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将化学品与医疗植入物螯合和结合

阅读：696发布：2020-07-16

专利汇可以提供将化学品与医疗植入物螯合和结合专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及将化学品与医疗植入物螯合和结合以及治疗应用。可植入的“金属螯合表面和化学品涂层”医疗植入物器件－药物(或生物部分)涂层或药物洗脱支架或假体等包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)－(C)－(X)结构结合。螯合剂或/和化学实体－药物(或生物部分)、与药物(或生物部分)键合的连接剂等以高于100皮克/cm2的表面浓度结合。本发明还涉及制备所述可植入医疗器件。本发明还涉及医疗植入物系统，其包含医疗植入物组件和用于在个体中递送和植入医疗植入物组件的递送器件。本发明还涉及植入所述医疗器件。本发明还涉及通过植入所述医疗器件预防或/和治疗医学病症如再狭窄或/和血栓形成，其中结合的化学实体的活性表现出对所述医学病症的效力。，下面是将化学品与医疗植入物螯合和结合专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种医疗器件，其包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X) 通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面以(M)-(C)-(X)结构结合。
2.权利要求1的医疗器件，其中所述医疗植入物组件相应于整个医疗植入物的具有所述金属表面的至少一部分的至少一段。
3.权利要求2的医疗器件，其中所述医疗植入物选自支架、假体、导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子、抗粘附片、板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚和骨固定元件。
4.权利要求2的医疗器件，其中所述医疗植入物是支架，而所述部分选自所述支架的金属线、金属细线、金属丝；沉积于所述支架的另一部分的至少一段上的金属膜、金属镀层和金属涂层。
5.权利要求2的医疗器件，其中所述医疗植入物是假体，而所述部分选自所述假体的金属板、金属关节、金属鳍状物、金属螺钉、金属长钉、金属线、金属细线、金属丝、金属锚、其它金属骨固定元件；沉积于所述假体的另一部分的至少一段上的金属膜、金属镀层和金属涂层。
6.权利要求1的医疗器件，其中所述金属表面相应于所述医疗植入物组件的外部面或/和内部面。
7.权利要求1的医疗器件，其中所述金属表面(M)具有一亚群暴露的表面金属离子和原子，其每个是带电荷、不带电荷或极化的，且每个都与所述螯合剂(C) 的至少一个鳌合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
8.权利要求7的医疗器件，其中在所述螯合剂(C)的所述金属鳌合的螯合剂分子群中，有一亚群所述金属螯合的螯合剂分子，其每个都与所述化学实体(X) 的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体 (X)螯合物类型的配位化合物结构的形式键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式相互作用。
9.权利要求8的医疗器件，其中在所述化学实体(X)的所述螯合剂键合或相互作用的化学实体种类群中，有一亚群所述鳌合剂键合或相互作用的化学实体种类，其每个都与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式另外键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式另外相互作用。
10.权利要求1的医疗器件，其中所述医疗植入物组件包含螯合物类型的配位化合物，其特征是具有通式(C)-(X)的结构，其中所述(C)是所述螯合剂，而所述(X)是与所述螯合剂以鳌合物类型的配位化合物结构螯合的所述化学实体。
11.权利要求1的医疗器件，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)鳌合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
12.权利要求1的医疗器件，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的每个螯合剂分子带负电荷、不带电荷或带正电荷。
13.权利要求1的医疗器件，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述金属表面 (M)的至少一个表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子之间形成的每个所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)鳌合物类型的配位化合物结构的总净电荷为零、正或负。
14.权利要求1的医疗器件，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子的配位数是2至12。
15.权利要求1的医疗器件，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
16.权利要求1的医疗器件，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体 (X)的螯合剂键合或相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
17.权利要求1的医疗器件，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
18.权利要求17的医疗器件，其中所述键裂解导致所述化学实体(X)的所述化学实体种类自所述螯合剂(C)的所述金属螯合的螯合剂分子分离、洗脱和迁移出来。
19.权利要求1的医疗器件，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体 (X)的螯合剂键合或相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
20.权利要求19的医疗器件，其中所述键裂解导致所述化学实体(X)的所述其它化学实体种类自所述化学实体种类分离、洗脱和迁移出来。
21.权利要求1的医疗器件，其中所述(M)-(C)-(X)结构中以表面涂层形式结合于所述金属表面(M)上的所述螯合剂(C)或/和所述化学实体(X)的组分的至少一个亚组合的质量和摩尔量分别高于每平方厘米所述金属表面(M)100皮克和高于每平方厘米所述金属表面(M)1皮摩尔。
22.权利要求1的医疗器件，其中所述金属表面(M)由选自金属材料、半金属材料和它们的组合的材料构成。
23.权利要求22的医疗器件，其中所述材料包含至少一种金属元素、至少一种每种至少两种金属元素的金属合金或它们的组合。
24.权利要求23的医疗器件，其中所述至少一种金属元素选自钛[Ti]、钒[V]、铬[Cr]、铁[Fe]、钴[Co]、镍[Ni]、铜[Cu]、锌[Zn]、铌[Nb]、钼[Mo]、铑[Rh]、钯[Pd]、银[Ag]、钽[Ta]、钨[W]、铼[Re]、锇[Os]、铱[Ir]、铂[Pt]、金[Au]、铍[Be] 和铝[Al]。
25.权利要求23的医疗器件，其中所述至少一种金属合金选自形状记忆合金、不锈钢合金、镍-钛[Ni-Ti]合金、钴-钼-铬[Co-Mo-Cr]合金、铍-铜[Be-Cu]合金、钴-铬[Co-Cr]合金、钴-钨[Co-W]合金、钴-铬-钨[Co-Cr-W]合金、镍-钛-钒 [Ni-Ti-V]合金、铂-铱[Pt-Ir]合金、铜-锌-铝[Cu-Zn-Al]合金、铂-钨[Pt-W]合金、钴-铬-镍[Co-Cr-Ni]合金、镍-钴-铬-钼[Ni-Co-Cr-Mo]合金、钛-铝-钒[Ti-Al-V]合金和钛-铝-镍[Ti-Al-Ni]合金。
26.权利要求1的医疗器件，其中所述螯合剂(C)化合物选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺、丙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、乙二胺四乙酸、羟基喹啉、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸、4，5-二羟基-萘二磺酸、N-亚硝基苯胲铵盐、二安替比林甲烷、8-羟基喹啉、5-氨基-8-羟基喹啉、 2′，4′，5，7-四羟基-3，4-二黄酮、3，5-邻苯二酚二磺酸、氮川三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、喹啉-2-羧酸、组氨酸(氨基酸)、6His(6组氨酸肽)、N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)、D-青霉胺、RGD(肽)、Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)、 Atoxl(蛋白)、hemoplexin(蛋白)、2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、巯基琥珀酸 (DMSA)、S-胱胺-EDTA、氨基三亚甲基磷酸(ATMA)、1-羟基亚乙基-1-双磷酸 (HEBP)和它们的组合。
27.权利要求1的医疗器件，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是药物或生物部分。
28.权利要求27的医疗器件，其中所述药物用于预防或/和治疗个体的心血管类型的医学病症。
29.权利要求28的医疗器件，其中所述个体的所述医学病症选自再狭窄、支架内再狭窄、血栓形成和它们的组合。
30.权利要求27的医疗器件，其中所述药物选自α-肾上腺素能阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、抗心律失常药、抗凝血和抗血小板药、抗血栓或凝血酶抑制药、β-肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药、中枢作用药、降胆固醇药、洋地黄类药、利尿药、硝酸酯药、外周肾上腺素能拮抗药、血管扩张药和它们的组合。
31.权利要求27的医疗器件，其中所述药物选自抗肿瘤或抗炎药、免疫抑制或抗增殖药、迁移抑制或ECM调节药和促进愈合或再内皮化药。
32.权利要求27的医疗器件，其中所述生物部分选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
33.权利要求32的医疗器件，其中所述蛋白质选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。
34.权利要求32的医疗器件，其中所述脂质(脂肪)选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
35.权利要求32的医疗器件，其中所述糖选自肝素、软骨素、糖原和它们的组合。
36.权利要求32的医疗器件，其中所述核酸选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
37.权利要求32的医疗器件，其中所述抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、 Fab片段和它们的组合。
38.权利要求1的医疗器件，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是连接剂。
39.权利要求38的医疗器件，其中所述连接剂选自肽、脂质和糖。
40.权利要求38的医疗器件，其中所述连接剂是至少一类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
41.权利要求39的医疗器件，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
42.权利要求39的医疗器件，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶的底物，其选自(1)MMP-9的底物、(2)MMP-2的底物、(3)MMP-3的底物、 (4)MMP-14的底物和(5)MMP-1的底物。
43.权利要求39的医疗器件，其中所述肽类型的所述连接剂是一类型肽酶的底物并可被其裂解，所述肽酶选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。
44.权利要求39的医疗器件，其中所述脂质类型的所述连接剂选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、11-氨基癸酸、4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和4-氨基丁酸。
45.权利要求39的医疗器件，其中所述糖类型的所述连接剂是一类型糖降解酶的底物并被其裂解，所述糖降解酶选自肝素酶和透明质酸酶。
46.权利要求39的医疗器件，其中所述糖类型的所述连接剂选自多糖糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素。
47.权利要求38的医疗器件，其中所述连接剂是生物相容性合成聚合物，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
48.权利要求47的医疗器件，其中所述生物相容性合成聚合物选自合成聚乙二醇，其中所述合成聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇- 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙二醇-(聚乳酸)、S-亚硝基化聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇和二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)]。
49.权利要求38的医疗器件，其中所述连接剂是生物相容性双官能合成交联剂，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
50.权利要求49的医疗器件，其中所述生物相容性双官能合成交联剂选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基)乙基]二硫化物、双马来酰亚氨基己烷和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]-乙基 -1，3-二硝基丙酸酯。
51.一种医疗器件，其包含具有表面的医疗植入物组件，化学品以高于100 pg/cm2的表面浓度与所述表面结合。
52.权利要求51的医疗器件，其中所述医疗植入物组件相应于整个医疗植入物的具有所述表面的至少一部分的至少一段。
53.权利要求51的医疗器件，其中所述医疗植入物选自支架、假体、导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子、抗粘附片、板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚和骨固定元件。
54.权利要求51的医疗器件，其中所述医疗植入物是支架，而所述部分选自所述支架的线、细线、丝；沉积于所述支架的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
55.权利要求51的医疗器件，其中所述医疗植入物是假体，而所述部分选自所述假体的板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚、其它骨固定元件；沉积于所述假体的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
56.权利要求51的医疗器件，其中所述表面相应于所述医疗植入物组件的外部面或/和内部面。
57.权利要求51的医疗器件，其中所述表面由选自金属材料、半金属材料和它们的组合的材料构成。
58.权利要求57的医疗器件，其中所述材料包含至少一种金属元素、至少一种每种至少两种金属元素的金属合金或它们的组合。
59.权利要求58的医疗器件，其中所述至少一种金属元素选自钛[Ti]、钒[V]、铬[Cr]、铁[Fe]、钴[Co]、镍[Ni]、铜[Cu]、锌[Zn]、铌[Nb]、钼[Mo]、铑[Rh]、钯[Pd]、银[Ag]、钽[Ta]、钨[W]、铼[Re]、锇[Os]、铱[Ir]、铂[Pt]、金[Au]、铍[Be] 和铝[Al]。
60.权利要求58的医疗器件，其中所述至少一种金属合金选自形状记忆合金、不锈钢合金、镍-钛[Ni-Ti]合金、钴-钼-铬[Co-Mo-Cr]合金、铍-铜[Be-Cu]合金、钴-铬[Co-Cr]合金、钴-钨[Co-W]合金、钴-铬-钨[Co-Cr-W]合金、镍-钛-钒 [Ni-Ti-V]合金、铂-铱[Pt-Ir]合金、铜-锌-铝[Cu-Zn-Al]合金、铂-钨[Pt-W]合金、钴-铬-镍[Co-Cr-Ni]合金、镍-钴-铬-钼[Ni-Co-Cr-Mo]合金、钛-铝-钒[Ti-Al-V]合金和钛-铝-镍[Ti-Al-Ni]合金。
61.权利要求51的医疗器件，其中所述化学品选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺、丙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、乙二胺四乙酸、羟基喹啉、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸、4，5-二羟基-萘二磺酸、N- 亚硝基苯胲铵盐、二安替比林甲烷、8-羟基喹啉、5-氨基-8-羟基喹啉、2′，4′，5，7- 四羟基-3，4-二黄酮、3，5-邻苯二酚二磺酸、氮川三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、喹啉-2-羧酸、组氨酸(氨基酸)、6His(6组氨酸肽)、N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)、D-青霉胺、RGD(肽)、Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)、Atoxl(蛋白)、hemoplexin(蛋白)、2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、巯基琥珀酸(DMSA)、S- 胱胺-EDTA、氨基三亚甲基磷酸(ATMA)、1-羟基亚乙基-1-双磷酸(HEBP)和它们的组合。
62.权利要求51的医疗器件，其中所述化学品的一类型化学实体种类是药物或生物部分。
63.权利要求62的医疗器件，其中所述药物用于预防或/和治疗个体的心血管类型的医学病症。
64.权利要求63的医疗器件，其中所述个体的所述医学病症选自再狭窄、支架内再狭窄、血栓形成和它们的组合。
65.权利要求62的医疗器件，其中所述药物选自α-肾上腺素能阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、抗心律失常药、抗凝血和抗血小板药、抗血栓或凝血酶抑制药、β-肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药、中枢作用药、降胆固醇药、洋地黄类药、利尿药、硝酸酯药、外周肾上腺素能拮抗药、血管扩张药和它们的组合。
66.权利要求62的医疗器件，其中所述药物选自抗肿瘤或抗炎药、免疫抑制或抗增殖药、迁移抑制或ECM调节药和促进愈合或再内皮化药。
67.权利要求62的医疗器件，其中所述生物部分选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
68.权利要求67的医疗器件，其中所述蛋白质选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。
69.权利要求67的医疗器件，其中所述脂质(脂肪)选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
70.权利要求67的医疗器件，其中所述糖选自肝素、软骨素、糖原和它们的组合。
71.权利要求67的医疗器件，其中所述核酸选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
72.权利要求67的医疗器件，其中所述抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、 Fab片段和它们的组合。
73.权利要求51的医疗器件，其中所述化学品的一类型化学实体种类是连接剂。
74.权利要求73的医疗器件，其中所述连接剂选自肽、脂质和糖。
75.权利要求73的医疗器件，其中所述连接剂是至少一类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
76.权利要求74的医疗器件，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
77.权利要求74的医疗器件，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶的底物，其选自(1)MMP-9的底物、(2)MMP-2的底物、(3)MMP-3的底物、 (4)MMP-14的底物和(5)MMP-]的底物。
78.权利要求74的医疗器件，其中所述肽类型的所述连接剂是一类型肽酶的底物并可被其裂解，所述肽酶选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶或半胱氨酸型肽酶。
79.权利要求74的医疗器件，其中所述脂质类型的所述连接剂选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、11-氨基癸酸、4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和4-氨基丁酸。
80.权利要求74的医疗器件，其中所述糖类型的所述连接剂是一类型糖降解酶的底物并被其裂解，所述糖降解酶选自肝素酶和透明质酸酶。
81.权利要求74的医疗器件，其中所述糖类型的所述连接剂选自多糖糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素。
82.权利要求73的医疗器件，其中所述连接剂是生物相容性合成聚合物，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
83.权利要求82的医疗器件，其中所述生物相容性合成聚合物选自合成聚乙二醇，其中所述合成聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇- 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙二醇-(聚乳酸)、S-亚硝基化聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇和二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)]。
84.权利要求73的医疗器件，其中所述连接剂是生物相容性双官能合成交联剂，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
85.权利要求84的医疗器件，其中所述生物相容性双官能合成交联剂选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基)乙基]二硫化物、双马来酰亚氨基己烷和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]-乙基 -1，3-二硝基丙酸酯。
86.一种医疗器件的制备方法，其包括使化学实体(X)通过螯合剂(C)与医疗植入物组件的金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合。
87.权利要求86的方法，其进一步包括从所述金属表面(M)的暴露的表面金属原子上去除金属表面封闭物的步骤。
88.权利要求87的方法，其中所述去除通过使所述金属表面(M)与液相中的碱接触，然后用水洗涤所述碱处理的金属表面(M)来进行。
89.权利要求88的方法，其中所述碱是选自氢氧化铵、氢氧化钠和氢氧化钾的无机碱。
90.权利要求88的方法，其中所述碱是选自哌啶、吡啶、三乙胺、丙胺、二异丙胺和dimethylaminoperidine的有机碱。
91.权利要求86的方法，其进一步包括通过使所述金属表面(M)离子化和充电的活化步骤，以形成活化的离子化和带电的能够与所述螯合剂(C)螯合的金属表面(M)并与所述螯合剂(C)结合。
92.权利要求91的方法，其中所述活化通过使用金属表面活化方法进行，所述金属表面活化方法选自化学类型的金属表面活化方法和电化学类型的金属表面活化方法。
93.权利要求92的方法，其中所述化学类型的金属表面活化方法基于涉及使用至少一种化学氧化剂或氧化试剂的化学氧化。
94.权利要求93的方法，其中所述至少一种化学氧化剂或氧化试剂选自铬酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、过硫酸盐、高锰酸盐、高碘酸盐、氧气、过氧化氢和它们的组合。
95.权利要求92的方法，其中所述化学类型的金属表面活化方法基于涉及使用至少一种化学还原剂或还原试剂的化学还原。
96.权利要求92的方法，其中所述电化学类型的金属表面活化方法基于在电化学电池中进行的所述金属表面(M)的电化学氧化，所述电化学电池盛有含有至少一种化学氧化剂或氧化试剂的电解液。
97.权利要求96的方法，其中所述化学氧化剂或氧化试剂选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸和它们的组合。
98.权利要求92的方法，其中所述电化学类型的金属表面活化方法基于在电化学电池中进行的所述金属表面(M)的电化学氧化，所述电化学电池盛有含有至少一种化学还原剂或还原试剂的电解液。
99.权利要求91的方法，其进一步包括通过所述螯合剂(C)与所述活化的离子化和带电的金属表面(M)鳌合的结合步骤，以形成所述螯合剂(C)与之以(M)- (C)鳌合物类型的配位化合物结构鳌合的所述金属表面(M)。
100.权利要求99的方法，其中所述结合通过使用螯合剂结合方法进行，所述鳌合剂结合方法选自化学类型的螯合剂结合方法和电化学类型的螯合剂结合方法。
101.权利要求100的方法，其中所述化学类型的螯合剂结合方法包括使所述活化的金属表面(M)与液相形式的所述螯合剂(C)的螯合剂化合物接触。
102.权利要求99的方法，其中所述结合步骤与活化所述金属表面(M)的步骤一起进行。
103.权利要求102的方法，其中所述活化和所述结合通过使用电化学氧化类型的方法一起进行。
104.权利要求86的方法，其进一步包括使所述化学实体(X)的第一化学实体种类与所述化学实体(X)的第二化学实体种类反应性组合以形成所述化学实体 (X)的第三化学实体种类的步骤。
105.权利要求104的方法，其中所述第一类型的所述化学实体种类是药物或生物部分，而所述第二类型的所述化学实体种类是连接剂，这样使得所述形成的第三类型的所述化学实体种类是连接剂-药物或连接剂-生物部分组合化学实体种类。
106.权利要求105的方法，其中所述药物选自α-肾上腺素能阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、抗心律失常药、抗凝血和抗血小板药、抗血栓或凝血酶抑制药、β-肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药、中枢作用药、降胆固醇药、洋地黄类药、利尿药、硝酸酯药、外周肾上腺素能拮抗药、血管扩张药和它们的组合。
107.权利要求105的方法，其中所述药物选自抗肿瘤或抗炎药、免疫抑制或抗增殖药、迁移抑制或ECM调节药和促进愈合或再内皮化药。
108.权利要求105的方法，其中所述生物部分选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
109.权利要求108的方法，其中所述蛋白质选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。
110.权利要求108的方法，其中所述脂质(脂肪)选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
111.权利要求108的方法，其中所述糖选自肝素、软骨素、糖原和它们的组合。
112.权利要求108的方法，其中所述核酸选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
113.权利要求108的方法，其中所述抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、 Fab片段和它们的组合。
114.权利要求105的方法，其中所述连接剂选自肽、脂质和糖。
115.权利要求105的方法，其中所述连接剂是至少一类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
116.权利要求114的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
117.权利要求114的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶的底物，其选自(1)MMP-9的底物、(2)MMP-2的底物、(3)MMP-3的底物、 (4)MMP-14的底物和(5)MMP-1的底物。
118.权利要求114的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是一类型肽酶的底物并可被其裂解，所述肽酶选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。
119.权利要求114的方法，其中所述脂质类型的所述连接剂选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、11-氨基癸酸、4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和4-氨基丁酸。
120.权利要求114的方法，其中所述糖类型的所述连接剂是一类型糖降解酶的底物并被其裂解，所述糖降解酶选自肝素酶和透明质酸酶。
121.权利要求114的方法，其中所述糖类型的所述连接剂选自多糖糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素。
122.权利要求105，其中所述连接剂是生物相容性合成聚合物，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
123.权利要求122的方法，其中所述生物相容性合成聚合物选自合成聚乙二醇，其中所述合成聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙二醇-(聚乳酸)、S-亚硝基化聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇和二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)]。
124.权利要求105的方法，其中所述连接剂是生物相容性双官能合成交联剂，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
125.权利要求124的方法，其中所述生物相容性双官能合成交联剂选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基)乙基]二硫化物、双马来酰亚氨基己烷和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]-乙基 -1，3-二硝基丙酸酯。
126.权利要求104的方法，其进一步包括使所述化学实体(X)的所述第三化学实体种类与结合于所述金属表面(M)的所述螯合剂(C)结合的步骤。
127.权利要求86的方法，其中所述医疗植入物组件相应于整个医疗植入物的具有所述金属表面的至少一部分的至少一段。
128.权利要求127的方法，其中所述医疗植入物选自支架、假体、导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子、抗粘附片、板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚和骨固定元件。
129.权利要求127的方法，其中所述医疗植入物是支架，而所述部分选自所述支架的线、细线、丝；沉积于所述支架的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
130.权利要求127的方法，其中所述医疗植入物是假体，而所述部分选自所述假体的板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚、其它骨固定元件；沉积于所述假体的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
131.权利要求86的方法，其中所述金属表面相应于所述医疗植入物组件的外部面或/和内部面。
132.权利要求86的方法，其中所述金属表面(M)具有一亚群暴露的表面金属离子和原子，其每个是带电荷、不带电荷或极化的，且每个都与所述螯合剂(C) 的至少一个鳌合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)鳌合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
133.权利要求132的方法，其中在所述螯合剂(C)的所述金属鳌合的螯合剂分子群中，有一亚群所述金属螯合的螯合剂分子，其每个都与所述化学实体(X) 的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体 (X)鳌合物类型的配位化合物结构的形式键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)鳌合物类型的配位化合物结构的形式相互作用。
134.权利要求133的方法，其中在所述化学实体(X)的所述螯合剂键合或相互作用的化学实体种类群中，有一亚群所述鳌合剂键合或相互作用的化学实体种类，其每个都与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)鳌合物类型的配位化合物结构的形式另外键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)鳌合物类型的配位化合物结构的形式另外相互作用。
135.权利要求86的方法，其中所述医疗植入物组件包含鳌合物类型的配位化合物，其特征是具有通式(C)-(X)的结构，其中所述(C)是所述螯合剂，而所述 (X)是与所述螯合剂以鳌合物类型的配位化合物结构螯合的所述化学实体。
136.权利要求86的方法，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
137.权利要求86的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的每个螯合剂分子带负电荷、不带电荷或带正电荷。
138.权利要求86的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，在所述金属表面 (M)的至少一个表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子之间形成的每个所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的总净电荷为零、正或负。
139.权利要求86的方法，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子的配位数是2至12。
140.权利要求86的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
141.权利要求86的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体(X) 的螯合剂键合或相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
142.权利要求86的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
143.权利要求142的方法，其中所述键裂解导致所述化学实体(X)的所述化学实体种类自所述螯合剂(C)的所述金属螯合的螯合剂分子分离、洗脱和迁移出来。
144.权利要求86的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体(X) 的螯合剂键合或相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
145.权利要求144的方法，其中所述键裂解导致所述化学实体(X)的所述其它化学实体种类自所述化学实体种类分离、洗脱和迁移出来。
146.权利要求86的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中以表面涂层形式结合于所述金属表面(M)上的所述螯合剂(C)或/和所述化学实体(X)的组分的至少一个亚组合的质量和摩尔量分别高于每平方厘米所述金属表面(M)100皮克和高于每平方厘米所述金属表面(M)1皮摩尔。
147.权利要求86的方法，其中所述金属表面(M)由选自金属材料、半金属材料和它们的组合的材料构成。
148.权利要求147的方法，其中所述材料包含至少一种金属元素、至少一种每种至少两种金属元素的金属合金或它们的组合。
149.权利要求148的方法，其中所述至少一种金属元素选自钛[Ti]、钒[V]、铬[Cr]、铁[Fe]、钴[Co]、镍[Ni]、铜[Cu]、锌[Zn]、铌[Nb]、钼[Mo]、铑[Rh]、钯[Pd]、银[Ag]、钽[Ta]、钨[W]、铼[Re]、锇[Os]、铱[Ir]、铂[Pt]、金[Au]、铍[Be] 和铝[Al]。
150.权利要求148的方法，其中所述至少一种金属合金选自形状记忆合金、不锈钢合金、镍-钛[Ni-Ti]合金、钴-钼-铬[Co-Mo-Cr]合金、铍-铜[Be-Cu]合金、钴-铬[Co-Cr]合金、钴-钨[Co-W]合金、钴-铬-钨[Co-Cr-W]合金、镍-钛-钒[Ni-Ti-V] 合金、铂-铱[Pt-Ir]合金、铜-锌-铝[Cu-Zn-Al]合金、铂-钨[Pt-W]合金、钴-铬-镍 [Co-Cr-Ni]合金、镍-钴-铬-钼[Ni-Co-Cr-Mo]合金、钛-铝-钒[Ti-Al-V]合金和钛-铝- 镍[Ti-Al-Ni]合金。
151.权利要求86的方法，其中所述螯合剂(C)化合物选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺、丙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、乙二胺四乙酸、羟基喹啉、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸、4，5-二羟基-萘二磺酸、N-亚硝基苯胲铵盐、二安替比林甲烷、8-羟基喹啉、5-氨基-8-羟基喹啉、 2′，4′，5，7-四羟基-3，4-二黄酮、3，5-邻苯二酚二磺酸、氮川三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、喹啉-2-羧酸、组氨酸(氨基酸)、6His(6组氨酸肽)、N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)、D-青霉胺、RGD(肽)、Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)、 Atoxl(蛋白)、hemoplexin(蛋白)、2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、巯基琥珀酸 (DMSA)、S-胱胺-EDTA、氨基三亚甲基磷酸(ATMA)、1-羟基亚乙基-1-双磷酸 (HEBP)和它们的组合。
152.权利要求86的方法，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是药物或生物部分。
153.权利要求152的方法，其中所述药物用于预防或/和治疗个体的心血管类型的医学病症。
154.权利要求153的方法，其中所述个体的所述医学病症选自再狭窄、支架内再狭窄、血栓形成和它们的组合。
155.权利要求152的方法，其中所述药物选自α-肾上腺素能阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、抗心律失常药、抗凝血和抗血小板药、抗血栓或凝血酶抑制药、β-肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药、中枢作用药、降胆固醇药、洋地黄类药、利尿药、硝酸酯药、外周肾上腺素能拮抗药、血管扩张药和它们的组合。
156.权利要求152的方法，其中所述药物选自抗肿瘤或抗炎药、免疫抑制或抗增殖药、迁移抑制或ECM调节药和促进愈合或再内皮化药。
157.权利要求152的方法，其中所述生物部分选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
158.权利要求157的方法，其中所述蛋白质选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。
159.权利要求157的方法，其中所述脂质(脂肪)选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
160.权利要求157的方法，其中所述糖选自肝素、软骨素、糖原和它们的组合。
161.权利要求157的方法，其中所述核酸选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
162.权利要求157的方法，其中所述抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、 Fab片段和它们的组合。
163.权利要求86的方法，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是连接剂。
164.权利要求163的方法，其中所述连接剂选自肽、脂质和糖。
165.权利要求163的方法，其中所述连接剂是至少一类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
166.权利要求164的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
167.权利要求164的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶的底物，其选自(1)MMP-9的底物、(2)MMP-2的底物、(3)MMP-3的底物、 (4)MMP-14的底物和(5)MMP-1的底物。
168.权利要求164的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是一类型肽酶的底物并可被其裂解，所述肽酶选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。
169.权利要求164的方法，其中所述脂质类型的所述连接剂选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、11-氨基癸酸、4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和4-氨基丁酸。
170.权利要求164的方法，其中所述糖类型的所述连接剂是一类型糖降解酶的底物并被其裂解，所述糖降解酶选自肝素酶和透明质酸酶。
171.权利要求164的方法，其中所述糖类型的所述连接剂选自多糖糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素。
172.权利要求163的方法，其中所述连接剂是生物相容性合成聚合物，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
173.权利要求172的方法，其中所述生物相容性合成聚合物选自合成聚乙二醇，其中所述合成聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙二醇-(聚乳酸)、S-亚硝基化聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇和二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)]。
174.权利要求163的方法，其中所述连接剂是生物相容性双官能合成交联剂，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
175.权利要求174的方法，其中所述生物相容性双官能合成交联剂选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基)乙基]二硫化物、双马来酰亚氨基己烷和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]-乙基 -1，3-二硝基丙酸酯。
176.一种医疗植入物系统，其包含：
(a)具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合；和
(b)递送器件，用于将所述医疗植入物组件递送至个体中的预定位置。
177.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述医疗植入物组件相应于整个医疗植入物的具有所述金属表面的至少一部分的至少一段。
178.权利要求177的医疗植入物系统，其中所述医疗植入物选自支架、假体、导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子、抗粘附片、板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚和骨固定元件。
179.权利要求177的医疗植入物系统，其中所述医疗植入物是支架，而所述部分选自所述支架的线、细线、丝；沉积于所述支架的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
180.权利要求177的医疗植入物系统，其中所述医疗植入物是假体，而所述部分选自所述假体的板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚、其它骨固定元件；沉积于所述假体的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
181.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述金属表面相应于所述医疗植入物组件的外部面或/和内部面。
182.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述金属表面(M)具有一亚群暴露的表面金属离子和原子，其每个是带电荷、不带电荷或极化的，且每个都与所述螯合剂(C)的至少一个鳌合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
183.权利要求182的医疗植入物系统，其中在所述螯合剂(C)的所述金属鳌合的螯合剂分子群中，有一亚群所述金属螯合的螯合剂分子，其每个都与所述化学实体(X)的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)- 所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式相互作用。
184.权利要求183的医疗植入物系统，其中在所述化学实体(X)的所述螯合剂键合或相互作用的化学实体种类群中，有一亚群所述鳌合剂键合或相互作用的化学实体种类，其每个都与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式另外键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X) 螯合物类型的配位化合物结构的形式另外相互作用。
185.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述医疗植入物组件包含螯合物类型的配位化合物，其特征是具有通式(C)-(X)的结构，其中所述(C)是所述螯合剂，而所述(X)是与所述螯合剂以螯合物类型的配位化合物结构螯合的所述化学实体。
186.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子以所述金属表面(M) -所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
187.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述(M)-(C)-(X)结构中所述螯合剂(C)的每个螯合剂分子带负电荷、不带电荷或带正电荷。
188.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述(M)-(C)-(X)结构中所述金属表面(M)的至少一个表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子之间形成的每个所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的总净电荷为零、正或负。
189.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子的配位数是2至12。
190.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C)的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
191.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体(X)的螯合剂键合或相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
192.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螫合剂(C)的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
193.权利要求192的医疗植入物系统，其中所述键裂解导致所述化学实体 (X)的所述化学实体种类自所述螯合剂(C)的所述金属螯合的螯合剂分子分离、洗脱和迁移出来。
194.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体(X)的螯合剂键合或相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
195.权利要求194的医疗植入物系统，其中所述键裂解导致所述化学实体 (X)的所述其它化学实体种类自所述化学实体种类分离、洗脱和迁移出来。
196.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述(M)-(C)-(X)结构中以表面涂层形式结合于所述金属表面(M)上的所述螯合剂(C)或/和所述化学实体(X)的组分的至少一个亚组合的质量和摩尔量分别高于每平方厘米所述金属表面(M) 100皮克和高于每平方厘米所述金属表面(M)1皮摩尔。
197.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述金属表面(M)由选自金属材料、半金属材料和它们的组合的材料构成。
198.权利要求197的医疗植入物系统，其中所述材料包含至少一种金属元素、至少一种每种至少两种金属元素的金属合金或它们的组合。
199.权利要求198的医疗植入物系统，其中所述至少一种金属元素选自钛 [Ti]、钒[V]、铬[Cr]、铁[Fe]、钴[Co]、镍[Ni]、铜[Cu]、锌[Zn]、铌[Nb]、钼[Mo]、铑[Rh]、钯[Pd]、银[Ag]、钽[Ta]、钨[W]、铼[Re]、锇[Os]、铱[Ir]。铂[Pt]、金[Au]、铍[Be]和铝[Al]。
200.权利要求198的医疗植入物系统，其中所述至少一种金属合金选自形状记忆合金、不锈钢合金、镍-钛[Ni-Ti]合金、钴-钼-铬[Co-Mo-Cr]合金、铍-铜 [Be-Cu]合金、钴-铬[Co-Cr]合金、钴-钨[Co-W]合金、钴-铬-钨[Co-Cr-W]合金、镍-钛-钒[Ni-Ti-V]合金、铂-铱[Pt-Ir]合金、铜-锌-铝[Cu-Zn-Al]合金、铂-钨[Pt-W] 合金、钴-铬-镍[Co-Cr-Ni]合金、镍-钴-铬-钼[Ni-Co-Cr-Mo]合金、钛-铝-钒[Ti-Al-V] 合金和钛-铝-镍[Ti-Al-Ni]合金。
201.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述螯合剂(C)化合物选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺、丙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、乙二胺四乙酸、羟基喹啉、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸、4，5-二羟基-萘二磺酸、N-亚硝基苯胲铵盐、二安替比林甲烷、8-羟基喹啉、5-氨基-8- 羟基喹啉、2′，4′，5，7-四羟基-3，4-二黄酮、3，5-邻苯二酚二磺酸、氮川三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、喹啉-2-羧酸、组氨酸(氨基酸)、6His(6组氨酸肽)、 N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)、D-青霉胺、RGD(肽)、Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)、Atoxl(蛋白)、hemoplexin(蛋白)、2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、巯基琥珀酸(DMSA)、S-胱胺-EDTA、氨基三亚甲基磷酸(ATMA)、1-羟基亚乙基-1-双磷酸 (HEBP)和它们的组合。
202.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是药物或生物部分。
203.权利要求202的医疗植入物系统，其中所述药物用于预防或/和治疗所述个体的心血管类型的医学病症。
204.权利要求203的医疗植入物系统，其中所述个体的所述医学病症选自再狭窄、支架内再狭窄、血栓形成和它们的组合。
205.权利要求202的医疗植入物系统，其中所述药物选自α-肾上腺素能阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、抗心律失常药、抗凝血和抗血小板药、抗血栓或凝血酶抑制药、β-肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药、中枢作用药、降胆固醇药、洋地黄类药、利尿药、硝酸酯药、外周肾上腺素能拮抗药、血管扩张药和它们的组合。
206.权利要求202的医疗植入物系统，其中所述药物选自抗肿瘤或抗炎药、免疫抑制或抗增殖药、迁移抑制或ECM调节药和促进愈合或再内皮化药。
207.权利要求202的医疗植入物系统，其中所述生物部分选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
208.权利要求207的医疗植入物系统，其中所述蛋白质选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。
209.权利要求207的医疗植入物系统，其中所述脂质(脂肪)选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
210.权利要求207的医疗植入物系统，其中所述糖选自肝素、软骨素、糖原和它们的组合。
211.权利要求207的医疗植入物系统，其中所述核酸选自脱氧核糖核酸 (DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
212.权利要求207的医疗植入物系统，其中所述抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、Fab片段和它们的组合。
213.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是连接剂。
214.权利要求213的医疗植入物系统，其中所述连接剂选自肽、脂质和糖。
215.权利要求213的医疗植入物系统，其中所述连接剂是至少一类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
216.权利要求214的医疗植入物系统，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
