作为P2Y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
专利汇可以提供作为P2Y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式I的化合物，其中R 1 ；R 2 ；R 3 ；R 4 ；R 5 ；R 6 ；Z；A；B；E；X；Q；J；V；G和M具有 权利要求 书中所示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强的抗血小板聚集的作用，因此具有抗血栓形成作用，适用于例如 治疗 和 预防 心血管病症如血栓栓塞性 疾病 或 再狭窄 。它们是可逆的血小板ADP受体P2Y12的拮抗剂，通常可用于其中存在血小板ADP受体P2Y12不希望的活化的情况或用于治疗或预防需要抑制血小板ADP受体P2Y12的情况。本发明还涉及式I化合物的制备方法、其应用，特别是在药物中作为活性成分的应用、以及包含其的药物制剂。，下面是作为P2Y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物专利的具体信息内容。
1.其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及 其生理学可耐受的盐，
其中
E是含有一个氮原子和最多0、1、2或3个选自氮、硫或氧的另外的杂原 子的3-至10-员杂环残基，其中所述杂环残基是单环、二环或螺环杂 环并且通过其氮原子结合到羰基碳原子上，并且其中所述杂环残基未 被取代或彼此独立地被R7单-、二-或三取代，
X选自氮原子或C-R8，
Q选自
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-NR10-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，
21)-(C0-C4)-亚烷基-苯基-(C6-C14)-芳基，或
22)-(C0-C4)-亚烷基-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基是单或二环 并含有3至15个环碳原子且其中一个或多个环碳原子被1、2、3或4 个选自氮、硫或氧的杂原子替代，并且其中所述杂环基未被取代或彼 此独立地被R14单-、二-或三取代；并且其中的烷基残基未被取代或 彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或-(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代， 其中该环烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二- 或三取代；
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
14)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
15)-(C0-C4)-亚烷基-R22，
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地 被R13单-、二-或三取代，或
18)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
R1是氢原子、-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一至三次； -(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R10或-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，
Z是
1)-(C0-C8)-亚烷基-，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，或
17)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-， A选自共价键、-(C3-C8)-亚烷基、-(C3-C8)-亚环烷基或-(C3-C15)-杂环基，
B是
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
21)-(C0-C4)-亚烷基-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基是含有最多 1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员环状残基，其中 所述环状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，其中 的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或-(C3-C6)- 环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被卤 素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、 -S-R18、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH2、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-亚烷 基-SO2-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-N(R18)-R21、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-N-[(C1-C8)-烷 基]2、-N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、氢、-N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)- 烷基]2、-(C2-C10)-链烯基或-(C2-C10)-炔基，其中R18和R21彼此独立 地是氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是单环或二环的3-至15-员杂环基或-N(R1)-(C3-C15)-杂环基，其中杂环 基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
G是
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
21)-(C0-C4)-亚烷基-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基是含有最多 1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员环状残基，其中 所述环状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；并且 其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
M是
1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二 -或三取代，
3)-(C1-C8)-亚烷基-N(R10)2，
4)-C(O)-O-R12，
5)-C(O)-N(R11)-R12，
6)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，或
7)-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、二 -或三取代，
8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员杂环 基，其中所述环状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二- 或三取代，
R2、R3、R4、R5、R6和R8彼此独立地选自
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-R10，
4)卤素，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-CN或
7)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，或
R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的原子一起 形成一种5-或6-员环，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成一种5-或6- 员环烷基环，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、二-或三取代，
d)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
e)-CF3，或
f)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地 被R13单-、二-或三取代，或
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被 取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基 未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
7)-O-R17，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基彼此独立 地未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
5)-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中亚烷基和芳基彼此独立地未 被取代或被R13单-、二-或三取代，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中亚烷基和杂环基彼此独立 地未被取代或被R13单-、二-或三取代，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其中， 除氮原子外，该杂环还可含有一或两个相同或不同的选自氧、硫和氮 的环杂原子；其中所述杂环未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、 -N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C10)-链烯基-、-(C2-C10)-炔基-、 -O-CF3、-Si-(CH3)3、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-N(R10)-S(O)u-R10， 其中u是1或2、-SOr-R10，其中r是1或2、-S(O)v-N(R10)-R20， 其中v是1或2、-S-R10、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧 基、苯基、苯氧基-、-(C1-C8)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-亚烷基 -C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-氟烷 基、氢、-NH-C(O)-O-R10或-(C0-C4)-亚烷基-R22，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)- 亚烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢原子、-(C1-C6)-烷基，或者和与其相结合 的碳原子一起形成一种-(C3-C6)-环烷基，其未被取代或被R10单、二 -或三取代，
R17是氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基或-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环未被取代或被 -OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，且
R22选自下面所列的残基：
其中Me是甲基。
2.其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的如权利要求1 所述的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中
E是一种杂环基，选自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、 氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚 烷、氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、十氢-喹啉、二氮杂-二环己 烷、二氮杂-二环庚烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，2-二氮杂环庚 烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、二氮杂-螺己 烷、二氮杂-螺辛烷、二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺庚烷、1，3-二氮杂环 庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂2，3-二氢-1H-吲哚、3，4-二氢-1H-异喹啉、4，7-二氢 -5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶、二氢- 哒嗪、二氢-氧氮杂6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶、4，6-二氢 -1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑、6，7-二氢 -4H-噻唑并[5，4-c]吡啶、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶、5，6-二氢 -8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、二噁唑、六氢-环戊二烯并[c]吡咯 啉、六氢-哒嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、 六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、异喹啉、异噻唑 烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、吗啉、八氢-环戊 二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶、八氢-吡咯并 [3，4-c]吡啶、1，4-氧氮杂环庚烷、氧氮杂1，2-氧硫杂环庚烷、 1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑 啉、吡唑烷、哒嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四氢- 氮杂1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、 1，2，3，4-四氢吡嗪、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶、四氢-哒嗪、3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧 啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、1，4，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、 1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代 吗啉、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷、三氮杂-螺辛烷、三氮杂环庚烷、1，2，4- 三氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷，其中所述杂环残基通过其氮原 子结合到羰基碳原子上并且其中所述杂环残基未被取代或彼此独立 地被R7单-、二-或三取代，
X选自氮原子或C-R8，
Q选自
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-NR10-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-NR10-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
17)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基选 自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂-二环庚烷基、氮杂-二环己烷基、 氮杂-二环辛烷基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺癸烷基、氮杂- 螺庚烷基、氮杂-螺己烷基、氮杂-螺辛烷基、氮杂-螺戊烷基、氮杂 基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并 四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉 基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢-喹啉基、二氮杂-二环己烷基、 二氮杂-二环庚烷基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、1，2-二氮杂环庚 烷基、二氮杂-螺己烷基、二氮杂-螺辛烷基、二氮杂-螺戊烷基、二氮 杂-螺庚烷基、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，2-二氮杂 基、1，3-二氮杂基、1，4-二氮杂基、二氢氮杂基、3，4-二氢-2H- 喹啉、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、3，4-二氢 -1H-异喹啉基、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、二氢-哒嗪基、 4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑、二氢-氧氮杂基、4，5-二氢噁唑啉基、4，6- 二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑基、6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶基、4，7- 二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，3-二噁烷基、二噁唑基、二噁嗪基、 1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁噻嗪基、 6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、六氢-哒嗪、六氢-环戊二烯并 [c]吡咯啉、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、 吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、 异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻 唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑 啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢-环戊二烯并[c]吡咯基、 八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁 二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、 1，4-氧氮杂环庚烷基、氧氮杂基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪 基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、 菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪 基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、 吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并 噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉 基、1H-吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H- 喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、 4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、四氢吡喃基、1，2，3，4-四氢吡嗪基、 4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、四氢-哒嗪基、四氢-吡啶基、 4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，4，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、 6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、 1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3- 噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻 吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗 啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、三氮杂-螺辛烷基、1，2，3-三嗪基、 1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑 基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其中所述-(C3-C15)-杂 环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；并且其中的烷 基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或-(C3-C6)-环烷基 单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2 或-OH单-、二-或三取代；
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
10)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
13)-(C0-C4)-亚烷基-R22，
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
15)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯 基、茚满基、蒽基和芴基并且该芳基未被取代或彼此独立地被 R13单-、二-或三取代，或
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R1是氢原子、-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一至三次； -(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R10或-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，
Z是
1)-(C0-C8)-亚烷基-，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，
A是共价键、-(C3-C8)-亚烷基、-(C3-C8)-亚环烷基或-(C3-C15)-杂环基，其 中-(C3-C15)-杂环基如上面所定义，
B是
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(0)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中-(C3-C15)- 杂环基如上面所定义，其中所述杂环基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、 -NH2、-OH或-(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被 取代或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、 -S-R18、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH2、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-亚烷 基-SO2-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-N(R18)-R21、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-N-[(C1-C8)-烷 基]2、-N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)- 烷基]2、-(C2-C10)-链烯基或-(C2-C10)-炔基，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)- 烷基，
V是-(C3-C15)-杂环基或-N(R1)-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上 面所定义并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
G是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，或
18)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-， 并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
M是
1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二- 或三取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-C(O)-O-R12，
5)-(C1-C8)-亚烷基-N(R10)2，
6)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上面所定义并且未被取代或彼此独立 地被R14单-、二-或三取代，
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，或
8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员杂环基， 选自氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、1，4-二氮杂环 庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂二氮杂环丙烷、 二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二噁唑、二噁嗪、二氧杂环戊烯、1，3- 二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑 烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、 吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-噁 嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑酮、噁唑、[1，3，4]噁噻嗪烷3，3-二氧化 物、氧氮杂环丙烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、 吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、 嘧啶-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢 吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、 1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、 硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、 1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，其中所述环状残基未被取代或 彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
R2、R3、R4、R5、R6和R8彼此独立地选自
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-R10，
4)卤素，
5)-(C1-C3)-氟烷基、
6)-CN或
7)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，或
R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的原子一起 形成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯环，其未被取 代或被R13取代一、二、三或四次，
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环戊基或环己 基，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、二-或三取代，
d)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
e)-CF3，或
f)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯 基、茚满基、蒽基或芴基；并且其中该芳基未被取代或彼此独立 地被R13单-、二-或三取代，或
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被 取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 -(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 -(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基彼此独立 地未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上面所定义并且亚烷 基和芳基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-R17，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且亚烷基和杂环基彼此独立地未被取代或被R13单-、 二-或三取代，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其选 自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮 杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、二氮 杂-二环庚烷、二氮杂-二环己烷、二氮杂-螺庚烷、二氮杂-螺己烷、 二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺辛烷、1，2-二氮杂环庚烷、1，3-二氮杂环庚 烷、1，4氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂二氢-氧氮杂二氢-哒嗪、二噁唑、六氢-哒嗪、咪唑 啉、咪唑烷、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、 吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-氧硫杂环庚烷、氧氮杂1，2-噁嗪、 1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡 咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢-氮杂1，2，3，4-四氢吡嗪、四氢吡 啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、 噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代吗啉、三氮杂环庚烷、1，2，4-三 氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷；其中所述杂环未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、 -N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C10)-链烯基-、-(C2-C10)-炔基-、 -O-CF3、-Si-(CH3)3、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-N(R10)-S(O)u-R10， 其中u是1或2、-SOr-R10，其中r是1或2、-S(O)v-N(R10)-R20， 其中v是1或2、-S-R10、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧 基、苯基、苯氧基-、-(C1-C8)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-亚烷基 -C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-氟烷 基、-NH-C(O)-O-R10或-(C0-C4)-亚烷基-R22，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OH、 -(C0-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢原子、-(C1-C6)-烷基，或者和与其相结合 的碳原子一起形成一种-(C3-C6)-环烷基，其未被取代或被R10单、二 -或三取代，
R17是氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基或-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环未被取代或被 -OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，且
R22选自下面所列的残基：
其中Me是甲基。
3.其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的如权利要求1 或2所述的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中
E是一种杂环基，选自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、 氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚 烷、氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、十氢-喹啉、二氮杂-二环己 烷、二氮杂-二环庚烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，2-二氮杂环庚 烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、二氮杂-螺己 烷、二氮杂-螺辛烷、二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺庚烷、1，3-二氮杂环 庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂2，3-二氢-1H-吲哚、3，4-二氢-1H-异喹啉、4，7-二氢 -5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶、二氢- 哒嗪、二氢-氧氮杂6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶、4，6-二氢 -1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑、6，7-二氢 -4H-噻唑并[5，4-c]吡啶、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶、5，6-二氢 -8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、二噁唑、六氢-环戊二烯并[c]吡咯 啉、六氢-哒嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、 六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、异喹啉、异噻唑 烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、吗啉、八氢-环戊 二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶、八氢-吡咯并 [3，4-c]吡啶、1，4-氧氮杂环庚烷、氧氮杂1，2-氧硫杂环庚烷、 1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑 啉、吡唑烷、哒嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四氢- 氮杂1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、 1，2，3，4-四氢吡嗪、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶、四氢-哒嗪、3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧 啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、1，4，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、 1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代 吗啉、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷、三氮杂-螺辛烷、三氮杂环庚烷、 1，2，4-三氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷，其中所述杂环基通过其 氮原子结合到羰基碳原子上并且其中所述杂环基未被取代或彼此独 立地被R7单-、二-或三取代，
X是氮原子，
Q是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中-(C3-C15)- 杂环基选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂-二环庚烷基、氮杂-二环 己烷基、氮杂-二环辛烷基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺癸烷基、 氮杂-螺庚烷基、氮杂-螺己烷基、氮杂-螺辛烷基、氮杂-螺戊烷基、 氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、 苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、 咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢-喹啉基、二氮杂-二环己烷 基、二氮杂-二环庚烷基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、1，2-二氮杂 环庚烷基、二氮杂-螺己烷基、二氮杂-螺辛烷基、二氮杂-螺戊烷基、 二氮杂-螺庚烷基、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，2- 二氮杂基、1，3-二氮杂基、1，4-二氮杂基、二氢氮杂基、3，4- 二氢-2H-喹啉、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、 3，4-二氢-1H-异喹啉基、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、二氢- 哒嗪基、4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑、二氢-氧氮杂基、4，5-二氢噁唑啉 基、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑基、6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡 啶基、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，3-二噁烷基、二噁唑基、 二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁 噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、六氢-哒嗪、六氢-环 戊二烯并[c]吡咯啉、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二 氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、 异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻 唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷 基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢-环戊二烯并 [c]吡咯基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑 基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫 杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、氧氮杂基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪 基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧 杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩 噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪 基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并 咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯 烷酮基、吡咯啉基、1H-吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉 基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、1，2，3，4- 四氢-异喹啉基、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、四氢吡喃基、 1，2，3，4-四氢吡嗪基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、四氢-哒嗪 基、四氢-吡啶基、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑基、1，2，3，4- 四氢-喹啉基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，4，6，7-四氢-噻唑并 [5，4-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶基、四氢噻吩基、四嗪 基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、 1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫 杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环 丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、三氮杂-螺辛烷 基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3- 三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其 中-(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代； 并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(0)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
10)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
13)-(C0-C4)-亚烷基-R22，
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
15)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基或茚满基，并 且芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基如上面所定义并且 未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一至三次； -(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R10或-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，
Z是
1)-(C0-C8)-亚烷基-，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-S(0)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，
A选自共价键、-(C3-C8)-亚烷基、-(C3-C8)-亚环烷基或-(C3-C15)-杂环基， 其中-(C3-C15)-杂环基如上面所定义，
B是
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基如 上面所定义，其中-(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、 二-或三取代，其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、 -OH或-(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或 彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、 -S-R18、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH2、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-亚烷 基-SO2-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-N(R18)-R21、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-N-[(C1-C8)-烷 基]2、-N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)- 烷基]2、-(C2-C10)-链烯基或-(C2-C10)-炔基，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)- 烷基，
V是-(C3-C15)-杂环基或-N(R1)-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上 面所定义并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
G是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-， 并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
M是
1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二 -或三取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-C(O)-O-R12，
5)-(C1-C8)-亚烷基-N(R10)2，
6)-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、茚满基、 蒽基和芴基并且该芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取 代，
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，或
8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员杂环 基，其选自氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、1，4-二 氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂二氮杂环 丙烷、二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二噁唑、二噁嗪、二氧杂环戊 烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、 咪唑烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁 唑烷、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚 烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑酮、噁唑、[1，3，4]噁噻嗪烷 3，3-二氧化物、氧氮杂环丙烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、环氧乙烷、 哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、吡 啶酮、嘧啶、嘧啶-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四 氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2- 噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩 基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻喃、1，2，3- 三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，其中所述环 状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选自
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-R10，
4)卤素，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-CN或
7)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，或
R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的原子一起 形成一种1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯环，其未 被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环戊基或环己 基，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基、
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、二-或三取代，
d)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
e)-CF3，或
f)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯 基、茚满基、蒽基或芴基；并且其中该芳基未被取代或彼此独立 地被R13单-、二-或三取代，或
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基如上面所定义并 且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被 取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基 未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基彼此独立 地未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上面所定义并且亚烷 基和芳基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-R17，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基如上面所定义并且 亚烷基和杂环基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取 代，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其选 自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮 杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、二氮 杂-二环庚烷、二氮杂-二环己烷、二氮杂-螺庚烷、二氮杂-螺己烷、 二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺辛烷、1，2-二氮杂环庚烷、1，3-二氮杂环庚 烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂二氢-氧氮杂二氢-哒嗪、二噁唑、六氢-哒嗪、咪唑 啉、咪唑烷、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、 吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-氧硫杂环庚烷、氧氮杂1，2-噁嗪、 1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡 咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢-氮杂1，2，3，4-四氢吡嗪、四氢吡 啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、 噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代吗啉、三氮杂环庚烷、1，2，4-三 氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷；其中所述杂环未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、 -N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C10)-链烯基-、-(C2-C10)-炔基-、 -O-CF3、-Si-(CH3)3、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-N(R10)-S(O)u-R10， 其中u是1或2、-SOr-R10，其中r是1或2、-S(O)v-N(R10)-R20， 其中v是1或2、-S-R10、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧 基、苯基、苯氧基-、-(C1-C8)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-亚烷基 -C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-氟烷 基、-NH-C(O)-O-R10或-(C0-C4)-亚烷基-R22，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)- 亚烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢原子或-(C1-C6)-烷基，或者和与其相结合的碳 原子一起形成一种-(C3-C6)-环烷基，其未被取代或被R10单、二-或 三取代，
R17是氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基或-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环未被取代或被 -OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，且
R22选自下面所列的残基：
其中Me是甲基。
4.其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的如权利要求1 所述的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，
其中
E是一种杂环基，选自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、 氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚 烷、氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、十氢-喹啉、二氮杂-二环己 烷、二氮杂-二环庚烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，2-二氮杂环庚 烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、二氮杂-螺己 烷、二氮杂-螺辛烷、二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺庚烷、1，3-二氮杂环 庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂2，3-二氢-1H-吲哚、3，4-二氢-1H-异喹啉、4，7-二氢 -5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶、二氢- 哒嗪、二氢-氧氮杂6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶、4，6-二氢 -1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑、6，7-二氢 -4H-噻唑并[5，4-c]吡啶、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶、5，6-二氢 -8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、二噁唑、六氢-环戊二烯并[c]吡咯 啉、六氢-哒嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、 六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、异喹啉、异噻唑 烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、吗啉、八氢-环戊 二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶、八氢-吡咯并 [3，4-c]吡啶、1，4-氧氮杂环庚烷、氧氮杂1，2-氧硫杂环庚烷、 1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑 啉、吡唑烷、哒嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四氢- 氮杂1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、 1，2，3，4-四氢吡嗪、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶、四氢-哒嗪、3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧 啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、1，4，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、 1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代 吗啉、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷、三氮杂-螺辛烷、三氮杂环庚烷、 1，2，4-三氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷，其中所述杂环基通过其 氮原子结合到羰基碳原子上并且其中所述杂环基彼此独立地被R7 单、二-或三取代，
Q是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中-(C3-C15)- 杂环基选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂-二环庚烷基、氮杂-二环 己烷基、氮杂-二环辛烷基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺癸烷基、 氮杂-螺庚烷基、氮杂-螺己烷基、氮杂-螺辛烷基、氮杂-螺戊烷基、 氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、 苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、 咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢-喹啉基、二氮杂-二环己烷 基、二氮杂-二环庚烷基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、1，2-二氮杂 环庚烷基、二氮杂-螺己烷基、二氮杂-螺辛烷基、二氮杂-螺戊烷基、 二氮杂-螺庚烷基、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，2- 二氮杂基、1，3-二氮杂基、1，4-二氮杂基、二氢氮杂基、3，4- 二氢-2H-喹啉、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、 3，4-二氢-1H-异喹啉基、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、二氢- 哒嗪基、4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑、二氢-氧氮杂基、4，5-二氢噁唑啉 基、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑基、6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡 啶基、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，3-二噁烷基、二噁唑基、 二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁 噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、六氢-哒嗪、六氢-环 戊二烯并[c]吡咯啉、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二 氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、 异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻 唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷 基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢-环戊二烯并 [c]吡咯基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑 基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫 杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、氧氮杂基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪 基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧 杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩 噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪 基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并 咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯 烷酮基、吡咯啉基、1H-吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉 基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、1，2，3，4- 四氢-异喹啉基、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、四氢吡喃基、 1，2，3，4-四氢吡嗪基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、四氢-哒嗪 基、四氢-吡啶基、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑基、1，2，3，4- 四氢-喹啉基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，4，6，7-四氢-噻唑并 [5，4-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶基、四氢噻吩基、四嗪 基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、 1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫 杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环 丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、三氮杂-螺辛烷 基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3- 三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其 中-(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；
并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(0)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
10)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
13)-(C0-C4)-亚烷基-R22，
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
15)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基或茚满基，并 且芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
V是-(C3-C15)-杂环基或-N(R1)-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上 面所定义并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
G是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
M是
1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二- 或三取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-C(O)-O-R12，
5)-(C1-C8)-亚烷基-N(R10)2，
6)-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、茚满基、蒽 基和芴基并且该芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
7)-(C3-C6)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，或
8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员杂环基， 其选自氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、1，4-二氮杂 环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂二氮杂环丙烷、 二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二噁唑、二噁嗪、二氧杂环戊烯、1，3- 二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑 烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、 吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-噁 嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑酮、噁唑、[1，3，4]噁噻嗪烷3，3-二氧化 物、氧氮杂环丙烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、 吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、 嘧啶-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢 吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、 1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、 硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、 1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，其中所述环状残基未被取代或 彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一至三次； -(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R10或-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选自
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-R10，
4)卤素，
5)-(C1-C3)-氟烷基、
6)-CN或
5)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，或
R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的原子一起 形成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯环，其未被取 代或被R13取代一、二、三或四次，
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环戊基或环己 基，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、二-或三取代，
d)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
e)-CF3，或
f)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联 苯基、茚满基、蒽基或芴基；并且其中该芳基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基如上面所定义并 且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被 取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基 未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基彼此独立 地未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上面所定义并且亚烷 基和芳基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-R17，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且亚烷基和杂环基彼此独立地未被取代或被R13单-、 二-或三取代，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其选 自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮 杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、二氮 杂-二环庚烷、二氮杂-二环己烷、二氮杂-螺庚烷、二氮杂-螺己烷、 二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺辛烷、1，2-二氮杂环庚烷、1，3-二氮杂环庚 烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂二氢-氧氮杂二氢-哒嗪、二噁唑、六氢-哒嗪、咪唑 啉、咪唑烷、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、 吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-氧硫杂环庚烷、氧氮杂1，2-噁嗪、 1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡 咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢-氮杂1，2，3，4-四氢吡嗪、四氢吡 啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、 噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代吗啉、三氮杂环庚烷、1，2，4-三 氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷；其中所述杂环未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、 -N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C10)-链烯基-、-(C2-C10)-炔基-、 -O-CF3、-Si-(CH3)3、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-N(R10)-S(O)u-R10， 其中u是1或2、-SOr-R10，其中r是1或2、-S(O)v-N(R10)-R20， 其中v是1或2、-S-R10、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧 基、苯基、苯氧基-、-(C1-C8)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-亚烷基 -C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-氟烷 基、氢、-NH-C(O)-O-R10或-(C0-C4)-亚烷基-R22，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OH、 -(C0-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-氟烷基，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、 -S-R18、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH2、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-亚烷 基-SO2-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-N(R18)-R21、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-N-[(C1-C8)-烷 基]2、-N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、氢、-N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)- 烷基]2、-(C2-C10)-链烯基或-(C2-C10)-炔基，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)- 烷基，
R15和R16彼此独立地是氢原子或-(C1-C6)-烷基，或者和与其相结合的碳 原子一起形成一种-(C3-C6)-环烷基，其未被取代或被R10单、二-或 三取代，
R17是氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基或-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环各自未被取代 或被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，且
R22选自下面所列的残基：
其中Me是甲基，
R23和R24彼此独立地选自氢原子或甲基。
5.其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的如权利要求4 所述的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中
E是一种杂环基，选自氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、氮杂环丁烷、氮 杂环丙烷、十氢-喹啉、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，4-二氮杂环庚 烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，3-二氢-1H- 吲哚、4，7-二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c] 吡啶、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻 唑、5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡 嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑烷、吗 啉、吲哚、八氢-环戊二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b] 吡啶、八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡 咯烷、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7- 四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、 3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d] 异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、4，5，6，7- 四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸烷或三氮杂-螺辛烷，其中所述杂环残基彼此独立地被 R7单-、二-或三取代，
Q是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
4)-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-，
5)-(C1-C3)-亚烷基-O-或
6)-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-，
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
6)-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、
7)-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基或茚满基，或
8)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂环 丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑基、 3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、异噁唑基、呋 喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡啶 基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑基、噻唑基 或噻吩基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-或二-取代，
V是氮杂环丁烷基、氨基氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，
G和M一起形成-C(O)-(C0-C4)-烷基、-C(O)-O-(C2-C6)-烷基或 -N(R10)-C(O)-O-(C2-C6)-烷基，或者
G是直连键且M是苯基残基，其未被取代或被Cl、F或Br所取代，
R1是氢原子、甲基或乙基，
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢原子、Cl、F、Br、-CN、-O-CH3、 -O-CH2-CH3、甲基、乙基、丙基或丁基，或者
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环己基环，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基、
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
d)-CF3，或
e)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯 基、茚满基、蒽基或芴基；并且其中该芳基未被取代或彼此独立 地被R13单-、二-或三取代，
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基选自氮 杂环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢 -[1，3，4]噁二唑基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧 戊环基、呋喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷 基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢 吡喃基、四唑基、噻唑基或噻吩基，并且未被取代或彼此独立 地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上 面所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 -(C3-C15)-杂环基如上面所定义并且未被取代或彼此独立地被 R13单-、二-或三取代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基如上面所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或 三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 -(C3-C15)-杂环基如上面所定义并且未被取代或彼此独立地被 R13单-、二-或三取代，
R10是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-或二 -取代，
3)-(C1-C3)-氟烷基，
4)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-或二-取代，
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂 环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁 二唑基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、 呋喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌啶 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、 四唑基、噻唑基或噻吩基，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其选 自氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷或吗啉，
R13是F、Cl、Br、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-(C3-C6)-环烷 基、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-C(O)-R10、-(C1-C4)-烷基或苯基，
R15是氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R17是氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R23和R24彼此独立地选自氢原子或甲基。
6.其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的如权利要求4或 5所述的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中
E是一种杂环基，选自氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、氮杂环丁烷、氮 杂环丙烷、十氢-喹啉、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，4-二氮杂环庚 烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，3-二氢-1H- 吲哚、4，7-二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c] 吡啶、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻 唑、5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡 嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑烷、吗 啉、吲哚、八氢-环戊二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b] 吡啶、八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡 咯烷、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7- 四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、 3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d] 异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、4，5，6，7- 四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸烷或三氮杂-螺辛烷，其中所述杂环残基彼此独立地被 R7单-、二-或三取代，
Q是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
4)-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-，
5)-(C1-C3)-亚烷基-O-或
6)-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-，
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
6)-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，
7)-(C0-C2)-亚烷基-苯基或
8)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂环 丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑基、 3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、茚满基、异噁唑 基、呋喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑基、噻 唑基或噻吩基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-或二- 取代，
V是哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基或氨基氮杂环丁烷基，
G和M一起形成-C(O)-(C0-C4)-烷基、-C(O)-O-(C2-C4)-烷基或 -N(R10)-C(O)-O-(C2-C4)-烷基，或者
G是直连键且M是苯基残基，其未被取代或被Cl、F或Br所取代，
R1是氢原子、甲基或乙基，
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢原子、Cl、F、Br、-CN、-O-CH3、 -O-CH2-CH3、甲基、乙基、丙基或丁基，或者
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环己基环，
R7是
1)氢原子，
2)Cl、F或Br，
3)-(C1-C4)-烷基，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C2)-亚烷基-OH，
7)-(C0-C2)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基，
8)-(C0-C2)-亚烷基-O-CF3，
9)-CN，
10)-C(O)-R11，
11)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
13)-N(R11)-R12，
14)-N(R11)-R13，
15)-SO2-(C1-C4)-烷基，
16)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
17)苯基，
18)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂 环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁 二唑基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、 呋喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌啶 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、 四唑基、噻唑基或噻吩基，或
19)-O-苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-或二-取代，
R10是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-或二 -取代，
3)-(C1-C3)-氟烷基，
4)-(C0-Ca4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-或二-取代，
5)苯基或
6)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂 环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑 基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、呋喃基、 吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡啶基、嘧 啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑基、噻唑基或噻吩 基，
R13是F、Cl、Br、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-(C3-C6)-环烷 基、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-C(O)-R10、-(C1-C4)-烷基或苯基，
R23和R24彼此独立地选自氢原子或甲基。
7.如权利要求1至6所述的式I的化合物，其中式I的化合物是
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，3S)-2-羧基-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-2-乙氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2R，4R)-2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((3S，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-环丙基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1，1-二 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡唑烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基 -喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((1S，5R)-3-氧代-8-氮杂-二环 [3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[7-甲基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹啉-2-羰 基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2，2-二甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((R)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-异丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2- 氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，4-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-2-乙氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，3S)-2-羧基-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-(2-{2-[(S)-3-羧基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨基甲酰基]- 喹啉-4-氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4S)-2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨 基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2R，4R)-2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
