用于缓解尿频的组合物、其制造方法和用途
阅读：887发布：2020-10-12
专利汇可以提供用于缓解尿频的组合物、其制造方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。所述药物组合物包含(1) 镇痛 剂，以及(2)α-阻断剂、5α-还原酶 抑制剂 或两者。，下面是用于缓解尿频的组合物、其制造方法和用途专利的具体信息内容。
1.一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法，其包括：
形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的第一混合物；
用延迟释放的包衣包覆所述第一混合物以形成核心结构；
用包含配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延长释放的第四活性成分的第二混合物来包覆所述核心结构，
其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，并且其中所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含5mg至2000mg的镇痛剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含(1)选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，以及(2)α-阻断剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述镇痛剂为对乙酰氨基酚，以及所述α-阻断剂为坦索罗辛。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含(1)选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，以及(2)5α-还原酶抑制剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述镇痛剂为对乙酰氨基酚，以及所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含(1)选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，(2)α-阻断剂，以及(3)5α-还原酶抑制剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的药剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述延迟释放的包衣为肠溶包衣。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述肠溶衣包含依赖于pH值的聚合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述延迟释放的包衣包含被外部可半渗透的聚合物层包覆的膨胀层。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二活性成分或所述第四活性成分或两者均包含含有延长释放的包衣或实现控释扩散的聚合物基质的活性核心。
13.一种通过权利要求1所述的方法而生产的药物组合物。
14.一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法，其包括：
形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的核心结构；
用延迟释放的包衣来包覆所述核心结构以形成包覆的核心结构；
将所述包覆的核心结构与配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延长释放的第四活性成分混合以形成最终混合物；以及
用所述最终混合物来制备剂型，
其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，并且其中所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含5-2000mg的镇痛剂。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含：
(1)对乙酰氨基酚；以及
(2)α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的药剂。
18.一种通过权利要求14所述的方法而生产的药物组合物。
19.一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法，其包括：
形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的核心结构；
用延迟释放的包衣来包覆所述核心结构以形成包覆的核心结构；
用配制用于立即释放的第三活性成分包覆所述包覆的核心结构以形成双包覆的核心结构，
其中，所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，并且其中所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含5-2000mg的镇痛剂。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含：
(1)对乙酰氨基酚；以及
(2)α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
22.根据权利要求19所述的方法，其中，所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的药剂。
23.一种通过权利要求19所述的方法而生产的药物组合物。
24.一种药物组合物，其包含：
含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第一组分，其中所述第一组分被配制为在给药后立即释放亚组分；以及
含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第二组分，其中所述第二组分被配制用于所述亚组分的延迟释放，
其中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分，
其中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，各个亚组分中的活性成分包含(1)选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，以及(2)α-阻断剂。
27.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述镇痛剂为对乙酰氨基酚，以及所述α-阻断剂为坦索罗辛。
28.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，各个亚组分中的活性成分包含(1)选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，以及(2)5α-还原酶抑制剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中，所述镇痛剂为对乙酰氨基酚，以及所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺。
30.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，各个亚组分中的活性成分包含(1)选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，(2)α-阻断剂，以及(3)5α-还原酶抑制剂。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中，所述镇痛剂为对乙酰氨基酚，所述α-阻断剂为坦索罗辛，以及所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺。
32.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述第二组分用肠溶包衣来包覆。
33.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述第二组分被配制为口服给药之后的
1-4小时的迟滞时间后释放亚组分。
34.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述第一组分中的延长释放的亚组分被配制为在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中，所述第二组分中的延长释放的亚组分被配制为在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。
36.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂中的药剂。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂中的药剂。
38.一种药物组合物，其包含：
含有立即释放的亚组分的第一组分，其中所述立即释放的亚组分包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分，其中所述第一组分被配制为在口服给药后立即释放其亚组分；以及
含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第二组分，其中所述第二组分被配制为在胃排空所述第二组分后释放其亚组分，
其中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中，所述第二组分被配制为口服给药之后的
1-4小时的迟滞时间后释放亚组分。
40.根据权利要求38所述的药物组合物，其中，所述第一组分的立即释放的亚组分中的活性成分以及所述第二组分的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分包含对乙酰氨基酚。
41.根据权利要求38所述的药物组合物，其中，所述第一组分进一步包含延长释放的亚组分，其中所述延长释放的亚组分包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分。
42.根据权利要求38所述的药物组合物，其中，所述第一组分的立即释放的亚组分中的活性成分以及所述第二组分的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂中的药剂。
43.一种用于缓解尿频的药物组合物，其包含：
含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第一组分，其中所述第一组分被配制为在给药后立即释放亚组分；以及
含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第二组分，其中所述第二组分被配制用于所述亚组分的延迟释放，
其中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有(1)对乙酰氨基酚和(2)坦索罗辛或非那雄胺或两者的活性成分，