217.权利要求214的医疗植入物系统，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶的底物，其选自(1)MMP-9的底物、(2)MMP-2的底物、(3)MMP-3 的底物、(4)MMP-14的底物和(5)MMP-1的底物。
218.权利要求214的医疗植入物系统，其中所述肽类型的所述连接剂是一类型肽酶的底物并可被其裂解，所述肽酶选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。
219.权利要求214的医疗植入物系统，其中所述脂质类型的所述连接剂选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、 11-氨基癸酸、4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和 4-氨基丁酸。
220.权利要求214的医疗植入物系统，其中所述糖类型的所述连接剂是一类型糖降解酶的底物并被其裂解，所述糖降解酶选自肝素酶和透明质酸酶。
221.权利要求214的医疗植入物系统，其中所述糖类型的所述连接剂选自多糖糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素。
222.权利要求213的医疗植入物系统，其中所述连接剂是生物相容性合成聚合物，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
223.权利要求222的医疗植入物系统，其中所述生物相容性合成聚合物选自合成聚乙二醇，其中所述合成聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙二醇-(聚乳酸)、S-亚硝基化聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇和二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)]。
224.权利要求213的医疗植入物系统，其中所述连接剂是生物相容性双官能合成交联剂，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
225.权利要求224的医疗植入物系统，其中所述生物相容性双官能合成交联剂选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基) 乙基]二硫化物、双马来酰亚氨基己烷和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]-乙基-1，3-二硝基丙酸酯。
226.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述递送器件选自支架类型的递送器件和假体类型的递送器件。
227.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述递送器件选自药物涂层支架类型的递送器件和药物洗脱支架类型的递送器件。
228.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述递送器件是球囊导管的形式。
229.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述个体中的所述预定位置是在所述个体的血管腔内的位置。
230.权利要求176的医疗植入物系统，其中所述个体中的所述预定位置是在所述个体的四肢、骨或其它身体部位的臼槽或连接内的位置。
231.一种医疗器件的植入方法，其包括将医疗器件植入有此需要的个体中，所述医疗器件包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合。
232.权利要求231的方法，其进一步包括将所述医疗植入物组件递送至所述个体中的预定位置。
233.权利要求232的方法，其中所述个体中的所述预定位置是在所述个体的血管腔内的位置。
234.权利要求232的方法，其中所述个体中的所述预定位置是在所述个体的四肢、骨或其它身体部位的臼槽或连接内的位置。
235.权利要求232的方法，其中使用递送器件用于所述递送。
236.权利要求235的方法，其中所述递送器件选自支架类型的递送器件和假体类型的递送器件。
237.权利要求235的方法，其中所述递送器件选自药物涂层支架类型的递送器件和药物洗脱支架类型的递送器件。
238.权利要求235的方法，其中所述递送器件是球囊导管的形式。
239.权利要求231的方法，其中所述医疗植入物组件相应于整个医疗植入物的具有所述金属表面的至少一部分的至少一段。
240.权利要求239的方法，其中所述医疗植入物选自支架、假体、导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子、抗粘附片、板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚和骨固定元件。
241.权利要求239的方法，其中所述医疗植入物是支架，而所述部分选自所述支架的线、细线、丝；沉积于所述支架的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
242.权利要求239的方法，其中所述医疗植入物是假体，而所述部分选自所述假体的板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚、其它骨固定元件；沉积于所述假体的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
243.权利要求231的方法，其中所述金属表面相应于所述医疗植入物组件的外部面或/和内部面。
244.权利要求231的方法，其中所述金属表面(M)具有一亚群暴露的表面金属离子和原子，其每个是带电荷、不带电荷或极化的，且每个都与所述螯合剂(C) 的至少一个鳌合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
245.权利要求244的方法，其中在所述螯合剂(C)的所述金属鳌合的螯合剂分子群中，有一亚群所述金属螯合的螯合剂分子，其每个都与所述化学实体(X) 的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体 (X)螯合物类型的配位化合物结构的形式键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式相互作用。
246.权利要求245的方法，其中在所述化学实体(X)的所述螯合剂键合或相互作用的化学实体种类群中，有一亚群所述鳌合剂键合或相互作用的化学实体种类，其每个都与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式另外键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式另外相互作用。
247.权利要求231的方法，其中所述医疗植入物组件包含螯合物类型的配位化合物，其特征是具有通式(C)-(X)的结构，其中所述(C)是所述螯合剂，而所述(X)是与所述螯合剂以螯合物类型的配位化合物结构螯合的所述化学实体。
248.权利要求231的方法，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
249.权利要求231的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中所述螯合剂(C) 的每个螯合剂分子带负电荷、不带电荷或带正电荷。
250.权利要求231的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中所述金属表面(M) 的至少一个表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子之间形成的每个所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的总净电荷为零、正或负。
251.权利要求231的方法，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子的配位数是2至12。
252.权利要求231的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
253.权利要求231的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体 (X)的螯合剂键合或相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
254.权利要求231的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
255.权利要求254的方法，其中所述键裂解导致所述化学实体(X)的所述化学实体种类自所述螯合剂(C)的所述金属螯合的螯合剂分子分离、洗脱和迁移出来。
256.权利要求231的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体 (X)的螯合剂键合或相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
257.权利要求256的方法，其中所述键裂解导致所述化学实体(X)的所述其它化学实体种类自所述化学实体种类分离、洗脱和迁移出来。
258.权利要求231的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中以表面涂层形式结合于所述金属表面(M)上的所述螯合剂(C)或/和所述化学实体(X)的组分的至少一个亚组合的质量和摩尔量分别高于每平方厘米所述金属表面(M)100皮克和高于每平方厘米所述金属表面(M)1皮摩尔。
259.权利要求231的方法，其中所述金属表面(M)由选自金属材料、半金属材料和它们的组合的材料构成。
260.权利要求259的方法，其中所述材料包含至少一种金属元素、至少一种每种至少两种金属元素的金属合金或它们的组合。
261.权利要求260的方法，其中所述至少一种金属元素选自钛[Ti]、钒[V]、铬[Cr]、铁[Fe]、钴[Co]、镍[Ni]、铜[Cu]、锌[Zn]、铌[Nb]、钼[Mo]、铑[Rh]、钯[Pd]、银[Ag]、钽[Ta]、钨[W]、铼[Re]、锇[Os]、铱[Ir]、铂[Pt]、金[Au]、铍[Be] 和铝[Al]。
262.权利要求260的方法，其中所述至少一种金属合金选自形状记忆合金、不锈钢合金、镍-钛[Ni-Ti]合金、钴-钼-铬[Co-Mo-Cr]合金、铍-铜[Be-Cu]合金、钴-铬[Co-Cr]合金、钴-钨[Co-W]合金、钴-铬-钨[Co-Cr-W]合金、镍-钛-钒[Ni-Ti-V] 合金、铂-铱[Pt-Ir]合金、铜-锌-铝[Cu-Zn-Al]合金、铂-钨[Pt-W]合金、钴-铬-镍 [Co-Cr-Ni]合金、镍-钴-铬-钼[Ni-Co-Cr-Mo]合金、钛-铝-钒[Ti-Al-V]合金和钛-铝- 镍[Ti-Al-Ni]合金。
263.权利要求231的方法，其中所述螯合剂(C)化合物选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺、丙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、乙二胺四乙酸、羟基喹啉、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸、4，5-二羟基-萘二磺酸、N-亚硝基苯胲铵盐、二安替比林甲烷、8-羟基喹啉、5-氨基-8-羟基喹啉、 2′，4′，5，7-四羟基-3，4-二黄酮、3，5-邻苯二酚二磺酸、氮川三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、喹啉-2-羧酸、组氨酸(氨基酸)、6His(6组氨酸肽)、N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)、D-青霉胺、RGD(肽)、Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)、 Atoxl(蛋白)、hemoplexin(蛋白)、2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、巯基琥珀酸 (DMSA)、S-胱胺-EDTA、氨基三亚甲基磷酸(ATMA)、1-羟基亚乙基-1-双磷酸 (HEBP)和它们的组合。
264.权利要求231的方法，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是药物或生物部分。
265.权利要求254的方法，其中所述药物用于预防或/和治疗所述个体的心血管类型的医学病症。
266.权利要求265的方法，其中所述个体的所述医学病症选自再狭窄、支架内再狭窄、血栓形成和它们的组合。
267.权利要求264的方法，其中所述药物选自α-肾上腺素能阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、抗心律失常药、抗凝血和抗血小板药、抗血栓或凝血酶抑制药、β-肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药、中枢作用药、降胆固醇药、洋地黄类药、利尿药、硝酸酯药、外周肾上腺素能拮抗药、血管扩张药和它们的组合。
268.权利要求264的方法，其中所述药物选自抗肿瘤或抗炎药、免疫抑制或抗增殖药、迁移抑制或ECM调节药和促进愈合或再内皮化药。
269.权利要求264的方法，其中所述生物部分选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
270.权利要求269的方法，其中所述蛋白质选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。
271.权利要求269的方法，其中所述脂质(脂肪)选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
272.权利要求269的方法，其中所述糖选自肝素、软骨素、糖原和它们的组合。
273.权利要求269的方法，其中所述核酸选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
274.权利要求269的方法，其中所述抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、 Fab片段和它们的组合。
275.权利要求231的方法，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是连接剂。
276.权利要求275的方法，其中所述连接剂选自肽、脂质和糖。
277.权利要求275的方法，其中所述连接剂是至少一类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
278.权利要求276的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
279.权利要求276的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶的底物，其选自(1)MMP-9的底物、(2)MMP-2的底物、(3)MMP-3的底物、 (4)MMP-14的底物和(5)MMP-1的底物。
280.权利要求276的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是一类型肽酶的底物并可被其裂解，所述肽酶选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。
281.权利要求276的方法，其中所述脂质类型的所述连接剂选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、11-氨基癸酸、4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和4-氨基丁酸。
282.权利要求276的方法，其中所述糖类型的所述连接剂是一类型糖降解酶的底物并被其裂解，所述糖降解酶选自肝素酶和透明质酸酶。
283.权利要求276的方法，其中所述糖类型的所述连接剂选自多糖糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素。
284.权利要求275的方法，其中所述连接剂是生物相容性合成聚合物，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
285.权利要求284的方法，其中所述生物相容性合成聚合物选自合成聚乙二醇，其中所述合成聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙二醇-(聚乳酸)、S-亚硝基化聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇和二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)]。
286.权利要求275的方法，其中所述连接剂是生物相容性双官能合成交联剂，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
287.权利要求286的方法，其中所述生物相容性双官能合成交联剂选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基)乙基]二硫化物、双马来酰亚氨基己烷和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]-乙基 -1，3-二硝基丙酸酯。
288.一种医疗器件的植入方法，其包括将医疗器件植入有此需要的个体中，所述医疗器件包含具有表面的医疗植入物组件，化学品以高于100pg/cm2的表面浓度与所述表面结合。
289.权利要求288的方法，其进一步包括将所述医疗植入物组件递送至所述个体中的预定位置。
290.权利要求289的方法，其中所述个体中的所述预定位置是在所述个体的血管腔内的位置。
291.权利要求289的方法，其中所述个体中的所述预定位置是在所述个体的四肢、骨或其它身体部位的臼槽或连接内的位置。
292.权利要求289的方法，其中使用递送器件用于所述递送。
293.权利要求292的方法，其中所述递送器件选自支架类型的递送器件和假体类型的递送器件。
294.权利要求292的方法，其中所述递送器件选自药物涂层支架类型的递送器件和药物洗脱支架类型的递送器件。
295.权利要求292的方法，其中所述递送器件是球囊导管的形式。
296.权利要求288的方法，其中所述医疗植入物组件相应于整个医疗植入物的具有所述金属表面的至少一部分的至少一段。
297.权利要求296的方法，其中所述医疗植入物选自支架、假体、导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子、抗粘附片、板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚和骨固定元件。
298.权利要求296的方法，其中所述医疗植入物是支架，而所述部分选自所述支架的线、细线、丝；沉积于所述支架的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
299.权利要求296的方法，其中所述医疗植入物是假体，而所述部分选自所述假体的板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚、其它骨固定元件；沉积于所述假体的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
300.权利要求288的方法，其中所述金属表面相应于所述医疗植入物组件的外部面或/和内部面。
301.权利要求288的方法，其中所述表面由选自金属材料、半金属材料和它们的组合的材料构成。
302.权利要求301的方法，其中所述材料包含至少一种金属元素、至少一种每种至少两种金属元素的金属合金或它们的组合。
303.权利要求302的方法，其中所述至少一种金属元素选自镍[Ni]、钛[Ti]、铂[Pt]、铱[Ir]、钽[Ta]、铁[Fe]、钴[Co]、钼[Mo]、铬[Cr]、铍[Be]、铜[Cu]、钨 [W]、钒[V]、铌[Nb]、钯[Pd]、金[Au]、银[Ag]、锌[Zn]、铝[Al]、铁[Fe]和它们的组合。
304.权利要求302的方法，其中所述至少一种金属合金选自形状记忆合金、不锈钢合金、镍-钛[Ni-Ti]合金、钴-钼-铬[Co-Mo-Cr]合金、铍-铜[Be-Cu]合金、钴-铬[Co-Cr]合金、钴-钨[Co-W]合金、钴-铬-钨[Co-Cr-W]合金、镍-钛-钒[Ni-Ti-V] 合金、铂-铱[Pt-Ir]合金、铜-锌-铝[Cu-Zn-Al]合金、铂-钨[Pt-W]合金、钴-铬-镍 [Co-Cr-Ni]合金、镍-钴-铬-钼[Ni-Co-Cr-Mo]合金、钛-铝-钒[Ti-Al-V]合金和钛-铝- 镍[Ti-Al-Ni]合金。
305.权利要求288的方法，其中所述化学品选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺、丙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、乙二胺四乙酸、羟基喹啉、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸、4，5-二羟基-萘二磺酸、N- 亚硝基苯胲铵盐、二安替比林甲烷、8-羟基喹啉、5-氨基-8-羟基喹啉、2′，4′，5，7- 四羟基-3，4-二黄酮、3，5-邻苯二酚二磺酸、氮川三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、喹啉-2-羧酸、组氨酸(氨基酸)、6His(6组氨酸肽)、N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)、D-青霉胺、RGD(肽)、Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)、Atoxl(蛋白)、hemoplexin(蛋白)、2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、巯基琥珀酸(DMSA)、S- 胱胺-EDTA、氨基三亚甲基磷酸(ATMA)、1-羟基亚乙基-1-双磷酸(HEBP)和它们的组合。
306.权利要求288的方法，其中所述化学品的一类型化学实体种类是药物或生物部分。
307.权利要求306的方法，其中所述药物用于预防或/和治疗所述个体的心血管类型的医学病症。
308.权利要求307的方法，其中所述个体的所述医学病症选自再狭窄、支架内再狭窄、血栓形成和它们的组合。
309.权利要求306的方法，其中所述药物选自α-肾上腺素能阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、抗心律失常药、抗凝血和抗血小板药、抗血栓或凝血酶抑制药、β-肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药、中枢作用药、降胆固醇药、洋地黄类药、利尿药、硝酸酯药、外周肾上腺素能拮抗药、血管扩张药和它们的组合。
310.权利要求306的方法，其中所述药物选自抗肿瘤或抗炎药、免疫抑制或抗增殖药、迁移抑制或ECM调节药和促进愈合或再内皮化药。
311.权利要求306的方法，其中所述生物部分选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
312.权利要求311的方法，其中所述蛋白质选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。
313.权利要求311的方法，其中所述脂质(脂肪)选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
314.权利要求311的方法，其中所述糖选自肝素、软骨素、糖原和它们的组合。
315.权利要求311的方法，其中所述核酸选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
316.权利要求311的方法，其中所述抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、 Fab片段和它们的组合。
317.权利要求288的方法，其中所述化学品的一类型化学实体种类是连接剂。
318.权利要求317的方法，其中所述连接剂选自肽、脂质和糖。
319.权利要求317的方法，其中所述连接剂是至少一类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
320.权利要求318的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
321.权利要求318的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶的底物，其选自(1)MMP-9的底物、(2)MMP-2的底物、(3)MMP-3的底物、 (4)MMP-14的底物和(5)MMP-1的底物。
322.权利要求318的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是一类型肽酶的底物并可被其裂解，所述肽酶选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。
323.权利要求318的方法，其中所述脂质类型的所述连接剂选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、11-氨基癸酸、4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和4-氨基丁酸。
324.权利要求318的方法，其中所述糖类型的所述连接剂是一类型糖降解酶的底物并被其裂解，所述糖降解酶选自肝素酶和透明质酸酶。
325.权利要求318的方法，其中所述糖类型的所述连接剂选自多糖糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素。
326.权利要求317的方法，其中所述连接剂是生物相容性合成聚合物，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
327.权利要求326的方法，其中所述生物相容性合成聚合物选自合成聚乙二醇，其中所述合成聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙二醇-(聚乳酸)、S-亚硝基化聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇和二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)]。
328.权利要求317的方法，其中所述连接剂是生物相容性双官能合成交联剂，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
329.权利要求318的方法，其中所述生物相容性双官能合成交联剂选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基)乙基]二硫化物、双马来酰亚氨基己烷和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]-乙基 -1，3-二硝基丙酸酯。
330.一种预防或/和治疗个体的医学病症的方法，其包括在所述个体中植入医疗器件，所述医疗器件包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X) 通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合，这样使得所述结合的化学实体的活性表现出预防或/和治疗所述医学病症的效力。
331.权利要求330的方法，其进一步包括将所述医疗植入物组件递送至所述个体中的预定位置。
332.权利要求331的方法，其中所述个体中的所述预定位置是在所述个体的血管腔内的位置。
333.权利要求331的方法，其中所述个体中的所述预定位置是在所述个体的四肢、骨或其它身体部位的臼槽或连接内的位置。
334.权利要求331的方法，其中使用递送器件用于所述递送。
335.权利要求334的方法，其中所述递送器件选自支架类型的递送器件和假体类型的递送器件。
336.权利要求334的方法，其中所述递送器件选自药物涂层支架类型的递送器件和药物洗脱支架类型的递送器件。
337.权利要334的方法，其中所述递送器件是球囊导管的形式。
338.权利要求330的方法，其中所述医疗植入物组件相应于整个医疗植入物的具有所述金属表面的至少一部分的至少一段。
339.权利要求338的方法，其中所述医疗植入物选自支架、假体、导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子、抗粘附片、板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚和骨固定元件。
340.权利要求338的方法，其中所述医疗植入物是支架，而且所述部分选自所述支架的线、细线、丝；沉积于所述支架的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
341.权利要求338的方法，其中所述医疗植入物是假体，而所述部分选自所述假体的板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚、其它骨固定元件；沉积于所述假体的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
342.权利要求330的方法，其中所述金属表面相应于所述医疗植入物组件的外部面或/和内部面。
343.权利要求330的方法，其中所述金属表面(M)具有一亚群暴露的表面金属离子和原子，其每个是带电荷、不带电荷或极化的，且每个都与所述螯合剂(C) 的至少一个鳌合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
344.权利要求343的方法，其中在所述螯合剂(C)的所述金属鳌合的螯合剂分子群中，有一亚群所述金属螯合的螯合剂分子，其每个都与所述化学实体(X) 的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体 (X)螯合物类型的配位化合物结构的形式键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个化学实体种类以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式相互作用。
345.权利要求344的方法，其中在所述化学实体(X)的所述螯合剂键合或相互作用的化学实体种类群中，有一亚群所述鳌合剂键合或相互作用的化学实体种类，其每个都与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式另外键合或至少以键合样方式与所述化学实体(X)的至少一个其它化学实体种类以所述的所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)-所述化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的形式另外相互作用。
346.权利要求330的方法，其中所述医疗植入物组件包含螯合物类型的配位化合物，其特征是具有通式(C)-(X)的结构，其中所述(C)是所述螯合剂，而所述(X)是与所述螯合剂以螯合物类型的配位化合物结构螯合的所述化学实体。
347.权利要求330的方法，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
348.权利要求330的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中所述螯合剂(C) 的每个螯合剂分子带负电荷、不带电荷或带正电荷。
349.权利要求330的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中所述金属表面(M) 的至少一个表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子之间形成的每个所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的总净电荷为零、正或负。
350.权利要求330的方法，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子的配位数是2至12。
351.权利要求330的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
352.权利要求330的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体 (X)的螯合剂键合或相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
353.权利要求330的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述螯合剂(C) 的金属螯合的螯合剂分子与所述化学实体(X)的化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
354.权利要求353的方法，其中所述键裂解导致所述化学实体(X)的所述化学实体种类自所述螯合剂(C)的所述金属螯合的螯合剂分子分离、洗脱和迁移出来。
355.权利要求330的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中，所述化学实体 (X)的螯合剂键合或至少键合样相互作用的化学实体种类与所述化学实体(X)的其它所述化学实体种类之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
356.权利要求355的方法，其中所述键裂解导致所述化学实体(X)的所述其它化学实体种类自所述化学实体种类分离、洗脱和迁移出来。
357.权利要求330的方法，其中所述(M)-(C)-(X)结构中以表面涂层形式结合于所述金属表面(M)上的所述螯合剂(C)或/和所述化学实体(X)的组分的至少一个亚组合的质量和摩尔量分别高于每平方厘米所述金属表面(M)100皮克和高于每平方厘米所述金属表面(M)1皮摩尔。
358.权利要求330的方法，其中所述金属表面(M)由选自金属材料、半金属材料和它们的组合的材料构成。
359.权利要求358的方法，其中所述材料包含至少一种金属元素、至少一种每种至少两种金属元素的金属合金或它们的组合。
360.权利要求359的方法，其中所述至少一种金属元素选自镍[Ni]、钛[Ti]、铂[Pt]、铱[Ir]、钽[Ta]、铁[Fe]、钴[Co]、钼[Mo]、铬[Cr]、铍[Be]、铜[Cu]、钨 [W]、钒[V]、铌[Nb]、钯[Pd]、金[Au]、银[Ag]、锌[Zn]、铝[Al]、铁[Fe]和它们的组合。
361.权利要求359的方法，其中所述至少一种金属合金选自形状记忆合金、不锈钢合金、镍-钛[Ni-Ti]合金、钴-钼-铬[Co-Mo-Cr]合金、铍-铜[Be-Cu]合金、钴-铬[Co-Cr]合金、钴-钨[Co-W]合金、钴-铬-钨[Co-Cr-W]合金、镍-钛-钒[Ni-Ti-V] 合金、铂-铱[Pt-Ir]合金、铜-锌-铝[Cu-Zn-Al]合金、铂-钨[Pt-W]合金、钴-铬-镍 [Co-Cr-Ni]合金、镍-钴-铬-钼[Ni-Co-Cr-Mo]合金、钛-铝-钒[Ti-Al-V]合金和钛-铝- 镍[Ti-Al-Ni]合金。
362.权利要求330的方法，其中所述螯合剂(C)化合物选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺、丙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、乙二胺四乙酸、羟基喹啉、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸、4，5-二羟基-萘二磺酸、N-亚硝基苯胲铵盐、二安替比林甲烷、8-羟基喹啉、5-氨基-8-羟基喹啉、 2′，4′，5，7-四羟基-3，4-二黄酮、3，5-邻苯二酚二磺酸、氮川三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、喹啉-2-羧酸、组氨酸(氨基酸)、6His(6组氨酸肽)、N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)、D-青霉胺、RGD(肽)、Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)、 Atoxl(蛋白)、hemoplexin(蛋白)、2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、巯基琥珀酸 (DMSA)、S-胱胺-EDTA、氨基三亚甲基磷酸(ATMA)、1-羟基亚乙基-1-双磷酸 (HEBP)和它们的组合。
363.权利要求330的方法，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是药物或生物部分。
364.权利要求363的方法，其中所述药物选自α-肾上腺素能阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、抗心律失常药、抗凝血和抗血小板药、抗血栓或凝血酶抑制药、β-肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药、中枢作用药、降胆固醇药、洋地黄类药、利尿药、硝酸酯药、外周肾上腺素能拮抗药、血管扩张药和它们的组合。
365.权利要求363的方法，其中所述药物选自抗肿瘤或抗炎药、免疫抑制或抗增殖药、迁移抑制或ECM调节药和促进愈合或再内皮化药。
366.权利要求363的方法，其中所述生物部分选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
367.权利要求366的方法，其中所述蛋白质选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。
368.权利要求366的方法，其中所述脂质(脂肪)选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
369.权利要求366的方法，其中所述糖选自肝素、软骨素、糖原和它们的组合。
370.权利要求366的方法，其中所述核酸选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
371.权利要求366的方法，其中所述抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、 Fab片段和它们的组合。
372.权利要求330的方法，其中所述化学实体(X)的一类型化学实体种类是连接剂。
373.权利要求372的方法，其中所述连接剂选自肽、脂质和糖。
374.权利要求372的方法，其中所述连接剂是至少一类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
375.权利要求373的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
376.权利要求373的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶的底物，其选自(1)MMP-9的底物、(2)MMP-2的底物、(3)MMP-3的底物、 (4)MMP-14的底物和(5)MMP-1的底物。
377.权利要求373的方法，其中所述肽类型的所述连接剂是一类型肽酶的底物并可被其裂解，所述肽酶选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。
378.权利要求373的方法，其中所述脂质类型的所述连接剂选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、11-氨基癸酸、4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和4-氨基丁酸。
379.权利要求373的方法，其中所述糖类型的所述连接剂是一类型糖降解酶的底物并被其裂解，所述糖降解酶选自肝素酶和透明质酸酶。
380.权利要求373的方法，其中所述糖类型的所述连接剂选自多糖糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素。
381.权利要求372的方法，其中所述连接剂是生物相容性合成聚合物，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
382.权利要求381的方法，其中所述生物相容性合成聚合物选自合成聚乙二醇，其中所述合成聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙二醇-(聚乳酸)、S-亚硝基化聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇和二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)]。
383.权利要求382的方法，其中所述连接剂是生物相容性双官能合成交联剂，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在所述个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
384.权利要求383的方法，其中所述生物相容性双官能合成交联剂选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基)乙基]二硫化物、双马来酰亚氨基己烷和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]-乙基 -1，3-二硝基丙酸酯。
385.权利要求330的方法，其中所述个体的所述医学病症是心血管类型的医学病症。
386.权利要求330的方法，其中所述个体的所述医学病症选自再狭窄、支架内再狭窄、血栓形成和它们的组合。
387.一种螯合物类型的配位化合物，其含有以下通式的结构：
(C)-(Y)，
其中(C)是螯合剂，而(Y)是化学实体，所述化学实体选自(i)与所述螯合剂螯合的药物或与所述螯合剂螯合的生物部分，和(ii)具有与所述螯合剂螯合的第一部分和具有与药物或生物部分键合的第二部分的连接剂。
388.权利要求387的配位化合物，其中所述化学实体(Y)是所述药物或所述生物部分，这样使得所述(C)-(Y)的结构的特征是在所述螯合剂(C)的螯合剂分子的至少两个配位基团与所述化学实体(Y)的螯合的药物分子或生物部分分子之间具有至少两个配位共价键。
389.权利要求387的配位化合物，其中所述化学实体(Y)是所述连接剂，这样使得所述(C)-(Y)的结构的特征是在所述螯合剂(C)的螯合剂分子的至少两个配位基团与所述化学实体(Y)的螯合的连接剂分子的第一部分之间具有至少两个配位共价键。
390.权利要求389的配位化合物，其中所述(C)-(Y)的所述结构的特征是在所述螯合的连接剂分子的第二部分与所述化学实体(Y)的药物分子或生物部分分子之间具有至少一个键。
391.权利要求390的配位化合物，其中在所述螯合的连接剂分子的所述第二部分与所述化学实体(Y)的所述药物分子或所述生物部分分子之间的键合选自至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键和它们的组合。
392.权利要求391的配位化合物，其中所述螯合的连接剂分子的所述第二部分与所述化学实体(Y)的所述药物分子或所述生物部分分子之间的键合或至少键合样相互作用选自稳定的以及可通过适当的键裂解机制和相应的键裂解剂选择性裂解的。
393.权利要求392的配位化合物，其中所述键裂解导致所述药物分子或所述生物部分分子自所述螯合的连接剂分子的所述第二部分分离、洗脱和迁移出来。
394.权利要求387的配位化合物，其中所述螯合剂(C)化合物选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺、丙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、乙二胺四乙酸、羟基喹啉、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸、4，5-二羟基- 萘二磺酸、N-亚硝基苯胲铵盐、二安替比林甲烷、8-羟基喹啉、5-氨基-8-羟基喹啉、2′，4′，5，7-四羟基-3，4-二黄酮、3，5-邻苯二酚二磺酸、氮川三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、喹啉-2-羧酸、组氨酸(氨基酸)、6His(6组氨酸肽)、N- 乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)、D-青霉胺、RGD(肽)、Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)、 Atoxl(蛋白)、hemoplexin(蛋白)、2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、巯基琥珀酸 (DMSA)、S-胱胺-EDTA、氨基三亚甲基磷酸(ATMA)、1-羟基亚乙基-1-双磷酸 (HEBP)和它们的组合。
395.权利要求387的配位化合物，其中所述药物用于预防或/和治疗个体的心血管类型的医学病症。
396.权利要求395的配位化合物，其中所述个体的所述医学病症选自再狭窄、支架内再狭窄、血栓形成和它们的组合。
397.权利要求387的配位化合物，其中所述药物选自α-肾上腺素能阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、抗心律失常药、抗凝血和抗血小板药、抗血栓或凝血酶抑制药、β-肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药、中枢作用药、降胆固醇药、洋地黄类药、利尿药、硝酸酯药、外周肾上腺素能拮抗药、血管扩张药和它们的组合。
398.权利要求387的配位化合物，其中所述药物选自抗肿瘤或抗炎药、免疫抑制或抗增殖药、迁移抑制或ECM调节药和促进愈合或再内皮化药。
399.权利要求387的配位化合物，其中所述生物部分选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
400.权利要求399的配位化合物，其中所述蛋白质选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。
401.权利要求399的配位化合物，其中所述脂质(脂肪)选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
402.权利要求399的配位化合物，其中所述糖选自肝素、软骨素、糖原和它们的组合。
403.权利要求399的配位化合物，其中所述核酸选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
404.权利要求399的配位化合物，其中所述抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、Fab片段和它们的组合。
405.权利要求387的配位化合物，其中所述连接剂选自肽、脂质和糖。
406.权利要求387的配位化合物，其中所述连接剂是至少一类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
407.权利要求405的配位化合物，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解，所述酶的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
408.权利要求405的配位化合物，其中所述肽类型的所述连接剂是基质金属蛋白酶的底物，其选自(1)MMP-9的底物、(2)MMP-2的底物、(3)MMP-3的底物、(4)MMP-14的底物和(5)MMP-1的底物。
409.权利要求405的配位化合物，其中所述肽类型的所述连接剂是一类型肽酶的底物并可被其裂解，所述肽酶选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。
410.权利要求405的配位化合物，其中所述脂质类型的所述连接剂选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、11- 氨基癸酸、4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和4- 氨基丁酸。
411.权利要求405的配位化合物，其中所述糖类型的所述连接剂是一类型糖降解酶的底物并被其裂解，所述糖降解酶选自肝素酶和透明质酸酶。
412.权利要求405的配位化合物，其中所述糖类型的所述连接剂选自多糖糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素。
413.权利要求387的配位化合物，其中所述连接剂是生物相容性合成聚合物，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
414.权利要求413的配位化合物，其中所述生物相容性合成聚合物选自合成聚乙二醇，其中所述合成聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、聚乙二醇 -(聚乳酸)、S-亚硝基化聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇和二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺 -N-[甲氧基(聚乙二醇)]。
415.权利要求387的配位化合物，其中所述连接剂是生物相容性双官能合成交联剂，其是至少一类型的化学品的底物并可被其裂解，所述化学品的活性在个体的心血管类型的医学病症的发病期间被诱导或表达。
416.权利要求415的配位化合物，其中所述生物相容性双官能合成交联剂选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基)乙基] 二硫化物、双马来酰亚氨基己烷和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]- 乙基-1，3-二硝基丙酸酯。
417.一种医疗器件，其包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件，螯合剂(C) 与所述金属表面(M)鳌合。
418.权利要求417的医疗器件，其中所述医疗植入物组件相应于整个医疗植入物的具有所述金属表面的至少一部分的至少一段。
419.权利要求418的医疗器件，其中所述医疗植入物选自支架、假体、导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子、抗粘附片、板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚和骨固定元件。
420.权利要求418的医疗器件，其中所述医疗植入物是支架，而所述部分选自所述支架的线、细线、丝；沉积于所述支架的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
421.权利要求418的医疗器件，其中所述医疗植入物是假体，而所述部分选自所述假体的板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚、其它骨固定元件；沉积于所述假体的另一部分的至少一段上的膜、镀层和涂层。
422.权利要求417的医疗器件，其中所述金属表面相应于所述医疗植入物组件的外部面或/和内部面。
423.权利要求417的医疗器件，其中所述金属表面(M)具有一亚群暴露的表面金属离子和原子，其每个是带电荷、不带电荷或极化的，且每个都与所述螯合剂(C)的至少一个鳌合剂分子以所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合。
424.权利要求417的医疗器件，其中所述螯合剂(C)的每个螯合剂分子带负电荷、不带电荷或带正电荷。
425.权利要求417的医疗器件，其中所述金属表面(M)的至少一个表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的至少一个螯合剂分子之间形成的每个所述金属表面(M)-所述螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的总净电荷为零、正或负。
426.权利要求417的医疗器件，其中所述金属表面(M)的每个螯合的表面金属离子或原子的配位数是2至12。
427.权利要求417的医疗器件，其中以表面涂层形式结合于所述金属表面 (M)上的所述螯合剂(C)的质量和摩尔量分别高于每平方厘米所述金属表面(M) 100皮克和高于每平方厘米所述金属表面(M)1皮摩尔。
428.权利要求417的医疗器件，其中所述螯合剂(C)的金属螯合的螯合剂分子具有通过螯合作用与来自游离金属离子源(W)的游离金属离子选择性结合的键合潜能或亲和性和能力。
429.权利要求428的医疗器件，其中所述游离金属离子源(W)是通过血管腔循环的血液。
430.权利要求417的医疗器件，其中所述螯合剂(C)的金属螯合的螯合剂分子具有通过螯合作用与来自游离金属离子源(W)的游离金属离子选择性结合的键合潜能或亲和性和能力，以形成(M)-(C)-(W)螯合物类型的配位化合物结构。
431.权利要求430的医疗器件，其中所述游离金属离子源(W)是通过血管腔循环的血液。
432.权利要求430的医疗器件，其中所述形成的(M)-(C)-(W)螯合物类型的配位化合物结构的第一特征是在所述金属表面(M)的螯合的表面金属离子或原子与所述螯合剂(C)的所述金属螯合的螯合剂分子的至少两个配位基团之间具有至少两个配位共价键，且第二特征是在所述螯合剂(C)的所述金属螯合的螯合剂分子的至少两个配位基团与之前为来自所述游离金属离子源(W)的所述游离金属离子的螯合的金属离子或原子之间具有至少两个配位共价键。
433.权利要求432的医疗器件，其中所述(M)-(C)-(W)结构中以表面涂层形式结合于所述金属表面(M)上的所述螯合剂(C)或/和来自所述游离金属离子源 (W)的所述螯合的金属离子或原子的质量和摩尔量分别高于每平方厘米所述金属表面(M)100皮克和高于每平方厘米所述金属表面(M)1皮摩尔。
434.权利要求417的医疗器件，其中所述金属表面(M)由选自金属材料、半金属材料和它们的组合的材料构成。
435.权利要求434的医疗器件，其中所述材料包含至少一种金属元素、至少一种每种至少两种金属元素的金属合金或它们的组合。
436.权利要求435的医疗器件，其中所述至少一种金属元素选自镍[Ni]、钛[Ti]、铂[Pt]、铱[Ir]、钽[Ta]、铁[Fe]、钴[Co]、钼[Mo]、铬[Cr]、铍[Be]、铜[Cu]、钨[W]、钒[V]、铌[Nb]、钯[Pd]、金[Au]、银[Ag]、锌[Zn]、铝[Al]、铁[Fe]和它们的组合。
437.权利要求435的医疗器件，其中所述至少一种金属合金选自形状记忆合金、不锈钢合金、镍-钛[Ni-Ti]合金、钴-钼-铬[Co-Mo-Cr]合金、铍-铜[Be-Cu] 合金、钴-铬[Co-Cr]合金、钴-钨[Co-W]合金、钴-铬-钨[Co-Cr-W]合金、镍-钛-钒 [Ni-Ti-V]合金、铂-铱[Pt-Ir]合金、铜-锌-铝[Cu-Zn-Al]合金、铂-钨[Pt-W]合金、钴-铬-镍[Co-Cr-Ni]合金、镍-钴-铬-钼[Ni-Co-Cr-Mo]合金、钛-铝-钒[Ti-Al-V]合金和钛-铝-镍[Ti-Al-Ni]合金。
438.权利要求417的医疗器件，其中所述螯合剂(C)化合物选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺、丙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、乙二胺四乙酸、羟基喹啉、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸、4，5-二羟基- 萘二磺酸、N-亚硝基苯胲铵盐、二安替比林甲烷、8-羟基喹啉、5-氨基-8-羟基喹啉、2′，4′，5，7-四羟基-3，4-二黄酮、3，5-邻苯二酚二磺酸、氮川三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、喹啉-2-羧酸、组氨酸(氨基酸)、6His(6组氨酸肽)、N- 乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)、D-青霉胺、RGD(肽)、Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)、 Atoxl(蛋白)、hemoplexin(蛋白)、2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、巯基琥珀酸 (DMSA)、S-胱胺-EDTA、氨基三亚甲基磷酸(ATMA)、1-羟基亚乙基-1-双磷酸 (HEBP)和它们的组合。
439.权利要求417的医疗器件，其中所述螯合剂(C)用于预防或/和治疗个体的心血管类型的医学病症。
440.权利要求439的医疗器件，其中所述个体的所述医学病症选自再狭窄、支架内再狭窄、血栓形成和它们的组合。

