脂糖肽可裂解衍生物及其用途
阅读：827发布：2021-01-27
专利汇可以提供脂糖肽可裂解衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了某些脂糖肽可裂解衍 生物 以及使用其用于 治疗 细菌感染，例如 肺 部细菌感染的方法。LGPC衍生物包括可裂解部分，在某些实施方案中，与未裂解的LGPC相比，该可裂解部分被设计成允许细胞摄取和/或糖肽 代谢物 (即，裂解的糖肽)从施用部位(例如，肺)更迅速地清除。，下面是脂糖肽可裂解衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
糖肽-R1 (I)
其中，
R1在所述糖肽的伯胺基团处被缀合至所述糖肽；
R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；
n1是1、2、3、4或5；并且
n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是万古霉素、替拉万星、氯伊瑞霉素或decaplanin。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是替拉万星、氯伊瑞霉素或decaplanin。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是万古霉素。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是替拉万星。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是氯伊瑞霉素。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是decaplanin。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。
11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。
12.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。
13.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。
14.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。
15.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3。
16.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。
17.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)-(CH2)n2-CH3。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1、2、3或
4。
19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1、2、3。
20.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1或2。
21.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1。
22.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是2。
23.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是3。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是9、10、
11、12、13、14。
25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是9、10、
11、12或13。
26.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10、11、
12、13、14。
27.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10、11、
12或13。
28.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10、11或
12。
29.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10或11。
30.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10。
31.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；
n1是1、2、3、4或5；
n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
R2是OH或NH-(CH2)q-R5；
q是1、2、3、4或5；
3
R是H或
R4是H或CH2-NH-CH2-PO3H2；以及
R5是-N(CH3)2、-N+(CH3)3、-N+(CH3)2(n-C14H29)或
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
33.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是
4
34.如权利要求31-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是H。
35.如权利要求31-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是CH2-NH-CH2-PO3H2。
36.如权利要求31-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OH。
2
37.如权利要求31-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是-NH-(CH2)q-R5。
38.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是1。
39.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是2。
40.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是3。
41.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是4。
42.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是5。
43.如权利要求31-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-N(CH3)2。
44.如权利要求31-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-N+(CH3)3。
45.如权利要求31-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是
46.如权利要求31-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-N+(CH3)2(n-C14H29)。
1
47.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。
48.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。
49.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。
50.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。
51.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。
1
52.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。
53.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。
1
54.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3。
55.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。
1
56.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是-C(O)-(CH2)n2-CH3。
57.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1、2、3或4。
58.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1、2、3。
59.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1或2。
60.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1。
61.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是2。
62.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是3。
63.如权利要求31-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是9、10、
11、12、13、14。
64.如权利要求31-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是9、10、
11、12或13。
65.如权利要求31-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10、11、
12、13、14。
66.如权利要求31-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10、11、
12或13。
67.如权利要求31-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10、11或12。
68.如权利要求31-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10或
11。
69.如权利要求28-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10。
70.一种治疗需要治疗的患者中的细菌感染的方法，包括向所述患者施用包含有效量的脂糖肽可裂解(LGPC)衍生物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述LGPC是包含伯氨基缀合的亲脂性部分的糖肽，并且其中所述亲脂性部分经由能够经历酶促水解的官能团被缀合至所述伯氨基基团。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述官能团经由直链或支链烷基基团被缀合至所述糖肽的所述伯氨基基团。
72.如权利要求70或71所述的方法，其中与具有与所述LGPC相同的糖肽核心结构以及被缀合至所述伯氨基基团的不可裂解的亲脂性部分的糖肽相比，所述LGPC衍生物在施用部位处具有更迅速的清除速率。
73.如权利要求70-72中任一项所述的方法，其中与具有与所述LGPC相同的糖肽核心结构以及被缀合至所述伯氨基基团的不可裂解的亲脂性部分的糖肽相比，所述LGPC衍生物在施用部位处具有更短的半衰期(T1/2)。
74.一种治疗需要治疗的患者中的细菌感染的方法，包括向所述患者施用包含有效量的如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
75.如权利要求70-74中任一项所述的方法，其中所述组合物呈纳米颗粒的形式。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述纳米颗粒包含生物可降解的聚合物。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述生物可降解的聚合物是聚(D,L-丙交酯)、聚(乳酸)(PLA)、聚(D,L-乙交酯)(PLG)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(氰基丙烯酸酯)(PCA)或其组合。
78.如权利要求76所述的方法，其中所述生物可降解的聚合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
79.如权利要求75-78中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒的平均直径是从约50nm至约900nm。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述纳米颗粒的平均直径是从约100nm至约500nm。
81.如权利要求70-80中任一项所述的方法，其中所述组合物包含磷脂和多价阳离子。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述磷脂是饱和的磷脂酰胆碱。
83.如权利要求81或82所述的方法，其中所述多价阳离子呈吸湿性盐的形式。
84.如权利要求70-83中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是浮游细菌感染、细菌生物膜感染或其组合。
85.如权利要求70-84中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是细菌生物膜感染。
86.如权利要求70-85中任一项所述的方法，其中所述施用经由静脉内途径进行。
87.如权利要求70-85中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是细菌性肺部感染。
88.如权利要求87所述的方法，其中所述施用包括施用至所述患者的肺。
89.如权利要求87或88所述的方法，其中所述施用经由雾化器进行。
90.如权利要求87或88所述的方法，其中所述施用经由计量的剂量吸入器进行。
91.如权利要求87或88所述的方法，其中所述施用经由干粉吸入器进行。
92.如权利要求70-91中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是革兰氏阳性细菌感染。
93.如权利要求92所述的方法，其中所述革兰氏阳性细菌感染是革兰氏阳性球菌感染。
94.如权利要求93所述的方法，其中所述革兰氏阳性球菌感染是链球菌
(Streptococcus)感染、肠球菌(Enterococcus)感染或葡萄球菌(Staphylococcus)感染。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述革兰氏阳性球菌感染是葡萄球菌感染。
96.如权利要求94所述的方法，其中所述革兰氏阳性球菌感染是肠球菌感染。
97.如权利要求94所述的方法，其中所述革兰氏阳性球菌感染是链球菌感染。
98.如权利要求95所述的方法，其中所述葡萄球菌感染是金黄色葡萄球菌
(Staphylococcus aureus)(S.aureus)感染。
99.如权利要求95所述的方法，其中所述金黄色葡萄球菌感染是甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。
100.如权利要求95所述的方法，其中所述金黄色葡萄球菌感染是甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)感染。
101.如权利要求95所述的方法，其中所述金黄色葡萄球菌感染是万古霉素中敏金黄色葡萄球菌(VISA)感染。
102.如权利要求95所述的方法，其中所述金黄色葡萄球菌感染是万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(VRSA)感染。
103.如权利要求95所述的方法，其中所述葡萄球菌感染是溶血性葡萄球菌
(Staphylococcus haemolyticus)(S.haemolyticus)感染。
104.如权利要求95所述的方法，其中所述葡萄球菌感染是表皮葡萄球菌
(Staphylococcus epidermis)(S.epidermis)感染。
105.如权利要求95所述的方法，其中所述葡萄球菌感染是青霉素耐受性的。
106.如权利要求95所述的方法，其中所述葡萄球菌感染是甲氧西林耐受性的。
107.如权利要求95所述的方法，其中所述葡萄球菌感染是万古霉素耐受性的。
108.如权利要求96所述的方法，其中所述肠球菌感染是万古霉素耐受性感染(VRE)。
109.如权利要求96所述的方法，其中所述肠球菌感染是万古霉素敏感性感染(VSE)。
110.如权利要求96所述的方法，其中所述肠球菌感染是粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(E.faecalis)感染。
111.如权利要求96所述的方法，其中所述肠球菌感染是屎肠球菌(Enterococcus faecium)(E.faecium)感染。
112.如权利要求110所述的方法，其中所述粪肠球菌感染是万古霉素敏感性粪肠球菌感染。
113.如权利要求110所述的方法，其中所述粪肠球菌感染是万古霉素耐受性粪肠球菌感染。
114.如权利要求110所述的方法，其中所述粪肠球菌感染是氨苄青霉素耐受性粪肠球菌感染。
115.如权利要求111所述的方法，其中所述屎肠球菌感染是万古霉素耐受性屎肠球菌感染。
116.如权利要求111所述的方法，其中所述屎肠球菌感染是万古霉素敏感性屎肠球菌感染。
117.如权利要求111所述的方法，其中所述屎肠球菌感染是氨苄青霉素耐受性屎肠球菌感染。
118.如权利要求97所述的方法，其中所述链球菌感染是酿脓链球菌(S.pyogenes)感染、无乳链球菌(S.agalactiae)感染、停乳链球菌(S.dysgalactiae)感染、牛链球菌(S.bovis)感染、咽峡炎链球菌(S.anginosus)感染、血链球菌(S.sanguinis)感染、猪链球菌(S.suis)感染、缓症链球菌(S.mitis)感染、肺炎链球菌(S.pneumoniae)感染或变形链球菌(S.mutans)感染。
119.如权利要求118所述的方法，其中所述链球菌感染是变形链球菌感染。
120.如权利要求118所述的方法，其中所述链球菌感染是肺炎链球菌感染。
121.如权利要求118所述的方法，其中所述链球菌感染是停乳链球菌感染。
122.如权利要求118所述的方法，其中所述链球菌感染是酿脓链球菌感染。
