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雌激素受体调节剂及其用途

阅读：943发布：2021-06-14

专利汇可以提供雌激素受体调节剂及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文描述了作为雌 激素 受体调节剂的化合物。还描述了包含本文所述的化合物的药物组合物和药物，以及单独地和与其它化合物联合地使用此类雌激素受体调节剂来 治疗 雌激素受体介导的或依赖性的 疾病 或病状的方法。，下面是雌激素受体调节剂及其用途专利的具体信息内容。

1.具有式(XII)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X1是CH、CR3或N；
X2是N、CH或CR3；
Z是-OH或-OR10；
R2是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4亚烷基-W；
W是羟基、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基；
各个R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
各个R4独立地是卤素、-CN、-OR9、-S(＝O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基，其中杂烷基指烷基的一个或多个骨架原子选自氧；
各个R5独立地是卤素、-CN、-OR9、-S(＝O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基，其中杂烷基指烷基的一个或多个骨架原子选自氧；
R6是H、C1-C4烷基或卤素；
R7是H、C1-C4烷基或卤素；
R9是H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基；
R10是C1-C6烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；且
p为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Z是-OH；
各个R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
各个R4独立地是卤素、-CN、-OR9、-S(＝O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、或C1-C4杂烷基，其中杂烷基指烷基的一个或多个骨架原子选自氧；
各个R5独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R6是H、-CH3、F或Cl；
R7是H、-CH3、F或Cl；
m为0或1；
n为0、1或2；且
p为0或1。
3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Z是-OH；
2
R是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4亚烷基-W；
W是羟基、卤素、CN、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基；
6
R是H；
7
R是H；
m为0或1；
n为0、1或2；且
p为0。
4.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(XII)化合物具有式(XIII)的结构：
5.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(XII)化合物具有式(XIV)的结构：
6.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(XII)化合物具有式(XV)的结构：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
3
各个R独立地是F、Cl或-CH3；
4
各个R独立地是卤素、-CN、-OH、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；
5
各个R独立地是F、Cl或-CH3；
m为0或1；
n为0、1或2；且
p为0或1。
8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
2
R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-W或-CH2CH2-W；
W是羟基、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
2
R是-CH2CH3或环丁基；
4
各个R独立地是F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或OCH2CH3；
m为0或1；
n为0、1或2；且
p为0。
10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该化合物是：
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-(羟甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-(羟甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-(羟甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(邻甲苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(间甲苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(对甲苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
((E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-乙基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-4-氯-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-4-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，6-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-4，4，4-三氘代-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，3-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-4-羟基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-苯 并 [d][1，2，3]三 唑 -5-基 )-2-(2-氯 -4-氟 苯 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(4-((E)-2-环戊基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环己基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-3-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基己-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-3-环戊基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-氟1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基戊-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-3，3-二氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-4-氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-4-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-3，3，3-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氯-4-氟苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-3，3- 二 氟 -1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-4-氯-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-4- 氯 -2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-1-(4- 氟 -1H- 吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-4-氟-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-4-氟-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基-2-苯基己-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
乙酯；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸乙酯；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸乙酯；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基丙烯
酸；
(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-甲基苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-氯苯基)丙烯酸；
(Z)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-2-氟丙烯酸；
(Z)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-2-氯丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-氟苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-甲氧基苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸乙酯盐酸盐；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸乙酯；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-(1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丁基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-(三 氟 甲 基)苯 基)-1-(4- 氟-1H-吲 唑-5-基 )
丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，4- 二 氯 苯 基 )-4- 氟 -1-(4- 氟 -1H- 吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基2-(2，4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲 唑 -5-基)-2-(2- 甲 基 -5-(甲 基 磺 酰 基 -苯 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2- 氟-4-( 甲 基 磺 酰 基 ) 苯 基 )-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，4-二氯苯基)-3，3，4，4，4-五氘代-1-(1H-吲 唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(7-氟-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(7-氟-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3，3，4，4，4-五氘代-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2- 氰 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 )-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(5-氰基-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-羟基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-羟基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-羟基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )-2-(4-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 苯 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )-2-(4-(3- 甲 氧 基 丙 氧 基 ) 苯 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )-2-(3-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 苯 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )-2-(3-(3- 甲 氧 基 丙 氧 基 ) 苯 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-(环己氧基)苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-丁氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(戊氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-(己氧基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-丁氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(戊氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-(己氧基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4- 氟 苯 基 )-1-(1-(二 氟 甲 基)-1H-吲 唑-5-基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(XIII)的化合物具有以下结构：
12.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(XIII)的化合物具有以下结构：
13.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(XIII)的化合物具有以下结构：
14.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(XIII)的化合物具有以下结构：
15.下式的化合物，或其药学上可接受的盐：
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的惰性成分。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制用于静脉内注射、皮下注射或口服给药。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶或软膏。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中的癌症的药物中的应用。
20.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中的骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、子宫平滑肌瘤、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、阿尔茨海默病、帕金森病、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍、严重抑郁障碍、子宫内膜异位症或不育症的药物中的应用。
21.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中的冠状动脉疾病、骨质疏松症或痴呆的药物中的应用。
22.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中的子宫癌、平滑肌瘤、心血管疾病、关节炎、慢性肝病或精神病的药物中的应用。

说明书全文

雌激素受体调节剂及其用途

[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求以下申请的权益：2010年9月16日提交的、名称为“雌激素受体调节剂及其用途(ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF)”的美国临时专利申请
61/383,659；2010年11月5日提交的、名称为“雌激素受体调节剂及其用途”的美国临时专利申请61/410,727；2011年2月25日提交的、名称为“雌激素受体调节剂及其用途”的美
国临时专利申请61/446,967；2011年3月15日提交的、名称为“雌激素受体调节剂及其用
途”的英国专利申请1104288.4；其各自通过引用全文并入。

技术领域

[0003] 本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病状的方法。

背景技术

[0004] 雌激素受体(“ER”)是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有
两种同种型：ER-α和ER-β。
[0005] 雌激素和雌激素受体与诸多疾病或病状有关，例如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其它疾病或病状。发明内容
[0006] 在一个方面，本文提供了式(I)化合物，该化合物削弱雌激素与雌激素受体的效应和/或降低雌激素受体的浓度，因此可作为药剂用于治疗或预防这样的疾病或病状：其
中雌激素和/或雌激素受体的作用与该疾病或病状的病因学或病理学有关，或者导致该疾
病或病状的至少一种症状，并且其中雌激素和/或雌激素受体的这样的作用是不期望的。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂化合物。
[0007] 在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物可用于治疗ER-相关的疾病或病状，包括但不限于：与癌症(例如骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)相关的ER-α功能障碍、平滑肌瘤(例如子宫平滑肌瘤)、中枢神
经系统(CNS)缺陷(例如酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(例如主动脉瘤、心肌梗死
易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(例如深静脉血栓形成)、免疫及炎症疾病(例如格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化)、感染易感性(例如乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(例如骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(例如阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(例如神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷(例如月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。
[0008] 在一个方面，本文描述了式(I)化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。式(I)化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)化合物是雌激素受体拮抗剂以及雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)化合
物不表现或表现出最低的雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，在癌症治疗方面，式(I)化合物提供改善的治疗活性，其特征为完全的或较持久的肿瘤消退，较低的治疗抗性发生率或发展速度，和/或肿瘤侵袭性的降低。
[0009] 在一个方面，本文提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药：
[0010]
[0011] 其中，
[0012] 环A是茚满基、茚基、萘基、5元或6元单环杂芳基，或8元、9元或10元双环杂环；
[0013] 环B是苯基、茚满基、茚基、萘基、5元或6元单环杂芳基，或8元、9元或10元双环杂环；
[0014] 环C是苯基、茚满基、茚基、萘基、5元或6元单环杂芳基，或8元、9元或10元双环杂环；
[0015] R1是 Y、-X-C 1-C6亚 烷 基 -Y、-C 1-C6亚 烷 基 -Y、-C 2-C6亚炔6 7
基-Y、-C(R)=C(R)-Y、-X-C1-C6亚炔基-Y、-X-C3-C6亚环烷基-Y或–C3-C6亚环烷基-Y；
[0016] X是NR8、O、S、S(=O)或S(=O)2；
[0017] Y是-C(=O)-Z、四唑基、羧酸生物电子等排体、任选地取代的哌啶基、任选地取代8 8’ 9
的吡咯烷基、-NRR 、-AR-OH、-SO3H、-SO2NHR和-P(=O)(OH)2，其中AR是苯基或单环杂芳
基；
[0018] Z是-OH、-OR10、-NR8R8’、-NR8S(=O)2R10、-NHOH或-NR8OR10；
[0019] R2是卤素、CN、NO2、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-NHS(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；
[0020] W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基；
[0021] 各个R3、R4、R5独立地选自H、卤素、-NO2、-NR8R8’、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10 10 10 9 10 10 9 10
、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-OCO2R 、-C(=O)
9 9 9 9 9 10 9 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)N(R)2、-NRC(=O)R 、-NRC(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基，和取代或未取代的单环杂芳基；
[0022] R6和R7独立地是H、OR9、NR8R8’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-X-C1-C6烷基、-X-C2-C6烯基、-X-C2-C6炔基或卤素；
[0023] R8和R8’独立地是H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苄基；
[0024] 各个R9独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的苄基；
[0025] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的苄基；
[0026] m为0、1、2、3或4；
[0027] n为0、1、2、3或4；且
[0028] p为0、1、2、3或4。
[0029] 对于任何及全部实施方案，取代基选自所列出的备选物的子集。例如，1
在一些实施方案中，R是 Y、-X-C1-C6亚烷基-Y、-C1-C6亚 烷基-Y、-C2-C6亚炔
6 7
基-Y、-C(R)=C(R)-Y、-X-C1-C6亚炔基-Y、-X-C3-C6亚环烷基-Y或–C3-C6亚环烷基-Y。
1 6 7
在一些实施方案中，R是-C(R )=C(R)-Y。
[0030] 在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z或羧基生物电子等排体。在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z或四唑基。在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z。在一些实施方案中，Y是羧基
生物电子等排体。
[0031] 在一些实施方案中，Z是-OH、-OR10、-NR8R8’、-NR8S(=O)2R10、-NHOH或-NR8OR10。在10 8 8’ 8 10
一些实施方案中，Z是-OH、-OR 、-NRR 、-NRS(=O)2R 或–NHOH。在一些实施方案中，Z
10
是–OH或-OR 。在一些实施方案中，Z是–OH或–O(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，
Z是–OH。在一些实施方案中，Y是-C(=O)-OH。
[0032] 在一些实施方案中，环A是5元或6元单环杂芳基，或者8元、9元或10元双环杂环；环B是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基，或者8元、9元或10元双环杂环；环C是苯基
或者5元或6元单环杂芳基。
[0033] 在一些实施方案中，环A是5元或6元单环杂芳基。
[0034] 在一些实施方案中，环A是呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0035] 在一些实施方案中，环A是在环中具有至少一个氮原子的8元、9元或10元双环杂环。
[0036] 在一些实施方案中，环A是在环中具有至少一个氮原子的8元、9元或10元双环杂芳基。
[0037] 在一些实施方案中，环A是喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基。
[0038] 在一些实施方案中，环A是吲唑基。
[0039] 在一些实施方案中，环A是苯并噻唑基。
[0040] 在一些实施方案中，环A是5元或6元单环杂芳基，或者8元、9元或10元双环杂环；环B是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基，或者8元、9元或10元双环杂环；环C是苯
3 8 8’ 9 9
基或者5元或6元单环杂芳基；各个R独立地选自H、卤素、-NR R 、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(
10 10 10 9 10 10 9 9
=O)R 、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧
4 8 8’ 9 9 10 10
基；各个R独立地选自H、卤素、-NO2、-NRR 、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-
10 9 10 10 9 10 9
NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-OCO2R 、-C(=O)N(R)2、-OC(=O)
9 9 9 9 10 9 10
N(R)2、-NRC(=O)N(R)2、-NRC(=O)R 、-NRC(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或
未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代
5 8 8’
或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；各个R独立地选自H、卤素、-NR R 、-CN
9 9 10 10 10 9 10
、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)
10 9 9
R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基。
[0041] 应当理解，R3可存在于环A上的任何开放位置。
[0042] 应当理解，R4可存在于环B上的任何开放位置。
[0043] 应当理解，R5可存在于环C上的任何开放位置。
[0044] 在一些实施方案中，环A是5元或6元单环杂芳基。
[0045] 在一些实施方案中，环A是呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0046] 在一些实施方案中，环A是在环中具有至少一个氮原子的8元、9元或10元双环杂环；环B是苯基、萘基、茚满基、茚基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基。
[0047] 在一些实施方案中，环A是在环中具有至少一个氮原子的8元、9元或10元双环杂芳基；环B是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；环C是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基。
[0048] 在一些实施方案中，环A是喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基；环B是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C是苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0049] 在一些实施方案中，环A是
[0050]
[0051]
[0052] 在一些实施方案中，环A是
[0053]
[0054] 在一些实施方案中，环A是吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基或氮杂苯并三唑基。
[0055] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)的结构：
[0056]
[0057] 在一些实施方案中，式(II)化合物具有式(III)或(IV)的结构：
[0058]
[0059] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(V)的结构：
[0060]
[0061] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XI)的结构：
[0062]
[0063] 在一些实施方案中，环C是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基。
[0064] 在一些实施方案中，环C是苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0065] 在一些实施方案中，环C是苯基或6元杂芳基。
[0066] 在一些实施方案中，环C是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0067] 在一些实施方案中，环C是苯基。
[0068] 在一些实施方案中，环B是苯基、萘基、茚满基、茚基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基。
[0069] 在一些实施方案中，环B是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基。
[0070] 在一些实施方案中，环B是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
[0071] 在一些实施方案中，环B是苯基、噻吩基或吡啶基。在一些实施方案中，环B是噻吩基。在一些实施方案中，环B是吡啶基。
[0072] 在一些实施方案中，环B是苯基。
[0073] 在一些实施方案中，环B是苯基；且环C是苯基。
[0074] 在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z、四唑基、任选地取代的哌啶基、任选地取8 8’
代的吡咯烷基、-NRR 、-AR-OH、-SO3H和-P(=O)(OH)2，其中AR是苯基或单环杂芳基；Z
10 8 8’ 8 10 8 8’
是-OH、-OR 、-NRR 、-NRS(=O)2R 或-NHOH；R 和R 独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
2 10 10
[0075] 在一些实施方案中，R是卤素、-CN、-NO2、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W或-C1-C4氟亚烷基-W；W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C6环烷基。2 10 10
[0076] 在一些实施方案中，环C是苯基；R是卤素、-CN、-NO2、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W或-C1-C4氟亚烷基-W；W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C6环烷基。
[0077] 在一些实施方案中，R2是-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH2-W、-CH2CH2-W或–CF2-W；W是羟基、F、Cl、-CN、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、环丙基或环丁基。
[0078] 在一些实施方案中，R1是 -C(R6)=C(R7)-Y；Y是 C(=O)-Z或 四 唑 基；Z10 8 8’ 8 10 2 10 10
是-OH、-OR 、-NRR 、-NRS(=O)2R 或–NHOH；R 是-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-CH3、-CH2CH3、-CH
2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH2-W、-CH2CH2-W或–CF2-W；
W是羟基、F、Cl、-CN、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OC
6
H2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、环丙基或环丁基；R是H、F、Cl、-OCH3
7
、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3；R 是H、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3。
[0079] 在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHSO2CH36 7
或–NHOH；R是H；R 是H。
[0080] 在一些实施方案中，环A是苯并噻唑基；环C是苯基；R1是-C(R6)=C(R7)-Y；R2是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4亚烷基-W；W是羟基、卤素、
6
CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基；R 是H、C1-C4
7
烷基或卤素；R是H、C1-C4烷基或卤素。
[0081] 在一些实施方案中，各个R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R4独9 10 5
立地是卤素、-CN、-OR、-S(=O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；各个R 独立地
9 10 9
是卤素、-CN、-OR、-S(=O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；R 是H、C1-C6烷基、
10
C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基；R 是C1-C6烷基；m为0、1或2；n为0、1、2、3或4；且p为0、
1或2。
[0082] 在一些实施方案中，R1是Y。
[0083] 在一些实施方案中，Y是C(=O)-OR10。1
[0084] 在一些实施方案中，R是
[0085]
[0086] 在一些实施方案中，R1是 -C(R6)=C(R7)-Y；Y是 C(=O)-Z或 四 唑 基；Z10 8 8’ 8 10
是-OH、-OR 、-NRR 、-NRS(=O)2R 或-NHOH。
[0087] 在一些实施方案中，R6是H、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH37
或-CH2CH3；R 是H、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3。
[0088] 在一些实施方案中，R6是H。在一些实施方案中，R7是H。
[0089] 在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHSO2CH3或–NHOH。
[0090] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(VI)的结构：
[0091]
[0092] 在一些实施方案中，环A是在双环的环中包含1-5个N原子的8元、9元或10元双环杂芳基；Z是-OH、-OR10、-NR8R8’、-NR8S(=O)2R10或–NHOH。
[0093] 在一些实施方案中，环A是吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基或氮杂苯并三唑基。
[0094] 在一些实施方案中，环A是吲唑基或苯并三唑基。
[0095] 在一些实施方案中，式(VI)化合物具有式(VII)的结构：
[0096]
[0097] 其中，
[0098] X1是CH、CR3或N。
[0099] 在一些实施方案中，式(VII)化合物具有式(VIII)的结构：
[0100]
[0101] 在一些实施方案中，式(VII)化合物具有式(IX)的结构：
[0102]
[0103] 在一些实施方案中，式(VI)化合物具有式(X)的结构：
[0104]
[0105] 在一些实施方案中，R2是-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基；3 4 5 8 8’ 9 9 10 10
各个R、R、R独立地选自H、卤素、-NO2、-NRR 、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R
10 9 10 10 9 9
、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4
6
烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R 是H、F、Cl
7
、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3；R 是H、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3；m为0、1或2；n为0、1或2；且p为0、1或2。
[0106] 在 一 些 实 施 方 案 中，Z是 -OH、-O(C1-C4烷 基 )、-NH2、-NH(C1-C4烷 基)2 10 10
或-NHSO2(C1-C4烷基)；R 是-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH2-W、-CH2CH2-W或–CF2-W；W是羟基、F、Cl、-CN、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2C
3 4 5
H2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、环丙基或环丁基；各个R、R、R独立地选自H、卤
9 9 10 10 10 10 9 9
素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧
9
基；各个R独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基和取
10
代或未取代的苄基；各个R 独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的苄基。
[0107] 在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3或-OCH2CH3；R2是-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2-W或–3 4 5
CF2-W；各个R、R、R独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基。
[0108] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XII)的结构：
[0109]
[0110] 其中，
[0111] X1是CH、CR3或N；
[0112] X2是N、CH或CR3；
[0113] Z是–OH或-OR10；
[0114] R2是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4亚烷基-W；
[0115] W是羟基、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基；
[0116] 各个R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
[0117] 各个R4独立地是卤素、-CN、-OR9、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；
[0118] 各个R5独立地是卤素、-CN、-OR9、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；
[0119] R6是H、C1-C4烷基或卤素；
[0120] R7是H、C1-C4烷基或卤素；
[0121] R9是H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基；
[0122] R10是C1-C6烷基；
[0123] m为0、1或2；
[0124] n为0、1、2、3或4；且
[0125] p为0、1或2。
[0126] 在一些实施方案中，X1是CH或CR3；且X2是N。在一些实施方案中，X1是CH；且X21 3 2 3 1
是N。在一些实施方案中，X是CH或CR ；且X 是CH或CR 。在一些实施方案中，X是CH；
2 1 2
且X是CH。在一些实施方案中，X 是N；且X 是N。
[0127] 在一些实施方案中，Z是–OH。在一些实施方案中，Z是-OR10。在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3或-OCH2CH3。
[0128] 在一些实施方案中，R6是H、-CH3、F或Cl。在一些实施方案中，R6是H。
[0129] 在一些实施方案中，R7是H、-CH3、F或Cl。在一些实施方案中，R7是H。
[0130] 在一些实施方案中，R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案3
中，各个R独立地是F、Cl或-CH3。
[0131] 在一些实施方案中，各个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR9、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、4
C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，各个R 独立地是卤素、-CN、-OH、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，
4
各个R独立地是F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在
4
一些实施方案中，各个R独立地是F或Cl。
[0132] 在一些实施方案中，各个R5独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实5
施方案中，各个R独立地是F、Cl或-CH3。
[0133] 在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。
[0134] 在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
[0135] 在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。
[0136] 在一些实施方案中，Z是-OH；R6是H、-CH3、F或Cl；R7是H、-CH3、F或Cl；各个R34 9 10
独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R 独立地是卤素、-CN、-OR 、-S(=O)2R 、C1-C4
5
烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；各个R 独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；m为0或1；n为0、1或2；且p为0或1。
[0137] 在一些实施方案中，R2是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基2
或-C1-C4亚烷基-W；W是羟基、卤素、CN、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R
2
是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4烷基。在一些
2
实施方案中，R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-W或-CH2CH2-W；
W是羟基、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，W是羟基、F、Cl、-CN、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些
2
实施方案中，R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-C
2
HF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、-CH2-W或-CH2CH2-W。在一些实施方案中，R是-CH
3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CD2CD3、-CH2CD3或环丙基。
[0138] 在一些实施方案中，Z是-OH；R6是H；R7是H；m为0；n为0、1或2；且p为0。
[0139] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有式(XIII)的结构，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
[0140]
[0141] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有式(XIV)的结构，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
[0142]
[0143] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有式(XV)的结构，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
[0144]
[0145] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有式(XVI)的结构：
[0146]
[0147] 在一些实施方案中，各个R3独立地是F、Cl或-CH3；各个R4独立地是卤素、-CN、-O5
H、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；各个R 独立地是F、Cl或-CH3；m为0或1；n为0、1或2；且p为0或1。
[0148] 在一些实施方案中，R2是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-W或-CH2CH2-W；W是羟基、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0149] 在一些实施方案中，W是羟基、F、Cl、-CN、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个4
R独立地是F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3；m为0；n为0、1或2；且p为0。
[0150] 在一些实施方案中，R2是-CH2CH3或环丁基；各个R4独立地是F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；m为0或1；n为0、1或2；且p为0。
[0151] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XVII)的结构：
[0152]
[0153] 其中，
[0154] 环A是8元、9元或10元双环杂芳基；
[0155] 环B是苯基、5元或6元单环杂芳基；
[0156] Y是-C(=O)-Z、四唑基或羧酸生物电子等排体；
[0157] Z是-OH、-OR10、-NR8R8’、-NR8S(=O)2R10、-NHOH或-NR8OR10；
[0158] R2是卤素、CN、NO2、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-NHS(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；
[0159] W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基；
[0160] 各个R3、R4、R5独立地选自H、卤素、-NO2、-NR8R8’、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10 10 10 9 10 10 9 10
、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-OCO2R 、-C(=O)
9 9 9 9 9 10 9 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)N(R)2、-NRC(=O)R 、-NRC(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基，和取代或未取代的单环杂芳基；
[0161] R6是H、C1-C4烷基或卤素；
[0162] R7是H、C1-C4烷基或卤素；
[0163] R8和R8’独立地是H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苄基；
[0164] 各个R9独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的苄基；
[0165] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的苄基；
[0166] m为0、1或2；
[0167] n为0、1、2、3或4；且
[0168] p为0、1或2。
[0169] 在一些实施方案中，环A是吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁
唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃
基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基或氮杂苯并噻唑基；环B是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；Y
10 8 8’
是-C(=O)-Z、 ；Z是-OH、-OR 、-NRR
8 10 2
或-NRS(=O)2R ；R 是C1-C6烷 基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
3 4
各个R独立地是卤素、-CN、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R 独立地选自H、卤
9 9 10 10 10 10 9 9
素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧
5 6 7
基；各个R独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R 是H、C1-C4烷基或卤素；R 是H、
8 8’ 9 10
C1-C4烷基或卤素；R 和R 独立地是H或C1-C6烷基；各个R 独立地选自H和C1-C6烷基；R
是C1-C6烷基；p为0或1。
[0170] 在一些实施方案中，环A是；环 B 是 苯 基、噻 吩 基 或 吡 啶 基；Y 是 -C(=O)-Z、
；Z 是 -OH、-OR10、-NR8R8’
8 10 2
或-NRS(=O)2R ；R 是C1-C6烷 基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
3 4
各个R独立地是卤素、-CN、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R 独立地选自H、卤
9 9 10 10 10 10 9 9
素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧
5 6 7
基；各个R独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R 是H、C1-C4烷基或卤素；R 是H、
8 8’ 9 10
C1-C4烷基或卤素；R 和R 独立地是H或C1-C6烷基；各个R 独立地选自H和C1-C6烷基；R
是C1-C6烷基；p为0或1。
[0171] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐是表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0172] 在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
[0173] 本文公开的化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物对雌激素受体具有高度特异性，并且具有期望的、组织选择性的药理学活性。期望的、组织选择性的药理学活性包括但不限于在乳腺细胞中具有ER拮抗剂活性而在子宫细胞中具有
最低的或不具有ER激动剂活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解
剂，其表现出完全的雌激素受体拮抗剂活性，而具有可忽略的或最低的雌激素受体激动剂
活性。
[0174] 在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有最低的或可忽略的雌激素受体激动剂活性。
[0175] 在一些实施方案中，本文提供了选自式(I)化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的化合物。
[0176] 还描述了包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的非活性成分。在一些实施
方案中，药物组合物经配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。在一些实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、悬浮液、溶液、乳液、软膏或洗剂。
[0177] 在一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗活性剂，该治疗活性剂选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和芳香酶抑制剂。
[0178] 在一些实施方案中，本文提供了一种方法，包括向患有雌激素敏感的、雌激素受体介导的或雌激素受体依赖的疾病或病状的人施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该人已施用了除式(I)化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种
另外的治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用除式(I)化合物或其药学
上可接受的盐以外的一种或多种另外的治疗活性剂。
[0179] 在一些实施方案中，除式(I)化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种另外的治疗活性剂选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和芳香酶抑制剂。
[0180] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用来治疗在抗雌激素治疗后疾病有进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方案中，化合
物用来治疗哺乳动物中乳房或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。
[0181] 本文所述的药物制剂以多种方式向哺乳动物施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、含服、局部或透皮给药途径。本文描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0182] 在一些实施方案中，向哺乳动物口服施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0183] 在一些实施方案中，向哺乳动物全身施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0184] 在一些实施方案中，向哺乳动物静脉内施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0185] 在一些实施方案中，向哺乳动物皮下施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0186] 在一些实施方案中，向哺乳动物局部施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在这些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制为多种可局部施用的组合
物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、香波、擦洗剂、揉搓剂、涂布剂、药棒、含药绷带、香膏、乳膏或软膏。在一些实施方案中，向哺乳动物的皮肤局部施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0187] 另一方面是式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗其中雌激素受体的活性造成疾病或病状的病理和/或症状的疾病、病症或病状。在
一个方面，该疾病或病状是任意本文列举的疾病或病状。
[0188] 在任一上述方面，是进一步的实施方案，其中：将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动
物；和/或(f)非全身地或局部地施用于哺乳动物。
[0189] 在任一上述方面，是包括单一施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括以下进一步的实施方案，其中(i)施用一次该化合物；(ii)在一日内多次向哺乳动物施用该
化合物；(iii)频繁地施用；或(iv)连续地施用。
[0190] 在任一上述方面，是包括多次施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括以下进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用该化合物，如在单剂量中；(ii)多次施用之间的时间是每隔6小时；(iii)每隔8小时向哺乳动物施用该化合物；(iv)每隔12小时
向哺乳动物施用该化合物；(v)每隔24小时向哺乳动物施用该化合物。在进一步的或备选
的实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中止化合物的施用或暂时减少施用的化合物
的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的施用。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到
1年不等。
[0191] 还提供了减少哺乳动物中的ER激活的方法，包括向哺乳动物施用至少一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法包括减少哺乳动
物的乳腺细胞、卵巢细胞、结肠细胞、前列腺细胞、子宫内膜细胞或子宫细胞中的ER激活。
在一些实施方案中，减少哺乳动物中的ER激活的方法包括降低哺乳动物中的雌激素与雌
激素受体的结合。在一些实施方案中，减少哺乳动物中的ER激活的方法包括降低哺乳动物
中的ER浓度。
[0192] 在一个方面，是式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病状的药物中的用途。在一些实施方案
中，该疾病或病状是乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌或子宫癌。在一些实施方案中，该疾病或病状在本文中描述。
[0193] 在一些情况下，本文公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病状中的用途。在一些实施方
案中，该疾病或病状在本文中描述。
[0194] 在任何本文公开的实施方案中，哺乳动物是人。
[0195] 在一些实施方案中，本文提供的化合物用来削弱、降低或消除雌激素受体的活性。
[0196] 提供了制品，其包括：包装材料；包装材料内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物；和标签，该标签指示了所述化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物，或其组合物，用于降低、削弱或消除雌激素受体的效应，或者用于治疗、预防或改善将会从雌激素受体活性降低或消除中受益的疾病或病状的一种或多种症状。
[0197] 通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得明白易懂。但是，应当理解，尽管说明了具体实施方案，但详细描述和具体实施例仅作为说明给出，因为通过该详细描述，本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员来说将变得明白易懂。
[0198] 发明详述
[0199] 雌激素受体α(ER-α；NR3A1)和雌激素受体β(ER-β；NR3A2)是类固醇激素受体，它们是大核受体超家族的成员。核受体具有相同的模块结构，至少包括DNA结合域
(DBD)和配体结合域(LBD)。类固醇激素受体是可溶性的细胞内蛋白质，作为配体调节的转
录因子起作用。脊椎动物含有5种密切相关的类固醇激素受体(雌激素受体、雄激素受体、
孕酮受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体)，它们调节广泛的生殖、代谢和发育活性。通过包括17β-雌二醇和雌酮在内的内源性雌激素的结合来控制ER的活性。
[0200] ER-α基因位于6q25.1上并且编码595个氨基酸的蛋白质。ER-β基因位于染色体14q23.3上并且产生530个氨基酸的蛋白质。然而，由于可变剪接和翻译起始位点，这些
基因中的每一个可产生多个同种型。除了DNA结合域(称为C域)和配体结合域(E域)
以外，这些受体还含有N-末端(A/B)域、连接C域和E域的铰链(D)域以及C-末端延伸(F
域)(Gronemeyer和Laudet；Protein Profile2:1173-1308，1995)。ER-α和ER-β的C域
和E域非常保守(分别具有95%和55%的氨基酸同一性)，而A/B、D和F域的保守性较差
(低于30%的氨基酸同一性)。两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，但是也在中枢神
经系统、心血管系统和骨代谢中起不同的作用。
[0201] 类固醇激素受体的配体结合袋深埋在配体结合域内。在结合后，配体变成该域的疏水核心的一部分。因此大部分类固醇激素受体在不存在激素的情况下不稳定，并且为了
保持激素结合能力需要陪伴分子如Hsp90的帮助。与Hsp90的相互作用也控制这些受体的
核转位。配体结合稳定了受体，并且启动连续的构象变化，该构象变化释放陪伴分子，改变各个受体结构域之间的相互作用并重建允许这些受体转位到核内的蛋白质相互作用表面，
结合DNA并参与同染色质重建复合物的相互作用和转录机制。尽管ER能够与Hsp90相互作
用，但是激素结合不需要这种相互作用，并且取决于细胞环境，apo-ER既可以是细胞质的，也可以是细胞核的。生物物理学研究表明，对受体的稳定性作出贡献的是DNA结合而不是
配体结合(Greenfield等人，Biochemistry40:6646-6652，2001)。
[0202] ER能够通过结合到被称为雌激素反应元件(ERE)的特定DNA基序而直接地与DNA相互作用(经典途径)，也可以通过蛋白质-蛋白质相互作用而间接地与DNA相互作用(非
经典途径)(Welboren等人，Endocrine-Related Cancer16:1073-1089，2009)。在非经典途径中，已证明ER栓系到其它转录因子上，包括SP-1、AP-1和NF-κB。这些相互作用似乎在
ER调节细胞增殖和分化的能力中起关键作用。
[0203] 两种类型的ERDNA相互作用都可以导致基因激活或抑制，这取决于由各自的ER-ERE复合物募集的转录共调节剂(Klinge，Steroid65:227-251，2000)。共调节剂的募集主要由两种蛋白质相互作用表面即AF2和AF1来介导。AF2位于ERE-结构域中，其构象由
配体直接调节(Brzozowski等人，Nature389:753-758，1997)。完全激动剂似乎促进共激
活剂的募集，而弱激动剂和拮抗剂则促进协阻遏物的结合。AF1对蛋白质的调节知之甚少，但是它可以通过丝氨酸磷酸化来调节(Ward和Weigel，Biofactors35:528-536，2009)。一
个有关的磷酸化位点(S118)似乎在拮抗剂如他莫昔芬的存在下控制ER的转录活性，它在
乳腺癌的治疗中起重要作用。完全激动剂似乎将ER阻滞于某些构象，而弱激动剂倾向于
使ER在不同构象之间保持平衡，从而允许共调节剂所有组成成分中依赖于细胞的差别以
依赖于细胞的方式调节ER的活性(Tamrazi等人，Mol.Endocrinol.17:2593-2602，2003)。
ER与DNA的相互作用是动态的，包括但不限于蛋白酶体对ER的降解(Reid等人，Mol Cell
11:695-707，2003)。配体对ER的降解提供了一个具有吸引力的、针对雌激素敏感的和/或
对可用的抗激素治疗具有抗性的疾病或病状的治疗策略。
[0204] ER信号传导对于包括乳房、排卵和子宫内膜增厚在内的女性生殖器官的发育和保持至关重要。ER信号传导还在骨量、脂类代谢、癌症等中具有作用。大约70%的乳腺癌表达ER-α(ER-α阳性)，并且其生长和存活依赖于雌激素。其它癌症的生长和存活也被认为依
赖于ER-α信号传导，例如卵巢癌和子宫内膜癌。ER-α拮抗剂他莫昔芬已经用于治疗绝经
TM
前和绝经后妇女中的早期和晚期ER-α阳性乳腺癌。氟维司群(Faslodex )，一种基于类固
醇的ER拮抗剂，用于治疗尽管用他莫昔芬治疗但仍然进展的妇女中的乳腺癌。甾类和非甾
类芳香酶抑制剂也用于治疗人类的癌症。在一些实施方案中，甾类和非甾类芳香酶抑制剂
阻断绝经后妇女中由雄烯二酮和睾酮生成雌激素，从而阻断了癌症中的ER依赖性生长。除
了这些抗激素剂以外，在有些情况下还用多种其它化疗剂来治疗进行性的ER阳性乳腺癌，
TM
例如，蒽环类、铂类、紫杉烷类。在一些情况下，用单克隆抗体曲妥珠单抗(Herceptin )或小分子全-ERB-B抑制剂拉帕替尼治疗具有ERB-B/HER2酪氨酸激酶受体的基因扩增的ER
阳性乳腺癌。尽管进行了这一系列抗激素、化学治疗及基于小分子和抗体的靶向治疗，但是许多ER-α阳性乳腺癌妇女仍发展为进行性转移性疾病，因而需要新的疗法。重要的是，对于大多数在现有的抗激素以及其它治疗下仍然进展的ER阳性肿瘤，认为其生长和存活仍
然依赖于ER-α。因此，需要在转移性疾病和获得抗性的情况下具有活性的新的ER-α靶向
剂。
[0205] 在一个方面，本文描述了作为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的化合物。在特定实施方案中，本文描述的SERM是选择性雌激素受体降解剂(SERD)。在一些实施方案中，在
