利福霉素的用法
阅读：446发布：2021-02-06
专利汇可以提供利福霉素的用法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供 治疗 多种细菌感染的方法、组合物和药盒，其中细菌感染包括人工关节感染、医学植入引发的感染、感染性关节炎和骨髓炎。该方法、组合物和药盒采用了如化学式(I)－(V)中任一式的利福霉素。，下面是利福霉素的用法专利的具体信息内容。
1.一种治疗需要治疗的患者人工关节感染的方法，所述方法包括 对所述患者给予治疗人工关节感染有效剂量的化学式(I)-(V)中任一式的 利福霉素。
2.如权利要求1的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
3.如权利要求1的方法，该方法还包括向所述患者给予第二种抗 生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧 氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西 林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、 美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头 孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢 丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢 噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊 肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、 亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三 唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、 阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四 环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、 泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V 糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺 胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、 奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替 马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林 沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉 宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶， 其中给予所述利福霉素和所述第二种抗生素是以其中一种给药14天内 给予另一种的方式进行。
4.如权利要求1的方法，其中所述人工关节感染是甲氧西林敏感 性和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌属、肠球菌 属、短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属、类 杆菌属或绿脓杆菌感染。
5.如权利要求1的方法，其中所述利福霉素对所述患者的给药剂 量在0.001mg和1000mg之间，每天给药一至四次，持续一天至九个月。
6.一种治疗需要治疗的患者感染性关节炎的方法，所述方法包括 向所述患者给予治疗感染性关节炎有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式 的利福霉素。
7.如权利要求6的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合物。
8.如权利要求6的方法，该方法还包括向所述患者给予第二种抗 生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧 氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西 林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、 美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头 孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢 丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢 噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊 肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、 亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三 唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、 阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四 环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、 泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V 糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺 胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、 奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替 马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林 沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉 宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶， 其中给予所述利福霉素和所述第二种抗生素是以其中一种给药14天内 给予另一种的方式进行。
9.如权利要求6的方法，其中所述感染性关节炎是由淋菌奈瑟式 菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属、肠球菌属、粘质沙雷杆菌、博氏疏螺 旋体、金格杆菌、大肠杆菌、短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌 属、梭状芽胞杆菌属、类杆菌属、埃肯菌属、假单胞菌属、莫拉菌属、 嗜血杆菌属、念珠状链杆菌、鼠咬热螺旋体、结核分枝杆菌、海分枝杆 菌或分枝杆菌感染引起的或与之相关。
10.如权利要求6的方法，其中所述利福霉素对所述患者的给药剂 量在0.001mg和1000mg之间，每天给药一至四次，持续一天至九个月。
11.一种治疗需要治疗的患者骨髓炎的方法，所述方法包括向所述 患者给予治疗骨髓炎有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
12.如权利要求11的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合 物。
13.如权利要求11的方法，该方法还包括向所述患者给予第二种 抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左 氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑 西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西 林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、 头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头 孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头 孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢 泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、 亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三 唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、 阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四 环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、 泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V 糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺 胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、 奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替 马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林 沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉 宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶， 其中给予所述利福霉素和所述第二种抗生素是以其中一种给药14天内 给予另一种的方式进行。
14.如权利要求11的方法，其中所述骨髓炎是金黄色葡萄球菌、 肠杆菌属、A族和B族链球菌属、流感嗜血杆菌、假单胞菌属或大肠杆 菌感染。
15.如权利要求11的方法，其中所述利福霉素向所述患者给药的 剂量在0.001mg和1000mg之间，每天给药一至四次，持续一天至九个 月。
16.一种减少在放置假体或其他医学植入物过程中发生感染可能 性的方法，所述方法包括在放置所述植入物之前、同时向患者给予如化 学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。
17.一种减少在向关节内注射过程中发生感染可能性的方法，所述 方法包括在进行所述注射之前、同时向患者给予如化学式(I)-(V)中 任一式的利福霉素。
18.如权利要求17的方法，其中所述注射为透明质烷注射，其中 所述利福霉素进行全身性给药或向所述关节注射给药。
19.一种可释放如化学式(I)-(V)中任一式利福霉素的矫形植 入物。
20.如权利要求19的矫形植入物，其中所述利福霉素选自1-150 号化合物。
21.如权利要求19的矫形植入物，其中所述植入物还可释放第二 种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、 左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯 唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡 西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹 林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、 头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、 头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头 孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、 亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三 唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、 阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四 环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、 泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V 糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺 胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、 奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替 马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林 沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉 宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
22.如权利要求19的矫形植入物，其中所述植入物被含有所述利 福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。
23.如权利要求22的矫形植入物，其中所述组合物还包括聚合物。
24.如权利要求23的矫形植入物，其中所述聚合物是可生物降解 的或不可生物降解的聚合物。
25.一种可释放如化学式(I)-(V)中任一式利福霉素的医学植入物。
26.如权利要求25的医学植入物，其中所述植入物被含有所述利 福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。
27.如权利要求26的医学植入物，其中所述组合物还包括聚合物。
28.如权利要求27的医学植入物，其中所述聚合物是可生物降解 的或不可生物降解的聚合物。
29.如权利要求25的医学植入物，其中所述医学植入物是血管内 装置、支架、血管瘘管、人工心脏瓣膜、心脏起搏器、植入式心脏复律 除颤器、人造血管、耳植入物、鼻植入物或喉植入物、泌尿外科植入物、 气管内导管或气管造口管、透析管、CNS分流管、矫形植入物、整形外 科植入物、神经科或神经外科装置或眼植入物。
30.如权利要求25的医学植入物，其中所述利福霉素选自1-150 号化合物。
31.如权利要求25的医学植入物，其中所述植入物还可释放第二 种抗生素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、 左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯 唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡 西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹 林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、 头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、 头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头 孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、 亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三 唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、 阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四 环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、 泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V 糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺 胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、 奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替 马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林 沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉 宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
32.一种包括聚合物和如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素的组合 物。
33.如权利要求32的组合物，其中所述聚合物是可生物降解的或 不可生物降解的聚合物。
34.如权利要求32的组合物，其中所述利福霉素选自1-150号化 合物。
35.如权利要求32的组合物，其中所述组合物还包含第二种抗生 素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟 沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、 氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美 洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢 雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙 烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻 肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、 头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚 胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑 巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、 阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四 环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、 泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V 糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺 胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、 奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替 马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林 沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉 宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
36.一种减少或抑制医学植入物相关感染的方法，所述方法包括向 患者引入被化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆盖或包被的医学植入物 的步骤。
37.如权利要求36的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合 物。
38.如权利要求36的方法，其中所述植入物还可释放第二种抗生 素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟 沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、 氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美 洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢 雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙 烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻 肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、 头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚 胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑 巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、 阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四 环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、 泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V 糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺 胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、 奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替 马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林 沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉 宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
39.一种制造医学植入物的方法，所述方法包括用化学式(I)-(V)中 任一式的利福霉素覆盖或包被医学植入物的步骤。
40.如权利要求39的方法，其中通过浸蘸或浸渍将利福霉素覆盖 或包被于医学植入物上。
41.如权利要求39的方法，其中所述利福霉素选自1-150号化合 物。
42.如权利要求39的方法，其中所述植入物还可释放第二种抗生 素，所述抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟 沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、 氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美 洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢 雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙 烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻 肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、 头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚 胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑 巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、 阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四 环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、 泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V 糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺 胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、 奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替 马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林 沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉 宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563和甲氧苄啶。
43.一种药盒包括：
(a)化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素；和
(b)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的 患者给予所述利福霉素和任意第二种抗生素的说明书。
44.一种药盒包括：
(a)化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素；
(b)第二种抗生素；和
(c)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的 患者给予所述利福霉素和所述第二种抗生素的说明书。
45.一种药盒包括：
(a)一种组合物包括(i)化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和(ii) 第二种抗生素；和
(b)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的 患者给予所述组合物的说明书。
本发明涉及抗菌药物领域。
关节治疗术(关节置换术)是减轻关节受损患者疼痛并改善其活动 能力的主要手段。人工关节引起的感染是重要并发症，其病死率高且治 疗花费高昂。除了住院时间被延长而外，患者还可能出现额外的手术和 抗菌治疗引起的并发症以及再度残疾的风险。
感染发生率取决于假体的类型。根据一篇研究髋关节和膝关节假体 的报道，感染发生率在植入后的前两年为5.9/1000假体-年 (prosthesis-years)，在其后的八年中为2.3/1000假体-年。人工关节感染 的发生率可能由于以下原因增加：(i)涉及人工关节感染有了更好的微 生物膜检测法，(ii)老年群体中植入假体的数量增加，以及(iii)假体 存在时间的增加，在整个植入存活期中都具有持续的感染风险。
另一些医学植入也会伴随着感染风险。医学植入物的存在增加了细 菌致病可能性。许多医学装置会横切开皮肤屏障，从而给细菌侵入提供 了直接途径。多数植入物包被有一层蛋白质膜，例如纤连蛋白、纤维蛋 白和层粘连蛋白膜。纤连蛋白在促进葡萄球菌初始粘附中发挥关键作 用。此外，皮下植入物已被证实会损害植入处粒细胞的吞噬性杀菌能力。
需要发明改良方法来治疗人工关节和其他医学植入相关的感染。
发明内容
本发明的特征在于治疗人工关节感染、异物感染、感染性关节炎和 骨髓炎的方法、组合物和药盒。用于本发明方法、组合物和药盒中的利 福霉素如化学式(I)-(V)所描述。
一方面，本发明的特征在于一种治疗需要治疗的患者人工关节感染 的方法，通过向患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉 素(如化合物1-150)治疗人工关节感染。本发明特征还在于一种治疗 需要治疗的患者异物感染的方法，通过向患者给予有效剂量的如化学式 (I)-(V)中任一式的利福霉素治疗患者的异物感染。
本发明特征还在于一种治疗需要治疗的患者感染性关节炎的方法， 通过向患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗患 者的感染性关节炎。
本发明特征还在于一种治疗需要治疗的患者骨髓炎的方法，通过向 患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗患者的骨 髓炎。
