有 二至十二个碳原子，例如亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚炔基链通过单 键连接至分子的其余部份，并通过双键或单键连接至该基团。亚炔基 链对分子的其余部份及对该基团的连接点，可通过链内的一个碳或任 意两个碳。除非本说明书中另外明确说明，亚炔基链可被下列基团之 一任意取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环 烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、 -N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、 -N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1 至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一 R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(被一 个或多个卤素任意取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂 芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中除非另外 指明，每一上述取代基为未取代的。
“炔基”指直链或支链的烃链基团，其仅由碳与氢原子组成，含 有至少一个叁键，具有二至十二个碳原子，优选一至八个碳原子，且 其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另外明确说明，炔基可被下列基 团之一任意取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、 硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基、杂芳烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、 -C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其 中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)及 -S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂 芳基或杂芳烷基；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、 芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每 一上述取代基为未取代的。
“烷氧基”指式-ORa基团，其中Ra为如上文定义的烷基，含有一 至十二个碳原子。烷氧基的烷基部份可被如上文所定义的烷基的取代 基任意取代。
“烷氧基烷基”指式-Ra-O-Ra基团，其中每一Ra独立地为如上文 定义的烷基。氧原子可结合至任一烷基中的任何碳。烷氧基烷基的每 一烷基部份可被如上文所定义的烷基的取代基任意取代。
“芳基”指芳族单环或多环烃环体系，其仅由氢与碳组成，且含 有6至18个碳原子，其中所述环体系可为部份饱和的。芳基包括但不限 于例如芴基、苯基及萘基基团。除非本说明书中另外明确说明，术语 “芳基(aryl)”或字首“芳-(ar-)”(如在“芳烷基”中)均意为包括芳基， 其可被一个或多个取代基任意取代，所述取代基独立地选自烷基、烯 基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂芳 烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、 -R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、 -R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及 -R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代 烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基或杂芳烷基；每一R15独立地为化学键或直链或支链的亚烷基或 亚烯基链；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述 取代基为未取代的。
“芳烷基”指式-RaRb基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Rb为 如上文定义的一个或多个芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳基可如上 述被任意取代。
“芳氧基”指式-ORb基团，其中Rb为如上文定义的芳基。芳氧基 的芳基部份可如上文所定义被任意取代。
“芳烯基”指式-RcRb基团，其中Rc为如上文定义的烯基，且Rb为 如上文定义的一个或多个芳基，其可如上述被任意取代。芳烯基的芳 基部份可被如上文所述的芳基的取代基任意取代。芳烯基的烯基部份 可被如上文所述的烯基的取代基任意取代。
“芳烷氧基”指式-ORb基团，其中Rb为如上文定义的芳烷基。芳 烷氧基的芳烷基部份可如上文定义被任意取代。
“环烃基”指稳定的非芳族单环或多环烃基，其仅由碳与氢原子 组成，其可包含稠合或桥接的环体系，具有三至十五个碳原子，优选 具有三至十个碳原子，且其为饱和或不饱和，并通过单键连接至分子 的其余部份。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基及环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降莰烷基、十氢萘基、 7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另外明确说明， 术语“环烃基”意为包括被一个或多个取代基任意取代的环烃基，所 述取代基独立地选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、 硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基 烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、 -R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、 -R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及 -R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、卤代 烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基或杂芳烷基；每一R15独立地为化学键或直链或支链的亚烷基或 亚烯基链；且每一R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述 取代基为未取代的。
“环烃基烷基”指式-RaRd基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且 Rd为如上文定义的环烃基。烷基与环烃基可如上文定义被任意取代。
“卤素”指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”指被一个或多个如上文定义的卤素取代的如上文定 义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1- 氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的 烷基部份可被如上文所定义的烷基的取代基任意取代。
“杂环基”指稳定的3元至18元非芳香环基团，其包含二至十二个 碳原子与一至六个选自氮、氧及硫的杂原子。除非本说明书中另外明 确说明，杂环基可为单环、双环、三环或四环的环体系，其可包含稠 合或桥接的环体系；且在杂环基中的氮、碳或硫原子可被任意氧化； 氮原子可被任意季铵化；且杂环基可为部份或完全饱和的。这些杂环 基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉 基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢 吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷 基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啉烷基、吡唑烷 基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基 (thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基及 1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非本说明书中另外明确说明，术语“杂环 基”意为包括可被一个或多个取代基任意取代的如上文定义的杂环基， 所述取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧 代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、 -R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、 -R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及 -R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、烯基、 卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷 基、杂芳基或杂芳烷基；每一R15独立地为化学键或直链或支链的亚烷 基或亚烯基链；且每一R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且 其中每一上述取代基为未取代的。
“杂环基烷基”指式-RaRe基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且 Re为如上文定义的杂环基，并且如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环 基可在该氮原子上连接至烷基。杂环基烷基的烷基部份可被如上文所 定义的烷基的取代基任意取代。杂环基烷基的杂环基部份可被如上文 所定义的杂环基的取代基任意取代。
“杂芳基”指5元至18元芳香族环基团，其包含一至十七个碳原子 与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。对于本发明的目的，杂芳基可 为单环、双环、三环或四环的环体系，其可包含稠合的或桥接的环体 系；且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可被任意氧化；氮原子可被任意 季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑 基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基 (benzooxazolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环 庚基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、 苯并二氧戊环基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并 呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯 并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯 并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、 吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚 基、异噁唑基、萘基、二氮杂萘基、二唑啉基、2-氧代氮杂基、噁唑 基、环氧乙烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、 2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基(quinolinyl)、 奎宁环基、异喹啉基(isoquinolinyl)、四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、 噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基(即噻吩基)。 除非本说明书中另外明确说明，术语“杂芳基”意为包括可被一个或 个多个取代基任意取代的如上文定义的杂芳基，所述取代基选自烷基、 烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝 基、氧代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷 基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、 -R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、 -R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)及 -R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中每一R14独立地为氢、烷基、烯基、 卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷 基、杂芳基或杂芳烷基；每一R15独立地为化学键或直链或支链的亚烷 基或亚烯基链；且每一R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且 其中每一上述取代基为未取代的。
“杂芳烷基”指式-RaRf基团，其中Ra为如上文定义的烷基，且Rf 为如上文定义的杂芳基。杂芳烷基的杂芳基部份可被如上文所定义的 杂芳基的取代基任意取代。杂芳烷基的烷基部份可被如上文所定义的 烷基的取代基任意取代。
“杂芳烯基”指式-RbRf基团，其中Rb为如上文定义的烯基，且Rf 为如上文定义的杂芳基。杂芳烯基的杂芳基部份可被如上文所定义的 杂芳基的取代基任意取代。杂芳烯基的烯基部份可被如上文所定义的 烯基的取代基任意取代。
“三卤代烷基”指如上文定义的烷基，其被三个如上文定义的卤 素取代，例如三氟甲基。三卤代烷基的烷基部份可被如上文所定义的 烷基的取代基任意取代。
“三卤代烷氧基”指式-ORg基团，其中Rg为如上文定义的三卤代 烷基。三卤代烷氧基的三卤代烷基部份可被如上文所定义的三卤代烷 基的取代基任意取代。
“痛觉丧失”是指回应正常情况下引起疼痛的刺激时不存在疼痛 感。
“异常性疼痛”是指正常情况下无害的感觉，如压力或轻微接触， 被感觉为极端疼痛的疾病状态。
“前药”是为了表示可在生理条件下或通过溶剂分解被转化成本 发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明化 合物的药物可接受代谢前体。前药当被给予有需要的患者时可以是无 活性的，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅 速地转变成本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合 物经常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优 点(参见Bundgard，H.Design of Prodrugs(前药设计)(1985)，pp.7-9， 21-24，(Elsevier，Amsterdam))。
关于前药的讨论提供于Higuchi，T.et al，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前药作为新型传递体系)”，A.C.S.Symposium Series， Vol.14及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆 性载体)，Ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，上述两者的全部内容并入本文以供参考。
术语“前药”也是为了包括当这些前药被给予哺乳动物对象时， 会在体内释放出本发明的活性化合物的任何共价结合的载体。本发明 化合物的前药可通过修饰存在于本发明化合物上的官能团而制备，其 方式使得在常规操作中或在体内这些修饰过的物质断裂成为本发明的 母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基结合 在任何基团上，当本发明化合物的前药被给予哺乳动物对象时，其发 生断裂以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括 但不限于本发明化合物中醇官能团的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生 物，或胺官能团的酰胺衍生物等。
本文中所公开的发明的目的还包含所有同位素标记的通式(I)的药 物可接受化合物，其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数 的原子置换。可被并入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、 氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、 13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。这些 放射性标记化合物可通过表征例如在钠通道上的作用位置或模式，或 表征对钠通道上的药理学重要作用位置的结合亲和力而用于帮助测定 或测量化合物的效力。某些以同位素标记的通式(I)化合物，例如那些 并入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放 射性同位素氚，即3H与碳-14，即14C，由于其易于并入及现成的检测 方法，而特别可用于此目的。
以较重的同位素如氘，即2H取代，由于其更高的代谢稳定性而可 以提供某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，且 因此在某些情况中优选。
以正电子发射同位素如11C、18F、15O及13N取代，可用于正电子发 射断层显像(PET)研究，以检验底物受体占领。同位素标记的通式(I) 化合物通常可通过本领域技术人员熟悉的常规技术或通过下文的实施 例与制备中所述的类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先 前所用的未经标记的试剂而制备。
本文中所公开的发明还为了包含所公开化合物的体内代谢产物。 主要由于酶过程，通过对给予的化合物进行氧化、还原、水解、酰胺 化、酯化等得到这些产物。因此，本发明包括通过一种方法产生的化 合物，该方法包括使本发明的化合物与哺乳动物接触一段时间，这段 时间足以产生其代谢产物。这些产物通常以下述方式确认，将本发明 的放射性标记化合物以可检测剂量给予动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、 猴或人，允许足够时间发生新陈代谢，并从尿液、血液或其它生物样 品中分离其转化产物。
“稳定化合物”与“稳定结构”是为了表示足够稳健而以有用纯 度从反应混合物中分离并配制成有效治疗剂的化合物。
“哺乳动物”包括人和家畜如实验室动物与家庭宠物(例如猫、狗、 猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养动物，如野生动物等。
“任意的”或“任意地”意为随后描述的事件或状况可以发生或 可以不发生，且说明书包括该事件或状况发生的情况及未发生的情况。 例如“被任意取代的芳基”意为所述芳基可以被取代或可以不被取代， 且说明书包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。
“药物可接受载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何被美国 食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、 助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性 剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
“药物可接受的盐”包括酸和碱加成的盐。
“药物可接受的酸加成盐”指保持游离碱的生物有效性和性质的 盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的，且其与无机酸类及 有机酸类形成，该无机酸类如，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸等，该有机酸类如，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二 酸、褐藻酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基 苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、 柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺 酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡 庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油 磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二 酸、苹果酸、丙二酸、苯基乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、 萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、 双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二 酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十 一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”指保持游离酸的生物有效性与性质的 盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的。这些盐通过在游离 酸中添加无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、 钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、 钠、钾、钙及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐，伯、 仲及叔胺、包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺类及碱性离子交换 树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇 胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二 环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明 (hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苄星(benzathine)、 乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、 嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。尤其优选的有机碱为 异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本文中使用 的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或 多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，此时溶剂化物可为水合物。或 者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在， 包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水 合物等，以及以相应的溶剂化形式存在。本发明化合物可为真实溶剂 化物，而在其它情况中，本发明化合物可仅保留偶发的水或为水加上 一部份偶发溶剂的混合物。
“药物组合物”指本发明化合物与本领域中通常接受的用于传递 生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有 供其使用的药物可接受载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”指本发明化合物的量，当其被给予哺乳动物，优 选为人时，足以如下文定义地在哺乳动物，优选为人中实现对钠通道 介导的疾病或疾病状态的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物 的量，根据化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及要治疗的哺 乳动物的年龄而改变，但可常规地由本领域一般技术人员根据其自有 知识及本公开内容而决定。
本文中使用的“进行治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖对 患有所关注的疾病或疾病状态的哺乳动物，优选为人中的所关注的疾 病或疾病状态的治疗，且包括：
(i)防止疾病或疾病状态发生于哺乳动物中，尤其是当这些哺乳动 物易患该疾病状态，但尚未被诊断为患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即引起所述疾病或疾病状态的复原； 或
(iv)缓解由此疾病或疾病状态导致的症状，即缓解疼痛而不是处 理根本的疾病或疾病状态。本文中所用的术语“疾病”与“疾病状态” 可交换使用，或者，可为不同，在于该特定疾病或疾病状态可能不具 有已知的病原体(因此尚未研究出病因学)，且其因此尚未被认为是疾 病，而仅为不期望的疾病状态或综合征，其中或多或少的特定症状组 合已被临床医师确认。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中 心，且因此可引起对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体，其 按照绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或对氨基酸为(D)-或(L)-。本发 明期望包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋与光学纯的形式。 光学活性(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体可使用手性合成子或 手性试剂制备，或使用常规技术如层析与分级结晶解决。制备/分离单 个对映异构体的常规技术包括从适当光学纯前体的手性合成，或使用 例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的外消 旋体)的拆分。当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称 中心时，且除非另外指定，这些化合物期望包括E与Z几何异构体。同 样地，还期望包括所有互变异构形式。
“立体异构体”指由通过相同的化学键结合的相同原子组成，但 具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明期望涵盖每一种立体 异构体及其混合物，且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体， 其分子互为不可重叠的镜像。
“互变异构体”指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另一 个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
通式(I)的中间体化合物以及前述物质的所有多晶型物及其晶癖也 在本发明的范围内。
本文中使用的化学命名草案与结构图为I.U.P.A.C.命名系统的修 正形式，使用ACD/命名9.07版软件程序，其中本发明化合物在本文中 称为中心核结构(即吲哚酮结构)的衍生物。对本文所使用的复杂化学 名称，取代基命名在其所连接的基团前面。例如，环丙基乙基包含具 有环丙基取代基的乙基骨架。在化学结构图中确认了所有的化学键， 除了某些被假定为结合有足够氢原子以完成价态的碳原子。
因此，例如通式(I)化合物，其中R1为戊基，R2a、R2b及R2d均为氢， R2c为氯，R3为-OH且R4为苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基环，即下式化合 物：