基于细胞的试验中，本文所述的化合物导致稳态ER-α水平降低(即ER降解)，并且可用于
治疗雌激素敏感的疾病或病状和/或已发展了对于抗激素治疗的抗性的疾病或病状。在一
些实施方案中，本文公开的化合物使细胞核中的雌激素受体水平最小化。
[0206] 考虑到ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可以单独地或与其它调节乳腺癌中其它关键途径的药剂联合地用于乳腺癌的治疗，该其它药剂包括但
不限于靶向IGF1R、EGFR、erB-B2和3、PI3K/AKT/mTOR轴、HSP90、PARP或组蛋白脱乙酰酶
的药剂。
[0207] 考虑到ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可以单独地或与其它用来治疗乳腺癌的药剂联合地用于乳腺癌的治疗，该其它药剂包括但不限于芳香
酶抑制剂、蒽环类、铂类、氮芥烷化剂、紫杉烷类。用来治疗乳腺癌的示例性药剂包括但不限于紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、培非司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨、伊沙匹隆以及本文所述的其它药剂。
[0208] ER-相关疾病或病状(本文公开的药剂与其在治疗上相关)，包括ER-α功能障碍，也与癌症(骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、平滑肌瘤(子宫平滑肌瘤)、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主
动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫及炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化)、感
染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷
(月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症相关。
[0209] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌或肺癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素敏感的癌症。
在一些实施方案中，该癌症对于抗激素治疗具有抗性。在一些实施方案中，该癌症是对于抗激素治疗具有抗性的雌激素敏感的癌症或雌激素受体依赖的癌症。在一些实施方案中，抗
激素治疗包括使用至少一种选自他莫昔芬、氟维司群、甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶
抑制剂抗性的药剂进行的治疗。
[0210] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗在抗雌激素治疗后疾病有进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌。
[0211] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中乳房或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方案中，该良性或恶性疾病是乳腺癌。
[0212] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症，其中该哺乳动物是未经化疗的。
[0213] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症，其中该哺乳动物正在用至少一种抗癌剂治疗癌症。在一个实施方案中，该癌症是激素难治性癌症。
[0214] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的子宫内膜异位症。
[0215] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的平滑肌瘤。在一些实施方案中，该平滑肌瘤是子宫平滑肌瘤、食管平滑肌瘤、皮肤平滑肌瘤或小肠平滑肌瘤。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的纤维瘤(例如子宫纤维瘤)。
[0216] 化合物
[0217] 式(I)化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是雌激素受体调节剂。在特定实施方案中，本文所述的化合物是雌激素受体降解剂。在特定实施方案中，本文所述的化合物是雌激素受体拮抗剂。在特定实施方案中，本文所述的化合物是没有或具有最低的雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂和雌激素
受体拮抗剂。
[0218] 在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂，它们表现出：最低的或无雌激素受体激动；和/或对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌细胞系的抗增殖活性；和/或在体外对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈细胞系的最大抗增殖效力；和/或在人子宫内膜(Ishikawa)细胞系中的最低激动；和/或在人子宫内膜
(Ishikawa)细胞系中无激动；和/或在未成熟大鼠子宫试验中在体内的最低激动或无激
动；和/或在未成熟大鼠子宫试验中在体内逆转的激动；和/或在体内异种移植试验中或
在这些癌症的其它啮齿动物模型中在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌细胞系中的抗肿瘤活性。
[0219] 在一个方面，本文提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药：
[0220]
[0221] 其中，
[0222] 环A是茚满基、茚基、萘基、5元或6元单环杂芳基，或者8元、9元或10元双环杂环；
[0223] 环B是苯基、茚满基、茚基、萘基、5元或6元单环杂芳基，或者8元、9元或10元双环杂环；
[0224] 环C是苯基、茚满基、茚基、萘基、5元或6元单环杂芳基，或者8元、9元或10元双环杂环；
[0225] R1是 Y、-X-C 1-C6亚 烷 基 -Y、-C 1-C6亚 烷 基 -Y、-C 2-C6亚炔基-Y、-C(R6)=C(R7)-Y、-X-C1-C6亚炔基-Y、-X-C3-C6亚环烷基-Y或–C3-C6亚环烷基-Y；
[0226] X是NR8、O、S、S(=O)或S(=O)2；
[0227] Y是-C(=O)-Z、四唑基、羧酸生物电子等排体、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吡咯烷基、-NR8R8’、-AR-OH、-SO3H、-SO2NHR9和-P(=O)(OH)2，其中AR是苯基或单环杂芳基；
[0228] Z是-OH、-OR10、-NR8R8’、-NR8S(=O)2R10、-NHOH或-NR8OR10；
[0229] R2是卤素、CN、NO2、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-NHS(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；
[0230] W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基；
[0231] 各个R3、R4、R5独立地选自H、卤素、-NO2、-NR8R8’、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-NHS(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、-NR9C(=O)OR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基，和取代或未取代的单环杂芳基；
[0232] R6和R7独立地是H、OR9、NR8R8’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-X-C1-C6烷基、-X-C2-C6烯基、-X-C2-C6炔基或卤素；
[0233] R8和R8’独立地是H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苄基；
[0234] 各个R9独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的苄基；
[0235] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的苄基；
[0236] m为0、1、2、3或4；
[0237] n为0、1、2、3或4；且
[0238] p为0、1、2、3或4。
[0239] 对于任何及全部实施方案，取代基选自所列出的备选物的子集。例如，1
在一些实施方案中，R是 Y、-X-C1-C6亚烷基-Y、-C1-C6亚 烷基-Y、-C2-C6亚炔
6 7
基-Y、-C(R)=C(R)-Y、-X-C1-C6亚炔基-Y、-X-C3-C6亚环烷基-Y或–C3-C6亚环烷基-Y。
1 6 7
在一些实施方案中，R是-C(R )=C(R)-Y。
[0240] 在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z、四唑基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的8 8’
吡咯烷基、-NRR 、-AR-OH、-SO3H和-P(=O)(OH)2，其中AR是苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z、四唑基、羧酸生物电子等排体、任选地取代的哌啶基、任选地取代的
8 8’ 9
吡咯烷基、-NRR 、-AR-OH、-SO3H、-SO2NHR和-P(=O)(OH)2，其中AR是苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z或羧酸生物电子等排体。在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z
或四唑基。在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z。在一些实施方案中，Y是-C(=O)-OH。在一
10
些实施方案中，Y是-C(=O)-OR 。
[0241] 在一些实施方案中，Z是-OH、-OR10、-NR8R8’、-NR8S(=O)2R10、-NHOH或-NR8OR10。在10 8 8’ 8 10
一些实施方案中，Z是-OH、-OR 、-NRR 、-NRS(=O)2R 或–NHOH。在一些实施方案中，Z
10
是–OH或-OR 。在一些实施方案中，Z是–OH或–O(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，
Z是–OH。
[0242] 在一些实施方案中，环A是5元或6元单环杂芳基或者8元、9元或10元双环杂环；环B是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基，或者8元、9元或10元双环杂环；环C是苯基
或者5元或6元单环杂芳基。
[0243] 在一些实施方案中，环A是5元或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A是6元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A是在环中包含1-3个N原子的6元单环杂芳基。在
一些实施方案中，环A是在环中包含1个或2个N原子的6元单环杂芳基。
[0244] 在一些实施方案中，环A是呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0245] 在一些实施方案中，环A是在环中具有至少一个氮原子的8元、9元或10元双环杂环。
[0246] 在一些实施方案中，环A是在环中具有至少一个氮原子的8元、9元或10元双环杂芳基。在一些实施方案中，环A是在环中具有至少一个氮原子的9元双环杂芳基。
[0247] 在一些实施方案中，环A是喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基。在一些实施方案中，环A是吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基或氮杂苯并三唑基。
[0248] 在一些实施方案中，环A是5元或6元单环杂芳基或者8元、9元或10元双环杂环；环B是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基或者8元、9元或10元双环杂环；环C是苯基或者
3 8 8’ 9 9
5元或6元单环杂芳基；各个R独立地选自H、卤素、-NR R 、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)
10 10 10 9 10 10 9 9
R 、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧
4 8 8’ 9 9 10 10
基；各个R独立地选自H、卤素、-NO2、-NRR 、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-
10 9 10 10 9 10 9
NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-OCO2R 、-C(=O)N(R)2、-OC(=O)
9 9 9 9 10 9 10
N(R)2、-NRC(=O)N(R)2、-NRC(=O)R 、-NRC(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或
未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代
5 8 8’
或未取代的苯基，和取代或未取代的单环杂芳基；各个R独立地选自H、卤素、-NR R 、-C
9 9 10 10 10 9 10
N、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)
10 9 9
R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基。
[0249] 应当理解，R3可存在于环A上的任何开放位置。
[0250] 应当理解，R4可存在于环B上的任何开放位置。
[0251] 应当理解，R5可存在于环C上的任何开放位置。
[0252] 在一些实施方案中，环A是5元或6元单环杂芳基。
[0253] 在一些实施方案中，环A是呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0254] 在一些实施方案中，环A是在环中具有至少一个氮原子的8元、9元或10元双环杂环；环B是苯基、萘基、茚满基、茚基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基。
[0255] 在一些实施方案中，环A是在环中具有至少一个氮原子的8元、9元或10元双环杂芳基；环B是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；环C是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基。
[0256] 在一些实施方案中，环A是喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基；环B是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C是苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0257] 在一些实施方案中，环A是
[0258]
[0259]
[0260] 在一些实施方案中，环A是
[0261]
[0262] 在一些实施方案中，环A是 在一些实施方案中，环A是 。在一些实施方案中，环A是 。在一些实施方案中，环A
是
[0263] 在一些实施方案中，环A是吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基或氮杂苯并三唑基。
[0264] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)的结构：
[0265]
[0266] 在一些实施方案中，式(II)化合物具有式(III)或(IV)的结构：
[0267] 或
[0268] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(V)的结构：
[0269]
[0270] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XI)的结构：
[0271]
[0272] 在一些实施方案中，Y是-C(=O)-Z、四唑基、任选地取代的哌啶基、任选地取8 8’
代的吡咯烷基、-NRR 、-AR-OH、-SO3H和-P(=O)(OH)2，其中AR是苯基或单环杂芳基；Z
10 8 8’ 8 10 8 8’
是-OH、-OR 、-NRR 、-NRS(=O)2R 或-NHOH；R 和R 独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
8 8’
[0273] 在一些实施方案中，R和R 独立地是H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂
8 8’
芳基，或者取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，R和R 独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未
8
取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，R是H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或
8
者取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，R是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实
8 8 8’
施方案中，R是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R 和R 独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6
8’
烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R 是H或C1-C6烷基。
[0274] 在一些实施方案中，环C是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基。
[0275] 在一些实施方案中，环C是苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0276] 在一些实施方案中，环C是苯基或6元杂芳基。
[0277] 在一些实施方案中，环C是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0278] 在一些实施方案中，环C是苯基。
[0279] 在一些实施方案中，环B是苯基、萘基、茚满基、茚基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基。
[0280] 在一些实施方案中，环B是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基。
[0281] 在一些实施方案中，环B是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环B是苯基、噻吩基或吡啶基。在一些实施方案中，环B是噻吩基。在一些实施方案中，环B是吡啶基。
[0282] 在一些实施方案中，环B是苯基。
[0283] 在一些实施方案中，
[0284]
[0285] 在一些实施方案中，
[0286] 在一些实施方案中， 是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、
4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、
2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟-3-氯苯基、
2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-6-氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-甲基-3-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-5-氯
苯基、2-甲基-6-氯苯基、2-甲基-3-氟苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-5-氟苯基、
2-甲基-6-氟苯基、3-甲基-4-氟苯基、2-三氟甲基-3-氯苯基、2-三氟甲基-4-氯苯基、
2-三氟甲基-5-氯苯基、2-三氟甲基-6-氯苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-氰基-4-甲氧
基苯基、2-氯-4-氰基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-羟甲基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、
2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、2-甲基噻吩-3-基、4-甲基噻吩-3-基、3-甲基噻
吩-2-基、2-三氟甲基噻吩-3-基、4-三氟甲基噻吩-3-基、3-三氟甲基噻吩-2-基、2-乙
基噻吩-3-基、4-乙基噻吩-3-基、3-乙基噻吩-2-基、2-氯噻吩-3-基、4-氯噻吩-3-基、
3-氯噻吩-2-基、2-氟噻吩-3-基、4-氟噻吩-3-基、3-氟噻吩-2-基、2-氰基噻吩-3-基、
4-氰基噻吩-3-基、3-氰基噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、2-氯
吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、2-乙基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-三氟甲基吡
啶-3-基、2-氰基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-3-基、4-氟吡啶-3-基、4-氯吡啶-3-基、4-甲
基吡啶-3-基、4-乙基吡啶-3-基、4-甲氧基吡啶-3-基、4-三氟甲基吡啶-3-基、4-氰基
吡啶-3-基、4-羟基吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、3-氯吡啶-4-基、3-甲基
吡啶-4-基、3-乙基吡啶-4-基、3-甲氧基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-4-基、3-氰基吡
啶-4-基或3-羟基吡啶-4-基。
[0287] 在一些实施方案中， 是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、
4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、
2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟-3-氯苯基、
2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-6-氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-甲基-3-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-5-氯
苯基、2-甲基-6-氯苯基、2-甲基-3-氟苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-5-氟苯基、2-甲
基-6-氟苯基、3-甲基-4-氟苯基、2-三氟甲基-3-氯苯基、2-三氟甲基-4-氯苯基、2-三
氟甲基-5-氯苯基、2-三氟甲基-6-氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-羟
甲基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基或4-苯基苯基。
[0288] 在一些实施方案中，环B是苯基；且环C是苯基。
[0289] 在一些实施方案中，R2是卤素、-CN、-NO2、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W或-C1-C4氟亚烷基-W。在一些实施2 10 10
方案中，R是-CN、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚
2
烷基-W或-C1-C4氟亚烷基-W。在一些实施方案中，R 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环
2
烷基、-C1-C4亚烷基-W或-C1-C4氟亚烷基-W。在一些实施方案中，R 是C1-C4烷基、C1-C4
氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C2亚烷基-W或-C1-C2氟亚烷基-W。在一些实施方案中，W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧
2
基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4烷基或-C1-C2亚烷基-W。在一些实施方
2 2
案中，R是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R
2
是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4烷基。
[0290] 在一些实施方案中，R2是-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH2-W、-CH2CH2-W或–CF2-W。在一些实施2
方案中，R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2-W、-CH2CH2
2
-W或–CF2-W。在一些实施方案中，R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-
2
CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，R是-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3
2
、-CH2CH2F、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，R是-CH2CH3或环丁基。在一些实施方案
2
中，R是-CH2CH3。
[0291] 在一些实施方案中，W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C6环烷基。
[0292] 在一些实施方案中，W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，W是羟基、F、Cl、-CN、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、环丙基或环丁基。
[0293] 在一些实施方案中，环C是苯基；R2是卤素、-CN、-NO2、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W或-C1-C4氟亚烷基-W；W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C6环烷基。
[0294] 在一些实施方案中，R2是卤素、-CN、-NO2、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W或-C1-C4氟亚烷基-W；W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C6环烷基。
[0295] 在一些实施方案中，R2是-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH2-W、-CH2CH2-W或–CF2-W；W是羟基、F、Cl、-CN、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、环丙基或环丁基。
[0296] 在一些实施方案中，R1是 -C(R6)=C(R7)-Y；Y是 C(=O)-Z或 四 唑 基；Z10 8 8’ 8 10 2 10 10
是-OH、-OR 、-NRR 、-NRS(=O)2R 或–NHOH；R 是-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-CH3、-CH2CH3、-CH
2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH2-W、-CH2CH2-W或–CF2-W；
W是羟基、F、Cl、-CN、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OC
6
H2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、环丙基或环丁基；R是H、F、Cl、-OCH3
7
、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3；R 是H、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3。
[0297] 在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHSO2CH36 7
或–NHOH；R是H；R 是H。
[0298] 在一些实施方案中，环A是苯并噻唑基；环C是苯基；R1是-C(R6)=C(R7)-Y；R2是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4亚烷基-W；W是羟基、卤素、
6
CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基；R 是H、C1-C4
7
烷基或卤素；R是H、C1-C4烷基或卤素。
[0299] 在一些实施方案中，各个R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R4独9 10 5
立地是卤素、-CN、-OR、-S(=O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；各个R 独立地
9 10 9
是卤素、-CN、-OR、-S(=O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；R 是H、C1-C6烷基、
10
C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基；R 是C1-C6烷基；m为0、1或2；n为0、1、2、3或4；且p为0、
1或2。
[0300] 在一些实施方案中，R1是Y。在一些实施方案中，Y是C(=O)-OR10。1
[0301] 在一些实施方案中，R是
[0302]1 6 7 1
[0303] 在一些实施方案中，R是-C(R )=C(R)-Y。在一些实施方案中，R是-CH=CH-Y。在1 6 7 1
一些实施方案中，R是-C(R )=C(R)-C(=O)-Z。在一些实施方案中，R是-CH=CH-C(=O)-Z。
1 6 7
[0304] 在一些实施方案中，R是 -C(R )=C(R)-Y；Y是 C(=O)-Z或 四 唑 基；Z10 8 8’ 8 10
是-OH、-OR 、-NRR 、-NRS(=O)2R 或-NHOH。
6
[0305] 在一些实施方案中，R是H、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH37
或-CH2CH3；R 是H、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3。
6 7 6
[0306] 在一些实施方案中，R是H。在一些实施方案中，R 是H。在一些实施方案中，R7
是H；且R是H。
[0307] 在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHSO2CH3或–NHOH。在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHSO2CH3或–NHOH。在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3或-OCH2CH3。
[0308] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(VI)的结构：
[0309]
[0310] 在一些实施方案中，环A是在双环的环中包含1-5个N原子的8元、9元或10元双环杂芳基；Z是-OH、-OR10、-NR8R8’、-NR8S(=O)2R10或–NHOH。
[0311] 在一些实施方案中，环A是吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基或氮杂苯并三唑基。
[0312] 在一些实施方案中，环A是吲唑基或苯并三唑基。
[0313] 在一些实施方案中，式(VI)化合物具有式(VII)的结构：
[0314]
[0315] 其中，
[0316] X1是CH、CR3或N。
[0317] 在一些实施方案中，式(VII)化合物具有式(VIII)的结构：
[0318]
[0319] 在一些实施方案中，式(VII)化合物具有式(IX)的结构：
[0320]
[0321] 在一些实施方案中，式(VI)化合物具有式(X)的结构：
[0322]2 10 10
[0323] 在一些实施方案中，R是-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基；3 4 5 8 8’ 9 9 10 10
各个R、R、R独立地选自H、卤素、-NO2、-NRR 、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R
10 9 10 10 9 9
、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4
6
烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R 是H、F、Cl
7
、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3；R 是H、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3或-CH2CH3；m为0、1或2；n为0、1或2；且p为0、1或2。
[0324] 在 一 些 实 施 方 案 中，Z是 -OH、-O(C1-C4烷 基 )、-NH2、-NH(C1-C4烷 基)2 10 10
或-NHSO2(C1-C4烷基)；R 是-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH2-W、-CH2CH2-W或–CF2-W；W是羟基、F、Cl、-CN、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2C
3 4 5
H2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、环丙基或环丁基；各个R、R、R独立地选自H、卤
9 9 10 10 10 10 9 9
素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧
9
基；各个R独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基，和
10
取代或未取代的苄基；各个R 独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基，和取代或未取代的苄基。
[0325] 在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3或-OCH2CH3；R2是-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2-W或–3 4 5
CF2-W；各个R、R、R独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基。
[0326] 在一些实施方案中，各个R3、R4、R5独立地选自H、卤素、-NO2、-NR8R8’、-CN、-O9 9 10 10 10 9 10
H、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)
10 9 10 9 9 9 9 9 10 9
R 、-CO2R、-OCO2R 、-C(=O)N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)N(R)2、-NRC(=O)R 、-NRC(=O)
10
OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔
基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟
3 4 5
烷氧基，和取代或未取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，各个R 、R、R独立地选自
8 8’ 9 9 10 10 10
H、卤素、-NO2、-NRR 、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2
9 10 10 9 10 9 9 9
N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-OCO2R 、-C(=O)N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)
9 9 10 9 10
N(R)2、-NRC(=O)R 、-NRC(=O)OR 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基、C1-C6
3 4 5
杂烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，各个R 、R、R独立地选自H、
9 10
卤素、-CN、-OH、-OR、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基。
[0327] 在一些实施方案中，m为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0或1。
[0328] 在一些实施方案中，n为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0或1。
[0329] 在一些实施方案中，p为0、1、2或3。在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0或1。
[0330] 在一些实施方案中，X1是CH或CR3。在一些实施方案中，X1是CH。
[0331] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XII)的结构：
[0332]
[0333] 其中，
[0334] X1是CH、CR3或N；
[0335] X2是N、CH或CR3；
[0336] Z是–OH或-OR10；
[0337] R2是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4亚烷基-W；
[0338] W是羟基、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C3-C6环烷基；
[0339] 各个R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
[0340] 各个R4独立地是卤素、-CN、-OR9、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；
[0341] 各个R5独立地是卤素、-CN、-OR9、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；
[0342] R6是H、C1-C4烷基或卤素；
[0343] R7是H、C1-C4烷基或卤素；
[0344] R9是H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基；
[0345] R10是C1-C6烷基；
[0346] m为0、1或2；
[0347] n为0、1、2、3或4；且
[0348] p为0、1或2。
[0349] 在一些实施方案中，X1是CH或CR3；且X2是N。在一些实施方案中，X1是CH；且X21 3 2 3 1
是N。在一些实施方案中，X是CH或CR ；且X 是CH或CR 。在一些实施方案中，X是CH；
2 1 2
且X是CH。在一些实施方案中，X 是N；且X 是N。
[0350] 在一些实施方案中，Z是–OH。在一些实施方案中，Z是-OR10。在一些实施方案中，Z是-OH、-OCH3或-OCH2CH3。
[0351] 在一些实施方案中，R6是H、-CH3、F或Cl。在一些实施方案中，R6是H。
[0352] 在一些实施方案中，R7是H、-CH3、F或Cl。在一些实施方案中，R7是H。
[0353] 在一些实施方案中，R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案3
中，各个R独立地是F、Cl或-CH3。
[0354] 在一些实施方案中，各个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR9、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、4
C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，各个R 独立地是卤素、-CN、-OH、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，
4
各个R独立地是F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在
4
一些实施方案中，各个R独立地是F或Cl。
[0355] 在一些实施方案中，各个R5独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实5
施方案中，各个R独立地是F、Cl或-CH3。
[0356] 在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。
[0357] 在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
[0358] 在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。
[0359] 在一些实施方案中，Z是-OH；R6是H、-CH3、F或Cl；R7是H、-CH3、F或Cl；各个R34 9 10
独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R 独立地是卤素、-CN、-OR 、-S(=O)2R 、C1-C4
5
烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4杂烷基；各个R 独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；m为0或1；n为0、1或2；且p为0或1。
[0360] 在一些实施方案中，R2是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C3-C6环烷基2
或-C1-C4亚烷基-W；W是羟基、卤素、CN、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R
2
是C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4氘代烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4烷基。在一些
2
实施方案中，R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-W或-CH2CH2-W；
W是羟基、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，W是羟基、F、Cl、-CN、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些
2
实施方案中，R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-C
2
HF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、-CH2-W或-CH2CH2-W。在一些实施方案中，R是-CH
3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CD2CD3、-CH2CD3或环丙基。
[0361] 在一些实施方案中，Z是-OH；R6是H；R7是H；m为0；n为0、1或2；且p为0。
[0362] 在一些实施方案中，式(XII)化合物具有式(XIII)的结构，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
[0363]
[0364] 在一些实施方案中，式(XII)化合物具有式(XIV)的结构，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
[0365]
[0366] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有式(XV)的结构，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
[0367]
[0368] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有式(XVI)的结构，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
[0369]3 4
[0370] 在一些实施方案中，各个R独立地是F、Cl或-CH3；各个R 独立地是卤素、-CN、-O5
H、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；各个R 独立地是F、Cl或-CH3；m为0或1；n为0、1或2；且p为0或1。
2
[0371] 在一些实施方案中，R是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-W或-CH2CH2-W；W是羟基、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0372] 在一些实施方案中，W是羟基、F、Cl、-CN、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个4
R独立地是F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3；m为0；n为0、1或2；且p为0。
2 4
[0373] 在一些实施方案中，R是-CH2CH3或环丁基；各个R 独立地是F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；m为0；n为0、1或2；且p为0。
[0374] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XVII)的结构：
[0375]
[0376] 其中，
[0377] 环A是8元、9元或10元双环杂芳基；
[0378] 环B是苯基、5元或6元单环杂芳基；
[0379] Y是-C(=O)-Z、四唑基或羧酸生物电子等排体；
[0380] Z是-OH、-OR10、-NR8R8’、-NR8S(=O)2R10、-NHOH或-NR8OR10；
[0381] R2是卤素、CN、NO2、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-NHS(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；
[0382] W是羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基；
[0383] 各个R3、R4、R5独立地选自H、卤素、-NO2、-NR8R8’、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10 10 10 9 10 10 9 10
、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-OCO2R 、-C(=O)
9 9 9 9 9 10 9 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)N(R)2、-NRC(=O)R 、-NRC(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
[0384] R6是H、C1-C4烷基或卤素；
[0385] R7是H、C1-C4烷基或卤素；
[0386] R8和R8’独立地是H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苄基；
[0387] 各个R9独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
[0388] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
[0389] m为0、1或2；
[0390] n为0、1、2、3或4；且
[0391] p为0、1或2。
[0392] 在一些实施方案中，环A是吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并
噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并
呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基或氮杂苯并噻唑基；环B是苯基、
呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基
或 三 嗪 基；Y 是 -C(=O)-Z、 ；Z
10 8 8’ 8 10 2
是-OH、-OR 、-NRR 或-NRS(=O)2R ；R 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或
3 4
C3-C6环烷基；各个R 独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R 独立地选自H、卤
9 9 10 10 10 10 9 9
素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧
5 6 7
基；各个R独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R 是H、C1-C4烷基或卤素；R 是H、
8 8’ 9 10
C1-C4烷基或卤素；R 和R 独立地是H或C1-C6烷基；各个R 独立地选自H和C1-C6烷基；R
是C1-C6烷基；p为0或1。
[0393] 在一些实施方案中，环A是吲唑基或苯并噻唑基；环B是苯基、噻吩基或吡啶基；Y10 8 8’ 8 10 2
是-C(=O)-Z、 ；Z是-OH、-OR 、-NRR 或-NRS(=O)2R ；R 是C1-C6
烷基或C3-C6环烷基；各个R3独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；各个R5独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R6是H；R7是H；R8和R8’独立地是H或C1-C6烷基；各个R9独立地选自H和C1-C6烷基；R10是C1-C6烷基；p为0。
[0394] 在 一些 实施 方案 中，环 A 是；环B是苯基、噻吩基或吡啶基；Y是-C(=O)-Z、
10 8 8’
；Z 是 -OH、-OR 、-NR R
8 10 2
或-NRS(=O)2R ；R 是C1-C6烷 基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
3 4
各个R独立地是卤素、-CN、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R 独立地选自H、卤
9 9 10 10 10 10 9 9
素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧
5 6 7
基；各个R独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R 是H、C1-C4烷基或卤素；R 是H、
8 8’ 9 10
C1-C4烷基或卤素；R 和R 独立地是H或C1-C6烷基；各个R 独立地选自H和C1-C6烷基；R
是C1-C6烷基；p为0或1。
[0395] 在一些实施方案中，环A是 ；环B是苯10 8 8’
基、噻吩基或吡啶基；Y是-C(=O)-Z、 ；Z是-OH、-OR 、-NRR
8 10 2 3
或-NRS(=O)2R ；R 是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；各个R 独立地是卤素、-CN、C1-C4烷基或
4 9 9 10 10
C1-C4氟烷基；各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR 、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)
10 10 9 9
R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4氟烷基、C1-C4
5
杂烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；各个R 独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
6 7 8 8’ 9 10
R是H；R 是H；R 和R 独立地是H或C1-C6烷基；各个R 独立地选自H和C1-C6烷基；R 是
C1-C6烷基；p为0。
[0396] 在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
[0397] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)或式(XVII)的结构。
[0398] 在一些实施方案中，式(I)化合物是表1中呈现的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0399] 表1.
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0404]
[0405]
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
[0429]
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0434]
[0435]
[0436]
[0437]
[0438]
[0439]
[0440]
[0441]
[0442]
[0443]
[0444]
[0445]
[0446]
[0447]
[0448]
[0449]
[0450]
[0451]
[0452]
[0453]
[0454]
[0455]
[0456]
[0457]
[0458]
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0463]
[0464]
[0465]
[0466]
[0467]
[0468]
[0469]
[0470]
[0471] 在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物中雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病状的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受
的盐。在某些实施方案中，雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病状选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。在一些实施方案中，雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病状选自骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症和不育症。在一些实施方案中，该方法进一步包括向哺乳动物施用放射治疗。在某些实施方案中，在手术之前或之后施用该方法的化合物。在某些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。
[0472] 在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺
癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。在某些实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症。在某些实施方案中，所述癌症是雌激素敏感的癌症。在某些实施方案中，所述癌症对抗激素治疗具有抗性。在某些实施方案中，所述癌症是对抗激素治疗具有抗性的雌激
素敏感的癌症或雌激素受体依赖的癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括使用至少一
种选自他莫昔芬、氟维司群、甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂的药剂进行的治疗。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向哺乳动物施用放射治疗。在某些实施方案中，在手术之前或之后施用该方法的化合物。在某些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用至少
一种另外的抗癌剂。
[0473] 在一些实施方案中，提供了治疗在抗雌激素治疗后疾病有进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌的方法，包括向该妇女施用式(I)的雌激素受体降解化合物或
其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括向哺乳动物施用放射治疗。在某些实施方案中，在手术之前或之后施用该方法的化合物。在某些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。
[0474] 在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物中乳房或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病的方法，包括向哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某
些实施方案中，所述良性或恶性疾病是乳腺癌。在一些实施方案中，该方法进一步包括向哺乳动物施用放射治疗。在某些实施方案中，在手术之前或之后施用该方法的化合物。在某
些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。
[0475] 在一些实施方案中，这些方法进一步包括向哺乳动物施用至少一种另外的治疗剂，该治疗剂选自阿比特龙；阿巴瑞克；阿霉素；放线菌素；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；阿仑珠单抗；别嘌呤醇；阿利维A酸；六甲蜜胺；
安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；氨基酮戊酸；氨磷汀；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；
阿瑞匹坦；三氧化二砷；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；盐酸苯达莫司汀；苯佐替派；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素；硫酸博来霉素；硼替佐米；布喹那钠；溴匹立明；白消安；
放线菌素c；卡芦睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；卡培他滨；西地芬戈；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；达沙替尼；盐酸柔红霉素；更生霉素；达促红素α；地西他滨；地加瑞克；地尼白介素；右奥马铂；盐酸右丙亚胺；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；艾曲泊帕乙醇胺；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；促红素α；厄布洛唑；盐酸厄洛替尼；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；依维莫司；依西美坦；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；盐酸吉西他滨；吉西他滨–顺铂；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；咪喹莫特；白细胞介素Il((包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；
干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康；伊沙匹隆；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；来那度胺；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；亚叶酸钙；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；
脂质体阿糖胞苷；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；
盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；甲氧沙林；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素C；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；苯丙酸诺龙；奈拉滨；尼洛替尼；诺考达唑；诺非单抗；诺加霉素；奥法木单抗；奥普瑞白介素；奥马铂；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；帕利夫明；盐酸帕洛诺司琼；帕玛二磷酸；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；帕尼单抗；盐酸帕唑帕尼；培美曲塞二钠；普乐沙福；普拉曲沙；培门冬酶；培利霉素；
奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；奎纳克林；盐酸雷洛昔芬；拉布立酶；重组HPV二价疫苗；重组HPV四价疫苗；利波腺苷；罗谷亚胺；利妥昔单抗；罗米地新；罗米司亭；沙芬戈；盐酸沙芬戈；沙格司亭；司莫司汀；辛曲秦；sipuleucel-T；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；苹果酸舒尼替尼；他利霉素；柠檬酸他莫昔芬；
替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫唑胺；替莫泊芬；坦罗莫司；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；沙利度胺；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；盐酸拓扑替康；
托瑞米芬；托西莫单抗；托西莫单抗和I131碘托西莫单抗；曲妥珠单抗；醋酸曲托龙；维甲酸；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替哌；戊柔比星；伐普肽；维替泊芬；长春碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏林司他；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；唑来膦酸；和盐酸佐柔比星。
[0476] 本文预期以上针对各种变量所述的基团的任意组合。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
[0477] 化合物的合成
[0478] 本文描述的式(I)化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文描述的方法进行合成。另外，本文提出的溶剂、温度和其它反应条件可以变化。
[0479] 用于合成式(I)化合物的起始材料是合成的或者从例如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等商业来源获得的。使用本文描
述的或另外已知的技术和材料，包括在March，Advanced Organic Chemistry第4版，
(Wiley1992)；Carey 和 Sundberg，Advanced Organic Chemistry 第4 版，A 卷 和 B 卷(Plenum2000，2001)以及Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第3
版，(Wiley1999)中可以找到的技术和材料，合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物。任选地使用适当的试剂和条件对制备化合物的一般方法进行修改，以便引
入在本文提供的通式中可见的各个部分。
[0480] 在一些实施方案中，如以下方案所概述地制备示例性的式(I)化合物。
[0481] 方案1：
[0482]
[0483] 用保护基保护结构1的化合物的带有酸性质子的氮提供了结构2的化合物。在一些实施方案中，保护基是四氢吡喃(THP)。在一些实施方案中，氮保护条件需要二氢吡
喃(DHP)、有机酸和合适的溶剂。在一些实施方案中，有机酸是对甲苯磺酸吡啶(PPTS)，并且合适的溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，该反应在室温下进行。用于保护起始材料
的氮的其它条件包括使用氢化钠、含有对甲氧基苄基氯(PMBCl)的二甲基亚砜(DMSO)。用
于保护起始材料的氮的另一些其它条件包括使用对甲氧基苄醇(PMBOH)、硫酸和甲苯，且反应在约110°C进行。用于保护起始材料的氮的其它条件是已知的，且包括保护基团，例
如但不限于甲氧基甲基醚(MOM)、叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基(Ac)或三苯基甲基(三苯甲
基)。对适用于创建保护基和去除它们的技术的详细描述，在Greene和Wuts,Protective
Groups in Organic Synthesis, 第 3 版 ,John Wiley&Sons,New York,NY,1999 和
Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，其公开内容通
过引用并入本文。
[0484] 结构2的化合物(其中X是卤素或其它合适的离去基团)在Sonagashira反应条件下与受保护的乙炔(例如三甲基甲硅烷基乙炔)反应，从而生成结构3的化合物。在一
些实施方案中，Sonagashira偶联反应条件包括使用钯催化剂和卤化铜盐。在一些实施方案中，Sonagashira反应条件为使用Pd(Ph3P)2Cl2、CuI和三乙胺。在一个实施方案中，该反应在约80°C下进行。其它合适的反应条件在Rafael Chinchilla和Carmen Nájera(2007).
Chem.Rev.107(3):874–922中描述。
[0485] 在合适的反应条件下除去结构3的化合物的甲硅烷基保护基，从而得到结构4的化合物。在一些实施方案中，用含有碳酸钾(K2CO3)的甲醇去除甲硅烷基保护基。在其它实施方案中，用含有四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃去除甲硅烷基保护基。
[0486] 在一些实施方案中，在碱性条件下使结构4的乙炔与R2-X反应从而制备结构5的2
化合物。在这些情况下，R是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基或C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基或
C3-C6环烷基等等，且X是合适的离去基团。在一些实施方案中，通过其它合适的条件来安
2 9 10 10 10
装R部分(例如卤素、CN、NO2、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-NHS(=O)2R )。
[0487] 在一些实施方案中，结构2的化合物与炔基-三甲基硅烷或末端-炔烃在Sonogashira反应条件下偶联，从而得到结构5的化合物。在一些实施方案中，炔基-三
甲基硅烷与结构2的化合物的偶联包括在升高的温度(例如约80-90°C)下在合适的溶
剂(例如二甲基乙酰胺)中使用碱(例如碳酸铯)、钯催化剂(例如Pd(OAc)2、dppf)和卤
化铜盐(例如CuI)。在一些实施方案中，末端-炔烃与结构2的化合物的偶联包括使用
Pd(PPh3)2Cl2)、CuI和三乙胺，且反应在升高的温度(例如约80-120°C)下进行。
[0488] 方案2.
