新的3-氨基烷基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物、其制备方法和其治疗用途
阅读：323发布：2021-04-08
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1.式(I)化合物：
其中
●X表示未被取代或在碳原子上被氟原子或被(C1-C3)烷基取代一次或多次的二价(C1-C5)亚烷基；
●R1表示：
○-NR8R9基团；
○未被取代或被(C 1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基取代一次或多次的哌啶-4-基或未被取代或被(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基取代一次或多次的哌啶-3-基，其中碳原子也可以被一个或多个氟原子取代；
●R2表示卤素原子、Alk基团或OAlk基团；
●R3表示甲氧基；
●R4表示氢原子、卤素原子、Alk基团、羟基或OAlk基团；
●R5表示氢原子、卤素原子、Alk基团、羟基、OAlk基团、-CO2Alk基团或-CH2OH基团；
●R6 表示 氢 原 子、Alk基 团、羟 基、OAlk 基团、(C3-C5) 环烷 基 氧 基或-NR10CONR11R12基团；
●R7表示氢原子、卤素原子、Alk基团、羟基或OAlk基团；
●或R7处于苯基的3-位并与R6一起表示三亚甲基；
●R8和R9各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；
●或R8和R9与它们所连接的氮原子一起构成饱和或不饱和的3至10元杂环基团，所述杂环基团未被取代或被氨基、二甲基氨基、羟基、Alk基团、(C3-C5)环烷基、OAlk基团或-SO2Alk基团取代一次或多次，其中碳原子也可以被一个或多个氟原子取代；
●R10表示氢原子或(C1-C4)烷基；
●R11和R12各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；
●Alk表示未被取代或被氟原子取代一次或多次的(C1-C4)烷基；
所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中
●X表示未被取代或在碳原子上被氟原子或被(C1-C3)烷基取代一次或多次的二价(C1-C5)亚烷基；
●R1表示：
○-NR8R9基团；
○未被取代或被甲基取代的哌啶-4-基或未被取代或被甲基取代的哌啶-3-基；
●R2表示卤素原子、甲基或甲氧基；
●R3表示甲氧基；
●R4表示氢原子、氟原子、甲基或甲氧基；
●R5表示氢原子、卤素原子、-CO2Alk基团或-CH2OH基团；
●R6表示氢原子、Alk基团、OAlk基团、羟基、环戊基氧基或-NHCON(乙基)2基团；
●R7表示氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基或CF3基团；
●或R7处于苯基的3-位并与R6一起构成三亚甲基；
●R8和R9各自表示甲基；
●或R8和R9与它们所连接的氮原子一起构成杂环基团，所述杂环基团选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基或八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基，所述杂环基团未被取代或被氟原子、氨基、二甲基氨基、羟基、Alk基团、环丁基或-SO2(甲基)基团取代一次或两次；
●Alk表示未被取代或被氟原子取代一次或多次的(C1-C4)烷基；
所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中
●X表示二价(C1-C5)亚烷基；
●R1表示：
○二甲基氨基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、
3，3-二氟哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、4-异丙基哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、4-环丁基哌嗪-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、3，
5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、2，6-二甲基哌嗪-1-基、3-异丙基哌嗪-1-基、2，2-二甲基哌嗪-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、2，5-二甲基哌嗪-1-基、2，2，4-三甲基哌嗪-1-基、1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、2-异丙基哌嗪-1-基、六氢吡咯并[1，
2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、3-三氟甲基哌嗪-1-基、
4-甲基磺酰基哌嗪-1-基或4-(二甲基氨基)哌啶-1-基；
○哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基或哌啶-3-基；
●R2表示氯原子、氟原子、溴原子、甲基或甲氧基；
●R3表示甲氧基；
●R4表示氢原子、氟原子、甲基或甲氧基；
●R5表示氢原子、3-氯、5-氟、6-氟、5-甲氧基羰基或5-羟基甲基；
●R6表示氢原子、甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、叔丁基氧基、环戊基氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2-二乙基脲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或羟基；
●R7表示氢原子、3-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、3-氟、3-氯或3-CF3；
●或R7处于苯基的3-位并与R6一起构成三亚甲基；
所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中
●X表示二价的三亚甲基或二价的五亚甲基；
●R1表示：
○二甲基氨基、3-氨基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基或1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基；
○哌啶-4-基；
●R2表示氯原子、氟原子、溴原子或甲基；
●R3表示甲氧基；
●R4表示氢原子或氟原子；
●R5表示氢原子、5-甲氧基羰基或5-羟基甲基；
●R6表示氢原子、甲基、甲氧基、异丙氧基、乙氧基、丁基氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2-二乙基脲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或羟基；
●R7表示氢原子、2-甲氧基、3-甲氧基、3-甲基或3-氟；
所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
5.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自：
●5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮左旋异构体；
●5-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●3-{3-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●3-{3-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●3-{3-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●3-{3-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-[3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基]-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-3-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧
基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧
基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧
基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
●5-氯-1-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
●5-氯-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，
3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基磺酰基)-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-1-{[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-{[4-(1，
1，2，2-四氟乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰
基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氟-3-(2-氟 苯 基)-6-甲 氧 基-1-{[4-(1-甲基 乙 氧基 )苯 基]磺 酰基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-溴-3-(2-氟 苯 基)-6-甲 氧 基-1-{[4-(1-甲基 乙 氧基 )苯 基]磺 酰基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●3-[4-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-2-氧代-2，
3-二氢-1H-吲哚-1-基}磺酰基)-2-氟苯基]-1，1-二乙基脲右旋异构体；
●3-[4-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-2-氧代-2，
3-二氢-1H-吲哚-1-基}磺酰基)-2-甲基苯基]-1，1-二乙基脲右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙基]-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)丙基]-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-羟基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基]-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-(5-(哌啶-1-基)戊基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-[5-(二甲基氨基)戊基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-{3-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]丙基}-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-{3-[(5S)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基]丙基}-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●1-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]-5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
●5-氯-3-[3-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]丙基]-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
●1-[(3-氟-4-异丙氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-5，6-二甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
●5-氟-1-[(3-氟 -4-异丙 氧 基苯 基)磺 酰 基]-3-(2-氟 苯基 )-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
●3-(2-氟苯基)-5，6-二甲氧基-1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
●3-[5-氯-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-氟苯甲酸甲酯；
●5-氯-3-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
所述化合物呈碱或酸加成盐形式或水合物或溶剂化物形式。
6.制备权利要求1至5中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于：
在碱存在下使下式化合物：
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如就权利要求1的式(I)化合物所定义，与下式磺酰卤反应：
其中R6和R7如就权利要求1的式(I)化合物所定义，且Hal表示卤素原子。
7.制备权利要求1至5中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于：
使下式化合物：
其中X、R2、R3、R4、R5、R6和R7如就权利要求1的式(I)化合物所定义，且Z表示选自卤素原子或甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基的离去基，
与下式化合物反应：
R1-H(V)
其中R1如就权利要求1的式(I)化合物所定义。
8.一种药物，其特征在于包含权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或其药用酸加成盐或水合物或溶剂化物。
9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或其药用盐或水合物或溶剂化物及至少一种药用赋形剂。
10.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防高血压、肺动脉高压、心功能不全、心肌梗塞、冠状动脉痉挛，特别是吸烟人群、雷诺病、不稳定型心绞痛和PTCA(经皮腔内冠状动脉成形术)中的冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、脑出血、创伤和脑水肿、抑郁、焦虑、应激、情感障碍、记忆障碍、睡眠障碍、糖尿病肾病、癌症，诸如小细胞肺癌或乳房癌、动脉粥样硬化、代谢综合症、高脂血症、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高皮质醇血症、高醛固酮血症、嗜铬细胞瘤、库兴综合征、结肠炎、肠应激综合征、克隆病、疼痛(纤维肌痛)、神经变性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病或亨延顿舞蹈病)、精神活性物质(酒精或药物)依赖、作为子宫松驰药或抗分娩药或控制子宫活动过度或子宫期前收缩、促进胎儿宫内生长、治疗子宫内膜异位、痛经或勃起功能障碍。
新的3-氨基烷基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物、其制
备方法和其治疗用途
[0001] 本发明涉及新的3-氨基烷基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物、其制备方法和其治疗用途。
[0002] 本发明化合物显示出对人精氨酸升压素(AVP)V1a受体的强亲合力和高选择性，且本发明某些化合物还显示出对AVP V1b受体的强亲合力。
[0003] AVP是一种已知具有抗利尿作用及动脉压调节作用的激素。 它剌激几种类型的受体：V1(V1a、V1b)、V2。 这些受体具体位于肝脏、血管(冠状血管、肾血管、脑血管)、血小板、肾脏、子宫、肾上腺、胰脏、中枢神经系统或垂体腺。 因此，AVP发挥心血管作用、肝脏作用、胰脏作用、抗利尿作用和血小板聚集作用及对中枢神经系统和外周神经系统及子宫体发挥作用。
[0004] 各 种 受 体 的 定 位 参 见S.Jard et al.，Vasopressin and oxytocin receptors：anoverview，in Progress in Endocrinology，H.Imura and K.Shizurne ed.，ExpertaMedica，Amsterdam，1988，1183-1188和J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632and Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。
[0005] 更具体地，AVP V1a受体位于多种外周器官和大脑中。 它们已经在大鼠和人类中被克隆，且它们调节AVP的大多数已知作用：血小板的聚集；子宫的收缩；血管的收缩；肾系膜细胞的收缩；醛固酮的分泌、皮质醇的分泌、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)的分泌和促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌；肝脏的糖原分解、细胞的增殖和AVP的主要中枢作用(低体温、记忆、焦虑、协作等)。