在本文中命名为3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯-3-羟基-1-戊基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
本发明的实施方案
在上述发明概述中所述的本发明各方面中，优选某些实施方案。
一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合物，其中：
R1为-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-OR6、-R9-CN、-R10-P(O)(OR6)2、 -R10-O-R10-OR6、氢、烷基、卤代烷基、环烃基烷基、杂环基 烷基、芳基(被一个或多个选自卤素与-R9-C(O)OR6的取代基 任意取代)、芳烷基(被一个或多个选自卤素、卤代烷基、杂 芳基、-R9-OR6及-R9-C(O)OR6的取代基任意取代)、杂芳基(被 一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基及-R9-OR6的取代基任 意取代)或杂芳烷基(被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷 基及-R9-OR6的取代基任意取代)；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、 -R9-C(O)R5、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6及-N(R6)C(O)R5， 其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基被一 个或多个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、 -R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R2a与R2b、R2b与R2c、或R2c与R2d、和与其直接连接的碳环原子 一起，可形成选自芳基、杂环基和杂芳基的稠合环；
R3独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基(被一个或多个 选自烷基、卤素、卤代烷基及-R9-OR的取代基任意取代)、 -R9-OR6、-R9-OC(O)R6、-R9-N(R5)R6、-R9-C(O)R5、-R9-C(O)X、 -R9-C(O)OR6及-N(R6)C(O)OR6，其中X为氯或溴；
R4独立地选自烷基、芳基、芳烷基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、 -R9-C(O)R5、-N(R6)C(O)N(R5)R6、-R9-NO2、-R9-N(R5)R6、 -R9-C(O)OR6、-N[N(R5)C(O)OR6]C(O)OR6、-R9-N(R6)C(O)OR6 及-R9-Si(R6)3，
其中R4的每一芳基、芳炔基、杂芳基及杂芳烷基被一个或多 个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氧代、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R3与R4可一起形成＝NS(O)2R6、＝N-R15、＝N-O-R6或 ＝R9a-C(O)R6(其中R9a为直链或支链亚烯基链，其中所述亚烯 基链与通过双键和R3与R4连接的碳相连，且R15为被烷基、卤 代烷基或-R9-OR6任意取代的N-杂环基)；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链；及
每一R10为任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的直链或支 链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为氢、烷基、芳基或芳烷基，其中R1的每一芳基与芳烷基独立 地被一个或多个选自卤素、卤代烷基、杂芳基、-R9-OR6及 -R9-C(O)OR6的取代基任意取代；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基 及-R9-OR6，
其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一芳基与杂芳基被一个或多个选 自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
R3为氢、烷基、卤素、-R9-OR6或-R9-OC(O)R6；
R4独立地选自烷基、芳基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-C(O)R5、 -N(R6)C(O)N(R5)R6、-R9-NO2、-R9-N(R5)R6、-R9-C(O)OR6及 -R9-Si(R6)3，
其中R4的每一芳基、芳炔基、杂芳基及杂芳烷基被一个或多 个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氧代、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；及
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为均被一个或多个选自卤素、卤代烷基、杂芳基、-R9-OR6及 -R9-C(O)OR6的取代基任意取代的芳基或芳烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基 及-R9-OR6，
其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一芳基与杂芳基被一个或多个 选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
R3为氢、卤素、-R9-OR6或-R9-OC(O)R6；
R4为-R9-C(O)R5；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；及
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为均被一个或多个选自卤素、卤代烷基及-R9-OR6的取代基任意 取代的芳基或芳烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、卤素及烷基；
R3为氢、卤素、-R9-OR6或-R9-OC(O)R6；
R4为-R9-C(O)R5；
每一R5为烷基、任意取代的环烃基、任意取代的芳基、任意取代 的杂环基及任意取代的杂芳基；
每一R6为氢或烷基；及
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为芳烷基(被一个或多个选自卤素、卤代烷基、杂芳基、-R9-OR6 及-R9-C(O)OR6的取代基任意取代)；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基 及-R9-OR6，
其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一芳基与杂芳基被一个或多个选 自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
R3为氢、卤素、-R9-OR6或-R9-OC(O)R6；
R4为均被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、 卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、-R9-C(O)OR6、 -R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及-N(R6)S(O)nR5的取代基任 意取代的杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每一m独立 地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；及
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为芳烷基(被一个或多个选自卤素、卤代烷基、杂芳基、-R9-OR6 及-R9-C(O)OR6的取代基任意取代)；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、苯基、苯并间 二氧杂环戊烯基及-R9-OR6，
R3为氢、卤素、-R9-OR6或-R9-OC(O)R6；
R4为均被一个或多个选自烷基、卤素、杂环基及-R9-OR6的取代基 任意取代的杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
每一R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代 的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意取代 的杂芳基；及
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链，或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为氢、烷基或芳烷基(被一个或多个选自卤素、卤代烷基、杂芳 基、-R9-OR6及-R9-C(O)OR6的取代基任意取代)；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基 及-R9-OR6，
其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一芳基与杂芳基被一个或多个选 自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
R3为氢或-R9-OR6；
R4为芳基、芳烷基或芳炔基，
其中R4的每一芳基、芳烷基及芳炔基被一个或多个选自烷基、 烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环 烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷 基、杂芳基、杂芳烷基、氧代、-R9-CN、-R9-NO2、-R9-OR6、 -R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、-R9-C(O)OR6、 -R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及-N(R6)S(O)nR5的取代 基任意取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独 立地为1或2；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；且
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为氢、烷基或芳烷基(被一个或多个选自卤素、卤代烷基、杂芳 基、-R9-OR6及-R9-C(O)OR6的取代基任意取代)；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基 及-R9-OR6，
其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一芳基与杂芳基被一个或多个选 自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环 烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
R3为-R9-OR6；
R4为芳基、芳烷基或芳炔基，
其中R4的每一芳基、芳烷基及芳炔基被一个或多个选自卤 素、杂芳基及-R9-OR6的取代基任意取代；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；及
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为氢、烷基、卤代烷基或环烃基烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、 -R9-C(O)R5、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5， 其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基被一 个或多个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、 -R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R2a与R2b、R2b与R2c或R2c与R2d，和与其直接连接的碳环原子一 起，可形成选自芳基、杂环基与杂芳基的稠合环；
R3为氢、烷基或-R9-OR6；
R4独立地选自烷基、芳基、芳炔基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-C(O)R5、 -R9-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R5)R6、-R9-NO2、 -R9-N(R5)R6、-R9-C(O)OR6及-R9-Si(R6)3，
其中R4的每一芳基、芳炔基、杂芳基及杂芳烷基被一个或多 个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氧代、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；且
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链，或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为氢、烷基、卤代烷基或环烃基烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、 -R9-C(O)R5、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5， 其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基被一 个或多个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、 -R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
R3为氢、烷基或-R9-OR6；
R4为被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氧代、-R9-CN、-R9-NO2、 -R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、-R9-C(O)OR6、 -R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及-N(R6)S(O)nR5的取代基任 意取代的杂芳基，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独 立地为1或2；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；及
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链，或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为氢、烷基、卤代烷基或环烃基烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、芳 基及杂芳基，
其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一芳基与杂芳基被一个或多个选 自烷基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、-R9-OR6、 -R9-C(O)OR6及-R9-C(O)N(R5)R6的取代基任意取代；
R3为氢、烷基或-R9-OR6；
R4为被一个或多个选自卤素、-R9-OR6及-N(R6)C(O)R5的取代基任 意取代的杂芳基；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；且
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为氢、烷基、卤代烷基或环烃基烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢与卤素；
R3为氢或-R9-OR6；
R4独立地选自-R9-C(O)R5与-R9-N(R6)C(O)OR6；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；及
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为烷基或芳烷基(被一个或多个选自卤素、卤代烷基、-R9-OR6、 杂芳基及-R9-C(O)OR6的取代基任意取代)；
R2a、R2b、R2c及R2d均为氢；
或R2a与R2b、R2b与R2c或R2c与R2d，和与其直接连接的碳环原子一 起，可形成选自芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3为-R9-C(O)X、-R9-C(O)OR6及-R9-C(O)N(R5)R6，其中X为溴或 氯；
R4独立地选自被一个或多个选自卤素与R9-OR6的取代基任意取代 -R9-C(O)R5与杂芳基；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；且
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为被一个或多个选自卤素与-R9-C(O)OR6的取代基任意取代的 烷基或芳烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、 -R9-C(O)R5、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5， 其中R2a、R2b、R2c及R2d的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基被一 个或多个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R9-CN、 -R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及 -N(R6)S(O)nR5的取代基任意取代，其中每一m独立地为 0、1或2，且每一n独立地为1或2；
或R2a与R2b、R2b与R2c或R2c与R2d，和与其直接连接的碳环原子一 起，可形成选自芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3与R4一起形成＝NS(O)2R6、＝N-R15、＝N-O-R6或＝R9a-C(O)R6， 其中R9a为直链或支链亚烯基链，其中所述亚烯基链与通过双 键和R3与R4连接的碳相连，且R15为被烷基、卤代烷基或 -R9-OR6任意取代的N-杂环基；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；及
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为被一个或多个选自卤素与-R9-C(O)OR6的取代基任意取代的 烷基或芳烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素及卤代烷基；
或R2a与R2b、R2b与R2c或R2c与R2d，和与其直接连接的碳环原子一 起，可形成选自芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3与R4一起形成＝NS(O)2R6、＝N-R15、＝N-O-R6或＝R9a-C(O)R6， 其中R9a为直链或支链亚烯基链，其中所述亚烯基链与通过双 键和R3与R4连接的碳相连，且R15为被烷基、卤代烷基或 -R9-OR6任意取代的N-杂环基；
每一R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意取代 的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意取代 的杂芳基；且
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为被一个或多个选自卤素、卤代烷基、-R9-OR6、杂芳基及 -R9-C(O)OR6的取代基任意取代的烷基或芳烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素及卤代烷基；
或R2a与R2b、R2b与R2c或R2c与R2d，和与其直接连接的碳环原子一 起，可形成选自芳基、杂环基与杂芳基的稠合环；
R3独立地选自-N[N(R5)C(O)OR6]C(O)OR6、-R9-N(R5)R6及 -N(R6)C(O)OR6；
R4独立地选自烷基、芳基、杂芳基及-R9-C(O)R5，
其中R4的每一芳基与杂芳基被一个或多个选自烷基、卤素及 卤代烷基的取代基任意取代；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；
或当R5与R6均与相同的氮原子连接时，则R5、R6和与其连接的氮 原子一起，可形成N-杂环基或N-杂芳基；且
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
本发明的另一实施方案为如上述发明概述中所述的通式(I)化合 物，其中：
R1为-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-OR6、烷基、芳烷基(被一个 或多个选自卤素、卤代烷基、-R9-OR6、杂芳基及-R9-C(O)OR6 的取代基任意取代)、杂芳基(被一个或多个选自烷基、卤素、 卤代烷基及-R9-OR6的取代基任意取代)或杂芳烷基(被一个 或多个选自烷基、卤素、卤代烷基及-R9-OR6的取代基任意取 代)；
R2a、R2b、R2c及R2d均独立地选自氢、烷基、卤素或卤代烷基；
或R2a与R2b、R2b与R2c或R2c与R2d，和与其直接连接的碳环原子一 起，可形成选自芳基、杂环基与杂芳基的稠合环；
R3为氢、-R9-OR6或被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基及 -R9-OR6的取代基任意取代的杂芳基；
R4独立地选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、-R9-Si(R6)3、-R9-NO2 及-R9-C(O)R5，
其中R4的每一芳基、芳烷基及杂芳基被一个或多个选自烷 基、卤素、卤代烷基及-R9-OR6的取代基任意取代；
每一R5与R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧 基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷基、任意 取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基；且
每一R9为化学键或任意取代的直链或支链亚烷基链、任意取代的 直链或支链亚烯基链或任意取代的直链或支链亚炔基链。
在以下的本发明化合物的制备中，将更详细地描述通式(I)化合物 的具体实施方案。
本文所述的本发明范围并不意欲包括下列专利与专利申请中公开 的化合物：公开的PCT专利申请WO 86/03749、公开的PCT专利申请 WO 91/01306、公开的PCT专利申请WO 91/04974、公开的PCT专利申 请WO 91/06545、公开的PCT专利申请WO 93/12786、公开的PCT专利 申请WO 00/06556、美国专利第4,440,785号、美国专利第4,670,566号、 美国专利第5,453,516号、美国专利第6,046,341号及美国专利第 6,090,818号，它们公开的内容被全部并入本文以供参考；也不包括 Singh，B.等人，J.Med.Chem.(1994)，第37卷，第248-254页中公开的 化合物。
本发明化合物的应用与测试
本发明涉及化合物，药物组合物，及应用这些化合物与药物组合 物以治疗钠通道介导的疾病的方法，所述疾病优选为与疼痛有关的疾 病、中枢神经疾病状态如癫痫、焦虑、抑郁及双相性精神障碍；心血 管疾病状态如心律失常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经肌 肉疾病状态如多动腿综合征与肌肉麻痹或破伤风；抵抗中风、神经外 伤及多发性硬化的神经保护；及离子通道病变如红斑性肢痛与家族性 直肠疼痛综合征，其方式是对需要这些治疗的患者给予有效量的钠通 道阻断剂调节剂尤其是抑制剂。
通常，本发明提供治疗患者或保护患者免于罹患钠通道介导的疾 病尤其是疼痛的方法，其包括对需要本发明化合物的动物，如哺乳动 物，尤其是人类患者给予治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化 合物的药物组合物，其中所述化合物调节一种或多种电压依赖钠通道 的活性。
本发明的化合物介导，尤其是抑制钠通道离子通量的一般值可使 用下文在生物学测定部分中所述的测定方法测定。或者，化合物治疗 疾病状态与疾病的一般值可在用于证实化合物治疗疼痛功效的工业标 准动物模型中确立。已经开发了人类神经病原性疼痛状态的动物模型， 其在持续一段时间内导致可通过感觉检查评估的可重现的感觉缺陷 (异常性疼痛、痛觉过敏及自发性疼痛)。通过建立存在的机械、化学 及温度诱导的异常性疼痛与痛觉过敏的程度，可以模拟在人中观察到 的数种病理生理疾病状态，以允许评估药物疗法。
在周围神经损伤的大鼠模型中，受伤神经中的异位活性与疼痛的 行为迹象对应。在这些模型中，钠通道阻断剂与局部麻醉剂利多卡因 经静脉给药，可在不影响一般行为与运动功能的浓度下抑制异位活性 并逆转触觉异常性疼痛(Mao，J.and Chen，L.L，Pain(2000)，87：7-17)。 这些大鼠模型中有效剂量的allimetric测量，转化成类似在人类中显示 有效的剂量(Tanelian，D.L.and Brose，W.G.Anesthesiology(1991)， 74(5)：949-951)。另外，以皮肤贴片形式应用的Lidoderm_利多卡因， 目前为用于疱疹后神经痛用的FDA许可的治疗药物(Devers，A.and Glaler，B.S.Clin.J.Pain(2000)，16(3)：205-8)。
钠通道阻断剂具有除疼痛之外的临床用途。癫痫与心律失常经常 为钠通道阻断剂的靶点。从动物模型得到的最近证据指出钠通道阻断 剂也可在因中风或神经外伤所造成的缺血状态下及在患有多发性硬化 (MS)的患者中用于神经保护(Clare，J.J.et al.op.cit.与Anger，T.et al. op.cit.)。
本发明的化合物调节哺乳动物尤其是人类，优选抑制通过电压门 控钠通道的离子通量。任何这样的调节，无论其为部分或完全抑制或 预防离子通量，在本文中有时均被称为“阻断”，且相应的化合物被 称为“阻断剂”。通常，本发明化合物向下调节钠通道活性，通过阻 止钠通道活性如离子通量而抑制钠通道的电压依赖活性和/或降低或 阻止钠离子通量跨过细胞膜。
本发明的化合物为钠通道阻断剂，且因此可在人类及其它有机体 中用于治疗疾病与疾病状态，包括所有那些作为异常电压依赖钠通道 生物活性的结果或者可以通过调节电压依赖钠通道生物活性而被改善 的人类疾病与疾病状态。
如本文定义，钠通道介导的疾病或疾病状态是指在调节钠通道时 会被改善的疾病或疾病状态，且包括但不限于疼痛，中枢神经疾病状 态如癫痫、焦虑、抑郁及双相性精神障碍；心血管疾病状态如心律失 常、心房纤维性颤动及心室纤维性颤动；神经肌肉疾病状态如多动腿 综合征与肌肉麻痹或破伤风；抵抗中风、神经外伤及多发性硬化的神 经保护；及离子通道病变如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征。
钠通道介导的疾病或疾病状态还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗 引起的神经病、三叉神经痛、舌咽神经痛、转移性浸润续发的神经病、 痛性肥胖症、丘脑损伤、高血压、自身免疫疾病、哮喘、药物上瘾(例 如鸦片、苯并二氮杂卓、安非他明、古柯碱、酒精、丁烷吸入)、阿耳 茨海默氏病、痴呆、老年记忆缺陷、科尔萨科夫综合征、再狭窄、排 尿功能障碍、失禁、帕金森氏症、脑血管缺血、神经官能症、胃肠疾 病、镰状细胞贫血病、移植排异、心力衰竭、心肌梗塞、再灌注损伤、 间歇性跛行、心绞痛、惊厥、呼吸系统病症、大脑或心肌缺血、长期 -QT综合征、儿茶酚胺能多型性室性心动过速、眼科疾病、痉挛、痉 挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天性肌强直、血钾过多性周期性麻 痹、血钾过少性周期性麻痹、秃顶、焦虑症、精神病、躁狂症、妄想 狂、季节性情感障碍、惊恐性障碍、强迫观念与行为病症(OCD)、恐 怖症、孤独症、Aspergers综合征、雷特氏综合征、崩溃病症、注意力 缺陷障碍、攻击性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期、充血性心力 衰竭、心脏骤停、Freidrich氏共济失调症、脊髓小脑性共济失调症、 脊髓病、神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎 缩、脊髓小脑性共济失调症、发作性共济失调症、肌肉颤搐、进行性 苍白球萎缩、进行性核上麻痹与痉挛、创伤性脑损伤、脑水肿、脑积 水损伤、脊髓损伤、神经性厌食症、易饿病、Prader-Willi综合征、肥 胖症、视神经炎、白内障、视网膜出血、绝血性视网膜病变、视网膜 色素变性、急性与慢性青光眼、黄斑病变、视网膜动脉阻塞、舞蹈病、 亨廷顿氏舞蹈病、脑水肿、直肠炎、带状疱疹后神经痛、eudynia、热 敏感性、结节病、肠易激综合征、抽动-秽语综合征、莱-尼氏综合 征、Brugado综合征、Liddle综合征、科隆氏病、多发性硬化症及与多 发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、播散性硬化、 糖尿病性神经病变、周围神经病、腓骨肌萎缩综合征、关节炎、类风 湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙质沉着病、动脉粥样硬化、发作性运 动障碍病、肌无力综合征、肌强直、强直性肌营养不良、肌营养不良、 恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、心理 障碍、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒 素相关疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、直肠疼痛、癌 症、癫痫、部份与全面强直发作、发热性发作、失神发作(癫痫小发作)、 肌阵挛发作、失张力发作、阵挛发作、林-戈综合征、West综合征(婴 儿痉挛)、多重耐药发作、发作预防(抗癫痫发作)、家族性地中海发热 综合征、痛风、多动腿综合征、心律失常、纤维肌痛、因中风或神经 外伤所造成的缺血状态下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤 动与心室纤维性颤动及作为全身或局部麻醉剂。
本文中使用的术语“疼痛”是指所有种类的疼痛，且被认为包括 但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、感受伤害疼痛、自发性疼痛、神经 胶质性疼痛、口面疼痛、灼痛、灼热口部综合征、躯体疼痛、内脏疼 痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、外伤疼痛、手术疼 痛、手术后疼痛、生产疼痛、阵痛、交感反射营养不良、臂神经丛撕 裂、神经源性膀胱障碍、急性疼痛(例如肌骨与手术后疼痛)、慢性疼 痛、持续性疼痛、末梢介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏 头痛、家族性偏瘫偏头痛、与头痛有关的疾病状态、窦性头痛、紧张 性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、中风后疼痛、丘脑损伤、神经根病、 HIV疼痛、带状疱疹后疼痛、非心脏病胸痛、肠易激综合征及与肠疾 病和消化不良有关的疼痛、与麻醉药物成瘾戒断相关的疼痛、及其组 合。
本专利说明书中所确认的化合物，抑制通过电压依赖钠通道的离 子通量。这些化合物优选为钠通道的状态或频率依赖性调节剂，对静 止/关闭状态具有低亲和力，而对失效状态具有高亲和力。与所述的关 于其它的状态依赖性钠通道阻断剂类似(Cestèle，S.et al.op.cit.)，这些 化合物可能会与位于通道的钠传导孔隙的内腔中的重叠位点相互作 用。这些化合物也可能会与内腔外部的位点相互作用，且对经过通道 孔隙的钠离子传导具有变构作用。
任何这些结果最终可能是这些化合物所提供的整体治疗效益的原 因。
本发明易于提供多种不同方式，以确认可用作治疗剂的钠通道调 节剂。钠通道调节剂的确认可使用多种活体外与体内测定方法评估， 例如测量电流、测量膜电位、测量离子通量(例如钠或胍盐)、测量钠 浓度、测量第二信使与转录水平，及使用例如电压敏感性染料、放射 性示踪剂及膜片钳电生理学。
一种这样的实验设计涉及筛选具有调节钠通道活性的能力的化学 试剂，从而确认其作为调节剂。
Bean et al.J.General Physiology(1983)，83：613-642与Leuwer，M. et al.Br.J.Pharmacol(2004)，141(1)：47-54中所述的典型测定方法使 用膜片钳技术，以研究通道的行为。这样的技术对本领域技术人员是 已知的，且可使用现行技术将其发展为低或中通过量测定，以评估化 合物其调节钠通道行为的能力。
使用已知钠通道毒素，如河豚毒素、α-蝎毒素、乌头碱、BTX等 的竞争性结合测定，可适用于确认对特定钠通道具有高选择性的潜在 治疗剂。在这些结合测定中BTX的使用是公知的，且被描述于McNeal， E.T.et al.J.Med.Chem.(1985)，28(3)：381-8与Creveling，C.R.et al. Methods in Neuroscience(神经科学上的方法)，Vol.8：Neurotoxins(神经 毒素)(Conn PM Ed)(1992)，pp.25-37，Academic Press，New York中。
这些检测可在细胞或者细胞或组织提取物中进行，以在天然内源 环境或在重组环境中表达所关注的通道。可使用的测定包括板测定， 其通过测量替代标记物如14C-胍的流入量而测量Na+流入量，或使用荧 光染料如基于FRET的染料，及其它荧光测定方法而测定细胞去极化作 用，还包括采用放射性标记的乌头碱、BTX、TTX或STX的放射性标 记结合测定。更直接的测量可以通过手动或自动化电生理学系统实施。 胍流入量测定更详细地解释于下文生物学测定部分中。
待测化合物的通过量是选择筛选测定方法时的一项重要考虑。在 某些策略中需要检测数十万种化合物，不期望使用低通过量方式。但 在其它情况中，低通过量可令人满意地识别有限数目化合物间的重要 差异。经常必须结合不同的测定类型，以识别特定钠通道调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理学测定被接受为详细表征钠通道化合物 相互作用的黄金标准，并被描述于Bean et al.op.cit.与Leuwer，M.et al.op.cit.一种手动低通过量筛选(LTS)方法每天可比较2-10种化合 物；一种最近开发的自动化中等通过量筛选(MTS)系统每天20-50个膜 片(即化合物)；及一种来自分子装置公司(Sunnyvale，CA)的技术允许自 动化高通过量筛选(HTS)每天1000-3000个膜片(即化合物)。
一种自动化膜片钳系统利用平面电极技术以加速药物发现的速 率。与记录相比，平面电极能够达到高电阻、细胞粘附密封，及其后 的可与常规记录相比的稳定的低噪声全细胞记录。适当的仪器为 PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc，Union City，CA)。包括粘连 细胞以及自发性地于悬浮液中生长的细胞的多种细胞系与培养技术根 据提供密封成功率与稳定性分级。稳定表达高水平的相关钠离子通道 的无限增殖细胞(如HEK与CHO)可被适应至高密度悬浮培养物中。
可选择其它测定，其允许研究人员识别阻断特定通道状态，如开 启状态、关闭状态或静止状态的化合物，或阻断从开启至关闭、关闭 至静止或静止至开启的转换的化合物。本领域技术人员通常会熟悉这 些测定。
也可采用结合测定，但这些只具有有限的功能性价值与信息量。 设计包括基于传统放射性滤器的结合检测，或基于共焦的荧光系统， 可购自Evotec OAI公司集团(Hamburg，Germany)，此两者均为HTS。
也可使用放射性通量测定。在这种测定中，通道被渥特里丁 (veratridine)或乌头碱刺激而开启，并被毒素保持在稳定开启状态，并 通过其防止离子流入的能力而识别通道阻断剂。该测定可使用放射性 22[Na]与14[C]胍盐离子作为示踪剂。在活细胞中的FlashPlate & Cytostar-T板避免分离步骤且适用于HTS。闪烁板技术也已进展此方法 至适用于HTS。由于该测定的功能性方面，故信息量合理地良好。
又另一种形式使用FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的 再分布，其可购自分子动态学(Molecular Dynamics)(Amersham Biosciences的一个部门，Piscataway，NJ)。该方法被限于减缓膜电位变 化。化合物的荧光背景可产生某些问题。待测化合物也可直接影响细 胞膜的流动性，并导致细胞内染料浓度的增加。尽管如此，由于测定 的功能性方面，故信息量合理地良好。
可使用钠染料以测量钠离子流入通过通道的速率或量。这类测定 提供关于潜在通道阻断剂的极高信息量。该测定为功能性的，且直接 测量Na+流入量。CoroNa红、SBFI和/或钠绿(Molecular Probes，Inc. Eugene OR)可用于测量Na流入量；全部均为Na响应性染料。其可与 FLIPR仪器结合使用。这些染料在筛选中的应用以前没有被描述于文 献中。钙染料在此格式中也具有潜力。
在另一种测定中使用基于FRET的电压传感器以测量待测化合物 直接阻断Na流入的能力。可市购的HTS系统包括VIPRTM II FRET系统 (Aurora Biosciences Corporation，San Diego，CA，Vertex医药公司的一 个部门)，其可结合搭配FRET染料使用，所述染料也可购自Aurora Biosciences。该测定方法测量对电压改变的亚秒响应。无需通道功能 调节剂。该测定方法测量去极化作用与过度极化，并提供用于定量的 比率表输出。该测定的稍微较不昂贵的MTS版本采用 FLEXstationTM(分子装置公司)与购自Aurora生物科技的FRET染料相 结合。测试本文中公开的化合物的其它方法，对本领域技术人员也是 已知并可得的。
这些结果提供分析待测化合物与钠通道间的结构-活性关系(SAR) 的基础。待测化合物核心结构上的某些取代基倾向于提供更有效抑制 化合物。SAR分析是本领域技术人员目前采用的工具之一，用以识别 作为治疗剂使用的本发明化合物的优选实施方案。
然后将如此识别的调节剂在多种体内模型中测试，以测定其是否 会在产生最少不利事件的前提下缓解疼痛，尤其是慢性疼痛或其它疾 病状态，如心律失常与癫痫。下文在生物学测定部分所述的测定可用 于评估本发明化合物的生物学活性。
通常，本发明的成功治疗剂将符合下列标准的部份或全部。口服 利用率应在或高于20％。动物模型功效低于约0.1μg至约100mg/Kg体 重，且目标人剂量为0.1μg至约100mg/Kg体重，尽管此范围外的剂量 也可接受(“mg/Kg”是指被给药的对象每千克身体质量的化合物毫克 数)。治疗指数(或中毒剂量对治疗剂量的比率)应大于100。功效(用IC50 值表示)应低于10μM，优选为低于1μM，最优选为低于50nM。 IC50(“50％抑制浓度”)为在本发明的测定中，在特定时期段内，为了 对通过钠通道的离子通量达到50％抑制作用所需要化合物量的测量。 在胍流入量测定中，本发明的化合物已证实IC-50范围为从低于1nM至 低于10μM。
在本发明的另一应用中，本发明的化合物可用于体外或体内研究， 作为示例试剂用于比较目的，以发现其它也可用于治疗或保护不患本 文中公开的每一种疾病的化合物。
本发明的另一方面涉及在生物试样或患者中抑制NaV1.1、NaV1.2、 NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性，该 方法包括对患者给予通式I化合物或包含该化合物的组合物，或者使该 生物试样与其接触。本文中使用的术语“生物试样”包括但不限于细 胞培养物或其提取物；得自哺乳动物或其萃取物的活组织检查物质； 及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其萃取物。
对生物试样中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、 NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性的抑制，可用于本领域技术人员已知的多 种目的。这些目的的实例包括但不限于生物学与病理学现象中的钠离 子通道研究；及新颖钠离子通道抑制剂的比较评估。
本发明的药物组合物与给药
本发明还涉及含有本文公开的本发明化合物的药物组合物。在一 个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含存在于药物可接受载体中 的本发明化合物，当被给予动物，优选为为哺乳动物，最优选为人类 患者时，化合物的量可有效调节，优选为抑制离子通量通过电压门控 钠通道，以治疗钠通道介导的疾病，如疼痛。
可用于此处的药物组合物也含有药物可接受载体，包括任何适当 的稀释剂或赋形剂，其包含任何本身不会导致产生对接受组合物的个 体有害的抗体的药剂，且其可被给予而无不适当的毒性。药物可接受 载体包括但不限于液体，如水、盐水、甘油及乙醇等。药物可接受载 体、稀释剂及其它赋形剂的充分讨论见于REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES(雷明顿制药学)(Mack Pub.Co.N.J. current edition)。
本领域技术人员了解如何确定用于治疗本文中所考虑的疾病与疾 病状态的化合物的适当剂量。治疗剂量一般是以得自动物研究的初步 证据为基础，通过在人中进行剂量范围研究而确认。剂量必须足以达 到预期的治疗利益，而不会对患者产生不想要的副作用。
用于治疗钠通道介导疾病的典型用药法包括在一天或数天至高达 且包含一周至约六个月之间的时间内给予有效量，或可长期给药。可 以理解，体内或体外给药的本发明诊断/药物化合物或组合物的剂量， 取决于接受者的年龄、性别、健康情况及体重，症状的严重性，同时 治疗的种类(如果有的话)、治疗频率、个体的响应、及预期的诊断/药 物作用的性质。本文中所提供的有效剂量范围其目的并非限制，而是 代表优选的剂量范围。然而，如相关领域技术人员所理解和所能确定 的，最优选的剂量要适应个别患者。(参见如Berkow et al.eds.Merck Manual，16th edition，Merck and Co.Rahway，N.J.1992；Goodmanetna， eds.Goodman and Cilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (治疗学的药理学基础)，10th edition，Pergamon Press，Inc.Elmsford， N.Y.(2001)；Avery’s Drug Treatment：Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics(药物治疗：临床药理学与治疗学的原理 与实务)，3rd edition，ADIS Press，Williams and Wilkins，Baltimore，MD. (1987)，Ebadi，Pharmacology(药理学)，Little，Brown and Co.Boston (1985)；Osolci et al.eds.Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿 制药学)，18th edition，Mack Publishing Co.Easton，PA(1990)；Katzung， Basic and Clinical Pharmacology(基础与临床药理学)，Appleton and Lange，Norwalk，CT(1992))。
如果需要，可将每种治疗所需要的总剂量在一天期间内以多剂量 或以单一剂量给药。通常，治疗从低于所述化合物最适宜剂量的较小 剂量起始。然后以小增量增加剂量，直到在该环境下达到最适宜效果 为止。诊断药物化合物或组合物可单独给药或与针对该病理或针对该 病理的其它症状的其它诊断剂和/或药物组合给药。本发明诊断药物化 合物或组合物的有效量为约0.1μg至约100mg/Kg体重，在2小时至1年 的期间内以4至72小时的间隔给药，和/或其中的任何范围或数值，如 0.0001-0.001、0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-1.0、1.0-10、5-10、10-20、 20-50及50-100mg/Kg，在1-14、14-28或30-44天或1-24周的期间内以 1-4、4-10、10-16、16-24、24-36、24-36、36-48、48-72小时的间隔给 药，或其中的任何范围或数值。本发明化合物和/或组合物给药的接受 者，可为任何脊椎动物，如哺乳动物。在哺乳动物中，优选的接受者 为灵长类动物(包括人、猿及猴子)、偶蹄类动物(包括马、山羊、牛、 绵羊、猪)、啮齿类动物(包括小鼠、大鼠、家子及仓鼠)及食肉类动物 目(包括猫与狗)的哺乳动物。在鸟类中，优选的接受者为火鸡、鸡及 同一目中的其它成员。最优选的接受者为人。
对于局部应用而，优选给予有效量的根据本发明的药物组合物至 邻近欲治疗的周围神经元的目标区域，如皮肤表面、黏膜等。此量的 范围通常为每次应用约0.0001mg至约1g的本发明化合物，取决于被治 疗的面积，而不论其应用为诊断、预防或治疗，症状严重性及所采用 局部载体的性质。优选的局部制剂为药膏，其中每cc软膏基料应用约 0.001至约50mg活性成份。药物组合物可被配制成经皮组合物或经皮 传递装置(“膜片”)。这些组合物包括例如衬背、活性化合物储器、 控制膜、内衬及接触粘合剂。这些经皮膜片可用于提供连续脉动，或 依要求如预期传递本发明化合物。
此组合物可期望以例如将在直肠中熔解并释放药物的栓剂形式用 于直肠给药。典型栓剂配方通常包含活性成份与粘结和/或润滑剂，如 白明胶或可可脂或其它低熔点植物或合成蜡或脂肪。
用于肌内或鞘内给药的典型配方包括活性物质在油中的悬浮液或 溶液，或活性成份在油中的溶液，所述油例如花生油或芝麻油。用于 静脉内或鞘内给药的典型配方包括无菌等渗水溶液，其含有例如活性 成份与右旋糖或氯化钠或右旋糖与氯化钠的混合物。
本发明的组合物可通过采用本领域中已知的程序进行配制，以便 在对患者给药后，提供活性成份的快速、持续或延迟释放。受控释放 给药体系包括渗透泵体系与溶解体系，其含有聚合物涂覆的储器或药 物-聚合物基质制剂。受控释放体系的实施例示于美国专利第3,845,770 与4,326,525号及P.J.Kuzma et al.Regional Anesthesia 2(6)：543-551 (1997)，将其全部内容并入本文以供参考。
本发明的组合物也可经过鼻内给药体系传递，用于局部、全身及 鼻至脑药物疗法。本领域技术人员已知受控颗粒分散(CPD)TM技术、传 统鼻喷雾剂瓶、吸入器或雾化罐通过以嗅觉区域与鼻旁窦为目标提供 药物的有效局部与系统传递。
本发明还涉及适合给予女性人类或雌性动物的阴道内壳层或核的 给药装置。该装置可包含在聚合物基质中并被护套包围的活性药物成 份，且其能够以实质上零级模式以天为基础释放该化合物，类似于如 PCT专利第WO 98/50016号所述的用于施加睾丸激素的设计。
目前用于眼部传递的方法包括局部给药(眼药水)、结膜下注射、 眼周围注射、玻璃体内注射、手术植入物及离子电渗法(利用小电流以 输送离子化药物进入且经过身体组织)。本领域技术人员可将最适合的 赋形剂与该化合物结合，以提供安全且有效眼内给药。
最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术 人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂 型、适当药物赋形剂及与将化合物传递至有需要的对象有关的其它事 项。
联合疗法
本发明化合物在治疗钠通道介导的疾病与疾病状态中可有用地与 一种或多种其它本发明化合物或一种或多种其它治疗剂组合，或作为 其任何组合。例如，通式(I)化合物可与其它治疗剂组合，同时、相继 或单独给药，所述其它治疗剂包括但不限于：
·阿片制剂镇痛药，如吗啡、海洛因、古柯碱、氧化吗啡、左吗 南、烯丙左吗喃、羟考酮、可待因、二氢可待因、丙氧酚、纳美酚、 芬太奴、氢可酮、氢吗啡酮、美利皮定(meripidine)、美沙酮、烯丙吗 啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡叔丁啡、布托啡诺、纳布啡及戊唑新；
·非阿片制剂镇痛药，如乙酰美尼芬(acetomeniphen)、水杨酸盐(如 阿斯匹林)；
·非类固醇消炎药(NSAIDS)，如布洛芬、纳普罗森、非诺洛芬、 酮洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、二氟新诺(diflusinal)、依托度酸、芬布 芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、茚甲新、酮洛芬、酮咯 酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、奈丁美酮、纳普罗森、尼美舒 利、硝基氟比洛芬、奥撒拉嗪、噁丙嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、硫 酸水杨嗪、苏灵大、痛灭啶及氯苯酰二甲基吡咯乙酸；
·抗惊厥药，如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、西戊酸酯、托 吡酯、加巴喷丁及普瑞巴林；
·抗抑郁药，如三环状抗抑郁药，如阿米替林、氯醚帕明、去甲 丙咪嗪、丙咪嗪及去甲替林；
·COX-2选择性抑制剂，如塞拉考昔、罗非昔布、帕瑞昔布、戊地 昔布、德拉昔布、依托考昔及罗美昔布；
·α-肾上腺素能药物，如多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐宁、胍法新、 迪美托米定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)及4-氨基-6，7-二甲 氧基-2-(5-甲烷磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑 啉；
·巴比妥酸盐镇静药，如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、 布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、 司可巴比妥、他布比妥、席尔密拉(theamylal)及硫喷妥；
·速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，如 (αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯 基)-7H-[1，4]二氮杂环辛间四烯并[2，1-g][1，7]萘啶-6，13-二酮 (TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4- 氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞 匹坦、拉奈匹坦、达匹坦及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2- 苯基-哌啶(2S，3S)；
·煤焦油镇痛药，尤其是扑热息痛；
·5-羟色胺再摄取抑制剂，如帕罗西汀、舍曲林、去甲氟西汀(氟 西汀脱甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、’3-氟伏沙明、帕罗西汀、 西酞普兰、西酞普兰代谢物脱甲基西酞普兰、依地普仑、d，1-芬弗拉明、 非莫西汀、伊福西汀、氰基多舒平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、 西文氯胺、曲唑酮及氟西汀；
·去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂，如马普替林、洛非帕 明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、 安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦(Vivalan_)，尤其 是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀，特别是(S，S)-瑞波 西汀，及文拉法辛、度罗西汀神经松弛镇静药/抗焦虑药；
·双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛、文拉 法辛代谢物-O-脱甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物脱甲基氯 米帕明、度罗西汀、米那普仑及丙米嗪；
·乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；
·5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼；
·代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；
·局部麻醉剂，如美西律与利多卡因；
·皮质类固醇激素，如地塞米松；
·抗心律失常药，如美西律与苯妥英；
·毒蕈碱型拮抗剂，如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那 新、素立芬新、替米维林及异丙托铵；
·大麻素；
·辣椒素受体激动剂(如瑞新非拉素(resinferatoxin))或拮抗剂(如 辣椒氮平(capsazepine))；
·镇静药，如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮及氯醛比林；
·抗焦虑药，如苯二氮平，
·抗抑郁药，如米氮平，
·局部药剂(如利多卡因、卡伯沙辛(capsacin)及树脂非洛素 (resiniferotoxin))；
·肌肉松弛剂，如苯二氮平、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环 苯扎林、美索巴莫及欧弗瑞那定(orphrenadine)；
·抗组织胺或H1拮抗剂；
·NMDA受体拮抗剂；
·5-HT受体激动剂/拮抗剂；
·PDEV抑制剂；
·Tramadol_；
·胆碱能(烟碱)镇痛药；
·α-2-δ配位体；
·前列腺素E2亚型拮抗剂；
·白三烯素B4拮抗剂；
·5-脂肪氧化酶抑制剂；及
·5-HT3拮抗剂。
可使用这些组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病与疾病状态， 包括但不限于疼痛、中枢与周围调节的急性、慢性、神经病原性以及 其它具有关联疼痛的疾病，及其它中枢神经病症，如癫痫、焦虑、抑 郁及双相性疾病；或心血管疾病，如心律失常、心房纤维性颤动及心 室纤维性颤动；神经肌肉疾病，如多动腿综合征与肌肉麻痹或破伤风； 抵抗中风、神经外伤及多发性硬化的神经保护；及通道病，如红斑性 肢痛与家族性直肠疼痛综合征。
本文中使用的“组合”是指一种或多种本发明化合物与一种或多 种其它本发明化合物或一种或多种其它治疗剂的任何混合物或替换。 除非内容另外澄清，“组合”可包括与一种或多种治疗剂同时或依次 传递本发明化合物。除非内容另外澄清，“组合”可包括本发明化合 物与另一种治疗剂的剂型。除非内容另外澄清，“组合”可包括本发 明化合物与另一种治疗剂的给药途径。除非内容另外澄清，“组合” 可包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、给药途径及药物 组合物包括但不限于本文中所述。
试剂盒
本发明也提供试剂盒，其含有包括一种或多种上述通式化合物的 药物组合物。该试剂盒还包括关于应用该药物组合物以调节离子通道 活性、治疗疼痛以及如本文中公开的其它应用的说明书。商业包装优 选地含有一个或多个单位剂量的药物组合物。例如，这样的单位剂量 可为足以制备静脉内注射的量。对本领域普通技术人员来说，显然对 光线和/或空气敏感的化合物可能需要特殊包装和/或配制。例如，可使 用对光不透明和/或经密封以免与环境空气接触和/或以适当涂层或赋 形剂配制的包装。
本发明化合物的制备
下列反应方案示出制备本发明化合物的方法，即通式(I)化合物， 其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接 受的盐、溶剂化物或前药：

其中R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3及R4如本文所定义。
可以理解，在以下的描述中，所描绘化学式的取代基和/或变量的 组合只有在这些组合会形成稳定化合物时才是允许的。
本领域技术人员还可以理解的是，在下文所述的方法中，中间体 化合物的官能团可能需要通过适当保护基保护。这些官能团包括羟基、 氨基、巯基及羧酸。对羟基的适当保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳 烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或 三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。对氨基、脒基及胍基的适当 保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。对巯基的适当保护基包括 -C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基 等。对羧酸的适当保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的且如本文中所述的标准技术 添加或移除。
保护基的使用详细描述于Green，T.W.and P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthes(有机合成的保护基)(1999)，3rd Ed.Wiley。保护基也可为聚合物树脂，如Wang树脂或氯化-2-氯三苯 甲烷树脂。
本领域技术人员还会理解，虽然本发明化合物的这些保护衍生物 本身可能不具有药理学活性，但其可被给予哺乳动物，然后在身体中 经代谢，以形成具药理学活性的本发明化合物。这些衍生物可因此被 描述为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包含在本发明的范围 内。
下列反应式举例说明制备本发明化合物的方法。可以理解，本领 域技术人员能够通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法制备 这些化合物。还可以理解，本领域技术人员能够以类似如下文所述的 方式，利用适当起始成份，并根据需要修改合成参数，而制造未明确 地举例说明于下文的其它通式(I)化合物。通常，起始成份可得自诸如 Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、 TCI及FluoroChem USA等的来源，或根据本领域技术人员已知的来源 合成(参间，例如Smith，M.B.and J.March，Advanced Organic Chemistry： Reactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学：反应、机理和结 构)，5th edition(Wiley，December 2000)或按本文所述进行制备。
在下文的反应方案中，除非另有明确定义，各种R基团(例如R1、 R2a等)均如在发明概述中关于通式(I)化合物的定义，R3a、R3b、R3c及 R3d为芳基(即苯基)的任意取代基，X为Cl或Br，并且R11为烷基。
反应方案1示出了用于本发明中的靛红化合物的合成。
反应方案1

R1基团可被引入通式(101)氨基化合物中，无论是通过本领域技术 人员公知的还原氨化作用，或由本领域技术人员公知的，与相应酰氯 反应，接着进行还原作用，形成酰胺，以形成较高次取代的通式(102) 氨基化合物。通式(102)化合物与乙二酰氯的反应，获得通式(103)化合 物。或者，通式(103)化合物可通过通式(104)化合物与通式(105)氯化或 溴化化合物的烷基化作用而获得。或者，通式(106)吲哚化合物与通式 (105)氯化或溴化化合物的烷基化作用，提供通式(107)化合物。在溶剂 中，例如但不限于二甲亚砜，以N-溴琥珀酰亚胺处理通式(107)化合物， 获得通式(103)产物。
通常，本发明的通式(I)化合物，其中R3为氢、-OH或-CH2OH，可 按照下述反应方案2中所述的一般操作合成。
反应方案2

在低温(0℃)下，使用通式(205)Grignard试剂处理通式(204)酚化合 物，以形成苯氧基镁卤化物中间体，其在溶剂例如但不限于二氯甲烷 或甲苯中，与通式(103)靛红化合物的氧代-羰基反应，得到通式(206) 羟吲哚(通式(I)，R3＝-OH)。通过使用硅烷例如三乙基硅烷处理通式 (206)化合物，除去羟吲哚C-3位置上的羟基后获得通式(207)化合物(通 式(I)，R3＝H)。也可通过使用SOCl2/NEt3处理通式(206)化合物，并以 Zn粉还原从而得到通式(207)化合物。使用甲硅烷基化合物例如但不限 于三甲基氯化硅处理通式(207)化合物，以产生甲硅烷基醚中间体，将 其以三氟甲烷磺酸镱(III)与甲醛处理，得到通式(208)化合物(通式(I)， R3＝-CH2OH)。或者，可通过以碱例如但不限于LiOH、iPr2NH或LDA， 处理通式(207)化合物，并随后与甲醛反应而获得通式(208)化合物。
或者，本发明的通式(I)化合物，其中R3为氢、-OH或-CH2-OH，可 按照下述反应方案3中所述的一般操作合成，其中除非另有明确定义， 各种R基团(例如R1、R2a等)均如在发明概述中关于通式(I)化合物的定 义，R3a、R3b、R3c及R3d为芳基(即苯基)的任意取代基，Y为溴或碘，R” 为烷基，且R9如上述发明概述中的定义，及Q为-O-、-S-、-N(R6)-。
反应方案3

使用通式(302)锂试剂，例如但不限于n-BuLi，在低温下处理通式 (301)化合物，接着在溶剂例如但不限于THF中，与通式(103)靛红化合 物的氧代-羰基反应，得到通式(303)羟吲哚(通式(I)，R3＝-OH)。通过 使用硅烷例如三乙基硅烷处理通式(303)化合物，除去羟吲哚C-3位置 上的羟基后获得通式(304)化合物(通式(I)，R3＝H)。也可通过以 SOCl2/NEt3处理通式(303)化合物，并以Zn粉还原从而得到通式(304)化 合物。使用甲硅烷基化合物例如但不限于三甲基氯化硅处理通式(304) 化合物，以产生甲硅烷基醚中间体，其以三氟甲烷磺酸镱(III)与甲醛 处理，得到通式(305)化合物(通式(I)，R3＝-CH2OH)。或者，可通过使 用碱例如但不限于LiOH、iPr2NH或LDA处理通式(304)化合物，并随后 与甲醛反应而获得通式(305)化合物。
或者，本发明的通式(I)化合物，其中R3为氢、-OH、-R9-C(O)OR6a、 -R9-C(O)OH、-R9-C(O)N(R5)R6，可按照下述反应方案4中所述的一般 操作合成，其中除非另有明确定义，各种R基团(例如R1、R2a等)均如 在发明概述中关于通式(I)化合物的定义，R3a、R3b、R3c及R3d为芳基(即 苯基)的任意取代基，R”为烷基，R9如上述发明概述中的定义，且Q为 -O-、-S-、-N(R6)-，R5如上述发明概述中所述，R6a为烷基、烯基、炔 基、卤烷基、烷氧基烷基、任意取代的环烃基、任意取代的环烃基烷 基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂环基及任意 取代的杂芳基，R9如上述发明概述中所述。
反应方案4

通式(401)Grignard试剂与通式(103)靛红化合物的氧代-羰基，在溶 剂例如但不限于二氯甲烷或甲苯中反应，得到通式(402)羟吲哚(通式 (I)，R3＝-OH)。通过使用硅烷例如三乙基硅烷处理通式(402)化合物， 除去羟吲哚C-3位置上的羟基后获得通式(403)化合物(通式(I)，R3＝H)。 也可通过以SOCl2/NEt3处理通式(402)化合物，并以Zn粉还原从而得到 通式(403)化合物。在羟吲哚环的C-3位置上，使用通式(404)化合物烷 基化通式(403)化合物，得到通式(405)化合物(通式(I)，R3＝ -R9-C(O)OR6a)，对其进行皂化作用，以产生通式(406)羧酸(通式(I)， R3＝-R9-C(O)OH)。按照本领域技术人员已知的操作，该羧酸被转化成 酰氯，所述酰氯可与合适的胺反应，以形成通式(407)酰胺产物(通式(I)， R3＝-R9-C(O)N(R5)R6)。
或者，本发明的通式(I)化合物，其中R2为芳基，可按照下述反应 方案5中所述的一般操作合成，其中各种R基团(例如R1、R4等)均如在 发明概述中关于通式(I)化合物的定义。
反应方案5

在钯催化剂存在下，例如但不限于醋酸钯、四(三苯膦)钯(0)、三(二 苯亚甲基丙酮)二钯(0)，使用或未使用配体，例如但不限于三苯膦、三 (邻甲苯基)膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁或2-(二叔丁基膦基)联苯， 碱例如但不限于碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠，在溶剂中，例如但不限 于二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，通式(501)化合物可与通式(502) 芳基硼酸反应，以提供偶联产物(503)，作为通式(I)化合物(参阅Kotha， S.等人，Tetrahedron(2002)，58：9633，和Miyaura，N.等人，Chem.Rev. (1995)，95：2457)。
或者，本发明的通式(I)化合物，其中R3为氟或含氮的杂环，可按 照下述反应方案6中所述的一般操作合成，其中各种R基团(例如R2、 R4等)均如在发明概述中关于通式(I)化合物的定义。
反应方案6

使用氟化试剂，例如但不限于(二乙氨基)三氟化硫，在溶剂中， 例如但不限于二氯甲烷或氯仿，处理通式(601)3-羟基化合物，以提供 氟化产物(602)，作为通式(I)化合物。通式(601)化合物可与含氮的杂环 化合物例如但不限于1，1’-羰基二咪唑反应，以产生通式(603)咪唑化合 物，作为通式(I)化合物。
或者，本发明的通式(I)化合物，其中R3为氨基，可按照下述反应 方案7中所述的一般操作合成，其中各种R基团(例如R1、R2、R4等) 均如在发明概述中关于通式(I)化合物的定义。
反应方案7

化合物(701)可以通式(105)氯化或溴化化合物烷基化，以产生通式 (702)化合物，可将其以还原剂例如但不限于锌粉，在醋酸中还原。在 保护基源的存在下，例如但不限于二碳酸二叔丁酯，可获得受保护的 通式(703)化合物。使用碱例如但不限于碳酸钾，在溶剂中，例如但不 限于丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，处理通式(703)化合物，然后与 通式(704)亲电子剂反应，将R4基团引入通式(703)化合物中。除去通式 (705)化合物上的保护基，提供通式(706)氨基化合物，作为通式(I)化合 物。
或者，本发明的通式(I)化合物，其中R3为肼基(Z为乙基、异丙基 或叔丁基)，可按照下述反应方案8中所述的一般操作合成，其中各种R 基团(例如R1、R2、R4等)均如在发明概述中关于通式(I)化合物的定义。
反应方案8