说明书全文

本发明涉及结合有化学品的医疗植入物或医疗植入物组件形式的医疗器件、其制备及其治疗应用，更特别地，本发明涉及一种医疗器件，其特征是具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件，化学实体通过与该金属表面螯合的螯合剂与所述金属表面结合。本发明另外特别地涉及制备所述医疗植入物器件的方法、包含所述医疗植入物器件的医疗植入物系统、植入所述医疗植入物器件的方法、使用所述医疗植入物器件预防或/和治疗个体的医学病症的方法、包含药物或生物部分的螯合物类型的配位化合物以及一种医疗器件，其特征是具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件，螯合剂与所述金属表面以螯合结构螯合。

特别适合于施用本发明的具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件的实例是支架。适合于施用本发明的化学实体基本上是各种不同种类和类型的化合物中的任何一个，例如药物、生物部分、能够与药物或生物部分结合的连接剂或间隔物以及结合有药物或生物部分的连接剂或间隔物。在例示性的优选实施方案中，螯合剂以例如涂层的形式与医疗植入物或医疗植入物组件如支架的金属表面结合，从而通过螯合剂涂层化学实体(连接剂-药物或连接剂-生物部分)与金属表面结合，导致形成药物(或生物部分)涂层的或药物(或生物部分)洗脱的医疗植入物器件，例如药物(或生物部分)涂层的或药物(或生物部分)洗脱的支架，其中结合的化学实体的活性表现出预防或/和治疗人或动物个体中的医学病症、疾病或病痛，例如广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄，或/和血栓形成的效力。

本发明的实施范围主要集中于具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件形式的医疗器件例如支架的应用。以非限制的方式，本发明的实施范围清楚地包括各种其它可能具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件形式的医疗器件，例如导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子(seed)、抗粘附片 (anti-adhesion sheet)、假体、板、关节、鳍状物(fin)、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚或骨固定元件等医疗器件实例的应用。

此外，本发明的实施范围涉及所述医疗器件用于预防或/和治疗人或动物个体中的医学病症、疾病或病痛，例如广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄，或 /和血栓形成的应用。以非限制的方式，本发明的实施范围清楚地包括所述医疗器件用于预防或/和治疗多种其它医学病症、疾病或病痛的应用。

本文以使能够理解的方式提供正确理解本发明所需要的本发明的关于化学、物理和医学方面的基本原理和细节。相关化学、物理和医学的完整理论描述、细节、解释、实例和应用以及相关的学科和现象在标准参考资料中容易找到，所述标准参考资料包括化学、物理、生物和医学领域以及其中的亚领域例如物理化学、无机化学、配位化学、有机化学、有机金属化学、合成化学、生物化学、生物物理化学、生物无机化学、生物有机化学、蛋白质化学、药物化学、药理学、医学化学、生物医学、材料科学、心血管医学、病理学、广义的医疗植入技术，特别是支架技术、药物涂层和药物洗脱支架(DES)技术的课本、文章和专利文献。

再狭窄和支架内再狭窄(ISR)未完全解决的问题

通过血管成形术和支架植入的介入方法治疗血管内病症和疾病后常常发生广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄(ISR)，作为寻找与广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄(ISR)(也称为界定再狭窄)有关的熟知的有问题医学病症的解决的直接结果，在广义的支架技术领域，特别是药物涂层和药物洗脱支架(DES) 领域中已经并继续以迅速且庞大的速度产生过多的现有技术教导，这些现有技术教导很容易以硬拷贝和电子形式出版物(课本、杂志、政府管理文献和专利文献) 获得。

与考虑涉及药物涂层或药物洗脱支架植入的最新介入方法的已经意识到的可能结果和益处相分离以及在考虑该结果和益处之前，就在去年，[Bhatia等，2003] 已指出“对多种预防再狭窄的机械器件和药物已经做了很多研究，为大量的临床试验提供理论支持，但是没有一项被证明是有效的。尽管使用多种经皮血管重建技术，包括球囊血管成形术、重复支架、激光治疗、血小板抑制剂、肝素涂层支架和动脉粥样斑破碎术，但是在冠脉支架后发生再狭窄的30％患者中有大约一半的患者为复发再狭窄”。

再狭窄和支架内再狭窄的“成因”机制

已良好建立和被接受的是，广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄现象或病症的主要“成因”机制不是冠状动脉疾病的进展，而是机体的免疫系统对于介入性血管成形术或/和支架植入的“损伤”的反应。

再狭窄和支架内再狭窄的病理学和生物化学

已指出广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄“没有被完全理解，生物学上复杂，是血管内治疗的最大弱点”[Smouse，H.Bob，2003]。关于与血管内治疗后广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄发生有关的主要事件最近的描述如下 [Smouse，H.Bob，2003]。“血管壁创伤的起始包括剥离内膜和牵拉中膜。这引发分子和细胞事件的级联，其导致伤口愈合和再狭窄。伤口愈合以三个阶段发生： (1)炎症阶段(PLT和GT激活)，(2)颗粒形成阶段(成纤维细胞和平滑肌细胞 (SMC)向损伤部位迁移)，和(3)重塑阶段(在另外的细胞基质中合成蛋白质多糖和胶原)。血小板沉积、白细胞募集、VSMC迁移/增殖和基质沉积事件的级联导致伤口愈合也导致支架内再狭窄”。

对于支架内再狭窄发生的另一个最近的更详细的描述如下[Bhatia等， (2003)]，“支架放入后直接的起始事件是导致脱内皮化(de-endothelialization)和冠状动脉中损伤部位处沉积一层血小板和纤维蛋白。活化的血小板表达粘附分子如 P-选择蛋白质和糖蛋白(GP)Ib[α]，这些蛋白质通过血小板受体如P-选择蛋白质糖蛋白配体与循环中的白细胞连接并开始沿损伤表面滚动的过程。在细胞因子的影响下，白细胞通过与血小板受体如GP Ib[α]的直接连接与白细胞整联蛋白质 (即Mac-1)类的粘附分子紧密结合，并通过与血纤蛋白质原的交联与GP Ilb/IIIa 受体结合。白细胞通过血小板-纤维蛋白层向组织内的迁移受平滑肌细胞(SMC) 和固有白细胞释放的细胞因子的化学梯度的驱动。血小板、白血病和SMC释放生长因子，生长因子影响SMC的增殖和它从中层向新内膜的迁移。生成的新内膜由SMC、细胞外基质(ECM)和几个星期内募集的巨噬细胞组成。经更长时间，向细胞元素减少而细胞外基质产生增加转移。此外，至少部分损伤的血管表面发生最终的再内皮化。

因此，血管平滑肌细胞的迁移和增殖以及细胞外基质的重构是球囊血管成形术后动脉粥样硬化和再狭窄中的内膜损伤的形成中的主要事件[Ross R.，1997； Coats，W.D.等，1997；and Bachelor，W.B.等，1998]。

细胞外基质(ECM)主要由纤维蛋白和结构糖组成。ECM纤维蛋白有两种功能类型：结结构，如胶原和弹力蛋白，以及粘附型如纤连蛋白和层粘连蛋白 (laminine)。ECM结构糖主要是多糖糖胺聚糖如透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素[Hay，E.D.，1981；McDonald，J.A.，1988； Piez，K.A.等，1984]。ECM的重塑涉及多种不同类型的控制该过程的酶。ECM重塑酶类型的实例是蛋白酶如基质金属蛋白酶(MMP)、丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。其它酶如脂质或糖降解酶在细胞外基质重塑中也发挥作用，这些酶中有降解基质的结构糖的酶如肝素酶和透明质酸酶。

诱导血管重塑和基质金属蛋白酶(MMP)表达和激活的主要驱动力是：损伤、炎症和氧化应激。所有这些因素在广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄中都发挥着重要作用。多种不同类型的基质金属蛋白酶(MMP)参与血管重塑和动脉粥样硬化形成。已证明参与血管重塑的MMP有：MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、 MMP-9、MMP-12、MMP-13和MMP-14[Zorina，S.等，2002]。所有这些MMP都由人巨噬细胞产生。在体外和动物研究中MMP-1、2、3、9和14都由SMC产生。动物实验表明在支架植入和球囊损伤后MMP差异表达。

有大量的证据证明SMC对血管壁损伤反应而产生纤溶酶原激活剂和MMP [Clowes，A.W.，1990；Jackson.，C.L.，1993；Zempo，N.等，1994；Reidy，M.A.等， 1996；Shofuda，K.等，1998]。例如，动脉损伤引起MMP-2和MMP-9的表达和激活，这与SMC的迁移和增殖增加有关[Zempo，N.等，1994；Bendeck，M.P.，1994]。人动脉粥样硬化损伤中还表达几种其它MMP，包括溶基质素(MMP-3)、间质胶原酶(MMP-1)和IV型胶原酶(MMP-2和MMP-9)[Henney，A.等，1991；Galis，Z.S. 等，1994；Brown，D.L.等，1995]。

内膜增生是广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的主要机制。在动物模型中对支架植入后MMP表达的研究表明MMP-9过度表达和MMP-2激活[Feldman， L.J.等，2001]。在人大隐静脉器官培养移植物中的新内膜形成被辛伐他汀(研究的新药(IND))抑制，与MMP-9活性降低以及SMC增殖和迁移的抑制有关[Porter，K. E.等，2002]。丝氨酸蛋白酶抑制剂FUT-175在大鼠中也抑制球囊损伤后的新内膜的形成[Sawada，M.等，1999]。

已鉴定很多MMP底物和抑制剂[Whittaker，M.等，1999]。多数MMP底物都是ECM天然蛋白，其中已鉴定出被裂解的特定肽序列[Netzel-Arnett，S.等，JBC， 1991；Netzel-Amett，S.，Anal.Biochem.，1991；Niedzwiecki，L.等，1992]。

通过再狭窄的血栓形成

血栓形成或血液凝固通常在瓣膜周围从血液中因子的激活和血小板对血管组织的粘附开始。反应级联导致纤维蛋白网的形成，其加强血小板凝血块的强度。这种激活和反应可能与广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的发病或/和进展或/和与再狭窄有关的病理和生物化学过程的发生和进展同时发生或在其后发生。目前预防或抑制由再狭窄相关过程导致的血栓形成发生的方法通常包括在支架植入后立即系统给予抗凝血剂和抗血栓药物至少数周。但是，在所有情况下都不保证防止或抑制血栓形成。寻找预防或治疗广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的方法可能导致预防或抑制由再狭窄引起或诱导的血栓形成的发生。显然，非常期望预防或抑制血栓形成的发生以预防或抑制许多潜在的有问题的副作用、现象或/和病症例如与血栓形成有关或/和由血栓形成引起的栓塞。

通过系统技术和短距离放射治疗技术预防或/和治疗再狭窄

目前尝试用于预防或/和治疗广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的熟知技术基于系统药理学治疗与支架植入相结合，或者在支架植入后立即使用系统药理学治疗。但是，如Bhatia等(2003)所述，“系统给予药物如抗血小板药、抗凝剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、降胆固醇剂和抗氧化剂的经验已经证明它们几乎普遍无效”。“这些活性剂之前在动物模型中测试过并发现是有益的。”但是，“...抗再狭窄治疗从未在人中取得治疗上的成功”。此外，“类似地，口服给予抗增殖剂西罗莫司的结果也未显示任何益处，实际上该治疗的接受者中不良反应的发生率更高”。

尝试用于预防或/和治疗广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的另一种目前熟知且使用的治疗技术基于冠脉内放射(短距离放射)的使用。已发现作为血管成形术或/和支架植入的一部分或在血管成形术或/和支架植入之后立即从血管内部对血管进行局部放射可有效地降低再狭窄的发生率。迄今为止，已通过多种不同的医疗器件和技术将这种放射局部递送至血管中，这些医疗器件和技术包括例如导线、球囊、暂时植入的金属线或永久植入的支架。所述医疗器件部分地或全部地由放射性材料形成，或者用放射性物质涂层。可以将发射高水平辐射的材料简单地引入体内，然后去除。或者，可以将发射相对低水平辐射并且具有适当短的半衰期的材料暂时引入，或者留在原地，例如用放射性支架或放射性涂层支架。

如Bhatia等(2003)所述，“最近引入的冠脉内放射已经形成作为减少内膜增生反应的有希望的方式。尽管缺乏用于防止新生损伤中再狭窄的益处，但是已表明短距离放射可有效地减少再狭窄复发。但是，更大型的实验和长期随访发现令人担忧的长期后遗症如边缘再狭窄和后期血栓形成，引起关于细胞毒方法的潜在毒性的问题”。其它不利的副反应如抑制支架周边的愈合和癌症风险增加导致短距离放射治疗对于预防或治疗再狭窄目前不是最佳的治疗方法的结论。已进行研究[Cardiac.Consult，2001]以尝试理解放射以及使用基于支架的短距离放射治疗、 β射线和与短距离放射治疗一起使用的药理学活性剂的长期效果，以改进长期结果。

通过裸支架设计和构建预防再狭窄或使再狭窄最小化

“越来越多的证据表明支架设计影响再狭窄血管造影和临床结果”[McClean， D.R.等，2002]。如其中所述，“因此，似乎支架的特定金属组成以两种方式影响再狭窄：冶金学施加的机械性质的限制影响整体支架几何，其可能影响植入损伤，而且金属的生物相容性可能影响长期支架愈合。支架几何，尺寸如长度和厚度以及支架表面性质(例如显微粗糙度)似乎都高度影响血栓形成和再狭窄速率。在组合抗血小板治疗之前，认为较大的金属表面积促进血栓形成。为了减少金属表面积百分比和改进接近侧支，设计了具有较大单元(cell)或开放单元的支架。”

此外，如其中所述，“研究表明使伸展最优化并减少反弹的支架几何设计是有利的临床结果的先决条件。动物模型证据表明支架几何和厚度能够影响实验性血管损伤和新内膜增生。支架壁(Strut)厚度似乎是再狭窄的重要危险因素，但是改变一个参数如支架壁厚度需要改变其它设计特征，从而改变整体支架设计。慢性炎症也可能源于支架壁表面的电化学力，该力也可能增加支架与循环中蛋白质的相互作用。整体来看，这些数据告诉我们各种设计参数包括单元几何、支架壁厚度、急性反弹和表面特征都对临床结果有重要影响。未来的支架设计应该将常规支架设计与特殊修饰结合以有利于用于各种应用的多活性剂药物洗脱”。

通过药物涂层/药物洗脱支架(PES)预防或/和治疗再狭窄

由于目前已知的系统药理学或短距离放射技术以及用于定制或/和优化裸支架设计和构建的物理参数的技术都不能提供足够有效、一致、稳定和安全的解决广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的方案，所以正在研究、开发、测试和使用其它技术用于预防或/和治疗再狭窄。

目前，在进行中的预防或至少减少广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的战斗中的最新开发是通常已知为同义词的药物涂层支架或药物洗脱支架(DES)，其也称为含药支架。虽然可以以稍微不同的方式定义，但是一般而言，药物涂层支架或药物洗脱支架是医疗植入物或医疗植入物组件形式的医疗器件，其是具有药物(至少是药物形式的生物学活性剂或药理学活性剂，其中为了简洁和概括的原因，这种药剂通常都称为药物)涂层的支架，以通过干扰与广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的发病或/和进展有关的几种机制和过程(例如如本文以上所述炎症、颗粒形成、ECM重塑)之一或多个来预防或/和抑制广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的发病或/和进展。

药物涂层/药物洗脱支架的结构组件、功能和运作

目前，多数药物涂层或药物洗脱支架的特征是具有三个主要的结构组件及各组件的相关功能和方面：(1)向宿主提供并带有含药涂层的裸支架，以及裸支架的类型、性质、特征和行为；(2)涂在裸支架上并向宿主提供并带有药物的涂层，以及就涂层与裸支架的理化关系和与裸支架相互作用方面涂层的类型、性质、特征和行为；和(3)涂层带有的药物，以及就药物与涂层、与直接接触的周围介质 (血管固体和液体)的理化关系和相互作用方面药物的类型、性质、特征和行为。关于药物涂层或药物洗脱支架的教导，在裸支架上没有单独的涂层，其中药物通常是通过包括疏水性相互作用或/和物理吸附的机制直接涂层、粘附或吸附于裸支架的表面上。就药物的功效和药代动力学方面，药物涂层或药物洗脱支架的总体功能性直接取决于药物(至少药物)通过涂层(如果存在)洗脱、递送和与直接接触的周围介质(血管固体和液体)之间相互作用的机制的类型、性质、特征和行为。

对于包含于裸支架上的单独涂层的药物涂层或药物洗脱支架类型，目前药物通过涂层洗脱并被递送至直接的周围介质的两种主要类型机制是基质化和结合。基质化主要是基于药物与聚合物涂层(可生物蚀解的(可生物降解的)或不可生物蚀解的(不可生物降解的))之间的“物理”混合，其中药物以物理学方式分散于和埋于整个聚合物基质中，药物从聚合物基质中可控制地释放并通过扩散转运至周围介质中。结合主要是基于药物与聚合物涂层通过共价键的“化学”连接，其中通过酶促基表面蚀解使可生物蚀解(可生物降解的)的聚合物发生生物蚀解(生物降解) 而使药物从聚合物基质中可控制地释放。

如文献[Bhatia等，2003]中所述，“药物洗脱支架是向血流中释放一种或多种能够沉积在与支架相邻的组织内或周围的生物学活性剂的器件。通过这些药物涂层支架，进行部位特异性药物递送，这降低系统毒性，并因此是在指定时间内获得有效的局部药物浓度的一种有吸引力的治疗方法。该方法的安全性和功效关键是取决于药物、聚合物以及释放动力学的精细组合。药物可以简单地连接在支架表面上、包埋在聚合物材料中并从中释放出来或被载体包围并通过载体释放出来。所述载体可以涂覆支架壁(支架壁粘附型)或横跨支架壁(支架壁横跨型)”。

此外，如文献[Frake，P.等，2004]中所述，药物洗脱支架是“...设计用于局部递送药物以抑制新内膜增生，而没有放射或系统药物给予的严重后果。这些涂层或药物洗脱支架使用多种包囊于不同聚合物或非聚合物制剂中的药物。已发现药物洗脱支架大大减少再狭窄，并发现在短期内维持动脉开放的效果好于手术介入如搭桥移植。这与副作用的低发生率和低成本相结合，使得药物洗脱支架成为用于治疗冠状动脉疾病(CAD)的可行的选择。虽然此时它们的记录让人印象深刻，但是药物洗脱支架的长期功效和并发症问题仍需观察”。

可用于药物涂层/药物洗脱支架的裸支架类型

现有技术教导很多种不同类型的裸金属支架组成，所述裸支架具有相应的多种不同的理化和机械性质、特征和行为，以及多种不同的支架总体框架、骨架或其单元的几何结构、形状、形式和尺寸，它们都可用于药物涂层/药物洗脱支架。药物涂层/药物洗脱支架的裸支架通常由其由不锈钢组成的材料或/和形状记忆合金(SMA)材料或/和它们的合金或/和它们的组合。已知的和使用的形状记忆合金材料和合金的一些挑选实例是：Ni-Ti(NitinolTM)、Co-Mo-Cr、Be-Cu、Co-Cr (ElgiloyTM)、Co-Cr、Co-W、Ni-Ti-V、Pt-Ir、Cu-Zn-Al、Pt-W、Co-Cr-Ni、Ni-Co-Cr-Mo，其中这些合金材料的任一种可以是涂层或镀层的金属，例如用银或/和金金属涂层或镀层的涂层或镀层的金属。

可用于聚合物涂层系药物涂层/药物洗脱支架的聚合物类型

如文献[Frake，P.，2004]中所述，“从聚合物骨架递送药物的基本机制涉及将药物包囊于允许药物从中扩散出去或经过降解直接释放药物的聚合物中。聚合物可以再分为可生物蚀解和不可生物蚀解两类。可生物蚀解的聚合物可进一步分为整体蚀解或表面蚀解。一般而言，对于长期应用例如在支架中，使用不可蚀解的聚合物(而不是可蚀解的聚合物)。这是因为从聚合物涂层特别是从进行整体蚀解的聚合物中脱落的片段倾向于被巨噬细胞和其它淋巴细胞吞噬。聚合物片段被吞噬可能引发巨噬细胞活化，巨噬细胞活化后释放炎症细胞因子，导致该部位淋巴细胞浸润增加，导致炎症。在体外似乎有希望的无数种聚合物系统，在后来的体内实验证明对其产生炎症反应后，已经被放弃。因为使用可蚀解聚合物有发生生物不相容性的可能，也由于不可生物蚀解的聚合物提供更渐进的药物释放，所以通常不可生物蚀解或生物稳定的聚合物用于更长期的生物学应用例如支架中。”

可用于药物涂层/药物洗脱支架中的药物类型

临床上证明可通过药物涂层/药物洗脱支架用于预防或/和治疗广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的药物主要有四类：(1)抗肿瘤(anti-neoplastic)药(抗炎药)，(2)免疫抑制剂(抗增殖剂)，(3)迁移抑制剂(ECM调节剂)，和(4)促进愈合 (再内皮化)因子。抗血小板剂(抗凝剂)类别的药物也可用于药物涂层/药物洗脱支架以预防或/和抑制可能与再狭窄一起发生或由再狭窄导致的血栓形成的发病或/ 和进展。

聚合物涂层系药物涂层支架的实例

聚合物涂层系药物涂层(非洗脱)支架的实例是FDA批准的HEPACOATTM药物涂层支架(Cordis/Johnson&Johnson，美国专利号5,336,518)，其用直接或通过间隔物与抗凝药肝素共价键合的聚合物涂覆剂涂覆。随着血管液体通过沿着聚合物涂层的外表面流动来接触支架，该特定的聚合物涂层系药物涂层支架通过不从聚合涂层中洗脱的通过化学键固定(共价键合)的剩余肝素发挥功能。

如US5,336,518中所公开的，通过用一层七氟异丁烯酸丁酯(HFBMA)单体涂覆金属表面使该表面上形成聚合物涂层，用水蒸气等离子(通过射频(RF)等离子沉积)处理聚合物涂层以在其上提供反应基(羧基和羟基)，使生物学活性剂(药物，该情况下肝素)与聚合物涂层共价键合，来使医疗器件该情况下支架的金属表面获得生物相容性。使HFBMA聚合物涂层接触肝素水溶液，其中肝素浓度为约4.0mg/ml至约8.0mg/ml，接触时间为约30至约90分钟。或者，可以使间隔基与活化的HFBMA涂层键合，然后使生物学活性剂(肝素)与间隔基键合。显然， HFBMA涂层即使在例如支架植入时发生的严酷的卷曲(crimping)和扩张条件下也是耐久的。声称该形成的生物相容性的金属系医疗器件(支架)在植入血管中时防止其表面上形成大量的血栓，同时不显著地干扰金属表面的内皮化，还防止对平滑肌细胞增殖的促进并因而防止再狭窄。

US5,336,518中公开的发明的动机是提供一种具有生物相容性金属表面的医疗器件如支架，抗血栓形成剂如肝素以化学方式固定(通过化学键合)所述金属表面上，其中所述抗血栓形成剂将经受弯曲以及与液体的相互作用，因此在其整个活性生命中都保持固定并且在湿环境如血管中遇到的环境中仅有最少量浸出。因此，HEPACOAT药物涂层支架通过不从HFBMA聚合涂层中洗脱的通过化学方式固定于HFBMA聚合涂层上的剩余肝素发挥功能。

一篇临床实验综述揭示在一些情况下HEPACOAT药物涂层支架有意义地预防或抑制了再狭窄相关过程导致的血栓形成的发生，而在其它情况下支架血栓形成的发生率与使用非涂层裸支架时相同，但是没有在任何情况下确定地证明 HEPACOAT药物涂层支架适合用于预防或治疗广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄。

在Kutryk，M.J.B.等的美国专利公开2003/0229393A1中公开了聚合物涂层系药物涂层(非洗脱)支架的另一实例。如其中所公开的，医疗器件例如支架形式的医疗器件用直接或通过间隔物与蛋白质层共价键合的生物相容的聚合物基质涂层涂覆。当血管液体通过流过聚合物涂层的外表面而与之接触时，蛋白质层组分保持以化学方式固定(共价键合)于所述生物相容的聚合物基质涂层而不从中洗脱下来。生物相容性聚合物基质涂层可以是合成材料，例如聚氨酯、链段聚氨酯 -脲/肝素、聚-L-乳酸、纤维素酯、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、葡聚糖或明胶，或者是天然存在的材料例如胶原、弹力蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、肝素、纤维蛋白、纤维素或无定形碳，或者碳原子数为约C20至约C50的富勒烯。蛋白质层优选由以下两种蛋白组成：(1)识别祖细胞表面抗原、与之结合或 /和相互作用以使支架表面内皮细胞固定不动并促进其粘附的一种或多种类型的抗体；和(2)刺激内皮细胞生长和分化的一种或多种生长因子。一个主要目标是植入支架时，粘附于支架表面的细胞将在支架腔表面转化为成熟的融合的功能性内皮层，其中内皮细胞在支架上的融合层将减少植入部位的内膜增生、再狭窄或 /和血栓形成的发生率。

聚合物涂层系药物洗脱支架的实例

FDA批准的聚合物涂层系药物洗脱支架的两个实例是CYPHERTM西罗莫司洗脱支架(Cordis/Johnson&Johnson，美国专利6,585,764；6,273,913)和 TAXUSTM紫杉醇洗脱支架系统(Boston Scientific，美国专利6,344,028；6,197,051； 6,179,817)，其中每个都是基于支架平台，在其上细胞毒性药物基质化或包埋于该支架表面上的整个不可蚀解的聚合物涂层中并通过扩散作用从聚合物基质中可控制地释放(洗脱)进入直接接触的周围介质(血管固体和液体)中。CYPHER和 TAXUS药物洗脱支架带有极低剂量的药物(通常μg级的药物/mm2的支架表面积)，该药物暂时性灭活动脉壁的细胞，阻止细胞繁殖和在支架上过度生长。 CYPHER使用抗器官排斥(免疫抑制)药西罗莫司(雷帕霉素)；TAXUS使用抗癌 (化疗)药紫杉醇。CYPHER和TAXUS药物洗脱支架在临床实验以及实践中都显著减少再狭窄。

CYPHER支架在由激光切割的316L 不锈钢构成的框架上由三层聚合物组成。将该金属支架电抛光，并涂覆成聚对二甲基苯底层(primer layer)。然后将聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物(PEVA)和聚异丁烯酸正丁酯(PBMA)的混合物溶解于 THF中，THF是适合于溶解有机分子的溶剂。该共聚物PBMA与PEVA的比例为约67％PEVA、33％PBMA。然后将西罗莫司溶解于THF/聚合物混合物中，并将混合物施用于聚对二甲基苯涂层支架上。将不含西罗莫司的另一PEVA和 PBMA的混合物溶于THF中，并通过用细喷嘴喷洒将其涂覆在支架上。这一外层涂层防止当聚合物表面上的药物在浸入水中或其它溶剂中后迅速释放导致的所谓的“突释作用”。在这一步骤中少量的西罗莫司迁移至最后层，因为它溶解在 THF中并在PEVA/PBMA外层中沉淀，引起少量但显著的突释作用。全部三层涂层都施用于不锈钢支架的腔内面和腔外面。最后，将支架置于递送导管上，灭菌并包装。

西罗莫司经扩散作用通过PEVA/PBMA聚合物层从CYPHER支架中释放至周围区域。这一机制可用Fick扩散定律描述，并取决于聚合物基质内部和外部的药物浓度。聚合物基质内部和外部药物浓度差越大，药物释放将越快地发生。如前所述，PEVA/PBMA外层使支架植入后的突释作用最小化。PEVA/PBMA外层也使西罗莫司扩散速率放慢，使药物在较长时间内缓慢释放。药物浓度以一级清除动力学下降。在植入的最初10天内约有50％的药物被清除。至约第60天， 90％的药物从支架中清除，植入后约90天药物完全清除。药物峰浓度在植入后约4小时发生。该释放特征在支架植入后刚好提供足够的药物释放以防止新内膜增生，而没有系统给药的任何副作用。

关于CYPHER药物洗脱支架，如文献[Bhatia等，2003]所述，“免疫抑制剂在治疗再狭窄中的可能有用性源于肿瘤细胞生长与以内膜增生为特征的良性组织增生的平行。西罗莫司是天然大环内酯类药物，具有强效的免疫抑制作用和抗有丝分裂作用，其于1999年批准在肾移植接受者中用作抗排斥药物。吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的天然发酵产物雷帕霉素(西罗莫司)的细胞作用由与FK506结合蛋白的结合所介导。通过抑制已知为雷帕霉素靶的激酶，它通过在G1/S过渡期阻断细胞周期进展来限制平滑肌细胞的增殖。雷帕霉素既具有抗增殖活性又具有抗迁移活性的研究结果表明它可能有助于经皮介入后对动脉再狭窄的控制”。

TAXUS支架由316L不锈钢构建，用translute聚合物[聚(苯乙烯-b-异丁烯-b- 苯乙烯)]涂覆。该聚合物的功能与CYPHER支架中使用的PEVA/PBMA共聚物相似。该聚合物的显著之处还在于它优秀的血管相容性，这在设计用于长期植入的系统中极为重要。紫杉醇释放药代动力学与CYPHER支架稍有不同：最初的 48小时爆释，接下来的10天缓慢释放，30天后不再释放。

关于抗肿瘤化合物家族中的TAXUS药物洗脱支架紫杉醇也抑制细胞周期，但作用机制不同于西罗莫司。紫杉醇与分裂细胞的微管结合并引起它们组装，从而防止有丝分裂。如文献[Bhatia等，2003]中进一步描述的，“紫杉烷类(如紫杉醇) 是癌症化疗中使用的强效抗增殖剂。紫杉醇通过可逆和特异性地与微管蛋白的β 亚单位结合来促进微管蛋白α亚单位和β亚单位的聚合作用，从而稳定微管。用紫杉醇涂层的支架也安全和有效地减少支架节段内的新内膜增生并降低有临床意义的支架内再狭窄或边缘再狭窄的发生率。

Won等的美国专利6,716,445和Byun等的美国专利6,702,850中教导了两种疏水型聚合物涂层系药物洗脱支架的实例。US6,716,445的药物洗脱支架的特征为使用水凝胶作为疏水性大分子单体包埋药物。US6,702,850的药物洗脱支架的特征为使用连接的肝素覆盖的疏水性聚合物作为该结构的外层。其目的是除了药物和支架本身的抗再狭窄性质之外还防止血栓形成。

聚合物涂层系药物涂层/药物洗脱支架的局限性

一般而言，聚合物涂层系药物涂层或药物洗脱支架因仅存在聚合物涂层作为药物涂层或药物洗脱支架的整合的组件而被固有地限制。聚合物涂层作为裸支架与药物以及直接的周围介质(血管固体和液体)之间的暂时的(时间)依赖性中间体。聚合物涂层系药物涂层或药物洗脱支架的安全和有效的构建和功能与作为时间的函数的聚合物涂层关于与裸支架、与药物、与直接的周围介质的理化关系和相互作用方面的理化类型、性质、特征和行为直接相关。因此，存在相对大量的随时间变化的参数和因素，这些参数和因素与聚合物涂层直接相关，需要透彻地分析、测试和理解以提供对聚合物涂层系药物涂层或药物洗脱支架的安全和有效的设计、构建、植入以及使用。

与聚合物涂层系药物涂层或药物洗脱支架相关的特别重要的局限性与支架植入后个体的安全性有关。如上所述，通常而言，在支架中使用不可生物蚀解或生物稳定的聚合物是因为使用可蚀解聚合物时发生生物非相容性的可能性以及不可生物蚀解的聚合物提供的更缓慢的释放。但是，在个体体内足够长的时间后，聚合物涂层系药物涂层或药物洗脱支架中使用的甚至所谓的不可生物蚀解或生物稳定的聚合物最终随着在体内长时间的停留而发生某些程度的蚀解、降解或/ 和分解，例如由于人巨噬细胞或活性酶促反应而氧化分解聚合物。聚合物涂层或 /和其蚀解、降解或/和分解产物可能潜在地导致多种不期望的副作用和现象，如慢性低级炎症、伤口愈合反应差、内皮化不完全或/和内部出血，已证明这些副作用和现象本身导致支架内再狭窄或/和血栓形成的有问题病症。

与聚合物涂层系药物涂层或药物洗脱支架的聚合物涂层(可蚀解型或不可蚀解型)有关的另一显著的安全性局限是总是存在聚合物涂层可能含有潜在不安全水平的杂质或/和污染物的可能性，所述杂质或/和污染物将通过聚合物涂层被引入体内或/和通过它们的蚀解、降解或/和分解产物进一步分散至整个机体中。

与聚合物涂层系药物涂层或药物洗脱支架的聚合物涂层(可蚀解型或不可蚀解型)有关的可能的功能性局限是总是存在聚合物涂层或/和它们的蚀解、降解或 /和分解产物可能以物理学或/和化学方式修饰或破坏基质化或结合的药物的可能性，导致功效降低，以及可能引起未知的不期望的副作用、现象或/和病症的可能性。

迄今为止，尚未确定一种理想构建的聚合物涂层系药物涂层或药物洗脱支架的功能性聚合物涂层，其本身及其蚀解、降解或/和分解产物长时间在体内足够无害因此不导致或不会可能导致多种之后导致支架内再狭窄或/和血栓形成的不期望的副作用、现象或/和病症。