上述任意方法中，利福霉素的剂量通常为约0.001-1000mg/天。化 合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以更低频率 给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。治疗时间可从一天至 六个月、九个月、一年或更长。在一种实施方式中，利福霉素按初始剂 量2.5-100mg连续给药一至七天，再以0.005-10mg的维持剂量每一 至七天一次给药一个月、一年甚或在患者整个生存期中一直给药。
如果需要，利福霉素可与一种或多种另外的抗菌药物联合给药(例 如磺胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类、林可酰胺类、酮内酯 类、氟喹诺酮类、糖肽抗生素和多粘菌素抗生素，如阿奇霉素、克拉 霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、 青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨 苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫 西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟 多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉 烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、 头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头 孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、 克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉 素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、 地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉 素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、 万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯 磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻 唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、 氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司 帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托 霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环 素、AZD2563或甲氧苄啶。特别适合治疗人工关节感染的抗生素有喹诺 酮类(例如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、氟罗沙星和 氧氟沙星)、磺胺甲基异噁唑(甲氧苄啶和磺胺甲噁唑)、米诺环素、夫西 地酸、利奈唑胺、萘夫西林、替考拉宁、青霉素G、头孢曲松、头孢他 啶、头孢吡肟、克林霉素、阿莫西林、氨苄西林、碳杂青霉烯和达托霉 素。这些添加药物可以例如在利福霉素给药的14天、7天、1天、12小 时或1小时内给药，或与利福霉素同时给药。添加的治疗药物可存在于 与利福霉素相同或不同的药物组合物中。当存在于不同药物组合物中 时，则可选用不同的给药途径。例如，利福霉素可经口给药，而第二种 药物可经静脉内、肌内或皮下注射给药。
本发明特征还在于一种骨科植入物，该植入物可释放如化学式(I)-(V) 中任一式的利福霉素和任意的第二种抗生素，例如本文所述的任一种抗 生素。该植入物可被含有利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。该 组合物还可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于其他类型的医学植入物，该植入物可释放如化学 式(I)-(V)中任一式的利福霉素和任意的第二种抗生素，例如血管瘘管、 人工瓣膜、心脏起搏器、植入式心脏复律除颤器、人造血管、耳植入物、 鼻植入物或喉植入物、泌尿外科植入物、气管内导管或气管造口管、透 析管、CNS分流管和眼植入物。这些植入物可被含有利福霉素的组合物 全部或部分覆盖或包被。该组合物还可包括可生物降解或不可生物降解 的聚合物。
本发明特征还在于一种包含聚合物和如化学式(I)-(V)中任一式的利 福霉素以及任意第二种抗生素的组合物。聚合物可以是可生物降解的或 不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于一种通过将以化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素 以及任意第二种抗生素覆盖或包被的医学植入物引进患者体内以减少 或抑制医学植入物相关感染的方法。该植入物可被含有利福霉素的组合 物全部或部分覆盖或包被。该组合物还可包括可生物降解或不可生物降 解的聚合物。
本发明特征还在于一种采用如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素以 及任意第二种抗生素覆盖或包被医学植入物以制造医学植入物的方法。 在一种实施方式中，通过浸蘸或浸渍将利福霉素覆盖或包被于医学植入 物上。该植入物可被含有利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。该 组合物还可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于用于治疗人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎 和异物感染的药盒。一种这样的药盒包括(a)如化学式(I)-(V)中任一式 的利福霉素；和(b)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或 异物感染的患者给予利福霉素和任意第二种抗生素的说明书。另一种药 盒包括：(a)如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素；(b)第二种抗生素； 和(c)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者 给予利福霉素和第二种抗生素的说明书。第三种药盒包括：(a)含有如 化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和第二种抗生素的组合物；和(b)向 患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者给予该组 合物的说明书。
“有效剂量”是指化合物治疗或预防感染所需的数量。实施本发明进 行治疗性或预防性处理由细菌感染引起或促进的病症时采用活性化合 物的有效剂量根据给药方式、受治对象的年龄、体重和一般健康状况以 及是否与第二种化合物联合给药(例如第二种抗生素)而不同。最终由主 治医师或兽医决定合适的数量和给药方案。该数量即指“有效”剂量。
术语“给药”或“给予”是指将本发明组合物通过不同途径给予患者的 方法，例如吸入、眼内给药、滴鼻、胃肠外给药、经皮给药、透皮给药、 口腔含服给药、直肠给药、舌下给药、舌周给药、鼻内给药、局部给药 和口服给药。胃肠外给药包括鞘内、动脉内、静脉内、腹腔、皮下和肌 内给药。治疗特定疾病采取的给予药物或联用药物的最佳方法可根据各 种因素而不同，例如药物的口服生物利用度、疾病组织的解剖学位置和 疾病严重程度。
“治疗”是指出于预防性和/或治疗性目的给予药物组合物，其中细菌 生长被防止、稳定或抑制，或者其中细菌被杀灭。
术语“动物”、“受试对象”和“患者”特别地包括人、牛、马、狗、猫 和鸟类，但还可包括许多其他种属。
本文所使用的术语“烷基”和前缀“烷”包括直链和支链的饱和或非饱 和基团，以及环状基团，即环烷基和环烯基基团。除非另有说明，非环 状烷基基团为1-6个碳原子。环状基团可为单环或多环，优选具有3-8 个环碳原子。环状基团的范例包括环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基 团。烷基基团可被一个或多个取代基取代或未被取代。取代基范例包括 烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、烷硅基、羟基、氟烷 基、全氟烷基、氨基、氨烷基、双取代氨基、季铵基、羟烷基、羧烷基 和羧基基团。当使用前缀“烷”时，烷基链包含的碳原子数用该术语前列 出的数字范围表示，而该数字也就是本文别处定义的、含有该前缀的基 团的其余部分所含碳原子数。例如，术语“C1-C4烷芳基”表示6-18个碳 原子的芳基基团附于1-4个碳原子的烷基基团上。
“芳基”是指碳环芳香环或环系统。除非另有说明，芳基基团为6-18 个碳原子。芳基基团的实例包括苯基、萘基、二苯基、芴基和茚基基团。
“杂芳基”是指含有至少一个环杂原子(例如O、S、Se、N或P)的 芳香环或环系统。除非另有说明，杂芳基为1-9个碳原子。杂芳基基团 包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁三唑基、吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并 噻吩基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并异噁唑基、喹啉 基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、萘啶基、酞嗪基、邻二氮杂菲基 (phenanthrolinyl)、嘌呤基和咔唑基基团。
“杂环”是指含有至少一个环杂原子(例如O、S、Se、N或P)的 非芳香环或环系统。除非另有说明，杂环基团为2-9个碳原子。杂环基 团包括例如二氢吡咯基、四氢吡咯基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、 四氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基和吗 啉基基团。
芳基、杂芳基或杂环基团可以是未取代的或被一个或多个取代基所 取代，该取代基选自C1-6烷基、羟基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷 硫基、三氟甲基、C1-6酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、腈、C1-6烷氧基 羰基、烷芳基(该烷基具有1-4个碳原子)和烷杂芳基(该烷基具有1-4个 碳原子)。
“烷氧基”是指化学式为-OR的化学取代基，其中R为烷基。“芳氧基” 是指化学式为-OR′的化学取代基，其中R′为芳基。
“Cx-y烷芳基”是指化学式为-RR′的化学取代基，其中R为x-y个 碳原子的烷基，R′为本文定义的芳基。
“Cx-y烷杂芳基”是指化学式为RR″的化学取代基，其中R为x- y个碳原子的烷基，R″为本文定义的杂芳基。
“卤化物”或“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指溴、氯、碘或 氟。
“非邻位O、S或NR”是指链中的氧、硫或氮杂原子取代基，而所述 杂原子取代基不与键合于另一杂原子的饱和碳原子形成键。
若在结构示意图中碳原子的手性未标示，则本领域的技术人员应可 推测该立体中心的两种手性形式都是可能的。
“苯并噁嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物：
其中W为O。“苯并噻嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物，
其中W为S。“苯并二嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物，
其中W为N-R。对于苯并二嗪利福霉素，R可为H或烷基取代基。若R 为烷基取代基，则该化合物在命名时，它是指有N′-R基(例如N′- 甲基)。含有取代基的苯并噁嗪利福霉素、苯并噻嗪利福霉素和苯并二 嗪利福霉素类似物根据化学式(A)提供的编号数字进行编号。“25-O- 去乙酰基”利福霉素是指25位乙酰基基团已被去除的利福霉素类似物。 在该位置上进一步衍生后所得到的类似物，是指“25-O-去乙酰基-25- (取代基)利福霉素”，在命名时将衍生基团替代此处的“取代基”，即得 到完整的化合物名称。例如，苯并噁嗪利福霉素类似物的25-乙酰氧基 被转化为碳酸根基团而该碳酸根基团另一端连接2，3-二羟丙基，则该化 合物被称作“25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-苯并噁嗪利福霉 素”。
发明详述
本发明提供了治疗多种细菌感染的方法、组合物和药盒，其中细菌 感染包括人工关节感染、医学植入引发的感染、感染性关节炎和骨髓炎。 该方法、组合物和药盒采用了如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。本 发明的方法包括(i)通过给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗 上述感染之一的方法；(ii)通过将以化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素 覆盖或包被的医学植入物引进患者体内以减少或抑制医学植入物相关 感染的方法；和(iii)采用化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆盖或包 被医学植入物以制造医学植入物的方法。本发明的组合物包括(i)可释 放化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素的医学植入物；和(ii)含聚合物和 化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素的组合物。本发明的药盒包括(i)包 括如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和对患有上述感染之一(或具有 患上这些感染之一的风险)的患者单独给予利福霉素或与第二种抗生素 联合给予利福霉素的说明书的药盒；和(ii)包括可释放化学式(I)-(V) 中任一式的利福霉素的医学装置和植入该医学装置的说明书的药盒。
人工关节感染的治疗
本发明提供了治疗关节置换术后继发人工关节感染的方法、组合物 和药盒，该关节置换术包括髋关节置换术、膝关节置换术、椎间盘置换 术(例如颈椎置换术、腰椎置换术)、近端指(趾)间关节置换术、掌指关 节置换术、拇指轴置换术、桡尺远侧关节置换术、腕关节置换术、肩关 节置换术和肘关节置换术。
人工关节相关性感染发病率高。很多生物体与人工关节感染相关， 包括甲氧西林敏感性和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌或凝固酶阴性葡 萄球菌，例如表皮葡萄球菌；链球菌属；肠球菌属；厌氧菌例如短小棒 状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属和类杆菌属；以 及喹诺酮敏感性革兰氏阴性杆菌例如绿脓杆菌。
一方面，通过向患者单独给予或与一种或多种其他疗法联合(例如 第二种抗生素或手术治疗)给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例 如表1-4所列的任一个化合物)治疗人工关节感染。
在用药治疗人工关节感染时，利福霉素的剂量通常约为0.001-1000 mg/天。化合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以 更低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。治疗时间可 从一天至六个月、九个月、一年或更长。在一种实施方式中，利福霉素 按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天，再每一至七天一次以0.005 -10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者整个生存期中一直给 药。
抗菌疗法
如果需要，利福霉素可与一种或多种另外的抗菌药物联合给药(例 如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、 甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯 西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西 林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、 头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯 碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头 孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢 地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培 南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、 新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替 米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、 地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、 林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴 普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、 磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、 甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟 罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米 沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培 南、多粘菌素、替加环素、AZD2563或甲氧苄啶)。特别适合治疗人工 关节感染的抗生素有喹诺酮类(例如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星、 环丙沙星、氟罗沙星和氧氟沙星)、磺胺甲基异恶唑(甲氧苄啶和磺胺甲 噁唑)、米诺环素、夫西地酸、利奈唑胺、萘夫西林、替考拉宁、青霉素 G、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、克林霉素、阿莫西林、氨苄西林、 碳杂青霉烯和达托霉素。这些添加药物可以在利福霉素给药的14天、7 天、1天、12小时或1小时内给药，或与利福霉素同时给药。
添加的抗生素可存在于与利福霉素相同或不同的药物组合物中。例 如，利福霉素可经静脉内或经口给药，而第二种抗生素可经肌内、静脉 内、皮下、经口或腹腔内给药。利福霉素与第二种抗生素可通过相同的 静脉置管依次给药，两种药物之间穿插过渡性冲洗，或者也可通过不同 的静脉置管给药。只要给药方式可保证两种药物都能在感染部位达到有 效浓度，则利福霉素与第二种抗生素可以采取同时给药或依次给药。两 种药物同时给药所提供的体内疗效优于任一种药物单独给药。它可以允 许减少一种或两种药物的剂量而达到相同的疗效。此外，同时给药可发 挥比任一种药物单独给药更快速或更全面的杀菌/抑菌作用。
疗效是基于良好的临床结果，而不是要求抗菌药物100％杀灭引起 感染的生物体。治疗成功有赖于在感染部位得到足以抑制细菌的抗菌活 性水平，其作用方式是使平衡朝着有利于宿主的方向倾斜。当宿主防御 能力达到最大效应时，对抗菌作用的需求也降至最低。生物体载量仅减 少一个log值(10的因子)即可发动宿主自身防御以控制感染。并且， 提升早期灭菌/抑菌作用可能比长期的灭菌/抑菌作用更加重要。这些早 期处置属于治疗成功的重要和关键部分，因为它们可为宿主防御机制的 激活留出时间。加快灭菌速率对于关节感染尤为重要。
手术疗法
如果需要，利福霉素疗法可与手术疗法相结合，例如同时固位的清 创术、一步(直接)置换清创术(在同一个手术操作中去除病体并植入 新假体)、两步置换清创术(即在稍后的手术操作中去除假体并植入新 假体)或永久性去除装置清创术。
其他植入物相关感染的治疗
本发明提供了治疗人工关节感染以外的其他医学植入物引起的、或 相关的感染的方法、组合物和药盒(本文称作“异物感染”)。许多假体或 外来装置会横切皮肤屏障从而给细菌侵入提供了直接途径。其他医学植 入物(例如血管内装置；心血管装置；神经科/神经外科装置；胃肠道装 置；生殖泌尿系装置；中心静脉导管；导尿管；人工瓣膜、人造血管； 眼科植入物；耳鼻喉科装置；整形外科植入物；和带套囊导管)引起的 感染可通过采用本文提供的给药方案单独或与第二种抗生素联合给予 如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素进行治疗。
植入物包衣与生物聚合物
在一种实施方式中，利福霉素被配成涂料包涂于矫形植入物组件的 表面。药物包涂可采取几种方式：(a)作为包衣包于假体的骨内外表面； (b)作为包衣包于假体的外(关节)表面；(c)作为包衣包于两个表面 的全部或部分；(d)作为包衣包于矫形硬件(钢板、螺钉等)的表面； (e)掺入到组成人工关节(例如关节面和其他表面涂料)和硬件(例如 聚乳酸螺钉和板件)的聚合物中；和/或(f)掺入到用于固定矫形植入 物位置的粘固剂成分中。
对医学植入物进行药物包衣或将药物掺入医学植入物中，使得植入 处的植入物表面可获得有杀菌效力的药物水平，从而减少细菌集群以及 继发感染性并发症的发生率，并且避免了全身接触药物。虽然聚合物载 体不需要粘附药物，但有几种聚合物载体特别适合用于该实施方式。尤 其适合的聚合物载体有例如聚氨酯(例如ChronoFlex AL 85A(CT Biomaterials)、HydroMed640TM(CT Biomaterials)、HYDROSLIP CTM(CT Biomaterials)、HYDROTHANETM(CT Biomaterials))、丙烯酸或甲基丙烯 酸共聚物(例如聚乙烯-丙烯酸共聚物)、纤维素衍生物聚合物(例如硝 基纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素)和丙烯酸酯和异丁烯酸 酯共聚物(例如聚乙烯-醋酸乙烯酯共聚物)以及它们的混合物。还可 将所研究的药物掺入到医学装置上的磷酸钙或羟磷灰石包衣中。
由于医学植入物被制成各种形状和大小，因此准确的给药剂量将根 据植入物大小、表面积、植入物包衣的设计与植入物包衣的哪些部分而 不同。然而在应用于该领域时有一些原则可遵循。药物剂量可以作为每 单位面积(植入物被包衣部分的单位面积)剂量的函数进行计算，可测 定总给药剂量并确定合适的活性药物表面浓度。
多种植入物或装置可用本文提供的治疗药物包衣或是制成含有和/ 或释放治疗药物的形式。代表性实施例包括心血管装置(例如植入式静 脉导管、静脉输液口、通道型静脉导管、长期输液置管或输液口包括肝 动脉输液导管、起搏器和起搏器导线、植入式心脏复律除颤器)；神经 科/神经外科装置(例如室周分流管、房室分流管、神经刺激器、防止椎 板切除术后硬膜外纤维化的硬膜贴片和植入物、蛛网膜下持续输注装 置)；胃肠道装置(例如长期留置导管、饲管、门体分流管、腹水引流 管、腹腔给药植入物、腹膜透析导管和防止术后粘连的悬置物或固体植 入物)；生殖泌尿系装置(例如子宫植入物，包括宫内避孕器(IUDs)和防 止子宫内膜增生的装置，输卵管植入物，包括可逆的绝育装置、输卵管 支架、用于尿失禁的人工括约肌和尿道周植入物、输尿管支架、长期留 置导管、膀胱扩张器、或输精管吻合术用包裹物或夹板、中央静脉导管、 导尿管、连接腹膜装置)；人工瓣膜；血管内装置(例如支架、球形导液 管、自体静脉/动脉移植物、假体静脉/动脉移植物、血管导管、血管分流 管)；眼科植入物(例如用于新生血管性青光眼的moltino植入物和其他 植入物、用于翼状胬肉的药物洗脱接触镜片、用于失败泪囊鼻腔吻合术 的夹板、用于角膜新血管生成的药物洗脱接触镜片、用于糖尿病性视网 膜病的植入物、用于高风险角膜移植的药物洗脱接触镜片)；左炔诺孕酮 埋植剂；耳鼻喉科装置(例如小骨植入物、作为穿鼓膜引流替代选择的 用于胶耳或慢性耳炎的咽鼓管夹板或支架)；整形外科植入物(例如乳房 植入物或人造颏骨)；和带套囊导管。
除了用于治疗人工关节感染和异物感染外，本文所述利福霉素还可 广泛地用于治疗骨和关节感染，包括急性和慢性感染性关节炎，以及急 性和慢性骨髓炎。
感染性关节炎的治疗
本发明提供了治疗感染性关节炎(例如急性感染性关节炎或慢性感 染性关节炎)的方法、组合物和药盒。通过向患者单独给予或与一种或 多种其他疗法(例如第二种抗生素)联合给予如化学式(I)-(V)中任一式 的利福霉素(例如表1-4所列的任一个化合物)治疗感染性关节炎。在 给药治疗感染性关节炎时，利福霉素的剂量通常约为0.001-1000mg/ 天。化合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以更 低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。在一种实施方 式中，利福霉素按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天，再以每一 至七天0.005-10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者整个生存 期中一直给药。
淋球菌是引起成人急性感染性关节炎最常见的细菌，它从感染的黏 膜表面如宫颈、直肠、咽部向手、腕、肘、膝和踝的小关节处传播，但 很少扩散至中轴骨关节。非淋球菌性关节炎常常由金黄色酿脓葡萄球菌 (45％)；链球菌(9％)；或革兰氏阴性菌例如肠杆菌，绿脓杆菌(40％) 和粘质沙雷杆菌(5％)引起。革兰氏阴性细菌感染好发于青年或老年患 者，患者通常有严重外伤或严重的潜在医学疾病(例如肾衰竭或移植、 人工关节、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病和恶性肿瘤)或 是IV嗜药者。感染常始发于尿道或皮肤。在80％的患者中非淋球菌性 关节炎都是单发关节病(例如膝、髋、肩、腕、踝或肘)。多关节细菌 性关节炎常发于慢性关节炎患者(例如类风湿性关节炎、骨关节炎)或 装有人工关节的患者。莱姆氏病的媒介物博氏疏螺旋体可引起急性迁移 性多关节痛伴发热、头痛、疲乏和皮损或引起慢性间歇性单发关节炎或 寡关节炎。
金黄色葡萄球菌和B族链球菌是引起新生儿和2周岁以上儿童急性 感染性关节炎最常见的生物体。金格杆菌是2周岁以下儿童发病的最主 要诱因。在儿童中，链球菌引起的细菌性关节炎少于10％，但它却是多 发关节感染的最主要诱因。
厌氧性关节感染常常是与兼性细菌或需氧细菌，例如金黄色葡萄球 菌、表皮葡萄球菌和大肠杆菌相关的混合型感染。主要的厌氧生物体有 短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属和类杆菌 属。痤疮丙酸杆菌可引起有外伤或已接受手术的关节感染。诱发厌氧性 感染的因素包括穿透伤、关节穿刺、近期手术、持续感染、糖尿病和恶 性肿瘤。
人被咬伤导致的关节感染是由革兰氏阴性生物体啮蚀艾肯氏菌、B 族链球菌或口腔厌氧菌(例如梭形杆菌属、消化链球菌属和类杆菌属) 引起的。动物咬伤可能会更多地导致关节感染，这主要是由金黄色葡萄 球菌或动物常见的口腔菌丛生物体引起。多杀巴斯德氏菌引起半数狗或 猫咬伤导致的感染。猫狗咬伤还会引起假单胞菌属、莫拉菌属和嗜血杆 菌属感染。大鼠咬伤会引起念珠状链杆菌或鼠咬热螺旋体感染。
HIV感染患者的关节感染常常由金黄色葡萄球菌、链球菌和沙门氏 菌引起。HIV感染患者可能患有莱特尔氏综合征、反应性关节炎和HIV 相关性关节炎和关节痛。
慢性感染性关节炎的一种亚型是由分枝杆菌引起，例如结核分枝杆 菌、海分枝杆菌和分枝杆菌。
骨髓炎的治疗
本发明提供了治疗骨髓炎(例如急性骨髓炎或慢性骨髓炎)的方法、 组合物和药盒。通过向患者单独给予或与一种或多种其他疗法(例如第 二种抗生素)联合给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例如表1-4 所列的任一个化合物)治疗骨髓炎。在用药治疗骨髓炎时，利福霉素的 剂量通常约为0.001-1000mg/天。化合物可每日给药(例如按单次口服 剂量2.5-25mg/天)或者以更低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5 或25mg/周)。治疗时间可从一天至六个月、九个月、一年或更长。在 一种实施方式中，利福霉素按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天， 再以每一至七天0.005-10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者 整个生存期中一直给药。