[0489]
[0490] 结构5、6和7的化合物然后在合适的反应条件下偶联在一起，从而得到结构8的化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用有机金属试剂。在一些
实施方案中，合适的反应条件包括使用钯催化剂。在一些实施方案中，合适的反应条
件包括使用二甲基甲酰胺/水中的Pd(PhCN)2Cl2、K2CO3。其它合适的反应条件包括
在 Chengxiang Zhou 和 Richard C.Larock，Journal of Organic Chemistry,2005,
70,3765-3777;Chengxiang Zhou、Daniel E.Emrich 和 Richard C.Larock Organic
Letters2003,1579-1582;Tsutomu Konno,Ken-ichi Taku,Takashi Ishihara,Journal of
Fluorine Chemistry127(2006)966–972中描述的那些。
[0491] 然后在合适的反应条件下去除结构8的化合物的保护基，从而得到结构9的化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用酸。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用盐酸和乙醇，且反应在约70°C下进行。
[0492] 结构9化合物的酯基团的水解生成了结构10的羧酸化合物。在一些实施方案中，水解反应包括在四氢呋喃和乙醇的混合物中使用氢氧化锂。其它水解反应条件是已知的。
[0493] 在一些实施方案中，如方案3所概述地制备本文公开的化合物。
[0494] 方案3:
[0495]
[0496] 在一些实施方案中，用于方案3所述的步骤的反应条件如针对方案1和方案2所述。
[0497] 在一些实施方案中，如方案4所概述地制备本文公开的化合物。
[0498] 方案4.
[0499]
[0500] 在一些实施方案中，在合适的反应条件下使结构5的化合物与结构6的苯基卤化物和结构21的硼酸反应，从而生成结构22的化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件
包括使用有机金属试剂。在一些实施方案中，合适的有机金属试剂是钯催化剂。然后在合
适的反应条件下使结构22的化合物的醛转化成烯烃，从而得到结构8的化合物。合适的反
应条件包括Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应或Wittig烯化反应条件。
[0501] 或者，在合适的催化剂的存在下使结构5的化合物与硼烷基化剂(borylatingagent)反应从而生成结构24的化合物。在一些实施方案中，合适的催化剂是有机金属试
剂例如铂催化剂。在一些实施方案中，催化剂的量影响反应速率，但一般不影响产率或纯
度。在一些实施方案中，溶剂对反应速率有小的影响，但一般不影响产率或纯度。在一些实施方案中，温度对反应速率有显著影响，但一般不影响产率或纯度。然后使结构24的化合
物和结构25的苯基卤化物进行Suzuki交叉偶联，从而生成结构26的化合物。在一些实施
方案中，在Suzuki交叉偶联中使用2或3当量的碱(例如Cs2CO3)。在一些实施方案中，在
Suzuki交叉偶联中使用1.3当量的碱(例如Cs2CO3)。在一些实施方案中，溶剂对该反应的
速率和区域选择性有显著影响。在一些实施方案中，使用二氧杂环己烷、DME或2-MeTHF。
在一些实施方案中，含水量对该Suzuki交叉偶联的速率和区域选择性有显著影响。然后在
结构26的化合物和结构20的苯基卤化物之间进行随后的Suzuki交叉偶联，从而得到结构
22的化合物。或者，在合适的反应条件下使结构26的化合物转化成烯烃，从而得到结构27
的化合物。在又一备选的程序中，使结构24的化合物和结构28的苯基卤化物进行Suzuki
交叉偶联，从而得到结构27的化合物。然后在结构27的化合物和结构20的苯基卤化物之
间进行随后的Suzuki交叉偶联，以提供结构8的化合物。
[0502] 尽管方案1、2、3和4描述了吲唑和苯并三唑化合物的合成，但可使用其它杂芳基和环代替吲唑和苯并三唑。在一些实施方案中，任一苯基可被合适的杂芳基替代。
[0503] 在一些情况下，为了制备结构9或结构17(其中OR10是NHOH、NR8R8’、NR8S(=O)R10、8 10 8
NRS(=O)2R 或NHC(O)R )的化合物，将结构8或结构16的化合物的酯基转化成其它基团。
在一些实施方案中，如方案5中所示，将式(I)化合物的丙烯酸基团加工为丙烯酰胺基团。
[0504] 方案5.
[0505]
[0506] 在一些实施方案中，在合适的反应条件下使结构29的丙烯酸化合物转化成酰氯，8 8’
然后在合适的形成酰胺的反应条件下使形成的酰氯与合适的含氨基化合物(即RR NH)反
应，以形成结构30的丙烯酰胺化合物。在一些实施方案中，合适的形成酰氯的反应条件包
括在室温下使用草酰氯、二甲基甲酰胺和二氯甲烷。在一些实施方案中，用于由源自结构29的化合物的丙烯酰氯形成结构30的丙烯酰胺化合物的合适的形成酰胺的反应条件，包括
使用三乙胺、二氧杂环己烷或二氯甲烷，及冷却至大约0°C。在一些实施方案中，合适的形成酰胺的反应条件包括使用碳酸钾、四氢呋喃和水。在一些实施方案中，合适的形成酰胺的反应条件包括使用氢化钠和二甲基甲酰胺。
[0507] 在备选的实施方案中，如方案6所概述，使用偶联剂由结构29的丙烯酸化合物和8 8’
合适的含氨基化合物(即RR NH)形成结构30的酰胺。
[0508] 方案6.
[0509]
[0510] 在一些实施方案中，在合适的偶联条件下使结构29的丙烯酸化合物与合适的含氨基化合物反应以形成结构30的丙烯酰胺化合物。在一些实施方案中，合适的偶联条件
包括在室温下使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、二甲基氨基吡啶
和四氢呋喃。在一些实施方案中，合适的偶联条件包括在室温下使用O-(7-氮杂苯并三
唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、三乙胺和二氯甲烷或二甲基甲酰
胺。在一些实施方案中，合适的偶联条件包括在室温下使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)、四氢
呋喃和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
[0511] 在一些实施方案中，式(I)化合物包含羧酸生物电子等排体。在一些实施方案中，如方案7所概述地制备羧酸生物电子等排体。
[0512] 方案7.
[0513]
[0514] 在一些实施方案中，在75°C下用盐酸羟胺、三乙胺和二甲基亚砜处理结构31的丙烯腈化合物大约24小时以得到结构32的化合物。在一些实施方案中，如方案1至4中
对于丙烯酸化合物所概述的，制备结构31的丙烯腈化合物。备选地，用羟胺和乙醇水溶液
处理结构31的丙烯腈化合物并且使反应回流大约16小时，从而得到结构32的化合物。在
一些实施方案中，在0°C下用氯甲酸-2-乙基己酯处理结构32的化合物大约1小时，然
后在130°C下用二甲苯处理大约2小时，从而得到结构33的化合物。在备选的实施方案
中，在室温下用CDI、DBU和四氢呋喃处理结构32的化合物大约16小时，从而得到结构33
的化合物。在一些实施方案中，在室温下用1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)和四氢呋喃处理结
构32的化合物大约1小时，然后在室温下用BF3醚合物处理大约1小时，从而得到结构35
的化合物。在一些实施方案中，在室温下用TCDI、DBU和乙腈处理结构32的化合物大约4
小时，从而得到结构36的化合物。在一些实施方案中，在回流下用TMSN3、Bu2Sn(O)和甲苯处理结构31的丙烯腈化合物，从而得到结构34的四唑。
[0515] 在一些实施方案中，式(I)化合物包含R4取代基，其中R4是-OR9，且R9是取代或9
未取代的芳环。在此类情况下，如方案8所概述地引入-OR取代基(其中环D代表芳环，
101
且R 是任选的取代基)。
[0516] 方案8.
[0517]
[0518] 在一些实施方案中，当Y是卤素例如F、Cl或Br时，则使用SNAr反应形成结构39和43的醚化合物。在一些实施方案中，SNAr反应包括在四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基
亚砜中使用碳酸钾或碳酸铯，同时在大约70-140°C下加热。在一些实施方案中，当Y是
卤素例如Br或I时，则形成结构39和43的醚化合物的偶联反应包括在大约100°C下使
用CuBr、1-(吡啶-2-基)丙-2-酮、碳酸铯和二甲基亚砜。或者，当Y是卤素例如Br或I
时，则形成结构39和43的醚化合物的偶联反应包括使用CuI、吡啶甲酸和磷酸钾。在一些
实施方案中，当Y是-B(OH)2时，则形成结构39和43的醚化合物的偶联反应包括在室温下
使用Cu(OAc)2、分子筛 、三乙胺和二氯甲烷。
[0519] 在一些实施方案中，式(I)化合物包含R4取代基，其中R4是取代或未取代的芳环。在此类情况下，将取代或未取代的芳环如方案9中所概述地引入(其中环D代表芳环，且
101
R 是任选的取代基)。
[0520] 方案9.
[0521]
[0522] 在一些实施方案中，在90°C下用双(频哪醇合)二硼、PdCl2dppf·DCM、乙酸钾和1,4-二氧杂环己烷处理结构44的化合物大约12-24小时，从而生成结构45的化合物。
在一些实施方案中，在结构45的化合物和结构46的化合物之间的Suzuki交叉偶联反应生
成了结构48的化合物。在一些实施方案中，Suzuki交叉偶联反应包括在大约70°C下使
用氢氧化钾、1,4-二氧杂环己烷和PdCl2dppf·DCM大约12-24小时。在一些实施方案中，
在结构44的化合物和结构47的化合物之间进行Suzuki交叉偶联反应，从而生成结构48的
化合物。在一些实施方案中，Suzuki交叉偶联反应包括在大约90°C下使用PdCl2(PPh3)2
或Pd(PPh3)4、碳酸钾和甲苯/乙醇(4:1)。
[0523] 在一个方面，如实施例中所概述地合成式(I)化合物。
[0524] 在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
[0525] 创建保护基和去除它们的适用技术的详细描述，在Greene和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 第 3 版 ,John Wiley&Sons,New York,NY,1999 以 及
Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，它们并入本文
以参考这些公开内容。
[0526] 化合物的其它形式
[0527] 在一个方面，式(I)化合物具有一个或多个立构中心，并且各个立构中心独立地以R或S构型存在。本文提供的化合物包括所有非对映异构、对映异构、阻转异构体和差向
异构形式，及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式、反式、同式、逆式、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其适当的混合物。
[0528] 如果需要的话，通过例如立体选择性合成和/或经手性色谱柱分离立体异构体等方法获得立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分
剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体，并回收光学纯的对映异构
体，从而将式(I)化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述
的化合物的共价非对映异构衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，通过基
于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。在其它实施方案中，通过色谱法，或
者通过形成非对映异构的盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合来分离，进行立体异构体
的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and
Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，通过立体选择性合成获得立体异构体。
[0529] 在某些实施方案中，本文提供的化合物作为阻转异构体存在。阻转异构体是指由绕单键的受阻旋转导致的立体异构体，在单键处对旋转的空间应变障碍使得构象异构体分
离。阻转异构体表现出轴向的手性。阻转异构体的分离是可能的。在一些实施方案中，通
过手性拆分方法例如选择性结晶来分离阻转异构体是可能的。阻转异构体任选地通过NMR
或其它合适的表征手段来表征。
[0530] 例如，具有结构 的化合物的阻转异构体包
[0531]
[0532] 括：R4在烯烃的平面之上和R4在烯烃的平面之下。
[0533] 本文所述的方法和组合物包括无定形形式和晶体形式(也称作多晶型物)的使用。一方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，这些化合物的具有同类型活性的活性代谢物也包括在本公开内容的范围中。另外，本文所述的化合物可以以非
溶剂化物的形式存在，也可以以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化物的
形式存在。本文提供的化合物的溶剂化物形式也被认为在本文中公开。
[0534] 在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更易于施用。例如，它们通过口服施用是可生物利用的，而母体则不是。进一步或备选地，前药还在药物组合物中具有比母体药物改善的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计提高了有效的水溶
性。前药的一个非限制性的实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用，但是随后代谢水解，以提供活性实体。前药的一个进一步的实例是键合在酸性基团上的短肽(聚氨
基酸)，该肽在此基团处代谢，暴露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用后，前药以化学方式转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，通过一个或多个步骤或过程，前药经酶代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
[0535] 本文所述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸偶联物、
磷酸酯和磺酸酯。参见例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编,Elseview,1985
和Method in Enzymology,Widder,K.等 人 编；Academic,1985, 第42卷,309-396 页；
Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”,A Textbook of Drug Design
and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编,1991,第5章,113-191页；和
Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38,其中每一个均通过引用并
入本文。在一些实施方案中，利用本文公开的化合物中的羟基形成前药，其中该羟基并入酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等。在一些实施方案中，利用羧基提供酯或酰胺(即前药)，后者然后在体内代谢，从而提供羧酸基。在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为烷基酯前药。
[0536] 本文所述的化合物的前药形式包括在权利要求的范围内，其中前药在体内代谢，生成如本文所述的式(I)化合物。在某些情况下，一些本文所述的化合物是另一种衍生物
或活性化合物的前药。
[0537] 在一些实施方案中，式(I)化合物的芳环部分上的位点可易于进入多种代谢反应。在芳环结构上引入适当的取代基将降低、最小化或消除此代谢途径。在特定实施方案
中，仅作为示例，用于降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的合适的取代基是卤素、氘或烷基。
[0538] 在另一个实施方案中，本文所述的化合物是同位素(例如放射性同位素)标记的或通过另一种其它手段标记的，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化
学发光标记。
[0539] 本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了以下事实以外，它们与本文提出的各种通式和结构中所述的那些化合物是相同的：一个或多个原子被替换成其原子质量
或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子。可以引入本发明化合物
2 3 13 14 15 18 17 35 18
的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如 H、H、C、C、N、O、O、S、F、
36 3 14
Cl。在一个方面，同位素标记的本文所述的化合物，例如引入了放射性同位素例如 H和 C
的化合物，在药物和/或底物组织分布试验中是有用的。在一个方面，用同位素例如氘替换提供了由更高的代谢稳定性所带来的一定的治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求
的减少。
[0540] 在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向需要的生物施用后代谢，产生代谢物，该代谢物然后用来产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
[0541] 本文使用的“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，例如载体或稀释剂，即，该材料向个体施用不会引起不希望的生物效应或不以有害的方式与含有它的组合物中的任何成分相互作用。
[0542] 术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物不引起显著刺激，并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的制剂。在一些实施方案中，通过将式(I)化合物与酸反应而获得药学上可接受的盐。也通过将式(I)化合物与碱反应以生成盐而获得药学上可接受
的盐。
[0543] 本文所述的化合物任选地形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，它是通过将化合物的游离碱形式与药学上可接受
的酸反应而形成的，所述酸包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、
3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被置换成金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠或钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝
离子时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物与例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺的有机碱配位。在其它情
况下，本文所述的化合物与例如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为赖氨酸盐、钠盐或其它合适的氨基酸盐。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为N-甲基葡糖胺盐。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制
备为盐酸盐。
[0544] 应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物
任选地以非溶剂化物和溶剂化物的形式存在。
[0545] 本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)、晶体形式(也称作多晶型物)或药学上可接受的盐，以及具有同类型活性的这些
化合物的活性代谢物。
[0546] 某些术语
[0547] 除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。必须指出，除非上下文另外明确指示，本说明书和所附的权利要求书中使
用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括其复数形式。除非另外指出，使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。在本申请中，除非另有说明，使用“或”或“和”意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织化的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
[0548] “烷基”是指脂肪族烃基。烷基是支链的或直链的。在一些实施方案中，“烷基”具有1-6个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围例如“1-6”是指给定范围中的每个整数；例如，“1-6个碳原子”表示烷基包括由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等......直
到且包括6个碳原子组成的部分，虽然本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的存
在)。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。
[0549] “氘代烷基”是指其中烷基的1个或多个氢原子被氘取代的烷基。
[0550] 术语“亚烷基”是指二价的烷基。任何上述的单价烷基通过从烷基抽取第二个氢原子任选地成为亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-等。
[0551] 术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)=CR2，其中R是指烯基的剩余部分，其可以是相同或不同的。烯基的非限制性实例包括-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3和-C(CH3)=CHCH3。取决于结构，烯基可以是单价基团或双价基团(即亚烯基)。
[0552] 术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳叁键的一类烷基。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指炔基的剩余部分。炔基的非限制性实例包
括-C≡CH、-C≡CCH3和-C≡CCH2CH3。取决于结构，炔基可以是单价基团或双价基团(即
亚炔基)。
[0553] “烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
[0554] 术语“烷基氨基”是指–N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x=1、y=1和x=2、y=0。
[0555] 术语“芳香族”是指具有包含4n+2个π电子的非定域π电子体系的平面环，其中n为整数。芳香族化合物任选地被取代。术语“芳香族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或者“杂芳基”或“芳杂环”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠
环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
[0556] 术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环体系。该术语因此区分了碳环和杂环，杂环中的环骨架含有至少一个不同于碳的原子。在一些实
施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳香族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳香族的。
[0557] 本文使用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。芳基任选地被取代。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一个方面，芳基是苯基。在一个方面，芳基是C6-C10芳基。取决于结构，芳基任选地是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
[0558] 术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族、非芳香族基团，其中构成环的每个原子(即骨架原子)都是碳原子。环烷基包括饱和或部分不饱和的部分。环烷基任选地与芳环
稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。在
一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基任选地是取代的或未取代的。取决于结构，环烷基任选地是单价基团或
双价基团(即亚环烷基，例如但不限于环丙-1,1-二基、环丁-1,1-二基、环戊-1,1-二基、
环己-1,1-二基、环己-1,4-二基、环庚-1,1-二基等)。在一个方面，环烷基是C3-C6环烷
基。
[0559] 术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。
[0560] 术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成氟原子的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
[0561] 术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子，例如氧、氮(例如–NH-、-N(烷基)-、硫或其组合。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
[0562] 术语“杂环”或“杂环的”是指环中含有1-4个杂原子的杂芳环(也称作杂芳基)和杂环烷基环(也称作杂脂环基团)，其中环中的各个杂原子选自O、S和N，其中各个杂环
基团在其环体系中含有4-10个原子，并且条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非
芳香族杂环基团(也称作杂环烷基)包括在其环体系中仅含有3个原子的基团，而芳香族
杂环基团在其环体系中必须含有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环体系。3元杂
环基团的一个示例是吖丙啶基。4元杂环基团的一个示例是吖丁啶基。5元杂环基团的一
个示例是噻唑基。6元杂环基团的一个示例是吡啶基，而10元杂环基团的一个示例是喹啉
基。非芳香族杂环基团的示例有吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂 基、二氮杂 基、硫氮杂 基、1,2,3,6-四氢吡啶基、二氢吡咯-2-基、二
氢吡咯-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮
基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢
喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]
咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳香族杂环基团的示例有吡啶
基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。只要可能的话，前述基团或者是C连接的(或C-联结的)，或者是N-连接的。
例如，由吡咯衍生的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。此外，
由咪唑衍生的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或者咪唑-2-基、咪
唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环体系。杂环任选地
被一个或两个氧代(=O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两
个环中的至少一个是芳香族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环都是芳香族的。
[0563] 术语“杂芳基”或者“杂芳环”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性示例包括：
[0564]
[0565] 等。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一
些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实
施方案中，杂芳基是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元
杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。取决于结构，杂芳基任选地是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。
[0566] “杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基与苯基或单环杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基与苯基或单环杂芳基稠合，并且与分子剩余部分的连接点是通过稠合苯基或稠合单环杂芳基的碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式
的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。
在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S
原子。
[0567] 当“氮杂”添加到杂环的名称上时，表示该环在杂环中包含1或2个另外的N原子。
[0568] 术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，提及的基团不存在，从而允许在剩下的所述基团之间形成一个键。
[0569] 术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入分子中或附加在分子上的化学实体。
[0570] 术语“羧酸生物电子等排体”是指展示出与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于
[0571]
[0572] 等。
[0573] 术语“任选地取代的”或“取代的”是指所提及的基团任选地被一个或多个另外的基团取代，这些另外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂
环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基和氨基(包括单取代的和二取代的氨基)，
及其受保护的衍生物。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、
-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷 基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷 基)、-C(=O)N( 烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其它实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、-C(=O)N(C1-C4烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(C1-C4烷基)、-S(=O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(=O)C1-C4烷基和-S(=O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代基被一或二个前述基团取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(非环的或环的，饱和的或不饱和的碳原子，不包括芳香族碳原子)上的任选的取代基包括氧代(=O)。
[0574] 本文中与制剂、组合物或成分结合使用的术语“可接受的”是指对被治疗的个体的一般健康状况没有持续的不利影响。
[0575] 本文使用的术语“调节”是指与靶标直接或间接地相互作用，以便改变靶标的活性，仅作为示例，包括增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。
[0576] 本文使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是降解剂。
[0577] 本文使用的“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”是指有差别地调节不同组织中的雌激素受体活性的分子。例如，在一些实施方案中，SERM在某些组织中显示ER拮抗剂活性而在其它组织中显示ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在某些组织中显示ER拮
抗剂活性而在其它组织中不显示或显示出最低的ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM
在乳腺组织、卵巢组织、子宫内膜组织和/或宫颈组织中显示ER拮抗剂活性而在子宫组织
中不显示或显示最低的ER激动剂活性。
[0578] 本文使用的术语“拮抗剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后降低核激素受体的激动剂诱导的转录活性。
[0579] 本文使用的术语“激动剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后在不存在已知激动剂时提高核激素受体的转录活性。
[0580] 本文使用的术语“反向激动剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后降低在不存在已知激动剂时存在的核激素受体转录活性的基础水平。
[0581] 本文使用的术语“降解剂”是指与核激素受体结合并随后降低所述受体的稳态蛋白质水平的小分子药剂。在一些实施方案中，本文所述的降解剂使稳态雌激素受体水平降
低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
[0582] 本文使用的术语“选择性雌激素受体降解剂”或“SERD”是指与其它受体相比优先结合雌激素受体并且随后降低稳态雌激素受体水平的小分子药剂。
[0583] 本文使用的术语“ER依赖的”是指在不存在雌激素受体的情况下将不会发生或者将不会相同程度地发生的疾病或病状。
[0584] 本文使用的术语“ER介导的”是指在不存在雌激素受体的情况下发生但在雌激素受体的存在下可以发生的疾病或病状。
[0585] 本文使用的术语“ER敏感的”是指在不存在雌激素的情况下将不会发生或者将不会相同程度地发生的疾病或病状。
[0586] 本文使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖而且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于处于疾病的任何阶段、发生或未发生
转移的实体瘤(如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心、肾、肺、子宫、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌)的肿瘤或血液
肿瘤(如白血病和淋巴瘤)。
[0587] 癌症的其它非限制性示例包括：急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤家族肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道间质细胞瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、何杰金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格罕组织细胞增生症、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中度分化的松果体实质瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、主要中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤因肉瘤家族肿瘤、肉瘤、卡波西、塞扎莱(Sézary)综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、肾母细胞瘤。
[0588] 本文使用的术语“共施用”或类似用语意在包括对一名患者施用多种选定的治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治
疗方案。
[0589] 本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的药剂或化合物的给药量。结果包括疾病的体征、症状或起因的减少和/或缓解，或者生物系统的任何其它期望的变化。例如，用于治疗性应用的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床显著下降所需
要的。在任意单独的情况下，任选地使用例如剂量递增研究等技术来确定适当的“有效”量。
[0590] 本文使用的术语“增强”是指期望的效果在效力或持续时间方面的提高或延长。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。本文使用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。
[0591] 本文使用的术语“药物组合”是指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐和共同药剂以单一实体或剂量的形式同时向患者施用。术语
“非固定组合”是指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐和共同药剂作为单独的实体同时、并行或相继地向患者施用，而没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性
成分的施用。
[0592] 术语“药盒”和“制品”作为同义词使用。
[0593] 本文公开的化合物的“代谢物”是化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。
因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反
应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。任选地通过对宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或通过化
合物与肝细胞一起在体外温育并分析得到的化合物，来鉴定本文公开的化合物的代谢物。
[0594] 术语“个体”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳纲的任意成员：人，非人灵长类动物，例如黑猩猩以及其它猿和猴物种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，哺乳动物是人。
[0595] 本文使用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或病状的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、缓解疾病或病状、使疾病或病状消退、缓解疾病或病状引起的病状，或者停止疾病或病状的症状。
[0596] 给药途径
[0597] 合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经粘膜、透皮、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。另外，仅作为示例，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
[0598] 在某些实施方案中，如本文所述的化合物通常在储存制剂或持续释放制剂中，以局部而不是全身方式给药，例如，通过将化合物直接注射到器官中。在特定实施方案中，通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，
在靶向药物递送系统中，例如，在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送药物。在这样的实施方案中，脂质体靶向至器官并且被器官选择性吸收。在另外的实施方案中，以快速释放制剂形式、以延长释放制剂形式或以中等程度释放制剂形式提供如本文所述的化合物。在另
外的实施方案中，局部施用本文所述的化合物。
[0599] 药物组合物/制剂
[0600] 在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制为药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分来配制，该非活性成分有利于将
活性化合物加工成药用的制剂。合适的制剂取决于选择的给药途径。本文所述的药物
组合物的概述见于例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第十九
版 (Easton,Pa.:Mack Publishing Company，1995)；Hoover,John E.，Remington’s
Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；
Liberman,H.A.和Lachman,L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New
York，N.Y.，1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，它们并入本文以参考这些公开内容。
[0601] 在一些实施方案中，提供了包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0602] 本文提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为药物组合物施用，在该药物组合物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其它活性成分混合，如同在联
合治疗中一样。在其它实施方案中，药物组合物包含其它医学或药学上的制剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在另外的实施方案中，药物组合物包含其它有治疗价值的物质。
[0603] 本文使用的药物组合物是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其它化学成分(即药学上可接受的非活性成分)例如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、抗泡沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合的混合物。药物组合物有利于向哺乳动物施用该化合物。
[0604] 治疗有效量尤其取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、使用的化合物的效力和其它因素。化合物任选地单独使用，或与作为混合物的成分的一种或多种治疗剂
联合使用。
[0605] 本文所述的药物制剂通过适当的给药途径向个体施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、含服、局部、经直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0606] 包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以常规方式制备，例如，仅作为示例，利用常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、胶囊化、包埋或压制工艺制备。
[0607] 药物组合物将包含游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用这些化合物的具有相同类型活性的N-氧化物(如果合适的话)、晶体形式、无定形相以
及活性代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化物的形式存在，或者以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化物的形式存在。本文所述的化合物的溶
剂化物形式也被认为在本文中公开。
[0608] 包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的本文所述的药物组合物被配制为任意合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、膏剂(slurries)、悬浮液、固体口服剂型、控制释放制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0609] 在一些实施方案中，将药物组合物配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。在一些实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂。
[0610] 口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与填充剂例如乳糖、粘合剂例
如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在一些实施
方案中，推入配合式胶囊除胶囊壳和活性成分以外不包含任何其它成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方
案中，加入稳定剂。
[0611] 所有用于口服给药的制剂都为适合该给药的剂量。
[0612] 在一个方面，通过混合式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种以下成分来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂和载体材料，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
[0613] 在一些实施方案中，本文公开的固体剂型为片剂(包括混悬片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末、胶囊、固体分散体、固溶体、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠球、球丸、颗粒的形式。在其它实施方案中，药物制剂为粉末形式。在另外的实施方案中，药物制剂为片剂形式。在其它实施方案中，药物制剂为胶囊形式。
[0614] 在一些实施方案中，通过混合式(I)化合物或其药学上可接受的盐的颗粒和一种或多种药物赋形剂形成散装掺合组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。该散装掺合物容易地细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，个体单位剂量包含薄膜包衣。这些制剂通过常规配制技术制备。
[0615] 常规配制技术包括例如下列方法之一或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如wurster包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
[0616] 在一些实施方案中，片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐从制剂中的延迟释放。在其它实施
方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如 包衣或糖包衣)。薄膜包衣包括
，一般为片重的约1%到约3%。
[0617] 例如，通过将上述化合物制剂的散装掺合物放置到胶囊内部来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)放置在明胶软胶囊中。在其它实施方案中，将
制剂放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，将制
剂放置在撒布胶囊中，其中整个吞下该胶囊或者在食用前打开该胶囊并将内容物撒布到食
物上。
[0618] 在各个实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的颗粒与一种或多种赋形剂干混并压制成块，例如片剂，其具有的硬度足以提供在口服施用后不到约30分钟、
不到约35分钟、不到约40分钟、不到约45分钟、不到约50分钟、不到约55分钟或不到约
60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
[0619] 在另外的实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐来将药物分散在水中以供口服给药。
[0620] 在一些实施方案中，药物固体口服剂型被配制为提供活性化合物的控制释放。控制释放是指活性化合物依照期望的特征在延长的时间段内从其所掺入的剂型中释放。控制
释放特征包括例如持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放特征。不同于立即释放组合
物，控制释放组合物允许依照预定的特征在延长的时间段内向个体递送药剂。这样的释放
速率在延长的时间段内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规的快速释放剂型相比，在提
供更长的药理反应时期的同时使副作用最小化。这样的更长的反应时间提供了相应的短效
立即释放制剂无法达到的许多固有益处。
[0621] 在一些实施方案中，本文所述的固体剂型被配制为肠溶衣延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣影响在小肠或大肠中的释放。在一个方面，肠溶衣剂型是压制或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，包含活性成分和
/或其它组合物成分的颗粒、粉末、球丸、珠球或颗粒，它们自身包衣或未包衣。在一个方面，肠溶衣口服剂型为包含球丸、珠球或颗粒的胶囊的形式。
[0622] 使用常规包衣技术例如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
[0623] 在其它实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的制剂。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。示例性的脉冲剂型
及其制备方法在美国专利5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中公开。在一个实施方案中，脉冲剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，每组颗粒包含本文所述
的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供基本立即剂量的活性化合物。第一组颗粒
或者未包衣，或者包含包衣和/或密封剂。在一个方面，第二组颗粒包含包衣颗粒。第二组颗粒上的包衣在摄入后在第二剂量释放前提供约2小时到约7小时的延迟。用于药物组合
物的合适的包衣在本文中或在本领域中已有描述。
[0624] 在一些实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂，用于向个体口服施用。在一些实施方案中，该制剂是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且当与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
[0625] 在一个方面，用于口服给药的液体制剂剂型为水性悬浮液的形式，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如Singh等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第二版，754-757页(2002))。除了式(I)化合物或其药学上可接受的盐的颗粒以外，液体剂型还包含添加剂，例如：(a)崩解剂；
(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增稠剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至
少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体进一步包含结晶抑制剂。
[0626] 包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含服制剂使用多种本领域已知的制剂来施用。例如，这样的制剂包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386和
5,739,136所述。另外，本文所述的含服剂型任选地进一步包含生物可蚀解(可水解)的聚
合物载体，该载体也用于将该剂型粘附于口腔粘膜。对于含服或舌下施用，组合物任选地采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
[0627] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备为透皮剂型的一部分。在一个实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种成分：(1)式(I)化合物或其
药学上可接受的盐的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性佐剂。在一些实施方案中，透皮制
剂包含另外的成分，例如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂进一步包含织造或非织造的背衬材料，用以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在
其它实施方案中，本文所述的透皮制剂保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内的扩散。
[0628] 在一个方面，适合透皮施用本文所述的化合物的制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且包括溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲的水溶液。在
一个方面，构造这样的贴剂以连续、脉冲或按需递送药剂。更进一步地，本文所述的化合物的透皮递送通过离子电渗贴剂等手段完成。在一个方面，透皮贴剂提供了活性化合物的控
制递送。在一个方面，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部件；包含化合物以及任选地包含载体的储库；任选的用于在延长的时间段内以受控的和预定的速率将化合物递送至宿主
皮肤的速率控制屏障；以及将该装置固定在皮肤上的工具。
[0629] 在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐被配制为适合肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一个方面，适合肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重配成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的示例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛等)、植物油和有机酯例如油酸乙酯。在一些实施方案中，适合皮下注射的制剂含有添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过使用吸收延迟剂例如单硬脂酸铝和明胶，任选地导致可注射药物形式的延长吸收。
[0630] 对于静脉内注射，本文所述的化合物在水溶液中配制，优选生理学相容的缓冲液例如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。
[0631] 对于经粘膜施用，在制剂中使用适合将要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域众所周知的。对于其它肠胃外注射，合适的制剂包括水性或非水性溶液，优选地包含生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。这样的赋形剂是已知的。
[0632] 肠胃外注射包括推注和/或连续输注。用于注射的制剂任选地提供于单位剂型中，例如在安瓿中或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物为适合肠胃外注射的形式，如在油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液，并且含有配制用剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一个方面，活性成分为粉末形式，用于在使用前用合适的载体例如无菌无热原水重配。
[0633] 在某些实施方案中，使用用于药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物任选地还包含选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘附聚合物。
[0634] 在一些实施方案中，本文所述的化合物局部施用，并且配制为多种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物化合物任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0635] 给药方法和治疗方案
[0636] 在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物中将会受益于雌激素受体活性降低的疾病或病状的药物。在需要这种治疗的哺乳动物中治
疗任何本文所述的疾病或病状的方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，
该药物组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药
学上可接受的溶剂化物。
[0637] 在某些实施方案中，为了预防性和/或治疗性处理，施用包含本文所述的化合物的组合物。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病状的至少一种症状
的量，向已患有该疾病或病状的患者施用该组合物。对于该应用有效的量取决于疾病或病
状的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况、体重和对药物的响应，以及经治医生的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法确定治疗有效量。
[0638] 在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病状或处于患病风险中的患者施用包含本文所述的化合物的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，针对该应用的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的响应，以及经治医生的判断。在一个方面，预防性处理包括向先前经历了所治疗的疾病的至少一
种症状而目前处于缓解期的哺乳动物施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药
物组合物，以预防该疾病或病状的症状的复发。
[0639] 在患者的状况没有得到改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期进行化合物的给药，即持续延长的一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或者控制或限制患者的疾病或病状的症状。
[0640] 在患者的状态得到改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止某个时间长度(即“休药期”)。在特定实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅
作为示例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或28天以上。仅作为示例，休药期期间的剂量减少是10%-100%，仅作为示例，包括10%、15%、20%、25%、
30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%和100%。
[0641] 一旦患者的状况已发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，施用剂量或频率或二者一起根据症状减少到疾病、病症或病状保持改善的水平。但是，在某些实施方案中，当症状有任何复发时，患者需要长期的间歇治疗。
[0642] 对应于该量的给定药剂的量根据例如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的个体或宿主的特性(例如体重、性别)等因素而不同，但是仍然根据病例的具体情况
进行确定，包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病状和所治疗的个体或宿主。
[0643] 但是，通常，成人治疗所用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，成人治疗所用的剂量是每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单一剂量或分剂量提供，该分剂量同时施用或以适当间隔施用，例如每天二次、三次、四次或更多次亚剂量。
[0644] 在一个实施方案中，适合于本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量是约0.01到约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于单个治疗方案相关的许多变量，日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本文所述的范围。在各种实施方案中，日剂量和
单位剂量根据许多变量而改变，包括但不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或病
状、给药模式、个别个体的需求、所治疗的疾病或病状的严重程度和从业医生的判断。
[0645] 此类治疗方案的毒性和治疗效果在细胞培养或实验动物中通过标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的测定。毒性作用和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其表示成LD50与ED50之比。在某些实施方案中，从细胞培养试验和动物研究中获得的数
据用于制定在包括人的哺乳动物中使用的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效的单位剂
量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的日剂量处于包括具有最小毒性的ED50的循环
浓度范围内。在某些实施方案中，取决于所使用的剂型和所采用的给药途径，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化。
[0646] 联合治疗
[0647] 在某些情况下，至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂联合给药是合适的。在某些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种抗癌剂。
[0648] 在一个实施方案中，辅助剂的给药增强了一种本文所述的化合物的治疗有效性(即，辅助剂本身具有极小的治疗益处，但当与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用一种本文所述的化合物和另一种也具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)，患者获得的益处增加。
[0649] 在一个具体的实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同给药，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症
或病状的不同方面，从而比任一治疗剂的单独给药提供更大的总体益处。
[0650] 在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病状如何，患者获得的总体益处只是两种治疗剂的累加，或者患者获得了协同益处。
[0651] 在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种另外的药剂例如另外的治疗有效药物、辅助剂等联合给药时，在配制药物组合物中和/或在治疗方案中将使用不同
治疗有效剂量的本文公开的化合物。联合治疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂
量任选地通过与上文对于活性剂本身所阐述的那些手段类似的手段来确定。此外，本文所
述的预防/治疗方法包括采用节律给药(metronomic dosing)，即提供更频繁的、更低的剂