[0006] 肾上腺皮质也富含糖皮质激素和盐皮质激素(醛固酮和皮质醇)产生中所涉及的V1a受体。 AVP(循环的或局部合成的)通过这些受体而可以按与血管紧张素II相当的效率产生醛固酮(G.Guillon et al.，Endocrinology，1995，136(3)，1285-1295)。 皮质醇是ACTH(应激激素)产生的强效调节剂。
[0007] 最近的研究还表明，肾上腺通过活化髓质细胞所携带的V1a和/或V1b受体而能够直接释放CRF和/或ACTH(G.Mazzocchi et al.，Peptides，1997，18(2)，191-195和E.Grazzini et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1999，84(6)，2195-2203)。
[0008] V1a受体也是小细胞肺癌(SCLC)的较特异性标记(P.J.Woll et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。 因此，本发明化合物是明显的诊断工具，并提供用于控制这些肿瘤增殖的新治疗途径及对这些肿瘤的早期检测(放射性标记；SPECT(单光子发射计算机断层照相术)；PET扫描(正电子发射断层照相术扫描))。
[0009] V1b受体最初在不同动物物种(大鼠、猪、牛、羊等)(包括人类)的腺垂体中被鉴定(S.Jard et al.，Mol.Pharmacol.，1986，30，171-177；Y.Arsenijevic etal.，J.Endocrinol.，1994，141，383-391；J.Schwartz et al.，Endocrinology，1991，129(2)，
1107-1109；Y.de Keyser et al.，FEBS Letters，1994，356，215-220)， 其 中 它 通 过AVP来刺激促肾上腺皮质激素的释放并增强CRF对ACTH释放的作用(G.E.Gdjjes
et al.，Nature，1982，299，355)。 V1b受体也在下丘脑中引起CRF的直接释放
(Neuroendocrinology，1994，60，503-508)，且V1b受体以这些不同方式来参与应激状态。
1107-1109；Y.de Keyser et al.，FEBS Letters，1994，356，215-220)， 其 中 它 通 过AVP来刺激促肾上腺皮质激素的释放并增强CRF对ACTH释放的作用(G.E.Gdjjes
et al.，Nature，1982，299，355)。 V1b受体也在下丘脑中引起CRF的直接释放
(Neuroendocrinology，1994，60，503-508)，且V1b受体以这些不同方式来参与应激状态。
[0010] 已经在大鼠、人类和小鼠中克隆了这些V1b受体(Y.de Keyser，FEBSLetters，1994，356，215-220；T.Sugimoto et al.，J.Biol.Chem.，1994，269(43)，27088-27092；
M.Saito et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，212(3)，751-757；S.J.Lolait et al.，Neurobiology，1996，92，6783-6787；M.A.Ventura etal.，Journal ofMolecular Endocrinology，1999，22，251-260)，且各种研究(原位杂交、PCR(聚合酶链反应)等)揭示了这些受体在不同中枢组织(特别是大脑、下丘脑和腺垂体)和外周组织(肾脏、胰脏、肾上腺、心脏、肺脏、肠、胃、肝脏、肠系膜、膀胱、胸腺、脾脏、子宫、视网膜、甲状腺等)及某些肿瘤(垂体肿瘤、肺部肿瘤等)中的广泛定位，这表明这些受体的广泛生物和/或病理作用和在不同疾病中的潜在参与。
M.Saito et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，212(3)，751-757；S.J.Lolait et al.，Neurobiology，1996，92，6783-6787；M.A.Ventura etal.，Journal ofMolecular Endocrinology，1999，22，251-260)，且各种研究(原位杂交、PCR(聚合酶链反应)等)揭示了这些受体在不同中枢组织(特别是大脑、下丘脑和腺垂体)和外周组织(肾脏、胰脏、肾上腺、心脏、肺脏、肠、胃、肝脏、肠系膜、膀胱、胸腺、脾脏、子宫、视网膜、甲状腺等)及某些肿瘤(垂体肿瘤、肺部肿瘤等)中的广泛定位，这表明这些受体的广泛生物和/或病理作用和在不同疾病中的潜在参与。
[0011] 例如，在大鼠中进行的研究表明，AVP通过V1b受体来调节内分泌胰腺、刺激胰岛素的分泌和刺激胰高血糖素的分泌(B.Lee et al.，Am.J.Physiol.269(Endocrinol.Metab.32)：E1095-E1100，1995)或在肾上腺髓质中刺激儿茶酚胺的产生(所述肾上腺髓质是局部合成AVP的部位)(E.Grazzini et al.，Endocrinology，1996，137(a)，3906-3914)。 因此，AVP在肾上腺髓质中通过这些受体而在以下某些类型的肾上腺嗜铬细胞瘤中发挥关键作用，所述肾上腺嗜铬细胞瘤分泌AVP并因此导致儿茶酚胺的持续产生，所述儿茶酚胺的持续产生是高血压的原因且对血管紧张素II受体拮抗剂和转化酶抑制剂是耐受的。 肾上腺皮质也富含糖皮质激素和盐皮质激素(醛固酮和皮质醇)产生中所涉及的V1a受体。 AVP(循环的或局部合成的)通过这些受体而可以按与血管紧张素II相当的效率产生醛固酮(G.Guillon et al.，Endocrinology，1995，136(3)，1285-1295)。皮质醇是ACTH(应激激素)产生的强效调节剂。
[0012] V1b受体也被认为是ACTH分泌肿瘤的标记，所述ACTH分泌肿瘤是某些垂体肿瘤及某些支气管癌(小细胞肺癌或SCLC)、胰腺癌、肾上腺癌和甲状腺癌，这在某些情况下导致库欣综合症(J.Bertherat et al.，Eur.J.Endocrinol.，1996，135，173；G.A.Wuinert et al.，Lancet，1990，335，991-994；G.Dickstein et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1996，81(8)，2934-2941)。 V1a受体就其部分而言是小细胞肺癌(SCLC)的较特异性标记(P.J.WoIl et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。 因此，本发明化合物是明显的诊断工具，并提供用于控制这些肿瘤增殖的新治疗途径及对这些肿瘤的早期检测(放射性标记；SPECT(单光子发射计算机断层照相术)；PET扫描(正电子发射断层照相术扫描))。
[0013] V1b受体信使在胃和肠中的大量存在暗示AVP通过该受体来参与胃肠激素(诸如缩胆囊素、胃泌素或胰泌素)的释放(T.Sugimoto et al.，Molecularcloning and functional expression of V 1b receptor gene，in Neurohypophysis：Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research 和 T.Saito，K.Kurokawaand S.Yoshida ed.，Elvesier Science，1995，409-413)。
[0014] 1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物已经在某些专利申请中以精氨酸升压素受体配体和/或缩宫素受体配体的形式被披露：可以提及专利申请WO93/15051、EP
636608、EP 636609、WO 97/15556、WO 98/25901、WO01/55130、WO 01/55134、WO
01/64668、WO 01/98295、WO 03/008407、WO 06/080574和WO 08/025735。
636608、EP 636609、WO 97/15556、WO 98/25901、WO01/55130、WO 01/55134、WO
01/64668、WO 01/98295、WO 03/008407、WO 06/080574和WO 08/025735。
[0016]
[0017] 其中特别地
[0018] ●X表示SO2；
[0019] ●RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI和q具有不同的值。
[0020] 式(A)化合物通常对升压素受体和/或缩宫素受体具有亲合力。 另外，该专利申请没有描述任何这样的实施例，其中RII处于苯基的6-位并表示甲氧基，且RIV总是通过氮原子而连接在吲哚-2-酮环的3-位。
[0021] 特别地，在WO 95/018105的实施例220中描述了3-[4-[[5，6-二氯-3-(2-氯苯基)-2-氧代-3-[(2-(哌啶基-4-基)乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]磺酰基]苯基]-1，1-二乙基脲(化合物α)，且在WO 95/018105的实施例277中描述了
3-[4-[[5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-3-[(2-(哌啶基-4-基)乙基)氨基]-2，
3-二氢-1H-吲哚-1-基]磺酰基]苯基]-1，1-二乙基脲(化合物β)。
3-[4-[[5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-3-[(2-(哌啶基-4-基)乙基)氨基]-2，
3-二氢-1H-吲哚-1-基]磺酰基]苯基]-1，1-二乙基脲(化合物β)。
[0022] 化合物α表现出对人AVP V1a受体的良好亲合力，且还表现出对人AVPV2受体和缩宫素受体的良好亲合力；因此它对人AVP V1a受体及人AVP V1b受体不具有选择性。
[0023] 化合物β表现出对人AVPV1a受体的良好亲合力，且还表现出对人AVPV2受体的良好亲合力；因此它对人AVP V1a受体及人AVP V1b受体不具有选择性。
[0024] 现在已经发现对人AVP V1a受体具有强亲合力和高选择性且为所述受体拮抗剂的新化合物，且某些化合物还对人AVP V1b受体具有强亲合力。
[0025] 本发明旨在提出一种符合式(I)的化合物：
[0026]
[0027] 其中
[0029] ●R1表示：
[0030] ○NR8R9基团；
[0031] ○未被取代或被(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基取代一次或多次的哌啶-4-基或未被取代或被(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基取代一次或多次的哌啶-3-基，其中碳原子也可以被一个或多个氟原子取代；
[0032] ●R2表示卤素原子、Alk基团或OAlk基团；
[0033] ●R3表示甲氧基；
[0034] ●R4表示氢原子、卤素原子、Alk基团、羟基或OAlk基团；
[0035] ●R5表示氢原子、卤素原子、Alk基团、羟基、OAlk基团、-CO2Alk基团或-CH2OH基团；
[0036] ●R6表示氢原子、Alk基团、羟基、OAlk基团、(C3-C5)环烷基氧基或-NR10CONR11R12基团；
[0037] ●R7表示氢原子、卤素原子、Alk基团、羟基或OAlk基团；
[0038] ●或R7处于苯基的3-位并与R6一起表示三亚甲基；
[0039] ●R8和R9各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；
[0040] ●或R8和R9与它们所连接的氮原子一起构成饱和或不饱和的3至10元杂环基团，所述杂环基团未被取代或被氨基、二甲基氨基、羟基、Alk基团、(C3-C5)环烷基、OAlk基团或-SO2Alk基团取代一次或多次，其中碳原子也可以被一个或多个氟原子取代；
[0041] ●R10表示氢原子或(C1-C4)烷基；
[0042] ●R11和R12各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；
[0043] ●Alk表示未被取代或被氟原子取代一次或多次的(C1-C4)烷基。
[0044] 式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。 因此，它们可以按对映异构体或非对映异构体的形式存在。 这些对映异构体或非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)是本发明一部分。
[0046] 这些盐优选用药用酸制备，但是其它酸的用于纯化或分离式(I)化合物的盐也是本发明一部分。
[0048] 根据本发明，包含胺的化合物的N-氧化物也是本发明一部分。
[0049] 卤素原子是指溴、氯、氟或碘的原子。
[0050] (C1-C3)烷基或(C1-C4)烷基分别是指具有1至3个碳原子或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
[0051] (C1-C5)亚烷基是指具有1至5个碳原子的二价基团，诸如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基。
[0052] (C1-C4)烷氧基是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁基氧基、仲丁基氧基或叔丁基氧基。
[0053] (C3-C5)环烷基是指环丙基、环丁基或环戊基。
[0054] 饱和或不饱和的3至10元杂环基团是指稠合或桥接的单环、二环或三环的非芳香族的杂环基团，其可以含有诸如氮、氧或硫的第二杂原子。 这些基团具体包括下列基团：1-氮杂环丙烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-六氢氮杂 基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基、2-甲基-2-氮鎓二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基、2-氮杂金刚烷-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、1-氮鎓二环[2.2.2]辛-1-基、
1，4-二氮杂环庚烷-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基或八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基。
1，4-二氮杂环庚烷-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基或八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基。
[0055] 根据本发明，优选的是式(I)化合物，其中
[0056] ●X表示未被取代或在碳原子上被氟原子或被(C1-C3)烷基取代一次或多次的二价(C1-C5)亚烷基；
[0057] ●R1表示：
[0058] ○-NR8R9基团；
[0059] ○未被取代或被甲基取代的哌啶-4-基或未被取代或被甲基取代的哌啶-3-基；
[0060] ●R2表示卤素原子、甲基或甲氧基；
[0061] ●R3表示甲氧基；
[0062] ●R4表示氢原子、氟原子、甲基或甲氧基；
[0063] ●R5表示氢原子、卤素原子、-CO2Alk基团或-CH2OH基团；
[0064] ●R6表示氢原子、Alk基团、OAlk基团、羟基、环戊基氧基或-NHCON(乙基)2基团；
[0065] ●R7表示氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基或CF3基团；
[0066] ●或R7处于苯基的3-位并与R6一起构成三亚甲基；
[0067] ●R8和R9各自表示甲基；
[0068] ●或R8和R9与它们所连接的氮原子一起构成杂环基团，所述杂环基团选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基或八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基，所述杂环基团未被取代或被氟原子、氨基、二甲基氨基、羟基、Alk基团、环丁基或-SO2(甲基)基团取代一次或两次；
[0069] ●Alk表示未被取代或被氟原子取代一次或多次的(C1-C4)烷基；
[0070] 所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
[0071] 特别优选的是式(I)化合物，其中
[0072] ●X表示二价(C1-C5)亚烷基；
[0073] ●R1表示：
[0074] ○二甲基氨基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，3-二氟哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、吗
啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环
庚烷-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、4-异丙基哌嗪-1-基、3-甲基哌
嗪-1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、4-环丁基哌嗪-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、2，6-二甲基哌嗪-1-基、3-异丙基哌嗪-1-基、
2，2-二甲基哌嗪-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、2，5-二甲基哌嗪-1-基、