血源性骨髓炎是由细菌在血液中根植引起的。急性血源性骨髓炎的 特征在于来自远端的细菌散播在骨内而引起骨急性感染。血源性骨髓炎 多发于儿童。最常见部位是生长快速且血管丰富的生长骨干骺端。由于 远侧干骺端处血管形成尖角而造成血流明显减缓或沉积诱导了血管形 成血栓以及骨自身出现局部坏死和细菌散播。这些骨结构的变化可从x 射线影像中观察到。急性血源性骨髓炎尽管其名称中带急性二字，却可 能会具有缓慢的临床发展以及隐袭起病。
直接接种或接触接种骨髓炎是在外伤或手术过程中组织与细菌直 接接触引起的。直接接种(接触焦点)骨髓炎是一种继发于直接损伤而 诱发的生物体接种、焦点感染的扩散或手术操作后败血症的骨内感染。 直接接种骨髓炎的临床表现比血源性骨髓炎更加局部化并且会涉及多 重生物体/病原体。
其他类别包括慢性骨髓炎和继发于外周血管病的骨髓炎。慢性骨髓 炎无论其起因和/或机理如何，且不管采取何种侵袭性干扰均会持续发病 或复发。尽管作为病因学列出，然而外周血管病实际上是一个诱因而不 是真正的感染引起。
骨髓炎的症状常包括高热、疲乏、易怒和不适。通常受感染肢体或 关节的行动会受限。局部水肿、红斑和触痛常伴随感染，并且受累区域 周围可能出现发热。窦道排液也可能在感染后期出现。血源性骨髓炎常 表现出缓慢隐袭的症状发展，而慢性骨髓炎可能包括不愈合溃疡、窦道 排液、长期疲劳和不适。直接骨髓炎的主要体征和症状一般出现在更加 集中的区域。
已知一些细菌性病原体会引起急性和直接骨髓炎。例如新生儿(小 于4个月)急性血源性骨髓炎常常由金黄色葡萄球菌、肠杆菌属以及A 族和B族链球菌属引起。在4个月至4岁的儿童中，急性血源性骨髓炎 一般由金黄色葡萄球菌、A族链球菌属、流感嗜血杆菌和肠杆菌属引起。 在4岁至成年的儿童和青年中，急性血源性骨髓炎一般由金黄色葡萄球 菌(80％)、A族链球菌属、流感嗜血杆菌和肠杆菌属引起。在成人中， 急性血源性骨髓炎一般由金黄色葡萄球菌引起，偶尔由肠杆菌属或链球 菌属引起。
直接骨髓炎一般主要由金黄色葡萄球菌、肠杆菌属和假单胞菌属引 起。直接骨髓炎经常由运动鞋造成的刺伤引起。在该情形中，直接骨髓 炎一般由金黄色葡萄球菌和假单胞菌属引起。
对于外伤导致的骨髓炎患者，其感染媒介物通常包括金黄色葡萄球 菌、大肠杆菌和绿脓杆菌。
“骨髓炎”包括血源性骨髓炎、直接或接触接种骨髓炎、慢性骨髓炎 和继发于外周血管病骨髓炎。骨髓炎不仅可能是任意上述病原体引起的 感染后果，而且还包括其他具有感染骨、骨髓、关节或外围组织能力的 病原体。
预防性给药
如果需要，如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素可单独给药或与第 二种抗生素联合给药以减少在放置假体或其他医学植入物或注射到关 节内部的过程中发生感染的可能性。在一种实施方式中，利福霉素可在 注射透明质烷(例如SynviscTM)之前、同时或之后进行全身性给药以 降低感染可能性。此外，利福霉素和透明质烷均可被注射到膝关节中。
利福霉素
适合用于本发明方法、组合物和药盒的利福霉素通过以下化学式 (I)-(V)加以描述。制备这些化合物的方法在以下文件中有述：美国专利 申请第2005-0043298号、2005-0137189号和2005-0197333号、美国暂 给专利申请号第60/638,641号和于2005年12月14日提交的名称为“利 福霉素类似物及其用法”的美国暂给专利申请号(代理人卷宗号 50150/083002)，上述各个文件均以引用的方式并入本文。
如化学式(I)的利福霉素
在化学式(I)中，A为H、OH、O-(C1-C6烷基)或O-(C1-C4烷芳基)； W为O、S或NR1，其中R1为H或C1-C6烷基；X为H或COR2，其中 R2为可被1-5个羟基取代的C1-C6烷基或可被1-4个羟基取代的O-(C3-C7 烷基)；Y和Z各自为H、C1-C6烷氧基或卤素；而R4具有以下化学式：
对于代表R4的化学式，当m和n各自是1时，R5和R6各自为H， 或R5和R6合并在一起为＝O；R7和R10合并在一起同时形成单键或C1-C3 链，R7和R12合并在一起同时形成单键或C1-C2链，或R7和R14合并在一 起同时形成单键或C1链；R8为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R8和 R12合并在一起同时形成单键，或R8和R9合并在一起同时为＝N-OR18， 其中R18为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基；R9为H、C1-C6烷基或C1-C4烷 芳基，或R9和R8合并在一起同时为＝N-OR18；R10为H、C1-C6烷基或C1-C4 烷芳基，或R10和R17合并在一起同时形成C1-C3烷基链，或R10和R11合 并在一起同时为＝O；R11为H，R12为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R13和 R15各自为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R14为H、C1-C6烷基或C1-C4烷 芳基；R16为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4 烷芳基或C1-C4烷杂芳基，或R16和R12合并在一起形成C2-C4烷基链，或 R16和R10合并在一起形成C1-C2烷基链；和R17为H、C1-C6烷基、COR19、 CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19， 其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂 芳基，并且其中2个或2个以上碳原子的各烷基链，可含有非邻位O、S 或N(R23)，其中R23为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24或CONHR24、CSR24、 COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-C6烷基、 C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
当m是0而n是1时，R7和R10合并在一起形成单键或C1-C4链， R7和R12合并在一起形成单键或C1-C3链，或R7和R14合并在一起同时形 成单键或C1-C2链；R8，R9和R11各自为H；R15为H、C1-C6烷基或C1-C4 烷芳基；R10为H；R12为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，R12和R13合并在 一起同时形成-CH2CH2-链，或R12和R16合并在一起同时形成C2-C4烷基链； R13为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基；R14为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基； R16为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基或 C1-C4烷杂芳基，或R16和R12合并在一起同时形成C2-C4烷基链；和R17 为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、 CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4 烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，其中2个或2个以上碳原子的各烷基 链可含有非邻位O、S或N(R23)，其中R23为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24 或CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24， 其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳 基。
对于如化学式(I)的化合物，还可以是A为OH；X为H；W、Y 和Z如上所述；而R4选自以下基团：
和其中R21为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂 芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，R20为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19 或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19， 其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳 基。
还可以是A为OH；X为COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4 选自以下基团：
和其中R21为H、C1-C6 烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，R20为H、 C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、 SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、 杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 前提条件是Y和Z中任一为卤素或二者均为卤素。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 或其中R22为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、 杂芳基、C1-C4烷芳基、C1-C4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、 COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-C6烷基、 C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，并且r是1-2。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 其中R21为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4 烷芳基或C1-C4烷杂芳基。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 或其中＝E是＝O或(H，H)，R22为 H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基、C1-C4烷杂芳基、COR24、 CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24， 其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳 基，r是1-2，s是0-1。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 或其中R22为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24、 CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24， 其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳 基。
在一种实施方式中，A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z 如上所述；并且R4是 其中Y和Z中任一为F或二者均为F。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为OH，X为H 或COCH3，R4是 其中R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一起为＝O， R8、R9、R12、R13和R15各自为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，R10和R11 各自为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R10和R11合并在一起为＝O， R17为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、 CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12 芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH，X 为H或COCH3，并且R4是
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH， X为H或COCH3，并且R4是 或
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3； A为H或OH；并且R4选自下述基团：
或其中R20 和R21如上所述，或
W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3，A为H或OH； 并且R4是：
或其中R17和R23各自为H、C1-C6烷 基、COR24、CO2R24或CONHR24，其中R24为C1-C6烷基、C1-C4烷 芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，或
W为O，Y为H，Z为H，X为COCH3，A为OH，并且R4选 自下述基团
或其中R16和R17如上所述。
理想的如化学式(I)的利福霉素包括4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪 基)苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-氟 -5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基 -1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌 嗪基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环 [3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(4-异丁 基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(1-哌嗪基) 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并 噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基) 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基 -1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-6′-甲氧基 -5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪 利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-5′-(4-异丁基-1- 哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧 基)-4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基) 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′- 甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰 基-25-(2＂，3″-二羟丙基碳氧基)-4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌 嗪基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧 基)-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯 并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′-氟 -5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(4- 异丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利 福霉素、4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-甲氧基-6′- 氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5- 二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)- 八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-[6-氨 基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′- 氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟 -5′-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲基-1- 哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲 基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′，6′-二氟 -5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并 噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己 -3-基]苯并噻嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并 噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并噁嗪利福 霉素、3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并 噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((4aR，7aR)八氢-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((4aS，7aS)八氢-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((8aR)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁 嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((8aR)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((8aS)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁 嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((8aS)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪) 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁 嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并 噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3Z)-4-(氨甲基)吡咯烷基-3-酮O-甲基肟) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-氨基-5-基)苯并 噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(5-氨基吡咯烷基)苯并噁嗪利福霉素、3′- 羟基-5′-(4-乙基氨甲酰基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[6-(2-三甲基甲硅烷基)乙基氨甲酰基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己 -3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-乙基氨甲酰 基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂二 环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(1-哌啶基 -4-(N-苯基)丙酰胺)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基 -5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并噁嗪利 福霉素、3′-羟基-5′-(4-吗啉基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰 基-3′-羟基-5′-(4-吗啉基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、 3′-羟基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并 噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基 -5′-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-(4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′- 羟基-5′-(4-N，N二甲氨基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、5′-(4-乙基氨 甲酰基-1-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟 基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、 3′-羟基-5′-[6-乙基氨甲酰基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁 嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-异丙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利 福霉素、3′-羟基-5′-[4-三氟甲磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、 3′-羟基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲磺 酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙 基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲磺 酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-丙基脲-1-哌啶基] 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-异丙基氨甲酰基-1- 哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基氨甲酰 基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-(4-乙氨甲酰基-1- 哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲基氨甲酰基-1- 哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利 福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[4-丙磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟 基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟 基-5′-[4-乙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟 基-5′-[4-三氟甲磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -3′-羟基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙基氨 甲酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉 素、3′-羟基-5′-[1-乙氨甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶 -6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲氧基乙基氨甲酰基-1-哌啶 基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙基氨甲酰基 -(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙基氨甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4- 乙酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙酰基-1-哌啶基] 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-S-甲基硫代氨甲酰基-1-哌啶基]苯并 噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢 -6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′- 羟基-5′-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁 嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b] 吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢 -6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(2，2- 二甲基乙基)氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[4-(4-(S-甲基硫代氨甲酰基)-1-哌啶羰基)氨基-1-哌啶基]苯并噁 嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(4-甲基哌嗪羰基)氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪 利福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙基氨甲酰基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1- 哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-N，N-二甲氨基-(1R，5S)-3-氮 杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-N，N-二甲基氨 基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -3′-羟基-5′-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-甲基 -(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′- 羟基-5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁 嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氢-6H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基 -5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙基氨基甲酰基甲基-1-哌啶基] 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉 素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲氧基乙基氨甲酰基-1-哌啶基]苯 并噁嗪利福霉素、5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉 素、5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙 酰基-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去 乙酰基-5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去 乙酰基-3′-羟基-5′-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O- 去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、 5′-[(2S，5R)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、 5′-[(2R，5S)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、 5′-[4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -5′-[(2S，5R)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-5′-[(2R，5S)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并 噻嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并 噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利 福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶 基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-乙酰氨 基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(3R)-N，N-二甲氨基-1-吡 咯烷基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(3S)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷 基]苯并噁嗪利福霉素、5′-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪酰胺-2-基]苯 并噻嗪利福霉素、5′-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪 利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并 噻嗪利福霉素或25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[3-羟基-1-氮杂环丁基]苯 并噁嗪利福霉素。