123.如权利要求70-91中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)(B.anthracis)感染。
124.如权利要求70-91中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)(F.tularensis)感染。
125.如权利要求70-91中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是伯克霍尔德菌(Burkholderia)感染。
126.如权利要求125所述的方法，其中所述伯克霍尔德菌感染是类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)(B.pseudomallei)感染、B.dolosa感染、真菌伯克霍尔德菌(B.fungorum)感染、唐菖蒲伯克霍尔德菌(B.gladioli)感染、多噬伯克霍尔德菌(B.multivorans)感染、越南伯克霍尔德菌(B.vietnamiensis)感染、双向伯克霍尔德菌(B.ambifaria)感染、须芒草伯克霍尔德菌(B.andropogonis)感染、B.anthina感染、巴西伯克霍尔德菌(B.brasiliensis)感染、B.calcdonica感染、B.caribensis感染或石竹伯克霍尔德菌(B.caryophylli)感染。
127.如权利要求70-91中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)(Y.pestis)感染。
128.如权利要求70-91中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是艰难梭菌
(Clostridium difficile)(C.difficile)感染。
129.如权利要求70-128中任一项所述的方法，其中所述患者是囊性纤维化患者。
130.如权利要求70-129中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是在健康护理环境获得的。
131.如权利要求70-129中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是社区相关的。
脂糖肽可裂解衍生物及其用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求来自于2017年5月22日提交的美国临时申请序列号62/509,378；于2017年6月12日提交的美国临时申请序列号62/518,280；以及于2017年9月19日提交的美国临时申请序列号62/560,413的优先权，这些美国临时申请中的每一个的公开内容通过引用以其整体并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 多药耐受细菌并且特别是革兰氏阳性细菌在医院环境和社区两者中的高频率对于感染的管理呈现巨大的挑战(Krause等人(2008).Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52(7),第2647-2652页，其出于所有目的通过引用以其整体并入本文)。
[0005] 侵袭性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(S.aureus)感染的治疗主要依赖于万古霉素。然而，这样的感染的治疗和管理是治疗性挑战，因为某些金黄色葡萄球菌分离株，并且特别是甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S.aureus)分离株已经被示出对万古霉素是耐受性(Shaw等人(2005).Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(1),第195-201页；Mendes等人(2015).Antimicrobial Agents and Chemotherapy 59(3),第1811-1814页，其各自出于所有目的通过引用以其整体并入本文)。
[0006] 由于许多革兰氏阳性生物体对抗生素所显示出的耐受性，以及对现有抗生素普遍缺乏易感性，因此存在对于对抗由于这些细菌引起的感染的新的治疗性策略的需求。本发明解决了该需求和其他需求。
[0007] 发明概述
[0008] 在一个方面中，本发明通过以下解决了对于新的抗生素和治疗方法的需求：提供某些糖肽以及用于使用所述糖肽的方法，所述糖肽包含通过酶促水解可裂解的伯氨基缀合的亲脂性部分。亲脂性部分经由可以经历酶促水解的官能团被缀合至伯氨基基团。在各个实施方案中，本发明的糖肽在本文中被称为脂糖肽可裂解(LGPC)衍生物。不受任何特定的理论或机制所束缚，据信亲脂性部分的裂解促进糖肽从施用部位的清除。在一种实施方案中，与具有被缀合至对应的伯氨基基团的不可裂解的亲脂性部分的结构上类似的糖肽相比，LGPC衍生物更迅速地从施用部位(例如，肺)清除。
[0009] 在LGPC衍生物的一种实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0010] 糖肽-R1 (I)
[0011] 其中，
[0012] R1在糖肽的伯胺基团处被缀合至糖肽；
[0013] R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；
[0014] n1是1、2、3、4或5；并且
[0015] n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
[0016] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星(telavancin)、氯伊瑞霉素(chloroeremomycin)或decaplanin。在另外的实施方案中，糖肽是替拉万星、氯伊瑞霉素或decaplanin。
[0017] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3、-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1或2，并且n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。在甚至另外的实施方案中，n2是6、7、8、9、10、11、12或14。
[0018] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0019] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1、2、3或4，n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0020] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。在另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0021] 在一种实施方案中，本公开内容的化合物由式(II)或其药学上可接受的盐表示：
[0022]
[0023] 其中，
[0024] R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；
[0025] n1是1、2、3、4或5；
[0026] n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
[0027] R2是OH或NH-(CH2)q-R5；
[0028] q是1、2、3、4或5；
[0029] R3是H或
[0030] R4是H或CH2-NH-CH2-PO3H2；以及
[0031] R5是-N(CH3)2、-N+(CH3)3、-N+(CH3)2(n-C14H29)或
[0032] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3、-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1或2，并且n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在另外的实施方案中，R2是OH或NH-(CH2)3-N(CH3)2；并且R3是H。在另外的实施方案中，n2是6、7、8、9、10、11、12或14。
[0033] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是H。
[0034] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是H。
[0035] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是H。
[0036] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-C(O)NH-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是H。
[0037] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在甚至另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是H。
[0038] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的另一种实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R3。在另外的实施方案中，q是3，并且R3是-N(CH3)2。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2、3或3 4
4，并且n2是9、10或11。在还甚至另外的实施方案中，R是H，并且R是H。在甚至另外的实施方案中，R1包括酰胺基团。
4，并且n2是9、10或11。在还甚至另外的实施方案中，R是H，并且R是H。在甚至另外的实施方案中，R1包括酰胺基团。
[0039] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的另一种实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R3。在另外的实施方案中，q是3，并且R3是-N(CH3)2。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在还甚至另外的实施方案中，R3是H，并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，R1包括酯基团。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的另一种实施方案中，n1是
1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R2是OH，R3是 并且R4是H。
1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R2是OH，R3是 并且R4是H。
[0040] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，n1是1、2、3或4，n2是9、10或11，并且R4是CH2-NH-CH2-PO3H2。在另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在甚至另外的实施方案中，R2是OH，并且R3是H。
[0041] 在本发明的还另一个方面中，提供了组合物，所述组合物包含有效量的式(I)、式(II)的化合物或前述中的一种的药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，所述组合物是干粉。
[0042] 在一种实施方案中，本文所提供的组合物包含与聚合物缔合的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的多个纳米颗粒。在另外的实施方案中，所述组合物适合于经由肺部途径，例如经由用雾化器、干粉吸入器或计量的剂量吸入器吸入施用。
[0043] 在本发明的还另一个方面中，提供了用于治疗有相应需要的患者的细菌感染的方法。细菌感染可以包括浮游细菌(planktonic bacteria)和/或存在于生物膜中的细菌。所述方法包括向需要治疗的患者施用包含治疗有效量的式(I)的化合物、式(II)的化合物或者式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐的组合物。在一种实施方案中，细菌感染是革兰氏阳性细菌感染。在另外的实施方案中，细菌感染是肺部细菌感染。因此，在一种实施方案中，施用经由肺部途径，例如经由干粉吸入器进行。
[0044] 在另一种实施方案中，施用经由静脉内(IV)途径进行，以用于治疗局部细菌感染。在一种实施方案中，被施用至患者的化合物是式(II)的化合物，其中n1是2、3或4，并且n2是
9、10或11。在另外的实施方案中，R1包括酯部分。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2
2 3 4
是10。在还甚至另外的实施方案中，R是OH，R是H，并且R是H。
9、10或11。在另外的实施方案中，R1包括酯部分。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2
2 3 4
是10。在还甚至另外的实施方案中，R是OH，R是H，并且R是H。
[0045] 在一种实施方案中，细菌感染是由革兰氏阳性微生物引起的感染。在一种实施方案中，细菌感染是肺部细菌感染。在另外的实施方案中，肺部细菌感染是革兰氏阳性球菌感染。在甚至另外的实施方案中，肺部细菌感染是葡萄球菌(Staphylococcus)感染、肠球菌(Enterococcus)感染或链球菌(Streptococcus)感染。在甚至另外的实施方案中，施用包括经由吸入施用。
[0046] 在一种实施方案中，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)在已经被诊断为患有社区获得性肺炎、医院获得性肺炎或化脓性脑膜炎的患者中被治疗。在一种实施方案中，肠球菌感染在已经被诊断为患有导尿管相关的感染的患者中被治疗。在一种实施方案中，葡萄球菌感染例如金黄色葡萄球菌在已经被诊断为患有机械通气相关的肺炎的患者中被治疗。
[0047] 在本发明方法的一种实施方案中，葡萄球菌感染被治疗，并且金黄色葡萄球菌(S.aureus)感染被治疗。在另一种实施方案中，金黄色葡萄球菌感染是甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。
[0048] 在本发明方法的一种实施方案中，肠球菌感染被治疗，并且粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(E.faecalis)感染被治疗。在本发明方法的另一种实施方案中，肠球菌感染是屎肠球菌(Enterococcus faecium)(E.faecium)感染。
[0050] 图1示出了万古霉素的还原胺化以得到LGPC衍生物。反应发生在万古霉素的伯胺处。
[0051] 图2示出了用于醛制备的一种反应方案。
[0052] 图3是如通过HPLC所确定的RV62和RV65的降解百分比随时间变化的图。
[0053] 图4是在用酯酶孵育之后，如通过HPLC所确定的某些LGPC衍生物(RV65、RV88、RV89、RV90)的降解百分比的图。
[0054] 图5是示出了在大鼠血浆中经24小时孵育之后，RV62和RV65的水解随时间变化的图。
[0055] 图6是示出了肺中RV62(μg/g)和RV82(μg/g)的水平随时间变化的图。
[0056] 图7是示出了血浆中RV62(μg/g)和RV82(μg/g)的水平随时间变化的图。
[0057] 发明详述
[0058] 多药耐受细菌并且特别是革兰氏阳性细菌在健康护理环境和社区两者中的高频率对于感染的管理呈现巨大的挑战(Krause等人(2008).Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52(7),第2647-2652页，其出于所有目的通过引用以其整体并入本文)。此外，囊性纤维化(CF)患者中甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)感染令人担忧，并且缺乏关于根除这样的感染的方法的临床数据(Goss和Muhlebach(2011).Journal of Cystic Fibrosis 10,第298-306页,其出于所有目的通过引用以其整体并入本文)。
[0059] 由于耐受病原体的高频率，需要新颖的化合物和方法来治疗由这样的病原体引起的感染。此外，已经发现，包含伯氨基缀合的亲脂性部分的半合成糖肽可以在组织中积累，并且在施用(例如，经由吸入施用)之后可以在施用部位处呈现出长的半衰期。因此，需要促进从施用部位清除的糖肽。
[0060] 本发明通过以下解决了对于新的抗生素和治疗方法的需求：提供某些糖肽以及用于使用所述糖肽的方法，所述糖肽包含通过酶促水解可裂解的伯氨基缀合的亲脂性部分。亲脂性部分经由能够经历酶促水解的官能团被缀合至伯氨基基团。在一种实施方案中，经历酶促水解的官能团经由直链或支链烷基基团例如甲基基团、乙基基团、丙基基团或丁基基团被缀合至伯氨基基团。在另一种实施方案中，官能团是酰胺，该酰胺包含来自糖肽的伯氨基基团的氮原子。
[0061] 在各个实施方案中，本发明的糖肽在本文中被称为脂糖肽可裂解(LGPC)衍生物。不受任何特定的理论或机制所束缚，据信亲脂性部分的裂解促进糖肽从施用部位的清除。
在一种实施方案中，与具有被缀合至对应的伯氨基基团的不可裂解的亲脂性部分的结构上类似的糖肽相比，LGPC衍生物更迅速地从施用部位(例如，肺)清除。
在一种实施方案中，与具有被缀合至对应的伯氨基基团的不可裂解的亲脂性部分的结构上类似的糖肽相比，LGPC衍生物更迅速地从施用部位(例如，肺)清除。
[0062] 作为实例，在一种实施方案中，包含附接至糖肽的伯氨基基团的可裂解的亲脂性基团的糖肽以比具有附接至相同伯氨基基团的不可裂解的亲脂性基团的糖肽更快速的速率从施用部位清除。在另一种实施方案中，LGPC在施用部位处具有这样的半衰期(T1/2)，该半衰期(T1/2)短于具有附接至伯氨基基团的不可裂解的亲脂性基团的糖肽的T1/2。在一种实施方案中，在具有相同的核心结构但不同的伯氨基基团缀合的部分的糖肽之间进行清除率的比较。适当的比较的一种实施方案在表A中示出。
[0063]
[0064] 因此，在一种实施方案中，本文所提供的LGPC意图促进糖肽从组织的清除，例如，在经由吸入局部施用之后从肺的增加的清除。由于所递送的LGPC衍生物的裂解经时间T1发生，所以有效量的LGPC衍生物可以在T1或其一部分期间保留在作用部位处。
[0065] 在一种实施方案中，裂解经由酯酶进行。在另一种实施方案中，裂解经由酰胺酶在体内发生。在另一种实施方案中，裂解经由蛋白酶诸如肽酶在体内发生。