量，以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案：其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后
开始，并且持续到用第二药剂治疗期间的任意时间或用第二药剂治疗结束后。也包括这样
的治疗：其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和联合使用的第二药剂在治疗期期间同
时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在
不同的时间开始和停止，以帮助患者的临床处置。
[0652] 应当理解，可根据多种因素(例如个体患有的疾病、病症或病状；个体的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)来修改用于治疗、预防或改善所寻求缓解的病状的剂量方案。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案有所变化，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
[0653] 对于本文所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量根据所用的联合药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病或病状等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂共同施用时，本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时或相继施用。
[0654] 在联合治疗中，多种治疗剂(其中之一是一种本文所述的化合物)以任意次序施用或甚至同时施用。如果同时施用，仅作为示例，多种治疗剂以单一的统一形式提供，或者以多种形式提供(例如，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)。
[0655] 在疾病或病状发生之前、期间或之后施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及联合治疗，并且施用含有化合物的组合物的时机各异。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，并且对具有发展病状或疾病的倾向的个体连续施用，以预防该疾
病或病状的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地对个
体施用化合物和组合物。在特定实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病状发作后，在可能的最短时间内施用本文所述的化合物，并且持续治疗疾病所需的一段时间。在一些实施方案
中，治疗需要的时间长短各异，并且调整治疗时间长度以适应各个个体的具体需求。例如，在特定实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约
5年。
[0656] 在联合治疗中使用的示例性药剂
[0657] 在一些实施方案中，治疗雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的病状或疾病例如增殖性病症(包括癌症)的方法包括向哺乳动物联合施用式(I)化合物或其药学上可接受
的盐与至少一种另外的治疗剂。
[0658] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与激素阻断疗法、化学疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合相联合。
[0659] 激素阻断疗法包括使用阻断雌激素的产生或阻断雌激素受体的药剂。在一些实施方案中，激素阻断疗法包括使用雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂。雌激素受体调节
剂包括三苯乙烯衍生物(例如他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、3-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、TAT-59(4-羟基他莫昔芬的磷酸化衍生物)和GW5638(他莫昔芬的羧酸衍生物))；非甾类
雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬、LY353381(SERM3)和LY357489)；甾类雌激素受体调节
剂(例如ICI-182,780)。芳香酶抑制剂包括甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。甾
类芳香酶抑制剂包括但不限于，如依西美坦。非甾类芳香酶抑制剂包括但不限于，如阿那曲唑和来曲唑。
[0660] 化学疗法包括抗癌剂的使用。
[0661] 单克隆抗体包括但不限于曲妥珠单抗(赫塞汀(Herceptin))。
[0662] 在一些实施方案中，与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的至少一种另外的治疗剂包括以下一种或多种：阿比特龙；阿巴瑞克；阿霉素；放线菌素；阿西维辛；
阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；阿仑珠单抗；别嘌呤醇；阿利维A酸；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；氨基酮戊酸；氨磷汀；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；阿瑞匹坦；三氧化二砷；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；
阿佐霉素；巴马司他；盐酸苯达莫司汀；苯佐替派；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素；硫酸博来霉素；硼替佐米；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；卡培他滨；西地芬戈；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；
氯法拉滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；达沙替尼；盐酸柔红霉素；更生霉素；达促红素α；地西他滨；地加瑞克；地尼白介素；右奥马铂；盐酸右丙亚胺；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；艾曲泊帕乙醇胺；
恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；促红素α；厄布洛唑；盐酸厄洛替尼；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；依维莫司；依西美坦；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；盐酸吉西他滨；
吉西他滨-顺铂；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；咪喹莫德；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干
扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康；伊沙匹隆；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；来那度胺；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；亚叶酸钙；醋酸亮丙瑞林；
左旋咪唑；脂质体阿糖胞苷；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；二氯甲基二乙胺盐酸盐；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；甲氧沙林；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素C；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；
苯丙酸诺龙；奈拉滨；尼洛替尼；诺考达唑；诺非单抗；诺拉霉素；奥法木单抗；奥普瑞白介素；奥马铂；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；帕利夫明；盐酸帕洛诺司琼；帕米膦酸二钠；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；帕尼单抗；盐酸帕唑帕尼；培美曲塞二钠；普乐沙福；普拉曲沙；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；奎纳克林；盐酸雷洛昔芬；拉布立酶；重组HPV二价疫苗；重组HPV四价疫苗；利波腺苷；罗谷亚胺；利妥昔单抗；罗米地新；罗米司亭；沙芬戈；
盐酸沙芬戈；沙格司亭；司莫司汀；辛曲秦；sipuleucel-T；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；
司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；苹果酸舒尼替尼；
他利霉素；柠檬酸他莫昔芬；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫唑胺；替莫泊芬；坦罗莫司；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；沙立度胺；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；盐酸拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗和I131碘托西莫单抗；曲妥珠单
抗；醋酸曲托龙；维甲酸；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替哌；戊柔比星；伐普肽；维替泊芬；长春碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏林司他；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；唑来膦酸；和盐酸佐柔比星。
[0663] 在一些实施方案中，仅作为示例，至少一种另外的化疗剂选自阿仑珠单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、基于铂的化合物例如顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、甲氨蝶呤、泰素、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或包括激素的药物类型(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)、干扰素例如α干扰素、氮芥例如白消安或美法仑或二氯甲基二乙胺、类维生素A例如维甲酸、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或拓扑替康、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼或伊马替尼，或治疗由此类治疗诱发的体征或症状
的药剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
[0664] 在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂联合给药或配制。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于
以下任一种：棉酚、根纳三思(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓虫素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式
维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、
BAY11-7082、PKC412或PD184352、紫杉醇以及紫杉醇类似物。也已表明具有基本紫杉烷骨
架作为共同结构特征的化合物由于稳定化的微管而具有将细胞阻滞在G2-M期的能力，并
且任选地用于与本文所述的化合物联合治疗癌症。
[0665] 与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂的其它实例包括有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如利妥昔单抗(rituxan))。
[0666] 与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂的其它实例包括芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂包括甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。甾类芳香酶抑制
剂包括但不限于依西美坦。非甾类芳香酶抑制剂包括但不限于阿那曲唑和来曲唑。
[0667] 与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的另外一些抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(达卡巴嗪
等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿
糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
[0668] 与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔
红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如干扰素
α)。
[0669] 与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。
[0670] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用来与以下药剂联合治疗癌症：第二抗雌激素(例如他莫昔芬)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺)、促性腺激素
释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。
[0671] 任选地在本文所述的方法和组合物中用于治疗或预防癌症的其它药剂包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂)、蒽醌(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生
物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
[0672] 对于通过由于稳定化的微管而将细胞阻滞在G2-M期来起作用的抗癌剂，其实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司他汀10、羟乙磺酸米伏布
林、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯、ABT-751、Altorhyrtin(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑制素(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制
素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁、埃博霉素(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素BN-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉
素B、21-羟基埃博霉素D、26-氟埃博霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、Cryptophycin52、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素、Oncocidin A1 Fijianolide B、Laulimalide、诺司卡品(Narcosine)、Nascapine、哈米特林、乙酰丙酮二茂钒、Indanocine Eleutherobin(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A和Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、大田软海绵素
B(Halichondrin B)、Diazonamide A、根薯酮内酯A、Diozostatin、(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin磷酸钠。
[0673] 在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与血栓溶解剂(例如阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR1048联合施用。
[0674] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与止吐剂联合使用，以治疗由使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、抗癌剂和/或放射疗法引起的恶心或呕
吐。
[0675] 止吐剂包括但不限于：神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和扎托司琼)、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等)、多巴胺拮抗剂(例如但不限于多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、胃复安)、抗组胺剂(H1组胺受体拮抗剂，例如但不限于苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪)、大麻素(例如但不限于大麻、四氢大麻酚、屈大麻酚)及其它(例如但不限于曲美苄胺；姜、愈吐宁(emetrol)、异丙酚)。
[0676] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗贫血的药剂联合使用。该贫血治疗剂是例如连续红细胞生成受体激活剂(例如红细胞生成素-α)。
[0677] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂联合使用。用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂的实例包括但不限于调节
中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的
实例包括非格司亭。
[0678] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与皮质类固醇一起施用。皮质类固醇包括但不限于：倍他米松、泼尼松、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地索奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、双氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢化可的松、丙丁酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。
[0679] 在一个实施方案中，向哺乳动物联合施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐与非甾类抗炎药(NSAID)。NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、罗美昔布、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
[0680] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与止痛剂共施用。
[0681] 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法(或放疗)联合使用。放射疗法是用电离辐射治疗癌症和其它疾病。放射疗法任选地用来治疗局部的
实体瘤，例如皮肤、舌、喉、脑、乳房、前列腺、结肠、子宫和/或子宫颈的癌症。它也任选地用来治疗白血病和淋巴瘤(分别是造血细胞和淋巴系统的癌症)。
[0682] 向癌细胞递送辐射的一种技术是直接在肿瘤或体腔中放置放射性植入物。这被称为内放射疗法(短距离放射疗法、间质内照射和腔内照射是内放射疗法的类型)。使用内放
射疗法，辐射剂量集中在小的区域，并且患者只住院几天。内放射疗法常常用于舌、子宫、前列腺、结肠和子宫颈的癌症。
[0683] 术语“放射疗法”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β、γ辐射和紫外线。
[0684] 药盒/制品
[0685] 为了在本文所述的治疗性应用中使用，本文还描述了药盒和制品。此类药盒任选地包含载体、包装或容器，该容器被区隔化以接纳一个或多个容器，例如小瓶、管等，各个容器包含在本文所述的方法中使用的单独元件中的一种。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器由任意可接受的材料形成，包括例如玻璃或塑料。
[0686] 例如，容器包含一种或多种本文所述的化合物，任选地在组合物中或与另一种如本文所公开的药剂联合。容器任选地具有无菌进入口(例如容器是静脉内溶液袋或带有可
被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。此类药盒任选地包含化合物，以及标识说明或标签，或关于其在本文所述的方法中的应用的说明书。
[0687] 药盒一般将包含一个或多个另外的容器，各容器含有一种或多种从商业和使用者的观点来看期望用于本文所述化合物的不同材料(例如试剂，任选地为浓缩形式，和/或装
置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或管标签，其中列出了内容物和/或使用说明，以及带有使用说明的包装插页。一般还将包括一套说明书。
[0688] 标签任选地位于容器上或附属于容器。当构成标签的文字、数字或其它符号附着、模塑或铭刻于容器本身上时，标签任选地位于容器上；当标签例如作为包装插页存在于也容纳容器的支座或载架内时，标签任选地附属于容器。标签任选地用来指示内容物将用于
特定的治疗性应用。标签任选地指出内容物的使用说明，例如在本文所述的方法中的使用
说明。
实施例
[0689] 这些实施例仅为了说明性目的而提供，而不是限制本文提供的权利要求的范围。
[0690] 实施例1：5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体1)的制备
[0691]
[0692] 用5-溴-1H-吲唑(10g，50.7mmol)和无水二氯甲烷(101mL)装填配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片和N2入口的250-mL圆底烧瓶。在室温下向该溶液中一次性加入3,4-二
氢-2H-吡喃(23mL，253.8mmol)，接着加入PPTS(1.28g，5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌48h。一旦通过TLC证实反应完成，即用水猝灭反应混合物，并用二氯甲烷(3x100mL)
进行萃取。用水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，再用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱法(含0-10%乙酸乙酯的己烷)纯化，得到呈淡黄色油状的标题化
合 物(13g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.10(s，1H)，8.02(d，1H)，7.73(d，1H)，7.53(dd，
1H)，5.86(dd，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.73-3.69(m，1H)，2.43-2.31(m，1H)，2.06-1.92(m，
2H)，1.80-1.64(m，1H)，1.60-150(m，2H)。
[0693] 实施例2：5-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体2)的制备
[0694]
[0695] 步骤1：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑
[0696]
[0697] 向250-mL压 力 管 中 加 入5- 溴-1-(四 氢 -2H-吡 喃 -2-基)-1H-吲 唑(11.9g,42.3mmol；中间体1)、Pd(Ph3P)2Cl2(1.48g,0.05mmol)、CuI(0.8g,4.2mmol)和THF/三乙胺(5:1,85mL)。用三个真空/N2循环对该混合物进行脱气，然后加入三甲基甲硅烷基
乙炔(9mL，63.5mmol)。密封压力管，在80°C下加热2天。一旦通过LCMS证实完成，即将
反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)通过硅藻土(Celite)过滤。浓缩滤液，得到
+
粗产物，该产物直接用于下一步。LCMS：299(M+H)。
[0698] 注：对于使用该反应制备的该化合物和其它化合物，已采用将胺例如三乙胺或吡咯烷用作唯一溶剂的备选程序。
[0699] 步骤2：5-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0700]
[0701] 用1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑(12.6g，42.2mmol)在MeOH中的溶液装填配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片和N2入口的250-mL圆底烧
瓶。向该溶液中一次性加入固体K2CO3(0.58g，4.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4h。
一旦通过LCMS证实完成，将反应混合物过滤，浓缩，通过硅胶色谱法(含0-10%乙酸乙酯的
1
己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(4.7g)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.13(s，
1H)，7.96(s，1H)，7.75(d，1H)，7.47(dd，1H)，5.86(dd，1H)，4.10(s，1H)，3.90-3.86(m，1H)，
3.78-3.68(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.06-1.93(m，2H)，1.81-1.66(m，1H)，1.60-1.50(m，
2H)。
[0702] 实施例3：5-(丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体3)的制备
[0703]
[0704] 用5-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.2g,18.6mmol；中间体2)和无水THF/TMEDA(9:1,93mL)装填配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片和N2入口的250-mL圆底烧
瓶。在IPA/干冰浴中使该溶液冷却到-78°C，并在15分钟内滴加n-BuLi(17.4mL在己烷
中的溶液，27.84mmol)。将得到的混合物在-78°C下搅拌30分钟，然后在5分钟内滴加碘
乙烷(2.23mL，27.84mmol)。将混合物逐步升温至室温，搅拌1h，然后在40°C下加热过夜。
一旦通过LCMS证实完成，即将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)猝灭，并用乙酸乙酯
(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱法(含0-10%乙酸乙酯的己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化
合物(1.42g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(d，1H)，7.39(d，
1H)，5.84(dd，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.76-3.72(m，1H)，2.45-2.36(m，3H)，2.04-1.94(m，
2H)，1.74(m，1H)，1.57-1.20(m，2H)，1.16(t，3H);LCMS：255(M+H)+。
[0705] 注：对于使用该反应制备的该化合物和其它化合物，已在0°C下将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂作为碱在THF中使用，接着在回流下用烷基-卤化物进行烷基化。
[0706] 实施例4：5-(丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体4)的制备
[0707]
[0708] 步骤1：5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[0709]
[0710] 用5-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(4.5g,22.7mmol)和无水二氯甲烷(114mL)装填配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片和N2入口的250-mL圆底烧瓶。在室温下向该溶液中一
次性加入3,4-二氢-2H-吡喃(10.3mL,113.6mmol)，接着加入PPTS(0.57g,2.27mmol)。将
得到的混合物在室温下搅拌48h。通过TLC监测反应。一旦完成，用水猝灭反应混合物，
并用二氯甲烷(3x100mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(50mL)、水(100mL)、
然后用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将粗产物在硅胶柱上以含0-10%乙酸乙酯的己烷洗脱进行纯化，得到呈澄清油状的标题化合物(3.6g)。LCMS：
+
198[(M-THP+H)+H]。
[0711] 步骤2：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[0712]
[0713] 用5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.5g,12.4mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.87g,1.24mmol)、CuI(0.47g,0.48mmol)和三乙胺(62mL)装填配备有磁力
搅拌棒、橡胶隔片和N2入口的100-mL圆底烧瓶。用三个真空/N2循环对混合物进行脱气。
加入三甲基甲硅烷基乙炔(3.5mL，24.8mmol)，并将混合物在80°C下加热4h。通过LCMS
监测反应。一旦完成，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤，浓缩。将粗产物在硅胶柱上用含5%乙酸乙酯的己烷洗脱进行纯化，得到呈淡黄色油状
+
的标题化合物(3.6g)。LCMS：216[(M-THP+H)+H]。
[0714] 步骤3：5-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[0715]
[0716] 用1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.5g,11.7mmol)在MeOH(59mL)中的溶液装填配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片
和N2入口的100-mL圆底烧瓶。向该溶液中一次性加入固体K2CO3(0.16g,1.17mmol)。将得
到的混合物在室温下搅拌5h。通过TLC监测反应。一旦完成，过滤反应混合物并浓缩，得到粗材料。将该粗产物在硅胶柱上用含5%乙酸乙酯的己烷洗脱进行纯化，得到呈淡黄色固体
+
的标题化合物(2.6g)。LCMS：144[(M-THP+H)+H]。
[0717] 步骤4：5-(丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
[0718]
[0719] 用5-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2.5g，11mmol)和无水THF(110mL)装填配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片和N2入口的200-mL圆底烧
瓶。然后在冰浴中将该溶液冷却到0°C。然后，在15分钟内滴加LiHMDS(27mL，1MTHF，
27mmol)溶液。将得到的混合物在0°C下搅拌1h。在0°C下在5分钟内向该混合物中
滴加碘乙烷(4.4mL，55mmol)。将混合物逐步升温至室温，搅拌1h，然后加热回流过夜。通过LCMS监测反应。一旦完成，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)将其猝灭，并用乙
酸乙酯(2x100mL)进行萃取。将合并的有机物用水(100mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，经
硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。将粗材料在硅胶柱上用含5%乙酸乙酯的己烷洗脱
进行纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.6g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.92(s，
1H)，7.85(dd，1H)，7.33(dd，1H)，6.01(dd，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.75-3.64(m，1H)，
2.45-2.36(m，3H)，2.08-1.91(m，2H)，1.74-1.62(m，1H)，1.58-1.50(m，2H)，1.11(t，3H)；
LCMS：172[(M-THP+H)+H]+。
[0720] 按照对中间体1-4概述的程序由已知或市售起始材料制备表2中的中间体。
[0721] 表2.
[0722]
[0723]
[0724] 实施例5：5-(丁-1-炔-1-基)-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体15)的制备
[0725]
[0726] 步骤1：4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑
[0727]
[0728] 用三个真空/氮气循环对5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(915mg,3.10mmol；按照对中间体1概述的程序由5-溴-4-甲基-1H-吲唑制备)、碘化亚
铜(72mg,0.38mmol)、四氯钯酸钠(55mg,0.19mmol)、2-(二-叔丁基膦基)-1-苯基-1H-吲
哚(128mg,0.379mmol)和TMEDA:H2O(9:1,10mL)的混合物进行脱气。向反应中加入乙炔
基三甲基硅烷，并将混合物在80°C下加热90分钟，然后冷却至室温。通过硅藻土过滤
反应混合物，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤硅藻土。将滤液洗涤(2x50mL饱和NaHCO3)，干燥
1
(Na2SO4)，减压浓缩。将粗材料在硅胶柱上纯化，产生所需化合物。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：
δ8.24(s，1H)，7.54(d，1H)，7.39(d，1H)，5.82(dd，1H)，3.88(m，1H)，3.71(m，1H)，2.63(s，+
3H)，2.39(m，1H)，2.00(m，2H)，1.72(m，1H)，1.58(m，2H)，0.24(s，9H)；LCMS：313(M+H)。
[0729] 步骤2：5-(丁-1-炔-1-基)-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0730]
[0731] 按照对中间体2(步骤2)和中间体3概述的程序由4-甲基-1-(四氢-2H-吡1
喃-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑制备标题化合物。HNMR(300MHz，
DMSO-d6)：δ7.97(s，1H)，7.27(d，1H)，7.11(d，1H)，5.59(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.50(m，
1H)，2.38(s，3H)，2.17(q，2H)，2.13(m，1H)，1.77(m，2H)，1.50(m，1H)，1.36(m，2H)，0.98(t，
3H)。
[0732] 按照对中间体15概述的程序由5-溴-6-甲基-1H-吲唑制备表3中的中间体。
[0733] 表3.
[0734]
[0735] 实施例6：5-(环丙基乙炔基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体17)的制备
[0736]
[0737] 用5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(31.2g，111mmol；中间体1)和三乙胺(500mL)装填1L三颈圆底烧瓶。用三个真空/N2循环对烧瓶进行脱气，接着
在N2气氛下加入Pd(PPh3)2Cl2(7.7g,11mmol)和CuI(2.1g,11mmol)。再次用三个真空
/N2循环对烧瓶进行脱气。然后通过注射器加入乙炔基环丙烷(70%，在甲苯中，20.9g，
222mmol)，并且将反应混合物在80°C下搅拌16小时。一旦完成，蒸发溶剂。残余物
用二氯甲烷(600mL)稀释，用水(2x200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真
空浓缩。将残余物在硅胶柱(1:100-1:20EtOAc/石油醚)上进一步纯化，得到标题化合
1
物 (27.0g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，1H)，7.39(m，
1H)，5.84(dd，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.78-3.73(m，1H)，2.52-2.37(m，1H)，2.05-1.94(m，
2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.60-1.52(m，3H)，0.92-0.87(m，2H)，0.78-0.73(m，2H)；LCMS：
+
267(M+H)。
[0738] 实施例7：5-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体18)的制备
[0739]
[0740] 在N2气氛下向5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(3.0g，10.7mmol；中间体1)、Pd(PPh3)2Cl2(1.03g，1.07mmol)和CuI(203mg，1.07mmol)在三乙胺(30mL)中的混合物中加入4-甲基戊-1-炔(2.23g，27.8mmol)。将得到的混合物在N2气氛下于80°C搅
拌16小时。一旦完成，将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液用水(3x10mL)洗涤，经
Na2SO4干燥和真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～10%EtOAc的石油醚)进
1
行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2.2g)，。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，
7.84(s，1H)，7.69(d，1H)，7.39(dd，1H)，5.83(dd，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.77-3.73(m，
1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.33(d，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.86(m，1H)，1.76-1.71(m，1H)，+
1.60-1.54(m，2H)，1.02(d，6H)；LCMS：283(M+H)。
[0741] 实施例8：3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丙-2-炔-1-醇(中间体19)的制备
[0742]
[0743] 用5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(14.0g，50mmol；中间体1)和三乙胺(300mL)装填500mL三颈圆底烧瓶。用3个真空/N2循环对烧瓶进行脱气，接着
在N2气氛下加入Pd(PPh3)2Cl2(3.5g，5mmol)和CuI(0.95g，5mmol)。再次用3个真空/N2
循环对烧瓶进行脱气。通过注射器加入丙-2-炔-1-醇(8.4g，150mmol)，并将反应混合
物在80°C下搅拌16小时。一旦完成，蒸发溶剂。将残余物用二氯甲烷(400mL)稀释，
用水(3x200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和真空浓缩。将残余物在硅胶
1
柱(1:100-1:20EtOAc/石油醚)上进一步纯化，得到标题化合物(11.1g)。HNMR(400MHz，
DMSO-d6)：δ8.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，5.86(dd，1H)，5.33(t，
1H)，4.33(d，2H)，3.89-3.86(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.05-1.95(m，+
2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.60-1.56(m，2H)；LCMS：257(M+H)。
[0744] 实施例9：4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-3-炔-1-醇(中间体20)的制备
[0745]
[0746] 在N2气氛下向5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(17.0g，60.7mmol；中间体1)、Pd(PPh3)2Cl2(5.80g，6.07mmol)、CuI(1.20g，6.07mmol)和三乙胺(170mL)的混合物中加入丁-3-炔-1-醇(6.80g，97.2mmol)。将得到的混合物在N2气氛下于80°C搅拌
16小时。一旦完成，用EtOAc稀释反应混合物，并用水(3x50mL)洗涤。将有机层在Na2SO4
下干燥，并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含30～50%EtOAc的石油醚)进
1
行纯化，得到标题化合物(8.0g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.83(s，1H)，
7.70(d，1H)，7.40(d，1H)，5.84(dd，1H)，4.90(br，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.77-3.70(m，
1H)，3.60(t，2H)，2.56(t，2H)，2.48-2.33(m，1H)，2.04-1.94(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)，+
1.60-1.55(m，2H)；LCMS：271(M+H)。
[0747] 实施例10：5-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体21)的制备
[0748]
[0749] 步骤1：4-溴-3-氟-2-甲基苯胺
[0750]
[0751] 在10°C下向3-氟-2-甲基苯胺(20g，0.16mol)在CH3CN(500mL)中的溶液中分批加入NBS(31.3g，0.176mol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。一旦完成，在10°C
下将饱和Na2S2O3(500mL)缓缓加入反应混合物中。分离有机层，并用EtOAc萃取水层。将
合并的有机层在Na2SO4下干燥并真空浓缩。用石油醚洗涤残余物，从而得到标题化合物
1
(20g)，其无需进一步纯化用于下一步。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.08(t，1H)，6.40(dd，
1H)，5.35(br，2H)，1.98(d，3H)。
[0752] 步骤2：5-溴-4-氟-1H-吲唑
[0753]
[0754] 在10°C下向4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(20g，98.0mmol)在CH3CO2H(600mL)中的溶液中加入NaNO2(8.1g，118mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时。一旦完成，向反应混合物中加入NaOH水溶液(50%)直至pH为～7-8。用EtOAc萃取混合物。将有机层经
Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～40%EtOAc的石油醚)纯化，
1
得到标题化合物(16g)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.58(br，1H)，8.22(s，1H)，7.53(t，
1H)，7.38(d，1H)。
[0755] 步骤3：5-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0756]
[0757] 在室温下向5-溴-4-氟-1H-吲唑(50g，0.23mol)和3,4-二氢-2H-吡喃(23g，0.28mol)在无水二氯甲烷(1000mL)中的混合物中加入p-TsOH(2.2g，11.5mmol)。将得到的
混合物在该温度下搅拌过夜。一旦完成，将饱和NaHCO3水溶液(100mL)缓慢加到反应混合
物中。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～
1
2%EtOAc的石油醚)纯化，然后从石油醚重结晶，得到标题化合物(55g)。HNMR(300MHz，
DMSO-d6,)：δ8.28(s，1H)，7.58-7.66(m，2H)，5.89(dd，1H)，3.90-3.85(m，1H)，
3.79-3.70(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.77-1.68(m，1H)，1.60-1.53(m，+
2H)；LCMS：299(M+H)。
[0758] 实施例11：5-(环丙基乙炔基)-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体22)的制备
[0759]
[0760] 在高压管中，用三个真空/氮气循环对5-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基 )-1H-吲 唑(8.0g，26.8mmol；中 间 体 21)、PdCl2(PPh3)2(3.7g，5.35mmol)、CuI(1.0g，5.35mmol)和三乙胺(30mL)的混合物进行脱氧。在N2气氛下加入乙炔基环丙
烷(8.9g，134mmol)。密封该管，并在120°C加热反应混合物63小时。一旦完成，用乙酸
乙酯稀释反应混合物，并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，并在硅胶上通过柱色谱法
1
(含0～10%乙酸乙酯的石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(4.3g)。HNMR(400MHz，
DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，7.55(d，1H)，7.40(dd，1H)，5.88(dd，1H)，3.88-3.85(m，1H)，
3.76-3.73(m，2H)，2.43-2.33(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.62-1.56(m，+
3H)，0.93-0.89(m，2H)，0.79-0.74(m，2H)；LCMS：285(M+H)。
[0761] 按照对中间体17-20、22概述的程序由中间体1(或4-溴异构体)制备表4中的中间体。
[0762] 表4.
[0763]
[0764] 实施例12：5-(4-氯丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体29)的制备
[0765]
[0766] 在N2气氛下向4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-3-炔-1-醇(1.0g，3.7mmol；中间体20)在干吡啶(10mL)中的溶液中滴加POCl3(2.4g，14.7mmol)。将
得到的溶液在室温下搅拌16小时。一旦完成，真空浓缩反应混合物。将残余物倒入冰水中，并用EtOAc(2x10mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。
将残余物在硅胶柱(含0～20%EtOAc的石油醚)上进一步纯化，得到标题化合物(400mg)。
1
HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72(d，1H)，7.42(dd，1H)，5.86(dd，
1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.81(t，2H)，3.77-3.70(m，1H)，2.93(t，2H)，2.41-2.34(m，1H)，+
2.05-1.94(m，2H)，1.75-1.71(m,1H)，1.60-1.55(m，2H)；LCMS：289(M+H)。
[0767] 实施例13：5-(3,3-二氟丙-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体30)的制备
[0768]
[0769] 步骤1：3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丙炔醛
[0770]
[0771] 用3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丙-2-炔-1-醇(11.4g，44.2mmol；中间体19)、二氯甲烷(300mL)和MnO2(38.4g，442mmol)装填500mL三颈圆底烧
瓶。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。一旦完成，过滤反应混合物。滤液用无水硫酸
钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(1:100-1:20EtOAc/石油醚)
1
进行纯化，得到标题化合物(6.4g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，8.27-8.25(m，
2H)，7.87(d，1H)，7.66(dd，1H)，5.86(dd，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，
2.40-2.36(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.78-1.72(m，1H)，1.61-1.56(m，2H)；LCMS：
+
255(M+H)。
[0772] 步骤2：5-(3,3-二氟丙-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0773]
[0774] 在N2气 氛 下用 干二 氯 甲烷(200mL)、三 乙胺?3HF(8.06g，50.1mmol)和XtalFluor-E(8.61g，37.6mmol)装填500mL圆底烧瓶。将得到的溶液在室温下搅拌10分钟。
加入3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丙炔醛(3.21g，12.5mmol)，并在室
温下搅拌混合物1小时。一旦完成，将饱和NaHCO3(100mL)加入混合物中。分离有机层，并
用二氯甲烷(2x100mL)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(1:100-1:20EtOAc/石油醚)进行纯化，得到标题化合物(1.71g)。
1
HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.58(dd，1H)，6.99(t，
1H)，5.90(dd，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.05-1.96(m，+
2H)，1.79-1.65(m，1H)，1.60-1.56(m，2H)；LCMS：277(M+H)。
[0775] 实施例14：5-(4-氟丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体31)的制备
[0776]
[0777] 向4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-3-炔-1-醇(1.0g，3.7mmol；中间体20)在干二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入三乙胺?3HF(1.2g，7.4mmol)。
然后加入XtalFluor-E(1.2g，5.5mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌30分钟。一旦完成，
通过缓慢加入饱和NaHCO3(10mL)来中和反应溶液。有机层用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。
将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～20%EtOAc的石油醚)进行纯化，得到标题化合物
(100mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(s，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，1H)，7.42(dd，1H)，
5.86(dd，1H)，4.60(dt，2H)，3.88(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，2.89(dt，2H)，2.48-2.34(m，
1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.78-1.72(m,1H)，1.58(m，2H)；LCMS：273(M+H)+。
[0778] 实施例15：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑(中间体32)的制备
[0779]
[0780] 步骤1：5-碘-1H-吲唑
[0781]
[0782] 在10°C下向4-碘-2-甲基苯胺(1.09g，4.68mmol)在CH3CO2H(40mL)中的溶液中加入NaNO2(0.39g，5.65mmol)和水(1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌6小时。一旦
完成，用EtOAc萃取反应混合物。合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～40%EtOAc的石油醚)进行纯化，得到标题化合物(0.90g)。
1
HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.23(br，1H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.57(d，1H)，7.41(d，
1H)。
[0783] 步骤2：5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0784]
[0785] 在室温下向5-碘-1H-吲唑(0.90g，3.69mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.57g，18.7mmol)在干二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入p-TsOH(0.08g，0.41mmol)。将得到
的混合物搅拌过夜。一旦完成，将饱和NaHCO3水溶液(30mL)缓慢加入反应混合物。分离
有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～5%EtOAc
1
的石油醚)进行纯化，得到标题化合物(1.0g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，
8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.61(d，1H)，5.85(dd，1H)，3.88-3.85(m，1H)，3.78-3.72(m，
1H)，2.41-2.29(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.77-1.72(m，1H)，1.61-1.56(m，2H)。
[0786] 步骤3：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑
[0787]
[0788] 在-78°C下向LDA(2M，在THF中，3.2mL，6.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(0.55g，3.1mmol)。将得到的混合物在该温度下搅拌
15分钟，接着加入ZnCl2(1M，在乙醚中，6.5mL，6.5mmol)和TMEDA(1mL，6.5mmol)。将混合物在-78°C下再搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。加入5-碘-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吲唑(0.99g，3.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.21g，0.18mmol)。将反应混合物在
N2气氛下于80°C加热6小时。一旦完成，用水(100mL)猝灭反应混合物，然后用乙酸乙酯
(300mL)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥和真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法
1
(含0～20%EtOAc的石油醚)进行纯化，得到标题化合物(299mg)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：
δ8.28(s，1H)，8.24(s，1H)，7.87(d，1H)，7.68(dd，1H)，5.91(dd，1H)，3.90-3.86(m，1H)，
3.79-3.72(m，1H)，2.41-2.36(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.60-1.56(m，+
2H)；LCMS：295(M+H)。
[0789] 实施例16：5-(4-氯丁-1-炔-1-基)-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体33)的制备
[0790]
[0791] 步骤1：4-(4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-3-炔-1-醇
[0792]
[0793] 在N2气氛下向5-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.80g，9.36mmol，中间体21)、Pd(PPh3)2Cl2(660mg，0.94mmol)、CuI(180mg，0.94mmol)和三乙胺(50mL)的混合物中加入丁-3-炔-1-醇(2.0g，28.1mmol)。将得到的混合物在60°C下搅
拌16小时。一旦完成，用EtOAc稀释反应混合物，并用水(3x10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物在硅胶柱(含0～20%EtOAc的石油醚)上纯化，得到标题化合物
1
(2.0g)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.64(d，1H)，7.49(dd，1H)，5.94(dd，1H)，
4.99(t，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.68(t，2H)，2.67(t，2H)，2.48-2.35(m，
1H)，2.12-2.02(m，2H)，1.84-1.78(m,1H)，1.68-1.62(m，2H)。
[0794] 步骤2：5-(4-氯丁-1-炔-1-基)-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0795]
[0796] 向4-(4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-3-炔-1-醇(4.6g，16.0mmol)在吡啶(50mL)中的混合物中加入POCl3(10.3g，67.3mmol)。将得到的
溶液在室温下搅拌2小时。一旦完成，将反应溶液倒入水(250mL)中，并用EtOAc进行萃
取。有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物在硅胶柱(含0～10%EtOAc的石油醚)
上纯化，得到标题化合物(2.62g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.13(s，1H)，7.58(d，1H)，
7.43(dd，1H)，5.87(dd，1H)，3.90-3.69(m，2H)，3.83(t，2H)，2.98(t，1H)，2.41-2.29(m，
1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.78-1.70(m，1H)，1.60-1.54(m，2H)；LCMS：307(M+H)+。
[0797] 实施例17：4-氟-5-(4-氟丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体34)的制备
[0798]
[0799] 向4-(4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-3-炔-1-醇(3.4g，11.8mmol；中间体33，步骤1)在干二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺·3HF(7.6g，
47.2mmol)。然后加入XtalFluor-E(8.0g，34.9mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌30分
钟。一旦完成，通过缓慢加入饱和NaHCO3(30mL)来中和反应溶液。有机层经Na2SO4干燥并
真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～20%EtOAc的石油醚)进行纯化，然
1
后从石油醚中重结晶，得到标题化合物(1.3g)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，
7.58(d，1H)，7.44(dd，1H)，5.89(dd，1H)，4.60(dt，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.80-3.69(m，
1H)，2.93(dt，2H)，2.46-2.28(m，1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.78-1.67(m,1H)，1.60-1.52(m，+
2H)；LCMS：291(M+H)。
[0800] 实施例18：5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体35)的制备
[0801]
[0802] 在0°C下将氢化钠(60%，在矿物油中，0.42g，10.5mmol)加入到3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丙-2-炔-1-醇(1.01g，3.94mmol；中间体19)
在THF(20mL)中的溶液中。将混合物在0°C下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(1.67g，
11.8mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入冰水(100mL)中，并
用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并
真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(EtOAc/石油醚=1:30)进行纯化，得到标
题化合物(0.714g，产率67.3%)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.21(s，1H)，7.93(s，1H)，
7.73(d，1H)，7.47-7.45(m，1H)，5.85-5.83(m，1H)，4.38(s，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.35(s，
3H)，2.40-2.37(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.73-1.72(m，1H)，1.57-1.55(m，2H)。LCMS：
271(M+H)+。
[0803] 按照对中间体19、20和35概述的程序由中间体1制备表5中的中间体。
[0804] 表5.