其中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有(1)对乙酰氨基酚和(2)坦索罗辛或非那雄胺或两者的活性成分，
其中，所述药物组合物缓解有需要的患者的尿频。
44.一种药物组合物，其包含：
含有各为5至2000mg的量的对乙酰氨基酚和NSAID的立即释放的组分；以及
含有各为5至2000mg的量的对乙酰氨基酚和NSAID的延长释放的组分，
其中，所述立即释放的组分或所述延长释放的组分或两者进一步包含选自α-阻断剂和
5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中，所述延长释放的组分进一步包覆有延迟释放的包衣。
用于缓解尿频的组合物、其制造方法和用途
[0001] 本申请要求于2015年09月30日提交的美国申请第14/870,676号的优先权。上述申请的全部内容通过引用的方式并入本文中。
技术领域
[0002] 本申请总体上涉及用于抑制肌肉收缩的方法和组合物，并且特别地，涉及用于抑制膀胱平滑肌收缩的方法和组合物。
背景技术
[0004] 为了使尿液排出膀胱，自主控制的内括约肌和随意控制的外括约肌必须都打开。这些肌肉的问题可能会导致失禁。如果尿液量达到膀胱绝对容量的100％，则随意括约肌变得不随意，并且尿液将被立即排出。
[0005] 成人的膀胱通常容纳约300至350ml的尿液(有效体积)，但充满的成人膀胱可容纳高达约1000ml(绝对体积)，因人而异。随着尿液积聚，膀胱壁折叠(皱褶)产生的突脊变平，并且膀胱壁随着其伸展而变薄，从而在内部压力没有明显的上升的情况下允许膀胱储存更大量的尿液。
[0006] 在大多数个体中，通常在膀胱中的尿液体积达到约200ml时出现排尿意愿。在这个阶段，需要时，受试者很容易抵制排尿冲动。随着膀胱继续充盈，排尿意愿会变得更加强烈且更加难以忽视。最终，膀胱将充盈至排尿冲动变得势不可挡的地步，并且受试者将不再能够忽视它。在一些个体中，当膀胱相对于其有效体积小于100％充满时就出现这种排尿意愿。该增加的排尿意愿可能会干扰正常的活动，包括充足的不间断休息的睡眠的能力。在某些情况下，这种增加的排尿意愿可能与医疗条件有关，如男性的良性前列腺增生或前列腺癌、或女性的怀孕。然而，增加的排尿意愿也发生在不受别的医疗条件影响的男性和女性个体中。
[0007] 因此，存在用于治疗当膀胱相对于其有效体积小于100％充满尿液时患有排尿意愿的男性和女性受试者的组合物和方法的需求。所述组合物和方法需要用于抑制肌肉收缩，以允许所述受试者在膀胱中的尿液体积超过约其工作体积的100％时出现排尿意愿。发明内容
[0008] 本申请的一个方面涉及制造用于缓解尿频的延长释放的药物组合物的方法。在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成具有配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的第一混合物；用延迟释放的包衣包覆所述第一混合物以形成核心结构；以及然后用包含配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延长释放的第四活性成分的第二混合物来包覆所述核心结构，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
[0009] 本申请的另一个方面涉及一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。所述方法包括以下步骤：形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的核心结构；用延迟释放的包衣来包覆所述核心结构以形成包覆的核心结构；用配制用于延长释放的第三活性成分包覆所述包覆的核心结构以形成延长释放层包覆的核心结构，并且用第四活性成分包覆所述延长释放层包覆的核心结构，其中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
[0010] 本申请的另一个方面涉及一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。所述方法包括以下步骤：形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的核心结构；用延迟释放的包衣来包覆所述核心结构以形成包覆的核心结构；用配制用于立即释放的第三活性成分包覆所述包覆的核心结构以形成双包覆的核心结构，其中，所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
[0011] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，包含：含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第一组分，其中所述第一组分被配制为在给药后立即释放亚组分；以及含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第二组分，其中所述第二组分被配制用于所述亚组分的延迟释放，其中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分，其中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分。
[0012] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含：含有立即释放的亚组分的第一组分，其中所述立即释放的亚组分包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分，其中所述第一组分被配制为在口服给药后立即释放其亚组分；以及含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第二组分，其中所述第二组分被配制为在胃排空所述第二组分后释放其亚组分，其中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分。
[0013] 本申请的另一个方面涉及一种用于缓解尿频的药物组合物，其包含：含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第一组分，其中所述第一组分被配制为在给药后立即释放亚组分；以及含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第二组分，其中所述第二组分被配制用于所述亚组分的延迟释放，其中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有(1)对乙酰氨基酚和(2)坦索罗辛(tamsulosin)或非那雄胺(finasteride)或两者的活性成分，其中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有(1)对乙酰氨基酚和(2)坦索罗辛或非那雄胺或两者的活性成分，其中，所述药物组合物缓解有需要的患者的尿频。
[0014] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含：含有各为5至2000mg的量的对乙酰氨基酚和NSAID的立即释放的组分；以及含有各为5至2000mg的量的对乙酰氨基酚和NSAID的延长释放的组分，其中，所述立即释放的组分或所述延长释放的组分或两者进一步包含选自α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂。附图说明
[0015] 图1A和1B为显示了在LPS不存在(图1A)或存在(图1B)的情况下镇痛剂通过Raw 264巨噬细胞调节协同刺激分子的表达的图表。在镇痛剂单独存在或与鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)LPS(0.05μg/ml)共同存在下培养细胞24小时。结果为CD40+CD80+细胞的平均相对％。
具体实施方式
[0016] 提供以下详细的描述以使本领域的任何技术人员能够制造和使用本发明。为了解释的目的，阐述了特定的术语以提供对本发明的透彻理解。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些具体的细节并非是实施本发明所必需的。提供具体应用的描述仅作为代表性的实施例。本发明并非旨在受所示实施方式的限制，而是旨在赋予与本文中公开的原理和特征一致的最宽泛的可能的范围。
[0018] 如本文中所用的，术语“镇痛剂”是指用于缓解疼痛且包括抗炎化合物的药剂、化合物或药物。示例性的镇痛剂和/或抗炎剂、化合物或药物包括但不限于以下物质：非甾体抗炎药(NSAID)、水杨酸酯、阿斯匹林、水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酸酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对氨基苯酚衍生物、乙酰苯胺、对乙酰氨基酚、非那西丁、芬那酯、甲芬那酸、甲氯芬那酯、甲氯芬那酸钠、杂芳基乙酸衍生物、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生钠、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、烯醇酸、昔康(oxicam)衍生物、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、安吡昔康、曲噁昔康、匹伏西康(pivoxicam)、吡唑啉酮衍生物、保泰松、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、安乃近、昔布、塞来昔布、罗非昔布、萘丁美酮、阿扎丙宗、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、异丁基苯基丙酸、罗美昔布、依托昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、替拉昔布(tiracoxib)、依托度酸、达布非龙(darbufelone)、右酮洛芬、醋氯芬酸、利克飞龙(licofelone)、溴芬酸、洛索洛芬、普拉洛芬、吡罗昔康、尼美舒利、西唑来汀(cizolirine)、3-甲酰基氨基-7-甲基磺酰基氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、美洛昔康、氯诺昔康、右旋吲哚布芬、莫苯唑酸、哌氨托美丁、普拉洛芬、托芬那酸、氟比洛芬、舒洛芬、奥沙普嗪、扎托洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸，其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。
[0019] 如本文中所用的，术语“昔布(coxib)”和“COX抑制剂”是指能够抑制COX1和/或COX2酶的活性或表达，或者能够抑制或减轻严重的炎症反应(包括疼痛和肿胀)的严重性的化合物的组合物。
[0020] 如本文中所用的，术语“衍生物”是指化学修饰的化合物，其中所述修饰被普通的化学技术人员看作是常规的，如酸的酯或酰胺、保护基团如用于醇或硫醇的苄基、以及用于胺的叔丁氧羰基。