3-(2-{2-[(S)-3-羧基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨基甲酰基]- 喹啉-4-氧基}-乙酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羧基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲氧基羰基甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((3R，4R)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((3S，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4S)-4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-环丙基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2- 氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((1S，5R)-3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡唑烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-吡 咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-氨基}- 丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({6-氯-4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((R)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-异丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，4-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨基}- 丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-2-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)- 哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[4-(吗啉-4-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪 -1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[4-((S)-2-羧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨 基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羧基-吡咯烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-丁酰 基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨基}- 丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-甲氧基羰基-氮杂环丙烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]- 氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-8-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-8-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-8-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-8-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({8-氟-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({6-氟-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({5-氟-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷 -1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1- 基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-异丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-6，7-二氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6，7-二氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-异丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-3-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-乙基-4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-乙基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-乙基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-6-氟-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-乙氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({6-乙氧基-4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-乙氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-氨基甲酰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(6-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡 咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(7-氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1- 基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2- 氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-3-羧基-2-[(7-甲基-4-{(R)-1-甲基-2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙基氨基甲酰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-二甲基氨基甲酰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲基氨基甲酰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环丙基氨基甲酰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-戊氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-异丙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1-乙基-丙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯，
4-[(S)-4-环丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基[-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环丙基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(茚满-5-氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡 咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1-吗啉-4-基甲基-丙氧基羰基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环己氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-苄氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-异丁氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(6-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)- 吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({5-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({5-氟-7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(5-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡 咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-3-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷 -1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({5-氟-7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-3-羧基-2-[(5-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡 咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-3-羧基-2-[(5-氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1- 基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(5-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-5-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-{(S)-3-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2- 氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({5-氟-7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-3-羧基-2-[(6-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡 咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(6，7-二甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯 烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-乙氧基羰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基- 吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({6，7-二甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(5，6-二氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷 -1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5，6-二氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({5，6-二氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6-氟-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{(R)-1-甲基-2-氧代-2-[(S)-2-(哌啶-1-羰基)- 吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-甲基-4-{(R)-1-甲基-2-氧代-2-[(S)-2-(哌啶 -1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-氧代-2-((S)-2-丙基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲 酸乙酯，
4-{(S)-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-1- 甲基-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-乙氧基羰基-丁酰基}-哌 嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2- 氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(2-丁基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨 基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-环己基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-异丁氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-异丙氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-呋喃-2-基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-4-羟基-2-甲氧基羰基-哌啶-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-氨基}- 丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[2-(四氢-呋喃-2-基)-哌啶-1-基]-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2，2-二甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲硫基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-环戊基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲氧基-3a，4，6，6a-四氢-吡咯并[3，4-d]异噁唑 -5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(4-氧代-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(4-氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
(S)-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-5-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸，
4-[(S)-5-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲磺酰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[4-((1S，4S)-2-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基-2-氧代- 乙氧基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(1-甲基-哌啶-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-邻-甲苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羟基甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(5-乙酰基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
(S)-1-(2-{2-[(S)-3-羧基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨基甲酰 基]-喹啉-4-氧基}-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(5-甲基-3-氧代-吡唑烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-4，6-二氢-吡咯并[3，4-d]噻唑-5-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((R)-2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(2-苄氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-苯基-6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡 啶-5-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(3-苄氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}- 氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-间-甲苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((R)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-异丙基-4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-乙基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(2-叔-丁基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}- 氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-2-[(4-{2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}- 喹啉-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-苯基氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-((S)-2-{[4-(2-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-2-氧代-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-氨 基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[(S)-2-(1H-四唑-5-基甲基)-吡咯烷-1- 基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-邻-甲苯氧基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(2-丁基-4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(6-甲基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-邻-甲苯氧基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代 -乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-乙氧基羰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((R)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，5R)-2-羧基-5-苯基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-乙基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1- 基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环己基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环丁基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-丙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-环丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-6-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
3-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯，
(S)-5-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-氧代-戊酸，
(S)-5-[4-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-氧代-戊酸，
(S)-5-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-氧代-戊酸，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-4-氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-2-[(4-{2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉 -2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
(S)-5-(3-丁氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-氧代-戊酸，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，4-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，5-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-4，7-二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶-6- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-三氟甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4S)-4-氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-羟基-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-环戊基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基羰基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-((1R，4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲氧基羰基)-2-({4-[2-((S)-2-环 丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基羰基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(5-乙基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基羰基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基羰基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基羰基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸乙基，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-甲氧基-丁氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基羰基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-呋喃-2-基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-甲氧基-丙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-邻-甲苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-(5-甲基-3-氧代-吡唑烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-二甲基氨基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-异丙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-((S)-4-羧基-2-{[7-甲基-4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉-2-羰 基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基羰基]-丁 酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(5-甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基羰基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基 -喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡唑烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-[1，4′]联哌啶-1′-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶-5- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基羰基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-吡喃-3-基甲氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7- 甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-羟基-2-甲基-丁氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-甲基-氧杂环丁烷-2-基甲氧基羰基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基羰基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-3-环丁基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-环丙基-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-甲氧基-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 环丙基甲基酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 环丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-2-环丙基-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(2S，3R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-甲基-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-羟基-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-乙氧基-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-羟基-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(2S，3R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-甲氧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-环戊基甲氧基羰基-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯，
4-[(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯，
4-[(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯，
4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基}-哌嗪-1- 甲酸丁酯，
4-[(S)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(2S，3S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-甲基-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({6-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-2，3-二氢-1H-9-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰 基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸丁酯，
4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯 烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡 咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代 -乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基}-哌嗪-1- 甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}- 氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}- 氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉 -2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基- 喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基- 喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}- 氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶 -6-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}- 氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-(4-甲氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹 啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡唑烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉 -2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}- 氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}- 氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-(2-{[7-甲基-4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙 酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}- 喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(2-呋喃-2-基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((2S，5S)-2，5-二-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2，2-二氟-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(2，2-二氟-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-邻-甲苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基]-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯，
4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-氟-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-氟-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
3-(2-{2-[2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-7-甲基 -喹啉-4-氧基}-乙酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-三氟甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[2-({4-[2-(3-羟基-4，7-二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶-6-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲 基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4，4-二氟-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4，4-二氟-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}- 喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡 唑-5-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((R)-3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-(2-{[4-((R)-2-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-2-氧代-乙氧基)-7-甲基- 喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[2-(1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹 啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
(2S，3aR，7aR)-1-(2-{2-[2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基 甲酰基]-7-甲基-喹啉-4-氧基}-乙酰基)-八氢-吲哚-2-甲酸，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((2S，5R)-2-羧基-5-苯基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(3-乙氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-(1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((1R，4R)-5-乙基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲 基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-(1-甲基-3-三氟甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶 -5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-(2-甲基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-喹 啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((2S，4R)-2-乙氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-4-环丁基氨基甲酰基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(1H-四唑-5-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(3-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-氯-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯，
4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁 酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-6- 氟-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丙 基甲基酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸3，3，3-三氟-丙基酯，
4-[2-({6-氯-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羟基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6，7-二氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-氰基-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((2S，4R)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-甲基-2- 氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-(3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-基)-丙酰基]-哌 嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(R)-2-({4-[2-((2S，4S)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-氟-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-((R)-3-氟-2-{[7-甲基-4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉-2-羰基]- 氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-叔-丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-氧代-2-(1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙 酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-{2-[(4-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)- 氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨 基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-(2-甲基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[(R)-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[(R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-(2-甲基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[(R)-2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
4-[2-({4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，或
4-[2-({7-氯-4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。
8.一种制备如权利要求1至7所述的式I或Ia化合物的方法，其包括 将式XI的化合物与式VII的化合物反应，从而得到式II的化合物，
其中残基R2、R3、R4、R5、R6、X、A、B和E如式I中所定义，R33 是氧、硫或氮原子，LG是Cl、Br、J、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟 甲基-磺酰氧基，R44是-OH或-(C1-C4)-烷氧基且R43是式VI的化合物或 式VI化合物的前体
然后将式II的化合物与式IV的化合物反应
其中R1、Q、J、V、G和M如式I中所定义，从而得到式I或Ia的化合 物。
9.一种制备如权利要求1至7所述的式I化合物的方法，其包括将式 XI的化合物与式H-R45的化合物反应，从而得到式XII的化合物，然后 将化合物XII与LG-R43反应，从而得到式III的化合物，
其中残基R2、R3、R4、R5、R6、X、A、B和E如式I中所定义，R33 是氧、硫或氮原子，LG是Cl、Br、J、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟 甲基-磺酰氧基，R44是-OH或-(C1-C4)-烷氧基且R45是式V的化合物或 式V化合物的前体
R43是式VI的化合物或式VI化合物的前体
其中R1、Q、J、V、G和M如式I中所定义，从而得到式I的化合物。
10.一种药物制剂，其包含至少一种其所有立体异构形式及其任何比例的 混合物形式的如权利要求1至7所述的式I的化合物和/或其生理学可耐受 的盐和可药用的载体。
11.由如权利要求1至7所述的式I化合物、可药用的载体和下面的物质 组成的联合制剂：
抗心律失常药如普罗帕酮；卡维地洛；普萘洛尔；索他洛尔、多非利特、 胺碘酮、阿齐利特和伊布利特；硫氮卓酮或维拉帕米；
K+通道开放剂如IAch抑制剂和Iκur抑制剂，
抗高血压药如α肾上腺素受体阻滞剂或β肾上腺素受体阻滞剂；
钙通道阻滞剂如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平或米贝拉地尔， 利尿剂如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻 嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、 Musolimine、布美他尼、Triamtrenene、阿米洛利或螺内酯；
肾素抑制剂；
血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那 普利、赛拉普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利 或赖诺普利；
血管紧缩素AT-I受体拮抗剂如氯沙坦、厄贝沙坦或缬沙坦；
ET-A受体拮抗剂如西他生坦或阿曲生坦；
双重ET-A/AT-I拮抗剂；
中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；
血管肽酶抑制剂；
双重NEP-ACE抑制剂如奥马曲拉、吉莫曲拉或硝酸酯类；
β-阻滞剂如普萘洛尔、纳多洛尔或卡维地洛；
非甾体抗炎药(NSAIDS)如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、 屈噁昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭酸盐、吗啡、萘普 生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮或舒林酸，以及其可药用盐；
糖蛋白IIb/IIIa阻滞剂如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班或引替瑞林，
血栓烷-A2-受体拮抗剂如伊非曲班，
血栓烷-A2-合成酶抑制剂；
磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂如双嘧达莫或西洛他唑，
PDE V抑制剂如西地那非，
蛋白酶活化受体1(PAR-I)拮抗剂如SCH-530348、SCH-203099、 SCH-529153或SCH-205831，以及其可药用的盐；
抗凝剂如华法林、未分级的肝素或低分子量肝素如依诺肝素或达肝素，或 合成戊多糖，
直接起作用的凝血酶抑制剂如水蛭素或阿加曲班，
VIIa因子抑制剂，
Xa因子抑制剂如ArixtraTM、阿哌沙班、利伐沙班、LY-517717、DU-176b、 DX-9065a或奥米沙班，
XIa因子抑制剂，
活化的羧肽酶原U(TAFIa)抑制剂；
纤维蛋白酶原激活剂抑制剂1(PAI-1)的抑制剂，
凝血酶抑制剂如硼精氨酸衍生物、硼肽类、肝素类、水蛭素、阿加曲班、 达比加群或AZD-0837，
血栓溶解剂如组织型纤溶酶原激活剂(TPA)、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、 替奈普酶(TNK)或拉诺替普酶(nPA)，
茴香酰化纤溶酶原链激酶活化剂复合物，
尿激酶如双链和单链尿激酶，
强心苷类如洋地黄或乌巴因，
盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯或依普利酮，
降胆固醇/降脂药如HMG-CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀、阿 伐他汀、辛伐他汀、NK-104、伊伐他汀、尼伐他汀、尼巴他汀、ZD-4522、 罗苏伐他汀、阿他伐他汀或维沙他汀，
角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸多价螯合剂如消胆胺；ACAT抑制 剂；MTP抑制剂；脂肪氧化酶抑制剂；烟酸；
非诺贝酸衍生物如吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特或苯扎贝特；普罗布考；胆 固醇吸收抑制剂；和胆固醇酯转移蛋白抑制剂如CP-529414，
适宜的抗糖尿病药如二甲双胍；葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；胰岛素；氯 茴苯酸类如瑞格列奈；磺酰脲类如格列美脲、格列本脲或格列吡嗪；双胍/ 格列本脲组合如格华止、噻唑烷二酮类如曲格列酮、罗格列酮或吡格列酮、 PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、 脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-I)或二肽基肽酶IV (DPP4)抑制剂，
抗抑郁药如奈法唑酮和舍曲林，
抗炎药如泼尼松；地塞米松；依那西普；蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；
环加氧酶抑制剂；阿司匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康；萘普生；塞 来考昔；或罗非考昔，
抗骨质疏松药如阿伦膦酸盐或雷洛昔芬；
雌激素或雌二醇，
减肥药如奥利司他、aP2抑制剂、大麻素受体CB1拮抗剂如利莫那班、 AVE-1625、SR-147778或CP-945598；
抗焦虑药如地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮或双羟萘酸羟嗪；
抗增殖剂如环孢菌素A、紫杉醇、阿霉素；埃博霉素、顺铂或卡铂；
抗溃疡和抗胃食管返流疾病药如法莫替丁、雷尼替丁或奥美拉唑。
12.其所有立体异构形式及其任何比例的混合物形式的如权利要求1至7 所述的式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐用于制备药物的应用，所述 药物用于治疗异常的血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓 塞、与血栓溶解疗法或经皮冠状动脉腔内成形术有关的急性血管闭合、短 暂性缺血发作、中风、间歇性跛行或冠状或外周动脉的旁路移植术、血管 腔变窄、冠状动脉或静脉血管成形术后的再狭窄、长期血液透析患者血管 通路通畅的维持、腹部、膝盖或髋部手术后下肢静脉中出现的病理性血栓 形成、腹部、膝盖或髋部手术后下肢静脉中出现的病理性血栓形成、肺血 栓栓塞的风险、或在败血症性休克、某些病毒感染或癌症期间发生于血管 系统中的弥散性全身性血管内凝血病；或用于治疗或预防冠心病、心肌梗 塞、心绞痛、血管再狭窄、血管成形术后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、 多器官衰竭和弥散性血管内凝血症，或用于治疗或预防手术后可能发生的 深静脉和近端静脉血栓形成。
本发明涉及式I的化合物，
其中R1；R2；R3；R4；R5；R6；Z；A；B；E；X；Q；J；V；G和M具 有下面所示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。其表现 出强的抗血小板聚集作用，因此具有抗血栓形成作用，适用于例如治疗和 预防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狭窄。其是血小板ADP受体P2Y12 的可逆性拮抗剂，并且通常可用于其中存在不希望的血小板ADP受体 P2Y12活化的情况或用于治疗或预防希望抑制血小板ADP受体P2Y12的 情况。本发明还涉及制备式I化合物的方法、其应用、特别是在药物中作 为活性成分的应用以及包含其的药物制剂。
本发明的背景
在工业化国家，血栓形成并发症是死亡的主要原因之一。与病理性血 栓形成有关的情况的实例包括深静脉血栓形成、静脉和动脉血栓栓塞、血 栓性静脉炎、冠状动脉和脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞和肺栓塞、弥 散性血管内凝血、短暂性缺血发作、中风、急性心肌梗塞、不稳定型心绞 痛、慢性稳定型心绞痛、外周血管性疾病、先兆子痫/子痫和血栓性血小板 减少性紫癜。在侵入性操作期间或之后，也可能发生血栓形成和再狭窄并 发症，所述操作包括血管内装置和假体的插入、颈动脉内膜剥离术、血管 成形术、CABG(冠状动脉旁路搭桥)术、血管移植术和血管支架的放置。
血小板粘附和聚集在这些血管内血栓形成事件中起关键作用。血小板 可以被循环细胞和内衬在血管中的受损的内皮细胞所释放的介质激活，或 者被暴露的内皮下基质分子如胶原激活，或者被在凝血级联中形成的凝血 酶激活。此外，血小板也可以在患病血管中的高剪切血流条件下被激活。 在激活后，正常情况下可在血管系统中自由循环的血小板和其它细胞在血 管损伤部位蓄积，从而形成血栓并募集更多的血小板来形成血栓。在这一 过程中，血栓可生长至足以部分或完全阻断动脉血管的尺度。
在静脉中，在阻塞或血流缓慢的区域中也可以形成血栓。由于这些静 脉血栓很容易使其一部分脱离，所以这些静脉血栓可产生在循环系统中移 动的栓子。这些移动的栓子可以阻塞其它血管，如肺或冠状动脉，其可导 致上述病理性后果如肺或冠状动脉栓塞。
概括而言，对于静脉血栓而言，发病率和死亡率主要在血管栓塞形成 或远端阻塞后上升，而动脉栓塞则通过局部阻塞造成严重的病理学情况。
许多研究已经证明，ADP(5′-二磷酸腺苷)是一种血小板活化和聚集的 重要介质。因此，其在动脉血栓形成的开始和发展中起关键作用(Maffrand 等人，Thromb.Haemostas.(1988)；59：225-230；Herbert等人，Arterioscl. Thromb.(1993)，13：1171-1179)。
在被各种物质如胶原和凝血酶激活时，ADP被脉管系统中的血小板以 及受损的血细胞、内皮或组织释放。ADP通过与人血小板质膜上表达的两 种特异性的G蛋白偶联受体：P2Y1和P2Y12结合来触发ADP-诱导的血小板 聚集。ADP与这些受体的结合诱导了腺苷酸环化酶的抑制和细胞内信号途 径的调节如细胞内Ca2+的流入和动员、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的活化、形 状改变、其它介质的分泌和血小板聚集(Dangelmaier等人，Thromb. Haemost.(2001)，85：341-348)。由ADP造成的活化导致了更多血小板的募 集和现存血小板聚集体的稳定。P2Y1受体的活化导致了细胞内储备的钙动 员、血小板形状改变和开始聚集。
由ADP引起的P2Y12受体(也被称为HORK3、P2RY12、SP1999、 P2TAC或P2YAC)的活化导致了腺苷酸环化酶的抑制和PI3K的活化。血 小板分泌和血小板聚集体的稳定需要P2Y12的活化(Gachet，Thromb. Haemost.(2001)，86，222-232；Andre等人，J.Clin.Invest.，(2003)，112， 398-406)。
有一些有关直接或间接起作用的合成的ADP-依赖性血小板聚集抑制 剂的报道，这些抑制剂表现出抗血栓形成活性。
口服有效的噻吩并吡啶类、噻氯匹定和氯吡格雷与P2Y12受体共价反 应并在体内导致不可逆的血小板抑制。其还抑制了放射标记的ADP受体激 动剂5′-二磷酸2-甲基硫代腺苷与血小板的结合和其它ADP-依赖性事件 (Savi等人，Thromb Haemost.(2000)，84：891-896)。
Bryant等人(WO 2002/098856和WO2004/052366)公开了一些通过抑 制血小板ADP受体而可用作抗血栓形成剂的喹啉衍生物。Watanuki等人 WO2005/009971和Koga等人WO2006/077851公开了作为P2Y12抑制剂 的喹诺酮衍生物和4-喹诺酮-3-甲酰胺衍生物。
但是，除了是有效的P2Y12拮抗剂(其拮抗内源性ADP对其血小板 ADP受体的作用)外，还希望该类拮抗剂还具有其它的有利性质，例如在 血浆和肝中的稳定性以及对不希望被激活或拮抗的其它受体而言具有选择 性。不断需要有效并具有上述优点的其它低分子量P2Y12拮抗剂。
本发明通过提供新的式I化合物而满足了上述需求，这些化合物表现 出更好的P2Y12拮抗活性并且是具有高生物利用度的有利物质。
因此，本发明涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式 的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，
其中
E是含有一个氮原子和最多0、1、2或3个选自氮、硫或氧的另外的杂原 子的3-至10-员杂环残基，其中所述杂环残基是单环、二环或螺环杂 环并通过其氮原子与羰基碳原子结合，并且其中所述杂环残基未被取 代或彼此独立地被R7单-、二-或三取代，
X选自氮原子或C-R8，
Q选自
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-NR10-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，
21)-(C0-C4)-亚烷基-苯基-(C6-C14)-芳基，或
22)-(C0-C4)-亚烷基-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基是单或二环 并含有3至15个环碳原子且其中一个或多个环碳原子被1、2、3或4 个选自氮、硫或氧的杂原子代替，并且其中所述杂环基未被取代或彼 此独立地被R14单-、二-或三取代；并且其中的烷基残基未被取代或 彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或-(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代， 其中该环烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二- 或三取代；
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
14)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
15)-(C0-C4)-亚烷基-R22，
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地 被R13单-、二-或三取代，或
18)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
R1是氢原子、-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一至三次； -(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R10或-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，
Z是
1)-(C0-C8)-亚烷基-，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，或
17)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，
A选自共价键、-(C3-C8)-亚烷基、-(C3-C8)-亚环烷基或-(C3-C15)-杂环基，
B是
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
21)-(C0-C4)-亚烷基-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基是含有最多 1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员环状残基，其中
所述环状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，其中 的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或-(C3-C6)- 环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被卤 素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、 -S-R18、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH2、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-亚烷 基-SO2-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-N(R18)-R21、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-N-[(C1-C8)-烷 基]2、-N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、氢、-N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)- 烷基]2、-(C2-C10)-链烯基或-(C2-C10)-炔基，其中R18和R21彼此独立 地是氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是单环或二环的3-至15-员杂环基或-N(R1)-(C3-C15)-杂环基，其中杂环 基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
G是
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
21)-(C0-C4)-亚烷基-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基是含有最多 1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员环状残基，其中 所述环状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；并且 其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
M是
1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二 -或三取代，
3)-(C1-C8)-亚烷基-N(R10)2，
4)-C(O)-O-R12，
5)-C(O)-N(R11)-R12，
6)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，或
7)-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、二 -或三取代，
8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员杂环 基，其中所述环状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二- 或三取代，
R2、R3、R4、R5、R6和R8彼此独立地选自
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-R10，
4)卤素，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-CN或
7)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，或
R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的原子一起 形成一种5-或6-员环，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成一种5-或6- 员环烷基环，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、二-或三取代，
d)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
e)-CF3，或
f)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地 被R13单-、二-或三取代，或
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被 取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基 未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
7)-O-R17，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基彼此独立 地未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
5)-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中亚烷基和芳基彼此独立地未 被取代或被R13单-、二-或三取代，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中亚烷基和杂环基彼此独立 地未被取代或被R13单-、二-或三取代，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其中， 除氮原子外，该杂环还可含有一或两个相同或不同的选自氧、硫和氮 的环杂原子；其中所述杂环未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、 -N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C10)-链烯基-、-(C2-C10)-炔基-、 -O-CF3、-Si-(CH3)3、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-N(R10)-S(O)u-R10，
其中u是1或2、-SOr-R10，其中r是1或2、-S(O)v-N(R10)-R20，
其中v是1或2、-S-R10、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧 基、苯基、苯氧基-、-(C1-C8)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-亚烷基 -C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-氟烷 基、氢、-NH-C(O)-O-R10或-(C0-C4)-亚烷基-R22，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)- 亚烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢原子、-(C1-C6)-烷基，或者和与其相结合 的碳原子一起形成一种-(C3-C6)-环烷基，其未被取代或被R10单、二 -或三取代，
R17是氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基或-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环未被取代或被 -OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，且
R22选自下面所列的残基：
其中Me是甲基。
2)因此，本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形 式的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中
E是一种杂环残基，选自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛 烷、氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂 环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、十氢-喹啉、二氮杂-二 环己烷、二氮杂-二环庚烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，2-二氮杂 环庚烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、二氮杂- 螺己烷、二氮杂-螺辛烷、二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺庚烷、1，3-二氮 杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二 氮杂二氢氮杂2，3-二氢-1H-吲哚、3，4-二氢-1H-异喹啉、4，7- 二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶、 二氢-哒嗪、二氢-氧氮杂6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶、4，6-二 氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑、6，7-二氢 -4H-噻唑并[5，4-c]吡啶、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶、5，6-二氢 -8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、二噁唑、六氢-环戊二烯并[c]吡咯 啉、六氢-哒嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、 六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、异喹啉、异噻唑 烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、吗啉、八氢-环戊 二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶、八氢-吡咯并 [3，4-c]吡啶、1，4-氧氮杂环庚烷、氧氮杂1，2-氧硫杂环庚烷、 1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑 啉、吡唑烷、哒嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四氢- 氮杂1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、 1，2，3，4-四氢吡嗪、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶、四氢-哒嗪、3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧 啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、1，4，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、 1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代 吗啉、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷、三氮杂-螺辛烷、三氮杂环庚烷、 1，2，4-三氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷，其中所述杂环残基通过其 氮原子结合到羰基碳原子上并且其中所述杂环残基未被取代或彼此 独立地被R7单-、二-或三取代，
X选自氮原子或C-R8，
Q选自
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-NR10-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-NR10-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
17)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基选 自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂-二环庚烷基、氮杂-二环己烷基、 氮杂-二环辛烷基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺癸烷基、氮杂- 螺庚烷基、氮杂-螺己烷基、氮杂-螺辛烷基、氮杂-螺戊烷基、氮杂 基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并 四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、 色满基、色烯基、噌啉基、十氢-喹啉基、二氮杂-二环己烷基、二氮 杂-二环庚烷基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、1，2-二氮杂环庚烷基、 二氮杂-螺己烷基、二氮杂-螺辛烷基、二氮杂-螺戊烷基、二氮杂-螺 庚烷基、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，2-二氮杂基、 1，3-二氮杂基、1，4-二氮杂基、二氢氮杂基、3，4-二氢-2H-喹啉、 二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、3，4-二氢-1H- 异喹啉基、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、二氢-哒嗪基、4，5- 二氢-[1，3，4]噁二唑、二氢-氧氮杂基、4，5-二氢噁唑啉基、4，6-二氢 -4H-吡咯并[3，4-d]噻唑基、6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶基、4，7-二 氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，3-二噁烷基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3- 二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁噻嗪基、 6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、六氢-哒嗪、六氢-环戊二烯并 [c]吡咯啉、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、 吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、 异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻 唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑 啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢-环戊二烯并[c]吡咯基、 八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁 二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、 1，4-氧氮杂环庚烷基、氧氮杂基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪 基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、 菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、 吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡 嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶 并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡 咯烷酮基、吡咯啉基、1H-吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹 唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、 1，2，3，4-四氢-异喹啉基、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、四氢吡 喃基、1，2，3，4-四氢吡嗪基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、四 氢-哒嗪基、四氢-吡啶基、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑基、 1，2，3，4-四氢-喹啉基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，4，6，7-四氢- 噻唑并[5，4-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶基、四氢噻吩基、 四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑 基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪 基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、 硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂 环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、三氮杂-螺辛 烷基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3- 三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其 中所述-(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取 代；并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH 或-(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此 独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
10)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
13)-(C0-C4)-亚烷基-R22，
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
15)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯 基、茚满基、蒽基和芴基并且该芳基未被取代或彼此独立地被 R13单-、二-或三取代，或
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R1是氢原子、-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一至三次； -(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R10或-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10， Z是
1)-(C0-C8)-亚烷基-，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，
A是共价键、-(C3-C8)-亚烷基、-(C3-C8)-亚环烷基或-(C3-C15)-杂环基，其 中-(C3-C15)-杂环基如上面所定义，
B是
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中-(C3-C15)- 杂环基如上面所定义，其中所述杂环基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、 -NH2、-OH或-(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被 取代或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、 -S-R18、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH2、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-亚烷 基-SO2-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-N(R18)-R21、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-N-[(C1-C8)-烷 基]2、-N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)- 烷基]2、-(C2-C10)-链烯基或-(C2-C10)-炔基，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)- 烷基，
V是-(C3-C15)-杂环基或-N(R1)-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上 面所定义并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
G是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，或
18)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，
并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
M是
1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二- 或三取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-C(O)-O-R12，
5)-(C1-C8)-亚烷基-N(R10)2，
6)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上面所定义并且未被取代或彼此独立 地被R14单-、二-或三取代，
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，或
8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员杂环基， 选自氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、1，4-二氮杂环 庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂二氮杂环丙烷、 二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二噁唑、二噁嗪、二氧杂环戊烯、1，3- 二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑 烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、 吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-噁 嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑酮、噁唑、[1，3，4]噁噻嗪烷3，3-二氧化 物、氧氮杂环丙烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、 吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、 嘧啶-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢 吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、 1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、 硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、 1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，其中所述环状残基未被取代或 彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
R2、R3、R4、R5、R6和R8彼此独立地选自
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-R10，
4)卤素，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-CN或
7)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，或
R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的原子一起 形成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯环，其未被取 代或被R13取代一、二、三或四次，
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环戊基或环己 基，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、二-或三取代，
d)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
e)-CF3，或
f)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯 基、茚满基、蒽基或芴基；并且其中该芳基未被取代或彼此独立 地被R13单-、二-或三取代，或
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被 取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 -(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 -(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基彼此独立 地未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上面所定义并且亚烷 基和芳基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-R17，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且亚烷基和杂环基彼此独立地未被取代或被R13单-、 二-或三取代，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其选 自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮 杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、二氮 杂-二环庚烷、二氮杂-二环己烷、二氮杂-螺庚烷、二氮杂-螺己烷、 二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺辛烷、1，2-二氮杂环庚烷、1，3-二氮杂环庚 烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂二氢-氧氮杂二氢-哒嗪、二噁唑、六氢-哒嗪、咪唑 啉、咪唑烷、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、 吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-氧硫杂环庚烷、氧氮杂1，2-噁嗪、 1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡 咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢-氮杂1，2，3，4-四氢吡嗪、四氢吡 啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、 噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代吗啉、三氮杂环庚烷、1，2，4-三 氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷；其中所述杂环未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、 -N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C10)-链烯基-、-(C2-C10)-炔基-、 -O-CF3、-Si-(CH3)3、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-N(R10)-S(O)u-R10， 其中u是1或2、-SOr-R10，其中r是1或2、-S(O)v-N(R10)-R20， 其中v是1或2、-S-R10、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧 基、苯基、苯氧基-、-(C1-C8)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-亚烷基 -C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-氟烷 基、-NH-C(O)-O-R10或-(C0-C4)-亚烷基-R22，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OH、 -(C0-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢原子、-(C1-C6)-烷基，或者和与其相结合 的碳原子一起形成一种-(C3-C6)-环烷基，其未被取代或被R10单、二 -或三取代，
R17是氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基或-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环未被取代或被 -OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，且
R22选自下面所列的残基：
其中Me是甲基。
3)本发明进一步涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式 的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中
E是一种杂环基，选自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、 氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚 烷、氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、十氢-喹啉、二氮杂-二环己 烷、二氮杂-二环庚烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，2-二氮杂环庚 烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、二氮杂-螺己 烷、二氮杂-螺辛烷、二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺庚烷、1，3-二氮杂环 庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂2，3-二氢-1H-吲哚、3，4-二氢-1H-异喹啉、4，7-二氢 -5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶、二氢- 哒嗪、二氢-氧氮杂6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶、4，6-二氢 -1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑、6，7-二氢 -4H-噻唑并[5，4-c]吡啶、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶、5，6-二氢 -8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、二噁唑、六氢-环戊二烯并[c]吡咯 啉、六氢-哒嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、 六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、异喹啉、异噻唑 烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、吗啉、八氢-环戊 二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶、八氢-吡咯并 [3，4-c]吡啶、1，4-氧氮杂环庚烷、氧氮杂1，2-氧硫杂环庚烷、 1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑 啉、吡唑烷、哒嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四氢- 氮杂1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、 1，2，3，4-四氢吡嗪、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶、四氢-哒嗪、3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧 啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、1，4，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、 1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代 吗啉、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷、三氮杂-螺辛烷、三氮杂环庚烷、 1，2，4-三氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷，其中所述杂环基通过其 氮原子结合到羰基碳原子上并且其中所述杂环基未被取代或彼此独 立地被R7单-、二-或三取代，
X是氮原子，
Q是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中-(C3-C15)- 杂环基选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂-二环庚烷基、氮杂-二环 己烷基、氮杂-二环辛烷基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺癸烷基、 氮杂-螺庚烷基、氮杂-螺己烷基、氮杂-螺辛烷基、氮杂-螺戊烷基、 氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、 苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑、咔唑基、4aH-咔唑基、咔 啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢-喹啉基、二氮杂-二环己烷基、 二氮杂-二环庚烷基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、1，2-二氮杂环庚 烷基、二氮杂-螺己烷基、二氮杂-螺辛烷基、二氮杂-螺戊烷基、二氮 杂-螺庚烷基、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，2-二氮杂 基、1，3-二氮杂基、1，4-二氮杂基、二氢氮杂基、3，4-二氢-2H- 喹啉、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、3，4-二氢 -1H-异喹啉基、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、二氢-哒嗪基、 4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑、二氢-氧氮杂基、4，5-二氢噁唑啉基、4，6- 二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑基、6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶基、4，7- 二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，3-二噁烷基、二噁唑基、二噁嗪基、 1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁噻嗪基、 6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、六氢-哒嗪、六氢-环戊二烯并 [c]吡咯啉、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、 吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、 异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻 唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑 啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢-环戊二烯并[c]吡咯基、 八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁 二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、 1，4-氧氮杂环庚烷基、氧氮杂基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪 基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、 菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪 基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、 吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并 噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉 基、1H-吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H- 喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、 4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、四氢吡喃基、1，2，3，4-四氢吡嗪基、 4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、四氢-哒嗪基、四氢-吡啶基、 4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，4，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、 6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、 1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3- 噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻 吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗 啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、三氮杂-螺辛烷基、1，2，3-三嗪基、 1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑 基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其中-(C3-C15)-杂环基 未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；并且其中的烷基残 基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或-(C3-C6)-环烷基单-、 二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2或 -OH单-、二-或三取代；
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
10)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
13)-(C0-C4)-亚烷基-R22，
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
15)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基或茚满基，并 且该芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基如上面所定义并且 未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R1是氢原子、-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一至三次； -(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R10或-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，
Z是
1)-(C0-C8)-亚烷基-，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，
A选自共价键、-(C3-C8)-亚烷基、-(C3-C8)-亚环烷基或-(C3-C15)-杂环基， 其中-(C3-C15)-杂环基如上面所定义，