[0805]
[0806] 实施例19：丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(中间体39)的制备
[0807]
[0808] 用(三甲基甲硅烷基)乙炔(116g，1.19mol)和干THF(400mL)装填3L三颈圆底烧瓶。将溶液冷却到-78°C。在2小时内向该溶液中滴加含丁基锂的己烷(2.5M，500mL，
1.25mol)。将得到的混合物升温至0°C10分钟，然后重新冷却到-78°C。加入HMPA(234g，
1.31mol)，并将混合物在-78°下C搅拌30分钟。向该溶液中加入碘乙烷(200g，1.28mol)。
使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。一旦完成，用水(4x600mL)然后用盐水(2x500mL)洗
涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。在75～110°C下将己烷和THF蒸馏出
来。在125至135°C下将丁-1-炔-1-基三甲基硅烷蒸馏出来，得到91g无色液体(61%)。
1 13
HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(q，2H)，1.05(t，3H)，0.11(s，9H)；CNMR(100MHz，CDCl3)：
δ108.8，83.3，13.7，13.4，0.0。
[0809] 实施例20：中间体3的备选制备
[0810]
[0811] 用三个真空/氮气循环对5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(39.6g，0.142mol；中间体1)、Cs2CO3(60.0g，184mmol)、CuI(1.35g，7.08mmol)、Pd(OAc)2(1.59g，
7.08mmol)、dppf(3.93g，7.08mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA，160mL)的混合物进行脱气。
加入丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(23.2g，184mmol；中间体39)，并将得到的混合物在N2下
于80°C加热5h。一旦通过LCMS证实完成，用EtOAc(300mL)和H2O(300mL)稀释反应混
合物，然后过滤。分离滤液的有机层，并用EtOAc(3x150mL)萃取水层。合并的有机层用盐
水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶柱(300-400目，直径
20cm，高度15cm)上使用EtOAc/石油醚(1L石油醚；然后1LEtOAc/石油醚=1/50；再然后
EtOAc/石油醚=1/30，直到副产物被洗掉；然后EtOAc/石油醚=1/10，以收集产物)进行纯
化，得到黄色的油(33g)，其在4°C冰箱中随着时间的推移而凝固。将得到的固体用石油
醚(200mL，然后3x50mL)进一步洗涤，得到呈灰白色固体的标题化合物(26g，73%)。
[0812] 实施例21：5-(丁-1-炔-1-基)-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体40)的制备
[0813]
[0814] 将氮气通入到5-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(19.7g，65.9mmol；中间体21)和DMA(60mL)的溶液中鼓泡。5分钟后，在持续N2鼓泡下依次加入
CuI(1.25g，6.6mmol)、Pd(OAc)2(1.48g，6.6mmol)、dppf(3.66g，6.6mmol)、Cs2CO3(34.3g，
105.4mmol)和丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(11.6g，92.3mmol；中间体39)。将得到的混合
物在N2下于80°C加热18h。用EtOAc(900mL)和H2O(500mL)稀释反应混合物，然后过滤。
分离滤液的有机层，并用EtOAc(2x100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(1:30EtOAc/石油醚)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(15.2g)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.57(d，1H)，7.42(dd，
1H)，5.87(dd，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，2.48(q，2H)，2.40-2.30(m，1H)，+
2.05-1.95(m，2H)，1.77-1.71(m，1H)，1.59-1.57(m，2H)，1.19(t，3H)；LCMS：273(M+H)。
[0815] 实施例22：1-(5-(丁-1-炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酮(中间体41)的制备
[0816]
[0817] 步骤1：1-(5-碘-1H-吲哚-1-基)乙酮
[0818]
[0819] 将5-碘-1H-吲哚(530mg，2.18mmol)、DMAP(53mg，0.43mmol)、三乙胺(0.46mL，3.30mmol)、乙酸酐(0.81mL，8.57mmol)和1,2-二氯乙烷(5.5mL)的溶液在60°C加热过
夜。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，洗涤(50mL饱和NH4Cl，然后50mL盐水)，经Na2SO4干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(600mg，96%)。
1
HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，1H)，8.01(d，1H)，7.87(d，1H)，7.58(dd，1H)，6.70(d，
1H)，2.64(s，3H)。
[0820] 步骤2：1-(5-(丁-1-炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酮
[0821]
[0822] 向TBAF(3.56mL，0.5MTHF，1.78mmol)的脱气(3x真空/氮气循环)溶液中加入丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(250mg，1.98mmol；中间体39)。将溶液在室温下搅拌数分钟后，转移到包含1-(5-碘-1H-吲哚-1-基)乙酮(254mg，089mmol)、Pd(PPh3)4(203mg，0.18mmol)和CuI(69mg，0.36mmol)的反应容器中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯
(50mL)稀释，洗涤(50mL饱和NaHCO3，然后50mL盐水)，经Na2SO4干燥和减压浓缩。通过硅胶
1
色谱法纯化残余物，得到呈橙色油状的标题化合物(180mg，96%)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：
δ8.26(d，1H)，7.89(d，1H)，7.64(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.71(d，1H)，2.64(s，3H)，2.40(q，
2H)，1.18(t，3H)。
[0823] 实施例23：5-(丁-1-炔-1-基)-4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体42)的制备
[0824]
[0825] 步骤1：4-溴-3-氯-2-甲基苯胺
[0826]
[0827] 在10°C下向3-氯-2-甲基苯胺(30g，0.212mol)在CH3CN(300mL)中的溶液中分批加入NBS(45.2g，0.254mol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。一旦完成，在
10°C下将饱和Na2S2O3(500mL)缓慢加入到反应混合物中。分离有机层，并用EtOAc萃取
水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。用石油醚洗涤残余物，得到标题化合
1
物(30g)，其无需进一步纯化而用于下一步。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(d，1H)，6.48(d，
1H)，3.70(br，2H)，2.28(s，3H)。
[0828] 步骤2：5-溴-4-氯-1H-吲唑
[0829]
[0830] 在10°C下向4-溴-3-氯-2-甲基苯胺(11g，49.9mmol)在乙酸(450mL)中的溶液中加入NaNO2(5.4g，78.3mmol)的H2O(15mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。
一旦完成，用H2O(500mL)稀释反应混合物，并用EtOAc进行萃取。有机层用Na2SO4干燥，并在
1
真空中浓缩。用石油醚研磨残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(4.5g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.60(s，1H)，8.15(s，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)。
[0831] 步骤3：5-溴-4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0832]
[0833] 在室温下向5-溴-4-氯-1H-吲唑(8.0g，34.6mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(8.72g，0.104mol)在干二氯甲烷(200mL)中的混合物中加入p-TsOH(0.657g，3.46mmol)。
将得到的混合物在室温下搅拌过夜。一旦完成，向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶
液(100mL)。分离有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含
1
0～3%EtOAc的石油醚)纯化，得到标题化合物(8.9g)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.19(s，
1H)，7.71(m，2H)，5.88(dd，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，
2.05-1.95(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)，1.60-1.54(m，2H)。
[0834] 步骤4：5-(丁-1-炔-1-基)-4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0835]
[0836] 在20mL微波管中，往三乙胺(6mL)中通入氮气鼓泡10分钟。在氮气气氛下加入5-溴-4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.00g，6.34mmol)、四丁基氟化铵
(3.70g，14.3mmol)、CuI(0.24g，1.3mmol)和Pd(PPh3)4(1.46g，1.26mmol)，并持续氮气鼓泡另外5分钟。然后加入丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(1.80g，14.3mmol；中间体39)，并立
即密封该管。将反应混合物在微波反应器中于120°C加热3小时。将四个该反应(每
次运行4x2g规模)合并，与水(100mL)混合，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层
经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～3%乙酸乙酯的石油
醚)进行纯化，得到标题化合物(4.5g，90%)，然后用石油醚(8mL)对其进行研磨。收集固体并干燥，得到淡黄色粉末(3.5g)。将该粉末从乙酸乙酯(2mL)中重结晶，得到呈淡黄色晶
1
体的纯标题化合物(3.0g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.19(s，1H)，7.72(d，1H)，7.49(d，
1H)，5.88(dd，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，2.50(q，2H)，2.43-2.33(m，1H)，+
2.05-1.95(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)，1.60-1.55(m，2H)，1.21(t，3H)；LCMS：289(M+H)。
[0837] 实施例24：5-(丁-1-炔-1-基)-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体43)的制备
[0838]
[0839] 步骤1：5-溴-2,3-二氟苯甲醛
[0840]
[0841] 在60°C下向2,3-二氟苯甲醛(42g，0.296mol)在H2SO4(150mL)中的溶液中，在30分钟时间内分三次加入NBS(63g，0.354mol)。将得到的混合物在该温度于N2下加热6
小时。处理(Work-up)：将反应混合物倒入冰水中。加入石油醚(300mL)，并搅拌混合物10
分钟。分离有机层，并用更多的石油醚(300mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～0.5%EtOAc的石油醚)进行纯化，得
1
到5-溴-2,3-二氟苯甲醛(17.4g)。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ10.32(s，1H)，7.81-7.79(m，
1H)，7.65-7.60(m，1H)。
[0842] 步骤2：(E)-5-溴-2,3-二氟苯甲醛O-甲基肟
[0843]
[0844] 将5-溴-2,3-二氟苯甲醛(17.38g，78.6mmol)、盐酸O-甲基羟胺(7.23g，86.46mmol)和K2CO3(13g，94.32mmol)在DME(80mL)中的混合物在40°C加热14h。处理：
过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，并将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含0～2%EtOAc
1
的石油醚)进行纯化，得到(E)-5-溴-2,3-二氟苯甲醛O-甲基肟(19.65g)。HNMR(CDCl3，
300MHz)：δ8.20(s，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，4.01(s，3H)。
[0845] 步骤3：5-溴-7-氟-1H-吲唑
[0846]
[0847] 将(E)-5-溴-2,3-二氟苯甲醛O-甲基肟(19.65g，78.6mmol)、水合肼(80mL)和干THF(80mL)的混合物在90°C下加热84h。处理：蒸发有机溶剂。将得到的混合
物用EtOAc(400mL)稀释，用水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余
物在硅胶上通过柱色谱法(含0～20%EtOAc的石油醚)进行纯化，得到呈白色固体的
5- 溴 -7- 氟 -1H- 吲 唑 (9.3g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ13.83(br，1H)，8.16(s，1H)，
7.87(s，1H)，7.45(d，1H)。
[0848] 步骤4：5-溴-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0849]
[0850] 在室温下向5-溴-7-氟-1H-吲唑(9.3g，43.26mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(4.36g，51.9mmol)在干二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入p-TsOH(424mg，2.16mmol)。
将得到的混合物搅拌过夜。处理：将饱和NaHCO3水溶液(30mL)缓慢加入到反应混合物
中。分离有机层，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(含
0～10%EtOAc的石油醚)纯化，得到呈浅黄色固体的5-溴-7-氟-1-(四氢-2H-吡
1
喃-2-基)-1H-吲唑(7.8g)。HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.64(s，1H)，7.22(dd，
1H)，5.84(dd，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.16-2.07(m，
2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.63-1.33(m，1H)。
[0851] 步骤5：5-(丁-1-炔-1-基)-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0852]
[0853] 将氮气通入到5-溴-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(7.5g，25.33mmol)和DMA(100mL)的溶液中鼓泡。5分钟后，在持续N2鼓泡下，依次加入CuI(241mg，
1.27mmol)、Pd(OAc)2(284mg，1.27mmol)、dppf(704mg，1.27mmol)、K2CO3(4.89g，35.46mmol)和丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(4.46g，35.46mmol；中间体39)。将得到的混合物在N2下
于80°C加热10h。用EtOAc(250mL)和H2O(200mL)稀释反应混合物并过滤。分离滤液
的有机层，并用EtOAc(2x100mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(1:30EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的纯产
1
物(3.6g)，以及不纯的产物(2g；进一步纯化得到另外1.47g)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：
δ8.19(d，1H)，7.68(d，1H)，7.26(dd，1H)，5.79(dd，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.69-3.60(m，
1H)，2.47-2.34(m，1H)，2.43(q，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)，1.57-1.50(m，+
2H)，1.17(t，3H)；LCMS：273(M+H)。
[0854] 实施例25：5-(丁-1-炔-1-基)-7-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(中间体44)的制备
[0855]
[0856] 步骤1：7-氟-5-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0857]
[0858] 将7-氟-5-碘-1H-吲哚(651mg，2.49mmol)、DMAP(31mg，0.25mmol)和二碳酸二叔丁酯(655mg，3.00mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用
二氯甲烷(50mL)稀释，洗涤(2x25mL饱和NaHCO3和25mL盐水)，用Na2SO4干燥，减压浓缩。
1
通过硅胶色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(780mg，86%)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，1H)，7.73(d，1H)，7.47(dd，1H)，6.73(dd，1H)，1.59(s，9H)。
[0859] 步骤2：5-(丁-1-炔-1-基)-7-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0860]
[0861] 向TBAF(4.0mL，0.5MTHF，2.00mmol)的脱气(3x真空/氮气循环)溶液中加入丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(267mg，2.11mmol；中间体39)。将溶液在室温下搅拌数分钟，之后转移到包含7-氟-5-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(360mg，1.00mmol)、Pd(PPh3)4(232mg，
0.20mmol)和CuI(76mg，0.40mmol)的反应容器中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙
酸乙酯(100mL)稀释，洗涤(50mL水，然后50mL盐水)，经Na2SO4干燥，减压浓缩。通过硅胶
1
色谱法纯化残余物，产生呈棕色油状的标题化合物(260mg，91%)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：
δ7.85(d，1H)，7.58(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.83(dd，1H)，2.51(q，2H)，1.68(s，9H)，1.26(t，
3H)。
[0862] 实施例26：5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体45)的制备
[0863]
[0864] 步骤1：5-溴-3-氟-1H-吲唑
[0865]
[0866] 将5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(10.0g，35.7mmol；中间体1)、乙酸(4mL)、Selectfluor(25.3g，71.4mmol)和乙腈(100mL)的混合物在N2下回流2h。让反
应冷却至室温，用乙酸乙酯(420mL)稀释，然后用水(270mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并
在真空中浓缩。将残余物在硅胶柱上使用含EtOAc的石油醚(1:20)进行纯化，得到呈黄色
固体的标题化合物(6.0g，产率78.1%)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.77(s，1H)，7.96(s，
1H)，7.54(d，1H)，7.48(d，1H)。
[0867] 步骤2：5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0868]
[0869] 将 5- 溴 -3- 氟 -1H- 吲 唑 (6.0g，27.9mmol)、p-TsOH(530.7mg，2.79mmol) 和3,4-二氢-2H-吡喃(3.05g，36.3mmol)在二氯甲烷(80mL)中的混合物在室温下搅拌18h。
用二氯甲烷(370mL)稀释反应混合物，并用水(230mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并在
真空中浓缩。将残余物在硅胶柱上用含EtOAc的石油醚(1:100至1:15)纯化，得到呈黄色
1
固体的标题化合物(6.2g，产率74.3%)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.96(s，1H)，7.70(d，
1H)，7.60(d，1H)，5.76(dd，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，
1.97-1.87(m，2H)，1.69-1.64(m，1H)，1.53-1.47(m，2H)。
[0870] 实施例27：5-(丁-1-炔-1-基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体46)的制备
[0871]
[0872] 在向溶液通入N2鼓泡的同时，依次向100mL圆底烧瓶中装填5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(6.2g，20.7mmol；中间体45)、DMA(20mL)、CuI(393.3mg，
2.07mmol)、Pd(OAc)2(465.0mg，2.07mmol)、dppf(1.1g，2.07mmol)、Cs2CO3(10.8g，
33.1mmol)和丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(3.4g，26.9mmol；中间体39)。将得到的混合物
在N2下于80°C加热10h。用EtOAc(350mL)和H2O(300mL)稀释反应混合物并过滤。分
离滤液的有机层，并用EtOAc(2x50mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，
经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物在硅胶柱上使用含EtOAc的石油醚(1:30)
1
进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(3.9g，产率69.1%)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：
δ7.76-7.71(m，2H)，7.49(d，1H)，5.79(dd，1H)，3.88-3.85(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，
2.44(q，2H)，2.24-2.21(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.70-1.65(m，1H)，1.57-1.54(m，2H)，+
1.18(t，3H)；LCMS：273(M+H)。
[0873] 实施例28：5-(3-环丙基丙-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体47)的制备
[0874]
[0875] 步骤1：(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷
[0876]
[0877] 用(三甲基甲硅烷基)乙炔(15g，153mmol)和无水THF(75mL)装填500mL三颈圆底烧瓶。将溶液冷却到-78°C，并在30分钟内滴加正丁基锂在己烷中的溶液(2.5M，
75mL，188mmol)。将得到的混合物在0°C搅拌10分钟，然后重新冷却到-78°C。加入
HMPA(40g，223mmol)，并在-78°C下搅拌混合物30分钟。然后加入(溴甲基)环丙烷
(20.6g，153mmol)。让反应混合物升温至室温并搅拌过夜。一旦完成，依次用水(4x100mL)和盐水(2x100mL)洗涤反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥。在75～110°C下将己
1
烷和THF蒸馏出来，然后在138～142°C下蒸馏，得到标题化合物(12g)。HNMR(400MHz，
DMSO-d6)：δ2.27(d，2H)，0.91-0.84(m，1H)，0.43-0.34(m，2H)，0.19-0.14(m，2H)，0.11(s，
9H)。
[0878] 步骤2：5-(3-环丙基丙-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[0879]
[0880] 在N2气氛下向5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.0g，14.3mmol；中间体1)、Pd(PPh3)2Cl2(1.0g，1.43mmol)、CuI(271mg，1.43mmol)、TBAF(11.2g，42.8mmol)、三乙胺(20mL)和THF(20mL)的混合物中加入(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(7.9g，
42.8mmol)。将得到的混合物在N2气氛下于80°C搅拌16小时。一旦完成，用EtOAc稀
释反应混合物并过滤。用水(3x10mL)洗涤滤液，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在
硅胶上通过柱色谱法(含0～10%EtOAc的石油醚)进行纯化，得到呈黄色固体的标题化
1
合物(3.4g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.84(s，1H)，7.69(d，1H)，7.39(dd，
1H)，5.83(dd，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.77-3.70(m，1H)，2.49(d，2H)，2.43-2.34(m，1H)，
2.05-1.94(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.60-1.55(m，2H)，1.06-0.96(m，1H)，0.52-0.46(m，+
2H)，0.30-0.25(m，2H)；LCMS：281(M+H)。
[0881] 实施例29：(环丁基乙炔基)三甲基硅烷(中间体48)的制备
[0882]
[0883] 步骤1：(6-氯己-1-炔-1-基)三甲基硅烷
[0884]
[0885] 在-78°C下于40分钟内向6-氯己-1-炔(100mL，94.6g，0.82mol)在无水Et2O(500mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M，己烷中，360mL，0.90mol)。将得到的混合物在-78°C搅拌30分钟。然后加入三甲基氯硅烷(125mL，1.0mol)。让混合物升温至室温并
搅拌16h。在室温下用饱和NH4Cl水溶液(300mL)小心猝灭反应混合物，并用Et2O(2x200mL)
萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合
1
物(144g，产率93%)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.65(t，2H)，2.25(t，2H)，1.82-1.75(m，
2H)，1.58-1.51(m，2H)，0.12(s，9H)。
[0886] 步骤2：(环丁基乙炔基)三甲基硅烷
[0887]
[0888] 在0°C向二异丙胺(153g，1.52mol)在无水THF(1.0L)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M，己烷中，608mL，1.52mol)。将混合物在0°C下搅拌20分钟，然后冷却到-78°C。向
该混合物中滴加(6-氯己-1-炔-1-基)三甲基硅烷(144g，0.76mol)在无水THF(200mL)
中的溶液。让得到的混合物升温至室温并搅拌16h。在室温下用饱和NH4Cl水溶液(500mL)
小心猝灭反应混合物，然后用戊烷(2x200mL)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，并
经无水Na2SO4干燥。在旋转蒸发器上蒸发溶剂。在160-162°C/760托下蒸馏残余物，得
1
到呈无色液体的标题化合物(81g，产率70%)。HNMR(CDCl3，400MHz)：δ3.05-3.01(m，1H)，
2.26-2.20(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，0.11(s，9H)。
[0889] 实施例30：5-(环丁基乙炔基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体49)的制备
[0890]
[0891] 在向混合物中通入N2鼓泡的同时，依次向100mL圆底烧瓶中装填5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(6.8g，24.2mmol；中间体1)、DMA(30mL)、CuI(0.46g，
2.4mmol)、Pd(OAc)2(0.55g，2.4mmol)、dppf(1.35g，2.4mmol)、Cs2CO3(11.2g，34.4mmol)和(环丁基乙炔基)三甲基硅烷(5.2g，34.1mmol；中间体48)。将得到的混合物在N2气氛
下于80°C加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释
并过滤。分离滤液的有机层，并用另外的EtOAc(2x50mL)萃取水层。用盐水(3x100mL)洗
涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上用含0-10%EtOAc
1
的石油醚进行纯化，得到为呈黄色油状的标题化合物(4.8g，71%)。HNMR(DMSO-d6)：
δ8.08(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，1H)，7.39(dd，1H)，5.82(dd，1H)，3.89-3.85(m，1H)，
3.76-3.69(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.39-2.26(m，3H)，2.19-2.09(m，2H)，2.03-1.84(m，+
4H)，1.75-1.70(m，1H)，1.58-1.55(m，2H)；LCMS：281(M+H)。
[0892] 按照对中间体49概述的程序由中间体45和48制备表6中的中间体。
[0893] 表6.
[0894]
[0895] 实施例31：3-(丁-1-炔-1-基)-7-甲氧基苯并呋喃(中间体51)的制备
[0896]
[0897] 步骤1：7-甲氧基苯并呋喃-3-基三氟甲磺酸酯
[0898]
[0899] 在-20°C将三氟甲磺酸酐(4.6g，16.3mmol)滴加到7-甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(1.8g，10.9mmol)、三乙胺(2.2g，21.8mmol)和二氯甲烷(40mL)的溶液中。
将得到的混合物在-20°C下搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液(22mL)中和反应混合物。分
离有机层，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶
1
柱上用石油醚进行纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(2.3g，产率71%)。HNMR(DMSO-d6，
400MHz)：δ8.67(s，1H)，7.36(t，1H)，7.21(d，1H)，7.20(d，1H)，3.96(s，3H)。
[0900] 步骤2：3-(丁-1-炔-1-基)-7-甲氧基苯并呋喃
[0901]
[0902] 按照通用程序B由7-甲氧基苯并呋喃-3-基三氟甲磺酸酯和中间体39制备该标1
题化合物。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.24(s，1H)，7.26(t，1H)，7.17(d，1H)，6.99(d，1H)，+
3.94(s，3H)，2.52-2.47(m，2H)，1.21(t，3H)。LCMS：201(M+H)。
[0903] 实施例32：(R)-1-((S)-1-(4-碘苯氧基)丙烷-2-基)-3-甲基吡咯烷(中间体52)的制备
[0904]
[0905] 步骤1：(R)-2-甲基丁-1,4-二基二甲磺酸酯
[0906]
[0907] 向(R)-2-甲基丁-1,4-二醇(30g，0.29mol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液中加入三乙胺(100mL，0.72mol)。将溶液冷却到-20°C，并在剧烈搅拌下在30分钟内滴加甲烷磺
酰氯(49mL，0.63mol)。将得到的混合物在温度保持在-20到-15°C之间的同时搅拌另外
1h。让混合物升温至0°C，然后倒入冷的1NHCl溶液(100mL)中。分离有机层，并用二氯
甲烷(100mL)萃取水相。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，
1
过滤并真空浓缩。得到的产物(75.9g，定量的)直接用于下一步。HNMR(400MHz，CDCl3)：
δ4.41-4.24(m，2H)，4.12(dq，2H)，3.02(d，6H)，2.13(td，1H)，1.95(td，1H)，1.80-1.65(m，
1H)，1.07(d，3H)。
[0908] 步骤2：((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0909]
[0910] 将(R)-2-甲基丁-1,4-二基二甲磺酸酯(37.5g，0.144mol)加入到纯的(S)-2-氨基丙-1-醇(54.8g，0.730mol)中。将混合物在室温水浴中搅拌，以使放热最小化。24h
后，用二氯甲烷(150mL)、饱和K2CO3溶液(150mL)和刚好溶解产生的沉淀的水(60mL)稀
释反应液。分离有机层，并用二氯甲烷(150mL)萃取水层。合并有机层，经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(10:7；乙酸乙酯:己烷→10:7:2:1；乙酸乙酯:己烷:
甲醇:三乙胺)纯化，得到呈淡黄色油的(S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
1
(17.9g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.33(t，1H)，3.48(m，1H)，3.18(m，1H)，2.79(dd，1H)，
2.58(m，1H)，2.48(m，1H)，2.26(m，1H)，2.08(m，1H)，2.01(dd，1H)，1.88(m，1H)，1.20(m，+
1H)，0.98(d，3H)，0.96(d，3H)；LCMS：144.3(M+H)。
[0911] 步骤3：(R)-1-((S)-1-(4-碘苯氧基)丙烷-2-基)-3-甲基吡咯烷
[0912]
[0913] 将1,4-二碘苯(2.07g，6.27mmol)、((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇(0.6g，4.18mmol)、CuI(80mg，0.4mmol)、碳酸铯(1.36g，4.18mmol)在丁腈(4mL)中的混合物脱气，然后在125°C加热过夜。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。
浓缩滤液，并在硅胶柱上用含0-10%甲醇的二氯甲烷进行纯化，得到(R)-1-((S)-1-(4-碘
1
苯氧基)丙烷-2-基)-3-甲基吡咯烷(1.1g，78%)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.57(d，
2H)，6.79(d，2H)，4.04-3.99(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.66-2.56(m，
2H)，2.56(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.90-1.86(m，1H)，1.24-1.22(m，1H)，1.10(d，3H)，+
0.96(d，3H)。LCMS：346(M+H)。
[0914] 实施例33：(2-(乙氧基羰基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硼酸(中间体53)的制备
[0915]
[0916] 步骤1：(4-溴-1,2-亚苯基)二甲醇
[0917]
[0918] 在室温下将氢化铝锂(320mg，8.81mmol)加入到5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(1g，4.4mmol)在THF中的溶液中。将混合物加热回流3h，冷却到-30°C，然后用水猝灭。用
1
EtOAc萃取混合物。有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(1.2g)。 HNMR(400MHz，
DMSO-d6)：δ7.54(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.33-7.31(m，1H)，5.23(t，1H)，5.15(t，1H)，
4.51(d，2H)，4.45(d，2H)。
[0919] 步骤2：4-溴-1,2-双(溴甲基)苯
[0920]
[0921] 在0°C下将三溴化磷(4.0g，15.21mmol)加入到(4-溴-1,2-亚苯基)二甲醇(1.1g，5.07mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过
夜，用水(20mL)猝灭，然后用EtOAc(3x20mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)洗涤有
机层，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(1.5g，88%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.47-7.43(m，1H)，4.80(s，4H)。
[0922] 步骤3：5-溴-1H-茚-2,2(3H)-二甲酸二乙酯
[0923]
[0924] 在室温下在N2下将氢化钠(60%，在矿物油中，123mg，3.1mmol)分成小份加入到含EtOH(2mL)的Et2O(6mL)中。加入完成后，搅拌几乎澄清无色的溶液5分钟。向该溶液
中加入丙二酸二乙酯(234mg，1.46mmol)，接着加入4-溴-1,2-双(溴甲基)苯(500mg，
1.46mmol)。沉淀立即形成，并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，
并浓缩滤液。将残余物在硅胶柱上使用含0-10%EtOAc的石油醚进行纯化，得到标题化合
1
物(360mg，72%)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.44(d，1H)，7.35(d，1H)，7.20-7.18(m，1H)，
4.15(q，4H)，3.48(s，2H)，3.43(s，2H)，1.16(t，6H)。
[0925] 步骤4：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0926]
[0927] 将氯化锂(66mg，1.55mmol)加入到5-溴-1H-茚-2,2(3H)-二甲酸二乙酯(200mg，0.58mmol)、DMSO(2mL)和H2O(0.2mL)的溶液中。将混合物在160°C下搅拌过夜。冷
却至室温后，用水(20mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3x15mL)萃取。用饱和NaHCO3水
溶液(2x20mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(120mg，
1
76%)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42(s，1H)，7.31(d，1H)，7.18(d，1H)，4.10(q，2H)，
3.39-3.34(m，1H)，3.17-3.01(m，4H)，1.19(t，3H)。
[0928] 步骤5：5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二 氧杂 环戊 硼烷-2-基)-2,3- 二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0929]
[0930] 将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯(60mg，0.223mmol)、双(频哪醇合)二 硼 (62mg，0.245mmol)、CH3CO2K(66mg，0.669mmol)、PdCl2(dppf)(10mg，0.014mmol) 和DMSO(2mL)的混合物在N2下于90°C加热4h。冷却至室温后，用水猝灭反应混合物，并
用EtOAc(20mL)进行萃取。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上使用
1
含0-10%EtOAc的石油醚进行纯化，得到标题化合物(40mg，57%)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：
δ7.52(s，1H)，7.46(d，1H)，7.23(d，1H)，4.10(q，2H)，3.36-3.32(m，1H)，3.20-3.01(m，
4H)，1.29(s，12H)，1.20(t，3H)。
[0931] 步骤6：(2-(乙氧基羰基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硼酸
[0932]
[0933] 将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯(16g，纯度50%，25.3mmol)、NaIO4(24g，0.112mol)、CH3COONH4(5.2g，0.068mol)、丙酮(100mL)和水(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发丙酮，并用EtOAc(3x100mL)萃
取水性残余物。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(3.5g)。
1
HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91(s，2H)，7.62(s，1H)，7.57(d，1H)，7.17(d，1H)，4.10(q，
2H)，3.36-3.32(m，1H)，3.09-3.07(m，4H)，1.20(t，3H)。
[0934] 实施例34：5-(4-碘苯基)-3-(甲氧基甲氧基)异噁唑(中间体54)的制备
[0935]
[0936] 步骤1：3-(4-碘苯基)丙炔酸乙酯
[0937]
[0938] 在N2下 向 1,4- 二 碘 苯 (1.0g，3.03mmol)、Pd(PPh 3)2Cl2(580mg，0.606mmol)和CuI(115mg，0.606mmol)在三乙胺(20mL)中的混合物中加入丙炔酸乙酯(590mg，6.06mmol)。将得到的混合物在N2下于80°C搅拌16h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物
并过滤。用水(3x10mL)洗涤滤液，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上使用含
1
0-10%EtOAc的石油醚进行纯化，得到标题化合物(360mg，30%)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：
δ7.86(d，2H)，7.45(d，2H)，4.24(q，2H)，1.25(t，3H)。
[0939] 步骤2：5-(4-碘苯基)异噁唑-3-醇
[0940]
[0941] 向3-(4-碘苯基)丙炔酸乙酯(420mg，1.39mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，加入盐酸羟胺(391mg，5.20mmol)和KOH(5M，在甲醇中，1.7mL，8.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物在水(15mL)中重新溶解，并用2MHCl水溶液酸化
1
到pH2～3。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(228mg，57%)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：
δ11.51(brs，1H)，7.94(d，2H)，7.65(d，2H)，6.67(s，1H)。
[0942] 步骤3：5-(4-碘苯基)-3-(甲氧基甲氧基)异噁唑
[0943]
[0944] 向0°C的5-(4-碘苯基)异噁唑-3-醇(128mg，0.43mmol)在Et3N/DMSO(10:1v/v，5.5mL)中的溶液中滴加氯(甲氧基)甲烷(45mg，0.64mmol)。在0°C搅拌0.5h后，将
反应混合物倒入冰水(50mL)中，并用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并
真空浓缩。将残余物在硅胶柱上使用含EtOAc的石油醚(1:20)进行纯化，得到呈白色固体
1
的标题化合物(55mg，40%)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.79(d，2H)，7.46(d，2H)，6.23(s，+
1H)，5.36(s，2H)，3.57(s，3H)。LCMS：332(M+H)。
[0945] 实施例35：3-(4-碘苯基)-5-(甲氧基甲氧基)异噁唑(中间体55)的制备
[0946]
[0947] 步骤1：3-(4-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯
[0948]
[0949] 在-78°C下将EtOAc(6mL)在Et2O(15mL)中的溶液加入到LDA(2M，THF中，60mL，120mmol)在Et2O(80mL)中的溶液中。得到的溶液在-78°C搅拌45分钟。在-78°C向该
溶液中加入4-碘苯甲酰氯(16g，60.5mmol)在Et2O(30mL)中的溶液。让反应混合物升温至
室温并搅拌15h。将反应混合物倒入冰硫酸(300g，10%)中，搅拌15分钟，并用Et2O(3x80mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到呈浅橙色油状的标题化合物(9g，47%)。化
1
合物作为酮式和烯醇式的混合物(3:1)存在。HNMR(CDCl3，400MHz)：(酮式)δ7.87(d，2H)，
7.67(d，2H)，4.26(q，2H)，3.95(s，2H)，1.24(t，3H)；( 烯 醇 式 )δ12.55(s，1H)，7.78(d，
2H)，7.50(q，2H)，5.65(s，1H)，4.59(q，2H)，1.34(t，3H)。
[0950] 步骤2：3-(4-碘苯基)异噁唑-5(4H)-酮
[0951]
[0952] 在0°C将3-(4-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯(3.0g，9.4mmol)缓慢加入到盐酸羟胺(660mg，9.44mmol)、NaOH(795mg，19.8mmol)和水(12mL)的溶液中。将反应混合物保持
在0°C1h。通过过滤收集沉淀，用水冲洗，并经真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物
(2.0g，64%)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.84(d，2H)，7.40(d，2H)，3.78(s，2H)。13CNMR( 丙酮-d6，100MHz)：δ176.1，164.6，139.1，129.2，129.0，98.6，34.4。
[0953] 步骤3：3-(4-碘苯基)-5-(甲氧基甲氧基)异噁唑
[0954]
[0955] 在0°C将氢化钠(360mg，9.0mmol，60%，在矿物油中)加入到3-(4-碘苯基)异噁唑-5(4H)-酮(2.0g，6.97mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。将混合物在0°C搅拌
2h。在0°C滴加氯(甲氧基)甲烷(1.12g，14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，
倒入冰水中并用EtOAc(3x60mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余
物在硅胶柱上使用含EtOAc的石油醚(1:20)进行纯化，得到呈苍白色固体的标题化合物
1
(960mg，42%)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.96(d，2H)，7.45(d，2H)，5.99(s，1H)，4.95(s，+
2H)，3.27(s，3H)。LCMS：332(M+H)。
[0956] 实施例36：4-碘苯并呋喃(中间体56)的制备
[0957]
[0958] 步骤1：1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-碘苯
[0959]
[0960] 在0°C将3-碘苯酚(5.35g，24.3mmol)加入到NaH(1.46g，36.5mmol，60%，在矿物油中)在无水DMF(30mL)中的悬浮液中。氢析出停止后，加入15-冠-5(0.535g，2.43mmol)
和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(7.1g，42mmol)。将得到的混合物在130°C下加热3h，冷
却至室温，倒入水(200mL)中并用Et2O(3x150mL)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)洗
涤合并的有机层，经Na2SO4干燥和真空浓缩。将残余物在硅胶柱上使用含EtOAc的石油醚
1
(1:50)进行纯化，得到标题化合物(6.36g，85%)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.32(s，1H)，
7.30-7.26(m，1H)，7.07(t，1H)，7.00-6.94(m，1H)，4.66(t，2H)，3.98(d，1H)，3.33(s，6H)。
[0961] 步骤2：4-碘苯并呋喃
[0962]
[0963] 将聚磷酸(3.3g，9.7mmol)加入到1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-碘苯(3.0g，9.7mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中。将混合物回流2h。将反应混合物倒到冰水上，用EtOAc萃取并浓缩，得到粗材料，将粗材料在硅胶柱上使用石油醚进行纯化，得到4-碘苯并呋喃
1
和6-碘苯并呋喃的1:1混合物(1.7g)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.12(d，1H)，8.05(s，
1H)，7.97(d，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.59-7.56(m，1H)，7.50-7.49(d，1H)，7.15-7.11(t，
1H)，6.97(d，1H)，6.78(d，1H)。
[0964] 实施例37：1-溴-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(中间体57)的制备
[0965]
[0966] 将三氧化铬(1.2g，11.7mmol)加入到(4-溴苯基)(三氟甲基)硫烷(1.5g，5.83mmol)、浓H2SO4(6mL)和H2O(10mL)的溶液中。在室温下搅拌2h后，将反应混合物倒入
冰水中并用EtOAc(3x60mL)萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，浓缩，并在硅胶上通过柱
色谱法(EtOAc/石油醚=1:100)进行纯化，得到960mg呈白色固体的1-溴-4-((三氟甲
基)磺酰基)苯。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.89(d，2H)，7.85-7.81(m，2H)。13CNMR(CDCl3，
100MHz)：δ133.4，132.8，132.1，130.4，119.7(q，J=320Hz)。
[0967] 实施例38：1-溴-4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯(中间体58)的制备
[0968]
[0969] 将间氯过苯甲酸(1.2g，11.7mmol)加入到(4-溴苯基)(三氟甲基)硫烷(1.7g，6.61mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌12h后，将反应混合物倒入冰水
中，并用EtOAc(3x60mL)萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，浓缩，并在硅胶上通过柱色
谱法(EtOAc/石油醚=0:100至1:50)进行纯化，得到859mg呈白色固体的1-溴-4-((三
1 13
氟甲基)亚磺酰基)苯。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.79-7.75(m，2H)，7.66(d，2H)。 C
NMR(CDCl3，100MHz)：δ134.8，133.0，128.7，127.4，124.4(q，J=330Hz)。
[0970] 实施例39：2-(4-碘苯氧基)吡嗪(中间体59)的制备
[0971]
[0972] 将氯吡嗪(124mg，1.08mmol)、K2CO3(749mg，5.42mmol)和4-碘苯 酚(263mg，1.20mmol)在DMF(24mL)中的混合物在100°C下加热9.5h，然后在室温下搅拌过夜。用
EtOAc稀释反应，并用H2O(40mL)洗涤。用EtOAc(20mL)反萃取水性洗涤液。合并有机萃取
物，用H2O(2x40mL)洗涤，用盐水(40mL)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(含0%-20%EtOAc的己烷)进行纯化，得到289mg呈白色半固体的2-(4-碘苯氧基)吡
嗪(含15%的4-碘苯酚)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(d，1H)，8.41(d，1H)，8.21(dd，
1H)，7.78(d，2H)，7.07(d，2H)。
[0973] 按照对中间体59概述的程序制备表7中的中间体。
[0974] 表7.