[0066] 重要的是，本文所提供的化合物将不被认为是前药，即使它们各自包含不稳定(labile)部分。更确切地说，本文所提供的未裂解的LGPC比其裂解的代谢物更有活性。
[0067] 在一种实施方案中，本文所提供的LGPC衍生物具有比对应的不可裂解的亲脂性衍生糖肽短的T1/2。在一种实施方案中，LGPC的T1/2是不可裂解的亲脂性衍生糖肽的T1/2的约5-75％，包括不可裂解的亲脂性衍生糖肽的T1/2的约5-10％、5-15％、5-20％、5-25％、5-30％、
5-35％、5-40％、5-45％、5-50％、5-55％、5-60％、5-65％、5-70％、10-15％、10-20％、10-
25％、10-30％、10-35％、10-40％、10-45％、10-50％、10-55％、10-60％、10-65％、10-70％、
10-75％、15-20％、15-25％、15-30％、15-35％、15-40％、15-45％、15-50％、15-55％、15-
60％、15-65％、15-70％、15-75％、20-25％、20-30％、20-35％、20-40％、20-45％、20-50％、
20-55％、20-60％、20-65％、20-70％、20-75％、25-30％、25-35％、25-40％、25-45％、25-
50％、25-55％、25-60％、25-65％、25-70％、25-75％、30-35％、30-40％、30-45％、30-50％、
30-55％、30-60％、30-65％、30-70％、30-75％、35-40％、35-45％、35-50％、35-55％、35-
60％、35-65％、35-70％、35-75％、40-45％、40-50％、40-55％、40-60％、40-65％、40-70％、
40-75％、45-50％、45-55％、45-60％、45-65％、45-70％、45-75％、50-55％、50-60％、50-
65％、50-70％、50-75％、55-60％、55-65％、55-70％、55-75％、60-65％、60-70％、60-75％、
65-70％、65-75％或70-75％。
5-35％、5-40％、5-45％、5-50％、5-55％、5-60％、5-65％、5-70％、10-15％、10-20％、10-
25％、10-30％、10-35％、10-40％、10-45％、10-50％、10-55％、10-60％、10-65％、10-70％、
10-75％、15-20％、15-25％、15-30％、15-35％、15-40％、15-45％、15-50％、15-55％、15-
60％、15-65％、15-70％、15-75％、20-25％、20-30％、20-35％、20-40％、20-45％、20-50％、
20-55％、20-60％、20-65％、20-70％、20-75％、25-30％、25-35％、25-40％、25-45％、25-
50％、25-55％、25-60％、25-65％、25-70％、25-75％、30-35％、30-40％、30-45％、30-50％、
30-55％、30-60％、30-65％、30-70％、30-75％、35-40％、35-45％、35-50％、35-55％、35-
60％、35-65％、35-70％、35-75％、40-45％、40-50％、40-55％、40-60％、40-65％、40-70％、
40-75％、45-50％、45-55％、45-60％、45-65％、45-70％、45-75％、50-55％、50-60％、50-
65％、50-70％、50-75％、55-60％、55-65％、55-70％、55-75％、60-65％、60-70％、60-75％、
65-70％、65-75％或70-75％。
[0068] 在一种实施方案中，本文所提供的LGPC衍生物具有比对应的不可裂解的亲脂性衍生糖肽更迅速的从施用部位的清除率。在一种实施方案中，LGPC的清除率是不可裂解的亲脂性衍生糖肽的清除率的约5-75％，包括不可裂解的亲脂性衍生糖肽的清除率的约5-10％、5-15％、5-20％、5-25％、5-30％、5-35％、5-40％、5-45％、5-50％、5-55％、5-60％、5-
65％、5-70％、10-15％、10-20％、10-25％、10-30％、10-35％、10-40％、10-45％、10-50％、
10-55％、10-60％、10-65％、10-70％、10-75％、15-20％、15-25％、15-30％、15-35％、15-
40％、15-45％、15-50％、15-55％、15-60％、15-65％、15-70％、15-75％、20-25％、20-30％、
20-35％、20-40％、20-45％、20-50％、20-55％、20-60％、20-65％、20-70％、20-75％、25-
30％、25-35％、25-40％、25-45％、25-50％、25-55％、25-60％、25-65％、25-70％、25-75％、
30-35％、30-40％、30-45％、30-50％、30-55％、30-60％、30-65％、30-70％、30-75％、35-
40％、35-45％、35-50％、35-55％、35-60％、35-65％、35-70％、35-75％、40-45％、40-50％、
40-55％、40-60％、40-65％、40-70％、40-75％、45-50％、45-55％、45-60％、45-65％、45-
70％、45-75％、50-55％、50-60％、50-65％、50-70％、50-75％、55-60％、55-65％、55-70％、
55-75％、60-65％、60-70％、60-75％、65-70％、65-75％或70-75％。
65％、5-70％、10-15％、10-20％、10-25％、10-30％、10-35％、10-40％、10-45％、10-50％、
10-55％、10-60％、10-65％、10-70％、10-75％、15-20％、15-25％、15-30％、15-35％、15-
40％、15-45％、15-50％、15-55％、15-60％、15-65％、15-70％、15-75％、20-25％、20-30％、
20-35％、20-40％、20-45％、20-50％、20-55％、20-60％、20-65％、20-70％、20-75％、25-
30％、25-35％、25-40％、25-45％、25-50％、25-55％、25-60％、25-65％、25-70％、25-75％、
30-35％、30-40％、30-45％、30-50％、30-55％、30-60％、30-65％、30-70％、30-75％、35-
40％、35-45％、35-50％、35-55％、35-60％、35-65％、35-70％、35-75％、40-45％、40-50％、
40-55％、40-60％、40-65％、40-70％、40-75％、45-50％、45-55％、45-60％、45-65％、45-
70％、45-75％、50-55％、50-60％、50-65％、50-70％、50-75％、55-60％、55-65％、55-70％、
55-75％、60-65％、60-70％、60-75％、65-70％、65-75％或70-75％。
[0069] 在一种实施方案中，本文所提供的LGPC衍生物相比于其裂解的代谢物具有针对特定细菌更低的最小抑制浓度(MIC)。在特定的实施方案中，LGPC的MIC是裂解的代谢物的MIC的约5-75％，包括裂解的糖肽的MIC的约5-10％、5-15％、5-20％、5-25％、5-30％、5-35％、5-40％、5-45％、5-50％、5-55％、5-60％、5-65％、5-70％、10-15％、10-20％、10-25％、10-
30％、10-35％、10-40％、10-45％、10-50％、10-55％、10-60％、10-65％、10-70％、10-75％、
15-20％、15-25％、15-30％、15-35％、15-40％、15-45％、15-50％、15-55％、15-60％、15-
65％、15-70％、15-75％、20-25％、20-30％、20-35％、20-40％、20-45％、20-50％、20-55％、
20-60％、20-65％、20-70％、20-75％、25-30％、25-35％、25-40％、25-45％、25-50％、25-
55％、25-60％、25-65％、25-70％、25-75％、30-35％、30-40％、30-45％、30-50％、30-55％、
30-60％、30-65％、30-70％、30-75％、35-40％、35-45％、35-50％、35-55％、35-60％、35-
65％、35-70％、35-75％、40-45％、40-50％、40-55％、40-60％、40-65％、40-70％、40-75％、
45-50％、45-55％、45-60％、45-65％、45-70％、45-75％、50-55％、50-60％、50-65％、50-
70％、50-75％、55-60％、55-65％、55-70％、55-75％、60-65％、60-70％、60-75％、65-70％、
65-75％或70-75％。在某些实施方案中，细菌是革兰氏阳性细菌。在另外的实施方案中，细菌是甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)。
30％、10-35％、10-40％、10-45％、10-50％、10-55％、10-60％、10-65％、10-70％、10-75％、
15-20％、15-25％、15-30％、15-35％、15-40％、15-45％、15-50％、15-55％、15-60％、15-
65％、15-70％、15-75％、20-25％、20-30％、20-35％、20-40％、20-45％、20-50％、20-55％、
20-60％、20-65％、20-70％、20-75％、25-30％、25-35％、25-40％、25-45％、25-50％、25-
55％、25-60％、25-65％、25-70％、25-75％、30-35％、30-40％、30-45％、30-50％、30-55％、
30-60％、30-65％、30-70％、30-75％、35-40％、35-45％、35-50％、35-55％、35-60％、35-
65％、35-70％、35-75％、40-45％、40-50％、40-55％、40-60％、40-65％、40-70％、40-75％、
45-50％、45-55％、45-60％、45-65％、45-70％、45-75％、50-55％、50-60％、50-65％、50-
70％、50-75％、55-60％、55-65％、55-70％、55-75％、60-65％、60-70％、60-75％、65-70％、
65-75％或70-75％。在某些实施方案中，细菌是革兰氏阳性细菌。在另外的实施方案中，细菌是甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)。
[0070] 在本文所提供的方法中，细菌感染可以包括浮游细菌、细菌生物膜或其组合。
[0071] 将本文所提供的一种或更多种化合物，例如式(I)或式(II)的LGPC或其药学上可接受的盐，递送至需要治疗细菌感染的患者。在一种实施方案中，细菌感染是肺部细菌感染，并且组合物经由肺部途径(例如，吸入)施用。
[0072] “药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。药学上可接受的加成盐指的是保持游离碱的生物效力和性质的那些盐，所述游离碱在生物学上或以其他方式不是不合意的，并且其与无机酸和有机酸一起形成，无机酸诸如但不限于盐酸(HCl)、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似物；有机酸诸如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸(例如，如乳酸盐)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、乙酸(例如，如乙酸盐)、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸(TFA)、十一碳烯酸及类似物。在一种实施方案中，药学上可接受的盐是HCl、TFA、乳酸盐或乙酸盐。
[0073] “药学上可接受的碱加成盐保持游离酸的生物效力和性质，所述游离酸在生物学上或以其他方式不是不合意的。这些盐从将无机碱或有机碱添加至游离酸来制备。从无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及类似物。无机盐包括铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂)诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、地阿诺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂及类似物的盐。可以用于形成药学上可接受的盐的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
[0074] 在一个方面中，本发明涉及用于治疗细菌感染例如革兰氏阳性细菌感染以及与其相关的疾病的方法。在一种实施方案中，革兰氏阳性细菌感染是肺部感染。在一种实施方案中，感染是细菌生物膜感染。在一种实施方案中，所述方法包括向需要其的患者施用包含有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。组合物可以通过任何途径被施用。在一种实施方案中，在肺部感染的情况下，组合物经由雾化器、干粉吸入器或计量的剂量吸入器被施用。
[0075] 在本发明的一个方面中，提供了式(I)或式(II)的LGPC衍生物或药学上可接受的盐。本发明的LGPC衍生物包括经由糖肽上的胺基团例如伯胺被缀合至糖肽的生物学不稳定部分(例如，酰胺、酯)。在施用后，生物学不稳定部分经历裂解(例如，经由水解或酶促裂解)，提供一种或更多种糖肽代谢物。在一些实施方案中，与未代谢的化合物相比，代谢物提供减少的在肺中的停留时间，从而有助于从器官(例如，在肺部施用的情况下的肺)中消除治疗剂。
[0076] 本文所描述的化合物和式以图形方式阐述，而没有描绘立体化学。然而，本领域普通技术人员将理解，本文中所描述的LGPC衍生物各自具有立体化学构型。在一些实施方案中，提供了相应的LGPC衍生物的立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)或立体异构体的组合。
[0077] 在一种实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0078] 糖肽-R1(I)
[0079] R1在糖肽的伯胺基团处被缀合至糖肽；
[0080] R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；
[0081] n1是1、2、3、4或5；并且
[0082] n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
[0083] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星、氯伊瑞霉素或decaplanin。在另外的实施方案中，糖肽是替拉万星、氯伊瑞霉素或decaplanin。
[0084] 数百种天然糖肽和半合成糖肽的结构已经被确定。这些结构是高度相关的并且落入五种结构亚型I-V内，并且本发明不限于特定亚型，只要糖肽包含缀合R1基团的伯胺基团。在不同的结构亚型中，I型结构包含脂肪族链，而II型、III型和IV型在这些氨基酸中包含芳香族侧链。与I型和II型不同，III型和IV型包含额外的F-O-G环体系。此外，IV型化合物具有附接至糖部分的长脂肪酸链。V型诸如complestatin、chloropeptin I、以及kistamincin A和kistamincin B的结构包含连接至中心氨基酸的特征色氨酸部分。
[0085] 在一种实施方案中，在PCT公布号WO 2014/085526中所描述的糖肽中的一种可以被用作式(I)中阐述的糖肽，该文献的公开内容出于所有目的通过引用并入本文。
[0086] 在式(I)的一种实施方案中，糖肽是A477、A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB-65、阿克拉宁(actaplanin)、类放线菌素(actinoidin)、阿达星(ardacin)、阿伏霉素(avoparcin)、远青霉素(azureomycin)、氯东方菌素(chloroorienticin)、氯多孢菌素(chloropolysporin)、氯伊瑞霉素、decaplanin、N-去甲基万古霉素(N-demethylvancomycin)、伊瑞霉素(eremomycin)、galacardin、helvecardin A、helvecardin B、izupeptin、kibdelin、LL-AM374、甘露糖肽素(mannopeptin)、MM45289、MM47761、MM47766、MM55266、MM55270、OA-7653、东方菌素(orienticin)、寡子菌素(parvodicin)、瑞斯西丁素(ristocetin)、瑞斯托霉素(ristomycin)、synmonicin、替考拉宁(teicoplanin)、替拉万星、UK-68597、UK-69542、UK-
72051、万古霉素或前述中的一种的药学上可接受的盐。
72051、万古霉素或前述中的一种的药学上可接受的盐。
[0087] 在式(I)的一种实施方案中，糖肽是万古霉素。在式(I)的一种实施方案中，糖肽是替拉万星。在式(I)的一种实施方案中，糖肽是氯伊瑞霉素。在式(I)的一种实施方案中，糖肽是decaplanin。