不含聚合物系药物涂层/药物洗脱支架及其局限性

除非药物本身是聚合物，否则可以通过将裸金属支架浸入药物溶液中或通过将药物溶液施用于裸支架的腔内表面或/和腔外表面使药物本身直接涂覆、粘附或吸附于支架表面上来制备不含聚合物系药物涂层或药物洗脱支架，涂覆、粘附、吸附的机制通常涉及疏水性相互作用或/和物理吸附。该不含聚合物系药物涂层/ 药物洗脱支架的总体功能性就药物功效和药代动力学方面直接取决于药物涂层关于其与裸支架的理化关系和相互作用方面的类型、性质、特征和行为以及关于药物(至少一种药物)与直接的周围介质(血管固体和液体)之间相互作用和若适用药物洗脱并递送至直接的周围介质中的机制的类型、性质、特征和行为方面。

最近[Gershlick，A.等，2004]在欧洲对一种不含聚合物系紫杉醇药物洗脱支架 (V-Flex Plus冠脉支架，Cook Inc.)关于抑制支架内再狭窄的安全性和功效方面进行了评价。将递增剂量的紫杉醇(0.2、0.7、1.4和2.7μg/mm2表面积)直接施用于支架上，然后将支架植入直接的新损伤的附近区域。紫杉醇的施用是通过将支架的腔外表面浸渍或浸入紫杉醇的乙醇溶液中进行，然后蒸发溶剂从而在金属表面留下粘附于其上的紫杉醇精细残余物。与单独使用裸支架治疗相比，剂量密度为 2.7μg/mm2的紫杉醇洗脱支架降低了支架内再狭窄的血管造影指标，而没有短期或中期副作用。

该不含聚合物系药物涂层/药物洗脱支架的潜在的重要局限是药物以“物理方式”涂覆、粘附或吸附至支架表面上，而不是经“化学方式”通过共价键合吸附或连接于支架表面上。与金属表面上的化学吸附层或化学品如药物涂层对时间的函数进行比较，金属表面的物理吸附层或药物涂层通常更为脆弱，对环境条件和外部作用其性质、特征和行为更易于变化，因此更少可能以高度可预测、一致和有效的方式发挥功能。

配体、螯合剂、配位化合物、络合物和配位化学

与化学领域及其各亚领域和相关领域中熟知并使用的现有技术理论、原理、实践和应用一致，本文的术语“配体”是指具有至少一个能够与金属离子络合(配位)的配位基团的化学种类(分子、化合物)。配体带有负电荷(阴离子)、不带电荷 (中性)或正电荷(阳离子)。术语配体与“络合剂”是同义词，与其等同。为保持意义、理解和使用简明和一致，若非另外说明，本文全文都使用术语“配体”而不使用术语“络合剂”。

基于配体的定义，“螯合剂”特别是指其结构中具有多于一个配位基团的配体 (络合剂)。其结构中具有两个配位基团的配体通常叫做双齿(二齿)或双功能配体。具有三个、四个、五个、六个、七个或八个配位基团的配体通常分别称为三齿(三齿)或三功能配体、四齿(四齿)或四功能配体、五齿(五齿)或五功能配体、六齿(六齿)或六功能配体、七齿(七齿)或七功能配体、八齿(八齿)或八功能配体。这些以及高数值配位基团多齿或多功能配体通常都称为螯合基团或螯合剂。

在现有技术教导中，螯合基团或螯合剂也通常称为和等同于络合剂，并明确或暗含地理解所指的具体络合剂的结构中具有多于一个配位基团。与以上刚刚解释的术语“配体”的使用相似，为保持意义、理解和使用简明和一致，若非另外说明，本文全文中都使用术语“螯合基团”或“螯合剂”而不使用术语“络合剂”。

在多种领域中用于多种不同应用的通常已知和使用的且适合用于实施本发明的多齿或多功能配体(络合剂)或螯合剂的一些选择的实例是乙二胺(en)，具有两个配位基团；丙二胺(pn)，具有两个配位基团；二亚乙基三胺(dien)，具有三个配位基团；三亚乙基四胺(trien)，具有四个配位基团；乙二胺四乙酸 (ethylenediaminetetraaceto)(EDTA)，具有六个配位基团；草酸，具有两个配位基团；8-羟基喹啉(8-hydroxyquinolate)，具有四个配位基团。多齿或多功能配体(络合剂)或螯合剂可以是更复杂的分子如肽、多肽和蛋白质。

多齿或多功能配体(络合剂)或螯合剂与金属颗粒进行化学反应生成特定类型的通常称为多种同义名称和术语的化学络合物，特别是称为金属络合物、金属离子络合物、配位化合物、配位络合物、螯合络合物、螯合环，或者由于该产生的化学络合物的结构通常是螯(爪样)形式的环，所以简单起见，称为螯合物。中心金属离子(或原子)与配位化合物或螯合物中螯合剂的各配位基团之间形成的化学键类型是“配位共价键”，也等同地称为极性共价键，因为与形成“常规”共价键相反，形成“配位”共价键中该键的两个电子都由配位基团贡献，而金属离子仅接受共享电子对。位简单起见和为大多数理论和实践目的，通常将配位化合物或螯合物中的该配位共价键或极性共价键也通常称为共价键。

参与配位化合物或螯合物形成的螯合剂带有负电(阴离子)、不带电(中性)或正电(阳离子)，带负电最常见，不带电较少常见，带正电有可能但是最不常见和罕见的。在配位化合物或螯合物中，中心金属离子(或原子)具有正、零、负值氧化态，正氧化态最常见，零值氧化态较少常见，负值氧化态可能，但是最不常见和罕见的。

一个或多个其中每个螯合剂含有至少两个配位基团的多齿或多功能配体或螯合剂可以与一个金属离子组合(络合)，形成配位化合物或螯合物。例如在一个或多个螯合剂与金属离子之间形成的配位化合物或螯合物的组合或总的净电荷是零(中性)、正或负。或者，一个其中螯合剂含有至少两个配位基团的多齿或多功能配体或螯合剂可以与多于一个金属离子组合(络合)，也形成配位化合物或螯合物。例如在一个螯合剂与一个或多个金属离子之间形成的配位化合物或螯合物的组合或总的净电荷是零(中性)、正或负。通常，一个或多个螯合剂与一个金属离子组合(络合)，而不是一个螯合剂与多于一个金属离子之间组合(络合)，形成配位化合物或螯合物。

在最终形成的配位化合物或螯合物中，每个配位金属离子(或原子)在其配位层内能够容纳确定数目的一个或多个螯合剂的配位基团。因此，金属离子或原子的“配位数”是由金属离子或原子与一个或多个螯合剂的电子供体或电子受体配位基团形成的(配位共价)键。对于金属离子与一个或多个螯合剂之间的配位，其涉及在所得的配位化合物或螯合物中与一个或多个螯合剂的配位基团形成的多个配位共价键，该金属离子或原子的配位数通常是6或4。金属离子或原子也可能有更低或更高的配位数，分别例如3和8。例如，打个比方，关于金属离子或原子与多个单个(非螯合剂型)单齿(一齿)配体(络合剂)之间的配位，其涉及在所得的配位化合物或螯合物中与单个配体形成的多个配位共价键，已知的金属离子或原子的配位数在2至12的范围内，最常见的配位数的顺序为6、4和8。

在给定的至少一个螯合剂与金属离子形成的配位化合物或螯合物中，除了每个螯合(络合)的螯合剂分子与该金属离子之间形成的至少两个配位共价键之外，给定的螯合剂分子在电子结构和亲和力方面可能还具有与其它化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或分子)键合或至少以键合样(亲和性)方式与之相互作用的能力。金属螯合(络合)的螯合剂分子与化学实体种类之间的键合或至少键合样 (亲和性)相互作用可以是任何类型和任何数目的。该键合可以至少是一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合。键合样(亲和性)相互作用可以是偶极-偶极型、亲水型、疏水型的或它们的组合。

Smith等的美国专利4,569,794中描述了前述鳌合物类型的化学结构的实例，其中公开了一种将前体形式的生物活性多肽或蛋白从含有该前体和杂质的混合物中分离出来的方法。该方法涉及使该前体接触含有固定化金属离子的树脂，其中所述前体是“杂交蛋白”，其由直接或间接与固定化金属离子螯合肽共价连接的生物活性多肽或蛋白组成，所述固定化金属离子螯合肽与树脂中的金属离子结合 (螯合、络合)，和特别是通过对(杂交蛋白)前体的化学处理或酶处理选择性地将 (杂交蛋白)前体从树脂中洗脱出来。还描述了前体化合物的实例。

如US4,569,794中所公开的，所述多肽或蛋白可以是天然存在的或合成的，若是合成的，则它们可以通过常规溶液相、固相或重组DNA方法制备。多肽和蛋白优选通过重组DNA方法制备。(杂交蛋白)前体化合物由两个种组分组成，生物活性多肽或蛋白和通过(配位)共价键合直接或间接与金属离子连接的固定化金属离子螯合肽。其中的“固定化金属离子螯合肽”定义为与金属例如镍、铜和钴的固定化二价金属离子螯合的氨基酸序列。

此外，如其中所公开的，为前体化合物中的一成分的所述金属离子螯合肽的主要特征是：(1)其与固定化金属离子螯合，和(2)当与生物活性多肽或蛋白连接时保持其螯合能力。在离子和肽都不受外界限制的条件下，很多肽都与金属离子螯合。但是，当金属离子已经被固定化后，它用于螯合的可利用性大大受限，此外，当具有螯合活性的肽也与另一实体即生物活性基团如多肽或蛋白连接时，其螯合的潜能可能降低。因此，参与前体组合物的螯合肽需要具有上述两个性质。

合适的优选固定化金属离子螯合肽是具有至少一个氨基酸例如组氨酸和半胱氨酸的肽。固定化金属离子螯合肽的最适长度主要将取决于固定化金属离子上未占有的配位点的数目。例如亚氨基二乙酸可以是三齿的。因此，取决于具体的金属，多至三个空配位点可利用用于与金属离子配位(络合)。因此，选择的二肽可以作为高效的三齿配体，其提供至少三个潜在的供体原子用于与金属离子螯合 (络合)。通常，螯合肽含有至少两个和多达5个氨基酸。含有组氨酸的特定的固定化金属离子螯合肽的实例是式His-X的肽，其中X选自-Gly、-His、-Tyr、-Gly、 -Trp、-VaI、-Leu、-Ser、-Lys、-Phe、-Met、-Ala、-Glu、-Ile、-Thr、-Asp、-Asn、 -Gln、-Arg、-Cys和-Pro。

在任何具体情况下使用哪种固定化金属离子螯合肽当然取决于多种因素，其中之一就是金属离子的性质。例如，含有组氨酸的与Ni(II)金属离子螯合的固定化金属离子螯合肽通常不同于与Cu(II)金属离子螯合的肽。

例如通过重组DNA方法制备的正确设计的(杂交蛋白)前体包含一个在内源性蛋白质部分和期望的产物之间的裂解位点。该裂解位点允许通过化学或酶处理杂交蛋白产物产生成熟的产物。非常有用的选择性裂解位点包括编码可在C-末端经化学裂解或酶促裂解的氨基酸和氨基酸序列的DNA序列。

可用于裂解蛋白质的化学剂的实例包括溴化氰、2-(2-硝基苯基亚磺酰基)-3- 溴-3′-甲基吲哚(BNPS-粪臭素)和羟氨等。溴化氰在甲硫氨酸残基的C-末端裂解蛋白。因此，选择性裂解位点是甲硫氨酸残基本身。羟氨在部分-Asn-Z-的C-末端裂解，其中Z是Gly、Leu或Ala。BNPS-粪臭素在色氨酸残基的C-末端裂解。可用于裂解蛋白质的酶活性剂的实例是胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、纤溶酶、凝血酶、肠激酶等。各自在其识别的具体氨基酸序列处进行裂解。例如肠激酶识别氨基酸序列-(Asp)n-Lys-，其中n是2至4的整数。

支架技术中的螯合剂、配位化合物、络合物和配位化学

以下将简单但清楚地讨论并展示在螯合剂-医疗器件类型结构的各现有技术教导中，螯合剂或含螯合剂的化学品(络合剂、偶联剂、结合剂)可直接吸附、粘附、偶联、结合或键合至医疗器件的表面上，但是，螯合剂(络合剂)的配位基团与金属表面的金属离子之间的吸附、粘附、偶联、结合或键合不是通过配位共价键，因此不是通过螯合作用的。形成多个配位共价键并因此鳌合的唯一可能发生是在螯合剂(络合剂)的配位基团与不是医疗器件的金属表面、与医疗器件的金属表面分开的化学实体的金属离子之间。各种现有技术教导中没有一个明确或隐含地描述或建议通过配位共价键并因此通过鳌合作用使螯合剂(络合剂)的配位基团与医疗器件的金属表面的金属离子结合。

此外，各种现有技术教导中没有一个明确或隐含地描述或建议(例如通过氧化或还原)制备或活化医疗器件的金属表面(对于形成配位共价键以及因此对于通过螯合作用形成配位化合物所必需的金属离子(通常阳离子，但可能是阴离子) 的必需步骤)以使医疗器件的金属表面的金属原子与螯合剂(络合剂)的配位基团之间甚至可能能够配位(络合)或螯合。

例如在冠脉内放射治疗(短距离放射治疗)领域中存在关于放射性涂层支架的设计、制备和植入方面的现有技术的教导，其作为熟知的使用的治疗技术用于尝试预防或/和治疗广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和用于尝试预防或抑制血栓形成。

这些现有技术教导的第一个实例是Eury的美国专利5,871,436，其公开了一种可植入的医疗器件，例如可扩张的支架及其制备方法，其用于向患者内的局部部位例如血管递送放射剂量。该可植入的医疗器件的特征是裸医疗组件，其上连接基质材料层或涂层，材料层或涂层上任选键合有间隔物层或涂层，间隔物层或涂层上是螯合剂涂层，依其对特定的(金属)放射性同位素的(通过螯合)键合亲和性来选择。

首先将基质材料层和任选的间隔物层以涂层形式施用于裸医疗组件上，为其后施用的螯合剂提供适当的基础。螯合剂因其键合亲和性以及随后与特定的放射性同位素如Ir192配位共价键合和络合来选择。注意到在该结构中，螯合剂根本不与裸医疗组件(即支架)络合或螯合。

在植入之前即刻，将用螯合剂涂层的医疗组件侵入放射性同位素的溶液中，使预选量的该放射性同位素被螯合剂吸附并(配位)共价键合(络合、螯合)，因此在螯合剂与放射性同位素之间形成配位化合物。可以选择螯合剂-同位素组合以使负载量为定量的而几乎没有随后的放射性物质从植入的支架中释放。该方法避免了与螯合剂涂层支架本身有关的任何货架期问题，也去除了在负载之前对螯合剂涂层支架进行特殊操作的需要。可植入的螯合剂涂层的医疗组件的制备使其容易吸收预选量的放射性物质并在其中形成足够强的(配位共价)键(络合、螯合)以使与体液接触时其后续的任何损失基本最小化。

基质材料的选择使其既与裸支架的表面形成强键，也与其上施用的间隔物或螯合剂之间形成强键。该基质层可以包含金涂层或含有亲核体或潜在亲核体的任何有机涂层。这些部位可能可以是酯、酮或腈的α位的脂族或苄基碳。或者，它们可以是醇、胺、脲或硫醇。可能的基质层包括聚氨酯、聚(乙烯-乙烯醇)、聚(乙烯醇)、多数水凝胶和聚丙烯酸酯。

选择的间隔物用于与下面的基质层以及与螯合剂形成强键，并用于赋予螯合剂一定程度的移动性或/和增加活性位点的数目。由于该反应的控制程度，优选间隔物层通过亲核取代与基质层连接。或者，可以使用基团嫁接法。可能的间隔物材料包括α，ω-巯基烷基胺、二异氰酸酯、二酰氯、二烷基胺、α，ω-羟基烷基胺、二羟基烷(PEO)和二巯基烷。

选择的螯合剂用于与其下面的层即间隔物或基质形成(非配位)共价键，并用于具有通过配位共价键合(络合、螯合)与放射性同位素(而不与医疗组件)的非常高的结合亲和力。该涂层的组合相当坚固，基本不受支架通常进行的消毒处理的影响，且对支架的货架期没有影响。可能的螯合剂官能团包括乙酸酯(一羧酸)、乙酰丙酮、苯甲酰丙酮、柠檬酸1，2-二氨基环己烷-N，N，N′，N′-四乙酸、乙二胺 -N，N，N′，N′-四乙酸(乙二胺四乙酸、EDTA)和吡啶-2，6-二羧酸。

这些现有技术教导的第二个实例是Dinkelborg等的美国专利6,709,693，其中公开了一种放射性支架及其制备方法，其用于向患者中的血管递送放射剂量。该放射性支架的特征是裸支架，其上面是络合剂(螯合剂)本身或在其结构中包含与金属的放射性同位素络合或螯合(排他地)的络合剂(螯合剂)的形式的粘附剂涂层，其中络合剂(螯合剂)根本不与裸支架络合或螯合。粘附剂是一种络合肽或能够被活化以与放射性金属络合的肽，或者是一种络合脂肪或能够被激活或能够被活化以与放射性金属络合的脂肪，或者是一种能够与放射性金属络合的用含硫醇基的络合剂(螯合剂)涂层的金。在每个实施方案中，粘附剂或络合剂(螯合剂)都决不没有以任何方式与裸支架络合或螯合。

如US6,709,693中所公开的，制备所述放射性支架的方法的第一个实施方案的特征为使放射性同位素与为肽、脂肪或与含硫醇基的络合剂组合的金的粘附剂反应，然后用放射性标记的粘附剂涂层裸支架。制备放射性支架方法的第二个实施方案的特征为用为肽、脂肪或与含硫醇基的络合剂组合的金的粘附剂涂层裸支架，然后通过将粘附剂涂层支架置于放射性同位素溶液中来用放射性同位素涂层粘附剂涂层支架。制备放射性支架的整体方法是基于使用化学还原、化学沉淀或经电镀(外电解)或渗碳(cementation)(内电解)的电化学沉积技术。

为了清楚地区分现有技术教导与本发明的教导，如以下例示性描述的以及所附的权利要求所述的，指出以下这些非常重要：在US5,871,436和US6,709,693 的各公开内容中，螯合剂(络合剂)具有两个特定和专有的功能：(1)本身直接(US 5,871,436；US6,709,693)或通过间隔物化合物(US5,871,436)用于吸附、粘附、偶联、结合或键合(通过非配位共价键)至裸(金属)表面上，以在裸金属表面上形成非螯合物类型的涂层，和(2)用于吸收一些量的放射性同位素，用于与其形成一个或多个足够强的(配位共价)键，用于制备螯合剂(络合剂)与放射性同位素之间的配位化合物，从而能够制备可用于向患者中的血管递送放射剂量的放射性可植入医疗器件。

虽然在各放射性可植入医疗器件中，螯合剂或含螯合剂的化学品(络合剂)可直接吸附、粘附、偶联、结合或键合至器件的裸金属表面上，但是螯合剂(络合剂)的配位基团与裸金属表面的金属离子之间的吸附、粘附、偶联、结合或键合不是通过配位共价键，因此不是通过螯合作用的。形成多个配位共价键并因此鳌合的唯一可能发生是在螯合剂(络合剂)的配位基团与放射性同位素的金属离子之间。两份公开内容中都没有明确或隐含地描述或建议通过配位共价键并因此通过螯合作用使螯合剂(络合剂)的配位基团与可植入医疗器件的裸金属表面的金属离子结合。

此外，两份公开内容中都没有明确或隐含地描述或建议(例如通过氧化或还原)制备或活化医疗器件的金属表面(对于形成配位共价键以及因此对于通过螯合作用形成配位化合物所必需的金属离子(通常阳离子，但可能是阴离子)的必需步骤)以使医疗器件金属表面的金属原子与螯合剂(络合剂)的配位基团之间甚至可能能够配位(络合)或螯合。

在2004年5月06日公开的题为“Implantable Medical Devices Using Zinc”的 PCT国际专利申请公布WO2004/037120中公开了一种可植入医疗器件例如支架、移植物或支架-移植物的教导，所述可植入医疗器件与至少一种含锌组分(如元素锌、离子锌、锌化合物、锌络合物、锌螯合物、含锌基质或凝胶、它们的组合或任何其它的含锌组分或物质)偶联(结合)，并公开了其用于抑制斑块形成、增加弹力蛋白生成等的方法。其中公开了用于将含锌组分与可植入的医疗器件表面 “偶联”或“结合”的多种不同的化学或/和物理技术、手段和实施方案，所述医疗器件由金属、非金属(如塑料、陶瓷)或它们的组合(如复合材料)构成。

其中，在一个实施方案(如其中例示性描述的，特别参考其中的图7和8以及实施例1)中，含锌组分与可植入医疗器件之间的偶联(结合)包括锌螯合剂(偶联剂或结合剂)与医疗器件表面的偶联，并(例如通过锌阳离子)可释放地使含锌组分与螯合剂偶联。任选地，该方法可以进一步包括使螯合剂聚合，以增加可释放地与医疗器件偶联或结合的含锌组分的绝对量或相对量。

为制备上述实施方案，首先使烯丙胺与医疗器件的表面结合，以(在表面上) 产生活性胺，然后活性胺与天冬氨酸通过酰胺键偶联。然后各天冬氨酸作为偶联剂(结合剂、络合剂、螯合剂)与含锌组分(例如锌阳离子)偶联。

WO2004/037120与US5,871,436和US6,709,693公开内容的现有技术教导基本相同，在锌螯合剂-医疗器件类型结构中，螯合剂或含螯合剂的化学品(络合剂、偶联剂、结合剂)例如天冬氨酸可直接吸附、粘附、偶联、结合或键合至医疗器件的金属表面上，但是螯合剂(络合剂)例如天冬氨酸的配位基团与金属表面的金属离子之间的吸附、粘附、偶联、结合或键合不是通过配位共价键，因此不是通过螯合完成的。形成多个配位共价键并因此鳌合的唯一可能发生是在螯合剂 (络合剂)例如天冬氨酸的配位基团与不是医疗器件的金属表面、与医疗器件的金属表面分开的化学实体的金属离子，特别是锌离子(阳离子)之间。

此外，WO2004/037120任何地方都没有明确或隐含地描述或建议通过配位共价键并因此通过螯合作用使螯合剂(络合剂)例如天冬氨酸的配位基团与医疗器件的金属表面的金属离子结合。此外，WO2004/037120任何地方都没有明确或隐含地描述或建议(例如通过氧化或还原)制备或活化医疗器件的金属表面(对于形成配位共价键以及因此对于通过螯合形成配位化合物所必需的金属离子(通常阳离子、但可能是阴离子)的必需步骤)以使医疗器件金属表面的金属原子甚至能够与螯合剂(络合剂)的配位基团之间配位(络合)或螯合。

Weadock的美国专利6,264,596中公开了在放入支架后使血管内支架在原位具有放射性，特别是用于抑制血管再狭窄的器件和方法。提供的支架具有管形体，体上固定有第一物质。该第一物质优选对可以是放射性、细胞毒性或溶栓性物质的第二物质具有高度亲和性和选择性。其中，指出为“适合用于本发明的互补结合物质对是抗生物素蛋白/生物素对”，以及“生物素可以通过对金属、硅烷或本领域技术人员已知的其它形式的分子移植物有亲和力的螯合剂固定于金属支架上”。还指出“适合用于实施本发明的另一对互补物质对是鱼精蛋白/肝素对”，以及“鱼精蛋白可以通过使用对该金属和鱼精蛋白有亲和力的螯合剂或通过等离子沉积固定于金属支架上”。

同样地，但是，与US5,871,436、US6,709,693和WO2004/037120公开内容中的现有技术教导基本相同，在US6,264,596中任何地方都没有描述或建议通过配位共价键并因此螯合作用使螯合剂(络合剂)例如生物素或鱼精蛋白的配位基团与支架的金属表面的金属离子结合。此外，US6,264,596中任何地方都没有描述或建议制备或活化支架的金属表面以使支架的金属表面的金属原子与螯合剂(络合剂)即生物素或鱼精蛋白的配位基团之间甚至能够配位(络合)或螯合。

基于以上所述的系统药理学技术、短距离放射技术和各种其它用于定制或/ 和最优化裸支架设计和构建物理参数的技术以及药物涂层支架和药物洗脱支架技术的现有技术教导的局限性和不足，它们都不能提供足够有效、一致、稳定和安全的解决广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的方案，所以强烈需要继续研究、开发、测试和使用新技术用于预防或/和治疗再狭窄以及用于预防或/和治疗与再狭窄有关的血栓形成。

目前，很清楚国际上广泛一致认为需要对涉及特别是药物涂层和药物洗脱支架以及涉及广义的药物涂层和药物洗脱医疗植入物或医疗植入物组件的所有相关方面和参数进一步研究、开发、对其临床测试和长期随访调查研究。作为制备药物涂层和药物洗脱医疗植入物组件、器件和系统的重要部分，需要重点研究的具体方面涉及涂覆于医疗植入物或医疗植入物组件如支架上的涂层的类型和理化性质、特征和行为。特别是关于目前已知并应用的“聚合物”系类型的涂层的其它可能选择或替代品如“不含聚合物”系类型的涂层。

因此需要具有一种医疗器件，具有这样的医疗器件将非常有利，其特征是具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件，化学实体通过与所述金属表面螯合的螯合剂与所述金属表面结合。此外，进一步需要具有制备所述医疗植入物器件的方法，包括所述医疗植入物器件的医疗植入物系统，植入所述医疗植入物器件的方法，使用所述医疗植入物器件预防或/和治疗个体的医学病症的方法，包含药物或生物部分的螯合物类型的配位化合物，以及一种医疗器件，所述医疗器件的特征为具有鳌合剂与之以鳌合物结构鳌合的金属表面的医疗植入物。