[0021] 如本文中所用的，术语“类似物”是指包括特定化合物或其类别的化学修饰形式，并且保持所述化合物或类别的药物和/或药理活性特征的化合物。
[0022] 如本文中所用的，“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。在一方面，所述哺乳动物为人类。在另一个方面，所述哺乳动物为非人类的灵长类动物，如黑猩猩，以及其它猿类和猴类物种。在一方面，所述哺乳动物为家养动物，如兔、狗或猫。在另一个方面，所述哺乳动物为农场动物，如牛、马、绵羊、山羊或猪。在另一个方面，所述哺乳动物为实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。
[0023] 如本文中所用的，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱的盐来修饰。所述药学上可接受的盐的实例包括但不限于如胺的碱性残基的矿物盐或有机酸盐；如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐；等等。所述药学上可接受的盐包括，例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，该常规无毒盐包括衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有机酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐。
[0024] 如本文中所用的，短语“药学上可接受的”用于指在没有过度的毒性、刺激性、过敏反应，或者与合理的利益/风险比例相称的其它问题或难题的情况下，在合理的医学判断范围内，适于与人类和动物的组织接触的用途的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0025] 膀胱具有两个重要功能：尿液的储存和排空。所述尿液的储在低压下发生，这意味着逼尿肌在充盈阶段放松。膀胱的排空需要协调的逼尿肌的收缩和尿道括约肌的松弛。储存功能的紊乱可能会导致下尿路症状，如尿急、尿频和急迫性尿失禁，这是膀胱过度活动症的组成部分。可能是由于膀胱平滑肌(逼尿肌)在储存期间不自由主地收缩而导致的所述膀胱过度活动症是一个常见且少有报道的问题，其流行率最近才被评估。
[0026] 本申请的一个方面涉及一种用于缓解尿频的方法。所述方法包括向有需要的受试者给药有效量的一种或多种镇痛剂和有效量的α-阻断剂。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻断剂分别以不同的剂型给药。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻断剂以单一的剂型(例如，以单一的丸剂或片剂)同时给药。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻断剂都被配制用于给药后的立即释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻断剂都被配制用于给药后的延迟释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻断剂都被配制用于给药后的延长释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻断剂都被配制用于给药后的延迟的延长释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制用于延迟释放、延长释放或延迟的延长释放，并且所述α-阻断剂被配制用于立即释放。在又一其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制用于立即释放，并且所述α-阻断剂被配制用于延迟释放、延长释放或延迟的延长释放。所述方法可被用于治疗夜尿症或膀胱过度活动。本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含含有一种或多种镇痛剂、α-阻断剂和药学上可接受的载体的活性成分。
[0027] 阿尔法阻断剂，也称为α-肾上腺素能拮抗剂或α-阻断剂，是作为进一步被分为α1-肾上腺素能受体和α2-肾上腺素能受体的α-肾上腺素受体的受体拮抗剂而起作用的药理学药剂。阿尔法阻断剂可被归为选择性作用于α1-肾上腺素受体或α2-肾上腺素受体的选择性阻断剂，以及作用于两种类型的α-肾上腺素受体的非选择性阿尔法受体阻断剂。
[0028] 选择性α1-肾上腺素阻断剂的实例包括但不限于阿夫唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、坦索罗辛、特拉唑嗪、卡维地洛、拉贝洛尔和西洛多辛。选择性α2-肾上腺素阻断剂的实例包括但不限于阿替美唑、咪唑克生和育亨宾。非选择性α-肾上腺素阻断剂的实例包括：苯氧苄胺、酚妥拉明、妥拉唑林、曲唑酮、典型和非典型抗精神病药。
[0029] 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂以50-2000mg、50-1500mg、50-1200mg、50-1000mg、50-800mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-
100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg的单独的或联合的每日剂量口服给药；以及所述一种或多种α-阻断剂以0.01-100mg、0.01-30mg、0.01-10mg、0.01-3mg、
0.01-1mg、0.01-0.3mg、0.01-0.1mg、0.01-0.03mg、0.03-100mg、0.03-30mg、0.03-10mg、
0.03-3mg、0.03-1mg、0.03-0.3mg、0.03-0.1mg、0.1-100mg、0.1-30mg、0.1-10mg、0.1-3mg、
0.1-1mg、0.1-0.3mg、0.3-100mg、0.3-30mg、0.3-10mg、0.3-3mg、0.3-1mg和0.2-1mg之间的单独的或联合的每日剂量口服给药。
100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg的单独的或联合的每日剂量口服给药；以及所述一种或多种α-阻断剂以0.01-100mg、0.01-30mg、0.01-10mg、0.01-3mg、
0.01-1mg、0.01-0.3mg、0.01-0.1mg、0.01-0.03mg、0.03-100mg、0.03-30mg、0.03-10mg、
0.03-3mg、0.03-1mg、0.03-0.3mg、0.03-0.1mg、0.1-100mg、0.1-30mg、0.1-10mg、0.1-3mg、
0.1-1mg、0.1-0.3mg、0.3-100mg、0.3-30mg、0.3-10mg、0.3-3mg、0.3-1mg和0.2-1mg之间的单独的或联合的每日剂量口服给药。
[0030] 在一些实施方式中，所述α-阻断剂为非选择性α-阻断剂。在其它的实施方式中，所述α-阻断剂为选择性α1-肾上腺素阻断剂。在其它的实施方式中，所述α-阻断剂为选择性α2-肾上腺素阻断剂。在其它的实施方式中，所述α-阻断剂为坦索罗辛。
[0031] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含：一种或多种镇痛剂；一种或多种α-阻断剂；以及药学上可接受的载体。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
[0032] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含50-2000mg、50-1500mg、50-1200mg、50-1000mg、50-800mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-
100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg之间的量的单独或组合的一种或多种镇痛剂；以及0.01-100mg、0.01-30mg、0.01-10mg、0.01-3mg、0.01-1mg、0.01-0.3mg、
0.01-0.1mg、0.01-0.03mg、0.03-100mg、0.03-30mg、0.03-10mg、0.03-3mg、0.03-1mg、0.03-
0.3mg、0.03-0.1mg、0.1-100mg、0.1-30mg、0.1-10mg、0.1-3mg、0.1-1mg、0.1-0.3mg、0.3-
100mg、0.3-30mg、0.3-10mg、0.3-3mg、0.3-1mg和0.2-1mg之间的量的一种或多种α-阻断剂。
100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg之间的量的单独或组合的一种或多种镇痛剂；以及0.01-100mg、0.01-30mg、0.01-10mg、0.01-3mg、0.01-1mg、0.01-0.3mg、
0.01-0.1mg、0.01-0.03mg、0.03-100mg、0.03-30mg、0.03-10mg、0.03-3mg、0.03-1mg、0.03-
0.3mg、0.03-0.1mg、0.1-100mg、0.1-30mg、0.1-10mg、0.1-3mg、0.1-1mg、0.1-0.3mg、0.3-
100mg、0.3-30mg、0.3-10mg、0.3-3mg、0.3-1mg和0.2-1mg之间的量的一种或多种α-阻断剂。
[0033] 在一些实施方式中，所述α-阻断剂为非选择性α-阻断剂。在其它的实施方式中，所述α-阻断剂为选择性α1-肾上腺素阻断剂。在其它的实施方式中，所述α-阻断剂为选择性α2-肾上腺素阻断剂。在其它的实施方式中，所述α-阻断剂为坦索罗辛。
[0034] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含100-200mg、200-400mg、400-600mg、600-800mg、800-1000mg或1000-1200mg之间的量的对乙酰氨基酚以及0.1-0.3mg、0.3-0.6mg、
0.6-0.9mg、0.9-1.2mg或1.2-1.5mg之间的量的坦索罗辛。
0.6-0.9mg、0.9-1.2mg或1.2-1.5mg之间的量的坦索罗辛。
[0035] 在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种α-阻断剂都被配制用于立即释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制用于立即释放，以及所述一种或多种α-阻断剂被配制用于延长释放。
[0036] 在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制用于延长释放，以及所述一种或多种α-阻断剂被配制用于立即释放。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂在一段时间或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时内被连续地或以稳定的速率释放。在一些实施方式中，至少90％的所述一种或多种镇痛剂在一段时间或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时内被连续地或以稳定的速率释放。