B是
1)共价键，
2)-(C2-C10)-链烯基-，
3)-(C2-C10)-炔基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
15)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
16)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
17)-(C0-C4)-亚烷基-S(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
18)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
19)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中杂环基如 上面所定义，其中-(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、 二-或三取代，其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、 -OH或-(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或 彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、 -S-R18、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH2、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-亚烷 基-SO2-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-N(R18)-R21、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-N-[(C1-C8)-烷 基]2、-N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)- 烷基]2、-(C2-C10)-链烯基或-(C2-C10)-炔基，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)- 烷基，
V是-(C3-C15)-杂环基或-N(R1)-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上 面所定义并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
G是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
M是
1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二 -或三取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-C(O)-O-R12，
5)-(C1-C8)-亚烷基-N(R10)2，
6)-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、茚满基、 蒽基和芴基并且该芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取 代，
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，或
8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员杂环 基，其选自氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、1，4-二 氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂二氮杂环 丙烷、二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二噁唑、二噁嗪、二氧杂环戊 烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、 咪唑烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁 唑烷、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚 烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑酮、噁唑、[1，3，4]噁噻嗪烷 3，3-二氧化物、氧氮杂环丙烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、环氧乙烷、 哌嗪、哌啶、吡喃，吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、吡 啶酮、嘧啶、嘧啶-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四 氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪噻二唑、1，2- 噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩 基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻喃、1，2，3- 三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，其中所述环 状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选自
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-R10，
4)卤素，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-CN或
7)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，或
R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的原子一起 形成一种1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯环，其未 被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环戊基或环己 基，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、二-或三取代，
d)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
e)-CF3，或
f)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯 基、茚满基、蒽基或芴基；并且其中该芳基未被取代或彼此独立 地被R13单-、二-或三取代，或
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基如上面所定义并 且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被 取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基 未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基彼此独立 地未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上面所定义并且亚烷 基和芳基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-R17，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基如上面所定义并且 亚烷基和杂环基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取 代，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其选 自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮 杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、二氮 杂-二环庚烷、二氮杂-二环己烷、二氮杂-螺庚烷、二氮杂-螺己烷、 二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺辛烷1，2-二氮杂环庚烷、1，3-二氮杂环庚 烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂二氢-氧氮杂二氢-哒嗪、二噁唑、六氢-哒嗪、咪唑 啉、咪唑烷、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、 吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-氧硫杂环庚烷、氧氮杂1，2-噁嗪、 1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡 咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢-氮杂1，2，3，4-四氢吡嗪、四氢吡 啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、 噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代吗啉、三氮杂环庚烷、1，2，4-三 氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷；其中所述杂环未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、 -N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C10)-链烯基-、-(C2-C10)-炔基-、 -O-CF3、-Si-(CH3)3、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-N(R10)-S(O)u-R10，
其中u是1或2、-SOr-R10，其中r是1或2、-S(O)v-N(R10)-R20，
其中v是1或2、-S-R10、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧 基、苯基、苯氧基-、-(C1-C8)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-亚烷基 -C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-氟烷 基、-NH-C(O)-O-R10或-(C0-C4)-亚烷基-R22，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)- 亚烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢原子或-(C1-C6)-烷基，或者和与其相结合的碳 原子一起形成一种-(C3-C6)-环烷基，其未被取代或被R10单、二-或 三取代，
R17是氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基或-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环未被取代或被 -OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，且
R22选自下面所列的残基：
其中Me是甲基。
4)本发明进一步涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式 的式(Ia)的化合物以及其生理学可耐受的盐，
其中
E是一种杂环基，选自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、 氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚 烷、氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、十氢-喹啉、二氮杂-二环己 烷、二氮杂-二环庚烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，2-二氮杂环庚 烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、二氮杂-螺己 烷、二氮杂-螺辛烷、二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺庚烷、1，3-二氮杂环 庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂2，3-二氢-1H-吲哚、3，4-二氢-1H-异喹啉、4，7-二氢 -5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶、二氢- 哒嗪、二氢-氧氮杂6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶、4，6-二氢 -1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑、6，7-二氢 -4H-噻唑并[5，4-c]吡啶、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶、5，6-二氢 -8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、二噁唑、六氢-环戊二烯并[c]吡咯 啉、六氢-哒嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、 六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、异喹啉、异噻唑 烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、吗啉、八氢-环戊 二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶、八氢-吡咯并 [3，4-c]吡啶、1，4-氧氮杂环庚烷、氧氮杂1，2-氧硫杂环庚烷、 1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑 啉、吡唑烷、哒嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四氢- 氮杂1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、 1，2，3，4-四氢吡嗪、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶、四氢-哒嗪、3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧 啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、1，4，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、 4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、 1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代 吗啉、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷、三氮杂-螺辛烷、三氮杂环庚烷、 1，2，4-三氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷，其中所述杂环基通过其 氮原子结合到羰基碳原子上并且其中所述杂环基彼此独立地被R7 单、二-或三取代，
Q是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-S-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基-(C0-C4)-亚烷基-，其中-(C3-C15)- 杂环基选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂-二环庚烷基、氮杂-二环 己烷基、氮杂-二环辛烷基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺癸烷基、 氮杂-螺庚烷基、氮杂-螺己烷基、氮杂-螺辛烷基、氮杂-螺戊烷基、 氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、 苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异-噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、 咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢-喹啉基、二氮杂-二环己烷 基、二氮杂-二环庚烷基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、1，2-二氮杂 环庚烷基、二氮杂-螺己烷基、二氮杂-螺辛烷基、二氮杂-螺戊烷基、 二氮杂-螺庚烷基、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，2- 二氮杂基、1，3-二氮杂基、1，4-二氮杂基、二氢氮杂基、3，4- 二氢-2H-喹啉、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、 3，4-二氢-1H-异喹啉基、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、二氢- 哒嗪基、4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑、二氢-氧氮杂基、4，5-二氢噁唑啉 基、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑基、6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡 啶基、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，3-二噁烷基、二噁唑基、 二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁 噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、六氢-哒嗪、六氢-环 戊二烯并[c]吡咯啉、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二 氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、 异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻 唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷 基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢-环戊二烯并 [c]吡咯基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑 基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫 杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、氧氮杂基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪 基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧 杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩 噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪 基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并 咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯 烷酮基、吡咯啉基、1H-吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉 基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、1，2，3，4- 四氢-异喹啉基、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、四氢吡喃基、 1，2，3，4-四氢吡嗪基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、四氢-哒嗪 基、四氢-吡啶基、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑基、1，2，3，4- 四氢-喹啉基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，4，6，7-四氢-噻唑并 [5，4-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶基、四氢噻吩基、四嗪 基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、 1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫 杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环 丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、三氮杂-螺辛烷 基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3- 三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其 中-(C3-C15)-杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代； 并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独
立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
7)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
10)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
12)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
13)-(C0-C4)-亚烷基-R22，
14)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
15)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基或茚满基，并 且该芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
16)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
V是-(C3-C15)-杂环基或-N(R1)-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上 面所定义并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
G是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
5)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
6)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
7)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
8)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-亚烷基-，
9)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-亚烷基-，
10)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
11)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，
12)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
13)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-(C0-C4)-亚烷基-，或
14)-(C0-C4)-亚烷基-SO2-N(R10)-(C0-C4)-亚烷基-，
并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2、-OH或 -(C3-C6)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独 立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三取代；
M是
1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二- 或三取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-C(O)-O-R12，
5)-(C1-C8)-亚烷基-N(R10)2，
6)-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、茚满基、蒽 基和芴基并且该芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
7)-(C3-C6)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或彼此独立地被R14 单-、二-或三取代，或
8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员杂环基， 选自氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、1，4-二氮杂环 庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂二氮杂环丙烷、 二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二噁唑、二噁嗪、二氧杂环戊烯、1，3- 二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑 烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、 吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-噁 嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑酮、噁唑、[1，3，4]噁噻嗪烷3，3-二氧化 物、氧氮杂环丙烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、 吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、 嘧啶-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢 吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、 1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、 硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、 1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，其中所述环状残基未被取代或 彼此独立地被R14单-、二-或三取代，
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一至三次； -(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R10或-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选自
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二- 或三取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-O-R10，
4)卤素，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-CN或
5)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取 代，或
R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的原子一起 形成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯环，其未被取 代或被R13取代一、二、三或四次，
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环戊基或环己 基，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、二-或三取代，
d)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
e)-CF3，或
f)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯 基、茚满基、蒽基或芴基；并且其中该芳基未被取代或彼此独立 地被R13单-、二-或三取代，
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基如上面所定义并 且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被 取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中杂环基 未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二 -或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基彼此独立 地未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上面所定义并且亚烷 基和芳基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-R17，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基如上面 所定义并且亚烷基和杂环基彼此独立地未被取代或被R13单-、 二-或三取代，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其选 自氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮 杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、二氮 杂-二环庚烷、二氮杂-二环己烷、二氮杂-螺庚烷、二氮杂-螺己烷、 二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺辛烷、1，2-二氮杂环庚烷、1，3-二氮杂环庚 烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氢氮杂二氢-氧氮杂二氢-哒嗪、二噁唑、六氢-哒嗪、咪唑 啉、咪唑烷、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、 吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-氧硫杂环庚烷、氧氮杂1，2-噁嗪、 1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡 咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢-氮杂1，2，3，4-四氢吡嗪、四氢吡 啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、 噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代吗啉、三氮杂环庚烷、1，2，4-三 氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷；其中所述杂环未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、 -N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C10)-链烯基-、-(C2-C10)-炔基-、 -O-CF3、-Si-(CH3)3、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-N(R10)-S(O)u-R10，
其中u是1或2、-SOr-R10，其中r是1或2、-S(O)v-N(R10)-R20，
其中v是1或2、-S-R10、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧 基、苯基、苯氧基-、-(C1-C8)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-亚烷基 -C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、 -(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-氟烷 基、氢、-NH-C(O)-O-R10或-(C0-C4)-亚烷基-R22，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OH、 -(C0-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-氟烷基，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、 -S-R18、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH2、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-亚烷 基-SO2-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C8)-亚烷基-SO2-N(R18)-R21、-(C1-C4)- 亚烷基-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-亚烷基-C(O)-N-[(C1-C8)-烷 基]2、-N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、氢、-N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)- 烷基]2、-(C2-C10)-链烯基或-(C2-C10)-炔基，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)- 烷基，
R15和R16彼此独立地是氢原子或-(C1-C6)-烷基，或者和与其相结合的碳 原子一起形成一种-(C3-C6)-环烷基，其未被取代或被R10单、二-或 三取代，
R17是氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-烷基、-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基或-(C1-C6)-亚烷基 -O-(C1-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环各自未被取代 或被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，且
R22选自下面所列的残基：
其中Me是甲基，
R23和R24彼此独立地选自氢原子或甲基。
5)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式 Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中
E是一种杂环基，选自氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、氮杂环丁烷、氮 杂环丙烷、十氢-喹啉、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，4-二氮杂环庚 烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，3-二氢-1H- 吲哚、4，7-二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c ] 吡啶、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻 唑、5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡 嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑烷、吗 啉、吲哚、八氢-环戊二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b] 吡啶、八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡 咯烷、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7- 四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、 3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d] 异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、4，5，6，7- 四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸烷或三氮杂-螺辛烷，其中所述杂环残基彼此独立地被 R7单-、二-或三取代，
Q是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
4)-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-，
5)-(C1-C3)-亚烷基-O-或
6)-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-，
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
6)-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，
7)-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基或茚满基，或
8)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂 环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑 基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、异噁唑基、 呋喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡 啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑基、噻唑 基或噻吩基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-或二-取代， V是氮杂环丁烷基、氨基氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基， G和M一起形成一种-C(O)-(C0-C4)-烷基、-C(O)-O-(C2-C6)-烷基或 -N(R10)-C(O)-O-(C2-C6)-烷基，或者
G是直连键且M是苯基残基，其未被取代或被Cl、F或Br所取代，
R1是氢原子、甲基或乙基，
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢原子、Cl、F、Br、-CN、-O-CH3、 -O-CH2-CH3、甲基、乙基、丙基或丁基，或者
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环己基环，
R7是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二
-或三取代，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、 二-或三取代，
c)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
d)-CF3，或
e)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-氟亚烷基-CH2-O-(C1-C4)-烷基，
10)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中 -(C1-C4)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取 代，
14)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
15)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
16)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷 基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
17)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N[(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基]-R13， 其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三 取代，
18)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
19)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
20)-(C0-C4)-亚烷基-N(R10)-SO2-R10，
21)-(C0-C4)-亚烷基-S-R10，
22)-(C0-C4)-亚烷基-SOs-R11，其中s是1或2，
23)-(C0-C4)-亚烷基-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-SOu-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1 或2，
26)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-、二-或三取代，
27)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯 基、茚满基、蒽基或芴基；并且其中该芳基未被取代或彼此独立 地被R13单-、二-或三取代，
28)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基选自氮 杂环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢 -[1，3，4]噁二唑基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧 戊环基、呋喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷 基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢 吡喃基、四唑基、噻唑基或噻吩基，并且未被取代或彼此独立 地被R13单-、二-或三取代，
29)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上 面所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
30)-(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 -(C3-C15)-杂环基如上面所定义并且未被取代或彼此独立地被 R13单-、二-或三取代，
31)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基如上面所定义并且未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或 三取代，或
32)-(C0-C4)-亚烷基-N(R13)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中 -(C3-C15)-杂环基如上面所定义并且未被取代或彼此独立地被 R13单-、二-或三取代，
R10是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-或二 -取代，
3)-(C1-C3)-氟烷基，
4)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-或二-取代，
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂 环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁 二唑基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、 呋喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌啶 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、 四唑基、噻唑基或噻吩基，或
R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其选 自氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷或吗啉，
R13是F、Cl、B r、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-(C3-C6)-环烷 基、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-C(O)-R10、-(C1-C4)-烷基或苯基，
R15是氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R17是氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R23和R24彼此独立地选自氢原子或甲基。
6)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式 Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中
E是一种杂环基，选自氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、氮杂环丁烷、氮 杂环丙烷、十氢-喹啉、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1，4-二氮杂环庚 烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，3-二氢-1H- 吲哚、4，7-二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c] 吡啶、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻 唑、5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、六氢-吡咯并[1，2-a]吡 嗪、六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪唑烷、吗 啉、吲哚、八氢-环戊二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯并[3，4-b] 吡啶、八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡 咯烷、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7- 四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、 3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d] 异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、4，5，6，7- 四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸烷或三氮杂-螺辛烷，其中所述杂环残基彼此独立地被 R7单-、二-或三取代，
Q是
1)共价键，
2)-(C0-C4)-亚烷基-CH(OH)-，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，
4)-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-，
5)-(C1-C3)-亚烷基-O-或
6)-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-，
J是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
4)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
5)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，
6)-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，
7)-(C0-C2)-亚烷基-苯基或
8)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂 环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑 基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、茚满基、 异噁唑基、呋喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、 哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四 唑基、噻唑基或噻吩基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R13 单-或二-取代，
V是哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基或氨基氮杂环丁烷基，
G和M一起形成一种-C(O)-(C0-C4)-烷基、-C(O)-O-(C2-C4)-烷基或 -N(R10)-C(O)-O-(C2-C4)-烷基，或者
G是直连键且M是苯基残基，其未被取代或被Cl、F或Br所取代，
R1是氢原子、甲基或乙基，
R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢原子、Cl、F、Br、-CN、-O-CH3、 -O-CH2-CH3、甲基、乙基、丙基或丁基，或者
R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成环己基环，
R7是
1)氢原子，
2)Cl、F或Br，
3)-(C1-C4)-烷基，
4)＝O，
5)-(C1-C3)-氟烷基，
6)-(C0-C2)-亚烷基-OH，
7)-(C0-C2)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基，
8)-(C0-C2)-亚烷基-O-CF3，
9)-CN，
10)-C(O)-R11，
11)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-R11，
12)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
13)-N(R11)-R12，
14)-N(R11)-R13，
15)-SO2-(C1-C4)-烷基，
16)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
17)苯基，
18)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂 环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁 二唑基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、 呋喃基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌啶 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、 四唑基、噻唑基或噻吩基，或
19)-O-苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-或二-取代，
R10是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是
1)氢原子，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-或二 -取代，
3)-(C1-C3)-氟烷基，
4)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独 立地被R13单-或二-取代，
5)苯基或
6)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C15)-杂环基，其中-(C3-C15)-杂环基是氮杂 环丁烷基、苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑 基、3，4-二氢-2H-喹啉基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、呋喃基、 吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡啶基、嘧 啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑基、噻唑基或噻吩 基，
R13是F、Cl、Br、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-(C3-C6)-环烷 基、-(C0-C4)-亚烷基-O-R10、-C(O)-R10、-(C1-C4)-烷基或苯基，
R23和R24彼此独立地选自氢原子或甲基。
本文所用的术语烷基是一种烃残基，其可以是线性例如直链的，或是 支链的。“-(C1-C8)-烷基”或“-(C1-C8)-亚烷基”的实例是含有1、2、3、4、5、 6、7或8个碳原子的烷基残基，有甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、丙基、 亚丙基、丁基、亚丁基、戊基、亚戊基、己基、亚乙基、庚基或辛基，所 有这些残基的正异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、 2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲-丁基、叔-丁基、 叔-戊基、仲-丁基。术语“-(C0-C8)-烷基”或“-(C0-C8)-亚烷基”各自是含有1、 2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃残基。术语“-C0-烷基”或“-C0-亚烷基” 应被理解为是-种共价键。
术语“-(C2-C10)-链烯基”或“-(C2-C10)-亚链烯基”应被理解为是指含有 2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基残基，其中所述烷基残基 根据链长度含有1、2或3个双键。该类残基的实例有例如乙烯基、1-丙烯 基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基 -2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。
术语“-(C2-C10)-炔基”或“-(C2-C10)-亚炔基”应被理解为是指含有2、3、 4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基残基，其中所述烷基残基根据链 长度含有1、2或3个三键，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或 2-丁炔基。
术语“-(C3-C8)-环烷基”应被理解为是指含有3、4、5、6、7或8个环 碳原子的环烷基残基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二 环[2.2.1]庚基或环辛基。
术语“6-至14-员芳基”或“-(C6-C14)-芳基”应被理解为是指在环中含有6 至14个碳原子的单-或二环-芳族烃基。实例有苯基、萘基，例如1-萘基和 2-萘基、联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、茚满基、蒽基或 芴基。联苯基、萘基并且特别是苯基是优选的芳基基团。
术语“含有最多1、2、3或4个杂原子的3-至7-员环状残基”是指可得 自例如下面化合物的杂环结构：氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮杂 环丙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂 二氮杂环丙烷、二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二噁唑、二噁嗪、二氧杂 环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、 咪唑烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、 吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-噁嗪、 1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑酮、噁唑、[1，3，4]噁噻嗪烷3，3-二氧化物、氧氮杂 环丙烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、 吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶-2，4-二酮、吡 咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、四嗪、 四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、 噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化 物、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
术语“单-或二环的3-至15-员杂环基”或“-(C3-C15)-杂环基”是指其中3 至15个环碳原子中的一个或多个被杂原子如氮、氧或硫替代的杂环，如吖 啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂-二环庚烷基、氮杂-二环己烷基、氮杂-二环 辛烷基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺癸烷基、氮杂-螺庚烷基、氮杂 -螺己烷基、氮杂-螺辛烷基、氮杂-螺戊烷基、氮杂基、氮杂环丁烷基、 氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯 并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并 异噻唑、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢 -喹啉基、二氮杂-二环己烷基、二氮杂-二环庚烷基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1] 庚烷基、1，2-二氮杂环庚烷基、二氮杂-螺己烷基、二氮杂-螺辛烷基、二氮 杂-螺戊烷基、二氮杂-螺庚烷基、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷 基、1，2-二氮杂基、1，3-二氮杂基、1，4-二氮杂基、二氢氮杂基、 3，4-二氢-2H-喹啉、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、 3，4-二氢-1H-异喹啉基、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡啶基、二氢-哒嗪基、 4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑、二氢-氧氮杂基、4，5-二氢噁唑啉基、4，6-二氢-4H- 吡咯并[3，4-d]噻唑基、6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶基、4，7-二氢-5H-噻吩 并[2，3-c]吡啶基、1，3-二噁烷基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、 1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、呋 喃基、呋咱基、六氢-哒嗪、六氢-环戊二烯并[c]吡咯啉、咪唑烷基、咪唑 啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、 异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉 基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑 啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢- 环戊二烯并[c]吡咯基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁 二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫 杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、氧氮杂基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、 1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、 菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、 哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉 基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡 啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、1H-吡咯并 吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、 奎宁环基、四氢呋喃基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c] 吡啶基、四氢吡喃基、1，2，3，4-四氢吡嗪基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶基、四氢-哒嗪基、四氢-吡啶基、4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁 唑基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，4，6，7-四 氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶基、四氢噻吩基、 四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4- 噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷 基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代 吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、三氮杂-螺辛烷基、1，2，3-三嗪基、 1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、 1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
术语“E是含有一个氮原子和最多0、1、2或3个选自氮、硫或氧的另 外的杂原子的3-至10-员杂环残基，其中所述杂环残基是单环、二环或螺 环杂环”是指一些杂环结构，其是选自例如下面化合物的残基：氮杂-二环 庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-二环辛烷、氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮 杂-螺辛烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、氮杂环丙 烷、十氢-喹啉、二氮杂-二环己烷、二氮杂-二环庚烷、2，5-二氮杂-二环 [2.2.1]庚烷、1，2-二氮杂环庚烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸烷、二氮杂-螺己烷、二氮杂-螺辛烷、二氮杂-螺戊烷、二氮杂-螺 庚烷、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂1，3-二氮杂 1，4-二氮杂二氢氮杂2，3-二氢-1H-吲哚、3，4-二氢-1H-异喹 啉、4，7-二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶、6，7-二氢-4H-异噁唑并[4，5-c]吡 啶、二氢-哒嗪、二氢-氧氮杂6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶、4，6-二 氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑、4，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑、6，7-二氢-4H- 噻唑并[5，4-c]吡啶、4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶、5，6-二氢-8H-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]吡嗪、二噁唑、六氢-环戊二烯并[c]吡咯啉、六氢-哒嗪、六氢- 吡咯并[1，2-a]吡嗪、六氢-吡咯并[3，4-b ]吡咯、六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、咪 唑啉、咪唑烷、吲哚、异喹啉、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑 烷、酮基哌嗪、吗啉、八氢-环戊二烯并[c]吡咯、八氢-吲哚、八氢-吡咯 并[3，4-b]吡啶、八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶、1，4-氧氮杂环庚烷、氧氮杂 1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑烷、哌嗪、哌 啶、吡嗪、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡 啶、四氢-氮杂1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡 啶、1，2，3，4-四氢吡嗪、1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶、四氢-哒嗪、3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶、 4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑、1，2，3，4-四氢-喹啉、4，5，6，7-四氢- 噻吩并[2，3-c]吡啶、1，4，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-噻吩并 [3，2-c]吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻 唑、噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代吗啉、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷、三氮杂-螺辛烷、三氮杂环庚烷、1，2，4-三氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂 环己烷。
术语“R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环 杂环，其中，除氮原子外，该杂环还可含有一或两个相同或不同的选自氧、 硫和氮的环杂原子”是指一些杂环结构，其是选自例如下面化合物的残基： 氮杂-二环庚烷、氮杂-二环己烷、氮杂-螺庚烷、氮杂-螺己烷、氮杂-螺辛 烷、氮杂-螺戊烷、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、二氮杂-二环庚烷、 二氮杂-二环己烷、二氮杂-螺庚烷、二氮杂-螺己烷、二氮杂-螺戊烷、二氮 杂-螺辛烷、1，2-二氮杂环庚烷、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，2- 二氮杂1，3-二氮杂1，4-二氮杂二氢氮杂二氢-氧氮杂 二氢-哒嗪、二噁唑、六氢-哒嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑烷、异噻唑啉、 异噁唑啉、异噁唑烷、酮基哌嗪、吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-氧硫杂环 庚烷、氧氮杂1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑 啉、吡唑烷、哒嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢-氮杂1，2，3，4- 四氢吡嗪、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻 嗪、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、硫杂环丁烷、硫代吗啉、三氮杂环庚烷、 1，2，4-三氮杂环己烷和1，3，5-三氮杂环己烷。
术语“-(C1-C3)-氟烷基”是由1至3个碳原子组成的部分或全氟化的烷 基残基，其可得自残基如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、 -CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、 -CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、 -CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、 -CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、-CHF-CHF-CF3、-CHF-CHF-CHF2、 -CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2-CH2F、 -CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2-CH2F、-CF2-CHF-CF3、 -CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、 -CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。
术语“-(C1-C3)-氟亚烷基”是指由1至3个碳原子组成的部分或全氟化 的亚烷基残基，其可得自残基如-CF2-、-CHF-、-CHF-CHF2-、-CHF-CHF-、 -CH2-CF2-、-CH2-CHF-、-CF2-CF2-、-CF2-CHF-、-CH2-CHF-CF2-、 -CH2-CHF-CHF-、-CH2-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CHF、-CH2-CF2-CF2-、 -CH2-CF2-CHF-、-CHF-CHF-CF2-、-CHF-CHF-CHF-、-CHF-CH2-CF2-、 -CHF-CH2-CHF-、-CHF-CF2-CF2-、-CHF-CF2-CHF-、-CF2-CHF-CF2-、 -CF2-CHF-CHF-、-CF2-CH2-CF2-、-CF2-CH2-CHF-、-CF2-CF2-CF2-、或 -CF2-CF2-CHF。
术语“R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成一 种5-或6-员环烷基环”是指残基如环戊基和环己基。
术语“R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的 原子一起形成一种5-或6-员环”是指一些结构如1，3-二氧杂环戊烯环和2，3- 二氢-[1，4]二氧杂环己烯环。
术语“氧代残基”或“＝O”是指残基如羰基(-C(O)-)或亚硝基(-N＝O)。
术语“Z-A-B与羰基碳原子一起形成一种选自-O-CH2-C(O)-、 -O-CH(CH3)-C(O)-或-O-C(CH3)2-C(O)-的残基，其中所述残基通过氧原子 与喹啉残基结合并且通过羰基碳原子与E的氮原子结合”是指下式的结构：
术语-O-CH2-C(O)-是具有下面结构式的残基：
其中氧原子与喹啉残基具有共价键，羰基碳原子与残基E的 氮原子具有共价键。
术语-O-CH(CH3)-C(O)-是具有下面结构式的残基：
其中氧原子与喹啉残基具有共价键，羰基碳原子与残基E的 氮原子具有共价键。
术语-O-C(CH3)2-C(O)-是具有下面结构式的残基：
其中氧原子与喹啉残基具有共价键，羰基碳原子与残基E的 氮原子具有共价键。
卤素是氟、氯、溴或碘。
存在于式I化合物中的有旋光性的碳原子可以彼此独立地具有R构型 或S构型。式I的化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体或对映异 构体和/或非对映异构体的混合物形式，例如外消旋体形式存在。本发明涉 及纯对映异构体和对映异构体混合物以及纯非对映异构体和非对映异构体 混合物。本发明包括两种或两种以上式I化合物的立体异构体的混合物， 并且其包括所有比例的立体异构体混合物。如果式I的化合物可以以E异 构体或Z异构体(或顺式或反式异构体)形式存在，本发明既涉及纯的E异 构体和纯的Z异构体，又涉及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I 化合物所有的互变异构形式。
包括E/Z异构体在内的非对映异构体可以被分离成单个异构体，例如 用色谱法来进行分离。可以用常规方法将外消旋体分离成两种对映异构体， 例如通过手性相色谱法或通过拆分来进行分离，例如通过将由旋光活性的 酸或碱获得的非对映异构的盐进行结晶来进行分离。立体化学单一的式I 化合物也可以通过使用立体化学单一的原料获得或者可以通过使用立体有 择反应获得。
式I化合物的生理学可耐受的盐是生理学可接受的无毒的盐，特别是 可药用的盐。含有酸性基团，例如羧基COOH的式I化合物的该类盐有例 如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，以及与生理学可耐 受的季铵离子如四甲基铵或四乙基铵的盐，和与氨和生理学可耐受的有机 胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺 形成的酸加成盐。包含在式I化合物中的碱性基团例如氨基或胍基可形成 酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成盐，或 者与有机羧酸和磺酸如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀 酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸形 成盐。同时包含碱性基团和酸性基团如胍基和羧基的式I化合物也可以以 两性离子形式(甜菜碱类)存在，其同样被包括在本发明中。
式I化合物的盐可以用本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通 过将式I的化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或分散剂中混合来获得，或 者由其它盐通过阳离子交换或阴离子交换来获得。本发明还包括因为生理 学耐受性低，不直接适用于药物，但适宜作为例如用于进行式I化合物的 进一步化学修饰的中间体或作为制备生理学可耐受盐的原料的式I化合物 所有的盐。
此外，本发明还包括式I化合物所有的溶剂化物，例如水合物或与醇 形成的加合物。
本发明还包括式I化合物的衍生物和修饰形式，例如前体药物、被保 护的形式和其它生理学可耐受的衍生物、以及式I化合物的活性代谢物。 本发明特别是涉及可以在生理学条件下被转化成式I化合物的式I化合物 的前体药物和被保护的形式。对于式I化合物而言，适宜的前体药物，即 具有以所需方式改善了的性质(例如溶解度、生物利用度或作用的持续时间) 的式I化合物的化学修饰的衍生物是本领域技术人员已知的。在标准文献， 例如前体药物的设计(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier， 1985；Fleisher等人，高等药物传递综述(Advanced Drug Delivery Reviews) 19(1996)115-130；或H.Bundgaard，未来药物(Drugs of the Future) 16(1991)443；或药物水解和前体药物代谢(Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism)，B.Testa，J.M.Mayer，Wiley-VCH，2003中可以找 到前体药物更详细的信息，这些文献被全部引入本文作为参考。式I化合 物适宜的前体药物尤其是可酰化的含氮基团如氨基和胍基的酰基前体药物 和氨基甲酸酯前体药物，以及式I化合物中可能存在的羧酸基团的酯前体 药物和酰胺前体药物。在酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物中，该类基 团中氮原子上的一个或多个，例如一个或两个氢原子可以被酰基或氨基甲 酸酯(优选-(C1-C6)-烷氧基羰基基团)替代。对于酰基前体药物和氨基甲酸酯 前体药物而言，适宜的酰基和氨基甲酸酯基团有例如基团Rp1-CO-和 Rp2O-CO-，其中Rp1是氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷 基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基、het-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-或 het-(C1-C4)-烷基-，并且其中Rp2具有Rp1所示的除氢外的含义。
就所有优选的式I化合物而言，其所有的立体异构体形式及其任何比 例的混合物以及其生理学可接受的盐显然也是本发明的主题，其前体药物 也是本发明的主题。类似地，在所有优选的式I化合物中，在分子中出现 一次以上的所有残基都是彼此独立的并且可能相同或不同。
一般而言，式I的化合物可以例如在汇集合成过程中，通过将可由式 I逆向合成得出的两种或多种片段进行连接来制备。更具体地讲，在式I 化合物的制备中，用被适宜取代的起始喹啉衍生物作为构建块。如果不能 商业获得，则该喹啉衍生物可以根据众所周知的形成喹啉环系的标准操作 来进行制备。通过选择适宜的前体分子，这些喹啉合成法使得可以向喹啉 系统的各种位置引入各种取代基，可以对其进行化学修饰以最后获得具有 所需取代模式的式I的分子。就可以在其中找到有关喹啉化学及用于其制 备的合成操作的许多细节的大全性综述和文献参考资料而言，可参见下述 资料：R.D.Larsen，D.Cai in Houben-Weyl，“合成科学(Science of Synthesis)”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国，2005，第15.3卷， 389-550；R.D.Larsen in Houben-Weyl，“合成科学(Science of Synthesis)” Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国，2005，第15.4卷，551-660；E. Reimann in Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国，1991，第E7a卷，290-492，Hetarene II；N. M Ahmad，J.J.Li，Adv.Heterocycl.Chem.2003，841-30；S.D.Coffey，S. A.May，A.M.Ratz，Prog.Heterocycl.Chem.2001，13，238-260。
如果起始的喹啉衍生物不能通过商业获得，则可以根据例如上述众所 周知的喹啉合成法来合成。在下文中，列出了对于本发明实施方案而言特 别感兴趣的操作并对其进行了简单的文献描述。然而，这些方案是在参考 资料中综合讨论的标准操作，并且是本领域技术人员众所周知的。虽然不 总是清楚地表明，但是，在某些情况中，在下述反应的合成期间将存在位 置异构体。然而，可以用现代分离技术，例如HPLC对所述位置异构体的 混合物进行分离。
1)N.P.Peet等人，J.Med.Chem.(1985)，28，298。
2)E.J.Corey等人，J.Am.Chem.Soc.(1981)，103，5599。
3)A.E.Senear等人，J.Am.Chem.Soc.(1946)，68，2695。
4)E.A.Steck等人，J.Am.Chem.Soc.(1946)，68，129。
5)a)Limpach，Ber.Dtsch.Chem.Ges.(1931)，64，969。
b)A.R.Surrey等人，J.Am.Chem.Soc.(1946)，68，113。
6)S.C.W.Coltman等人，Synthesis(1984)，150。
7)J.R.Chong等人，Tetrahedron Lett.(1986)，27，5323。
8)S.Torii等人，Tetrahedron Lett.(1990)，31，7175。
9)S.Torii等人，Tetrahedron(1993)，34，6773。
根据起始材料中的取代基，在某些喹啉合成法中，可能获得位置异构 体的混合物，但是，可以用现代分离技术，例如制备型HPLC对其进行分 离。
此外，为了在式I的喹啉环系上获得所需的取代基，可以对在喹啉合 成期间被引入到环系上的官能团进行化学修饰。尤其是可以用各种反应对 该喹啉环系上存在的取代基进行修饰并因此可以获得所需的残基R30。例 如，在3-位上携带氢原子的喹啉还可以通过使在相关位置上携带酯基团的 喹啉皂化然后脱羧来获得。可以用用于羧酸链延长的标准反应将2-位、3- 位、4-位、5-位、6-位、7-位和8-位中的甲酸基团和乙酸基团转化成其同系 物。卤素原子例如可以根据文献中所述的众所周知的方法引入。喹啉的氟 化可以用各种试剂来进行，包括例如三氟甲磺酸N-氟-2，4，6-三甲基吡锭。 喹啉的氯化、溴化或碘化可以通过元素卤素的反应来完成或者例如可以通 过使用例如NCS、NBS或NIS和本领域技术人员众所周知的许多其它试 剂来完成。根据反应条件、试剂、化学计量和取代方式，卤素可以被引入 到2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位和/或7-位和/或8-位上。通 过选择性卤素/金属交换或用选择性氢/金属交换进行的金属化和随后与各 种亲电子试剂进行反应，可以用本领域技术人员众所周知的方法在杂环核 上引入各种取代基。其中，相应的喹啉酮可用作用于引入卤素原子的前体。 例如，可以通过用例如三氯氧磷来将1H-喹啉-4-酮转化成4-氯-喹啉。可以 用磷酰溴、三溴化磷或五溴化磷用类似的操作由1H-喹啉-4-酮获得4-溴- 喹啉。
喹啉结构中存在的卤素、羟基(通过三氟甲磺酸酯或全氟丁磺酸酯)或 伯胺(通过重氮盐)或在转化成相应的氢化锡或硼酸后，可以被转化成各种 其它官能团例如-CN、-CF3、-C2F5、醚类、酸类、酰胺类、胺类、烷基或 芳基，可以由过渡金属如钯或镍催化剂或铜盐和试剂介导的过程来进行转 化，例如参见下文(F.Diederich，P.Stang，金属催化的交叉偶合反应 (Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions)，Wiley-VCH，1998；或M. Beller，C.Bolm，用于有机合成的过渡金属(Transition Metals for Organic Synthe is)，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，钯试剂和催化剂(Palladium Reagents and Catalysts)，Wiley，1996；J.Hartwig，Angew.Chem.1998，110， 2154；B.Yang，S.Buchwald，J.Organomet.Chem.1999，576，125；T. Sakamoto，K.Ohsawa，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1999，2323；D. Nichols，S.Frescas，D.Marona-Lewicka，X.Huang，B.Roth，G.Gudelsky， J.Nash，J.Med.Chem，1994，37，4347；P.Lam，C.Clark，S.Saubern，J. Adams，M.Winters，D.Chan，A.Combs，Tetrahedron Lett.，1998，39，2941； D.Chan，K.Monaco，R.Wang，M.Winters，Tetrahedron Lett.1998，39， 2933；V.Farina，V.Krishnamurthy，W.Scott，The Stille Reaction，Wiley， 1994；F.Qing等人J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1997，3053；S.Buchwald 等人J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727；S.Kang等人Synlett 2002，3，427； S.Buchwald等人Organic Lett.2002，4，581；T.Fuchikami等人 Tetrahedron Lett.1991，32，91；Q.Chen等人Tetrahedron Lett.1991，32， 7689；M.R.Netherton，G.C.Fu，Topics in Organometallic Chemistry 2005， 14，85-108；A.F.Littke，G.F.Fu，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41， 4176-4211；A.R.Muci，S.L.Buchwald，Topics in Current Chemistry 2002， 219，131-209。
例如，可以用各种还原剂如硫化物、连二亚硫酸盐、复合氢化物或用 催化氢化将硝基还原成氨基。可以在式I化合物合成的后期进行硝基的还 原，也可以在在其它官能团上进行反应的同时将硝基还原成氨基，例如当 将基团如氰基与硫化氢反应时或对一种基团进行氢化时。为了引入残基 R30，然后可以根据烷基化标准操作(例如通过与(被取代的)烷基卤化物反应 或羰基化合物的还原胺化)、标准的酰化操作(例如通过与活性羧酸衍生物 如酰氯、酸酐、活性酯或其它物质反应或通过与羧酸在存在活化剂的情况 下反应)或根据标准磺酰化操作(例如通过与磺酰氯反应)来对氨基进行修 饰。
可以将存在于喹啉核中的酯基团水解成相应的羧酸，然后，在活化后， 可以使其与胺或醇在标准条件下反应。此外，也可以用标准操作将这些酯 或酸基团还原成相应的醇。在该喹啉上存在的醚基团，例如苄氧基或其它 易裂解的醚基团可以被裂解从而得到羟基，然后可以使该羟基与多种试剂 如醚化剂或能够使得羟基被其它基团替代的活化剂反应。包含硫的基团可 类似地进行反应。
在合成过程中，为了通过应用平行合成法对与喹啉环系相连的基团R43 或R45进行修饰，除各种反应外，钯、镍或铜催化也可能是十分有用的。 在例如F.Diederich，P.Stang，金属催化的交叉偶合反应(Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions)，Wiley-VCH，1998；M.Beller，C.Bolm，用于有 机合成的过渡金属(Transition Metals for Organic Synthesis)，Wiley-VCH， 1998；J.Tsuji，钯试剂和催化剂(Palladium Reagents and Catalysts)，Wiley， 1996；J.Hartwig，Angew.Chem.1998，110，2154；B.Yang，S.Buchwald，J. Organomet.Chem.1999，576，125；P.Lam，C.Clark，S.Saubern，J.Adams， M.Winters，D.Chan，A.Combs，Tetrahedron Lett.1998，39，2941；D. Chan，K.Monaco，R.Wang，M.Winters，Tetrahedron Lett.1998，39，2933； J.Wolfe，H.Tomori，J.Sadight，J.Yin，S.Buchwald，J.Org.Chem.2000， 65，1158；V.Farina，V.Krishnamurthy，W.Scott，The Stille Reaction， Wiley，1994；S.Buchwald等人，J.Am.Chem Soc.2001，123，7727；S.Kang 等人，Synlett 2002，3，427；S.Buchwald等人，Org.Lett.2002，4，581中对该 类反应进行了描述。
此外，在有机化学教科书如M.Smith，J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，Wiley-VCH，2001以及论著如Houben-Weyl， “Methoden der Organischen Chemie”(有机合成方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国，或“有机反应(Organic Reactions)”，John Wiley& Sons，纽约或R.C.Larock，“综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)”，Wiley-VCH，第2版(1999)，B.Trost，I.Fleming(编辑) 有机合成大全(Comprehensive Organic Synthesis)，Pergamon，1991；A. Katritzky，C.Rees，E.Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II， Elsevier Science，1996)中通常也对用于官能团转化的上述反应进行了广泛 描述，在其中可以找到有关这些反应的细节和原始文献资料来源。由于在 本发明中，存在与喹啉环相连的官能团，因此在某些情况中必需特定地调 节反应条件或由许多试剂中选择出原则上可用于转化反应的特定试剂或者 采取特定措施来获得所需转化，例如使用保护基技术。然而，在该类情况 中找到适宜的反应变型和反应条件对于本领域技术人员而言不存在任何问 题。
可以用上面概述的方法，通过用平行合成法进行的连续反应步骤来将 存在于式I化合物的喹啉环4-位残基中的结构元素和存在于该喹啉环2-位 COR45基团中的结构元素引入到起始的喹啉衍生物中，所述方法如使用本 领域技术人员公知操作的下面概述的那些方法。
例如，可以通过将相应的式II的羧酸与式HR45的化合物缩合(其中 HR45是式IV的胺)从而得到式III的化合物来在式II的化合物中引入残基 R45。
由此获得的式III的化合物可以已经包含所需的最终基团，即基团R45 和R43可以分别是式I中所定义的式V和VI的基团，或者任选地，在由此 获得的式III的化合物中，残基R45或残基R45和R43随后分别被转化成式 V和VI的残基，从而得到所需的式I化合物。
因此，被包含在式IV化合物中的残基R45和残基V’、G’、Q’、J’和 M’可以分别具有上面给出的式V残基的含义，或者此外，在式IV的残基 中，官能团也可以以随后可以被转化成式V中的最终基团的形式存在，即 官能团可以以前体基团或衍生物的形式存在，例如以被保护的形式存在。 在式I化合物的制备过程中，通常有利地或需要以其后可被转化成所需官 能团的前体基团的形式引入在各合成步骤中降低或阻止不希望的反应或副 反应的官能团，或者采用适于该合成问题的保护基团策略来暂时阻断官能 团。该类策略是本领域技术人员众所周知的(参见例如Greene和Wuts，有 机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley， 1991，或P.Kocienski，保护基团(Protecting Groups)，Thieme 1994)。前体 基团的实例有氰基和硝基。在稍后的步骤中，氰基可以被转化成羧酸衍生 物或通过还原被转化成氨基甲基。硝基可以通过还原如催化氢化被转化成 氨基。保护基团也可以具有固相的含义，并且从固相上裂解代表保护基团 的去除。该类技术的应用是本领域技术人员已知的(Burgess K(编辑)，固相 有机合成(Solid Phase Organic Synthesis)，纽约，Wiley，2000)。例如，可以 将酚羟基连接到三苯甲基-聚苯乙烯树脂(其充当保护基团)上，在后期的合 成步骤中，通过用TFA或其它酸处理来将该分子从树脂上裂解下来。
式II和III化合物中的残基R43可以表示最后存在于所需的目标式I 分子中的上面所定义的式VI的基团，或者，其可以表示随后被转化成式 VI基团的基团，例如式VI基团的前体基团或衍生物，其中官能团以被保 护的形式存在，或者R43可以表示氢、氧原子或氮原子或硫原子或掩蔽喹 啉环的上述原子的保护基团。类似地，残基R30具有上面所定义的式I中 R2、R3、R4、R5或R6的相应含义，但是，对于式I化合物的合成而言， 在将式II化合物与式HR45化合物缩合以获得式III化合物的阶段，这些残 基原则上也可以以前体基团或被保护的形式存在。
可能相同或不同的式II化合物中的残基R44可以是例如羟基或(C1-C4)- 烷氧基，即存在于式II化合物中的基团COR44可以是例如游离羧酸或其 酯，如烷基酯，式III化合物中的基团COR45也同样如此。基团COR44也 可以是使得可以与式HR45的化合物形成酰胺的羧酸的任何其它活性衍生 物。基团COR44可以是例如酰氯、活性酯如被取代的苯基酯或硫代酸酯、 唑酰胺(azolide)如酰基咪唑(imidazolide)、叠氮化物或混合酸酐，例如与碳 酸酯或与磺酸的混合酸酐。这些衍生物都可以由羧酸通过标准操作制得并 且可以与式HR45的胺在标准条件下反应。代表式II化合物中的COR44的 羧酸基团COOH例如可以通过标准水解操作，由在喹啉合成期间被引入到 该喹啉系统中的酯基团获得。
其中基团COR45是酰胺基团的式I化合物可以由胺和其中COR44是羧 酸基团或其酯或硫代酸酯的式II化合物通过常规的胺化反应来进行制备。 对于酰胺的制备而言，尤其是可以用肽合成中所用的常规偶合试剂将其中 COR44是羧酸基团的式II的化合物在标准条件下与是胺的式HR45的化合 物进行缩合。该类偶合试剂有例如碳二亚胺类如二环己基碳二亚胺(DCC) 或二异丙基碳二亚胺、羰基二唑类如羰基二咪唑(CDI)和类似试剂、丙基膦 酸酐、O-((氰基-(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸 盐(TOTU)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯 (BOP-Cl)和许多其它试剂。O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐 (HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、 溴代-三-吡咯烷-1-基-鏻六氟磷酸盐(Pybrop)。
也可以有利地进行羧酸官能团的活化，例如通过用二环己基碳二亚胺 和五氟苯酚将羧酸基团转化成五氟苯酯或者通过用试剂如三氟乙酸五氟苯 酯、碳酸五氟苯酯叔丁酯、碳酸二(五氟苯基)酯、4-甲基苯磺酸2，3，4，5，6- 五氟苯基酯、五氟苯酚-四甲基脲六氟磷酸盐、八氟苯乙酮来进行转化。通 过转化成其它苯基酯例如4-硝基-苯基酯或2-硝基-苯基酯而进行的羧酸官 能团的活化也是有效的。该活化和随后与式IX基团的反应通常是在存在 惰性溶剂或稀释剂例如DCM、氯仿、THF、乙醚、正-庚烷、正-己烷、正 -戊烷、环己烷、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙腈、DMF、DMA、NMP、 DMSO、二噁烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物的情况下进行 的，如果适宜的话，可以添加碱，例如叔-丁醇钾或三丁基胺或三乙胺或二 异丙基乙基胺或N-乙基吗啉。
如果存在于式I的喹啉中的式VI的残基或存在于式II或式III的喹啉 中的残基R43或其中位于式VI或R43的残基中的官能团以被保护形式或前 体基团形式存在的残基在在先步骤中例如在喹啉核合成中未被引入，则例 如可以用本领域技术人员众所周知的标准烷基化操作将这些残基引入到该 喹啉系统的4-位。
用于该类反应中的起始的喹啉衍生物携带位于4-位的氧、氮或硫原子。 上述原子的烷基化例如可以在标准条件下进行，优选地在存在碱如K2CO3、 Cs2CO3、NaH或KOtBu的情况下，用式VII或式R43-LG的烷基化化合 物来进行，其中在这种情况中，式VII的基团A’中的原子或与LG基团结 合的基团R43中的原子是烷基部分的脂族碳原子且LG是一种离去基团， 例如卤素如氯、溴或碘，或磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟 甲磺酰氧基。在论著如M.Smith，J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，Wiley-VCH，2001；Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie”(有机合成方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国，“有机反 应(Organic Reactions)”，John Wiley&Sons，纽约，R.C.Larock，“综合有 机转化(Comprehensive Organic Transformations)”，Wiley-VCH，第2版 (1999)，B.Trost，I.Fleming(编辑)，有机合成大全(Comprehensive Organic Synthesis)，Pergamon，1991中对这些标准操作进行了描述。LG也可以是例 如羟基，为了完成烷基化反应，将其在公知的Mitsunobu操作条件下活化 (O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1)或通过更广泛应用的进一步改进的操作 活化(A.Tunoori，D.Dutta，G.Gunda，Tetrahedron Lett.39(1998)8751；J. Pelletier，S.Kincaid，Tetrahedron Lett.41(2000)797；D.L.Hughes，R. A.Reamer，J.J.Bergan，E.J.J.Grabowski，J.Am.Chem.Soc.110(1998) 6487；D.J.Camp，I.D.Jenkins，J.Org.Chem.54(1989)3045；D.Crich，H. Dyker，R.J.Harris，J.Org.Chem.54(1989)257)。