[0088] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，n1是2或3；并且n2是8、9、10、11或12。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0089] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2或3；并且n2是8、9、10、11或12。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0090] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是2或3；并且n2是8、9、10、11或12。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0091] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2或3；并且n2是8、9、10、11或12。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0092] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是2或3；并且n2是8、9、10、11或12。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0093] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n2是8、9、10、11或12。在甚至另外的实施方案中，n2是10。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0094] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，n1是1、2或3；并且n2是10、11、12或13。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10或11。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0095] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2或3；并且n2是10、11、12或13。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10或11。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0096] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是2或3；并且n2是10、11、12或13。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，并且n2是10或11。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0097] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2或3；并且n2是10、11、12或13。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10或11。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0098] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2或3；并且n2是10、11、12或13。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10或11。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0099] 在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n2是10、11、12或13。在甚至另外的实施方案中，n2是10或11。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星或氯伊瑞霉素。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。
[0100] 在另一种实施方案中，提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0101]
[0102] 其中，
[0103] R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；
[0104] n1是1、2、3、4或5；
[0105] n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；
[0106] R2是OH或NH-(CH2)q-R5；
[0107] q是1、2、3、4或5；
[0108] R3是H或
[0109] R4是H或CH2-NH-CH2-PO3H2；以及
[0110] R5是-N(CH3)2、-N+(CH3)3、-N+(CH3)2(n-C14H29)或
[0111] 在式(II)的一些实施方案中，R2是OH。在另外的实施方案中，R4是H。
[0112] 在式(II)的一些实施方案中，R2是OH。在另外的实施方案中，R4是CH2-NH-CH2-PO3H2。
[0113] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R2是-NH-(CH2)3-R3。在另外的实施方案中，R3和R4是H。
[0114] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R2是-NH-(CH2)3-R3。在另外的实施方案中，R4是CH2-NH-CH2-PO3H2。
[0115] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R5。在另外的实施方案中，R2是-NH-(CH2)3-N(CH3)2。在另一种实施方案中，R2是-NH-(CH2)3-N+(CH3)3。在又其他实施方案中，R2是-NH-(CH2)3-N+(CH3)2(n-C14H29)。在另外的实施方案中，R2是
[0116] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-N2 + 2
(CH3)2。在另一种实施方案中，R 是-NH-(CH2)q-N (CH3)3。在另一种实施方案中，R 是-NH-(CH2)q-R5，并且R5是-N+(CH3)2(n-C14H29)。在还另一种实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R5，并且R5是
(CH3)2。在另一种实施方案中，R 是-NH-(CH2)q-N (CH3)3。在另一种实施方案中，R 是-NH-(CH2)q-R5，并且R5是-N+(CH3)2(n-C14H29)。在还另一种实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R5，并且R5是
[0117] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是H并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。
[0118] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是H并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0119] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C2 3 4
(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R 是OH，R 是H并且R 是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R 是OH，R 是H并且R 是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0120] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是H并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0121] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是H并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0122] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，并且R3和R4是H。在另外的实施方案中，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n2是10。
[0123] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。
[0124] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是 并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0125] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是 并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0126] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是 并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0127] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是 并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0128] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是 并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n2是10。
[0129] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是CH2-NH-CH2-PO3H2。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。
[0130] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是CH2-NH-CH2-PO3H2。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0131] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是CH2-NH-CH2-PO3H2。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0132] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是CH2-NH-CH2-PO3H2。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0133] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C2 3 4
(O)-NH-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R是OH，R 是H，并且R是CH2-NH-CH2-PO3H2。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
(O)-NH-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R是OH，R 是H，并且R是CH2-NH-CH2-PO3H2。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。
[0134] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-C(O)-2 3 4
(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R是OH，R是H，并且R是CH2-NH-CH2-PO3H2。在甚至另外的实施方案中，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n2是10。
(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R是OH，R是H，并且R是CH2-NH-CH2-PO3H2。在甚至另外的实施方案中，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n2是10。
[0135] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-5 3 4
R，R是H并且R是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在还甚至另外的实施方案中，q是2或3，并且R5是N(CH3)2。
R，R是H并且R是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在还甚至另外的实施方案中，q是2或3，并且R5是N(CH3)2。
[0136] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R5，R3和R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，q是2或3，并且R5是N(CH3)2。
[0137] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R5，R3和R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，q是2或3，并且R5是N(CH3)2。
[0138] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R5，R3和R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，q是2或3，并且R5是N(CH3)2。
[0139] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R5，R3是H并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n1是1、2或3，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，q是2或3，并且R5是N(CH3)2。
[0140] 在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，R2是-NH-(CH2)q-R5，R3是H并且R4是H。在甚至另外的实施方案中，n2是9、10、11、12、13或14。在甚至另外的实施方案中，n2是10。在还甚至另外的实施方案中，q是2或3，并且R5是N(CH3)2。
[0141] 在还另一种实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物，其中一个或更多个氢原子被氘原子替换。例如，在式(II)的化合物的一种实施方案中，R3或R4是氘。
[0142] 本公开内容的化合物，即式(I)和式(II)的化合物可以根据本领域普通技术人员已知的方法和步骤来制备。例如，本发明的化合物可以根据在以下中所描述的方法来制备：美国专利号6,392,012；美国专利申请公布号2017/0152291；美国专利申请公布号2016/
0272682，其中每一个出于所有目的在此通过引用以其整体并入。还可以采用其公开内容通过引用以其整体并入的国际公布号WO 2018/08197中所描述的方法。合成方案也在本文中的实施例部分处被提供。
0272682，其中每一个出于所有目的在此通过引用以其整体并入。还可以采用其公开内容通过引用以其整体并入的国际公布号WO 2018/08197中所描述的方法。合成方案也在本文中的实施例部分处被提供。
[0143] 本文所提供的组合物可以呈溶液、悬浮液或干粉的形式。组合物可以通过本领域已知的技术被施用，所述技术包括但不限于肌肉内途径、静脉内途径、气管内途径、鼻内途径、眼内途径、腹膜内途径、皮下途径和经皮途径。此外，如全文所讨论的，组合物也可以经由肺部途径例如经由用雾化器、计量的剂量吸入器或干粉吸入器吸入被施用。
[0144] 在一种实施方案中，本文所提供的组合物包含与聚合物缔合的式(I)-(II)中的任一种的抗生素的多个纳米颗粒。在一种实施方案中，多个纳米颗粒的平均直径是从约50nm至约900nm，例如从约10nm至约800nm、从约100nm至约700nm、从约100nm至约600nm或从约100nm至约500nm。
[0145] 在一种实施方案中，多个纳米颗粒包含生物可降解的聚合物和式(I)-(II)的糖肽抗生素。在另外的实施方案中，生物可降解的聚合物是聚(D,L-丙交酯)、聚(乳酸)(PLA)、聚(D,L-乙交酯)(PLG)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚-(氰基丙烯酸酯)(PCA)或其组合。
[0146] 在甚至另外的实施方案中，生物可降解的聚合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
[0147] 纳米颗粒组合物可以根据本领域普通技术人员已知的方法来制备。例如，可以采用凝聚、溶剂蒸发、乳化、原位聚合或其组合(参见，例如，Soppimath等人(2001).Journal of Controlled Release 70,第1-20页，其通过引用以其整体并入本文)。
[0148] 组合物中聚合物的量可以被调节，例如以调节式(I)或式(II)的化合物从组合物中的释放概况。
[0149] 在一种实施方案中，在美国专利号5,874,064、5,855,913和/或美国专利申请公布号2008/0160092中的一个中所公开的干粉组合物被用于配制式(I)或式(II)的糖肽中的一种或其药学上可接受的盐。美国专利号5,874,064、5,855,913和美国专利申请公布号2008/0160092的公开内容各自通过引用以其整体并入本文。
[0150] 在一种实施方案中，经由本文所提供的方法递送的组合物是喷雾干燥的、中空且多孔的颗粒组合物。例如，可以采用如出于所用目的在此通过引用以其整体并入的WO 1999/16419中所公开的中空且多孔的颗粒组合物。这样的颗粒组合物包含具有相对薄的多孔壁的颗粒，该多孔壁限定大的内部空隙，尽管也预期了其他含有空隙的结构或穿孔的结构。
[0151] 在一种实施方案中，经由本文所提供的方法递送的组合物产生具有小于0.5g/cm3或0.3g/cm3例如小于0.1g/cm3或小于0.05g/cm3的堆积密度的粉末。通过提供具有非常低的堆积密度的颗粒，减少可以被填充到单位剂量容器中的最小粉末质量，这消除了对载体颗粒的需求。此外，不希望受理论所束缚，载体颗粒的消除可以使喉部沉积和任何“作呕(gag)”效应最小化，因为大的乳糖颗粒由于其尺寸可能影响喉部和上呼吸道。
[0152] 在一些实施方案中，经由本文所提供的方法递送的颗粒组合物包括呈现出、限定或包括空隙、孔、缺陷、中空、空间、间隙空间、孔隙、穿孔或孔洞的结构基质。在一种实施方案中，颗粒组合物以“干燥”状态被提供。也就是说，颗粒组合物具有允许粉末在环境温度储存期间保持化学上和物理上稳定的并且容易地可分散的水分含量。因此，微粒的水分含量通常小于按重量计6％，并且例如小于按重量计3％。在一些实施方案中，水分含量低至按重量计1％。水分含量至少部分地由制剂规定，并且通过所采用的工艺条件例如入口温度、进料浓度、泵送速率以及发泡剂类型、浓度和后续干燥(post drying)来控制。