2，2，4-三甲基哌嗪-1-基、1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、2-异丙基哌嗪-1-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、3-三氟甲基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基或4-(二甲基氨基)哌啶-1-基；
啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环
庚烷-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、4-异丙基哌嗪-1-基、3-甲基哌
嗪-1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、4-环丁基哌嗪-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、2，6-二甲基哌嗪-1-基、3-异丙基哌嗪-1-基、
2，2-二甲基哌嗪-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、2，5-二甲基哌嗪-1-基、
2，2，4-三甲基哌嗪-1-基、1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、2-异丙基哌嗪-1-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、3-三氟甲基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基或4-(二甲基氨基)哌啶-1-基；
[0075] ○哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基或哌啶-3-基；
[0076] ●R2表示氯原子、氟原子、溴原子、甲基或甲氧基；
[0077] ●R3表示甲氧基；
[0078] ●R4表示氢原子、氟原子、甲基或甲氧基；
[0079] ●R5表示氢原子、3-氯、5-氟、6-氟、5-甲氧基羰基或5-羟基甲基；
[0080] ●R6表示氢原子、甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、叔丁基氧基、环戊基氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2-二乙基脲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或羟基；
[0081] ●R7表示氢原子、3-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、3-氟、3-氯或3-CF3；
[0082] ●或R7处于苯基的3-位并与R6一起构成三亚甲基；
[0083] 所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
[0084] 更特别优选的是式(I)化合物，其中
[0085] ●X表示二价的三亚甲基或二价的五亚甲基；
[0086] ●R1表示：
[0087] ○二甲基氨基、3-氨基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-氟哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基或1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基；
[0088] ○哌啶-4-基；
[0089] ●R2表示氯原子、氟原子、溴原子或甲基；
[0090] ●R3表示甲氧基；
[0091] ●R4表示氢原子或氟原子；
[0092] ●R5表示氢原子、5-甲氧基羰基或5-羟基甲基；
[0093] ●R6表示氢原子、甲基、甲氧基、异丙氧基、乙氧基、丁基氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2-二乙基脲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或羟基；
[0094] ●R7表示氢原子、2-甲氧基、3-甲氧基、3-甲基或3-氟；
[0095] 所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
[0096] 在本发明式(I)化合物中可以特别提及下列化合物：
[0097] ●5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0098] ●5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮左旋异构体；
[0099] ●5-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0100] ●3-{3-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0101] ●3-{3-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0102] ●3-{3-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0103] ●3-{3-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0104] ●5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0105] ●5-氯-3-[3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基]-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0106] ●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-3-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0107] ●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0108] ●5-氯-1-[(2，4-二甲 氧基 苯基)磺 酰基]-3-(2-氟 苯基)-6-甲 氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0109] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0110] ●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0111] ●5-氯-1-[(3，4-二甲 氧基 苯基)磺 酰基]-3-(2-氟 苯基)-6-甲 氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0112] ●5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0113] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0114] ●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0115] ●5-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0116] ●5-氯-1-[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0117] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
[0118] ●5-氯-1-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0119] ●5-氯-1-[(4-乙氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
[0120] ●5-氯-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0121] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0122] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0123] ●5-氯-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基磺酰基)-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0124] ●5-氯-1-{[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0125] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-{[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0126] ●3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0127] ●5-氟-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0128] ●5-溴-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0129] ●3-[4-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}磺酰基)-2-氟苯基]-1，1-二乙基脲右旋异构体；
[0130] ●3-[4-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}磺酰基)-2-甲基苯基]-1，1-二乙基脲右旋异构体；
[0131] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙基]-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0132] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)丙基]-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0133] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-羟基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0134] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基]-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0135] ●5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-(5-(哌啶-1-基)戊基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0136] ●5-氯-3-[5-(二甲基氨基)戊基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0137] ●5-氯-3-{3-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]丙基}-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0138] ●5-氯-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0139] ●5-氯-3-{3-[(5S)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基]丙基}-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0140] ●1-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]-5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体；
[0141] ●5-氯-3-[3-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]丙基]-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
[0142] ●1-[(3-氟-4-异丙氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-5，6-二甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
[0143] ●5-氟-1-[(3-氟-4-异丙氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
[0144] ●3-(2-氟苯基)-5，6-二甲氧基-1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
[0145] ●3-[5-氯-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-氟苯甲酸甲酯；
[0146] ●5-氯-3-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
[0147] 所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
[0148] 在下文中，保护基Pg是指这样的基团，其一方面可以在合成过程中保护诸如羟基或氨基的反应性官能团，且另一方面可以在合成结束时重新形成完整的反应性官能团。保护基的实例及保护和脱保护的方法参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，Green et al.，4th Edition，John Wiley&Sons Inc.，New York，2007。
[0149] 在下文中，离去基是指这样的基团，其可以容易地通过断开具有偏移电子对的异种键而从分子中裂解。 因此，该基团例如在取代反应过程中可以容易地被另一个基团取代。 这样的离去基为例如卤素或被活化的羟基诸如甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸酯基等。 离去基的实例及其制备方法参见“Advanced Organic Chemistry”，M.B.Smith and J.March，6th Edition，Wiley Interscience，2007，pp.496-501。
[0150] 根据本发明，式(I)化合物可以按照特征如下的方法来制备：
[0151] 在碱存在下使下式化合物：
[0152]
[0153] 其中X、R1、R2、R3、R4和R5如就式(I)化合物所定义，
[0154] 与下式磺酰卤反应：
[0155]
[0156] 其中R6和R7如就式(I)化合物所定义，且Hal表示卤素原子。
[0158] 所述反应在强碱诸如金属氢化物诸如氢化钠或碱金属烷氧化物诸如叔丁醇钾存在下，在无水溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-70℃至+60℃进行。 所述反应优选使用其中Hal＝Cl的式(III)化合物来进行。
[0159] 根据所述方法的可选形式，式(I)化合物可以按照特征如下的方法来制备：
[0160] 使下式化合物：
[0161]
[0162] 其中X、R2、R3、R4、R5、R6和R7如就式(I)化合物所定义，且Z表示离去基诸如卤素原子或甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基，
[0163] 与下式化合物反应：
[0164] R1-H(V)
[0165] 其中R1如就式(I)化合物所定义。
[0166] 任选将式(I)化合物转化为其无机酸盐或有机酸盐。
[0167] 所述反应在碱金属碳酸盐诸如碳酸钠存在下，在碱金属卤化物诸如碘化钠存在下，在溶剂诸如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度至溶剂回流温度进行。
[0168] 由此得到的式(I)化合物随后可以与反应介质分离并按照常规方法例如通过结晶或色谱来纯化。
[0169] 由此得到的式(I)化合物按照常规技术来分离成游离碱或盐形式。
[0170] 式(II)化合物如下制备：使下式1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮化合物：
[0171]
[0172] 其中R2、R3、R4和R5如就式(I)化合物所定义，
[0173] 与下式化合物反应：
[0174] Z-X-R1(VII)
[0175] 其中X和R1如就式(I)化合物所定义，且Z表示离去基诸如卤素原子(优选是碘或溴)或甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基。
[0176] 所述反应在强碱诸如碱金属烷氧化物例如叔丁醇钾存在下，在熔剂诸如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在-50℃至环境温度进行。
[0177] 式(II)化合物也可以如下制备：使下式化合物：
[0178]
[0179] 其中R2、R3、R4和R5如就式(I)化合物所定义，且Z表示如上所述的离去基，[0180] 与式R1H(V)化合物反应。所述反应按照以上就式(IV)化合物与式(V)化合物反应所述的操作条件来进行。
[0181] 式(III)化合物是商购的，是已知的，或通过已知方法诸如EP 0469984B和WO95/18105中描述的那些方法来制备。例如，式(III)化合物可以通过对相应的苯磺酸或其盐(例如其钠盐或钾盐)进行卤化来制备。 所述反应在卤化剂诸如磷酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷存在下，不用溶剂或在溶剂诸如卤代烃或N，N二甲基甲酰胺中，在-10℃至200℃进行。
