治疗再狭窄和动脉硬化的药物
专利汇可以提供治疗再狭窄和动脉硬化的药物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供用于 治疗 和/或 预防 经皮经管腔 血管成形术 后的 再狭窄 和动脉硬化的药物，其特征在于该药物含有巴曲酶作为有效成分。，下面是治疗再狭窄和动脉硬化的药物专利的具体信息内容。
本发明涉及含有Batroxobin(以下称巴曲酶)作为有效成分用于 治疗和/或预防经皮经管腔血管成形术后再狭窄和动脉硬化的药物。
据认为在经皮经管腔血管成形术后血管壁内膜肥厚是由血管的内 皮损伤所致，所述经皮经管腔血管成形术已扩展为治疗动脉硬化性内 膜肥厚、心肌梗塞和心绞痛的方法，据报道内膜肥厚是平滑肌细胞在 血管中层迁移并在内膜中反复增生的过程中形成。
然而此现象难以在生理学和药理学上得到解释。尽管已知血小板 生长因子(PDGF)具有促进平滑肌细胞迁移及其增生的作用，但尚无 报道能证实只有该因素与经皮经管腔血管成形术后的动脉硬化性内膜 肥厚或再肥厚有直接关系。
因此尚未发现治疗经皮经管腔血管成形术后血管壁中的内膜肥厚 的药物和方法；所述经皮经管腔血管成形术已拓展为治疗动脉硬化性 内膜肥厚、心肌梗塞和心绞痛的方法。
根据最近的报道，在日本进行的经皮经管腔血管成形术例如PTCA (经皮经管腔冠状血管成形术)的数目约35000例，由经皮经管腔血 管成形术术后在血管壁中的内膜肥厚所致再狭窄的发病率为20-50％ 。因此，开发出用于治疗和/或预防再狭窄的药物是个非常重要的课 题。
为开发治疗和/或预防血管壁中的内膜肥厚的药物，本发明人通 过使用动物模型进行了多种研究，结果发现：使用有效量巴曲酶可显 著抑制血管壁中的内膜肥厚。
本发明的目的是提供治疗和/或预防已拓展为治疗动脉硬化性内 膜肥厚、心肌梗塞和心绞痛的方法的经皮经管腔血管成形术后血管壁 中的内膜肥厚的有效药物。
本发明提供含有效量巴曲酶用于治疗和/或预防经皮经管腔血管 成形术后再狭窄和动脉硬化的药物。
由于巴曲酶对哺乳动物显示出种特异性，因此对于在使用巴曲酶 时血浆纤维蛋白原浓度不会显著降低的哺乳动物，最好可选择将巴曲 酶与肝素一起使用。
用在本发明中的巴曲酶是来自蛇(具窍蝮蛇属Bothrops atrox moojeni)毒的类凝血酶。其制剂是由日本东菱药品工业株式 会社所制造的batroxobin(巴曲酶制剂)。
用在本发明中的巴曲酶具有抑制血管壁中内膜肥厚的作用尚未公 知。
用在本发明中的巴曲酶的氨基酸的总一级结构已被测定[N. Itoh等人，J.Biol.Chem.262(7)3132-3135，1987]。
巴曲酶是一种类似凝血酶的丝氨酸蛋白酶并且其分子量与凝血酶 的相近。它们能将纤维蛋白原分解释放出纤维蛋白肽A。然而它们又 不相同：凝血酶还能释出纤维蛋白肽B，而巴曲酶不能；而且凝血酶 对多种血凝固因子有作用，而巴曲酶对纤维蛋白原以外的血凝固因子 无作用。
用在本发明中的巴曲酶被用作血管壁中内膜肥厚的抑制剂、抗动 脉硬化剂和通过对血管壁中的内膜肥厚的抑制作用用于治疗和/或预 防经皮经管腔血管成形术后再狭窄的药物。
用在本发明中的巴曲酶的剂量取决于症状。一般来说，该剂量 对于成人，在每天1-20巴曲酶单位(以下简称为BU)的范围内，当然 也可以根据症状使用以上范围之外的剂量。
巴曲酶可被适当稀释，以静脉注射或局部滴注形式使用。本文所 述的巴曲酶单位是代表巴曲酶酶活性的单位。当将0.1ml巴曲酶溶液 加至温度为37℃的0.3ml含柠檬酸的标准人血浆中时，在19.0±0.2秒 内发生血浆凝固的活性被定义为2BU。
下面将详细描述本发明的参考实施例。 [实施例]