[0037] 在一些其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0038] 在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种α-阻断剂都被配制用于延长释放。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种α-阻断剂都被配制用于延长释放，从而所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种α-阻断剂在一段时间或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时被连续地或以稳定的速率释放。在一些其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种α-阻断剂都被配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放，其中20-60％的所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种α-阻断剂在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0039] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含50-1000mg、50-250mg、250-400mg、400-600mg、600-800mg或800-1000mg之间的量的对乙酰氨基酚以及组合的0.1-1.2mg、0.1-
0.3mg、0.3-0.6mg、0.6-0.9mg或0.9-1.2mg之间的量的坦索罗辛，其中所述组合物被配制用于对乙酰氨基酚和坦索罗辛均以药物释放曲线的延长释放，其中至少90％的对乙酰氨基酚和坦索罗辛在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
0.3mg、0.3-0.6mg、0.6-0.9mg或0.9-1.2mg之间的量的坦索罗辛，其中所述组合物被配制用于对乙酰氨基酚和坦索罗辛均以药物释放曲线的延长释放，其中至少90％的对乙酰氨基酚和坦索罗辛在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0040] 在其它的实施方式中，所述药物组合物包含500-1000mg、50-200mg、50-400mg、100-400mg、100-300mg、200-400mg、400-600mg、600-800mg、800-1000mg或1000-1200mg之间的量的对乙酰氨基酚以及0.1-1.2mg、0.1-0.3mg、0.3-0.6mg、0.6-0.9mg或0.9-1.2mg之间的量的坦索罗辛，其中，所述组合物被配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放，其中20-
60％的对乙酰氨基酚和坦索罗辛在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的一段时间内被连续地或以稳定的速率释放。
60％的对乙酰氨基酚和坦索罗辛在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的一段时间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0041] “延长释放”，又称持久释放(SR)、持久作用(SA)、长时释放(TR)、受控释放(CR)、改良释放(MR)或持续释放(CR)，是一种用于药物片剂或胶囊剂以使活性成分缓慢地溶解并随时间释放的机制。延长释放的片剂或胶囊剂的优势在于，它们通常能够比相同药物的立即释放的剂型更少频次地服用，并且，它们在血流中保持更加稳定的药物水平，从而延长药物作用的持续时间以及降低血流中药物的峰值含量。例如，延长释放的镇痛剂可以允许人整夜安睡而不会起床去卫生间。
[0042] 在一个实施方式中，所述药物组合物通过在不溶物质如丙烯酸酯或几丁质的基质中包埋活性成分而被配制用于延长释放。延长释放的形式被设计为通过维持恒定的药物水平以特定的一段时间来以预定的速率释放镇痛剂化合物。这可以通过各种的剂型来实现，包括但不限于，脂质体和药物-聚合物共轭体，如水凝胶。
[0043] 延长释放的剂型可以被设计为以预定的速率来释放活性剂，从而在给药之后或者在与药物的延迟释放相关的迟滞期之后，维持恒定的药物水平以特定的延长的一段时间，如高达约24小时、约20小时、约16小时、约12小时、约10小时、约9小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、或约1小时。
[0044] 在某些优选的实施方式中，所述活性剂在约2小时至约10小时之间的时间间隔期间释放。或者，所述活性剂在约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时期间释放。在又一其它的实施方式中，所述活性剂在给药之后约3至约8小时之间的时间段内释放。
[0045] 在一些实施方式中，所述延长释放的剂型包含活性核心，所述活性核心包括各个以珠粒、丸粒、丸剂、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式的一种或多种惰性粒子，在其表面包覆有，例如，以使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其它方法学的含药包衣或成膜组合物的形式的药物。所述惰性粒子可以为不同的尺寸，只要其足够大来保持差的溶解即可。或者，所述活性核心可以通过含有药物材料的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或挤出和滚圆来制备。
[0046] 所述活性剂可以通过本领域技术人员已知的技术而引入至惰性载体，如药物成层、粉末包覆、挤出/滚圆、辊压或造粒。所述核心中的药物量将取决于所需要的剂量，且通常在约5至90重量％变化。通常地，取决于所需的迟滞时间和/或所选择的聚合物和包覆溶剂，基于包覆的粒子的重量，所述活性核心上的聚合物包衣为1至50％。本领域技术人员能够选择合适量的药物以包覆至或者并入所述核心，以实现所需的剂量。在一个实施方式中，非活性核心可以是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，其改变了药物的微环境以促进释放。
[0047] 本申请的另一个方面涉及一种用于缓解尿频的方法。所述方法包括向有需要的受试者给药有效量的一种或多种镇痛剂和有效量的5α-还原酶抑制剂。5α-还原酶抑制剂的实例包括但不限于，非那雄胺、贝氯特来(bexlosteride)、依立雄胺、艾宗特来(izonsteride)、拉匹雄胺(lapisteride)和妥罗雄脲。在一些实施方式中，所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺。
[0048] 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和5α-还原酶抑制剂分别以不同的剂型给药。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻断剂以单一的剂型(例如，以单一的丸剂或片剂)同时给药。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和5α-还原酶抑制剂都被配制用于给药后的立即释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和5α-还原酶抑制剂都被配制用于给药后的延迟释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和5α-还原酶抑制剂都被配制用于给药后的延长释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和5α-还原酶抑制剂都被配制用于给药后的延迟的延长释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制用于延迟释放、延长释放或延迟的延长释放，并且所述5α-还原酶抑制剂被配制用于立即释放。在又一其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制用于立即释放，并且所述5α-还原酶抑制剂被配制用于延迟释放、延长释放或延迟的延长释放。所述方法可被用于治疗夜尿症或膀胱过度活动。本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，包含含有一种或多种镇痛剂、5α-还原酶抑制剂和药学上可接受的载体的活性成分。
[0049] 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂以50-2000mg、50-1500mg、50-1200mg、50-1000mg、50-800mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-
100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg的单独的或联合的每日剂量口服给药；以及所述一种或多种5α-还原酶抑制剂以0.1-250mg、0.1-100mg、0.1-30mg、0.1-
10mg、0.1-3mg、0.1-1mg、0.3-250mg、0.3-100mg、0.3-30mg、0.3-10mg、0.3-3mg、0.3-1mg、1-
100mg、1-30mg、1-10mg、1-3mg、3-7mg和4-6mg之间的单独的或联合的每日剂量口服给药。
100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg的单独的或联合的每日剂量口服给药；以及所述一种或多种5α-还原酶抑制剂以0.1-250mg、0.1-100mg、0.1-30mg、0.1-
10mg、0.1-3mg、0.1-1mg、0.3-250mg、0.3-100mg、0.3-30mg、0.3-10mg、0.3-3mg、0.3-1mg、1-
100mg、1-30mg、1-10mg、1-3mg、3-7mg和4-6mg之间的单独的或联合的每日剂量口服给药。
[0050] 在一些实施方式中，所述5α-还原酶抑制剂为坦索罗辛。
[0051] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含：一种或多种镇痛剂；一种或多种5α-还原酶抑制剂；以及药学上可接受的载体。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
[0052] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含50-2000mg、50-1500mg、50-1200mg、50-1000mg、50-800mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-