[0182] 式(III)化合物也可以通过使氯磺酸与下式化合物反应来制备：
[0183]
[0184] 其中R6和R7如就式(I)化合物所定义。 所述反应按照Chlorosulfonic Acid；R.J.Cremlyn；The Royal Society of Chemistry，2002中描述的方法来进行。
[0185] 式(IV)化合物如下制备：使下式化合物：
[0186]
[0187] 其中X、R2、R3、R4和R5如就式(I)化合物所定义，且Z表示如上所述的离去基，
[0188] 与式(III)化合物反应。 所述反应按照以上就式(II)化合物与式(III)化合物反应所述的操作条件来进行。
[0189] 式(V)化合物是商购的，是已知的，或按照本领域技术人员已知的方法来制备。
[0190] 式(VI)化合物是已知的，并按照已知方法诸如WO 95/18105或WO
[0191] 01/55130中描述的那些方法来制备，所述WO 95/18105或WO 01/55130对商购的二氢吲哚二酮进行化学反应，所述商购的二氢吲哚二酮是已知的，或按照已知方法诸如Katritzky et al.in“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Academic Press，1975.Vol 18，pp.1-58中描述的那些方法来制备。作为化合物(VI)直接前体的3-羟基二氢吲哚酮类化合物按照已知方法来还原，所述方法使用还原剂诸如三乙基甲硅烷，在三氟乙酸中，或在路易斯酸诸如三氟化硼/乙醚复合物存在下来进行(Bioorg.Med.Chem.Lett.175-178)。
[0192] 式(VI)化合物也可以按照以下方案1来制备，其中R表示(C1-C4)烷基。
[0193] 方案1
[0194]
[0195] 按照方案1，式(VI)化合物如下得到：对式(X)化合物中的硝基进行还原，由此原位得到式(XI)胺，且对式(XI)胺进行环化。 所述反应在金属诸如锡或铁存在下，在酸性介质诸如乙酸中，在溶剂诸如甲醇中，在环境温度至100℃进行。
[0196] 式(VII)化合物是商购的，或按照已知方法来制备。
[0197] 式(VIII)化合物如下制备：使下式化合物：
[0198]
[0199] 其中R2、R3、R4和R5如就式(I)化合物所定义，
[0200] 与下式化合物反应：
[0201] Hal-X-Z(XII)
[0202] 其中X如就式(I)化合物所定义，Z如上所定义，且Hal表示卤素原子。
[0203] 所述反应在强碱诸如碱金属烷氧化物例如叔丁醇钾存在下，在溶剂诸如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在-50℃至环境温度进行。
[0204] 式(IX)化合物是已知的，或按照已知方法来制备。
[0205] 式(X)化合物如下制备：使下式化合物：
[0206]
[0207] 其中R2和R3如就式(I)化合物所定义，
[0208] 与下式化合物反应：
[0209]
[0210] 其中R4和R5如就式(I)化合物所定义。
[0211] 所述反应在强碱诸如碱金属烷氧化物例如叔丁醇钾或诸如金属氢化物例如氢化钠存在下，在无水溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺中，在-50℃至环境温度进行。
[0212] 式(XII)、(XIII)和(XIV)化合物按照本领域技术人员公知的方法来制备。
[0213] 包含胺的化合物的N-氧化物按照本领域技术人员已知的方法如下制备：使胺与有机过酸诸如过乙酸、三氟过乙酸、过甲酸、过苯甲酸或其衍生物诸如3-氯过苯甲酸，在0℃至90℃，优选低于50℃进行反应。
[0215] 光学纯的式(I)化合物也可以按照WO 03/008407中描述的技术由光学纯的用于制备式(I)化合物的中间体化合物来制备。
[0216] 以下实施例描述了本发明某些化合物的制备。 这些实施例不是限制性的，而只是用于举例说明本发明。实施例中给出的化合物编号参见下表(IV)中给出的那些编号，在所述表(IV)中举例说明了本发明若干化合物的化学结构和物理性质。
[0217] 在制备方法和实施例中使用以下缩写：
[0218] 乙醚：乙醚
[0219] 二异丙醚：二异丙醚
[0220] DMSO：二甲基亚砜
[0221] DMF：N，N-二甲基甲酰胺
[0222] THF：四氢呋喃
[0223] DCM：二氯甲烷
[0224] AcOEt：乙酸乙酯
[0225] DIPEA：二异丙基乙基胺
[0226] TFA：三氟乙酸
[0227] 2N盐酸/乙醚：2N盐酸于乙醚中的溶液
[0228] M.p.：熔点
[0229] AT：环境温度
[0230] B.p.：沸点
[0231] HPLC：高效液相色谱
[0232] 硅胶H：购自Merck(Darmstadt)的硅胶60H
[0233] 缓冲溶液(pH＝2)：16.66g KHSO4和32.32g K2SO4于1升水中的溶液
[0234] 质子核磁共振(1H NMR)光谱在d6-DMSO中记录。 化学位移δ以百万分数(ppm)表达。 以下缩写用于解释所述光谱：s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，bup：宽的未解析峰，mt：多重峰，bs：宽单峰，dd：双二重峰。
[0235] 旋光度在Perkin-Elmer 241旋光计上测量。
[0236] 溶剂的混合物以体积比来定量。
[0237] 本发明化合物通过偶联的LC/UV/MS(液相色谱/UV检测/质谱)来分析。 测+量了分子峰(MH)和保留时间(rt)(单位为分钟)。
[0238] 系统1(pH 3)：方法1(M1)
[0239] 仪器(Agilent)：HPLC组件1100系列
[0240] 质谱仪：MSD SL(Agilent)
[0242] LC/UV
[0243] 柱：Symmetry C183.5μm(2.1×50mm)(Waters)
[0244] 柱温：25℃
[0245] 洗脱剂：A：H2O+0.005％TFA；B：CH3CN+0.005％TFA
[0246] 流速：0.4ml/min
[0247] 梯度：
[0248]时间(分钟) ％(v/v)A/B
0 100/0
10 10/90
15 10/90
0 100/0
10 10/90
15 10/90
[0249] UV检测：220nm
[0250] 注射体积：2μl浓度为0.5mg/ml的溶液
[0251] MS
[0252] 电离模式：正电喷雾ESI+模式
[0253] 质量范围：90-1500uma
[0254] 系统2(pH 7)：方法2(M2)
[0255] 仪器(Agilent)：HPLC组件1100系列
[0256] 质谱仪：MSD SL(Agilent)
[0257] 软件：来自Agilent的Chemstation B.01.03版
[0258] LC/UV
[0259] 柱：X Terra C183.5μm(2.1×50mm)(Waters)
[0260] 柱温：30℃
[0261] 洗脱剂：A：乙酸铵缓冲液(10mM，pH 7)；B：CH3CN
[0262] 流速：0.4ml/min
[0263] 梯度：
[0264]时间(分钟) ％(v/v)A/B
0 100/0
10 10/90
15 10/90
0 100/0
10 10/90
15 10/90
[0265] UV检测：220nm
[0266] 注射体积：2μl浓度为0.5mg/ml的溶液
[0267] MS
[0268] 电离模式：正电喷雾ESI+模式
[0269] 质量范围：90-1500uma
[0270] 系统3(pH 2.2)：方法3(M3)
[0271] 仪器(Waters)：HPLC组件Alliance 2695
[0272] UV检测器：PDA 996
[0273] 质谱仪：Platform LCZ(Micromass)
[0274] 软件：来自Waters-Micromass的MassLynx 4.0版本LC/UV
[0275] 柱：Symmetry C 183.5μm(2.1×50mm)(Waters)
[0276] 柱温：40℃
[0277] 洗脱剂：A：H2O+0.05％TFA；B：CH3CN+0.035％TFA
[0278] 流速：0.5ml/min
[0279] 梯度：
[0280]时间(分钟) ％(v/v)A/B
0.0 100/0
6.0 0/100
7.0 0/100
7.1 100/0
10.0 100/0
0.0 100/0
6.0 0/100
7.0 0/100
7.1 100/0
10.0 100/0
[0281] UV检测：220nm
[0282] 注射体积：2μl浓度为0.5mg/ml的溶液
[0283] MS
[0284] 电离模式：正电喷雾ESI+模式
[0285] 质量范围：120-1500uma
[0286] 系统4(pH3)：方法4(M4)
[0287] 仪器(Agilent)：HPLC组件1100系列
[0288] 质谱仪：MSD SL(Agilent)
[0289] 软件：来自Agilent的Chemstation B.01.03版本
[0290] LC/UV
[0291] 柱：Symmetry C183.5μm(2.1×50mm)(Waters)
[0292] 柱温：25℃
[0293] 洗脱剂：A：H2O+0.005％TFA；B：CH3CN+0.005％TFA
[0294] 流速：0.4mlmin
[0295] 梯度：
[0296]时间(分钟) ％(v/v)A/B
0 100/0
10 0/100
15 0/100
0 100/0
10 0/100
15 0/100
[0297]
[0298] UV检测：220nm
[0299] 注射体积：2μl浓度为0.5mg/ml的溶液
[0300] MS
[0301] 电离模式：正电喷雾ESI+模式
[0302] 质量范围：90-1500uma
[0303] 系统5(pH3).方法5(M5)
[0304] 仪器(Agilent)：HPLC组件1100系列
[0305] 质谱仪：MSD SL(Agilent)
[0306] 软件：来自Agilent的Chemstation B.01.03版本
[0307] LC/UV
[0308] 柱：Symmetry C183.5μm(2.1×50mm)(Waters)
[0309] 柱温：25℃
[0310] 洗脱剂：A：H2O+0.005％TFA；B：CH3CN+0.005％TFA
[0311] 流速：0.4ml/min
[0312] 梯度：
[0313]时间(分钟) ％(v/v)A/B
0 100/0
30 0/100
35 0/100
0 100/0
30 0/100
35 0/100
[0314] UV检测：220nm
[0315] 注射体积：2μl浓度为0.5mg/ml的溶液
[0316] MS
[0317] 电离模式：正电喷雾ESI+模式
[0318] 质量范围：90-1500uma
[0319] 系统6(pH 22)：方法6(M6)
[0320] 仪器(Waters)：HPLC组件Alliance 2695
[0321] UV检测器：PDA 996
[0322] 质谱仪：ZQ(Micromass)
[0323] 软件：来自Waters-Micromass的MassLynx 4.1版本
[0324] LC/UV
[0325] 柱：Phenomenex Luna C18(2)-HST 2.5μm2.0×30mm
[0326] 柱温：50℃
[0327] 洗脱剂：A：H2O+0.05％TFA；B：CH3CN+0.035％TFA
[0328] 流速：1ml/min
[0329] 梯度：
[0330]时间(分钟) ％(v/v)A/B
0.0 100/0
2.5 0/100
3.5 0/100
3.6 100/0
5 100/0
0.0 100/0
2.5 0/100
3.5 0/100
3.6 100/0
5 100/0
[0331] UV检测：220nm
[0332] 注射体积：2μl浓度为0.5mg/ml的溶液
[0333] MS
[0334] 电离模式：正电喷雾ESI+模式
[0335] 质量范围：120-1500uma
[0336] 制备
[0337] 1.式(VI)化合物的制备
[0338] 制备1.1
[0339] 5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0340] (VI)：R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝Cl；R5＝H
[0341] A.(5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯基)(2-氯苯基)乙酸甲酯
[0342] 将0.6g[60％氢化钠/油]于10ml DMF中的悬浮液冷却至-5℃，逐滴加入1.03g1-氯-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(按照EP 061741来制备)和0.93g(2-氯苯基)乙酸
甲酯于25ml DMF中的溶液，且将混合物搅拌1小时同时升温至3℃。 加入NH4Cl饱和溶液，用AcOEt萃取。 有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用环己烷/AcOEt(97/3；v/v)混合物进行洗脱)。 得到液体形式的所需化合物。
甲酯于25ml DMF中的溶液，且将混合物搅拌1小时同时升温至3℃。 加入NH4Cl饱和溶液，用AcOEt萃取。 有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用环己烷/AcOEt(97/3；v/v)混合物进行洗脱)。 得到液体形式的所需化合物。
[0343] B.5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0344] 向1.1g来自上述步骤的化合物于15ml MeOH中的混合物中加入0.8g铁，接着加入3.7ml AcOH，并将混合物加热回流16小时。 真空浓缩部分溶剂，加入5％NaHCO3溶液，接着加入AcOEt，且在环境温度对混合物进行搅拌。 过滤反应混合物，滤液通过沉降来分离，有机相用5％NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 将残余物吸收在二异丙醚中，滤出所形成的沉淀物，并在50℃真空干燥。 得到所需化合物，M.p.＝249℃。
[0345] 制备1.2
[0346] 5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0347] (VI)：R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝F；R5＝H
[0348] A.(5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯基)(2-氟苯基)乙酸甲酯
[0349] 将2.92g[60％氢化钠/油]于50ml DMF中的悬浮液冷却至-20℃，逐滴加入5g1-氯-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(按照EP 061741来制备)和4.5g(2-氟苯基)乙酸
甲酯于60ml DMF中的溶液，且将混合物搅拌1小时同时升温至3℃。 加入NH4Cl饱和溶液，反应混合物用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。
对残余物进行硅胶色谱(用环己烷/AcOEt(97/3；v/v)混合物进行洗脱)。 得到固体形
1
式的所需化合物，M.p.＝87℃。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：3.70，s，
3H；4.01，s，3H；5.78，s，1H。
甲酯于60ml DMF中的溶液，且将混合物搅拌1小时同时升温至3℃。 加入NH4Cl饱和溶液，反应混合物用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。
对残余物进行硅胶色谱(用环己烷/AcOEt(97/3；v/v)混合物进行洗脱)。 得到固体形
1
式的所需化合物，M.p.＝87℃。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：3.70，s，
3H；4.01，s，3H；5.78，s，1H。
[0350] B.5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
[0351] 向1.1g来自上述步骤的化合物于15ml MeOH中的混合物中加入0.8g铁，接着加入3.7ml AcOH，并将混合物加热回流16小时。 真空浓缩部分溶剂，加入5％NaHCO3溶液，接着加入AcOEt，且在环境温度对混合物进行搅拌。 过滤反应混合物，滤液通过沉降来分离，有机相用5％NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 将残余物吸收在二异丙醚中，滤出所形成的沉淀物，并在50℃真空干燥。 得到所需化合物，1
M.p. ＝214 ℃。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：3.86，s，3H；4.99，s，
1H；6.66，s，1H；6.96，s，1H；7.14-7.43，mt，4H；10.71，s，1H。
M.p. ＝214 ℃。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：3.86，s，3H；4.99，s，
1H；6.66，s，1H；6.96，s，1H；7.14-7.43，mt，4H；10.71，s，1H。
[0352] 下表I中给出的化合物(VI)按照上述制备中描述的方法由适当且已知的邻氟硝基苯(XIII)和苯基乙酸烷基酯(XIV)来制备：
[0353] 表I
[0354]
[0355] R3＝OMe
[0356]
[0357] 制备1.6
[0358] 5-氟-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0359] (VI)：R2＝F；R3＝OMe；R4＝F；R5＝H
[0360] A.5-氟-6-甲氧基二氢吲哚二酮：
[0361] A1.N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