使用膦化合物，例如但不限于三苯膦或三丁基膦，及偶氮二羧酸 二乙酯、二异丙酯或二叔丁酯，在溶剂例如但不限于二氯甲烷、四氢 呋喃或醋酸乙酯中，处理通式(601)化合物，以提供肼化合物(801)，作 为通式(I)。
下述制备涉及用在制备通式(I)化合物的中间体，而下述实施例涉 及通式(I)化合物。
制备1
1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
向靛红(3.00g，20.4mmol)的DMF(40.0mL)溶液中，在0℃下加入 氢化钠(1.10g，26.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入1- 溴戊烷(3.30mL，26.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时，并倒入水 (200mL)中。使用乙酸乙酯(3×200mL)萃取该悬浮液。使用水洗涤合 并的有机层，使用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。将残余 物进行快速柱层析，以得到橙色固体(2.80g，62％)标题化合物：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ 7.60-7.52(m，2H)，7.08(td，1H)，6.87(d，1H)，3.69 (t，2H)，1.74-1.61(m，2H)，1.40-1.28(m，4H)，0.88(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 183.6，158.1，151.0，138.4，125.3，123.5，117.5，110.2， 40.2，29.0，26.9，22.2，13.9。
制备2
1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-氟-1H-吲 哚-2，3-二酮代替靛红，并以4-氯苄基溴代替1-溴戊烷，获得红色固体 标题化合物：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.34-7.16(m，6H)，6.71-6.65 (m，1H)，4.88(s，2H)；MS(ES+)m/z 312.5(M+23)。
制备3
1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-氯苄基氯 代替1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物(90％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ 7.59(d，1H)，7.48(t，1H)，7.31-7.24(m，4H)，7.09(t，1H)，6.72 (d，1H)，4.87(s，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 183.0，158.2，150.4， 138.4，134.1，133.1，129.3，128.8，125.6，124.1，117.7，110.8，43.4；MS (ES+)m/z 294.5(M+23)。
制备4
1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-(氯甲 基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯代替1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物 (70％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.59(d，1H)，7.48(dt，1H)，7.08(dt， 1H)，6.82-6.72(d，1H)，5.92(s，2H)，4.80(s，2H)；MS(ES+)m/z 304.2 (M+23)。
制备5
1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-三氟甲基 苄基氯代替1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物(38％)：MS(ES+)m/z 328.2(M+23)。
制备6
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-甲氧基苄 基溴代替1-溴戊烷，获得红色固体标题化合物(61％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)， 7.10-7.02(m，1H)，6.89-6.76(m，3H)，4.87(s，2H)，3.77(s，3H)；MS (ES+)m/z290.2(M+23)。
制备7
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3，4，5-三甲 氧基苄基氯代替1-溴戊烷，获得固体标题化合物(57％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.60(d，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.12-7.06(t，1H)，6.80 (d，1H)，6.50(s，2H)，3.79(s，9H)；MS(ES+)m/z350.2(M+23)。
制备8
1-环己基甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以环己基甲基 溴代替1-溴戊烷，获得红色固体标题化合物(37％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ 7.60-7.52(m，2H)，7.07(t，1H)，6.87(d，1H)，3.52(d，2H)； 1.80-1.60(m，6H)，1.28-0.70(m，5H)；MS(ES+)m/z266.3(M+23)。
制备9
1-(2-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-三氟甲基 苄基氯代替1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物(67％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.77-7.63(m，2H)，7.50-7.37(m，3H)，7.21-7.15(m，1H)， 7.12(t，1H)，6.59(d，1H)，5.15(s，2H)；MS(ES+)m/z328.2(M+23)。
制备10
1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-氯苄基氯 代替1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物(39％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ 7.63-7.57(m，1H)，7.52-7.39(m，2H)，7.28-7.07(m，4H)，6.75 (d，1H)，5.05(s，2H)。
制备11
1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-氟苄基溴 代替1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物(55％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.62-7.58(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)， 7.11-6.98(m，3H)，6.77-6.72(m，1H)，4.88(s，2H)；MS(ES+)m/z 278.2 (M+23)。
制备12
1-[2-(4-氯苯基)-乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(2-溴乙 基)-4-氯苯代替1-溴戊烷，获得红色固体标题化合物(28％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.60-7.50(m，2H)，7.28-7.06(m，5H)，6.77-6.71(d， 1H)，3.91(t，2H)，2.96(t，2H)；MS(ES+)m/z 308.5(M+23)。
制备13
1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-氯苄基氯 代替1-溴戊烷，并以5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮代替靛红，获得红色固体 标题化合物：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.43-7.22(m，6H)，6.61(d， 1H)，4.86(s，2H)，1.79(s，3H)。
制备14
1-噻吩-2-基-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-氯甲基噻 吩代替1-溴戊烷，获得红色固体标题化合物(80％)：MS(ES+)m/z 266.2 (M+23)。
制备15
1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-甲氧基苄 基氯代替1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物(42％)：MS(ES+)m/z 290.2(M+23)。
制备16
1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-氯甲基萘 代替1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物(59％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ8.05-8.07(m，1H)，7.87-7.90(m，1H)，7.77-7.83(m，1H)， 7.50-7.62(m，3H)，7.37-7.42(m，3H)，7.03-7.09(m，1H)，6.73(d，1H)， 5.40(s，2H)；MS(ES+)m/z 310.2(M+23)。
制备17
1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-三氟甲基 苄基溴代替1-溴戊烷，获得红色固体标题化合物(78％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.46-7.64(m，6H)，7.07-7.15(m，1H)，6.73(d，1H)，4.96 (s，2H)；MS(ES+)m/z 328.3(M+23)。
制备18
1-苄基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以苄基溴代替 1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物(81％)：MS(ES+)m/z 260.2 (M+23)。
制备19
1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-甲氧基苄 基氯代替1-溴戊烷，获得橙色固体标题化合物(66％)：MS(ES+)m/z 290.2(M+23)。
制备20
7-氟-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-氟-1H-吲 哚-2，3-二酮代替靛红(Martin K.等人，Org.Syn.(2002)，79：23)，获得橙 色固体标题化合物(23％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.40-7.43(m， 1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，3.81-3.87(m，2H)，1.61-1.74 (m，2H)，1.31-1.36(m，4H)，0.88(t，3H)。
制备21
1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3，4-二氟苄 基溴代替1-溴戊烷，获得固体标题化合物(44％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.61-7.63(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.06-7.18(m，4H)，6.74 (d，1H)，4.86(s，2H)。
制备22
1-(3-三氟甲基-4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-三氟甲基 -4-氯苄基溴代替1-溴戊烷，获得固体标题化合物(51％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.44-7.65(m，4H)，7.09-7.26(m，2H)，6.72(d，1H)，4.92 (s，2H)。
制备23
1-(5-氯-噻吩-2-基-甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-溴甲基-5- 氯噻吩代替1-溴戊烷，获得标固体题化合物(74％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.62(dt，1H)，7.53(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.13-7.08(m，2H)， 6.95(d，1H)，4.99(s，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ183.2，158.4， 150.1，138.4，137.5，128.3，127.9，127.0，125.1，123.9，118.2，111.4，38.6。
制备24
1-喹啉-8-基甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以8-溴甲基- 喹啉代替1-溴戊烷，获得固体标题化合物(42％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ8.99(dd，1H)，8.20(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.69-7.67(m，1H)， 7.58(dd，1H)，7.53-7.37(m，3H)，7.06-6.98(m，2H)，5.68(s，2H)。
制备25
1-(2-碘-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-碘苄基溴 代替1-溴戊烷，获得固体标题化合物(67％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ7.89(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)， 7.14-7.07(m，2H)，7.02-6.96(m，1H)，6.66(dd，1H)，4.95(s，2H)。
制备26
1-己基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-溴己烷代 替1-溴戊烷，获得固体标题化合物(76％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.43-7.40(m，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.08-7.02(m，1H)，3.87-3.81(m， 2H)，1.74-1.61(m，2H)，1.36-1.31(m，6H)，0.88(t，3H)。
制备27
4，7-二氯-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4，7-二氯-1H- 吲哚-2，3-二酮代替靛红，获得固体标题化合物(89％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H)，6.98(d，1H)，4.11-4.06(m，2H)，1.75-1.66 (m，2H)，1.36-1.31(m，4H)，0.89(t，3H)。
制备28
4-氯-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-氯-1H-吲 哚-2，3-二酮代替靛红，获得固体标题化合物(98％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.41(m，1H)，6.95(d，1H)，4.11-4.06(m，2H)， 1.75-1.66(m，2H)，1.36-1.31(m，4H)，0.89(t，3H)。
制备29
6-氯-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以6-氯-1H-吲 哚-2，3-二酮代替靛红(Rossiter，S.Tetrahedron Lett.(2002)，43(26)： 4671-4)，获得固体标题化合物(74％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.79 (s，1H)，7.52(d，1H)，7.24(d，1H)，4.11-4.06(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)， 1.36-1.31(m，4H)，0.89(t，3H)。
制备30
5-溴-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-溴-1H-吲 哚-2，3-二酮代替靛红，并以4-氯苄基溴代替1-溴戊烷，获得固体标题 化合物(39％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.58(dd，1H)， 7.30(d，2H)，7.22(d，2H)，6.63(d，1H)，4.87(s，2H)。
制备31
5，7-二甲基-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5，7-二甲基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替靛红，获得固体标题化合物(44％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，6.81(s，1H)，3.88-3.83(m，2H)，2.47(s， 3H)，2.22(s，3H)，1.67-1.63(m，2H)，1.35-1.32(m，4H)，0.88(t，3H)。
制备32
1-(5-氯戊基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-溴-5-氯戊 烷代替1-溴戊烷，获得固体标题化合物：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.32(d，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.09(m，1H)，6.80(d，1H)，3.83-3.61(m， 2H)，3.49(t，2H)，1.84-1.68(m，4H)，1.55-1.47(m，2H)。
制备33
1-环丁基甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以溴甲基环丁 烷代替1-溴戊烷，获得固体标题化合物：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.01(d，1H)，6.99-6.97(m，1H)，6.81-6.76(m，1H)，6.54(d，1H)，3.60 (dd，1H)，3.35(dd，1H)，2.58-2.47(m，2H)，1.83-1.71(m，2H)，1.59-1.51 (m，3H)。
制备34
1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(1-溴乙基) 苯代替1-溴戊烷，获得固体标题化合物：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.35-7.24(m，7H)，7.11-7.05(m，1H)，6.85(d，1H)，5.81-5.74(d，2H)， 1.83(d，3H)。
制备35
1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
向氢化钠(1.61g，41.9mmol，矿物油的60％分散液)的无水N，N-二 甲基甲酰胺(25.0mL)悬浮液中，在0℃下，加入靛红(6.17g，41.9 mmol)。将反应混合物搅拌0.5小时，然后加入(2-溴乙基)环丙烷 (Maercker，A.等人，Justus Liebigs Ann.Chem.(1972)，759：132-157) (9.25g，61.2mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时，并使用水 (50.0mL)淬灭反应。使用乙酸乙酯(3×100.0mL)萃取混合物。使用水 (3×50.0mL)洗涤合并的有机层，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空 浓缩滤液至干燥，产生黏胶状标题化合物(6.50g，90％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.57-7.51(m，2H)，7.05(t，1H)，6.88(d，1H)，3.79-3.74 (m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，0.70-0.61(m，1H)，0.44-0.38(m，2H)， 0.05-0.02(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ183.7，158.2，151.2， 138.3，125.4，123.6，117.5，110.2，40.3，32.2，8.6，4.3。
制备36
1-戊基-7-三氟甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-(三氟甲 基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替靛红(Maginnity，J.Am.Chem.Soc.(1951)： 3579)，获得固体标题化合物(41％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.76-7.85(m，2H)，7.19(t，1H)，3.83-3.89(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)， 1.29-1.33(m，4H)，0.89(t，3H)。
制备37
1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
向靛红(10.0g，67.9mmol)的无水CH2Cl2(400mL)混合物中，在0℃ 下，加入二异丙基乙胺(17.6g，136mmol)与4-氯苯甲酰氯(14.2g，74.7 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，直至形成黄色沉淀。过 滤固体，使用醚洗涤，得到标题化合物(13.5g，70％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.92(d，1H)，7.87(d，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.58(d， 2H)，7.35(t1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ180.5，167.4，157.7，148.2， 138.3，137.9，133.1，132.0，128.7，125.9，124.9，120.5，116.6。
制备38
1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
向靛红(0.66g，4.51mmol)的无水二氯甲烷(20.0mL)溶液中，在室 温下，加入3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸(1.50g，9.04mmol)、乙酸铜(0.82 g，4.52mmol)及吡啶(0.71g，9.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌 72小时，并使用水淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取混合物。真空浓缩有 机溶液。过滤沉淀的固体，并使用醚洗涤并干燥，得到标题化合物(0.20 g，17％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.66(dd，1H)，7.52(dt，1H)， 7.21-7.09(m，2H)，6.87-6.83(m，3H)，6.05(s，2H)。
制备39
4-溴-1-戊基-1H-吲哚的合成
向氢化钠(2.54g，66.3mmol，矿物油的60％分散液)的无水N，N-二 甲基甲酰胺(50.0mL)混合物中，在0℃下，加入4-溴吲哚(10.0g，51.0 mmol)。将反应混合物搅拌0.5小时，然后在0℃下，加入1-溴戊烷(9.25 g，61.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，并使用盐水溶液 (20.0mL)淬灭反应。使用水(100mL)稀释反应混合物，并使用醚(3× 200mL)萃取。使用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，使用无水硫酸钠 干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析，使用己烷 (100％)洗脱，得到黄色油状标题化合物(13.3g，98％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30-7.27(m，2H)，7.14(t，1H)，6.88(t，1H)，6.55(d，1H)， 4.08(t，2H)，1.87-1.77(m，2H)，1 .39-1.22(m，4H)，0.89(t，3H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ136.3，129.2，128.4，122.2，122.1，114.9，108.7， 101.3，46.8，29.9，29.1，22.3，13.9。
制备40
4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
向4-溴-1-戊基吲哚(25.0g，93.9mmol)的无水二甲亚砜(350mL)溶 液中，在30分钟内，分份加入N-溴琥珀酰亚胺(50.2g，282mmol)。将 反应混合物在60℃下加热3小时，直至内部温度升至120℃。冷却降至 室温后，将反应混合物倾倒在乙酸乙酯/水(1/1，600mL)上。分离有机 层，并使用乙酸乙酯(3×500mL)萃取水层。使用水(3×500mL)洗涤 合并的有机层，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥， 产生黄色固体标题化合物(25.7g，92％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.38(t，1H)，7.21(t，1H)，6.82(d，1H)，3.68(t，2H)，1.72-1.59(m，2H)， 1.39-1.25(m，4H)，0.86(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ180.9， 157.2，152.6，138.4，128.3，121.7，116.3，108.9，40.4，28.9，26.9，22.3， 13.9。
制备41
(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以溴乙酸乙 酯代替(2-溴乙基)环丙烷，获得淡黄色粉末状标题化合物(79％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.64-7.54(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，6.77(d， 1H)，4.47(s，2H)，4.22(q，2H)，1.26(t，3H)；MS(ES+)m/z 256.2 (M+23)。
制备42
3-[(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(溴甲基) 苯甲酸甲酯代替(2-溴乙基)环丙烷，获得橙色固体标题化合物(84％)： 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.99-7.95(m，2H)，7.60(d，1H)，7.53-7.47 (m，2H)，7.43(d，1H)，7.09(t，1H)，6.43(d，1H)，4.95(s，2H)，3.89(s， 3H)。
制备43
4-[(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-(溴甲基) 苯甲酸甲酯代替(2-溴乙基)环丙烷，获得橙色固体标题化合物(84％)： 1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.61(d，1H)，7.46(t，1H)， 7.38(d，2H)，7.09(t，1H)，6.69(d，1H)，4.96(s，2H)，3.88(s，3H)；MS (ES+)m/z296.1(M+1)。
制备44
1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮的合 成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-(3-溴丙 基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替(2-溴乙基)环丙烷，获得标题化合物 (92％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.80-7.79(m，4H)，7.61-7.56(m， 1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，3.72-3.60 (m，4H)，1.97-1.92(m，2H)。
制备45
1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮的合 成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-(2-溴乙 基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替(2-溴乙基)环丙烷，获得标题化合物 (75％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.85-7.78(m，4H)，7.65(td，1H)， 7.55(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.12(t，1H)，4.00-3.80(m，4H)；MS(ES+) m/z321.0(M+1)，343.0(M+23)。
制备46
1-(二苯甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1，1’-(溴亚 甲基)二苯代替(2-溴乙基)环丙烷，获得橙色固体标题化合物(68％)： MS(ES+)m/z336.4(M+23)。
制备47
1-[3-(苄氧基)丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备39中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以靛红代替 4-溴吲哚，并以苄基-3-溴丙基醚代替1-溴戊烷，获得淡黄色浆液状标 题化合物(95％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.57-6.92(m，9H)，4.50 (s，2H)，3.84(t，2H)，3.54(t，2H)，2.03-1.94(m，2H)；MS(ES+)m/z296.3 (M+1)，318.3(M+23)。
制备48
2-[(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-(溴甲基) 苯甲酸甲酯代替(2-溴乙基)环丙烷，获得黄色固体标题化合物(68％)： 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.05(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.50-7.31(m， 3H)，7.22(d，1H)，7.10(t，1H)，6.72(d，1H)，5.41(s，2H)，3.95(s，3H)。
制备49
(4-溴-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴靛红 代替靛红，并以溴乙酸乙酯代替(2-溴乙基)环丙烷，获得黄色固体标题 化合物(68％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.39(t，1H)，7.27(dd，1H)， 6.71(dd，1H)，4.47(s，2H)，4.23(q，2H)，1.27(t，3H)；MS(ES+)m/z 312 (M+1)，314(M+1)，334(M+23)，336(M+23)。
制备50
6-(苄氧基)-2，2-二甲基苯并呋喃-3(2H)-酮的合成
向6-(苄氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(Adams，J.L.等人，J.Med.Chem. (1996)，39(26)：5035-46)(1.60g，6.67mmol)的DMF(50.0mL)搅拌溶液 中，在0℃下，加入氢化钠(0.59g，14.7mmol)与碘代甲烷(1.46mL，23.3 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并使用饱和氯化铵(50.0 mL)淬灭反应。使用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取含水混合物。使用无水 硫酸钠干燥合并的有机层并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进 行柱层析(乙酸乙酯/己烷1/10)，得到标题化合物(0.85g，47％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.44-7.30(m，5H)，6.69(dd，1H)，6.54 (d，1H)，5.10(s，2H)，1.43(s，6H)；MS(ES+)m/z269.5(M+1)。
制备51
2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-醇的合成
向6-(苄氧基)-2，2-二甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(0.85g，3.20mmol)的 甲醇(100mL)溶液中，加入氢氧化钯(0.22g，20％重量比负载，0.32 mmol)。将所得的混合物在氢的60psi下氢化16小时。使用硅藻土过滤 反应混合物，使用甲醇洗涤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱 层析(乙酸乙酯/己烷，1/5)，得到标题化合物(0.46g，88％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.92(d，1H)，6.30-6.21(m，2H)，4.77(s，1H)，2.90(s， 2H)，1.44(s，6H)。
制备52
4-(苄氧基)-1-溴-2-(2-甲基烯丙基氧基)苯的合成
向5-(苄氧基)-2-溴酚(Simas，A.B.C.等人，Synthesis，(1999)： 1017-21)(8.15g，29.3mmol)的DMF(150.0mL)溶液中，在0℃下，慢慢 加入碳酸钾(4.46g，32.2mmol)。将混合物在室温下搅拌半小时，然后 在半小时内，在0℃下，加入3-溴-2-甲基丙烯(3.35mL，32.2mmol)。将 混合物在室温下搅拌过夜，使用饱和氯化铵(50.0mL)淬灭反应。使用 乙酸乙酯(3×200mL)萃取含水混合物。使用无水硫酸钠干燥合并的有 机层并过滤。真空浓缩滤液。对残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷， 1/20)，得到标题化合物(10.0g，94％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.43-7.29(m，5H)，6.53(d，1H)，6.45(dd，1H)，5.15-4.94(m，4H)，4.43(s， 2H)，1.82(s，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ159.1，155.6，140.1， 136.5，133.1，128.6，128.1，127.5，112.9，107.2，103.3，102.0，72.4，70.3， 19.3。
制备53
6-(苄氧基)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃的合成
向4-(苄氧基)-1-溴-2-(2-甲基烯丙基氧基)苯(5.00g，15.1mmol)的 苯(400mL)溶液中，在0℃下，加入氢化三丁基锡(7.42mL，27.2mmol) 与过氧化二苯甲酰(0.70g，2.90mmol)。将所得的混合物在100℃下回流 过夜。冷却降至室温后，使用水洗涤混合物，使用无水硫酸钠干燥并 过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷， 1/20)，得到标题化合物(3.48g，91％)：MS(ES+)m/z 255.6(M+1)。
制备54
3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-醇的合成
向6-(苄氧基)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(3.48g，13.7mmol)的 甲醇(200mL)溶液中，加入Pd/C(1.45g)，并将混合物在氢的40psi下 氢化过夜。使用硅藻土过滤反应混合物，使用甲醇洗涤。真空浓缩滤 液至干燥。对残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷，1/7)，得到标题化合 物(1.66g，74％)：MS(ES+)m/z 165.4(M+1)。
制备55
2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲氧苯基)-2-氧代乙酸乙酯的合成
向3-甲氧苯基氨基甲酸叔丁酯(25.6g，0.11mol)的THF(300mL)溶 液中，在-78℃下，加入n-BuLi(0.25mol，1.6 M戊烷溶液)。将所得的 溶液在0℃下搅拌3小时，并再冷却至-78℃，然后加入乙二酸二乙酯 (20.1g，0.14mol)。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，并在室温下搅拌 一小时并使用1N HCl淬灭反应。使用醚萃取混合物。使用硫酸钠干燥 有机溶液并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析，得到 3.70g标题化合物(27％，基于回收的起始物质)：MS(ES+)m/z 324.3 (M+1)。
制备56
4-甲氧基二氢吲哚-2，3-二酮的合成
将2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲氧苯基)-2-氧代乙酸乙酯(3.70g， 110mmol)与10％H2SO4(100.0mL)的混合物，在100℃下，加热10小时。 冷却降至室温后，使用醚(3×100.0mL)萃取反应混合物。使用水(2× 50.0mL)洗涤合并的醚溶液，使用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液 至干燥。对残余物进行柱层析，得到0.37g标题化合物(19％)：MS(ES+) m/z 200.1(M+23)。
制备57
4-甲氧基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备39中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-甲氧基 二氢吲哚-2，3-二酮代替4-溴吲哚，并以2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃代 替1-溴戊烷，获得标题化合物(26％)：MS(ES+)m/z 348.2(M+23)。
制备58
(4-氯-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-氯-1H- 吲哚-2，3-二酮代替靛红，并以溴乙酸乙酯代替(2-溴乙基)环丙烷，获得 固体标题化合物(95％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.48(t，1H)，7.08 (d，1H)，6.67(d，1H)，4.47(s，2H)，4.23(q，2H)，1.27(t，3H)；MS(ES+) m/z 268.6(M+1)。
制备59
1-己基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以N-溴己烷 代替(2-溴乙基)环丙烷，获得黏胶状、能够直接使用的标题化合物 (90％)。
制备60
4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
向4-溴靛红(8.94g，39.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100mL) 溶液中，在0℃下，分份加入氢化钠(3.34g，86.9mmol，矿物油的60％ 分散液)。将褐色反应混合物搅拌30分钟，然后在0℃下，加入使用氢 化钠(1.52g，39.5mmol，矿物油的60％分散液)中和的2-(溴甲基)吡啶氢 溴酸盐(10.0g，39.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物搅 拌16小时，并使用水(100mL)淬灭反应。使用乙醚(3×100mL)萃取反 应混合物，并使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。使用水(5×200mL) 洗涤合并的有机层，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干 燥。使用醚研制残余物，得到褐色固体标题化合物(10.6g，85％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，1H)，7.67(t，1H)，7.30(t，2H)， 7.25-7.19(m，2H)，6.94(d，1H)，5.04(s，2H)；13C NMR(75 MHz， DMSO-d6)δ180.5，157.3，154.2，152.3，149.5，138.4，137.5，128.6， 123.3，122.3，121.5，116.4，110.3，45.8。
制备61
5-氟-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-氟靛红 代替靛红，并以2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃代替(2-溴乙基)环丙烷， 获得红色固体标题化合物(59％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.54-7.50(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.14-7.13(m，1H)， 6.75(d，1H)，4.99(s，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ182.4(d)， 160.7，158.5(d)，157.5，153.0(d)，146.5(d)，139.9(q)，124.3，119.3(d)， 114.5(d)，112.7(d)，112.0(d)，110.5，36.8。
制备62
1-(二苯甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-甲基靛 红代替靛红，并以1，1’-(溴亚甲基)二苯代替(2-溴乙基)环丙烷，获得鲜 橙色固体标题化合物(74％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.42-7.26(m， 11H)，7.09(d，1H)，6.95(s，1H)，6.37(d，1H)，2.24(s，3H)。
制备63
(5-氯-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-氯-1H- 吲哚-2，3-二酮代替靛红，并以2-溴乙酸乙酯代替(2-溴乙基)环丙烷，获 得固体标题化合物(98％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)， 7.54(dd，1H)，6.74(d，1H)，4.46(s，2H)，4.23(q，2H)，1.27(t，3H)；MS (ES+)m/z 268.6(M+1)。
制备64
(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
按照制备35中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以溴乙酸甲 酯代替(2-溴乙基)环丙烷，获得标题化合物(72％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.64-7.53(m，2H)，7.14(t，1H)，6.77(d，1H)，4.48(s，2H)，3.76 (s，3H)；MS(ES+)m/z 220.4(M+1)。
制备65
7-氟-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
按照制备39中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-氟靛红 代替4-溴吲哚，并以2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃代替1-溴戊烷，获 得标题化合物(34％)：MS(ES+)m/z 336.2(M+23)。
实施例1
1-(4-氯苄基)-5-氟-3-[2-(2-呋喃基)-2-氧代乙基]-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

将1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(2.89g，10.0mmol)、2-乙酰 呋喃(1.10g，10.0mmol)及3滴二异丙基胺的无水EtOH(50.0mL)溶液回 流1小时，并在室温下搅拌过夜。过滤固体，并从乙醇中重结晶，得到 1.89g白色固体标题化合物(47％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.96-7.91(m，1H)，7.50-7.26(m，6H)，7.02-6.94(m，1H)，6.75-6.65(m， 2H)，6.44(s，1H)，4.94-4.76(dd，2H)，3.93(d，1H)，3.47(d，1H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ184.8，177.0，160.5，157.3，151.8，148.7， 139.6，135.7，133.1，133.0，132.5，129.7，128.9，120.0，115.8，115.5， 113.1，112.5，112.2，110.3，110.2，73.4，45.8，42.7。
实施例2
1-(4-氯苄基)-3-(2-环丙基-2-氧代乙基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-环丙基 乙酮代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯 苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题化合物(48％)：mp 102-103℃； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，6H)，7.02(t，1H)，6.63(d， 1H)，4.88(d，1H)，4.79(d，1H)，4.54(br，1H)，3.38(d，1H)，3.12(d，1H)， 1.95-1.84(m，1H)，1.11-0.85(m，4H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 207.1，177.2，143.4，135.9，132.4，131.4，129.7，129.5，128.9，124.0， 122.6，109.3，73.0，50.5，42.6，21.1，10.8，10.6。
实施例3
1-(4-氯苄基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-氟苯 基)乙酮代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4- 氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(55％)：mp 156-160℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.94-7.90(m，2H)，7.40-6.99 (m，9H)，6.68(d，1H)，4.95(d，1H)，4.82(d，1H)，4.16(s，1H)，3.85(d， 1H)，3.56(d，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ195.7，177.3，167.4， 164.0，143.7，136.0，133.2，133.2，132.4，131.6，131.6，131.5，129.7， 129.5，128.9，123.9，122.6，116.3，116.0，109.4，73.2，46.4，42.6；MS (ES+)m/z 432.0(M+23)。
实施例4
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-吡啶-2- 基乙酮代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4- 氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(28％)：mp 185℃(分解)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，8.12(d，1H)， 7.92(t，1H)，7.59(t，1H)，7.35-7.15(m，8H)，4.90(d，1H)，4.78(d，1H)， 3.85(d，1H)，3.59(d，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ198.3，177.4， 152.5，149.7，143.7，138.0，136.0，138.0，136.0，132.4，131.5，129.7， 129.5，128.9，128.5，123.9，122.6，121.7，73.3，45.6，42.6；MS(ES+)m/z 393.1(M+1)。
实施例5
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-苯基乙 酮代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄 基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(64％)：mp 190℃(分解)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.60-7.15(m， 9H)，7.00(t，1H)，6.67(d，1H)，4.95(d，1H)，4.85(d，1H)，4.25(s，1H)， 3.87(d，1H)，3.59(d，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ197.9，176.5， 142.7，136.3，134.0，133.9，133.6，130.0，129.0，128.8，128.2，124.1， 123.3，109.5，74.5，44.7，43.4。
实施例6
1-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃-2-基-2-氧代乙基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-氟苯 基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白 色固体标题化合物(43％)：mp 185℃(分解)；1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ7.55-7.0(m，9H)，6.74(d，1H)，6.52(m，1H)，4.09(s，1H)，3.8(d，1H)， 3.49(d，1H)；13C NMR(75 MHz)，CDCl3δ185.0，176.7，176.7，163.2， 160.0，151.8，148.7，144.4，131.4，131.3，130.8，130.7，129.8，129.4， 129.3，124.5，123.1，120.0，117.2，116.9，113.1，109.1，73.2，73.1，73.1， 46.6；MS(ES+)352.1(M+1)，374.0(M+23)。
实施例7
3-(2-呋喃-2-基-2-氧代乙基)-3-羟基-1-(4-三氟甲基苄基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-三氟 甲基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮， 获得白色固体标题化合物(61％)：mp 148-150℃；1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.40(d，1H)，7.24-7.20(m，4H)，7.02(q，3H)，6.63 (d，1H)，6.53(m，1H)，4.88(d，1H)，4.80(d，1H)，4.50(br，1H)，3.90(d， 1H)，3.42(d，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ185.0，177.2，152.4， 152.3，151.8，149.2，149.1，148.8，143.2，134.3，131.1，129.8，124.1， 122.8，120.2，113.1，112.3，112.1，109.4，73.1，45.7，42.2。
实施例8
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-硝基甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以硝基甲烷 代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄 基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(52％)：mp 123℃(分解)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.45-7.20(m，6H)，7.10(t， 1H)，6.7(d，1H)，5.02-4.73(m，4H)，3.75(s，1H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ175.3，142.8，133.9，133.2，131.3，129.2，128.7，128.4，125.7， 124.7，124.5，124.1，78.0，73.4，43.7。
实施例9
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-(1-氧代二氢化茚-2-基)-1，3-二氢吲哚-2H-2-酮的 合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以二氢化茚 -1-酮代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯 苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(77％)：mp 154-157℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.58(t，1H)， 7.4-7.05(m，9H)，6.7(d，1H)，5.82(s，1H)，4.81(d，1H)，4.61(d，1H)， 3.38-3.31(m，1H)，2.98(q，1H)，2.35(dd，1H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ207.4，175.9，152.9，142.7，136.7，135.6，134.2，133.6，130.4， 129.0，129.0，128.3，128.0，126.3，124.3，124.3，123.7，109.4，78.2，50.6， 43.2，28.7；MS(ES+)m/z 426(M+23)。
实施例10
1-[2-(4-氯苯基)-乙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-氧代乙基)-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-氯苯 基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获 得白色固体标题化合物(39％)：mp 128-132℃；1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.61-7.60(m，1H)，7.42(d，1H)，7.33-7.12(m，6H)，7.50(t，1H)， 6.82(d，1H)，6.58-6.55(m，1H)，4.42(br，1H)，4.10-3.99(m，1H)， 3.90-3.79(m，1H)，3.55(d，1H)，3.2(d，1H)，3.0(t，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ184.2，176.3，151.4，148.1，143.1，137.6，131.0，130，8， 130.5，129.2，128.3，123.7，121.8，119.3，112.6，108.5，72.6，45.5，40.6， 32.1；MS(ES+)m/z 418.1(M+23)。
实施例11
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-[2-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-乙基]-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(1H-吡 咯-2-基)乙酮代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替 1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(18％)： mp 202℃(分解)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，7.46-6.85 (m，8H)，6.67(d，1H)，6.22(s，1H)，6.17-6.11(m，1H)，4.83(dd，2H)，3.80 (d，1H)，3.38(d，1H)，3.31(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ185.6， 177.4，143.6，136.0，132.3，131.8，131.4，129.7，129.4，128.9，126.3， 124.0，122.5，117.7，110.4，109.2，73.4，45.6，42.6；MS(ES+)m/z 403.1 (M+23)。
实施例12
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(5-甲基 -呋喃-2-基)乙酮代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮 代替1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物 (51％)：mp 162-163℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.40(dd，1H)， 7.30-7.10(m，6H)，7.00(t，1H)，6.65(d，1H)，6.15(d，1H)，4.91(d，1H)， 4.81(d，1H)，4.65(br，1H)，3.60(d，1H)，3.27(d，1H)，2.36(s，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ183.8，177.2，158.7，150.8，143.5，135.9，132.4， 131.1，129.7，129.6，128.9，124.2，122.6，121.8，109.8，109.4，73.3，45.5， 42.6，14.0。
实施例13
1-(4-氯苄基)-3-[2-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-2-氧代乙基]-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(2，5- 二甲基-呋喃-3-基)乙酮代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚 -2，3-二酮代替1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题 化合物(24％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.44-7.15(m，6H)，7.00(t， 1H)，6.65(d，1H)，6.09(s，1H)，4.92(d，1H)，4.8 1(d，1H)，4.78(s，1H)， 3.45(d，1H)，3.18(d，1H)，2.51(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(ES+)m/z 432.1 (M+23)。
实施例14
1-(4-氯苄基)-3-(2-呋喃-2-基-2-氧代乙基)-3-羟基-5-甲基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-氯苄 基)-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二 酮，获得白色固体标题化合物(54％)：mp 183-185℃；1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.30-7.18(m，6H)，6.98(d，1H)，6.53(m，2H)，4.90 (d，1H)，4.80(d，1H)，4.33(br，1H)，3.52(d，1H)，3.35(d，1H)，2.25(s， 3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ184.8，177.1，151.9，148.6，141.1， 136.0，132.3，131.5，131.1，129.7，129.6，128.8，124.8，119.8，113.1， 109.2，73.2，45.8，42.6，21.0；MS(ES+)m/z 418.1(M+23)。
实施例15
3-(2-苯并呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-苯并呋 喃-2-基乙酮代替2-乙酰呋喃，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替 1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(33％)： mp 185℃(分解)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.55-7.18 (m，10H)，7.05(t，1H)，7.68(d，1H)，4.95(d，1H)，4.81(d，1H)，4.25(s， 1H)，3.87(d，1H)，3.5 1(d，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ187.0， 177.1，155.5，151.9，143.5，135.9，132.4，130.9，129.7，129.2，128.9， 127.1，124.6，124.3，124.3，122.7，115.7，112.7，109.5，73.3，46.2，42.6； MS(ES+)m/z 454.1(M+23)。
实施例16
1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-[2-(2-呋喃基)-2-氧代乙基]-3- 羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄基)-5- 氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(54％)：mp 175-177℃； 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.52(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.21-7.16 (m，2H)，6.98(dt，1H)，6.82-6.80(m，2H)，6.74-6.71(m，2H)，6.51(dd， 1H)，5.90(s，2H)，4.78(ABq，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ186.8， 176.2，152.3，148.1，147.2，142.6，129.9，129.6，129.3，124.1，123.2， 120.8，118.4，112.4，109.8，108.4，107.9，101.1，74.6，43.9，43.8；MS (ES+)m/z 414(M+23)。
实施例17
1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-羟基-3-[2-氧代-2-(2-噻吩基) 乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例1中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-乙酰基 噻吩代替2-乙酰呋喃，并以1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1H- 吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄基)-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮，获得黄色固体 标题化合物(36％)：mp 186-187℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.00 (dd，1H)，7.94(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.12(dd，1H)， 6.96-6.86(m，3H)，6.83(d，1H)，6.73(d，1H)，6.30(s，1H)，5.95(d，2H)， 4.76(br，1H)，3.82(ABq，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ189.8， 177.1，147.9，146.9，143.7，143.7，135.9，134.6，131.2，130.6，129.5， 129.3，123.9，122.5，121.1，109.5，108.6，108.3，101.4，73.2，46.5，43.0； MS(ES+)m/z 430(M+23)。C22H17NO5S的分析计算值：C，64.85；H， 4.21；N，3.44。实测值：C，64.73；H，4.25；N，3.70。
实施例18
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-(1，1，3-三甲基-2-氧代丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