如化学式(II)的利福霉素
在化学式(II)中，A为H、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C1-C4烷 芳基)、O-(C6-C12芳基)、O-(C1-C9杂芳基)或O-(C1-C4烷杂芳基)。优 选A为H、OH、O-(C1-C6烷基)或O-(C1-C4烷芳基)。
W为O、S或NR1，其中R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基或 C1-C4烷杂芳基。优选R1为H或C1-C6烷基。
X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的C1-C6 烷基或可被1-4个OH基团取代的O-(C3-C7烷基)，烷基基团中每个 碳原子所连氧原子数不超过一个。R2还可表示C6-C12芳基、C1-C4 烷芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
R4为OR5、SR5或NR5R6，其中R5和R7(R7是下面描述的Z 上的取代基)合并在一起表示化学键或形成取代的或非取代的C1-C4 链(即R4和Z取代基形成环)，并且R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷 芳基、COR9、CO2R9、CONHR9、CSR9、COSR9、CSOR9、CSNHR9、 SO2R9或SO2NHR9，其中R9为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳 基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。R6还可表示C6-C12芳基、C1-C9杂 芳基或C1-C4烷杂芳基。
Y为H、卤素或OR3，其中R3为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4 烷芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基。优选R3为C1-C6烷基或 C1-C4烷芳基。
Z为(CR11R12)nNR7R8，其中n是0或1，R8为H、C1-C6烷基、 C1-C4烷芳基、COR10、CO2R10、CONHR10、CSR10、COSR10、CSOR10、 CSNHR10、SO2R10或SO2NHR10，其中R10为C1-C6烷基、C6-C12芳 基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。R8还可表示C6-C12 芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基，或R8不存在而在N和R5-R7C1 碳链之间形成双键。R11和R12各自为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基 或C1-C4烷杂芳基，或R12不存在而在N和载负R11的碳原子之间形 成双键。
化学式(II)的化合物也可以是，A、W、X分别如上所述；Z 为H、卤素或OR3，其中R3如前所述；R4为OR5、SR5或NR5R6， 其中R6如前所述，并且R5和R7(R7是下面描述的Y上的取代基) 合并在一起表示化学键或形成取代的或非取代C1-C4链(即R4和Y 取代基形成环)；Y为(CR11R12)nNR7R8，其中n和R8分别如上所述。
在一种实施方式中，W为O、S或NR1，其中R1为H或C1-C6 烷基。在另一种实施方式中，X可为H或COR2，其中R2为可被1-5 个OH基团取代的C1-C6烷基或可被1-4个OH基团取代的O-(C3-C7 烷基)，烷基基团中每个碳原子所连氧原子数不超过一个。在另一种 实施方式中，A为OH。
理想化合物包括下列如化学式(II)的化合物：
(a)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y 和R4合并在一起为：
(b)化合物中A为OH，X为H，W为O，Z为H，Y和R4 合并在一起为：
(c)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y 和R4合并在一起为：
(d)化合物中A为OH，X为H，W为O，Z为H，Y和R4 合并在一起为：
(e)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y 和R4合并在一起为：
和
(f)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y和 R4合并在一起为：
如化学式(III)的利福霉素
在化学式(III)中，A为H、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C1-4烷芳 基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W为O、 S或NR1，其中R1为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；X 为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的C1-6烷基、可 被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9 杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳原子所连氧原子不超过一 个；Y为H、卤素或ORY3，其中RY3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4 烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；Z为H、卤素或ORZ3，其中 RZ3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳 基；R4具有化学式：
其中，当R4取代基中m和n都是1时：R5和R6各自为H，或R5和 R6合并在一起共同为＝O；R7和R10合并在一起共同形成单键或任意 包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R7和R12合并在一起共同形成 单键或任意包含非邻位O、S、N(R23)的或C1-2链，R7和R14合并在 一起共同形成单键或C1链，或R7和R16合并在一起共同形成单键或 C1链，其中R23为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24b、 CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、 SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷 芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b为H、C1-6烷基、C6-12芳基、 C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b合并在一起 共同形成任意包含非邻位O的C2-6链；R8为H、C1-6烷基、C1-4烷芳 基、C1-4烷杂芳基，R8和R9合并在一起共同为＝O或＝N-OR18，其中 R18为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R8和R12合并在 一起共同形成单键；R9为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基， 或R9和R8合并在一起共同为＝O或＝N-OR18，其中R18如前所述； R10为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R10和R7合并在一 起共同形成上面定义的环，R10和R11合并在一起共同为＝O，R10和 R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2烷基 链，或R10和R17合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23) 的C1-3烷基链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R16合并在一起共同形成任意包含 非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，或者R12和R7或R12和R8合并 在一起共同形成上面定义的环；R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或 C1-4烷杂芳基；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或 R14和R7合并在一起共同形成上面定义的环；R15为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12 芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或者R16和R7、R16 和R10或R16和R12合并在一起共同形成上面定义的环；并且R17为 H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、 CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中 R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基， 或R17和R10合并在一起共同形成上面定义的环。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为OH，X为 H或COCH3，并且R4是：
其中R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一 起共同为＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自为H、C1-6烷基或C1-4烷 芳基，R10和R11各自为H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10和R11合 并在一起共同为＝O，R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳 基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、 SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、 C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH， X为H或COCH3，并且R4是：
或
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH， X为H或COCH3，并且R4是：
或
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3， A为H或OH；并且R4是：
或其中R16为H、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R17为 H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、 CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为 C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且R18 为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基。
此外，对于如化学式(III)的化合物，在表示R4的化学式中当m 是0且n是1时，R7和R10合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位 O、S或N(R23)的C1-4链，R7和R12合并在一起共同形成单键或任意包含 非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，或R7和R14合并在一起共同形成单键或 任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，其中R23如前所述；R8和R9 各自为H；R10为H或R10和R7合并在一起共同形成单键或任意包含非 邻位O、S或N(R23)的C1-4链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、 C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7合并在一起共同形成单 键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R12和R13合并在一起共 同形成-CH2CH2-链，或R12和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、 S或N(R23)的C2-4烷基链，其中R23如前所述；R13为H、C1-6烷基、C1-4 烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R13和R12合并在一起共同形成-CH2CH2-键；R14 为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7合并在一起共同 形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的单键或C1-2链，其中R23如前所述； R15为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16 和R12合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链， 其中R23如前所述；并且R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、 COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19 或SO2NHR19，其中R19如前所述，并且2个及2个以上碳原子的各烷基 链，可包含非邻位O、S或N(R23)，其中R23如前所述。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3， A为H或OH；并且R4选自下述基团：
和其中R16为H、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基， R17和R23各如前所述。
此外，对于如化学式(III)的化合物，其可以是A为OH；X为H； W、Y和Z如上所述；并且R4选自下述基团：
和其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、 C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、 CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为 C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
其还可以是A为OH；X为COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4 选自下述基团：
和其中R21为H、C1-6烷基、C6-12 芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、 CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或 SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或 C1-4烷杂芳基。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
前提条件是Y和Z中任一为卤素或二者均为卤素。在一种 实施方式中，Y和Z中任一为F或二者均为F。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
或其中R22为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳 基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、 COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-6烷 基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且r是1-2。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9 杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
或其中＝E为＝O或(H，H)，R22为H、C1-6 烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、 CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24， 其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳 基，r是1-2，s是0-1。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
或
以下提供了其他如化学式(III)的化合物。
其中A’是： B’是：
C’是： D’是：
E’是： F’是：
G’是： H’是：
I’是： J’是：
K’是： L’是：
M’是： N’是：
O’是： P’是：
Q’是： R’是：
S’是：
如化学式(IV)的利福霉素
在化学式(IV)中，A为H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4 烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W 为O、S或NR1，其中R1为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷 杂芳基；X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的 C1-6烷基、可被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基， C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳原子 所连氧原子不超过一个；Y为H、卤素或ORY3，其中RY3为C1-6 烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并 且R4和R4’分别为H或具有化学式：
其中R4和R4’不能同时为H。
当m和n各为1时：R5和R6各自为H，或R5和R6合并在 一起共同为＝O；R7和R10合并在一起共同形成单键或任意包含 非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R7和R12共同形成单键或任意 包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，R7和R14合并在一起共同 形成单键或C1链，或R7和R16合并在一起共同形成单键或C1链， 其中R23为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24b、 CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、 SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4 烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b为H、C1-6烷基、C6-12 芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b 合并在一起共同形成任意包含非邻位O的C2-6链；R8为H、C1-6 烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R8和R9合并在一起共同为＝O 或＝N-OR18，其中R18为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳 基，或R8和R12合并在一起共同形成单键；R9为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R9和R8合并在一起共同为＝O或 ＝N-OR18，其中R18如前所述；R10为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、 C1-4烷杂芳基，R10和R7合并在一起共同形成上面定义的环，R10 和R11合并在一起共同为＝O，R10和R16合并在一起共同形成任 意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2烷基链，或R10和R17合并在 一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3烷基链，其 中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4 烷杂芳基，R12和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S 或N(R23)的C2-4烷基链，或者R12和R7或R12和R8合并在一起共 同形成上面定义的环；R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷 杂芳基；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14 和R7合并在一起共同形成上面定义的环；R15为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16和R7、 R16和R10或R16和R12合并在一起共同形成上面定义的环；并且 R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、 CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或 SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9 杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R17和R10共同形成上面定义的环。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；A为OH，X为H或 COCH3，并且R4和R4’分别各自为H或是：
其中R5和R6各自为H，或R5和R6合并在 一起共同为＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自为H、C1-6烷基或 C1-4烷芳基，R10和R11各自为H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10 和R11合并在一起共同为＝O，R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、 C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、 CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、 C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且其中 R4和R4’不能同时为H。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；A为H或OH，X 为H或COCH3，并且R4和R4’分别各自为H或是：
或其中R4和R4’不 能同时为H。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；A为H或OH，X 为H或COCH3，并且R4和R4’分别各自为H或是：
或
其中R4和R4’不能同时为H。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；X为H或COCH3， A为H或OH；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或
其中R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳 基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳 基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、 CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、 C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且R18 为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，其中R4和R4’不能 同时为H。