例如可以用本领域技术人员众所周知的用于喹啉的胺化、醚化或硫醚 化的常规文献操作将存在于式I的喹啉中的VI的残基或存在于式II的喹 啉中的残基R43或其中位于式VI或R43的残基中的官能团以被保护形式或 前体基团形式存在的残基引入到该喹啉系统的4-位。用于这些反应的被适 当取代的喹啉在该喹啉的4-位携带离去基团例如卤素、三氟甲磺酸酯、全 氟丁磺酸酯、甲苯磺酸酯、叠氮化物或重氮盐。该反应优选地是在存在碱 如K2CO3、Cs2CO3、NaH或KOtBu的情况下进行的。所需的转化也可以 用存在于喹啉结构的4-位的卤素、羟基(通过三氟甲磺酸酯或全氟丁磺酸酯) 或伯胺(通过重氮盐)来进行，或者在转化成相应的氢化锡后进行，或者用 硼酸来进行，可将其转化成各种其它官能团例如-CN、-CF3、-C2F5、醚类、 酸类、酰胺类、胺类、烷基-或芳基-基团，可以由过渡金属如钯或镍催化 剂或铜盐和试剂介导的过程来进行转化，例如参见下文(F.Diederich，P. Stang，金属催化的交叉偶合反应(Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions)，Wiley-VCH，1998；M.Beller，C.Bolm，用于有机合成的过渡金 属(Transition Metals for Organic Synthesis)，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji， 钯试剂和催化剂(Palladium Reagents and Catalysts)，Wiley，1996；J. Hartwig，Angew.Chem.1998，110，2154；B.Yang，S.Buchwald，J. Organomet.Chem.1999，576，125；T.Sakamoto，K.Ohsawa，J.Chem.Soc. Perkin Trans I，1999，2323；D.Nichols，S.Frescas，D.Marona-Lewicka，X. Huang，B.Roth，G.Gudelsky，J.Nash，J.Med.Chem，1994，37，4347；P. Lam，C.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.Winters，D.Chan，A.Combs， Tetrahedron Lett.，1998，39，2941；D.Chan，K.Monaco，R.Wang，M. Winters，Tetrah edron Lett.1998，39，2933；V.Farina，V.Krishnamurthy， W.Scott，The Stille Reaction，Wiley，1994；F.Qing等人J.Chem.Soc. Perkin Trans.I 1997，3053；S.Buchwald等人J.Am.Chem.Soc.2001，123， 7727；S.Kang等人Synlett 2002，3，427；S.Buchwald等人Organic Lett. 2002，4，581；T.Fuchikami等人Tetrahedron Lett.1991，32，91；Q.Chen等 人Tetrahedron Lett.1991，32，7689；M.R.Netherton，G.C.Fu，Topics in Organometallic Chemistry 2005，14，85-108.).A.F.Littke，G.F.Fu，Angew. Chem.Int.Ed.2002，41，4176-4211；A.R.Muci，S.L.Buchwald，Topics in Current Chemistry 2002，219，131-209。
可以相同或不同的式VIII化合物中的残基R46可以是例如羟基或 (C1-C4)-烷氧基，即，存在于式VIII的残基中的基团COR46可以是例如游 离的羧酸基团或其酯如烷基酯。基团COR46也可以是使得可以与式IX的 化合物形成酰胺键的羧酸基团的任何其它活性衍生物。基团COR46可以是 例如酰氯、活性酯如被取代的苯基酯、唑酰胺如酰基咪唑、酰基叠氮化物 或混合酸酐，例如与碳酸酯或与磺酸的混合酸酐。这些衍生物都可以由羧 酸基团通过标准操作制得并且可以与式IX的胺在标准条件下反应。该类 偶合试剂有例如碳二亚胺类如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚 胺、羰基二唑类如羰基二咪唑(CDI)和类似试剂、丙基膦酸酐、O-((氰基-(乙 氧基羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)、氰基磷 酸二乙酯(DEPC)或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯(BOP-Cl)和许多其它试 剂。O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯 并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、溴代-三-吡咯烷-1-基 -鏻六氟磷酸盐(Pybrop)。也可以有利地进行羧酸官能团的活化，例如通过 用二环己基碳二亚胺和五氟苯酚将羧酸基团转化成五氟苯酯或者通过用试 剂如三氟乙酸五氟苯酯、碳酸五氟苯酯叔丁酯、碳酸二(五氟苯基)酯、4- 甲基苯磺酸2，3，4，5，6-五氟苯基酯、五氟苯酚-四甲基脲六氟磷酸盐、八氟苯 乙酮来进行转化。通过转化成其它苯基酯例如4-硝基-苯基酯或2-硝基-苯 基酯而进行的羧酸官能团的活化也是有效的。该活化和随后与式IX化合 物的反应通常是在存在惰性溶剂或稀释剂例如DCM、氯仿、THF、乙醚、 正-庚烷、正-己烷、正-戊烷、环己烷、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙腈、 DMF、DMA、NMP、DMSO、二噁烷、甲苯、苯、乙酸乙酯或这些溶剂 的混合物的情况下进行的，如果适宜的话，可以添加碱，例如叔-丁醇钾或 三丁基胺或三乙胺或二异丙基乙基胺或N-乙基吗啉。表示存在于式VIII 残基中的COR46的羧酸基团-COOH例如可以由在喹啉合成期间被引入到 喹啉系统中的酯基团，用标准的去保护操作如水解或氢化来获得。为了与 其中COR46是羧酸基团的式VIII的残基形成酰胺键，可以用肽合成中常 用的偶合剂，在标准条件下与式IX的胺的化合物缩合。
由此获得的式VII、VIII、IX和X的残基可能已经包含所需的最终基 团，即基团E’、Z’、A’、B’、V’、G’和M’可以是式I中所定义的式V和 VI的基团，或者任选地，在由此获得的式III化合物中，随后将该残基R45 和R43分别转化成式V和VI的残基，从而得到所需的式I的化合物。因此， 其中包含的式VII、VIII、IX和X的残基可以分别具有上面给出的式V和 VI残基的含义，或者此外，式VII、VIII、IX和X的残基可以以随后可以 被转化成最终的式V和VI基团的基团形式存在，即，官能团可以以前体 基团或衍生物的形式，例如被保护的形式存在。在式I化合物的制备过程 中，通常有利地或需要以其后可被转化成所需官能团的前体基团的形式引 入在各合成步骤中降低或阻止不希望的反应或副反应的官能团，或者采用 适于该合成问题的保护基团策略来暂时阻断官能团。该类策略是本领域技 术人员众所周知的(参见例如，Greene和Wuts，有机合成中的保护基团 (Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，1991，或P.Kocienski，保 护基团(Protecting Groups)，Thieme 1994)。保护基团也可以具有固相含义， 并且从固相上裂解代表保护基团的去除。该类技术的应用是本领域技术人 员已知的(Burgess K(编辑)，固相有机合成(Solid Phase Organic Synthesis)， 纽约，Wiley，2000)。
在上述转化中，可能存在位置异构体，然而，可以用现代分离技术， 例如HPLC对这些位置异构体混合物进行分离。
本发明的化合物是血小板ADP P2Y12受体拮抗剂，其可拮抗激活血 小板ADP P2Y12受体所产生的血小板聚集效应。具体地讲，它们是高活 性的P2Y12受体拮抗剂。因为它们基本上不抑制或促进其它不需要激活或 抑制的受体的活性，因此它们是特异性的血小板ADP受体拮抗剂。例如， 可以在下述实验中或在其它本领域技术人员已知的体外、离体或体内实验 中测定式I的化合物的活性。例如，所述化合物与P2Y12受体结合的能力 可通过与Gachet，C.等人，Br.J.Haemotol.(1995)，91，434-444和Mills，D. C.，Thromb.Haemost(1996)，76，835-856所述方法类似的方法以及下文所 述的实验来进行测定。就P2Y12结合亲和力来说，本发明的一个优选的实 施方案包括在用所述实验测定时对P2Y12结合亲和力IC50＜1mM的化合 物，并且其优选地基本上不影响不希望其活性被抑制或激活(用相同浓度的 拮抗剂)的参与血小板聚集和纤维蛋白溶解的其它受体的活性。所述化合物 抑制ADP诱导的血小板聚集的能力可通过与R.G.Humphries等人，Br.J. Pharm.(1995)，第115卷，第1110-1116页和J.F.Mustard等人，酶学方 法(Methods in Enzymology)，第169卷，第3页所述那些方法类似的方法、 以及下文所述的方法来进行测定。所述化合物抑制体内或离体血栓形成的 能力可通过与J.M.Herbert等人，Cardiovasc.Drug Rev.(1993)，11， 180-198或J.D.Folts等人，Circulation(1976)，54，365所述方法类似的方 法来进行测定。这些测试结果清楚地表明本发明所述化合物为血小板二磷 酸腺苷受体的功能性拮抗剂，并因此可用于抑制血小板聚集和血栓形成。
作为血小板ADP P2Y12受体拮抗剂，式I的化合物和/或其生理学可 耐受的盐和/或其前体药物通常适用于治疗和预防其中血小板ADP P2Y12 受体的活性起作用或达到了不希望的程度的情况或者可以通过抑制P2Y12 受体或降低其活性而产生有利影响的情况，或用于预防、缓解或治疗血小 板ADP P2Y12受体的抑制或活性的降低是医师所希望的情况。因为抑制 血小板ADP P2Y12受体影响血小板激活、血小板聚集和血小板脱粒并促 进血小板解聚，式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物通 常适用于减少血液血栓形成，或用于治疗和预防其中血小板聚集以及凝血 系统的活性起作用或达到了不希望的程度的情况，或通过减少血栓形成可 对其产生有利影响的情况，或用于预防、缓解或治疗医生希望血小板聚集 系统活性降低的情况。因此，本发明一个特定的主题是通过给予有效量式 I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物及其药物制剂来降低 或抑制个体中的不需要的血栓形成。
本发明还涉及用作药物(或药品)的式I的化合物和/或其生理学可耐受 的盐和/或其前体药物、式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前 体药物用于制备抑制P1Y12受体或用于影响血小板活化、血小板聚集及血 小板脱粒和促进血小板解聚、炎症响应的药物或用于治疗或预防上下文所 述疾病的药物的应用，例如用于制备治疗和预防心血管病症、血栓栓塞性 疾病或再狭窄的药物。本发明还涉及式I的化合物和/或其生理学可耐受的 盐和/或其前体药物用于抑制P2Y12受体或用于影响血小板活化、血小板 聚集及血小板脱粒和促进血小板解聚或用于治疗或预防上下文所述疾病或 例如用于治疗或预防心血管疾病、血栓栓塞性疾病或再狭窄的应用，并且 还涉及针对此类目的的治疗方法，包括用于所述治疗和预防的方法。本发 明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其除常规的可药用载体，即，一种或 多种可药用载体物质或赋形剂和/或辅助物质或添加剂外，还包含有效量的 至少一种式I化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物。
本发明还涉及一些疾病状态的治疗，例如异常的血栓形成、急性心肌 梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、与血栓溶解疗法或经皮冠状动脉腔内 成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、短暂性缺血发作、中风、间歇性跛行 或冠状或外周动脉旁路移植术、血管腔变窄、冠状或静脉血管成形术后的 再狭窄、长期血液透析患者血管通路通畅的维持、腹部、膝盖和髋部手术 后下肢静脉中出现的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的风险、或在败血症性 休克、某些病毒感染或癌症期间发生于血管系统中的弥散性全身性血管内 凝血病。
本发明的化合物还可用于减少炎症响应。可以用式I的化合物来治疗 或预防的特定病症的实例有冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄，例 如血管成形术如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭以 及弥散性血管内凝血症。与手术有关的相关并发症的实例包括可能在手术 后发生的血栓形成如深静脉和近端静脉血栓形成。
式I的化合物及其生理学可耐受的盐和其前体药物可以以药物的形式 给药于动物、优选哺乳动物并且特别是人来进行治疗或预防。其可以以其 自身形式单独给药，或者可以以相互之间的混合物的形式或以药物制剂的 形式给药，可以进行肠内或胃肠外给药。
所述药物制剂可以以例如丸剂、片剂、漆片(lacquered tablets)、包衣 片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾合剂的 形式口服给药。然而，也可以以例如栓剂的形式直肠给药，或以注射溶液 或输入溶液、微囊、植入剂或棒剂的形式胃肠外给药，例如静脉内、肌内 或皮下给药，或者以例如软膏、溶液或酊剂的形式经皮或局部给药，或者 以其他方式例如以气雾剂或鼻喷雾的形式进行给药。
本发明的药物制剂是以本身已知和本领域技术人员熟悉的方式来进行 制备的，除式I化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物外，还使 用可药用的惰性无机和/或有机载体。就丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊 的制备而言，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或 其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体有例如，脂类、蜡类、半固体及液 体多元醇、天然或氢化油类等。用于制备溶液剂例如注射溶液、或乳剂或 糖浆的适宜载体有例如水、生理盐水、醇类、甘油、多元醇、蔗糖、转化 糖、葡萄糖、植物油等。用于微囊剂、植入剂或棒剂的适宜载体有例如羟 基乙酸和乳酸的共聚物。所述药物制剂通常含有约0.5％至90％重量的式I 化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物。式I的活性成分和/或 其生理学可耐受的盐和/或其前体药物在该药物制剂中的量为约0.5mg至 约1000mg，优选为约1mg至约500mg。÷
除式I的活性成分和/或其生理学可接受的盐和/或前体药物及载体物 质外，所述的药物制剂还可包含添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、 润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、 芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于获得储库作用 的物质、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。其还可含有两种或多 种式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物。在药物制剂含 有两种或多种式I化合物的情况中，单个化合物的选择可针对该药物制剂 具体的总药理特性来进行。例如，可以将作用时间较短的高效化合物与作 用时间长的效力较低的化合物组合。在式I化合物的取代基选择方面所允 许的灵活性使得可以对该化合物的生物学和物理化学特性进行很好的控制 并且因此使得可以选择到所想要得到的化合物。此外，除至少一种式I的 化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物外，该药物制剂还可包含 一种或多种其它治疗或预防活性成分。
当使用式I的化合物时，如对于医师而言是常规和已知的那样，其剂 量可在宽范围内变化，并且在每个个体病例中应适用于个体情况。其取决 于例如所用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、给药方式和时 间表、以及是否正在进行急性或慢性病的治疗和是否进行了预防。可以使 用医学领域众所周知的临床方法确定适当的剂量。在约75kg体重的成人 体内获得所需结果的日剂量通常为0.01mg/kg至100mg/kg，优选地为0.1 mg/kg至50mg/kg，特别是为0.1mg/kg至10mg/kg(在各种情况中，都为 mg/kg体重)。所述的日剂量可被分为几个例如2、3或4个部分进行给药， 在给药量相对较大的情况下尤其如此。通常，根据个体状况，可能需要向 上或向下偏离所标示的日剂量。
本发明所述化合物可单独给药或与一种或多种其他治疗剂联合给药。 这些其它治疗剂非限制性地包括抗凝血剂或凝血抑制剂、其他抗血小板或 血小板抑制剂、或血栓溶解或纤维蛋白溶解剂。
“联合给药”或“联合治疗”意指本发明的化合物和一种或多种其他治疗 剂被同时给药于所治疗的哺乳动物。当联合给药时，每种成分可在相同时 间给药或在不同时间点以任意的顺序连续给药。因此，每种成分可被单独 给药，但是其给药时间必需足够近以便达到预期的疗效。
用于与本发明化合物联用的适宜抗心律失常药的实例包括：I类药物 (如普罗帕酮)；II类药物(如卡维地洛和普萘洛尔)；HI类药物(如索他洛尔、 多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特)；IV类药物(如硫氮卓酮和维拉 帕米)；K+通道开放剂如lAch抑制剂和Iκur抑制剂(例如如WO01/40231 中所描述的那些化合物)。
用于与本发明化合物联合使用的适宜抗高血压药的实例包括：α肾上 腺素受体阻滞剂；β肾上腺素受体阻滞剂；钙拮抗剂(例如地尔硫卓、维拉 帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝拉地尔)；利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻 嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、 苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、Musolimine、布美他尼、 Triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；血管紧张素转换酶(ACE) 抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、赛拉普利 (ceranopril)、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖 诺普利)；血管紧缩素AT-I受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)； ET-A受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和美国 专利5,612,359和6,043,265中所公开的化合物)；双重ET-A/AT-I拮抗剂(例 如WO 00/01389中所公开的化合物)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管 肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉、吉莫曲拉(gemopatrilat) 及硝酸酯类)；和β-阻滞剂(例如普萘洛尔、纳多洛尔，或卡维地洛)。
用于与本发明化合物联合使用的其他适宜抗血小板剂的实例非限制性 地包括已知的各种非甾体抗炎药(NSAIDS)如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可 待因、双氯芬酸、屈恶昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭 酸盐(mefenamate)、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺 吡酮、舒林酸以及其可药用盐或其前体药物。在所述的NSAIDS中，优选 阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康。其他适合的血小板抑制剂包括 糖蛋白Ilb/IIIa阻滞剂(例如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、引替瑞林)、 血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓烷-A2-合成酶抑制剂、磷酸二 酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑)和PDE V抑制剂(如西 地那非)，蛋白酶活化受体1(PAR-I)拮抗剂(例如SCH-530348、 SCH-203099、SCH-529153以及SCH-205831)，以及其可药用盐或其前体 药物。
用于与本发明所述化合物联合使用的适宜抗凝剂的实例包括华法林和 肝素(未分级的肝素如依诺肝素和达肝素或任何可商业获得的低分子量肝 素，例如LOVENOX)、合成戊多糖、直接起作用的凝血酶抑制剂(包括水 蛭素和阿加曲班)、Vila因子抑制剂、IXa因子抑制剂、Xa因子抑制剂(例 如ArixtraTM、阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、LY-517717、 DU-176b、DX-9065a，及WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919 和WO 00/076970中所公开的那些化合物)、XIa因子抑制剂和本领域已知 的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。本文所用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血 酶剂)是指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶介 导的过程如凝血酶介导的血小板激活(即，例如血小板聚集和/或包括血清 素在内的血小板颗粒内含物的分泌)和/或纤维蛋白形成被破坏。许多凝血 酶抑制剂对本领域技术人员来说是已知的并且考虑将这些抑制剂与本发明 化合物联用。该类抑制剂非限制性地包括硼精氨酸(boroarginine)衍生物、 硼肽类(boropeptides)、肝素类、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837、 和WO 98/37075和WO 02/044145中所公开的那些、以及其可药用盐和其 前体药物。硼精氨酸衍生物和硼肽类包括硼酸的N-乙酰基和肽类衍生物， 如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸以及其相应异硫脲鎓盐类似物的C- 末端a-氨基硼酸衍生物。本文所用术语水蛭素包括适宜的水蛭素衍生物或 类似物，其在本文中被称为类水蛭素(hirulogs)，如二硫酸根合水蛭素 (disulfatohirudin)。
本文所用的术语血栓溶解剂(或溶纤维蛋白剂)(或溶栓剂或纤溶剂)是 指溶解血块(血栓)的物质。这些物质包括组织型纤溶酶原激活剂(TPA，天 然或重组的)及其修饰形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、 拉诺替普酶(nPA)、Vila因子抑制剂、凝血酶抑制剂、EKa、Xa和XIa因 子抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织型纤溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)、活化 TAF I的抑制剂、α-2-抗血纤维蛋白溶素抑制剂和茴香酰化纤溶酶原链激 酶活化剂复合物，包括其可药用盐或前体药物。本文所用术语阿尼普酶是 指如欧洲专利申请028,489中所述的茴香酰化纤溶酶原链激酶活化剂复合 物，该专利申请的公开内容被引入本文作为参考。本文所用的术语尿激酶 指的是双链以及单链尿激酶，后者在本文也被称为尿激酶原。
用于与本发明化合物联合使用的适宜钙通道阻滞剂(L-型或T-型)的实 例包括地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝拉地尔。
用于与本发明化合物联合使用的适宜强心苷类的实例包括洋地黄和乌 巴因。用于与本发明化合物联合使用的适宜利尿剂的实例包括：氯噻嗪、 氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊 利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、Musolimine、布 美他尼、Triamtrenene、阿米洛利以及螺内酯。用于与本发明化合物联合 使用的适宜盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯和依普利酮。
用于与本发明化合物联合使用的适宜降胆固醇/降脂药以及血脂治疗 的实例包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他 汀、辛伐他汀、NK-104(也称为伊伐他汀或尼伐他汀或尼巴他汀 (nisbastatin))和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀或阿他伐他汀(atavastatin)或 维沙他汀(visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸多价螯合剂(如 消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂肪氧化酶抑制剂；烟酸；非诺 贝酸衍生物(例如吉非贝齐、氯贝特(clofibrat)、非诺贝特和苯扎贝特)；普 罗布考；胆固醇吸收抑制剂；和胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)。 用于与本发明化合物联合使用的适宜抗糖尿病药的实例包括：双胍类(例如 二甲双胍)；葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；胰岛素(包括胰岛素促分泌剂 或胰岛素敏化剂)；氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)；磺酰脲类(例如格列美脲、 格列本脲和格列吡嗪)；双胍/格列本脲组合(例如格华止)；噻唑烷二酮类 (例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、 PPAR α/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂如 WO00/59506中所描述的那些物质、胰高血糖素样肽-1(GLP-I)和二肽基肽 酶IV(DPP4)抑制剂。
用于与本发明化合物联合使用的适宜抗抑郁药的实例包括奈法唑酮和 舍曲林。用于与本发明化合物联合使用的适宜抗炎药的实例包括：泼尼松； 地塞米松；依那西普(enbrel)；蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环加氧酶抑 制剂(包括NSAID以及COX-I和/或COX-2抑制剂)；阿司匹林；吲哚美 辛；布洛芬；吡罗昔康；萘普生；塞来考昔；和/或罗非考昔。
用于与本发明化合物联合使用的适宜抗骨质疏松药的实例包括阿伦膦 酸盐和雷洛昔芬。用于与本发明化合物联合使用的适宜激素替代治疗的实 例包括雌激素(例如结合的雌激素)和雌二醇。
用于与本发明化合物联合使用的适宜减肥药的实例包括奥利司他、 aP2抑制剂(如WO00/59506中所公开的那些物质)和大麻素受体CB1拮抗 剂(例如利莫那班、AVE-1625、SR-147778以及CP-945598)。
用于与本发明化合物联合使用的适宜抗焦虑药的实例包括地西泮、劳 拉西泮、丁螺环酮以及双羟萘酸羟嗪。
用于与本发明化合物联合使用的适宜抗增殖剂的实例包括环孢菌素 A、紫杉醇、阿霉素；埃博霉素、顺铂和卡铂。
用于与本发明化合物联合使用的适宜抗溃疡和胃食管返流疾病药的实 例包括法莫替丁、雷尼替丁以及奥美拉唑。
本发明化合物(即第一治疗剂)与至少一种其它治疗剂(即第二治疗剂) 的联合给药优选地提供了优于这些化合物和药物单独给药的功效，优选同 时允许这些药物各自使用较低的剂量。较低的剂量将副作用的可能性最小 化，从而提高了安全限度。优选地至少一种治疗是以亚治疗剂量给药的。 更优选地，所有的治疗药物都是以亚治疗剂量给药的。亚治疗意指本身不 会对所治疗的情况或疾病产生所需的治疗作用的治疗剂的量。协同组合意 指所观察到的组合的作用高于单独给药的各药物的作用之和。
本发明化合物还可用作标准或参比化合物，例如在涉及抑制血小板 ADP受体的试验或分析中作为质量标准或对照。该类化合物可以在商业药 盒中被提供，例如用于涉及血小板ADP受体的药学研究。例如，本发明化 合物可在试验中作为参照，以将它的已知活性与活性未知的化合物进行比 较。这将确保实验人员能正确地进行试验并提供比较基础，如果试验化合 物是该参照化合物的衍生物的话尤其如此。当建立一种新试验或方案时， 可以用本发明化合物来测试其有效性。
式I的化合物还可有利地用作个体体外的抗聚集剂。例如，可将有效 量的本发明化合物与新采集的血样接触以防止血样聚集。此外，式I的化 合物或其盐还可用于诊断目的，例如用于体外诊断中，以及在生化研究中 作为辅助剂。例如，式I的化合物可用于用来鉴定是否存在P2Y12受体的 试验中或用于以基本纯的形式分离包含P2Y12受体的组织。可以将本发明 化合物用例如放射性同位素进行标记，然后，用用于探测特定标记的常规 方法来探测与P2Y12受体结合的进行了标记的化合物。因此，式I的化合 物或其盐可作为用于体内、体外或离体检测P2Y12受体活性的位置或数量 的探针。
此外，式I的化合物还可作为制备其它化合物，特别是其它药学活性 成分的合成中间体，所述其它化合物例如可通过取代基的引入或官能团的 修饰而从式I的化合物制得。
在下面给出的实施例中概述了用于制备本发明化合物的一般合成序 列。在适当的情况下，描述了本发明各方面的解释和实际操作。下面的实 施例仅仅是对本发明进行说明，并不是要对其范围或主旨进行限制。本领 域技术人员很容易理解，可以用实施例所述的条件和方法的各种变型来合 成本发明的化合物。
应当清楚的是，在本文所公开的本发明中，包括基本不影响本发明各 种实施方案的活性的改变形式。因此，下面的实施例是用于说明而不是限 制本发明的。
实施例
当在化合物合成的最后一步中使用酸如三氟乙酸或乙酸时，例如，当 用三氟乙酸处理对酸敏感的保护基团(例如tBu基团)时，或当用使用包含该 类酸的洗脱剂通过色谱法对化合物进行纯化时，在一些情况中，根据后处 理操作，例如冷冻干燥过程的细节，所述化合物以部分或全部为所用酸的 盐的形式获得，例如以乙酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐或盐酸盐的形式得。 同样，携带碱性中心例如碱性氮的起始材料或中间体也可以以游离碱或盐 形式例如三氟乙酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或盐酸盐的形式获得和使用。 所用缩写：
叔-丁基 tBu
2，2′-二(二苯基膦基-1，1′-联萘 Binap
二-(氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯 BOP-Cl
二亚苄基丙酮 dba
二氯甲烷 DCM
二环己基-碳二亚胺 DCC
氰基磷酸二乙酯 DEPC
二异丙基乙基胺 DIPEA
4-二甲基氨基吡啶 DMAP
N，N-二甲基甲酰胺 DMF
二甲基亚砜 DMSO
1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁 DPPF
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-
四甲基脲-六氟磷酸盐 HATU
盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC
1-羟基-7-氮杂苯并三唑 HOAT
1-羟基苯并三唑 HOBT
N-溴琥珀酰亚胺 NBS
N-氯琥珀酰亚胺 NCS
N-碘琥珀酰亚胺 NIS
N-乙基吗啉 NEM
甲醇 MeOH
室温20℃至25℃ RT
饱和的 sat.
四氢呋喃 THF
三氟乙酸 TFA
O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-
N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐 TOTU
实施例1：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯
在0℃下，在30分钟内，向15.5g间-甲苯基胺在130ml甲醇中的溶 液中滴加24.6g丁-2-炔二酸二乙酯并将其在室温下搅拌3小时。然后，减 压除去溶剂，将残余物溶解于70ml中并将其加热至250℃达 2小时。然后，使该反应混合物冷却至室温并向其中加入300ml正-庚烷以 使粗产物沉淀，通过过滤对其进行收集。将标题化合物用硅胶色谱进行纯 化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶 剂。收率：9.7g。
作为第二种级分，分离出区域异构产物4-羟基-5-甲基-喹啉-2-甲酸乙 酯。收率：8.6g。
(ii)4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸
向9.7g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在200ml THF中的溶液中加 入84ml1M氢氧化钠水溶液并将其在室温下搅拌16小时。将该反应混合 物用1M盐酸酸化至pH 1以使产物沉淀，然后通过过滤对其进行收集。将 残余物与甲苯一起再共馏两次。在减压干燥后，该产物具有足以用于下一 反应步骤的纯度。收率：7.7g。
(iii)4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向15g(S)-2-苄氧基羰基氨基-戊二酸5-叔-丁基酯、20.4g NEM和14.5g TOTU在75ml DMF中的溶液中加入7.4g哌嗪-1-甲酸乙 酯并将其搅拌16小时。然后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀 释，然后用300ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用稀饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化， 用正-庚烷/乙酸乙酯(1/1)进行洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶 剂。收率：20.6g。
(iv)4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将20.6g 4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲 酸乙酯在200ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，向其中加入2g Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(4巴)下搅拌。在16小时后，将该 反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。在减压干燥后，该产物具有 足以用于下一反应步骤的纯度。收率：14.4g。
(v)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}- 哌嗪-1-甲酸乙酯
向4g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和6.7g 4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰 基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在40ml DMF中的溶液中加入3g HOBT和 3.7g EDC并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该反应混合 物用水稀释并用DCM萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将 粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物 的级分合并并减压除去溶剂。收率：9.4g。
(iiv)4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-(4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向100mg 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸乙酯和100mg 1-(2-溴-乙酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯 在2ml DMF中的溶液中加入122mg碳酸铯。将该反应混合物加热至 80℃达5小时，然后将其冷却至室温并用水稀释。在用Chem筒过 滤，用乙酸乙酯洗脱后，减压除去溶剂。该分离出来的粗产物具有足以用 于下一反应步骤的纯度。
(vi)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向得自前一反应步骤(v)的4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基 -2-({4-[2-(4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在5ml DCM中的溶液中加入1ml TFA。在3小时后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型 HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将 包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐 形式获得。收率：13mg MS(ES+)：m/e＝658。
实施例2：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向200mg 4-{(S)-4-羧基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在2.5ml DMF中的溶液中加入184mg碳酸铯和91mg 1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-2-酮并将该反应混合物在室温下搅拌3天。然后， 将该反应混合物用水稀释并用Chem筒过滤，用乙酸乙酯进行洗 脱。减压除去溶剂，该分离出来的粗产物具有足以用于下一反应步骤的纯 度。
(ii)4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向得自前一反应步骤(i)的4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({7-甲 基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸乙酯在5ml DCM中的溶液中加入0.2ml TFA。在5小时后， 加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱) 进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸 发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收率： 108mg。MS(ES+)：m/e＝598。
实施例3：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)(S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
向10g(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯在953ml DMF中的溶液中 加入9.2g HOBT、11.5g EDC、3.4g环丙基胺和13.8g DIPEA并将该反 应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠 水溶液稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和水 洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，该粗品具有足以用于下一反应步骤 的纯度。
(ii)(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐
将得自前一反应步骤的(S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁 酯粗品溶解于20ml饱和盐酸乙醇溶液中并将其搅拌2小时。然后，将该 反应混合物用200ml甲苯稀释并减压除去溶剂。将残余物再与甲苯共馏3 次，然后用乙醚研磨。将所得的晶状白色固体滤出，干燥。收率：8.2g。
(iii)4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-叔-丁氧 基羰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
向5g 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(与实施例1类似地制得的)在150ml DMF中的溶 液中加入3.3g碳酸铯和2.4g溴乙酸苄酯并将其搅拌2小时。然后，将该 反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x150ml)。将所合并的有机相用 MgSO4干燥并减压除去溶剂。该粗品具有足以用于下一反应步骤的纯 度。收率：5.4g。
(iv)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨 基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将5.4g 4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4- 叔-丁氧基羰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在30ml乙酸乙酯中的溶液用氩 气进行净化。然后，向其中加入2g Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气 氛(3巴)下搅拌。在16小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除 去溶剂。在减压干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收 率：4.5g。
(v)4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向1g 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)- 氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在12ml DMF中的溶液中加入392mg EDC、376mg五氟苯酚和392mg NEM并将该反应混合物加温至50℃达 2小时。然后，在冷却至室温后，加入位于5ml DMF中的334mg(S)-吡 咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和201mg NEM。在1小时后，将该反应混 合物用水稀释并用DCM进行萃取(3x50ml)。将所合并的有机相用MgSO4 干燥并减压除去溶剂。该粗品具有足以用于下一反应步骤的纯度。收 率：1.2g。
(vi)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向184mg 4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在2ml DCM中的溶液中加入0.2ml TFA。在4小时 后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相 柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸 发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收 率：104mg。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例4：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)： m/e＝613。
实施例5：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用氮杂环丁烷-3-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝614。
实施例6：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，3S)-2-羧基-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝644。
实施例7：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-2-乙氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝672。
实施例8：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-吡咯烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝600。
实施例9：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝600。
实施例10：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-4-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)： m/e＝614。
实施例11：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝656。
实施例12：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2R，4R)-2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝644。
实施例13：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用氮杂环丁烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝586。
实施例14：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝642。
实施例15：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝614。
实施例16：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向10ml盐酸的饱和乙醇溶液中加入100mg 4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基 -4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌1小时。然后，加入30ml甲苯并减压除 去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN (含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白 色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收率：47mg。MS(ES+)：m/e＝ 626。
实施例17：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝628。
实施例18：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用3-甲磺酰基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝662。
实施例19：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用吡咯烷-3-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝628。
实施例20：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((3S，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(3S，4S)-吡咯烷-3，4-二醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝616。
实施例21：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用噁唑烷-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝600。
实施例22：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-环丙基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用氮杂环丁烷-3-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例23：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-氮杂环丁烷-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例24：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向15ml盐酸在乙醇中的饱和溶液中加入100mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌1小时。然 后，加入30ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相 柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸 发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收 率：72mg。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例25：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例26：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用2-溴-2-甲基-丙酸苄酯代替溴乙酸苄酯。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例27：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例28：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝627。
实施例29：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-3-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例30：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-吡咯烷-3-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例31：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝614。
实施例32：4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝709。
实施例33：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4-甲氧基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝628。
实施例34：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡唑烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用吡唑烷-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝599。
实施例35：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用吗啉-2-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝630。
实施例36：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((1S，5R)-3-氧代-8-氮杂-二 环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(1S，5R)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝638。
实施例37：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝627。
实施例38：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-4-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝670。
实施例39：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4-乙氧基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝642。
实施例40：4-((S)-4-羧基-2-{[7-甲基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹啉-2- 羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用吗啉代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e ＝600。
实施例41：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)： m/e＝614。
实施例42：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-4-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝642。
实施例43：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-哌啶-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝614。
实施例44：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2，2-二甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用3，3-二甲基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝641。
实施例45：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-哌啶-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝642。
实施例46：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-哌啶-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝642。
实施例47：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝628。
实施例48：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-4-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例49：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例50：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-1-吡咯烷-3-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝614。
实施例51：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-1-吡咯烷-3-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝614。
实施例52：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝664。
实施例53：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用吡咯烷-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝598。
实施例54：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例55：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-3-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例56：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-5，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)(S)-1-(2-溴-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺
在0℃下，向1.2g溴乙酰溴在30ml DCM中的溶液中滴加1g(S)- 吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐、0.6g三乙胺和7mg DMAP在10ml DCM中的溶液。在1小时后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并将固体 滤出。减压蒸发有机相并将残余物用硅胶过滤，用乙酸乙酯/庚烷(8/2)进行 洗脱。在蒸发掉溶剂后，所得产物具有足以用于后面反应步骤的纯度。收 率：1.3g。
(ii)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向100mg(S)-1-(2-溴-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺和98mg 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-5，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}- 哌嗪-1-甲酸乙酯[通过对实施例3所述操作进行调整，用4-羟基-5，7-二甲 基-喹啉-2-甲酸制得的]在2ml DMF中的溶液中加入118mg碳酸铯并将该 反应混合物加热至80℃达5小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用 Chem筒过滤，用乙酸乙酯进行洗脱。减压除去溶剂并将残余物溶 解于1ml DCM和0.2ml TFA中。在室温下16小时后，加入10ml甲苯 并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水 /MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到 一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收率：10mg。MS(ES+)： m/e＝681。
实施例57：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)(S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
向1.5g(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯在30ml DMF中的溶液中 加入948mg HOAT、1.3g EDC和495mg环丁基胺并将该反应混合物在 室温下搅拌16小时。然后，加入水并将该反应混合物用DCM萃取。将有 机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。该粗品具有足以用于下一反应步骤 的纯度。
(ii)(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺
将得自前一反应步骤的(S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁 酯粗品溶解于10ml DCM和5ml TFA中并将其搅拌3小时。然后，将该 反应混合物用70ml甲苯稀释并减压除去溶剂。将残余物再与甲苯共馏三 次。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收率：2g。
(iii)4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-叔-丁氧 基羰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
向26.4g 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨 基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(与实施例1类似地制得的)在150ml DMF中 的溶液中加入18g碳酸铯和12.7g溴乙酸苄酯并将其搅拌16小时。然后， 将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x300ml)。将所合并的有机 相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正- 庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收 率：23.6g。
(iv)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨 基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将23.6g 4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4- 叔--丁氧基羰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在200ml乙酸乙酯中的溶液用氩 气进行净化。然后加入2.4g Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(3巴) 下搅拌。在16小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶 剂。在减压干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率： 19.8g。
(v)4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向3.5g 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰 基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在30ml DMF中的溶液中加入1.1g EDC、1.1g五氟苯酚和1.8g NEM并将该反应混合物加温至40℃达4小 时。然后，在冷却至室温后，加入位于10ml DMF中的2.6g(S)-吡咯烷 -2-甲酸环丁基酰胺三氟乙酸盐和1g NEM。在4小时后，将该反应混合物 用水稀释并用DCM萃取(3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并 减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度 洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.8g。
(vi)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向1.3g 4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基 甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸乙酯在10ml DCM中的溶液中加入2.1ml TFA。在16小时 后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相 柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸 发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收 率：2.1g。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例58：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向100ml盐酸在乙醇中的饱和溶液中加入2.5g 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌3小时。然 后，加入30ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC (C18反相 柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸 发，冷冻干燥得到一种白色固体。将产物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢 钠水溶液和水洗涤。将有机相用MgSO4干燥。减压除去溶剂，从而得到白 色固体形式的产物。收率：1.2g。MS(ES+)：m/e＝709。
或者，该产物可以用下面的操作来进行制备：
向100ml盐酸在乙醇中的饱和溶液中加入5g 4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌2小时。然 后，加入30ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用硅胶塞过滤，用正-庚烷 /乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。通过用正- 庚烷/乙酸乙酯重结晶来对残余物进行纯化并将其减压干燥。收率：3.8g。 MS(ES+)：m/e＝709。
实施例59：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例56的操作进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(6-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)- 氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基 -5，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e ＝685。
实施例60：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-吡咯烷-2-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝656。
实施例61：4-[(S)-2-({4-[2-((R)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝627。
实施例62：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝642。
实施例63：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例64：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-异丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸异丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝669。
实施例65：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(2，2-二氟-乙基)-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝691。
实施例66：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(2-氟-乙基)-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝673。
实施例67：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例68：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，4-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4，4-二甲基-噁唑烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝614。
实施例69：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向10ml盐酸在乙醇中的饱和溶液中加入178mg 4-[(S)-4-叔-丁氧基羰 基-2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌2小时。然后，加入30ml甲 苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用 水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得 到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收率：105mg MS(ES+)： m/e＝642。
实施例70：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝669。
实施例71：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例1所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4-羟基-喹啉-2-甲酸代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)： m/e＝644。
实施例72：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例2所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4-羟基-喹啉-2-甲酸代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)： m/e＝584。
实施例73：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)(S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
向10g(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯在953ml DMF中的溶液中 加入9.2g HOBT、11.5g EDC、3.4g环丙基胺和13.8g DIPEA并将该反 应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠 水溶液稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和水 洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，该粗品具有足以用于下一反应步骤 的纯度。
(ii)(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐
将得自前一反应步骤的(S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁 酯粗品溶解于20ml饱和盐酸乙醇溶液中并将其搅拌2小时。然后，将该 反应混合物用200ml甲苯稀释并减压除去溶剂。将残余物再与甲苯共馏3 次，然后用乙醚研磨。将所得的晶状白色固体滤出，干燥。收率：8.2g。
(iii)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪 -1-甲酸乙酯
向2.7g 4-羟基-喹啉-2-甲酸和5g 4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰 基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在25ml DMF中的溶液中加入2.2g HOBT和2.8g EDC并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，将该反应混合物用水 稀释并用DCM萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。通过用正 -庚烷/乙酸乙酯重结晶来对该粗品进行纯化并将其减压干燥。收率：7.2g。
(iv)4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-叔-丁氧基羰基 -丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
向6.2g 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在80ml DMF中的溶液中加入4.3g碳酸铯和2.5g溴 乙酸苄酯并将其搅拌2小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙 酯萃取(3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将 粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物 的级分合并并减压除去溶剂。收率：4.4g。
(v)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}- 哌嗪-1-甲酸乙酯
将4.4g 4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-叔-丁氧 基羰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在30ml乙酸乙酯中的溶液用氩气进行净 化。然后，向其中加入2g Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(3巴)下 搅拌。在16小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。 在减压干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：3.9g。
(vi)4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向2.2g 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在30ml DMF中的溶液中加入883mg EDC、 848mg五氟苯酚和885mg NEM并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。 然后，向其中加入位于5ml DMF中的732mg(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐和442mg NEM。在2小时后，将该反应混合物用水稀释并用 DCM进行萃取(3x50ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶 剂。该粗品具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：2.9g。
(vii)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向80mg 4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基 甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯在2ml DCM中的溶液中加入0.1ml TFA。在4小时后，加入 20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯 化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻 干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收率：41mg。 MS(ES+)：m/e＝653。
实施例74：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-吡咯烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝586。
实施例75：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-2-乙氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝658。
实施例76：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝614。
实施例77：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝630。
实施例78：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，3S)-2-羧基-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝630。
实施例79：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝600。
实施例80：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝668。
实施例81：4-[(S)-2-({4-[2-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用N-吡咯烷-3-基-乙酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝627。
实施例82：4-(2-{2-[(S)-3-羧基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨基甲 酰基]-喹啉-4-氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝657。
实施例83：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-乙基-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝613。
实施例84：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4S)-2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝630。
实施例85：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲磺酰基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝648。
实施例86：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝599。
实施例87：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-哌嗪-1-基-乙醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝629。
实施例88：4-[(S)-2-({4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-哌嗪-1-基-乙酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝627。
实施例89：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2R，4R)-2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝630。
实施例90：4-[(S)-2-({4-[2-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷-3-基胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝571。
实施例91：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝572。
实施例92：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝644。
实施例93：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷-3-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝600。
实施例94：3-(2-{2-[(S)-3-羧基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨基甲 酰基]-喹啉-4-氧基}-乙酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝654。
实施例95：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝642。
实施例96：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羧基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-基-乙酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝643。
实施例97：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝628。
实施例98：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲氧基羰基甲磺酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-乙酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝692。
实施例99：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((3R，4R)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝602。
实施例100：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((3S，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(3S，4S)-吡咯烷-3，4-二醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝602。
实施例101：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝600。
实施例102：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-4-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝600。
实施例103：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吡咯烷-3-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝614。
实施例104：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝586。
实施例105：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4S)-4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝644。
实施例106：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向10ml盐酸在乙醇中的饱和溶液中加入100mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌1小时。然后，加入30ml甲苯并 减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水 /MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到 一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收率：38mg。MS(ES+)： m/e＝612。
实施例107：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向150ml盐酸在乙醇中的饱和溶液中加入4.1g 4-[(S)-4-叔-丁氧基羰 基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌1小时。然后，加 入200ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物与甲苯一起共馏两次，然后用 制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗 脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟 乙酸盐形式获得。收率：1g。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例108：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝641。
实施例109：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝641。
实施例110：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝613。
实施例111：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-环丙基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷-3-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝639。
实施例112：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-3-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例113：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-吡咯烷-3-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例114：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(2，2-二氟-乙基)-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝677。
实施例115：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(2-氟-乙基)-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝659。
实施例116：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((1S，5R)-3-氧代-8-氮杂-二环 [3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(1S，5R)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝624。
实施例117：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吗啉-2-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝616。
实施例118：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-哌啶-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝600。
实施例119：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡唑烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吡唑烷-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝585。
实施例120：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-甲氧基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝614。
实施例121：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例122：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝600。
实施例123：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-4-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例124：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例125：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-1-吡咯烷-3-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝600。
实施例126：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-1-吡咯烷-3-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝600。
实施例127：4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-喹啉-2-羰基]- 氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吗啉代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)： m/e＝586。
实施例128：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-乙氧基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝628。
实施例129：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-4-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝628。
实施例130：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-4-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝656。
实施例131：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝613。
实施例132：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-3-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例133：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例134：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吡咯烷-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝584。
实施例135：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝650。
实施例136：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝600。
实施例137：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-哌啶-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝628。
实施例138：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-哌啶-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝628。
实施例139：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝614。
实施例140：4-[(S)-4-羧基-2-({6-氯-4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例56的操作进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(6-氯-4-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁 酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-5，7-二甲基- 喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝687。
实施例141：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例56的操作进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-6-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-5，7-二甲 基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例142：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例56的操作进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-5-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-5，7-二甲 基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例143：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例144：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-吡咯烷-2-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝642。
实施例145：4-[(S)-2-({4-[2-((R)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-吡咯烷-2-甲酸酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝613。
实施例146：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羧基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝628。
实施例147：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例148：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-异丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸异丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例149：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例150：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，4-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4，4-二甲基-噁唑烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝600。
实施例151：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例152：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝600。
实施例153：4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]- 氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)2-呋喃-2-基-喹啉-4-甲酸乙酯
向40ml盐酸在乙醇中的饱和溶液中加入2g 2-呋喃-2-基-喹啉-4-甲酸 并将该混合物加热回流3小时。然后，在冷却至室温后，加入30ml甲苯 并减压除去溶剂。所得粗品的纯度足以用于下一反应步骤。收率：2.5g。
(ii)喹啉-2，4-二甲酸4-乙基酯
向剧烈搅拌着的位于37ml四氯化碳、37ml乙腈和54ml水中的8g 高碘酸钠和20mg三氯化钌中加入2.5g 2-呋喃-2-基-喹啉-4-甲酸乙酯。在 4小时后，再加入8g高碘酸钠和10mg三氯化钌并将该反应混合物再搅拌 1小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用DCM萃取(3x150ml)。将合 并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将该粗品在不进行进一步纯 化的情况下用于下一个反应步骤。收率：2.0g。
(iii)2-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨基甲 酰基]-喹啉-4-甲酸乙酯
向2g喹啉-2，4-二甲酸4-乙基酯和2.8g 4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基 -丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在21ml DMF中的溶液中加入1.3g HOBT和 1.6g EDC并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合 物用水稀释并用DCM萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将 粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物 的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.1g。
(iv)2-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨基甲 酰基]-喹啉-4-甲酸
向1.1g 2-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨 基甲酰基]-喹啉-4-甲酸乙酯在10ml THF中的溶液中加入2ml 1M NaOH 水溶液。在将其在室温下搅拌5小时后，再加入1ml 1M的NaOH水溶 液并将其搅拌至反应完全。然后，用稀盐酸水溶液将该反应酸化至pH 1 并用DCM(3x100ml)对其进行萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥并 减压除去溶剂。将该粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一个反应步 骤。收率：1.0g。