向甲基苯胺(2.20g，20.0mmol)的苯(10.0mL)溶液中，在0℃下， 在10-15分钟内，加入溴化乙基镁(10.0mL，2M)与2，4-二甲基戊-3-酮 (2.10g，19.0mmol)的苯(5.00mL)溶液。将反应混合物在15℃下搅拌30 分钟，并冷却至-13℃，然后加入1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮(3.50g， 13.0mmol)的THF(100mL)溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时， 并在室温下搅拌2小时，并使用NH4Cl溶液淬灭反应。真空浓缩反应混 合物至干燥。对残余物进行柱层析，产生1.10g无色固体标题化合物 (22％)：mp 105-107℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.38-7.18(m，6H)， 7.01(t，1H)，6.65(d，1H)，6.12(s，1H)，4.87(d，1H)，4.72(d，1H)， 3.09-3.04(m，1H)，1.38(s，3H)，1.18(s，3H)，1.16(d，3H)，1.08(d，3H)； 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.0，143.1，134.1，133.5，129.8，129.0， 128.8，128.3，125.4，123.1，109.2，81.5，50.2，43.1，36.8，20.9，20.1，19.5， 18.9。
实施例19
1-(4-氯苄基)-3-(1，1-二甲基-2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例18中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-甲基 -1-噻吩-2-基-丙-1-酮代替2，4-二甲基戊-3-酮，获得无色固体标题化合 物(35％)：mp 130-132℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.82-7.79(m， 1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.30-6.97(m，7H)，6.67(d， 1H)，5.52(br，1H)，4.90(d，1H)，4.70(d，1H)，1.55(s，6H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ200.2，176.5，143.1，134.3，134.2，133.6，133.5，129.9， 129.0，128.9，128.8，128.0，125.5，123.1，80.8，51.7，43.2，22.0，21.5。
实施例20
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

在-78℃及氮气下，向1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.00g，4.60mmol) 的无水四氢呋喃(30.0mL)溶液中，加入3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁溶 液(5.10mL，5.10mmol，1.0 M甲苯/THF溶液，50∶50)。将反应混合物 在-78℃下搅拌1小时，在室温下搅拌6小时，使用饱和氯化铵(30.0mL) 淬灭反应并分离。使用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取水层。使用无水硫 酸钠干燥合并的有机层并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行 柱层析，使用乙酸乙酯/庚烷(3/7)洗脱，得到胶状物，使其从醚/己烷中 结晶，得到0.33g无色固体标题化合物(21％)：mp 85-87℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.34-7.24(m，2H)，7.04(dt，1H)，6.89-6.86(m，2H)，6.79 (dd，1H)，6.69(d，1H)，5.90(dd，2H)，3.75(dt，1H)，3.60(dt，1H)， 1.73-1.63(m，2H)，1.35-130(m，4H)，0.87(t，3H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ177.4，147.8，147.5，142.8，134.3，132.0，129.7，124.9，123.3， 118.9，109.0，108.1，106.3，101.2，77.7，40.3，29.0，27.0，22.2，14.0；MS (ES+)m/z 322(M-17)。
实施例21
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(环丙基甲基)-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-环丙 基甲基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(12％)：mp 142-145℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30(t， 1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.00(t，1H)，6.86(d，1H)，6.79(d，1H)，6.67(s， 1H)，6.61(d，1H)，5.95(d，2H)，3.54(d，1H)，3.33(s，1H)，1.20-1.09(m， 1 H)，0.44-0.42(m，2H)，0.34-.025(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 177.2，147.7，147.1，143.2，136.0，133.4，129.8，124.9，123.0，119.2， 109.6，108.2，106.6，101.5，77.2，43.8，9.7，3.93；MS(ES+)m/z 306 (M-17)。
实施例22
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(1-苯基乙基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(1-苯 基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固 体标题化合物(24％)：mp 148-150℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.37-7.22(m，6H)，7.08(dt，1H)，6.99(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.84(dd， 1H)，6.76(d，1H)，6.52(d，1H)，5.94(dd，2H)，5.77(q，1H)，3.25(br，1H)， 1.83(d，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.5，148.1，147.7，141.4， 139.0，134.2，131.9，129.5，128.8，127.6，126.6，124.9，123.2，118.8， 111.5，108.3，106.3，101.3，77.5，49.7，16.1；MS(ES+)m/z 356(M-17)。
实施例23
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-5-(三氟甲氧 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-氯 苄基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮， 获得无色固体标题化合物(38％)：mp 138-140℃；1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.31-7.27(m，2H)，7.21-7.15(m，3H)，7.10-7.06(m，1H)，6.88 (d，1H)，6.78-6.74(m，2H)，6.70(d，1H)，5.65(dd，2H)，4.85(ABq，2H)， 3.72(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.4，148.2，148.1，145.5， 140.7，134.0，133.3，133.0，129.3，128.6，122.9，122.1，119.0，118.8， 118.7，110.2，108.4，106.1，101.4，77.7，43.6；MS(ES+)m/z 460(M-17)。
实施例24
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-[4-(1H-吡咯-1-基)苄 基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-吡 咯-1-基-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(31％)：mp 195-198℃；1H NMR(300 MHz， DMSO-d6)δ7.51(d，2H)，7.37(d，2H)，7.31(t，2H)，7.24(t，1H)，7.17(d， 1H)，7.02(d，1H)，6.98(d，1H)，6.88(d，1H)，6.81-6.78(m，2H)，6.56(dd， 1H)，6.21(t，2H)，5.96(d，2H)，4.87(s，2H)，3.30(s，1H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.2，147.7，147.3，142.7，139.5，135.6，133.6，133.3， 129.8，129.1，125.1，123.3，119.9，119.4，119.2，110.9，109.9，108.3， 106.8，101.6，77.2，42.6；MS(ES+)m/z 447(M+23)，407(M-17)。
实施例25
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(三甲基 甲硅烷基)氯化甲基镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯 苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(65％)：mp 121-122℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.36(d， 1H)，7.28-7.17(m，5H)，7.04(dd，1H)，6.69(d，1H)，4.81(ABq，2H)，3.02 (br，1H)，1.56(s，2H)，-0.29(s，9H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.4， 141.8，133.8，133.6，131.1，129.6，129.0，128.9，124.3，123.3，109.3，75.6， 43.2，28.4，-1.01。
实施例26
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-(4-氟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-(4-氟 苯基)-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(17％)：mp 149-151℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.39-7.29(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.15-7.03(m，4H)，6.91-6.85(m， 2H)，6.74(d，1H)，5.93(s，2H)，3.47-3.32(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)， 1.64(br，1H)，1.24-1.11(m，2H)，1.08-0.99(m，2H)，0.84-0.66(m，4H)； 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.5，164.1，160.8，148.0，147.7，139.4， 134.5(d，2JCF＝12Hz)，134.3，133.2，133.1，131.5-131.2(m)，125.0， 124.2，122.9，118.8，115.4-114.7(m)，108.3，106.2，101.3，76.9，41.9， 28.4，27.3，22.1，13.9；MS(ES+)m/z 416(M-17)。
实施例27
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(4，4，4-三氟丁基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4，4，4- 三氟丁基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(37％)：mp 119-121℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.34(dt，1H)，7.28(d，1H)，7.09(t，1H)，6.89-6.86(m，2H)，6.78-6.70(m， 2H)，5.92(s，2H)，3.86-3.68(m，2H)，3.53(s，1H)，2.23-2.06(m，2H)， 2.02-1.96(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.5，148.0，147.8， 142.1，133.8，131.6，130.0，128.6，125.3，124.9，123.8，118.9，108.7， 108.2，106.2，101.3，77.6，39.0，31.9，31.5，31.1，30.7，20.3，20.3；MS (ES+)m/z 362(M-17)。
实施例28
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(5-氯戊基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(5-氯 戊基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(67％)：mp 131-132℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.35-7.25(m，2H)，7.06(t，1H)，6.89-6.87(m，2H)，6.82-6.79(m，1H)， 6.71(d，1H)，5.91(2H)，3.83-3.73(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.49(t， 2H)，1.84-1.68(m，4H)，1.55-1.45(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 177.4，148.0，147.7，142.7，134.0，131.7，129.9，125.1，123.5，118.9， 108.9，108.2，106.3，101.2，77.6，44.7，40.0，32.0，26.7，24.1；MS(ES+) m/z 356(M-17)。
实施例29
3，7-双(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-(1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3- 二酮，获得无色固体标题化合物(20％)：mp 112-115℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.10(t，1H)，6.96(d， 1H)，6.88-6.82(m，4H)，6.72(d，1H)，5.99(dd，2H)，5.92(s，2H)，3.64 (br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ179.3，148.3，148.0，147.7，147.3， 137.7，133.7，132.4，130.8，130.1，124.7，124.0，123.8，121.6，119.0， 109.0，108.6，108.2，106.3，101.4，101.3，78.2；MS(ES-)m/z 388(M-1)。
实施例30
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5，7-二甲基-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5，7-二 甲基-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(41％)：mp 120-121℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 6.89-6.78(m，4H)，6.70(d，1H)，5.89(s，2H)，3.85(t，2H)，3.46(s，1H)， 2.47(s，3H)，2.22(s，3H)，1.67-1.63(m，2H)，1.35-1.33(m，4H)，0.88(t， 3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.2，147.8，147.4，138.0，134.7， 134.1，132.9，132.8，123.6，119.6，118.7，108.1，106.1，101.1，77.5，42.0， 29.2，28.8，22.4，20.7，18.8，14.0；MS(ES+)m/z 350(M-17)。
实施例31
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(3-甲基戊基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(3-甲 基戊基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固 体标题化合物(28％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.33-7.24(m，2H)， 7.05(t，1H)，6.90-6.85(m，2H)，6.81-6.78(m，1H)，6.70(d，1H)，5.90(s， 2H)，3.68-3.58(m，1H)，3.47-3.36(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.43-1.13 (m，4H)，0.92-0.82(m，6H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.4，147.9， 147.6，143.3，143.2，131.7，129.7，124.9，123.3，109.3，109.2，108.2， 106.3，101.2，77.6，46.6，36.6，31.5，20.0，17.6，14.3；MS(ES+)m/z 336 (M-17)。
实施例32
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(1-甲基戊基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(1-甲 基戊基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固 体标题化合物(47％)：mp 152-154℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.27-7.23(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，6.85(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.70 (d，1H)，5.90(dd，2H)，4.40-4.28(m，1H)，3.83(br，1H)，2.10-1.97(1H)， 1.79-1.65(m，1H)，1.46(d，3H)，1.32-1.19(m，4H)，0.89-0.80(m，3H)； 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.5，147.9，147.5，142.3，134.5，132.2， 129.6，125.1，123.0，118.8，110.3，108.2，106.2，101，168；77.5，48.9，32.8， 28.9，22.4，18.1，14.0；MS(ES+)m/z 336(M-17)。
实施例33
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-环丁基甲基-3-羟基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-环丁 基甲基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(32％)：mp 124-125℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30(t， 1H)，7.24(d，1H)，7.04(t，1H)，6.89(m，2H)，6.81(dd，1H)，6.71(d，1H)， 5.91(dd，2H)，3.86(dd，1H)，3.62(dd，1H)，2.86(m，1H)，2.09-1.98(m， 2H)，1.89-1.78(m，4H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ176.5，146.6， 146.3，141.8，133.1，130.5，128.4，123.6，122.0，117.5，107.9，106.9， 104.9，100.0，76.4，44.1，32.5，25.0，24.9，17.0；MS(ES+)m/z 320 (M-17)。
实施例34
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-溴-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-溴 -1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(61％)：mp 179-180℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.44(dd，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.32-7.30(m，3H)，6.95-6.87(m，3H)， 6.81(d，1H)，6.56(d，1H)，5.97(d，2H)，4.86(dd，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ176.7，147.9，147.5，141.8，135.6，134.8，132.7，132.5， 129.7，129.1，127.8，119.1，115.2，112.1，108.4，106.7，101.6，77.1，42.6； MS(ES+)m/z 472(M+23)。
实施例35
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-5-氟-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-氟 -1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(44％)：mp 145-147℃；1H NMR(300 MHz， DSMO-d6)δ7.32(d，4H)，7.13-7.04(m，2H)，6.97-6.90(m，3H)，6.80(d， 1H)，6.56(dd，1H)，5.97(d，2H)，4.86(dd，2H)；13C NMR(75 MHz， DMSO-d6)δ177.0，160.9，157.8，147.8，147.4，138.7，135.6，135.1， 135.0，134.9，132.6，129.7，129.1，119.2，116.0，113.0，112.7，110.108.3， 106.7，101.1，77.3，42.6；MS(ES+)m/z394(M-17)。
实施例36
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-5-甲基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-甲基 -1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(53％)：mp 122-124℃；1H NMR(300 MHz， DMSO-d6)δ7.34(dd，4H)，7.03(d，1H)，6.98(s，1H)，6.86-6.78(m，3H)， 6.75(s，1H)，6.56(dd，1H)，5.96(d，2H)，4.83(ABq，2H)，2.19(s，3H)； 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.2，147.7，147.2，140.1，135.9，135.7， 133.4，132.5，129.9，129.7，129.0，119.1，109.6，108.3，106.7，101.5，77.3， 42.5，21.0；MS(ES+)m/z 394(M-17)。
实施例37
1-(4-氯苄基)-3-(1，3-二氧五环-2-基甲基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(1，3-二 氧五环-2-基甲基)溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4- 氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固 体标题化合物(69％)：mp 166-169℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.38 (d，1H)，7.28-7.22(m，5H)，7.05(t，1H)，6.64(d，1H)，5.18(t，1H)，4.82 (ABq，2H)，4.14(br，1H)，3.89-3.79(m，4H)，2.30(d，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.3，142.8，135.9，132.4，130.8，129.7，129.6，128.9， 124.9，122.7，109.4，100.7，73.3，64.5，64.3，42.5，31.2；MS(ES+)m/z 382 (M+23)。
实施例38
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以靛红代 替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题化合物(36％)：mp 177-180℃； 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.23-7.13(m，2H)，7.06 (d，1H)，6.92(t，1H)，6.86(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.59(br， 1H)，3.69(s，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ178.8，159.6，143.6， 142.4，134.1，129.7，129.6，125.2，122.5，118.0，112.9，112.0，110.3，77.7， 55.5。
实施例39
3-苄基-1-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以苄基溴 化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚 -2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合物 (58％)：mp 168-170℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.54(d，1H)，7.42 (t，12H)，7.37-7.28(m，4H)，7.22-7.14(m，4H)，6.85(d，2H)，3.31(ABq， 2H)，3.09(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.3，167.8，139.8， 139.4，133.1，131.9，130.8，130.4，130.3，128.8，128.5，128.3，127.6， 125.5，124.5，115.1，45.6；MS(ES+)m/z399(M+23)。
实施例40
1-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-3-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以苯基溴 化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚 -2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合物 (80％)：mp 141-143℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.67 (d，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.47-7.39(m，2H)，7.35-7.34(m，4H)， 7.28-7.19(m，3H)，7.02(d，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.1， 167.9，139.8，139.5，139.1，131.9，130.8，130.7，130.4，128.9，128.8， 128.7，128.3，126.0，125.5，125.2，115.5；MS(ES+)m/z 386(M+23)。
实施例41
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氟-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-氟-1- 戊基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标 题化合物(69％)：mp 102-104℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.01-6.99 (m，3H)，6.88-6.71(m，3H)，5.93(s，2H)，3.87-3.81(m，2H)，3.02(br， 1H)，1.73-1.69(m，2H)，1.36-1.32(m，4H)，0.86-0.91(m，3H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ174.8，145.9，145.6，132.4，131.6，122.0，121.9， 118.6，118.6，116.6，115.9，115.6，106.1，103.9，99.1，75.5，40.2，26.6， 26.4，20.1，11.8；MS(ES+)m/z 340.3(M-17)。
实施例42
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-基)甲基]-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-[(6- 氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合物(33％)：mp 153-155℃； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，7.06(m，1H)，6.95(d，1H)， 6.78(m，4H)，6.59(s，1H)，5.90(m，4H)，4.91(q，2H)，3.16(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.7，148.0，147.3，142.2，137.8，131.4，130.0， 125.8，124.7，123.8，119.0，109.9，109.8，108.2，107.8，106.4，101.9， 101.3，41.2；MS(ES+)m/z 420.1(M-17)。
实施例43
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-噻吩-2-基甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-噻吩 -2-基甲基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(39％)：mp 141-142℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.29-7.19(m，3H)，7.04(m，2H)，6.94-6.90(m，3H)，6.83-6.80(m，1H)， 6.71(d，1H)，5.92-5.91(m，2H)，5.05(ABq，2H)，3.22(br，1H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ 177.0，148.0，147.7，142.0，137.8，133.9，131.6， 129.8，127.0，126.7，125.5，125.0，123.7，118.9，109.5，106.3，101.2，39.0； MS(ES+)m/z 348.1(M-17)。
实施例44
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(2-甲氧基苄基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(2-甲 氧基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(63％)：mp 148-150℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.27-7.14(m，4H)，7.01(t，1H)，6.92(d，1H)，6.89-6.81(m，4H)，6.72(d， 1H)，5.92(dd，2H)，4.93(ABq，2H)，3.84(s，3H)，2.80(br，1H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ177.5，157.1，147.9，147.6，142.9，134.3，131.5， 129.8，128.9，128.5，124.7，123.3，123.3，120.7，118.9，110.4，110.0， 108.28，106.4，101.2，55.3，39.1；MS(ES+)m/z 372(M-17)。
实施例45
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-萘-1-基甲基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-萘-1- 基甲基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(26％)：mp 93-95℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.07-8.03 (m，1H)，7.89-7.77(m，2H)，7.55-7.43(m，2H)，7.40-7.27(m，3H)， 7.17-7.11-(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.86-6.71(m，3H)，5.93(dd，2H)， 5.63-5.57(m，1H)，5.18-5.16(m，1H)，3.42(br，1H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ177.5，148.0，147.8，142.9，133.9，133.9，131.5，131.0，130.2， 130.0，129.9，128.6，126.7，126.1，125.3，124.9，123.3，122.9，119.1， 119.0，110.2，108.2，106.4，101.3，77.8，42.6；MS(ES+)m/z 392.2 (M-17)。
实施例46
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3，4-二氟苄基)-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(3，4- 二氟-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(52％)：mp 200-201℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.21-7.20(m，2H)，7.13-7.00(m，4H)，6.91(d，1H)，6.81-6.71(m，3H)， 5.93(dd，2H)，4.84(q，2H)，3.44(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 177.5，148.1，147.9，142.0，133.7，132.4，131.4，129.9，125.2，123.9， 123.4，123.4，123.3，118.9，117.9，117.7，116.5，116.3，109.4，108.3， 106.3，101.3，77.7，43.0；MS(ES+)m/z 378.1(M-17)。
实施例47
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(3-三氟甲基苄基)-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(3-三 氟甲基-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(74％)：mp 133-135℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ 7.53-7.42(m，4H)，7.31-7.21(m，2H)，7.09-7.04(m，4H)6.93(d，1H)， 5.93(dd，2H)，4.94(q，2H)，2.81(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 177.5，148.1，147.9，142.1，136.5，133.8，131.4，130.5，130.0，125.1， 124.8，124.8，124.0，123.9，123.9，118.9，109.4，108.3，106.3，101.3，77.7， 43.5；MS(ES+)m/z 410(M-17)。
实施例48
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氟苄基)-3-羟基-5-甲氧基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-氟 苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得 无色固体标题化合物(31％)：mp 127-129℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ7.25-7.21(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，6.88(dd，2H)，6.81-6.77(m，1H)， 6.74-6.69(m，2H)，6.63-6.60(m，1H)，5.91(dd，2H)，4.81(q，2H)，3.69(s， 3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.4，163.9，160.7，156.7，148.0， 147.7，135.4，134.0，132.9，131.3，131.2，129.1，129.0，118.9，115.9， 115.7，114.6，111.7，110，2，108.2，106.3，101.3，78.1，55.8，43.4；MS (ES+)m/z 390(M-17)。
实施例49
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-3-羟基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(3-三 氟甲基-4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获 得无色固体标题化合物(33％)：mp 133-135℃；1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.43-7.24(m，4H)，7.10-7.05(m，1H)，6.91(d， 1H)，6.78-6.67(m，3H)，5.93(d，2H)，4.89(q，2H)，3.46(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.6，148.1，147.9，141.8，134.7，133.6，132.1， 131.8，131.5，130.0，128.7，126.3，126.2，125.3，124.4，124.1，118.9， 109.2，108.3，106.3，101.3，77.7，43.0；MS(ES+)m/z 444(M-17)。
实施例50
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-3-羟基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(5-氯- 噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得 无色固体标题化合物(30％)：mp 164-165℃；1H NMR(300 MHz， CDCl3))δ7.32-7.26(m，2H)，7.11-7.06(m，1H)，6.92-6.72(m，6H)，5.94 (d，2H)，4.95(q，2H)，3.02(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ174.6， 145.8，145.6，139.6，134.3，131.5，129.4，127.8，127.7，124.0，123.8， 123.0，121.7，116.8，107.2，106.1，104.1，99.1，75.4，37.0；MS(ES+)m/z 382(M-17)。
实施例51
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(3-甲 基丁基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固 体标题化合物(48％)：mp 129-131℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.33-7.24(m，2H)，7.07-7.02(m，1H)，6.88-6.69(m，4H)，5.91(dd，2H)， 3.82-3.58(m，2H)，2.89(br，1H)，1.71-1.50(m，3H)，0.96(dd，6H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.2，147.9，147.6，142.8，134.2，131.8，129.8， 125.0，123.3，118.8，108.9，108.2，106.2，101.2，77.6，77.5，38.7，35.9， 26.1，22.5，22.4；MS(ES+)m/z 323.1(M-17)。
实施例52
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-己基-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-己基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化 合物(30％)：mp 88-90℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.33-7.24(m， 2H)，7.07-7.02(m，1H)，6.89-6.69(m，4H)，5.90(s，2H)，3.80-3.55-(m， 2H)，2.02(br，1H)，1.74-1.60-(m，2H)，1.36-1.23-(m，6H)，0.85(t，3H)； 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.3，147.9，147.6，142.8，134.2，131.8， 129.8，124.9，123.3，118.8，109.0，108.2，106.2，101.2，77.6，77.5，40.3， 31.4，27.3，26.6，22.5，14.0；MS(ES+)m/z 337(M-17)。
实施例53
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-喹啉-8-基甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-喹啉 -8-基甲基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(43％)：mp 187-189℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.98(dd，1H)，8.17(dd，1H)，7.51-7.35(m，3H)，7.29-7.24(m，2H)， 7.13-7.08(m，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，6.74(d，1 Hz)，5.92(dd，2H)，5.64(q，2H)，2.14(br，1H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ177.9，149.7，148.0，147.7，145.9，142.8，136.6，134.2，133.3， 131.5，129.8，128.3，127.6，127.5，126.5，124.7，123.4，121.4，119.1， 110.2，108.2，106.5，101.2，77.9，39.7；MS(ES+)m/z 411.6(M+1)。
实施例54
1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-3-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以戊基溴 化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(1，3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固 体标题化合物(30％)：mp 88-90℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.41-7.38(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.91-6.88(m， 1H)，6.82-6.74(m，3H)，6.01-5.93(m，2H)，2.70(br，1H)，2.12-1.83(m， 2H)，1.28-1.00(m，6H)，0.87-0.78(m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 178.1，148.5，147.5，143.7，129.7，129.5，127.6，124.1，123.5，120.4， 120.2，109.6，108.8，107.8，101.8，77.5，77.2，39.1，31.7，28.2，22.9，22.7， 22.3，14.0，13.9；MS(ES+)m/z 323.2(M-17)。
实施例55
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4，7-二氯-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -4，7-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固 体标题化合物(32％)：mp 82-84℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.24-7.19(m，1H)，6.92(d，1H)，6.83(d，1H)，6.75-6.68(m，2H)， 5.90-5.83(m，2H)，4.02-3.97(m，2H)，1.74-1.53(m，2H)，1.33-1.20(m， 4H)，0.87-0.82(m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ176.5，151.1， 148.0，147.9，141.1，140.6，133.4，131.3，131.0，130.6，125.0，118.9， 114.2，108.2，108.0，107.6，106.7，106.2，101.3，101.0，98.3，77.7，77.5， 42.0，34.7，29.2，22.7，14.1；MS(ES+)m/z 390(M-17)。
实施例56
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(2-环 丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(30％)：mp 110-112℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.33-7.25(m，2H)，7.05(d，1H)，6.91-6.89(m，2H)，6.83-6.79(m，1H)， 6.73-6.70(m，1H)，5.91(d，2H)，3.92-3.68(m，2H)，3.68-3.22(br，1H)， 1.68-1.50(m，2H)，0.73-0.65(m，1H)，0.47-0.34(m，2H)，0.08-0.03(m， 2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.1，147.9，147.7，143.1，134.1， 131.5，129.8，125.0，123.2，118.9，109.0，108.2，106.3，101.2，77.4，77.2， 40.4，32.4，8.6，4.4，4.3；MS(ES+)m/z 320(M-17)。
实施例57
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -6-氯-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(79％)：mp 103-105℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.24-7.15(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.87-6.80(m，2H)，6.75-6.69(m， 2H)，5.92-5.91(m，2H)，3.66(m，2H)，3.49-3.32(br，1H)，1.72-1.59(m， 2H)，1.38-1.23(m，4H)，0.90-0.85(m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 177.2，148.0，147.8，144.1，135.6，133.6，130.1，125.9，123.2，118.7， 109.7，108.3，106.1，101.3，77.4，40.5，29.0，26.9，22.3，13.9；MS(ES+) m/z 356(M-17)。
实施例58
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-7-三氟甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -7-三氟甲基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(89％)：mp 115-117℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.58(d，1H)，7.40(d，1H)，7.10(t，1H)，6.82-6.80(m，1H)，6.75-6.67(m， 2H)，5.90(s，2H)，4.23(s，1H)，3.87-3.81(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)， 1.32-1.19(m，4H)，0.89-0.84(m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 178.9，148.0，147.8，138.0，134.9，128.6，127.8，122.9，121.6，119.8， 119.0，118.7，113.7，112.9，108.3，107.0，106.0，101.3，77.5，42.8，28.9， 22.3，18.2，14.0；MS(ES+)m/z 390(M-17)。
实施例59
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(2-碘苄基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(2-碘 苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(45％)：mp 130-132℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.86(d， 1H)，7.31(dd，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.07(dt，1H)，6.98-6.92(m，3H)， 6.86(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.65(d，1H)，5.94(dd，2H)，4.92(q，2H)，2.90 (br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.6，148.1，147.8，142.2，139.7， 136.8，133.9，131.3，130.0，129.4，128.8，127.0，125.0，123.8，119.1， 110.0，108.3，106.5，101.3，97.7，77.9，49.1；MS(ES+)m/z 467(M-17)。
实施例60
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-氯 苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(76％)：mp 177-178℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.30-6.70(m，11H)，5.93(dd，2H)，4.94(d，1H)，4.79(d，1H)，3.23(br， 1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.7，148.0，147.7，142.1，133.9， 133.9，133.7，13 1.7，129.8，129.1，128.7，125.1，123.8，119.0，109.6， 108.2，106.4，101.3，77.8，43.3。
实施例61
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲 基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚 -2，3-二酮，获得无色固体标题化合物(67％)：mp 172-173℃；1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.29-7.20(m，2H)，7.09-7.02(t，1H)，6.92(d，1H)， 6.83-6.71(m，6H)，5.94-5.90(m，4H)，4.88(d，1H)，4.73(d，1H)，3.2(br， 1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.2，148.0，147.8，147.3，147.1， 142.7，135.6，133.3，130.5，129.7，125.0，123.3，121.2，119.2，110.0， 108.7，108.3，108.2，106.8，101.6，101.5，77.2，42.9。
实施例62
1-(4-氯苄基)-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2，5-二 甲氧基溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苄基)-1H- 吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合 物(47％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H)，7.35-7.09(m，6H)， 6.96(t，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，1H)，6.38(d，1H)，4.98(d，1H)，4.79 (d，1H)，3.79(s，3H)，3.57(br，1H)，3.43(s，3H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ177.4，160.7，156.8，143.6，136.3，133.2，132.5，130.1，129.1， 128.9，128.1，123.8，122.5，122.4，108.9，105.0，99.3，74.9，65.4，55.8， 55.7，42.7，15.6。
实施例63
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-苄基-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-苄基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化 合物(82％)：mp 171-172℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(m， 7H)，7.22(t，1H)，6.93(d，1H)，6.85-6.72(m，3H)，5.93(q，2H)，5.0(d， 1H)，4.81(d，1H)，3.25(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.2， 147.8，147.3，142.8，136.8，135.7，133.3，129.8，129.1，127.9，127.7， 125.1，123.3，119.2，109.9，108.3，106.8，101.6，77.2，43.2。
实施例64
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(3-甲 氧基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(60％)：mp 145-148℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.30-7.18(m，3H)，7.40(t，1H)，6.94-6.70(m，7H)，5.93(q，2H)，5.01(d， 1H)，4.73(d，1H)，3.72(s，3H)，3.28(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3) δ177.7，160.0，147.9，147.6，142.4，137.0，134.2，13 1.8，129.9，129.7， 124.9，123.6，119.5，119.0，113.4，112.6，109.8，108.2，106.5，101.2，77.8， 55.2，43.9。
实施例65
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-(3-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-甲氧 苯基溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苄基)-1H- 吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合 物(48％)：mp 175-176℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.31-7.17(m， 7H)，7.08-6.98(m，2H)，6.9-6.8(m，2H)，6.73(d，1H)，4.97(d，1H)，4.78 (d，1H)，3.77(s，3H)，3.31(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.2， 159.7，143.3，142.6，135.8，133.5，132.6，129.8，129.7，129.1，125.1， 123.4，118.0，113.3，11.9，109.9，77.4，55.4，42.6。
实施例66
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-甲氧 苯基溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苄基)-1H- 吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合 物(44％)：mp 175-176℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ7.71(d，1H)， 7.38-6.62(m，9H)，6.81(d，1H)，6.72(d，1H)，4.98(d，1H)，4.81(d，1H)， 3.61(br，1H)，3.43(s，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.2，155.8， 143.7，136.3，132.8，132.5，130.2，130.1，129.4，129.2，129.0，127.5， 123.9，122.5，120.8，130.2，130.1，129.4，129.2，129.0，123.9，122.5， 120.8，112.0，109.0，75.1，55.8，42.7。
实施例67
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-甲氧 苯基溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苄基)-1H- 吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合 物(63％)：mp 195-196℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.28-6.71(m， 11H)，5.93(m，q，2H)，4.93(d，1H)，4，75(d，1H)，3.76(s，3H)，3.16(br， 1H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.2，159.1，147.8，147.3，142.8， 135.7，133.4，129.7，129.2，128.6，125.0，123.2，119.2，114.5，110.0， 108.2，106.8，101.6，77.2，55.5，42.6。
实施例68
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3，4-二氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(3，4- 二氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(59％)：mp 177-179℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.40-7.22(m，4H)，7.14-7.08(m，2H)，6.92(s，1H)，6.82-6.70(m，3H)， 5.95-5.93(m，2H)，4.94(d，1H)，4.77(d，1H)，3.1 5(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.3，147.8，147.3，137.4，135.4，133.3，131.8，131.3， 130.6，129.9，129.7，128.1，125.2，123.5，119.2，109.8，108.3，106.8， 101.6，77.2，42.1。
实施例69
1-(4-氯苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3，4-二 甲氧基苯基溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苄 基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标 题化合物(50％)：mp 155-158℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.33-7.20 (m，6H)，7.10-7.02(m，2H)，6.78-6.72(m，3H)，4.99(d，1H)，4.74(d，1H)， 3.83(s，6H)，3.20(br，1H)；MS(ES+)m/z 432.5(M+23)。
实施例70
3-苄基-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以苄基溴 化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3- 二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合物(33％)： mp 210℃(分解)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.45-6.85(m，11H)，6.51 (d，1H)，6.35(d，1H)，5.0(d，1H)，4.35(d，1H)，3.40(d，1H)，3.30(d，1H)， 3.11(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.4，142.5，135.3，135.0， 132.1，130.9，130.6，129.5，129.0，128.8，128.2，127.0，124.9，122.7， 109.3，77.2，44.0，42.2。
实施例71
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-甲氧 苯基溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苄基)-1H- 吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合 物(63％)：mp 195-196℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.33-7.18(m， 8H)，7.05(t，1H)，6.84(d，2H)，6.72(d，1H)，4.95(d，1H)，4.78(d，1H)， 3.78(s，3H)，3.24(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.5，159.3， 142.6，135.8，133.6，132.6，129.7，129.1，127.3，125.1，123.4，114.1， 109.8，77.1，55.5，42.5。
实施例72
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(4-三氟甲基苄基)-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以代替1- 戊基-1H-吲哚-2，3-二酮与1-(4-三氟苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(73％)：mp 164-166℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.33-7.24(m，3H)，7.10(t，1H)，6.94-6.87(m，3H)，6.80-6.69(m，4H)， 5.94(s，2H)，4.87(d，1H)，4.77(d，1H)，3.30(br，1H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ177.4，152.5，152.4，152.4，152.3，149.2，149.2，149.1，149.0， 147.8，147.3，142.2，140.3，140.1，139.9，137.0，136.8，136.6，135.3， 134.2，134.1，134.1，134.0，133.3，130.0，125.2，123.6，119.2，112.4， 112.4，112.2，112.2，109.8，108.2，106.8，101.6，77.2，42.1。
实施例73
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以溴化苯 基镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3- 二酮1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合物(88％)：mp 144-145℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.60-6.82(m，13H)，4.88(br， 2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.4，142.7，141.7，135.8，133.6， 132.6，142.7，141.7，135.8，133.6，132.6，129.8，129.7，129.1，128.7， 128.1，125.9，125.1，123.5，109.9，77.6，42.6；MS(ES+)m/z 350.4(M+1)。
实施例74
1-(4-氯苄基)-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(2，3-二 氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化 镁，并以1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮， 获得无色固体标题化合物(37％)：mp 184-185℃；1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.30-7.18(m，4H)，7.04(t，1H)，6.92(d，2H)，6.82(m，2H)，6.7 (d，2H)，4.95(d，1H)，4，78(d，1H)，4.21(s，4H)，3.3(br，1H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ177.3，143.5，143.5，142.6，135.8，134.6，133.4， 132.6，129.7，129.1，125.1，123.4，118.8，117.2，115.0，109.8，77.0，64.5， 42.5。
实施例75
3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(2，3-二 氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化 镁，并以1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮， 获得无色固体标题化合物(45％)：mp 197-198℃；1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.29-7.17(m，4H)，7.02(t，1H)，6.95(d，1H)，6.86-6.74(m，5H)， 4.93(d，1H)，4.76(d，1H)，4.22(s，4H)，3.76(s，3H)，3.0(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.2，159.1，143.5，143.4，142.8，134.8，133.4， 129.6，129.2，128.6，125.0，123.2，118.8，117.2，115.0，114.5，109.9，77.0， 64.5，55.5，42.61。
实施例76
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氟苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-氟 苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(68％)：mp 195-196℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.30-7.20(m，4H)，7.09-6.96(m，3H)，6.91(d，1H)，6.83-6.71(m，3H)， 5.93(q，2H)，4.94(d，1H)，4.79(d，1H)，3.25(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.2，163.6，160.4，147.8，147.3，142.6，135.6，133.3， 1330，132.9，129.9，129.8，129.8，125.1，123.4，119.2，116.0，115.7，109.9， 108.3，106.8，101.6，77.2，42.5。
实施例77
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-溴苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4-溴 苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(46％)：mp 179-180℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.45-6.70(m，11H)，5.93(q，2H)，4.94(d，1H)，4.76(d，1H)，3.28(br， 1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.3，147.8，147.3，142.6，136.2， 135.6，133.3，132.0，130.0，129.8，125.2，123.4，121.1，119.3，109.9， 108.3，106.9，101.6，77.2，42.7。
实施例78
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-溴苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(2-溴 苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(29％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H)，7.33-6.68 (m，10H)，5.94(q，2H)，5.08(d，1H)，4.94(d，1H)，3.4(br，1H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ177.3，147.8，147.4，142.7，135.4，135.0，133.3， 133.2，130.0，129，9，128.4，128.0，125.2，123.6，122.6，119.4，109.7， 108.5，108.3，107.0，101.6，77.3，43.8。
实施例79
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(3，4，5- 三甲氧基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得 无色固体标题化合物(33％)：mp 158-161℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ7.30-6.70(m，7H)，6.46(s，2H)，5.92(s，2H)，5.07(d，1H)，4.61(d，1H)， 3.79(s，3H)，3.76(s，6H)，3.20(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 177.8，153.5，147.9，147.6，142.3，134.2，131.8，131.1，129.7，124.9， 123.7，118.9，109.7，108.1，106.3，103.9，101.3，77.8，60.8，56.0，44.0。
实施例80
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-环己基甲基-3-羟基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(环己 基甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固 体标题化合物(28％)：mp 164-165℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.35-6.70(m，7H)，5.90(q，2H)，3.65-3.42(m，2H)，3.25(br，1H)， 1.90-1.60(m，6H)，1.25-0.95(m，5H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 177.8，147.8，147.5，143.3，134.3，131.9，129.6，124.9，123.3，118.9， 109.3，108.1，106.4，101.2，77.6，46.6，36.3，30.9，26.2，25.7，25.7。
实施例81
3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-萘-2-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以萘基-2- 溴化镁代替3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁，并以1-(4-甲氧基苄基)-1H- 吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合 物(55％)：mp 163-165℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.05-6.88(m， 15H)，5.15(d，1H)，4.81(d，1H)，3.80(s，3H)，3.27(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.0，159.3，142.9，136.5，134.2，133.5，130.1，130.0， 129.9，129.4，129.3，128.5，126.3，125.9，125.7，125.6，124.7，123.3，77.6， 55.6，43.1。
实施例82
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(2-三氟甲基苄基)-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(2-三 氟甲基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(65％)：mp 168-170℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.74-6.58(m，11H)，5.95(q，2H)，5.17(d，1H)，5.10(d，1H)，3.15(br， 1H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.5，147.8，147.3，142.6，135.4， 134.5，133.4，133.3，130.0，128.4，127.2，127.0，126.8，126.8，126.7， 126.6，125.3，123.7，109.5，108.2，106.9，101.6，77.2，40.2，40.2。
实施例83
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(2-氯 苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(60％)：mp 144-146℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.43-6.70(m，11H)，5.93(s，2H)，5.11(d，1H)，4.96(d，1H)，3.15(br， 1H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.3，147.8，147.3，142.7，135.5， 133.5，133.3，132.5，130.1，129.9，129.6，128.3，127.9，125.2，123.5， 119.4，109.7，108.2，107.0，101.6，77.3，41.3。
实施例84
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例20中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -4-氯-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(45％)：mp 140-142℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.28 (dd，1H)，7.01(d，1H)，6.85-6.71(m，4H)，5.92-5.90(m，2H)，3.75-3.53 (m，2H)，3.26-3.21(s，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.34-1.28(m，4H)， 0.87-0.82(m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ175.6，148.0，147.8， 144.9，131.8，131.2，128.1，124.0，118.9，108.9，107.4，106.2，101.3，78.2， 40.5，28.9，26.9，22.3，13.9；MS(ES+)m/z 356(M-17)。
实施例85
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成