[0975]
[0976] 实施例40：3-(4-溴苯氧基)吡啶(中间体62)的制备
[0977]
[0978] 用三个真空/N2循环对3-碘吡啶(602mg，2.94mmol)、4-溴苯酚(560mg，3.24mmol)、CuBr(23mg，0.16mmol)、1-( 吡 啶 -2- 基 ) 丙 -2- 酮 (53mg，0.39mmol)、Cs2CO3(1.92g，5.89mmol)和DMSO(6mL)的混合物进行脱气，在100°C加热9h，然后在室温
下搅拌过夜。通过硅藻土用EtOAc过滤反应液。用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤滤液。
用EtOAc(3x40mL)反萃取水性洗涤液。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(含0%-20%EtOAc的己烷)进行纯化，得到250mg呈澄清液体的3-(4-溴苯氧
1
基)吡啶。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39-8.42(m，2H)，7.58-7.61(m，2H)，7.43-7.51(m，
2H)，7.02-7.07(m，2H)。
[0979] 按照对中间体62概述的程序制备表8中的中间体。
[0980] 表8.
[0981]
[0982] 实施例41：1-溴-2-氯-4-苯氧基苯(中间体65)的制备
[0983]
[0984] 将三乙胺(0.52mL，3.75mmol)加入到4-溴-3-氯苯酚(156mg，0.75mmol)、苯基硼酸(187mg，1.53mmol)、Cu(OAc)2(208mg，1.15mmol)、分子筛 和二氯甲烷(7.5mL)的混
合物中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入另外的苯基硼酸(186，1.53mmol)。将反应在室温下搅拌另外7h，并通过硅藻土用二氯甲烷进行过滤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法
1
(100%己烷)进行纯化，得到呈澄清液体的1-溴-2-氯-4-苯氧基苯(90mg)。HNMR(400MHz，
DMSO-d6)：δ7.75(d，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.27(d，1H)，7.23(t，1H)，7.11(d，2H)，
6.92(dd，1H)。
[0985] 按照对中间体65概述的程序制备表9中的中间体。
[0986] 表9.
[0987]
[0988] 实施例42：2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(中间体74)的制备
[0989]
[0990] 步骤1：5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
[0991]
[0992] 在室温下将氰基硼氢化钠(10g，160mmol)缓慢加入到4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(7.0g，40.0mmol)和甲醛(35%，在水中，10mL)在二氯甲烷(100mL)中
的混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌16h。处理：反应混合物在乙酸乙酯(300mL)和
水(200mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(EtOAc/石油醚=1:5～1:1)进行纯化，得到呈白色固体的标
1
题化合物(2.0g，33%)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.26(d，1H)，6.77(d，1H)，3.37(s，2H)，
2.80-2.77(m，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.34(s，3H)。
[0993] 步骤2：2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
[0994]
[0995] 在0°C下，在5分钟内将含溴(0.3mL)的HOAc(10mL)缓慢加入到5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(1.0g，6.5mmol)在乙酸(10mL)和水(10mL)中的
混合物中。将得到的混合物在0°C搅拌1h。处理：反应混合物在乙酸乙酯(300mL)和
水(200mL)之间分配。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和盐水(100mL)洗涤，
经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物从1:4EtOAc/石油醚(150mL)中重结晶，得到呈白
1
色固体的标题化合物(660mg，43%)。HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.91(s，1H)，3.33(s，2H)，+
2.73-2.71(m，2H)，2.52-2.51(m，2H)，2.33(s，3H)。LCMS：233(M+H)。
[0996] 实施例43：3-氟-4-碘-N,N-二甲基苯甲酰胺(中间体75)的制备
[0997]
[0998] 向0°C的3-氟-4-碘苯甲酸(1.3g，4.9mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入草酰氯(1.2mL，15.0mmol)，接着加入催化剂DMF(7滴)。让反应混合物升温至室温，搅拌
2h，然后在真空中浓缩，得到1.2g呈黄色固体的3-氟-4-碘苯甲酰氯。将该酰氯(600mg，
2.1mmol)在无水CH2Cl2中溶解，并加入二甲胺(2.1mL，4.2mmol，2M，在THF中)，接着加入三乙胺(0.6mL，4.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用CH2Cl2稀释。有机层用水
洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将得到的固体与乙醚一起搅拌并过滤，得到
1
353mg呈白色固体的标题化合物。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.91(dd，1H)，7.32(dd，1H)，
7.04(dd，1H)，2.97(s，3H)，2.89(s，3H)。
[0999] 按照对中间体75概述的程序制备表10中的中间体。
[1000] 表10.
[1001]
[1002] 通用程序A：为卤代-杂环的OH或NH安装保护基。
[1003] 最常见的保护基是THP，特别是对于吲唑：在室温下将3,4-二氢-2H-吡喃(1.1-10当量)加入到适当的卤代-杂环(1.0当量)、PPTS(或pTsOH，0.05-0.3当量)和
二氯甲烷(～2mL/mmol)的溶液中。将反应在N2下搅拌6-48h(直至通过TLC或LCMS证实
已完成)，用水猝灭，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到受保护的卤代-杂环。在其中THP不是合适的保护基的情况下，通常安装MOM：在
0°C将氢化钠(1.1当量)加入到适当的卤代-杂环(1.0当量)和适当的溶剂(THF、DMF
等)的溶液中。加入氯甲基甲基醚(1-2当量)，并将反应在适当的温度(0-60°C)下搅拌
直至通过TLC或LCMS证实已完成。用水猝灭反应，并用适当的溶剂萃取。将萃取物干燥，
过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到受保护的卤代-杂环。较不常用的其它保护基包括乙酰基、BOC、SEM、三苯甲基。
[1004] 通用程序B：卤代-杂环与炔基-三甲基硅烷的偶联。
[1005]
[1006] 用三个真空/氮气循环对适当的卤代-杂环(1.0当量)、Cs2CO3(1.3-3.0当量)、CuI(0.05-0.2当量)、Pd(OAc)2(0.05-0.2当量)、dppf(0.05-0.2当量)和N,N-二甲基乙
酰胺(DMA，1-2mL/mmol)的混合物进行脱气。加入适当的炔基-三甲基硅烷(1.3-2.0当
量)，并将反应在N2下于80°C加热2-24小时(直至通过TLC或LCMS证实已完成)。让
反应冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释，然后通过硅藻土过滤。分离水层，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到炔基-杂环。
[1007] 注：备选的碱包括K2CO3和CsF；备选的配体包括1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑鎓和Ph3P；备选的催化剂包括Pd(PPh3)4和PdCl2(PPh3)2；备选的溶剂包括THF和吡
咯烷。备选的温度包括70-100°C。含水量似乎影响该反应的速度：当使用无水Cs2CO3和
无水溶剂时，向反应中加入1%水(对于溶剂v/v)，而当Cs2CO3和/或溶剂不是无水的时，
不加入水。
[1008] 也已采用一个备选的程序，特别是对于碘-杂环：将适当的炔基-三甲基硅烷(2.1当量)加入到TBAF(2.0当量，0.5M，在THF中)的脱气溶液中。5-30分钟后，加入适
当的卤代-杂环(1.0当量)、CuI(0.05-0.3当量)和Pd(PPh3)4(0.05-0.2当量)。将反应
在N2下于室温搅拌2-24小时(直至通过TLC或LCMS证实已完成)，然后用水稀释，并用适
当的溶剂萃取。合并萃取物，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到炔基-杂环。
[1009] 注：备选的催化剂包括PdCl2(PPh3)2；共溶剂包括三乙胺和吡咯烷；当使用溴-杂环时，提高反应温度(80-120°C)。
[1010] 通用程序C：炔基-杂环的多成分交叉偶联。
[1011]
[1012] 用三个真空/N2循环对适当的炔基-杂环(1.0当量)、芳基-碘化物(3.0当量)、芳基-硼酸(3.0当量；注1)、K2CO3(3.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/水
(2:1，50mL/mmol)的混合物进行脱气，然后在45°C加热。10分钟后(或均质时)，加入
Pd(PhCN)2Cl2(0.01当量)在DMF中的溶液(注2)。将反应在45°C下搅拌4-24h(直至
通过TLC或LCMS证实已完成；注3)，让其冷却至室温，用水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到所需的四取代的烯烃。
[1013] 注1：也已使用不受该通用程序的方案所限定的硼酸。(E)-(4-(2-氰基乙烯基)苯基)硼酸是一个实例；4-溴苯基硼酸是另一个。
[1014] 注2：在一些情况下，在室温下简单混合所有化学药品，脱气，然后加热。在其它情况下，硼酸作为DMF/水的溶液最后加入。
[1015] 注3：当观察到炔基-杂环的不完全转化(特别是对于邻位取代的芳基-碘化物)时，加入另外的芳基-碘化物、芳基-硼酸和K2CO3(各1-3当量)，并继续加热8-24h。在一
些情况下，重复该步骤多次以改善转化和产率。
[1016] 通用程序D：炔基-杂环的备选的多成分交叉偶联。
[1017]
[1018] 步骤1：双(频哪醇合)二硼基-烯烃的形成。
[1019]
[1020] 用三个真空/N2循环对适当的炔基-杂环(1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(1.01-1.02当量)、Pt(PPh3)4(0.0025-0.03当量；注1)和溶剂(2mL/mmol的二氧杂环己
烷、DME、2-MeTHF、PhMe或DMA；注2)的溶液进行脱气，然后在N2下于80-120°C(注3)加
热1-8h(直至通过TLC或LCMS证实已完成)。让反应冷却至室温，然后1)直接进入步骤
2；2)浓缩，得到粗残余物[通常是泡沫]；或3)浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到纯的双
(频哪醇合)二硼基-烯烃。
[1021] 注1：最常见的情况下，使用0.01当量。
[1022] 注2：最常见的情况下，使用2-MeTHF或二氧杂环己烷。
[1023] 注3：最常见的情况下，反应是回流的。
[1024] 步骤2：双(频哪醇合)二硼基-烯烃的交叉偶联。
[1025]
[1026] 将双(频哪醇合)二硼基-烯烃(1.0当量)、适当的4-碘芳基-醛(1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.02-0.1当量；注1)、Cs2CO3(1.3-3当量；注2)、溶剂(4mL/mmol：二氧杂环己烷、DME、2-MeTHF、PhMe、DMA；注3和4)和水(0-3%v/v；注5)的混合物在N2下(注7)于
20-40°C(注6)剧烈搅拌1-24h(直至通过TLC或LCMS证实已完成)。反应然后1)直接
进入步骤3；或2)处理以分离1-芳基-2-(频哪醇合)硼基-烯烃：[用乙醚(或乙酸乙
酯)稀释反应，并用水洗涤(1-3次)。用乙醚(或乙酸乙酯)反萃取水相。合并萃取物，干
燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化]。
[1027] 注1：最常见的情况下，使用0.1当量。备选的催化剂包括PdCl2(dppf)。
[1028] 注2：最常见的情况下，使用2或3当量。Cs2CO3的含水量影响该反应，参见注5。
[1029] 注3：最常见的情况下，使用2-MeTHF或二氧杂环己烷。
[1030] 注4：当双(频哪醇合)二硼基-烯烃作为来自步骤1的溶液进入该步骤时，加入溶剂(2mL/mmol)以使溶剂的最终体积为大约4mL/mmol。
[1031] 注5：最常见的情况下，由于使用无水Cs2CO3和无水溶剂，所以向反应中加入1-2%的水(对于溶剂v/v)。当Cs2CO3和/或溶剂不是无水的时，不加入水。
[1032] 注6：最常见的情况下，反应在室温下运行。
[1033] 注7：在某些情况下，用三个真空/N2循环对该反应进行脱气。
[1034] 步骤3：1-芳基-2-(频哪醇合)硼基-烯烃的交叉偶联。
[1035]
[1036] 用三个真空/N2循环对1-芳基-2-(频哪醇合)硼基-烯烃(1.0当量)、适当的芳基-卤化物或杂芳基-卤化物(1.3-2当量；注1)、PdCl2(PPh3)2(0.02-0.1当量；注2)、溶剂(4mL/mmol：二氧杂环己烷、DME、2-MeTHF、DMSO；注3和4)和KOH(3-6M，5-6当量；注5)的混合物进行脱气，然后在N2下于80-100°C(注6)加热1-24h(直至通过TLC或LCMS证
实已完成)。让反应冷却至室温，用乙醚(或乙酸乙酯)稀释，并用水洗涤(1-3次)。用乙
醚(或乙酸乙酯)反萃取水相。合并萃取物，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化，得到所需的四取代的烯烃。
[1037] 注1：最常见的情况下，使用1.5当量的碘化物或溴化物。
[1038] 注2：最常见的情况下，使用0.1当量。备选的催化剂包括PdCl2(dppf)和Pd(PPh3)4。
[1039] 注3：最常见的情况下，使用2-MeTHF或二氧杂环己烷。
[1040] 注4：当1-芳基-2-(频哪醇合)硼基-烯烃直接从步骤2进入该步骤时，不加入另外的溶剂或PdCl2(PPh3)2。仅加入芳基-卤化物(或杂芳基-卤化物)和KOH。
[1041] 注5：最常见的情况下，使用6当量的KOH，而且KOH水溶液为4M或6M。对于一些化合物，特别是具有敏感的官能团的那些，使用K2CO3(6当量，4M水溶液)代替KOH，并且使用DMSO作为唯一的溶剂或共溶剂。
[1042] 注6：最常见的情况下，反应是回流的。
[1043] 通用程序E：四取代-烯烃芳基-醛的烯化。
[1044]
[1045] 在室温下将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.1当量)滴加到适当的芳基-醛(1.0当量)、磷酰基乙酸三乙酯(1.1-1.3当量)、氯化锂(2.0当量)和无水乙
腈(2mL/mmol)的混合物中。将得到的混合物搅拌1-4h(直至通过TLC或LCMS证实已完
成)，然后浓缩。加入二氯甲烷(或者乙酸乙酯或醚)，混合物用水洗涤，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需丙烯酸酯。
[1046] 注1：在一些情况下，使用备选的膦酸酯试剂来得到所需烯烃。
[1047] 注2：备选的反应条件：用n-BuLi或NaH(1-2当量)处理-78°C或0°C的含1-2当量膦酸酯的THF。然后加入芳基-醛(1当量)，而且反应在-78°C、0°C或室温下
持续直至通过TLC和/或LCMS证实已完成。
[1048] 通用程序F：保护基的去除。
[1049] 去除THP：在室温下将HCl溶液(注1)加入到受保护的杂环(1.0当量)在乙醇(2-5mL/mmol；注2)中的溶液中。将混合物在70°C(注3)下加热2-8h(直至通过TLC或
LCMS证实已完成)，将其冷却至室温并浓缩，得到的粗产物直接继续用于下一步或通过硅
胶色谱法进行纯化。
[1050] 注1：最常见的情况下，使用2MHCl的乙醚溶液或1.25MHCl的乙醇溶液。最常见的情况下，使用的HCl溶液的体积为溶剂体积的10%。
[1051] 注2：最常见的情况下，浓度为5mL/mmol。在一些情况下，使用甲醇或异丙醇。
[1052] 注3：在一些情况下，将反应在80°C下加热或回流加热。
[1053] 使用多种条件来去除MOM保护基，包括1)与上面用于去除THP的一样，2)含醚的HCl在回流的THF中，3)HCl水溶液在回流的乙醇中，4)HCl在80-100°C二氧杂环己烷/水
中，和5)回流的三氟乙酸。在标准条件下去除其它保护基(乙酰基、BOC、SEM、三苯甲基)。
[1054] 通用程序G：丙烯酸酯水解成丙烯酸。
[1055]
[1056] 在室温下将LiOH(2-20当量；注1)水溶液加入到适当的酯(1.0当量)在乙醇/四氢呋喃(1:1，10mL/mmol；注2)中的溶液中，并搅拌混合物4-24h(直至通过TLC或LCMS
证实已完成)。加入HCl溶液(1M水溶液)，直到pH为3(注3)。用水稀释混合物，并用乙
酸乙酯(或者二氯甲烷或醚)萃取。有机层用水洗涤，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法或制备型HPLC纯化，得到所需丙烯酸。
[1057] 注1：最常见的情况下，使用LiOH的2M水溶液，或者LiOH溶于最小量的水中。在一些情况下，使用NaOH或KOH。
[1058] 注2：在一些情况下，使用单一溶剂(乙醇、二氧杂环己烷或四氢呋喃)。
[1059] 注3：使用的备选的处理程序包括：i)使用饱和NH4Cl代替HCl水溶液，和ii)在酸猝灭前通过旋转蒸发除去有机溶剂。
[1060] 实施例44：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物1)的制备
[1061]
[1062] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1063]
[1064] 用3个真空/N2循环对5-(丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.5g，9.83mmol，中 间体3)、碘苯(6g，29.5mmol)、(E)-(4-(3-乙 氧基-3-氧 代
丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸(6.49g，29.5mmol)、K2CO3(4.08g，29.5mmol)和N,N-二甲基
甲酰胺/水(2:1，492mL)的溶液进行脱气，然后在45°C加热直至其成为均质溶液。加入
Pd(PhCN)2Cl2(38mg，0.098mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。将得到的混合
物在45°C搅拌过夜。一旦完成，将反应混合物冷却至室温，用水(500mL)猝灭，并用乙酸
乙酯(3x500mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。该粗材料在硅胶柱上用含0-50%乙酸乙酯的己烷洗脱进行纯化，得到呈灰白色
+
泡沫的标题化合物(3.71g)。LCMS：423[(M-THP+H)+H]。
[1065] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1066]
[1067] 在室温下向(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(3.5g，6.9mmol)在乙醇(69mL)中的溶液
中加入HCl(6mL，2M，乙醚中)。然后将得到的混合物在70°C下加热2h。一旦完成，将混
合物冷却至室温并浓缩，得到粗产物。将该粗材料在硅胶柱上用含0-100%乙酸乙酯的己烷
洗脱进行纯化，得到灰白色固体(2.5g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10(s，1H)，8.08(s，
1H)，7.69(s，1H)，7.53(d，1H)，7.48(d，1H)，7.39(d，2H)，7.27-7.11(m，6H)，6.89(d，2H)，
6.45(d，1H)，4.20(q，2H)，2.43(q，2H)，1.22(t，3H)，0.87(t，3H)；LCMS：423(M+H)+。
[1068] 实施例45：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物2)的制备
[1069]
[1070] 在室温下向(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(2.5g，5.9mmol；化合物1)在THF-EtOH(1:1，59mL)中的溶液中加入
LiOH(2.8g，118mmol；溶解于最小量的水中)水溶液。将得到的混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。一旦完成，加入1NHCl水溶液，直到pH为3。然后，用水稀释混合物，并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。将该粗材料在硅胶柱上用含0-20%甲醇的二氯甲烷洗脱进行纯化，得到呈淡黄色固
1
体的标题化合物(1.9g)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.11(s，1H)，12.30(br，1H)，8.08(s，
1H)，7.65(s，1H)，7.53(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37(d，2H)，7.29-7.11(m，6H)，6.88(d，2H)，+
6.37(d，1H)，2.44(q，2H)，0.87(t，3H)；LCMS：395(M+H)。
[1071] 实施 例46：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-苯 并[d][1,2,3]三 唑-5-基)-2-苯 基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物3)的制备
[1072]
[1073] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1074]
[1075] 用5-(丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.2g，0.78mmol)、碘苯(0.48g，2.35mmol)、(E)-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)
苯基)硼酸(0.51g，2.35mmol)、K2CO3(0.32g，2.35mmol)和N,N-二甲基甲酰胺/水
(2:1，39mL)装填配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片和N2入口的100-mL圆底烧瓶。用三个真
空/N2循环对该混合物进行脱气，然后在45°C加热10分钟。在持续加热的同时，滴加
Pd(PhCN)2Cl2(0.003g，0.008mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的溶液。将得到的
混合物在45°C搅拌过夜。通过TLC监测反应。一旦完成，将反应混合物冷却至室温，
用水(100mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并的有机物用水(100mL)洗涤，用
盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。将该粗材料在硅胶柱上用含
0-25%乙酸乙酯的己烷洗脱进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.28g)。LCMS：
+
424[(M-THP+H)+H]。
[1076] 步 骤 2：(E)-3-(4-((E)-1-(1H- 苯 并 [d][1,2,3] 三 唑 -5- 基 )-2- 苯 基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1077]
[1078] 在室 温下 将盐 酸(2.7mL，2M，在 乙 醚中)加 入到(E)-3-(4-((E)-2- 苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸乙酯(0.28g，0.55mmol)的乙醇(27mL)溶液中，并将得到的混合物在70°C
加热2h。通过TLC监测反应。一旦完成，将混合物冷却至室温，并浓缩，得到淡黄色固体。
将该固体在乙酸乙酯(100mL)中溶解，用饱和NaHCO3(50mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗
涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将该粗制材料在硅胶柱上用含0-50%+
乙酸乙酯的己烷洗脱进行纯化，得到标题化合物。LCMS：424(M+H)。
[1079] 步 骤 3：(E)-3-(4-((E)-1-(1H- 苯 并 [d][1,2,3] 三 唑 -5- 基 )-2- 苯 基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[1080]
[1081] 在室温下将LiOH(0.22g，9.4mmol)水溶液加入到(E)-3-(4-((E)-1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.2g，0.47mmol)在
THF-EtOH(1:1，24mL)中的溶液中，将得到的混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。一旦完成，加入1NHCl水溶液，直到pH为3。然后，用水稀释混合物，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃
取。合并的有机层用水(100mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。将该粗材料在硅胶柱上用含0-20%甲醇的二氯甲烷洗脱进行纯化，得到呈灰白
1
色固体的标题化合物(0.12g)。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ15.65(br，1H)，12.29(br，1H)，
7.92(d，1H)，7.78(s，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.24-7.13(m，7H)，6.91(d，2H)，6.37(d，1H)，+
2.39(q，2H)，0.89(t，3H)；LCMS：396(M+H)。
[1082] 按照通用程序C、F(任选地)和G由炔基-中间体制备化合物4至175。炔基-中间体或者i)已在本文中描述，或者ii)按照通用程序A(任选地)和B由已知或市售的卤
代-杂环(或芳基-卤化物)制备而得。
[1083] 实施例47：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基丙烯酸(化合物176)的制备
[1084]
[1085] 步骤1：(E)-4-(2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛
[1086]
[1087] 按照通用程序C由中间体3、碘苯和(4-甲酰基苯基)硼酸制备标题化合物。LCMS：+
353[(M-THP+H)+H]。
[1088] 步骤2：(E)-2-甲基-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1089]
[1090] 向0°C的NaH(80mg，2mmol，60%分散体，在矿物油中)在THF(10mL)中的悬浮液中加入2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(0.36g，1.5mmol)。将反应在0°C下搅拌1h，然后
加入(E)-4-(2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯甲醛(0.44g，1mmol)的THF溶液。将得到的混合物逐步升温至室温，并搅拌过夜。用饱
和氯化铵溶液猝灭反应混合物，并用EtOAc(2x100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，+
经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状的粗材料。LCMS：437[(M-THP+H)+H]。
[1091] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑 -5-基)-2-苯基 丁-1-烯-1-基) 苯基)-2-甲基丙烯酸
[1092]
[1093] 按照通用程序F和G由(E)-2-甲基-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。
1
HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.11(s，1H)，12.55(br，1H)，8.08(d，1H)，7.65(s，1H)，7.53(d，
1H)，7.42(d，1H)，7.21-7.11(m，8H)，6.90(d，2H)，2.40(q，2H)，1.92(d，3H)，0.87(t，3H)；
+
LCMS：409(M+H)。
[1094] 按照对化合物176概述的程序或通用程序C、E、F和G由适当的硼酸或膦酸酯制备化合物177至189。
[1095] 按照通用程序C、F和任选的G由适当的硼酸制备化合物190至192。
[1096] 实 施 例 48：(E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯 -4-氟 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物193)的制备
[1097]
[1098] 步骤1：(E)-4-(2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛
[1099]
[1100] 用5-(丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(50.0g，197mmol；中间体3)、双(频哪醇合)二硼(50.4g，199mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(393mL)装填配
备有磁力搅拌棒、回流冷凝器、内置温度计和N2入口的圆底烧瓶，接着用Pt(PPh3)4(1.83g，
1.5mmol)装填。用三个真空/N2循环对该混合物进行脱气，在N2下于83°C(内部温
度；95°C油浴)加热5h，然后将其冷却至室温。加入2-甲基四氢呋喃(393mL)、碳酸
铯(128.1g，393mmol)和水(11.8mL，1.5%v/v)，并将反应冷却到4°C。加入4-碘苯甲
醛(45.6g，197mmol)和PdCl2(PPh3)2(6.90g，9.8mmol)，并用三个真空/N2循环对反应进
行脱气。让混合物升温至室温，并搅拌过夜。加入KOH水溶液(4M，275mL，1100mmol)和
2-氯-4-氟碘苯(70.6g，275mmol)。用三个真空/N2循环对反应进行脱气，在N2下于
75°C(内部温度；90°C油浴)加热7h，然后让其冷却至室温。分离各层，用盐水(800mL)
洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(含0-20%乙酸乙酯
的己烷)进行纯化，得到呈淡黄色泡沫的标题化合物(82.6g，区域异构体的7:1混合物)。
主要异构体的数据；(E)-4-(2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲
1
唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛：HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)，8.15(s，
1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.61(d，2H)，7.43-7.27(m，3H)，7.15(m，3H)，5.86(dd，1H)，
3.93-3.85(m，1H)，3.79-3.68(m，1H)，2.44-2.36(m，3H)，2.10-1.96(m，2H)，1.81-1.67(m，+
1H)，1.63-1.53(m，2H)，0.92(t，3H)；LCMS：405[(M-THP+H)+H]。
[1101] 步 骤 2：(E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1102]
[1103] 用(E)-4-(2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛(82.6g，169mmol)、磷酰基乙酸三乙酯(40.6mL，203mmol)、氯化
锂(14.5g，338mmol)和无水乙腈(338mL)装填配备有磁力搅拌棒、加料漏斗和N2入口的
圆底烧瓶。将反应冷却至0°C，然后用三个真空/N2循环进行脱气。在35分钟内滴加
DBU(27.8mL，186mmol)在乙腈(60mL)中的溶液，然后移走冰水浴。将反应在室温下搅拌
1h，浓缩，然后在二氯甲烷(250mL)和H2O(250mL)之间分配。分离各层，用盐水(400mL)洗
涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使粗产物通过硅胶柱(300g，含20%乙酸乙酯的己烷)并浓缩，得到呈淡黄色泡沫的标题化合物(89.6g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，
1H)，7.75(d，1H)，7.50-7.33(m，6H)，7.27(dt，1H)，7.14(dt，1H)，6.95(d，2H)，6.48(d，
1H)，5.86(dd，1H)，4.14(q，2H)，3.94-3.86(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，2.45-2.34(m，3H)，
2.06-1.95(m，2H)，1.78-1.67(m，1H)，1.62-1.53(m，2H)，1.19(t，3H)，0.90(t，3H)；LCMS：
+
475[(M-THP+H)+H]。
[1104] 实 施 例 49：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯 -4-氟 苯 基 )-1-(1H-吲 唑-5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯盐酸盐(化合物194)的制备
[1105]
[1106] 用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(255.9g，457.8mmol；化合物193)和HCl
溶液(732mL，1.25M，乙醇中)装填配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶。将反应在80°C加热
2.5h，让其冷却至室温，然后浓缩为橙色凝胶。加入叔丁基甲基醚(2.3L)。搅拌5分钟后，固体开始沉淀。将混合物在室温下搅拌2h，然后过滤。将固体用MTBE(700mL)洗涤并干
1
燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(193g)。HNMR(DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，7.69(s，1H)，
7.57-7.50(m，2H)，7.45-7.33(m，4H)，7.21-7.10(m，2H)，6.96(d，2H)，6.48(d，1H)，4.14(q，+
2H)，2.38(q，2H)，1.19(t，3H)，0.90(t，3H)；LCMS：475(M+H)。
[1107] 实 施 例 50：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯 -4-氟 苯 基 )-1-(1H-吲 唑-5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物195)的制备
[1108]
[1109] 用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯盐酸盐(198.5g，388mmol；化合物194)和乙醇(517mL)装填配备有磁力
搅拌棒的圆底烧瓶。加入LiOH(27.9g，1164mmol)的水(388mL)溶液，并将混合物在室温下
搅拌过夜。通过旋转蒸发除去乙醇，将剩下的溶液冷却到0°C并用2MHCl水溶液酸化到
pH3。加入二氯甲烷(500mL)，搅拌混合物，然后分离各层。有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使粗产物通过硅胶柱(800g，含5%MeOH的DCM)并浓缩。然后将该产物在DCM(400mL)中溶解，并加入乙腈(500mL)。通过旋转蒸发除去大约200mL的DCM(固
体开始沉淀)。加入乙腈(550mL)，接着加入水(25mL)。将混合物在室温下搅拌2h。倾析
溶剂，然后加入乙腈:DCM(10:1；550mL)。将混合物在室温下搅拌1.5h，再次倾析溶剂，然后加入乙腈:DCM(10:1；550mL)。将混合物再次在室温下搅拌1.5h，然后过滤。使固体在乙
腈:DCM(10:1；550mL)中重悬，在室温下搅拌1.5h，过滤，洗涤，得到呈灰白色粉末的标题化合物(123.9g)。1HNMR(DMSO-d6)：δ□13.12(s，1H)，12.34(br，1H)，8.11(d，1H)，7.69(s，
1H)，7.56(d，1H)，7.44-7.33(m，5H)，7.21-7.10(m，2H)，6.96(d，2H)，6.38(d，1H)，2.34(q，+
2H)，0.90(t，3H)；LCMS：447(M+H)。
[1110] 实 施 例 51：(E)-3-(4-((E)-2-(2,4- 二 氯 苯 基 )-1-(1H-吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物196)的制备
[1111]
[1112] 步骤1：(E)-4-(2-(2,4-二氯苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛
[1113]
[1114] 用5-(丁-1-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(20.0g，78.6mmol；中间体3)、双(频哪醇合)二硼(20.17g，79.4mmol)、四(三苯基膦)铂(0)(0.98g，
0.8mmol)和无水1,4-二氧杂环己烷(160mL)装填配备有磁力搅拌棒、回流冷凝器和N2入
口的圆底烧瓶。用三个真空/N2循环对该混合物进行脱气并回流4h。然后将溶液冷却至
室温，并加入4-碘苯甲醛(18.25g，78.6mmol)、反式-二氯(三苯基膦)钯(II)(5.52g，
7.9mmol)、碳酸铯(51.24g，157.3mmol)和1,4-二氧杂环己烷(160mL)。用三个真空/N2循
环对该混合物进行脱气，然后加入水(4.7mL)。将该混合物在室温下搅拌6h。加入2,4-二
氯碘苯(12.8mL，94.4mmol)和6MKOH水溶液(62.9mL)，用三个真空/N2循环对混合物进行
脱气并回流4h。一旦完成，通过硅藻土/二氧化硅垫过滤反应混合物，并用EtOAc洗涤。滤
液用水(600mL)洗涤，用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(含0-20%乙酸乙酯的己烷)进行纯化，得到呈黄色泡沫的标题化合物(27.2g，
1
区域异构体的7:1混合物)。主要区域异构体的数据：HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，
1H)，8.16(s，1H)，7.77(d，1H)，7.73(s，1H)，7.65(d，2H)，7.53(d，1H)，7.41-7.36(m，2H)，
7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，2H)，5.86(dd，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，
2.47-2.38(m，3H)，2.10-1.96(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)，1.64-1.58(m，2H)，0.94(t，3H)；
+
LCMS：421[(M-THP+H)+H]。
[1115] 步 骤 2：(E)-3-(4-((E)-2-(2,4- 二 氯 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1116]
[1117] 用(E)-4-(2-(2,4-二氯苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛(26.7g，52.8mmol)、磷酰基乙酸三乙酯(12.7mL，63.4mmol)、
氯化锂(4.53g，105.7mmol)和无水乙腈(106mL)装填配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片和N2
入口的圆底烧瓶。通过加料漏斗缓慢滴加DBU(8.7mL，58.1mmol)在乙腈(27mL)中的溶
液。将得到的混合物在室温下搅拌4h。一旦完成，浓缩反应，并在DCM中重新溶解。该
溶液用水(300mL)洗涤，用盐水(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物
通过硅胶色谱法(含0-20%乙酸乙酯的己烷)进行纯化，得到呈淡黄色泡沫的标题化合
1
物 (29.0g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.75(d，1H)，7.72(s，1H)，7.54(d，
1H)，7.48(d，1H)，7.43(d，2H)，7.37-7.35(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，6.97(d，2H)，6.48(d，
1H)，5.86(dd，1H)，4.14(q，2H)，3.91-3.86(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，2.48-2.35(m，3H)，
2.06-1.96(m，2H)，1.78-1.71(m，1H)，1.62-1.55(m，2H)，1.22(t，3H)，0.90(t，3H)；LCMS：
+
491[(M-THP+H)+H]。
[1118] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1119]
[1120] 在室温下将HCl溶液(5.0mL，2.0M，在乙醚中)加入到(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸乙酯(3.0g，5.2mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中。将得到的混合物在70°C下加
热2h。一旦完成，将混合物冷却至室温并浓缩，得到淡黄色固体。将该粗材料在DCM中溶
解，并用水(50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通
过硅胶色谱法(含0-100%乙酸乙酯的己烷)进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物
1
(2.37g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.17(s，1H)，8.11(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58-7.52(m，
2H)，7.48(d，1H)，7.43(d，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.19(dd，1H)，6.97(d，2H)，6.49(d，1H)，+
4.15(q，2H)，2.39(q，2H)，1.22(t，3H)，0.90(t，3H)；LCMS：491(M+H)。
[1121] 实 施 例 52：(E)-3-(4-((E)-2-(2,4- 二 氯 苯 基 )-1-(1H-吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物197)的制备
[1122]
[1123] 在 室 温 下 将 LiOH(0.23g，9.6mmol) 的 水 (3.2mL) 溶 液 加 入 到(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸乙酯(2.37g，4.8mmol；化合物196)在EtOH(20mL)中的溶液中。将得到的混合物搅拌过
夜。一旦完成，加入1NHCl水溶液，直到pH为3。用水稀释混合物，并用乙酸乙酯(2x25mL)
萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓
缩。将粗产物在制备型反相HPLC柱上在0.1%TFA的存在下使用80-95%乙腈的水溶液进行
1
纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(1.3g)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.11(s，1H)，
12.36(br，1H)，8.11(d，1H)，7.69(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.44-7.35(m，5H)，7.19(dd，+
1H)，6.97(d，2H)，6.39(d，1H)，2.39(q，2H)，0.90(t，3H)；LCMS：463(M+H)。
[1124] 按照通用程序D、E、F(任选地)和G由炔基-中间体制备化合物198至313。炔基-中间体或者i)已在本文中描述，或者ii)按照通用程序A(任选地)和B由已知或市
售的卤代-杂环(或芳基-卤化物)制备而得。
[1125] 实 施 例 53：(E)-3-(4-((Z)-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 )-1H- 吲唑-5-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸乙酯(中间体77)的制备
[1126]
[1127] 步骤1：(E)-3-(4-碘苯基)丙烯酸乙酯
[1128]
[1129] 在室温下将N-碘代琥珀酰亚胺(2.5g，11mmol)加入到4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸(2.2g，10mmol)在CH3CN(50mL)中的悬浮液中。用箔片覆盖
反应，搅拌26h，然后用EtOAc稀释。将得到的混合物用水(2x100mL)洗涤，用硫代硫酸钠
(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(含0-50%EtOAc的己
1
烷)进行纯化，得到2.6g呈黄色油状的(E)-3-(4-碘苯基)丙烯酸乙酯。HNMR(400MHz，
DMSO-d6)：δ7.79(d，2H)，7.60(d，1H)，7.53(d，2H)，6.68(d，1H)，4.19(q，2H)，1.26(t，3H)；
+
LCMS：303(M+H)。
[1130] 步 骤 2：(E)-3-(4-((Z)-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 )-1H- 吲唑-5-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸乙酯
[1131]
[1132] 按照通用程序D的步骤1-2由中间体3和(E)-3-(4-碘苯基)丙烯酸乙酯制1
备标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58-7.63(m，3H)，
7.49(s，1H)，7.11(d，3H)，6.58(d，1H)，5.84(dd，1H)，4.18(q，2H)，3.86-3.91(m，1H)，
3.70-3.77(m，1H)，2.36-2.48(m，1H)，2.08-2.15(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，1.70-1.81(m，+
1H)，1.56-1.62(m，2H)，1.25(t，3H)，1.12(s，12H)，1.01(t，3H)；LCMS：473[(M-THP+H)+H]。
[1133] 按照通用程序D(步骤3；K2CO3修改)、F和G由中间体77制备化合物314至326。
[1134] 实 施例 54：(E)-3-(4-((E)-2-(3-(羧 甲 基) 苯 基)-1-(1H-吲 唑-5-基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物327)的制备
[1135]
[1136] 按照通用程序D的步骤3使(E)-3-(4-((Z)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸乙酯(中间体77)和2-(3-溴苯基)乙酸乙酯偶联。由于在该偶联中使用的KOH导
致两种酯都水解，所以然后用12MHCl处理反应，并在80°C加热80分钟以去除THP。一
旦冷却，用乙醚和H2O稀释反应。用乙醚萃取水层，合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗材料通过反相HPLC(CH3CN、H2O、TFA)进行纯化，得到(E)-3-(4-((E)-2-(4-(羧
1
甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸。HNMR(400MHz，
DMSO-d6)：δ13.09(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，1H)，7.41(d，1H)，7.34(d，