(v)4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[4-(3-羧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰 基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向80mg 2-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1- 羰基)-丙基氨基甲酰基]-喹啉-4-甲酸、68mg NEM和53mg TOTU在2ml DMF中的溶液中加入30mg氮杂环丁烷-3-甲酸并将其搅拌16小时。然 后，将该反应混合物用水稀释并用Chem筒过滤，用DCM进行洗脱。 除去溶剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN (含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白 色固体。产物以其三氟乙酸盐形式获得。收率：8mg。
(vi)4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨基}- 丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向8mg 4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[4-(3-羧基-氮杂环丁烷 -1-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在1ml DCM中的溶 液中加入0.4ml TFA。在16小时后，加入10ml甲苯并减压除去溶剂。将 残余物溶解于5ml水中并将其冻干，从而得到一种白色固体。产物以其三 氟乙酸盐形式获得。收率：5mg。MS(ES+)：m/e＝570。
实施例154：4-((S)-2-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-4-羧基- 丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例153所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷-3-甲酸。MS(ES+)：m/e＝526。
实施例155：4-((S)-4-羧基-2-{[4-(吗啉-4-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-丁酰基)- 哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例153所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吗啉代替氮杂环丁烷-3-甲酸。MS(ES+)：m/e＝556。
实施例156：4-((S)-4-羧基-2-{[4-((S)-2-羧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰 基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例153所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸代替氮杂环丁烷-3-甲酸。MS(ES+)： m/e＝570。
实施例157：4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羧基-吡咯烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]-氨 基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例153所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吡咯烷-2-甲酸代替氮杂环丁烷-3-甲酸。MS(ES+)：m/e＝ 584。
实施例158：4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-喹啉-2-羰基]- 氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例153所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷-3-醇代替氮杂环丁烷-3-甲酸。MS(ES+)：m/e＝ 542。
实施例159：4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-甲氧基羰基-氮杂环丙烷-1-羰基)-喹啉-2- 羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例153所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丙烷-2-甲酸甲酯代替氮杂环丁烷-3-甲酸。MS(ES+)： m/e＝570。
实施例160：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羧基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在0℃下，向40mg 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-2-甲氧基羰基-吡咯 烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在 1ml THF/MeOH(3/1)中的溶液中加入4mg氢氧化锂并将其搅拌1小时。 然后，将该反应混合物用Amberlite IR-120中和。在过滤后，减压除去溶 剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含 0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固 体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：10mg。MS(ES+)：m/e＝630。
实施例161：4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-4-醇和7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)：m/e＝618。
实施例162：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-8-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和8-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替 (S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例163：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替 (S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例164：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)- 吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)： m/e＝685。
实施例165：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环丁基酰胺和7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝671。
实施例166：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述操作进行调整来进行制备的，不同 之处在于用7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝671。
实施例167：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-8-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环丁基酰胺和8-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝671。
实施例168：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-8-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和8-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)- 吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)： m/e＝659。
实施例169：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-8-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用8-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝671。
实施例170：4-[(S)-4-羧基-2-({8-氟-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-4-醇和8-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)：m/e＝618。
实施例171：4-[(S)-4-羧基-2-({6-氟-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-4-醇和6-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)：m/e＝618。
实施例172：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和6-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)- 吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)： m/e＝659。
实施例173：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用5-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝671。
实施例174：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和5-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替 (S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例175：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用6-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝671。
实施例176：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和6-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替 (S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例177：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环丁基酰胺和6-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝671。
实施例178：4-[(S)-4-羧基-2-({5-氟-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-4-醇和5-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)：m/e＝618。
实施例179：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和5-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)- 吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)： m/e＝659。
实施例180：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环丁基酰胺和5-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝671。
实施例181：4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代 -乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用氮杂环丁烷-1-基-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例182：4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡 咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例182：4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(哌啶-1-羰基)-吡咯 烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用哌啶-1-基-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例183：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例184：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例56的操作进行调整来进行制备的，不同 之处在于用4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7，8，9，10-四氢-苯并[h]喹啉 -2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基 -2-[(4-羟基-5，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝707。
实施例185：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
(i)4-((S)-2-{[4-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]-氨 基}-3-叔-丁氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
向1g 4-{(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯和350mg(R)-2-羟基-丙酸苄酯在20ml THF中 的溶液中加入764mg三苯基膦和507mg偶氮二甲酸二乙酯并将其搅拌2 小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用 MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/ 乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.3g。
(ii)4-((S)-3-叔-丁氧基羰基-2-{[4-((S)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰 基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将1.3g 4-((S)-2-{[4-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]- 氨基}-3-叔-丁氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在20ml乙酸乙酯中的溶 液用氩气进行净化。然后，加入200mg Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢 气气氛(3巴)下搅拌。在16小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤并减 压除去溶剂。在减压干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。 收率：1.2g。
(iii)4-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
向146mg 4-((S)-3-叔-丁氧基羰基-2-{[4-((S)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹 啉-2-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在1ml DMF中的溶液中加入 52mg EDC、34mg五氟苯酚和24mg NEM并将该反应混合物搅拌2小 时。然后，加入位于2ml DMF中的62mg(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰胺 三氟乙酸盐和20mg NEM。在1小时后，将该反应混合物用水稀释。在用 Chem筒过滤，用乙酸乙酯洗脱后，减压除去溶剂。该分离出来的 粗产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。
(iv)4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向由前一反应步骤获得的4-[(S)-3-叔-丁氧基羰基 -2-({4-[(S)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在1ml DCM中的 溶液中加入2ml TFA。在1小时后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将 残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA) 梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以 其三氟乙酸盐的形式获得。收率：5mg。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例186：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-氮杂环丁 烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例185所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环戊基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 戊基酰胺。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例187：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例185所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例188：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例185所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例189：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例185所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-4-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰胺。MS(ES+)：m/e ＝614。
实施例190：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-1-甲基 -2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例185所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝614。
实施例191：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-1-甲基 -2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例185所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-1-吡咯烷-3-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝614。
实施例192：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁 烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例185所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环丁基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 戊基酰胺。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例193：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(S)-2-((S)-2-异丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例185所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸异丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝669。
实施例194：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环戊基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例195：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-6，7-二氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和6，7-二氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替 (S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝677。
实施例196：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6，7-二氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和6，7-二氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代 替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝703。
实施例197：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向25g(S)-2-苄氧基羰基氨基-琥珀酸4-叔-丁基酯、35.6g NEM和25.3g TOTU在125ml DMF中的溶液中加入12.9g哌嗪-1-甲酸 乙酯并将其搅拌3小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用 400ml乙酸乙酯萃取。将有机相用稀饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO4 干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙 酯(1/1)进行洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：35.4g。
(ii)4-((S)-2-氨基-3-叔-丁氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将20.6g 4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲 酸乙酯在200ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入3.5g Pd/C (5-10％)并将该混合物在氢气气氛(4巴)下搅拌。在16小时后，将该反应混 合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。在减压干燥后，该产物具有足以用 于下一反应步骤的纯度。收率：24.5g。
(iii)4-{(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰 基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
向4g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和6.4g 4-((S)-2-氨基-3-叔-丁氧基羰 基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在37ml DMF中的溶液中加入3.0g HOBT和 3.7g EDC并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该反应混合 物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶 剂。通过用乙酸乙酯/庚烷结晶来对该粗品进行纯化。收率：5.4g。
(iv)4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-3-叔-丁氧 基羰基-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
向3g 4-{(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯和1.5g溴乙酸苄酯在38ml DMF中的溶液中加 入2g碳酸铯。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，用水稀释并用乙酸 乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色 谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减 压除去溶剂。收率：2.8g。
(v)4-{(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙 酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将2.8g 4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-3- 叔-丁氧基羰基-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在30ml乙酸乙酯中的溶液用氩 气进行净化。然后，加入280mg Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛 (3巴)下搅拌。在4小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶 剂。在减压干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收 率：2.2g。
(vi)4-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向80mg 4-{(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰 基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在8ml DMF中的溶液中加入33mg EDC、32mg五氟苯酚和24mg NEM并将该反应混合物搅拌2小时。然 后，加入位于5ml DMF中的39mg(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺三氟乙酸 盐和20mg NEM。在1小时后，将该反应混合物用水稀释。在用Chem 筒过滤，用乙酸乙酯洗脱后，减压除去溶剂。该分离出来的粗产物 具有足以用于下一反应步骤的纯度。
(vii)4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向184mg 4-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基 甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]- 哌嗪-1-甲酸乙酯在1ml DCM中的溶液中加入2ml TFA。在1小时后，加 入20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进 行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发， 冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收 率：19mg。MS(ES+)：m/e＝641。
实施例198：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-异丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸异丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例199：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例200：4-{(S)-3-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸乙 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例201：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环戊基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸乙 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例202：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环戊基酰胺和4-羟基-喹啉-2-甲酸代 替(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)： m/e＝653。
实施例203：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨 基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-5，7- 二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 653。
实施例204：4-[(S)-3-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例205：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰胺和4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)- 吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)：m/e＝ 667。
实施例206：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸代 替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝657。
实施例207：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝697。
实施例208：4-[(S)-4-羧基-2-({7-乙基-4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和7-乙基-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替 (S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝669。
实施例209：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-乙基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和7-乙基-4-羟基-喹啉-2-甲酸代 替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝695。
实施例210：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-乙基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用7-乙基-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝681。
实施例211：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-6-氟-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和6-氟-4-羟基-5-甲基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝673。
实施例212：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和6-氟-4-羟基-5-甲基-喹啉-2-甲 酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲 酸。MS(ES+)：m/e＝699。
实施例213：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-乙氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用6-乙氧基-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲 酸。MS(ES+)：m/e＝697。
实施例214：4-[(S)-4-羧基-2-({6-乙氧基-4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和6-乙氧基-4-羟基-喹啉-2-甲酸代 替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例215：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-乙氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和6-乙氧基-4-羟基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝711。
实施例216：4-[(S)-4-氨基甲酰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯
向10ml氨在甲醇中的饱和溶液(7M)中加入43mg 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯和10mg氰 化钠并将该反应在40℃下搅拌两天。然后，加入20ml甲苯并减压除去溶 剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含 0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固 体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：12mg。MS(ES+)：m/e＝680。
实施例217：4-{(S)-4-羧基-2-[(6-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲酮和6-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉 -2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2- 甲酸。MS(ES+)：m/e＝699。
实施例218：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和6-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝673。
实施例219：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和6-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲 酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲 酸。MS(ES+)：m/e＝699。
实施例220：4-{(S)-4-羧基-2-[(7-氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯 烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲酮和7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例221：4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺和7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替(S)- 吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)： m/e＝673。
实施例222：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向31mg 4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在0.2ml 乙醇中的溶液中加入1ml盐酸在乙醇中的饱和溶液并将该混合物在室温 下搅拌16小时。然后，加入5ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备 型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。 将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸 盐的形式获得。收率：10mg。MS(ES+)：m/e＝701。
实施例223：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 687。
实施例224：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝713。
实施例225：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基-甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝669。
实施例226：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
(i)4-((S)-2-{[4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]-氨 基}-3-羧基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
向1g 4-{(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯和350mg(S)-2-羟基-丙酸苄酯在20ml THF中的 溶液中加入764mg三苯基膦和507mg偶氮二甲酸二乙酯并将其搅拌2小 时。然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用 MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/ 乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.0g。
(ii)4-((S)-3-叔-丁氧基羰基-2-{[4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰 基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将1.3g 4-((S)-2-{[4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]- 氨基}-3-羧基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在20ml乙酸乙酯中的溶液用氩气 进行净化。然后，加入120mg Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(3 巴)下搅拌。在16小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶 剂。在减压干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率： 850mg。
(iii)(S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
向1.5g(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯在30ml DMF中的溶液中 加入948mg HOAT、1.3g EDC和495mg环丁基胺并将该反应混合物在 室温下搅拌16小时。然后，加入水并将该反应混合物用DCM萃取。将有 机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。该粗品具有足以用于下一反应步骤 的纯度。
(iv)(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺
将得自前一反应步骤的(S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁 酯粗品溶解于10ml DCM和5ml TFA中并将其搅拌3小时。然后，将该 反应混合物用70ml甲苯稀释并减压除去溶剂。将残余物再与甲苯共馏3 次。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：2g。
(iii)4-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
向121mg 4-((S)-3-叔-丁氧基羰基-2-{[4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基- 喹啉-2-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在1ml DCM中的溶液中加 入43mg EDC、43mg五氟苯酚和27mg NEM并将该反应混合物搅拌2 小时。然后，加入位于2ml DCM中的67mg(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺三氟乙酸盐和20mg NEM。在1小时后，将该反应混合物用水稀释。在 用Chem筒过滤，用乙酸乙酯洗脱后，减压除去溶剂。该分离出来 的粗产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。
(iv)4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向通过前一反应步骤获得的4-[(S)-3-叔-丁氧基羰基 -2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在1ml DCM中的 溶液中加入2ml TFA。在1小时后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将 残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA) 梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以 其三氟乙酸盐的形式获得。收率：39mg。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例227：4-{(S)-3-羧基-2-[(7-甲基-4-{(R)-1-甲基-2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷 -1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例226所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例228：4-[(S)-3-羧基-2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-氧代-2-((S)-2-丙基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例226所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝669。
实施例229：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例226所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例230：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-氮杂环丁 烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例226所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸环丁基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例231：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-1-甲基 -2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例226所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-1-吡咯烷-3-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝614。
实施例232：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝701。
实施例233：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙基氨基甲酰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
向11mg DMAP和17mg EDC中加入50mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在2ml DCM中的溶液。然 后，加入24mg乙胺并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶 剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含 0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固 体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：6mg。MS(ES+)：m/e＝708。
实施例234：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-二甲基氨基甲酰基-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例233所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用二甲胺代替乙基胺。MS(ES+)：m/e＝708。
实施例235：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲基氨基甲酰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例233所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用甲基胺代替乙基胺。MS(ES+)：m/e＝694。
实施例236：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环丙基氨基甲酰基-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例233所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用环丙基胺代替乙基胺。MS(ES+)：m/e＝720。
实施例237：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯
向11mg DMAP和17mg EDC中加入50mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在2ml DCM中的溶液。然 后，加入12mg甲醇并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶 剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含 0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固 体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：18mg。MS(ES+)：m/e＝695。
或者，4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯可以用下面的方法获得。
向10ml盐酸在甲醇中的饱和溶液中加入700mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌16小时。然 后，加入30ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相 柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸 发，冷冻干燥得到一种白色固体。将该固体溶解于8ml水/乙腈混合物中， 加入2ml1M的盐酸水溶液并将该溶液再次冻干，从而得到其盐酸盐形式 的产物。收率：389mg。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例238：4-[(S)-4-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯
向165mg DMAP和260mg EDC中加入900mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在6ml DCM中的溶液。然 后，加入420mg丁-1-醇并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除 去溶剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN (含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白 色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。将该固体溶解于8ml水/乙腈 混合物中，加入2ml 1M的盐酸水溶液并将该溶液再次冻干，从而得到其 盐酸盐形式的产物。收率：571mg。MS(ES+)：m/e＝737。
实施例239：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-戊氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用戊-1-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝751。
实施例240：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-异丙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
向10ml盐酸在2-丙醇中的饱和溶液中加入400mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌16小时。然 后，加入30ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相 柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸 发，冷冻干燥得到一种白色固体。将该固体溶解于8ml水/乙腈混合物 中，加入2ml1M的盐酸水溶液并将该溶液再次冻干，从而得到其盐酸盐 形式的产物。收率：371mg。MS(ES+)：m/e＝723。
实施例241：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1-乙基-丙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用戊-3-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝751。
实施例242：4-[(S)-4-环丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用环丁醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝735。
实施例243：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用环戊醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝749。
实施例244：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环丙基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
向165mg DMAP和260mg EDC中加入900mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在6ml DCM中的溶液。然 后，加入408mg环丙基-甲醇并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减 压除去溶剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水 /MeCN (含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到 一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。将该固体溶解于8ml 水/乙腈混合物中，加入2ml 1M的盐酸水溶液并将该溶液再次冻干，从 而得到其盐酸盐形式的产物。收率：507mg。MS(ES+)：m/e＝735。
实施例245：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(茚满-5-氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
向92mg DMAP和144mg EDC中加入500mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在6ml DCM中的溶液。然 后，加入422mg茚满-5-醇并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减压 除去溶剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN (含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白 色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。将该固体溶解于8ml水/乙腈 混合物中，加入2ml1M的盐酸水溶液并将该溶液再次冻干，从而得到其 盐酸盐形式的产物。收率：296mg。MS(ES+)：m/e＝797。
实施例246：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
向161mg DMAP和253mg EDC中加入750mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在6ml DCM中的溶液。然 后，加入552mg环戊基-甲醇并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减 压除去溶剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水 /MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到 一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。将该固体溶解于8ml 水/乙腈混合物中，加入2ml 1M的盐酸水溶液并将该溶液再次冻干，从 而得到其盐酸盐形式的产物。收率：570mg。MS(ES+)：m/e＝763。
实施例247：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 699。
实施例248：4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-羧基-2-[(7-氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡 咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 713。
实施例249：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基羰基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-吗啉-4-基-乙醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝794。
实施例250：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1-吗啉-4-基甲基-丙氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-吗啉-4-基-丁-2-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝822。
实施例251：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环己氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用环己醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝763。
实施例252：4-[(S)-4-苄氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯
向161mg DMAP和253mg EDC中加入750mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在6ml DCM中的溶液。然 后，加入596mg苯基-甲醇并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减 压除去溶剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水 /MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到 一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。将该固体溶解于8ml 水/乙腈混合物中，加入2ml 1M的盐酸水溶液并将该溶液再次冻干，从 而得到其盐酸盐形式的产物。收率：555mg。MS(ES+)：m/e＝771。
实施例253：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-异丁氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-丙-1-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝737。
实施例254：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝713。
实施例255：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝727。
实施例256：4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(6-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯 烷-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-羧基-2-[(6-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1- 羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯 代替4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e ＝727。
实施例257：4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1- 羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)- 吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 709。
实施例258：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺代 替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。MS(ES+)： m/e＝671。
实施例259：4-[(S)-3-羧基-2-({5-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺代替 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝ 659。
实施例260：4-[(S)-4-羧基-2-({5-氟-7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺和5-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝687。
实施例261：4-{(S)-4-羧基-2-[(5-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲酮和5-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉 -2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2- 甲酸。MS(ES+)：m/e＝699。
实施例262：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和5-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲 酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲 酸。MS(ES+)：m/e＝699。
实施例263：4-{(S)-3-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡 咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸乙 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例264：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯代 替4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 723。
实施例265：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺代 替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。MS(ES+)： m/e＝671。
实施例266：4-[(S)-3-羧基-2-({5-氟-7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰 胺代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝673。
实施例267：4-{(S)-3-羧基-2-[(5-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲酮和5-氟-4-羟基-7-甲基-喹 啉-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例268：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例269：4-{(S)-3-羧基-2-[(5-氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯 烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲 酮代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝671。
实施例270：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用6-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例271：4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(5-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯 烷-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-羧基-2-[(5-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1- 羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯 代替4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e ＝727。
实施例272：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝727。
实施例273：4-{(S)-3-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基-甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸乙 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例274：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
(i)4-((S)-2-{[4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]-氨 基}-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
向1g 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯和341mg(S)-2-羟基-丙酸苄酯在15ml THF中的 溶液中加入744mg三苯基膦和494mg偶氮二甲酸二乙酯并将其搅拌2小 时。然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用 MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/ 乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.0g。
(ii)4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰 基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将1.4g 4-((S)-2-{[4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]- 氨基}-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在20ml乙酸乙酯中的溶 液用氩气进行净化。然后，加入140mg Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢 气气氛(3巴)下搅拌。在16小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤并减 压除去溶剂。在减压干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。 收率：1.2g。
(iii)(S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
向1.5g(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯在30ml DMF中的溶液中 加入948mg HOAT、1.3g EDC和495mg环丁基胺并将该反应混合物在 室温下搅拌16小时。然后，加入水并将该反应混合物用DCM萃取。将有 机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。该粗品具有足以用于下一反应步骤 的纯度。
(iv)(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺
将得自前一反应步骤的(S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁 酯粗品溶解于10ml DCM和5ml TFA中并将其搅拌3小时。然后，将该 反应混合物用70ml甲苯稀释并减压除去溶剂。将残余物再与甲苯共馏3 次。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：2g。
(v)4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
向250mg 4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基- 喹啉-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在2.5ml DCM中的溶液中加 入96mg EDC、92mg五氟苯酚并将该反应混合物搅拌2小时。然后，加 入位于2ml DCM中的117mg(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺三氟乙酸盐和 192mg NEM。在2小时后，将该反应混合物用水稀释。在用Chem 筒过滤，用乙酸乙酯洗脱后，减压除去溶剂。该分离出来的粗产物具有足 以用于下一反应步骤的纯度。
(vi)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1- 甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向通过前一反应步骤获得的4-((S)-4-叔-丁氧基羰基 -2-{[4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲 酸乙酯在1.4ml DCM中的溶液中加入0.1ml TFA。在2小时后，加入20ml 甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化， 用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥 得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：17mg。 MS(ES+)：m/e＝695。
实施例275：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({5-氟-7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例222所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({5-氟-7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲 酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 代替4-[(S)-4-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e ＝715。
实施例276：4-{(S)-3-羧基-2-[(6-氟-7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用6-氟-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷 -1-基-甲酮代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝685。
实施例277：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝645。
实施例278：4-[(S)-3-羧基-2-({7-氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺代替 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝ 659。
实施例279：4-[(S)-3-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例197所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用7-氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺代 替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺。MS(ES+)： m/e＝657。
实施例280：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)2-亚苄基-丙二酸二乙酯
在50℃下，在1小时内，向12.8g乙醇钠在140ml乙醇中的溶液中 滴加溶解于35ml乙醇中的10.0g苯甲醛和17.4g丙二酸二乙酯。然后， 将该反应混合物加热回流12小时。在冷却至室温后，减压蒸发掉一半溶 剂并用200ml水稀释。通过加入浓盐酸将剩余的反应混合物酸化至pH 1， 然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。该粗品 具有足以用于下一反应步骤的纯度。
(ii)4-乙酰氧基-萘-2-甲酸乙酯
向24g 2-亚苄基-丙二酸二乙酯在60ml乙酸酐中的溶液中加入7.5g 乙酸钠并将该反应混合物加热回流5小时。在冷却至室温后，将该反应混 合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤三次。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。该粗品具有足以 用于下一反应步骤的纯度。
(iii)4-羟基-萘-2-甲酸
向18.5g 4-乙酰氧基-萘-2-甲酸乙酯在100ml乙醇/水(9∶1)中的溶液中 加入240ml1M NaOH并将其在室温下搅拌2天。然后，通过加入稀盐酸 将该反应混合物酸化至pH 2以使产物沉淀。然后，通过过滤收集产物并将 其减压干燥。收率：13.7g。
(iv)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪 -1-甲酸乙酯
向630mg 4-羟基-萘-2-甲酸和1.1g 4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁 酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在3ml DMF中的溶液中加入512mg HOBT和 641mg EDC并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，将该反应混合 物用水稀释并用DCM萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将 粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯(1/2)进行洗脱。将包含产 物的级分合并并减压除去溶剂。收率：246mg。
(v)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向100mg(S)-1-(2-溴-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺和93mg 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 乙酯在2ml DMF中的溶液中加入118mg碳酸铯并将该反应混合物加热至 80℃达5小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用Chem筒过 滤，用乙酸乙酯进行洗脱。减压除去溶剂并将残余物溶解于1ml DCM和 0.2ml TFA中。在室温下16小时后，加入10ml甲苯并减压除去溶剂。将 残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA) 梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。收 率：40mg。MS(ES+)：m/e＝652。
实施例281：4-{(S)-4-羧基-2-[(6，7-二甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰 基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲酮和4-羟基-6，7-二甲基-喹啉-2- 甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲 酸。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例282：4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2-三氟- 乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2- 三氟-乙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}- 哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲 酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝737。
实施例283：4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-乙氧基羰基-丁酰基}-哌 嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌 嗪-1-甲酸乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯。MS(ES+)：m/e＝709。
实施例284：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲 酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝725。
实施例285：4-[(S)-4-羧基-2-({6，7-二甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺和4-羟基-6，7-二甲基-喹啉-2-甲酸代 替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝683。
实施例286：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝713。
实施例287：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝713。
实施例288：4-{(S)-4-羧基-2-[(5，6-二氟-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)- 吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺和5，6-二氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替 (S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝703。
实施例289：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-5，6-二氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和5，6-二氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代 替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝703。
实施例290：4-[(S)-4-羧基-2-({5，6-二氟-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基- 吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺和5，6-二氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸代替 (S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝691。
实施例291：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和4-羟基-6，7-二甲基-喹啉-2-甲酸 代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。 MS(ES+)：m/e＝695。
实施例292：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-6-氟-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-6-氟-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基 -吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯。MS(ES+)：m/e＝727。
实施例293：4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
向3ml盐酸在乙醇中的饱和溶液中加入150mg 4-[(S)-4-叔-丁氧基羰 基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅 拌2小时。然后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物与甲苯一起 共馏两次，然后用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含 0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固 体。将该固体溶解于8ml水/乙腈混合物中，加入2ml1M的盐酸水溶液 并将该溶液再次冻干，从而得到其盐酸盐形式的产物。收率：135mg。 MS(ES+)：m/e＝723。
实施例294：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯
标题化合物是通过对实施例274所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝709。
实施例295：4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环戊基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝737。
实施例296：4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{(R)-1-甲基-2-氧代-2-[(S)-2-(哌啶 -1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例274所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-1-基-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝709。
实施例297：4-{(S)-4-乙氧基羰基-2-[(7-甲基-4-{(R)-1-甲基-2-氧代 -2-[(S)-2-(哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}- 哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(7-甲基-4-{(R)-1-甲基-2-氧代 -2-[(S)-2-(哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}- 哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲 酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝737。
实施例298：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-氧代-2-((S)-2-丙基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例274所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-1-基-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝683。
实施例299：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-氧代-2-((S)-2- 丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-氧代 -2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝711。
实施例300：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡 咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌 嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例274所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸丙 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例301：4-{(S)-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-乙氧基羰基-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基 甲酰基)-吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙 基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝723。
实施例302：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例57所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝731。
实施例303：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸丁基酯叔-丁基酯
向15g哌嗪-1-甲酸叔-丁酯在200ml DCM中的溶液中加入18g三乙 胺并将该混合物冷却至0℃。然后，缓慢向其中加入12.1g氯甲酸丁酯。 在完全加入后，将该反应混合物加温至室温并将其搅拌16小时。然后， 加入200ml DCM并将有机相用0.1M盐酸水溶液然后用饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤两次。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。该粗品具有足 以用于下一反应步骤的纯度。收率：21.9g。
(ii)哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向得自前一反应步骤(i)的21.9g哌嗪-1，4-二甲酸丁基酯叔- 丁基酯在20ml DCM中的溶液中缓慢加入30ml TFA。在16小时后，加 入200ml甲苯并减压除去溶剂。分离出来的粗产物是以其三氟乙酸盐的 形式获得的并具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：23g。
(iii)4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向22.4g(S)-2-苄氧基羰基氨基-戊二酸5-叔-丁基酯、30.7g NEM和21.8g TOTU在75ml DMF中的溶液中加入20g哌嗪-1-甲酸丁酯 三氟乙酸盐并将其搅拌16小时。然后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠 水溶液稀释，然后用300ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用稀饱和碳酸 氢钠水溶液洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进 行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯(1/1)进行洗脱。将包含产物的级分合并并减 压除去溶剂。收率：33.4g。
(iv)4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
将33.4g 4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲 酸乙酯在130ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，向其中加入3.3g Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(3巴)下搅拌。在6小时后，将该反 应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。在减压干燥后，该产物具有足 以用于下一反应步骤的纯度。收率：17.3g。
(v)4-叔-丁氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯
向3.0g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在20ml DMF中的溶液中加入 3.0g碳酸钾和3.8g溴乙酸叔-丁酯并将其搅拌16小时。然后，将该反应混 合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4 干燥并减压除去溶剂。该粗品具有足以用于下一反应步骤的纯度。收 率：4.9g。
(vi)4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯
在室温下，向4.9g得自前一反应步骤(v)的4-叔-丁氧基羰基甲氧基-7- 甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在50ml DCM中的溶液中加入1.5ml TFA。在16 小时后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物与甲苯一起再共馏两 次。在减压干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率： 3.8g。
(vii)4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-甲酸乙酯
向2g 4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在30ml DCM中的溶液 中加入3.6g EDC、3.4g五氟苯酚、2.2g NEM并将该反应混合物在室温 下搅拌2小时。然后，加入位于10ml DCM中的5.3g(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丁基酰胺三氟乙酸盐和2.1g NEM。在16小时后，将该反应混合物用水 稀释并用DCM萃取(3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压 除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗 脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：2.5g。
(viii)4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-甲酸
向2.5g 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在20ml THF中的溶液中加入5.7ml1M氢氧化钠水 溶液并将其在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用1M盐酸酸化至pH 3并减压蒸发掉溶剂。将残余物溶解于甲醇/DCM的混合物中并将固体滤 出。将滤液减压浓缩，从而得到产物，其具有足以用于下一反应步骤的纯 度。收率：2.0g。
(iix)4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向500mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸和451mg 4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)- 哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml DMF中的溶液中加入186mg HOBT和232mg EDC并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，将该反应混合物用水 稀释并用Chem筒过滤，用乙酸乙酯进行洗脱。减压除去溶剂，分离 出来的粗产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：930mg。
(ix)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向50mg得自前一反应步骤(viii)的4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在2ml DCM中的溶液中加入 0.2ml TFA。在5小时后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用 制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗 脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟 乙酸盐的形式获得。收率：6mg。MS(ES+)：m/e＝709。
实施例304：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-((S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向220mg(S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸、327mg NEM和233mg TOTU在1.6ml DMF中的溶液中加入112mg哌嗪-1-甲 酸乙酯并将其搅拌16小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀 释。在用Chem筒过滤，用乙酸乙酯洗脱后，减压除去溶剂。该分 离出来的粗产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。
(ii)4-((S)-2-氨基-4-苄氧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向325mg得自前一反应步骤(i)的4-((S)-4-苄氧基-2-叔-丁 氧基羰基氨基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯在1.2ml DCM中的溶液中加入 0.6ml TFA。在16小时后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。该分离出来 的粗产物是以其三氟乙酸盐的形式获得的并具有足以用于下一反应步骤的 纯度。收率：389mg。
(iii)4-苄氧基羰基甲氧基-喹啉-2-甲酸乙酯
向10g 4-羟基-喹啉-2-甲酸乙酯在300ml DMF中的溶液中加入10g 碳酸钾和15.2g溴乙酸苄酯并将其搅拌16小时。然后，将该反应混合物用 水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并 减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯(2/8) 进行洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：10.2g。
(iv)4-羧基甲氧基-喹啉-2-甲酸乙酯
将10.2g 4-苄氧基羰基甲氧基-喹啉-2-甲酸乙酯在200ml乙酸乙酯中 的溶液用氩气进行净化。然后，向其中加入2g Pd/C(5-10％)并将该混合 物在氢气气氛(4巴)下搅拌。在16小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过 滤并用异丙醇、然后用乙腈、然后用DMF洗涤。减压除去溶剂。在减压 干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：8.7g。
(v)4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 甲酸乙酯
向2g 4-羧基甲氧基-喹啉-2-甲酸乙酯在20ml DMF中的溶液中加入 2.8g EDC、2.7g五氟苯酚并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后， 加入位于10ml DMF中的3.1g(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺三氟乙酸盐 和1.7g NEM。在16小时后，将该反应混合物用水稀释并用DCM萃取 (3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物 用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分 合并并减压除去溶剂。收率：1.4g。