对于如化学式(IV)的化合物，当表示R4和/或R4’的化学式中 m是0并且n是1时，还可以是R7和R10合并在一起共同形成 单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-4链，R7和R12合并 在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链， 或R7和R14共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的 C1-2链，其中R23如前所述；R8和R9各自为H；R10为H或R10 和R7合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23) 的C1-4链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7合并在一起共同形成单键 或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R12和R13合并在一 起共同形成-CH2CH2-链，或R12和R16合并在一起共同形成任意 包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，其中R23如前所述； R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R13和R12合 并在一起共同形成-CH2CH2-链；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、 C1-4烷杂芳基，或R14和R7合并在一起共同形成单键或任意包含 非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，其中R23如前所述；R15为H、 C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或 R16和R12合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23) 的C2-4烷基链，其中R23如前所述；并且R17为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、 COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19如 前所述，并且其中2个及2个以上碳原子的各烷基链可含有非邻 位O、S或N(R23)，其中R23如前所述。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；X为H或COCH3； A为H或OH；并且R4和R4’分别为H或是：
和其中R16为 H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、 C1-4烷杂芳基，而R17和R23定义如前，且其中R4和R4’不能同 时为H。
对于如化学式(IV)的化合物，还可以是A为OH；X为H； W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
和其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9 杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、 CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19 或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9 杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为OH；X为COCH3；W和Y如上所述；并且 R4和R4’分别各自为H或是：
和其中R21为H、C1-6烷 基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为 H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、 CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、 C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且其中R4和R4’不能 同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或其中R22为H、C1-6烷基、 C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、 CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或 SO2NHR24，其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9 杂芳基或C1-4烷杂芳基，r和s各自分别是1-2，其中R4和R4’不 能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
其中T为O、S、NR26或化学键，R21、R25和R26各 自为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷 芳基或C1-4烷杂芳基，或R25和R26合在一起共同形成3-8元环， 环内可任意包含非邻位氧原子，并且其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或其中R27为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R28为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9 杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR24b或NR24aR24b， 其中R24a为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4 烷杂芳基，R24b为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂 芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b合在一起同时形成任意包含 非邻位O的C2-6链；r和s各自分别是1-2，并且其中R4和R4’ 不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或其中＝E为＝O或(H，H)，R22为H、 C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、 COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、 SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳 基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，r是1-2，s是0-1，并且其中 R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或
其中R4和R4’不能同时为H。
对于R4为下述化学式的这些化合物而言，
可从该通式构建出多种不同的环结构。在一个实施例中，当m和 n各是1并且R7与R14形成单键时，则构成了具有化学式(A) 的化合物。
在另一个实施例中，当m和n各自是1、R7与R14形成单键 且R8与R12形成单键时，则构成了具有化学式(B)的化合物。
在另一个实施例中，当m是0和n是1、R7与R14形成单键 且R12与R16形成C3烷基链时，则构成了具有化学式(C)的化 合物。
在另一个实施例中，当m是0、n是1且R7与R14形成单键 时，则构成了具有化学式(D)的化合物。
在另一个实施例中，当m和n各自是1并且R7与R12形成 单键时，则构成了具有化学式(E)的化合物。
在另一个实施例中，当m和n各自是1、R7与R12形成单键 且R8与R16形成C1链时，则构成了具有化学式(F)的化合物。
在另一个实施例中，当m是0和n是1、R7与R14形成单键 且R12与R16形成包含NR23部分的C2烷基链时，则构成了具有化 学式(G)的化合物。
如化学式(V)的利福霉素
在化学式(V)中，A为H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷 芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W为 O、S或NR1，其中R1为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂 芳基；X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的 C1-6烷基、可被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、 C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳原子所 连氧原子不超过一个；Y为H、卤素或ORY3，其中RY3为C1-6 烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；Z为 H、卤素或ORZ3，其中RZ3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、 C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且
R4具有化学式：
或
其中
R5为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR10、CO2R11、 CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或 SO2NR10R11，其中R10为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、 C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R11为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷 芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R10和R11合在一起共同形 成任意包含非邻位O的C2-6链。
R6为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R7为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4 烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR12或NR12R13，其中R12为H、C1-6烷 基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R13为 C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基， 或R12和R13合在一起共同形成任意包含非邻位O的C2-6链；
T为O、S、NR5或化学键；
R8和R9分别各自为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、 C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R8或R5合在一起共同 形成3-8元环，环内任意包含非邻位氧原子；
并且r和s各自分别是1或2。
在一种实施方式中，如化学式(V)的化合物是下列化合物 之一：
其中A’和B’如上所述。
表1-4列出了部分如化学式(I)-(IV)化合物各自的结构 和MIC值。
实施例：25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素在 异物感染模型中对抗金黄色葡萄球菌的效力
我们评价了25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福 霉素(86号化合物)单独应用以及与左氧氟沙星(LVX)联用，在已建 立的异物感染模型(JID 1982；146：486)中对抗金黄色葡萄球菌的作用。
方法：将四个特氟纶笼植入豚鼠腹侧部。两周后，用2 x 104cfu金 黄色葡萄球菌ATCC 29213接种到笼中。感染24小时后，每12h腹腔注 射处理动物，连续四天(见表4)。五天后，吸取笼中组织液进行培养以 检测漂浮型金黄色葡萄球菌。接着将笼取出、涡旋处理后于肉汤培养基 中37℃孵育12h并检测粘附型金黄色葡萄球菌。
结果：25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素的 MIC(μg/ml)是0.006，而LVX为0.25。笼本身的峰值超过它们的MIC 两倍。未处理动物的12份笼组织液和笼本身，都长有金黄色葡萄球菌。 结果总结于表5中。
表5
处理(mg/kg/天) 笼组织液中的生长 植入物中的生长 LVX(10) 12/12(100％) 12/12(100％) 86号化合物(6) 0/12(0％) 11/12(92％) 86号化合物(6)+LVX(10) 0/12(0％) 0/12(0％) 86号化合物(25) 0/12(0％) 7/12(58％) 86号化合物(25)+LVX(10) 0/12(0％) 0/12(0％)
其他实施方式
各出版物或专利好象已特别分别指出过将其引以为参考，因此本说 明书中提及的全部出版物和专利均引入本文作为参考。尽管为达到清晰 理解的目的已通过图解和实施例的方式对上述发明作了详细说明，但本 领域的技术人员会明悉可以在不脱离所附权利要求的精神或范围内，可 根据本发明的教导对其做部分改动和调整。
尽管本发明结合了特定实施方式进行说明，应当理解这些实施方式 是可做进一步调整的。因此，本发明申请意图包括总体上遵循本发明原 则的对本发明的任何变更、使用或改动，包括源自本领域所共知或惯例 性的对本公开内容的改变。
其他具体实施方式包括在权利要求书中。
一方面，本发明的特征在于一种治疗需要治疗的患者人工关节感染 的方法，通过向患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉 素(如化合物1-150)治疗人工关节感染。本发明特征还在于一种治疗 需要治疗的患者异物感染的方法，通过向患者给予有效剂量的如化学式 (I)-(V)中任一式的利福霉素治疗患者的异物感染。
本发明特征还在于一种治疗需要治疗的患者感染性关节炎的方法， 通过向患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗患 者的感染性关节炎。
本发明特征还在于一种治疗需要治疗的患者骨髓炎的方法，通过向 患者给予有效剂量的如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗患者的骨 髓炎。
上述任意方法中，利福霉素的剂量通常为约0.001-1000mg/天。化 合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以更低频率 给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。治疗时间可从一天至 六个月、九个月、一年或更长。在一种实施方式中，利福霉素按初始剂 量2.5-100mg连续给药一至七天，再以0.005-10mg的维持剂量每一 至七天一次给药一个月、一年甚或在患者整个生存期中一直给药。
如果需要，利福霉素可与一种或多种另外的抗菌药物联合给药(例 如磺胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类、林可酰胺类、酮内酯 类、氟喹诺酮类、糖肽抗生素和多粘菌素抗生素，如阿奇霉素、克拉 霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、 青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨 苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫 西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟 多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、碳杂青霉 烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、 头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头 孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培南、美罗培南、astreonam、 克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉 素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、 地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉 素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、 万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、氨苯 磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻 唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、 氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司 帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托 霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培南、多粘菌素、替加环 素、AZD2563或甲氧苄啶。特别适合治疗人工关节感染的抗生素有喹诺 酮类(例如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、氟罗沙星和 氧氟沙星)、磺胺甲基异噁唑(甲氧苄啶和磺胺甲噁唑)、米诺环素、夫西 地酸、利奈唑胺、萘夫西林、替考拉宁、青霉素G、头孢曲松、头孢他 啶、头孢吡肟、克林霉素、阿莫西林、氨苄西林、碳杂青霉烯和达托霉 素。这些添加药物可以例如在利福霉素给药的14天、7天、1天、12小 时或1小时内给药，或与利福霉素同时给药。添加的治疗药物可存在于 与利福霉素相同或不同的药物组合物中。当存在于不同药物组合物中 时，则可选用不同的给药途径。例如，利福霉素可经口给药，而第二种 药物可经静脉内、肌内或皮下注射给药。
本发明特征还在于一种骨科植入物，该植入物可释放如化学式(I)-(V) 中任一式的利福霉素和任意的第二种抗生素，例如本文所述的任一种抗 生素。该植入物可被含有利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。该 组合物还可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于其他类型的医学植入物，该植入物可释放如化学 式(I)-(V)中任一式的利福霉素和任意的第二种抗生素，例如血管瘘管、 人工瓣膜、心脏起搏器、植入式心脏复律除颤器、人造血管、耳植入物、 鼻植入物或喉植入物、泌尿外科植入物、气管内导管或气管造口管、透 析管、CNS分流管和眼植入物。这些植入物可被含有利福霉素的组合物 全部或部分覆盖或包被。该组合物还可包括可生物降解或不可生物降解 的聚合物。
本发明特征还在于一种包含聚合物和如化学式(I)-(V)中任一式的利 福霉素以及任意第二种抗生素的组合物。聚合物可以是可生物降解的或 不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于一种通过将以化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素 以及任意第二种抗生素覆盖或包被的医学植入物引进患者体内以减少 或抑制医学植入物相关感染的方法。该植入物可被含有利福霉素的组合 物全部或部分覆盖或包被。该组合物还可包括可生物降解或不可生物降 解的聚合物。
本发明特征还在于一种采用如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素以 及任意第二种抗生素覆盖或包被医学植入物以制造医学植入物的方法。 在一种实施方式中，通过浸蘸或浸渍将利福霉素覆盖或包被于医学植入 物上。该植入物可被含有利福霉素的组合物全部或部分覆盖或包被。该 组合物还可包括可生物降解或不可生物降解的聚合物。
本发明特征还在于用于治疗人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎 和异物感染的药盒。一种这样的药盒包括(a)如化学式(I)-(V)中任一式 的利福霉素；和(b)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或 异物感染的患者给予利福霉素和任意第二种抗生素的说明书。另一种药 盒包括：(a)如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素；(b)第二种抗生素； 和(c)向患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者 给予利福霉素和第二种抗生素的说明书。第三种药盒包括：(a)含有如 化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和第二种抗生素的组合物；和(b)向 患有人工关节感染、感染性关节炎、骨髓炎或异物感染的患者给予该组 合物的说明书。
“有效剂量”是指化合物治疗或预防感染所需的数量。实施本发明进 行治疗性或预防性处理由细菌感染引起或促进的病症时采用活性化合 物的有效剂量根据给药方式、受治对象的年龄、体重和一般健康状况以 及是否与第二种化合物联合给药(例如第二种抗生素)而不同。最终由主 治医师或兽医决定合适的数量和给药方案。该数量即指“有效”剂量。
术语“给药”或“给予”是指将本发明组合物通过不同途径给予患者的 方法，例如吸入、眼内给药、滴鼻、胃肠外给药、经皮给药、透皮给药、 口腔含服给药、直肠给药、舌下给药、舌周给药、鼻内给药、局部给药 和口服给药。胃肠外给药包括鞘内、动脉内、静脉内、腹腔、皮下和肌 内给药。治疗特定疾病采取的给予药物或联用药物的最佳方法可根据各 种因素而不同，例如药物的口服生物利用度、疾病组织的解剖学位置和 疾病严重程度。
“治疗”是指出于预防性和/或治疗性目的给予药物组合物，其中细菌 生长被防止、稳定或抑制，或者其中细菌被杀灭。
术语“动物”、“受试对象”和“患者”特别地包括人、牛、马、狗、猫 和鸟类，但还可包括许多其他种属。
本文所使用的术语“烷基”和前缀“烷”包括直链和支链的饱和或非饱 和基团，以及环状基团，即环烷基和环烯基基团。除非另有说明，非环 状烷基基团为1-6个碳原子。环状基团可为单环或多环，优选具有3-8 个环碳原子。环状基团的范例包括环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基 团。烷基基团可被一个或多个取代基取代或未被取代。取代基范例包括 烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、烷硅基、羟基、氟烷 基、全氟烷基、氨基、氨烷基、双取代氨基、季铵基、羟烷基、羧烷基 和羧基基团。当使用前缀“烷”时，烷基链包含的碳原子数用该术语前列 出的数字范围表示，而该数字也就是本文别处定义的、含有该前缀的基 团的其余部分所含碳原子数。例如，术语“C1-C4烷芳基”表示6-18个碳 原子的芳基基团附于1-4个碳原子的烷基基团上。
“芳基”是指碳环芳香环或环系统。除非另有说明，芳基基团为6-18 个碳原子。芳基基团的实例包括苯基、萘基、二苯基、芴基和茚基基团。
“杂芳基”是指含有至少一个环杂原子(例如O、S、Se、N或P)的 芳香环或环系统。除非另有说明，杂芳基为1-9个碳原子。杂芳基基团 包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁三唑基、吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并 噻吩基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并异噁唑基、喹啉 基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、萘啶基、酞嗪基、邻二氮杂菲基 (phenanthrolinyl)、嘌呤基和咔唑基基团。
“杂环”是指含有至少一个环杂原子(例如O、S、Se、N或P)的 非芳香环或环系统。除非另有说明，杂环基团为2-9个碳原子。杂环基 团包括例如二氢吡咯基、四氢吡咯基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、 四氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基和吗 啉基基团。
芳基、杂芳基或杂环基团可以是未取代的或被一个或多个取代基所 取代，该取代基选自C1-6烷基、羟基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷 硫基、三氟甲基、C1-6酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、腈、C1-6烷氧基 羰基、烷芳基(该烷基具有1-4个碳原子)和烷杂芳基(该烷基具有1-4个 碳原子)。
“烷氧基”是指化学式为-OR的化学取代基，其中R为烷基。“芳氧基” 是指化学式为-OR′的化学取代基，其中R′为芳基。
“Cx-y烷芳基”是指化学式为-RR′的化学取代基，其中R为x-y个 碳原子的烷基，R′为本文定义的芳基。
“Cx-y烷杂芳基”是指化学式为RR″的化学取代基，其中R为x- y个碳原子的烷基，R″为本文定义的杂芳基。
“卤化物”或“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指溴、氯、碘或 氟。
“非邻位O、S或NR”是指链中的氧、硫或氮杂原子取代基，而所述 杂原子取代基不与键合于另一杂原子的饱和碳原子形成键。
若在结构示意图中碳原子的手性未标示，则本领域的技术人员应可 推测该立体中心的两种手性形式都是可能的。
“苯并噁嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物：
其中W为O。“苯并噻嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物，
其中W为S。“苯并二嗪利福霉素”是指如化学式(A)所描述的化合物，
其中W为N-R。对于苯并二嗪利福霉素，R可为H或烷基取代基。若R 为烷基取代基，则该化合物在命名时，它是指有N′-R基(例如N′- 甲基)。含有取代基的苯并噁嗪利福霉素、苯并噻嗪利福霉素和苯并二 嗪利福霉素类似物根据化学式(A)提供的编号数字进行编号。“25-O- 去乙酰基”利福霉素是指25位乙酰基基团已被去除的利福霉素类似物。 在该位置上进一步衍生后所得到的类似物，是指“25-O-去乙酰基-25- (取代基)利福霉素”，在命名时将衍生基团替代此处的“取代基”，即得 到完整的化合物名称。例如，苯并噁嗪利福霉素类似物的25-乙酰氧基 被转化为碳酸根基团而该碳酸根基团另一端连接2，3-二羟丙基，则该化 合物被称作“25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-苯并噁嗪利福霉 素”。
发明详述
本发明提供了治疗多种细菌感染的方法、组合物和药盒，其中细菌 感染包括人工关节感染、医学植入引发的感染、感染性关节炎和骨髓炎。 该方法、组合物和药盒采用了如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素。本 发明的方法包括(i)通过给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素治疗 上述感染之一的方法；(ii)通过将以化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素 覆盖或包被的医学植入物引进患者体内以减少或抑制医学植入物相关 感染的方法；和(iii)采用化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素覆盖或包 被医学植入物以制造医学植入物的方法。本发明的组合物包括(i)可释 放化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素的医学植入物；和(ii)含聚合物和 化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素的组合物。本发明的药盒包括(i)包 括如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素和对患有上述感染之一(或具有 患上这些感染之一的风险)的患者单独给予利福霉素或与第二种抗生素 联合给予利福霉素的说明书的药盒；和(ii)包括可释放化学式(I)-(V) 中任一式的利福霉素的医学装置和植入该医学装置的说明书的药盒。