100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg之间的量的单独或组合的一种或多种镇痛剂；以及0.1-250mg、0.1-100mg、0.1-30mg、0.1-10mg、0.1-3mg、0.1-1mg、0.3-
250mg、0.3-100mg、0.3-30mg、0.3-10mg、0.3-3mg、0.3-1mg、1-100mg、1-30mg、1-10mg、1-
3mg、3-7mg和4-6mg之间的量的一种或多种5α-还原酶抑制剂。
100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg之间的量的单独或组合的一种或多种镇痛剂；以及0.1-250mg、0.1-100mg、0.1-30mg、0.1-10mg、0.1-3mg、0.1-1mg、0.3-
250mg、0.3-100mg、0.3-30mg、0.3-10mg、0.3-3mg、0.3-1mg、1-100mg、1-30mg、1-10mg、1-
3mg、3-7mg和4-6mg之间的量的一种或多种5α-还原酶抑制剂。
[0053] 在一些实施方式中，所述α-阻断剂为非选择性α-阻断剂。在其它的实施方式中，所述α-阻断剂为选择性α1-肾上腺素阻断剂。在其它的实施方式中，所述α-阻断剂为选择性α2-肾上腺素阻断剂。在其它的实施方式中，所述α-阻断剂为坦索罗辛。
[0054] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含100-200mg、200-400mg、400-600mg、600-800mg、800-1000mg或1000-1200mg之间的量的对乙酰氨基酚以及0.1-0.3mg、0.3-0.6mg、
0.6-0.9mg、0.9-1.2mg或1.2-1.5mg之间的量的非那雄胺。
0.6-0.9mg、0.9-1.2mg或1.2-1.5mg之间的量的非那雄胺。
[0055] 在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种5α-还原酶抑制剂都被配制用于立即释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制用于立即释放，以及所述一种或多种α-阻断剂被配制用于延长释放。
[0056] 在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制用于延长释放，以及所述一种或多种5α-还原酶抑制剂被配制用于立即释放。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂在一段时间或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时内被连续地或以稳定的速率释放。在一些实施方式中，至少90％的所述一种或多种镇痛剂在一段时间或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时内被连续地或以稳定的速率释放。
[0057] 在一些其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0058] 在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种5α-还原酶抑制剂都被配制用于延长释放。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种5α-还原酶抑制剂都被配制用于延长释放，从而所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种5α-还原酶抑制剂在一段时间或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时内被连续地或以稳定的速率释放。在一些其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种5α-还原酶抑制剂都被配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放，其中20-60％的所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种5α-还原酶抑制剂在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0059] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含50-1000mg、50-250mg、250-400mg、400-600mg、600-800mg或800-1000mg之间的量的对乙酰氨基酚以及组合的1-20mg、1-3mg、3-
7mg、7-10mg、10-15mg或15-20mg之间的量的非那雄胺，其中所述组合物被配制用于对乙酰氨基酚和非那雄胺均以药物释放曲线的延长释放，其中至少90％的对乙酰氨基酚和非那雄胺在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
7mg、7-10mg、10-15mg或15-20mg之间的量的非那雄胺，其中所述组合物被配制用于对乙酰氨基酚和非那雄胺均以药物释放曲线的延长释放，其中至少90％的对乙酰氨基酚和非那雄胺在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0060] 在其它的实施方式中，所述药物组合物包含50-1000mg、50-100mg、50-200mg、50-300mg、50-400mg、50-600mg、50-800mg、100-200mg、100-300mg、100-400mg、100-600mg、100-
800mg、100-1000mg、200-400mg、200-600mg、200-800mg、200-1000mg、400-600mg、400-
800mg、400-1000mg、600-800mg、600-1000mg、800-1000mg或1000-1200mg之间的量的对乙酰氨基酚以及1-20mg、1-3mg、1-7mg、1-10mg、1-15mg、3-7mg、3-10mg、3-15mg、3-20mg、7-10mg、
7-15mg、7-20mg、10-15mg、10-20mg或15-20mg之间的量的非那雄胺，其中，所述组合物被配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放，其中20-60％的对乙酰氨基酚和非那雄胺在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的一段时间内被连续地或以稳定的速率释放。
800mg、100-1000mg、200-400mg、200-600mg、200-800mg、200-1000mg、400-600mg、400-
800mg、400-1000mg、600-800mg、600-1000mg、800-1000mg或1000-1200mg之间的量的对乙酰氨基酚以及1-20mg、1-3mg、1-7mg、1-10mg、1-15mg、3-7mg、3-10mg、3-15mg、3-20mg、7-10mg、
7-15mg、7-20mg、10-15mg、10-20mg或15-20mg之间的量的非那雄胺，其中，所述组合物被配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放，其中20-60％的对乙酰氨基酚和非那雄胺在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的一段时间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0061] “延长释放”，又称持久释放(SR)、持久作用(SA)、长时释放(TR)、受控释放(CR)、改良释放(MR)或持续释放(CR)，是一种用于药物片剂或胶囊剂以使活性成分缓慢地溶解并随时间释放的机制。延长释放的片剂或胶囊剂的优势在于，它们通常能够比相同药物的立即释放的剂型更少频次地服用，并且，它们在血流中保持更加稳定的药物水平，从而延长药物作用的持续时间以及降低血流中药物的峰值含量。例如，延长释放的镇痛剂可以允许人整夜安睡而不会起床去卫生间。
[0062] 在一个实施方式中，所述药物组合物通过在不溶物质如丙烯酸酯或几丁质的基质中包埋活性成分而被配制用于延长释放。延长释放的形式被设计为通过维持恒定的药物水平以特定的一段时间来以预定的速率释放镇痛剂化合物。这可以通过各种的剂型来实现，包括但不限于，脂质体和药物-聚合物共轭体，如水凝胶。
[0063] 延长释放的剂型可以被设计为以预定的速率来释放活性剂，从而在给药之后或者在与药物的延迟释放相关的迟滞期之后，维持恒定的药物水平以特定的延长的一段时间，如高达约24小时、约20小时、约16小时、约12小时、约10小时、约9小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、或约1小时。
[0064] 在某些优选的实施方式中，所述活性剂在约2小时至约10小时之间的时间间隔内释放。或者，所述活性剂在约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时内释放。在又一其它的实施方式中，所述活性剂在给药之后约3至约8小时之间的时间段内释放。
[0065] 在一些实施方式中，所述延长释放的剂型包含活性核心，所述活性核心包括各个以珠粒、丸粒、丸剂、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式的一种或多种惰性粒子，在其表面包覆有，例如，以使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其它方法学的含药包衣或成膜组合物的形式的药物。所述惰性粒子可以为不同的尺寸，只要其足够大来保持差的溶解即可。或者，所述活性核心可以通过含有药物材料的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或挤出和滚圆来制备。
[0066] 所述活性剂可以通过本领域技术人员已知的技术而引入至惰性载体，如药物成层、粉末包覆、挤出/滚圆、辊压或造粒。所述核心中的药物量将取决于所需要的剂量，且通常在约5至90重量％变化。通常地，取决于所需的迟滞时间和/或所选择的聚合物和包覆溶剂，基于包覆的粒子的重量，所述活性核心上的聚合物包衣为1至50％。本领域技术人员能够选择合适量的药物以包覆至或者并入所述核心，以实现所需的剂量。在一个实施方式中，非活性核心可以是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，其改变了药物的微环境以促进释放。
[0067] 延长释放的制剂可利用各种延长释放的包衣或有助于活性剂随时间逐步释放的机制。在一些实施方式中，所述延长释放的制剂包括通过控释溶出来控制释放的聚合物。在特别的实施方式中，所述活性剂被并入含有不溶的聚合物和由不同厚度的聚合物材料包覆的药物粒子或颗粒的基质中。所述聚合物材料可包括含有蜡状材料的脂质阻隔层，如巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、可可脂、鲸蜡硬脂醇、部分水解的植物油、地蜡、石蜡、地蜡、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇和硬脂酸，同时存在有表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。当与水性介质，如生物体液接触时，根据聚合物包衣的厚度，所述聚合物包衣在预定的迟滞时间之后被乳化或侵蚀。所述迟滞时间与胃肠蠕动、pH值或胃内滞留时间(gastric residence)无关。