[0362] 向14.7g 4-氟-3-甲氧基苯胺于695ml水和35ml 2N盐酸中的悬浮液中依次加入118.4g硫酸钠、26.3g盐酸羟胺和20.89g水合氯醛。 将反应混合物在55℃加热6小时。
+
将其冷却至约15℃。 得到所需化合物，且对其进行滤出、洗涤和干燥。 MH ＝213；rt＝5.94min；(M4)。
+
将其冷却至约15℃。 得到所需化合物，且对其进行滤出、洗涤和干燥。 MH ＝213；rt＝5.94min；(M4)。
[0363] A2.5-氟-6-甲氧基二氢吲哚二酮
[0364] 向加热至约50℃的125ml浓硫酸中缓慢逐份加入19.43g上述步骤中得到的化合物。 将混合物在约60℃加热20分钟，然后冷却，接着倒入温度为45℃的2升水中。 在搅拌下将混合物冷却至约20℃过夜。 得到所需化合物，且对其进行滤出、洗涤和干燥。+
M.p.＝260℃；MH ＝196；rt＝1.52min；(M6)。
M.p.＝260℃；MH ＝196；rt＝1.52min；(M6)。
[0365] B.5-氟-3-(2-氟苯基)-3-羟基-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0366] 向冷却至0℃的76.5ml 15％异丙基氯化镁/氯化镁复合物于THF中的溶液中缓慢加入13.45g 2-溴-氟苯。 在0℃搅拌1小时后，缓慢加入6g上述步骤中得到的化合物于50ml THF中的混合物。 接着升温至20℃过夜。 将介质倒入20ml 1N盐酸中，并用150mlAcOEt萃取。 用布氏漏斗过滤，且通过沉降来分离。有机相用Na2SO4干燥，并蒸+
发至干。 将固体残余物吸收在异丙醚中。 所需化合物通过过滤和干燥来得到。 MH ＝
292；rt＝4.31min；(M3)。
发至干。 将固体残余物吸收在异丙醚中。 所需化合物通过过滤和干燥来得到。 MH ＝
292；rt＝4.31min；(M3)。
[0367] C.5-氟-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0368] 向11g上述步骤中得到的化合物于127ml1，2-二氯乙烷中的溶液中加入31.6ml三乙基甲硅烷，接着加入2.53ml三氟硼烷/乙醚。将混合物在75℃加热1小时30分钟。将其冷却至20℃，减压蒸发，并将残余物吸收在20ml
[0369] AcOEt中。 所需化合物通过过滤和干燥来得到。 MH+＝276；rt＝4,73min；(M3)。
[0370] 下表II中给出的化合物(VI)按照上述制备中描述的方法由适当的二氢吲哚二酮(如上所述来制备)和适当的苯基镁化合物(商购或如上所述来制备或按常规用镁屑来制备)来得到。
[0371] 表II
[0372]
[0373] R3＝OMe
[0374]
[0375] 2a.式(VIII)化合物的制备
[0376] 制备2a.1
[0377] 5-氯-3-(4-氯丁基)-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0378] (VIII)：R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝Cl；R5＝H；X＝-(CH2)4-；Z＝Cl
[0379] 在氩气气氛下将0.46g来自制备1.1的化合物于11ml DMF中的溶液冷却至-50℃，加入0.19g叔丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至-20℃。 将反应混合物冷却至-50℃，逐滴加入0.19ml 1-溴-4-氯丁烷于5ml DMF中的溶液，并将混合物搅拌16小时同时升温至10℃。 加入NH4Cl饱和溶液，用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用环己烷/AcOEt混合物[(100/0；v/v)至(60/40；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到所需化合物，M.p.＝80℃。
[0380] 制备2a.2
[0381] 5-氯-3-(3-氯丙基)-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体和左旋异构体
[0382] (VIII)：R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝F；R5＝H；X＝-(CH2)3-；Z＝Cl
[0383] 在氩气气氛下将6g来制备1.2的化合物于200ml DMF中的溶液冷却至-50℃，加入2.65g叔丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至-20℃。 将反应混合物冷却至-50℃，逐滴加入2.29ml 1-氯-3-碘丙烷，且将混合物搅拌16小时同时升温至15℃。加入NH4Cl饱和溶液，用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 将残余物吸收在二异丙醚中，且滤出所形成的沉淀物。 得到所需化合物，M.p.＝
179℃。
179℃。
[0384] 所得化合物的对映异构体通过手性相液相色谱在下列条件下来分离：
[0385] 设备：Waters Delta Prep 4000色谱系统；
[0386] 手性柱：CHIRALPAK AS-VCSP；
[0387] 流动相：100％乙腈；
[0388] 流速：120ml/分钟；
[0389] 压力：50bar；
[0390] UV检测：254nm。
[0391] 进行对映异构体分离后，得到以下物质：
[0392] ●右旋异构体：
[0393]
[0394] 1H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：1.21-1.43，mt，1H；1.43-1.65，mt，1H；2.16-2.47，mt，2H；3.61，t，2H；3.861，s，3H；6.664，s，1H；6.96，s，1H；7.03-7.136，mt，1H；7.23-7.41，mt，2H；7.57-7.66，mt，1H；10.80，s，1H。
[0395] ●左旋异构体：
[0396]
[0397] 下表III中给出的式(VIII)外消旋或手性化合物在类似的条件下由适当的上述式(VI)化合物和适当的式(XII)化合物来得到。
[0398] 表III
[0399]
[0400]
[0401]
[0402] 2.式(II)化合物的制备
[0403] 制备2.1
[0404] 4-[3-[5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0405] (II)： R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝F；R5＝H；X＝-(CH2)3-
[0406] 在氩气气氛下将2.5g来自制备1.2的化合物于60ml DMF中的溶液冷却至-40℃，加入1.09g叔丁醇钾，并对溶液进行搅拌同时升温至-15℃。 将反应混合物冷却至-50℃，逐滴加入3.28g 4-(3-碘丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(按照J.Med.Chem.，
1994，37(16)，2537-2551来制备)于40ml DMF中的溶液，且将混合物搅拌16小时同时升温至12℃。 加入NH4Cl饱和溶液，用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用环己烷/AcOEt混合物[(95/5；v/
1
v)至(70/30；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到所需化合物，M.p.＝203℃。 H NMR：
d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：0.73-0.96，mt，3H；0.99-1.22，mt，4H；1.36，s，
9H；1.40-1.54，mt，2H；1.99-2.17，mt，1H；2.18-2.36，mt，1H；2.53-2.72，mt，
2H；3.76-3.95，mt，5H；6.64，s，1H；6.94，s，1H；7.0-7.12，mt，1H；7.20-7.40，mt，2H；7.58-7.68，mt，1H；10.73，mt，1H。
1994，37(16)，2537-2551来制备)于40ml DMF中的溶液，且将混合物搅拌16小时同时升温至12℃。 加入NH4Cl饱和溶液，用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用环己烷/AcOEt混合物[(95/5；v/
1
v)至(70/30；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到所需化合物，M.p.＝203℃。 H NMR：
d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：0.73-0.96，mt，3H；0.99-1.22，mt，4H；1.36，s，
9H；1.40-1.54，mt，2H；1.99-2.17，mt，1H；2.18-2.36，mt，1H；2.53-2.72，mt，
2H；3.76-3.95，mt，5H；6.64，s，1H；6.94，s，1H；7.0-7.12，mt，1H；7.20-7.40，mt，2H；7.58-7.68，mt，1H；10.73，mt，1H。
[0407] 所得化合物的对映异构体通过手性相超临界流体色谱在下列条件下来分离：
[0408] 设备：Berger Prep SFC超临界流体色谱系统；
[0409] 手性柱：Chiralpak IC 5μm；
[0410] 流动相：CO2/MeOH(65/35；v/v)；
[0411] 流速：50ml/分钟；
[0412] 压力：100bar；
[0413] UV检测：220nm；
[0414] 进行对映异构体分离后，得到以下物质：
[0415] ●右旋异构体：
[0416] MH+＝517；rt＝10.2min；(M4)
[0417]
[0418] ●左旋异构体：+
[0419] MH ＝517；rt＝10.3min；(M4)
[0420]
[0421] 下表IV中给出的式(II)化合物(其为右旋异构体)按照制备2.1中描述的方法由适当且已知的式(VI)化合物和适当且已知的式(VII)化合物来制备。
[0422] 表IV
[0423]
[0424]
[0425]
[0426] 制备2.2
[0427] 5-氯-3-(2-氯苯基)-3-[4-(二甲基氨基)丁基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
[0428] (II)：R1＝-N(Me)2；R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝Cl；R5＝H；X＝-(CH2)4-
[0429] 在封闭的容器中将0.3g来自制备2a.1的化合物、8ml 2M二甲胺于THF中的溶液、2ml 40％二甲胺水溶液、0.5g Na2CO3和0.4g NaI于10ml乙腈中的混合物在50℃加热48小时。 将反应混合物冷却至15℃，加入水，用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；v/v)至(80/20；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到所需化合物，M.p.＝86℃。
[0430] 制备2.2.1
[0431] 5-氯-3-苯基-3-[3-(4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-1-基)丙基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0432] (II)： R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝H；R5＝H；X＝-(CH2)3-
[0433] 向3.7g来自制备2a.9的化合物于45ml DMF中的溶液中加入5.9g 4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪、1.68g碳酸钠和1.58g碘化钠。 将介质在搅拌下加热3小时，冷却，倒入450ml水中，且用AcOEt萃取。 将有机相蒸发至干，且残余物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；v/v)至(90/10；v/v)]进行梯度洗脱)来纯化。 得到所需化合物，M.p.＝72℃。
[0434] 所得化合物的对映异构体通过手性相超临界流体色谱在与实施例1类似的条件下来分离。
[0435] 化合物2.2.1的左旋对映异构体：
[0436]
[0437] MH+＝500；rt＝5.75min；(M4)。
[0438] 化合物2.2.1的右旋对映异构体：
[0439]
[0440] MH+＝500；rt＝5.83min；(M4)。
[0441] 下表V中给出的式(II)化合物按照制备2.2.1中描述的方法由适当的上述式(VIII)化合物和适当的式(V)化合物来得到。
[0442] 表V
[0443]
[0444]
[0445] 制备2.3
[0446] 5-氯-3-(2-氟苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单一异构体
[0447] (II)：R1＝-N(Me)2；R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝F；R5＝H；X＝-(CH2)3-
[0448] 在封闭的容器中将0.59g制备2a.2中得到的右旋化合物、20ml 2M二甲胺于THF中的溶液、0.5g碳酸钠和0.4g碘化钠于10ml乙腈中的混合物在50℃加热48小时，将反应混合物冷却至15℃，加入水，用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；v/v)至(80/20；+
v/v)]进行梯度洗脱)。 得到白色树脂形式的所需化合物。 MH ＝377；rt＝5.66min；
1
(M1)。 H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：0.88-1.00，mt，1H；1.17-1.28，
mt，1H；2.01，s，6H；1.60-1.85，mt，4H；3.86，s，3H；6.66，s，1H；6.94，s，
1H；7.05-7.40，mt，3H；7.60-7.66，mt，1H；10.77，s，1H。
v/v)]进行梯度洗脱)。 得到白色树脂形式的所需化合物。 MH ＝377；rt＝5.66min；
1
(M1)。 H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：0.88-1.00，mt，1H；1.17-1.28，
mt，1H；2.01，s，6H；1.60-1.85，mt，4H；3.86，s，3H；6.66，s，1H；6.94，s，
1H；7.05-7.40，mt，3H；7.60-7.66，mt，1H；10.77，s，1H。
[0449] 制备2.4
[0450] 5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单一异构体
[0451] (II)： ；R2 ＝ Cl；R3 ＝ OMe；R4 ＝ F；R5 ＝ H；X＝-(CH2)3-
[0452] 将0.15g制备2a.2中得到的右旋化合物、0.14ml 1-甲基哌嗪、0.05gNa2CO3和0.067g NaI于2ml DMF中的混合物在100℃加热3小时。 将反应混合物冷却至15℃，加入水，用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；v/v)至(70/30v/v)]进行梯度洗脱)。
1
得到所需化合物。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：0.85-1.07，mt，1H；
1.13-1.34，mt，1H；2.00-2.45，mt，12H；2.111，s，3H；3.856，s，3H；6.651，s，
1H；6.926，s，1H；7.01-7.12，mt，1H；7.21-7.40，mt，2H；7.56-7.66，mt，1H；
10.73，s，1H。
1
得到所需化合物。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：0.85-1.07，mt，1H；
1.13-1.34，mt，1H；2.00-2.45，mt，12H；2.111，s，3H；3.856，s，3H；6.651，s，
1H；6.926，s，1H；7.01-7.12，mt，1H；7.21-7.40，mt，2H；7.56-7.66，mt，1H；
10.73，s，1H。
[0453] 下表VI中给出的式(II)化合物按照上述制备中描述的方法由适当的上述式(VIII)化合物和适当的式(V)化合物来得到。
[0454] 表VI
[0455] (II)R3＝OMe
[0456]
[0457]
[0458]
[0459] 制备2.33
[0460] 5-氯-3-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单一异构体。
[0461] (II)： ；R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝F；R5＝5-CH2OH；X＝-(CH2)3-
[0462] 将0.22g 3-{5-氯-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基}-4-氟苯甲酸甲酯单一异构体(制备2.32)于4ml DCM中的溶
液冷却至-50℃，且向其中加入1.5ml 1M二异丁基氢化铝于甲苯中的溶液。 历时24小时缓慢升温至20℃。 将混合物冷却至-10℃，加入碳酸钠水溶液，用DCM萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物
+
[(90/10；v/v)至(80/20；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到树脂形式的所需化合物。 MH＝462；rt＝5.00min；(M4)。