[0154] 在一种实施方案中，经由本文所提供的方法施用的组合物是颗粒组合物，该颗粒组合物包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、磷脂和多价阳离子。特别地，本发明的组合物可以在含有磷脂的可分散颗粒组合物中采用多价阳离子用于向呼吸道进行肺部施用，以用于经由雾化的局部疗法或全身性疗法。
[0155] 不希望受理论所束缚，认为呈吸湿性盐诸如氯化钙的形式的多价阳离子的使用稳定了倾向于水分诱导的稳定化的干粉。不希望受理论所束缚，认为这样的阳离子嵌入磷脂膜，从而与两性离子头基(zwitterionic headgroup)的带负电荷的部分直接地相互作用。此相互作用的结果是头基区域增加的脱水和酰基链填料(acyl-chain packing)的缩合，所有这些都导致磷脂的增加的热力学稳定性。在美国专利号7,442,388中提供了这样的干粉组合物的其他益处，该美国专利的公开内容出于所有目的以其整体并入本文。
[0156] 在一种实施方案中，用于本发明的多价阳离子是二价阳离子。在另外的实施方案中，二价阳离子是钙、镁、锌或铁。在一种实施方案中，存在多价阳离子，以增加磷脂的Tm，使得颗粒组合物呈现出比其储存温度Ts大至少20℃的Tm。在一种实施方案中，多价阳离子与磷脂的摩尔比率为0.05，例如从约0.05至约2.0或从约0.25至约1.0。在一种实施方案中，多价阳离子与磷脂的摩尔比率为约0.50。在一种实施方案中，多价阳离子是钙，并且作为氯化钙被提供。
[0157] 根据一种实施方案，磷脂是饱和的磷脂。在另外的实施方案中，饱和的磷脂是饱和的磷脂酰胆碱。可以采用的酰基链长度在从约C16至C22的范围内。例如，在一种实施方案中，采用16:0或18:0的酰基链长度(即，棕榈酰基和硬脂酰基)。在一个磷脂实施方案中，提供天然的或合成的肺表面活性剂作为磷脂组分。在该实施方案中，磷脂可以构成肺表面活性剂的多达90％w/w至99.9％w/w。根据本发明的该方面的合适的磷脂包括天然的或合成的肺表面活性剂，诸如以商标ExoSurf、 (Ony,Inc.)、Survanta、CuroSurf和ALEC的商业上可获得的肺表面活性剂。
[0158] 在一种实施方案中，磷脂-糖肽颗粒的Tm通过改变组合物中多价阳离子的量来操纵。
[0159] 来自天然来源和合成来源两者的磷脂与通过本文所提供的方法施用的组合物是相容的，并且可以以不同的浓度使用以形成结构基质。通常，相容的磷脂包括具有大于约40℃的凝胶到液晶相转变温度的磷脂。在一种实施方案中，所并入的磷脂是相对长链(即，C16-C22)饱和的脂质，并且在另外的实施方案中包括饱和的磷脂。在甚至另外的实施方案中，饱和的磷脂是饱和的磷脂酰胆碱。在甚至另外的实施方案中，饱和的磷脂酰胆碱具有16:0或18:0的酰基链长度(棕榈酰基或硬脂酰基)。可用于所公开的稳定化制品的示例性磷脂包括磷酸甘油酯，诸如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(diarachidoylphosphatidylcholine)、二山嵛酰磷脂酰胆碱
(dibehenoylphosphatidylcholine)、二磷脂酰甘油、短链磷脂酰胆碱、长链饱和的磷脂酰乙醇胺、长链饱和的磷脂酰丝氨酸、长链饱和的磷脂酰甘油、长链饱和的磷脂酰肌醇。
(dibehenoylphosphatidylcholine)、二磷脂酰甘油、短链磷脂酰胆碱、长链饱和的磷脂酰乙醇胺、长链饱和的磷脂酰丝氨酸、长链饱和的磷脂酰甘油、长链饱和的磷脂酰肌醇。
[0160] 除了磷脂之外，助表面活性剂或表面活性剂的组合可以在经由本文所提供的方法递送的组合物中使用，表面活性剂的组合包括在液相中的一种或更多种和与颗粒组合物缔合的一种或更多种的使用。“与...缔合或包括...”意指颗粒组合物可以并入、吸附、吸收、涂覆有表面活性剂或由表面活性剂形成。表面活性剂包括氟化的化合物和非氟化的化合物，并且可以包括饱和的脂质和不饱和的脂质、非离子型洗涤剂、非离子型嵌段共聚物、离子型表面活性剂及其组合。在包括稳定化分散体的一种实施方案中，非氟化的表面活性剂相对地不溶于悬浮介质中。
[0161] 在本文所提供的组合物中适合作为助表面活性剂的相容的非离子型洗涤剂包括脱水山梨糖醇酯，包括脱水山梨糖醇三油酸酯(SpanTM85)、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯)；聚氧乙烯(20)( S20)；脱水山梨糖醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；油基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚；甘油酯；以及蔗糖酯。嵌段共聚物包括聚氧乙烯和聚氧丙烯的二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，包括泊洛沙姆188( F-68)、泊洛沙姆407(F-127)和泊洛沙姆338。也可以使用离子型表面活性剂，诸如磺基琥珀酸钠和脂
肪酸皂。
肪酸皂。
[0162] 磷脂-糖肽颗粒组合物可以包括另外的脂质，诸如糖脂、神经节苷脂GM1、鞘磷脂、磷脂酸、心磷脂；具有聚合物链诸如聚乙二醇、甲壳质、透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮的脂质；具有磺化的单糖、二糖和多糖的脂质；脂肪酸，诸如棕榈酸、硬脂酸和/或油酸；胆固醇、胆固醇酯和胆固醇半琥珀酸酯。
[0163] 除了磷脂和多价阳离子之外，经由本文所提供的方法递送的颗粒组合物还可以包括生物相容的并且在一些实施方案中生物可降解的聚合物、共聚物或共混物或它们的其他组合。在一种实施方案中，聚合物是聚丙交酯、聚丙交酯-乙交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酸酐、聚内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、多糖(例如，右旋糖酐、淀粉、甲壳质、壳聚糖)、透明质酸、蛋白质(例如，白蛋白、胶原蛋白、明胶等)。
[0164] 除了上文提及的聚合物材料和表面活性剂之外，还可以将其他赋形剂添加至颗粒组合物，例如，以改善颗粒刚性、产品收率、发射出的剂量和沉积量(emitted dose and deposition)、保存期和/或患者接受度。这样的任选的赋形剂包括但不限于：着色剂、掩味剂、缓冲剂、吸湿剂、抗氧化剂和化学稳定剂。其他赋形剂可以包括但不限于碳水化合物，包括单糖、二糖和多糖。例如单糖，诸如右旋糖(无水的和一水合物)、半乳糖、甘露醇、D-甘露糖、山梨糖醇、山梨糖及类似物；二糖，诸如乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖及类似物；三糖，诸如棉子糖及类似物；以及其他碳水化合物，诸如淀粉(羟乙基淀粉)、环糊精和麦芽糊精。碳水化合物和氨基酸的混合物被进一步保持在本发明的范围内。还可以进行包含无机酸及其盐(例如，氯化钠)、有机酸及其盐(例如，羧酸及其盐，诸如柠檬酸钠、抗坏血酸钠、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸钠、氨丁三醇盐酸盐等)两者和缓冲剂。还可以采用盐和/或有机固体，诸如碳酸铵、乙酸铵、氯化铵或樟脑。
[0165] 根据一种实施方案，颗粒组合物可以以干粉的形式或以包含非水相的稳定的分散体的形式使用。本发明的分散体或粉末可以与计量的剂量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷雾器或雾化器结合使用，以提供肺部递送。
[0166] 虽然若干种程序通常与制备本文所描述的某些干粉组合物是相容的，但是喷雾干燥是特别有用的方法。如熟知的，喷雾干燥是将液体进料转化为干燥的颗粒形式的一步工艺。关于药物应用，将理解的是，喷雾干燥已经被用于提供粉末状材料以用于包括吸入的多种施用途径。参见，例如，M.Sacchetti和M.M.Van Oort于：Inhalation Aerosols:Physical and Biological Basis for Therapy,A.J.Hickey,编著Marcel Dekkar,New York,1996，其出于所有目的通过引用以其整体并入本文。一般来说，喷雾干燥由以下组成：将高度分散的液体和足够体积的热空气聚集在一起以产生液滴的蒸发和干燥。待喷雾干燥的制品或进料(或原料)可以是任何溶液、悬浮液、浆料、胶体分散体或可以使用所选择的喷雾干燥设备雾化的糊剂。在一种实施方案中，原料包括胶体体系，诸如乳液、反相乳液、微乳液、多重乳液、颗粒分散体或浆料。典型地，将进料喷雾到温暖过滤的空气的气流中，该气流蒸发溶剂并且将干燥的产物传送至收集器。用过的空气然后被溶剂耗尽。
[0167] 还将理解的是，喷雾干燥器，并且特别是它们的喷雾器，可以被修改或定制用于专门的应用，例如使用双喷嘴技术同时喷雾两种溶液。更具体地，油包水型乳液可以从一个喷嘴雾化，并且包含抗粘附剂诸如甘露醇的溶液可以从第二喷嘴共雾化。在一种实施方案中，可能合意的是使用高压液相色谱(HPLC)泵推动进料溶液通过定制设计的喷嘴。适合于制备本发明的干粉的喷雾干燥方法和系统的实例被公开于美国专利第6,077,543号、第6,051,256号、第6,001,336号、第5,985,248号和第5,976,574号中，这些专利中的每一个通过引用以其整体并入。
[0168] 虽然所得到的喷雾干燥的粉末状颗粒典型地是在形状上近似球形的，在尺寸上几乎均匀的，并且通常是中空的，但是取决于所并入的式(I)-(II)的糖肽和喷雾干燥条件，在形状上可能存在一定程度的不规则性。在一种实施方案中，充气剂(或发泡剂)在喷雾干燥的粉末生产中被使用，例如，如在出于所有目的通过引用以其整体并入本文的WO 99/16419中所公开的。此外，乳液可以与充气剂一起作为分散相或连续相被包括。充气剂可以用表面活性剂溶液使用例如商业上可获得的微流化器在约5000PSI至15,000PSI的压力被分散。该工艺形成乳液，并且在一些实施方案中，形成由所并入的表面活性剂稳定化的乳液，并且可以包括分散在水性连续相中的水不混溶的发泡剂的亚微米小滴。在一种实施方案中，发泡剂是氟化的化合物(例如，全氟己烷、全氟辛基溴化物、全氟辛基乙烷、全氟萘烷、全氟丁基乙烷)，其在喷雾干燥工艺期间蒸发，留下大致中空的、多孔的空气动力学轻的微球。其他合适的液体发泡剂包括非氟化油、氯仿、氟利昂、乙酸乙酯、醇和烃。氮气气体和二氧化碳气体也被预期为合适的发泡剂。在一种实施方案中，全氟辛基乙烷是发泡剂。
[0169] 无论选择什么组分，在一种实施方案中，颗粒生产的第一步骤包括原料制备。将所选择的糖肽溶解在溶剂例如水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、乙醇、甲醇或其组合中，以产生浓缩的溶液。多价阳离子可以被添加至糖肽溶液，或者可以被添加至磷脂乳液，如下文所讨论的。糖肽也可以被直接地分散在乳液中，特别是在水不溶性剂的情况下。可选择地，糖肽以固体颗粒分散体的形式被并入。所使用的糖肽的浓度取决于最终粉末中所需的糖肽的量和所采用的递送装置的性能(例如，MDI或DPI的细颗粒剂量)。根据需要，助表面活性剂诸如泊洛沙姆188或span 80可以被分散到该附加溶液中。此外，还可以添加赋形剂，诸如糖和淀粉。
[0170] 在一种实施方案中，含多价阳离子的水包油型乳液然后在单独的容器中形成。在一种实施方案中，所采用的油是用磷脂乳化的碳氟化合物(例如，全氟辛基溴化物、全氟辛基乙烷、全氟萘烷)。例如，多价阳离子和磷脂可以在热的蒸馏水中(例如，60℃)使用合适的高剪切机械混合器(例如，Ultra-Turrax型号T-25混合器)以8000rpm被均质化持续2分钟至5分钟。在一种实施方案中，在混合的同时将5g至25g的碳氟化合物逐滴地添加至分散的表面活性剂溶液。然后，所得到的在水乳液中的含多价阳离子的全氟化碳使用高压均化器加工，以减小颗粒尺寸。在一种实施方案中，乳液以12,000PSI至18,000PSI、5次离散的经过被加工，并且保持在50℃至80℃。
[0171] 然后，糖肽溶液(或悬浮液)和全氟化碳乳液被组合并且进料到喷雾干燥器中。在一种实施方案中，两种制品是可混溶的。虽然出于本讨论的目的糖肽被单独地溶解，但是将理解的是，在其他实施方案中，糖肽可以被直接地溶解(或分散)在乳液中。在这样的情况下，糖肽乳液被简单地喷雾干燥，而不将单独的糖肽制品组合。
[0172] 操作条件诸如入口温度和出口温度、进料速率、雾化压力、干燥空气的流量以及喷嘴配置可以根据制造商的指南被调节，以便产生所得到的干燥颗粒的期望的颗粒尺寸和产品收率(production yield)。适当的设备和加工条件的选择完全在技术人员的范围内。在一种实施方案中，颗粒组合物包括中空的、多孔的喷雾干燥的微米颗粒或纳米颗粒。
[0173] 连同喷雾干燥一起，可以通过冻干来形成可用于本发明的颗粒组合物。本领域技术人员将理解，冻干是冷冻干燥过程，其中水在其被冷冻之后从组合物中升华。用于提供冻干的颗粒的方法是本领域技术人员已知的。包含细泡沫样结构的冻干的块状物可以使用本领域已知的技术微粉化。
[0174] 除了上文提及的技术之外，本文所提供的糖肽颗粒组合物或糖肽颗粒还可以使用以下方法形成，在该方法中在减压下将包含成壁剂(wall forming agent)的进料溶液(乳液或水溶液)迅速地添加至加热的油(例如，全氟溴烷或其他高沸点FC)的储器。进料溶液的水和挥发性溶剂迅速地沸腾并且被蒸发。该工艺从成壁剂中提供类似于膨化大米或爆米花的穿孔结构。在一种实施方案中，成壁剂在加热的油中是不溶性的。然后可以使用过滤技术将所得到的颗粒从加热的油中分离，并且随后在真空下干燥。
[0175] 在另一种实施方案中，本发明的颗粒组合物还可以使用双乳液方法形成。在双乳液方法中，药剂首先通过声处理或均质化被分散在溶解于有机溶剂(例如，二氯甲烷、乙酸乙酯)中的聚合物中。然后，该初级乳液通过在包含乳化剂诸如聚乙烯醇的连续水相中形成多重乳液被稳定化。然后，使用常规技术和设备的蒸发或提取除去有机溶剂。在将所得到的颗粒与适当的悬浮介质组合之前，将该所得到的颗粒洗涤、过滤和干燥。
[0176] 为了最大化分散性、分散稳定性并且优化施用后的分布，在一种实施方案中，颗粒组合物的平均几何颗粒尺寸是从约0.5-50μm，例如从约0.5μm至约10μm或从约0.5μm至约5μm。在一种实施方案中，颗粒组合物的平均几何颗粒尺寸(或直径)小于20μm或小于10μm。在另外的实施方案中，平均几何直径≤约7μm或≤5μm。在甚至另外的实施方案中，平均几何直径≤约2.5μm。在一种实施方案中，颗粒组合物包括在直径上从约0.1μm至约10μm、例如从约0.5μm至约5μm的干燥的、中空的、多孔的球形壳的粉末，该粉末具有约0.1μm至约0.5μm的壳厚度。
[0177] 提供了用于治疗感染性疾病，特别是由革兰氏阳性微生物引起的感染性疾病的方法。在一种实施方案中，所述方法包括向需要治疗的患者施用包含有效量的LGPC衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。LGPC衍生物包含通过酶促水解可裂解的伯氨基缀合的亲脂性部分。亲脂性部分经由能够经历酶促水解的官能团被缀合至伯氨基基团。在一种实施方案中，经历酶促水解的官能团经由直链或支链烷基基团例如甲基基团、乙基基团、丙基基团或丁基基团被缀合至伯氨基基团。在另一种实施方案中，官能团是酰胺，该酰胺包含来自糖肽的伯氨基基团的氮原子。在一种实施方案中，所述方法包括经由吸入向需要治疗的患者施用包含LGPC衍生物的组合物。
[0178] 在本文所提供的方法的一种实施方案中，将包含有效量的式(I)或式(II)的化合物或前述中的一种的药学上可接受的盐的组合物施用至需要治疗的患者。
[0179] 不希望受特定理论所束缚，据信，被缀合至本文所提供的糖肽的R1基团有利于糖肽在感染部位处的细胞摄取，例如巨噬细胞摄取。
[0180] 式(I)或式(II)的化合物或者式(I)或式(II)的药学上可接受的盐的“有效量”是可以提供期望的治疗应答的量。有效量可以指的是作为在施用时间段期间多剂量的一部分，或者作为在施用时间段期间给予的LGPC的总剂量的单剂量。治疗方案可以包括对于每次LGPC施用大体上相同的剂量，或者可以包括至少一种、至少两种或至少三种不同的剂量。
[0181] 根据一种实施方案，提供了治疗由于革兰氏阳性细菌引起的感染的方法，所述革兰氏阳性细菌包括但不限于葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、芽孢杆菌(Bacillus)属、棒状杆菌(Corynebacterium)属、诺卡氏菌(Nocardia)属、梭菌(Clostridium)属和李斯特氏菌(Listeria)属。在一种实施方案中，感染是由于革兰氏阳性球菌细菌引起的。在另外的实施方案中，革兰氏阳性球菌感染是葡萄球菌感染、肠球菌感染或链球菌感染。
[0182] 通过本文所提供的方法治疗的细菌感染可以作为浮游自由浮动的细菌、生物膜或其组合存在。在一种实施方案中，用本文所提供的方法治疗的感染是肺部感染。
[0183] 在一种实施方案中，细菌感染是革兰氏阳性细菌感染。在另外的实施方案中，细菌感染是肺部革兰氏阳性细菌感染。
[0184] 在一种实施方案中，革兰氏阳性细菌感染是革兰氏阳性球菌感染。在另外的实施方案中，革兰氏阳性球菌感染是链球菌感染、肠球菌感染或葡萄球菌感染。
[0185] 在过去的几十年中，已经存在革兰氏阳性球菌对用于治疗感染的抗细菌剂的易感性的降低。参见，例如，出于所有目的通过引用以其整体并入本文的Alvarez-Lerma等人(2006)Drugs 66,第751-768页。因此，在一个方面中，本发明通过以下解决该需求：在用于治疗有相应需要的患者的对不同抗细菌剂耐受的革兰氏阳性球菌感染的方法中提供包含有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。例如，在一种实施方案中，革兰氏阳性球菌感染是青霉素耐受性细菌感染或万古霉素耐受性细菌感染。在另外的实施方案中，耐受性细菌感染是甲氧西林耐受性葡萄球菌感染，例如甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌感染或甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)感染。在另一种实施方案中，耐受性细菌感染是苯唑西林耐受性葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌)感染、万古霉素耐受性肠球菌感染或青霉素耐受性链球菌(例如，肺炎链球菌)感染。在又另一种实施方案中，革兰氏阳性球菌感染是万古霉素耐受性肠球菌(VRE)、甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)、还对替考拉宁耐受的万古霉素耐受性屎肠球菌(VRE Fm Van A)、对替考拉宁敏感的万古霉素耐受性屎肠球菌(VRE Fm Van B)、还对替考拉宁耐受的万古霉素耐受性粪肠球菌(VRE Fs Van A)、对替考拉宁敏感的万古霉素耐受性粪肠球菌(VRE Fs Van B)、或青霉素耐受性肺炎链球菌(PSRP)。
[0186] 根据一种实施方案，提供了用于治疗细菌感染的方法，该方法包括向患者施用包含有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。例如，组合物可以经由肺部施用或经由肠胃外施用(例如，静脉内)被施用于患者。