(vi)4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 甲酸
向1.4g 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-甲酸乙酯在20ml THF中的溶液中加入3.3ml1M氢氧化钠水溶液并 将其在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用1M盐酸酸化至pH 1以使 产物沉淀，然后通过过滤对其进行收集。将残余物与甲苯一起再共馏两 次。在减压干燥后，该产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率： 945mg。
(vii)4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向200mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-甲酸和233mg 4-((S)-2-氨基-4-苄氧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙 酯三氟乙酸盐在4ml DMF中的溶液中加入77mg HOBT、97mg EDC和 1ml NEM并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合 物用水稀释并用Chem筒过滤，用乙酸乙酯进行洗脱。减压除去溶 剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含 0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固 体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：448mg。MS(ES+)：m/e＝729。
(viii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将580mg 4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯和 0.1ml乙酸在20ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入200mg Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(5巴)下搅拌。在16小时后，将该 反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC (C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产 物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式 获得。收率：206mg。MS(ES+)：m/e＝639。
实施例305：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-((S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向5g(S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸、7.4g NEM 和5.3g TOTU在35ml DMF中的溶液中加入4.8g哌嗪-1-甲酸丁酯三氟 乙酸盐并将其搅拌16小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释 并用250ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶 剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包 含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：6.3g。
(ii)4-((S)-2-氨基-4-苄氧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向6.3g得自前一反应步骤(i)的4-((S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧 基羰基氨基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在24ml DCM中的溶液中加入5ml TFA。在5小时后，加入100ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物再与甲苯 共馏两次，然后，将其溶解于DCM中并用水洗涤。将有机相用MgSO4 干燥并减压除去溶剂。该分离出来的粗产物是以其三氟乙酸盐的形式获得 的并具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：6.1g。
(iii)4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 丁酯
向1g 4-羟基-喹啉-2-甲酸和2.6g 4-((S)-2-氨基-4-苄氧基-丁酰基)-哌 嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐在12ml DMF中的溶液中加入0.8g HOBT、1.0g EDC和1.2g NEM并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该 反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压 除去溶剂。将粗产物由正-庚烷和乙酸乙酯的混合物中沉淀出来。通过过滤 收集沉淀出来的产物并将其减压干燥。分离出来的产物具有足以用于下一 反应步骤的纯度。收率：900mg。
(iv)4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-叔-丁氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁 酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
向900mg 4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌 嗪-1-甲酸丁酯在6.7ml DMF中的溶液中加入587mg碳酸铯和351mg溴 乙酸叔丁酯并将该反应混合物在室温下搅拌5小时。然后，将该反应混合 物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶 剂。该分离出来的粗产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：1.1g。
(v)4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羧基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1- 甲酸丁酯
在室温下，向1.1g得自前一反应步骤(iv)的4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-叔- 丁氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml DCM中的溶液中加入0.5ml TFA。在16小时后，加入20ml甲苯并减压 除去溶剂。将残余物溶解于100ml DCM中并用水洗涤。将有机相用 MgSO4干燥并减压除去溶剂。该分离出来的粗产物是以其三氟乙酸盐的 形式获得的并具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：990mg。
(vi)4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向990mg 4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羧基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml DCM中的溶液中加入631mg EDC、19mg NEM和607mg五氟苯酚并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后， 加入位于2ml DCM中的480mg(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺三氟乙酸盐 和380mg NEM。在3小时后，将该反应混合物用水稀释并用DCM萃取 (3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将残余物 用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度 洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三 氟乙酸盐的形式获得。收率：270mg。
(vii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
将270mg 4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯和 0.1ml乙酸在10ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入100mg Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(5巴)下搅拌。在16小时后，将该 反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC (C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产 物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式 获得。收率：76mg。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例306：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1- 甲酸乙酯
向1g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和1.7g 4-((S)-2-氨基-4-苄氧基-丁酰 基)-哌嗪-1-甲酸乙酯三氟乙酸盐在15ml DMF中的溶液中加入566mg NEM、753mg HOBT和943mg EDC并将该反应混合物在室温下搅拌16 小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用 MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物由正-庚烷和乙酸乙酯的混合物中 沉淀出来。通过过滤收集沉淀出来的产物并将其减压干燥.分离出来的产 物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：1.8g。
(ii)4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-叔-丁氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
向1.8g 4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在20ml DMF中的溶液中加入1.2g碳酸铯和723mg 溴乙酸叔丁酯并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该反应混 合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶 剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包 含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.3g。
(iii)4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
向得自前一反应步骤(ii)的4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-叔-丁氧基羰基甲氧基 -7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在10ml DCM中的 溶液中加入1.5ml TFA。在3小时后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。 然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4 干燥并减压除去溶剂。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：1.2g。
(iv)4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向1.2g 4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯在10ml DCM中的溶液中加入465mg EDC、 447mg五氟苯酚和466mg NEM并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。 然后，加入位于4ml DCM中的1.1g(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺三氟 乙酸盐和466mg NEM。在16小时后，将该反应混合物用水稀释并用 DCM萃取(3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶 剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN (含 0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固 体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：2.5g。
(v)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将600mg 4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯和0.1ml乙酸在20ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入 200mg Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(5巴)下搅拌。在16小时 后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。将残余物用制备型 HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将 包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。将该固体溶解于5ml 水/乙腈混合物中，加入2ml1M的盐酸水溶液并将该溶液再次冻干，从而 得到其盐酸盐形式的产物。收率：441mg。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例307：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例107所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯代替4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝713。
实施例308：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例57所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例309：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3，3-二氟-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝606。
实施例310：4-[(S)-2-({4-[2-(2-丁基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-丁基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝626。
实施例311：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-环己基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-环己基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例312：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝613。
实施例313：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1- 基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例314：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-苯基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝675。
实施例315：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-异丁氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-异丁氧基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝656。
实施例316：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-异丙氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-异丙氧基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝642。
实施例317：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-呋喃-2-基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-呋喃-2-基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝636。
实施例318：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-吡咯烷-2-甲腈代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝595。
实施例319：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝712。
实施例320：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-4-羟基-2-甲氧基羰基-哌啶-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-羟基-哌啶-2-甲酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝658。
实施例321：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(5-甲基-呋喃-2-基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝650。
实施例322：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲氧基甲基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝628。
实施例323：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-哌啶-4-基-吗啉代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝669。
实施例324：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-异丙基-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝627。
实施例325：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-乙氧基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝628。
实施例326：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用环丙基-哌嗪-1-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例327：4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉-2-羰基]- 氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝585。
实施例328：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-乙磺酰基-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝677。
实施例329：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-三氟甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝638。
实施例330：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[2-(四氢-呋喃-2-基)-哌啶-1-基]- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(四氢-呋喃-2-基)-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝654。
实施例331：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-吡咯烷-2-基甲基-吗啉代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝669。
实施例332：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2，2-二甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3，3-二甲基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝627。
实施例333：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲硫基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲硫基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝630。
实施例334：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝646。
实施例335：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-吡咯烷-2-基-噻唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例336：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-环戊基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-环戊基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝638。
实施例337：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲氧基-3a，4，6，6a-四氢-吡咯并[3，4-d] 异噁唑-5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲氧基-4，5，6，6a-四氢-3aH-吡咯并[3，4-d]异噁唑代替(S)-吡 咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝641。
实施例338：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4，4-二氟-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝620。
实施例339：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲腈代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝595。
实施例340：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-三氟甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝638。
实施例341：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(4-氧代-六氢-环戊二烯并[c]吡咯 -2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用六氢-环戊二烯并[c]吡咯-4-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝624。
实施例342：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(4-氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用咪唑烷-4-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝585。
实施例343：(S)-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸
(i)(S)-4-苄氧基羰基氨基-5-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸 叔-丁酯
在室温下，向2g(S)-2-苄氧基羰基氨基-戊二酸5-叔-丁基酯、2.7g NEM和1.9g TOTU在10ml DMF中的溶液中加入1.1g 1-(3-甲氧基-苯 基)-哌嗪并将其搅拌16小时。将该反应混合物用150ml乙酸乙酯稀释，随 后用LiCl水溶液(4％w/w)、0.1M HCl和NaHCO3水溶液萃取。将有机 层用MgSO4干燥并减压蒸发掉溶剂。由此获得的粗品具有足以进行进一步 操作的纯度。收率：4g。
(ii)(S)-4-氨基-5-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸叔-丁酯
将4g(S)-4-苄氧基羰基氨基-5-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代- 戊酸叔-丁酯在60ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入0.7g Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(3巴)下搅拌。在16小时后，将该 反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。在减压干燥后，该产物具有 足以用于下一反应步骤的纯度。收率：2.9g。
(iii)(S)-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-5-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸
向70mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-甲酸和66mg(S)-4-氨基-5-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代- 戊酸叔-丁酯在2ml DMF中的溶液中加入27mg HOBT、27mg EDC和 0.5ml NEM并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混 合物用水稀释并用Chem筒过滤，用乙酸乙酯进行洗脱。减压除去 溶剂并将残余物溶解于1ml DCM和0.6ml TFA中。在室温下16小时 后，加入10ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相 柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸 发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收 率：65mg。MS(ES+)：m/e＝701。
实施例344：4-[(S)-5-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-5-叔-丁氧基羰基-戊酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向2g(S)-2-苄氧基羰基氨基-己二酸6-叔-丁基酯二环己基- 铵盐、1.7g NEM和1.2g TOTU在6ml DMF中的溶液中加入0.62g哌嗪 -1-甲酸乙酯并将其搅拌16小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液 稀释并用150ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去 溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将 包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：2.2g。
(ii)4-((S)-2-氨基-5-叔-丁氧基羰基-戊酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将2.3g 4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-5-叔-丁氧基羰基-戊酰基)-哌嗪-1-甲 酸乙酯在50ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入50mg Pd/C (5-10％)并将该混合物在氢气气氛(3巴)下搅拌。在4小时后，将该反应混 合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。在减压干燥后，该产物具有足以用 于下一反应步骤的纯度。收率：1.7g。
(iii)4-[(S)-5-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向70mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-甲酸和63mg 4-((S)-2-氨基-5-叔-丁氧基羰基-戊酰基)-哌嗪-1-甲酸 乙酯在2ml DMF中的溶液中加入27mg HOBT、27mg EDC和0.5ml NEM并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用 水稀释并用Chem筒过滤，用乙酸乙酯进行洗脱。减压除去溶剂并 将残余物溶解于1ml DCM和0.6ml TFA中。在室温下16小时后，加入 10ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行 纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷 冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收 率：33mg。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例345：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲磺酰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲磺酰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向2g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲磺酰基-丁酸、3.2g NEM和2.3g TOTU在10ml DMF中的溶液中加入1.2g哌嗪-1-甲酸乙酯 并将其搅拌2小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用 400ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用稀饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用 MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/ 乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.9g。
(ii)4-((S)-2-氨基-4-甲磺酰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向1.9g 4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲磺酰基-丁酰基)- 哌嗪-1-甲酸乙酯中加入20ml盐酸的甲醇溶液并将其搅拌3小时。然后， 加入100ml甲苯并减压除去溶剂。产物以其盐酸盐的形式获得。收 率：1.9g。
(iii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲磺酰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向70mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-甲酸和57mg 4-((S)-2-氨基-4-甲磺酰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 在2ml DMF中的溶液中加入27mg HOBT、27mg EDC和0.5ml NEM 并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用水稀 释并用Chem筒过滤，用乙酸乙酯进行洗脱。减压除去溶剂并将残 余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA) 梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以 其三氟乙酸盐的形式获得。收率：120mg。MS(ES+)：m/e＝701。
实施例346：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-3-甲基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝613。
实施例347：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-吡咯烷-2-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝647。
实施例348：4-((S)-4-羧基-2-{[4-((1S，4S)-2-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基-2- 氧代-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(1S，4S)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁酯代替(S)-吡 咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝597。
实施例349：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝585。
实施例350：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(1-甲基-哌啶-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-甲基-2-吡咯烷-2-基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例351：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-吡咯烷-3-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝647。
实施例352：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
向5ml盐酸在乙醇中的饱和溶液中加入200mg 4-[(S)-4-叔-丁氧基羰 基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯并将该混合物搅拌16小时。 然后，加入30ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反 相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分 蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。将该固体溶解于5ml水/乙腈混合物 中，加入1ml1M盐酸水溶液并将该溶液再次冻干，从而得到其盐酸盐形 式的产物。收率：167mg。MS(ES+)：m/e＝737。
实施例353：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝614。
实施例354：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-((S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向5g(S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸、7.4g NEM 和5.3g TOTU在35ml DMF中的溶液中加入4.8g哌嗪-1-甲酸丁酯三氟 乙酸盐并将其搅拌16小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释 并用250ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶 剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包 含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：6.3g。
(ii)4-((S)-2-氨基-4-苄氧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向6.3g得自前一反应步骤(i)的4-((S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧 基羰基氨基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在24ml DCM中的溶液中加入5ml TFA。在5小时后，加入100ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物再与甲苯 共馏两次，然后，将其溶解于DCM中并用水洗涤。将有机相用MgSO4 干燥并减压除去溶剂。该分离出来的粗产物是以其三氟乙酸盐的形式获得 的并具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：6.1g。
(iii)4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪 -1-甲酸丁酯
向1g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和1.8g 4-((S)-2-氨基-4-苄氧基-丁酰 基)-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐在12ml DMF中的溶液中加入566mg NEM、1.1g HOBT和1.4g EDC并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。 然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4 干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙 酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：650mg。
(iv)4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-叔-丁氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨 基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
向650mg 4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在7.7ml DMF中的溶液中加入414mg碳酸铯和 248mg溴乙酸叔丁酯并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该 反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压 除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗 脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：590mg。
(v)4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}- 哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向得自前一反应步骤(iv)的4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-叔-丁氧基 羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在10ml DCM中的溶液中加入0.5ml TFA。在3小时后，加入20ml甲苯并减压 除去溶剂。然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相 用MgSO4干燥并减压除去溶剂。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收 率：850mg。
(vi)4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向850mg 4-{(S)-4-苄氧基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨 基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在10ml DCM中的溶液中加入524mg EDC 和504mg五氟苯酚并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入位 于2ml DCM中的772mg(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺三氟乙酸盐和 315mg NEM。在16小时后，将该反应混合物用水稀释并用Chem筒 过滤，用乙酸乙酯进行洗脱。然后，减压除去溶剂并将残余物用制备型 HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将 包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐 的形式获得。收率：80mg。
(vii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将600mg 4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯和0.1ml乙酸在5ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入100mg Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(5巴)下搅拌。在16小时后，将该 反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。将残余物与甲苯一起共馏两 次，然后用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％ TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。 将该固体溶解于8ml水/乙腈混合物中，加入1ml1M盐酸水溶液并将该 溶液再次冻干，从而得到其盐酸盐形式的产物。收率：55mg。MS(ES+)： m/e＝681。
实施例355：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例274所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝642。
实施例356：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯 烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例274所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝674。
实施例357：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-邻-甲苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-邻-甲苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝660。
实施例358：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝646。
实施例359：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-羟基甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝648。
实施例360：4-[(S)-2-({4-[2-(5-乙酰基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝660。
实施例361：(S)-1-(2-{2-[(S)-3-羧基-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨 基甲酰基]-喹啉-4-氧基}-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝662。
实施例362：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝632。
实施例363：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2，3-二氢-1H-吲哚代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝618。
实施例364：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝662。
实施例365：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1，2，3，4-四氢-异喹啉代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝632。
实施例366：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝662。
实施例367：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1，2，3，4-四氢-喹啉代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝632。
实施例368：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(4-氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝664。
实施例369：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2-氯-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝680，氯模式。
实施例370：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-甲基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝613。
实施例371：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(5-甲基-3-氧代-吡唑烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5-甲基-吡唑烷-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝599。
实施例372：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-吡咯烷-2-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝647。
实施例373：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-4，6-二氢-吡咯并[3，4-d]噻唑-5- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝639。
实施例374：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-吡咯烷-3-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝647。
实施例375：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((R)-2-苯基氨基甲基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用苯基-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝675。
实施例376：4-[(S)-2-({4-[2-(2-苄氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-苄氧基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝690。
实施例377：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝638。
实施例378：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶 -5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝652。
实施例379：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-苯基-6，7-二氢-4H-异噁唑并 [4，5-c]吡啶-5-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-苯基-4，5，6，7-四氢-异噁唑并[4，5-c]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝699。
实施例380：4-[(S)-2-({4-[2-(3-苄氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-苄氧基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝676。
实施例381：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并 [4，3-c]吡啶-5-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶代替(S)-吡咯 烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝690。
实施例382：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-异丙基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝612。
实施例383：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-间-甲苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-间-甲苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝660。
实施例384：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((R)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-3-苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝646。
实施例385：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-异丙基-4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-异丙基-1-甲基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例386：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-乙基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-乙基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝598。
实施例387：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-吡咯烷-2-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝647。
实施例388：4-[(S)-2-({4-[2-(2-叔-丁基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-叔-丁基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝626。
实施例389：4-{(S)-2-[(4-{2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝686。
实施例390：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-苯基氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用苯基-吡咯烷-3-基-胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝661。
实施例391：4-((S)-2-{[4-(2-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-2-氧代-乙氧基)-喹啉-2-羰 基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用[1，3′]联吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝639。
实施例392：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[(S)-2-(1H-四唑-5-基甲基)-吡咯 烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-四唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝652。
实施例393：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-邻-甲苯氧基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-邻-甲苯氧基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝676。
实施例394：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶 -5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例395：4-[(S)-2-({4-[2-(2-丁基-4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-丁基-1-甲基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝669。
实施例396：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝676。
实施例397：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(6-甲基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用6-甲基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝639。
实施例398：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝676。
实施例399：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用二乙基-吡咯烷-3-基-胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝641。
实施例400：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(3-邻-甲苯氧基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-邻-甲苯氧基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐 酸盐。MS(ES+)：m/e＝676。
实施例401：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例57所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基-甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例402：4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-乙氧基羰基-丁酰基}-哌 嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例58所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基-甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝723。
实施例403：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((R)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-2-苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝646。
实施例404：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝646。
实施例405：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2-氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝664。
实施例406：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-(2-氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝664。
实施例407：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2- 氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝706。
实施例408：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，5R)-2-羧基-5-苯基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，5R)-5-苯基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝690。
实施例409：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-对-甲苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝660。
实施例410：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝682。
实施例411：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2- 氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝706。
实施例412：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-乙基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-乙基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝627。
实施例413：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌 啶-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-哌啶-3-基甲基-吡咯烷-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例414：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-噻吩-2-基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝652。
实施例415：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-吡咯烷-2-基-嘧啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝648。
实施例416：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环己基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用环己基-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝777。
实施例417：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环丁基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用环丁基-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝749。
实施例418：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-丙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用丙-1-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝737。
实施例419：4-[(S)-4-环丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯 烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用环丁醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝735。
实施例420：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代 替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝791。
实施例421：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝650。
实施例422：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(3-氯-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝681，氯模式。
实施例423：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝682。
实施例424：3-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸丁 酯
(i)3-苄氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯
向2g氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(通过标准的保护和 去保护操作由3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯制得)在10ml DCM中的 溶液中加入1.9g三乙胺并将该混合物冷却至0℃。然后，缓慢向其中加入 938mg氯甲酸丁酯。在完全加入后，将该反应混合物加温至室温并将其搅 拌1小时。然后，加入200ml DCM并将有机相用0.1M盐酸水溶液和饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。 将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产 物的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.4g。
(ii)3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯
向1.4g 3-苄氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯在50ml乙酸乙酯 中的溶液中加入150mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(1巴)下搅 拌5小时。将该反应混合物用塞过滤，用乙酸乙酯洗涤并对其进行 浓缩。收率：740mg无色固体
(iii)(S)-2-[(4-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-戊二酸5-叔-丁基酯1-甲基酯
向5g 4-羟基-喹啉-2-甲酸和5g(S)-2-氨基-戊二酸5-叔-丁基酯1-甲 基酯盐酸盐在50ml DMF中的溶液中加入4.0g HOBT、5.1g EDC和6g NEM并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用 水稀释并用DCM萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。通过用 乙酸乙酯重结晶来对该粗品进行纯化并将其减压干燥。收率：6.5g。
(iv)(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-戊二酸5-叔-丁基酯 1-甲基酯
向6.5g(S)-2-[(4-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-戊二酸5-叔-丁基酯1-甲基 酯在50ml DMF中的溶液中加入6.5g碳酸铯和4.2g溴乙酸苄酯并将其搅 拌16小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用DCM萃取(3x150ml)。 将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物用于下一个 反应步骤。收率：8.9g。
(v)(S)-2-[(4-羧基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-戊二酸5-叔-丁基酯1-甲基酯
将8.9g(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-戊二酸5-叔- 丁基酯1-甲基酯在150ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入1g Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(4巴)下搅拌。在16小时后，将该 反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。在减压干燥后，该产物具有 足以用于下一反应步骤的纯度。收率：5.2g。
(vi)(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-戊二酸5-叔-丁基酯1-甲基酯
向4g(S)-2-[(4-羧基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-戊二酸5-叔-丁基酯1- 甲基酯在30ml DCM中的溶液中加入3.4g EDC和3.2g五氟苯酚并将该 反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入位于10ml DCM中的5g (S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺三氟乙酸盐和2g NEM。在3小时后，将该 反应混合物用水稀释并用DCM萃取(3x150ml)。将所合并的有机相用 MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/ 乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.8g。
(vii)(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-戊二酸5-叔-丁基酯
向1.8g 4(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-戊二酸5-叔-丁基酯1-甲基酯在45ml THF中的 溶液中加入4.5ml1M NaOH并将其在室温下搅拌6小时。然后，通过加 入盐酸(1M)将该反应混合物酸化至pH 2，浓缩并用DCM进行萃取 (3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将该产物 在不进行进一步纯化的情况下用于下一个反应步骤。收率：1.4g。
(viii)3-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯
向80mg(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-戊二酸5-叔-丁基酯和23mg 3-氨基-氮杂环丁 烷-1-甲酸丁酯在1ml DMF中的溶液中加入21mg HOBT、26mg EDC和 31mg NEM并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混 合物用水稀释并用Chem筒过滤，用乙酸乙酯进行洗脱。减压除去 溶剂并将残余物溶解于1ml DCM和0.6ml TFA中。在室温下16小时 后，加入10ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相 柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸 发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收 率：45mg。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例425：(S)-5-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-氧代-戊酸
标题化合物是通过对实施例424所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用苯基-哌啶-4-基-甲酮代替3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯。 MS(ES+)：m/e＝698。
实施例426：(S)-5-[4-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基 甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-氧代-戊酸
标题化合物是通过对实施例424所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(3-氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮代替3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸 丁酯。MS(ES+)：m/e＝733，氯模式。
实施例427：(S)-5-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-氧代-戊酸
标题化合物是通过对实施例424所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用苯基-哌嗪-1-基-甲酮代替3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯。 MS(ES+)：m/e＝699。
实施例428：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4R)-4-氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝646。
实施例429：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝611。
实施例430：4-{(S)-2-[(4-{2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-溴-5-吡咯烷-2-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝726。
实施例431：(S)-5-(3-丁氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-4-({4-[2-((S)-2-环 丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-氧代- 戊酸
(i)3-叔-丁氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯
向686mg氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯在10ml DCM中的溶液 中加入403mg三乙胺并将该混合物冷却至0℃。然后，缓慢向其中加入 598mg氯甲酸丁酯。在完全加入后，将该反应混合物加温至室温并将其搅 拌2小时。然后，加入200ml DCM并将有机相用0.1M盐酸水溶液和饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。 将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产 物的级分合并并减压除去溶剂。收率：910mg。
(ii)3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯
在室温下，向910mg得自前一反应步骤(i)的3-叔-丁氧基羰基氨基- 氮杂环丁烷-1-甲酸丁酯在18ml DCM中的溶液中缓慢加入2.4ml TFA。 在4小时后，加入200ml甲苯并减压除去溶剂。该分离出来的粗产物是以 其三氟乙酸盐的形式获得的并具有足以用于下一反应步骤的纯度。收 率：1.1g。
(iii)(S)-5-(3-丁氧基羰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-4-({4-[2-((S)-2-环丁基氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-氧代-戊酸
标题化合物是通过对实施例424所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸丁酯代替3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲 酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例432：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，4-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(3，4-二甲基-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝674。
实施例433：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(3，5-二甲基-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝674。
实施例434：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝674。
实施例435：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向5.62g Z-Gly-OH(苄氧基羰基氨基-乙酸)在100ml DMF中的溶液 中加入13.7ml N-乙基吗啉、8.8g TOTU和5.0g哌嗪-1-甲酸丁酯。在搅拌 12小时后，加入NaHCO3水溶液并将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用 LiCl水溶液(4％)以及0.1M HCl洗涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧 化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：6.34g
(ii)4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向6.34g 4-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在120ml乙 醇中的溶液中加入200mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(3巴)下 搅拌12小时。将该反应混合物用塞过滤，用乙醇洗涤并对其进行 浓缩。收率：4.47g无色固体。
(iii)4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-甲酸乙酯
向2g 4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在30ml DCM中的溶液 中加入3.6g EDC、3.4g五氟苯酚、2.2g NEM并将该反应混合物在室温 下搅拌2小时。然后，加入位于10ml DCM中的5.3g(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丁基酰胺三氟乙酸盐和2.1g NEM。在16小时后，将该反应混合物用水 稀释并用DCM萃取(3x150ml)。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压 除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。 将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：2.5g。
(iv)4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-甲酸
向2.5g 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在20ml THF中的溶液中加入5.7ml1M氢氧化钠水 溶液并将其在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用1M盐酸酸化至pH 3 并减压蒸发掉溶剂。将残余物溶解于甲醇/DCM的混合物中并将固体滤出。 将滤液减压浓缩，从而得到具有足以用于下一反应步骤的纯度的产物。收 率：2.0g。
(v)4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向1.0g 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-甲酸和709mg 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在10ml DMF中的溶液中加入1.2ml NEM、559mg EDC和446mg HOBt并将该 混合物搅拌16小时。将该反应混合物浓缩，然后用水稀释并用Chem 筒过滤，用DCM洗脱。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用制备型HPLC(C18 反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的 级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。将该三氟乙酸盐溶解于 DCM中，用饱和NaHCO3和盐水各萃取一次，然后蒸发掉溶剂，从而得 到标题化合物。收率：472mg。MS(ES+)：m/e＝637。
或者，4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯是用下面的操作 获得的。
(i)4-{2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
向4.0g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和7g 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲 酸丁酯在40ml DMF中的溶液中加入3.3g HOBT和4.1g EDC并将该反 应混合物在室温下搅拌4小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用 DCM萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。该分离出 来的粗产物用于下一个反应步骤。收率：4.5g。
(ii)4-{2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1- 甲酸丁酯
向4.5g 4-{2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸 丁酯在30ml DMF中的溶液中加入3.7g碳酸铯和2.6g溴乙酸苄酯并将该 反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用乙 酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。通过用乙酸乙酯/ 庚烷重结晶来对分离出来的粗产物进行纯化。收率：5g。
(iii)4-{2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲 酸丁酯
在氩气，向5g 4-{2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在50ml乙醇和150ml DMF中的溶液中加入 732mg Pd/C(10％)，然后将该混悬液在氢气气氛(5巴)下搅拌4小时。将 该混悬液用塞过滤，并用乙醇和DMF洗涤。蒸发溶剂后，得到粗 品。收率：4.1g。
(iv)4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向100mg 4-{2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌 嗪-1-甲酸丁酯在3ml DMF中的溶液中加入47mg EDC、45mg五氟苯酚 并将该反应混合物搅拌2小时。然后，加入位于3ml DMF中的62mg (S)- 吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺盐酸盐和70mg NEM。在1小时后，将该反应 混合物用水稀释。在用Chem筒过滤，用DCM进行洗脱后，减压除 去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％ TFA的水/MeCN梯度洗脱)。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐 的形式得到纯品。收率：85mg。MS(ES+)：m/e＝637。
实施例436：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，5-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2，5-二甲基-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝674。
实施例437：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-4，7-二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡 啶-6-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4，5，6，7-四氢-异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝639。
实施例438：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-三氟甲氧基甲基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-三氟甲氧基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺 盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝668。
实施例439：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲氧基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝600。
实施例440：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((2S，4S)-4-氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙 基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝646。
实施例441：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝608。
实施例442：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲基-5-(S)-吡咯烷-2-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基 酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝661。
实施例443：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-羟基-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸苄酯
在氩气下，在-10℃下，向7.0g Boc-Glu-Obn在100ml THF中的溶 液中加入2.9ml N-乙基吗啉和3.0ml氯甲酸异丁酯。将该反应混合物搅拌 10分钟，然后向其中加入2.4g硼氢化钠。在这一温度下，在70分钟内向 其中缓慢加入甲醇(400ml)。将其在室温下再搅拌30分钟后，用1N HCl 对其进行中和。将该混合物浓缩，溶解于乙酸乙酯中并用1N HCl和盐水 洗涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸 乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：5.3g。
(ii)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-戊酸苄酯
将(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸苄酯(2.5g)溶解于50ml DMF 中并用2.0ml叔-丁基二苯基氯硅烷、1.2ml三乙胺和95mg DMAP进行 处理。在搅拌12小时后，加入同等部分的各试剂并将该混合物再搅拌12 小时。将该混合物浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用LiCl水溶液(4％)、 0.1M HCl和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品 用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：2.0g。
(iii)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-戊酸
在氩气下，向1.92g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(叔-丁基-二苯基-硅烷 氧基)-戊酸苄酯在40ml乙酸乙酯中的溶液中加入0.2g Pd/C(10％)并将该 混悬液在氢气气氛(3巴)下搅拌16小时。将该混悬液用塞过滤， 用乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂后，得到粗品。收率：1.61g无色油状物。
(iv)4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-戊酰基]- 哌嗪-1-甲酸丁酯
向1.61g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-戊酸 在8ml DMF中的溶液中加入1.02g哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐、1.7ml N- 乙基吗啉和1.1g TOTU。在搅拌12小时后，将该溶液用乙酸乙酯稀释， 随后用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。 将蒸发掉溶剂后获得的粗品在不进行进一步纯化的情况下进行应用。收 率：1.80g。
(v)4-[(S)-2-氨基-5-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯盐 酸盐
向900mg 4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)- 戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml二噁烷中的溶液中加入5ml位于二噁烷中 的HCl(4M)。在2.5小时后，转化完全，将该反应混合物用碱性离子交换 树脂III(Merck)进行中和，过滤，浓缩。收率：760mg。
(vi)4-[(S)-5-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-戊酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯
向385mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在10ml DMF中的溶液中加入215mg HOBt、 270mg EDC和0.4ml DIPEA。在20分钟后，加入506mg 4-[(S)-2-氨基 -5-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯盐酸盐并将该混合 物搅拌12小时。将该反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用LiCl水溶液 (4％)、0.1M HCl和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。由此获得的粗品具有 足以用于下述转化的纯度。收率：850mg。
(vii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-羟基-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向700mg 4-[(S)-5-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基 氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-戊酰 基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在70ml THF中的溶液中加入1.5ml TBAF(1M THF 溶液)并将该混合物在室温下搅拌12小时。将其浓缩，将残余物溶解于 DCM中并用水洗涤(3x)。减压除去溶剂，将残余物用制备型HPLC(C18 反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的 级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。收率：28mg MS(ES+)： m/e＝695。
实施例444：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-环戊基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-环戊基-乙醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝777。
实施例445：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(四氢-呋喃-3-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝765。
实施例446：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基羰 基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝ 765。
实施例447：4-[(S)-4-((1R，4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲氧基羰 基)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基 -喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(1R，4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e ＝789。
实施例448：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基羰 基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝ 779。
实施例449：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(四氢-吡喃-2-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝779。
实施例450：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(5-乙基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基羰 基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙基
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(5-乙基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝ 809。
实施例451：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基羰 基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-羟基甲基-[1，3]二氧戊环-2-酮代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝ 781。
实施例452：4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基羰基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝768。
实施例453：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-甲氧基-丁氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲氧基-丁-1-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝767。
实施例454：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(四氢-呋喃-2-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝765。
实施例455：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基羰 基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝ 794。
实施例456：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基羰基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-二甲基氨基-2-甲基-丙-1-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝ 780。
实施例457：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基羰基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-吗啉-4-基-乙醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝794。
实施例458：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝650。
实施例459：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝724。
实施例460：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲腈代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝637。
实施例461：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝724。