人工关节感染的治疗
本发明提供了治疗关节置换术后继发人工关节感染的方法、组合物 和药盒，该关节置换术包括髋关节置换术、膝关节置换术、椎间盘置换 术(例如颈椎置换术、腰椎置换术)、近端指(趾)间关节置换术、掌指关 节置换术、拇指轴置换术、桡尺远侧关节置换术、腕关节置换术、肩关 节置换术和肘关节置换术。
人工关节相关性感染发病率高。很多生物体与人工关节感染相关， 包括甲氧西林敏感性和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌或凝固酶阴性葡 萄球菌，例如表皮葡萄球菌；链球菌属；肠球菌属；厌氧菌例如短小棒 状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属和类杆菌属；以 及喹诺酮敏感性革兰氏阴性杆菌例如绿脓杆菌。
一方面，通过向患者单独给予或与一种或多种其他疗法联合(例如 第二种抗生素或手术治疗)给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例 如表1-4所列的任一个化合物)治疗人工关节感染。
在用药治疗人工关节感染时，利福霉素的剂量通常约为0.001-1000 mg/天。化合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以 更低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。治疗时间可 从一天至六个月、九个月、一年或更长。在一种实施方式中，利福霉素 按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天，再每一至七天一次以0.005 -10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者整个生存期中一直给 药。
抗菌疗法
如果需要，利福霉素可与一种或多种另外的抗菌药物联合给药(例 如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、 甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯 西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西 林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢雷定、头孢噻啶、 头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯 碳头孢、碳杂青霉烯、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头 孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢 地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、艾他培 南、美罗培南、astreonam、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、 新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替 米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、氯四环素、 地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、 林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、V糖肽、替考拉宁、奎奴 普丁和达福普汀、氨苯磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、 磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、 甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟 罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米 沙星、西他沙星、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、夫西地酸、法罗培 南、多粘菌素、替加环素、AZD2563或甲氧苄啶)。特别适合治疗人工 关节感染的抗生素有喹诺酮类(例如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星、 环丙沙星、氟罗沙星和氧氟沙星)、磺胺甲基异恶唑(甲氧苄啶和磺胺甲 噁唑)、米诺环素、夫西地酸、利奈唑胺、萘夫西林、替考拉宁、青霉素 G、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、克林霉素、阿莫西林、氨苄西林、 碳杂青霉烯和达托霉素。这些添加药物可以在利福霉素给药的14天、7 天、1天、12小时或1小时内给药，或与利福霉素同时给药。
添加的抗生素可存在于与利福霉素相同或不同的药物组合物中。例 如，利福霉素可经静脉内或经口给药，而第二种抗生素可经肌内、静脉 内、皮下、经口或腹腔内给药。利福霉素与第二种抗生素可通过相同的 静脉置管依次给药，两种药物之间穿插过渡性冲洗，或者也可通过不同 的静脉置管给药。只要给药方式可保证两种药物都能在感染部位达到有 效浓度，则利福霉素与第二种抗生素可以采取同时给药或依次给药。两 种药物同时给药所提供的体内疗效优于任一种药物单独给药。它可以允 许减少一种或两种药物的剂量而达到相同的疗效。此外，同时给药可发 挥比任一种药物单独给药更快速或更全面的杀菌/抑菌作用。
疗效是基于良好的临床结果，而不是要求抗菌药物100％杀灭引起 感染的生物体。治疗成功有赖于在感染部位得到足以抑制细菌的抗菌活 性水平，其作用方式是使平衡朝着有利于宿主的方向倾斜。当宿主防御 能力达到最大效应时，对抗菌作用的需求也降至最低。生物体载量仅减 少一个log值(10的因子)即可发动宿主自身防御以控制感染。并且， 提升早期灭菌/抑菌作用可能比长期的灭菌/抑菌作用更加重要。这些早 期处置属于治疗成功的重要和关键部分，因为它们可为宿主防御机制的 激活留出时间。加快灭菌速率对于关节感染尤为重要。
手术疗法
如果需要，利福霉素疗法可与手术疗法相结合，例如同时固位的清 创术、一步(直接)置换清创术(在同一个手术操作中去除病体并植入 新假体)、两步置换清创术(即在稍后的手术操作中去除假体并植入新 假体)或永久性去除装置清创术。
其他植入物相关感染的治疗
本发明提供了治疗人工关节感染以外的其他医学植入物引起的、或 相关的感染的方法、组合物和药盒(本文称作“异物感染”)。许多假体或 外来装置会横切皮肤屏障从而给细菌侵入提供了直接途径。其他医学植 入物(例如血管内装置；心血管装置；神经科/神经外科装置；胃肠道装 置；生殖泌尿系装置；中心静脉导管；导尿管；人工瓣膜、人造血管； 眼科植入物；耳鼻喉科装置；整形外科植入物；和带套囊导管)引起的 感染可通过采用本文提供的给药方案单独或与第二种抗生素联合给予 如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素进行治疗。
植入物包衣与生物聚合物
在一种实施方式中，利福霉素被配成涂料包涂于矫形植入物组件的 表面。药物包涂可采取几种方式：(a)作为包衣包于假体的骨内外表面； (b)作为包衣包于假体的外(关节)表面；(c)作为包衣包于两个表面 的全部或部分；(d)作为包衣包于矫形硬件(钢板、螺钉等)的表面； (e)掺入到组成人工关节(例如关节面和其他表面涂料)和硬件(例如 聚乳酸螺钉和板件)的聚合物中；和/或(f)掺入到用于固定矫形植入 物位置的粘固剂成分中。
对医学植入物进行药物包衣或将药物掺入医学植入物中，使得植入 处的植入物表面可获得有杀菌效力的药物水平，从而减少细菌集群以及 继发感染性并发症的发生率，并且避免了全身接触药物。虽然聚合物载 体不需要粘附药物，但有几种聚合物载体特别适合用于该实施方式。尤 其适合的聚合物载体有例如聚氨酯(例如ChronoFlex AL 85A(CT Biomaterials)、HydroMed640TM(CT Biomaterials)、HYDROSLIP CTM(CT Biomaterials)、HYDROTHANETM(CT Biomaterials))、丙烯酸或甲基丙烯 酸共聚物(例如聚乙烯-丙烯酸共聚物)、纤维素衍生物聚合物(例如硝 基纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素)和丙烯酸酯和异丁烯酸 酯共聚物(例如聚乙烯-醋酸乙烯酯共聚物)以及它们的混合物。还可 将所研究的药物掺入到医学装置上的磷酸钙或羟磷灰石包衣中。
由于医学植入物被制成各种形状和大小，因此准确的给药剂量将根 据植入物大小、表面积、植入物包衣的设计与植入物包衣的哪些部分而 不同。然而在应用于该领域时有一些原则可遵循。药物剂量可以作为每 单位面积(植入物被包衣部分的单位面积)剂量的函数进行计算，可测 定总给药剂量并确定合适的活性药物表面浓度。
多种植入物或装置可用本文提供的治疗药物包衣或是制成含有和/ 或释放治疗药物的形式。代表性实施例包括心血管装置(例如植入式静 脉导管、静脉输液口、通道型静脉导管、长期输液置管或输液口包括肝 动脉输液导管、起搏器和起搏器导线、植入式心脏复律除颤器)；神经 科/神经外科装置(例如室周分流管、房室分流管、神经刺激器、防止椎 板切除术后硬膜外纤维化的硬膜贴片和植入物、蛛网膜下持续输注装 置)；胃肠道装置(例如长期留置导管、饲管、门体分流管、腹水引流 管、腹腔给药植入物、腹膜透析导管和防止术后粘连的悬置物或固体植 入物)；生殖泌尿系装置(例如子宫植入物，包括宫内避孕器(IUDs)和防 止子宫内膜增生的装置，输卵管植入物，包括可逆的绝育装置、输卵管 支架、用于尿失禁的人工括约肌和尿道周植入物、输尿管支架、长期留 置导管、膀胱扩张器、或输精管吻合术用包裹物或夹板、中央静脉导管、 导尿管、连接腹膜装置)；人工瓣膜；血管内装置(例如支架、球形导液 管、自体静脉/动脉移植物、假体静脉/动脉移植物、血管导管、血管分流 管)；眼科植入物(例如用于新生血管性青光眼的moltino植入物和其他 植入物、用于翼状胬肉的药物洗脱接触镜片、用于失败泪囊鼻腔吻合术 的夹板、用于角膜新血管生成的药物洗脱接触镜片、用于糖尿病性视网 膜病的植入物、用于高风险角膜移植的药物洗脱接触镜片)；左炔诺孕酮 埋植剂；耳鼻喉科装置(例如小骨植入物、作为穿鼓膜引流替代选择的 用于胶耳或慢性耳炎的咽鼓管夹板或支架)；整形外科植入物(例如乳房 植入物或人造颏骨)；和带套囊导管。
除了用于治疗人工关节感染和异物感染外，本文所述利福霉素还可 广泛地用于治疗骨和关节感染，包括急性和慢性感染性关节炎，以及急 性和慢性骨髓炎。
感染性关节炎的治疗
本发明提供了治疗感染性关节炎(例如急性感染性关节炎或慢性感 染性关节炎)的方法、组合物和药盒。通过向患者单独给予或与一种或 多种其他疗法(例如第二种抗生素)联合给予如化学式(I)-(V)中任一式 的利福霉素(例如表1-4所列的任一个化合物)治疗感染性关节炎。在 给药治疗感染性关节炎时，利福霉素的剂量通常约为0.001-1000mg/ 天。化合物可每日给药(例如按单次口服剂量2.5-25mg/天)或者以更 低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5或25mg/周)。在一种实施方 式中，利福霉素按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天，再以每一 至七天0.005-10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者整个生存 期中一直给药。
淋球菌是引起成人急性感染性关节炎最常见的细菌，它从感染的黏 膜表面如宫颈、直肠、咽部向手、腕、肘、膝和踝的小关节处传播，但 很少扩散至中轴骨关节。非淋球菌性关节炎常常由金黄色酿脓葡萄球菌 (45％)；链球菌(9％)；或革兰氏阴性菌例如肠杆菌，绿脓杆菌(40％) 和粘质沙雷杆菌(5％)引起。革兰氏阴性细菌感染好发于青年或老年患 者，患者通常有严重外伤或严重的潜在医学疾病(例如肾衰竭或移植、 人工关节、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病和恶性肿瘤)或 是IV嗜药者。感染常始发于尿道或皮肤。在80％的患者中非淋球菌性 关节炎都是单发关节病(例如膝、髋、肩、腕、踝或肘)。多关节细菌 性关节炎常发于慢性关节炎患者(例如类风湿性关节炎、骨关节炎)或 装有人工关节的患者。莱姆氏病的媒介物博氏疏螺旋体可引起急性迁移 性多关节痛伴发热、头痛、疲乏和皮损或引起慢性间歇性单发关节炎或 寡关节炎。
金黄色葡萄球菌和B族链球菌是引起新生儿和2周岁以上儿童急性 感染性关节炎最常见的生物体。金格杆菌是2周岁以下儿童发病的最主 要诱因。在儿童中，链球菌引起的细菌性关节炎少于10％，但它却是多 发关节感染的最主要诱因。
厌氧性关节感染常常是与兼性细菌或需氧细菌，例如金黄色葡萄球 菌、表皮葡萄球菌和大肠杆菌相关的混合型感染。主要的厌氧生物体有 短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属和类杆菌 属。痤疮丙酸杆菌可引起有外伤或已接受手术的关节感染。诱发厌氧性 感染的因素包括穿透伤、关节穿刺、近期手术、持续感染、糖尿病和恶 性肿瘤。
人被咬伤导致的关节感染是由革兰氏阴性生物体啮蚀艾肯氏菌、B 族链球菌或口腔厌氧菌(例如梭形杆菌属、消化链球菌属和类杆菌属) 引起的。动物咬伤可能会更多地导致关节感染，这主要是由金黄色葡萄 球菌或动物常见的口腔菌丛生物体引起。多杀巴斯德氏菌引起半数狗或 猫咬伤导致的感染。猫狗咬伤还会引起假单胞菌属、莫拉菌属和嗜血杆 菌属感染。大鼠咬伤会引起念珠状链杆菌或鼠咬热螺旋体感染。
HIV感染患者的关节感染常常由金黄色葡萄球菌、链球菌和沙门氏 菌引起。HIV感染患者可能患有莱特尔氏综合征、反应性关节炎和HIV 相关性关节炎和关节痛。
慢性感染性关节炎的一种亚型是由分枝杆菌引起，例如结核分枝杆 菌、海分枝杆菌和分枝杆菌。
骨髓炎的治疗
本发明提供了治疗骨髓炎(例如急性骨髓炎或慢性骨髓炎)的方法、 组合物和药盒。通过向患者单独给予或与一种或多种其他疗法(例如第 二种抗生素)联合给予如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素(例如表1-4 所列的任一个化合物)治疗骨髓炎。在用药治疗骨髓炎时，利福霉素的 剂量通常约为0.001-1000mg/天。化合物可每日给药(例如按单次口服 剂量2.5-25mg/天)或者以更低频率给药(例如按单次口服剂量5、12.5 或25mg/周)。治疗时间可从一天至六个月、九个月、一年或更长。在 一种实施方式中，利福霉素按初始剂量2.5-100mg连续给药一至七天， 再以每一至七天0.005-10mg的维持剂量给药一个月、一年甚或在患者 整个生存期中一直给药。
血源性骨髓炎是由细菌在血液中根植引起的。急性血源性骨髓炎的 特征在于来自远端的细菌散播在骨内而引起骨急性感染。血源性骨髓炎 多发于儿童。最常见部位是生长快速且血管丰富的生长骨干骺端。由于 远侧干骺端处血管形成尖角而造成血流明显减缓或沉积诱导了血管形 成血栓以及骨自身出现局部坏死和细菌散播。这些骨结构的变化可从x 射线影像中观察到。急性血源性骨髓炎尽管其名称中带急性二字，却可 能会具有缓慢的临床发展以及隐袭起病。
直接接种或接触接种骨髓炎是在外伤或手术过程中组织与细菌直 接接触引起的。直接接种(接触焦点)骨髓炎是一种继发于直接损伤而 诱发的生物体接种、焦点感染的扩散或手术操作后败血症的骨内感染。 直接接种骨髓炎的临床表现比血源性骨髓炎更加局部化并且会涉及多 重生物体/病原体。
其他类别包括慢性骨髓炎和继发于外周血管病的骨髓炎。慢性骨髓 炎无论其起因和/或机理如何，且不管采取何种侵袭性干扰均会持续发病 或复发。尽管作为病因学列出，然而外周血管病实际上是一个诱因而不 是真正的感染引起。
骨髓炎的症状常包括高热、疲乏、易怒和不适。通常受感染肢体或 关节的行动会受限。局部水肿、红斑和触痛常伴随感染，并且受累区域 周围可能出现发热。窦道排液也可能在感染后期出现。血源性骨髓炎常 表现出缓慢隐袭的症状发展，而慢性骨髓炎可能包括不愈合溃疡、窦道 排液、长期疲劳和不适。直接骨髓炎的主要体征和症状一般出现在更加 集中的区域。
已知一些细菌性病原体会引起急性和直接骨髓炎。例如新生儿(小 于4个月)急性血源性骨髓炎常常由金黄色葡萄球菌、肠杆菌属以及A 族和B族链球菌属引起。在4个月至4岁的儿童中，急性血源性骨髓炎 一般由金黄色葡萄球菌、A族链球菌属、流感嗜血杆菌和肠杆菌属引起。 在4岁至成年的儿童和青年中，急性血源性骨髓炎一般由金黄色葡萄球 菌(80％)、A族链球菌属、流感嗜血杆菌和肠杆菌属引起。在成人中， 急性血源性骨髓炎一般由金黄色葡萄球菌引起，偶尔由肠杆菌属或链球 菌属引起。
直接骨髓炎一般主要由金黄色葡萄球菌、肠杆菌属和假单胞菌属引 起。直接骨髓炎经常由运动鞋造成的刺伤引起。在该情形中，直接骨髓 炎一般由金黄色葡萄球菌和假单胞菌属引起。
对于外伤导致的骨髓炎患者，其感染媒介物通常包括金黄色葡萄球 菌、大肠杆菌和绿脓杆菌。
“骨髓炎”包括血源性骨髓炎、直接或接触接种骨髓炎、慢性骨髓炎 和继发于外周血管病骨髓炎。骨髓炎不仅可能是任意上述病原体引起的 感染后果，而且还包括其他具有感染骨、骨髓、关节或外围组织能力的 病原体。
预防性给药
如果需要，如化学式(I)-(V)中任一式的利福霉素可单独给药或与第 二种抗生素联合给药以减少在放置假体或其他医学植入物或注射到关 节内部的过程中发生感染的可能性。在一种实施方式中，利福霉素可在 注射透明质烷(例如SynviscTM)之前、同时或之后进行全身性给药以 降低感染可能性。此外，利福霉素和透明质烷均可被注射到膝关节中。
利福霉素
适合用于本发明方法、组合物和药盒的利福霉素通过以下化学式 (I)-(V)加以描述。制备这些化合物的方法在以下文件中有述：美国专利 申请第2005-0043298号、2005-0137189号和2005-0197333号、美国暂 给专利申请号第60/638,641号和于2005年12月14日提交的名称为“利 福霉素类似物及其用法”的美国暂给专利申请号(代理人卷宗号 50150/083002)，上述各个文件均以引用的方式并入本文。
如化学式(I)的利福霉素
在化学式(I)中，A为H、OH、O-(C1-C6烷基)或O-(C1-C4烷芳基)； W为O、S或NR1，其中R1为H或C1-C6烷基；X为H或COR2，其中 R2为可被1-5个羟基取代的C1-C6烷基或可被1-4个羟基取代的O-(C3-C7 烷基)；Y和Z各自为H、C1-C6烷氧基或卤素；而R4具有以下化学式：
对于代表R4的化学式，当m和n各自是1时，R5和R6各自为H， 或R5和R6合并在一起为＝O；R7和R10合并在一起同时形成单键或C1-C3 链，R7和R12合并在一起同时形成单键或C1-C2链，或R7和R14合并在一 起同时形成单键或C1链；R8为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R8和 R12合并在一起同时形成单键，或R8和R9合并在一起同时为＝N-OR18， 其中R18为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基；R9为H、C1-C6烷基或C1-C4烷 芳基，或R9和R8合并在一起同时为＝N-OR18；R10为H、C1-C6烷基或C1-C4 烷芳基，或R10和R17合并在一起同时形成C1-C3烷基链，或R10和R11合 并在一起同时为＝O；R11为H，R12为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R13和 R15各自为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R14为H、C1-C6烷基或C1-C4烷 芳基；R16为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4 烷芳基或C1-C4烷杂芳基，或R16和R12合并在一起形成C2-C4烷基链，或 R16和R10合并在一起形成C1-C2烷基链；和R17为H、C1-C6烷基、COR19、 CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19， 其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂 芳基，并且其中2个或2个以上碳原子的各烷基链，可含有非邻位O、S 或N(R23)，其中R23为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24或CONHR24、CSR24、 COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-C6烷基、 C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
当m是0而n是1时，R7和R10合并在一起形成单键或C1-C4链， R7和R12合并在一起形成单键或C1-C3链，或R7和R14合并在一起同时形 成单键或C1-C2链；R8，R9和R11各自为H；R15为H、C1-C6烷基或C1-C4 烷芳基；R10为H；R12为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，R12和R13合并在 一起同时形成-CH2CH2-链，或R12和R16合并在一起同时形成C2-C4烷基链； R13为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基；R14为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基； R16为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基或 C1-C4烷杂芳基，或R16和R12合并在一起同时形成C2-C4烷基链；和R17 为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、 CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4 烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，其中2个或2个以上碳原子的各烷基 链可含有非邻位O、S或N(R23)，其中R23为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24 或CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24， 其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳 基。
对于如化学式(I)的化合物，还可以是A为OH；X为H；W、Y 和Z如上所述；而R4选自以下基团：
和其中R21为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂 芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，R20为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19 或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19， 其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳 基。
还可以是A为OH；X为COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4 选自以下基团：
和其中R21为H、C1-C6 烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，R20为H、 C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、 SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、 杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 前提条件是Y和Z中任一为卤素或二者均为卤素。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 或其中R22为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、 杂芳基、C1-C4烷芳基、C1-C4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、 COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-C6烷基、 C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，并且r是1-2。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 其中R21为H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4 烷芳基或C1-C4烷杂芳基。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 或其中＝E是＝O或(H，H)，R22为 H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、杂芳基、C1-C4烷芳基、C1-C4烷杂芳基、COR24、 CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24， 其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳 基，r是1-2，s是0-1。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所述； 并且R4是 或其中R22为H、C1-C6烷基、COR24、CO2R24、 CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24， 其中R24为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳 基。
在一种实施方式中，A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z 如上所述；并且R4是 其中Y和Z中任一为F或二者均为F。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为OH，X为H 或COCH3，R4是 其中R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一起为＝O， R8、R9、R12、R13和R15各自为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，R10和R11 各自为H、C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R10和R11合并在一起为＝O， R17为H、C1-C6烷基、COR19、CO2R19或CONHR19、CSR19、COSR19、 CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-C6烷基、C6-C12 芳基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH，X 为H或COCH3，并且R4是
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH， X为H或COCH3，并且R4是 或
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3； A为H或OH；并且R4选自下述基团：
或其中R20 和R21如上所述，或
W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3，A为H或OH； 并且R4是：
或其中R17和R23各自为H、C1-C6烷 基、COR24、CO2R24或CONHR24，其中R24为C1-C6烷基、C1-C4烷 芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基，或
W为O，Y为H，Z为H，X为COCH3，A为OH，并且R4选 自下述基团
或其中R16和R17如上所述。