液冷却至-50℃，且向其中加入1.5ml 1M二异丁基氢化铝于甲苯中的溶液。 历时24小时缓慢升温至20℃。 将混合物冷却至-10℃，加入碳酸钠水溶液，用DCM萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物
+
[(90/10；v/v)至(80/20；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到树脂形式的所需化合物。 MH＝462；rt＝5.00min；(M4)。
[0463] 3.式(III)化合物的制备
[0464] 制备3.1
[0465] 2，4-二甲氧基苯磺酰氯
[0466] (III)：R6＝-OMe；R7＝2-OMe；Hal＝Cl
[0467] 该化合物按照J.Am.Chem.Soc.，1952，74，2008来制备。
[0468] 制备3.2
[0469] 4-乙氧基-3-甲氧基苯磺酰氯
[0470] (III)：R6＝-OEt；R7＝3-OMe；Hal＝Cl
[0471] A.1-乙氧基-2-甲氧基苯
[0472] 向10g 2-甲氧基苯酚于100ml DMF中的混合物中加入28g碳酸铯，接着加入25.77ml碘乙烷，并将混合物在50℃加热8小时。 向反应混合物中加入450ml水，用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。真空蒸馏残余物，并得到所需化合物。 B.p.＝102-105℃(在24mbar下)。
[0473] B.4-乙氧基-3-甲氧基苯磺酰氯
[0474] 将10g上述步骤中得到的化合物冷却至-10℃，先后逐滴加入21.84ml氯磺酸和13.68g五氯化磷，且将混合物在-5℃搅拌1小时。 将反应混合物倒入250ml冰/水中，用DCM萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用环己烷/AcOEt混合物[(95/5；v/v)至(85/15；v/v)]进行梯度洗脱)。得到所需化合物，
1
M.p. ＝93 ℃。 H NMR：CDCl3(250MHz)：δ(ppm)：1.55，t，3H；3.99，s，3H；
4.23，q，2H；6.97-7.02，mt，1H；7.46-7.48，mt，1H；7.66-7.71，mt，1H。
1
M.p. ＝93 ℃。 H NMR：CDCl3(250MHz)：δ(ppm)：1.55，t，3H；3.99，s，3H；
4.23，q，2H；6.97-7.02，mt，1H；7.46-7.48，mt，1H；7.66-7.71，mt，1H。
[0475] 制备3.3
[0476] 4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯磺酰氯
[0477] (III)：R6＝-OCF2CHF2；R7＝H；Hal＝Cl
[0478] 向冷却至5℃的5.83g氯磺酸中逐滴加入1.94g(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯。将反应混合物倒入250ml冰/水中，用DCM萃取，有机相用MgSO4干燥，并真空蒸发
溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用庚烷/DCM混合物[(8/2；v/v)至(1/1；v/v)]进行
1
梯度洗脱)。 得到所需化合物。 H NMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：5.99，t，1H；
7.49，d，2H；8.13，d，2H。
溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用庚烷/DCM混合物[(8/2；v/v)至(1/1；v/v)]进行
1
梯度洗脱)。 得到所需化合物。 H NMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：5.99，t，1H；
7.49，d，2H；8.13，d，2H。
[0479] 制备3.4
[0480] 3-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯磺酰氯
[0481] (III)：R.6＝-OiPr；R7＝3-OMe；Hal＝Cl
[0482] A.1-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯
[0483] 向10g 2-甲氧基苯酚(商购)于100ml乙腈中的混合物中加入16.7g碳酸钾，接着加入12ml 2-碘丙烷，并将混合物加热回流8小时。 向反应混合物中加入200ml水，用AcOEt萃取，有机相用1N NaOH溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，并真空蒸发溶剂。 得到油形式的所需化合物。
[0484] B.3-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯磺酸钠
[0485] 向冷却至0℃的6.6g上述化合物于25ml DCM中的溶液中逐滴加入2.7ml氯磺酸。将混合物在0℃搅拌30分钟，接着倒入100ml冰/水中，除去有机相，水相用40％氢氧化钠溶液碱化，且滤出所形成的沉淀物。
[0486] C.3-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯磺酰氯
[0487] 向3.2g上述化合物于60ml DCM中的悬浮液中加入2滴DMF，接着加入3.1ml草酰氯。在环境温度搅拌18小时后，浓缩混合物，且进行硅胶色谱(用庚烷/iPr2O混合物1
[(95/5；v/v)至(7/3；v/v)]进行梯度洗脱)。 H NMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：
1.30，d，6H；3.78，s，3H；4.77，mt，1H；6.59，d，1H；7.24，s，1H；7.58，d，
1H。
[(95/5；v/v)至(7/3；v/v)]进行梯度洗脱)。 H NMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：
1.30，d，6H；3.78，s，3H；4.77，mt，1H；6.59，d，1H；7.24，s，1H；7.58，d，
1H。
[0488] 制备3.5
[0489] 4-(1-甲基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯磺酰氯
[0490] (III)：R6＝-OiPr；R7＝3-CF3；Hal＝Cl
[0491] 所述化合物使用制备3.4中描述的方法由2-(三氟甲基)苯酚来得到。1HNMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：1.32，d，6H；4.59，m，1H；7.22，d，1H；7.92，d，
1H；8.12，s，1H。
1H；8.12，s，1H。
[0492] 制备3.6
[0493] 4-(3，3-二乙基-脲基)-3-甲基苯磺酰氯
[0494] A.1，1-二乙基-3-邻甲苯基-脲
[0495] 向5g邻甲基-苯胺于25ml DMF中的溶液中加入7.75g碳酸钾和7.1ml N，N-二乙基-氨甲酰氯。 将介质在60℃搅拌4小时。 将冷却至20℃的介质倒入冰中，用AcOEt萃取，有机相先后用1N盐酸和0.5N氢氧化钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并减
1
压浓缩，得到固体形式的所需产物。 H NMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：1.11，t，
6H；2.17，s，3H；3.33，q，4H；6.96-7.23，m，4H；7.66，s，1H。
1
压浓缩，得到固体形式的所需产物。 H NMR：CDCl3(300MHz)：δ(ppm)：1.11，t，
6H；2.17，s，3H；3.33，q，4H；6.96-7.23，m，4H；7.66，s，1H。
[0496] B.4-(3，3-二乙基-脲基)-3-甲基-苯磺酰氯
[0497] 向冷却至0℃的42.5ml氯磺酸中加入6.6g 1，1-二乙基-3-邻甲苯基-脲(在A中制备)。在约5℃搅拌2小时后，将混合物倒入冰中，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物用DCM/戊烷混合物洗涤，在40℃干燥后，得到固体形式的1
所需化合物。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：1.17，t，6H；2.17，s，3H；
3.32，q，4H；6.42，s，1H；7.67-7.79，m，2H；8.26，d，1H。
所需化合物。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：1.17，t，6H；2.17，s，3H；
3.32，q，4H；6.42，s，1H；7.67-7.79，m，2H；8.26，d，1H。
[0498] 制备3.7
[0499] 4-(3，3-二乙基-脲基)-3-氟-苯磺酰氯
[0500] A.1，1-二乙基-3-(2-氟-苯基)-脲
[0501] 向5g邻氟-苯胺于25ml DMF中的溶液中加入7.46g碳酸钾和6.84ml
[0502] N，N-二乙基-氨甲酰氯。 将介质在60℃搅拌2小时。 将冷却至20℃的介质倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，有机相先后用1N盐酸和0.5N氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸1
盐钠干燥，并减压浓缩，得到固体形式的所需化合物。 H NMR：d6-DMSO(400MHz)：
δ(ppm)：1.1：t，6H；3.33，q，4H；7.06-7.12，m，1H；7.13-7.20，m，1H；
7.41-7.49，m，1H；7.49，s，1H。
盐钠干燥，并减压浓缩，得到固体形式的所需化合物。 H NMR：d6-DMSO(400MHz)：
δ(ppm)：1.1：t，6H；3.33，q，4H；7.06-7.12，m，1H；7.13-7.20，m，1H；
7.41-7.49，m，1H；7.49，s，1H。
[0503] B.4-(3，3-二乙基-脲基)-3-氟苯磺酰氯
[0504] 向冷却至0℃的9.5ml氯磺酸中加入1g 1，1-二乙基-3-(2-氟苯基)-脲(在A中制备)。在约15℃搅拌4小时后，将混合物倒入冰中，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物用DCM/戊烷混合物洗涤，在40℃干燥后，得到固体形式的1
所需化合物。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：1.16，t，6H；3.31，q，4H；
6.80，d，1H；7.60-7.74，m，2H；8.47，q，1H。
所需化合物。 H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：1.16，t，6H；3.31，q，4H；
6.80，d，1H；7.60-7.74，m，2H；8.47，q，1H。
[0505] 下表VII中给出的式(III)化合物按照上述制备中描述的方法来制备。
[0506] 表VII
[0507]
[0508]制备 R6 R7 Hal
3.8 -OiPr H Cl
3.9 -OMe 3-OMe Cl
3.10 -Me 3-Me Cl
3.11 -OMe 3-Me Cl
3.12 -OEt H Cl
3.13 -OEt 3-Me Cl
3.14 -OCHF2 H Cl
3.15 -OCF3 H Cl
3.8 -OiPr H Cl
3.9 -OMe 3-OMe Cl
3.10 -Me 3-Me Cl
3.11 -OMe 3-Me Cl
3.12 -OEt H Cl
3.13 -OEt 3-Me Cl
3.14 -OCHF2 H Cl
3.15 -OCF3 H Cl
[0509] 4.式(IV)化合物的制备
[0510] 制备4.1
[0511] 5-氯-3-(3-氯丙基)-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单一异构体
[0512] (IV)：R2Cl；R3＝OMe；R4＝F；R5＝H；X＝-(CH2)3-；Z＝Cl；R6＝OiPr；R7＝H
[0513] 在环境温度向11g来自制备2a.2的右旋异构体于100ml THF中的溶液中加入3.7g叔丁醇钾，接着加入7.7g 4-(1-甲基乙氧基)苯磺酰氯(商购)，并将混合物搅拌3小时。加入200ml10％氯化铵水溶液，用AcOEt萃取，有机相用MgSO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用庚烷/AcOEt混合物[(99/1；v/v)至(1/1；v/v)]进+行梯度洗脱)。 得到米色树脂形式的所需化合物。 MH ＝564；rt＝10.9min；(M4)。
[0514] 制备4.2
[0515] 1-[(4-叔丁氧基苯基)磺酰基]-5-氯-3-(3-氯丙基)-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单一异构体
[0516] (IV)：R2＝Cl；R3＝OMe；R4＝F；R5＝H；X＝-(CH2)3-；Z＝Cl；R6＝OtBu；R7＝H
[0517] A.1-{[4-(苄基氧基)苯基]磺酰基}-5-氯-3-(3-氯丙基)-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0518] 所述化合物使用制备4.1中描述的方法由4-(苄基氧基)苯磺酰氯(商购)来得+到。 MH ＝614；rt＝6.93min；(M3)。
[0519] B.5-氯-3-(3-氯丙基)-3-(2-氟苯基)-1-[(4-羟基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0520] 向0.61g上述化合物于40ml THF/MeOH(1/1)中的溶液中加入122mg
[0521] 10％钯/炭，接着加入189mg甲酸铵。 在环境温度搅拌1小时后，反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。 将残余物吸收在AcOEt中，溶液用10％氯化铵和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。 对残余物进行硅胶色谱(用庚烷/AcOEt混合物[(4/1；v/v)至(2/3；v/v)]进行梯度洗脱)。得到米色树脂形式的所需化+合物。 MH ＝524；rt＝6.02min；(M4)。
[0522] C.1-[(4-叔丁氧基苯基)磺酰基]-5-氯-3-(3-氯丙基)-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0523] 所需化合物使用J.Org.Chem.，2006，71，9580中描述的方法来得到。
[0524] 向1.82g上述化合物于15ml DCM中的悬浮液中加入85mg三氟甲磺酸钪，接着加入2.65g一缩二碳酸二叔丁酯。 在环境温度搅拌18小时后，将混合物真空浓缩，并对残余物进行硅胶色谱(用庚烷/DCM混合物[(1/1；v/v)至(1/9；v/v)]进行梯度洗+脱)。 得到白色树脂形式的所需化合物。 MH ＝580；rt＝6.94min；(M4)。
[0525] 实施例1：化合物1和化合物2
[0526] 5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体和左旋异构体
[0527] A.4-[3-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0528] 将0.28g来自制备2.1的化合物于10ml THF中的溶液冷却至-30℃，加入0.073g叔丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至0℃。 将反应混合物冷却至-60℃，加入0.147g来自制备3.1的化合物，并将混合物在20℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来水解，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 得到所需化合物。
[0529] B.5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体和左旋异构体
[0530] 将来自上述步骤的化合物吸收在2N盐酸/乙醚溶液中，且在20℃搅拌16小时。滤出所形成的沉淀物，并得到外消旋形式的所需化合物，M.p.＝155℃。
[0531] 所得化合物的对映异构体通过手性相超临界流体色谱在下列条件下来分离：
[0532] 设备：Mettler Toledo APS1010SFC系统；
[0533] 手性柱：Chiralpak AD-H；
[0534] 流动相：CO2/(MeOH+0.5％丙-2-胺)(70/30；v/v)；
[0535] 流速：50ml/分钟；
[0536] 压力/温度：100bar/40℃；
[0537] UV检测：220nm。
[0538] 得到两种对映异构体，且分别吸收在2N盐酸/乙醚溶液中，得到：1
[0539] ●化合物1：右旋异构体：M.p.＝163℃； HNMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：0.61-0.85，mt，2H；0.98-1.20，mt，4H；
1.26-1.56，mt，3H；1.99-2.15，mt，1H；2.26-2.42，mt，1H；2.67-2.86，mt，2H；
3.10-3.22，mt，2H；3.65，s，3H；3.88，s，3H；3.93，s，3H；6.72-6.79，mt，
2H；6.99-7.1，mt，2H；7.104，s，1H；7.23-7.43，mt，2H；7.59-7.69，mt，2H；
7.88-7.94，mt，1H；8.43，mt，2H。
1.26-1.56，mt，3H；1.99-2.15，mt，1H；2.26-2.42，mt，1H；2.67-2.86，mt，2H；