[0187] 如本文所提供的，提供了式(I)和式(II)的LGPC衍生物。这样的化合物在治疗细菌感染中是有用的，细菌感染包括但不限于肺部感染并且特别是由革兰氏阳性细菌引起的肺部感染。本文所提供的LGPC衍生物具有经由糖肽的胺基团例如伯胺连接的生物学不稳定部分(例如，酰胺、酯)。在施用之后，生物学不稳定部分经历通过任何可用的机制的裂解(例如水解或酶促裂解)，提供一种或更多种糖肽代谢物。在一些实施方案中，与未代谢的糖肽化合物相比，糖肽代谢物提供减少的在肺中的停留时间，从而有助于治疗剂从该器官中消除。
[0188] 在一种实施方案中，式(I)或式(II)的化合物及其相应的代谢物提供针对正在被治疗的细菌感染的协同作用。
[0189] 在一种实施方案中，式(I)的LGPC衍生物(或其药学上可接受的盐)的代谢物具有以下结构(糖肽、R1、n1和n2如上文所定义的)：
[0190] ●糖肽-(CH2)n1-OH(式(I)的化合物的代谢物)，其中R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3、-(CH2)n1-O-C(O)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；
[0191] ●糖肽-(CH2)n1-NH2(式(I)的化合物的代谢物)，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；
[0192] ●糖肽-(CH2)n1-C(O)OH(式(I)的化合物的代谢物)，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。
[0193] 式(II)的LGPC衍生物(或其药学上可接受的盐)的代谢物具有以下结构(上文所定义的R1、R2、R3、R4、n1和n2)：
[0194]
[0195] 在一种实施方案中，革兰氏阳性球菌感染用本文所提供的方法中的一种来治疗。在另外的实施方案中，革兰氏阳性球菌感染是葡萄球菌感染。葡萄球菌是定殖于皮肤和粘膜的革兰氏阳性非能动细菌(non-motile bacteria)。葡萄球菌是球形的，并且以类似葡萄的微观簇(microscopic cluster)出现。葡萄球菌的自然生活环境是鼻子；它可以在50％的正常个体中被分离。20％的人是皮肤携带者，并且10％的人在其肠中携带葡萄球菌。用本文所提供的方法和组合物可治疗的葡萄球菌感染的实例包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耳葡萄球菌(S.auricularis)、肉葡萄球菌(S.carnosus)、溶血性葡萄球菌
(S.haemolyticus)、猪葡萄球菌(S.hyicus)、中间型葡萄球菌(S.intermedius)、路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)、腐生葡萄球菌(S.saprophytics)、松鼠葡萄球菌(S.sciuri)、模拟葡萄球菌(S.simulans)和沃氏葡萄球菌(S.warneri)。在一种实施方案中，葡萄球菌感染是金黄色葡萄球菌(S.aureus)感染。
(S.haemolyticus)、猪葡萄球菌(S.hyicus)、中间型葡萄球菌(S.intermedius)、路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)、腐生葡萄球菌(S.saprophytics)、松鼠葡萄球菌(S.sciuri)、模拟葡萄球菌(S.simulans)和沃氏葡萄球菌(S.warneri)。在一种实施方案中，葡萄球菌感染是金黄色葡萄球菌(S.aureus)感染。
[0196] 虽然已经存在约20种所报告的葡萄球菌物种，但是已知仅金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在它们与人类的相互作用中是重要的。
[0197] 在一种实施方案中，葡萄球菌感染是溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)(S.haemolyticus)感染。在另一种实施方案中，葡萄球菌感染是表皮葡萄球菌(S.epidermis)感染。在一种实施方案中，葡萄球菌感染，例如金黄色葡萄球菌在已经被诊断为患有机械通气相关的肺炎的患者中被治疗。
[0198] 在一种实施方案中，金黄色葡萄球菌感染是甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。在另一种实施方案中，金黄色葡萄球菌感染是甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)感染。在另一种实施方案中，金黄色葡萄球菌感染是金黄色葡萄球菌(VISA)感染，或万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(VRSA)感染。
[0199] 在一种实施方案中，葡萄球菌属物种对青霉素诸如甲氧西林是耐受的。在另外的实施方案中，葡萄球菌属物种是甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)或甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)。在另一种实施方案中，葡萄球菌属物种是甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)、万古霉素中敏金黄色葡萄球菌(VISA)或万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(VRSA)。
[0200] 金黄色葡萄球菌主要地定殖于鼻道(nasal passage)，但其经常可以在包括皮肤、口腔和胃肠道的大多数解剖区域(anatomical locale)中被发现。在一种实施方案中，金黄色葡萄球菌感染用本文所提供的方法和/或组合物中的一种来治疗。
[0201] 金黄色葡萄球菌感染可以是健康护理相关的，即在医院或其他健康护理环境中获得的或社区获得的。
[0202] 在一种实施方案中，用本文所提供的方法和/或组合物中的一种治疗的葡萄球菌感染引起心内膜炎或败血症(脓毒症)。因此，在一种实施方案中，需要用本文所提供的方法和/或组合物中的一种治疗的患者是心内膜炎患者。在一种实施方案中，患者是败血症(脓毒症)患者。
[0203] 在一种实施方案中，细菌感染是红霉素耐受性的(ermR)、万古霉素中敏金黄色葡萄球菌(VISA)、异质性万古霉素中敏金黄色葡萄球菌(hVISA)、表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)、青霉素中敏肺炎链球菌(PISP)或青霉素耐受性肺炎链球菌(PRSP)。在甚至另外的实施方案中，施用包括经由吸入施用。
[0204] 在一种实施方案中，革兰氏阳性球菌感染是链球菌感染。链球菌是革兰氏阳性、非能动的球菌，其在一个平面中分裂，产生细胞的链。主要病原体包括酿脓链球菌(S.pyogene)和肺炎链球菌，但其他物种可以是机会性的。酿脓链球菌是细菌性咽炎和扁桃体炎的主要原因。它还可以产生鼻窦炎、耳炎、关节炎和骨感染。一些菌株更喜欢皮肤，产生浅表(脓疱病)感染或深层(蜂窝组织炎)感染。在一种实施方案中，肺炎链球菌在已经被诊断为患有社区获得性肺炎或化脓性脑膜炎的患者中被治疗。
[0205] 肺炎链球菌是成年人中细菌性肺炎的主要原因，并且在一种实施方案中，由肺炎链球菌引起的感染经由本文所提供的方法和/或组合物中的一种来治疗。它的毒力由其荚膜决定。由链球菌产生的毒素包括：链球菌溶血素(S&O)、NAD酶、透明质酸酶、链激酶、DNA酶、红疹毒素(其通过对血管产生损伤而引起猩红热皮疹(scarlet fever rash)；要求细菌细胞被编码毒素的噬菌体溶源化)。用本文所提供的组合物和方法可治疗的链球菌感染的实例包括无乳链球菌(S.agalactiae)、咽峡炎链球菌(S.anginosus)、牛链球菌(S.bovis)、犬链球菌(S.canis)、星座链球菌(S.constellatus)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、马链球菌(S.equi)、马肠链球菌(S.equinus)、S.Mae、中间型链球菌(S.intermedius)、缓症链球菌(S.mitis)、变形链球菌(S.mutans)、口腔链球菌(S.oralis)、副血链球菌(S.parasanguinis)、S.peroris、肺炎链球菌、酿脓链球菌、鼠链球菌(S.ratti)、唾液链球菌(S.salivarius)、唾液链球菌嗜热亚种(S.salivarius ssp.thermophilics)、血链球菌(S.sanguinis)、远缘链球菌(S.sobrinus)、猪链球菌(S.suis)、S.uberis、前庭链球菌(S.vestibularis)、草绿色链球菌(S.viridans)和兽疫链球菌(S.zooepidemicus)。
[0206] 在一种实施方案中，链球菌感染是酿脓链球菌感染、无乳链球菌感染、停乳链球菌感染、牛链球菌感染、咽峡炎链球菌感染、血链球菌感染、猪链球菌感染、缓症链球菌感染、肺炎链球菌感染或变形链球菌感染。在另一种实施方案中，链球菌感染是变形链球菌感染。在仍另一种实施方案中，链球菌感染是肺炎链球菌感染。在又另一种实施方案中，链球菌感染是停乳链球菌感染。在另外的实施方案中，链球菌感染是酿脓链球菌感染。
[0207] 在一种实施方案中，革兰氏阳性球菌感染是肠球菌感染。在另一种实施方案中，肠球菌感染是万古霉素耐受性感染(VRE)。在另外的实施方案中，肠球菌感染是万古霉素敏感性感染(VSE)。
[0208] 肠球菌属由革兰氏阳性、兼性厌氧生物体组成，该生物体在形状上是卵形的，并且以短链、成对地或作为单细胞出现在涂片上。肠球菌是对抗微生物剂越来越耐受的重要的人类病原体。用本文所提供的方法和组合物可治疗的肠球菌的实例是鸟肠球菌(E.avium)、耐久肠球菌(E.durans)、粪肠球菌、屎肠球菌、鸡肠球菌(E.gallinarum)和孤立肠球菌(E.solitarius)。在一种实施方案中，肠球菌属物种在已经被诊断为患有导尿管相关感染的患者中被治疗。
[0209] 在本文所提供的方法的一种实施方案中，治疗有相应需要的患者的粪肠球菌(E.faecalis)感染。在另外的实施方案中，感染是肺部感染。在另一种实施方案中，治疗有相应需要的患者的屎肠球菌(E.faecium)感染。在另外的实施方案中，感染是肺部感染。
[0210] 在一种实施方案中，治疗有相应需要的患者的对万古霉素耐受性或敏感性的肠球菌感染或者对青霉素耐受性或敏感性的肠球菌感染。在另外的实施方案中，肠球菌感染是粪肠球菌感染或屎肠球菌感染。在具体的实施方案中，肠球菌感染是粪肠球菌(E.faecalis)感染。在一种实施方案中，粪肠球菌感染是万古霉素敏感性粪肠球菌感染。在另一种实施方案中，粪肠球菌感染是万古霉素耐受性粪肠球菌感染。在又另一种实施方案中，粪肠球菌感染是氨苄青霉素耐受性粪肠球菌感染。在另一种实施方案中，肠球菌感染是屎肠球菌(E.faecium)感染。在仍另一种实施方案中，屎肠球菌感染是万古霉素耐受性屎肠球菌感染。在另外的实施方案中，屎肠球菌感染是氨苄青霉素耐受性屎肠球菌感染。在又另外的实施方案中，屎肠球菌感染是万古霉素敏感性屎肠球菌感染。
[0211] 芽孢杆菌属的细菌是需氧的、形成内生孢子的革兰氏阳性杆菌，并且由这样的细菌引起的感染是经由本文所提供的方法和组合物可治疗的。芽孢杆菌属物种可以在土壤、空气和水中找到，在那里它们参与一系列化学转变。在一种实施方案中，在本文中提供了用糖肽组合物治疗炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)(B.anthracis)感染的方法。引起炭疽的感染的炭疽芽孢杆菌经由与受感染的食草动物直接接触获得或经由它们的产品间接地获得。临床形式包括由于处理受感染的材料的皮肤炭疽、由于食用受感染的肉的肠炭疽、以及由于吸入负载孢子的粉尘的肺部炭疽。糖肽的施用途径将取决于患者如何获得炭疽芽孢杆菌感染而变化。例如，在一种实施方案中，在肺部炭疽的情况下，患者经由干粉吸入器、雾化器或计量的剂量吸入器来治疗。
[0212] 若干种其他芽孢杆菌属物种，特别是蜡状芽孢杆菌(B.cereus)、枯草芽孢杆菌(B.Subtilis)和地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)，周期性地与菌血症/败血症、心内膜炎、脑膜炎以及伤口、耳朵、眼睛、呼吸道、泌尿道和胃肠道的感染相关，并且因此用本文所提供的方法和组合物是可治疗的。用本文所提供的方法和组合物可治疗其感染的病原性芽孢杆菌属物种的实例包括但不限于炭疽芽孢杆菌、蜡状芽孢杆菌和凝结芽孢杆菌(B.coagulans)。
[0213] 棒状杆菌是小的、通常非能动的、革兰氏阳性的、不形成孢子的多形性杆菌(pleomorphic bacilli)，并且由这些细菌引起的感染经由本文所提供的方法是可治疗的。白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheria)是白喉(主要影响儿童的上呼吸道疾病)的病原体(etiological agent)，并且经由本文所提供的方法和组合物是可治疗的。用本文所提供的方法和组合物可治疗的其他棒状杆菌属物种的实例包括白喉棒状杆菌、假结核棒状杆菌(Corynebacterium pseudotuberculosis)、微小棒状杆菌(Corynebacterium tenuis)、纹带棒状杆菌(Corynebacterium striatum)和极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)。
[0214] 诺卡氏菌属的细菌是以类似真菌菌丝的分支链缓慢生长的革兰氏阳性的、部分地耐酸的杆菌。三种物种引起几乎所有的人类感染：星状诺卡氏菌(N.asteroides)、巴西诺卡氏菌(N.brasiliensis)和豚鼠诺卡氏菌(N.caviae)，并且患有这样的感染的患者可以用本文所提供的组合物和方法来治疗。感染通过吸入来自环境来源(土壤或有机材料)的空气传播的杆菌产生。用本文所提供的方法和组合物可治疗的其他诺卡氏菌属物种包括：产气群诺卡氏菌(N.aerocolonigenes)、非洲诺卡氏菌(N.africana)、阿根廷诺卡氏菌(N.argentinensis)、星状诺卡氏菌、布莱克韦尔氏诺卡氏菌(N.blackwellii)、巴西诺卡氏菌、短链诺卡氏菌(N.brevicatena)、肉色诺卡氏菌(N.carnea)、豚鼠诺卡氏菌、N.cerradoensis、珊瑚诺卡氏菌(N .corallina)、圣乔治教堂诺卡氏菌
(N.cyriacigeorgica)、达松维尔拟诺卡氏菌(N.dassonvillei)、N.elegans、鼻疽诺卡氏菌(N.farcinica)、N.nigiitansis、新诺卡氏菌(N.nova)、不透明诺卡氏菌(N.opaca)、豚鼠耳炎诺卡氏菌(N.otitidis-cavarium)、寡食诺卡氏菌(N.paucivorans)、假巴西诺卡氏菌(N.pseudobrasiliensis)、红色诺卡氏菌(N.rubra)、南非诺卡氏菌(N.transvalensis)、均匀诺卡氏菌(N.uniformis)、越桔诺卡氏菌(N.vaccinii)和N.veterana。
(N.cyriacigeorgica)、达松维尔拟诺卡氏菌(N.dassonvillei)、N.elegans、鼻疽诺卡氏菌(N.farcinica)、N.nigiitansis、新诺卡氏菌(N.nova)、不透明诺卡氏菌(N.opaca)、豚鼠耳炎诺卡氏菌(N.otitidis-cavarium)、寡食诺卡氏菌(N.paucivorans)、假巴西诺卡氏菌(N.pseudobrasiliensis)、红色诺卡氏菌(N.rubra)、南非诺卡氏菌(N.transvalensis)、均匀诺卡氏菌(N.uniformis)、越桔诺卡氏菌(N.vaccinii)和N.veterana。
[0215] 梭菌是形成孢子的革兰氏阳性厌氧菌，并且由这样的细菌引起的感染经由本文所提供的方法和组合物是可治疗的。在一种实施方案中，本文所提供的方法中的一种被用于治疗破伤风的病原体破伤风梭菌(Clostridium tetani)(C.tetani)感染。在另一种实施方案中，本文所提供的方法中的一种被用于治疗肉毒中毒的病原体肉毒梭菌(Clostridium botulinum)(C.botulinum)感染。在又另一种实施方案中，本文所提供的方法中的一种被用于治疗产气荚膜梭菌(C.perfringens)感染，产气荚膜梭菌是气性坏疽的病原体中的一种。用本发明的方法和组合物可治疗的其他梭菌属物种包括艰难梭菌(C.difficile)、产气荚膜梭菌和/或索氏梭菌(C.sordellii)。在一种实施方案中，待治疗的感染是艰难梭菌感染。
[0216] 李斯特氏菌是单独地出现或形成短链的不形成孢子的、无分枝的革兰氏阳性杆菌。单核增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)(L.monocytogenes)是李斯特氏菌病的致病原(causative agent)，并且在一种实施方案中，感染有单核增生李斯特氏菌的患者用本文所提供的方法和组合物中的一种来治疗。用本文所提供的方法和组合物可治疗的李斯特氏菌属物种的实例包括格氏李斯特氏菌(L.grayi)、无害李斯特氏菌(L.innocua)、伊氏利斯特菌(L.ivanovii)、单核增生李斯特氏菌、斯氏李斯特氏菌(L.seeligeri)、默氏李斯特氏菌(L.murrayi)和威氏李斯特氏菌(L.welshimeri)。
[0217] 在一些实施方案中，本文公开的方法可用于治疗革兰氏阴性感染。在一些实施方案中，细菌感染是伯克霍尔德菌感染。在一些实施方案中，伯克霍尔德氏菌感染是类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)(B.pseudomallei)感染、B.dolosa感染、真菌伯克霍尔德菌(B.fungorum)感染、唐菖蒲伯克霍尔德菌(B.gladioli)感染、多噬伯克霍尔德菌(B.multivorans)感染、越南伯克霍尔德菌(B.vietnamiensis)感染、双向伯克霍尔德菌(B.ambifaria)感染、须芒草伯克霍尔德菌(B.andropogonis)感染、B.anthina感染、巴西伯克霍尔德菌(B.brasiliensis)感染、B.calcdonica感染、B.caribensis感染或石竹伯克霍尔德菌(B.caryophylli)感染。
[0218] 伯克霍尔德菌属是变形菌门(Proteobacteria)的属，该变形菌门的属的致病成员包括，除了其他之外，攻击人类的洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)复合体；类鼻疽的致病原类鼻疽伯克霍尔德菌；以及在患有囊性纤维化的人们的肺部感染的重要病原体洋葱伯克霍尔德菌。伯克霍尔德菌属(先前假单胞菌属的一部分)属名指的是一组实际上普遍存在的革兰氏阴性、专性需氧的棒状细菌，该细菌借助于单个或更多个极生鞭毛(polar flagella)是能动的，除了非能动的鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)之外。