向5-溴-2-甲氧基吡啶(1.88g，10.0mmol)的无水THF(25.0mL)溶 液中，在-78℃下，加入t-BuLi溶液(5.88mL，10.0mmol，1.7 M戊烷溶 液)。将黄色溶液搅拌0.5小时，并将其在-78℃下加入到1-(4-氯苄 基)-1H-吲哚-2，3-二酮(1.36g，5.00mmol)的无水THF(25.0mL)溶液中。 将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌3小时。通过加入 饱和氯化铵(30.0mL)淬灭反应，并使用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取。 使用无水硫酸钠干燥合并的有机层并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对 残余物进行柱层析，使用乙酸乙酯/己烷(4/1)洗脱，得到黄色固体标题 化合物(0.35g，18％)：mp 182-184℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.98(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.40-7.27(m，4H)，7.24(dt，2H)，7.04(dt， 1H)，6.96(d，1H)，6.91(s，1H)，6.76(dd，1H)，4.86(ABq，2H)；13C NMR (75 MHz，DMSO-d6)δ176.9，163.7，144.5，142.6，137.5，135.7，132.6， 132.4，130.3，130.1，129.7，129.1，125.2，123.6，110.7，110.0，75.9，53.7， 42.6；MS(ES+)m/z 380(M)。
实施例86
1-(4-氯苄基)-3-呋喃-3-基-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-溴呋 喃代替5-溴-2-甲氧基吡啶，获得无色固体标题化合物(9％)：mp 128-130℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.60(t，1H)，7.41-7.30(m， 6H)，7.23(dt，1H)，7.03(d，1H)，6.90(d，1H)，6.68(s，1H)，6.51(dd，1H)， 4.86(s，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ176.6，144.3，142.3，142.1， 140.6，135.8，132.5，132.1，129.8，129.6，129.1，126.7，124.9，123.3， 109.9，109.8，72.6，42.4；MS(ES+)m/z 322(M-17)。
实施例87
1-(4-氯苄基)-3-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-基)-3-羟基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-溴-3，4- 二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯代替5-溴-2-甲氧基吡啶，获得无色固体 标题化合物(16％)：mp 188-190℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.39-7.31(m，4H)，7.23(t，1H)，7.16(d，1H)，7.01(t，1H)，6.93(d，1H)， 6.88-6.84(m，1H)，6.76-6.74(m，2H)，4.91-4.80(m，2H)，4.05(br，4H)， 3.30(br，1H)，2.03(s，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.2，151.0， 150.9，142.6，136.7，135.3，133.3，132.6，129.8，129.7，129.1，125.1， 123.4，121.7，120.9，119.3，109.8，76.9，70.9，70.8，42.5，32.0；MS(ES+) m/z 404(M-17)。
实施例88
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-嘧啶-5-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-溴嘧 啶代替5-溴-2-甲氧基吡啶，获得无色固体标题化合物(14％)：mp 155-157℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，8.71(s，2H)， 7.32-7.23(m，4H)，7.18(d，1H)，7.10(t，1H)，6.79(d，1H)，4.83(ABq， 2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ176.0，154.7，142.2，134.0，133.9， 133.4，130.9，129.6，129.3，128.7，125.3，124.3，110.1，75.3，43.6；MS (ES+)m/z 352(M+1)。
实施例89
3-(1，3-苯并噻唑-6-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以6-溴-1，3- 苯并噻唑代替5-溴-2-甲氧基吡啶，获得无色固体标题化合物(13％)： mp 185-187℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，1H)，7.82(s， 1H)，7.61(d，1H)，7.58(d，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.25(d，2H)，7.00(t， 1H)，6.95(t，1H)，4.97(ABq，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ 175.4，174.6，152.4，142.7，136.8，135.3，132.6，131.1，130.6，130.0， 129.6，129.1，125.4，124.9，124.8，123.6，118.5，110.4，77.8，42.6；MS (ES+)m/z 406(M+1)。
实施例90
1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(1-苯并呋喃-6-基)-3-羟基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以6-溴苯 并呋喃代替5-溴-2-甲氧基吡啶，并以1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基 甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(11％)：mp＞200℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.84(d，1H)，7.61(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37-7.17(m，3H)，7.02(t，1H)， 6.91-6.87(m，4H)，5.96(s，2H)，4.84(ABq，2H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ174.9，174.6，158.0，156.4，154.9，153.8，142.6，135.5，135.4， 132.6，130.7，130.5，130.3，130.2，130.0，129.5，129.2，127.9，127.7， 125.3，125.0，124.4，123.6，123.5，123.5，121.9，115.9，113.8，111.7， 110.3，110.2，104.9，104.6，74.5，74.4，42.6；MS(ES+)m/z 382(M-17)。
实施例91
3-(1-苯并呋喃-6-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以6-溴苯 并呋喃代替5-溴-2-甲氧基吡啶，获得无色固体标题化合物(8％)：mp ＞200℃(分解)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，1H)，7.60(dd， 1H)，7.50-7.35(m，6H)，7.30-7.17(m，2H)，7.03(t，1H)，6.96(d，1H)， 6.91(s，1H)，4.94(ABq，2H)，3.29(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 174.9，174.6，156.4，154.9，142.6，135.5，135.4，132.6，130.5，130.3， 129.5，129.1，127.9，127.7，125.3，125.0，123.6，121.9，115.9，113.8， 111.6，110.2，104.9，104.6，74.5，74.4，42.6；MS(ES+)m/z 372(M-17)。
实施例92
3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-吡咯-1-基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(1-吡 咯基)溴苯代替5-溴-2-甲氧基吡啶，并以1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2，3- 二酮代替1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合物 (7％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.39(t，1H)，7.34(d，1H)，7.30-7.21 (m，5H)，7.04(d，1H)，6.98(t，2H)，6.87-6.82(m，4H)；6.29(t，2H)，5.00 (d，1H)，4.85(s，1H)，4.72(d，1H)，3.76(s，3H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ177.2，159.3，142.6，142.1，141.0，131.5，130.0，129.9，128.8， 127.5，124.9，123.7，122.4，120.3，119.3，117.4，114.3，110.5，109.9，77.8， 55.3，43.6；MS(ES+)m/z 411(M+1)，393(M-17)。
实施例93
3-(1，3-苯并噁唑-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-溴苯 并噁唑代替5-溴-2-甲氧基吡啶，并以1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮代替 1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合物(21％)：mp 189-191℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，1H)，7.72-7.67(m， 2H)，7.54(d，1H)，7.36(t，2H)，7.12(d，1H)，7.03(t，1H)，3.69(t，2H)， 1.65-1.52(m，2H)，1.35-1.22(m，4H)，0.80(t，3H)；13C NMR(75 MHz， DMSO-d6)δ173.1，165.4，149.9，143.2，142.3，131.1，129.1，129.0， 125.4，123.3，123.2，117.3，113.4，110.1，74.6，40.8，28.7，26.9，22.2， 14.3；MS(ES+)m/z 357(M+1)，319(M-17)。
实施例94
1-(4-氯苄基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-溴-2，2- 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯代替5-溴-2-甲氧基吡啶，获得无色固体 标题化合物(20％)：mp 150-152℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.36 (dd，1H)，7.30(s，3H)，7.27-7.22(m，2H)，7.10(t，1H)，7.06-6.97(m，3H)， 6.73(d，1H)，4.90(ABq，2H)，3.73(br，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 175.8，143.8，142.6，139.9，133.8，133.6，130.5，129.2，129.1，128.8， 128.7，124.9，123.9，123.8，123.2，121.0，109.8，109.7，75.5，43.7；MS (ES+)m/z 430(M+1)。
实施例95
3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-溴-2，2- 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯代替5-溴-2-甲氧基吡啶，并以1-(4-甲氧 基苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无 色固体标题化合物(31％)：mp 88-90℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.36(d，1H)，7.27(d，2H)，7.21(d，2H)，7.07(d，1H)，7.03-6.95(m，2H)， 6.84(d，2H)，6.78(d，1H)，4.86(ABq，2H)，4.21(br，1H)，3.76(s，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ175.9，159.2，143.8，142.8，139.9，130.3，129.5， 128.8，127.1，124.8，123.7，123.6，123.4，121.1，114.2，110.0，109.5，75.6， 55.3，43.9；MS(ES+)m/z 448(M+23)。
实施例96
3-羟基-3-[6-(羟甲基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例85中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(6-溴 -1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(Mann，J.等人，J.Chem.Soc. Perkin Trans.1(1984)：2081-8)代替5-溴-2-甲氧基吡啶，获得无色固体 标题化合物(45％)：mp 120-122℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.38-7.24(m，2H)，7.11(t，1H)，6.91(d，1H)，6.81(s，1H)，6.43(s，1H)， 5.90-5.87(m，2H)，4.77(dd，2H)，3.75-3.56(m，2H)，1.58-1.75(m，2H)， 1.35-1.26(m，2H)，0.89-0.83(m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 177.8，147.4，147.2，142.8，133.5，132.2，131.1，130.1，125.3，123.8， 111.4，109.2，108.1，101.5，79.5，64.7，40.4，29.0，26.8，22.3，13.9；MS (ES+)m/z 352.1(M-17)。
实施例97
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

向噻吩(0.84g，10.0mmol)的THF(50.0mL)溶液中，在-35℃下，加 入n-BuLi(6.50mL，1.6M，11.0mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌 30分钟。将所产生的锂化物在-78℃下，加入到1-(4-氯苄基)-1H-吲哚 -2，3-二酮(2.70g，10.0mmol)的THF(50.0mL)溶液中，并将所得的混合 物在室温下搅拌16小时。使用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物，并减 压蒸发溶剂。对残余物进行柱层析(SiO2，MeOH∶CH2Cl2-1∶20-1∶10)， 得到1.21g无色固体标题化合物(34％)：mp 140-143℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.50-6.85(m，11H)，6.68(d，1H)，4.85(s，2H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ176.0，145.3，142.2，135.7，132.6，132.4，130.2， 129.6，129.1，127.1，127.0，125.3，123.4，110.0，75.5，42.6。
实施例98
1-(4-氯苄基)-3-羟基-3-[2-(2-噻吩基)-1，3-二噻烷-2-基]-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例97中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-(2-噻 吩基)-1，3-二硫杂环己烷代替噻吩，获得无色固体标题化合物(26％)： mp 166℃(分解)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.53(d，1H)，7.28-6.80 (m，10H)，6.40(d，1H)，4.85(d，1H)，4.44(d，1H)，4.03(s，1H)，3.00-2.75 (m，4H)，2.00-1.86(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ174.6，144.7， 143.3，135.5，132.4，131.0，130.1，129.7，128.8，128.8，128.7，127.0， 126.5，121.7，108.8，80.7，62.4，42.7，27.5，24.5。
实施例99
1-(4-氯苄基)-3-(4-氟苯基乙炔基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例97中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-乙炔 基-4-氟苯代替噻吩，获得无色固体标题化合物(71％)：mp 153-154℃； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.60(m，1H)，7.30-7.00(m，10H)，6.68(d， 1H)，4.88(s，2H)，3.70(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ171.1， 161.3，158.1，132.8，132.8，128.8，128.7，128.0，127.0，126.6，125.9， 122.4，121.3，121.1，121.0，116.2，115.9，114.6，114.3，107.7，86.4，81.3， 81.2，66.8，66.8，40.2；MS(ES+)m/z 391.6(M+1)，413.8(M+23)。
实施例100
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

向1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.42g，5.32mmol)的无水THF(30.0 mL)溶液中，在-78℃及氮气下，加入3，4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁溶液 (5.90mL，1.0 M甲苯/THF溶液，50∶50)。将反应混合物在-78℃下搅拌 1小时，并在室温下搅拌4小时，并使用饱和氯化铵(30.0mL)淬灭反应。 使用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取混合物。使用无水硫酸钠干燥合并的 有机层并过滤。真空浓缩滤液至干燥，得到3-(1，3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。将粗产物溶于 CH2Cl2(30.0mL)，然后在0℃下加入iPr2NEt(1.82g，2.50mL，17.9mmol) 与SOCl2(2.50mL)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，并倒入 CH2Cl2(30.0mL)中。使用10％HCl洗涤混合物，使用无水硫酸钠干燥 并过滤。真空浓缩滤液至干燥。将粗产物溶于乙酸/THF(30.0mL/2.50 mL)，然后加入Zn粉(9.50g，143mmol)。将反应混合物在回流下加热6 小时，并冷却降至室温。过滤混合物，并使用乙酸乙酯(100mL)洗涤 残余物。使用水(3×15.0mL)洗涤滤液，使用无水硫酸钠干燥并过滤。 真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析，使用乙酸乙酯/己烷(30％) 洗脱，得到胶状标题化合物(0.11g，6％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.29(t，1H)，7.14(d，1H)，7.02(t，1H)，6.88(d，1H)，6.75(d，1H)，6.68 (dd，1H)，6.59(d，1H)，5.90(s，2H)，4.48(s，1H)，3.79-3.63(m，2H)， 1.73-1.64(m，2H)，1.36-1.31(m，4H)，0.88(t，3H)；13C NMR(75 MHz， CDCl3)δ175.9，148.0，147.1，143.9，130.5，129.2，128.4，125.1，122.5， 121.9，108.6，108.4，101.1，51.7，40.2，29.0，27.1，22.4，14.0；MS(ES+) m/z 324(M+1)。
实施例101
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例100中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚 -2，3-二酮，获得无色固体标题化合物(37％)：mp 117-118℃；1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.21(t，1H)，7.14(d，1H)，7.01(t，1H)，6.81-6.74(m， 4H)，6.72-6.68(m，2H)，6.61(d，1H)，5.91(s，2H)，5.90(s，2H)，4.81 (ABq，2H)，4.57(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ176.1，148.1， 148.0，147.2，147.1，143.3，130.2，129.7，128.9，128.4，125.1，122.8， 121.9，121.2，120.9，109.2，108.7，108.6，108.4，107.9，101.1，51.7，43.8. C23H17NO4的分析计算值：C，71.31；H，4.42；N，3.62。实测值：C，70.89； H，4.44；N，3.59。
实施例102
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4，7-二氯-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成

按照实施例100中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -4，7-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固 体标题化合物(48％)：mp 84-86℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.24-7.18(m，1H)，6.91(d，1H)，6.74(d，1H)，6.61-6.51(m，2H)，5.91(s， 2H)，4.46(s，1H)，4.06-3.99(m，2H)，1.71-1.60(m，2H)，1.33-1.28(m， 4H)，0.88-0.84(m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ175.4，148.0， 147.2，141.3，132.1，130.2，129.1，128.1，123.8，121.7，113.5，108.6， 108.2，101.2，51.5，41.8，29.5，28.7，22.4，14.01；MS(ES+)m/z 394 (M+1)。
实施例103
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氟-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成

按照实施例100中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -7-氟-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体 标题化合物(71％)：mp 95-97℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.05-6.89 (m，3H)，6.75(d，1H)，6.67-6.63(m，1H)，6.56(d，1H)，5.91(s，2H)，4.49 (s，1H)，3.89-3.79(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)，1.36-1.29(m，4H)， 0.89-0.84(m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ175.5，148.9，148.1， 147.2，145.7，132.0，132.0，130.6，130.5，130.0，123.1，123.0，121.9， 121.0，120.9，116.5，116.3，108.6，108.5，101.2，51.9，51.9，42.2，28.8， 28.7，22.3，14.0；MS(ES+)m/z 342(M+1)。
实施例104
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成

向3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮(2.00g，5.90mmol)的CH2Cl2(40.0mL)无色溶液中，在 0℃下，加入三氟乙酸(2.06g，17.7mmol)，然后加入三乙基硅烷(2.02g， 17.7mmol)。将褐色反应溶液在0℃下搅拌45分钟，并使用CH2Cl2(60.0 mL)稀释。使用水(3×25.0mL)洗涤混合物。使用无水硫酸钠干燥有机 层并过滤。真空浓缩滤液至干燥。从乙酸乙酯与醚中结晶残余物，得 到无色固体标题化合物(1.84g，83％)：mp 161-163℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.29-7.20(m，5H)，7.17-7.14(m，1H)，7.02(dt，1H)， 6.79-6.70(m，3H)，6.60(d，1H)，5.93(dd，2H)，4.88(ABq，2H)，4.59(s， 1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ176.2，148.1，147.2，143.2，134.4， 133.6，130.1，129.0，128.9，128.8，128.4，125.3，123.0，121.9，109.0， 108.6，101.2，51.6，43.3；MS(ES+)m/z 378(M+1)。
实施例105
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，7-二甲基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例104中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-5，7-二甲基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮代替3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得无色固体标题化合物(43％)：mp 111-114℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.84(s，1H)，6.77(d，1H)，6.74 (s，1H)，6.65(dd，1H)，6.54(d，1H)，5.90(s，2H)，4.42(s，1H)，3.95-3.83 (m，2H)，2.50(s，3H)，2.23(s，3H)，1.72-1.60(m，2H)，1.38-1.31(m，4H)， 0.88(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.2，148.0，147.0，138.9， 132.7，132.2，130.9，130.3，123.8，122.0，119.1，108.6，108.5，101.1，51.6， 42.0，29.4，28.8，22.4，20.7，18.8，14.0；MS(ES+)m/z 352(M+1)。
实施例106
1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

向1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇(1.25g，9.06mmol)的THF(20.0 mL)溶液中，在0℃下，5分钟内滴加异丙基氯化镁溶液(4.53mL，9.06 mmol，2.0M THF溶液)。将反应混合物搅拌0.5小时，此时形成无色沉 淀物。减压除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(20.0mL)，并冷却至 0℃。将1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(1.77g，8.23mmol)的二氯 甲烷(20.0mL)溶液，在0℃下，加入到上述溶液中。将所得的混合物在 室温下搅拌16小时，并使用饱和氯化铵溶液(30.0mL)淬灭反应。分离 有机层，并使用水(3×25.0mL)洗涤，使用无水硫酸钠干燥并过滤。 真空浓缩滤液至干燥。从乙酸乙酯与醚中结晶残余物，得到无色固体 标题化合物(2.22g，76％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)， 7.46(d，1H)，7.37(dt，1H)，7.18(dt，1H)，6.90(d，1H)，6.56(s，1H)，6.23 (s，1H)，5.84(dd，2H)，4.55(s，1H)，3.87-3.63(m，2H)，1.64-1.44(m，2H)， 0.68-0.55(m，1H)，0.41-0.27(m，2H)，-0.02-(-0.07)(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ179.1，152.4，148.8，142.7，141.3，130.3，129.1，126.3， 123.7，117.3，109.5，106.9，101.9，101.4，79.3，40.6，32.2，8.6，4.3，4.2； MS(ES+)m/z 337.6(M-17)。
实施例107
1-(2-环丙基乙基)-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

向1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.22g，6.27mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶 液中，加入三氟乙酸(2.12g，18.8mmol)与三乙基硅烷(2.14g，18.8 mmol)。将褐色溶液在室温下搅拌0.5小时，并真空浓缩至干燥。使用 二氯甲烷(100mL)稀释残余物，使用水(3×50.0mL)洗涤，使用无水硫 酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析，使用 乙酸乙酯/己烷(20/80)洗脱，得到褐色固体标题化合物(1.69g，80％)： 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.21-9.10(br，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.16 (t，1H)，6.96(d，1H)，6.63(s，1H)，6.33(s，1H)，5.84(dd，2H)，5.01(s， 1H)，3.87-3.72(m，2H)，1.66-1.46(m，2H)，0.69-0.59(m，1H)，0.43-0.30 (m，2H)，0.09-0.06(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.8，151.3， 147.6，144.1，141.5，128.7，126.2，123.1，115.2，109.5，109.4，106.5， 101.5，101.2，47.4，40.5，32.2，8.6，4.3，4.2；MS(ES+)m/z 338.3(M+1)。
实施例108
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-环丙基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成

按照实施例104中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮代替3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得无色固体标题化合物(96％)：mp 87-89℃； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30-7.24(m，1H)，7.14(d，1H)，7.02(t， 1H)，6.89(d，1H)，6.76-6.66(m，2H)，6.59(d，1H)，5.89(s，2H)，4.47(s， 1H)，3.89-3.71(m，2H)，1.68-1.48(m，2H)，0.74-0.62(m，1H)，0.44-0.38 (m，2H)，0.05-0.01(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ176.0，148.0， 147.1，144.0，130.4，129.0，128.3，125.1，122.5，121.9，108.7，108.5， 108.5，101.1，51.6，40.3，32.4，8.7，4.4，4.3；MS(ES+)m/z322(M+1)。
实施例109
3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例104中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-羟基 -3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮代替3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮，获得无色固体标题化合物(70％)：mp101-103℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.67(br，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.18-7.13 (m，1H)，6.94(d，1H)，6.62(s，1H)，6.32(s，1H)，5.84(dd，2H)，5.01(s， 1H)，3.71-3.63(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)，1.35-1.27(m，4H)，0.86(t， 3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.8，151.3，147.6，144.0，141.5， 128.7，126.4，126.2，123.1，115.3，109.4，106.5，101.5，101.2，77.4，47.4， 40.5，31.6，29.0，27.0，22.7，22.3，14.1，13.9；MS(ES+)m/z 340(M+1)。
实施例110
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-咪唑-1-基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

在氮气下，将3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.34g，1.01mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.21g， 1.31mmol)的无水CH2Cl2混合物，在室温下搅拌17小时。减压除去溶 剂，并对残余物进行柱层析，使用乙酸乙酯/己烷(10％至50％，梯度) 洗脱，得到胶状物标题化合物(0.21g，54％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ7.57(s，1H)，7.38(dt，1H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，7.08-7.03(m， 2H)，6.95(d，1H)，6.72(d，1H)，6.67(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.94(dd，2H)， 3.80-3.69(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.37-1.28(m，4H)，0.86(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ172.9，148.4，148.3，142.4，136.6，131.2，130.5， 129.4，128.5，125.8，123.4，120.5，118.5，109.7，108.3，107.4，101.6，68.3， 40.6，28.9，26.9，22.2，13.9；MS(ES+)m/z 390(M+1)，322(M-67)。
实施例111
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-3-基乙酸酯的合成

向3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮(0.39g，1.00mmol)的CH2Cl2(15.0mL)溶液中，在0℃ 下，加入iPr2NEt(0.74g，1.00mL，5.74mmol)，然后加入乙酰氯(1.10g， 1.00mL，14.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并通过加入 饱和氯化铵(10.0mL)淬灭反应。将用水(2×10.0mL)洗涤有机层，使 用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层 析，使用乙酸乙酯/己烷(10％至30％，梯度)洗脱，得到无色固体标题 化合物(0.14g，31％)：mp 146-148℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.29-7.21(m，6H)，7.08(t，1H)，7.00(s，1H)，6.72-6.63(m，3H)，5.95(dd， 1H)，4.85(ABq，2H)，2.16(s，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ173.9， 169.1，148.4，148.1，143.2，134.0，133.4，130.1，130.0，128.9，128.7， 127.9，124.2，123.2，120.2，109.6，108.0，107.4，101.4，80.9，43.6，20.5； MS(ES+)m/z 376(M-60)。
实施例112
1-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-3-基]肼-1，2-二羧酸二乙酯的合成

将3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮(1.00g，2.54mmol)、三苯膦(0.99g，3.81mmol)及偶氮 二羧酸二乙酯(0.66g，3.81mmol)的CH2Cl2混合物，在室温下搅拌16小 时。使用CH2Cl2(30.0mL)稀释反应混合物，并使用H2O(3×25.0mL) 洗涤。使用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空浓缩滤液至干燥。从 乙酸乙酯与醚中结晶残余物，得到无色固体标题化合物(0.82g，58％)： mp＞220℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.03(d，1H)，7.26-7.09(m， 8H)，6.68(d，1H)，6.59(d，1H)，5.94-5.91(m，3H)，4.84(ABq，2H)， 4.14-3.96(m，4H)，1.16(t，3H)，1.03(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3) δ175.7，155.9，154.4，148.2，147.8，141.8，134.2，133.3，129.2，128.9， 128.5，126.9，126.6，123.6，122.9，110.0，109.1，107.8，101.4，72.1，62.9， 62.0，43.6，14.4，14；MS(ES+)m/z 337(M-117)；C28H26N3O7的分析计 算值：C，60.93；H，4.75；N，7.61。实测值：C，60.67；H，4.75；N，7.61。
实施例113
3，5-双(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