发明内容

具体实施方式

本发明涉及一种医疗器件，其特征是具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件，化学实体通过与所述金属表面螯合的螯合剂与所述金属表面结合。本发明进一步特别涉及制备所述医疗植入物器件的方法，包括所述医疗植入物器件的医疗植入物系统，植入所述医疗植入物器件的方法，使用所述医疗植入物器件预防或/和治疗个体的医学病症的方法，包含药物的螯合物类型的配位化合物，以及一种医疗器件，所述医疗器件的特征为具有鳌合剂与之以鳌合物结构鳌合的金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件。
特别适合于施用本发明的具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件的实例是支架。适合于施用本发明的化学实体基本上是各种不同种类和类型的化合物中的任何一个，例如药物、生物部分、能够与药物或生物部分结合的连接剂或间隔物以及结合有药物或生物部分的连接剂或间隔物。适合于施用本发明的化学实体的生物部分类型化学实体种类的实例是蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
在例示性的优选实施方案中，螯合剂以涂层的形式与医疗植入物或医疗植入物组件如支架的金属表面螯合，从而通过螯合剂涂层化学实体(连接剂-药物或连接剂-生物部分)与金属表面结合，导致形成药物(或生物部分)涂层的或药物(或生物部分)洗脱的医疗植入物器件，例如药物(或生物部分)涂层的或药物(或生物部分)洗脱的支架，其中结合的化学实体的活性表现出预防或/和治疗人或动物个体中的医学病症、疾病或病痛，例如广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的效力。
本发明的新颖性和创造性的第一个主要方面提供一种可植入的医疗器件，其特征是包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合。
本发明的第二个主要方面提供一种可植入的医疗器件，其特征是包含具有表面的医疗植入物组件，化学品以高于100pg/cm2的表面浓度与所述表面结合。
本发明的第三个主要方面提供制备可植入的医疗器件的方法，其特征是包括使化学实体(X)通过螯合剂(C)与医疗植入物组件12的金属表面(M)以(M)-(C)- (X)结构结合的步骤。
本发明的第四个主要方面提供一种医疗植入物系统，其特征是包括：(a)具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合，和(b)递送器件，用于将所述医疗植入物组件递送至个体中的预定位置。
本发明的第五个主要方面提供医疗器件的植入方法，其特征是包括将医疗器件植入有此需要的个体中的步骤，所述医疗器件包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M) 以(M)-(C)-(X)结构结合。
本发明的第六个主要方面提供医疗器件的植入方法，其特征是包括将医疗器件植入有此需要的个体中的步骤，所述医疗器件包含具有表面的医疗植入物组件，化学品以高于100pg/cm2的表面浓度与所述表面结合。
本发明的第七个主要方面提供预防或/和治疗个体的医学病症的方法，其特征是包括将医疗器件植入所述个体中的步骤，所述医疗器件包含具有金属表面 (M)的医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合，这样使得结合的化学实体的活性表现出预防或/和治疗所述医学病症的效力。
本发明的第八个主要方面提供螯合物类型的配位化合物，其特征是具有通式：(C)-(Y)的结构，其中(C)是螯合剂，(而Y)选自(i)与所述螯合剂螯合的药物或与所述螯合剂螯合的生物部分，和(ii)具有与所述螯合剂螯合的第一部分和具有与药物或生物部分键合的第二部分的连接剂。
本发明的第九个主要方面提供一种医疗器件，其特征是包含具有金属表面 (M)的医疗植入物组件，鳌合剂(C)与所述金属表面(M)以鳌合物结构鳌合。
因此，与广义的医疗植入技术领域，特别是药物涂层支架和药物洗脱支架技术亚领域中的相关现有技术相比，本发明包括几个方面的新颖性和创造性，其涉及发现和提供足够有效、一致、稳定、安全的解决广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的方案的需要方面。更特别地，关于集中于涂覆于医疗植入物或医疗植入物组件如支架上的涂层的类型和理化性质、特征和行为的方面，其作为制备药物涂层或药物洗脱医疗植入物组件、器件或洗脱的重要部分。特别是关于目前已知并应用的“聚合物”系类型的涂层的其它可能选择或替代品如“不含聚合物”系类型的涂层方面。
应理解，若非本文另外特别说明，本发明不限于以下示例性描述、附图和实施例中提出的各优选实施方案中在结构、组件、元素和构型以及外部设备、用品、配件、化学试剂和材料的类型、组成、构建、排列、顺序和数目的细节上的应用，也不限于在运作方法、步骤和亚步骤的序列或顺序、数目的细节上的应用。
例如，在以下的描述中，本发明的实施通过一种医疗器件的应用来例示，所述医疗器件是医疗植入物或医疗植入物组件如支架的形式，其具有金属表面，化学实体如药物或生物部分、能够结合药物或生物部分的连接剂或间隔物或/和结合有药物或生物部分的连接剂或间隔物通过与所述金属表面螯合的鳌合剂与所述金属表面结合，其中结合的化学实体的活性表现出预防或/和治疗人或动物个体中的医学病症、疾病或病痛，例如广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/ 和血栓形成的效力。以非限制的方式，本发明的实施范围清楚地包括对可能具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件形式的各种其它医疗器件的应用，所述其它医疗器件例如导管、球囊、分流器、瓣膜、起搏器、脉冲发生器、心脏除颤器、脊髓刺激器、脑刺激器、骶神经刺激器、电感器、传感器、粒子、抗粘附片、假体、板、关节、鳍状物、螺钉、长钉、线、细线、丝、锚或骨固定元件等医疗器件实例。
此外，在以下的描述中，本发明的实施通过所述医疗器件用于预防或/和治疗人或动物个体中的医学病症、疾病或病痛，例如广义的再狭窄，特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的应用来例示。以非限制的方式，本发明的实施范围清楚地包括所述医疗器件用于预防或/和治疗各种其它医学病症、疾病或病痛的应用。
因此，本发明能够有其它实施方案，并能够以多种方式实践或实施。虽然与本文示例性描述的那些类似或等同的结构、组件、元素和外部设备、用品、配件、化学试剂和材料以及方法、步骤、亚步骤可用于实践或测试本发明，但是本文示例性描述合适的结构、组件、元素和外部设备、用品、配件、化学试剂和材料以及方法、步骤、亚步骤。
还应该理解，若非另外特别说明，本文在本发明的整个公开内容中使用的所有技术和科学词语、术语或/和短语与本发明所属领域技术人员通常理解的意义相同或相似。本文在本发明的整个公开内容中使用的措辞、术语和注释都是为了描述的目的，不应该被认为具有限制性。例如，为了例示本发明的实施，在本发明的整个公开内容中都提及具有金属表面(M)的医疗植入物或医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)- (C)-(X)结构结合。
应该充分理解，在本发明的整个公开内容中，术语“医疗植入物”通常相应于完整或整个医疗植入物，例如完整或整个支架，或完整或整个假体，而术语“医疗植入物组件”通常相应于完整或整个医疗植入物的至少一部分或组件的“至少” 一段。因此，医疗植入物组件也可能以非限制性的方式相应于完整或整个医疗植入物。因此，应该充分理解，本发明清楚地适用于完整或整个医疗植入物的“至少”一部分或组件的至少一段，以及完整或整个医疗植入物。
此外，以上背景技术部分引入、定义、描述或/和示例的所有科学和技术词语、术语或/和短语相等或相似地适合于本发明的优选实施方案、实施例和所附权利要求书中的示例性描述。此外，本文使用的术语“约”是指相关值±10％。此外，本文使用的术语“室温”是指约20℃至约25℃的温度范围。
参考以下示例性描述和附图更好地理解本发明的例示性的优选实施方案、可选的优选实施方案、具体结构、另外和任选方面、特征或特点的组件、元素和构型以及外部设备、用品、配件、化学试剂和材料以及方法、步骤、亚步骤以及运作和实施。在以下的整个示例性描述和附图中，相同的参考数字或/和字母是指相同的结构、组件、元素和构型。
在本发明以下的示例性描述中，包括为充分理解正确“使能够”利用和实施公开的发明所需要的主要或基本结构、组件、元素和构型以及外部设备、用品、配件、化学试剂和材料及其功能，以及主要或基本方法、步骤和亚步骤。因此，对于本领域技术人员而言容易知晓的、在与本发明有关的现有技术或/和技术文献中可以获得的各种可能的基本、中间、次要或/和任选的结构、组件、元素和构型以及外部设备、用品、配件、化学试剂和材料或/和其功能，或/和方法、步骤或/ 和亚步骤的描述在本文至多只是简单地提及。
本发明的主要方面提供一种可植入的医疗器件，其特征是包含具有金属表面 (M)的医疗植入物或医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合，该结构本文也称为(M)- (C)-(X)螯合物类型的配位化合物结构。
关于附图，图1是概念性的“微观(原子、分子、化合物)/宏观(涂层)水平”的示意图，其示例“金属螯合表面”医疗植入物器件的例示性的优选实施方案的特征性特点的局部剖面侧视图，本文中所述“金属螯合表面”医疗植入物器件等同于指医疗植入物器件10，或指“金属螯合表面”医疗器件10，或简单起见，指医疗器件10，其特征是医疗植入物组件12的金属表面(M)，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合。
如图1所示，在“金属螯合表面”医疗器件10中，医疗植入物组件12通常相应于并通常代表完整或整个医疗植入物如支架或假体的具有金属表面(M)的至少一部分或组件的“至少”一段。
支架的具有金属表面(M)的部分或组件的实例是金属线、金属细线或金属丝，或者沉积于所述支架的另一非金属或金属部分或组件的至少一段上的金属膜、金属镀层或金属涂层。因此，例如，医疗植入物组件12可以通常相应于并通常代表支架的至少一个金属线、金属细线或金属丝的至少一段，或者沉积于支架的另一非金属或金属部分或组件的至少一段上的金属膜、金属镀层或金属涂层的至少一段。
假体的具有金属表面(M)的部分或组件的实例是金属板、金属关节、金属鳍状物、金属螺钉、金属长钉、金属线、金属细线、金属丝、金属锚或其它金属骨固定元件，或者沉积于假体的另一非金属或金属部分或组件的至少一段上的金属膜、金属镀层或金属涂层。因此，例如，医疗植入物组件12可以通常相应于并通常代表假体的至少一个金属板、金属关节、金属鳍状物、金属螺钉、金属长钉、金属线、金属细线、金属丝、金属锚或其它金属骨固定元件，或者沉积于假体的另一非金属或金属部分或组件的至少一段上的金属膜、金属镀层或金属涂层的至少一段。
应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制性的方式，医疗植入物组件 12还可以通常相应于并代表医疗植入物如支架或假体的具有金属表面(M)的完整或整个部分或组件，或者具有金属表面(M)的完整或整个医疗植入物如具有金属表面(M)的完整或整个支架，或具有金属表面(M)的完整或整个假体。
此外，应该充分理解，以非限制性的方式，金属表面(M)代表医疗植入物组件12的外部(外)面或/和内部(内)面。例如，对于医疗植入物组件12代表支架(例如其可递送至和可植入于个体中的预定位置如血管腔内，沿着血管壁面纵向延伸) 的金属线、金属细线或金属丝的至少一段的情况，所述支架具有外部(外或腔外) 面(例如朝向血管壁)和内部(内或腔内)面(例如朝向支架空的内面或内腔)，则金属表面(M)代表支架的金属线、金属细线或金属丝的至少一段的外部(外或腔外)面或/和内部(内或腔内)面。仅为示例目的，以非限制性方式，例如图1所示，医疗植入物组件12的金属表面(M)代表支架(例如其可递送至和可植入于个体中的预定位置，如血管腔例如腔50内，沿着血管壁例如血管壁52的面纵向延伸)的金属线、金属细线或金属丝的至少一段的外部(外或腔外)面，所述支架具有朝向血管壁52的外部(外或腔外)面。
“金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的金属表面(M)包括最上面或暴露的表面金属离子和原子(图1中，用包含星号的圆圈和空心圆圈m1-m11 图示代表)，其下直接是金属原子的亚表面区域14。在暴露的表面金属离子和原子m1-m11与金属原子的亚表面区域14之间存在界面层或连续区16。暴露的表面金属离子和原子m1-m11本身之间以及在暴露的表面金属离子和原子m1- m11与亚表面区域的金属原子14之间存在各种类型的离子-离子、原子-原子和离子-原子、离子间和原子间的电子相互作用(图1中，通常用金属表面(M)中的虚线图示代表)，包括例如金属键合、偶极-偶极相互作用、吸引力(亲和力)、排斥力、极化和它们的组合。
对于之前和当前的理化处理或/和条件的一套给定的参数，在金属表面(M) 的暴露的表面金属离子和原子m1-m11的当前或本群中，存在一亚群暴露的表面金属离子和原子(包含星号的圆圈m1、m2、m4、m7、m8和m10)，其每个是带电荷(阳离子或阴离子)、不带电荷(中性)或极化的，并与螯合剂(C)的螯合剂分子(图1中，分别用空心三角形c1、c2、c3、c4、c5和c6图示代表)以鳌合物类型的配位化合物(金属络合物、金属离子络合物、配位络合物、螯合络合物、螯合环或螯合物)结构的形式鳌合。这些金属表面(M)-螯合剂(C)鳌合物类型的配位化合物结构可以分别用符号表示为m1-c1、m2-c2、m4-c3、m7-c4、m8-c5和 m10-c6。
螯合剂(C)基本上由任何单一类型的分子或两种或多种任何单一类型分子的组合组成，其中每个分子的结构中具有至少两个配位(络合、螯合)基团并作为多齿或多功能配体发挥功能，通过至少两个配位共价键与金属表面如“金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的金属表面(M)的至少一个单一金属离子 (或原子)络合或螯合以形成螯合物类型的配位化合物。
每种金属表面(M)-螯合剂(C)鳌合物类型的配位化合物结构m1-c1、m2-c2、 m4-c3、m7-c4、m8-c5和m10-c6的特征是在分别的金属表面(M)的相应的螯合(络合)的暴露的表面金属离子或原子m1、m2、m4、m7、m8或m10与分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c1、c2、c3、c4、c5或c6的至少两个配位基团之间具有至少两个配位共价键。对于每种螯合物类型的配位化合物结构m1-c1、m2-c2、 m4-c3、m7-c4、m8-c5和m10-c6，所述至少两个配位共价键通常由金属表面(M) 的各螯合(络合)的暴露的表面金属离子和原子m1、m2、m4、m7、m8或m10分别与螯合剂(C)的各相应的螯合剂分子c1、c2、c3、c4、c5或c6之间延伸的双向单线或折线代表。
还存在一亚群金属表面(M)的未螯合(未络合)的暴露的表面金属离子(包含星号的圆圈m5和m11)，其每个都是带电荷(阳离子或阴离子)的，且不与螯合剂(C) 的任何螯合剂分子例如c1-c6螯合(络合)。还存在一亚群金属表面(M)的未螯合(未络合)的暴露的表面金属原子(空心圆圈m3、m6和m9)，其每个是不带电荷(中性) 或至多极化的，且不与螯合剂(C)的任何螯合剂分子例如c1-c6螯合(络合)。应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制性的方式，对于之前和当前的理化处理或/和条件的一套不同的给定参数，“金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的金属表面(M)可能包含多种不同类型的螯合(络合)的和未螯合(未络合)的暴露的表面金属离子和原子的亚群和结构。在螯合剂(C)的螯合剂分子c1-c6与金属表面(M)的暴露的表面金属离子和原子m1-m11之间存在界面层或连续区18。
因此，如刚刚参考图1示例性描述的，“金属螯合表面”医疗器件10包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件12，螯合剂(C)与所述金属表面以(M)-(C)螯合物类型的配位化合物结构螯合。因此，发明的另一个主要方面提供一种医疗器件，其特征是包含具有螯合剂(C)与之螯合的金属表面(M)的医疗植入物组件。
在螯合剂(C)的金属螯合(络合)的螯合剂分子c1-c6当前或本群中，存在一亚群金属螯合(络合)的螯合剂分子c2、c3、c4和c5，其每个都与化学实体(X)的化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或分子)(图1中，分别用六边形d1、L1、六边形d3或L2图示代表)键合或者至少以键合样(亲和性)的方式相互作用。该金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)鳌合物类型的配位化合物结构可以分别以符号表示作m2-c2-X(其中X＝d1)、m4-c3-X(其中X＝L1)、m7-c4-X(其中X ＝d3)和m8-c5-X(其中X＝L2)。
对于每种金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)鳌合物类型的配位化合物结构m2-c2-X(其中X＝d1)、m4-c3-X(其中X＝L1)、m7-c4-X(其中X＝d3)和 m8-c5-X(其中X＝L2)，分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子 c2、c3、c4和c5与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1、L1、d3和L2 之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用可以是任何类型和任何数目。键合可以是至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合。键合样(亲和性)相互作用可以是偶极-偶极型、亲水型、疏水型或它们的组合。对于每种金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X) 鳌合物类型的配位化合物结构m2-c2-d1、m4-c3-L1、m7-c4-d3和m8-c5-L2，该键合或至少键合样(亲和性)相互作用通常由分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合 (络合)的螯合剂分子c2、c3、c4和c5与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1、L1、d3和L2之间延伸的单个(无端(sideless))的虚线梯线代表。
还存在一亚群金属螯合(络合)的螯合剂分子c1和c6，其每个都不与化学实体(X)的任何化学实体种类例如d1、L1、d3或L2键合。化学实体(X)的化学实体种类d1、L1、d3和L2与螯合剂(C)的金属螯合(络合)的螯合剂分子c1-c6之间存在界面层或连续区20。
在化学实体(X)的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类d1、L1、d3和L2 的当前或本群中，存在一亚群(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2，其每个都另外与其它化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或分子)(图1中，分别用六边形d2和六边形d4图示代表)键合或至少键合样(亲和性)相互作用。该金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)鳌合物类型的配位化合物结构可以分别以符号表示作m4-c3-X(其中X＝L1-d2)和m8-c5-X(其中X＝L2-d4)。
对于每种金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)鳌合物类型的配位化合物结构m4-c3-X(其中X＝L1-d2)和m8-c5-X(其中X＝L2-d4)，分别的化学实体(X) 的相应的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2与分别的化学实体(X) 的相应的其它化学实体种类d2和d4之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用是任何类型和任何数目。键合可以是至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合。键合样(亲和性)相互作用可以是偶极-偶极型、亲水型、疏水型或它们的组合。对于每种金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)鳌合物类型的配位化合物结构m4-c3-L1-d2和 m8-c5-L2-d4，该键合或至少键合样(亲和性)相互作用通常由(螯合剂键合或相互作用的)的化学实体种类L1和L2与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类 d2和d4之间延伸的单个(无端)的虚线梯线代表。
还存在一亚群(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类d1和d3，其每个都不与化学实体(X)的任何其它的化学实体种类键合。应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制性的方式，对于之前和当前的理化处理或/和条件的一套不同的给定参数，“金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的金属表面(M) 可以包含多种不同类型的螯合剂(C)的螯合(络合)的螯合剂分子亚群和结构，所述螯合剂分子与化学实体(X)的化学实体种类键合或不键合，或/和可以包含化学实体(X)的不同类型的化学实体种类亚群和结构，所述化学实体种类与螯合剂(C)的螯合(络合)的螯合剂分子键合，或/和其与化学实体(X)的其它化学实体种类键合。
因此，如刚刚参考图1所示例性描述的，“金属螯合表面”医疗器件10包含医疗植入物组件12的金属表面(M)，化学实体(X)通过与所述金属表面(M)螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)螯合物类型的配位化合物结构结合。因此，根据本发明之前所述的主要方面，本发明提供一种可植入的医疗器件，其特征是包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面(M)螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合。
因此，参考图1，由于“金属螯合表面”医疗器件10的特征是医疗植入物组件12的金属表面(M)，化学实体(X)通过与所述金属表面(M)螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)螯合物类型的配位化合物结构结合，然后推断， “金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的特征也可以是包含作为亚组合的螯合物类型的配位化合物，所述配位化合物的特征为具有通式：(C)-(X)的结构，其中(C)是螯合剂，而(X)是与螯合剂以螯合物类型的配位化合物结构螯合的化学实体。
特征为具有其中(C)是螯合剂而(X)是与螯合剂以螯合物类型的配位化合物结构螯合的化学实体的通式：(C)-(X)的结构的每种螯合物类型的配位化合物都包含螯合剂(C)的螯合剂分子例如c2、c3、c4或c5，其分别与化学实体(X)的化学实体种类(不带电荷或带电荷分子)如d1、L1、d3或L2螯合(络合)。该螯合剂 (C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物可分别以符号表示作c2-X(其中X＝ d1)、c3-X(其中X＝L1)、c4-X(其中X＝d3)和c5-X(其中X＝L2)。
各螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构c2-d1、c3-L1、 c4-d3和c5-L2的特征是在分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c2、c3、c4和 c5的至少两个配位基团与分别的化学实体(X)的相应的螯合(络合)的化学实体种类d1、L1、d3和L2之间具有至少两个配位共价键。对于每种螯合物类型的配位化合物结构c2-d1、c3-L1、c4-d3和c5-L2，所述至少两个配位共价键通常由螯合剂(C)的各螯合剂分子c2、c3、c4和c5与分别的化学实体(X)的相应的鳌合(络合)的化学实体分子d1、L1、d3和L2之间延伸的双向单线或折线代表。
与前面对“金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的金属表面(M)- 螯合剂(C)-化学实体(X)鳌合物类型的配位化合物结构示例性描述的方式相似，在螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的化学实体(X)的螯合 (络合)的化学实体种类d1、L1、d3和L2当前或本群中，存在一亚群螯合(络合) 的化学实体种类L1和L2，其各自与分别的化学实体(X)的其它化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或分子)d2和d4另外键合或至少以键合样(亲和性)的方式与化学实体(X)的其它化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或分子)d2和d4 另外相互作用。该螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构可以分别以符号表示作c3-X(其中X＝L1-d2)和c5-X(其中X＝L2-d4)。
对于各螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构c3-X(其中X ＝L1-d2)和c5-X(其中X＝L2-d4)，分别的化学实体(X)的相应的螯合(络合)的化学实体种类L1和L2与分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4 之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用可以是任何类型和任何数目。键合可以是至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合。键合样(亲和性)相互作用可以是偶极-偶极型、亲水型、疏水型或它们的组合。对于各螯合剂(C)-化学实体(X)鳌合类型的配位化合物结构c3-L1-d2和c5-L2-d4，该键合或至少键合样(亲和性)相互作用通常由螯合(络合)的化学实体分子L1和L2与分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4之间延伸的单个(无端)的虚线梯线代表。
以上刚刚示例性描述的“金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物的一个特殊情况是，其中化学实体(X)是化学实体(Y)，所述化学实体(Y)选自(i)与所述螯合剂(C)鳌合的药物 (不带电荷或带电荷的分子)或生物部分(不带电荷或带电荷的分子)，例如分别例如与螯合剂分子c2或c4螯合(络合)的药物或生物部分分子d1或d3的化学实体种类，和(ii)具有与所述螯合剂(C)螯合的第一部分和具有与药物(不带电荷或带电荷的原子或分子)或生物部分(不带电荷或带电荷的原子或分子)键合的第二部分的连接剂或间隔物(不带电荷或带电荷的分子)，例如诸如连接剂分子L1或L2 的化学实体种类，其分别具有与螯合剂(C)例如螯合剂分子c3或c5螯合(络合) 的第一部分和分别具有与药物(不带电荷或带电荷的原子或分子)或生物部分(不带电荷或带电荷的原子或分子)例如诸如药物分子或生物部分分子d2或d4的化学实体种类键合的第二部分。对于亚组(i)，该螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构可分别以符号表示作c2-X(其中X＝Y＝d1)和c4-X(其中X ＝Y＝d3)。对于亚组(ii)，该螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构可分别以符号表示作c3-X(其中X＝Y＝L1-d2)和c5-X(其中X＝Y＝L2-d4)。对于亚组(i)类型的螯合剂(C)-化学实体(X＝Y＝药物或生物部分)螯合物类型的配位化合物结构，各相应的药物或生物部分分子d1和d3与分别的螯合剂(C) 的相应的螯合剂分子c2和c4以螯合物类型的配位化合物(金属络合物、金属离子络合物、配位络合物、螯合络合物、螯合环或螯合物)形式螯合(络合)。这些螯合剂(C)-化学实体(X＝Y＝药物或生物部分)螯合物类型的配位化合物结构的特定实施方案可分别以符号表示作c2-d1和c4-d3。
各螯合剂(C)-化学实体(X＝药物或生物部分)鳌合类型的配位化合物结构 c2-d1和c4-d3的特征是在分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c2和c4的至少两个配位基团与分别的化学实体(X＝Y＝药物)的相应的螯合(络合)的药物或生物部分分子d1和d3之间具有至少两个配位共价键。对于各螯合物类型的配位化合物结构c2-d1和c4-d3，所述至少两个配位共价键通常由分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c2和c4与分别的化学实体(X＝Y＝药物或生物部分)的相应的螯合(络合)的药物或生物部分分子d1和d3之间延伸的单个(无端)的虚线梯线代表。
对于亚组(ii)类型的螯合剂(C)-化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)螯合物类型的配位化合物结构，分别的各相应的连接剂分子L1和L2具有与分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c3和c5以配位化合物(金属络合物、金属离子络合物、配位络合物、螯合络合物、螯合环或螯合物)形式螯合(络合) 的第一部分和具有与分别的相应的药物或生物部分d2和d4键合的第二部分。这些螯合剂(C)-化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)螯合物类型的配位化合物结构的特定实施方案可分别以符号表示作c3-L1-d2和c5-L2-d4。
各螯合剂(C)-化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)鳌合类型的配位化合物结构c3-L1-d2和c5-L2-d4的特征是在分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c3和c5的至少两个配位基团与分别的化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)的相应的螯合(络合)的连接剂分子L1和L2的第一部分之间具有至少两个配位共价键。所述至少两个配位共价键通常由螯合剂(C)的螯合剂分子c3和c5与分别的化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)的相应的螯合(络合)的连接剂分子L1和L2之间延伸的单个(无端)的虚线梯线代表。
此外，各螯合剂(C)-化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)鳌合类型的配位化合物结构c3-L1-d2和c5-L2-d4的另一特征是在分别的生物实体(X ＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)的相应的螯合(络合)的连接剂分子L1和 L2的第二部分与分别的生物实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)的相应的药物或生物部分分子之间具有至少一个键。分别的化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)的相应的螯合(络合)的连接剂分子L1和L2的第二部分与分别的化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)的相应的药物或生物部分分子d2和d4之间的键合是任何类型或任何数目。键合可以是至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合。该键合通常由化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)的螯合(络合)的连接剂分子L1和L2与分别的化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)的相应的药物或生物部分分子d2和d4之间延伸的单个(无端)的虚线梯线代表。
关于注释，基于以上刚刚示例性描述的螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物(其中化学实体(X)是化学实体(Y))这一特殊情况，则应充分理解螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物可以等同地称为螯合剂(C)-化学实体(Y)螯合物类型的配位化合物，同时应充分理解刚刚描述的螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物的组件的结构和功能等同地适用于描述螯合剂(C)-化学实体(Y)螯合物类型的配位化合物的组件的结构和功能。
因此，如刚刚参考图1所示例性描述的，“金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物的特征可以是具有特定的结构或实施方案，其中化学实体(X)是化学实体(Y)，所述化学实体 (Y)选自(i)与螯合剂螯合的药物或与螯合剂(C)螯合的生物部分，和(ii)具有与螯合剂(C)螯合的第一部分和具有与药物或生物部分键合的第二部分的连接剂。因此，根据本发明的另一个主要方面，本发明也可以包括提供螯合物类型的配位化合物作为亚组合，所述配位化合物的特征为具有通式：(C)-(Y)的结构，其中(C) 是螯合剂，而(Y)是化学实体，所述化学实体选自(i)与螯合剂螯合的药物或与螯合剂螯合的生物部分，和(ii)具有与螯合剂螯合的第一部分和具有与药物或生物部分键合的第二部分的连接剂。
金属表面(M)、螯合剂(C)和化学实体(X)的带电状态和键合结构
以下是本发明的“金属螯合表面”医疗器件10的例示性实施方案关于金属表面(M)、螯合剂(C)和化学实体(X)单个、组合和亚组合的带电状态和键合结构的理化性质、特征和行为方面的其它详细信息。
对于图1所示的医疗植入物组件12的金属表面(M)的例示性实施方案或结构，关于金属表面(M)的暴露的表面金属离子和原子m1-m11的特定电子(带电荷(阳离子或阴离子)、不带电荷(中性)或极化)状态方面，根据之前和当前的理化处理或/和条件的给定参数，存在一亚群金属表面(M)的暴露的表面金属离子和原子m1、m2、m4、m5、m7、m8、m10和m11，其每个是带电荷(阳离子或阴离子)、不带电荷(中性)或极化的，且与螯合剂(C)的螯合剂分子例如c1-c6螯合(络合)(m1、m2、m4、m7、m8和m10)或不螯合(m5或m11)。
在金属表面(M)的暴露的表面金属离子和原子m1、m2、m4、m5、m7、m8、 m10和m11亚群中，与分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c1、c2、c3、c4、 c5和c6以分别的先前示例性描述的金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构m1-c1、m2-c2、m4-c3、m7-c4、m8-c5和m10-c6的形式螯合(络合) 的各螯合(络合)的暴露的表面金属离子或原子m1、m2、m4、m7、m8和m10之前带电荷(阳离子或阴离子)，这是之前接受金属表面活化方法(例如氧化或还原) 的结果，其是参与金属表面螯合反应以形成配位化合物或螯合物之前所必需的金属表面准备步骤。来自所有的螯合(络合)的暴露的表面金属离子和原子m1、m2、 m4、m7、m8、m10组中的任何不带电荷或仅仅极化的螯合(络合)的暴露的表面金属原子都是作为参与金属表面螯合反应以形成配位化合物或螯合物的结果而成为不带电荷或仅仅极化的。
此外，在金属表面(M)的暴露的表面金属离子和原子m1、m2、m4、m5、 m7、m8、m10和m11亚群中，各非螯合(非络合)的暴露的表面金属离子m5和 m11作为之前接受上述的金属表面活化方法(氧化或还原)的结果而带电荷(阳离子或阴离子)，但是由于一种或多种原因，它们没有参与以形成配位化合物或螯合物的金属表面螯合反应。
此外，在暴露的表面金属离子和原子m1-m11当前或本群中，存在一亚群非螯合(非络合)的暴露的表面金属原子m3、m6和m9，其每个都是不带电荷(中性)或至多极化的，且不与鳌合剂(C)的任何螯合剂分子螯合(络合)如c1-c6，显然是由于没有参与金属表面活化方法，因而没有参与以形成配位化合物或螯合物的金属表面螯合反应的结果。
如图1所示，在“金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的金属表面(M)中，与分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c1、c2、c3、c4、c5和 c6以分别的金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构m1-c1、 m2-c2、m4-c3、m7-c4、m8-c5和m10-c6的形式螯合(络合)的各螯合(络合)的暴露的表面金属离子或原子m1、m2、m4、m7、m8和m10具有正、零或负值氧化态，正值氧化态是最常见的，零值氧化态是较少常见的，负值氧化态是可能的，但是最不常见和罕见的。参与分别的金属表面(M)的相应-鳌合剂(C)鳌合类型的配位化合物结构m1-c1、m2-c2、m4-c3、m7-c4、m8-c5和m10-c6形成的鳌合剂(C)的各鳌合剂分子c1、c2、c3、c4、c5和c6带负电荷(阴离子)、不带电荷(中性)或带正电荷(阳离子)，带负电荷是最常见的，不带电荷是较少常见的，带正电荷是可能的，但是最不常见和罕见的。在分别的金属表面(M)的各相应的暴露的表面金属离子或原子m1、m2、m4、m7、m8和m10与分别的鳌合剂(C)的相应的鳌合剂分子c1、c2、c3、c4、c5和c6之间形成的各金属表面(M) -鳌合剂(C)鳌合类型的配位化合物结构m1-c1、m2-c2、m4-c3、m7-c4、m8-c5 和m10-c6的组合或总的净电荷是零(中性)、正或负。
如图1所示，在“金属螯合表面”医疗器件10的医疗植入物组件12的金属表面(M)中，与分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c1、c2、c3、c4、c5和 c6以分别的金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构m1-c1、 m2-c2、m4-c3、m7-c4、m8-c5和m10-c6的形式螯合(络合)的各螯合(络合)的暴露的表面金属离子或原子m1、m2、m4、m7、m8和m10具有确定数目的在最终形成的配位化合物或螯合物的配位层中能够容纳的分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c1、c2、c3、c4、c5和c6的配位基团。因此，金属表面(M)的各螯合(络合)的暴露的表面金属离子或原子m1、m2、m4、m7、m8和m10的配位数是各螯合(络合)的暴露的表面金属离子或原子m1、m2、m4、m7、m8和 m10与分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c1、c2、c3、c4、c5和c6的电子供体或电子受体配位基团形成的(配位共价)键的数目。
金属表面(M)的各螯合(络合)的暴露的表面金属离子或原子m1、m2、m4、 m7、m8和m10的配位数通常是6或4。各金属离子或原子可能有更低或更高的配位数，例如分别为3和8。例如，打个比方，关于金属离子或原子与多个单一的(非螯合剂型)单齿(一齿)配体(络合剂)之间的配位，其涉及在所得的(非螯合)配位化合物中与各单一配体形成多个配位共价键，已知金属离子或原子的配位数在 2至12的范围内，最常见的配位数的顺序为6、4和8。
应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制的方式，对于之前和当前的理化处理或/和条件的一套“不同的”给定参数，除了本文以上参考图1描述的本发明的“金属螯合表面”医疗器件的例示性的优选实施方案的特征性特点之外，本发明还有许多其它的例示性的优选实施方案、可选的优选实施方案、特定结构以及其它和任选的方面、特征或特点，它们也可以单独提供或以任何合适的亚组合提供。特别地，关于包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件12的“金属螯合表面” 医疗器件10，其中螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)螯合物类型的配位化合物结构螯合。特别地，关于包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件12的“金属螯合表面”医疗器件10，其中化学实体(X)通过与金属表面(M)螯合的螯合剂(C) 与所述金属表面以(M)-(C)-(X)螯合物类型的配位化合物结构结合。特别地，关于螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构，其特征是具有特定的结构或实施方案，其中化学实体(X)是化学实体(Y)，所述化学实体(Y)选自(i)与螯合剂(C)螯合的药物或与螯合剂(C)螯合的生物部分，和(ii)具有与螯合剂(C)螯合的第一部分和具有与药物或生物部分键合的第二部分的连接剂。
本文以下示例性描述以组合或/和以合适的亚组合提供的本发明的不同的一般和特定实施方案和结构的一些选择的实例。
例如，关于图1中所示的“金属螯合表面”医疗器件10的金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构和金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构，一般而言，任何螯合剂(C)的“两个或多个”选自c1- c6的螯合剂分子(其中每个螯合剂分子含有至少两个配位基团)可以与金属表面 (M)的“单个”的选自m1、m2、m4、m5、m7、m8、m10和m11的暴露的表面金属离子以螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合(络合)。这种在两个或多个螯合剂分子与单个金属离子或原子之间形成的螯合物类型的配位化合物结构的组合或总净电荷为零(中性)、正或负。
或者，例如，一般而言，螯合剂(C)的任何“单个”的选自c1-c6的螯合剂分子(其中所述单个螯合剂分子含有至少两个配位基团)可以与金属表面(M)的“两个或多个”的选自m1、m2、m4、m5、m7、m8、m10和m11的暴露的表面金属离子以螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合(络合)。这种在单个螯合剂分子与两个或多个金属离子或原子之间形成的螯合物类型的配位化合物结构的组合或总净电荷为零(中性)、正或负。通常一个或多个螯合剂分子与单个的金属离子以螯合物类型的配位化合物结构螯合(络合)，而不是单个的螯合剂分子与多于一个金属离子螯合(络合)。