在1ml巴曲酶制剂[来自蛇(Bothrops atrox moojeni)毒的类 凝血酶]中的成分及其含量如下：
巴曲酶(主要成分) 10BU
氯丁醇(防腐剂) 3mg
明胶水解产物(稳定剂) 0.1mg
氯化钠(等渗剂) 9mg
注射用蒸馏水 加至1ml [试验]
将高胆固醇兔(给这些兔一个月含2％胆固醇的食物)的髂总动 脉用作再狭窄的模型，该模型包括具有7只雄性兔的肝素组和具有7只 雄性兔的巴曲酶与肝素合用组，各兔的重量在2.5-3kg之间。
此模型最常使用，由此已获得许多观察结果，因此在试验中用作 动脉硬化的经皮经管腔血管成形术后再狭窄的模型。更具体地讲，将 导管鞘插入兔的股动脉中，然后将球囊导管通过导管鞘推入髂总动脉 将髂总动脉损伤。髂总动脉损伤后，将球囊导管再推入主动脉分岐中 。通过该鞘局部注射2ml盐水，同时通过给球囊导管充气使邻近部分 闭合，血液灌注重新开始。这称为对照组。
另一方面，类似地，将2ml含肝素(25U/kg)的盐水或含巴曲酶 制剂(1BU/kg)和肝素(25U/kg)的混合溶液的盐水，即2ml含以1 ∶100重量比混合的巴曲酶和肝素的盐水局部注射入受损伤的髂总动脉 中，在该状态下维持3分钟后，重新开始血液灌注。这作为给药组。
一小时后通过毛细血管显微镜和毛细血管显微造影观察，发现在 对照组所有动物上均存在闭塞性血栓或附壁血栓，而在给药组中未发 现闭塞性血栓存在。
通过继续给一个月高胆固醇食物来比较术后对照组和给药组的腔 梗阻百分数(％)。也就是说，通过自血管损伤一个月后进行毛细血 管显微造影来比较由内膜肥厚所致腔梗阻百分数(％)评价通过局部 使用巴曲酶预防狭窄的效果。
经一个月后毛细血管显微造影观察，仅给予盐水的对照组腔梗阻 百分数(％)较高，并由于给高胆固醇食物而在髂总动脉中形成狭窄 。与仅给予肝素的给药组相比，给予巴曲酶和肝素的给药组的腔梗 阻百分数(％)显著降低(p＜0.05)。
结果见下表。
表
腔梗阻百分数(％)
对照组 给药组
肝素组 73±17 34±31(n＝7，p＜0.01)
巴曲酶+
肝素组 59±39 5±5(n＝7，p＜0.05)
腔梗阻百分数(％)按下式计算： 腔梗阻百分数(％)-
100×[(①+②)/2-③]/[(①+②)/2]
①：狭窄附近(近端)的血管的内直径
②：狭窄附近(远端)的血管的内直径
③：狭窄上血管的最小内直径
如结果所示，巴曲酶与肝素合用能显示出预防再狭窄的效果。但 不一定总是要使用肝素。
巴曲酶对兔血浆纤维蛋白原的去纤维蛋白原作用明显低于人的血 纤维蛋白原(“Medicine and Pharmacy”，Mitsuoki Ohba等人，第 14卷，第4期，第1061-1071页，1985，10，Shizen Kagakusha， Tokyo，Japan)，
因此，为预防由血小板早期形成的血栓所致的再闭合，在试验中 将肝素与巴曲酶一起使用。
巴曲酶的急性毒性试验通过给小鼠、大鼠、兔和狗静脉给药来进 行。所得的LD50值(BU/Kg)如下：
LD50值(BU/kg)
小鼠(ddY系) 192～210
大鼠(Wistar系) 105～110
兔(NW种) ＞300
狗(杂种) 190～208
用在本发明中的巴曲酶能预防血栓形成，抑制血管壁中的内膜肥 厚，并能有效地治疗和/或预防经皮经管腔血管成形术后再狭窄和动 脉硬化。
鉴于上面已详细描述了本发明的特定实施方案用于举例说明，本 领域技术人员应当明白，在不违背如所附权利要求书中所述的本发明 的情况下可对细节做出各种变动。
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