3.10-3.22，mt，2H；3.65，s，3H；3.88，s，3H；3.93，s，3H；6.72-6.79，mt，
2H；6.99-7.1，mt，2H；7.104，s，1H；7.23-7.43，mt，2H；7.59-7.69，mt，2H；
7.88-7.94，mt，1H；8.43，mt，2H。
[0540] ●化合物2：左旋异构体：M.p.＝175℃； 1HNMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：0.61-0.85，mt，2H；0.99-1.19，mt，4H；
1.27-1.57，mt，3H；1.99-2.16，mt，1H；2.26-2.85，mt，2H；3.10-3.22，mt，2H；
3.65，s，3H；3.88，s，3H；6.72-6.79，mt，2H；6.99-7.1，mt，1H；7.104，s，1H；
7.23-7.43，mt，2H；7.59-7.69，mt，2H；7.88-7.94，mt，1H；8.43，mt，2H。
1.27-1.57，mt，3H；1.99-2.16，mt，1H；2.26-2.85，mt，2H；3.10-3.22，mt，2H；
3.65，s，3H；3.88，s，3H；6.72-6.79，mt，2H；6.99-7.1，mt，1H；7.104，s，1H；
7.23-7.43，mt，2H；7.59-7.69，mt，2H；7.88-7.94，mt，1H；8.43，mt，2H。
[0541] 实施例2：化合物3
[0542] 5-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体
[0543] 将0.17g来自制备2.3的化合物于2ml THF中的溶液冷却至-30℃，加入0.54ml1M叔丁醇钾于THF中的溶液，并对混合物进行搅拌同时升温至0℃。将反应混合物冷却至-60℃，加入0.127g 4-异丙氧基苯磺酰氯(商购)，并将混合物在20℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来水解，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。
对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；v/v)至(90/10；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到白色树脂形式的所需产物，M.p.＝173℃。
对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；v/v)至(90/10；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到白色树脂形式的所需产物，M.p.＝173℃。
[0544] 实施例3：化合物4
[0545] 3-[3-[(3R)-氨基吡咯烷-1-基]丙基]-5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体
[0546] 将0.177g来自制备2.5的化合物于3ml THF中的溶液冷却至-30℃，加入0.48ml1M叔丁醇钾于THF中的溶液，且对混合物进行搅拌同时升温至0℃。 将反应混合物冷却至-60℃，加入0.112g 4-异丙氧基苯磺酰氯，并将混合物在20℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来水解，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；v/v)至(98/2；v/v)]进行梯度洗
脱)。 得到N-[(1R)-[3-[5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙基]吡咯烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
将由此得到的化合物吸收在12N HCl于乙醇中的溶液中，在80℃加热2小时，并将混合物真空浓缩。 将残余物吸收在盐酸/乙醚溶液中，并滤出所形成的沉淀物。 得到所需化合物，M.p.＝215℃。
脱)。 得到N-[(1R)-[3-[5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙基]吡咯烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
将由此得到的化合物吸收在12N HCl于乙醇中的溶液中，在80℃加热2小时，并将混合物真空浓缩。 将残余物吸收在盐酸/乙醚溶液中，并滤出所形成的沉淀物。 得到所需化合物，M.p.＝215℃。
[0547] 实施例4：化合物13
[0548] 5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体
[0549] 将0.128g来自制备2.4的化合物于2ml THF中的溶液冷却至-30℃，加入0.066g叔丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至0℃。将反应混合物冷却至-30℃，加入0.09g4-异丙氧基苯磺酰氯，且将混合物在10℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来水解，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物进行洗脱)。将由此得到的产物吸收在2N盐酸/乙醚中，滤出所形成+
的沉淀物，并干燥。得到所需化合物，M.p.＝205℃。MH ＝630；rt＝7.09min(M1)。
1H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：1.24-1.38，
mt，8H；2.18-2.30，mt，1H；2.35-2.46，mt，1H；2.782，s，3H；2.95-3.89，mt，
10H；3.986，s，3H；4.76-4.84，mt，1H；6.909，q，1H；7.105，s，1H；7.171，d，
2H；7.23-7.30，mt，1H；7.32-7.41，mt，1H；7.62-7.70，mt，2H；8.014，d，2H；
10.72-11.96，mt，2H。
的沉淀物，并干燥。得到所需化合物，M.p.＝205℃。MH ＝630；rt＝7.09min(M1)。
1H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：1.24-1.38，
mt，8H；2.18-2.30，mt，1H；2.35-2.46，mt，1H；2.782，s，3H；2.95-3.89，mt，
10H；3.986，s，3H；4.76-4.84，mt，1H；6.909，q，1H；7.105，s，1H；7.171，d，
2H；7.23-7.30，mt，1H；7.32-7.41，mt，1H；7.62-7.70，mt，2H；8.014，d，2H；
10.72-11.96，mt，2H。
[0550] 实施例5：化合物14
[0551] 5-氯-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体
[0552] 将0.128g来自制备2.4的化合物于2ml THF中的溶液冷却至-30℃，加入0.066g叔丁醇钾，且对混合物进行搅拌同时升温至0℃。 将反应混合物冷却至-30℃，加入0.097g 4-乙氧基-3-甲氧基苯磺酰氯(参见Chem.Ber.，1906，39，2777)，并将混合物在
10℃搅拌过夜。反应混合物通过加入水来水解，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物进行洗脱)。 将由此得到的产物吸收在2N盐酸/乙醚中，滤出所形成的沉淀物，并干燥。得到所需化合物，+ 1
M.p.＝180℃。 MH ＝646；rt＝6.76min(M1)。 H NMR：
d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：1.15-1.34，mt，2H；1.369，t，3H；2.18-2.31，
mt，1H；2.34-2.45，mt，1H；2.788，s，3H；2.93-3.34，mt，2H；3.42-3.77，mt，
8H；3.798，s，3H；3.978，s，3H；4.16，q，2H；6.986，q，1H；7.111，s，1H：
7.19-7.24，mt，1H；7.25-7.31，mt，1H；7.33-7.41，mt，1H；7.491，d，1H；7.681，t，1H；7.742，q，1H；10.96-11.9，mt，2H。
10℃搅拌过夜。反应混合物通过加入水来水解，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物进行洗脱)。 将由此得到的产物吸收在2N盐酸/乙醚中，滤出所形成的沉淀物，并干燥。得到所需化合物，+ 1
M.p.＝180℃。 MH ＝646；rt＝6.76min(M1)。 H NMR：
d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：1.15-1.34，mt，2H；1.369，t，3H；2.18-2.31，
mt，1H；2.34-2.45，mt，1H；2.788，s，3H；2.93-3.34，mt，2H；3.42-3.77，mt，
8H；3.798，s，3H；3.978，s，3H；4.16，q，2H；6.986，q，1H；7.111，s，1H：
7.19-7.24，mt，1H；7.25-7.31，mt，1H；7.33-7.41，mt，1H；7.491，d，1H；7.681，t，1H；7.742，q，1H；10.96-11.9，mt，2H。
[0553] 实施例6：化合物17
[0554] 5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体
[0555] A.4-[3-[5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0556] 将0.2g来自制备2.11的化合物于3ml THF中的溶液冷却至-30℃，加入0.086g叔丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至0℃。将反应混合物冷却至-30℃，加入0.107g4-异丙氧基苯磺酰氯(商购)，并将混合物在10℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来水解，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物进行洗脱)，并得到树脂形式的所需化合物。
[0557] B.5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体
[0558] 将来自上述步骤的所需化合物溶于最小量DCM中，加入2N盐酸/乙醚，将混合物在20℃搅拌16小时，滤出所形成的沉淀物，并干燥。 得到所需化合物，M.p.＝+ 1232℃。 MH ＝616；rt＝6.51min；(M1)。 H NMR：
d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：1.15-1.39，mt，8H；2.17-2.26，mt，1H；2.35-2.52，mt，1H；3.03-3.75，mt，10H；3.99，s，3H；4.75-4.85，mt，1H；6.91，q，1H；
7.109，s，1H；7.15-7.41，mt，4H；7.63-7.72，mt，2H；7.95-8.06，mt，2H；
9.4-9.8，mt，2H；11.1-11.5，mt，1H。
d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：1.15-1.39，mt，8H；2.17-2.26，mt，1H；2.35-2.52，mt，1H；3.03-3.75，mt，10H；3.99，s，3H；4.75-4.85，mt，1H；6.91，q，1H；
7.109，s，1H；7.15-7.41，mt，4H；7.63-7.72，mt，2H；7.95-8.06，mt，2H；
9.4-9.8，mt，2H；11.1-11.5，mt，1H。
[0559] 实施例7：化合物55
[0560] 5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基]-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体[0561] A.4-{3-[5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
[0562] 向250mg来自制备4.1的单一异构体于3ml乙腈中的溶液中加入106mg
[0563] 1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯、61mg碳酸钾和37mg碘化钾，接着在封闭的管中将混合物在微波照射(CEM Discover)下加热至120℃且保持30min。对混合物进行过滤，接着对滤液进行浓缩。对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；+
v/v)至(95/5；v/v)]进行梯度洗脱)，且得到树脂形式的所需化合物。 MH ＝730；rt＝7.90min；(M4)。
v/v)至(95/5；v/v)]进行梯度洗脱)，且得到树脂形式的所需化合物。 MH ＝730；rt＝7.90min；(M4)。
[0564] B.5-氯-3-[3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐
[0565] 将285mg上述化合物溶于最小量DCM中，加入2ml 2N盐酸/乙醚，将混合在+20℃搅拌16小时，用20ml乙醚稀释，滤出所形成的沉淀物，并干燥。 MH ＝630；rt＝6.24min；(M4)。
[0566] C.5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基]-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐
[0567] 向280mg上述化合物于最小量DCM中的溶液中加入33μl 40％甲醛水溶液和123mg三乙酰氧基硼氢化钠，接着将混合物在环境温度搅拌4小时。反应混合物通过加入
10％碳酸氢钠水溶液来水解，用AcOEt萃取，有机相用MgSO4干燥，并真空蒸发溶剂。
对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；v/v)至(90/10；v/v)]进行梯度洗脱)，并得到碱形式的所需化合物。 将碱形式的所需化合物吸收在3ml DCM中，接着加入2N盐酸/乙醚，然后混合物用20ml乙醚稀释，滤出所形成的沉淀物，并干燥。
+
MH ＝644；rt＝6.32min；(M4)。
10％碳酸氢钠水溶液来水解，用AcOEt萃取，有机相用MgSO4干燥，并真空蒸发溶剂。
对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；v/v)至(90/10；v/v)]进行梯度洗脱)，并得到碱形式的所需化合物。 将碱形式的所需化合物吸收在3ml DCM中，接着加入2N盐酸/乙醚，然后混合物用20ml乙醚稀释，滤出所形成的沉淀物，并干燥。
+
MH ＝644；rt＝6.32min；(M4)。
[0568] 实施例8：化合物72
[0569] 1-[(4-叔丁氧基苯基)磺酰基]-5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体
[0570] A.4-(3-{1-[(4-叔丁氧基苯基)磺酰基]-5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基}丙基)哌嗪-1-羧酸苄酯
[0571] 向171mg来自制备4.2的单一异构体于3ml乙腈中的溶液中加入71μl哌嗪-1-羧酸苄酯、42mg碳酸钾和50mg碘化钾，接着在封闭的管中将混合物在微波照射(CEM Discover)下加热至120℃且保持1小时。 对混合物进行过滤，接着浓缩滤液。 对残余物进行硅胶色谱(用庚烷/AcOEt混合物[(4/1；v/v)至(1/1；v/v)]进行梯度洗脱)。 得+到白色树脂形式的所需化合物。 MH ＝764；rt＝5.51min；(M3)。
[0572] B.1-[(4-叔丁氧基苯基)磺酰基]-5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[0573] 向200mg上述化合物于10ml THF/MeOH(1/1)中的溶液中加入50mg10％钯/炭，接着加入66mg甲酸铵。在环境温度搅拌1小时后，反应混合物用硅藻土过滤，并真空浓缩滤液。将残余物吸收在AcOEt中，溶液用10％氯化铵溶液和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物[(100/0；
+
v/v)至(90/10；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到白色沉淀物形式的所需化合物。 MH ＝
630；rt＝6.79min；(M4)。
+
v/v)至(90/10；v/v)]进行梯度洗脱)。 得到白色沉淀物形式的所需化合物。 MH ＝
630；rt＝6.79min；(M4)。
[0574] 实施例9：化合物59
[0575] 5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-{[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体
[0576] 向236mg化合物58于5ml DCM中的溶液中加入29μl 40％甲醛水溶液和104mg三乙酰氧基硼氢化钠，接着将混合物在环境温度搅拌2小时。 反应混合物通过加入10％碳酸氢钠水溶液来水解，用AcOEt萃取，有机相用MgSO4干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物吸收在3ml DCM中，接着加入0.5ml2N盐酸/乙醚，然后用20ml乙醚稀释，滤出所+形成的沉淀物，并干燥。得到所需化合物。M.p.＝164℃；MH ＝688；rt＝7.11min；