以上两个特定的实施例清楚地在图2中示例。图2中示例的“金属螯合表面” 医疗器件10’与图1中示例的“金属螯合表面”医疗器件10基本相同，但是其在螯合物类型的配位化合物结构中包括螯合剂(C)的螯合剂分子c1-c6与金属表面(M) 的金属离子或原子m1、m2、m4、m5、m7、m8、m10和m11之间的配位共价键合的不同可选类型的结构。
图2中，对以上刚刚描述的第一个实例的示例性例示是其中螯合剂(C)的两个螯合剂分子c1和c2都与金属表面(M)的单个暴露的表面金属离子或原子m1 螯合(络合)，以及其中螯合剂(C)的两个螯合剂分子c4和c5都与金属表面(M)的单个暴露的表面金属离子或原子m7螯合(络合)。这种金属表面(M)-螯合剂(C) 螯合物类型的配位化合物结构可分别以符号表示作c1-m1-c2和c4-m7-c5。对以上刚刚描述的第二个实例的示例性例示是其中螯合剂(C)的单个螯合剂分子c3与金属表面(M)的两个暴露的表面金属离子或原子m4和m5螯合(络合)，以及其中螯合剂(C)的单个螯合剂分子c6与金属表面(M)的两个暴露的表面金属离子或原子m10和m11螯合(络合)。这种金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构可分别以符号表示作m4-c3-m5和m10-c6-m11。
应该充分理解，在螯合物类型的配位化合物结构中，除了螯合剂(C)的螯合剂分子c1-c6与金属表面(M)的金属离子或原子m1、m2、m4、m5、m7、m8、 m10和m11之间的配位共价键合的不同可选类型的结构之外，之前用于示例性描述图1中所示的“金属螯合表面”医疗器件10的所有理化结构和功能方面、特征和特点都明显地完全适用于示例性描述图2中所示的金属螯合表面”医疗器件 10’的那些。
此外，例如，关于图1和图2中分别示例的“金属螯合表面”医疗器件10和 10，的金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构和金属表面(M)- 螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构，一般而言，螯合剂(C)的任何“单个”的例如选自c1-c6的金属螯合(络合)的螯合剂分子可以与化学实体(X) 的“两个或多个”的例如选自d1、L1、d3和L2的化学实体种类(不带电荷或带电荷的分子)键合或至少与之以键合样(亲和性)方式相互作用。或者，例如，一般而言，螯合剂(C)的任何“两个或多个”的例如选自c1-c6的金属螯合(络合)的螯合剂分子可以与化学实体(X)的“单个”的例如选自d1、L1、d3和L2的化学实体种类(不带电荷或带电荷的分子)键合或与之至少以键合样(亲和性)方式相互作用。
此外，例如，关于图1和图2中分别示例的“金属螯合表面”医疗器件10和 10′的(亚组合)螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构，一般而言，螯合剂(C)的任何“单个”的例如选自c1-c6的螯合剂分子可以与化学实体(X)的 “两个或多个”的选自d1、L1、d3和L2的化学实体种类(不带电荷或带电荷的分子)以螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合(络合)。或者，例如，螯合剂(C) 的任何“两个或多个”例如选自c1-c6的螯合剂分子可以与化学实体(X)的“单个” 的选自d1、L1、d3和L2的化学实体种类(不带电荷或带电荷的分子)以螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合(络合)。
此外，例如，关于图1和图2中分别示例的“金属螯合表面”医疗器件10和 10′的(亚组合)螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构，一般而言，化学实体(X)的“单个”的与螯合剂(C)的至少一个例如选自c1-c6的螯合剂分子螯合(络合)的例如选自L1和L2的螯合(络合)的化学实体种类(不带电荷或带电荷的分子)还可以另外与化学实体(X)的“两个或多个”的例如选自d2和d4的其它化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或/和分子)键合或与之至少以键合样(亲和性) 方式相互作用。
此外，例如，一般而言，化学实体(X)的任何“两个或多个”与螯合剂(C)的单个的例如选自c1-c6的螯合剂分子螯合(络合)的例如选自L1和L2的螯合(络合) 化学实体种类(不带电荷或带电荷的分子)还可以另外与化学实体(X)的另外的“单个”的例如选自d2和d4的其它化学实体种类((不带电荷或带电荷的原子或分子) 键合或与之至少以键合样(亲和性)方式相互作用。
金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)结构中的键合或键合样(亲和性)相互作用的稳定性和选择性裂解或断裂
以下是关于图1和图2中分别示例的“金属螯合表面”医疗器件10和10′的金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构中和(亚组合) 螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构中的各种不同类型的键合或键合样(亲和性)相互作用的稳定性和选择性裂解或断裂的细节。
对于每种金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m2-c2-X(其中X＝d1)、m4-c3-X(其中X＝L1)、m7-c4-X(其中X＝d3)和 m8-c5-X(其中X＝L2)，分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子 c2、c3、c4和c5与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1、L1、d3和L2 之间的键合(至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合)或至少键合样(亲和性)相互作用(偶极- 偶极型、亲水型、疏水型或它们的组合)(通常由分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c2、c3、c4、c5与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1、L1、d3和L2之间延伸的单个(无端)的虚线梯线代表)是稳定的(即通常不裂解或断裂的)或者是通过适当的键或键样裂解或断裂机制(例如酶促反应或化学反应)和适当的相应的键或键样裂解或断裂剂(例如酶或其它化学类型的键或键样裂解或断裂剂)可被选择性地裂解或断裂的。
例如，如图1和图2所示例，在每种金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X) 螯合物类型的配位化合物结构m2-c2-d1和m7-c4-d3中，分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c2和c4与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1和d3之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制(弯箭头)30和32和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v1和v2可被选择性地裂解或断裂的。如图3所示和本文以下进一步描述的，该键或键样裂解或断裂导致分别的化学实体 (X)的相应的化学实体种类d1和d3自分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合) 的螯合剂分子c2和c4分离、被释放或洗脱出来以及随后的迁移。
对于每种金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m4-c3-X(其中X＝L1-d2)和m8-c5-X(其中X＝L2-d4)，分别的化学实体(X) 的相应的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2与分别的化学实体(X) 的相应的其它化学实体种类d2和d4之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用 (通常由化学实体(X)的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2与分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4之间延伸的单个(无端)的虚线梯线代表)是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过适当的键或键样裂解或断裂机制(例如酶促反应或化学反应)和适当的相应的键或键样裂解或断裂剂(例如酶或其它化学类型的键或键样裂解或断裂剂)可被选择性地裂解或断裂的。
例如，如图1和图2所示例，在每种金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X) 螯合物类型的配位化合物结构m4-c3-L1-d2和m8-c5-L2-d4中，分别的化学实体 (X)的相应的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2与分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制(弯箭头)34和36和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v3和v4可被选择性地裂解或断裂的。如图3所示和本文以下进一步描述的，该键或键样裂解或断裂导致分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4自分别的化学实体(X)的相应的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2分离、被释放或洗脱出来以及随后的迁移。
或者，例如，如图1和图2所示例，在每种金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m4-c3-L1-d2和m8-c5-L2-d4中，分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c3和c5与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类L1和L2之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制(弯箭头)38 和40和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v5和v6可被选择性地裂解或断裂的。该键或键样裂解或断裂导致分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类L1-d2和L2-d4自分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c3 和c5分离、被释放或洗脱出来以及随后的迁移。
与此相似，对于各螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构 c2-X(其中X＝d1)、c3-X(其中X＝L1)、c4-X(其中X＝d3)和c5-X(其中X＝L2)，分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c2、c3、c4和c5与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1、L1、d3和L2之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过适当的键或键样裂解或断裂机制 (例如酶促反应或化学反应)和适当的相应的键或键样裂解或断裂剂(例如酶或其它化学类型的键或键样裂解或断裂剂)可被选择性地裂解或断裂的。
例如，如图1和图2所示例的，在各螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构c2-d1和c4-d3中，分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c2和c4与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1和d3之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制30和32和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v1和v2可被选择性地裂解或断裂的。该键或键样裂解或断裂导致分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1和d3自分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c2和c4分离、被释放或洗脱出来以及随后的迁移。
与此相似，对于各螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构 c3-X(其中X＝L1-d2)和c5-X(其中X＝L2-d4)，分别的化学实体(X)的相应的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2与分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过适当的键或键样裂解或断裂机制(例如酶促反应或化学反应)和适当的相应的键或键样裂解或断裂剂(例如酶或其它化学类型的键或键样裂解或断裂剂)可被选择性地裂解或断裂的。
例如，如图1和图2所示例的，在各螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构c3-L1-d2和c5-L2-d4中，分别的化学实体(X)的相应的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2与分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制(弯箭头)34和36和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v3和v4可被选择性地裂解或断裂的。如图3所示和本文以下进一步描述的，该键或键样裂解或断裂导致分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4自分别的化学实体(X)的相应的 (螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2分离、被释放或洗脱出来以及随后的迁移。
与此相似，或者，例如，如图1和图2所示例的，在各螯合剂(C)-化学实体 (X)螯合物类型的配位化合物结构c3-L1-d2和c5-L2-d4中，分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c3和c5与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类L1和 L2之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制38和40和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v5和v6可被选择性地裂解或断裂的。该键或键样裂解或断裂导致分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类L1-d2和L2-d4自分别的螯合剂(C) 的相应的螯合剂分子c3和c5分离、被释放或洗脱出来以及随后的迁移。
应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制的方式，在图1和图2中分别示例的“金属螯合表面”医疗器件10和10’的金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体 (X)螯合物类型的配位化合物结构和在(亚组合)螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构中关于各种不同类型的键合或键合样(亲和性)相互作用的稳定性和选择性裂解和断裂方面，本发明的许多其它的一般和特定的实施方案和结构是可能的。
在金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)结构中金属螯合(络合)的螯合剂分子通过螯合作用(络合作用)对“游离“金属离子的选择性结合
如图4所示，以下是关于图1和图2中例示的“金属螯合表面”医疗器件10 和10’的金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构的示例性“可选” 的优选实施方案中金属螯合(络合)的螯合剂分子通过螯合作用(络合作用)对“游离“金属离子的选择性结合的详细描述。
参考图4中示例的“金属螯合表面”医疗器件10″，对于之前和当前的理化处理或/和条件的一套给定的参数，在金属表面(M)的暴露的表面金属离子和原子 m1-m11的当前或本群中，存在第一亚群暴露的表面金属离子和原子m1、m2 和m4，其每个是带电荷(阳离子或阴离子)、不带电荷(中性)或极化的，并与螯合剂(C)的第一类型的螯合剂分子c8以螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合 (络合)，而且存在第二亚群暴露的表面金属离子和原子m7、m8和m10，其每个是带电荷(阳离子或阴离子)、不带电荷(中性)或极化的，并与螯合剂(C)的第二类型的螯合剂分子c9以螯合物类型的配位化合物结构的形式螯合(络合)。这种金属表面(M)-螯合剂(C)鳌合类型的配位化合物结构可以分别以符号表示作 m1-c8、m2-c8、m4-c8和m7-c9、m8-c9、m10-c9。
在分别的各第一和第二亚群金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构m1-c8、m2-c8、m4-c8和m7-c9、m8-c9、m10-c9中，分别的螯合剂(C) 的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c8和c9具有通过螯合作用(络合作用)选择性地与至少一个不是来自金属表面(M)或化学实体(X)而是来自与“金属螯合表面”医疗器件10″完全分离并在其外部的游离金属离子源(W)的“游离”金属离子例如游离金属离子(方块)w1、w2、w3、w4或/和w5结合的键合潜能(亲和性) 和能力.以可能形成金属表面(M)-螯合剂(C)-金属离子/原子(W)螯合物类型的配位化合物结构。如图4所示，游离金属离子源(W)的实例相应于游离金属离子，例如游离金属离子(方块)w1、w2、w3、w4或/和w5，其在循环流过具有血管壁 52的血管的腔如腔50的整个液体例如血液中都可以移动。
如图4所示，显示螯合剂(C)的各金属螯合(络合)的螯合剂分子c8和c9分别具有通过螯合作用(络合作用)选择性与游离金属离子源(W)的单个的来自全部游离金属离子w1-w5的“游离”金属离子w1或w2优选键合潜能(亲和性)和能力，以可能形成金属表面(M)-螯合剂(C)-金属离子/原子(W)螯合物类型的配位化合物结构。在图4中，该优选键合潜能(亲和性)以从各游离金属离子w1和w2 分别指向相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c8和c9的双尾箭头图示代表。该可能形成的金属表面(M)-螯合剂(C)-金属离子/原子(W)螯合物类型的配位化合物结构可分别以符号表示作m1-e8-W、m2-c8-W、m4-c8-W，其中W＝w1，以及m7-c9-W、m8-c9-W、m10-c9-W，其中W＝w2。
因此，各可能形成的金属表面(M)-螯合剂(C)-金属离子/原子(W)螯合物类型的配位化合物结构m1-c8-w1、m2-c8-w1、m4-c8-w1和m7-c9-w2、m8-c9-w2、 m10-c9-w2的第一个特征是在分别的金属表面(M)的相应的螯合(络合)的暴露的表面金属离子或原子m1、m2、m4和m7、m8、m10与分别的螯合剂(C)的相应的螯合剂分子c8和c9的至少两个配位基团之间具有至少两个配位共价键，第二个特征是在分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c8和c9的至少两个配位基团与分别的相应的螯合(络合)的金属离子(或原子)w1和w2之间具有至少两个配位共价键，所述螯合(络合)的金属离子(或原子)w1和w2之前是来源于游离金属离子源(W)的“游离”金属离子w1和w2。
应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制的方式，关于图4中示例的“金属螯合表面”医疗器件10”的金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构中的金属螯合(络合)的螯合剂分子通过螯合作用(络合作用)对“游离“金属离子的选择性结合，本发明的许多其它的一般和特定的实施方案和结构是可能的。
本发明的另一主要方面提供一种可植入的医疗器件，其包含具有表面的医疗植入物组件，化学品以高于100匹克(pg)/cm2的表面浓度与所述表面结合。
本发明的重要的理化性质和特征涉及在本文以上示例性描述的“金属螯合表面”医疗器件10、10′和10″(图1-4)的任何金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构或金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构中一种或多种化学品、螯合剂(C)或/和化学实体(X)单个、组合或亚组合的表面覆盖程度和量以及它们的表面浓度，所述一种或多种化学品、螯合剂(C) 或/和化学实体(X)分别结合于“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″的医疗植入物组件12的金属表面(M)上。该表面覆盖程度或量或表面浓度的与金属表面(M) 结合的一种或多种化学品相应于金属表面(M)上以涂层形式结合的一种或多种化学品。
因此，金属表面(M)部分地或全部地被一种或多种结合在金属表面(M)上的化学品涂层。“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″(图1-4)的医疗植入物组件 12的金属表面(M)的本文也称为“表面涂层”的部分或全部涂层由本文也称为“表面涂层区域”的从金属表面(M)的暴露的表面金属离子和原子m1-m11和螯合剂 (C)的表面结合的金属螯合(络合)的螯合剂分子c1-c6的界面层或连续区18至螯合剂(C)的金属螯合(络合)的螯合剂分子c1-c6和化学实体(X)的化学实体种类 d1、L1、d3和L2的上面界面层或连续区20之间延伸的区域代表。在表面涂层区域中以表面涂层形式与金属表面(M)结合的一种或多种化学品的表面覆盖程度或量或表面浓度可以以适当的定量术语表示。
一般而言，以上示例性描述的在表面涂层区域中以表面涂层形式结合于医疗植入物器件12的金属表面(M)上的单个、组合或亚组合的螯合剂(C)或/和化学实体(X)的各组分之任一种的表面覆盖程度或量或表面浓度的定义是相对于(每)医疗植入物组件12的适当单位的表面积的金属表面(M)而言的结合于金属表面(M) 上的螯合剂(C)或/和化学实体(X)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合的适当质量(重量)和摩尔量以及范围。
以上示例性描述的结合于金属表面(M)上的螯合剂(C)或/和化学实体(X)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合之任一种的适当质量(重量)和摩尔量及范围以及医疗植入物组件12的金属表面(M)的适当单位的表面积通过在本发明的领域和范围内适合于描述、示例和理解、实施与结合于金属表面(M)上的螯合剂(C)或/和化学实体(X)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合的表面覆盖程度和量以及表面浓度有关的相关方面和参数的那些来确定。
如前所述，本发明涉及结合有化学品的医疗植入物或医疗植入物组件形式的医疗器件，其制备方法及其应用，更特别地，本发明涉及一种医疗器件，其制备方法及其应用，所述医疗器件的特征是具有金属表面的医疗植入物或医疗植入物组件，化学实体通过与所述金属表面鳌合的螯合剂与所述金属表面结合。具有金属表面的特别适合于施用本发明的医疗植入物或医疗植入物组件的实例是支架。适合于施用本发明的化学实体基本上是各种不同种类和类型的化合物中的任何一个，例如药物或生物部分、能够与药物或生物部分结合的连接剂或间隔物以及结合有药物或生物部分的连接剂或间隔物。在例示性的优选实施方案中，所述螯合剂以涂层的形式与医疗植入物或医疗植入物组件如支架的金属表面结合，从而通过螯合剂涂层化学实体(连接剂-药物)与金属表面结合，导致形成药物涂层的或药物洗脱的医疗植入物器件，例如药物涂层或药物洗脱支架，其中结合的化学实体的活性表现出预防或/和治疗人或动物个体中的医学病症、疾病或病痛，例如广义的再狭窄，特别是支架内再狭窄的效力。
如本文前面示例性描述的，医疗植入物组件12通常相应于并通常代表完整或整个的医疗植入物例如支架或假体的具有金属表面(M)的至少一部分或一个组件的至少一段。例如，医疗植入物组件12通常可以相应于并通常代表支架的至少一个金属线、金属细线或金属丝的至少一段，或者沉积于支架的另一非金属或金属部分或组件的至少一段上的金属膜、金属镀层或金属涂层。例如，医疗植入物组件12通常可以相应于并通常代表假体的至少一个金属板、金属关节、金属鳍状物、金属螺钉、金属长钉、金属线、金属细线、金属丝、金属锚或其它金属骨固定元件的至少一段，或者沉积于假体的另一非金属或金属部分或组件的至少一段上的金属膜、金属镀层或金属涂层。或者，医疗植入物组件12通常还可以相应于并通常代表医疗植入物如支架或假体的具有金属表面的完整或整个部分或组件，或者具有金属表面(M)的完整或整个医疗植入物如具有金属表面(M)的完整或整个支架或具有金属表面(M)的完整或整个假体。
在本发明的领域和范围内，关于可植入的医疗器件如支架和假体的制备和用途，为定义表面覆盖程度或量或表面浓度，以上示例性描述的在表面涂层区域中以表面涂层形式结合于医疗植入物组件12的适当单位的表面积的金属表面(M) 上的螯合剂(C)或/和化学实体(X)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合之任一种的适当质量和摩尔量以及范围的数量级分别是微克(μg)和微摩尔 (μmol)，但是，一般而言，在其中质量和摩尔量及其范围分别低至皮克(pg)和皮摩尔(pmol)时仍可以实施本发明。
在本发明的领域和范围内，关于可植入的医疗器件如支架和假体的制备和用途，为在微观(原子、分子、化合物)水平定义表面覆盖程度或量或表面浓度，金属表面(M)的表面积的适当单位是例如平方埃(2)、平方纳米(nm2)和平方微米 (μm2)。在宏观(涂层)水平，金属表面(M)的表面积的适当单位是例如平方毫米 (mm2)和平方厘米(cm2)。
这些数量级基于以下的关于用于试图预防或/和抑制广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的发病或/和进展的药物的实际表面浓度或剂量水平的经验数据。第一个实例是，本文以上在背景技术部分引用的Gershlick，A.，等，2004中的不含聚合物系“紫杉醇”药物洗脱支架(V-Flex Plus冠脉支架，Cook Inc.)在欧洲进行关于抑制支架内再狭窄的安全性和功效的评价。通过浸渍方法直接将剂量递增的紫杉醇(0.2、0.7、1.4和2.7μg/mm2支架表面积)施用于支架的腔外面，然后将支架植入新损伤的直接临近区域。第二个实例是，目前用于预防或/和抑制广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄发病或/和进展并适合用于实施本发明的主要四类药物(抗肿瘤(抗炎))药、免疫抑制(抗增殖)药、迁移抑制(ECM调节)药、和促进愈合(再内皮化)药中，促进愈合类别中有非常强效的生长因子药物如VEGF (血管内皮生长因子)和FGF(成纤维细胞生长因子)，其中于溶液中的工作浓度为约1至10ng/ml(分别为1000和10000pg/ml)。
因此，为实施本发明，为定义表面覆盖程度或量或表面浓度，在以上示例性描述的“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″(图1-4)的金属表面(M)-螯合剂(C) 螯合物类型的配位化合物结构或金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的任一种中，以上示例性描述的在表面涂层区域中以表面涂层形式结合于金属表面(M)的螯合剂(C)或/和化学实体(X)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合之任一种的相对于(每)医疗植入物组件12的适当单位的表面积的金属表面(M)而言的适当的质量和摩尔量以及范围的数量级分别是微克(μg)和微摩尔(μmol)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合/平方毫米 (mm2)的金属表面(M)或/平方厘米(cm2)的金属表面(M)。但是，一般而言，在其中质量和摩尔量及其范围分别低至皮克(pg)和皮摩尔(pmol)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合/平方毫米(mm2)的金属表面(M)或/平方厘米(cm2)的金属表面(M)时仍可以实施本发明。
因此，为实施本发明，为定义表面覆盖程度或量或表面浓度，在以上示例性描述的“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″(图1-4)的金属表面(M)-螯合剂(C) 螯合物类型的配位化合物结构或金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的任一种中，以上示例性描述的在表面涂层区域中以表面涂层形式结合于金属表面(M)上的螯合剂(C)或/和化学实体(X)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合之任一种的相对于(每)医疗植入物组件12的适当单位的表面积的金属表面(M)而言的适当的质量(重量)和摩尔量以及范围的最小限或下限分别是高于100皮克(pg)和高于1皮摩尔(pmol)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合/平方厘米(cm2)的金属表面(M)。
因此，本发明的另一主要方面提供一种医疗器件，特别地，“金属螯合表面” 医疗器件10、10′或10″(图1-4)，其特征是包含一种医疗植入物组件，特别是医疗植入物组件12，所述医疗植入物组件具有表面例如金属表面特别是金属表面 (M)，化学品以高于100pg/cm2的表面浓度与所述金属表面(M)结合。所述化学品可以是以上示例性描述的“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″(图1-4)的金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构或金属表面(M)-螯合剂 (C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的任一种中的以上示例性描述的螯合剂(C)或/和化学实体(X)的单个组分、各组分的组合或/和组分的亚组合之任一种。
金属表面(M)的其它性质、特征和方面
应该充分理解，如本文前面示例性描述的，以非限制的方式，在“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″(图1-4)中，医疗植入物组件12通常相应于并通常代表完整或整个医疗植入物例如支架或假体的具有金属表面(M)的至少一部分或一个组件的至少一段，或者通常相应于并通常代表沉积于完整或整个医疗植入物例如支架或假体的另一非金属或金属部分或组件的至少一段上的金属膜、金属镀层或金属涂层。此外，金属表面(M)代表医疗植入物组件12的外部(外)面或/和内部(内)面。
例如，当医疗植入物组件12代表支架(例如可递送至和可植入于个体中的预定位置如血管腔内，用于沿着血管壁面纵向伸展)的具有外部(外或腔外)面(例如朝向血管壁)和内部(内或腔内)面(例如朝向支架空的内面或内腔)的金属线、金属细线或金属丝的至少一段时，则金属表面(M)代表支架的金属线、金属细线或金属丝的至少一段的外部(外或腔外)面或/和内部(内或腔内)面。仅为达到示例的目的，以非限制性的方式，例如如图1所示，医疗植入物组件12的金属表面(M) 代表支架(例如可递送至和可植入于个体中的预定位置如血管腔例如腔50内，用于沿着血管壁例如血管壁52的面纵向延伸)的具有朝向血管壁52的外部(外或腔外)面的金属线、金属细线或金属丝的至少一段的外部(外或腔外)面。
因此，例如，当医疗植入物组件12代表支架的、具有朝向血管壁的外部(外或腔外)面和朝向支架空的内面或内腔的内部(内或腔内)面的金属线、金属细线或金属丝的至少一段时，则上述示例性描述的与金属表面(M)结合的定量的表面覆盖程度或量或者表面浓度的一种或多种化学品相应于在支架的该段金属线、金属细线或金属丝的外部(外或腔外)面和内部(内或腔内)面的至少一段金属线、金属细线或金属丝上以表面涂层形式结合的一种或多种化学品。
仅为例示的目的，以非限制的方式，例如如图1-4所示，对于代表支架的金属线、金属细线或金属丝的至少一段的朝向血管壁如血管壁52的外部(外或腔外) 面的医疗植入物组件12的金属表面(M)，则上述示例性描述的与金属表面(M)结合的定量的表面覆盖程度或量或者表面浓度的一种或多种化学品相应于支架的金属线、金属细线或金属丝的至少一段的朝向血管壁如血管壁52的外部(外或腔外)面上以表面涂层形式结合的一种或多种化学品。
“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″(图1-4)的医疗植入物组件12的金属表面(M)由这样的材料组成，所述材料包含至少一种其原子特别是通过氧化或还原作用能够被离子化的金属元素，使得在表面上例如金属表面(M)的暴露的表面金属离子m1、m2、m4、m7、m8或/和m10上这样形成的给定离子(阳离子或阴离子)能够与至少单个的螯合剂(螯合基团、螯合剂或络合剂)分子例如螯合剂(C) 的螯合剂分子c1、c2、c3、c4、c5、c6、c8或/和c9的至少两个配位基团螯合(络合)以形成螯合物类型的配位化合物(金属络合物、金属离子络合物、配位络合物、螯合络合物、螯合环或螯合物)结构。
医疗植入物组件12的金属表面(M)由选自金属材料、半金属材料(类金属)和它们的组合的材料组成。该材料包含至少一种金属元素、至少一种每种至少两种金属元素的金属合金或它们的组合。一般而言，所述金属材料或半金属(类金属) 材料包含选自元素周期表中全部金属元素的至少一种单个金属元素或它们的组合。优选地，所述至少一种金属元素选自过渡金属元素，其中所述过渡金属元素是钪[Sc]、钛[Ti]、钒[V]、铬[Cr]、锰[Mn]、铁[Fe]、钴[Co]、镍[Ni]、铜[Cu]、锌[Zn]、钇[Y]、锆[Zr]、铌[Nb]、钼[Mo]、锝[Tc]、钌[Ru]、铑[Rh]、钯[Pd]、银 [Ag]、镉[Cd]、镥[Lu]、铪[Hf]、钽[Ta]、钨[W]、铼[Re]、锇[Os]、铱[Ir]、铂[Pt] 和金[Au]。
或者，或另外，所述至少一种金属元素包括至少一种选自铍[Be]、铝[Al]、铟[In]、锡[Sn]和锑[Sb]的非过渡金属。半金属材料(类金属)的实例是碲[Te]。
优选地，适合于包含于构成医疗植入物组件12的金属表面(M)的金属材料或半金属材料中的至少一种金属元素选自本领域中教导和已知的用作医疗器件的至少一部分的金属表面的金属元素，所述医疗器件是医疗植入物或医疗植入物组件的形式。以非限制的方式，这些金属元素选自钛[Ti]、钒[V]、铬[Cr]、铁[Fe]、钴[Co]、镍[Ni]、铜[Cu]、锌[Zn]、铌[Nb]、钼[Mo]、铑[Rh]、钯[Pd]、银[Ag]、钽[Ta]、钨[W]、铼[Re]、锇[Os]、铱[Ir]、铂[Pt]、金[Au]、铍[Be]和铝[Al]。
以非限制的方式，适合于包含于构成医疗植入物组件12的金属表面(M)的金属材料或半金属材料中的至少一种金属合金选自形状记忆合金、不锈钢合金、镍 -钛[Ni-Ti]合金(例如NitinolTM)、钴-钼-铬[Co-Mo-Cr]合金、铍-铜[Be-Cu]合金、钴 -铬[Co-Cr]合金(例如ElgiloyTM)、钴-钨[Co-W]合金、钴-铬-钨[Co-Cr-W]合金、镍 -钛-钒[Ni-Ti-V]合金、铂-铱[Pt-Ir]合金、铜-锌-铝[Cu-Zn-Al]合金、铂-钨[Pt-W] 合金、钴-铬-镍[Co-Cr-Ni]合金、镍-钴-铬-钼[Ni-Co-Cr-Mo]合金、钛-铝-钒[Ti-Al-V] 合金和钛-铝-镍[Ti-Al-Ni](TAN)合金。
螯合剂(C)的其它性质、特征和方面
作为前述定义的表面涂层区域的一部分的表面涂层形式的螯合剂(C)由任何单一类型的分子或两个或多个单一类型的分子例如螯合剂分子c1-c6、c8、c9 的组合组成，其中每个螯合剂分子在其结构中具有至少两个配位(络合、螯合)基团且作为多齿或多功能配体发挥作用，用于通过至少两个配位共价键与金属表面例如“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″(图1-4)的医疗植入物组件12的金属表面(M)的至少一个金属离子(或原子)螯合(配位)，以形成螯合物类型的配位化合物(金属络合物、金属离子络合物、配位络合物、螯合络合物或螯合环)结构。
如本文以上所述，参考图1和图2，优选地，每个金属螯合(络合)的螯合剂分子例如螯合剂(C)的c2、c3、c4和c5具有与分别的化学实体(X)的化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或分子)例如d1、L1、d3和L2键合或与之至少以键合样(亲和性)方式相互作用的潜能。键合可以是至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合。键合样(亲和性)相互作用可以是偶极-偶极型、亲水型、疏水型或它们的组合。如之前参考图1、2和3所示例性描述和例证的，在本发明的例示性的优选实施方案中，键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过适当的键或键样裂解或断裂机制(例如酶促反应或化学反应)和适当的相应的键或键样裂解或断裂剂(例如酶或其它化学类型的键或键样裂解或断裂剂)可被选择性地裂解或断裂的，导致分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1、 L1、d3和L2自分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c2、c3、 c4和c5分离、被释放或洗脱出来以及随后的迁移。
如本文以上所述，参考图4，在本发明的例示性的优选实施方案中，螯合剂 (C)的金属螯合(络合)的螯合剂分子例如c8或c9具有通过螯合作用(络合作用)选择性与一种或多种“游离”金属离子例如游离金属离子w1、w2、w3、w4或/和 w5结合的潜能(亲和性)和能力，以可能形成金属表面(M)-螯合剂(C)-金属离子/原子(W)螯合物类型的配位化合物结构，所述游离金属离子不是来自金属表面 (M)或化学实体(X)，而是来自与“金属螯合表面”医疗器件10″完全分离的位于其外部的游离的金属离子源(W)。此外，螯合剂(C)的各金属螯合(络合)的螯合剂分子c8和c9可能具有通过螯合作用(络合作用)选择性与游离金属离子源(W)的单个的来自全部游离金属离子例如w1-w5的“游离”金属离子例如w1或w2优先结合的潜能(亲和性)和能力，以可能形成金属表面(M)-螯合剂(C)-金属离子 /原子(W)螯合物类型的配位化合物结构。
以非限制的方式，适用于实施本发明的螯合剂(C)化合物及其分子的实例选自双官能酸、氨基酸、肽、蛋白质、乙二胺(en)、丙二胺(pn)、二亚乙基三胺(dien)、三亚乙基四胺(trien)、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇双(氨基乙醚)四乙酸(EGTA)、羟基喹啉(hydroxyquinolate)(例如8-羟基喹啉)、羟基醌、氨基醌、菲咯啉、乙酰丙酮、草酸，双官能酸如柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸；4，5-二羟基-萘二磺酸； N-亚硝基苯胲铵盐；二安替比林甲烷；8-羟基喹啉；5-氨基-8-羟基喹啉；2′，4′，5，7- 四羟基-3，4-二黄酮；3，5-邻苯二酚二磺酸；氮川三乙酸(NTA)；二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)；喹啉-2-羧酸(quinoline-2-carboxylate)；组氨酸(氨基酸)；6His(6组氨酸肽)；N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)；D-青霉胺；RGD(肽)；Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)；Atoxl(蛋白)；hemoplexin(蛋白)；2，3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)；巯基琥珀酸(DMSA)；S-胱胺-EDTA(S-cystaminyl-EDTA)；氨基三亚甲基磷酸 (ATMA)；1-羟基亚乙基-1-双磷酸(1-hydroxyethylidene-1-bisphosphonate)(HEBP) 和它们的组合。
为实施本发明，对于“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″(图1-4)的医疗植入物组件12的金属表面(M)的给定具体材料组成，优选地，例如通过使用标准的现有技术对一种或多种特定类型的螯合剂(C)化合物进行鉴别或/和测试，然后用于本发明，所述特定类型的螯合剂(C)化合物已知或期望具有作为多齿或多功能配体以与金属表面(M)的该材料组成中的金属离子(或原子)螯合(配位)的结构和功能。
作为第一实例，对于医疗植入物组件12的金属表面(M)中含钛的材料组成 (如本文以上所述)而言，在本文以上列出的全部螯合剂(C)化合物中，已知以下化合中的每一个具有作为多齿或多功能配体以与金属表面(M)的含钛材料组成中的钛金属离子(或原子)螯合(配位)的结构和功能：4，5-二羟基-萘二磺酸；N-亚硝基苯胲铵盐；二安替比林甲烷；8-羟基喹啉；2′，4′，5，7-四羟基-3，4-二黄酮；和3，5- 邻苯二酚二磺酸。这些化合物中，特别已知二安替比林甲烷和2′，4′，5，7-四羟基-3，4- 二黄酮，它们在多种鉴别钛的应用中用作化学试剂。
作为第二实例，对于医疗植入物组件12的金属表面(M)中含镍的材料组成 (如本文以上所述)而言，在本文以上列出的全部螯合剂(C)化合物中，已知以下化合中的每一个具有作为多齿或多功能配体以与金属表面(M)的含镍材料组成中的镍金属离子(或原子)螯合(配位)的结构和功能：氮川三乙酸(NTA)；二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)；喹啉-2-羧酸；组氨酸(氨基酸)；和6His(6组氨酸肽)。医疗植入物组件12的金属表面(M)中含镍的金属材料组成的实例是镍-钛[Ni-Ti]合金(例如 NitinolTM)。