2H)，7.10-7.18(m，3H)，7.05(d，1H)，6.97(d，1H)，6.89(d，2H)，6.36(d，1H)，3.49(s，2H)，+
2.42(q，2H)，0.90(t，3H)；LCMS：453(M+H)。
[1137] 按照对化合物327概述的程序由2-(4-溴苯基)乙酸乙酯制备化合物328。
[1138] 按照通用程序D、F和任选的G由中间体3和适当的芳基-卤化物中间体制备化合物329至334。芳基-卤化物中间体已在本文中描述或在文献中已知。
[1139] 实 施 例 55：(E)-3-(4-((E)-2-(3- 羟 基 苯 基 )-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物335)的制备
[1140]
[1141] 用(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(30mg，0.07mmol，化合物7)和DCM(1.4mL)装填配备有磁力搅拌棒、橡胶隔
片和N2入口的10-mL回收烧瓶。将该溶液在冰浴中冷却到0°C。然后滴加BBr3(88mg，
0.35mmol)。将反应混合物在0°C搅拌1h。一旦完成，在0°C用甲醇(5mL)猝灭反
应。得到的混合物经减压浓缩，得到粗产物，将粗产物直接在反相C-18柱上在0.1%TFA的
存在下用40-100%乙腈水溶液洗脱进行纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(11mg)。
1
HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.11(s，1H)，12.32(br，1H)，9.23(s，1H)，8.08(s，1H)，7.62(s，
1H)，7.52(d，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.12(d，1H)，7.00(t，1H)，6.90(d，2H)，6.59-6.53(m，+
3H)，6.36(d，1H)，2.37(q，2H)，0.89(t，3H)；LCMS：411(M+H)。
[1142] 实 施 例 56：(E)-3-(4-((E)-2-(2- 羟 基 苯 基 )-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物336)的制备
[1143]
[1144] 用含有(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(145mg，0.32mmol，在化合物14的合成中的中间体)的DCM(6mL)装填
配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片和N2入口的10-mL回收烧瓶。将该溶液在IPA/干冰浴中冷
却至-78°C。然后，通过注射器滴加BBr3(241mg，0.96mmol)。使反应混合物逐步升温至
0°C1h。一旦完成，在0°C下用甲醇(5mL)猝灭反应。将得到的混合物减压浓缩，得到
粗产物。然后，将该粗产物在THF-EtOH(1:1，6mL)中溶解，并在室温下加入LiOH(0.15g，
6.4mmol)水溶液。将得到的混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。一旦完成，加入1NHCl水溶液，直到pH为3。然后用水稀释混合物，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。将该粗制材料在反相C-18柱上在0.1%TFA的存在下用40-100%乙腈的水溶液洗脱进行纯化，得到标
题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.07(s，1H)，12.34(br，1H)，9.33(br，1H)，8.08(d，
1H)，7.65(s，1H)，7.53(d，1H)，7.40(d，1H)，7.32(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.00-6.94(m，
3H)，6.81-6.76(m，2H)，6.57(dt，1H)，6.34(d，1H)，2.43-2.30(m，2H)，0.88(t，3H)；LCMS：
411(M+H)+。
[1145] 按照对化合物336概述的程序制备化合物337。
[1146] 实施例57：(E)-3-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙酸(化合物338)的制备
[1147]
[1148] 用化合物1(50mg，0.126mmol)和EtOH-EtOAc(1:1，2.5mL)填装配备有磁力搅拌棒和橡胶隔片的10-mL回收烧瓶。向该溶液中一次性加入钯碳(13mg，10%Pd/C)。该烧
瓶配备有氢气气球，将得到的混合物在室温下搅拌36h。将该混合物通过硅藻土过滤，浓
缩，并在RP-C18柱上在0.1%TFA的存在下使用30-100%乙腈的水溶液进行纯化，得到标
题化合物(24mg)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)：δ；7.94(s，1H)，7.58(br，1H)，7.44(d，1H)，
7.17-6.97(m，6H)，6.8-6.73(m，4H)，2.64(t，2H)，2.39-2.32(m，4H)，0.80(t，3H)，(未观察到NH和CO2H质子)。LCMS：397(M+H)+。
[1149] 实施例58：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物339)的制备
[1150]
[1151] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(4-羟基苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1152]
[1153] 按照通用程序C由中间体3、4-碘苯酚和(E)-(4-(3-乙氧基-3-氧代+
丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸制备标题化合物。LCMS：439[(M-THP+H)+H]。
[1154] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1155]
[1156] 将(E)-3-(4-((E)-2-(4-羟基苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(222mg，0.42mmol)、2-甲氧基乙醇
(0.1mL，1.26mmol)、叠氮甲酸二异丙酯(0.24mL，1.26mmol)和三苯基膦(330mg，1.26mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物吸附到硅胶上，并在硅胶上
通过快速色谱法用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，得到139mg呈黄色固体的标题
1
化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，7.72(d，1H)，7.62(s，1H)，7.48(d，1H)，
7.40(d，2H)，7.21(d，1H)，7.08(d，2H)，6.88(d，2H)，6.79(d，2H)，6.47(d，1H)，5.85(dd，
1H)，4.13(qt，2H)，4.02(m，2H)，3.90(m，1H)，3.74(m，1H)，3.62(m，2H)，3.29(s，3H)，
2.47-2.37(m，3H)，2.01(m，2H)，1.76(m，1H)，1.59(m，2H)，1.22(t，3H)，0.89(t，3H)。
[1157] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[1158]
[1159] 按 照 通 用 程 序F 和G由(E)-3-(4-((E)-2-(4-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基) 苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯制
1
备标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ未观察到NH和COOH，8.08(s，1H)，7.62(s，1H)，
7.53(d，1H)，7.42(d，1H)，7.37(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.07(d，2H)，6.88(d，2H)，6.78(d，
2H)，6.37(d，1H)，4.02(m，2H)，3.62(m，2H)，3.29(s，3H)，2.41(qt，2H)，0.89(t，3H)。LCMS：
+
469(M+H)。
[1160] 按照对化合物339概述的程序制备化合物340至345。
[1161] 实 施 例 59：(E)-3-(4-((E)-2-(3- 丁 氧 基 苯 基)-1-(1H- 吲 唑-5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物346)的制备
[1162]
[1163] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(3-羟基苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1164]
[1165] 按照通用程序C由中间体3、3-碘苯酚和(E)-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸制备标题化合物。
[1166] 步 骤 2：(E)-3-(4-((E)-2-(3- 丁 氧 基 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1167]
[1168] 将 碳 酸 钾 (53mg，0.38mmol)加 入 到 含 (E)-3-(4-((E)-2-(3- 羟 基 苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙
酯(101mg，0.19mmol)在CH3CN(1mL)中。搅拌15分钟后，加入碘丁烷(24μL，0.21mmol)。
将反应在室温下搅拌15h。加入另外的碘丁烷(24μL，0.21mmol)，并将反应在60°C搅拌
10h，然后在室温下搅拌48h。用二氯甲烷稀释反应，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(含0-20%EtOAc的己烷)纯化，得到97mg呈白色泡沫的(E)-3-(4-((E)-2-(3-丁
氧基苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)
1
丙烯酸乙酯。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(s，1H)，7.73(d，1H)，7.64(s，1H)，7.49(d，
1H)，7.41(d，2H)，7.24(dd，1H)，7.12(t，1H)，6.91(d，2H)，6.76(d，1H)，6.67-6.72(m，2H)，
6.48(d，1H)，5.86(d，1H)，4.15(q，2H)，3.86-3.94(m，1H)，3.72-3.80(m，3H)，2.38-2.46(m，
3H)，1.96-2.10(m，2H)，1.70-1.82(m，1H)，1.52-1.63(m，4H)，1.31-1.37(m，2H)，1.22(t，+
3H)，0.85-0.92(m，6H)；LCMS：495[(M-THP+H)+H]。
[1169] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-(3-丁氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[1170]
[1171] 按照 通 用程 序F和G由 (E)-3-(4-((E)-2-(3-丁氧 基 苯基)-1-(1-( 四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题
化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.11(bs，1H)，12.33(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.64(s，
1H)，7.54(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37(d，2H)，7.10-7.17(m，2H)，6.91(d，2H)，6.75(d，1H)，
6.66-6.72(m，2H)，6.37(d，1H)，3.78(t，2H)，2.43(q，2H)，1.52-1.60(m，2H)，1.29-1.38(m，
2H)，0.85-0.92(m，6H)；LCMS：467(M+H)+。
[1172] 按照对化合物346概述的程序制备化合物347至359。
[1173] 实施例60：(E)-3-(4-((E)-2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物360)的制备
[1174]
[1175] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1176]
[1177] 将(E)-3-(4-((E)-2-(4-羟基苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(352mg，0.67mmol；化合物339，步骤1)、
1,3-二氧杂环戊-2-酮(296mg，3.37mmol)和碳酸钾(185mg，1.34mmol)在DMF(7mL)中的混
合物加热到90°C过夜。将混合物冷却至室温，并倒入乙酸乙酯中。用盐水(3x)洗涤有机
相，经硫酸钠干燥，并在硅胶上通过快速色谱法用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，得
1
到182mg呈黄色泡沫的标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，7.72(d，1H)，
7.62(s，1H)，7.47(d，1H)，7.40(d，2H)，7.21(dd，1H)，7.08(d，2H)，6.88(d，2H)，6.78(d，
2H)，6.48(d，1H)，5.85(dd，1H)，4.83(t，1H)，4.14(qt，2H)，4.17-3.88(m，3H)，3.76(m，
1H)，3.69(m，2H)，2.44-2.37(m，3H)，2.00(m，2H)，1.75(m，1H)，1.60(m，2H)，1.21(t，3H)，+
0.89(t，3H)。LCMS：483[(M-THP+H)+H]。
[1178] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[1179]
[1180] 按照通用程序F和G由(E)-3-(4-((E)-2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题
1
化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ未观察到NH、COOH和OH，8.08(s，1H)，7.62(s，1H)，
7.53(d，1H)，7.42(d，1H)，7.37(d，2H)，7.12(dd，1H)，7.07(d，2H)，6.88(d，2H)，6.79(d，+
2H)，6.37(d，1H)，3.92(m，2H)，3.68(m，2H)，2.41(qt，2H)，0.89(t，3H)。LCMS：455(M+H)。
[1181] 实施例61：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物361)的制备
[1182]
[1183] 步 骤 1：(E)-3-(4-((E)-2-(2-( 甲 硫 基 ) 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1184]
[1185] 按照通用程序C由中间体3、2-碘茴香硫醚和(E)-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.14(s，1H)，
7.75(d，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.44(d，1H)，7.35(d，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.22-7.11(m，
3H)，7.09-7.03(m，1H)，7.01(d，2H)，6.44(d，1H)，5.85(dd，1H)，4.13(q，2H)，3.94-3.83(m，
1H)，3.80-3.68(m，1H)，2.47-2.27(m，6H)，2.09-1.93(m，2H)，1.83-1.69(m，1H)，
1.67-1.52(m，2H)，1.20(t，3H)，0.88(t，3H)。
[1186] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-(2-(甲 基磺酰基)苯基)-1-(1-(四 氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1187]
[1188] 在室温下将单过硫酸氢钾(521mg，0.85mmol)加入到(E)-3-(4-((E)-2-(2-(甲基硫代)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸乙酯(156mg，0.28mmol)在MeOH:H2O(1:1，6mL)中的浆状物中，并将反应液搅拌过夜。
加入DCM和水，并分离各层。用DCM(x2)洗涤水层。合并有机层，用水洗涤，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗材料在硅胶柱上用含0-50%乙酸乙酯的己烷洗脱进行纯化，
1
得到标题化合物。HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.15(s，1H)，7.91(d，1H)，7.77-7.71(m，2H)，
7.49-7.46(m，3H)，7.41-7.31(m，4H)，7.01(d，2H)，6.45(d，1H)，5.87(dd，1H)，4.12(q，2H)，
3.92-3.85(m，1H)，3.82-3.69(m，1H)，2.93(s，3H)，2.46-2.27(m，2H)，2.09-1.97(m，3H)，+
1.85-1.67(m，1H)，1.63-1.51(m，2H)，1.18(t，3H)，0.83(t，3H)。LCMS：501[(M-THP+H)+H]。
[1189] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[1190]
[1191] 按照通用程序F和G由(E)-3-(4-((E)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化
1
合 物。HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ13.14(brs，1H)，12.29(brs，1H)，8.11(d，1H)，7.92(dd，
1H)，7.71(s，1H)，7.66-7.54(m，2H)，7.53-7.44(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，7.26(dd，1H)，+
7.01(d，2H)，6.34(d，1H)，2.94(s，3H)，2.42-2.30(m，2H)，0.83(t，3H)；LCMS：473(M+H)。
[1192] 实施例62：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物362)的制备
[1193]
[1194] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1195]
[1196] 用三个真空/N2循环对(E)-3-(4-((E)-2-(3-羟基苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(300mg，0.57mmol；化
合物346，步骤1)、CuBr(3.6mg，0.025mmol)、Cs2CO3(320mg，0.98mmol)、2-碘吡啶(103mg，
0.50mmol)、1-(吡啶-2-基)丙-2-酮(15mg，0.11mmol)和DMSO(1mL)的混合物进行脱
气，在80°C加热5h，在90°C加热2h，然后在室温下搅拌14h。用EtOAc稀释反应，通
过硅藻土过滤。有机滤液用H2O(50mL)洗涤，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，
浓缩，并通过硅胶色谱法(含10%-30%EtOAc的己烷)纯化，得到193mg呈白色泡沫的
(E)-3-(4-((E)-2-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲
1
唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(dd，
1H)，8.11(s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.64(s，1H)，7.52(d，1H)，7.44(d，2H)，7.30(t，1H)，
7.23(dd，1H)，7.06-7.10(m，2H)，6.90-6.95(m，3H)，6.85-6.88(m，1H)，6.65(d，1H)，
6.52(d，1H)，5.85(d，1H)，4.16(q，2H)，3.87-3.92(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，2.38-2.48(m，
3H)，1.95-2.08(m，2H)，1.70-1.81(m，1H)，1.56-1.62(m，2H)，1.25(t，3H)，0.94(t，3H)；
+
LCMS：600(M+H)。
[1197] 注：对于其它衍生物，使用CuI、吡啶甲酸和K3PO4代替CuBr、1-(吡啶-2-基)丙-2-酮和Cs2CO3。而且在一些情况下，不需要铜催化剂和配体，并使用多种碱(Cs2CO3或
K2CO3)和溶剂(THF、DMF或DMSO)。
[1198] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[1199]
[1200] 按照通用程序F和G由(E)-3-(4-((E)-2-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化
1
合 物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(dd，1H)，8.08(s，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.64(s，
1H)，7.53(d，1H)，7.47(d，1H)，7.41(d，2H)，7.30(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.06-7.10(m，2H)，
6.90-6.94(m，3H)，6.85-6.87(m，1H)，6.64(d，1H)，6.41(d，1H)，2.43(q，2H)，0.93(t，3H)；
+
LCMS：488(M+H)。
[1201] 按照对化合物362概述的程序制备化合物363至381。
[1202] 实施例63：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物382)的制备
[1203]
[1204] 按照对中间体65概述的程序然后按照通用程序F和G由(E)-3-(4-((E)-2-(3-羟基苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
+
乙酯(化合物346，步骤1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LCMS：502(M+H)。
[1205] 实施例64：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物383)的制备
[1206]
[1207] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(4-溴苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1208]
[1209] 按照通用程序C由中间体3、1-溴-4-碘苯和(E)-(4-(3-乙氧基-3-氧代1
丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸制备标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(s，
1H)，7.73(d，1H)，7.64(s，1H)，7.49(d，1H)，7.51-7.40(m，4H)，7.23(dd，1H)，7.13(d，
2H)，6.90(d，2H)，6.49(d，1H)，5.85(dd，1H)，4.13(qt，2H)，3.90(m，1H)，3.75(m，1H)，
2.44-2.39(m，3H)，2.00(m，2H)，1.75(m，1H)，1.58(m，2H)，1.22(t，3H)，0.88(t，3H)。LCMS：
+
501[(M-THP+H)+H]。
[1210] 步 骤 2：(E)-3-(4-((E)-2-(4-( 嘧 啶-5-基 )苯 基 )-1-(1-(四 氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[1211]
[1212] 用氮气对(E)-3-(4-((E)-2-(4-溴苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(212mg，0.36mmol)、嘧啶-5-基硼酸(67mg，
0.54mmol)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)在甲苯/乙醇(4:1，5mL)中的混合物进行脱气。加
入Pd(PPh3)4(41mg，0.036mmol)，并将混合物加热到90°C过夜。由于反应未完成，所以加
入另外的嘧啶-5-基硼酸(67mg，0.54mmol)、碳酸钾(100mg，0.72mmol)和Pd(PPh3)4(41mg，
0.036mmol)，并将混合物加热至90°C并持续另外4h。将混合物冷却至室温，并倒入乙酸乙
酯中。用盐水(3x)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并在硅胶上通过快速色谱法用0-100%乙酸
1
乙酯/己烷洗脱进行纯化，得到100mg呈黄色泡沫的标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：
δ9.16(s，1H)，9.15(s，2H)，8.13(s，1H)，7.76-7.67(m，4H)，7.48(d，1H)，7.42(d，2H)，
7.35(d，2H)，7.26(dd，1H)，6.95(d，2H)，6.48(d，1H)，5.86(dd，1H)，4.14(qt，2H)，3.90(m，
1H)，3.75(m，1H)，2.49-2.42(m，3H)，2.01(m，2H)，1.78(m，1H)，1.59(m，2H)，1.21(t，3H)，
0.92(t，3H)。
[1213] 步 骤3：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲 唑-5-基 )-2-(4-(嘧 啶-5- 基)苯 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[1214]
[1215] 按照通用程序F和G由(E)-3-(4-((E)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化
1
合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ未观察到NH和COOH，9.16(s，1H)，9.14(s，2H)，8.10(s，
1H)，7.73(d，2H)，7.67(s，1H)，7.55(d，1H)，7.44-7.34(m，5H)，7.17(dd，1H)，6.95(d，2H)，+
6.37(d，1H)，2.48(qt，2H)，0.92(t，3H)。LCMS：473(M+H)。
[1216] 按照对化合物383概述的程序制备化合物384。
[1217] 实施例65：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物385)的制备
[1218]
[1219] 步骤1：(E)-4-(2-(4-溴苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛
[1220]
[1221] 按照通用程序D由中间体3、4-碘苯甲醛和1-溴-4-碘苯制备标题化合物。1
HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，8.13(s，1H)，7.75(d，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，
2H)，7.41(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.13(d，2H)，7.10(d，2H)，5.85(dd，1H)，3.90(m，1H)，
3.75(m，1H)，2.47-2.41(m，3H)，2.00(m，2H)，1.73(m，1H)，1.59(m，2H)，0.90(t，3H)。
[1222] 步 骤 2 ：(E)-4-(1-(1-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 )-1H- 吲唑-5-基 )-2-(4-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2-二 氧 杂 环 戊 硼 烷-2- 基) 苯 基 )
丁-1-烯-1-基)苯甲醛
[1223]
[1224] 将(E)-4-(2-(4-溴苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛(1.1g，2.13mmol)、双(频哪醇合)二硼(650mg，2.56mmol)和
乙酸钾(471mg，4.26mmol)在1,4-二氧杂环己烷(21mL)中的混合物用氮气脱气。加入
PdCl2dppf.DCM(174mg，0.21mmol)，并且将得到的混合物加热到90°C过夜。将混合物
冷却至室温，倒入乙酸乙酯中。有机相用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，并且通过快速色
谱法在硅胶上用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化，得到900mg呈绿色泡沫的标题
1
化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)，8.12(s，1H)，7.75(d，1H)，7.66(s，1H)，
7.59(d，2H)，7.51(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，5.86(dd，1H)，3.91(m，
1H)，3.75(m，1H)，2.48-2.41(m，3H)，2.00(m，2H)，1.76(m，1H)，1.59(m，2H)，1.27(s，12H)，
0.88(t，3H)。
[1225] 步骤3：(E)-4-(2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛
[1226]
[1227] 将(E)-4-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛(220mg，0.39mmol)、
2-碘吡啶(0.062mL，0.58mmol)和KOH(6M水溶液，0.40mL，2.34mmol)在1,4-二氧杂环己
烷中的混合物用氮气脱气。加入PdCl2dppf.DCM(31mg，0.04mmol)，并且将得到的混合物加热到70°C过夜。将混合物冷却至室温，倒入乙酸乙酯中。有机相用盐水(3x)洗涤，用硫
酸钠干燥，通过快速色谱法在硅胶上用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化，得到82mg
+
呈黄色泡沫的标题化合物。LCMS：514(M+H)。
[1228] 步 骤4：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲 唑-5-基 )-2-(4-(吡 啶-2- 基)苯 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[1229]
[1230] 按照通用程序E、F和G由(E)-4-(2-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛制备标题化合物。HPLC纯化后获
1
得TFA盐。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ未观察到NH和COOH，8.67(d，1H)，8.10(s，1H)，
8.02-7.94(m，4H)，7.67(s，1H)，7.55(d，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.32(d，2H)，7.17(dd，1H)，+
6.94(d，2H)，6.37(d，1H)，2.47(qt，2H)，0.93(t，3H)。LCMS：472(M+H)。
[1231] 按照对化合物385概述的程序制备化合物386至395。
[1232] 实施例66：(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸和(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(甲基
(苯基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(1:1混合物)(化合物396)的制备
[1233]
[1234] 将(E)-3-(4-((E)-2-(4-溴 苯 基 )-1-(1-(四 氢-2H-吡 喃-2-基)-1H- 吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(225mg，0.384mmol；化合物383，步骤1)、
N-甲基苯胺(125uL，1.15mmol)、乙酸钯(9mg，0.04mmol)、BINAP(50mg，0.08mmol)和碳酸铯(250mg，0.769mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物于100°C加热过夜。反应液用
乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(2x20mLH2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将粗制材料在硅胶柱上纯化，得到(E)-3-(4-((E)-2-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯和(E)-3-(4-((E)-2-苯
基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
+
的混合物。LCMS：612(M+H)。按照通用程序F和G，该混合物得到为1:1混合物的标题化合
1
物。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d，1H)，7.87(d，1H)，7.66(d，2H)，7.60(d，2H)，7.55(d，
1H)，7.45(d，1H)，7.39(d，2H)，7.30-7.20(m，8H)，7.13(dd，1H)，7.40(m，4H)，7.00(m，
2H)，6.98-6.88(m，7H)，6.82(d，2H)，6.77(d，2H)，6.52(d，1H)，6.39(d，1H)，3.22(s，3H)，+
3.18(s，3H)，2.50-2.39(m，4H)，0.99-0.90(m，6H)；LCMS：500(M+H)。
[1235] 按照对化合物396概述的程序制备化合物397。
[1236] 实施例67：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5- 基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物398)的制备
[1237]
[1238] 向室温下的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(80mg，0.19mmol；化合物16)和Cs2CO3(0.15g，0.46mmol)在DMF(3.8mL)
中的混合物中加入碘甲烷(65mg，0.46mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，用
EtOAc萃取，并浓缩，得到(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)
丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯。将该残余物在THF-MeOH(3.8mL)中重新溶解，并
在室温下加入LiOH水溶液(89mg，3.7mmol；在最小量的水中溶解)。将反应混合物搅拌
过夜，用1NHCl猝灭，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗制材料。该粗产
物在RP-C18柱上在0.1%TFA的存在下使用50-100%乙腈的水溶液纯化，得到标题化合物。
1
HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.28(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.48-7.11(m，+
8H)，6.95(d，2H)，6.35(d，1H)，4.05(s，3H)，2.36(q，2H)，0.90(t，3H)。LCMS：443(M+H)。
[1239] 实施例68：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸(化合物399)的制备
[1240]
[1241] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
[1242]
[1243] 在 室 温 下 将 碘 甲 烷(80mg，0.84mmol) 加 入 到(E)-3-(4-((E)-2- 环 丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯(0.25g，0.56mmol；化合物155
制备中的中间体)、K2CO3(0.12g，0.84mmol)和DMF(5.6mL)的混合物中。将得到的混合物搅拌过夜，用水稀释，并用EtOAc萃取。萃取物用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后在硅胶柱上使用含0-50%EtOAc的己烷纯化，得到标题化合物。LCMS：463(M+H)+。
[1244] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
[1245]
[1246] 按照通用程序G由(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯1
基乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.26(s，1H)，
8.06(s，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.37(d，1H)，7.31-7.12(m，8H)，6.92(d，2H)，6.36(d，1H)，
4.09(s，3H)，3.46-3.39(m，1H)，1.84-1.76(m，4H)，1.63-1.52(m，1H)，1.37-1.32(m，1H)；
+
LCMS：435(M+H)。
[1247] 按照对化合物399概述的程序制备化合物400。
[1248] 实施例69：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物401)的制备
[1249]
[1250] 将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(105mg，0.22mmol；化合物194的游离碱)在DMF(1mL)中的溶液加
入到氢化钠(11mg，0.27mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1h，
然后通入二氟碘甲烷鼓泡10分钟。反应混合物在80°C加热3h，然后冷却至室温。通
入二氟碘甲烷另外10分钟，加热混合物另外1.5h。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙
酯(50mL)稀释，洗涤(2x25mLH2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。粗制材料在硅胶柱上纯
+
化，产生含有所需中间体的混合物。LCMS：525(M+H)。按照通用程序G，该中间体得到标
1
题化合物。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.17(t，1H)，7.77(s，1H)，7.74(d，
1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.20(dd，1H)，7.15(dt，1H)，7.00(d，2H)，6.38(d，2H)，2.41(q，2H)，+
0.92(t，3H)；LCMS：497(M+H)。
[1251] 化合物402按照通用程序G由其乙酯制备。该乙酯在化合物401的乙酯前体纯化期间得到分离。
[1252] 实施例70：(E)-3-(4-((E)-1-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氯-4-氟苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物403)的制备
[1253]
[1254] 向室 温下 的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟 苯基 )-1-(1H-吲唑-5-基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(0.25g，0.56mmol；化合物195)在DCM(5.6mL)中的溶液
中加入乙酸酐(57mg，0.56mmol)，接着加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(6mg，0.056mmol)。将
反应在室温下搅拌整个周末，用水猝灭，然后用DCM(2x50mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。该粗制材料在硅胶柱上使用含0-20%乙
1
酸乙酯的己烷纯化，得到标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.34(br，1H)，8.52(s，
1H)，8.30(d，1H)，7.80(s，1H)，7.50(d，1H)，7.45-7.40(m，5H)，7.20-7.10(m，1H)，6.94(d，+
2H)，6.39(d，1H)，2.77(s，3H)，2.34(q，2H)，0.87(t，3H)；LCMS：489(M+H)。
[1255] 按照对化合物403概述的程序制备化合物404至406。
[1256] 实 施 例 71：(E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯 -4-氟 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物407)的制备
[1257]
[1258] 按照通用程序G由化合物193制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.28(s，1H)，8.11(s，1H)，7.72(d，1H)，7.69(s，1H)，7.47-7.36(m，5H)，7.35-7.32(m，
1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.95(d，2H)，6.40(d，1H)，5.86(dd，1H)，3.91-3.88(m，1H)，
3.74-3.71(m，1H)，2.44-2.33(m，3H)，2.06-1.97(m，2H)，1.74(m，1H)，1.60-1.59(m，2H)，+
0.90(t，3H)。LCMS：447[(M-THP+H)+H]。
[1259] 实 施 例 72：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯 -4-氟 苯 基 )-1-(1H-吲 唑-5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)丙烯酰胺(化合物408)的制备
[1260]
[1261] 将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(0.26g，0.5mmol；化合物407)、DMAP(92mg，
0.75mmol)、甲基磺酰胺(0.19g，2mmol)和EDC(0.14g，0.75mmol)在THF(2.5mL)中的混合
物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1NHCl猝灭，用水稀释，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃
取。浓缩合并的有机层，得到粗产物，将该粗产物在硅胶柱上使用含5%甲醇的DCM纯化，得到淡黄色固体。该固体在EtOH(5mL)中重新溶解，然后加入HCl(1mL，乙醇中1.25NHCl)。反应在70°C加热3h，冷却至室温，用水稀释，然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有
机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。将该粗制材料在RP-C18柱
1
上在0.1%TFA的存在下使用40-100%乙腈的水溶液纯化，得到标题化合物。HNMR(300MHz，
DMSO-d6)：δ13.13(s，1H)，11.80(s，1H)，8.11(s，1H)，7.70(s，1H)，7.63-7.53(m，2H)，
7.39-7.30(m，4H)，7.21-7.12(m，2H)，7.00(d，2H)，6.49(d，1H)，3.28(s，3H)，2.36(q，2H)，+
0.89(t，3H)。LCMS：524(M+H)。
[1262] 注：对于其它衍生物，在室温下使用HATU与DMF中的三乙胺将胺与羧酸偶联。
[1263] 按照对化合物408概述的程序制备化合物409至416。
[1264] 实 施 例 73：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯 -4-氟 苯 基 )-1-(1H-吲 唑-5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物417)的制备
[1265]
[1266] 步 骤 1：(E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氯
[1267]
[1268] 在 室 温 下 向(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4- 氟 苯 基)-1-(1-(四 氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(1g，1.88mmol；化合物407)
在DCM(9.4mL)中的溶液中加入草酰二氯(0.33mL，3.76mmol)。加入DMF(2滴)后，将混合
物在室温下搅拌1h。浓缩得到的混合物，得到淡黄色固体。该材料无需进一步纯化即可使
用。
[1269] 步 骤 2：(E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺
[1270]
[1271] 向0 °C 的 (E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯-4- 氟 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氯(0.15g，0.27mmol)在二氧杂
环己烷(2.7mL)中的溶液中，依次加入氨(2.6mL，二氧杂环己烷中的0.5M溶液)和三乙胺
(0.136g，1.35mmol)。使得到的混合物升温至室温，搅拌6h。浓缩混合物直至得到残余物，将该残余物在EtOH(5.4mL)中重新溶解。加入HCl(0.5mL，乙醚中的2NHCl)，将反应在70°C
加热4h。然后，用水稀释混合物，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。将该粗制材料在RP-C18柱上在0.1%TFA的存在
1
使用40-100%乙腈的水溶液纯化，得到标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.12(s，
1H)，8.11(s，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，1H)，7.43(s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.26-7.11(m，+
5H)，7.03(s，1H)，6.98(d，2H)，6.44(d，1H)，2.36(q，2H)，0.89(t，3H)。LCMS：446(M+H)。
[1272] 注：对于其它衍生物，使用DMF中的氢化钠或THF/水(4:1)中的碳酸钾将胺与酰氯偶联。
[1273] 按照对化合物417概述的程序制备化合物418至427。
[1274] 实 施 例 74：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯 -4-氟 苯 基 )-1-(1H-吲 唑-5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)-N-(苯磺酰基)丙烯酰胺(化合物428)的制备
[1275]
[1276] 将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(163mg，0.307mmol；化合物407)和CDI(57mg，
0.35mmol)在THF(10mL)中的溶液在65°C加热75分钟，然后冷却至室温。加入苯磺酰胺
(77mg，0.49mmol)和DBU(57uL，0.38mmol)，将混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释，洗涤(50mLH2O，50mL盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将粗制材料在硅胶柱上纯化，得到中
1