将3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-溴-1-(4-氯苄基)-3-羟基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.47g，1.00mmol)与Pd(PPh3)4(0.12g，0.10 mmol)的无水二氧杂环己烯(12.0mL)混合物，在室温及氮气下，搅拌 10分钟，然后加入3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸(0.23g，1.50mmol)的乙醇 (1.00mL)溶液，2.0M Na2CO3水溶液(2.00mL)。将反应混合物在回流 下加热16小时，冷却至室温并减压浓缩。使用乙酸乙酯(30.0mL)稀释 残余物，使用饱和氯化铵溶液(2×10.0mL)洗涤，使用无水硫酸钠干 燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。使用乙酸乙酯研制残余物，得到米 黄色固体标题化合物(0.35g，69％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.48(dd，1H)，7.41-7.33(m，5H)，7.11(d，1H)，6.99-6.95(m，3H)，6.90 (d，1H)，6.86(s，1H)，6.80(d，1H)，6.62(d，1H)，5.99(s，2H)，5.96(d， 2H)，4.89(ABq，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.2，148.4， 147.8，147.3，147.0，141.6，135.8，135.5(2C)，134.5，133.9，132.6，129.7， 129.1，127.9，123.1，120.2，119.2，110.3，109.1，108.3，107.2，106.9，101.6， 77.8，42.6；MS(ES+)m/z 536(M+23)，496(M-17)。
实施例114
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-5-苯基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例113中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以苯基硼 酸代替3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸，获得无色固体标题化合物(56％)： 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.51(d，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.37 (d，2H)，7.31-7.23(m，6H)，6.95(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.74 (d，1H)，5.93(d，2H)，4.98(d，1H)，4.82(d，1H)，3.47(br，1H)；13C NMR (75 MHz，DMSO-d6)δ177.5，148.1，147.9，141.9，140.3，137.3，133.9， 133.8，133.7，132.0，129.2，128.8，128.7，128.6，127.3，126.8，124.0， 119.0，109.9，108.3，106.3，101.3，77.8，43.5；MS(ES+)m/z 492(M+23)， 452(M-18)。
实施例115
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-氯-1-(4-氯苄基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成

向3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮(2.00g，5.09mmol)的CH2Cl2(75.0mL)溶液中，在0℃ 下，加入吡啶(0.60g，7.63mmol)，然后加入SOCl2(0.72g，6.11mmol)。 将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并通过加入饱和氯化铵溶液(5.00 mL)淬灭反应。使用饱和氯化铵(2×15.0mL)洗涤有机层。使用 CH2Cl2(25.0mL)萃取合并的水层。使用无水硫酸钠干燥合并的有机层 并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析，使用乙酸乙酯/ 己烷(30％)洗脱，得到黄色固体标题化合物(0.64g，31％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30-7.24(m，5H)，7.20-7.17(m，2H)，7.11(t，1H)，7.01 (s，1H)，6.75-6.70(m，3H)，5.91(dd，2H)，4.85(dd，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ175.2，147.9，147.8，143.3，134.1，133.7，132.4，130.1， 129.1，128.7，127.7，125.9，123.5，120，109.5，108.0，107.4，101.2，83.6， 53.2，43.3；MS(ES+)m/z 430(M+23)。
实施例116
3-氯-1-(4-氯苄基)-3-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成

按照实施例115中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-羟基 -1-(4-氯苄基)-3-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代 替3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮，获得无色固体标题化合物(30％)：mp 129-131℃；1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ8.13(dd，1H)，8.00(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.48-7.34 (m，4H)，7.27-7.21(m，2H)，6.99(dt，1H)，6.91(d，1H)，4.97(s，2H)，4.43 (ABq，2H)，3.32(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ188.7，173.6， 142.6，142.3，136.6，135.4，132.6，130.8，129.6，129.4，129.3，129.1， 124.2，123.5，110.2，62.6，46.8，42.9；MS(ES+)m/e439(M+23)，402 (M+23-35)。
实施例117
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

将3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮(1.00g，2.95mmol)、芝麻酚(1.63g，11.8mmol)及对甲苯磺酸 (2.24g，11.8mmol)的1，2-二氯乙烷(25.0mL)混合物，在80℃下，加热 12小时。在冷却至室温后，使用乙酸乙酯(30.0mL)稀释混合物，使用 饱和氯化铵(10.0mL)与盐水(10.0mL)洗涤。使用乙酸乙酯(2×50.0 mL)萃取合并的水层，并使用无水硫酸钠干燥合并的有机层并过滤。 真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析，使用乙酸乙酯/己烷(梯 度20％至50％)洗脱，得到固体标题化合物，将其从醚与己烷(0.32g， 24％)中结晶，其为无色固体：mp 75-76℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ9.51(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.10(d，1H)，6.95(d，1H)，6.68(d，1H)， 6.56-6.53(m，1H)，6.44(s，1H)，5.90-5.88(m，2H)，5.83(d，1H)， 3.87-3.70(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.36-1.31(m，4H)，0.88(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ180.8，152.7，148.3，148.1，146.9，141.3，140.8， 134.4，132.7，128.6，126.9，123.5，119.5，117.0，109.7，108.4，108.3， 107.0，102.1，101.3，101.2，61.5，40.7，31.6，29.0，27.0，22.3，14.0；MS (ES+)m/z 482(M+23)，460(M+1)。
实施例118
(2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

A.1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮3-(O-戊基肟)的合成
向1H-吲哚-2，3-二酮-3-肟(10.0g，61.7mmol)的DMF(100mL)溶液 中，在0℃下，10分钟内分份加入NaH(5.33g，139mmol，60％矿物油)。 将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1-溴戊烷(9.50mL，77.1mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌16小时，并使用水(150mL)淬灭反应。使 用乙酸乙酯(3×200mL)萃取混合物，并使用饱和氯化铵(100mL)、盐 水(50.0mL)洗涤合并的有机层，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓 缩滤液至干燥。从醚中结晶残余物，得到无色固体标题化合物(5.56g， 30％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.33(d，1H)，7.01(d， 1H)，6.79(d，1H)，4.48-4.42(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，1.84-1.75(m， 2H)，1.75-1.59(m，2H)，1.40-1.24(m，4H)，0.90-0.83(m，6H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ163.5，143.9，143.5，132.2，127.7，122.7，115.9， 108.6，77.5，39.9，29.0，28.8，28.0，27.2，22.4，22.3，14.0，13.9；MS(ES+) m/z 302(M+1)。
B.(2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮3-(O-戊基-肟)(3.84g，12.7mmol)、Zn (粉末)(3.32g，50.9mmol)的乙酸(30.0mL)混合物中，加入二碳酸二叔 丁酯(5.55g，25.4mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时。过滤 固体，并使用乙酸乙酯(100mL)洗涤。使用水(3×50.0mL)洗涤滤液， 使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱 层析，使用乙酸乙酯∶己烷(5％至30％，梯度)洗脱，得到无色固体标题 化合物(2.10g，52％)：mp 145-147℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.37 (d，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.03(t，1H)，6.80(d，1H)，5.10(br，2H)， 3.74-3.46(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.43(s，9H)，1.37-1.30(m，4H)， 0.87(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ174.4，155.8，143.1，129.1， 127.1，124.7，122.7，108.5，80.5，53.6，40.3，29.0，28.2，27.1，22.4，14.0； MS(ES+)m/z 341(M+23)。对C18H26N2O3的分析计算值：C，67.90； H，8.23；N，8.80。实测值：C，68.16；H，7.97；N，8.81。
实施例119
{2-氧代-3-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基} 氨基甲酸叔丁酯的合成

将(2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.64g， 2.00mmol)、2-溴-1-噻吩-2-基-乙酮(0.45g，2.20mmol)及碳酸钾(1.67g， 12.0mmol)的丙酮(50.0mL)混合物，在室温下搅拌18小时。过滤固体， 使用乙酸乙酯冲洗残余物，并减压除去溶剂。对残余物进行柱层析， 使用乙酸乙酯/己烷(梯度10％至30％)洗脱，得到固体标题化合物，将 其从醚与己烷(0.48g，54％)中结晶，其为无色固体：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.26-7.20(m，2H)， 7.03(dd，1H)，(d，1H)，6.84(d，1H)，6.41(br，1H)，3.89-3.80(m，2H)，3.46 (d，1H)，3.13(d，1H)，1.73-1.67(m，2H)，1.42-1.33(m，4H)，1.26(s，9H)， 0.89(t，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ189.0，184.9，175.6，153.9， 143.9，142.7，135.2，133.2，130.0，128.4，124.1，122.4，108.5，80.2，60.1， 44.3，40.4，29.1，28.1，27.0，22.4，14.1；MS(ES+)m/z 442(M+23)。
实施例120
3-氨基-3-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成

向{2-氧代-3-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚 -3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.46g，1.06mmol)的CH2Cl2(25.0mL)溶液中， 在0℃下，加入三氟乙酸(5.00mL)。将反应溶液在室温下搅拌16小时， 并使用饱和NaHCO3中和并以CH2Cl2(25.0mL)稀释。分离有机层，并 使用水(3×25.0mL)洗涤，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤 液至干燥。对残余物进行柱层析，使用乙酸乙酯/己烷(梯度1％至30％) 洗脱，得到无色固体标题化合物(0.25g，71％)：mp 167-169℃；1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.65(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.27(t， 1H)，7.07(dd，1H)，6.98(t，1H)，6.86(d，1H)，3.78-3.62(m，3H)， 3.49-3.42(m，1H)，1.81(br，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.41-1.33(m，4H)， 0.89(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ198.1，189.0，179.0，143.8， 143.3，134.0，132.3，129.3，128.1，123.8，122.5，108.7，77.2，58.6，47.1， 40.3，29.1，27.0，22.4，14.1；MS(ES+)m/z 343(M+1)，217。C19H22N2O2S 的分析计算值：C，66.64；H，6.48；N，8.18。实测值：C，66.85；H，6.45； N，8.27。
实施例121
3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

向3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮(3.39g，10.0mmol)的无水CH2Cl2(40mL)溶液中，在0℃下， 加入三乙胺(6.07g，60.0mmol)与氯化三甲基硅烷(4.35g，40.0mmol)。 将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并使用无水CH2Cl2(100mL)稀释。 使用H2O(3×50.0mL)洗涤混合物，使用无水硫酸镁干燥并过滤。真空 浓缩滤液至干燥。将胶状黄色残余物溶于无水THF(40.0mL)，然后加 入甲醛溶液(2.75mL，100mmol，37％重量比的水溶液)与三氟甲烷磺 酸镱(III)(1.55g，2.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌36小时并使 用CH2Cl2(100mL)稀释。使用饱和NaHCO3(50.0mL)、饱和氯化铵(50.0 mL)及H2O(50.0mL)洗涤混合物。使用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。 真空浓缩滤液至干燥。对胶状残余物进行柱层析，使用乙酸乙酯/己烷 (10％至40％，梯度)洗脱，得到米黄色固体标题化合物(2.49g，67％)： mp 125-127℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.85-10.63(br，1H)， 7.48-7.35(m，2H)，7.28-7.19(m，1H)，6.96(d，1H)，6.52(d，2H)，5.82 (dd，2H)，4.63(d，1H)，4.11(d，1H)，3.70(d，2H)，2.04-1.74(br，1H)，1.65 (td，2H)，1.31-1.24(m，4H)，0.84(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 180.3，152.6，148.13，143.2，141.3，129.2，129.1，126.2，123.3，112.4， 109.6，108.2，101.9，101.3，64.6，59.8，40.6，31.6，28.9，26.9，22.7，22.2， 14.1，13.9；MS(ES+)m/z 370(M+1)。
实施例122
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟甲基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成

按照实施例121中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替3-(6-羟 基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获 得无色固体标题化合物：mp 110-113℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.35-7.26(m，2H)，7.09(td，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.85(dd，1H)，6.73 (d，1H)，5.90(s，2H)，4.30-4.03(m，2H)，3.80-3.61(m，2H)，2.14-1.74(br， 1H)，1.73-1.58(m，2H)，1.38-1.23(m，4H)，HH0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.5，148.0，147.1，143.5，130.7，130.5，128.7，124.9， 122.7，120.7，108.9，108.4，107.9，101.2，67.2，57.9，40.2，29.0，27.1， 22.3，14.0；MS(ES+)m/z 375.19(M+22)。
实施例123
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲氧基-1-戊基-1，3-二氢-吲哚-2- 酮的合成

向3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮(0.82g，2.40mmol)的THF(20.0mL)溶液中，在0℃下，加入 氢化钠(0.15g，3.60mmol)与碘甲烷(0.30mL，4.80mmol)。将混合物在 0℃下搅拌一小时，并使用氯化铵溶液淬灭反应。将混合物倒入水(150 mL)中，并使用乙酸乙酯萃取。使用水洗涤有机层，使用硫酸钠干燥 并过滤。真空浓缩滤液。对残余物进行快速柱层析，得到无色油状标 题化合物(0.66g，77％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.36(td，1H)，7.25 (dd，1H)，7.10(td，1H)，6.97(d，1H)，6.9(d，1H)，6.74-6.65(m，2H)， 5.91-5.88(m，2H)，3.76-3.60(m，2H)，3.18(s，3H)，1.72-1.59(m，2H)， 1.37-1.22(m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ174.9， 147.8，147.7，143.9，132.7，130.1，128.0，125.8，123.0，119.9，108.8， 107.9，107.3，101.1，83.5，53.0，40.1，29.0，27.0，22.3，13.9；MS(ES+)m/z 375.9(M+23)，322.2(M-31)。
实施例124
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-1-戊基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 的合成

将3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮(0.54g，1.70mmol)与碘甲烷(0.52mL，8.40mmol)的THF(20mL)溶 液，通过氩气鼓泡一小时脱气。在0℃下加入氢化钠(0.20g，5.10mmol)， 将混合物在0℃下搅拌一小时，并使用氯化铵溶液淬灭反应。将混合物 倒入水(150mL)中，并使用乙酸乙酯萃取。使用水洗涤有机层，使用 硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液。对残余物进行快速柱层析，得到 无色油状标题化合物(0.35g，61％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.28 (td，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.05(td，1H)，6.90(d，1H)，6.76-6.73(m， 1H)，6.72-6.67(m，2H)，5.90-5.87(m，2H)，3.79-3.60(m，2H)，1.73-1.61 (m，5H)，1.36-1.23(m，4H)，0.86(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 179.3，147.8，146.7，142.6，135.2，134.8，128.0，124.2，122.6，119.9， 108.6，108.1，107.5，101.1，51.7，40.1，29.0，27.1，23.8，22.3，14.0；MS (ES+)m/z 359.9(M+23)。
实施例125
[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚-3- 基]乙酸甲酯的合成

将3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮(1.00g，3.10mmol)与溴乙酸甲酯(0.44mL，4.60mmol)的THF(20 mL)溶液，通过氩气鼓泡一小时脱气。在0℃下，加入氢化钠(0.19g，4.60 mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并使用氯化铵溶液淬灭反应。 将混合物倒入水(150mL)中，并使用乙酸乙酯(200mL)萃取。使用水 洗涤有机层，使用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余 物进行快速柱层析，得到无色油状标题化合物(0.94g，76％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.30(td，1H)，7.25(dd，1H)，7.06(td，1H)，6.89(d， 1H)，6.81(d，1H)，6.74-6.65(m，2H)，5.90-5.87(m，2H)，3.71-3.64(m， 2H)，3.45(d，1H)，3.41(s，3H)，3.18(d，1H)，1.74-1.60(m，2H)，1.39-1.22 (m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.8，170.0，147.9， 147.0，143.9，133.1，131.3，128.6，124.6，122.3，119.9，108.7，108.1， 107.4，101.2，52.8，51.6，41.8，40.4，29.0，26.8，22.3，14.0；MS(ES+)m/z 418.1(M+23)，396.1(M+1)。
实施例126
[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚-3- 基]乙酸的合成

向[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H- 吲哚-3-基]乙酸甲酯(5.90g，15.0mmol)的THF/水(2/1 v/v，120mL)溶液 中，加入氢氧化锂一水合物(1.26g，28.0mmol)。将混合物在室温下搅 拌过夜。真空除去大部份THF，并加入150mL水。使用乙酸乙酯/己烷 (1/3 v/v，50mL)萃取溶液。使用1N HCl溶液酸化水层，直至pH值达到 2，然后使用乙酸乙酯(200mL)萃取。使用水洗涤有机层，使用硫酸钠 干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥，得到白色固体标题化合物(5.00g， 88％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.29(td，1H)，7.21(dd，1H)，7.05 (td，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.72-6.64(m，2H)，5.90-5.86(m，2H)， 3.65(t，2H)，3.43(d，1H)，3.11(d，1H)，1.70-1.55(m，2H)，1.36-1.22(m， 4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.2，174.0，148.0， 147.1，143.4，132.6，131.4，128.7，124.4，122.7，119.8，108.9，108.2， 107.2，101.2，52.6，41.5，40.4，29.0，26.6，22.3，14.0；MS(ES+)m/z 404.0 (M+23)，382.0(M+1)。
实施例127
2-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚 -3-基]乙酰胺的合成

A.向[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢 -1H-吲哚-3-基]乙酸(0.28g，0.73mmol)与乙二酰氯(0.32mL，3.70 mmol)的甲苯(10.0mL)溶液中，加入一滴DMF，并将混合物在室温下 搅拌过夜。真空浓缩混合物，得到褐色油状切望的酰氯化合物。
B.将氢氧化铵(1.00mL，28％溶液，过量)与碳酸氢钠(0.05g，0.58 mmol)混合于水/二氯甲烷(10.0mL，1/1，v/v)的混合溶剂中，然后在 室温下加入酰氯(0.05g，0.12mmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液。将混合 物在室温下搅拌一小时并分离。使用水洗涤有机层，使用硫酸钠干燥 并过滤。真空浓缩滤液至干燥，得到标题化合物白色固体(0.03g，78％)： 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.32-7.23(m，2H)，7.06(td，1H)，6.87(d， 1H)，6.82(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.40-6.27(br，1H)， 5.92-5.86(m，2H)，5.36-5.22(br，1H)，3.78-3.60(m，2H)，3.27(d，1H)， 2.98(d，1H)，1.74-1.59(m，2H)，1.38-1.22(m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.6，170.9，148.1，147.1，142.7，133.0，131.8， 128.6，124.7，122.8，119.8，108.9，108.3，107.2，101.2，53.6，43.6，40.4， 29.0，26.8，22.3，14.0；MS(ES+)m/z 403.1(M+23)，381.1(M+1)。
实施例128
2-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚 -3-基]-N-甲基乙酰胺的合成

按照实施例127中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以甲胺代 替氢氧化铵，获得无色固体标题化合物(86％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.30-7.23(m，2H)，7.05(td，1H)，6.87(d，1H)，6.81(d，1H)， 6.75(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.40-6.27(br，1H)，5.90-5.86(m，2H)， 3.80-3.61(m，2H)，3.25(d，1H)，2.95(d，1H)，2.56(d，3H)，1.73-1.59(m， 2H)，1.37-1.26(m，4H)，0.86(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.7， 169.2，148.0，147.0，142.6，133.1，132.0，128.5，124.7，122.8，119.8， 108.9，108.3，107.7，101.2，53.9，43.9，40.4，29.0，27.0，26.2，22.3，14.0； MS(ES+)m/z 417.1(M+23)，395.1(M+1)。
实施例129
2-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚 -3-基]-N，N-二甲基乙酰胺的合成

按照实施例127中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以二甲胺 代替氢氧化铵，获得无色固体标题化合物(93％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.30-7.23(m，2H)，7.03(td，1H)，6.93(d，1H)，6.88(d，1H)， 6.78(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.89-5.86(m，2H)，3.85-3.54(m，2H)， 3.39-3.25(m，2H)，2.96(s，3H)，2.74(s，3H)，1.78-1.56(m，2H)， 1.35-1.19(m，4H)，0.82(t，3H)；13C NMR(CDCl375 MHz)δ178.7，168.5， 147.8，146.8，144.1，133.9，132.5，128.1，124.0，121.8，120.1，108.6， 108.0，107.6，101.1，53.2，41.7，40.3，37.3，35.4，29.1，26.9，22.3，14.0； MS(ES+)m/z 409.1(M+1)。
实施例130
4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

向1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇(12.8g，92.9mmol)的四氢呋喃 (200mL)溶液中，在0℃下，加入异丙基氯化镁溶液(50.7mL，101 mmol，2.0M在醚中)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，直至形成无 色沉淀物。减压除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，并在 0℃下10分钟内，通过套管将其加入到4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮 (25.0g，84.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。将反应混合物在室温 下搅拌16小时，使用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应并分离有机层。 使用二氯甲烷(100mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，使用 无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析， 使用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到褐色胶状物标题化合物(34.9g，97％)： 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.29-7.21(m，2H)， 6.88-6.81(m，1H)，6.55，(s，1H)，6.14(s，1H)，5.86(dd，2H)，4.24(s，1H)， 3.70-3.52(m，2H)，1.69-1.55(m，2H)，1.31-1.24(m，4H)，0.83(t，3H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.6，152.6，149.1，144.8，141.2，131.7， 127.7，127.6，121.0，113.8，108.3，106.7，101.7，101.4，80.5，40.5，28.8， 26.7，22.2，13.9。
实施例131
4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

向4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(34.9g，80.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液 中，加入三氟乙酸(18.7g，161mmol)与三乙基硅烷(18.3g，161mmol)。 将褐色溶液在室温下搅拌3小时，并真空浓缩至干燥。使用二氯甲烷 (200mL)稀释残余物，使用饱和氯化铵溶液(50.0mL)、盐水(3×50.0 mL)洗涤，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。从醚 中结晶残余物，得到褐色固体标题化合物(16.5g，49％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.29-7.21(m，2H)，7.14(dd，1H)，6.58(s，1H)，6.10(s， 1H)，5.85(dd，2H)，5.01(s，1H)，3.75-3.55(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)， 1.35-1.21(m，4H)，0.86(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.9， 150.9，147.6，145.4，141.6，130.3，127.1，126.8，120.8，113.3，108.0， 106.7，101.5，101.2，59.9，48.6，40.7，28.9，26.9，22.3，13.9；MS(ES+)m/z 418.3(M+1)，420.3(M+1)。
实施例132
4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

向4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮(7.50g，17.9mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液中，在 0℃下，加入三乙胺(10.9g，108mmol)与氯甲基硅烷(7.80g，71.8 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并使用二氯甲烷(100mL) 稀释。使用水(3×50.0mL)洗涤混合物，使用无水硫酸镁干燥并过滤。 真空浓缩滤液至干燥。将残余物溶于THF(150mL)，然后加入甲醛溶 液(4.90mL，179mmol，37％重量比的水溶液)与三氟甲烷磺酸镱 (III)(1.11g，1.79mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌36小时。减压 除去溶剂后，使用二氯甲烷(200mL)稀释残余物，使用饱和碳酸氢钠 (50.0mL)、饱和氯化铵(50.0mL)及水(100mL)洗涤。使用无水硫酸钠 干燥有机层并过滤。真空浓缩滤液至干燥，产生蓬松的固体标题化合 物(6.32g，79％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.10(t，1H)， 7.00(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.83(s，1H)，6.27(s，1H)，6.85(dd，2H)， 4.52-4.41(m，2H)，3.90(dd，1H)，3.70-3.65(m，2H)，1.68-1.57(m，2H)， 1.36-1.29(m，4H)，0.83(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.1， 150.3，147.2，147.2，140.5，129.6，129.2，125.6，118.4，114.8，109.2， 106.9，101.0，98.2，62.6，57.6，39.9，28.9，26.7，22.2，13.5。
实施例133
[3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(2，3- 二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲 哚-2，3-二酮，获得标题化合物(95％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 9.08(s，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.93-6.86(m，3H)，6.57(s，1H)，6.19(s， 1H)，5.88(m，2H)，4.47(m，2H)，4.13(q，2H)，1.19(t，3H)；MS(ES-)m/z 370.2(M-1)。
实施例134
[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基]乙酸乙酯的合成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-羟 基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯代替4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色粉末状标题化合物(84％)： 1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ9.37(s，1H)，7.19(m，1H)，7.01-6.90 (m，3H)，6.43(s，2H)，5.84(m，2H)，4.86(s，1H)，4.56(s，2H)，4.13(q， 2H)，1.18(t，3H)；MS(ES+)m/z 378.2(M+23)。
实施例135
[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-(6- 羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙 酸乙酯代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色粉末状标题化合物：1H NMR (300 MHz， DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.17-6.85(m，5H)，6.22(s，1H)，5.83(s，2H)， 5.04(t，1H)，4.56-4.08(m，5H)，3.69(m，1H)，1.18(t，3H)；MS(ES+)m/z 408.1(M+23)。
实施例136
3-{[3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-[(2，3- 二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯代替1-(2-环丙基乙 基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题化合物(96％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(d，1H)，7.41-7.38(m，1H)， 7.32-7.24(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，7.04-6.9(m，1H)，6.63(d，1H)， 6.44(s，1H)，6.39(s，1H)，5.79(s，2H)，5.05(s，1H)，4.83(dd，2H)，3.80 (s，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.7，167.0，151.0，148.5，142.1， 141.1，135.7，131.6，130.5，130.1，129.1，129.0，128.4，125.5，123.9， 116.7，109.7，106.5，101.3，100.5，78.6，60.6，52.4，43.6；MS(ES+)m/z 456.1(M+23)。
实施例137
3-{[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-{[3- 羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物 (98％)：MS(ES+)m/z 418.2(M+1)。
实施例138
3-{[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以 3-{[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(81％)：MS (ES+)m/z 470.3(M+23)，448.3(M+1)。
实施例139
4-{[3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-[(2，3- 二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯代替1-(2-环丙基乙 基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题化合物(79％)：MS(ES+)m/z 416.1 (M-17)。
实施例140
4-{[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行改变，以4-{[3-羟基-3-(6- 羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]甲 基}苯甲酸甲酯代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(98％)，为 固体：MS(ES+)m/z 418.1(M+1)。
实施例141
4-{[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以 4-{[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(81％)：MS (ES+)m/z 448.1(M+1)。
实施例142
2-{3-[3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以 1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮代替 1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题化合物(96％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.86-7.78(m，4H)，7.21-7.13(m，2H)，7.00-6.97(m， 1H)，6.87-6.85(m，2H)，6.15(s，1H)，5.86-5.84(m，2H)，3.69-3.65(m， 4H)，2.46-2.45(m，1H)，1.94-1.87(m，2H)；MS(ES+)m/z 473.4(M-17)。
实施例143
2-{3-[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的合成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-{3-[3- 羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题 化合物(94％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.81-7.78(m，2H)， 7.70-7.67(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，6.90-6.87(m， 1H)，6.54(s，1H)，6.45(s，1H)，5.86(dd，2H)，4.82(s，1H)，3.96-3.66(m， 4H)，2.1 7-2.04(m，2H)；MS(ES+)m/z 457.0(M+1)。
实施例144
2-{3-[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以 2-{3-[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得泡沫状固体 标题化合物(94％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.81-7.79 (m，2H)，7.68-7.61(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.16-7.14(m，1H)，6.90 (d，1H)，6.80(s，1H)，6.48(s，1H)，5.86(dd，2H)，4.64(d，1H)，3.67-4.13 (m，5H)，2.18-2.05-(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ180.6，168.6， 151.2，147.8，143.2，141.2，134.2，134.2，131.9，130.0，128.7，125.1， 123.2，113.9，108.7，108.3，101.3，100.6，64.9，58.0，37.6，36.1，26.5；MS (ES+)m/z 487.3(M+1)。
实施例145
2-{2-[3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以 1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮代替 1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题化合物(99％)：1H NMR (300 MHz，CD3OD)δ7.85-7.68(m，4H)，7.29(td，1H)，7.18-6.96(m， 3H)，6.88(s，1H)，6.16(s，1H)，5.85(s，1H)，5.82(s，1H)，4.01-3.81(m， 4H)；MS(ES+)m/z 441(M-17)，458(M+23)。
实施例146
2-{2-[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的合成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-{2-[3- 羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色 固体标题化合物(90％)：1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ10.15-10.05(br， 1H)，8.66-8.58(m，4H)，8.07-7.70(m，4H)，7.12(s，1H)，7.18(s，1H)， 6.70(s，1H)，6.69(s，1H)，5.50(s，1H)，4.91-4.56(m，4H)；MS(ES+)m/z 443(M+1)。
实施例147
2-{2-[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的合成

按照实施例132中所述的操作，进行改变，以2-{2-[3-(6-羟基-1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}-1H- 异吲哚-1，3(2H)-二酮代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(56％)：1H NMR (300 MHz，CD3OD)δ9.97(s，1H)，8.72-8.62(m，4H)，8.07-7.67(m，5H)， 7.01(s，1H)，6.71(s，1H)，6.70(s，1H)，5.79(t，1H)，4.88-4.50(m，6H)； MS(ES+)m/z 455(M-17)，473(M+1)，495(M+23)。
实施例148
1-(二苯甲基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获 得灰白色粉末状标题化合物(99％)：MS(ES+)m/z 474.5(M+23)。
实施例149
1-(二苯甲基)-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行改变，以1-(二苯甲基)-3-羟 基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代 替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得灰白色固体标题化合物(84％)：MS (ES+)m/z 458.4(M+23)。
实施例150
1-(二苯甲基)-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(56％)：MS(ES+)m/z 488.3(M+23)。
实施例151
1-[3-(苄氧基)丙基]-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-[3-(苄 氧基)丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，获得 标题化合物(70％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.42(s，1H)，7.32-7.16 (m，8H)，6.96(d)，6.61(s，1H)，6.23(s，1H)，5.86-5.83(m，2H)，4.44(s， 2H)，3.88-3.73(m，2H)，3.46(t，2H)，2.06-1.85(m，2H)；MS(ES+)m/z 416.3(M-17)，456.3(M+23)。
实施例152
1-[3-(苄氧基)丙基]-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-[3-(苄 氧基)丙基]-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(92％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.42-6.95(m，9H)，6.56(s，1H)，6.24(s，1H)，5.86 (ABq，1H)，5.81(AB，1H)，4.99(s，1H)，4.42(s，2H)，3.91-3.76(m，2H)， 3.46(t，2H)，2.03-1.93(m，2H)；MS(ES+)m/z 418.3(M+1)。
实施例153
1-(3-苄氧基丙基)-3-(6-羟基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟甲基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-[3-(苄 氧基)丙基]-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(93％)：MS(ES+)m/z 448.2 (M+1)。
实施例154
2-{[3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-[(2，3- 二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯代替1-(2-环丙基乙 基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色固体标题化合物(97％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，7.97(dd，1H)，7.53-7.36(m，3H)，7.28(s， 1H)，7.10(td，1H)，6.96-6.83(m，2H)，6.59(d，2H)，6.25(s，1H)， 5.95-5.86(m，2H)，5.31-5.07(m，2H)，3.88(s，3H)；MS(ES+)m/z 456.1 (M+23)。
实施例155
2-{[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2-{[3- 羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色固体标题 化合物(100％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，7.94(dd， 1H)，7.50-7.34(m，2H)，7.26(d，1H)，7.08(t，1H)，7.00-6.86(m，2H)， 6.76(s，1H)，6.64(d，1H)，6.38(s，1H)，5.93-5.86(m，2H)，5.34-5.12(m， 2H)，4.83(s，1H)，3.87(s，3H)；MS(ES+)m/z 418.2(M+1)。
实施例156
2-{[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的合成

将2-{[3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(17.1g，40.0mmol)与聚甲醛(10.3g， 330mmol)的THF(500mL)溶液，通过氩气鼓泡2小时脱气。在-78℃下， 向该溶液中慢慢加入二异丙基酰胺锂溶液(45.1mL，2M溶液，90.0 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并使用饱和氯化铵溶液淬灭反 应。真空浓缩混合物以除去THF，然后加入乙酸乙酯(500mL)。使用 水洗涤有机层，使用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。从乙 酸乙酯/己烷中重结晶残余物，得到标题化合物(13.7g，75％)：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.53-7.33(m，3H)， 7.08-6.82(m，4H)，6.53(d，1H)，6.25(s，1H)，5.93-5.86(m，2H)， 5.31-5.07(m，3H)，4.26-4.17(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.88(s，3H)； MS(ES+)m/z 448.3(M+1)。
实施例157
[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚-3- 基]乙酸甲酯的合成

将3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮(1.00g，3.10mmol)与溴乙酸甲酯(0.44mL，4.60mmol)的THF(20.0 mL)溶液，通过氩气鼓泡一小时脱气。在0℃下加入氢化钠(0.19g，4.60 mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并使用氯化铵溶液淬灭反应。 将混合物倒入水(150mL)中，并使用乙酸乙酯(200mL)萃取。使用水 洗涤有机层，使用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余 物进行快速柱层析，得到无色油状标题化合物(0.94g，76％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.30(td，1H)，7.25(dd，1H)，7.06(td，1H)，6.89(d， 1H)，6.81(d，1H)，6.74-6.65(m，2H)，5.90-5.87(m，2H)，3.71-3.64(m， 2H)，3.45(d，1H)，3.41(s，3H)，3.1 8(d，1H)，1.74-1.60(m，2H)，1.39-1.22 (m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.8，170.0，147.9， 147.0，143.9，133.1，131.3，128.6，124.6，122.3，119.9，108.7，108.1， 107.4，101.2，52.8，51.6，41.8，40.4，29.0，26.8，22.3，14.0；MS(ES+)m/z 418.1(M+23)，396.1(M+1)。
实施例158
[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚-3- 基]乙酸酸的合成