[0219] 在其他实施方案中，细菌感染是鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)(Y.pestis)感染。
[0220] 鼠疫耶尔森菌(原鼠疫巴氏杆菌(Pasteurella pestis))是非能动且无孢子的革兰氏阴性、棒状球杆菌。它是可以经由东方鼠蚤(oriental rat flea)感染人类的兼性厌氧生物体。它引起采取三种主要形式的疾病瘟疫：肺鼠疫、败血症鼠疫和腺鼠疫(bubonic plague)。
[0221] 在又另一种实施方案中，细菌感染是土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)(F.tularensis)感染。土拉弗朗西斯菌是需氧细菌革兰氏阴性、棒状球杆菌的病原性物种。它是不形成孢子的、非能动的并且是兔热病的致病原，兔热病的肺炎形式在没有治疗的情况下通常是致命的。它是需要半胱氨酸用于生长的复杂营养的兼性细胞内细菌。
[0222] 在一种实施方案中，细菌感染是呼吸道感染。在另外的实施方案中，感染是耐受性细菌感染，例如，上文所提供的感染中的一种。在一种实施方案中，通过本文所提供的方法和组合物可治疗的患者已经被诊断为患有社区获得性呼吸道感染，例如肺炎。在一种实施方案中，在肺炎患者中治疗的细菌感染是肺炎链球菌感染。在另一种实施方案中，在肺炎患者中治疗的细菌感染是肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)或军团菌属(Legionella)物种。在另一种实施方案中，肺炎患者中的细菌感染是青霉素耐受性的，例如青霉素耐受性肺炎链球菌。
[0223] 在一种实施方案中，细菌感染是医院获得性感染(HAI)，或者是在另一个健康护理机构例如疗养院、康复机构、门诊诊所等中获得的。这样的感染也被称为院内感染(nosocomial infection)。在另外的实施方案中，细菌感染是呼吸道感染或皮肤感染。在一种实施方案中，HAI是肺炎。在另外的实施方案中，肺炎是由金黄色葡萄球菌，例如MRSA引起的。
[0224] 呼吸道感染，并且特别是肺部感染，对于罹患囊性纤维化(CF)的患者是相当有问题的。事实上，这样的感染是该患者群体中肺部恶化的主要原因。CF患者的肺从小时候被细菌定殖和感染。这些细菌在聚集在肺的小气道中的改变的粘液中旺盛成长。生物膜的形成使得该来源的感染难以治疗。因此，需要更强健的治疗选项。因此，在一种实施方案中，本文公开的方法可用于治疗患有具有细菌感染的囊性纤维化的患者。在一些实施方案中，细菌感染是肺部感染。在其他实施方案中，肺部感染包括生物膜。
[0225] 关于肺部感染，本文所提供的化合物和组合物可以经由吸入递送装置被递送至需要治疗的患者，该吸入递送装置提供对感染部位的局部施用。
[0226] 在本文所提供的方法的实施方案中采用的吸入递送装置可以是雾化器、干粉吸入器(DPI)或计量的剂量吸入器(MDI)、或者本领域普通技术人员已知的任何其他合适的吸入递送装置。该装置可以包含单剂量的组合物并且用于递送单剂量的组合物，或者该装置可以包含多剂量的本发明的组合物并且用于递送多剂量的本发明的组合物。
[0227] 根据一种实施方案，干粉颗粒组合物经由计量的剂量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷雾器、雾化器或液体剂量滴注(LDI)技术被递送至需要其的患者，以提供糖肽递送。关于吸入疗法，本领域技术人员将理解，在采用中空且多孔的微粒组合物的情况下，该组合物特别地适合于经由DPI递送。常规的DPI包括粉末状制剂和装置，其中预定剂量的药剂，单独地或与乳糖载体颗粒共混，作为用于吸入的干粉的气雾剂被递送。
[0228] 药剂以这样的方式被配制，所述方式使得药剂容易地分散成具有在0.5μm至20μm之间，例如从0.5-5μm的MMD的离散颗粒，并且还通过小于约10μm质量中值空气动力学直径(MMAD)并且在一些实施方案中小于5.0μm的气雾剂颗粒尺寸分布来表征。粉末的MMAD将特征性地在从约0.5-10μm、从约0.5-5.0μm或从约0.5-4.0μm的范围内。
[0229] 粉末通过吸气或通过一些外部递送力诸如加压空气来致动。适合于施用本发明的颗粒组合物的DPI的实例被公开于美国专利第5,740,794号、第5,785,049号、第5,673,686号和第4,995,385号以及PCT申请第00/72904号、第00/21594号和第01/00263号中，其中每一个的公开内容出于所有目的通过引用以其整体并入。DPI制剂通常以单剂量单位诸如在上文提及的专利中所公开的单剂量单位包装，或者它们采用能够在将剂量手动转移到装置的情况下计量多剂量的储器系统。
[0230] 本文公开的组合物也可以经由雾化，诸如用计量的剂量吸入器(MDI)被施用至患者的鼻腔或肺部气道。呼吸激活的MDI还与本文所提供的方法是相容的。
[0231] 连同上文提及的实施方案一起，本文公开的组合物可以经由雾化器，例如在其公开内容在此通过引用以其整体并入的PCT WO 99/16420中所公开的雾化器被递送至需要其的患者，以便提供可以被施用至患者的肺部气道的气雾化药剂。雾化器类型吸入递送装置可以包含作为溶液或悬浮液的本发明的组合物，溶液通常是水溶液。例如，前列环素化合物或组合物可以被悬浮在盐水中并且被装载到吸入递送装置中。在产生用于吸入的组合物的雾化喷雾中，雾化器递送装置可以超声地、通过压缩空气、通过其他气体、电子地或机械地(例如，振动网或孔板)驱动。振动网雾化器产生细颗粒、低速气雾剂，并且以比常规的喷射式雾化器或超声雾化器快的速率雾化治疗性溶液和治疗性悬浮液。因此，与喷射式雾化器或超声雾化器相比，治疗的持续时间可以用振动网雾化器来缩短。适合用于与本文所描述的方法一起使用的振动网格雾化器包括Philips Respironics Omron MicroAir、Nektar 和Pari
[0232] 雾化器在设计上可以是便携式的和手持式的，并且可以配备有自含式电单元。雾化器装置可以包括喷嘴，该喷嘴具有两个限定的孔隙尺寸的重合出口通道，通过重合出口通道可以加速液体配制。这产生两种流的撞击和制剂的雾化。雾化器可以使用机械致动器以迫使液体制剂通过限定的孔隙尺寸的多孔喷嘴，以产生用于吸入的制剂的气雾剂。在单剂量雾化器的设计中，可以采用包含单剂量的制剂的泡罩包装。
[0233] 在本发明中，雾化器可以被用于确保颗粒的尺寸设定对于颗粒在例如肺膜内的定位是最佳的。
[0234] 在雾化后，雾化组合物(nebulized composition)(也被称为“气雾化组合物(aerosolized composition)”)呈气雾化颗粒的形式。气雾化组合物可以通过气雾剂的颗粒尺寸，例如通过测量与气雾化组合物相关的“质量中值空气动力学直径”或“细颗粒级分”来表征。将“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”关于水性气雾剂小滴的空气动力学分离归一化，并且通过撞击器测量值，例如安德森级联撞击器(Andersen Cascade Impactor)(ACI)或下一代撞击器(NGI)来确定。在一种实施方案中，气体流量对于ACI是每分钟28升，并且对于NGI是每分钟15升。
[0235] “几何标准偏差”或“GSD”是空气动力学颗粒尺寸分布的均分(spread)的量度。低GSD表征窄的小滴尺寸分布(均质地设定尺寸的小滴)，这有利于将气雾剂靶向呼吸系统。在一种实施方案中，本文所提供的雾化组合物的平均小滴尺寸小于5μm或约1μm至约5μm，并且具有在1.0至2.2、或约1.0至约2.2、或1.5至2.2、或约1.5至约2.2的范围内的GSD。
[0236] 如本文中所使用的“细颗粒级分”或“FPF”指的是如通过级联撞击测量的具有直径小于5μm的颗粒尺寸的气雾剂的级分。FPF通常被表示为百分比。
[0237] 在一种实施方案中，雾化组合物的质量中值空气动力学直径(MMAD)是约1μm至约5μm、或约1μm至约4μm、或约1μm至约3μm、或约1μm至约2μm，如通过安德森级联撞击器(ACI)或下一代撞击器(NGI)所测量的。在另一种实施方案中，雾化组合物的MMAD是约5μm或更小、约4μm或更小、约3μm或更小、约2μm或更小、或约1m或更小，如通过级联撞击例如通过ACI或NGI所测量的。
[0238] 在一种实施方案中，药物组合物的气雾剂的MMAD小于约4.9μm、小于约4.5μm、小于约4.3μm、小于约4.2μm、小于约4.1μm、小于约4.0μm或小于约3.5μm，如通过级联撞击所测量的。
[0239] 在一种实施方案中，药物组合物的气雾剂的MMAD是约1.0μm至约5.0μm、约2.0m至约4.5μm、约2.5μm至约4.0μm、约3.0μm至约4.0μm、或约3.5μm至约4.5μm，如通过级联撞击(例如，通过ACI或NGI)所测量的。
[0240] 在一种实施方案中，气雾化组合物的FPF大于或等于约50％，如通过ACI或NGI所测量的；大于或等于约60％，如通过ACI或NGI所测量的；或者大于或等于约70％，如通过ACI或NGI所测量的。在另一种实施方案中，气雾化组合物的FPF是约50％至约80％、或约50％至约70％或约50％至约60％，如通过NGI或ACI所测量的。
[0241] 在一种实施方案中，计量的剂量吸入器(MDI)被用作用于本发明的组合物的吸入递送装置。在另外的实施方案中，前列环素化合物在装载到MDI中之前被悬浮在推进剂(例如，氢氟烃)中。MDI的基本结构包括计量阀、致动器和容器。推进剂用于将制剂从装置中排出。组合物可以由悬浮在加压液体推进剂中的限定尺寸的颗粒组成，或者组合物可以在加压液体推进剂的溶液或悬浮液中。所使用的推进剂主要地是大气友好的氢氟烃(HFC)诸如134a和227。吸入系统的装置可以经由例如泡罩包装递送单剂量，或者其在设计上可以是多剂量。吸入系统的加压计量的剂量吸入器可以被呼吸致动以递送精确剂量的含脂质的制剂。为了确保给药的精确性，制剂的递送可以经由微处理器来编程，以在吸入循环中的某一点处发生。MDI可以是便携式的和手持式的。
[0242] 在一种实施方案中，干粉吸入器(DPI)被用作用于本发明的组合物的吸入递送装置。
[0243] 在一种实施方案中，DPI产生这样的颗粒，所述颗粒具有如通过NGI或ACI测量的在直径上从约1μm至约10μm、或约1μm至约9μm、或约1μm至约8μm、或约1μm至约7μm、或约1μm至约6μm、或约1μm至约5μm、或约1μm至约4μm、或约1μm至约3μm、或约1μm至约2μm的MMAD。在另一种实施方案中，DPI产生这样的颗粒，所述颗粒具有如通过NGI或ACI测量的从约1μm至约10μm、或约2μm至约10μm、或约3μm至约10μm、或约4μm至约10μm、或约5μm至约10μm、或约6μm至约10μm、或约7μm至约10μm、或约8μm至约10μm、或约9μm至约10μm的MMAD。
[0244] 在一种实施方案中，由DPI产生的颗粒的MMAD是约1μm或更小、约9μm或更小、约8μm或更小、约7μm或更小、6μm或更小、5μm或更小、约4μm或更小、约3μm或更小、约2μm或更小、或者约1μm或更小，如通过NGI或ACI所测量的。
[0245] 在一种实施方案中，每次施用包括来自DPI的1剂(股(puff))至5剂(股)，例如1剂(1股)、2剂(2股)、3剂(3股)、4剂(4股)或5剂(5股)。在一种实施方案中，DPI是小的并且是由患者可运输的。
[0246] 在一种实施方案中，由DPI产生的颗粒的MMAD小于约9.9μm、小于约9.5μm、小于约9.3μm、小于约9.2μm、小于约9.1μm、小于约9.0μm、小于约8.5μm、小于约8.3μm、小于约8.2μm、小于约8.1μm、小于约8.0μm、小于约7.5μm、小于约7.3μm、小于约7.2μm、小于约7.1μm、小于约7.0μm、小于约6.5μm、小于约6.3μm、小于约6.2μm、小于约6.1μm、小于约6.0μm、小于约
5.5μm、小于约5.3μm、小于约5.2μm、小于约5.1μm、小于约5.0μm、小于约4.5μm、小于约4.3μm、小于约4.2μm、小于约4.1μm、小于约4.0μm或小于约3.5μm，如通过NGI或ACI所测量的。
5.5μm、小于约5.3μm、小于约5.2μm、小于约5.1μm、小于约5.0μm、小于约4.5μm、小于约4.3μm、小于约4.2μm、小于约4.1μm、小于约4.0μm或小于约3.5μm，如通过NGI或ACI所测量的。
[0247] 在一种实施方案中，由DPI产生的颗粒的MMAD是约1.0μm至约10.0μm、约2.0μm至约9.5μm、约2.5μm至约9.0μm、约3.0μm至约9.0μm、约3.5μm至约8.5μm或约4.0μm至约8.0μm。
[0248] 在一种实施方案中，由DPI产生的前列环素颗粒组合物的FPF大于或等于约40％，如通过ACI或NGI所测量的；大于或等于约50％，如通过ACI或NGI所测量的；大于或等于约60％，如通过ACI或NGI所测量的；或者大于或等于约70％，如通过ACI或NGI所测量的。在另一种实施方案中，气雾化组合物的FPF是约40％至约70％、或约50％至约70％或约40％至约
60％，如通过NGI或ACI所测量的。
实施例
60％，如通过NGI或ACI所测量的。
实施例
[0249] 本发明通过参考以下实施例来进一步阐明。然而，应当注意的是，这些实施例，如上文所描述的实施方案一样，是说明性的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
[0250] 实施例1-LGPC衍生物的合成
[0251] 脂糖肽可裂解(LGPC)衍生物如下被制备。
[0252] 还原胺化
[0253] 向配备有温度控制和搅拌的反应器容器添加无水DMF和DIPEA。将所得到的溶液在搅拌下加热至65℃，并且缓慢地分批添加万古霉素HCl。继续加热，直到所有万古霉素HCl已经溶解(5-10min)。
[0254] 允许米黄色溶液冷却至室温，在这之后在5-10min内添加溶解在DMF中的期望的醛的溶液。允许所得到的溶液搅拌过夜，通常产生澄清的红黄色溶液。引入MeOH和TFA，并且进一步继续搅拌持续至少2h。在搅拌时间段结束时，形成亚胺的反应混合物通过典型特征性的HPLC来分析。分批添加硼烷叔丁胺络合物，并且将反应混合物在环境温度搅拌持续另外的2h，在这之后反应混合物的进程内的HPLC分析(in-process HPLC analysis)指示中间体亚胺基团的接近定量减少。在反应结束之后，反应混合物使用反相C18柱色谱法(Phenomenex Luna 10uM PREP C18(2)250x21.2mm柱)使用水和乙腈的梯度来纯化，每个梯度包含0.1％(v/v)的TFA。使用HPLC评估级分，并且然后将包含靶产物的相关级分汇集在一起，用于经由冻干分离产物。典型的产物被分离为蓬松的白色固体。程序在图1处示出。
[0255] 醛制备
[0256] 用于还原胺化反应以形成LGPC的醛可以如下文和方案2中所阐述地被制备。
[0257] 向配备有搅拌棒的反应添加包含酯键或酰胺键的醇试剂和合适的有机溶剂(典型地DCM或THF)。将反应混合物搅拌持续约5min，以充分溶解起始材料，此时将碳酸氢钠和戴斯-马丁高碘烷(dess-martin periodinane)添加至反应混合物。允许反应混合物搅拌持续2小时，此时使用TLC分析来评价进展。在存在大量未反应的起始材料的情况下，将戴斯-马丁高碘烷的另一等分试样添加至反应混合物，并且在搅拌另外的2h之后重新评价进展。在反应完成后，将反应混合物用DCM和被NaHCO3饱和的10％硫代硫酸钠的溶液处理持续
90min。然后将反应混合物用硫代硫酸钠溶液(3×100mL)和盐水(2×100mL)萃取，同时保留有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下除去溶剂，以得到靶醛。典型地在没有进一步纯化的情况下使用最终材料。然而，在一些情况下，醛可以通过硅胶快速柱色谱法或制备型HPLC来纯化。
90min。然后将反应混合物用硫代硫酸钠溶液(3×100mL)和盐水(2×100mL)萃取，同时保留有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下除去溶剂，以得到靶醛。典型地在没有进一步纯化的情况下使用最终材料。然而，在一些情况下，醛可以通过硅胶快速柱色谱法或制备型HPLC来纯化。
[0258] 可裂解的键形成(酯和酰胺偶联反应)
[0259] 取决于所期望的LGPC的类型，选择以下偶联反应中的一种来制备用于醛合成反应的醇反应物。
[0260] 二醇+酸性氯化物(方案1)。向反应容器添加适当的二醇诸如乙二醇和合适的有机溶剂诸如THF或DCM。将温度调节至0℃，并且启动搅拌。在温度稳定后，三乙胺以单个等分试样添加。单独地，适当的酸性氯化物诸如癸酰氯和合适的有机溶剂诸如THF或DCM的溶液被制备并且装载至给药设备中。在0℃搅拌的同时，将酸性氯化物溶液在几小时的过程内逐滴地添加。在2h时间段内将反应混合物加温至25℃，并且允许反应混合物搅拌持续约18h，此时停止搅拌。将反应混合物过滤以除去已经形成的白色沉淀物。在减压下除去溶剂，以得到稠的无色油。
[0261] 将粗制材料溶解在EtOAc中，并且用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干燥，以得到通常作为白色固体的粗产物。使用具有CN柱的制备型HPLC和其中10％异丙醇作为流动相的等度方法来纯化粗制材料。将纯的级分合并，并且除去溶剂以得到通常作为白色固体的靶化合物。
[0262]
[0263] 方案1.二醇+酸性氯化物偶联反应。
[0264] 二醇+羧酸+偶联试剂(方案2)。向干净的容器添加合适的有机溶剂(典型地N,N-二甲基甲酰胺)、DIPEA、适当的羧酸诸如癸酸、偶联试剂诸如HATU或PyBOP以及适当的二醇诸如乙二醇。将小瓶涡旋持续30秒，以帮助溶解化合物。允许反应在40℃和～125rpm振荡过夜。在减压下除去溶剂，并且粗制反应混合物使用硅胶快速柱色谱法用使用己烷、EtOAc和IPA作为流动相的梯度方法来纯化。将纯的级分合并，并且除去溶剂以得到通常作为白色固体的靶化合物。
[0265]
[0266] 方案2.二醇+羧酸+偶联试剂偶联反应。
[0267] 羟基烷基卤化物+羧酸(方案3)。向小瓶添加合适的有机溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、适当的酸性氯化物诸如癸酰氯和羟基烷基卤化物诸如2-碘乙醇。然后将反应混合物置于设定在40℃和～125rpm的孵育振荡器中，在该孵育振荡器中将反应混合物振荡过夜。在减压下除去溶剂，并且使残余物经受使用H2O(40mL)和己烷(3×75ml)的液-液萃取。将有机层合并，并且在减压下除去溶剂。粗制材料经由硅胶快速柱色谱法使用其中己烷和乙酸乙酯作为流动相的梯度方法来纯化。将感兴趣的级分合并，并且在减压下除去溶剂，以产生通常作为稠油的靶化合物。
[0268]
[0269] 方案3.羟基烷基卤化物+羧酸偶联反应。
[0270] 烷基卤化物+羟基酸偶联反应(方案4)。向小瓶添加合适的有机溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、适当的羟基酸诸如乙醇酸和烷基卤化物诸如1-碘代癸烷。然后将反应混合物置于设定在40℃和～125rpm的孵育振荡器中，在该孵育振荡器中将反应混合物振荡过夜。在减压下除去溶剂，并且使残余物经受使用H2O(40mL)和己烷(3×75ml)的液-液萃取。将有机层合并，并且在减压下除去溶剂。粗制材料经由硅胶快速柱色谱法使用其中己烷和乙酸乙酯作为流动相的梯度方法来纯化。将感兴趣的级分合并，并且在减压下除去溶剂，以产生通常作为稠油的靶化合物。