实施例462：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-呋喃-2-基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-呋喃-2-基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝678。
施例463：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝692。
实施例464：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙氧基羰基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-吗啉-4-基-丙-2-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝808。
实施例465：4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝777。
实施例466：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用噁唑烷-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝628。
实施例467：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-甲氧基-丙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲氧基-丙-1-醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝753。
实施例468：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
向19mg DMAP、30mg EDC和103mg 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2- 环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨 基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在2ml DCM中的溶液中加入94mg 2-乙氧基 -乙醇并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物 用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度 洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三 氟乙酸盐的形式获得。收率：45mg。MS(ES+)：m/e＝753。
实施例469：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-邻-甲苯基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-邻-甲苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝702。
实施例470：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝642。
实施例471：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3，3-二氟-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝648。
实施例472：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝614。
实施例473：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-甲基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝655。
实施例474：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-4-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e ＝642。
实施例475：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-(5-甲基-3-氧代-吡唑烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5-甲基-吡唑烷-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝641。
实施例476：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-二甲基氨基-乙氧基羰基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-二甲基氨基-乙醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝752。
实施例477：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-异丙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌 嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-异丙氧基-乙醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝767。
实施例478：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-吡咯烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝628。
实施例479：4-{(S)-4-羧基-2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷 -1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲基-5-(S)-吡咯烷-2-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝703。
实施例480：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝628。
实施例481：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝688。
实施例482：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝656。
实施例483：4-((S)-4-羧基-2-{[7-甲基-4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉 -2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝ 627。
实施例484：4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基羰 基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-(2-羟基-乙基)-噁唑烷-2-酮代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝ 794。
实施例485：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(5-甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基羰 基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(5-甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝ 795。
实施例486：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲氧基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝642。
实施例487：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡唑烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吡唑烷-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝627。
实施例488：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代 替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝723。
实施例489：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丙酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸丙酯代替哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝ 695。
实施例490：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丙 酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丙酯代 替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝709。
实施例491：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸苄酯环丁基酯
在0℃下，向2.6g三光气和1.7ml环丁醇在40ml二氯甲烷中的溶 液中滴加6.2ml三乙胺。在30分钟后，在0℃下向其中加入4.4ml 1-哌 嗪甲酸苄酯和3.2ml三乙胺。将该反应混合物加温至室温达16小时。通 过加入2g NaOH在200ml水中的溶液并搅拌2小时来破坏过量的三光气。 进行层分离，将有机层用MgSO4干燥并将其浓缩。将由此获得的粗品用二 氧化硅色谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯4/1至2/1作为洗脱剂。收率：5.9g。
(ii)哌嗪-1-甲酸环丁酯
将5.90g哌嗪-1，4-二甲酸苄酯环丁基酯和0.25g Pd/C(10％)在50ml 乙酸乙酯中的混悬液在氢气气氛(3巴)下搅拌12小时。将该混合物用硅藻 土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤并将所合并的洗涤溶液浓缩，从而得到无色油 状物形式的标题化合物。收率：3.3g。
(iii)4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸环丁 酯
向6.0g(S)-2-苄氧基羰基氨基-戊二酸5-叔-丁基酯在50ml DMF中的 溶液中加入3.3g哌嗪-1-甲酸环丁酯、9.1ml N-乙基吗啉和5.9g TOTU。 在搅拌12小时后，将该溶液用乙酸乙酯稀释，随后用LiCl水溶液(4％) 和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品在不进行进一步 纯化的情况下进行应用。收率：11.1g。
(iv)4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸环丁酯
向11.1g 4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲 酸环丁酯在80ml乙酸乙酯中的溶液中加入0.6g Pd/C(10％)并将该混悬 液在氢气气氛(3巴)下搅拌12小时。将该反应混合物用硅藻土塞过滤，用 乙醇洗涤并将其浓缩，从而得到粗品，将其用于随后的反应中。收率：7.2g。
(v)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸环丁酯 代替4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)： m/e＝707。
实施例492：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环 丁酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯 代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝721。
实施例493：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(3-氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝664。
实施例494：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-(2-氧代-[1，4′]联哌啶-1′-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用[1，4′]联哌啶-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐。 MS(ES+)：m/e＝681。
实施例495：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶 -5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-4，5，6，7-四氢-噁唑并[5，4-c]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝637。
实施例496：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸苯基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰 胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝689。
实施例497：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑 -5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例73所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丙基酰胺盐酸盐。MS(ES+)：m/e＝622。
实施例498：4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基羰基]-丁 酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(四氢-吡喃-4-基)-乙醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝793。
实施例499：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲基-丁烷-1，3-二醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝767。
实施例500：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-吡喃-3-基甲氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(四氢-吡喃-3-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝779。
实施例501：4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e ＝641。
实施例502：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(4-氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝706。
实施例503：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(四氢-吡喃-4-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝779。
实施例504：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-羟基-2-甲基-丁氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-丁烷-1，2-二醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝767。
实施例505：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-甲基-氧杂环丁烷-2-基甲氧基羰 基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2-甲基-氧杂环丁烷-2-基)-甲醇代替甲醇。MS(ES+)：m/e＝ 765。
实施例506：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基羰 基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向125mg DMAP、196mg EDC和700mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在10ml DCM中的溶液中加入 494mg(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇并将该反应混合物在室温下搅拌16 小时。减压除去溶剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化， 用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥 得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。将该产物溶解于 DCM并用饱和碳酸氢钠水溶液和水对其进行洗涤。将有机相用MgSO4干 燥。减压除去溶剂。将残余物溶解于水/乙腈中并将其冻干，从而得到白色 固体形式的产物。收率：301mg。MS(ES+)：m/e＝807。
实施例507：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例506所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(四氢-吡喃-2-基)-甲醇代替(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇。 MS(ES+)：m/e＝807。
实施例508：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例506所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(四氢-呋喃-3-基)-甲醇代替(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇。 MS(ES+)：m/e＝793。
实施例509：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基羰基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例506所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(四氢-呋喃-2-基)-甲醇代替(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇。 MS(ES+)：m/e＝793。
实施例510：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯
向125mg DMAP、196mg EDC和700mg 4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在10ml DCM中的溶液中加入 383mg 2-乙氧基-乙醇并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去 溶剂并将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含 0.1％TFA梯度洗脱。将包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固 体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。将该产物溶解于DCM并用饱和碳 酸氢钠水溶液和水对其进行洗涤。将有机相用MgSO4干燥。减压除去溶 剂。将残余物溶解于水/乙腈中并将其冻干，从而得到白色固体形式的产 物。收率：146mg。MS(ES+)：m/e＝781。
实施例511：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)2-[1-间-甲苯基-亚甲-(E)-基]-琥珀酸二乙酯
在50℃下，在1.5小时内，向22.6g乙醇钠在440ml乙醇中的溶液 中滴加溶解于100ml乙醇中的20g 3-甲基-苯甲醛和31g丙二酸二乙酯。 然后，将该反应混合物加热回流12小时。在冷却至室温后，减压蒸发掉 一半溶剂并用200ml水稀释。通过加入浓盐酸将剩余反应混合物酸化至 pH 1，然后用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除 去溶剂。该粗品具有足以用于下一反应步骤的纯度。
(ii)4-乙酰氧基-7-甲基-萘-2-甲酸乙酯
向2g 2-[1-间-甲苯基-亚甲-(E)-基]-琥珀酸二乙酯在10ml乙酸酐中的 溶液中加入594mg乙酸钠并将该反应混合物加热回流5小时。在冷却至室 温后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶 剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯(1/1)进行洗脱。 将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：860mg。
(iii)4-羟基-7-甲基-萘-2-甲酸
向860mg 4-乙酰氧基-7-甲基-萘-2-甲酸乙酯在3ml乙醇/水(9∶1)中的 溶液中加入12.6ml 1M NaOH并将其在室温下搅拌5小时。然后，用稀盐 酸将该反应混合物酸化至pH 2以使产物沉淀.然后，通过过滤收集产物并 将其减压干燥。收率：550mg。
(iv)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
向550mg 4-羟基-7-甲基-萘-2-甲酸和1.0g 4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基 羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在8.3ml DMF中的溶液中加入458mg HOBT和573mg EDC并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将 该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减 压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯(1/1)进 行洗脱。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：1.0g。
(v)4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-4-叔-丁氧基羰 基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
向1.0g 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-丁 酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在12ml DMF中的溶液中加入645mg碳酸铯和 447mg溴乙酸苄酯并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该反 应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除 去溶剂。该分离出来的粗产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收 率：710mg。
(vi)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-萘-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
向710mg 4-{(S)-2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-4- 叔-丁氧基羰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在15ml乙酸乙酯中的溶液中加 入200mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(3巴)下搅拌1小时。然后 将该反应混合物用塞过滤，用乙酸乙酯洗涤并将其浓缩。收 率：670mg无色油状物。
(vii)4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向670mg 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羧基甲氧基-7-甲基-萘-2-羰 基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在10ml DCM中的溶液中加入418mg EDC、402mg五氟苯酚并将该反应混合物搅拌2小时。然后，加入位于 1.5ml DCM中的329mg(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺盐酸盐和251mg NEM。在16小时后，将该反应混合物用水稀释。在用Chem筒过 滤，用乙酸乙酯洗脱后，减压除去溶剂。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二 氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：1.5g。
(viii)4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向1.5g 4-[(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡 咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液中加入1.1g TFA。在将其在室温下搅拌3 小时后，除去溶剂并将残余物与甲苯一起共馏两次。将粗产物用制备型 HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。 收率：970mg。MS(ES+)：m/e＝708。
实施例512：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 722。
实施例513：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-4-乙氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例58所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 736。
实施例514：4-[(S)-3-环丁基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-3-环丁基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2- 氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝705。
实施例515：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2-氨基-乙酰 基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝665。
实施例516：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-环丙基-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2- 氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝691。
实施例517：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-甲氧基-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-3-甲氧基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2- 氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝681。
实施例518：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-萘-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 708。
实施例519：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸环丙基甲基酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丙基 甲基酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝789。
实施例520：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸环丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯 代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝789。
实施例521：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-4-甲氧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2- 氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例522：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-2-环丙基-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-2-环丙基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2- 氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝677。
实施例523：4-[(2S，3R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-甲基-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((2S，3R)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝693。
实施例524：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-羟基-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例525：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-乙氧基-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-3-乙氧基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2- 氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例526：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丙基甲 基酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸叔-丁酯环丙基甲基酯
在0℃下，向3.3g三光气和2g环丙基-甲醇在40ml二氯甲烷中的 溶液中滴加9.1ml DIPEA。在1小时后，在0℃下，向其中加入位于7ml 中的1g哌嗪-1-甲酸叔-丁酯和4.5ml DIPEA。将该反应混合物加温至室温 并将其搅拌16小时。通过加入2g NaOH在120ml水中的溶液并搅拌2 小时来破坏过量的三光气。进行层分离并用DCM对水层进行萃取。将所 合并的有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩。将由 此获得的粗品纯化，用于下一个反应步骤。收率：7.9g。
(ii)哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯
向7.9g哌嗪-1，4-二甲酸叔-丁酯环丁基酯在20ml二氯甲烷中的溶液 中加入10ml TFA。在将其在室温下搅拌16小时后，除去溶剂并将残余物 与甲苯一起共馏两次。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：11.7g。
(iii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯
标题化合物是通过对实施例354所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯代替哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)： m/e＝679。
实施例527：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸苄酯环丁基酯
在0℃下，向2.6g三光气和1.7ml环丁醇在40ml二氯甲烷中的溶 液中滴加6.2ml三乙胺。在30分钟后，在0℃下向其中加入4.4ml1-哌 嗪甲酸苄酯和3.2ml三乙胺。将该反应混合物加温至室温达16小时。通 过加入2g NaOH在200ml水中的溶液并搅拌2小时来破坏过量的三光气。 进行层分离，将有机层用MgSO4干燥并将其浓缩。将由此获得的粗品用二 氧化硅色谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯4/1至2/1作为洗脱剂。收率：5.9g。
(ii)哌嗪-1-甲酸环丁酯
将5.90g哌嗪-1，4-二甲酸苄酯环丁基酯和0.25g Pd/C(10％)在50ml 乙酸乙酯中的混悬液在氢气气氛(3巴)下搅拌12小时。将该混合物用硅藻 土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤并将所合并的洗涤溶液浓缩，从而得到无色油 状物形式的标题化合物。收率：3.3g。
(iii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯
标题化合物是通过对实施例354所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸环丁酯代替哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝ 679。
实施例528：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-羟基-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2-氨 基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝667。
实施例529：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((S)-2-氨基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2-氨基-乙酰 基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝651。
实施例530：4-[(2S，3R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-甲氧基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((2S，3R)-2-氨基-3-甲氧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例531：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 777。
实施例532：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[2-氨基-2-(四氢-呋喃-3-基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝707。
实施例533：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[2-氨基-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝721。
实施例534：4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 丁酯
(i)4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
将4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸(1.00g)混悬于20ml HCl(4M MeOH溶 液)中并搅拌至LCMS表明其完全转化成其甲基酯。将该反应混合物浓缩 并将所得残余物与甲苯一起共馏两次，从而得到盐酸盐形式的粗品。收 率：1.24g
(ii)4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
向1.00g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐和0.83g L-乳酸苄酯 在30ml THF中的溶液中加入1.81g三苯基膦和1.20g偶氮二甲酸二乙酯。 在2小时后，LCMS表明完全转化，向该反应混合物中加入水，随后用乙 酸乙酯对其进行萃取。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进 行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：1.80g。
(iii)4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-甲酸
向1.80g 4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在 15ml乙醇中的溶液中加入200mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(5 巴)下搅拌18小时。然后，将该反应混合物用塞过滤，用乙醇洗涤 并将其浓缩。收率：1.30g无色油状物
(iv)4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
向1.30g 4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-甲酸在10ml DCM中 的溶液中加入1.24g五氟苯酚和1.29g EDC。将该混合物在排除水分的情 况下搅拌至LCMS表明完全转化成相应的五氟苯酚酯。将(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丁基酰胺盐酸盐(1.10g)与1.1ml N-乙基吗啉和5ml DCM混合并将这 种混合物滴加到所述五氟苯酚酯的溶液中。在12小时后，将该反应混合物 用水稀释并用DCM萃取。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色 谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：1.40g。
(v)4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸
向6.30g 4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在14ml THF中的溶液中加入14.3ml NaOH水溶液(1M)并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合 物用15ml1M HCl酸化，浓缩至25ml的体积并用DCM对其进行萃取， 在蒸发掉溶剂后得到粗品。收率：5.00g。
(vi)4-((S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向5g(S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸、7.4g NEM 和5.3g TOTU在35ml DMF中的溶液中加入4.8g哌嗪-1-甲酸丁酯三氟 乙酸盐并将其搅拌16小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释 并用250ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶 剂。将粗产物用硅胶色谱进行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包 含产物的级分合并并减压除去溶剂。收率：6.3g。
(vii)4-((S)-2-氨基-4-苄氧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向6.3g得自前一反应步骤(vi)的4-((S)-4-苄氧基-2-叔-丁氧 基羰基氨基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在24ml DCM中的溶液中加入5ml TFA。在5小时后，加入100ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物再与甲苯 共馏两次，然后，将其溶解于DCM中并用水洗涤。将有机相用MgSO4 干燥并减压除去溶剂。该分离出来的粗产物是以其三氟乙酸盐的形式获得 的并具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：6.1g。
(viii)4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯
向1.0g 4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在30ml DMF中的溶液中加入1.2g DIPEA、 319mg HOAt和450mg EDC。在5分钟后，加入1.1g 4-((S)-2-氨基-4-苄 氧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌16小时。将 该混合物浓缩，用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)、饱和NaHCO3水溶 液和盐水进行洗涤。将粗产物用于下一个反应步骤。收率：2.8g。
(ix)4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
将1.1g 4-[(S)-4-苄氧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸丁酯在20ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入500mg Pd/C(5-10％)并将该混合物在氢气气氛(4.5巴)下进行搅拌。在16小时 后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。将残余物用制备型 HPLC(C18反相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将 包含产物的级分蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。将该产物溶解于 DCM并用饱和碳酸氢钠水溶液和水对其进行洗涤。将有机相用MgSO4干 燥。减压除去溶剂。将残余物溶解于水/乙腈中并将其冻干，从而得到白色 固体形式的产物。收率：500mg。MS(ES+)：m/e＝695。
实施例535：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-5-环戊基甲氧基羰基-戊酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-5-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯代 替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝777。
实施例536：4-[(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例510所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 丁酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。 MS(ES+)：m/e＝795。
实施例537：4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基- 吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代 替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝777。
实施例538：4-[(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例510所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基甲基-氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 丁酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。 MS(ES+)：m/e＝795。
实施例539：4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基甲基-氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 丁酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝805。
实施例540：4-[(S)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡 咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯
标题化合物是通过对实施例510所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝ 728。
实施例541：4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝710。
实施例542：4-[(S)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例510所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝700。
实施例543：4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝730。
实施例544：4-[(S)-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例510所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-[(S)-4-羧基 -2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝720。
实施例545：4-[(2S，3S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-甲基-戊酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-(2- 氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝693。
实施例546：4-[(S)-2-({6-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-2，3-二氢-1H-9-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧 基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-2，3-二氢-1H-9-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-羰基}-氨基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝789。
实施例547：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例510所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代 替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)： m/e＝767。
实施例548：4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝ 738。
实施例549：4-[(S)-4-环戊基甲氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基- 吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-[(S)-4-羧 基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝770。
实施例550：4-[(S)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2- 苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例510所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-[(S)-4-羧 基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝760。
实施例551：4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰 基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸 丁酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝805。
实施例552：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e ＝569。
实施例553：4-[2-({4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4，4-二氟-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝590。
实施例554：4-[2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3，3-二氟-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝576。
实施例555：4-[2-({4-[2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-环丙基甲基-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝609。
实施例556：4-[2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-吡咯烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝556。
实施例557：4-[2-({4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-异丁基-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝611。
实施例558：4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲基-5-(S)-吡咯烷-2-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝631。
实施例559：4-{2-[(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基 -喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(4-氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝634。
实施例560：4-[2-({4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝542。
实施例561：4-{2-[(4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7- 甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝652。
实施例562：4-{2-[(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7- 甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝652。
实施例563：4-[2-({4-[2-((S)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝612。
实施例564：4-[2-({4-[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3，3-二氟-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝590。
实施例565：4-[2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲腈代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝565。
实施例566：4-[2-({4-[2-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝595。
实施例567：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-6-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝620。
实施例568：4-[2-({7-甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-甲基-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝569。
实施例569：4-[2-({4-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝570。
实施例570：4-[2-({7-甲基-4-[2-(4-甲氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝613。
实施例571：4-[2-({4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝556。
实施例572：4-{2-[(4-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲 基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝613。
实施例573：4-[2-({4-[2-(4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝578。
实施例574：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡唑烷-1-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吡唑烷-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝555。
实施例575：4-[2-({7-甲基-4-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-甲基-哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝583。
实施例576：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-乙氧基-乙氧基羰基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例510所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-4，4-二氟-吡 咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。 MS(ES+)：m/e＝817。
实施例577：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-基]- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-基-吡咯烷-1-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝637。
实施例578：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝637。
实施例579：4-[2-({4-[2-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝584。
实施例580：4-[2-({4-[2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-环丙基-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝595。
实施例581：4-{2-[(4-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基 -喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-哌嗪-1-基-乙醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝599。
实施例582：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸苯基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝659。
实施例583：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝623。
实施例584：4-[2-({4-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲氧基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝570。
实施例585：4-[2-({4-[2-((S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例586：4-[2-({7-甲基-4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝627。
实施例587：4-[2-({4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-4-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e ＝570。
实施例588：4-[2-({4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-乙基-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝583。
实施例589：4-(2-{[7-甲基-4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-氨 基}-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝ 555。
实施例590：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝625。
实施例591：4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝637。
实施例592：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-1-基-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝651。
实施例593：4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝687。
实施例594：4-[2-({4-[2-((S)-2-环戊基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸环戊基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝651。
实施例595：4-[2-({4-[2-(2-呋喃-2-基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-呋喃-2-基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝606。
实施例596：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吡咯烷-3-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝554。
实施例597：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝616。
实施例598：4-[2-({4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝584。
实施例599：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝660。
实施例600：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 丁酯
(i)(S)-4-苄基氨基甲酰基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯
在0℃下，向10.00g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-戊二酸1-苄基酯在 80ml DMF中的溶液中加入5.85g EDC、4.67g HOBt、10.8ml DIPEA和 3.2ml苄基胺。在搅拌12小时后，将该反应混合物浓缩，将残余物溶解于 二氯甲烷中，随后用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl和饱和NaHCO3水溶 液对其进行萃取。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯 化，用乙酸乙酯/庚烷1∶1作为洗脱剂。收率：11.2g无色的无定形固体。
(ii)(S)-4-(4-苄基-2H-四唑-5-基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯
在0℃下，向5.92g(S)-4-苄基氨基甲酰基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸 苄酯和9.10g三苯基膦在120ml乙腈中的混悬液中滴加7.1ml偶氮二甲酸 二异丙酯，在2分钟后，在20分钟内向其中加入4.8ml三甲基甲硅烷基 叠氮化物。在30分钟后，将该混合物加温至室温并将其搅拌12小时。将 该混合物冷却至0℃并向其中加入4.8ml亚硝酸钠水溶液(2.9M)，在30 分钟后，向其中加入7.6g硝酸高铈铵在15ml水中的溶液并将其再搅拌 20分钟。其后，将该混合物倾倒到冰中并用二氯甲烷对其进行萃取。
将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙 酯/庚烷1∶3至1∶2进行洗脱。收率：4.63g无色针状物。
iii)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁酸
向4.63g(S)-4-(4-苄基-2H-四唑-5-基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸苄酯 在400ml乙酸乙酯中的溶液中加入800mg Pd(OH)2/C(10％)并将该混悬 液在氢气气氛(4巴)下搅拌12小时。将该反应混合物用塞过滤并用 乙酸乙酯洗涤。收率：2.84g无色固体。
(iv)4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 丁酯
向500mg(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁酸在20ml DMF中的溶液中加入701mg HATU、457μl DIPEA和343mg 1-丁氧基 羰基-哌嗪。在3小时后，将该溶液浓缩，将所得残余物用DCM进行稀释， 随后用LiCl水溶液(4％)和0.1M HCl对其进行洗涤。将有机层用MgSO4 干燥并将其浓缩。收率：730mg。
(v)4-[(S)-2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐
向730mg 4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液中加入1.2ml TFA。在将其在室温 下搅拌12小时后，除去溶剂并将残余物与甲苯一起共馏两次。收率： 900mg。
(vi)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向600mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在60ml DMF中的溶液中加入279μl DIPEA、 294mg EDC和234mg HOBt。在5分钟后，向其中加入661mg 4-[(S)-2- 氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物 搅拌48小时。将该反应混合物浓缩，将所得残余物用DCM进行稀释，随 后用LiCl水溶液(4％)和0.1M HCl对其进行洗涤。将蒸发掉溶剂后获得 的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水 /MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得 到纯品。收率：491mg。MS(ES+)：m/e＝733。
实施例601：4-[2-({4-[2-((2S，5S)-2，5-二-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，5S)-吡咯烷-2，5-二甲酸二-环丁基酰胺代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝734。
实施例602：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(2，2-二氟-环丙基氨基甲酰基)-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲 酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(2，2-二氟-环丙基)-酰胺代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝731。
实施例603：4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(2，2-二氟-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(2，2-二氟-环丙基)-酰胺代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝659。
实施例604：4-[2-({4-[2-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝593。
实施例605：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-邻-甲苯基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-邻-甲苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝630。
实施例606：4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代 -乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基-甲基-酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝625。
实施例607：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-4，4-二氟-吡 咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝827。
实施例608：4-[2-({4-[2-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺，然后在标准条件下用TFA对Boc保护基团进行裂解。MS(ES+)： m/e＝555。
实施例609：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸苄酯环丁基酯
在0℃下，向2.6g三光气和1.7ml环丁醇在40ml二氯甲烷中的溶 液中滴加6.2ml三乙胺。在30分钟后，向其中加入4.4ml1-哌嗪甲酸苄酯 和3.2ml三乙胺。将该反应混合物加温至室温达16小时。通过加入2g NaOH在200ml水中的溶液并搅拌2小时来破坏过量的三光气。进行层分 离，将有机层用MgSO4干燥并将其浓缩。将由此获得的粗品用二氧化硅色 谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯4/1至2/1作为洗脱剂。收率：5.9g。
(ii)哌嗪-1-甲酸环丁酯
将5.90g哌嗪-1，4-二甲酸苄酯环丁基酯和0.25g Pd/C(10％)在50ml 乙酸乙酯中的混悬液在氢气气氛(3巴)下搅拌12小时。将该混合物用硅藻 土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤并将所合并的洗涤溶液浓缩，从而得到无色油 状物形式的标题化合物。收率：3.3g。
(iii)4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸环丁酯代替哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝ 635。
实施例610：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸叔-丁酯环丙基甲基酯
在0℃下，向3.3g三光气和2g环丙基-甲醇在40ml二氯甲烷中的 溶液中滴加9.1ml DIPEA。在1小时后，在0℃下向其中加入5.1g哌嗪 -1-甲酸叔-丁酯和4.5ml DIPEA。将该反应混合物加温至室温并将其搅拌 16小时。通过加入2g NaOH在120ml水中的溶液并搅拌2小时来破坏过 量的三光气。进行层分离并用DCM对水层进行萃取。将所合并的有机层 用1M盐酸水溶液洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩。将由此获得的粗品 纯化并用于下一个反应步骤。收率：7.9g。
(ii)哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯
向7.9g哌嗪-1，4-二甲酸叔-丁酯环丁基酯在20ml二氯甲烷中的溶液 中加入10ml TFA。在将其在室温下搅拌16小时后，除去溶剂并将残余物 与甲苯一起共馏两次。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：11.7g。
(iii)4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯代替哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)： m/e＝635。
实施例611：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-环戊基甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例246所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)： m/e＝807。
实施例612：4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-氟-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-((R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氟-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
向150mg(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氟-丙酸的溶液中加入0.18ml N-乙基吗啉、237mg TOTU和115mg 1-乙氧基羰基哌嗪。在搅拌12小时 后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl、 饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将由此获得的粗品在不进行进一步纯化 的情况下进行应用。收率：160mg。
(ii)4-((R)-2-氨基-3-氟-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯三氟乙酸盐
向160mg 4-((R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氟-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 在5ml二氯甲烷中的溶液中加入1.0ml TFA。在将其在室温下搅拌12小 时后，除去溶剂并将残余物与甲苯一起共馏两次。收率：216mg。
(iii)4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-氟-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向82mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在2ml DMF中的溶液中加入102μl DIPEA和 76mg HATU。在5分钟后，加入72mg 4-((R)-2-氨基-3-氟-丙酰基)-哌嗪 -1-甲酸乙酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌3小时，然后向其中加入2ml 饱和NaHCO3水溶液。将该混合物负载到Chem上并用DCM对该 粗品进行洗脱。用制备型HPLC进一步进行纯化(C18反相柱，用含有0.1 ％TFA的水/MeCN梯度洗脱)。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸 盐的形式得到纯品。收率：52mg。MS(ES+)：m/e＝641。
实施例613：4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-氟-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-((R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氟-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向150mg(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氟-丙酸的溶液中加入0.18ml N-乙基吗啉、237mg TOTU和115mg 1-丁氧基羰基哌嗪。在搅拌12小时 后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl、 饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将由此获得的粗品在不进行进一步纯化 的情况下进行应用。收率：230mg。
(ii)4-((R)-2-氨基-3-氟-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐
向230mg 4-((R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氟-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯 在5ml二氯甲烷中的溶液中加入1.0ml TFA。在将其在室温下搅拌12小 时后，除去溶剂并将残余物与甲苯一起共馏两次。收率：307mg。
(iii)4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-氟-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向108mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在2.5ml DMF中的溶液中加入134μl DIPEA和 97mg HATU。在5分钟后，加入102mg 4-((R)-2-氨基-3-氟-丙酰基)-哌嗪 -1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌3小时，然后向其中加入2ml 饱和NaHCO3水溶液。将该混合物负载到Chem上并用DCM对粗 品进行洗脱。用制备型HPCL进一步进行纯化(C18反相柱，用含有0.1％ TFA的水/MeCN梯度洗脱)。将包含产物的级分冻干，从而得到其纯品。 收率：76mg。MS(ES+)：m/e＝669。
实施例614：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲氧基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸乙酯代替4-羟基-7-甲基-喹啉 -2-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例615：3-(2-{2-[2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰 基]-7-甲基-喹啉-4-氧基}-乙酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝624。
实施例616：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-三氟甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-三氟甲氧基甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝638。
实施例617：4-[2-({4-[2-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝638。
实施例618：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-肼基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向100mg 4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯、 48mg TOTU和67mg NEM在2ml DCM中的溶液中加入10mg水合肼 并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用水稀 释并用DCM萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将 粗产物用于下面的反应步骤。收率：101mg。
(ii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向101mg 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-肼基羰基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯在2ml THF中的溶液中加入129mg三光气并将该混合物在室温下搅拌 16小时。然后，向其中加入2ml饱和NaHCO3水溶液。将该混合物负载 到Chem上并用DCM对粗品进行洗脱。用制备型HPLC进一步进 行纯化(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)。将包含产 物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。收率：12mg。 MS(ES+)：m/e＝721。
实施例619：4-[2-({4-[2-(3-羟基-4，7-二氢-5H-异噁唑并[5，4-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4，5，6，7-四氢-异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝609。
实施例620：4-{2-[(4-{2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝656。
实施例621：4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基 -2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸代替4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)：m/e＝651。
实施例622：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4，4-二氟-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-丁酸
在0℃下，向250mg(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-丁酸甲酯在2ml THF中的溶液中加入21mg LiOH在0.5ml水中的溶液。在2小时后，用 Amberlite IR-120离子交换树脂使该混合物的pH至4。将该反应混合物过 滤并将其浓缩，将所得粗品不进行进一步纯化地用于下一步。收 率：229mg。
(ii)4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
向114mg(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-丁酸的溶液中加入0.11ml N-乙基吗啉、138mg TOTU和66mg 1-乙氧基羰基哌嗪。在搅拌12小时 后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl、 饱和NaHCO3水溶液和盐水对其进行洗涤。将由此获得的粗品在不进行进 一步纯化的情况下进行应用。收率：168mg。
(iii)4-((S)-2-氨基-4，4-二氟-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
向168mg 4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 在15ml乙酸乙酯中的溶液中加入100mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢 气气氛(1巴)下搅拌1小时。将该反应混合物用塞过滤，用乙酸乙 酯洗涤并将其浓缩。收率：100mg无色油状物。
(iv)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4，4-二氟-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向147mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在3ml DMF中的溶液中加入122μl DIPEA和 136mg HATU。在5分钟后，加入100mg 4-((S)-2-氨基-4，4-二氟-丁酰基)- 哌嗪-1-甲酸乙酯并将该混合物搅拌12小时，然后向其中加入2ml饱和 NaHCO3水溶液。将该混合物负载到Chem上并用DCM对粗品进 行洗脱。用制备型HPLC进一步进行纯化(C18反相柱，用含有0.1％TFA 的水/MeCN梯度洗脱)。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形 式得到纯品。收率：115mg。MS(ES+)：m/e＝673。
实施例623：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4，4-二氟-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向114mg(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-丁酸的溶液中加入0.11ml N-乙基吗啉、138mg TOTU和78mg 1-丁氧基羰基哌嗪。在搅拌12小时 后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl、 饱和NaHCO3水溶液和盐水对其进行洗涤。将由此获得的粗品在不进行进 一步纯化的情况下进行应用。收率：150mg
(ii)4-((S)-2-氨基-4，4-二氟-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向168mg 4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯 在15ml乙酸乙酯中的溶液中加入100mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢 气气氛(1巴)下搅拌1小时。将该反应混合物用塞过滤，用乙酸乙 酯洗涤并将其浓缩。收率：97mg无色油状物
(iii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4，4-二氟-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向130mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在3ml DMF中的溶液中加入108μl DIPEA和 120mg HATU。在5分钟后，加入97mg 4-((S)-2-氨基-4，4-二氟-丁酰基)- 哌嗪-1-甲酸丁酯并将该混合物搅拌12小时，然后向其中加入2ml饱和 NaHCO3水溶液。将该混合物负载到Chem上并用DCM对粗品进 行洗脱。用制备型HPLC进一步进行纯化(C18反相柱，用含有0.1％TFA 的水/MeCN梯度洗脱)。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形 式得到纯品。收率：45mg。MS(ES+)：m/e＝701。
实施例624：4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙 氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用吗啉-4-基-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例625：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-[2-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向500mg Z-Sar-OH在15ml DMF中的溶液中加入1.1ml N-乙基吗 啉、735mg TOTU和417mg 1-丁氧基羰基哌嗪。在搅拌12小时后，加入 NaHCO3水溶液并将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用LiCl水溶液(4％) 和0.1M HCl洗涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品在不进行进一步纯化的情 况下进行应用。收率：746mg。
(ii)4-(2-甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向746mg 4-[2-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在 10ml乙醇中的溶液中加入100mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(3 巴)下搅拌12小时。将该反应混合物用塞过滤，用乙醇洗涤并对其 进行浓缩。收率：570mg无色油状物。
(iii)4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向65mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在5ml DMF中的溶液中加入108μl DIPEA和 60mg HATU。在5分钟后，加入41mg 4-(2-甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲 酸丁酯并将该混合物搅拌48小时。将该混合物浓缩，将由此获得的粗品用 制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度 洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。收 率：35mg。MS(ES+)：m/e＝651。
实施例626：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝609。
实施例627：4-[2-({4-[2-(2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝638。
实施例628：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并 [3，4-c]吡唑-5-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-三氟甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑代替(S)-吡咯烷 -2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝646。
实施例629：4-[2-({4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝583。
实施例630：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-三氟甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝608。
实施例631：4-[2-({4-[2-((R)-3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝597。
实施例632：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-三氟甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝608。
实施例633：4-[2-({4-[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝583。
实施例634：4-(2-{[4-((R)-2-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-2-氧代-乙氧基)-7- 甲基-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝595。
实施例635：4-{2-[(4-{2-[2-(1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-7- 甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-吡咯烷-2-基-1H-吲哚代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝655。
实施例636：4-{2-[(7-甲基-4-{2-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1- 基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲基-5-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝622。
实施例637：4-[2-({4-[2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝583。
实施例638：(2S，3aR，7aR)-1-(2-{2-[2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基 氨基甲酰基]-7-甲基-喹啉-4-氧基}-乙酰基)-八氢-吲哚-2-甲酸
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，3aR，7aR)-八氢-吲哚-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝638。
实施例639：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-三氟甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝608。
实施例640：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-2-三氟甲基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝608。
实施例641：4-[2-({4-[2-((2S，5R)-2-羧基-5-苯基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，5R)-5-苯基-吡咯烷-2-甲酸代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝660。
实施例642：4-[2-({7-甲基-4-[2-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶-5- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-4，5，6，7-四氢-噁唑并[5，4-c]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝607。
实施例643：4-[2-({4-[2-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲磺酰基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝618。
实施例644：4-[2-({4-[2-(3-乙氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-乙氧基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝598。
实施例645：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝623。
实施例646：4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 乙酯
标题化合物是通过对实施例534所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸乙酯代替哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝ 667。
实施例647：4-[2-({7-甲基-4-[2-(1-甲基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5- 基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑代替(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝592。
实施例648：4-[2-({4-[2-((1R，4R)-5-乙基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(1R，4R)-2-乙基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷代替(S)-吡咯烷 -2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝595。
实施例649：4-[2-({4-[2-((R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例650：4-[2-({4-[2-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-基-乙腈代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝594。
实施例651：4-{2-[(4-{2-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧 基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用N-甲基-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝611。
实施例652：4-{2-[(7-甲基-4-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-6-吡咯烷-2-基-吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝631。
实施例653：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝652。
实施例654：4-[2-({4-[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3-甲氧基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝584。
实施例655：4-[2-({4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-甲氧基-哌啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝584。
实施例656：4-[2-({4-[2-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用N-哌啶-4-基-乙酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝611。
实施例657：4-[2-({4-[2-((S)-3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝597。