[0068] 在其它的实施方式中，延长释放的制剂包含实现控释扩散的聚合物基质。所述基质可以包含一种或多种亲水的和/或水膨胀性的形成基质的聚合物、依赖于pH值的聚合物和/或不依赖于pH值的聚合物。
[0069] 在一个实施方式中，所述延长释放的制剂包括水溶性的或水膨胀性的形成基质的聚合物，非必须地包括一种或多种增溶赋形剂和/或释放促进剂。随着水溶性聚合物的增溶作用，所述活性剂溶解(如果可溶)，且通过所述基质的含水部分逐步扩散。随着更多的水渗入到所述基质的核心中，凝胶层随时间生长，增加了所述凝胶层的厚度并提供了对药物释放的扩散阻隔。随着外层变得完全水合，聚合物链变得完全舒展，且不能再维持所述凝胶层的完整性，导致在所述基质的表面上的外层水化聚合物的解脱和侵蚀。水继续穿过所述凝胶层向所述核心渗入，直至其被完全侵蚀。而可溶的药物通过这种扩散和侵蚀机制的组合来释放，而对于不溶性药物，不论剂量如何，侵蚀都是主要机制。
[0070] 类似地，水膨胀性的聚合物通常在生物体液中水合并膨胀，形成匀质的基质结构，其在药物释放期间保持其形状，并作为用于药物的载体、溶解促进剂和/或释放促进剂。初始的基质聚合物的水合阶段导致了药物的缓慢释放(迟滞阶段)。一旦所述水膨胀性的聚合物完全水合并溶胀，所述基质中的水可以类似地溶解药物物质，并使其穿过基质包衣而扩散出来。
[0071] 并且，所述基质的孔隙率可以由于依赖于pH值的释放促进剂的浸出而增加，从而以更快的速率来释放药物。药物释放的速率随后变为恒定的，并且成为穿过水合聚合物凝胶的药物扩散的函数。自所述基质的释放速率取决于各种因素，包括聚合物类型和量级；药物溶解性和剂量；聚合物:药物的比例；填料类型和量级；聚合物与填料的比例；药物和聚合物的粒径；以及所述基质的孔隙率和形状。
[0072] 示例性的亲水性和/或水膨胀性的、形成基质的聚合物包括但不限于，纤维素聚合物，包括羟烷基纤维素和羧烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)，粉末状纤维素，如微晶纤维素、纤维素乙酸酯、乙基纤维素、它们的盐，以及它们的组合物；藻酸盐，树胶，包括杂多糖胶以及同多糖胶，如黄原胶、黄芪胶、果胶、阿拉伯胶、梧桐胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、硅酸镁铝、卡拉胶、刺槐豆胶、结冷胶，以及它们的衍生物；丙烯酸树脂，包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物，以及交联的聚丙烯酸衍生物，如卡波姆(Carbomer)(例如， 如，包括 71GNF，来自Noveon公司，俄亥俄州(OH)，辛辛那提市，具有各种分子量等级)；卡拉胶；聚乙酸乙烯酯(例如，SR)；聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，如交聚维酮；聚环氧乙烷；以及聚乙烯醇。
优选的亲水性和水膨胀性的聚合物包括纤维素聚合物，特别是HPMC。
优选的亲水性和水膨胀性的聚合物包括纤维素聚合物，特别是HPMC。
[0074] 示例性的粘合剂包括同多糖，如半乳甘露聚糖胶、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基纤维素(HPC；例如，Klucel EXF)以及剌槐豆胶。在其它的实施方式中，所述粘合剂为海藻酸衍生物、HPC或微晶纤维素(MCC)。其它的粘合剂包括但不限于，淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
[0075] 在一个实施方式中，引入方法为通过向惰性载体上喷射活性剂和粘合剂的悬浮液以形成药物层。
[0076] 所述粘合剂可以以约0.1重量％至约15重量％，并且优选约0.2重量％至约10重量％的量以珠粒型制剂存在。
[0077] 在一些实施方式中，所述亲水性聚合物基质可以进一步包括离子型聚合物、非离子型聚合物或不溶于水的疏水性聚合物，以提供更强大的凝胶层和/或减少所述基质中的孔隙数量和尺寸，从而减慢扩散和侵蚀速率以及伴随的所述活性剂的释放。这可以额外地抑制初始的突释效应，并产生更稳定的活性剂的“零级释放”。
[0078] 示例性的用于减慢溶出速率的离子型聚合物包括阴离子型聚合物和阳离子型聚合物二者。示例性的阴离子型聚合物包括，例如，羧甲基纤维素钠(Na CMC)、海藻酸钠、丙烯酸或卡波姆的聚合物(例如 934、940、974P NF)；肠溶聚合物，如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物(例如 L100、L 30D 55、A和FS 30D)、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯(AQUAT HPMCAS)；以及黄原胶。示例性的阳离子型聚合物包括，例如，甲基丙烯酸二甲胺乙酯共聚物(例如， E 100)。与单独的亲水性聚合物
相比，阴离子型聚合物，尤其是肠溶聚合物的并入有助于开发弱碱性药物的不依赖于pH值的释放曲线。
相比，阴离子型聚合物，尤其是肠溶聚合物的并入有助于开发弱碱性药物的不依赖于pH值的释放曲线。
[0079] 示例性的用于减慢溶出速率的非离子型聚合物包括，例如，羟丙基纤维素(HPC)和聚环氧乙烷(PEO)(例如，POLYOXTM)。
[0080] 示例性的疏水性聚合物包括乙基纤维素(例如，ETHOCELTM、 )、纤维素乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物(例如， NE30D)、氨基-甲基丙烯酸酯共聚物
(例如， RL 100或PO RS100)、聚乙酸乙烯酯、甘油单硬脂酸酯、脂肪酸，如乙
酰基柠檬酸三丁酯，以及它们的组合和衍生物。
(例如， RL 100或PO RS100)、聚乙酸乙烯酯、甘油单硬脂酸酯、脂肪酸，如乙
酰基柠檬酸三丁酯，以及它们的组合和衍生物。
[0081] 所述膨胀性聚合物可以以1重量％至50重量％，优选5重量％至40重量％，最优选5重量％至20重量％的比例并入所述制剂中。所述膨胀性聚合物和粘合剂可以在造粒之前或者之后并入所述制剂中。所述聚合物也可以分散于有机溶剂或水性醇中并在造粒期间喷射。
[0082] 示例性的释放促进剂包括依赖于pH值的肠溶聚合物，其在pH至低于约4.0时保持完整，以及在pH值高于4.0，优选高于5.0，最优选高于6.0时溶解，并且被认为可用作本发明的释放促进剂。示例性的依赖于pH值的聚合物包括但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如， L100(A型)、 S100(B型)，罗姆有限公司(Rohm GmbH)，德国)；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(例如，
L100-55(C型)和 L30D-55共聚物分散体，罗姆有限公司，德国)；甲基丙烯
酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物( FS)；甲基丙烯酸、甲基丙
烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚物；乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(例如，HP-55、HP-50、HP-55S，信越化学，日本)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)(例如， 肠白(enteric white)OY-P-7171)；聚乙酸丁酸
乙烯酯；纤维素乙酸琥珀酸酯(CAS)；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，例如，HPMCAS LF级、MF级、HF级，包括 LF和 MF(信越化学，日本)；信越化学，
日本)；虫胶(例如，MARCOATTM125和MARCOATTM125N)；乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物；苯乙烯-马来单酯共聚物；羧甲基乙基纤维素(CMEC，Freund集团，日本)；乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)(例如， )；纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)；以及约2:1至约5:1之间的
重量比的它们的两种以上的混合物，如，例如，约3:1至约2:1的重量比的 L
100-55和 S 100的混合物，或者约3:1至约5:1的重量比的 L
30D-55和 FS的混合物。
L100-55(C型)和 L30D-55共聚物分散体，罗姆有限公司，德国)；甲基丙烯
酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物( FS)；甲基丙烯酸、甲基丙
烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚物；乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(例如，HP-55、HP-50、HP-55S，信越化学，日本)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)(例如， 肠白(enteric white)OY-P-7171)；聚乙酸丁酸
乙烯酯；纤维素乙酸琥珀酸酯(CAS)；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，例如，HPMCAS LF级、MF级、HF级，包括 LF和 MF(信越化学，日本)；信越化学，
日本)；虫胶(例如，MARCOATTM125和MARCOATTM125N)；乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物；苯乙烯-马来单酯共聚物；羧甲基乙基纤维素(CMEC，Freund集团，日本)；乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)(例如， )；纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)；以及约2:1至约5:1之间的
重量比的它们的两种以上的混合物，如，例如，约3:1至约2:1的重量比的 L
100-55和 S 100的混合物，或者约3:1至约5:1的重量比的 L
30D-55和 FS的混合物。
[0083] 这些聚合物可以单独使用或者组合使用，或者与以上所述的那些之外的聚合物一起使用。优选的依赖于pH值的肠溶聚合物为药学上可接受的甲基丙烯酸共聚物。这些共聚物为基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物，并且优选地，具有约135,000的平均分子量。这些共聚物中的自由羧基与甲酯化的羧基的比例在，例如，1:1至1:3的范围内，例如，1:1或1:2左右。该聚合物以商标名 有售，如Eudragit L系列，例如，Eudragit L Eudragit L Eudragit Eudragit L EudragitEudragit L-30 Eudragit 系列，例如，Eudragit S Eudragit S