作为第三实例，对于医疗植入物组件12的金属表面(M)中含铜的材料组成 (如本文以上所述)而言，在本文以上列出的全部螯合剂(C)化合物中，已知以下化合中的每一个具有作为多齿或多功能配体以与金属表面(M)的含铜材料组成中的铜金属离子(或原子)螯合(配位)的结构和功能：N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)； D-青霉胺；RGD(肽)；Cu/Zn超氧化物岐化酶(蛋白)；Atoxl(蛋白)；和hemoplexin (蛋白)。医疗植入物组件12的金属表面(M)中含铜的金属材料组成的实例是含铜的不锈钢合金。特别已知N-乙酰半胱氨酸酰胺(氨基酸)；D-青霉胺；和RGD(肽) 中的每一个具有作为多齿或多功能配体以与金属表面(M)的含铜不锈钢合金材料组成中的铜金属离子(或原子)螯合(配位)的结构和功能。
作为第四实例，对于医疗植入物组件12的金属表面(M)中含钴的材料组成 (如本文以上所述)而言，在本文以上列出的全部螯合剂(C)化合物中，已知喹啉-2- 羧酸具有作为多齿或多功能配体以与金属表面(M)的含钴材料组成中的钴金属离子(或原子)螯合(配位)的结构和功能。
作为第五实例，对于医疗植入物组件12的金属表面(M)中含重金属的材料组成(如本文以上所述)而言，在本文以上列出的全部螯合剂(C)化合物中，已知以下化合中的每一个具有作为多齿或多功能配体以与金属表面(M)的含重金属材料组成中的重金属金属离子(或原子)螯合(配位)的结构和功能：2，3-二巯基-1-丙磺酸 (DMPS)；巯基琥珀酸(DMSA)；S-胱胺-EDTA；氨基三亚甲基磷酸(ATMA)；和 1-羟基亚乙基-1-双磷酸(HEBP)。
应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制的方式，除了以上列出的螯合剂(C)化合物之外，表面涂层区域中以表面涂层形式结合的很多其它类型的螯合剂(C)化合物也适用于实施本发明。
化学实体(X)的其它形式、特征和方面
如图1和2所示，也作为表面涂层区域的一部分的表面涂层形式的化学实体 (X)由任何单一类型的种类(不带电荷或带电荷的原子或分子)例如d1、L1、d2、 d3、L2和d4或两种或多种单一类型的种类的组合组成。化学实体(X)的各化学实体种类例如d1、L1、d3和L2具有与螯合剂(C)的金属螯合(络合)的螯合剂分子例如c2、c3、c4和c5键合或与之至少以键合样(亲和性)方式相互作用的潜能。键合可以是至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合。键合样(亲和性)相互作用可以是偶极- 偶极型、亲水型、疏水型或它们的组合。如之前参考图1、2和3所示例性描述和例证的，在本发明的例示性的优选实施方案中，键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过适当的键或键样裂解或断裂机制(例如酶促反应)和适当的相应的键或键样裂解或断裂剂(例如酶)可被选择性地裂解或断裂的，导致分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类d1、L1、d3 和L2自分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c2、c3、c4和 c5分离、被释放或洗脱出来以及随后的迁移。
如图1和2所示，优选地，与分别的螯合剂(C)的螯合剂分子例如c3和c5 螯合(络合)的化学实体(X)的各化学实体种类例如L1和L2具有与分别的化学实体(X)的其它化学实体种类例如d2和d4键合或与之至少以键合样(亲和性)方式相互作用的潜能。键合可以是至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合。键合样(亲和性)相互作用可以是偶极-偶极型、亲水型、疏水型或它们的组合。如之前参考图1、2和3 所示例性描述和例证的，在本发明的例示性的优选实施方案中，键合或至少键合样(亲和性)相互作用是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过适当的键或键样裂解或断裂机制(例如酶促反应或化学反应)和适当的相应的键或键样裂解或断裂剂(例如酶或其它化学类型的键或键样裂解或断裂剂)可被选择性地裂解或断裂的，导致分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类例如d2和d4自分别的化学实体(X)的相应的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类例如L1和L2 分离、被释放或洗脱出来以及随后的迁移。
与本文以上对本发明的示例性描述一致，一般而言，适合于应用本发明的化学实体基本是多种不同类别和类型的化学化合物的任何一种。化学实体的实例是药物、生物实体、能够与药物或生物实体结合的连接剂或间隔物以及结合有药物或生物实体的连接剂或间隔物。
作为药物的化学实体(X)
适合用于实施本发明的化学实体(X)的化学实体种类的特定类型的实例是药物(不带电荷或带电荷的分子)(本文以上在文中和图1、2和3中作为化学实体种类d1、d2、d3和d4示例和参考)。优选的药物类型实例是用于预防或/和治疗个体的医学病症，如心血管类型的医学病症的药物。个体的心血管类型的医学病症的实例是广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄和血栓形成。因此，用于预防或 /和治疗个体的心血管类型的医学病症的一类型药物的实例是心血管药物。心血管药物的一个类型的实例是预防或/和抑制广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的发病或/和进展的药物。心血管药物的另一类型的实例是预防或/和抑制血栓形成的发病或/和进展的药物。
适用于实施本发明的心血管药物的实例是：(1)α-肾上腺素能阻断药(α阻断药)例如多沙唑嗪(卡度雷)和拉贝洛尔(Normodyne、Trandate)；(2)血管紧张素酶 (ace)抑制药例如卡托普利(开博通)、依那普利(Vasotec)和赖诺普利(普利尼维尔、捷赐瑞)；(3)抗心律失常药例如胺碘酮(可达龙)、地高辛(狄戈辛)、磷酸丙吡胺 (Norpace)、哌氟酰胺(氟卡胺)、利多卡因(赛罗卡因)、美西律(脉舒律)、普鲁卡因胺(Procan SR、Pronestyl、Pronestyl SR)、葡萄糖酸奎尼定(Duraquin、Quinaglute Dura-Tabs、Quinalan Sustained-Release)、硫酸奎尼定(Quinidex Extentabs)和托卡胺(妥卡胺)；(4)抗凝血和抗血小板(抗凝固)药例如乙酰水杨酸或阿司匹林 (Alka-Seltzer、Anacin、Ascriptin，Bayer，Bufferin、Easprin、Ecotrin，St.Josephs， Zorprin)、双嘧达莫(潘生丁)、华法林(相豆素、华法林钠)、噻吩并吡啶类(噻氯匹定、氯吡格雷)和糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂或拮抗剂(阿昔单抗、埃替非巴肽、替罗非班)；(5)抗凝血药物或凝血酶抑制药(肝素、水蛭素、比伐卢定、来匹卢定、阿戈托班)；(6)β-肾上腺素能阻断药(β阻断药)例如醋丁洛尔(塞克塔尔)、阿替洛尔(天诺敏)、美多洛尔(美托洛尔)、纳多洛尔(康加尔多)、吲哚洛尔(心得静)和普萘洛尔(心得安)；(7)钙通道阻断药例如地尔硫(哈氮)、尼卡地平(卡地尼)、尼非地平(心痛定、心痛定XL)、尼莫地平(尼莫通)和维拉帕米(卡兰、异搏定、戊脉安)；(8)中枢作用药例如可乐定(氯压定、氯压定-TTS)、胍那苄(氯压胍)、胍法辛(胍法新)和甲基多巴(爱道美)；(9)降胆固醇药例如考来烯胺(消胆胺、 Questran Light)、考来替泊(降脂二号)、吉非贝齐(Lopid)、洛伐他汀(Mevacor)、烟酸、尼亚生(Nia-Bid、Niacels、Niacor、Niaplus、Nicolar、Nicobid、Slo-Niacin) 和普罗布考(Lorelco)；(10)洋地黄类药例如地高辛(Lanoxicaps、狄戈辛)和洋地黄毒苷(Crystodigin、Purodigin)；(11)利尿药例如氯噻酮(Hygroton)、氢氯噻嗪(双氢氯噻嗪、双氢克尿塞、Oretic)、甲苯喹唑酮(美托拉宗、Mykrox、Zaroxolyn)、布美他尼(Bumex)、呋塞米(Lasix)、氨氯吡咪(Midamor)、螺内酯(安体舒通)和氨苯蝶啶(三氨蝶啶)；(12)硝酸酯药物例如硝酸甘油(Deponit NTG、Minitran、 Nitro-Bid、Nitrogard、Nitroglyn、Nitrol、Nitrolingual、Nitrong、Nitrostat、 Transderm-Nitro、Tridil)和二硝酸异山梨醇酯(Dilatrate-SR、Iso-Bid、Isordil、 Sorbitrate、Sorbitrate SA)；(13)外周肾上腺素能拮抗药例如利血平(利舍平)；(14) 血管扩张药例如肼屈嗪(阿比西林)和米诺地尔(长压定)；(15)组合药物例如氨氯吡咪-氢氯噻嗪(Moduretic)、阿替洛尔-氯噻酮(Tenoretic)、卡托普利-氢氯噻嗪 (Capozide)、可乐定-氯噻酮(Combipres)、氯噻酮-利血平(Demi-Regroton、 Regroton)、依那普利-氢氯噻嗪(Vaseretic)、肼屈嗪-氢氯噻嗪(Apresazide)、氢氯噻嗪-利血平(Hydropres)、拉贝洛尔-氢氯噻嗪(Normozide、Trandate HCT)、赖诺普利-氢氯噻嗪(Zestoretic)、甲基多巴-氢氯噻嗪(Aldoril)、普萘洛尔-氢氯噻嗪 (Inderide、Inderide LA)、利血平-肼屈嗪-氢氯噻嗪(Ser-Ap-Es)、螺内酯-氢氯噻嗪 (Aldactazide)和氨苯蝶啶-氢氯噻嗪(Dyazide、Maxzide)和(16)它们的组合药物。
适合用于实施本发明的预防或/和抑制广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的发病或/和进展的药物的实例是：(1)抗肿瘤(抗炎)药例如地塞米松、m-泼尼松龙、干扰素γ-1b、来氟米特、西罗莫司(及类似物)、他克莫司、霉酚酸、咪唑立宾、环孢霉素、曲尼司特和Biorest；(2)免疫抑制(抗增殖)药例如QP-2、紫杉醇、放射菌素、甲氨喋呤、血管抑肽(angiopeptin)、长春新碱、丝裂霉素、他汀类、′c myc c myc′反义反义、西罗莫司(及类似物)、restenASE 2-氯脱氧腺苷和 PCNA核酶；(3)迁移抑制(ECM调节)药例如巴马司他、脯氨酰羟化酶抑制剂、卤夫酮、C-蛋白酶抑制剂和普罗布考；和(4)促进愈合(再内皮化)药例如BCP671、 VEGF(血管内皮生长因子)、FGF(成纤维细胞生长因子)、雌二醇、NO供体、EPC (内皮祖细胞)、抗体、Biorest和高级涂层剂(advanced coating)。
应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制的方式，除了以上列出的化学实体(X)的药物类型的化学实体种类之外，化学实体(X)的很多其它药物类型的化学实体种类也适合用于实施本发明。
作为生物部分的化学实体(X)
适合用于实施本发明的化学实体(X)的另一种特定类型的化学实体种类的实例是生物部分(不带电荷或带电荷的分子)(本文以上在文中和图1、2和3中作为化学实体种类d1、d2、d3和d4示例和参考)。本文中，生物部分是指生物实体的(大小或/和结构不确定的)部分，其中生物实体是指来源于或衍生于生物体(人、动物或植物)的实体、材料、物质或结构。
适合用于实施本发明的化学实体(X)的生物部分类型的化学实体种类的实例选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体、细胞、细胞结构、细胞组分和它们的组合。
蛋白质的实例选自酶、生长因子、激素、细胞因子和它们的组合。酶的实例选自丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和它们的组合。生长因子的实例选自血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、骨形态发生蛋白(BMP)和它们的组合。激素的实例选自白介素-1、白介素-2、生长激素和它们的组合。细胞因子的实例选自生长相关癌基因(GRO)、干扰素诱导蛋白-10 (IP-10)、中性粒细胞激活蛋白-2(NAP-2)和它们的组合。
脂质(脂肪)的实例选自磷脂、糖脂、类固醇和它们的组合。
糖的实例选自肝素、软骨素(chondritin)、糖原和它们的组合。
核酸的实例选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)和它们的组合。
抗体的实例选自多克隆抗体、单克隆抗体、Fab片段和它们的组合。
上述生物部分来源于或衍生于其的生物实体(材料、物质或结构)的实例是细胞、细胞结构或细胞组分。以非限制的方式，细胞的实例是胚胎干细胞、胎儿干细胞和成体干细胞。这些干细胞源于或衍生于基本上任何生物源或器官。以非限制的方式，干细胞的实例是造血干细胞、肝脏干细胞、间质干细胞。
成体干细胞通常分裂产生祖细胞或前体细胞，祖细胞或前体细胞再分化或发育成为具有特征性形状和特定功能例如肌肉细胞收缩或神经细胞信号转导的“成熟的”细胞类型。成体干细胞源的实例是骨髓、血液、眼角膜和视网膜、脑、骨骼肌、牙髓、肝脏、皮肤、胃肠道的衬膜和胰腺。
以上所述的任何细胞类型都可以被选择以产生或分泌一种或多种生物部分，例如任何一种或多种本文上述类型的生物部分，即选自蛋白质、脂质(脂肪)、糖、核酸、抗体和它们的组合的生物部分。此外，上述类型的任何细胞可以是原态的并天然产生和分泌一种或多种生物部分，或者所述细胞可以是以使得产生或分泌一种或多种生物部分的方式转化的细胞。
应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制的方式，除了上述化学实体(X) 的生物部分类型的化学实体种类之外，很多其它的化学实体(X)的生物部分类型的化学实体种类都适合用于实施本发明。
作为连接剂或间隔物的化学实体(X)
适合用于实施本发明的化学实体(X)的另一种特定类型的化学实体种类的实例是连接剂(不带电荷或带电荷的分子)，也称为间隔物(本文以上在文中和图1、 2和3中作为化学实体种类或连接剂L1和L2示例和参考)。连接剂或间隔物是可生物降解的或不可生物降解的。优选的连接剂或间隔物类型选自肽、脂质和糖。肽、脂质或糖类型的连接剂或间隔物的实例分别是至少一类型的酶(分别是蛋白酶、脂酶或糖降解酶)的底物并可被其裂解或断裂的肽、脂质或糖，所述酶的活性在广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的发病期间被诱导或表达，该广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成通常在通过血管成形术和支架植入的介入方法治疗血管内病症和疾病之后不同程度的发生。
如前面在背景技术部分关于广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的病理学和生物化学所述的，细胞外基质(ECM)主要由纤维蛋白和结构糖组成。ECM纤维蛋白有两种功能类型：结结构，如胶原和弹力蛋白，以及粘附型如纤连蛋白和层粘连蛋白。ECM结构糖主要是多糖糖胺聚糖如透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素[Hay、E.D.、1981； McDonald、J.A.、1988；Piez、K.A.、等、1984]。ECM的重塑涉及多种不同类型的控制该过程的酶。ECM重塑酶类型的实例是蛋白酶如基质金属蛋白酶 (MMP)、丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶。其它酶如脂质或糖降解酶在细胞外基质重塑中也发挥作用，这些酶中有降解基质结构糖的酶如肝素酶和透明质酸酶。
诱导血管重塑和基质金属蛋白酶(MMP)表达和激活的主要驱动力是：损伤、炎症和氧化应激。所有这些因素在广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄中都发挥着重要作用。多种不同类型的基质金属蛋白酶(MMP)参与血管重塑和动脉粥样硬化形成。已证明参与血管重塑的MMP有：MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、 MMP-9、MMP-12、MMP-13和MMP-14[Zorina，S.，等，2002]。所有这些MMP 都由人巨噬细胞产生。在体外和动物研究中MMP-1、2、3、9和14都由SMC 产生。动物实验表明在支架植入和球囊损伤后MMP差异表达。
有大量的证据证明SMC对血管壁损伤反应而产生纤溶酶原激活剂和MMP [Clowes，A.W.，1990；Jackson.，C.L.，1993；Zempo，N.，等，1994；Reidy，M.A.，等， 1996；Shofuda，K.，等，1998]。例如，动脉损伤引起MMP-2和MMP-9的表达和激活，这与SMC的迁移和增殖增加有关[Zempo，N.，等，1994；Bendeck，M.P.， 1994]。人动脉粥样硬化损伤中还表达几种其它MMP，包括溶基质素(MMP-3)、间质胶原酶(MMP-1)和IV型胶原酶(MMP-2和MMP-9)[Henney，A.，等，1991； Galis，Z.S.，等，1994；Brown，D.L.，等，1995]。
内膜增生是广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的主要机制。在动物模型中对支架植入后MMP表达的研究表明MMP-9过度表达和MMP-2激活[Feldman， L.J.，等，2001]。在人大隐静脉器官培养移植物中的新内膜形成被辛伐他汀(研究的新药(IND))抑制，与MMP-9活性降低以及SMC增殖和迁移的抑制有关[Porter， K.E.，等，2002]。丝氨酸蛋白酶抑制剂FUT-175在大鼠中也抑制球囊损伤后的新内膜的形成[Sawada，M.，等，1999]。
已鉴定很多MMP底物和抑制剂[Whittaker，M.，等，1999]。多数MMP底物都是ECM天然蛋白，其中已鉴定出被裂解的特定肽序列[Netzel-Arnett，S.，等， JBC，1991；Netzel-Arnett，S.，Anal.Biochem.，1991；Niedzwiecki，L.，等，1992]。
因此，为实施本发明，优选地，肽类型的连接剂或间隔物是为基质金属蛋白酶(MMP)蛋白酶类型的酶的底物并可被其裂解的肽，所述基质金属蛋白酶类型的酶的活性在广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的发病期间被诱导或表达。适合用于实施本发明的肽连接剂或间隔物的一类型的实例是基质金属蛋白酶(MMP)底物，其选自(1)MMP-9的底物例如Pro-Arg-Ser/Thr-Hy(Ala、 Leu、Ile、Met、Val、Phe)-Ser/Thr[Kridel，S.J.，2001]；(2)MMP-2的底物例如 Pro-Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg[Murphy，G.，等，1994]；(3)MMP-3的底物例如 Pro-Tyr-Ala-Tyr-Trp-Met-Arg[Netzel-Arnett，S.，等，1991，195]；(4)MMP-14的底物例如Pro-Leu-Ala-Cys-Trp-Ala-Arg[Mucha，A.，等，1998]；和(5)MMP-1的底物例如Pro-Leu-Gly-Met-Trp-Ser-Arg[Netzel-Arnett，S.，et.al.，1993]。
适合用于实施本发明的肽连接剂或间隔物的其它类型的实例是为选自丝氨酸型肽酶、苏氨酸型肽酶、天冬氨酸型肽酶和半胱氨酸型肽酶的酶的底物并可被其裂解的肽。
适合用于实施本发明的脂质连接剂或间隔物的类型实例是选自戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、石蕊酸、5-氨基戊酸、11-氨基癸酸、 4-氨基苯乙酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸和4-氨基丁酸的脂质。
适合用于实施本发明的糖连接剂或间隔物的类型实例是选自多糖糖胺聚糖 (例如透明质酸)、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素的糖。
另一优选的连接剂或间隔物类型的实例是生物相容性合成聚合物。优选地，生物相容性合成聚合物类型的连接剂或间隔物是至少一类型的化学品(例如其能够裂解或断裂合成聚合物中的二硫键(S-S)的氧化剂如一氧化氮)的底物并可被其裂解或断裂的生物相容性合成聚合物，所述化学品的活性在广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的发病期间被诱导或表达。适合用于实施本发明的生物相容性合成聚合物的连接剂或间隔物的类型实例是选自合成聚乙二醇的生物相容性合成聚合物。合成聚乙二醇的优选实例是聚乙二醇400(PEG-400)、聚乙二醇200(PEG-200)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-己内酯/三亚甲基碳酸酯(PEG-CAP/TMC)共聚物、聚乙二醇-(聚乳酸) (PEG-PLA)、S-亚硝基化聚乙二醇(SNO-聚乙二醇)、甲氧基-聚乙二醇(MeO-PEG) 或二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺N-[甲氧基(聚乙二醇)](DMPE-PEG)。
另一优选的连接剂或间隔物类型实例是生物相容性合成双官能交联剂。本文使用的双官能交联剂是一类型交联剂，其中每个分子都具有与其它分子种类中存在的官能团如伯胺、巯基、羧基等特异性反应的两个(具有相同或不同官能团的) 反应末端，通过共价键合的桥型结构与这些官能团连接。
优选地，生物相容性合成双官能交联剂类型的连接剂或间隔物是至少一类型的化学品(例如其能够裂解或断裂合成双官能交联剂中的二硫键(S-S)的氧化剂如一氧化氮)的底物并可被其裂解或断裂，所述化学品的活性在广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的发病期间被诱导或表达。适合用于实施本发明的生物相容性合成双官能交联剂的连接剂或间隔物的类型实例是选自合成间马来酰亚氨基-N-羟基琥珀酰亚胺(BMS)、双[β-(4-叠氮基水杨酰氨基)乙基]二硫化物(BASED)、双马来酰亚氨基己烷(BMH)和磺基琥珀酰亚胺基-[全氟叠氮基苯甲酰氨基]-乙基-1，3-二硝基丙酸酯(SFAD)的生物相容性合成双官能交联剂。
应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制的方式，除了以上列出的化学实体(X)的连接剂或间隔物类型的化学实体种类之外，很多其它的化学实体(X) 的连接剂或间隔物类型的化学实体种类都适合用于实施本发明。
应该充分理解，在本发明的范围内，以非限制的方式，在本发明的“金属螯合表面”医疗器件10、10′或10″(分别为图1、2和3)的任何给定的实施方案或结构中，以上列出的螯合剂(C)的螯合剂化合物实例和以上列出的化学实体(X)的化学实体种类可能可以互换或彼此替代，其中给定的螯合剂(C)的螯合剂化合物可能具有化学实体(X)的化学实体种类的结构、功能和行为，反之亦然，其中给定化学实体(X)的化学实体种类可能具有螯合剂(C)的螯合剂化合物的结构、功能和行为。此外，例如，本文以上列出的化学实体(X)的药物或生物部分类型的化学实体种类的实例可能具有化学实体(X)的连接剂或间隔物类型的化学实体种类的结构、功能和行为，反之亦然，以上列出的化学实体(X)的任何连接剂或间隔物类型的化学实体种类可能具有化学实体(X)的药物或生物部分类型的化学实体种类的结构、功能和行为。
本发明的另一主要方面提供一种可植入的医疗器件的制备方法，其特征是包括使化学实体(X)通过螯合剂(C)与医疗植入物组件12的金属表面(M)以(M)-(C) -(X)结构结合的步骤。因此，本发明的可植入医疗器件例如“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的制备方法的特征是包括使化学实体(X)通过螯合剂(C)与医疗植入物组件12的金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合的步骤。
如图1和2所示，在本发明的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图 1和2)的制备方法中的这一步骤中，使化学实体(X)的化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或/和分子)例如d1、L1、d2、d3、L2和d4通过分别的螯合剂(C) 的金属螯合(络合)的螯合剂分子例如c2、c3、c4和c5与医疗植入物组件12的金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构单独或/和以组合方式结合，以形成例如金属表面 (M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m2-c2-d1、 m4-c3-L1、m7-c4-d3和m8-c5-L2或/和形成例如金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m4-c3-L1-d2和m8-c5-L2-d4。
应该充分理解，如本文之前所述，在本发明的范围内，以非限制的方式，对于之前和当前理化处理或/和条件的一套给定参数，“金属螯合表面”医疗器件10 或10′(分别为图1和2)的医疗植入物组件12的金属表面(M)可以包含多种不同可能类型的金属表面(M)的暴露的表面金属离子和原子的亚群和结构，其是带电荷(阳离子或阴离子)、不带电荷(中性)或极化的，且其与螯合剂(C)的螯合剂分子螯合(络合)或者不与螯合剂(C)的螯合剂分子螯合(络合)。
此外，医疗植入物组件12的金属表面(M)可以包含多种不同可能类型的螯合剂(C)的螯合(络合)的螯合剂分子的亚群和结构，其与化学实体(X)的化学实体种类键合或不键合，或/和可以包含多种不同可能类型的化学实体(X)的化学实体种类的亚群和结构，其与螯合剂(C)的螯合(络合)的螯合剂分子结合或不结合，所述螯合剂(C)的螯合(络合)的螯合剂分子与化学实体(X)的其它的化学实体种类结合。
此外，具有多种不同可能类型的化学实体(X)的化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或/和分子)，包括例如药物、生物部分或其它类型的化学实体种类例如d1、d2、d3和d4，包括例如连接剂或间隔物(不带电荷或带电荷的原子或分子)类型的化学实体种类例如L1和L2，其中该类型的化学实体种类中的每一个与螯合剂(C)的螯合剂分子键合或与之至少以键合样(亲和性)方式相互作用或/和彼此之间键合或至少以键合样(亲和性)方式相互作用，且其中各种类型的键可以是至少一个共价键、至少一个离子键、至少一个氢键、至少一个范德华键、至少一个配位共价键或它们的组合，而其中各种类型的键合样(亲和性)相互作用可以是偶极-偶极型、亲水型、疏水型或它们的组合。
因此，关于进行使化学实体(X)的化学实体种类通过螯合剂(C)的金属螯合(络合)的螯合剂分子与医疗植入物组件12的金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构单独或/和以组合方式结合以形成金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的这一步骤，具有多种相应的不同的可能亚步骤及其顺序和次序。
为例示实施本发明的目的，以非限制的方式，此处例示性描述了本发明的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的制备方法的例示性的优选实施方案，其中使化学实体(X)的化学实体种类通过螯合剂(C)的金属螯合(络合)的螯合剂分子与医疗植入物组件12的金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合的步骤包括以下亚步骤顺序和次序：从医疗植入物组件12的金属表面(M)上去除金属表面封闭物(blocking)；(通过离子化和充电)活化金属表面(M)，形成能够与螯合剂 (C)螯合(络合)的活化的(离子化和带电的)金属表面(M)，并因此与螯合剂(C)结合； (通过螯合作用)使螯合剂(C)与医疗植入物组件12的活化的(离子化和带电的)的金属表面(M)结合，形成具有金属表面(M)的医疗植入物组件12，螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)螯合物类型的配位化合物结构螯合；使化学实体(X)的第一化学实体种类与化学实体(X)的第二化学实体种类反应性组合，形成化学实体(X)的第三(组合)化学实体种类；和使化学实体(X)的第三(组合)化学实体种类和螯合剂(C)的与金属表面(M)结合的金属螯合(络合)的螯合剂分子结合。
化学实体(X)的化学实体种类通过螯合剂(C)的与金属表面(M)螯合(络合)的螯合剂分子单独或/和以组合方式与金属表面(M)结合的步骤及其亚步骤通过使用化学或/和电化学类型的方法进行。以下提供进行用于实施该步骤及其亚步骤的化学和电化学类型的方法的一般细节和示例性条件。实施该步骤及其亚步骤的特定实施例在以下的实施例部分中的实施例1-11中提供。
从金属表面(M)去除金属表面封闭物
通常，特别是对于支架类型的医疗植入物器件制备的情况，支架的广义的金属表面以及特别是金属表面的最上面或暴露的表面金属原子开始时被烃层或涂层或/和沉积的磷酸离子或/和硫酸离子层或涂层封闭、遮蔽或覆盖，这是之前对金属表面进行表面电抛光方法或/和表面钝化方法的结果。
因此，对于医疗植入物组件12的一个实施方案，对于广义的金属表面(M) 以及特别是金属表面(M)的最上面或暴露的表面金属原子m1-m11开始时被例如烃层或涂层或/和沉积的磷酸离子或/和硫酸离子层或涂层封闭、遮蔽或覆盖的情况，这是之前对金属表面进行表面电抛光方法或/和表面钝化方法的结果，则优选地，作为制备方法的起始亚步骤，在进行使化学实体(X)通过螯合剂(C)与医疗植入物组件12的金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合的步骤之前先去除金属表面(M)的金属表面封闭物。
从医疗植入物组件12的金属表面(M)去除金属表面封闭物的亚步骤优选通过使金属表面(M)在温和条件下与液相中的碱(柯性试剂)接触，然后用水将碱处理的金属表面(M)彻底洗涤数次。所述碱是无机碱或有机碱。无机碱的实例是氢氧化铵(NH4OH)、氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)。对于这些无机碱，温和条件的实例相应于在室温(20-25℃)下使金属表面(M)与浓碱的稀水溶液接触约30 分钟，浓碱的终浓度为约5％至约30％(体积/体积)，然后用水将碱处理的金属表面(M)彻底洗涤数次。液相有机碱的实例是哌啶、吡啶、三乙胺、丙胺、二异丙胺(diisopropilamine)和dimethylaminoperidine。对于这些有机碱，温和条件的实例相应于在室温(20-25℃)下使金属表面(M)与液相碱接触约30分钟，然后用水将碱处理的金属表面(M)彻底洗涤数次。然后不具有金属表面封闭物的金属表面(M) 准备用于进行下一亚步骤(通过离子化和充电)活化金属表面(M)，形成活化的(离子化和带电的)金属表面(M)。
在以下的实施例部分的实施例1中提供了进行该亚步骤的特定实施例。
或者，对于医疗植入物组件12的一个实施方案，对于广义的金属表面(M) 以及特别是金属表面(M)的最上面或暴露的表面金属原子m1-m11开始时“没有”被例如烃层或涂层或/和沉积的磷酸离子或/和硫酸离子层或涂层封闭、遮蔽或覆盖的情况，这是之前金属表面“没有”进行表面电抛光方法或/和表面钝化方法的结果，则优选代替进行以上刚刚描述的去除金属表面(M)的金属表面封闭物的亚步骤，而进行下一(通过离子化和充电)活化金属表面(M)亚步骤，形成活化的(离子化和带电的)金属表面(M)。
(通过离子化和充电)活化金属表面(M)
对于不带有金属表面封闭物的金属表面(M)，则本发明的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的制备方法的这一亚步骤中有(通过离子化和充电)活化金属表面(M)，形成能够与螯合剂(C)螯合(络合)的活化的(离子化和带电的)金属表面(M)并因此与螯合剂(C)结合。因此，在这一亚步骤中有活化医疗植入物组件12的广义的金属表面(M)以及特别是金属表面(M)的最上面或暴露的表面金属原子m1-m11。
(通过离子化和充电)活化金属表面(M)通过使用合适类型的金属表面活化方法例如化学类型的金属表面活化方法或电化学类型的金属表面活化方法来进行。进行这两种金属表面活化方法都是为了氧化或还原广义的金属表面(M)以及氧化或还原特别是金属表面(M)的至少一亚群暴露的表面金属原子m1-m11，形成能够与螯合剂(C)螯合(络合)的活化(离子化和带电的，氧化或还原的)的广义的金属表面(M)以及形成特别是金属表面(M)的暴露的表面金属离子m1、m2、m4、m5、 m7、m8、m10和m11亚群，其每个都是离子化和带电的(阳离子或阴离子)且能够与螯合剂(C)的一个或多个螯合剂分子c1-c6螯合(络合)并因此与之结合。
适合用于实施本发明的化学类型的金属表面活化方法的实例基于涉及使用至少一种化学氧化剂(氧化试剂)的化学氧化或涉及使用至少一种化学还原剂(还原试剂)的化学还原。金属表面活化方法的实际化学类型(氧化或还原)根据要用于与金属表面(M)的暴露的表面金属离子m1、m2、m4、m5、m7、m8、m10和 m11亚群螯合(络合)并结合的螯合剂(C)的螯合剂分子c1-c6的带(负或正)电荷和离子状态(分别为阴离子或阳离子)进行选择并与之在电子学上相容。通常，以非限制的方式，使用化学氧化类型的金属表面活化方法，其涉及使用至少一种化学氧化剂(氧化试剂)活化(氧化)广义的金属表面(M)以及活化(氧化)特别是金属表面 (M)的至少一亚群暴露的表面金属原子m1-m11，形成具有带正电荷(阳离子)的暴露的表面金属离子(阳离子)例如m1、m2、m4、m5、m7、m8、m10和m11 亚群的带正电的金属表面(M)，其将与具有带负电荷的(阴离子)螯合剂分子(阴离子)例如c1-c6的带负电的螯合剂(C)鳌合(络合)。
适合用于实施本发明的在化学氧化类型的金属表面活化方法中可使用的化学氧化剂(氧化实际)的实例是：铬酸盐例如重铬酸钾+硫酸(K2Cr2O7+H2SO4)；硝酸盐例如硝酸钠(NaNO3)；亚硝酸盐例如亚硝酸钠(NaNO2)；过硫酸盐例如过硫酸铵((NH4)2S2O8)、过硫酸钾(K2S2O8)；高锰酸盐例如高锰酸钾(KMnO4)；高碘酸盐例如高碘酸钠(NaIO4)；氧气(O2)；过氧化氢(H2O2)和它们的组合。实施化学氧化类型的金属表面活化方法的条件的实例包括在约20℃至约100℃的温度下，优选在约70℃至约100℃的温度下使医疗植入物组件12的金属表面(M)与一种或多种液相化学氧化剂(氧化试剂)接触约20分钟，然后用水将活化的(离子化和带电的、氧化的)金属表面(M)彻底洗涤数次。进行该亚步骤的化学氧化类型的金属表面活化方法的具体实例在以下的实施例部分中的实施例2中提供。
适合用于实施本发明的电化学类型的金属表面活化方法的实例基于金属表面(M)的电化学氧化或还原，其在电化学电池中进行，其中盛有包含至少一种化学氧化剂(氧化试剂)或至少一种化学还原剂(还原试剂)的电解液。使医疗植入物组件12的金属表面(M)以电化学方式与电解液接触，以导电方式连接于第一电极末端(阳极或阴极，分别用于氧化或还原)，将耐蚀金属元素以导电方式连接于相应的第二电极末端(阴极或阳极，分别用于氧化或还原)。与化学类型的金属表面活化方法相似，金属表面活化方法的实际电化学类型(氧化或还原)根据要用于与金属表面(M)的暴露的表面金属离子m1、m2、m4、m5、m7、m8、m10和m11 亚群螯合(络合)并结合的螯合剂(C)的螯合剂分子c1-c6的带电荷(负电荷或正电荷)和离子状态(分别为阴离子或阳离子)进行选择并与之在电子学上相容。
实施电化学氧化类型的金属表面活化方法的条件的实例包括将医疗植入物组件12的金属表面(M)浸入电化学电池中，所述电化学电池中盛有包含摩尔浓度各为例如约0.5-1M的至少一种化学氧化剂(氧化试剂)的电解液。使医疗植入物组件12的金属表面(M)与电解液以电化学方式接触，以导电方式连接于阳极末端 (用于氧化)，将耐蚀金属元素以导电方式连接于相应的阴极末端，阴极表面积与阳极表面积比例优选为至少约2比1。该电解方法中医疗植入物组件12的金属表面(M)与阴极之间的电流密度保持在约0.5安培/平方英寸至约200安培/平方英寸，电解在约-20℃至约80℃的温度下进行约5至60分钟。该电解方法之后，用适当的溶剂如乙醇/水溶液1/1(体积/体积)彻底洗涤金属表面(M)并干燥。
适合用于实施本发明的在电化学氧化类型的金属表面活化方法中可使用的化学氧化剂(氧化试剂)的实例是盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢氟酸(HF)、硫酸 (H2SO4)、磷酸(H3PO4)、高氯酸(HClO4)、三氟乙酸(CF3COOH)、草酸(H2C2O4)、柠檬酸(C6H8O7)和它们的组合。在本文以下的实施例部分中的实施例4、9和11 中提供进行该亚步骤的电化学类型的金属表面活化与下一个亚步骤的电化学类型的螯合剂结合方法的组合的具体实例。
(通过离子化和充电，氧化或还原)活化医疗植入物组件12的金属表面(M)的亚步骤的完成使得形成活化的(离子化和带电的，氧化或还原的)金属表面(M)，所述活化的金属表面(M)包含暴露的表面金属离子m1、m2、m4、m5、m7、m8、 m10和m11亚群，其每个都是离子化和带电的(阳离子或阴离子)，且能够与螯合剂(C)的一个或多个螯合剂分子c1-c6螯合(络合)并因此与之结合。
(通过螯合作用)使螯合剂(C)与活化的金属表面(M)结合
在本发明的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的制备方法的这一亚步骤中，有(通过螯合作用)使螯合剂(C)与活化的(离子化和带电的)医疗植入物组件12的金属表面(M)结合，形成具有金属表面(M)的医疗植入物组件12，螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)螯合物类型的配位化合物结构螯合。因此，在这一亚步骤中，有螯合剂(C)的螯合剂分子c1-c6与上一亚步骤获得的活化的金属表面(M)的离子化和带电的(阳离子或阴离子)暴露的表面金属离子m1、 m2、m4、m5、m7、m8、m10和m11螯合(络合)，形成例如金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构m1-c1、m2-c2、m4-c3、m7-c4、m8-c5和 m10-c6，如图1所示，或者形成例如金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构c1-m1-c2、c4-m7-c5、m4-c3-m5和m10-c6-m11，如图2所示。
(通过螯合作用)使螯合剂(C)与活化的金属表面(M)结合通过使用适当类型的螯合剂结合(螯合)方法例如化学类型的或电化学类型的螯合剂结合(螯合)方法来进行。这一亚步骤单独进行或与之前的活化医疗植入物组件12的金属表面(M) 的亚步骤一起进行。
单独实施化学类型的螯合剂结合方法的条件的实例包括在室温(20-25℃)下使医疗植入物组件12的活化的(离子化和带电的，氧化或还原的)金属表面(M)(从之前完成的金属表面活化亚步骤获得)与液相形式的螯合剂(C)的螯合剂化合物例如其中螯合剂化合物摩尔浓度为约0.1M至约1M的水溶液接触约30分钟至约180分钟的一段时间。在本文以下的实施例部分中的实施例3中提供进行这一亚步骤的该化学类型的螯合剂结合方法的具体实例。
将电化学类型的螯合剂结合方法与之前描述的电化学类型的金属表面活化亚步骤一起实施的条件的实例包括与电化学氧化类型的金属表面活化方法相同的示例性条件，但在电解液中包含一些量例如1mmol的螯合剂(C)的螯合剂化合物且包含一些量例如1％(体积/体积)的醇如乙醇。在本文以下的实施例部分中的实施例4、9和11中提供进行前一亚步骤的电化学类型的金属表面活化与该亚步骤的电化学类型的螯合剂结合方法组合的具体实例。
使化学实体(X)的第一化学实体种类与第二化学实体种类反应性组合以形成第三 (组合)化学实体种类
在这一亚步骤中，有使化学实体(X)的第一类型的化学实体种类例如药物、生物部分或其它化学实体种类d2或d4与分别的化学实体(X)的第二类型的化学实体种类例如连接剂或间隔物化学实体种类L1或L2反应性组合，形成分别的化学实体(X)的第三类型的化学实体种类例如连接剂-药物或连接剂-生物部分组合化学实体种类L1-d2或L2-d4。这一亚步骤通过使用任何合适的用于将两种化学实体种类反应性组合以形成第三(组合)化学实体种类的现有技术湿化学技术和方法进行。在本文以下的实施例部分中的实施例5、6和8中提供进行该亚步骤的三个实施例。
使第三(组合)化学实体(X)与金属螯合(络合)的螯合剂(C)结合
如图1和2所示，在这一亚步骤中，使从前一亚步骤获得的化学实体(X)的第三类型的化学实体种类，特别是化学实体(X)的连接剂-药物或连接剂-生物部分组合L1-d2或L2-d4分别与以例如金属表面(M)-螯合剂(C)螯合物类型的配位化合物结构m4-c3或m8-c5已经结合于金属表面(M)上的螯合剂(C)的金属螯合(络合)的螯合剂分子例如c3或c5反应，分别形成金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构例如m4-c3-L1-d2或m8-c5-L2-d4。这一亚步骤通过使用任何合适的用于使化学实体与金属螯合(络合)的螯合剂反应(结合)的现有技术湿化学技术和方法进行。在本文以下的实施例部分中的实施例7中提供进行该亚步骤的实例。
对于实施刚刚描述的本发明的“金属螯合表面”医疗器件如“金属螯合表面” 医疗器件10或10′(分别为图1和2)的制备方法，根据以上例示性描述和定量的结合于金属表面(M)的一种或多种化学品的表面覆盖的程度或量或表面浓度，则在金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构 m2-c2-d1、m4-c3-L1、m7-c4-d3和m8-c5-L2中或/和在金属表面(M)-螯合剂(C) -化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m4-c3-L1-d2和m8-c5-L2-d4中，任何给定的一种或多种化学品例如直接结合于金属表面(M)上的螯合剂(C)的金属螯合(络合)的螯合剂分子例如c2、c3、c4或/和c5或/和任何给定的一种或多种化学品例如通过分别的螯合剂(C)的螯合剂分子c2、c3、c4和c5结合于金属表面(M) 上的化学实体(X)的化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或/和分子)例如d1、 L1、d2、d3、L2或/和d4或/和任何给定的螯合剂(C)与化学实体(X)的化学品组合例如通过分别的螯合剂(C)的螯合剂分子c2、c3、c4、c5、c3和c5结合于金属表面(M)上的c2-d1、c3-L1、c4-d3、c5-L2、c3-L1-d2或/和c5-L2-d4或/和任何给定的化学实体(X)的化学品的组合例如通过分别的螯合剂(C)的螯合剂分子c3和 c5结合于金属表面(M)上的L1-d2或/和L2-d4在表面涂层区域中以表面涂层形式以相对于(每)医疗植入物组件12的适当单位的表面积的金属表面(M)而言以分别高于100皮克(pg)单一组件或组合组件/平方厘米(cm2)金属表面(M)和高于1皮摩尔(pmol)单一组件或组合组件/平方厘米(cm2)金属表面(M)的表面覆盖程度或量或表面浓度结合于金属表面(M)上。
因此，例如，当医疗植入物组件12代表支架的具有朝向血管壁的外部(外或腔外)面和朝向支架空的内面或内腔的内部(内或腔内)面的金属线、金属细线或金属丝的至少一段时，则以上刚刚例示性描述的结合于金属表面(M)的一种或多种化学品的表面覆盖的最小或最低程度或量或表面浓度相应于支架的该段金属线、金属细线或金属丝的外部(外或腔外)面或/和内部(内或腔内)面的至少一段金属线、金属细线或金属丝上的表面涂层形式的结合的一种或多种化学品。