理想的如化学式(I)的利福霉素包括4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪 基)苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-氟 -5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基 -1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌 嗪基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环 [3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(4-异丁 基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(1-哌嗪基) 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并 噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基) 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基 -1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-6′-甲氧基 -5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪 利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-5′-(4-异丁基-1- 哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧 基)-4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -25-(2＂，3＂-二羟丙基羰氧基)-4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基) 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′- 甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰 基-25-(2＂，3″-二羟丙基碳氧基)-4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌 嗪基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧 基)-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯 并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羟丙基碳氧基)-4′-氟 -5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、4′-氟-5′-(4- 异丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利 福霉素、4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′-甲氧基-6′- 氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4′，6′-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5- 二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)- 八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、4′-氟-5′-[6-氨 基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′- 氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟 -5′-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲基-1- 哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲 基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′，6′-二氟 -5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并 噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己 -3-基]苯并噻嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并 噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并噁嗪利福 霉素、3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并 噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((4aR，7aR)八氢-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((4aS，7aS)八氢-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((8aR)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁 嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((8aR)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((8aS)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并噁 嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-((8aS)-八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪) 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁 嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并 噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-((3Z)-4-(氨甲基)吡咯烷基-3-酮O-甲基肟) 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-氨基-5-基)苯并 噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(5-氨基吡咯烷基)苯并噁嗪利福霉素、3′- 羟基-5′-(4-乙基氨甲酰基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[6-(2-三甲基甲硅烷基)乙基氨甲酰基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己 -3-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-乙基氨甲酰 基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂二 环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-(1-哌啶基 -4-(N-苯基)丙酰胺)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基 -5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并噁嗪利 福霉素、3′-羟基-5′-(4-吗啉基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰 基-3′-羟基-5′-(4-吗啉基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、 3′-羟基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并 噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基 -5′-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-(4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′- 羟基-5′-(4-N，N二甲氨基-1-哌啶基)苯并噁嗪利福霉素、5′-(4-乙基氨 甲酰基-1-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟 基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、 3′-羟基-5′-[6-乙基氨甲酰基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁 嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-异丙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利 福霉素、3′-羟基-5′-[4-三氟甲磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、 3′-羟基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲磺 酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙 基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲磺 酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-丙基脲-1-哌啶基] 苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-异丙基氨甲酰基-1- 哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基氨甲酰 基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-(4-乙氨甲酰基-1- 哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲基氨甲酰基-1- 哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利 福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[4-丙磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟 基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟 基-5′-[4-乙基脲-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟 基-5′-[4-三氟甲磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -3′-羟基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙基氨 甲酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉 素、3′-羟基-5′-[1-乙氨甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶 -6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲氧基乙基氨甲酰基-1-哌啶 基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙基氨甲酰基 -(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙基氨甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4- 乙酰胺-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙酰基-1-哌啶基] 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-S-甲基硫代氨甲酰基-1-哌啶基]苯并 噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢 -6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′- 羟基-5′-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁 嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b] 吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢 -6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(2，2- 二甲基乙基)氨甲酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[4-(4-(S-甲基硫代氨甲酰基)-1-哌啶羰基)氨基-1-哌啶基]苯并噁 嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(4-甲基哌嗪羰基)氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪 利福霉素、3′-羟基-5′-[4-乙基氨甲酰基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1- 哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-N，N-二甲氨基-(1R，5S)-3-氮 杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[6-N，N-二甲基氨 基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -3′-羟基-5′-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基 -5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[1-甲基 -(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、3′- 羟基-5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁 嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氢-6H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基 -5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙基氨基甲酰基甲基-1-哌啶基] 苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯并噁嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉 素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲氧基乙基氨甲酰基-1-哌啶基]苯 并噁嗪利福霉素、5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉 素、5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙 酰基-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去 乙酰基-5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去 乙酰基-3′-羟基-5′-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、25-O- 去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙磺酰基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、 5′-[(2S，5R)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、 5′-[(2R，5S)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、 5′-[4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-去乙酰基 -5′-[(2S，5R)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、 25-O-去乙酰基-5′-[(2R，5S)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并 噻嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并 噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并噁嗪利 福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶 基]苯并噁嗪利福霉素、25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-乙酰氨 基-1-哌啶基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(3R)-N，N-二甲氨基-1-吡 咯烷基]苯并噁嗪利福霉素、3′-羟基-5′-[(3S)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷 基]苯并噁嗪利福霉素、5′-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪酰胺-2-基]苯 并噻嗪利福霉素、5′-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福 霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪 利福霉素、25-O-去乙酰基-5′-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并 噻嗪利福霉素或25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-[3-羟基-1-氮杂环丁基]苯 并噁嗪利福霉素。
如化学式(II)的利福霉素
在化学式(II)中，A为H、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C1-C4烷 芳基)、O-(C6-C12芳基)、O-(C1-C9杂芳基)或O-(C1-C4烷杂芳基)。优 选A为H、OH、O-(C1-C6烷基)或O-(C1-C4烷芳基)。
W为O、S或NR1，其中R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基或 C1-C4烷杂芳基。优选R1为H或C1-C6烷基。
X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的C1-C6 烷基或可被1-4个OH基团取代的O-(C3-C7烷基)，烷基基团中每个 碳原子所连氧原子数不超过一个。R2还可表示C6-C12芳基、C1-C4 烷芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基。
R4为OR5、SR5或NR5R6，其中R5和R7(R7是下面描述的Z 上的取代基)合并在一起表示化学键或形成取代的或非取代的C1-C4 链(即R4和Z取代基形成环)，并且R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷 芳基、COR9、CO2R9、CONHR9、CSR9、COSR9、CSOR9、CSNHR9、 SO2R9或SO2NHR9，其中R9为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷芳 基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。R6还可表示C6-C12芳基、C1-C9杂 芳基或C1-C4烷杂芳基。
Y为H、卤素或OR3，其中R3为C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C4 烷芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基。优选R3为C1-C6烷基或 C1-C4烷芳基。
Z为(CR11R12)nNR7R8，其中n是0或1，R8为H、C1-C6烷基、 C1-C4烷芳基、COR10、CO2R10、CONHR10、CSR10、COSR10、CSOR10、 CSNHR10、SO2R10或SO2NHR10，其中R10为C1-C6烷基、C6-C12芳 基、C1-C4烷芳基、杂芳基或C1-C4烷杂芳基。R8还可表示C6-C12 芳基、C1-C9杂芳基或C1-C4烷杂芳基，或R8不存在而在N和R5-R7C1 碳链之间形成双键。R11和R12各自为H、C1-C6烷基、C1-C4烷芳基 或C1-C4烷杂芳基，或R12不存在而在N和载负R11的碳原子之间形 成双键。
化学式(II)的化合物也可以是，A、W、X分别如上所述；Z 为H、卤素或OR3，其中R3如前所述；R4为OR5、SR5或NR5R6， 其中R6如前所述，并且R5和R7(R7是下面描述的Y上的取代基) 合并在一起表示化学键或形成取代的或非取代C1-C4链(即R4和Y 取代基形成环)；Y为(CR11R12)nNR7R8，其中n和R8分别如上所述。
在一种实施方式中，W为O、S或NR1，其中R1为H或C1-C6 烷基。在另一种实施方式中，X可为H或COR2，其中R2为可被1-5 个OH基团取代的C1-C6烷基或可被1-4个OH基团取代的O-(C3-C7 烷基)，烷基基团中每个碳原子所连氧原子数不超过一个。在另一种 实施方式中，A为OH。
理想化合物包括下列如化学式(II)的化合物：
(a)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y 和R4合并在一起为：
(b)化合物中A为OH，X为H，W为O，Z为H，Y和R4 合并在一起为：
(c)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y 和R4合并在一起为：
(d)化合物中A为OH，X为H，W为O，Z为H，Y和R4 合并在一起为：
(e)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y 和R4合并在一起为：
和
(f)化合物中A为OH，X为COCH3，W为O，Z为H，Y和 R4合并在一起为：
如化学式(III)的利福霉素
在化学式(III)中，A为H、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C1-4烷芳 基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W为O、 S或NR1，其中R1为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；X 为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的C1-6烷基、可 被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9 杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳原子所连氧原子不超过一 个；Y为H、卤素或ORY3，其中RY3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4 烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；Z为H、卤素或ORZ3，其中 RZ3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳 基；R4具有化学式：
其中，当R4取代基中m和n都是1时：R5和R6各自为H，或R5和 R6合并在一起共同为＝O；R7和R10合并在一起共同形成单键或任意 包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R7和R12合并在一起共同形成 单键或任意包含非邻位O、S、N(R23)的或C1-2链，R7和R14合并在 一起共同形成单键或C1链，或R7和R16合并在一起共同形成单键或 C1链，其中R23为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24b、 CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、 SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷 芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b为H、C1-6烷基、C6-12芳基、 C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b合并在一起 共同形成任意包含非邻位O的C2-6链；R8为H、C1-6烷基、C1-4烷芳 基、C1-4烷杂芳基，R8和R9合并在一起共同为＝O或＝N-OR18，其中 R18为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R8和R12合并在 一起共同形成单键；R9为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基， 或R9和R8合并在一起共同为＝O或＝N-OR18，其中R18如前所述； R10为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R10和R7合并在一 起共同形成上面定义的环，R10和R11合并在一起共同为＝O，R10和 R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2烷基 链，或R10和R17合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23) 的C1-3烷基链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R16合并在一起共同形成任意包含 非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，或者R12和R7或R12和R8合并 在一起共同形成上面定义的环；R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或 C1-4烷杂芳基；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或 R14和R7合并在一起共同形成上面定义的环；R15为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12 芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或者R16和R7、R16 和R10或R16和R12合并在一起共同形成上面定义的环；并且R17为 H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、 CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中 R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基， 或R17和R10合并在一起共同形成上面定义的环。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为OH，X为 H或COCH3，并且R4是：
其中R5和R6各自为H，或R5和R6合并在一 起共同为＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自为H、C1-6烷基或C1-4烷 芳基，R10和R11各自为H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10和R11合 并在一起共同为＝O，R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳 基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、 SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、 C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH， X为H或COCH3，并且R4是：