向[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H- 吲哚-3-基]乙酸甲酯(5.90g，15.0mmol)的THF/水(2/1 v/v，120 mL)溶液 中，加入氢氧化锂一水合物(1.26g，28.0mmol)。将混合物在室温下搅 拌过夜。真空除去大部份THF，并加入水(150mL)。使用乙酸乙酯/己 烷(1/3 v/v，50.0mL)萃取溶液。使用1N HCl溶液酸化水层，直至pH值 达到2，并使用乙酸乙酯(200mL)萃取。使用水洗涤有机层，使用硫酸 钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥，得到白色固体标题化合物(5.00 g，88％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.29(td，1H)，7.21(dd，1H)，7.05 (td，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.72-6.64(m，2H)，5.90-5.86(m，2H)， 3.65(t，2H)，3.43(d，1H)，3.11(d，1H)，1.70-1.55(m，2H)，1.36-1.22(m， 4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.2，174.0，148.0， 147.1，143.4，132.6，131.4，128.7，124.4，122.7，119.8，108.9，108.2， 107.2，101.2，52.6，41.5，40.4，29.0，26.6，22.3，14.0；MS(ES+)m/z 404.0 (M+23)，382.0(M+1)。
实施例159
3-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚 -3-基]丙酸甲酯的合成

按照实施例157中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-溴丙 酸甲酯代替溴乙酸甲酯，获得无色油状标题化合物(76％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.28(td，1H)，7.17(dd，1H)，7.06(td，1H)，6.89(d， 1H)，6.84(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.89-5.84(m，2H)，3.67(t， 2H)，3.53(s，3H)，2.69-2.56(m，1H)，2.54-2.41(m，1H)，2.21-2.08(m， 1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.72-1.59(m，2H)，1.38-1.24(m，4H)，0.85(t， 3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.8，173.1，147.9，146.9，143.2， 133.5，131.6，128.5，124.9，122.6，120.1，108.7，108.1，107.6，101.1，55.2， 51.6，40.2，32.4，29.5，29.1，27.1，22.3，14.0；MS(ES+)m/z 410.1(M+1)， 432.0(M+23)。
实施例160
3-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚 -3-基]丙酸的合成

按照实施例158中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以 3-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基-2，3-二氢-1H-吲哚 -3-基]丙酸甲酯代替[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-1-戊基 -2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯，获得无色固体标题化合物(92％)： MS(ES-)m/z 394.2(M-1)。
实施例161
3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并以3，4- 二氟酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合物(31％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.69-9.65(br，1H)，7.51-7.41(m，2H)， 7.26-7.21(m，1H)，6.99-6.57(m，3H)，4.18-4.14(br，1H)，3.78-3.58(m， 2H)，1.76-1.62(m，2H)，1.40-1.28(m，4H)，0.87(t，3H)；MS(ES+)m/z 330(M-17)，370(M+23)。
实施例162
3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(4，5- 二氟-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替1-(2-环丙基 乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮，获得标题化合物(98％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.46-7.19(m，3H)，7.03-6.68(m，3H)，5.03(s，1H)，3.76-3.67(m，2H)， 1.76-1.62(m，2H)，1.40-1.28(m，4H)，0.87(t，3H)；MS(ES+)m/z 332 (M+1)。
实施例163
3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(4，5- 二氟-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-(6-羟基-1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题 化合物(96％)：MS(ES+)m/z 344(M-17)，384(M+23)。
实施例164
3-(5-氟-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，并以4-氟酚代替 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合物(53％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.42-9.14(br，1H)，7.53-6.86(m，6H)，6.56-6.48(m，1H)， 4.58-4.28(br，1H)，3.79-3.58(m，2H)，1.77-1.61(m，2H)，1.41-1.24(m， 4H)，0.87(t，3H)；MS(ES+)m/z 312(M-17)，352(M+23)。
实施例165
3-(5-氟-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

向3-(5-氟-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.42g， 7.35mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中，在室温下，加入三氟乙酸(1.00 mL)与三乙基硅烷(1.00mL)。将反应混合物在40℃下搅拌15小时，并 真空浓缩至干燥。使用醚研制残余物，得到固体标题化合物(2.10g， 91％)：MS(ES+)m/z 314(M+1)。
实施例166
3-(5-氟-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

向3-(5-氟-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.10g，6.70 mmol)的THF(20.0mL)溶液中，在0℃下，加入聚甲醛(1.76g，58.8 mmol)与二异丙基酰胺锂(7.35mL，2.0M THF溶液，14.7mmol)。将反 应混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入氯化铵溶液(10.0mL)与乙酸乙 酯(100mL)。使用水与盐水洗涤有机层，使用Na2SO4干燥并过滤。真 空浓缩滤液至干燥，得到标题化合物：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 9.55-9.10(br，1H)，7.53-6.86(m，6H)，6.57-6.49(m，1H)，4.74-4.30(br， 1H)，4.18-4.07(m，2H)，3.79-3.60(m，2H)，1.77-1.61(m，2H)，1.41-1.24 (m，4H)，0.87(t，3H)；MS(ES+)m/z 326(M-17)，366(M+23)。
实施例167
3-(5-溴-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，并以4-溴酚代替 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合物(41％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.46-9.25(br，1H)，7.51-6.80(m，7H)，4.73-4.51(br，1H)， 3.79-3.56(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)，1.41-1.22(m，4H)，0.87(t，3H)； MS(ES+)m/z 377(M-17)，379(M-17)，412(M+23)，414(M+23)。
实施例168
3-(5-溴-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

向3-(5-溴-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.22 g5.64mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中，在室温下加入三氟乙酸(1.00 mL)与三乙基硅烷(1.00mL)。将反应混合物在50℃下搅拌15小时，并 真空浓缩至干燥，得到标题化合物：MS(ES+)m/z 374(M+1)，376 (M+1)。
实施例169
3-(5-溴-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例166中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(5- 溴-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替3-(5-氟-2-羟苯基)-1- 戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 386 (M-17)，388(M-17)，426(M+23)，428(M+23)。
实施例170
3-(5-氯-4-氟-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，并以4-氯-3-氟 酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合物(33％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.23(t，1H)，6.96 (d，1H)，6.84(d，1H)，6.80(d，1H)，4.15(s，1H)，3.79-3.58(m，2H)， 1.76-1.62(m，2H)，1.40-1.28(m，4H)，0.87(t，3H)；MS(ES+)m/z 346 (M-17)，386(M+23)。
实施例171
3-(5-氯-4-氟-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例168中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(5- 氯-4-氟-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替3-(5-溴 -2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物 (99％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.0-9.70(br，1H)，7.45-7.18(m， 3H)，6.98(d，1H)，6.90-6.82(m，2H)，5.01(s，1H)，3.75-3.66(m，2H)， 1.76-1.62(m，2H)，1.40-1.28(m，4H)，0.87(t，3H)；MS(ES+)m/z 348 (M+1)。
实施例172
3-(5-氯-4-氟-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(5- 氯-4-氟-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-(6-羟基 -1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得 标题化合物(46％)：MS(ES+)m/z 360(M-17)，400(M+23)。
实施例173
3-(4-氯-5-氟-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，并以3-氯-4-氟 酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合物(14％)：MS (ES+)m/z 346(M-17)，386(M+23)。
实施例174
3-(4-氯-5-氟-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例168中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(4- 氯-5-氟-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替3-(5-溴 -2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物： MS(ES+)m/z 348(M+1)。
实施例175
3-(4-氯-5-氟-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(4- 氯-5-氟-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-(6-羟基 -1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得 标题化合物(50％，两步)：MS(ES+)m/z 360(M-17)，400(M+23)。
实施例176
3-(4，5-二氯-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，并以3，4-二氯酚 代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合物(26％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.22(td，1H)，7.11 (s，1H)，6.95(d，1H)，6.86(s，1H)，4.31-4.12(br，1H)，3.79-3.59(m，2H)， 1.76-1.62(m，2H)，1.40-1.27(m，4H)，0.88(t，3H)；MS(ES+)m/z 363 (M-17)，403(M+23)。
实施例177
3-(4，5-二氯-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例168中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(4，5- 二氯-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替3-(5-溴-2-羟 苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(86％)： 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.0-9.50(br，1H)，7.42(t，1H)，7.32(d， 1H)，7.22(td，1H)，7.09(s，1H)，6.95(d，1H)，6.93(s，1H)，5.04(s，1H)， 3.77-3.68(m，2H)，1.77-1.62(m，2H)，1.40-1.27(m，4H)，0.88(t，3H)； MS(ES+)m/z 348(M+1)。
实施例178
3-(4，5-二氯-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(4，5- 二氯-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-(6-羟基-1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题 化合物：MS(ES+)m/z 376(M-17)，416(M+23)。
实施例179
3-羟基-3-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，并以α，α，α-三氟 甲酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合物(46％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.50-7.39(m，3H)，7.21(td，1H)， 7.10-7.02(m，2H)，6.96(d，1H)，4.26(s，1H)，3.82-3.59(m，2H)， 1.77-1.63(m，2H)，1.40-1.27(m，4H)，0.88(t，3H)；MS(ES+)m/z 362 (M-17)，402(M+23)。
实施例180
3-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例168中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-羟基 -3-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替3-(5- 溴-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物 (78％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.20-8.00(br，1H)，7.43-7.14(m， 5H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，5.11(s，1H)，3.82-3.72(m，2H)，1.79-1.66 (m，2H)，1.40-1.27(m，4H)，0.88(t，3H)；MS(ES+)m/z 364(M+1)。
实施例181
3-(羟甲基)-3-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-[2- 羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-(6- 羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮， 获得标题化合物：MS(ES+)m/z 376(M-17)，416(M+23)。
实施例182
3-(5-溴-2-羟基-4-甲氧苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，并以4-溴-3-甲 氧基酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合物(48％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.22(td，1H)， 6.94(d，1H)，6.89(s，1H)，6.63(s，1H)，4.13-4.03(br，1H)，3.86(s，3H)， 3.80-3.57(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.40-1.25(m，4H)，0.88(t，3H)； MS(ES+)m/z 402(M-17)，404(M-17)，442(M+23)，444(M+23)。
实施例183
3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例168中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(5- 溴-2-羟基-4-甲氧苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替3-(5-   溴-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物 (83％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.78-9.20(br，1H)，7.43-7.31(m， 2H)，7.19(t，1H)，6.97(d，1H)，6.79(d，1H)，6.70-6.64(m，1H)，6.38(dd， 1H)，5.02(s，1H)，3.77(s，3H)，3.70(t，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.40-1.25 (m，4H)，0.87(t，3H)；MS(ES+)m/z 326(M+1)。
实施例184
3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(2- 羟基-4-甲氧苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-(6-羟基 -1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得 标题化合物(41％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.79(s，1H)， 7.51-7.37(m，2H)，7.26(td，1H)，6.99(d，1H)，6.95(d，1H)，6.59(d，1H)， 6.34(dd，1H)，4.67(d，1H)，4.14(d，1H)，3.76(s，3H)，3.78-3.69(m，2H)， 1.75-1.63(m，2H)，1.40-1.25(m，4H)，0.87(t，3H)；MS(ES+)m/z 338 (M-17)，378(M+23)。
实施例185
[3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基]乙酸乙酯的合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(2，3- 二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚 -2，3-二酮，并以5-茚满醇代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题 化合物(84％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.55(d，1H)， 7.38(td，1H)，7.20(t，1H)，6.9(s，1H)，6.80(d，1H)，6.65(s，1H)，4.45 (ABq，2H)，4.32-4.25(br，1H)，4.20(q，2H)，2.83(t，2H)，2.74-2.65(m， 2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.27(t，3H)；MS(ES+)m/z 350(M-17)，390 (M+23)。
实施例186
[3-(6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸 乙酯的合成

按照实施例168中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-羟 基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙 酸乙酯代替3-(5-溴-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮， 获得标题化合物：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.50-7.90(br，1H)， 7.40-7.32(m，2H)，7.38(td，1H)，6.94(s，1H)，6.84(d，1H)，6.75(s，1H)， 5.16(s，1H)，4.48(ABq，2H)，4.21(q，2H)，2.85(t，2H)，2.81-2.61(m， 2H)，2.09-1.92(m，2H)，1.25(t，3H)；MS(ES+)m/z 352(M+1)。
实施例187
[3-(6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-(6- 羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯代 替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 364(M-17)，404(M+23)。
实施例188
[3-羟基-3-(3-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基]乙酸乙酯的合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(2，3- 二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚 -2，3-二酮，并以5，6，7，8-四氢化萘-2-醇代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 醇，获得标题化合物(81％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)， 7.54(dd，1H)，7.38(td，1H)，7.20(t，1H)，6.80(d，1H)，6.76(s，1H)，6.50 (s，1H)，4.45(ABq，2H)，4.21(q，2H)，4.18-4.14(br，1H)，2.73-2.47(m， 4H)，1.77-1.63(m，4H)，1.24(t，3H)；MS(ES+)m/z 364(M-17)，404 (M+23)。
实施例189
[3-(3-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸 乙酯的合成

按照实施例168中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-羟 基-3-(3-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙 酸乙酯代替3-(5-溴-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮， 获得标题化合物：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.42-7.32(m，2H)，7.20 (t，1H)，6.84(d，1H)，6.78(s，1H)，6.61(s，1H)，5.12(s，1H)，4.47(ABq， 2H)，4.21(q，2H)，2.76-2.44(m，4H)，1.78-1.64(m，4H)，1.24(t，3H)；MS (ES+)m/z 366(M+1)。
实施例190
[3-(羟甲基)-3-(3-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-(3- 羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯 代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 378(M-17)，418 (M+23)。
实施例191
[4-溴-3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙 酸乙酯的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(4-溴 -2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯代替1-(2-环丙基乙 基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并以3，4-二氟酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 醇，获得白色固体标题化合物(42％)；MS(ES+)m/z 424(M-17)，426 (M-17)，464(M+23)，466(M+23)。
实施例192
[4-溴-3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯 的合成

将[4-溴-3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯(0.90g，2.00mmol)、三乙基硅烷(2.00mL，12.2mmol) 及三氟乙酸(0.94mL，12.2mmol)的混合物，在90℃下，加热两天。冷 却降至室温后，使用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，使用水洗涤，使 用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层 析(乙酸乙酯/己烷，1/3)，得到标题化合物(0.37g，43％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，3H)，6.82-6.71(m，2H)，6.52(t，1H)，5.10 (s，1H)，4.45(s，2H)，4.21(q，2H)，1.23(t，3H)；MS(ES+)m/z 426.4 (M+1)，428.4(M+1)。
实施例193
[4-溴-3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基]乙酸乙酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[4-溴 -3.(4，5-二氟-2-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯代替4- 溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮，获得标题化合物(83％)：MS(ES+)m/z 456.3(M+1)，458.3(M+1)。
实施例194
[4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代 -2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(4-溴 -2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯代替1-(2-环丙基乙 基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并以2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-醇代替1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 498.5 (M+23)，500.5(M+23)。
实施例195
[4-溴-3-(6-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

将[4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5- 基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(1.32g，2.80mmol)、三乙 基硅烷(2.00mL，12.2mmol)及三氟乙酸(0.94mL，12.2mmol)的二氯 甲烷(50.0mL)混合物，在35℃下，搅拌3小时。使用二氯甲烷(100mL) 稀释混合物，使用水洗涤，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤 液至干燥。对残余物进行柱层析(乙酸乙酯/己烷，1/3)，得到标题化合 物(1.04g，81％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.32-7.15(m，2H)，6.74 (d，1H)，6.50-6.36(br，2H)，5.04(s，1H)，4.51-4.34(m，2H)，4.25-4.14(m， 2H)，2.92-2.69(m，2H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.23(t，3H)；MS(ES+) m/z 460.5(M+1)，462.5(M+1)。
实施例196
[4-溴-3-(6-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲基)-2- 氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[4-溴 -3-(6-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基]乙酸乙酯代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(25％)：MS(ES+) m/z 490.5(M+1)，492.5(M+1)。
实施例197
1-(二苯甲基)-3-羟基-3-(5-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2，3-二 氢苯并呋喃-5-醇(Alabaster，R.J.等人；Synthesis(1988)，12：950-2)代替 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，并以1-(二苯甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代 替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 472.2(M+23)。
实施例198
1-(二苯甲基)-3-(5-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-3-羟基-3-(5-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 434.4 (M+1)。
实施例199
1-(二苯甲基)-3-(5-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-3-(羟甲基)-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

向1-(二苯甲基)-3-(5-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮(1.01g，2.30mmol)的THF(50.0mL)溶液中，加入聚甲醛 (1.00g，30.0mmol)。将氩气通过反应混合物鼓泡一小时，然后在0℃ 下，加入二异丙基胺(1.00g，10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌 20小时，并使用乙酸乙酯(100mL)稀释。使用水(2×50.0mL)洗涤所得 的混合物，使用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥，获得0.67g 标题化合物(65％)：MS(ES+)m/z 486.4(M+23)。
实施例200
3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-1-{[5-(三氟 甲基)-2-二呋喃基乙二酮]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-甲氧 基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙 基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题化合物(56％)：MS(ES+)m/z 486.4 (M+23)。
实施例201
3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-羟基 -3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-1-{[5-(三氟甲 基)-2-二呋喃基乙二酮]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替1-(2-环丙基 乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮，获得标题化合物(86％)：MS(ES+)m/z 448.4(M+1)。
实施例202
3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲氧基 -1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1.3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例201中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(6- 羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋 喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替1-(二苯甲基)-3-(5-羟基-2，3-二 氢-1-苯并呋喃-6-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(64％)： MS(ES+)m/z 500.4(M+23)。
实施例203
4，7-二氯-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

A.4，7-二氯-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
向氢化钠(0.17g，6.94mmol，矿物油的60％分散液)的无水N，N-二 甲基甲酰胺(5.00mL)混合物中，在0℃下，加入4，7-二氯-1H-吲哚-2，3- 二酮(1.00g，4.60mmmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液。将褐色 反应混合物搅拌0.5小时，然后加入1-溴戊烷(0.84g，5.55mmmol)的无 水N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小 时，并倒入潮湿的乙醚(30.0mL)中。在分离有机层后，使用水(2×20 mL)对其洗涤，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。 真空干燥胶状残余物并使用醚研制固体，得到标题化合物(0.98g， 98％)：MS(ES+)m/z 286.2(M+1)。
B.4，7-二氯-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4，7-二 氯-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮， 获得白色固体标题化合物(68％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.61(br， 1H)，7.26(t，1H)，7.03(d，1H)，6.52(s，1H)，6.12(s，1H)，5.86(dd，2H)， 4.21(br，1H)，4.01-3.96(m，2H)，1.73-1.58(m，2H)，1.34-1.21(m，4H)， 0.84(t，3H)；MS(ES+)m/z 408.2(M-17)。
实施例204
4，7-二氯-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4，7-二 氯-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色固体标题化合物 (72％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.27-7.23(m，1H)，7.03(d，1H)， 6.55(s，1H)，6.04(s，1H)，5.84(dd，2H)，5.03(s，1H)，4.09-3.99(m，2H)， 1.72-1.62(m，2H)，1.33-1.24(m，4H)，0.86(t，3H)；MS(ES+)m/z 409.2 (M+1)。
实施例205
4，7-二氯-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4，7-二 氯-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮，获得胶状固体标题化合物(94％)：MS(ES+)m/z 439.3 (M+1)。
实施例206
[4-氯-3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(4-氯 -2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯代替1-(2-环丙基乙 基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(75％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.70(br，1H)，7.31(t，1H)，7.12(d，1H)，6.68(d，1H)， 6.46(d，2H)，4.53-4.46(m，2H)，5.09-4.40(d，2H)，4.18(q，2H)， 3.08-2.88(m，2H)，1.23(t，3H)；MS(ES+)m/z 387.8(M-17)。
实施例207
[4-氯-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[4-氯-3- 羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色固体标题化合物 (75％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.33-7.27(m，2H)，7.12(d，1H)， 6.71(d，1H)，6.50-6.48(m，1H)，5.10(s，1H)，4.54-4.42(m，4H)，4.19(q， 2H)，3.11-2.90(m，2H)，1.23(t，3H)；MS(ES+)m/z 388.8(M+1)。
实施例208
[4-氯-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[4-氯 -3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基] 乙酸乙酯代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得胶状固体标题化合物(99％)：MS(ES+) m/z 418.7(M+1)。
实施例209
3-羟基-3-[6-(羟甲基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

向(6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(1.27g，5.50mmol)的 THF(45.0mL)搅拌溶液中，在-75℃下，滴加n-BuLi(5.00mL，2.0M，10.0 mmol)。将反应混合物在-75℃下搅拌45分钟，然后在-75℃下加入1-戊 基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.00g，4.60mmol)的THF(20.0mL)中的溶液。将 所得的混合物在室温下搅拌12小时，并使用氯化铵溶液(5.00mL)淬灭 反应。加入更多的乙酸乙酯与水并分离。真空浓缩有机层至干燥。对 残余物进行柱层析，以50％EtOAc：己烷洗脱，产生固体标题化合物 (0.29g，25％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.38-7.24(m，2H)，7.11(t， 1H)，6.91(d，1H)，6.81(s，1H)，6.43(s，1H)，5.90-5.87(m，2H)，4.77(dd， 2H)，3.75-3.56(m，2H)，1.75-1.58(m，2H)，1.26-1.35(m，2H)，0.89-0.83 (m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ177.8，147.4，147.2，142.8，133.5， 132.2，131.1，130.1，125.3，123.8，111.4，109.2，108.1，101.5，79.5，64.7， 40.4，29.0，26.8，22.3，13.9；MS(ES+)m/z 352.1(M-17)。
实施例210
1-己基-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-己基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得无色 固体标题化合物(53％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.44(br，1H)， 7.47-7.44(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.17(t，1H)，6.89(d，1H)，6.55(s， 1H)，6.21(s，1H)，5.84-5.82(m，2H)，4.58(br，1H)，3.71-3.56(m，2H)， 1.67-1.62(m，2H)，1.32-1.21(m，6H)，0.84-0.80(m，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ179.0，152.3，148.8，142.5，141.3，130.3，129.2，126.1， 123.7，117.2，109.5，106.8，101.9，101.4，79.2，40.4，31.3，27.1，26.4， 22.4，13.9；MS(ES+)m/z 352.5(M-17)。
实施例211
1-己基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-己基 -3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色固体标题化合物(98％)：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.38-7.13(m，3H)，6.94(d，1H)，6.60(s，1H)，6.32 (s，1H)，5.84(dd，2H)，5.02(s，1H)，3.74-3.63(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)， 1.37-1.19(m，6H)，0.83(t，3H)；MS(ES+)m/z 354.2(M+1)。
实施例212
[1-己基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 吲哚-3-基]乙酸乙酯的合成

向二异丙基胺(1.14g，11.0mmmol)的THF(10.0mL)溶液中，在 -75℃下，加入正丁基锂(7.00mL，11.0mmol，1.6M的己烷溶液)。将所 得的混合物在-75℃下搅拌半小时，并将其在-75℃下缓慢加入到1-己基 -3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 THF(20.0mL)溶液中。在-75℃下再搅拌半小时后，加入溴乙酸乙酯。 将混合物在室温下搅拌18小时，并使用饱和氯化铵溶液萃取。真空除 去有机溶剂并使用乙酸乙酯(100mL)稀释含水的残余物。使用饱和氯 化铵(25.0mL)、盐水(50.0mL)洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥并过 滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析，使用40％EtOAc/己 烷洗脱，产生油状标题化合物(0.19g，8％)：MS(ES+)m/z 440.5(M+1)。
实施例213
4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴靛 红代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得米黄色固体标题化合 物(95％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.09(s，1H)， 7.22(s，1H)，7.04(t，1H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，6.43(br，1H)，6.21 (s，1H)，5.88(d，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ178.0，148.7， 147.0，145.8，139.5，131.3，130.8，125.4，118.8，118.4，109.4，108.9， 101.0，97.4，76.6；MS(ES+)m/z 366.4(M+1)，364.5(M+1)。
实施例214
4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴-3- 羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 代替4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮，获得乳状固体标题化合物(95％)：MS(ES+)m/z 348.5(M+1)，346.3(M+1)。
实施例215
4-溴-3-(6-羟基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)二氢吲哚 -2-酮的合成

按照实施例212中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴 -3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替 1-己基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮，并以聚甲醛代替溴乙酸乙酯，获得无色固体标题化合物(70％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.00(br，1H)，7.13-6.95(m，3H)，6.84(d， 1H)，6.16(d，1H)，5.90-5.84(m，2H)，5.16-4.83(m，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.8，150.4，147.1，146.8，139.8，130.2，129.3，125.8， 117.7，115.8，109.3，107.9，101.2，97.6，63.5，57.4。
实施例216
4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴靛 红代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并以2，3-二氢苯并呋喃-6- 醇代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得无色固体标题化合物 (78％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.15(s，1H)，7.49 (1H)，7.04(t，1H)，6.89(d，1H)，6.74(d，1H)，6.35(br，1H)，5.90(s，1H)， 4.45(t，2H)，3.05(t，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ178.4，160.2， 154.0，145.7，131.6，130.7，125.5，125.4，118.9，117.7，116.1，108.8，96.8， 76.9，71.8，29.1；MS(ES-)m/z 344.4(M-17)，360.4(M-1)。
实施例217
4-溴-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴-3- 羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替 4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮，获得固体标题化合物(62％)：MS(ES+)m/z 346.5(M+1)， 348.5(M+1)。
实施例218
4-溴-3-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲基)二氢吲哚-2-酮的合 成

按照实施例212中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴 -3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替1-己 基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮， 并以聚甲醛代替溴乙酸乙酯，获得标题化合物。
实施例219
4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-(吡啶-2-基甲 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴 -1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚 -2，3-二酮，并以2，3-二氢苯并呋喃-6-醇代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 醇，获得无色固体标题化合物(91％)：mp＞225℃；1H NMR(300 MHz， DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.54(d，1H)，7.70(dt，1H)，7.61(br，1H)， 7.32-7.26(m，2H)，7.07(d，1H)，7.00(d，1H)，6.72(d，1H)，6.60(br，1H)， 6.02(s，1H)，4.91(ABq，2H)，4.47(t，2H)，3.06(d，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ176.9，160.4，156.3，153.8，149.6，146.1，137.5，130.9， 130.8，126.5，125.8，123.1，121.5，118.8，117.3，116.4，108.3，96.7，76.6， 71.9，45.7，29.1；MS(ES+)m/z 455.4(M+1)，437.4(M-17)。
实施例220
4-溴-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

向4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-(吡啶-2-基 甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.12g，2.48mmmol)的无水二氯甲烷 (25.0mL)溶液中，在0℃下，加入三乙胺(1.40mL，9.91mmmol)与 SOCl2(0.40mL，4.96mmmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并 使用水(30.0mL)淬反应灭。分离有机层，使用水(3×30.0mL)洗涤， 使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥，得胶状物质。将 残余物溶于乙酸/四氢呋喃(3.0mL/22.0mL)，接着一份加入锌粉(0.81 g，12.4mmmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将固体过滤后， 真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，使用水(3×30.0mL) 洗涤，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥，得到胶状 标题化合物(1.50g，77％)：MS(ES+)m/z 437.3(M+1)。
实施例221
4-溴-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲基)-1-(吡啶-2-基甲 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴 -3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(34％)：MS(ES+)m/z 468.4 (M+1)。
实施例222
5-氟-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-氟 -1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基 乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得淡黄色固体标题化合物(66％)：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，7.21(s，1H)，7.15(dd，1H)， 7.08-6.95(m，2H)，6.74(s，1H)，6.54(s，1H)，6.22(d，1H)，5.90(d，2H)， 4.96(s，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ176.7，160.6，157.4，154.0， 148.6，147.4，140.1(m)，139.6(m)，134.7(d，2JCF＝29.4Hz)，121.3，119.5， 117.7，115.1(d，1JCF＝92.1Hz)，114.5，111.8(d，1JCF＝97.5Hz)，109.7， 109.6，107.2，101.3，97.8，75.1，36.9；MS(ES+)m/z 450.3(M+1)。
实施例223
5-氟-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋 喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以5-氟-3- 羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋 喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得淡黄色 固体标题化合物(72％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)， 7.13(dd，1H)，7.02(dd，2H)，6.82(d，1H)，6.59(d，2H)，6.39(s，1H)，5.87 (d，2H)，5.07-4.96(m，2H)，4.84(s，1H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ 176.1，160.5，157.4，153.9，150.5，147.5，140.2，139.6，139.1，132.3 (d，2JCF＝33.3 Hz)，115.3，114.5(m)，114.2，113.9，11 1.9(d，1JCF＝98.7 Hz)，109.9，109.7(d，2JCF＝32.7Hz)，101.3，98.3，48.5，36.8；MS(ES+) m/z 436.2(M+1)。
实施例224
5-氟-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-{[5-(三氟 甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

将5-氟-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.64g，8.41mmmol)、聚甲 醛(2.52g，84.1mmmol)及氢氧化锂一水合物(1.06g，25.2mmmol)的四 氢呋喃(84.0mL)与水(10.0mL)的混合物，在0℃下，搅拌4小时。真空 除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，使用10％HCl水溶液(3 ×25.0mL)洗涤，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。 对残余物进行柱层析，使用乙酸乙酯∶己烷(50％)洗脱，得到无色固体 标题化合物(0.65g，59％)：mp 92-95℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ9.11(s，1H)，7.12(d，1H)，6.99-6.87(m，3H)，6.80(dd，1H)，6.48(d， 1H)，6.23(s，1H)，5.89(d，2H)，5.09(br，1H)，4.97(ABq，2H)，4.01(ABq， 2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.9，154.3，154.3，150.3，146.9， 140.1，117.2，115.2，114.5，113.6，113.3，111.9，111.5，109.3，108.7， 108.6，108.3，101.37，98.1，56.2，49.2，37.0；MS(ES+)m/z 466.2(M+1)， 448.2(M-17)。
实施例225
1-(二苯甲基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3- 二酮，获得无色固体标题化合物(92％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 9.23(br s，1H)，7.40-7.15(m，11H)，6.90-6.85(m，2H)，6.57(s，1H)，6.33 (d，1H)，6.31(s，1H)，5.87(s，2H)，4.46(br，1H)，2.28(s，3H)；MS(ES+) m/z 448.4(M-17)。
实施例226
1-(二苯甲基)-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得无色固体标题化合物 (84％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.37-7.25(m，9H)，7.22-7.17(m， 2H)，7.10(s，1H)，6.91(s，1H)，6.86(d，1H)，6.63(s，1H)，6.40(s，1H)， 6.38(d，1H)，5.88(ABq，2H)，5.07(s，1H)，2.23(s，3H)；MS(ES+)m/z 450.3(M+1)。
实施例227
1-(二苯甲基)-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-5- 甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

向1-(二苯甲基)-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.61g，3.60mmmol)与聚甲醛(0.43g，14.6 mmmol)的二氯甲烷(60.0mL)溶液中，加入二异丙基胺(7.20mmmol)。 在室温下搅拌3小时后，使用饱和氯化铵水溶液(60.0mL)淬灭反应。分 离有机层，并使用水(3×100mL)洗涤，使用硫酸钠干燥并过滤。真空 浓缩滤液至干燥。对残余物进行柱层析，使用乙酸乙酯/己烷(20-60％) 洗脱，得到无色固体标题化合物(1.07g，63％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ10.09(br，1H)，7.37-7.16(m，12H)，6.99(s，1H)，6.87(d，1H)， 6.62(s，1H)，6.54(s，1H)，6.37(d，1H)，5.87(d，2H)，4.45(ABq，2H)， 2.33(s，3H)；MS(ES+)m/z 480.4(M+1)。
实施例228
3-羟基-3-(5-羟基-2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并以2-甲 基-1，3-苯并噻唑-5-醇代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得无色固 体标题化合物(81％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.90(br，1H)， 9.05(br，1H)，7.78(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.90-6.80 (m，2H)，3.81-3.58(m，2H)，2.75(br，3H)，1.80-1.60(m，2H)，1.50-1.31 (m，4H)，0.90(t，3H)；MS(ES+)m/z 383.4(M+1)。
实施例229
3-(5-羟基-2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成