间体酰基-磺酰胺。按照通用程序F由该酰基-磺酰胺制备标题化合物。HNMR(300MHz，
DMSO-d6)：δ13.12(brs，1H)，12.21(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93(m，2H)，7.70(m，2H)，7.64(m，
2H)，7.58(d，1H)，7.47(d，1H)，7.34(m，2H)，7.27(d，2H)，7.18(dd，1H)，7.15(dt，1H)，+
6.97(d，2H)，6.44(d，1H)，2.40(q，2H)，0.90(t，3H)；LCMS：586(M+H)。
[1277] 按照对化合物428概述的程序制备化合物429至434。
[1278] 实施例75：3-((E)-4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物435)的制备
[1279]
[1280] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯腈
[1281]
[1282] 按照通用程序C由中间体3、碘苯和(E)-(4-(2-氰基乙烯基)苯基)硼酸制备标+
题化合物。LCMS：376[(M-THP+H)+H]。
[1283] 步 骤 2：(1Z,2E)-N'- 羟 基 -3-(4-((E)-2- 苯 基 -1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯脒
[1284]
[1285] 向(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯腈(380mg，0.83mmol)和盐酸羟胺(265mg，3.8mmol)在
DMSO(8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.5mL，3.8mmol)，并将混合物在75°C加热24h。冷却
后，加入水，用EtOAc(3x)萃取溶液。合并的有机层用盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。
通过硅胶色谱法(0-65%EtOAc/己烷)纯化，得到116mg呈黄色泡沫的标题化合物。LCMS：
+
409[(M-THP+H)+H]。
[1286] 步骤3：3-((E)-4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
[1287]
[1288] 向(1Z,2E)-N'-羟基-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯脒(51mg，0.1mmol)在无水DMF(0.4mL)中的溶液
中加入2-乙基己基氯甲酸酯(20μL，0.1mmol)，接着加入吡啶(9μL，0.11mmol)。将反应
混合物在0°C搅拌1h，然后在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(2x)萃取水层，将合并的有
机层用MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶解在二甲苯(1mL)中，在130°C下加热2h，然后浓
+
缩得到25mg标题化合物。LCMS：519(M+H)。
[1289] 步骤4：3-((E)-4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
[1290]
[1291] 按照通用程序F由3-((E)-4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮制备标题化合物。
1
HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.1(s，1H)，12.6(s，1H)，8.09(s，1H)，7.66(s，1H)，7.54(d，
1H)，7.32(d，2H)，7.25-7.13(m，7H)，6.91(d，2H)，6.81(d，1H)，2.45(q，2H)，0.90(t，3H)。
+
LCMS：435(M+H)。
[1292] 按照对化合物435概述的程序制备化合物436。
[1293] 实 施 例 76：3-((E)-4-((E)-2-(2-氯 -4-氟 苯 基 )-1-(1H-吲 唑-5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物437)的制备
[1294]
[1295] 步 骤 1：(E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯腈
[1296]
[1297] 按 照通 用 程 序E由 (E)-4-(2-(2-氯-4-氟 苯 基)-1-(1-(四 氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛(化合物193，步骤1)和(氰基甲
+
基)膦酸二乙酯制备标题化合物。LCMS：428[(M-THP+H)+H]。
[1298] 步 骤 2：(1Z,2E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)-N'-羟基丙烯脒
[1299]
[1300] 将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯腈(920mg，1.8mmol)和羟胺(0.18mL，2.7mmol，
在水中50wt%)在乙醇(2mL)中的混合物回流加热16h。真空除去乙醇，加入二氯甲烷和
水。用二氯甲烷(2x)萃取水层，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过
硅胶色谱法(0-70%EtOAc/己烷)纯化，得到433mg呈淡黄色泡沫的标题化合物。LCMS：
+
461[(M-THP+H)+H]。
[1301] 步 骤 3：3-((E)-4-((E)-2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-1-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
[1302]
[1303] 向3-((E)-4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(100mg，0.18mmol)和羰
基二咪唑(45mg，0.28mmol)在无水THF(1.2mL)中的混合物中加入DBU(0.11mL，0.73mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌16h。然后将反应混合物直接吸附到硅胶上，并通过柱色谱法
(0-85%EtOAc/己烷，然后10%MeOH/二氯甲烷)纯化，得到100mg呈灰白色固体的标题化合
+
物。LCMS：487[(M-THP+H)+H]。
[1304] 步 骤 4：3-((E)-4-((E)-2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-1-(1H- 吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
[1305]
[1306] 按照通用程序F由3-((E)-4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮制备
1
标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.1(s，1H)，12.6(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.70(s，
1H)，7.56(d，1H)，7.39-7.34(m，4H)，7.22(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.15(ddd，1H)，6.99(d，+
2H)，6.82(d，1H)，2.39(q，2H)，0.91(t，3H)。LCMS：487(M+H)。
[1307] 实施例77：3-((E)-4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮(化合物438)的制备
[1308]
[1309] 步骤1：3-((E)-4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮
[1310]
[1311] 将(1Z,2E)-N'-羟基-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯脒(200mg，0.4mmol；化合物435，步骤2)和硫羰
基二咪唑(80mg，0.45mmol)在无水THF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。加入水(10mL)，
用EtOAc(3x20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到132mg黄色泡沫。将该泡沫溶解在无水THF(1.5mL)中，并用BF3·OEt2(0.13mL，1.0mmol)处理，将得到的溶液在室温下搅拌1h。然后反应混合物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取水层。
将合并的有机层用水(2x)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩得到粗产物，该粗产物为所需产物和THP-去保护的产物的混合物。通过硅胶色谱法(0-50%EtOAc/己烷，然后10%甲
+
醇/二氯甲烷)纯化，得到50mg呈橙色油状的标题化合物。LCMS：451[(M-THP+H)+H]。
[1312] 步骤2：3-((E)-4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮
[1313]
[1314] 按照通用程序F由3-((E)-4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮制备标题化合物。
1
HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.2(brs，1H)，13.1(s，1H)，8.09(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，
1H)，7.33(d，1H)，7.29-7.13(m，8H)，6.90(d，2H)，6.72(d，1H)，2.45(q，2H)，0.89(t，3H)。
+
LCMS：451(M+H)。
[1315] 按照对化合物438概述的程序制备化合物439。
[1316] 实施例78：3-((E)-4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮(化合物440)的制备
[1317]
[1318] 步骤1：3-((E)-4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮
[1319]
[1320] 向(1Z,2E)-N'-羟基-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯脒(90mg，0.18mmol；化合物435，步骤2)和硫羰
基二咪唑(50mg，0.28mmol)在无水乙腈(1.5mL)中的溶液中加入DBU(0.11mL，0.72mmol)。
将溶液在室温下搅拌4h，然后直接浓缩到硅胶上。通过柱色谱法(0-80%EtOAc/己烷)纯
+
化，得到69mg呈橙色油状的标题化合物。LCMS：451[(M-THP+H)+H]。
[1321] 步骤2：3-((E)-4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮
[1322]
[1323] 按照通用程序F由3-((E)-4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮制备标题化合物。
1
HNMR(400MHz，DMSO-d6)：一个NH质子未观察到；δ13.1(brs，1H)，8.09(s，1H)，7.66(s，
1H)，7.54(d，1H)，7.41(d，1H)，7.34(d，2H)，7.25-7.14(m，6H)，6.95-6.91(m，3H)，2.45(q，+
2H)，0.90(t，3H)。LCMS：451(M+H)。
[1324] 按照对化合物440概述的程序制备化合物441。
[1325] 实施例79：5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑(化合物442)的制备
[1326]
[1327] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯腈
[1328]
[1329] 按照通用程序C由中间体3、碘苯和(E)-(4-(2-氰基乙烯基)苯基)硼酸制备标1
题化合物。HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.11(s，1H)，7.81(d，1H)，7.64(m，1H)，7.47(d，1H)，
7.32(d，2H)，7.27-7.12(m，6H)，6.90(d，2H)，6.29(d，1H)，5.86(dd，1H)，3.97-3.85(m，1H)，
3.78-3.70(m，1H)，2.47-2.36(m，3H)，2.06-1.96(m，2H)，1.78-1.67(m，1H)，1.63-1.51(m，
2H)，0.89(t，3H)。
[1330] 步骤2：5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基) 乙烯基) 苯基)-2-苯 基丁-1-烯-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[1331]
[1332] 向配备有磁力搅拌棒的40mL小瓶装填在无水甲苯(2mL)中的(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯腈(100mg，0.22mmol)、叠氮化三甲基硅烷(289μL，2.2mmol)和二正丁基氧化锡(11mg，0.04mmol)。用3个真空/N2循环对该混合物进行脱气，然后回流过夜。将反应液倒
在二氧化硅上，用己烷(50mL)然后用含20%甲醇的DCM(100mL)洗脱。浓缩滤液，得到粗产
物，将该粗产物在硅胶柱上用含0-15%甲醇的DCM洗脱来进行纯化，得到标题化合物(49mg，
1
45%)。HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.13(s，1H)，7.74(d，1H)，7.66(m，1H)，7.49-7.36(m，
3H)，7.29-7.13(m，7H)，6.91(d，2H)，5.87(dd，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.84-3.71(m，1H)，
2.49-2.42(m，3H)，2.09-1.97(m，2H)，1.85-1.67(m，1H)，1.63-1.51(m，2H)，0.90(t，3H)。
+
LCMS：503(M+H)。
[1333] 步骤3：5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基) 乙烯基) 苯基)-2-苯 基丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑
[1334]
[1335] 按照通用程序F由5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-苯1
基丁-1-烯-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑制备标题化合物。HNMR(DMSO-d6，
300MHz)：δ13.11(brs，1H)，8.09(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57-7.36(m，4H)，7.25-7.13(m，+
7H)，6.92(d，2H)，2.45(q，2H)，0.90(t，3H)；LCMS：419(M+H)。
[1336] 按照对化合物442概述的程序制备化合物443至448，或者在一些情况下，按照通用程序D和E制备丙烯腈中间体。
[1337] 实施例80：(E)-6-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-萘甲酸(化合物449)的制备
[1338]
[1339] 步骤1：(E)-6-(2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)-2-萘甲醛
[1340]
[1341] 按照通用程序C由中间体3、碘苯和(6-甲酰基萘-2-基)硼酸制备标题化合1
物。HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.05(s，1H)，8.47(s，1H)，8.13(s，1H)，7.97-7.69(m，
5H)，7.48(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.22-7.07(m，6H)，5.87(dd，1H)，3.94-3.83(m，1H)，
3.80-3.68(m，1H)，2.59-2.35(m，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.85-1.68(m，1H)，1.65-1.52(m，+
2H)，0.91(t，3H)。LCMS：403[(M-THP+H)+H]。
[1342] 步骤2：(E)-6-(2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)-2-萘甲酸
[1343]
[1344] 在室温下将高锰酸钾(5mL1.0M水溶液)加入到(E)-6-(2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)-2-萘甲醛(240mg，0.49mmol)
和丙酮:H2O(2:1，15mL)的溶液中。搅拌反应3h，用饱和Na2SO3猝灭，用1.0MHCl水溶液酸
化到pH5，然后用2xEtOAc萃取。合并有机层，用水然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。
+
该粗制材料无需进一步纯化即可使用。LCMS：419[(M-THP+H)+H]。
[1345] 步骤3：(E)-6-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-萘甲酸
[1346]
[1347] 将盐酸(1mL，2M，在乙醚中)加入到(E)-6-(2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)-2-萘甲酸(190mg，0.38mmol)和EtOH(5mL)
的溶液中。将反应在70°C加热30分钟，浓缩，然后在THF:EtOH(1:1，5mL)中重新溶解。
加入氢氧化锂(90mg，3.8mmol)的H2O溶液。将反应在室温下搅拌2h，用1.0MHCl水溶液酸
化至pH3，然后用EtOAc(x2)萃取。合并有机层，用水然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。
将粗制材料在反相C-18柱上在0.1%TFA的存在下用70-90%乙腈的水溶液洗脱来进行纯
化，得到呈米色固体的标题化合物(42mg，26%)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ13.08(br，2H)，
8.39(s，1H)，8.09(d，1H)，7.82-7.65(m，4H)，7.53(d，1H)，7.44(s，1H)，7.21-7.06(m，7H)，
2.49(q，2H)，0.93(t，3H)；LCMS：419(M+H)+。
[1348] 实施例81：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(7-羟基苯并呋喃-3-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(化合物450)的制备
[1349]
[1350] 向0°C的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.1g，0.2mmol；化合物164制备中的中间体)在
DCM(4mL)中的溶液中滴加BBr3(1mL，1M，在DCM中，1mmol)。将反应混合物在0°C搅拌1h。
一旦完成，在0°C用甲醇(5mL)猝灭反应。将得到的混合物减压浓缩。按照通用程序G将
1
粗制的残余物转化为标题化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.31(s，1H)，10.08(s，1H)，
8.10(s，1H)，7.47-7.31(m，5H)，7.20-7.13(dt，1H)，7.03(d，2H)，6.96(t，1H)，6.74(d，1H)，+
6.63(d，1H)，6.38(d，1H)，2.45(q，2H)，0.89(t，3H)。LCMS：463(M+H)。
[1351] 按照对化合物450概述的程序制备化合物451。
[1352] 实施例82：(E)-2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)乙烯磺酰胺(化合物452)的制备
[1353]
[1354] 步骤1：(E)-5-(1-(4-溴苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[1355]
[1356] 按照通用程序C由中间体3、碘苯和(4-溴苯基)硼酸制备标题化合物。LCMS：+
403[(M-THP+H)+H]。
[1357] 步骤2：(E)-2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)乙烯磺酰胺
[1358]
[1359] 将(E)-5-(1-(4- 溴 苯 基)-2- 苯 基 丁 -1- 烯-1- 基)-1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.1g，0.25mmol)、乙烯磺酰胺(80mg，0.74mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(18mg，
0.025mmol)、三乙胺(0.25g，2.5mmol)在DMF(1.25mL)中的混合物用3个真空/氮气循环
脱气，在100°C加热过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液直至得到残余物，将该残余物在EtOH(2.5ml)中重新溶解。加入HCl(0.5mL，1.25NHCl的乙醇溶液)，将混合物在80°C加热1h，用水稀释，
然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。将该粗制材料在RP-C18柱上在0.1%TFA的存在下使用30-100%乙腈的水
+
溶液纯化，得到标题化合物。LCMS：430(M+H)。
[1360] 实施例83：4-((E)-1-(4-((E)-2-羧基乙烯基)苯基)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)-3-氯吡啶-1-氧化物(化合物453)的制备
[1361]
[1362] 将 (E)-3-(4-((E)-2-(3- 氯 吡 啶 -4- 基 )-1-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -5- 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(14.1mg，0.031mmol，化合物245)、mCPBA(11mg，0.048mmol)
和二氯甲烷(0.5mL)的混合物剧烈搅拌15h。加入另外的起始材料(20mg，0.045mmol)和
mCPBA(15mg，0.065mmol)，继续搅拌3天。将反应液浓缩，然后通过反相HPLC(CH3CN、H2O、TFA)纯化得到4-((E)-1-(4-((E)-2-羧基乙烯基)苯基)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基)
1
丁-1-烯-2-基)-3-氯吡啶-1-氧化物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，1H)，8.25(d，
1H)，8.16(dd，2H)，7.56(s，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.05-6.96(m，3H)，6.43(d，1H)，2.41(q，+
2H)，0.94(t，3H)；LCMS：464.0(M+H)。
[1363] 实施例84：3xEREMCF-7报道子试验
[1364] MCF7细胞保持在补充有10%FCS的RPMI1640中。转录试验如下进行：将100μL细胞以250,000个细胞/mL的密度接种到96孔细胞培养板中，于补充有10%经炭吸附的血清
的RPMI1640中，并使其附着过夜。使用Lipofectin(Life Technologies)，按照制造商的
方案瞬时转染细胞。使用300ng3XERE-TK-Luc(报道载体)、50ng CMVpRL(标准化载体)和
130ng pCMX(填充DNA)一式三份进行转染。将转染的细胞培养过夜，然后用配体处理。对于ER激动剂试验，连续稀释化合物，并向细胞添加50μL化合物+补充有经炭吸附的血清的
RPMI1640。对于ER拮抗剂试验，连续稀释化合物，并向细胞添加50μL化合物以及补充有经炭吸附的血清的RPMI+17β-雌二醇。拮抗剂试验中使用的17β-雌二醇终浓度为0.1nM。
培养24小时后，移除培养基，在40μL裂解缓冲液(25mM Tris磷酸盐，2mM CDTA，10%甘油，
0.5%TritonX-100，2mM DTT)中裂解细胞。添加40μL萤光素酶缓冲液(20mM三(羟甲基)
甲基甘氨酸，0.1mM EDTA，1.07mM(MgCo3)4Mg(OH)2·5H2O，2.67mMMgSO4，33.3mM DTT，270μM辅酶A，470μM萤光素，530μM ATP)后，立即测定萤火虫萤光素酶活性。添加40μL腔肠
素(colelenterazine)缓冲液(1.1M NaCl，2.2mM Na2EDTA，0.22M KxPO4(pH5.1)，0.44mg/mL BSA，1.3mM NaN3，1.43μM腔肠素，终pH调节至5.0)后，测定海肾萤光素酶。
[1365] 实施例85：乳腺癌细胞存活试验
[1366] 将MCF-7细胞在含有10%FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至20,000个细胞/mL的浓度。向384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(320个细胞)，并培养细胞过夜，以
使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度
以16μL加至细胞中。5天的化合物暴露后，向细胞添加16μLCellTiter-GLo(Promega，
Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)。利用加至32μL不含细胞的培养基的
CellTiter-Glo获得背景值。如下确定每种样品的存活百分比：(样品RLU-背景RLU/未处
理细胞的RLU-背景RLU)x100=%存活率。
[1367] 在其它ER+乳腺癌细胞系(包括BT474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D)中的存活效应可以在类似于实施例85的试验中分析。
[1368] 实施例86：乳腺癌细胞ER-α细胞内Western试验(SP1)
[1369] 将MCF-7细胞在含有10%经炭吸附的FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至200,000个细胞/mL的浓度。向聚-D-赖氨酸384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(3200个
细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以
0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在添加化合物后4或24小时，固定细胞
(含10%福尔马林的PBS)20分钟。在PBS0.1%Triton中透化细胞，并用LICOR封闭缓冲液封
闭(50μl/孔，90’)。然后各孔在4°C下与在LICOR封闭缓冲液/0.1%吐温-20中1:1000
稀释的SP1兔单克隆抗体(Thermo Scientific)温育过夜。用含吐温而不含抗体的封闭缓
冲液处理的孔用作背景对照。用0.1%吐温-20/PBS洗涤各孔，然后在用含有0.1%吐温-20
TM
和0.01%SDS的LICOR封闭缓冲液中稀释的山羊抗兔IRDye 800CW(LICORInc.；1:1000)和
DRAQ5DNA染料(1:2000，对于2mM储备液)中温育60分钟。在0.1%吐温-20/PBS中洗涤
(50μl/孔，各5’)细胞。在LICOROdyssey红外成像系统上对板进行扫描。测量在800nm
波道和700nm波道的累积强度，从而分别确定ER和DNA的水平。如下确定ER百分比水平：
(800nm样品累积强度/700nm样品累积强度)/(800nm未处理细胞的累积强度/700nm未处
理细胞的累积强度)x100=%ER水平。
[1370] 对其它ER+乳腺癌细胞系(包括BT474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D)中ER-α稳态水平的影响可以在类似于实施例86的试验中得到分析。
[1371] 本文公开的代表性化合物的说明性生物学数据在下表中给出：表11.
[1372]
[1373]
[1374]
[1375]
[1376]
[1377]
[1378]
[1379]
[1380]
[1381]
[1382]
[1383] A= 单一IC50≤100nM；B= 单一IC50>100nM；
[1384] += 单一%值<40%；++= 单一%值≥40%
[1385] 实施例87：Ishikawa子宫细胞碱性磷酸酶试验
[1386] 在T225中，亚汇合的Ishikawa细胞在不含雌激素的基础培养基(EFBM)中培养24小时，该EFBM由含有5%经炭葡聚糖处理的FBS和20mM HEPES的DMEM:Ham’sF-1250:50无
5
酚红基础培养基组成。次日，将细胞以2.5x10个细胞/mL、16μL/孔(4000个细胞/孔)
的浓度接种到透明384孔板的EFBM中。在DMSO中进行各化合物的12点半对数稀释，随后
在EFBM中稀释。细胞接种后立即加入等体积的在EFBM中的化合物，并培养细胞3天。用
5%福尔马林固定细胞，并用PBS漂洗。将碱性磷酸酶底物4-硝基苯基磷酸二钠盐六水合物
加至含有2mMMgCl2、1M二乙醇胺的溶液中，并调节至pH9.0。将底物溶液加至细胞培养物中(16μL/孔)，当用1-30nM浓度范围的17β-雌二醇处理的细胞在405nm波长处的光密度
达到1.0-1.2个吸光度单位时，在多孔板分光光度计中测量OD405。仅用DMSO处理的细胞
作为背景对照。如下测量减除背景的样品中的活性百分比：%活性=样品的OD405/17β-雌
二醇处理的细胞的OD405最大值x100。
[1387] 实施例88：卵巢癌细胞存活试验
[1388] 将BG-1细胞在含有10%FBS和20mMHEPES的RPMI中调节至20,000个细胞/mL的浓度。向384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(320个细胞)，培养细胞过夜，以使
细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以
16μL加至细胞中。在5天的化合物暴露后，向细胞添加16μLCellTiter-GLo(Promega，
Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)。利用加至32μL不含细胞的培养基的
CellTiter-Glo获得背景值。如下确定各样品的存活百分比：(样品RLU-背景RLU/未处理
细胞的RLU-背景RLU)x100=%存活率。
[1389] 在其它ER+卵巢癌细胞系(包括A1847、SKOV3、SW626、A2780)中的存活效应可以在类似于实施例88的试验中进行分析。
[1390] 实施例89：卵巢癌细胞ER-α细胞内Western试验
[1391] 将BG-1细胞在含有10%经炭吸附的FBS和20mMHEPES的RPMI中调节至200,000个细胞/mL的浓度。向聚-D-赖氨酸384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(3200个
细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以
0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在添加化合物后4或24小时，固定细胞
(含10%福尔马林的PBS)20分钟。在PBS0.1%Triton中透化细胞，并用LICOR封闭缓冲液
(50μl/孔，90’)封闭。然后各孔在4°C下与在LICOR封闭缓冲液/0.1%吐温-20中1:100
稀释的ER1D5(Santa Cruz Biotechnology)温育过夜。用含吐温而不含抗体的封闭缓冲液
处理的孔用作背景对照。用0.1%吐温-20/PBS洗涤各孔，然后在用含有0.1%吐温-20和
TM
0.01%SDS的LICOR封闭缓冲液中稀释的山羊抗小鼠IRDye 800CW(LICORInc.；1:1000)和
DRAQ5DNA染料(1:2000，对于2mM储备液)中温育60分钟。在0.1%吐温-20/PBS中洗涤
(50μl/孔，各5’)细胞。在LICOROdyssey红外成像系统上对板进行扫描。测量在800nm
波道和700nm波道的累积强度，以分别确定ER和DNA的水平。如下确定ER百分比水平：
(800nm样品累积强度/700nm样品累积强度)/(800nm未处理细胞的累积强度/700nm未处
理细胞的累积强度)x100=%ER水平。
[1392] 对其它ER+卵巢癌细胞系(包括A1847、SKOV3、SW626、A2780)中ER-α稳态水平的影响可以在类似于实施例89的试验中分析。
[1393] 计划用于测试本文所述的化合物的其它癌细胞系包括：ER-阳性子宫内膜细胞系(Ishikawa、ECC1、HEC-1、EnCa-101)和ER-阳性宫颈细胞系(Caski、HeLa、SiHa)。
[1394] 实施例90：乳腺癌模型；异种移植试验(MCF-7)
[1395] 将含有0.72mg17-β雌二醇的延时释放球丸皮下植入到nu/nu小鼠中。MCF-7细7
胞在含有10%FBS的RPMI中于5%CO2、37°C下生长。离心细胞，并以1X10个细胞/mL重悬
浮于50%RPMI(不含血清)和50%Matrigel中。在球丸植入后2-3天，将MCF-7细胞皮下注
2
射(100μL/动物)到右胁。每两周监测一次肿瘤体积(长度x宽度 /2)。当肿瘤达到约
3
200mm的平均体积时，将动物随机分组并开始治疗。每天用载体或化合物治疗动物，持续4
周。在整个研究中每两周监测一次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样
品分别进行药代动力学和药效学分析。
[1396] 实施例91：乳腺癌模型；异种移植试验(MCF-7衍生物)
[1397] 通过经口管饲法用他莫昔芬(柠檬酸盐)治疗荷有MCF-7肿瘤(平均肿瘤体积为3
200mm)的雌性nu/nu小鼠(带有补充的17-β雌二醇球丸；0.72mg；60天缓释)。每周监
2
测两次肿瘤体积(长度x宽度 /2)和体重。在肿瘤体积保持不变的显著的抗肿瘤反应后，
在治疗的大约第100天第一次观察到明显的肿瘤生长。在治疗的第120天，提高他莫昔芬
剂量。快速生长的肿瘤被认为是他莫昔芬抗性的，并且选择它来体内传代至新的宿主动物。
3
将来自他莫昔芬抗性肿瘤的肿瘤片段(约100mm/动物)皮下植入到雌性nu/nu小鼠(带
有17-β雌二醇球丸(0.72mg；60天缓释))的右胁。将传代的肿瘤保持在恒定他莫昔芬选
2 3
择下，并每周监测一次肿瘤体积(长度x宽度 /2)。当肿瘤体积达到约150-250mm时，将
3
动物随机分入治疗组(平均肿瘤体积为200mm)，并终止他莫昔芬治疗(除了他莫昔芬对照
组以外)。每天用载体或化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每周监测两次肿瘤体积
和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
[1398] 实施例92：卵巢癌模型；异种移植试验(BG-1)
[1399] 将延时释放球丸(0.72mg17-β雌二醇/60天)皮下植入雌性nu/nu小鼠中。BG-1细胞在含有10%FBS、10mM丙酮酸钠、10mM非必需氨基酸的DMEMHam’sF-1250/50中于5%CO2、
7
37°C生长。离心细胞，并以5X10个细胞/mL重悬浮于50%DMEMHam’sF-12(不含血清)
和50%Matrigel中。在球丸植入后2-3天，将BG-1细胞皮下注射(100μL/动物)到右胁。
2 3
每两周监测一次肿瘤体积(长度x宽度 /2)。当肿瘤达到约250mm的平均体积时，将动物
随机分组并开始治疗。每天用载体或化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每两周监
测一次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药
效学分析。
[1400] 实施例93：未成熟的子宫湿重-拮抗剂模式
[1401] 治疗雌性未成熟CD-IGS大鼠(到达时年龄为21天)三天。动物每天给药，持续三天。通过管饲法经口施用载体或测试化合物，15分钟后给予口服剂量0.1mg/kg的乙炔雌
二醇。第四天，给药后24小时，采集血浆进行药代动力学分析。血浆采集后立即对动物实
施安乐死，取出子宫并称重。
[1402] 实施例94：未成熟的子宫湿重-激动剂模式
[1403] 治疗雌性未成熟CD-IGS大鼠(到达时为年龄为21天)三天。动物每天给药，持续三天。通过管饲法经口施用载体或测试化合物，15分钟后给予第二口服剂量的载体。第
四天，给药后24小时，采集血浆进行药代动力学分析。血浆采集后立即对动物实施安乐死，取出子宫并称重。
[1404] 实施例95：乳腺癌临床试验
[1405] 目的：本研究的目的是评估式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌的第一线或第二线治疗的疗效，收集有关化合物可能引起的任何副
作用的信息，并评估化合物的药代动力学性质。
[1406] 干预：每天或一天两次对患者施用1-50mg/kg式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[1407] 结果指标：主要结果指标：肿瘤反应和/或疾病控制。
[1408] 次要结果指标：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在定义的时间点具有完全或部分反应或者病情稳定的患者比例；(d)进展时间和总存活；和(e)预测临床反应的生物
标记。
[1409] 详细描述：患者每天一次或两次口服式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期前，进行身体检查、血液检验和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI再
评估患者的癌症，以确定治疗是否起效。将持续参与本研究直至疾病进展或毒性不可接受。
[1410] 资格：18岁及更大的女性个体。
[1411] 入选标准：组织学或细胞学上确诊为浸润性乳腺癌IV期疾病；由RECIST所定义的至少一个可测量的靶病变，其先前未用局部疗法进行治疗；绝经后状态；ER阳性乳腺癌；
HER2-阴性乳腺癌；对晚期或转移性疾病的最多一次先前激素治疗；ECOG机能状态0-1；预
期寿命>12周；足够的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；PT和PTT正常；自先前的放射起至少2周，并且从治疗相关的毒性
中康复。
[1412] 排除标准：HER2-阳性乳腺癌；先前对转移性疾病的化疗方案；脑转移史或存在脑转移；并行的试验药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；最近5年内的其它恶性肿瘤史，不包括有效治疗的宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；不受控制的感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
[1413] 实施例96：子宫内膜癌临床试验
[1414] 目的：本研究的目的是评估式(I)化合物或其药学上可接受的盐在晚期或转移性子宫内膜癌的治疗中的疗效，收集有关化合物可能引起的任何副作用的信息，并评估化合
物的药代动力学性质。
[1415] 干预：每天或一天两次对患者施用1-50mg/kg式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[1416] 结果指标：主要结果指标：肿瘤反应和/或疾病控制。
[1417] 次要结果指标：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在定义的时间点具有完全或部分反应或者病情稳定的患者比例；(d)进展时间和总存活；和(e)预测临床反应的生物
标记。
[1418] 详细描述：患者每天一次或两次口服式(I)化合物。在每个给药周期前，进行身体检查、血液检验和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI再评估患者的癌症，以确定治疗是否起效。将持续参与本研究直至疾病进展或毒性不可接受。
[1419] 资格：18岁及更大的女性个体。
[1420] 入选标准：组织学或细胞学上确诊为晚期或转移性子宫内膜癌；由RECIST所定义的至少一个可测量的靶病变，其先前未用局部疗法进行治疗；激素受体阳性子宫内膜
癌；ECOG机能状态0-1；预期寿命>12周；足够的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素
<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；PT和PTT正常；自先前的放射起至少
2周，并且从先前的手术或治疗相关的毒性中康复。
[1421] 排除标准：脑转移史或存在脑转移；并行的试验药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；最近5年内的其它恶性肿瘤史，不包括有效治疗的宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；不受控制的感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
[1422] 实施例97：卵巢癌临床试验
[1423] 目的：本研究的目的是评估式(I)化合物或其药学上可接受的盐在晚期卵巢癌治疗中的疗效，收集有关化合物可能引起的任何副作用的信息，并评估化合物的药代动力学
性质。
[1424] 干预：每天或一天两次对患者施用1-50mg/kg式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[1425] 结果指标：主要结果指标：肿瘤反应和/或疾病控制。
[1426] 次要结果指标：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在定义的时间点具有完全或部分反应或者病情稳定的患者比例；(d)进展时间和总存活；和(e)预测临床反应的生物
标记。
[1427] 详细描述：患者每天一次或两次口服式(I)化合物。在每个给药周期前，进行身体检查、血液检验(包括肿瘤标志物，例如CA-125)和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI再评估患者的癌症，以确定治疗是否起效。将持续参与本研究直至疾病进展或毒性
不可接受。
[1428] 资格：18岁及更大的女性个体。
[1429] 入选标准：组织学或细胞学上确诊为晚期卵巢癌；由RECIST所定义的至少一个可测量的靶病变，其先前未用局部疗法进行治疗；ER阳性卵巢癌；ECOG机能状态0-1；预期寿命>12周；足够的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；PT和PTT正常；自先前的放射起至少2周，并且从先前的手术或治疗相
关的毒性中康复。
[1430] 排除标准：脑转移史或存在脑转移；并行的试验药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；最近5年内的其它恶性肿瘤史，不包括有效治疗的宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；不受控制的感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
[1431] 实施例98：ER-阳性NSCLC临床试验
[1432] 目的：本研究的目的是评估式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合在晚期或转移性雌激素受体(ER)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中的疗效，收集有
关化合物作为单一药剂或组合可能引起的任何副作用的信息，并评估化合物作为单一药剂
或组合的药代动力学性质。
[1433] 干预：每天或一天两次对患者施用1-50mg/kg作为单一药剂或组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[1434] 结果指标：主要结果指标：肿瘤反应和/或疾病控制。次要结果指标：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在定义的时间点具有完全或部分反应或者病情稳定的患者比例；
(d)进展时间和总存活；和(e)预测临床反应的生物标记。
[1435] 详细描述：患者每天一次或两次口服作为单一药剂或组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期前，进行身体检查、血液检验和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI再评估患者的癌症，以确定治疗是否起效。将持续参与本研究直至疾病
进展或毒性不可接受。
[1436] 资格：18岁及更大的男性和女性个体。
[1437] 入选标准：组织学或细胞学上确诊为晚期或转移性ER-阳性NSCLC；由RECIST所定义的至少一个可测量的靶病变，其先前未用局部疗法进行治疗；ECOG机能状态0-1；预期寿命>12周；足够的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；PT和PTT正常；自先前的放射起至少2周，并且从先前的手术或治疗
相关的毒性中康复。
[1438] 排除标准：脑转移史或存在脑转移；并行的试验药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；最近5年内的其它恶性肿瘤史，不包括有效治疗的宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；不受控制的感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
[1439] 实施例99：子宫内膜异位症临床试验
[1440] 目的：本研究的目的是评估式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合在患有有症状的/严重的子宫内膜异位症的患者的治疗中的疗效，收集有关化合物作
为单一药剂或组合可能引起的任何副作用的信息，并评估化合物作为单一药剂或组合的药
代动力学性质。
[1441] 干预：每天或一天两次对患者施用1-50mg/kg作为单一药剂或组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[1442] 结果指标：本研究的结果指标是症状改善和/或疼痛缓解以及子宫内膜组织的萎缩。
[1443] 详细描述：患者每天一次或两次口服作为单一药剂或组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期前，进行身体检查、血液检验和任何副作用的评估。
[1444] 资格：18岁及更大的女性个体。
[1445] 入选标准：诊断为有症状的子宫内膜异位症；绝经前或围绝经期状态；ECOG机能状态0-1；足够的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；PT和PTT正常；自先前的手术或治疗相关的毒性起至少2周。
[1446] 排除标准：妊娠或哺乳期；最近5年内的其它恶性肿瘤史，不包括有效治疗的宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；并行的试验药物治疗；不受控制的感染；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
[1447] 实施例100：子宫平滑肌瘤临床试验
[1448] 目的：本研究的目的是评估式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合在患有有症状的子宫平滑肌瘤的患者的治疗中的疗效，收集有关化合物作为单一药剂
或组合可能引起的任何副作用的信息，并评估化合物作为单一药剂或组合的药代动力学性
质。
[1449] 干预：每天或一天两次对患者施用1-50mg/kg作为单一药剂或组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[1450] 结果指标：本研究的结果指标是症状改善和/或疼痛缓解以及平滑肌瘤的萎缩。
[1451] 详细描述：患者每天一次或两次口服作为单一药剂或组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期前，进行身体检查、血液检验和任何副作用的评估。
[1452] 资格：18岁及更大的女性个体。
[1453] 入选标准：诊断为有症状的子宫平滑肌瘤；绝经前或围绝经期状态；ECOG机能状态0-1；足够的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；PT和PTT正常；自先前的手术或治疗相关的毒性起至少2周。
[1454] 排除标准：妊娠或哺乳期；最近5年内的其它恶性肿瘤史，不包括有效治疗的宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；并行的试验药物治疗；不受控制的感染；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
[1455] 实施例101：肠胃外药物组合物
[1456] 为了制备适合通过注射(皮下、静脉内)给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)化合物的水溶性盐溶解在无菌水中，然后与10mL0.9%无菌盐水混合。将该混合物引入
到适合通过注射给药的剂量单位形式中。
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