或
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；A为H或OH， X为H或COCH3，并且R4是：
或
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3， A为H或OH；并且R4是：
或其中R16为H、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R17为 H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、 CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为 C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且R18 为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基。
此外，对于如化学式(III)的化合物，在表示R4的化学式中当m 是0且n是1时，R7和R10合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位 O、S或N(R23)的C1-4链，R7和R12合并在一起共同形成单键或任意包含 非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，或R7和R14合并在一起共同形成单键或 任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，其中R23如前所述；R8和R9 各自为H；R10为H或R10和R7合并在一起共同形成单键或任意包含非 邻位O、S或N(R23)的C1-4链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、 C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7合并在一起共同形成单 键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R12和R13合并在一起共 同形成-CH2CH2-链，或R12和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、 S或N(R23)的C2-4烷基链，其中R23如前所述；R13为H、C1-6烷基、C1-4 烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R13和R12合并在一起共同形成-CH2CH2-键；R14 为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7合并在一起共同 形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的单键或C1-2链，其中R23如前所述； R15为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16 和R12合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链， 其中R23如前所述；并且R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、 COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19 或SO2NHR19，其中R19如前所述，并且2个及2个以上碳原子的各烷基 链，可包含非邻位O、S或N(R23)，其中R23如前所述。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；Z为H；X为H或COCH3， A为H或OH；并且R4选自下述基团：
和其中R16为H、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基， R17和R23各如前所述。
此外，对于如化学式(III)的化合物，其可以是A为OH；X为H； W、Y和Z如上所述；并且R4选自下述基团：
和其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、 C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、 CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为 C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
其还可以是A为OH；X为COCH3；W、Y和Z如上所述；并且R4 选自下述基团：
和其中R21为H、C1-6烷基、C6-12 芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、 CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或 SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或 C1-4烷杂芳基。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
前提条件是Y和Z中任一为卤素或二者均为卤素。在一种 实施方式中，Y和Z中任一为F或二者均为F。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
或其中R22为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳 基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、 COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-6烷 基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且r是1-2。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9 杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
或其中＝E为＝O或(H，H)，R22为H、C1-6 烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、 CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24， 其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳 基，r是1-2，s是0-1。
其还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W、Y和Z如上所 述；并且R4是：
或
以下提供了其他如化学式(III)的化合物。
其中A’是： B’是：
C’是： D’是：
E’是： F’是：
G’是： H’是：
I’是： J’是：
K’是： L’是：
M’是： N’是：
O’是： P’是：
Q’是： R’是：
S’是：
如化学式(IV)的利福霉素
在化学式(IV)中，A为H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4 烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W 为O、S或NR1，其中R1为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷 杂芳基；X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的 C1-6烷基、可被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基， C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳原子 所连氧原子不超过一个；Y为H、卤素或ORY3，其中RY3为C1-6 烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并 且R4和R4’分别为H或具有化学式：
其中R4和R4’不能同时为H。
当m和n各为1时：R5和R6各自为H，或R5和R6合并在 一起共同为＝O；R7和R10合并在一起共同形成单键或任意包含 非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R7和R12共同形成单键或任意 包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，R7和R14合并在一起共同 形成单键或C1链，或R7和R16合并在一起共同形成单键或C1链， 其中R23为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24b、 CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、 SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4 烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b为H、C1-6烷基、C6-12 芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b 合并在一起共同形成任意包含非邻位O的C2-6链；R8为H、C1-6 烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R8和R9合并在一起共同为＝O 或＝N-OR18，其中R18为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳 基，或R8和R12合并在一起共同形成单键；R9为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R9和R8合并在一起共同为＝O或 ＝N-OR18，其中R18如前所述；R10为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、 C1-4烷杂芳基，R10和R7合并在一起共同形成上面定义的环，R10 和R11合并在一起共同为＝O，R10和R16合并在一起共同形成任 意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-2烷基链，或R10和R17合并在 一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3烷基链，其 中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4 烷杂芳基，R12和R16合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S 或N(R23)的C2-4烷基链，或者R12和R7或R12和R8合并在一起共 同形成上面定义的环；R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷 杂芳基；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14 和R7合并在一起共同形成上面定义的环；R15为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16和R7、 R16和R10或R16和R12合并在一起共同形成上面定义的环；并且 R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、 CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或 SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9 杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R17和R10共同形成上面定义的环。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；A为OH，X为H或 COCH3，并且R4和R4’分别各自为H或是：
其中R5和R6各自为H，或R5和R6合并在 一起共同为＝O，R8、R9、R12、R13和R15各自为H、C1-6烷基或 C1-4烷芳基，R10和R11各自为H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10 和R11合并在一起共同为＝O，R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、 C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、 CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、 C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且其中 R4和R4’不能同时为H。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；A为H或OH，X 为H或COCH3，并且R4和R4’分别各自为H或是：
或其中R4和R4’不 能同时为H。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；A为H或OH，X 为H或COCH3，并且R4和R4’分别各自为H或是：
或
其中R4和R4’不能同时为H。
在另一种实施方式中，W为O；Y为H；X为H或COCH3， A为H或OH；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或
其中R16为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳 基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R17为H、C1-6烷基、C1-4烷芳 基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、 CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、 C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且R18 为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，其中R4和R4’不能 同时为H。
对于如化学式(IV)的化合物，当表示R4和/或R4’的化学式中 m是0并且n是1时，还可以是R7和R10合并在一起共同形成 单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-4链，R7和R12合并 在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链， 或R7和R14共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23)的 C1-2链，其中R23如前所述；R8和R9各自为H；R10为H或R10 和R7合并在一起共同形成单键或任意包含非邻位O、S或N(R23) 的C1-4链，其中R23如前所述；R11为H；R12为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7合并在一起共同形成单键 或任意包含非邻位O、S或N(R23)的C1-3链，R12和R13合并在一 起共同形成-CH2CH2-链，或R12和R16合并在一起共同形成任意 包含非邻位O、S或N(R23)的C2-4烷基链，其中R23如前所述； R13为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R13和R12合 并在一起共同形成-CH2CH2-链；R14为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、 C1-4烷杂芳基，或R14和R7合并在一起共同形成单键或任意包含 非邻位O、S或N(R23)的C1-2链，其中R23如前所述；R15为H、 C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16为H、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或 R16和R12合并在一起共同形成任意包含非邻位O、S或N(R23) 的C2-4烷基链，其中R23如前所述；并且R17为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、 COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19如 前所述，并且其中2个及2个以上碳原子的各烷基链可含有非邻 位O、S或N(R23)，其中R23如前所述。
在一种实施方式中，W为O；Y为H；X为H或COCH3； A为H或OH；并且R4和R4’分别为H或是：
和其中R16为 H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、 C1-4烷杂芳基，而R17和R23定义如前，且其中R4和R4’不能同 时为H。
对于如化学式(IV)的化合物，还可以是A为OH；X为H； W和Y如上所述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
和其中R21为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9 杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为H、C1-6烷基、COR19、 CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19 或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9 杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为OH；X为COCH3；W和Y如上所述；并且 R4和R4’分别各自为H或是：
和其中R21为H、C1-6烷 基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20为 H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、 CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19为C1-6烷基、C6-12芳基、 C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，并且其中R4和R4’不能 同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或其中R22为H、C1-6烷基、 C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、 CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或 SO2NHR24，其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9 杂芳基或C1-4烷杂芳基，r和s各自分别是1-2，其中R4和R4’不 能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
其中T为O、S、NR26或化学键，R21、R25和R26各 自为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷 芳基或C1-4烷杂芳基，或R25和R26合在一起共同形成3-8元环， 环内可任意包含非邻位氧原子，并且其中R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或其中R27为H、C1-6烷基、 C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R28为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9 杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR24b或NR24aR24b， 其中R24a为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4 烷杂芳基，R24b为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂 芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b合在一起同时形成任意包含 非邻位O的C2-6链；r和s各自分别是1-2，并且其中R4和R4’ 不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或其中＝E为＝O或(H，H)，R22为H、 C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、 COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、 SO2R24或SO2NHR24，其中R24为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳 基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，r是1-2，s是0-1，并且其中 R4和R4’不能同时为H。
还可以是A为H或OH；X为H或COCH3；W和Y如上所 述；并且R4和R4’分别各自为H或是：
或
其中R4和R4’不能同时为H。
对于R4为下述化学式的这些化合物而言，
可从该通式构建出多种不同的环结构。在一个实施例中，当m和 n各是1并且R7与R14形成单键时，则构成了具有化学式(A) 的化合物。
在另一个实施例中，当m和n各自是1、R7与R14形成单键 且R8与R12形成单键时，则构成了具有化学式(B)的化合物。
在另一个实施例中，当m是0和n是1、R7与R14形成单键 且R12与R16形成C3烷基链时，则构成了具有化学式(C)的化 合物。
在另一个实施例中，当m是0、n是1且R7与R14形成单键 时，则构成了具有化学式(D)的化合物。
在另一个实施例中，当m和n各自是1并且R7与R12形成 单键时，则构成了具有化学式(E)的化合物。
在另一个实施例中，当m和n各自是1、R7与R12形成单键 且R8与R16形成C1链时，则构成了具有化学式(F)的化合物。
在另一个实施例中，当m是0和n是1、R7与R14形成单键 且R12与R16形成包含NR23部分的C2烷基链时，则构成了具有化 学式(G)的化合物。
如化学式(V)的利福霉素
在化学式(V)中，A为H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷 芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W为 O、S或NR1，其中R1为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂 芳基；X为H或COR2，其中R2为可被1-5个OH基团取代的 C1-6烷基、可被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、 C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳原子所 连氧原子不超过一个；Y为H、卤素或ORY3，其中RY3为C1-6 烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；Z为 H、卤素或ORZ3，其中RZ3为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、 C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；并且
R4具有化学式：
或
其中
R5为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR10、CO2R11、 CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或 SO2NR10R11，其中R10为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、 C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R11为C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷 芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R10和R11合在一起共同形 成任意包含非邻位O的C2-6链。
R6为H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R7为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4 烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR12或NR12R13，其中R12为H、C1-6烷 基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R13为 C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基， 或R12和R13合在一起共同形成任意包含非邻位O的C2-6链；
T为O、S、NR5或化学键；
R8和R9分别各自为H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、 C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R8或R5合在一起共同 形成3-8元环，环内任意包含非邻位氧原子；
并且r和s各自分别是1或2。
在一种实施方式中，如化学式(V)的化合物是下列化合物 之一：
其中A’和B’如上所述。
表1-4列出了部分如化学式(I)-(IV)化合物各自的结构 和MIC值。
实施例：25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素在 异物感染模型中对抗金黄色葡萄球菌的效力
我们评价了25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福 霉素(86号化合物)单独应用以及与左氧氟沙星(LVX)联用，在已建 立的异物感染模型(JID 1982；146：486)中对抗金黄色葡萄球菌的作用。
方法：将四个特氟纶笼植入豚鼠腹侧部。两周后，用2 x 104cfu金 黄色葡萄球菌ATCC 29213接种到笼中。感染24小时后，每12h腹腔注 射处理动物，连续四天(见表4)。五天后，吸取笼中组织液进行培养以 检测漂浮型金黄色葡萄球菌。接着将笼取出、涡旋处理后于肉汤培养基 中37℃孵育12h并检测粘附型金黄色葡萄球菌。
结果：25-O-去乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素的 MIC(μg/ml)是0.006，而LVX为0.25。笼本身的峰值超过它们的MIC 两倍。未处理动物的12份笼组织液和笼本身，都长有金黄色葡萄球菌。 结果总结于表5中。
表5
处理(mg/kg/天) 笼组织液中的生长 植入物中的生长 LVX(10) 12/12(100％) 12/12(100％) 86号化合物(6) 0/12(0％) 11/12(92％) 86号化合物(6)+LVX(10) 0/12(0％) 0/12(0％) 86号化合物(25) 0/12(0％) 7/12(58％) 86号化合物(25)+LVX(10) 0/12(0％) 0/12(0％)
其他实施方式
各出版物或专利好象已特别分别指出过将其引以为参考，因此本说 明书中提及的全部出版物和专利均引入本文作为参考。尽管为达到清晰 理解的目的已通过图解和实施例的方式对上述发明作了详细说明，但本 领域的技术人员会明悉可以在不脱离所附权利要求的精神或范围内，可 根据本发明的教导对其做部分改动和调整。
尽管本发明结合了特定实施方式进行说明，应当理解这些实施方式 是可做进一步调整的。因此，本发明申请意图包括总体上遵循本发明原 则的对本发明的任何变更、使用或改动，包括源自本领域所共知或惯例 性的对本公开内容的改变。
其他具体实施方式包括在权利要求书中。
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