Eudragit 所述释放促进剂并不限于依赖于pH值的聚合物。其它的快速溶解
且迅速使剂型浸出而留下多孔结构的亲水性分子也可被用于相同的目的。
Eudragit 所述释放促进剂并不限于依赖于pH值的聚合物。其它的快速溶解
且迅速使剂型浸出而留下多孔结构的亲水性分子也可被用于相同的目的。
[0084] 可以以剂量单位的10重量％至90重量％，优选20重量％至80重量％，以及最优选30重量％至70重量％的量并入所述释放促进剂。所述药剂可以在造粒之前或者之后并入所述制剂中。所述释放促进剂可以作为干燥材料加入到所述制剂中，或者其可以被分散或溶于适合的溶剂中，并在造粒期间分散。
[0085] 在一些实施方式中，所述基质可以包括释放促进剂和增溶剂的组合。所述增溶剂可以为离子型或非离子型表面活性剂、络合剂、亲水性聚合物、pH调节剂(如酸化剂和碱化剂)，以及通过分子包封来增加难溶性药物的溶解度的分子。可以同时使用几种增溶剂。
[0086] 增溶剂可以包括表面活性剂，如多库酯钠、硫酸月桂酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和司盘(PEO改性的山梨醇单酯和脂肪酸山梨醇酯)、聚(环氧乙烷)-聚环氧丙烷-聚(环氧乙烷)嵌段共聚物(又名PLURONICSTM)；络合剂，如低分子量的聚乙烯吡咯烷酮和低分子量的羟丙基甲基纤维素；通过分子包封来增溶的分子，如环糊精；以及pH调节剂，包括酸化剂，如柠檬酸、富马酸、酒石酸和盐酸；以及碱化剂，如葡甲胺和氢氧化钠。
[0087] 增溶剂通常由剂型的1重量％至80重量％，优选1重量％至60重量％，更优选1重量％至50重量％构成，并且可以以各种方式并入。它们可以在造粒之前以干燥或湿润形式并入所述制剂中。它们还可以在其它材料造粒或者其它加工之后加入所述制剂中。在造粒期间，增溶剂可以作为含有或不含粘合剂的溶液来喷射。
[0088] 在一些实施方式中，所述延长释放的制剂包含可以在一定时间之后提供药物的释放且不依赖于pH值的聚合物基质。对于本发明的目的而言，“不依赖于pH值”被定义为具有大体上不受pH值影响的特性(例如，溶出)。不依赖于pH值的聚合物通常是指“时间控制的”或“依赖于时间的”释放曲线的环境。
[0089] 不依赖于pH值的聚合物可以用于包覆所述活性剂和/或提供用于在其上的延长释放的包衣中的亲水性基质的聚合物。所述不依赖于pH值的聚合物可以是水不溶性的或水溶性的。示例性的水不溶性的不依赖于pH值的聚合物包括但不限于，具有小部分氯化甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯的中性甲基丙烯酸酯(例如， RS和 RL)；无任何官能团的中性酯分散体，(例如， NE30D和 NE30)；纤维
素聚合物，如乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙酸纤维素或混合物；以及其它的不依赖于pH值的包衣产品。示例性的水溶性的不依赖于pH值的聚合物包括羟烷基纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、
amb、瓜尔胶、黄原胶、阿拉伯胶、羟乙基纤维素以及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物分散体，或它们的组合。
素聚合物，如乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙酸纤维素或混合物；以及其它的不依赖于pH值的包衣产品。示例性的水溶性的不依赖于pH值的聚合物包括羟烷基纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、
amb、瓜尔胶、黄原胶、阿拉伯胶、羟乙基纤维素以及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物分散体，或它们的组合。
[0090] 在一个实施方式中，所述延长释放的制剂包括含有在所述活性核心上形成的一种或多种水不溶性的透水性膜的水不溶性的透水性聚合物包衣或者基质。所述包衣可以额外地包含一种或多种水溶性的聚合物和/或一种或多种增塑剂。所述水不溶性的聚合物包衣包括用于释放所述核心中的所述活性剂的隔离包衣，其中，与较高粘度等级相比，较低分子量(粘度)等级显示出更快的释放速率。
[0091] 在优选的实施方式中，水不溶性的成膜聚合物包括一种或多种烷基纤维素醚，如乙基纤维素及其混合物，(例如，等级为PR100、PR45、PR20、PR10和PR7的乙基纤维素；陶氏(Dow)公司)。
[0092] 示例性的水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及它们的混合物。
[0093] 在一些实施方式中，所述水不溶性的聚合物在不需要增塑剂的情况下提供了适合的性能(例如，延长释放特性、机械性能和包覆性能)。例如，可以使用包含聚乙酸乙烯酯(PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性共聚物(如来自赢创工业(Evonik Industries)的市售可用的Eudragit NE30D)、与羟丙基纤维素组合的乙基纤维素、蜡等的包衣而无需增塑剂。
[0094] 在再一个实施方式中，所述水不溶性的聚合物基质可以进一步包含增塑剂。所需的增塑剂的量取决于所述增塑剂、所述水不溶性的聚合物的性能以及最终所需的包衣的性能。相对于所述包衣的总重量，增塑剂的适合的水平为约1重量％至约20重量％、约3重量％至约20重量％、约3重量％至约5重量％、约7重量％至约10重量％、约12重量％至约15重量％、约17重量％至约20重量％，或者约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约15重量％或约20重量％，包括其中的所有范围和子范围。
[0095] 示例性的增塑剂包括但不限于，三乙酸甘油酯、乙酰单酸甘油酯、油(蓖麻油、氢化蓖麻油、菜籽油、芝麻油、橄榄油等)；柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯、取代的甘油三酯和甘油脂、单乙酰化和双乙酰化的甘油脂(例如， 9-45)、单硬脂酸甘油酯、甘油三丁酸酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇(如PEG-4000、PEG-400)、丙二醇、1,2-丙二醇、甘油、山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、丙二酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、脂肪酸、甘油、山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯，以及它们的混合物。所述增塑剂可以具有表面活性剂的性质，从而其可以用作释放调节剂。例如，可以使用非离子型洗涤剂，如Brij58(聚氧乙烯(20)十六烷基醚)等。
[0096] 增塑剂是用于赋予其它的硬或脆的聚合物材料柔软性的高沸点有机溶剂，并且能够影响所述活性剂的释放曲线。增塑剂通常会导致沿聚合物链的分子间结合力的降低，导致聚合物性能的各种变化，包括所述聚合物的拉伸强度的降低、伸长率的增加以及玻璃化转变或软化温度的下降。所述增塑剂的量和选择可以影响，例如，片剂的硬度，并且甚至可以影响其溶出或分解特性，以及其物理和化学稳定性。某些增塑剂可以提高包衣的弹性和/或柔韧性，从而降低包衣的脆性。
[0097] 在另一个实施方式中，所述延长释放的制剂包括至少两种形成凝胶的聚合物的组合，包括至少一种非离子型的形成凝胶的聚合物和/或至少一种阴离子型的形成凝胶的聚合物。通过所述形成凝胶的聚合物的组合而形成的凝胶提供了受控的释放，从而在将所述制剂服下并与胃肠液接触时，最接近表面的聚合物会水合以形成粘性凝胶层。由于高粘度，所述粘性层仅会逐步地溶解，使下面的材料接受相同的过程。物质因而缓慢地溶出，从而缓慢地将所述活性成分释放至所述胃肠液中。所述至少两种形成凝胶的聚合物的组合使得产生的凝胶的性能(如粘性)能够被操纵，以提供所需的释放曲线。
[0098] 在一个特定的实施方式中，所述制剂包含至少一种非离子型的形成凝胶的聚合物和至少一种阴离子型的形成凝胶的聚合物。在另一个实施方式中，所述制剂包含两种不同的非离子型的形成凝胶的聚合物。在再一个实施方式中，所述制剂包含相同化学性质但具有不同的溶解度、粘度和/或分子量的非离子型的形成凝胶的聚合物的组合(例如，不同粘度等级的羟丙基甲基纤维素的组合，如HPMC K100和HPMC K15M或HPMC K100M)。
[0099] 示例性的阴离子型的形成凝胶的聚合物包括但不限于，羧甲基纤维素钠(Na CMC)；羧甲基纤维素(CMC)；阴离子型多糖，如海藻酸钠、海藻酸、果胶、聚葡萄糖醛酸(聚α-和-β-1,4-葡萄糖醛酸)、聚半乳糖醛酸(果胶酸)、硫酸软骨素、卡拉胶、角叉藻胶；阴离子胶，如黄原胶；丙烯酸或卡波姆的聚合物( 934、940、974P NF)； 共聚物； 聚合物；聚卡波非等。
[0100] 示例性的非离子型的形成凝胶的聚合物包括但不限于，聚维酮(PVP，聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、PVP和聚乙酸乙烯酯的共聚物、HPC(羟丙基纤维素)、HMPC(羟丙基甲基纤维素)、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、聚环氧乙烷、阿拉伯胶、糊精、淀粉、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)、水溶性的非离子型聚甲基丙烯酸酯及其共聚物、改性纤维素、改性多糖、非离子型胶、非离子型多糖和/或它们的混合物。
[0101] 所述制剂可非必须地包含以上所述的肠溶聚合物，和/或至少一种赋形剂，如填料、粘合剂(如上所述)、崩解剂、和/或助流剂或滑动剂。
[0102] 示例性的填料包括但不限于，乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸氢二钙、糖醇(也称“糖多醇”，如山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇和氢化淀粉水解物(若干糖醇的混合物))、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素、肠溶聚合物，或它们的混合物。
[0103] 示例性的粘合剂包括但不限于，水溶性的亲水性聚合物，如聚维酮(PVP，聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物)、低分子量的HPC(羟丙基纤维素)、低分子量的HPMC(羟丙基甲基纤维素)、低分子量的羧甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、聚环氧乙烷、阿拉伯胶、糊精、硅酸镁铝、淀粉，以及聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit NE 30D、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E)、聚乙酸乙烯酯以及肠溶聚合物，或它们的混合物。