1
(M4)。 H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：1.35，
m，2H；2.23-2.33，mt，1H；2.46-2.51，mt，1H；2.79，s，3H；2.90-3.90，mt，
10H；4.01，s，3H；6.74-6.86，mt，1H；6.89-7.17，mt，1H；7.22-7.30，mt，1H；
7.31-7.39，mt，1H；7.60-7.75，mt，4H；8.21-8.29，mt，2H；11.2-12.2，m，2H。
1
(M4)。 H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：1.35，
m，2H；2.23-2.33，mt，1H；2.46-2.51，mt，1H；2.79，s，3H；2.90-3.90，mt，
10H；4.01，s，3H；6.74-6.86，mt，1H；6.89-7.17，mt，1H；7.22-7.30，mt，1H；
7.31-7.39，mt，1H；7.60-7.75，mt，4H；8.21-8.29，mt，2H；11.2-12.2，m，2H。
[0577] 实施例10：化合物63
[0578] 5-氯-1-{[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐右旋异构体
[0579] 向139mg化合物62于5ml DCM中的溶液中加入18μl 40％甲醛水溶液和65mg三乙酰氧基硼氢化钠，接着将混合物在环境温度搅拌2小时。 反应混合物通过加入10％碳酸氢钠水溶液来水解，用AcOEt萃取，有机相用MgSO4干燥，并真空蒸发溶剂。 将残余物吸收在3ml DCM中，接着加入0.5ml2N盐酸/乙醚，然后用20ml乙醚稀释，+
滤出所形成的沉淀物，并干燥。 得到所需化合物。 M.p.＝188℃；MH ＝648；rt＝
1
6.68min；(M4)。 H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：
1.12-1.52，mt，8H；2.21-2.34，mt，1H；2.36-2.51，mt，1H；2.79，s，3H；
2.88-3.90，mt，10H；4.00，s，3H；4.82-4.94，mt，1H；6.86-6.95，mt，1H；7.14，s，1H；7.24-7.31，mt，1H；7.32-7.41，mt，1H；7.46-7.53，mt，1H；7.62-7.75，mt，2H；7.79-8.0，mt，2H；11.1-12.1，m，2H。
滤出所形成的沉淀物，并干燥。 得到所需化合物。 M.p.＝188℃；MH ＝648；rt＝
1
6.68min；(M4)。 H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：
1.12-1.52，mt，8H；2.21-2.34，mt，1H；2.36-2.51，mt，1H；2.79，s，3H；
2.88-3.90，mt，10H；4.00，s，3H；4.82-4.94，mt，1H；6.86-6.95，mt，1H；7.14，s，1H；7.24-7.31，mt，1H；7.32-7.41，mt，1H；7.46-7.53，mt，1H；7.62-7.75，mt，2H；7.79-8.0，mt，2H；11.1-12.1，m，2H。
[0580] 实施例11：化合物118
[0581] 3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-5-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮右旋异构体
[0582] 将0.135g来自制备2.29的化合物于3.3ml THF中的溶液冷却至0℃，加入0.041g叔丁醇钾，接着加入0.085g 4-异丙氧基苯磺酰氯，且将混合物在20℃搅拌3小时。 反应混合物通过加入水来水解，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物洗脱)。 得到白色树脂形式的所需化合物。M.p.＝70℃；MH+＝610；rt＝13.23min；(M5)。
1H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：0.55-0.65，m，2H；1.30，d，6H；
2.00-2.40，m，18H；3.90，s，3H；4.71-4.78，mt，1H；6.23，s，1H；6.96-7.16，mt，3H；7.24-7.63，mt，4H；7.96-7.98，mt，2H。
1H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：0.55-0.65，m，2H；1.30，d，6H；
2.00-2.40，m，18H；3.90，s，3H；4.71-4.78，mt，1H；6.23，s，1H；6.96-7.16，mt，3H；7.24-7.63，mt，4H；7.96-7.98，mt，2H。
[0583] 实施例12：化合物119
[0584] 5-氟-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮右旋异构体
[0585] 向冷却至0℃的203mg化合物115于DCM/MeOH混合物(66/34；v/v，3ml)中的溶液中加入30μl 40％甲醛水溶液和20μl乙酸。 在0℃搅拌10分钟后，加入192mg三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在环境温度搅拌过夜。反应混合物通过加入10％碳酸氢钠水溶液来水解，用AcOEt萃取，有机相用MgSO4干燥，并真空蒸发溶剂。对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物洗脱)。 得到白色树脂形式的所需化合物。 M.p.＝+ 1
72 ℃；MH ＝ 614；rt＝6.94min；(M4)。 H NMR：
d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：0.51-0.68，m，2H；1.30，d，6H；1.91-2.31，m，
15H；3.96，s，3H；4.71-4.80，mt，1H；6.95-8.00，mt，10H。
72 ℃；MH ＝ 614；rt＝6.94min；(M4)。 H NMR：
d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：0.51-0.68，m，2H；1.30，d，6H；1.91-2.31，m，
15H；3.96，s，3H；4.71-4.80，mt，1H；6.95-8.00，mt，10H。
[0586] 实施例13：化合物136
[0587] 3-[4-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}磺酰基)-2-氟苯基]-1，1-二乙基脲右旋异构体
[0588] 将0.17g来自制备2.30的化合物于5ml THF中的溶液冷却至0℃，加入0.059g叔丁醇钾，接着加入0.162g 4-(3，3-二乙基-脲基)-3-氟苯磺酰氯，并将混合物在20℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来水解，用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱(用DCM/MeOH混合物洗脱)。 得
+
到白色树脂形式的所需化合物。 M.p.＝82℃；MH ＝629；rt＝6.87min；(M4)。
1
H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：0.65-0.70，
m，2H；1.10，t，6H；1.89，s，6H；2.04，s，3H；2.11-2.23，mt，4H；3.34-3.39，mt，4H；3.91，s，3H；6.74，s，1H；6.96-7.36，mt，3H；7.50，s，1H；7.61-7.96，
4H；8.35，s，1H。
+
到白色树脂形式的所需化合物。 M.p.＝82℃；MH ＝629；rt＝6.87min；(M4)。
1
H NMR：d6-DMSO(400MHz)：δ(ppm)：0.65-0.70，
m，2H；1.10，t，6H；1.89，s，6H；2.04，s，3H；2.11-2.23，mt，4H；3.34-3.39，mt，4H；3.91，s，3H；6.74，s，1H；6.96-7.36，mt，3H；7.50，s，1H；7.61-7.96，
4H；8.35，s，1H。
[0589] 按照以上实施例中描述的方法而得到的本发明若干实施例化合物的化学结构和物理性质示于下表中。
[0590] 在这些表格中，Me、Et、iPr、Bu和tBu分别表示甲基、乙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
[0591] 表VIII
[0592]
[0593]
[0594]
[0595]
[0596]
[0597]
[0598]
[0599]
[0600]
[0601]
[0602] 表IX
[0603]
[0604]
[0605]
[0606] 表X
[0607]
[0608]
[0609]
[0610] 表XI
[0611]
[0612]
[0613]
[0614] 表XII
[0615]
[0616]
[0617] 表XIII
[0618]
[0619]
[0620] 表XIV
[0621]
[0622]
[0623] 已经对本发明化合物进行了药理学测定。
[0624] 使用M.Thibonnier et al.，J.Biol.Chem.，1994，269，3304-3310中描述的方法来在体外确定本发明式(I)化合物对精氨酸升压素V1a受体的亲合力。该方法包括在体外研究对携带大鼠V1a受体或人V1a受体的膜制品或细胞制品上存在的V1a受体上的氚化精氨3
酸升压素([H]-AVP)的置换。 式(I)化合物对人精氨酸升压素V1a受体显示出亲合力，
3
其中在后一测试中IC50值(将氚化精氨酸升压素([H]-AVP)与其受体的结合抑制50％的-8
浓度)一般小于10nM(10 M)。
酸升压素([H]-AVP)的置换。 式(I)化合物对人精氨酸升压素V1a受体显示出亲合力，
3
其中在后一测试中IC50值(将氚化精氨酸升压素([H]-AVP)与其受体的结合抑制50％的-8
浓度)一般小于10nM(10 M)。
[0625] 使用Y.de Keyser et al.in Febs Letters，1994，356，215-220中描述的方法来在体外确定本发明式(I)化合物对精氨酸升压素V1b受体的亲合力。 该方法包括在体外研究3
对携带人V1b受体的细胞制品上存在的V1b受体上的氚化精氨酸升压素([H]-AVP)的置换。 所研究的某些化合物还对人V1b受体显示出亲合力，其中在后一测试中IC50值小于-8
30nM(3×10 M)。
对携带人V1b受体的细胞制品上存在的V1b受体上的氚化精氨酸升压素([H]-AVP)的置换。 所研究的某些化合物还对人V1b受体显示出亲合力，其中在后一测试中IC50值小于-8
30nM(3×10 M)。
[0626] 还研究了本发明式(I)化合物对升压素V2受体的亲合力(M.Bimbaumeret al.in Nature(Lond.)，1992，357，333-335中描述的方法)。所研究的化合物对人V2受体稍微-7具有亲合力或不具有亲合力，其中IC50值大于10 M。
[0627] 使用J.Elands et al.in Eur.J.Pharmacol.，1987，147，197-207中描述的方法来在体外结合测试中确定本发明化合物对缩宫素受体的亲合力。 该方法包括在体外研究对用人子宫缩宫素受体转染的细胞膜制品上存在的缩宫素受体上的放射性碘标记的缩宫素类似物的置换。
[0628] 所研究的化合物对人缩宫素受体稍微具有亲合力或不具有亲合力，其中IC50值-7一般大于10 M。
[0629] 本发明化合物17、化合物38、化合物46、化合物107和化合物108及现有技术中的化合物α和化合物β在测量对人V1a受体、人V1b受体、人V2受体和人缩宫素受体的亲合力的各种体外测试中的对比药理学结果示于下表XV中。 将结果表示成50％抑制浓度(IC50)(nM)。
[0630] 表XV
[0631]
[0632] 化合物的激动剂性质或拮抗剂性质在按照Sullivan et al.，Methods Mol.Biol.，1999，114，125-133中描述的一般技术使用1μM Fluo-4AM基于表达人V1a受体的细胞用于对细胞内钙进行测量的试验(FLIPR)中和在按照J.Clin.Invest.，1993，92，224-231中描述的方法学基于人PRP(富含血小板的血浆)用于对AVP所致血小板聚集进行测量的试验中来在体外确定。将化合物预孵育30分钟，然后加入精氨酸升压素，从而确定这些分子的激动剂性质和拮抗剂性质。在这些研究中测量的本发明化合物对V1a受体的IC50值-8
很小(小于2×10 M)。
很小(小于2×10 M)。
[0633] 这些药理学结果表明，本发明化合物，特别是化合物13和化合物17，是V1a受体的拮抗剂，其阻断精氨酸升压素所引起的药理学作用。
[0634] 因此，本发明化合物可以用于制备药物，特别是作为人精氨酸升压素V1a受体拮抗剂的药物，另外，本发明某些化合物可以用于制备作为人AVPV1b受体拮抗剂的药物。
[0635] 因此，根据本发明另一个方面，本发明旨在提供药物，所述药物包含式(I)化合物或其药用酸加成盐或水合物或溶剂化物。
[0636] 这些药物用于治疗，且优选用于治疗泌尿生殖器领域中特别是产科和妇科领域中的障碍，特别是作为子宫松驰药或抗分娩药或控制子宫活动过度或子宫期前收缩、控制产程或出于剖宫产目的而控制预产程、促进胎儿宫内生长、降低收缩过程中的应力和缺氧、解决不孕或生育问题、控制生育(特别是兽医用途)、控制发情期、断乳或体外受精过程中的胚胎转移和植入；治疗子宫内膜异位、痛经、应激性或急迫性尿失禁、良性前列腺肥大、排尿障碍、泌尿生殖器感染、尿结石和勃起功能障碍。
[0637] 这些药物也用于治疗或预防各种升压素依赖性疾病，诸如心血管疾病，例如高血压、肺动脉高压、心功能不全、心肌梗塞、冠状动脉痉挛，特别是吸烟人群、雷诺病、不稳定型心绞痛和PTCA(经皮腔内冠状动脉成形术)中的冠状动脉痉挛、心脏缺血、止血失调或血栓形成；中枢神经系统中的病症，诸如偏头痛、脑血管痉挛、脑出血、创伤和脑水肿、抑郁、焦虑、应激、情感障碍、强迫症、惊恐发作、精神病、攻击、记忆障碍、睡眠障碍或认知障碍；肾脏系统中的病症，诸如肾血管痉挛、肾皮质坏死、肾性尿崩症或糖尿病肾病；或胃部系统中的病症，诸如胃血管痉挛、肝硬化、溃疡或呕吐病征(例如恶心[包括化疗所致的恶心]或晕车)。 本发明化合物也可以用于治疗性行为障碍；本发明化合物可以用于治疗女性人群中的原发性或继发性痛经、早产或子宫内膜异位。 本发明化合物也可以用于治疗癌症，诸如小细胞肺癌或乳腺癌；低钠脑病；肺综合症、梅尼尔病；眼高压；青光眼；白内障；肥胖症；I型和II型糖尿病；动脉粥样硬化；代谢综合症；高脂血症；胰岛素抵抗；高甘油三酯血症；术后治疗，特别是腹部手术后的治疗；自闭症；高皮质醇血症；高醛固酮血症；嗜铬细胞瘤；库欣综合征；先兆子痫；排尿障碍；或早泄。
[0638] 本发明化合物也可以用于治疗或预防应激所致的任何病征，诸如疲劳及其综合症、ACTH依赖性障碍、心脏病、疼痛、胃排空变化、排便变化(结肠炎、肠应激综合征或克隆病)、酸分泌变化、高血糖、免疫抑制、炎性过程(类风湿性关节炎和骨关节炎)、多种感染，脓毒性休克、癌症、哮喘、牛皮癣、变态反应和各种神经精神障碍(诸如神经性厌食、食欲过盛、心境障碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍、惊恐状态、恐怖症、强迫症、痛觉障碍(纤维肌痛)、神经变性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病或亨延顿舞蹈病)、精神活性物质(酒精或药物)依赖、戒断、出血性应激、肌肉痉孪或低血糖)。本发明化合物也可以用于治疗或预防慢性应激状态，诸如免疫抑制、生育障碍或下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调。
[0639] 本发明化合物也可以用作精神兴奋药，其提高警醒状态或情感对环境的反应性和使适应变得容易。
[0640] 最后，本发明化合物可以用于愈合、用于止痛、用于抗焦虑、用于预防疼痛、用于预防焦虑、抑郁、精神分裂症、自闭症或强迫症、用于母性行为(促进孩子认识和接受母亲)和社会行为及记忆；调节饮食摄入、药物依赖、戒断和性动机；高血压、低钠血症、心功能不全、动脉粥样硬化、血管生成、肿瘤增殖、卡波西肉瘤、调节脂肪细胞对脂肪的贮存、控制高脂血症、甘油三酯血症和代谢综合症。
[0641] 根据本发明另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物。 这些药物组合物包含有效剂量的本发明至少一种化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物及至少一种药用赋形剂。
[0642] 所述赋形剂根据药物形式和所需给药方法从本领域技术人员已知的常规赋形剂中来选择。
[0643] 在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、表面、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性成分或其任选的盐、溶剂化物或水合物可以按单位给药形式以与常规药物赋形剂的混合物形式来给药于动物和人类以预防或治疗上述障碍或疾病。
[0644] 适当的单位给药形式包括口服给药形式(诸如片剂、软明胶胶囊剂或硬明胶胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、口腔给药形式、气管内、眼内或鼻内给药形式、吸入给药形式、局部、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式、直肠给药形式和植入剂。 对于局部给药，可以在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中使用本发明化合物。
[0645] 例如，本发明化合物呈片剂形式的单位给药形式可以包含下列组分：
[0646] 本发明化合物 50.0mg
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