仅为例示的目的，以非限制性的方式，例如，如图1和2中所示，对于代表支架的朝向血管壁例如血管壁52的至少一段金属线、金属细线或金属丝的外部 (外或腔外)面的医疗植入物组件12的金属表面(M)，则以上刚刚例示性描述的结合于金属表面(M)的一种或多种化学品的表面覆盖的最小或下限程度或量或表面浓度相应于支架的朝向血管壁例如血管壁52的至少一段金属线、金属细线或金属丝外部(外或腔外)面上的表面涂层形式的结合的一种或多种化学品。
本发明的另一主要方面提供一种医疗植入物系统，其特征是包含：(a)具有金属表面(M)的医疗植入物组件，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂 (C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合；和(b)递送器件，用于将所述医疗植入物组件递送至个体中的预定位置。
在本发明的医疗植入物系统中，医疗植入物组件相应于本发明的医疗器件的医疗植入物组件。因此，医疗植入物系统中的医疗植入物组件相应于“金属螯合表面”医疗器件10或10’(分别为图1和2)的医疗植入物组件12。此外，医疗植入物组件还是以上示例性描述的任何“金属螯合表面”医疗器件10或10′的以上示例性描述的任何医疗植入物组件12的实施方案或结构，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述医疗植入物组件12以(M)-(C)-(X)结构结合。
应该充分理解，之前用于示例性描述“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的关于化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与其以 (M)-(C)-(X)结构结合的医疗植入物组件12的各种不同的可能实施方案和结构以及关于金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的各种不同的可能实施方案和结构的所有理化结构和功能方面、特征和特点，显然完全适合用于示例性描述本发明的医疗植入物系统中的医疗植入物组件12的相同方面。
此外，应该充分理解，之前示例性描述的关于“金属螯合表面”医疗器件10 或10′的单个或组合的金属表面(M)、螯合剂(C)、化学实体(X)的电子状态和键合结构以及关于“金属螯合表面”医疗器件10或10’(分别为图1和2)的例示性实施方案的金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构中各种不同类型的键合或键合样(亲和性)相互作用的稳定性(即不可裂解或不可断裂的)或选择性裂解或断裂的所有方面，显然完全适合用于示例性描述本发明的医疗植入物系统中的医疗植入物组件12的相同方面。
此外，应该充分理解，之前示例性描述的关于在“金属螯合表面”医疗器件 10或10′(分别为图1和2)的任何金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构中结合于分别的“金属螯合表面”医疗器件10或10′的医疗植入物组件12的金属表面(M)上的单独或组合方式的一种或多种化学品、螯合剂 (C)或/和化学实体(X)的表面覆盖程度或量以及表面浓度的所有方面，显然完全适合用于示例性描述本发明的医疗植入物系统中的医疗植入物组件12的相同方面。
此外，应该充分理解，之前示例性描述的关于在“金属螯合表面”医疗器件 10或10′(分别为图1和2)的任何金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构中的单独或组合方式的金属表面(M)、螯合剂(C)和化学实体(X)的X)中的每个的结构、功能和组成以及它们每个的一般性和具体实例，显然完全适用于示例性描述本发明的医疗植入物系统中的医疗植入物组件12的相同方面。
此外，应该充分理解，之前示例性描述的关于本发明的特征为包括使化学实体(X)通过螯合剂(C)与医疗植入物组件12的金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合的步骤、其亚步骤、其方法、其示例性条件以及其实施例1-7(本文以下)的可植入医疗器件例如“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的制备方法的所有方面，显然完全适合用于示例性描述本发明的医疗植入物系统中的医疗植入物组件12的相同方面。
如图1和2所示，在本发明的医疗植入物系统中，通过使用本文通常称为递送器件60的适当的递送器件将医疗植入物组件例如医疗植入物组件12递送至并植入个体中的预定位置。用于将医疗植入物组件12递送至个体中的预定位置并用于植入被递送的医疗植入物组件12的递送器件60的关于结构和功能方面的特定类型和用途取决于被递送和植入的医疗植入物组件12的关于结构和功能方面的特定类型和用途以及个体中的医疗植入物组件12要被递送至并植入的预定位置的特定部位以及生理学性质和特征。
如本文以上所例示性描述的，在“金属螯合表面”医疗器件10或10’(分别为图1和2)中，医疗植入物组件12通常相应于并通常代表完整或整个医疗植入物如支架或假体的具有金属表面(M)的至少一个部分或组件的至少一段。或者，医疗植入物组件12还通常相应于并代表医疗植入物如支架或假体的具有金属表面 (M)的完整或整个部分或组件或者具有金属表面(M)的整个或完整医疗植入物如具有金属表面(M)的完整或整个支架或具有金属表面(M)的完整或整个假体。
因此，对于其中医疗植入物组件12通常相应于并代表具有金属表面(M)的完整或整个医疗植入物例如具有金属表面(M)的化学实体(X)通过螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合的完整或整个支架或具有金属表面(M)的化学实体(X)通过螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合的完整或整个假体的本发明的例示性实施方案而言，则用于将例如完整支架或完整假体形式的医疗植入物组件12递送至个体中的预定位置并用于植入被递送的医疗植入物组件12的递送器件60的关于结构和功能方面的特定类型和用途取决于被递送和植入的例如完整支架或完整假体形式的医疗植入物组件12的关于结构和功能方面的特定类型和用途以及个体中的医疗植入物组件12要被递送至并植入的个体中的特定部位例如对于支架而言的血管腔内、对于假体而言的四肢、骨或其它身体部位的臼槽(socket)或连接内的位置以及该预定位置例如血管腔内以及四肢、骨或其它身体部位的臼槽或连接内的位置的生理学性质和特征。
仅为例示的目的，以非限制的方式，例如，如图1和2所示，对于相应于并代表具有化学实体(X)通过螯合剂(C)与其以(M)-(C)-(X)结构结合的金属表面 (M)的完整或整个支架的医疗植入物组件12而言，则通过使用广义的支架类型的递送器件60以及通过使用特别是药物(或生物部分)涂层的或药物(或生物部分) 洗脱支架类型的递送器件60将金属螯合表面和化学涂层支架形式的医疗植入物组件12递送至和植入个体中的例如血管腔(例如血管腔50)内的预定位置，沿着血管壁面如血管壁面52纵向延伸。
可用于将医疗植入物组件12例如金属螯合表面和化学涂层支架形式的医疗植入物组件12递送和植入个体中的例如血管腔50内的预定位置的支架类型或药物涂层或药物洗脱支架类型的递送器件例如递送器件60在现有技术中是熟知的和被教导的内容。
支架或药物(或生物部分)涂层或药物(或生物部分)洗脱支架类型的递送器件 60的实例是球囊导管的形式。通常，将用于医疗植入物组件12(金属螯合表面和化学涂层支架形式)递送至个体中的血管腔50内的预定位置后扩张(最初塌陷的) 医疗植入物组件12的可充气球囊置于球囊导管类型的递送器件60的远端，所述递送器件60外周放置最初塌陷的医疗植入物组件12。
将球囊导管类型的递送器件的未充气球囊放入个体中的预定位置后，向未充气球囊中充气，从而引起医疗植入物组件12(金属螯合表面和化学涂层支架形式) 朝向血管壁52迅速向外扩张。然后，将医疗植入物组件12在血管腔50内设定为期望的功能性扩张状态。随后将球囊放气，抽出球囊导管类型的递送器件60，将扩张的医疗植入物组件12(金属螯合表面和化学涂层支架)留在个体中的血管腔50内的预定位置处，并沿着血管壁面52纵向延伸。除了在结构和功能上作为支架发挥支架或支持血管壁52的主要功能的已扩张并已植入的医疗植入物组件 12之外，结合有药物或生物部分的结合的化学实体(X)例如药物或生物部分或连接剂或间隔物的活性表现出预防或/和治疗个体中的医学病症例如心血管类型的医学病症例如广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的功效。
关于球囊导管类型的递送器件60，例如之前在背景技术部分描述的现有技术CYPHER和TAXUS药物洗脱支架通常使用球囊导管类型的递送器件递送至和植入个体中血管内的预定位置。对于CYPHER药物洗脱支架(Cordis/Johnson &Johnson，美国专利6,585,764；6,273,913)，可以使用例如可用或工作长度为 137厘米的RaptorRail快速递送系统(器件)进行支架递送，或者使用可用或工作长度为145厘米的Over-the-Wire递送系统(器件)进行支架递送。每种递送系统(器件)涉及使用单层尼龙球囊，其比支架本身长约2mm。额定压力评定为11atm，而破裂压力约为16atm。对于TAXUS药物洗脱支架(Boston Scientific，美国专利 6,344,028；6,197,051；6,179,817)，使用例如可用或工作长度为140厘米的Monorail 支架递送系统(器件)进行支架递送，或者使用可用或工作长度为135厘米的 Over-the-Wire递送系统(器件)进行支架递送。每种递送系统(器件)涉及使用球囊，额定压力评定为9atm，而破裂压力约为18atm。
以非限制的方式，刚刚描述的CYPHER或TAXUS药物洗脱支架类型的递送洗脱(器件)的任一种或任何其它现有技术支架类型或药物涂层支架或药物洗脱支架类型的递送器件都适用于实施本发明，用作递送器件60将医疗植入物组件12例如金属螯合表面和化学涂层支架形式的医疗植入物组件12递送至个体中的预定位置例如血管腔50内，沿着血管壁面例如血管壁面52纵向延伸。
本发明的另一主要方面提供医疗器件的植入方法，其特征是包括将医疗器件植入有此需要的个体中的步骤，所述医疗器件包含具有金属表面(M)的医疗植入物，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M) -(C)-(X)结构结合。因此，本发明提供医疗器件的植入方法，其特征是包括将医疗器件例如“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)植入有此需要的个体中的步骤，所述医疗器件包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件，特别是医疗植入物组件12，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面以(M)-(C)-(X)结构结合。
一般而言，对于植入医疗器件的方法的实施，存在多种不同的可能步骤、亚步骤及其顺序和次序，所述方法的特征是包括在有此需要的个体中植入“金属螯合表面”医疗器件10或10′的步骤，所述医疗器件包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件12，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面以(M)-(C)-(X)结构结合。为例示实施本发明的目的，以非限制的方式，在有此需要的个体中植入“金属螯合表面”医疗器件10或10′的方法完全根据以上刚刚示例性描述的实施本发明的医疗植入物系统的方法来进行，所述医疗器件的特征是包含：(a)具有金属表面(M)的“金属螯合表面”医疗器件10或10′的医疗植入物组件12，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面以(M)- (C)-(X)结构结合；(b)递送器件60，用于将医疗植入物组件12递送至个体中的预定位置。
因此，仅为例示的目的，以非限制的方式，例如，如图1和2所示，对于分别相应于并代表完整或整个支架的具有化学实体(X)通过与金属表面(M)螯合的螯合剂(C)与其以(M)-(C)-(X)结构结合的金属表面(M)的“金属螯合表面”医疗器件10或10′的医疗植入物组件12，则通过使用例如球囊导管形式的广义的支架类型的递送器件60以及特别是使用药物(或生物部分)涂层或药物(或生物部分) 洗脱支架类型的递送器件60将包含金属螯合表面和化学涂层支架形式的医疗植入物组件12的“金属螯合表面”医疗器件10或10′递送至或植入个体中的例如血管腔(例如血管腔50)内的预定位置，沿着血管壁面例如血管壁面52纵向延伸。除了在结构和功能上作为支架发挥支架或支持血管壁52的主要功能的已扩张并已植入的医疗植入物组件12之外，结合有药物或生物部分的结合的化学实体(X) 例如药物或生物部分或连接剂或间隔物的活性表现出预防或/和治疗个体中的医学病症例如心血管类型的医学病症例如广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的功效。
本发明的另一方面提供医疗器件的植入方法，其特征是包括将医疗器件植入有此需要的个体中，所述医疗器件包含具有表面的医疗植入物组件，化学品以高于100皮克(pg)/cm2的表面浓度与所述表面结合。
通过实施刚刚描述的其特征是包括在有此需要的个体中植入本发明的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的植入医疗器件的方法，根据以上例示性描述和定量的结合于金属表面(M)的一种或多种化学品的表面覆盖的程度或量或表面浓度，则在金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m2-c2-d1、m4-c3-L1、m7-c4-d3和m8-c5-L2或/和属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m4-c3-L1-d2和m8-c5-L2-d4 中，任何给定的一种或多种化学品例如直接结合于金属表面(M)上的螯合剂(C) 的金属螯合(络合)的螯合剂分子例如c2、c3、c4或/和c5或/和任何给定的一种或多种化学品例如通过分别的螯合剂(C)的螯合剂分子c2、c3、c4和c5结合于金属表面(M)上的化学实体(X)的化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或/和分子) 例如d1、L1、d2、d3、L2或/和d4或/和任何给定的螯合剂(C)与化学实体(X)的化学品组合例如通过分别的螯合剂(C)的螯合剂分子c2、c3、c4、c5、c3和c5 结合于金属表面(M)上的c2-d1、c3-L1、c4-d3、c5-L2、e3-L1-d2或/和c5-L2-d4 或/和任何给定的化学实体(X)的化学品的组合例如通过分别的螯合剂(C)的螯合剂分子c3和c5结合于金属表面(M)上的L1-d2或/和L2-d4在表面涂层区域中以表面涂层形式以相对于(每)医疗植入物组件12的适当单位的表面积的金属表面 (M)而言以分别高于100皮克(pg)单一组件或组合组件/平方厘米(cm2)金属表面 (M)和高于1皮摩尔(pmol)单一组件或组合组件/平方厘米(cm2)金属表面(M)的表面覆盖程度或量或表面浓度结合于金属表面(M)上。
因此，本发明的另一主要方面提供医疗器件的植入方法，其特征是包括将医疗器件，特别是“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)植入有此需要的个体中，所述医疗器件包含具有表面例如金属表面特别是金属表面(M)的医疗植入物组件12，化学品以高于100皮克(pg)/cm2的表面浓度与所述表面结合。
本发明的另一主要方面提供预防或/和治疗个体的医学病症的方法，其特征是包括将医疗器件例如“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)植入个体中的步骤，所述医疗器件包含具有金属表面(M)的医疗植入物，化学实体(X) 通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面以(M)-(C)-(X)结构结合，这样使得结合的化学实体的活性表现出预防或/和治疗所述医学病症的效力。因此，本发明提供一种预防或/和治疗个体的医学病症的方法，其特征是包括将医疗器件例如“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)植入个体中的步骤，所述医疗器件包含具有金属表面(M)的医疗植入物组件特别是医疗植入物组件12，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M) 以(M)-(C)-(X)结构结合，这样使得结合的化学实体(X)的活性表现出预防或/和治疗所述医学病症的效力。
除了在结构和功能上例如作为植入的支架发挥其支架或支持血管壁52的主要功能或作为植入的假体发挥其替代、补充或支持四肢、骨或其它身体部分的主要功能的植入的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的医疗植入物组件12之外，结合的化学实体(X)例如结合有药物的药物或连接剂或间隔物的活性表现出预防或/和治疗医学病症的效力。
为例示本发明的实施的目的，以非限制的方式，在本发明的预防或/和治疗个体的医学病症的方法中，在个体中植入医疗器件例如包含具有化学实体(X)通过与所述金属表面(M)螯合的螯合剂(C)与其以(M)-(C)-(X)结构结合的金属表面(M)的医疗植入物组件12的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别如图1和 2所示)的步骤完全根据以上刚刚示例性描述的本发明的医疗植入物系统的实施来进行，所述医疗器件的特征是包含：(a)具有金属表面(M)的“金属螯合表面” 医疗器件10或10′的医疗植入物组件12，化学实体(X)通过与所述金属表面螯合的螯合剂(C)与所述金属表面(M)以(M)-(C)-(X)结构结合；(b)递送器件60，用于将医疗植入物组件12递送至个体中的预定位置。
因此，仅为例示的目的，以非限制的方式，例如，如图1和2所示，对于分别相应于并代表具有化学实体(X)通过与所述金属表面(M)螯合的螯合剂(C)与其以(M)-(C)-(X)结构结合的金属表面(M)的完整或整个支架的“金属螯合表面”医疗器件10或10′的医疗植入物组件12，则通过使用例如球囊导管形式的广义的支架类型的递送器件60以及使用特别是药物(或生物部分)涂层或药物(或生物部分)洗脱支架类型的递送器件60将“金属螯合表面”医疗器件10或10′，包含金属螯合表面和化学涂层支架形式的医疗植入物组件12递送至或植入个体中的预定位置，例如血管腔(例如血管腔50)内，用于沿着血管壁面例如血管壁面52纵向延伸。
除了在结构和功能上作为支架发挥其支架或支持血管壁52的主要功能的已扩张并已植入的医疗植入物组件12之外，结合的化学实体(X)例如结合有药物的药物或连接剂或间隔物的活性表现出预防或/和治疗个体中的医学病症，例如心血管类型的医学病症例如广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成的功效。
例如，如图1和图2所示例，在植入血管腔50中的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的各金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m2-c2-X(其中X＝d1)和m7-c4-X(其中X＝d3)中，分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c2和c4与分别的化学实体(X) 的相应的化学实体种类d1和d3之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用在血管腔50中是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制30和32和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v1和v2可被选择性地裂解或断裂的。如图3所示，该键或键样裂解或断裂导致分别的化学实体(X) 的相应的化学实体种类d1和d3自分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c2和c4分离、被释放或洗脱出来以及随后通过腔50并向血管的血管壁52迁移。
例如，如图1和图2所示例，在植入血管腔50中的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(分别为图1和2)的各金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构m4-c3-X(其中X＝L1-d2)和m8-c5-X(其中X＝L2-d4)中，分别的化学实体(X)的相应的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2 与分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用在血管腔50中是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制34和36和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v3和v4可被选择性地裂解或断裂的。如图3所示，该键或键样裂解或断裂导致分别的化学实体(X)的相应的其它化学实体种类d2和d4自分别的化学实体(X)的相应的(螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2分离、被释放或洗脱出来以及随后通过腔50并向血管的血管壁52迁移。
或者，例如，如图1和图2所示例，在植入血管腔50中的“金属螯合表面” 医疗器件10或10′(分别为图1和2)的各金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X) 螯合物类型的配位化合物结构m4-c3-L1-d2和m8-c5-L2-d4中，分别的螯合剂(C) 的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c3和c5与分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类L1和L2之间的键合或至少键合样(亲和性)相互作用在血管腔50中是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制38 和40和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v5和v6可被选择性地裂解或断裂的。该键或键样裂解或断裂导致分别的化学实体(X)的相应的化学实体种类L1-d2和L2-d4自分别的螯合剂(C)的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c3 和c5分离、被释放或洗脱出来以及随后通过腔50并向血管的血管壁52迁移。
因此，清楚地理解，在以上例示性描述的植入血管腔50中的“金属螯合表面” 医疗器件10或10′(分别为图1和2)的金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X)螯合物类型的配位化合物结构的多种可能的实施方案的各实例m2-c2-X(其中X＝ d1)、m7-c4-X(其中X＝d3)、m4-c3-X(其中X＝L1-d2)和m8-c5-X(其中X＝L2-d4) 中，在表面涂层区域中表面涂层形式的任何给定的一种或多种化学品例如通过分别的螯合剂(C)的螯合剂分子c2、c3、c4或/和c5结合于金属表面(M)上的化学实体(X)的化学实体种类(不带电荷或带电荷的原子或/和分子)例如d1、L1、d2、d3、 L2或/和d4或/和任何给定的化学实体(X)的化学品的组合例如通过分别螯合剂(C) 的螯合剂分子c3和c5结合于金属表面(M)上的化学实体(X)的化学实体种类例如 L1-d2或/和L2-d4在血管腔50中是稳定的(即通常不裂解或断裂)或者是通过分别的键或键样裂解或断裂机制30、32、34、36、38或40和分别的适当的相应的键或键样裂解或断裂剂v1、v2、v3、v4、v5和v6可被选择性地裂解或断裂的，导致化学实体(X)的相应的化学实体种类或化学实体种类的组合自分别的螯合剂(C) 的相应的金属螯合(络合)的螯合剂分子c2和c4或自分别的化学实体(X)的相应的 (螯合剂键合或相互作用的)化学实体种类L1和L2或自分别的鳌合剂(C)的相应的金属鳌合(络合)的螯合剂分子c3和c5分离、被释放或洗脱出来以及随后通过腔50并向血管的血管壁52迁移。
此外，对于本发明的其中给定的化学实体(X)的化学实体种类特别是化学实体种类d1、d2、d3或d4是药物(不带电荷或带电荷的分子)或生物部分(不带电荷或带电荷的分子)或/和其中给定的化学实体(X)的其它化学实体种类特别是化学实体种类L1或L2是与分别的化学实体(X)的药物或生物部分类型的化学实体种类例如化学实体种类d2或d4键合或至少以键样(亲和性)方式相互作用的连接剂或间隔物(不带电荷或带电荷的原子或分子)的例示性的优选实施方案，则以上所述任何化学实体(X)的单独或组合方式的化学实体种类，作为稳定的(即通常不裂解或断裂)类型的键合或至少键合样(亲和性)相互作用结构或作为可被选择性裂解或断裂的类型的键合或至少键合样(亲和性)相互作用结构，都具有可能的指向或位于血管腔50或/和血管的血管壁52的治疗活性，该活性表现为预防或/和治疗个体中的医学病症的效力。
适合用于实施本发明的作为化学实体(X)的一种或多种化学实体种类d1、d2、 d3或/和d4发挥作用的药物或生物部分的实例类型是用于预防或/和治疗个体中的医学病症如心血管类型的医学病症的药物或生物部分。个体心血管类型的医学病症的实例是广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄或/和血栓形成。因此，用于预防或/和治疗心血管类型的医学病症的药物实例是心血管药物。心血管药物的类型实例是预防或/和抑制广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的发病或/和进展的药物。心血管药物的另一类型实例是预防或/和抑制血栓形成的药物。
对于非常适合用于实施本发明的以上示例性描述的植入血管腔50中的“金属螯合表面”医疗器件10或10′(图1-3)的金属表面(M)-螯合剂(C)-化学实体(X) 螯合物类型的配位化合物结构的例示性实施方案m2-c2-X(其中X＝d1)、 m7-c4-X(其中X＝d3)、m4-c3-X(其中X＝L1-d2)和m8-c5-X(其中X＝L2-d4)，医疗植入物组件12的金属表面(M)、螯合剂(C)的化合物或螯合剂分子、化学实体(X)的药物或生物部分类型的化学实体种类和化学实体(X)的连接剂或间隔物类型的化学实体种类的组成的多种具体实例本文以上已清楚地列出。
在研究了本发明的以下非限制性实施例之后，以上示例性描述的本发明的新颖性、创造性方面和特征及其优势对于本领域技术人员而言将进一步变得清楚。此外，在以下的实施例中得到对以上所描述的以及所附的权利要求书部分要求保护的本发明的各不同实施方案和方面的实验性支持。
实施例
现在参考以下实施例，实施例1-11，结合上述描述以非限制性的方式来例示本发明。
实施例1
从金属表面(M)上去除金属表面封闭物
从用电抛光的由0.2mm粗的316L不锈钢金属线制成的金属支架的金属表面上去除磷酸和硫酸离子形式的金属表面封闭物。
用SEM(扫描电子显微镜)对电抛光的由0.2mm粗的316L不锈钢金属线制成的金属支架进行表面检查，并使用分光计对选择的元素进行元素分析。发现支架表面光滑，有一些皱纹和凹痕区域。对选择的元素进行元素分析结果如下： Cr(17.8％)、Ni(14.6％)、Mo(2.8％)、Mn(2.4％)和Si(0.2％)，这与0.2mm厚的标准316L不锈钢金属箔的相同元素分析的结果非常一致。
在室温(20-25℃)下使支架接触浓度为约5％至约30％(体积/体积)的氢氧化铵(NH4OH)稀水溶液中约30分钟，然后用水彻底洗涤用NH4OH处理的支架五次。支架表面上出现小的白色结晶，该结晶指示磷酸铵和硫酸铵盐，其由氢氧化铵(NH4OH)与磷酸和硫酸离子之间的反应导致。这些盐完全溶解于水，并用水从支架表面上彻底洗掉这些盐。
实施例2
(通过离子化和充电)活化的金属表面(M)
使用化学氧化类型的金属表面活化方法使没有金属表面封闭物的不锈钢支架的金属表面活化。
将氧化剂36mg的过硫酸铵((NH4)2S2O8)溶于2ml 10％的NaOH水溶液中。在约70℃至约100℃的温度下将不锈钢支架(如实施例1所述去除其金属表面封闭物)接触该溶液约20分钟。视觉上可见的不同颜色(微黄色)出现在支架的金属表面上。颜色变化指示在支架的金属表面上产生活化的带电金属离子如： [Fe+2O-]、[Cr+3O-]、[Ni+2O-]和[Cu+2O-]。该充电使支架的金属表面通过活化的(离子化并带电的、氧化的)具有不同可能的配位数如4和6的金属离子与螯合剂的螯合剂分子螯合和结合。用水将活化的(离子化并带电的、氧化的)支架洗涤几次，然后干燥。
实施例3
(通过螯合作用)使螯合剂(C)与活化的金属表面(M)化学结合
在化学类型的螯合剂结合方法中，螯合剂(通过螯合作用)与活化的(离子化并带电的、氧化的)不锈钢支架化学结合，以形成具有以金属表面-螯合剂鳌合类型的配位化合物结构与螯合剂螯合的金属表面的不锈钢支架。
在室温(20-25℃)下使(来自实施例2的)活化的(离子化并带电的、氧化的) 不锈钢支架接触乙二胺四乙酸(EDTA)螯合剂约30分钟至约180分钟。化学结合方法之后，用水彻底洗涤结合有(EDTA)螯合剂的不锈钢支架，然后干燥。
实施例4
将(通过离子化和充电)活化的金属表面(M)与(通过螯合作用)使螯合剂(C)与活化的金属表面电化学结合组合
在金属表面活化和螯合剂结合(螯合)方法的组合中，通过使用电化学氧化类型的金属表面活化方法将不具有金属表面封闭物(如实施例1所述去除其金属表面封闭物)的不锈钢支架的金属表面活化，然后通过使用电化学类型的螯合剂结合(螯合)方法(通过螯合作用)使螯合剂与活化的金属表面结合，其中两个方法都使用同一电化学电池在同一时间进行。
将支架浸入电化学电池中，其中盛有电解质水溶液，其含有H2C2O4 0.5M 和H2SO4 0.5M作为化学氧化剂(氧化剂)和1毫摩尔5-氨基-8-羟基喹啉作为螯合剂并含有1％(体积/体积)乙醇。将支架以导电方式连接于阳极末端(用于氧化)，将耐蚀金属元素以导电方式连接于相应的阴极末端，阴极表面积与阳极表面积的比例为约2比1。在电解方法中支架与阴极之间的电流密度保持在约每平方英寸 5安培，电解方法在30℃的温度下进行15分钟。电解方法后，用1/1(体积/体积) 乙醇/水溶液彻底洗涤结合有5-氨基-8-羟基喹啉螯合剂的不锈钢支架，然后干燥。
实施例5
使第一化学实体种类与第二化学实体种类反应性组合以形成第三(组合)化学实体种类
第一类型化学实体种类罗丹明(合成的红色至粉色染料)作为伪药或伪生物部分化学实体种类的实例(反应时肉眼可观察到)，与作为连接剂或间隔物化学实体种类的实例的第二类型的化学实体种类肽反应性组合，以生成第三类型的化学实体种类肽-罗丹明组合，其作为连接剂-伪药或连接剂-伪生物部分化学实体种类的实例。
将量为1毫摩尔的罗丹明溶于20ml DMF(二甲基甲酰胺)中，将溶液冷却至 0℃，然后用1.1毫摩尔DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)在0℃的冰上活化30分钟，并在室温下继续2小时。滤出溶液中出现的白色沉淀晶体。
将量为1毫摩尔的干燥肽(Pro-Arg-Ser-Leu-Thr；根据本文以下立即描述的方法合成)加至含有活化罗丹明染料的溶液中。反应在室温下进行20小时。将反应混合物过滤，使用乙醚沉淀产物。用乙醚洗涤产物数次。使用离子排阻液相色谱 (SEC)将肽-罗丹明(连接剂-伪药或连接剂-伪生物部分)化学实体种类与游离的罗丹明分离。
本实施例中使用的干燥肽(Pro-Arg-Ser-Leu-Thr)根据以下方法合成。
使取代度为1.2g/mol的2-氯三苯甲基氯化物树脂(100-200筛目，1％DVB) 在DCM(二氯甲烷)中膨胀1小时。用DCM将树脂洗涤数次。将2.4毫摩尔 Fmoc-Thr(tBu)-OH溶于20ml DCM中，并加入树脂中。将4.8毫摩尔二乙基异丙胺加至该溶液中。反应在室温下进行2小时。用DCM、甲醇、DCM将树脂洗涤数次。使用20％哌啶在DMF(二甲基甲酰胺)中的溶液处理5次，每次5分钟，去除Fmoc保护基。用DMF、DCM、DMF将树脂洗涤数次。
将2.4毫摩尔Fmoc-Leu-OH溶于含有2.4毫摩尔DIC(二异丙基碳二亚胺) 的DMF中。反应在室温下进行2小时。用DMF、DCM、DMF将树脂洗涤数次。在于DMF中的20％哌啶中温育3次，每次10分钟，去除Fmoc保护基。如对 Fmoc-Leu-OH所述，对Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH 进行进一步偶联和脱保护。
在肽合成结束时，用DMF、DCM将树脂洗涤数次。真空干燥树脂。使用在 DCM中的1ml 1％TFA(三氟乙酸)+1％水处理30分钟将产物从树脂上分离下来。使用含有水和2.5％三异丙基硅烷的95％TFA去除保护基。在真空下经KOH 颗粒(pellet)蒸发酸。终产物用乙醚洗涤数次并干燥。将干燥肽溶于水中，并冷冻干燥。
实施例6
使第一化学实体种类与第二化学实体种类反应性组合以形成第三(组合)化学实体种类
第一类型化学实体种类甲氨喋呤作为药物(或生物部分)化学实体种类的实例，与作为连接剂或间隔物化学实体种类的第二类型的化学实体种类肽 (Pro-Arg-Ser-Leu-Thr；根据本文实施例5中描述的方法合成)进行反应性组合，以生成第三类型的化学实体种类肽-甲氨喋呤(组合)化学实体种类，其作为连接剂- 药物(或连接剂-生物部分)化学实体种类的实例。
将量为1毫摩尔的甲氨喋呤溶于10ml N-甲基-吡咯烷酮中。将溶液冷却至0 ℃，然后用1.1毫摩尔的DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)在0℃的冰上活化30分钟，在室温下继续2小时。滤出溶液中出现的白色沉淀晶体。
将量为1毫摩尔的干燥肽(Pro-Arg-Ser-Leu-Thr；根据本文以下立即描述的方法合成)加至含有活化甲氨喋呤药物的溶液中。反应在室温下进行20小时。将反应混合物过滤，使用乙醚沉淀产物。用乙醚洗涤产物数次。使用离子排阻液相色谱(SEC)将肽-甲氨喋呤(连接剂-药物或连接剂-生物部分)化学实体种类与游离的甲氨喋呤中分离。
实施例7
第三(组合)化学实体(X)与金属螯合(络合)的螯合剂(C)的结合将量为155mg的EDC(1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺)溶于0.2ml DMSO(二甲亚砜)中，并将反应物用水进一步稀释至2ml，使终浓度为0.5M EDC。EDC是一种水溶性碳二亚胺，其与羧基和氨基结合生成酰胺键。
通过在室温下搅拌30分钟使结合有5-氨基-8-羟基喹啉螯合剂的不锈钢支架 (来自实施例4)接触0.5M EDC溶液。将量为5mg的肽-罗丹明(连接剂-伪药或连接剂-伪生物部分)化学实体种类(如实施例5所述制备)加至EDC处理的结合有螯合剂的支架中，搅拌1小时使之混合。将其金属表面通过5-氨基-8-羟基喹啉螯合剂结合并涂层有肽-罗丹明(连接剂-伪药或连接剂-伪生物部分)化学实体种类的不锈钢金属支架用水洗涤三次，并在空气中干燥。由于在涂于支架上的5-氨基 -8-羟基喹啉-肽-罗丹明中存在罗丹明染料，所以可通过肉眼观察检测到支架为红色至粉色。
实施例8
使第一化学实体种类与第二化学实体种类反应性组合以形成第三(组合)化学实体种类，第三(组合)化学实体种类与第四化学实体种类反应性组合以形成第五(组合)化学反应种类(螯合物类型的配位化合物(C)-(Y))
第一类型化学实体种类阿霉素作为药物(或生物部分)化学实体种类的实例，与作为连接剂或间隔物化学实体种类的第二类型的化学实体种类氨基酸(赖氨酸) 进行反应性组合，以生成第三类型的化学实体种类赖氨酸-阿霉素，其作为连接剂-药物(或连接剂-生物部分)(组合)化学实体种类的实例。然后赖氨酸-阿霉素(组合)化学实体种类与第四类型的化学实体种类EDTA(作为螯合剂实例)进行反应性组合，以形成第五类型的化学实体种类EDTA-赖氨酸-阿霉素，其作为螯合物类型的配位化合物的实例。
EDTA-赖氨酸-阿霉素(组合)化学实体种类是亚组(ii)类型的螯合剂(C)- 化学实体(X＝Y＝连接剂-药物或连接剂-生物部分)螯合物类型的配位化合物结构，其特征是具有以下通式的结构：(C)-(X＝Y)，其中(C)是EDTA螯合剂，而 (X＝Y)是赖氨酸-阿霉素连接剂-药物(或连接剂-生物部分)(组合)化学实体种类。
将量为1毫摩尔的Fmoc-赖氨酸(Fmoc)-OH溶于10ml N-甲基-吡咯烷酮中，用1.1毫摩尔DIC(二异丙基碳二亚胺)在室温下活化30分钟。将量为1毫摩尔的干燥阿霉素加至含有活化Fmoc-赖氨酸(Fmoc)-OH氨基酸的溶液中。反应在室温下进行20小时。将反应混合物过滤，沉淀产物，并用己烷洗涤。用20％哌啶在DCM(二氯甲烷)中的溶液去除Fmoc-赖氨酸(Fmoc)-阿霉素中的Fmoc保护基，并使用乙醚沉淀赖氨酸-阿霉素产物。
将量为1毫摩尔的EDTA溶于10ml水中，用1.1毫摩尔EDC在室温下活化3分钟。将1毫摩尔赖氨酸-阿霉素加至含有活化EDTA的溶液中，并将反应在室温下进行20小时。用液相色谱法将EDTA-赖氨酸-阿霉素产物与反应混合物中分离。
实施例9
将(通过离子化和充电)活化的金属表面(M)与(通过螯合作用)使螯合剂-连接剂 -药物(或生物部分)(组合)化学实体种类(螯合物类型的配位化合物，(C)-(Y))与活化的金属表面(M)电化学结合组合
在金属表面活化和螯合剂结合(螯合)组合的方法中，通过使用电化学氧化类型的金属表面活化方法将不带有金属表面封闭物(如实施例1所述去除其金属表面封闭物)的不锈钢支架的金属表面活化，然后通过使用电化学类型的螯合剂结合(螯合)方法(通过螯合作用)使螯合剂-连接剂-药物(或螯合剂-连接剂-生物部分)(组合)化学实体种类(螯合物类型的配位化合物，(C)-(Y))与活化的金属表面结合。
将不锈钢支架(来自实施例1)浸入电化学电池中，其中盛有含有1mmol EDTA-赖氨酸-阿霉素(组合)化学实体种类(螯合物类型的配位化合物)(如实施例8所述制备)的电解质水溶液，为酸性条件(pH2-3)。将支架以导电方式连接于阳极末端(用于氧化)，将耐蚀金属元素以导电方式连接于相应的阴极末端，阴极表面积与阳极表面积比例为约2比1。电解方法中支架与阴极之间的电流密度保持在约每平方英寸5安培，电解方法在30℃下进行15分钟。电解方法后，用水彻底洗涤未与不锈钢支架结合的游离EDTA-赖氨酸-阿霉素，并干燥。
实施例10
肽螯合剂(C)的合成以及将肽螯合剂(C)与化学实体(X)的生物部分类型化学实体种类反应性组合以形成螯合剂-生物部分(组合)化学实体种类(螯合物类型的配位化合物，(C)-(Y))
通过固相肽合成法合成作为螯合剂实例的第一类型化学实体种类肽，然后使之与作为生物部分化学实体种类的第二类型的化学实体种类蛋白质反应性组合，以生成第三类型的化学实体种类肽-蛋白质，其作为螯合剂-生物部分(组合) 化学实体种类的实例，是螯合物类型的配位化合物的实例。
所述肽螯合剂聚-组氨酸(或聚-His肽)(His-His-His-His-His-His)根据以下方法合成：
使取代度为1.2g/mol的2-氯三苯甲基氯化物树脂(100-200筛目，1％DVB) 在DCM(二氯甲烷)中膨胀1小时。用DCM将树脂洗涤送数次。将2.4毫摩尔 Fmoc-His(Trt)-OH溶于20ml DCM中，并加至树脂中。将4.8毫摩尔的二乙基异丙胺加至该反应混合物中。反应在室温下进行2小时。用DCM、甲醇、DCM将树脂洗涤数次。使用20％哌啶在DMF(二甲基甲酰胺)中的溶液处理5次，每次 5分钟，去除Fmoc保护基。用DMF、DCM、DMF将树脂洗涤数次。
将2.4毫摩尔Fmoc-His(Trt)-OH溶于含有2.4毫摩尔DIC(二异丙基碳二亚胺)的DMF中。反应在室温下进行2小时。用DMF、DCM、DMF将树脂洗涤数次。在在DMF中的20％哌啶中温育3次，每次10分钟，去除Fmoc保护基。以同样的方式将Fmoc-His(Trt)-OH进一步偶联和脱保护。
在聚-His肽鳌合剂合成结束时，用DMF、DCM将树脂洗涤数次，并真空干燥树脂。使用在DCM中的1ml 1％TFA(三氟乙酸)+1％水处理30分钟将产物从树脂上分离下来。使用含有水和2.5％三异丙基硅烷的95％TFA去除保护基。在真空下经KOH颗粒蒸发酸。终产物用乙醚洗涤数次并干燥。将干燥的聚-His 肽螯合剂溶于水中，并冷冻干燥。
将量为1mg聚-His肽螯合剂溶于2ml水中，用1mg EDC在0℃的冰上活化30分钟，将混合物加至1mg VEGF(血管内皮生长因子)中，在室温下继续活化2小时。使用离子排阻液相色谱将聚-His肽-VEGF(螯合剂-生物部分)产物与反应混合物分离。
所述聚-His肽-VEGF(组合)化学实体种类是亚组(i)类型的螯合剂(C)-化学实体(X＝Y＝药物或生物部分)螯合物类型的配位化合物结构，其特征是具有以下通式的结构：(C)-(Y)，其中(C)是聚-His肽螯合剂，而(Y)是VEGF(血管内皮生长因子)(生物部分)化学实体种类。
实施例11
将(通过离子化和充电)活化的金属表面(M)与(通过螯合作用)使螯合剂-生物部分(组合)化学实体种类(螯合物类型的配位化合物，(C)-(Y))与活化的金属表面电化学结合组合
在金属表面活化和螯合剂结合(螯合)方法的组合中，通过使用电化学氧化类型的金属表面活化方法将不带有金属表面封闭物(如实施例1所述去除其金属表面封闭物)的镍-钛(Ni-Ti)合金支架的金属表面活化，然后通过使用电化学类型的螯合剂结合(螯合)方法(通过螯合作用)使螯合剂-生物部分(组合)化学实体种类 (螯合物类型的配位化合物与活化的金属表面结合。
将镍-钛(Ni-Ti)支架浸入电化学电池中，其中盛有含有2mg聚-His肽- VEGF(螯合剂-生物部分)(如实施例10所述制备)的电解质水溶液，为中性条件 (pH6-7)。将镍-钛合金(Ni-Ti)支架以导电方式连接于阳极末端(用于氧化)，将耐蚀金属元素以导电方式连接于相应的阴极末端，阳极表面积与阴极表面积比例为约2比1。电解方法中支架与阴极之间的电流密度保持在约每平方英寸5安培，电解方法在30℃下进行15分钟。电解方法后，用水彻底洗涤未与支架结合的游离聚-His肽-VEGF(螯合剂-生物部分)，并干燥。
如本文以上示例性描述和例示的，本发明具有几个有益有利的方面、特征和特点，它们基于以上示例性描述的新颖性和创造性的主要方面或/和是其结果。此外，如本文以上示例性描述和例示的，关于探索并提供足够有效、一致、稳定、安全的解决广义的再狭窄以及特别是支架内再狭窄的方案的需要方面，本发明扩大了广义的医疗植入物技术领域以及特别是药物涂层支架和药物洗脱支架技术亚领域的范围。更特别地，在集中于作为制备药物(或生物部分)涂层或药物(或生物部分)洗脱医疗植入物器件和系统的重要部分的涂覆于医疗植入物如支架上的涂层的类型和理化性质、特征和行为方面。特别是关于目前已知并应用的“聚合物”系涂层类型的其它可能选择或替代品如“不含聚合物”的涂层类型方面。
应该理解，为清楚的目的在分开的实施方案的中描述的本发明的某些方面和特征，也可以组合在单个实施方案中提供。相反，为简明起见在单个实施方案中描述的本发明的各方面和特征也可以分开提供或以任何合适的亚组合提供。
本说明书中提及的全部出版物、专利和专利申请以其全部内容引入本文作为参考，其引入程度如同每个单个的出版物、专利或专利申请被特别、单独地指出引入本文作为参考一样。此外，不应认为本申请中对任何参考文献的引用或确定是承认该参考文献可作为本发明的现有技术获得。
虽然结合有特定的实施方案和实施例对本发明进行了描述，但是显然很多替代、修改和变体对于本领域技术人员而言是清楚的。因此，本发明意在包括落入所附的权利要求书的精神和广泛的范围内的所有的这些替代、修改和变体。
技术领域和背景技术
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