[0271]
[0272] 方案4.烷基卤化物+羟基酸偶联反应。
[0273] 氨基醇+酸性氯化物(方案5)。向反应器容器添加适当的氨基醇诸如乙醇胺和合适的有机溶剂诸如THF或DCM。将温度调节至0℃，并且启动搅拌。在温度稳定后，三乙胺以单个等分试样添加。单独地，适当的酸性氯化物诸如癸酰氯和合适的有机溶剂诸如THF或DCM的溶液被制备，并且装载至给药设备中。在0℃搅拌的同时，将酸性氯化物溶液在几小时的过程内逐滴地添加。在2h时间段内将反应混合物加温至25℃，并且允许反应混合物搅拌持续约18h，此时停止搅拌。将反应混合物过滤以除去已经形成的白色沉淀物。在减压下除去溶剂，以得到稠的无色油。将粗制材料溶解在EtOAc中，并且用0.1M HCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干燥，以得到通常作为白色固体的粗产物。使用具有CN柱的制备型HPLC和其中10％异丙醇作为流动相的等度方法来纯化粗制材料。将纯的级分合并，并且除去溶剂，以得到通常作为白色固体的靶化合物。
[0274]
[0275] 方案5.氨基醇+酸性氯化物偶联反应
[0276] 氨基醇+羧酸+偶联试剂偶联反应(方案6)。向干净的容器添加合适的有机溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、DIPEA、适当的羧酸诸如癸酸、偶联试剂诸如HATU或PyBOP以及适当的氨基醇诸如乙醇胺。将小瓶涡旋持续30秒，以帮助溶解化合物。允许反应在40℃和～125rpm振荡过夜。在减压下除去溶剂，并且粗制反应混合物使用硅胶快速柱色谱法用使用己烷、EtOAc和IPA作为流动相的梯度方法来纯化。将纯的级分合并，并且除去溶剂，以得到通常作为白色固体的靶化合物。
[0277]
[0278] 方案6.氨基醇+羧酸+偶联试剂偶联反应。
[0279] 烷基胺+羟基酸+偶联试剂偶联反应(方案7)。向干净的容器添加合适的有机溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、DIPEA、适当的羟基酸诸如乙醇酸、偶联试剂诸如HATU或PyBOP以及适当的烷基胺诸如1-氨基癸烷。将小瓶涡旋持续30s，以帮助溶解化合物。允许反应在40℃和～125rpm振荡过夜。在减压下除去溶剂，并且粗制反应混合物使用硅胶快速柱色谱法用使用己烷、EtOAc和IPA作为流动相的梯度方法来纯化。将纯的级分合并，并且除去溶剂，以得到通常作为白色固体的靶化合物。
[0280]
[0281] 方案7.烷基胺+羟基酸+偶联试剂偶联反应。
[0282] 实施例2-LGPC衍生物RV65的合成
[0283] 酯键偶联(方案8)。
[0284]
[0285] 方案8.RV65的偶联反应。
[0286] 向干净的20mL闪烁小瓶添加N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、碳酸钾(0.862g,6.24mmol)、月桂酸(0.5g,2.5mmol)和2-碘乙醇(0.43g,0.20mL,2.5mmol))。然后将反应混合物置于设定在40℃和～125rpm的孵育振荡器中，在该孵育振荡器中将反应混合物振荡过夜。在减压下除去溶剂，并且使残余物经受使用H2O(40mL)和己烷(3×75ml)的液-液萃取。
将有机层合并，并且在减压下除去溶剂。粗制材料经由硅胶快速柱色谱法使用其中己烷和乙酸乙酯作为流动相的梯度方法来纯化。将感兴趣的级分合并，并且在减压下除去溶剂，以产生作为稠的略带微黄色的油的靶化合物(91.9mg,0.38mmol)。
将有机层合并，并且在减压下除去溶剂。粗制材料经由硅胶快速柱色谱法使用其中己烷和乙酸乙酯作为流动相的梯度方法来纯化。将感兴趣的级分合并，并且在减压下除去溶剂，以产生作为稠的略带微黄色的油的靶化合物(91.9mg,0.38mmol)。
[0287] 氧化成醛
[0288]
[0289] 方案9.醛合成。
[0290] 向20mL闪烁小瓶添加2-羟乙基十二烷酸酯(0.184g,0.753mmol)、戴斯-马丁高碘烷(0.639g,1.506mmol)和(S1)二氯甲烷(3.68mL)。允许混合物搅拌过夜，并且经由TLC监测反应进程。向反应混合物同时添加2mL的硫代硫酸钠(10％在水中)和2mL的饱和的碳酸氢钠；此时形成白色沉淀物，溶液变成粉色，并且形成少量气泡。将水层用DCM(3×25mL)洗涤，此时将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将粗制样品在减压下蒸发至干燥，以产生作为略带淡粉色的固体的2-氧代乙基十二烷酸酯(0.26g,1.08mmol)。最终材料通过使用2,4-DNP染剂的TLC分析，以揭示醛的存在。
[0291] 还原胺化
[0292] 向配备有搅拌棒的40mL小瓶添加无水DMF(20mL)和DIPEA(0.24mL)。将所得到的溶液在孵育振荡器上加热至65℃，并且缓慢地分批添加万古霉素HCl(1.0g,0.7mmol)。继续加热，直到所有万古霉素HCl已经溶解(5-10min)。允许米黄色溶液冷却至室温，在这之后在5-10min内添加2-氧代乙基十二烷酸酯(250mg,1.03mmol)和DMF(5mL)的溶液。允许所得到的溶液搅拌过夜，以给出澄清的红黄色溶液。将MeOH(10mL)和TFA(0.21mL,2.8mmol)引入到反应混合物，产生少量白烟；反应混合物也变成黄色。进一步继续搅拌持续至少2h。在搅拌时间段结束时，形成亚胺的反应混合物通过典型特征性的HPLC来分析。分批添加硼烷叔丁胺络合物(60mg,0.7mmol)，并且将反应混合物在环境温度搅拌持续另外的2h，在这之后反应混合物的进程内的HPLC分析指示中间体亚胺基团的接近定量减少。在反应结束之后，反应混合物使用反相C18柱色谱法(Phenomenex Luna 10uM PREP C18(2)250x 21.2mm柱)使用水和乙腈的梯度来纯化，每个梯度包含0.1％(v/v)的TFA。使用HPLC评估级分，并且然后将包含RV65的相关级分汇集在一起，用于经由冻干分离产物。靶化合物RV65(150mg,
0.09mmol,13％总收率)作为白色固体以>97％纯度(通过HPLC)获得。
0.09mmol,13％总收率)作为白色固体以>97％纯度(通过HPLC)获得。
[0293]
[0294] 方案10.RV65的合成。
[0295] 实施例3-LGPC衍生物RV62的合成
[0296] 偶联(方案11)
[0297]
[0298] 方案11.RV62的偶联反应。
[0299] 设置配备有pH监测、搅拌、温度控制、惰性气体和给药设备的400mL反应器容器。向反应器添加乙醇胺(3.461g,3.42mL,56.66mmol,2.1当量)和THF(150mL,0.18M,25.412体积)。将温度调节至0℃，以500rpm启动搅拌，并且启动pH监测。在温度稳定后，三乙胺(4.095g,5.641mL,40.472mmol,1.5当量)以单个等分试样添加。单独地，十二烷酰氯(5.903g,6.423mL,26.981mmol,1当量)和THF(50mL,0.54M,8.471体积)的溶液被制备并且用于填充给药设备。在5h的过程内逐滴地添加十二烷酰氯溶液，同时将温度控制在0℃并且将pH控制为碱性条件。在2h时间段内将反应混合物温度加温至25℃，并且允许反应混合物搅拌持续约18h，此时停止搅拌。将反应混合物过滤以除去已经形成的白色沉淀物。在减压下除去溶剂，以得到稠的无色油。将粗制材料溶解在EtOAc(300mL)中，并且用0.1M HCl(3×100mL)、饱和的NaHCO3(3×100mL)和盐水(3×100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干燥，以得到4.45g的作为白色固体的粗产物。使用具有CN柱的制备型HPLC和其中
10％异丙醇作为流动相的等度方法来纯化粗制材料。将纯的级分合并，并且除去溶剂，以得到作为白色固体的靶化合物(3.15g,12.94mmol,48％收率)。
10％异丙醇作为流动相的等度方法来纯化粗制材料。将纯的级分合并，并且除去溶剂，以得到作为白色固体的靶化合物(3.15g,12.94mmol,48％收率)。
[0300] 氧化成醛
[0301]
[0302] 方案12.RV62反应物的氧化反应。
[0303] 向配备有搅拌棒的40mL小瓶添加N-(2-羟乙基)癸酰胺(1g,4.109mmol,1当量)、二氯甲烷(20mL,0.205M,20体积)和THF(10mL,0.411M,10体积)。将反应混合物搅拌持续约5min，以充分溶解起始材料，此时将NaHCO3(0.69g,8.217mmol,2当量)和戴斯-马丁高碘烷(2.178g,5.136mmol,1.25当量)添加至反应混合物。允许反应混合物搅拌持续2h，此时TLC分析指示反应已经达到完成。然后，将反应混合物用和被NaHCO3饱和的10％硫代硫酸钠的溶液处理持续90min。然后将反应混合物用硫代硫酸钠溶液(3×100mL)和盐水(2×100mL)萃取，同时保留有机层。有机层(DCM)经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下除去溶剂，以得到
673.1mg(2.79mmol,68.9％收率)的作为白色固体的靶化合物，该靶化合物在没有进一步纯化的情况下使用。
673.1mg(2.79mmol,68.9％收率)的作为白色固体的靶化合物，该靶化合物在没有进一步纯化的情况下使用。
[0304] 还原胺化
[0305]
[0306] 方案13.RV62的合成。
[0307] 准备配备有pH监测、顶置式搅拌、温度控制、惰性气体和给药设备的400mL反应器容器。向反应器添加无水DMF(50mL)和DIPEA(0.694mL)。在搅拌下将所得到的溶液加热至65℃，并且缓慢地分批添加万古霉素HCl(2.9g,2.0mmol)。继续加热，直到所有万古霉素HCl已经溶解(5-10min)。允许米黄色溶液冷却至30℃，在这之后在5-10min内添加N-(2-氧代乙基)十二酰胺(673mg,2.8mmol)和DMF的溶液。允许所得到的溶液搅拌过夜，以给出澄清的红黄色溶液。引入MeOH(25mL)和TFA(0.61mL,8mmol)，并且进一步继续搅拌持续至少2h。在搅拌时间段结束时，形成亚胺的反应混合物通过典型特征性的HPLC来分析。分批添加硼烷叔丁胺络合物(173mg,2.0mmol)，并且将反应混合物在环境温度搅拌持续另外的2h，在这之后反应混合物的进程内的HPLC分析指示中间体亚胺基团的接近定量减少。在反应结束之后，反应混合物使用反相C18柱色谱法(Phenomenex Luna 10uM PREP C18(2)250x 21.2mm柱)使用水和乙腈的梯度来纯化，每个梯度包含0.1％(v/v)的TFA。使用HPLC评估级分，并且然后将包含RV62的相关级分汇集在一起，用于经由冻干分离产物。靶化合物RV62(600mg,0.35mmol,18％总收率)作为白色固体以>97％纯度(通过HPLC)获得。
[0308] 实施例-4-LGPC氯伊瑞霉素衍生物的合成
[0309] 向配备有搅拌棒的20mL闪烁小瓶添加氯伊瑞霉素和乙酸铜(II)在MeOH中的溶液。将反应混合物在室温搅拌，直到氯伊瑞霉素已经溶解。然后向反应混合物添加适当的醛和作为在THF中的1M溶液的氰基硼氢化钠。将反应混合物转移至设定为45℃的孵育振荡器，并且通过HPLC监测反应进程。在一些情况下，添加醛试剂的另一等分试样是必需的。允许反应混合物在45℃振荡过夜。将反应混合物冷却至室温，并且添加硼氢化钠以将残余的醛试剂转化为对应的醇。使用乙酸或0.1M NaOH将pH调节至7-8之间，并且挥发性溶剂用温和的热通过吹N2(g)来除去。向反应混合物添加乙腈，以沉淀作为灰白色固体的粗产物。将反应混合物离心并且将液体倾析。将固体溶解在含有0.1％磷酸的10％MeCN/H2O中，以使铜解络(decomplex)，此时溶液短暂地变成紫色，并且然后呈现略带黄色。制备型HPLC用于纯化最终产物，并且LCMS用于确证化合物身份和纯度。
[0310] 反应的图在下文如方案14被提供。
[0311]
[0312] 方案14.LGPC氯伊瑞霉素衍生物的合成。
[0313] 实施例5-LGPC衍生物的C-末端修饰
[0314] 向配备有搅拌棒的圆底烧瓶添加LPGC衍生物、DMF：DMSO的1:1溶液和DIPEA。然后向反应混合物添加HBTU和适当的胺(例如，3-(二甲基氨基)-1-丙胺)。通过HPLC监测反应进程。在完成后，反应在添加1:1H2O：MeOH后猝灭。然后粗制材料使用反相C18制备型HPLC纯化。将纯化的级分冻干，以得到通常作为白色蓬松粉末的以适度的收率和高纯度的靶产物。
[0315] 实施例6-LGPC衍生物的间苯二酚样修饰。
[0316] 向配备有搅拌棒的圆底烧瓶添加(氨基甲基)磷酸、水和DIPEA。允许反应混合物在室温搅拌持续15分钟。然后向反应混合物添加乙腈和甲醛，H2O中的37％溶液。允许反应混合物搅拌持续另外的15min，此时添加LGPC衍生物和另外的DIPEA。使用HPLC密切地监测反应进程。在完成后，反应混合物使用反相C18制备型HPLC纯化。将纯化的级分冻干，以得到作为白色蓬松粉末的靶产物。
[0317] 实施例7-式(II)的化合物的最小抑制浓度(MIC)
[0318] 评估本发明的化合物在两种MRSA菌株-MRSA1556和MRSA29213中抑制细菌生长的能力。最小抑制浓度MIC总结在表1中。表2提供了酯化合物和酰胺化合物的代谢物RV80(RV65酯的代谢物)和RV82(RV62酰胺的代谢物)的MIC浓度。还提供了万古霉素和替拉万星的MIC值。
[0319] MIC测试：将糖肽化合物溶解在100％DMSO中。体外活性使用测量化合物针对质量控制菌株ATCC 29213(MSSA)和MRSA分离株ATCC BAA-1556的药物最小抑制浓度(MIC)的CLSI指导的肉汤易感性测试来确定。
[0320]
[0321]
[0322]
[0323] 酰胺衍生物的MIC值低于酯衍生物(表1)。RV62被发现比RV65更有效约3×，RV65是具有最低测量的MIC的酯。
[0324] 实施例8-RV62和RV65的降解
[0325] RV62和RV65降解根据以下程序来确定。
[0326] 将化合物溶解并且用1mM Tris缓冲液(pH 6.99)稀释，以实现54μg/mL的浓度(储备溶液)。将0.5mL的储备溶液用乙腈进一步稀释至10mL的总体积。将储备溶液在40℃孵育，其中样品在3h、6h、24h和72h取出，并且通过HPLC测试。
[0327] HPLC方法：将样品注射到具有1.6μm的颗粒尺寸的100 x 2.1mmWaters Cortecs HILIC上。流动相由水(0.1％甲酸)和乙腈(0.1％甲酸)组成。分析方法使用从10％水(0.1％甲酸)/90％乙腈(0.1％甲酸)至70％水(0.1％甲酸)/30％乙腈(0.1％甲酸)的梯度。HPLC仪器配备有UV检测器(280nm)。化合物通过质量鉴定。
[0328] 图3示出了RV62和RV65在3h、6h、24h和72h的水解程度。裂解的糖肽的量被发现稳定地增加，直到对于RV65的24h时间点。对于RV65，在24h和72h之间，裂解的速率看起来达到平稳，使得在72h，裂解的糖肽的峰面积被确定为总面积的约42％。
[0329] 实施例9-LGPC糖肽酯衍生物的酶介导的水解
[0330] 将相应的LGPC以～3mg/mL溶解在具有DSPE-PEG2000(～1.5mg/mL)和乳糖：亮氨酸(7:3，以～20mg/mL)的丙醇：TBA：H2O(1:1:1)中。将溶液快速冷冻并且冻干。将冻干的块状物以2mg/mL LGPC悬浮在PBS(pH＝8.0)中。将LGPC以0.5-1mg/mL悬浮在PBS中(用NaOH将pH调节至8.0)，并且在酯酶(0.2U/mL)的存在和不存在下置于37℃。等分试样以0min、15min、30min、45min、60min、90min和120min的预选定的时间间隔除去。将等分试样(125μL)稀释在具有0.1％甲酸的500μL 1:1乙腈(ACN)：H2O中，以停止酶促降解。稀释的样品通过HPLC来分析，以确定对于每种所测试的LGPC的亲本和代谢物的相对峰面积。
[0331] 图4是LGPC降解百分比随时间变化的图。酯LGPC衍生物的酯酶介导的水解是链长度依赖性的。
[0332] 实施例10-大鼠血浆中RV62和RV65的代谢
[0333] 将RV62和RV65溶解在100％DMSO中。储备溶液使用大鼠血浆稀释，以包含小于1％有机溶剂和50μg/mL的最终药物浓度。将样品短暂地涡旋，并且然后在设定为37℃和300rpm的振荡器中孵育。等分试样在指定的时间点被取出并且储存在-80℃，直到提取和分析。样品使用10％TCA的溶液提取，并且使用LCMS分析。
[0334] 确定在大鼠血浆中孵育的酰胺RV62和酯RV65的水解(图5)。该数据示出，与RV62(酰胺)相比，RV65(酯)在血浆中代谢更迅速。对于RV65，在仅6h孵育之后，在血浆中检测到～90％的降解物(RV80)。相比之下，即使在24h孵育之后，在血浆中仅检测到6％的RV62的降解物(RV82)。因此，在测试条件下，酯部分被发现比对应的酰胺部分更不稳定。
[0335] 实施例11-仅通过鼻吸入在大鼠中给予的RV62及其水解产物RV82的药代动力学(PK)。
[0336] RV62和RV82的结构在下文被提供。
[0337]
[0338] 在研究中使用在给药开始称重在250g和300g之间的来自Charles River Laboratories的雄性Sprague-Dawley大鼠。
[0339] 在动物给药之前，制备在pH 9.5的Bicine缓冲液0.8mg/mL中的RV62溶液5mg/mL。RV62使用Aeroneb雾化器(Aerogen)施用，该Aeroneb雾化器递送在2.5μm至4μm之间的质量平均气雾剂直径和0.2-0.4mL/min的范围的雾化速率。待被雾化的材料的体积是6mL，并且总施用时间是～20min。
[0340] 在给药当天，将十一只大鼠置于鼻锥约束室(nose-cone restraint chamber)中，该鼻锥约束室被连接至12端口仅鼻吸入室(nose-only inhalation chamber)(CH Technologies)。测试物品以6L/min的气流从雾化器递送至室。在化合物暴露结束时，将大鼠返回到它们的笼或在雾化结束之后0.5h处死，这被定义为给药后立即(immediately post dose)(IPD)收集。
[0341] 对于最后一个时间点，将大鼠用与纯氧一起吸入的2％异氟烷麻醉，并且2.0mL的血液样品通过心脏穿刺来获得，并被转移到2.0mLK2-EDTA管中。将管在4℃离心以分离血浆并且等分到三个锥形管中并储存在-50℃。提取肺，称重，并且储存在-50℃，用于随后分析肺药物浓度。RV62和RV82通过LC-MS/MS方法在血浆和肺两者中测量。研究的结果在图6(肺)和图7(血浆)处被提供。
[0342] 在整个本申请中引用的所有文件、专利、专利申请、出版物、产品描述和方案出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
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