将3-羟基-3-(5-羟基-2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮(0.50g，1.31mmmol)的氢碘酸(10.0mL)悬浮液回流1.5 天。真空浓缩反应混合物至干燥，得到标题化合物。
实施例230
3-(羟甲基)-3-(5-羟基-2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(5- 羟基-2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4- 溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 367.5(M+1)。
实施例231
1-(二苯甲基)-3-羟基-3-(6-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并 以3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-醇代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-醇，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 478.5(M+1)。
实施例232
1-(二苯甲基)-3-(6-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-3-羟基-3-(6-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(73％)： 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.38-7.20(m，12H)，7.11-7.04(m，2H)， 6.97(s，1H)，6.58(s，1H)，6.57-6.51(m，1H)，6.50(s，1H)，5.08(s，1H)， 4.19(s，2H)，1.25(s，3H)，1.18(s，3H)；MS(ES+)m/z 426.6(M+1)。
实施例233
1-(二苯甲基)-3-(6-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例199中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-3-(6-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮代替1-(二苯甲基)-3-(5-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 492.5 (M+1)。
实施例234
7-氟-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-氟 -1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题 化合物(80％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，9.11(s， 1H)，7.18(s，1H)，7.07-6.98(m，1H)，6.83-6.74(m，1H)，6.66(d，1H)， 6.48(s，1H)，6.18(s，1H)，5.92-5.85(m，2H)；MS(ES+)m/z 304.5 (M+1)。
实施例235
7-氟-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-氟-3- 羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(100％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.22(s，1H)，7.01(t，1H)，6.87-6.78(m， 1H)，6.71(d，1H)，6.62(s，1H)，6.35(s，1H)，5.90-5.85(m，2H)，4.67(s， 1H)；MS(ES+)m/z 288.5(M+1)。
实施例236
[4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(4-溴 -2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯代替1-(2-环丙基乙 基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并以2，3-二氢苯并呋喃-6-醇代替1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-醇，获得白色固体标题化合物(68％)：1H NMR(300 MHz， CDCl3)δ8.66(br，1H)，7.31-7.19(m，3H)，6.73(dd，1H)，6.49-6.45(m， 1H)，5.09-4.36(m，4H)，4.20(q，2H)，3.14-2.90(m，2H)，1.23(t，3H)；MS (ES+)m/z 432.2(M-17)。
实施例237
[4-溴-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[4-溴-3- 羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色固体标题化合物 (81％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.31-7.19(m，3H)，6.75(d，1H)， 6.50-6.45(m，1H)，5.08(s，1H)，5.09-4.36(m，4H)，4.20(q，2H)， 3.14-2.90(m，2H)，1.23(t，3H)；MS(ES+)m/z 433.3(M+1)。
实施例238
[4-溴-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[4-溴 -3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基] 乙酸乙酯代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(99％)：MS(ES+)m/z 463.2 (M+1)。
实施例239
[5-氯-3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(5-氯 -2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯代替4-溴-1-戊基-1H-吲 哚-2，3-二酮，并以2，3-二氢苯并呋喃-6-醇代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-醇，获得白色固体标题化合物(85％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.70(br，1H)，7.31-7.24(m，2H)，6.92(d，1H)，6.68(s，1H)，6.46(s，1H)， 4.53-4.46(m，2H)，5.09-4.40(d，2H)，4.18(q，2H)，3.08-2.88(m，2H)， 1.23(t，3H)；MS(ES+)m/z 387.8(M-17)。
实施例240
[5-氯-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[5-氯-3- 羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯代替4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色固体标题化合物(94％)： 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30-7.24(m，2H)，6.72(d，1H)，6.66(s， 1H)，6.39(s，1H)，5.05(s，1H)，4.53-4.46(m，4H)，4.21(q，2H)，3.14-2.94 (m，2H)，1.25(t，3H)；MS(ES+)m/z 388.8(M+1)。
实施例241
[5-氯-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[5-氯 -3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基] 乙酸乙酯代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(99％)：MS(ES+)m/z 418.7 (M+1)。
实施例242
[3-(4-氯-2-羟苯基)-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯的 合成

按照实施例130中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(2，3- 二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚 -2，3-二酮，并以3-氯酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得黄色固 体标题化合物(29％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，7.48(d， 1H)，7.38(t，1H)，7.19(t，1H)，7.01(br s，1H)，6.80-6.64(m，3H)，5.28(br s，1H)，4.51(d，1H)，4.44(d，1H)，3.75(s，3H)；MS(ES+)m/z 370.5 (M+23)，372.4(M+23)。
实施例243
[3-(4-氯-2-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-(4- 氯-2-羟苯基)-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯代替 1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得半固体标题化合物(83％)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.36(t，1H)，7.29(bd，1H)，7.18(t，1H)，6.95(br， 1H)，6.86-6.78(m，3H)，5.13(br s，1H)，4.55(d，1H)，4.45(d，1H)，3.75 (s，3H)；MS(ES+)m/z 332.5(M+1)，334.5(M+1)。
实施例244
[3-(4-氯-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲 酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-(4- 氯-2-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯代替4-溴-3-(6- 羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮， 获得标题化合物：MS(ES+)m/z 362.5(M+1)，364.5(M+1)。
实施例245
[3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙 酯的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以(2，3- 二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲 哚-2，3-二酮，获得褐色油状标题化合物：MS(ES+)m/z 364.3(M+1)， 348.5(M-17)。
实施例246
[3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的合 成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-(4，5- 二氟-2-羟苯基)-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯代替 1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得淡黄色油状标题化合物(83％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.39(t，1H)，7.34(d，1H)，7.26-7.22(m，1H)， 6.92-6.82(m，2H)，6.73(dd，1H)，5.11(br，1H)，4.50(d，1H)，4.43(d， 1H)，4.21(q，2H)，1.23(t，3H)；MS(ES+)m/z 448.5(M+1)。
实施例247
[3-(4，5-二氟-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸 乙酯的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以[3-(4- 氯-2-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯代替4-溴-3-(6- 羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮， 获得标题化合物：MS(ES+)m/z 378.3(M+1)，361.3(M-17)。
实施例248
3-(4-溴-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例128中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替4-溴-1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮，并以3-溴酚代替 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得白色固体标题化合物(48％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.66(br，1H)，7.50-7.38(m，2H)，7.24-7.16 (m，2H)，6.98-6.86(m，2H)，6.64(d，1H)，4.15(br，1H)，3.80-3.55(m， 2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.40-1.34(m，4H)，0.89(t，3H)；MS(ES+)m/z 391.4(M+1)，393.4(M+1)。
实施例249
3-(4-溴-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(4- 溴-2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-羟基 -3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮，获得白色粉末状标题化合物(91％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.40(t，1H)，7.31(d，1H)7.24-7.23(m，2H)，7.01-6.91(m，2H)，6.74(d， 1H)，5.05(br，1H)，3.80-3.65(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.38-1.29(m， 4H)，0.88(t，3H)；MS(ES+)m/z 374.4(M+1)，376.4(M+1)。
实施例250
3-(4-溴-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(4- 溴-2-羟苯基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-(6-羟基-1，3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化 合物：Rf＝0.5(EtOAc/己烷，1/4)。
实施例251
3-(5-溴-2-羟苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以靛红代 替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，以4-溴酚代替1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-醇，获得黄色固体标题化合物(71％)：MS(ES+)m/z 319.4 (M+1)，321.4(M+1)。
实施例252
3-(5-溴-2-羟苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例131中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(5- 溴-2-羟苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4-溴-3-羟基-3-(6-羟基 -1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得 白色粉末状标题化合物(98％)：MS(ES+)m/z 306.2(M+1)，304.2 (M+1)。
实施例253
3-(5-溴-2-羟苯基)-3-(羟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例224中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(5- 溴-2-羟苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替5-氟-3-(6-羟基-1，3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 334.2(M+1)，336.2(M+1)。
实施例254
1-(二苯甲基)-3-羟基-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并 以3-(三氟甲氧基)酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得标题化合 物(75％)：MS(ES+)m/z 514.5(M+23)。
实施例255
1-(二苯甲基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-3-羟基-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(82％)：MS(ES+)m/z 498.4(M+23)。
实施例256
1-(二苯甲基)-3-(羟甲基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4- 溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮，获得标题化合物：MS(ES+)m/z 488(M-17)，528(M+23)。
实施例257
1-(二苯甲基)-3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2，3-二 氢苯并呋喃-6-醇(Foster等人，J.Chem.Soc.1948：2254-2258)代替1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，并以1-(二苯甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替 1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标题化合物(68％)： MS(ES+)m/z 450.4(M+1)。
实施例258
1-(二苯甲基)-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色固体标题化合物(67％)：MS (ES+)m/z 434.3(M+1)。
实施例259
1-(二苯甲基)-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲基)-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例199中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 代替1-(二苯甲基)-3-(5-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮，获得白色固体标题化合物(45％)：MS(ES+)m/z 464.5 (M+1)。
实施例260
4-溴-3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以2，3-二 氢苯并呋喃-6-醇代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，并以4-溴-1H-吲 哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得白色固体标 题化合物(78％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.15(s， 1H)，7.49(1H)，7.04(t，1H)，6.89(d，1H)，6.74(d，1H)，6.35(br，1H)， 5.90(s，1H)，4.45(t，2H)，3.05(t，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ 178.4，160.2，154.0，145.7，131.6，130.7，125.5，125.4，118.9，117.7， 116.1，108.8，96.8，76.9，71.8，29.1；MS(ES-)m/z 344.4(M-17)，360.4 (M-1)。
实施例261
4-溴-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合 成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴-3- 羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替 1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色固体标题化合物(62％)：MS(ES+) m/z 346.5(M+1)，348.5(M+1)。
实施例262
4-溴-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成

按照实施例166中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以4-溴 -3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替3-(5- 氟-2-羟苯基)-1-戊基二氢吲哚-2-酮，获得标题化合物(16％)：Rf＝0.21 (EtOAc/己烷，7/3)。
实施例263
7-氟-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-氟 -1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基 乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，获得标题化合物(75％)：MS(ES+)m/z 474.3 (M+23)。
实施例264
7-氟-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋 喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-氟-3- 羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋 喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6- 羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题 化合物(65％)：MS(ES+)m/z 436.4(M+1)。
实施例265
7-氟-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(羟甲基)-1-{[5-(三氟 甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例199中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以7-氟 -3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基] 甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替1-(二苯甲基)-3-(5-羟基-2，3-二氢-1- 苯并呋喃-6-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(67％)：MS (ES+)m/z 488.4(M+23)。
实施例266
3-羟基-3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-戊基 -1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并以2，3- 二氢苯并呋喃-6-醇代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得白色粉末 标题化合物(90％)：MS(ES+)m/z 376.3(M+23)。
实施例267
3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成

按照实施例107中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-羟基 -3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 代替1-(2-环丙基乙基)-3-羟基-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得标题化合物(76％)：MS(ES+)m/z 338.3(M+1)。
实施例268
3-(6-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(羟甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成

按照实施例132中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(6- 羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替4- 溴-3-(6-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮，获得标题化合物(46％)：MS(ES+)m/z 368.3(M+1)，380.4 (M+23)。
实施例269
3-(5-溴-2-羟苯基)-1-(二苯甲基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(二 苯甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并 以4-溴酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得橙色固体标题化合 物(90％)：MS(ES+)m/z 486.2(M+1)，488.2(M+1)。
实施例270
3-(5-溴-2-羟苯基)-1-(二苯甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成

按照实施例168中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(5- 溴-2-羟苯基)-1-(二苯甲基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替3-(5-溴 -2-羟苯基)-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得白色粉末标题 化合物(99％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.39-7.20(m，11 H)， 7.11-7.06(m，4H)，6.82(d，1H)，6.57-6.51(m，1H)，5.04(s，1H)；MS (ES+)m/z 471.2(M+1)，473.2(M+1)。
实施例271
3-(5-溴-2-羟苯基)-1-(二苯甲基)-3-(羟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成

按照实施例199中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以3-(5- 溴-2-羟苯基)-1-(二苯甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替1-(二苯甲 基)-3-(5-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，获得 标题化合物：MS(ES+)m/z500.4(M+1)，502.4(M+1)。
实施例272
3-[5-(苄氧基)-2-羟苯基]-1-(4-氯苄基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

按照实施例106中所述的操作，并进行无关紧要的改变，以1-(4- 氯苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮代替1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮，并 以4-(苄氧基)酚代替1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇，获得无色固体标题 化合物(100％)：mp 172-175℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.52(br， 1H)，7.36(dd，1H)，7.32-7.27(m，5H)，7.25-7.21(m，3H)，7.18-7.15(m， 2H)，7.09(dt，1H)，6.87(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.69(d，1H)，4.89-4.72 (m，5H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ178.7，151.5，149.8，142.2，136.9， 133.7，133.5，130.2，129.4，129.1，128.6，128.5，127.9，127.6，126.0， 125.9，124.1，119.8，116.1，114.4，109.8，79.1，65.9，43.4；MS(ES+)m/z 494(M+23)，454(M-17)。
实施例273
1-(4-氯苄基)-3-(2，2-二氟-2-噻吩-2-基乙基)-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮 的合成

向1-(4-氯苄基)-5-基甲基-3-羟基-3-(2-氧代-2-噻吩-2-基乙基)-1，3- 二氢吲哚-2-酮(0.57g，1.50mmmol)的无水CH2Cl2(20.0mL)溶液中，在 -78℃下，加入(二乙氨基)三氟化硫(0.73g，4.50mmmol)，并搅拌2小时。 将反应溶液倾倒在水上，并分离有机层。使用盐水(2×10.0mL)洗涤 有机层，使用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。对残余 物进行柱层析，使用乙酸乙酯/己烷(5％至30％)洗脱，得到固体。从乙 酸乙酯与醚中结晶固体，得到茶黄色固体标题化合物(0.32g，51％)： mp 121-123℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.76(d，1H)，7.64(d，1H)， 7.39-7.21(m，6H)，7.12(t，1H)，7.01(t，1H)，6.64(d，1H)，4.92(ABq，2H)， 4.08-4.05(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ187.0(d)，172.0(d)， 144.1(d)，142.9(d)，134.8，133.7，133.6，132.9，131.6(d)，128.9(d)， 128.4，125.1(d)，124.4(d)，123.2(d)，109.9(d)，91.8，89.4，43.9(d)， 43.5；MS(ES+)m/z 422(M+1)。
生物学测定
本领域中已知每一种技术，用于检测本发明化合物的活性。为使 本文中所述的发明可被更充分地了解，而提出下述生物学测定。应当 理解，这些实施例仅供说明目的用，而非被解释为以任何方式限制本 发明。
生物学实施例1
胍流入测定(体外测定)
本实施例描述体外测定，其用于检测与剖析被测试剂对在内源或 重组细胞中稳定表达的人或大鼠钠通道的对抗。该测定还可用于测定 钠通道阻断化合物的IC-50。该测定基于Reddy N.L.et al.J Med Chem， (1998)，41(17)：3298-302中所述的胍通量测定。
胍流入测定为放射性示踪剂通量测定，用以测定钠通道在基于高 通过量微板的格式中的离子通量活性。该测定利用14C-胍盐酸盐与多 种已知的钠通道调节剂结合，以测定被测试剂的效力。通过IC-50计算 而测定效力。通过将化合物对于所关注的通道的效力与其抵抗其它钠 通道的功效作比较而测得选择性(也称为“选择性剖析”)。
针对表达目的通道的细胞对每一被测试剂进行测定。电压门控钠 通道为TTX敏感的或不敏感的。当评价目的通道的活性时，当其位于 具有其它钠通道的混合集合中时，该性质是有用的。下表1总结了可于 TTX存在或不存在下，用于筛选特定通道活性的细胞系。
表1
细胞系 mRNA表达 功能性表征 CHO-K1(中国仓鼠 卵巢；推荐的宿主 细胞系)ATTC保藏 号码CCL-61 ●NaV1.4表达已被 RT-PCR显示 ●未检测到其它NaV表达 ●使用TTX完全阻断[14C]胍流 入的18-20倍增加(NaV1.4为 TTX敏感性通道) L6(大鼠成肌细胞) ATTC号码 CRL-1458 ●NaV1.4与1.5的表达 ●TTX仅部份阻断[14C]胍流入 的10-15倍增加(NaV1.5为TTX 耐受的) SH-SY5Y(人神经 母细胞瘤)ATTC号 ●已公布的NaV1.9与 NaV1.7的表达(Blum et ●TTX仅部份阻断[14C]胍流入 的高于背景的10-16倍增加
码CRL-2266 a1) (NaV1.9为TTX耐受的) SK-N-BE2C(人神 经母细胞瘤细胞系 ATCC号码 CRL-2268) ●NaV1.8的表达 ●用拟除虫菊酯刺激BE2C细胞 会造成[14C]胍流入的高于背 景的6倍增加。 ●TTX部份阻断流入(NaV1.8为 TTX耐受的) PC12(大鼠嗜铬细 胞瘤)ATTC号码 CRL-1721 ●NaV1.2的表达 ●使用TTX完全阻断[14C]胍流 入的8-12倍增加(NaV1.2为 TTX敏感的通道)
也可能使用表达这些钠通道的重组细胞。重组细胞的克隆与增殖 对本领域技术人员是已知的(例如参见Klugbauer，N，et al.EMBO J. (1995)，14(6)：1084-90与Lossin，C.et al.Neuron(2002)，34， pp.877-884)。
表达目的通道的细胞是按照供应商的说明书而培养，或在重组细 胞的情况下，在选择性生长培养基如G418(Gibco/Invitrogen)存在下培 养。用酶溶液(1X)胰蛋白酶/EDTA(Gibco/Invitrogen)将细胞从培养皿 解离，并使用血球计(Neubauer)分析密度与存活力。解离的细胞经洗涤 且再悬浮于其培养基中，然后置于Scintiplate(Beckman CoulterInc.)中 (约100,000个细胞/孔)，并于37℃/5％CO2下孵育20-24小时。用低钠 HEPES-缓冲的盐水溶液(LNHBSS)(150mM氯化胆碱，20nM HEPES (Sigma)，1mM氯化钙，5mM氯化钾，1mM氯化镁，10mM葡萄糖)强烈 洗涤后，向各孔中加入用LNHBSS稀释的药剂(可使用不同浓度的被测 试剂)。活化/放射性标记混合物含有乌头碱(Sigma)与14C-胍盐酸盐 (ARC)。
将被测试剂与活化/放射性标记混合物加到细胞中后，将 Scintiplates在室温下孵育。孵育后，用补充有胍(Sigma)的LNHBSS彻 底洗涤Scintiplates。干燥Scintiplates，然后使用Wallac MicroBeta Trilux (Perkin-Elmer Life Sciences)计数。通过对表达不同钠通道的细胞内存 在的14C-胍的量进行比较而测定被测试剂阻断钠通道活性的能力。基 于该数据，可使用如本说明书中另外列出的各种计算方法确定被测试 剂对特定钠通道是否具选择性。
可使用上述一般方法测定被测试剂对特定钠通道的IC-50值。可使 用如下方法测定IC-50：使用重复两次或三次的3、8、10、12或16点曲 线，起始浓度为1、5或10μM，连续稀释以达到亚nM、nM及低μM范 围的最终浓度。通常被测试剂的中点浓度设定为1μM，且使用更高或 更低的半稀释的连续浓度(例如0.5μM；5μM与0.25μM；10μM与0.125 μM；20μM等)。使用4参数Logistic模型或Sigmoidal剂量-响应模型计 算IC-50曲线(fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。
通过用试验钠通道的IC-50值除以参考钠通道例如NaV1.5来计算 倍数选择性、选择性因数或选择性倍数。
生物学实施例2
电生理学测定(体外测定)
将表达目的通道的细胞在含有0.5mg/mL G418，+/-1％PSG与10％ 热灭活胎牛血清的DMEM生长培养基(Gibco)中，在37℃与5％CO2下培 养。将细胞置于10mm培养皿上用于电生理学记录。
通过已确立的全细胞电压钳方法(Bean et al.op.cit.)，使用 Axopatch 200B放大器与Clampex软件(Axon Instruments，Union City， CA)进行全细胞记录。所有实验均在室温下进行。将电极进行火磨至 抵抗2-4 Mohm电压误差，并且分别通过连续的电阻补偿与电容补偿而 将电容假象最小化。在40kHz下获取数据，并在5kHz下过滤。外部(浴) 溶液包含：pH7.4下的NaCl(140mM)，KCl(5mM)，CaCl2(2mM)， MgCl2(1mM)，HEPES(10mM)。内部(移液管)溶液包含(以mM表示)： pH7.2下的NaCl(5)，CaCl2(0.1)，MgCl2(2)，CsCl(10)，CsF(120)， HEPES(10)，EGTA(10)。
为评估化合物对通道的静止与失活状态的稳态亲和力(分别为Kr 与Ki)，使用来自-110mV钳制电位的12.5ms试验脉冲对电压进行-60至 +90mV的去极化，以建立电流-电压关系(I-V曲线)。接近I-V曲线峰的 电压(-30至0mV)作为贯穿此实验的其余部份中的试验脉冲。然后在对 范围为-110至-10mV电位施加1s调节脉冲后，通过测量8.75ms试验脉 冲期间活化的电流而建立稳态失效(可用性)曲线。为监测稳态下的通 道，建立具有-110mV钳制电位的单一“日记”剖析，以记录静止状态 电流(10ms试验脉冲)，快速失效后的电流(-80至-50mV的5ms预脉冲， 然后10ms试验脉冲)，以及在各种钳制电位期间的电流(35ms逐渐至试 验脉冲水平)。在“日记”剖析期间应用化合物，并且在15s间隔下监 测阻断。
在化合物达到平衡后，测定在化合物存在下稳态失效的电压依赖 性。阻断通道静止状态的化合物会降低试验脉冲期间由所有钳制电位 引起的电流，而主要阻断失效状态的化合物会降低试验脉冲期间由更 被去极化的电位引起的电流。静止状态下的电流(I静止)与失效状态期间 的电流(I失效)被用于计算化合物的稳态亲和力。基于Michaelis-Menton 抑制模型，Kr与Ki被计算为分别造成I静止或I失效的50％抑制所需要的化合 物浓度。

Vmax为抑制速率，h为Hill系数(对于相互作用位置)，Km为 Michaelis-Menten常数，及[药物]为待测化合物的浓度。在I静止或I失效的 50％抑制(1/2Vmax)下，药物浓度在数字上等于Km，且分别近似于Kr与 Ki。
生物学实施例3
钠通道阻断剂诱发的痛觉缺失
热诱发的甩尾反应时间(Tail Flick Latency)试验
在该试验中，通过小鼠中热诱发的甩尾而观察因给予本发明化合 物而产生的痛觉缺失作用。该试验包括由具有聚焦光束的投射灯组成 的热源，且以单点照射受试小鼠的尾部。在药物治疗之前评价对有害 热刺激的响应的甩尾反应时间，在40、80、120及160分钟时进行测量 与记录，所述对有害热刺激的响应即从施加辐射热于尾部的背侧表面 上，至发生甩尾的响应时间。
对于该研究的第一部份，对65只动物以每天一次连续两天进行基 准甩尾反应时间的评价。然后，将这些动物随机地分配为以30mg/kg 肌内方式给药的包括载体对照组、吗啡对照组及9种化合物的11个不同 处理组之一。在剂量给药之后，密切监控动物的毒性征兆，包括震颤 或发作、活动过强、浅、快速或抑制的呼吸及不能清洁。通过回归分 析测定各化合物的最佳孵育时间。待测化合物的痛觉缺失活性被表示 为最大可能作用的百分比(％MPE)，并使用下式计算：

其中：
服药后反应时间＝每个个体动物接受药物后尾部移离热源(甩尾) 前的反应时间。
服药前反应时间＝每个个体动物接受药物之前甩尾离开热源前的 反应时间。
截止时间(10s)＝暴露于热源的最大时间。
急性疼痛(福尔马林试验)
福尔马林试验被用作急性疼痛的动物模型。在福尔马林试验中， 使动物在实验日的前一天，短暂地习惯树脂玻璃试验室20分钟。在试 验日，将动物随机地注射试验物。给药后30分钟时，将50μL 10％福尔 马林皮下注射至大鼠左后爪的足底表面。给予福尔马林后立即开始拍 摄视频数据，持续90分钟。
使用Actimetrix Limelight软件拍摄影像，其以*.llii的扩展名储存文 件，然后将其转化成MPEG-4编码。然后，使用行为分析软件“The Observer 5.1”(Version 5.0，Noldus Information Technology，Wageningen， The Netherlands)分析视频。视频分析的进行是通过观察动物行为，并 根据类型将每一项评分，并定义行为的时间长短(Dubuisson and Dennis，1977)。评分的行为包括：(1)正常行为，(2)不施加重量于该爪 上，(3)举起该爪，(4)舐/咬或抓该爪。举起、关注或过度舐、咬及抓 被注射过的爪显示疼痛反应。若两爪均放置在地板上，而不显示对被 注射爪的显著关注、过度舐、咬或抓，则表明来自化合物的止痛响应 或保护作用。
福尔马林试验数据的分析，是根据两个因素进行：(1)最高可能抑 制作用百分比(％MPIE)与(2)疼痛评分。通过一系列步骤计算％MPIE， 其中第一步是将每只动物的非正常行为(行为1、2、3)的时间长度加和。 通过将载体处理组内的所有评分进行平均而获得载体组的单一值。下 列计算得到每只动物的MPIE值：
MPIE(％)＝100-[(处理总和/平均载体值)×100％]
从上述的加权等级计算疼痛评分。将行为的延续时间乘以加权值 (反应严重性的等级)，并除以观察的时间总长，以测定每一动物的疼 痛分级。该计算以下式表示：
疼痛等级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
本发明化合物在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内显示有效。
CFA诱发的慢性炎性疼痛
在该试验中，用校准的von Frey细丝法评估触摸异痛感(tactile allodynia)。在对动物饲养设备适应一整周后，将150μL“弗氏完全佐 剂”(CFA)乳液(CFA以0.5mg/mL的浓度悬浮于油/盐水(1∶1)乳液中)， 在轻度异氟烷(isoflurane)麻醉下，皮下注射至大鼠左后爪的足底表面。 使动物自麻醉恢复，并在给予CFA一周后，评价所有动物的基线热与 机械伤害感受阈值。在实验开始前一天，使所有动物习惯实验设备20 分钟。将待测与对照物给予动物，并在给药后的限定时间点，测量感 受伤害阈值，以测定对六种可采用治疗药品中每一种的止痛反应。所 用的时间点是预先确定的，以显示每个被测化合物的最高止痛作用。
使用Hargreaves试验以评价动物的热伤害感受阈值。将动物放置在 具有加热单元的升高的玻璃平台上的树脂玻璃盒中。该玻璃平台对所 有试验均恒温控制在大约30℃的温度下。将动物安置在盒内之后，允 许其适应20分钟，直至其停止所有探究行为。使用226型足底/尾部刺 激器止痛计(IITC，Woodland Hills，CA)，自玻璃平台的下方施加辐射热 束至后爪的足底表面。在所有试验期间，热源的空闲强度与活动强度 分别设定为1与45，且采用20秒的截止时间，以避免组织受损。
在Hargreaves试验之后，使用2290型Electrovonfrey测痛仪(IITC LifeScience，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将 动物放置在设置于丝网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后， 将预先校准的Von Frey细丝垂直施加至动物两爪的足底表面，以增加 的顺序，从0.1g细丝开始，施加足够的力，以产生细丝相对于爪的轻 微弯曲。测试持续到测定出具有诱发爪快速闪开的最低力的细丝，或 截止力达到约20g为止。使用该截止力是因为其代表约10％的动物体 重，且其用于防止由于使用更硬的细丝所致的整个肢体抬高，这将改 变刺激的性质。本发明化合物显示在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内是 有效的。
感受伤害的手术后模型
在该模型中通过对爪施加增加的触觉刺激，直到动物自所施加的 刺激缩回其爪而测量爪中的平面内切口所造成的痛觉过敏 (hepealgesia)。当动物在通过鼻锥给药的3.5％异氟烷下麻醉后，使用10 号解剖刀片，在左后爪的足底位置，造成1cm的纵向切口，穿透皮肤 与筋膜，从接近足跟的边缘0.5公分处开始，向足趾延伸。切开后，使 用2，3-0无菌缝合线将皮肤缝合。将受伤害的位置敷以聚螺凝 (Polysporin)和优碘(betadine)。将动物返回其原本笼子恢复过夜。
可使用2290型Electrovonfrey测痛仪(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物的经手术的(同侧)与未经手术的(反侧)的两爪对触 觉刺激的缩回阈值。将动物放置在设置于丝网表面上的升高的树脂玻 璃盒中。适应至少10分钟后，将预先校准的Von Frey细丝垂直施加至 动物两爪的足底表面，以增加的顺序，自10g细丝开始，施加足够的 力，以产生细丝相对于爪的轻微弯曲。测试持续至测定出细丝引起爪 的快速缩回的最低力，或当达到大约20g的截止力为止。使用该截止 力是因为其代表大约10％的动物体重，且其用于防止由于使用较硬细 丝所致的整个肢体抬高，这将改变刺激的性质。
本发明化合物显示在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内是有效的。
神经性疼痛模型；慢性压迫伤害
简言之，在动物左后腿的大腿中部，使用10号解剖刀片，穿透皮 肤与筋膜，造成大约3cm切口。通过钝器解剖经过股二头肌，使左坐 骨神经外露，小心操作尽量减少出血。使用4-0不可降解无菌缝合线沿 着坐骨神经以1至2mm间隔进行四个松散绑扎。松散绑扎的力需足够 紧，使得在4倍放大倍率的解剖显微镜下观察时足以诱发坐骨神经的轻 微压迫。在模拟手术的动物中，使左边坐骨神经外露，而不进一步处 理。将抗菌软膏直接敷在伤口中，并使用无菌缝合线将肌肉缝合。将 优碘敷在肌肉上及其周围，然后以手术钳夹紧皮肤。
使用2290型Electrovonfrey测痛仪(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物放置在设置于丝网 表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后，将预先校准的Von Frey 细丝垂直施加至动物两爪的足底表面，以增加的顺序，自0.1g细丝开 始，施加足够的力，以造成细丝相对于爪的稍微弯曲。测试持续至测 定出细丝引起爪的快速缩回的最低力，或当达到大约20g的截止力为 止。使用该截止力是因为其代表大约10％的动物体重，且其用于防止 由于使用较硬细丝所致的整个肢体升高，这将改变刺激的性质。本发 明化合物显示在30mg/kg至0.1mg/kg的范围内是有效的。
使用Hargreaves试验以评价动物的热伤害感受阈值。在触觉阈值测 量之后，将动物放置在具有加热单元的升高的玻璃平台上方的树脂玻 璃盒中。玻璃平台对所有试验均恒温控制在大约24至26℃的温度下。 将动物安置在盒中之后，允许其适应10分钟，直至其停止所有探究行 为。使用226型足底/尾部刺激器止痛计(IITC，Woodland Hills，CA)，自 玻璃平台下方施加辐射热束至后爪的足底表面。在所有试验期间，热 源的空闲强度与活动强度分别设定为1与55，且采用20秒的截止时间， 以防止组织受损。
生物学实施例4
乌头碱诱发的心律失常试验
通过下述试验证实本发明化合物的抗心律失常活性。经由静脉给 予溶于生理盐水中的乌头碱(2.0μg/kg)溶液引起心律失常。在给予乌头 碱5分钟后将本发明的待测化合物经静脉给药。通过测量从给予乌头碱 至发生期前收缩(ES)的时间，以及从给予乌头碱至发生室性心动过速 (VT)的时间而进行抗心律失常活性的评价。
对经异氟烷麻醉(2％的1/4至1/3)的大鼠，进行气管切开术，首先在 颈部区域中造成切口，然后分离气管，并造成2mm切口，以便将气管 插管插入气管中2cm，使得插管的开口正好位于嘴的顶部。将插管以 缝合线固定，并在实验期间连接至呼吸器。
然后，在股区域中造成切口(2.5公分)，并使用钝器解剖探针分离 股血管。将两个股静脉插管，一个持续给以戊巴比妥麻醉剂(0.02-0.05 mL)，而一个用于灌注与注射药物及载体。将股动脉以传送器的血压 凝胶导管插管。
将ECG导联以II导联位置(/心脏右上方-白色导联，以及/心脏左下 方-红色导联)连接至胸肌。导联用缝合线固定。
将所有手术区域用被0.9％盐水润湿的纱布覆盖。提供盐水(1-1.5 mL，0.9％溶液)以润湿手术后区域。将动物的ECG与通气至少平衡30 分钟。
用2μg/Kg/min乌头碱灌注5分钟诱发心律失常。在此期间内，记 录ECG并连续地监测。本发明待测化合物的静脉推射(10、30或100 μg/kg)，导致完全恢复到正常的基线ECG。
生物学实施例5
局部缺血诱导的心律失常试验
室性心律失常的啮齿动物模型，在急性心脏复与预防范例中，均 已被用于试验用于人中房性与室性心律失常的潜在剂法。导致心肌梗 塞的心脏局部缺血，是发病与致死的常见原因。化合物预防局部缺血 诱发的室性心动过速与纤维性颤动的能力，是测定化合物在临床环境 中对于房性与室性心动过速与纤维性颤动的效力时所接受的模型。
首先通过戊巴比妥(腹膜腔内)诱发心律失常，并通过静脉推注保 持。雄性SD大鼠的气管被插管，用室内空气以每搏量10mL/kg，60搏 /分钟进行人工通气。将右股动脉与静脉以PE50导管插管，分别用于记 录平均动脉血压(MAP)，以及化合物的静脉内给药。
在第4与第5根肋骨间将胸腔打开，产生1.5cm开口，使心脏可见。 将每一大鼠放置在凹口平台上，并将金属扣扣在胸廓上以打开胸腔。 使用缝合针在紧靠升高的心房下方穿透心室，并在向下对角线方向离 开心室，因此获得＞30％至＜50％闭塞区(OZ)。出口位置低于主动脉与 左心室连接处下方～0.5cm。将缝合线拉紧，使得环绕动脉一支形成松 散线圈(闭塞器)。然后，闭合胸部，使闭塞物末端暴露在胸部之外。
将电极置于导联II位置(右心房至顶端)中，如下用于ECG测量：将 一电极插入右前爪中，而另一电极插入左后爪中。
实验全程持续记录体温、MAP、ECG及心率。当关键参数稳定后， 进行1-2分钟记录，以建立基准值。一旦基准值建立后，即开始灌注本 发明化合物或对照物质。灌注化合物或对照物5分钟后，将缝合线拉紧 以结扎LCA，并在左心室中造成局部缺血。结扎后，持续记录关键参 数20分钟，除非MAP达到临界水平20-30mmHg至少3分钟，在此种情 况下，即停止记录，因为动物将被宣告死亡且接着被处死。将本发明 化合物预防心律失常且维持接近正常MAP与HR的能力评分并与对照 组比较。
将本说明书中所引用的和/或本申请数据单中所列的所有美国专 利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请及 非专利出版物的全部内容并入本文以供参考。
由上所述可以理解，虽然为了说明的目的在本文中描述了本发明 的具体实施方案，但在不偏离本发明的精神与范围下可以进行各种修 正。因此，除所附的权利要求之外本发明不受其限制。