实施例658：4-[2-({7-甲基-4-[2-(1-甲基-3-三氟甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并 [4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸 丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶代替 (S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝674。
实施例659：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-{2-[(4-羟基-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
向100mg 4-羟基-6，7-二甲基-喹啉-2-甲酸和164mg 4-(2-氨基-乙酰 基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在1ml DMF中的溶液中加入70mg HOBT和88mg EDC并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，将该反应混合物用水 稀释并用Chem筒过滤，用乙酸乙酯进行洗脱。减压除去溶剂，该分 离出来的粗产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：250mg。
(ii)4-{2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌 嗪-1-甲酸丁酯
向250mg 4-{2-[(4-羟基-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪 -1-甲酸丁酯在1.5ml DMF中的溶液中加入202mg碳酸铯和142mg溴乙 酸苄酯并将该反应混合物在室温下搅拌12小时。然后，将该反应混合物 用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。 该分离出来的粗产物具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：290mg。
(iii)4-{2-[(4-羧基甲氧基-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1- 甲酸丁酯
在氩气下，向290mg 4-{2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-6，7-二甲基-喹啉-2- 羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在10ml乙醇中的溶液中加入50mg Pd/C(10％)。然后，将该混悬液在氢气气氛(5巴)下搅拌16小时。将该混 悬液用塞过滤，并用乙醇和DMF洗涤。蒸发溶剂后，得到粗品。 收率：270mg。
(iv)4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向270mg 4-{2-[(4-羧基甲氧基-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰 基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml DCM中的溶液中加入124mg EDC、119mg 五氟苯酚并将该反应混合物搅拌2小时。然后，加入位于1ml DCM中的 221mg(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺盐酸盐和248mg NEM。在16小时 后，将该反应混合物用水稀释。在用Chem筒过滤，用DCM进行洗 脱后，减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化， 用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以 三氟乙酸盐的形式得到纯品。收率：7.7mg。MS(ES+)：m/e＝651。
实施例660：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝609。
实施例661：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌啶-4-基-吡咯烷-1-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝651。
实施例662：4-[2-({4-[2-((2S，4R)-2-乙氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸乙酯代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝628。
实施例663：4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2- 氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(4-甲基-哌啶-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝665。
实施例664：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
(i)4-[2-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向500mg Z-Sar-OH在15ml DMF中的溶液中加入1.1ml N-乙基吗 啉、735mg TOTU和354mg 1-乙氧基羰基哌嗪。在搅拌12小时后，加入 NaHCO3水溶液并将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用LiCl水溶液(4％) 和0.1M HCl洗涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品在不进行进一步纯化的情 况下进行应用。收率：830mg。
(ii)4-(2-甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
向830mg 4-[2-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯在 30ml乙醇中的溶液中加入100mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(3 巴)下搅拌12小时。将该反应混合物用塞过滤，用乙醇洗涤并对其 进行浓缩。收率：490mg无色油状物。
(iii)4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-羰基}-甲基-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向65mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在5ml DMF中的溶液中加入67μl DIPEA和60mg HATU。在5分钟后，加入36mg 4-(2-甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 并将该混合物搅拌48小时。将该混合物浓缩，将由此获得的粗品用制备型 HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。
将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。收率：50mg。 MS(ES+)：m/e＝623。
实施例665：4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧 代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯 烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝699。
实施例666：4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2，3-二氢-吲哚-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝685。
实施例667：4-[2-({4-[2-((S)-4-环丁基氨基甲酰基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-噁唑烷-4-甲酸环丁基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝639。
实施例668：4-[2-({4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基 -喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用二甲基-吡咯烷-3-基-胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝583。
实施例669：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(1H-四唑-5-基甲基)-吡咯烷-1- 基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-四唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝622。
实施例670：4-[2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-(1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝623。
实施例671：4-[2-({4-[2-(3-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用二甲基-哌啶-3-基-胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝597。
实施例672：4-[2-({4-[2-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用1-环丁基-哌嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝609。
实施例673：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向5.62g Z-Gly-OH在100ml DMF中的溶液中加入13.7ml N-乙基吗 啉、8.8g TOTU和5.0g 1-丁氧基羰基哌嗪。在搅拌12小时后，加入 NaHCO3水溶液并将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用LiCl水溶液(4％) 和0.1M HCl洗涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行 纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：6.34g
(ii)4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向6.34g 4-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在120ml乙 醇中的溶液中加入200mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(3巴)下 搅拌12小时。将该反应混合物用塞过滤，用乙醇洗涤并对其进行 浓缩。收率：4.47g无色固体
(iii)4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向100mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-甲酸在5ml DMF中的溶液中加入66μl DIPEA和96mg HATU。在5分钟后，加入61mg 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯并将 该混合物搅拌1小时。将该混合物浓缩，将由此获得的粗品用制备型 HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。 将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。收率：22mg。 MS(ES+)：m/e＝623。
实施例674：4-[2-({7-氯-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用7-氯-4-羟基-喹啉-2-甲酸乙酯代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲 酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝658，氯模式。
实施例675：4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-甲氧基羰基-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例237所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸乙酯代替4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。 MS(ES+)：m/e＝709。
实施例676：4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 环丁酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸苄酯环丁基酯
在0℃下，向2.6g三光气和1.7ml环丁醇在40ml二氯甲烷中的溶 液中滴加6.2ml三乙胺。在30分钟后，在0℃下加入4.4ml1-哌嗪甲酸 苄酯和3.2ml三乙胺。将该反应混合物加温至室温达16小时。通过加入 2g NaOH在200ml水中的溶液并搅拌2小时来破坏过量的三光气。进行 层分离，将有机层用MgSO4干燥并将其浓缩。将由此获得的粗品用二氧化 硅色谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯4/1至2/1作为洗脱剂。收率：5.9g。
(ii)哌嗪-1-甲酸环丁酯
将5.90g哌嗪-1，4-二甲酸苄酯环丁基酯和0.25g Pd/C(10％)在50ml 乙酸乙酯中的混悬液在氢气气氛(3巴)下搅拌12小时。将该混合物用硅藻 土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤并将所合并的洗涤溶液浓缩，从而得到无色油 状物形式的标题化合物。收率：3.3g。
(iii)4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丁 酯
标题化合物是通过对实施例534所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸环丁酯代替哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)：m/e＝ 693。
实施例677：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6-氟-5-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用6-氟-4-羟基-5-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯代替4-羟基-7-甲基-喹 啉-2-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝655。
实施例678：4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸 环丙基甲基酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸叔-丁酯环丙基甲基酯
在0℃下，向3.3g三光气和2g环丙基-甲醇在40ml二氯甲烷中的 溶液中滴加9.1ml DIPEA。在1小时后，在0℃下向其中加入5.1g哌嗪 -1-甲酸叔-丁酯和4.5ml DIPEA。将该反应混合物加温至室温并将其搅拌 16小时。通过加入2g NaOH在120ml水中的溶液并搅拌2小时来破坏过 量的三光气。进行层分离并用DCM对水层进行萃取。将所合并的有机层 用1M盐酸水溶液洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩。将由此获得的粗品 纯化并用于下一个反应步骤。收率：7.9g。
(ii)哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯
向7.9g哌嗪-1，4-二甲酸叔-丁酯环丁基酯在20ml二氯甲烷中的溶液 中加入10ml TFA。在将其在室温下搅拌16小时后，除去溶剂并将残余物 与甲苯一起共馏两次。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。收率：11.7g。
(iii)4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-羟基-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸环丙 基甲基酯
标题化合物是通过对实施例534所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-1-甲酸环丙基甲基酯代替哌嗪-1-甲酸丁酯。MS(ES+)： m/e＝693。
实施例679：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸3，3，3-三氟-丙基酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸苄酯3，3，3-三氟-丙基酯
在0℃下，向3.1g三光气和2.3ml 3，3，3-三氟丙-1-醇在70ml二氯甲 烷中的溶液中滴加9.0ml DIPEA。在30分钟后，在0℃下向其中加入5.1ml 1-哌嗪甲酸苄酯和34.5ml DIPEA。将该反应混合物加温至室温过夜。通过 加入2.5g NaOH在200ml水中的溶液并将其搅拌2小时来破坏过量的三 光气。进行层分离，将有机层用MgSO4干燥并将其浓缩。将由此获得的粗 品用二氧化硅色谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯4/1至2/1作为洗脱剂。收 率：3.2g。
(ii)哌嗪-1-甲酸3，3，3-三氟-丙基酯
向3.2g哌嗪-1，4-二甲酸苄酯3，3，3-三氟-丙基酯在60ml乙醇中的溶液 中加入200mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(3巴)下搅拌12小 时。将该反应混合物用塞过滤，用乙醇洗涤并将其浓缩。收率：2.0g 无色油状物。
(iii)4-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸3，3，3-三氟-丙基酯 向842mg N-苄氧基羰基甘氨酸的溶液中加入2.0ml N-乙基吗啉、 1.32g TOTU和910mg哌嗪-1-甲酸3，3，3-三氟-丙基酯。在搅拌48小时后， 将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl、饱和 NaHCO3水溶液和盐水对其进行洗涤。将由此获得的粗品在不进行进一步 纯化的情况下进行应用。收率：1.63g。
(iv)4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸3，3，3-三氟-丙基酯
向1.63g 4-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸3，3，3-三氟-丙基酯 在40ml乙醇中的溶液中加入200mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气 氛(3巴)下搅拌12小时。将该反应混合物用塞过滤，用乙醇洗涤并 对其进行浓缩。收率：1.02g无色油状物。
(v)4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸3，3，3-三氟-丙基酯
向983mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在15ml DMF中的溶液中加入816μl DIPEA和 908mg HATU。在5分钟后，加入677mg 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸 3，3，3-三氟-丙基酯并将该混合物搅拌3小时。将该混合物浓缩，用乙酸乙 酯稀释并用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水进 行洗涤。将由此获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含 有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟 乙酸盐的形式得到纯品。将该三氟乙酸盐溶解于DCM中，分别用饱和 NaHCO3和盐水各萃取一次，然后蒸发掉溶剂，从而得到标题化合物。收 率：800mg。MS(ES+)：m/e＝677。
实施例680：4-[2-({6-氯-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代 -乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)6-氯-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯
在0℃下，在30分钟内向3.5g 4-氯-3-甲基苯胺在30ml甲醇中的溶 液中滴加4.2g丁-2-炔二酸二乙酯并将其在室温下搅拌3小时。然后，减 压除去溶剂并将残余物溶解于70ml中并将其加热至250℃ 达2小时。然后，使该反应混合物冷却至室温并向其中加入300ml正-庚 烷以使粗产物沉淀，通过过滤对其进行收集。将标题化合物用硅胶色谱进 行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除 去溶剂。收率：1.1g。
作为第二个级分，分离出区域异构的产物6-氯-4-羟基-5-甲基-喹啉-2- 甲酸乙酯。收率：0.4g。
(ii)6-氯-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-甲酸乙酯
向1.1g 6-氯-4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在25ml DMF中的溶液 中加入2.7g碳酸铯，然后在3小时内向其中滴加1.8g(S)-1-(2-溴-乙酰基)- 吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺在25ml DMF中的溶液。其后，在1.5小时内， 再向其中加入另一份碳酸铯(700mg)和(S)-1-(2-溴-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸 环丁基酰胺(700mg)。将该混合物蒸发，用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％) 洗涤。蒸发掉溶剂后获得的粗品具有足以用于随后的转化的纯度。收 率：3.3g。
(iii)6-氯-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-甲酸
在0℃下，向3.2g 6-氯-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在20ml THF中的溶液中加入6.7ml NaOH水溶液(1M)。在4小时后，用Amberlite IR-120离子交换树脂使该 混合物的pH至4。将该反应混合物过滤并将其浓缩，将所得粗品不进行 进一步纯化地用于下一步。收率：2.78g。
(iv)4-[2-({6-氯-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向1.2g 6-氯-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在43ml DMF中的溶液中加入703μl DIPEA和 1.0g HATU。在5分钟后，加入655mg 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁 酯并将该混合物搅拌2小时。将该混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用LiCl 水溶液(4％)、0.1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水对其进行洗涤。将 由此获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA 的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式 得到纯品。将该三氟乙酸盐溶解于DCM中，分别用饱和NaHCO3和盐水 各萃取一次，然后蒸发掉溶剂，从而得到标题化合物。收率：470mg。 MS(ES+)：m/e＝672，氯模式。
实施例681：4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
将4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸(1.00g)混悬于20ml HCl(4M MeOH溶 液)中并将其搅拌至LCMS表明其完全转化成其甲基酯。将该反应混合物 浓缩并将所得残余物与甲苯一起共馏两次，从而得到盐酸盐形式的粗品。 收率：1.24g。
(ii)4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
向1.00g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐和0.83g L-乳酸苄酯 在30ml THF中的溶液中加入1.81g三苯基膦和1.20g偶氮二甲酸二乙 酯。在2小时后，LCMS表明完全转化，向该反应混合物中加入水，随后 用乙酸乙酯对其进行萃取。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色 谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：1.80g。
(iii)4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-甲酸
向1.80g 4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在 15ml乙醇中的溶液中加入200mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(5 巴)下搅拌18小时。然后，将该反应混合物用塞过滤，用乙醇洗涤 并对其进行浓缩。收率：1.30g无色油状物。
(iv)4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
向1.30g 4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-甲酸在10ml DCM中 的溶液中加入1.24g五氟苯酚和1.29g EDC。将该混合物在排除水分的情 况下搅拌至LCMS表明完全转化成相应的五氟苯酚酯。将(S)-吡咯烷-2-甲 酸环丁基酰胺盐酸盐(1.10g)与1.1ml N-乙基吗啉和5ml DCM混合到一起 并将这种混合物滴加到该五氟苯酚酯的溶液中。在12小时后，将该反应 混合物用水稀释并用DCM萃取。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅 快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：1.40g。
(v)4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸
向6.30g 4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在14ml THF中的溶液中加入14.3ml NaOH水溶液(1M)并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合 物用15ml 1M HCl酸化，浓缩至25ml的体积，用DCM对其进行萃取， 在蒸发溶剂后得到粗品。收率：5.00g
(vi)4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸丁酯
向570mg 4-[(R)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在5ml DMF中的溶液中加入1.2ml DIPEA 和510mg HATU。在5分钟后，加入1.2g 4-[(S)-2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌3小时。将该反应 混合物浓缩，将所得残余物用DCM进行稀释，随后用LiCl水溶液(4％)、 0.1M HCl和盐水洗涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用制备型HPLC(C18 反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的 级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。通过重复两次向其中加入 包含1M HCl(2当量)的水然后冻干来将后者转化成其盐酸盐。收率： 395mg。MS(ES+)：m/e＝747。
实施例682：4-[(S)-2-({4-[(S)-2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲 基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸丁酯
在实施例681的制备过程中，该标题化合物以4-[(S)-2-({4-[(S)-2-((S)-2- 环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯的非对映异构的副产 物形式被分离出来。收率：175mg。MS(ES+)：m/e＝747。
实施例683：4-[(S)-4-羟基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)- 乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例354所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-苯基-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝660。
实施例684：4-[2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-6，7-二氟-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例659所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用6，7-二氟-4-羟基-喹啉-2-甲酸乙酯代替4-羟基-6，7-二甲基-喹 啉-2-甲酸。MS(ES+)：m/e＝659。
实施例685：4-[2-({7-氰基-4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例659所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用7-氰基-4-羟基-喹啉-2-甲酸乙酯代替4-羟基-6，7-二甲基-喹啉 -2-甲酸。MS(ES+)：m/e＝648。
实施例686：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝706。
实施例687：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代- 乙氧基}-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例303所述方法进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-羟基-6，7-二甲基-喹啉-2-甲酸代 替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺和4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸。MS(ES+)： m/e＝720。
实施例688：4-[2-({4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝648。
实施例689：4-[2-({4-[2-((2S，4R)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝653。
实施例690：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]- 乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)(S)-2-苄基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向5.00g Z-Pro-OH在50ml DMF中的溶液中加入3.84g EDC、2.73g HOAt、7.3ml DIPEA和2.2ml苄基胺。在搅拌2小时后， 将该反应混合物浓缩，将残余物溶解于二氯甲烷中，随后用LiCl水溶液 (4％)、0.1M HCl和饱和NaHCO3对其进行萃取。蒸发掉溶剂后获得的粗 品具有足以用于随后的转化的纯度。收率：7.11g无色的无定形固体。
(ii)(S)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向1.50g(S)-2-苄基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和2.91g 三苯基膦在30ml乙腈中的混悬液中滴加2.3ml偶氮二甲酸二异丙酯，在 2分钟后，在20分钟内向其中加入1.5ml三甲基甲硅烷基叠氮化物。在 30分钟后，将该混合物加温至室温并将其搅拌12小时。将该混合物冷却 至0℃并向其中加入1.5ml亚硝酸钠水溶液(2.9M)，在30分钟后，向其 中加入2.4g硝酸高铈铵在15ml水中的溶液并将其再搅拌20分钟。其后， 将该混合物倾倒到冰中并用二氯甲烷萃取两次。
将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙 酯/庚烷梯度洗脱。收率：494mg。无色泡沫。
(iii)(S)-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑
向494mg(S)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯在50ml乙 醇中的溶液中加入100mg Pd(OH)2/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(4 巴)下搅拌6小时。将该反应混合物用塞过滤并用乙醇洗涤。收率： 173mg无色泡沫。
(iv)4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-乙氧 基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝608。
实施例691：4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-甲 基-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)哌嗪-1，4-二甲酸丁基酯叔-丁基酯
向15g哌嗪-1-甲酸叔-丁酯在200ml DCM中的溶液中缓慢加入18g 三乙胺并将该混合物冷却至0℃。然后，缓慢向其中加入12.1g氯甲酸丁 酯。在完全加入后，将该反应混合物加温至室温并将其搅拌16小时。然 后，加入200ml DCM并将有机相用0.1M盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤两次。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。该粗品具有足 以用于下一反应步骤的纯度。收率：21.9g。
(ii)哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向21.9g得自前一反应步骤(i)的哌嗪-1，4-二甲酸丁基酯叔- 丁基酯在20ml DCM中的溶液中缓慢加入30ml TFA。在16小时后，加 入200ml甲苯并减压除去溶剂。该分离出来的粗产物是以其三氟乙酸盐 的形式获得的并具有足以用于下一反应步骤的纯度。收率：23g。
(iii)4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向22.4g(S)-2-苄氧基羰基氨基-戊二酸5-叔-丁基酯、30.7g NEM和21.8g TOTU在75ml DMF中的溶液中加入20g哌嗪-1-甲酸丁酯 三氟乙酸盐并将其搅拌16小时。然后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠 水溶液稀释，然后用300ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进行 纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯(1/1)进行洗脱。将包含产物的级分合并并减压 除去溶剂。收率：33.4g。
(iv)4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
将33.4g 4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲 酸乙酯在130ml乙醇中的溶液用氩气进行净化。然后，加入3.3g Pd/C (5-10％)并将该混合物在氢气气氛(3巴)下搅拌。在6小时后，将该反应混 合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。在减压干燥后，该产物具有足以用 于下一反应步骤的纯度。收率：17.3g。
(v)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}- 哌嗪-1-甲酸丁酯
向5.0g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和9.1g 4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基 羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在50ml DMF中的溶液中加入3.7g HOBT 和4.7g EDC并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，将该反应混 合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减 压除去溶剂。该分离出来的粗产物用于下一个反应步骤。收率：12.6g。
(vi)4-((S)-2-{[4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]-氨基}-4- 叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向2g 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]- 丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯和647mg L-乳酸苄酯在25ml THF中的溶液中 加入1.4g三苯基膦和938mg偶氮二甲酸二乙酯。在将其在室温下搅拌16 小时后，LCMS表明完全转化，向该反应混合物中加入水，随后用乙酸乙 酯对其进行萃取。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯 化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：1.7g。
(vii)4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰 基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向1.7g 4-((S)-2-{[4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]- 氨基}-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在30ml乙醇中的溶液中 加入170mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(4巴)下搅拌16小时。 然后，将该反应混合物用塞过滤，用乙醇洗涤，然后将其减压浓缩。 收率：1.3g无色固体。
(viii)4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1- 基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲 酸丁酯
向600mg 4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基- 喹啉-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml DCM中的溶液中加 入274mg EDC、263mg五氟苯酚并将该反应混合物搅拌2小时。然后， 加入位于2ml DCM中的192mg(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐和220mg NEM。在16小时后，将该反应混合物用水稀释。在用Chem筒过 滤，用DCM进行洗脱后，减压除去溶剂。将粗产物用于下一个反应步 骤。收率：790mg。
(iix)4-{(S)-4-羧基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-甲基-2- 氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
在室温下，向790mg 4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-氟- 苯基)-吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丁 酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml DCM中的溶液中加入0.6ml TFA。在3小 时后，加入20ml甲苯并减压除去溶剂。将残余物用制备型HPLC(C18反 相柱)进行纯化，用水/MeCN(含0.1％TFA)梯度洗脱。将包含产物的级分 蒸发，冷冻干燥得到一种白色固体。产物以其三氟乙酸盐的形式获得。将 该产物溶解于DCM并用饱和碳酸氢钠水溶液和水对其进行洗涤。将有机 相用MgSO4干燥。减压除去溶剂。将残余物溶解于水/乙腈中并将其冻干， 从而得到白色固体形式的产物。收率：414mg。MS(ES+)：m/e＝720。
实施例692：4-[2-({4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝662。
实施例693：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯
(i)4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1- 甲酸丁酯
在0℃下，向1.559g 4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2H-四唑-5-基)- 丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在30ml DCM和7ml MeOH的混合物中的溶液 中加入1.77ml TMS-重氮甲烷(2M乙醚溶液)。在12小时后，再向其中加 入0.4ml TMS-重氮甲烷，然后用2滴乙酸将该反应淬熄。将该混合物蒸 发，将所得残余物用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度 洗脱。收率：806mg。
作为第二种级分，分离出区域异构的4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(1- 甲基-1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯。收率：315mg。
(ii)4-[(S)-2-氨基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙 酸盐
向806mg 4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在8ml二氯甲烷中的溶液中加入1.3ml TFA。在将其 在室温下搅拌12小时后，除去溶剂并将残余物与甲苯一起共馏两次。收 率：1.18g。
(iii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯
向731mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在8ml DMF中的溶液中加入929μl DIPEA、242mg HOBt和341mg EDC。在5分钟后，加入830mg 4-[(S)-2-氨基-4-(2-甲基 -2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌12 小时。将该混合物浓缩，用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)、饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤。将由此获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行 纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干， 从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。将该三氟乙酸盐溶解于DCM中，分 别用饱和NaHCO3和盐水各萃取一次，然后蒸发掉溶剂，从而得到标题化 合物。收率：566mg。MS(ES+)：m/e＝747。
实施例694：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯
(i)4-[(S)-2-氨基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙 酸盐
向315mg 4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-丁酰 基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.5ml TFA。在将其 在室温下搅拌12小时后，除去溶剂并将残余物与甲苯一起共馏两次。收率： 0.41g。
(ii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯
向285mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在3ml DMF中的溶液中加入362μl DIPEA、94mg HOAt和133mg EDC。在5分钟后，加入324mg 4-[(S)-2-氨基-4-(1-甲基 -1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌12 小时。将该混合物浓缩，用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)、饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤。将由此获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行 纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干， 从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。将该三氟乙酸盐溶解于DCM中，分 别用饱和NaHCO3和盐水各萃取一次，然后蒸发掉溶剂，从而得到标题化 合物。收率：100mg。MS(ES+)：m/e＝747。
实施例695：4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰 基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸 丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺代替(S)-吡 咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝652。
实施例696：4-{2-[(7-甲基-4-{2-[(S)-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-2- 氧代-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(4-甲基-哌嗪-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝666。
实施例697：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丙酰基]-哌嗪 -1-甲酸丁酯
(i)(S)-3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸
将430mg Boc-L-炔丙基甘氨酸、269mg苄基叠氮化物、36mg乙酸 铜(II)和80mg抗坏血酸钠在15ml水/t-BuOH(1∶1)中的混合物在室温下搅 拌12小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤(2x)，将水相用 乙酸乙酯反萃取。蒸发掉溶剂后获得的粗品具有足以用于随后转化的纯 度。收率：855mg。
(ii)4-[(S)-3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基]-哌 嗪-1-甲酸丁酯
向836mg(S)-3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙 酸在20ml DMF中的溶液中加入0.61ml N-乙基吗啉、0.79g TOTU和 449mg哌嗪-1-甲酸丁酯。在搅拌2小时后，将该反应混合物浓缩，用乙酸 乙酯稀释并用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐 水对其进行洗涤。将由此获得的粗品在不进行进一步纯化的情况下进行应 用。收率：1.14g。
(iii)4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯
用H-(Thales Nanotechnology)来进行4-[(S)-3-(1-苄基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯(1.14g)的脱苄 基化。参数选择如下：0.05M位于MeOH中的溶液，Pd(OH)2/C，60℃，30 巴。收率：739mg无色泡沫。
(iv)4-[(S)-2-氨基-3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙 酸盐
向739mg 4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丙酰 基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在8ml二氯甲烷中的溶液中加入1.3ml TFA。在将其 在室温下搅拌12小时后，除去溶剂并将残余物与甲苯一起共馏两次。收 率：1.32g。
(v)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯
向358mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在10ml DMF中的溶液中加入455μl DIPEA、 118mg HOAt和167mg EDC。在5分钟后，加入381mg 4-[(S)-2-氨基 -3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合 物搅拌12小时。将该混合物浓缩，用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)、 饱和NaHCO3水溶液、0.1M HCl和盐水进行洗涤。将由此获得的粗品用 制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度 洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。将该 三氟乙酸盐溶解于DCM中，分别用饱和NaHCO3和盐水各萃取一次，然 后蒸发掉溶剂，从而得到标题化合物。收率：200mg。MS(ES+)：m/e＝718。
实施例698：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代- 乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-(3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-基)-丙酰 基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-基)-丙酸
在0℃下，向50mg(S)-2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-基)-丙酸在 2ml二噁烷中的溶液中加入70mg二碳酸二-叔-丁基酯和44mg NaHCO3 在1ml水中的溶液。在搅拌12小时后，用抗坏血酸水溶液(10％)将该混 合物酸化至pH3。将蒸发掉溶剂后获得的粗品在不进行进一步纯化的情况 下用于下一步。收率：110mg。
(ii)4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-基)-丙酰基]-哌 嗪-1-甲酸丁酯
向110mg(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-基)-丙 酸在2ml DMF中的溶液中加入0.07ml DIPEA、107mg HATU和50mg 哌嗪-1-甲酸丁酯。在搅拌2小时后，将该反应混合物浓缩，用DCM稀释 并用LiCl水溶液(4％)洗涤。将由此获得的粗品在不进行进一步纯化的情 况下进行应用。收率：146mg。
(iii)4-[(S)-2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯 三氟乙酸盐
向146mg 4-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-基)- 丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.4ml TFA。在 将其在室温下搅拌12小时后，除去溶剂并将残余物与甲苯一起共馏两次。 收率：156mg。
(iv)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-(3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-基)-丙酰基]-哌 嗪-1-甲酸丁酯
向111mg 4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在4ml DMF中的溶液中加入140μl DIPEA和 102mg HATU。在5分钟后，加入156mg 4-[(S)-2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基- 异噁唑-4-基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌1小 时。将该混合物浓缩，将由此获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进 行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干， 从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。收率：59mg。MS(ES+)：m/e＝748。
实施例699：4-[(S)-4-乙氧基羰基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷 -1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例58所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-[(S)-4-羧基-2-({7-甲基-4-[2-氧代-2-((S)-2-苯基-吡咯烷-1- 基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯代替4-[(S)-4-羧 基-2-({4-[2-((S)-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝716。
实施例700：4-{2-[(7-甲基-4-{2-氧代-2-[(S)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)- 吡咯烷-1-基]-乙氧基}-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺代替(S)-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝665。
实施例701：4-[(S)-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
在室温下，向5.00g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在35ml DMF中 的溶液中加入8.25g碳酸铯和5.80g溴乙酸苄酯并将该反应混合物搅拌12 小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用 MgSO4干燥并减压除去溶剂。该分离出来的粗产物具有足以用于下一反 应步骤的纯度。收率：10.00g。
(ii)4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
在氩气下，向3.00g 4-苄氧基羰基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在 50ml乙醇中的溶液中加入0.3g Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(3 巴)下搅拌16小时。将该混悬液用塞过滤并用乙醇洗涤。蒸发溶剂 后，得到粗品。收率：1.90g。
(iii)4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
向900mg 4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在5ml DMF中的溶 液中加入902mg五氟苯酚和940mg EDC。将该混合物在排除水分的情况 下搅拌至LCMS表明完全转化成相应的五氟苯酚酯。将3，3-二氟吡咯烷盐 酸盐(455mg)与1.2ml N-乙基吗啉和5ml DMF混合到一起并将这种混合 物滴加到该五氟苯酚酯的溶液中。在12小时后，将该反应混合物用DCM 稀释并用LiCl水溶液(4％)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将蒸发掉 溶剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗 脱。收率：815mg。
(iv)4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸
在0℃下，向815mg 4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在8ml THF中的溶液中加入2.2ml NaOH水溶液 (1M)。在2小时后，用Amberlite IR-120离子交换树脂使该混合物的pH 至4。将该反应混合物过滤并将其浓缩，将所得粗品不进行进一步纯化地 用于下一步。收率：658mg。
(v)4-[(S)-2-({4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向658mg 4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 甲酸在20ml DMF中的溶液中加入1.3ml DIPEA、302mg HOBt和378mg EDC。在5分钟后，加入302mg 4-[(S)-2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌24小时。将该混合物浓缩， 用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)和0.1M HCl对其进行洗涤。将由此 获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的 水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式 得到纯品。通过重复两次向其中加入包含1M HCl(2当量)的水并冻干来 将后者转化成其盐酸盐。收率：518mg。MS(ES+)：m/e＝672。
实施例702：4-[(S)-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
向1000mg 4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在5ml DMF中的溶 液中加入956mg五氟苯酚和994mg EDC。将该混合物在排除水分的情况 下搅拌至LCMS表明完全转化成相应的五氟苯酚酯。将(R)-3-羟基吡咯烷 (287mg)与1.3ml N-乙基吗啉和5ml DMF混合到一起并将这种混合物滴 加到该五氟苯酚酯的溶液中。在12小时后，将该反应混合物用DCM稀释 并用LiCl水溶液(4％)和饱和NaHCO3水溶液对其进行洗涤。将蒸发掉溶 剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/甲醇梯度洗 脱。收率：996mg。
(ii)4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸
在0℃下，向996mg 4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在10ml THF中的溶液中加入2.8ml NaOH水溶液 (1M)。在2小时后，用Amberlite IR-120离子交换树脂使该混合物的pH 至4。将该反应混合物过滤并将其浓缩，将所得粗品不进行进一步纯化地 用于下一步。收率：700mg。
(iii)4-[(S)-2-({4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向400mg 4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-甲酸在20ml DMF中的溶液中加入0.8ml DIPEA、195mg HOBt和 243mg EDC。在5分钟后，加入915mg 4-[(S)-2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌24小时。将该混合物 浓缩，用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)和0.1M HCl对其进行洗涤。 将由此获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％ TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐 的形式得到纯品。通过重复两次向其中加入包含1M HCl(2当量)的水并 冻干来将后者转化成其盐酸盐。收率：245mg。MS(ES+)：m/e＝652。
实施例703：4-[(S)-2-({4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹 啉-2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
向1000mg 4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在5ml DMF中的溶 液中加入956mg五氟苯酚和994mg EDC。将该混合物在排除水分的情况 下搅拌至LCMS表明完全转化成相应的五氟苯酚酯。将4-甲氧基哌啶 (379mg)与1.3ml N-乙基吗啉和10ml DMF混合到一起并将这种混合物滴 加到该五氟苯酚酯的溶液中。在12小时后，将该反应混合物用DCM稀释 并用LiCl水溶液(4％)和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。将蒸发掉溶剂后 获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收 率：980mg。
(ii)4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸
在0℃下，向980mg 4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲 基-喹啉-2-甲酸甲酯在10ml THF中的溶液中加入2.5ml NaOH水溶液 (1M)。在2小时后，用Amberlite IR-120离子交换树脂使该混合物的pH 至4。将该反应混合物过滤并将其浓缩，将所得粗品不进行进一步纯化地 用于下一步。收率：800mg。
(iii)4-[(S)-2-({4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰 基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向400mg 4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲 酸在20ml DMF中的溶液中加入0.8ml DIPEA、180mg HOBt和225mg EDC。在5分钟后，加入843mg 4-[(S)-2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]- 哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌24小时。将该混合物浓缩， 用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)和0.1M HCl对其进行洗涤。将由此 获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的 水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式 得到纯品。通过重复两次向其中加入包含1M HCl(2当量)的水并冻干来 将后者转化成其盐酸盐。收率：320mg。MS(ES+)：m/e＝680。
实施例704：4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基 -喹啉-2-羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯
向1000mg 4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在5ml DMF中的溶 液中加入956mg五氟苯酚和994mg EDC。将该混合物在排除水分的情况 下搅拌至LCMS表明完全转化成相应的五氟苯酚酯。将(S)-2-氰基-吡咯烷 盐酸盐(437mg)与1.3ml N-乙基吗啉和10ml DMF混合到一起并将这种混 合物滴加到该五氟苯酚酯的溶液中。在12小时后，将该反应混合物用DCM 稀释并用LiCl水溶液(4％)和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。将蒸发掉溶 剂后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗 脱。收率：772mg。
(ii)4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸
在0℃下，向772mg 4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7- 甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在10ml THF中的溶液中加入2.1ml NaOH水溶液 (1M)。在2小时后，用Amberlite IR-120离子交换树脂使该混合物的pH 至4。将该反应混合物过滤并将其浓缩，将粗品用制备型HPLC(C18反相 柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分 冻干，从而得到其纯品。收率：310mg。
(iii)4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2- 羰基}-氨基)-4-(2H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向160mg 4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉 -2-甲酸在10ml DMF中的溶液中加入0.33ml DIPEA、76mg HOBt和 95mg EDC。在5分钟后，加入428mg 4-[(S)-2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)-丁 酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌24小时。将该混合物 浓缩，用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)和0.1M HCl对其进行洗涤。 将由此获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％ TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐 的形式得到纯品。通过重复两次向其中加入包含1M HCl(2当量)的水并 冻干来将后者转化成其盐酸盐。收率：118mg。MS(ES+)：m/e＝661。
实施例705：4-[(R)-2-({4-[2-((2S，4S)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-氟-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸 丁酯
(i)(2S，4S)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
在0℃下，向4.98g N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸在50ml DMF中的 溶液中加入4.13g EDC、2.93g HOAt、3.75ml DIPEA和1.53g环丁基胺。 在搅拌2小时后，将该反应混合物浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中，随 后用LiCl水溶液(4％)、0.1M HCl和饱和NaHCO3水溶液对其进行萃取。 蒸发掉溶剂后获得的粗品具有足以用于随后转化的纯度。收率：3.32g无色 的无定形固体。
(ii)(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺三氟乙酸盐
向463mg(2S，4S)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯 在8ml二氯甲烷中的溶液中加入1.2ml TFA。在将其在室温下搅拌5小时 后，除去溶剂并将残余物与甲苯一起共馏两次。收率：463mg。
(iii)4-[2-((2S，4S)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯
向976mg 4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在5ml DMF中的溶 液中加入932mg五氟苯酚和970mg EDC。将该混合物在排除水分的情况 下搅拌至LCMS表明完全转化成相应的五氟苯酚酯。将(2S，4S)-4-羟基-吡 咯烷-2-甲酸环丁基酰胺三氟乙酸盐(437mg)与1.3ml N-乙基吗啉和10ml DMF混合到一起并将这种混合物滴加到该五氟苯酚酯的溶液中。在12小 时后，将该反应混合物用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)和饱和NaHCO3 水溶液进行洗涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱) 进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻 干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。收率：109mg。
(iv)4-[2-((2S，4S)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸
在0℃下，向109mg 4-[2-((2S，4S)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯 烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在1ml THF中的溶液中 加入0.24ml NaOH水溶液(1M)。在4小时后，通过加入1N HCl将该混 合物调制pH 4并将该反应混合物浓缩，从而得到粗品。收率：147mg。
(v)4-[(R)-2-({4-[2-((2S，4S)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-3-氟-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向147mg 4-[2-((2S，4S)-2-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸在3ml DMF中的溶液中加入0.18ml DIPEA和131mg HATU。在5分钟后，加入134mg 4-((R)-2-氨基-3-氟- 丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌24小时。将该混合 物浓缩，用DCM稀释并用LiCl水溶液(4％)和0.1M HCl对其进行洗涤。 将由此获得的粗品用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％ TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐 的形式得到纯品。收率：30mg。MS(ES+)：m/e＝685。
实施例706：4-((R)-3-氟-2-{[7-甲基-4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉-2- 羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-[2-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸 乙酯
向990mg 4-羧基甲氧基-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在5ml DMF中的溶 液中加入945mg五氟苯酚和984mg EDC。将该混合物在排除水分的情况 下搅拌至LCMS表明完全转化成相应的五氟苯酚酯。将1-哌嗪甲酸叔-丁 酯(437mg)与0.8ml N-乙基吗啉和10ml DMF混合到一起并将这种混合物 滴加到该五氟苯酚酯的溶液中。在12小时后，将该反应混合物用DCM稀 释并用LiCl水溶液(4％)和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。将蒸发掉溶剂 后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。 收率：988mg。
(ii)4-[2-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸
在0℃下，向988mg 4-[2-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-甲酸乙酯在10ml THF中的溶液中加入2.2ml NaOH水 溶液(1M)。在2小时后，用Amberlite IR-120离子交换树脂使该混合物的 pH至4。将该反应混合物过滤并将其浓缩，将所得粗品不进行进一步纯化 地用于下一步。收率：925mg。
(iii)4-[(R)-3-氟-2-({7-甲基-4-[2-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向452mg 4-[2-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-7-甲基- 喹啉-2-甲酸在15ml DMF中的溶液中加入0.54ml DIPEA和400mg HATU。在5分钟后，加入410mg 4-((R)-2-氨基-3-氟-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸 丁酯三氟乙酸盐并将该混合物搅拌24小时。将该混合物浓缩，用DCM稀 释并用LiCl水溶液(4％)、饱和NaHCO3水溶液和0.1M HCl对其进行洗 涤。将蒸发掉溶剂后获得的粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。 收率：1.28g。
(iv)4-((R)-3-氟-2-{[7-甲基-4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-氨 基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向1.28g 4-[(R)-3-氟-2-({7-甲基-4-[2-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2- 氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯在10ml二氯甲 烷中的溶液中加入2ml TFA。在将其在室温下搅拌24小时后，除去溶剂 并将残余物与甲苯一起共馏两次。将由此获得的粗品用制备型HPLC(C18 反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的 级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得到纯品。收率：219mg MS(ES+)： m/e＝587。
实施例707：4-[(S)-4-羧基-2-({4-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物是通过对实施例3所述方法进行调整来进行制备的，不同 之处在于用(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸环丙基酰胺盐酸 盐。MS(ES+)：m/e＝614。
实施例708：4-[2-({4-[2-((S)-2-叔-丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙 氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-{2-[(4-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
向9.5g 4-羟基-喹啉-2-甲酸和12.2g 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸 丁酯在110ml DMF中的溶液中加入7.7g HOBT和9.6g EDC并将该反应 混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用DCM 萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。该分离出来的 粗产物用于下一个反应步骤。收率：23g。
(ii)4-{2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁 酯
向10g 4-{2-[(4-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在 41ml DMF中的溶液中加入8.6g碳酸铯和6.1g溴乙酸苄酯并将该反应混 合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯 萃取。将有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱进 行纯化，用正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将包含产物的级分合并并减压除 去溶剂。收率：5.2g。
(iii)4-{2-[(4-羧基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
在氩气下，向5.2g 4-{2-[(4-苄氧基羰基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙 酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯在120ml乙酸乙酯和16ml DMF中的溶液中加入 530mg Pd/C(10％)。然后，将该混悬液在氢气气氛(5巴)下搅拌3小时。 将该混悬液用塞过滤并用DMF洗涤。蒸发掉溶剂后获得粗品，将 其在不进行进一步纯化的情况下用于下一个反应步骤。收率：4.4g。
(iv)4-[2-({4-[2-((S)-2-叔-丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹 啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向100mg 4-{2-[(4-羧基甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲 酸丁酯在2ml DMF中的溶液中加入48mg EDC、47mg五氟苯酚并将该 反应混合物搅拌2小时。然后，加入位于2ml DMF中的37mg(S)-吡咯烷 -2-甲酸叔-丁基酰胺和37mg NEM。在16小时后，将该反应混合物用水稀 释。在用Chem筒过滤，用DCM进行洗脱后，减压除去溶剂。将残 余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA的水 /MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形式得 到纯品。收率：52mg。MS(ES+)：m/e＝625。
实施例709：4-[2-({4-[2-((S)-2-甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例708所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸叔-丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝583。
实施例710：4-[2-({4-[2-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例708所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲酸乙基酰胺代替(S)-吡咯烷-2-甲酸叔-丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝597。
实施例711：4-[2-({4-[2-氧代-2-(1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例708所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸叔-丁基 酰胺。MS(ES+)：m/e＝609。
实施例712：4-[2-({4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨 基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例708所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用哌嗪-2-酮代替(S)-吡咯烷-2-甲酸叔-丁基酰胺。MS(ES+)： m/e＝555。
实施例713：4-{2-[(4-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-喹啉 -2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例708所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-哌嗪-1-基-乙醇代替(S)-吡咯烷-2-甲酸叔-丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝585。
实施例714：4-[2-({4-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰 基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例708所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(S)-吡咯烷-2-甲腈代替(S)-吡咯烷-2-甲酸叔-丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝551.
实施例715：4-[2-({4-[2-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2-氧代 -乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例708所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪代替(S)-吡咯烷-2-甲酸 叔-丁基酰胺。MS(ES+)：m/e＝579。
实施例716：4-[2-({4-[2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例708所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈代替(S)-吡咯烷-2-甲酸叔-丁基酰 胺。MS(ES+)：m/e＝569。
实施例717：4-[2-({4-[2-(2-甲基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙氧 基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例708所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲酸叔-丁 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝595。
实施例718：4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
(i)4-{2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯
向6.0g 4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和7.1g 4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1- 甲酸丁酯在61ml DMF中的溶液中加入8.5g NEM、5.0g HOBT和6.2g EDC并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，将该反应混合物用水 稀释并用DCM萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥并减压除去溶剂。 该分离出来的粗产物用于下一个反应步骤。收率：10.7g。
(ii)4-(2-{[4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酰 基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
向6g 4-{2-[(4-羟基-7-甲基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-甲酸丁 酯和2.5g L-乳酸苄酯在97ml THF中的溶液中加入5.5g三苯基膦和3.6g 偶氮二甲酸二乙酯。在将其在室温下搅拌16小时后，LCMS表明完全转 化，向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯对其进行萃取。将蒸发掉溶剂 后获得的粗品用二氧化硅快速色谱进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗 脱。收率：5.5g。
(iii)4-(2-{[4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪 -1-甲酸丁酯
向6g 4-((R)-1-苄氧基羰基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-甲酸甲酯在50ml 乙醇中的溶液中加入500mg Pd/C(10％)并将该混悬液在氢气气氛(4巴) 下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用塞过滤，用乙醇和DMF 洗涤，然后将其减压浓缩。收率：4.5g无色固体。
(iv)4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基 -喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
向700mg 4-(2-{[4-((R)-1-羧基-乙氧基)-7-甲基-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙 酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯在5ml DCM中的溶液中加入402mg EDC、386mg 五氟苯酚并将该反应混合物搅拌2小时。然后，加入位于2ml DCM中的 150mg(S)-吡咯烷-2-甲腈和319mg NEM。在16小时后，将该反应混合物 用水稀释。在用Chem筒过滤，用DCM进行洗脱后，减压除去溶 剂。将残余物用制备型HPLC(C18反相柱)进行纯化，用含有0.1％TFA 的水/MeCN梯度洗脱。将包含产物的级分冻干，从而以三氟乙酸盐的形 式得到纯品。将该产物溶解于DCM中并用饱和碳酸氢钠水溶液和水对其 进行洗涤。将有机相用MgSO4干燥。减压除去溶剂。将残余物溶解于水/ 乙腈中并将其冻干，从而得到白色固体形式的产物。收率：103mg。 MS(ES+)：m/e＝579。
实施例719：4-[2-({4-[(R)-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例718所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用氮杂环丁烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-2-甲腈。MS(ES+)：m/e＝ 656。
实施例720：4-[2-({4-[(R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧 基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例718所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用3，3-二氟-吡咯烷代替(S)-吡咯烷-2-甲腈。MS(ES+)：m/e＝ 590。
实施例721：4-[2-({7-甲基-4-[(R)-1-甲基-2-(2-甲基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶 -5-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例718所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用2-甲基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶代替(S)-吡咯烷-2-甲腈。 MS(ES+)：m/e＝623。
实施例722：4-[2-({4-[(R)-2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-7-甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲 酸丁酯
标题化合物是通过对实施例718所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺代替(S)-吡咯烷-2- 甲腈。MS(ES+)：m/e＝676。
实施例723：4-[2-({4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙氧基]-6，7-二甲基-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁 酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用4-羟基-6，7-二甲基-喹啉-2-甲酸和(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-2- 甲酸环丁基酰胺代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁 基酰胺。MS(ES+)：m/e＝676。
实施例724：4-[2-({7-氯-4-[2-((2S，4R)-4-氰基-2-环丁基氨基甲酰基-吡咯烷 -1-基)-2-氧代-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯
标题化合物是通过对实施例435所述操作进行调整来进行制备的，不 同之处在于用7-氯-4-羟基-喹啉-2-甲酸和(2S，4R)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸环 丁基酰胺代替4-羟基-7-甲基-喹啉-2-甲酸和(S)-吡咯烷-2-甲酸环丁基酰胺。 MS(ES+)：m/e＝682，氯模式。
药理学试验
可以通过用33P 2MeS-ADP测定与人P2Y12重组细胞膜结合试验结合 的式I化合物的浓度来对式I化合物抑制P2Y12受体的能力进行评估。 人P2Y12重组细胞膜结合试验
在重组细胞膜结合试验中对试验化合物与P2Y12受体结合的能力进行 了评估。在这种竞争性结合试验中，试验化合物与放射性标记的激动剂竞 争地与细胞膜上表达的P2Y12受体进行结合。测量对标记材料结合的抑制 并将其与化合物的量和效力关联起来。这种结合试验是Takasaki，J.等人， Mol.Pharmacol.，2001，第60卷，第432页所述操作的改进形式。
作为P2Y12的来源，根据标准操作由重组表达人P2Y12受体的中国 仓鼠卵巢(CHO)细胞制得膜制备物。
向96-孔微量滴定板中加入下面的物质：a)24μl试验缓冲液(10mM HEPES，138mM NaCl，2.9mN KCl，12mM NaHCO3，1mM EDTA-Na， 0.1％BSA，pH 7.4)；b)1μL位于DMSO中的化合物；c)50μL P2Y12CHO 膜(20μg/ml)，在室温下15分钟后，加入d)25μL在试验缓冲液中制备的 1.61nM 33P 2MeS-ADP (Perkin Elmer NEN委托合成，比活性约 2100Ci/mmol)。
在将其在室温下培养20分钟后，将这些样品转移到96-孔微量滴定滤 板(Millipore HTS GF/B)中，用300μL终止缓冲液(10mM HEPES， 138mM NaCl pH 7.4)预浸湿20分钟，然后用微孔板真空装置充分过滤。 接下来，在板真空装置上用400μl/孔终止缓冲液将各孔洗涤四次。将这些 板拆下来并使其风干过夜，滤器侧面朝上。使这些滤板咬合到接装板上并 向各孔中加入0.1ml Microscint 20闪烁液(Perkin Elmer#6013621)。将该 滤板的顶端用塑料板盖密封。将这些密封了的滤板在室温下培养2小时。 用Microbeta闪烁计数器来测量计数。化合物的结合被表达为特异性结合 的抑制％的形式，所述特异性结合是通过减去1mM ADP的背景来确定的。
将化合物以10mM DMSO储备液的形式进行稀释并以四点、五倍稀 释系列一式三份地进行试验，从10μM的终浓度开始。用四参数曲线拟合 来对数据进行分析，将通过实验确定的固定的最小值和最大值作为各板的 平均阳性和阴性对照。
在表1中表示了本发明实施例的化合物在上述人P2Y12重组细胞膜结 合试验中的IC50数据。
表1：
实施例 IC50[μM] 实施例 IC50[μM] 实施例 IC50[μM] 11 0.132 253 0.028 490 0.005 57 0.008 270 0.009 511 0.021 121 0.067 296 0.012 528 0.004 182 0.017 300 0.005 600 0.008 196 0.065 334 0.102 673 0.005 216 0.083 354 0.004 679 0.003 246 0.071 424 0.033
人血小板聚集的抑制
作为测量化合物与P2Y12受体结合能力的结合试验的替代方法，还测 定了化合物对细胞功能的影响。在两种血小板聚集试验：96-孔板和使用单 比色杯的“Born”-法中对化合物的这种能力进行了评估。
96-孔试验：
用20ml含有2ml ACD-A(Aqua-Citrat-Dextrose-A，Fresenius)的注射 器由健康志愿者收集全血。将进行了抗凝的全血转移到15ml聚丙烯圆锥 形管(10ml/管)中。将这些试管在室温下，在150xg下，在不使用离心机制 动器的情况下离心15分钟。该操作产生了细胞组分的小丸和血小板富集血 浆(PRP)的上清液。由各管收集该PRP层并将各供者的PRP层合并。为了 避免携带出离心后的细胞组分，在管中剩余大约5ml PRP。用库尔特计数 器测定血小板浓度。
将含有细胞组分小丸的15ml管在1940xg下再离心10分钟。其使得 剩余的大部分粒状血液组分成团，剩下一种血小板贫乏的血浆(PPP)层。收 集各供体的PPP。将之前留出的PRP层用PPP稀释至大约3xE8血小板/ml 的终浓度。
该人血小板聚集试验是在96-孔板中用微量滴定板读数器(SpectraMax Plus 384，装有Molecular Devices的SoftMax Pro软件)中进行的。
在该板中，将15μl位于NaCl中的10倍终浓度的试验化合物与120μl 新鲜的PRP混合并将其培养5分钟。在该培养期过后，向该反应混合物中 加入15μl 40μM的ADP。所述ADP的加入足以在不存在抑制剂的情况下 诱导聚集。然后，将这些板转移到微量板读数器中并在20分钟内测量聚集。 该仪器设置包括：在650nm下测量吸光度，运行时间为20分钟，以1分 钟的间隔进行读数并在两次读数之间振摇50秒，均在37℃下进行。将试 验结果表示为抑制％的形式，并且其是用20分钟内吸光度曲线下面积 (AUC)来进行计算的。
在表2中表示了本发明实施例的化合物在使用人血小板富集血浆的上 述血小板聚集96-孔试验中的IC50数据。
表2：
实施例 IC50[μM] 实施例 IC50[μM] 10 0.18 308 0.06 179 0.03 460 0.073 308 0.06 472 0.065
“Born”-法：
用20ml含有2ml柠檬酸盐缓冲液的注射器由健康志愿者收集全血。 将进行了抗凝的全血转移到15ml聚丙烯圆锥形管(10ml/管)中。将这些试 管在室温下，在340xg下，在不使用离心机制动器的情况下离心15分钟。 该操作产生了细胞组分的小丸和血小板富集血浆(PRP)的上清液。由各管 收集该PRP层并将各供者的PRP层合并。为了避免携带出离心后的细胞 组分，在管中剩余大约5ml PRP。用库尔特计数器测定血小板浓度。
将含有细胞组分小丸的15ml管在1940xg下再离心10分钟。其使得 剩余的大部分粒状血液组分成团，剩下一种血小板贫乏的血浆(PPP)层。收 集各供体的PPP。将之前留出的PRP层用PPP稀释至大约3xE8血小板/ml 的终浓度。
该人血小板聚集试验是用血小板聚集分析仪(PAP-4或-8，Bio/Data公 司)在一次性比色杯中进行的。
在试验比色杯中，将4μl试验化合物的DMSO溶液(100x终浓度)与 392μl新鲜的PRP混合并将其在37℃下，在1200rpm搅拌的情况下培养 2分钟。在该培养期后，向该反应混合物中加入4μl 250μM的ADP。所 述ADP的加入足以在不存在抑制剂的情况下诱导聚集。然后，在37℃下， 在1200rpm搅拌的情况下在6分钟内测量聚集。将试验结果表示为抑制％ 的形式，并且是用最大聚集(Tmax)或6分钟内吸光度的曲线下面积(AUC) 来进行计算的。
在表3中表示了本发明实施例的化合物在使用人血小板富集血浆的上 述血小板聚集试验中的IC50数据。
表3：
实施例 IC50[μM] 实施例 IC50[μM] 3 0.18 435 0.030 17 0.24 481 0.08 18 0.16 521 0.12 50 0.59 594 0.020 71 0.31 660 0.094 75 0.19 689 0.0006 294 0.03 693 0.077 317 0.29
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