[0104] 示例性的崩解剂包括但不限于，低取代的羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、预糊化的淀粉(淀粉1500)、微晶纤维素、水不溶性的淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素以及硅酸镁或铝。
[0106] 在再一个实施方式中，所述延长释放的制剂通过用包覆材料以及非必须的造孔剂和其它的辅料来包覆含有水溶性/可分散性药物的颗粒(如珠粒或其中的珠粒群(如上所述))而形成。所述包覆材料优选选自纤维素聚合物，如乙基纤维素(例如，)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素；
聚乙烯醇；丙烯酸聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯以及它们的共聚物；以及其它的基于水或基于溶剂的包覆材料。用于给定的珠粒群的控制释放的包衣可以通过所述控制释放的包衣的至少一个参数来控制，如包衣的性能、包覆水平、造孔剂类型和浓度、工艺参数以及它们的组合。由此，改变参数(如造孔剂浓度)或固化条件，允许活性剂从任意给定的珠粒群的释放的改变，从而允许所述制剂选择性调整为预定的释放曲线。
聚乙烯醇；丙烯酸聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯以及它们的共聚物；以及其它的基于水或基于溶剂的包覆材料。用于给定的珠粒群的控制释放的包衣可以通过所述控制释放的包衣的至少一个参数来控制，如包衣的性能、包覆水平、造孔剂类型和浓度、工艺参数以及它们的组合。由此，改变参数(如造孔剂浓度)或固化条件，允许活性剂从任意给定的珠粒群的释放的改变，从而允许所述制剂选择性调整为预定的释放曲线。
[0107] 在此，适于用于本文中控制释放的包衣中的造孔剂可以为有机或无机试剂，并且包括能够在使用环境中从所述包衣溶解、提取或浸出的材料。示例性的成孔试剂包括但不限于，有机化合物，如单-、寡-和多糖，包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨醇、普鲁兰多糖、葡聚糖；在使用环境中可溶的聚合物，如水溶性的亲水聚合物、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素醚、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、卡波蜡(Carbowaxes)、卡波姆等，二醇、多元醇、多羟醇、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、或它们的嵌段聚合物，聚二醇、聚(α-Ω)亚烷基二醇；无机化合物，如碱金属盐，碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、适合的钙盐，它们的组合物等。
[0108] 所述控制释放的包衣可以进一步包含本领域已知的其它添加剂，如增塑剂、抗粘剂、滑动剂(或助流剂)以及消泡剂。
[0109] 在一些实施方式中，包覆的颗粒或珠粒可以额外包括“外包衣”，以提供，例如，防潮、减少静电、遮味、调味、着色和/或抛光或其它对珠粒的装饰作用。对于该外包衣，适合的包衣材料是本领域已知的，并且包括但不限于纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和微晶纤维素，或它们的组合(例如，各种 包衣材料)。
[0110] 包覆的颗粒或珠粒可额外包含促进剂，其可以示例性但不限制地为溶解促进剂、溶出促进剂、吸收促进剂、渗透促进剂、稳定剂、络合剂、酶抑制剂、p-糖蛋白抑制剂以及多药耐药蛋白抑制剂。或者，所述制剂也可以包含与所述包覆的颗粒分开的促进剂，例如，在单独的珠粒群中或作为粉末。在再一个实施方式中，所述促进剂可以包含于包覆的颗粒上的单独的层中，或者在所述控制释放的包衣的下方或上方。
[0111] 在其它的实施方式中，所述延长释放的制剂被配制为通过渗透机制来释放所述活性剂。例如，可用单渗透单元配制胶囊剂，或者其可以并入2、3、4、5或6个封装于硬明胶胶囊内的推拉单元，借此，各个双层推拉单元包含渗透推动层和药物层，两者均被半透膜包围。在与所述药物层相邻的膜上钻通一个或多个孔洞。该膜可以额外用依赖于pH值的肠溶包衣所覆盖，以防止直至胃排空后为止的释放。所述明胶胶囊在服用后立即溶解。随着所述推拉单元进入小肠，所述肠溶包衣分解，然后允许液体流过所述半透膜，使渗透推动隔层膨胀，以迫使药物以由水穿过所述半透膜的速率而精确控制的速率通过孔洞出来。药物的释放可以以恒定速率进行长达24小时以上。
[0112] 所述渗透推动层包括一种或多种产生用于使水穿过所述半透膜进入传递载体的核心的驱动力的渗透剂。一类渗透剂包括水膨胀性的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，其包括但不限于，亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物，多糖(如海藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、含有如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的疏水性单体的PVA/PVP共聚物、含有大的PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、卡拉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶以及羟基乙酸淀粉钠。
[0113] 另一类渗透剂包括酶原，其能够吸取水分以实现穿过所述半透膜的渗透压梯度。示例性的酶原包括但不限于，无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖(dextrose)、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及它们的混合物。
[0114] 有助于形成所述半透膜的材料包括各种级别的丙烯酸类树脂、乙烯基类树脂、醚类树脂、聚酰胺类树脂、聚酯类树脂和纤维素衍生物，其在与生理相关的pH值下为透水性的和水不溶性的，或者为易于通过化学改变，例如交联而呈现水不溶性。
[0115] 在一些实施方式中，所述延长释放的制剂可以包含抵抗胃和肠道内的腐蚀的多糖包衣。这种聚合物只能在包含了大量的含有降解例如多糖包衣的可生物降解酶的微生物菌群的结肠中降解，从而以受控的依赖时间的方式释放药物内容物。示例性的多糖包衣可以包括，例如，直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、木聚糖，以及它们的组合或衍生物。
[0116] 在一些实施方式中，本申请的药物组合物被配制用于延迟的延长释放。如本文中所用的，术语“延迟释放”是指一种不会立刻分解并释放所述活性成分至体内的药物疗法。在一些实施方式中，术语“延迟的延长释放”参照具有如下释放曲线的药物制剂来使用：其中在给药之后药物的释放中存在预定的延迟。在一些实施方式中，所述延迟的延长释放的制剂包含由肠溶包衣包覆的延长释放的制剂，所述肠溶包衣为应用于口服药物的阻隔物，防止药物在到达小肠之前的释放。延迟释放的制剂，如肠溶包衣，防止了对胃有刺激作用的药物，如阿司匹林在胃中溶解。这种包衣还用于保护对酸不稳定的药物免于胃的酸性接触，而将其传递到其不会降解的碱性pH环境中(肠道的pH值为5.5以上)，并给予其所需的作用。
因此，“在胃排空后”释放其组分的制剂是指在所述制剂从胃排空后释放活性成分的延迟制剂。
因此，“在胃排空后”释放其组分的制剂是指在所述制剂从胃排空后释放活性成分的延迟制剂。
[0117] 术语“脉冲释放”为延迟释放的一种，其在本文中参照在预定的迟滞期间之后在短的时间段内立即提供迅速且瞬时的药物释放的药物制剂来使用，从而产生在药物给药以后药物的“脉冲”血浆曲线。制剂可以设计为在给药之后在预定的时间间隔下提供单脉冲释放或多脉冲释放，或者，脉冲释放(例如，20-60％的活性成分)，随后是在一段时间内的延长释放(例如，剩余活性成分的连续释放)。
[0118] 延迟释放或脉冲释放的制剂通常包括一种或多种由隔离包衣覆盖的成分，其在特定的迟滞阶段之后溶解、侵蚀或破裂。在一些实施方式中，本申请的药物组合物被配制用于延长释放或延迟的延长释放，并且包含以单独的单位剂量给药的给定活性剂的总剂量的100％。在其它的实施方式中，所述药物组合物包含延长/延迟释放的组分和立即释放的组分。在一些实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长/延迟释放的组分包含相同的活性成分。在其它的实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长/延迟释放的组分包含不同的活性成分(例如，一种组分中的镇痛剂和另一种组分中的α-阻断剂)。在一些实施方式中，第一和第二组分各自包含α-阻断剂和选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、吲哚美辛，萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂。在其它的实施方式中，所述第一和第二组分各自包含选自非那雄胺、贝氯特来、依立雄胺、艾宗特来、拉匹雄胺和妥罗雄脲的5α-还原酶抑制剂和选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂。在其它的实施方式中，所述延长/延迟释放的组分包覆有肠溶包衣。在其它的实施方式中，所述立即释放的组分和/或所述延长/延迟释放的组分进一步包含选自奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品的抗毒蕈碱剂。在其它的实施方式中，所述立即释放的组分和/或所述延长/延迟释放的组分进一步包含抗利尿剂、抗毒蕈碱剂或两者。在其它的实施方式中，治疗方法包括在目标时间，如就寝前至少8或7小时向受试者给药利尿剂，并且在所述目标时间之前2小时内向所述受试者给药包含所述立即释放的组分和/或所述延长/延迟释放的组分的药物组合物。
[0119] 在其它的实施方式中，所述“立即释放的”组分提供了待通过所述药物制剂传送的所述活性剂的总剂量的约5至50％，以及所述“延长释放的”组分提供了待通过所述药物制剂传送的所述活性剂的总剂量的约50至95％。例如，所述立即释放的组分可以提供待通过所述药物制剂传送的所述活性剂的总剂量的约20-60％，或约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％。所述延长释放的组分可以提供待通过所述制剂传送的所述活性剂的总剂量的约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在一些实施方式中，所述延长释放的组分进一步包括隔离包衣，以延迟所述活性剂的释放。
[0120] 用于延迟释放的隔离包衣可以根据目的而由各种不同的材料组成。另外，制剂可以包括多个隔离包衣以促进以时间方式的释放。所述包衣可以为糖衣，薄膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)，或基于甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶和/或乙基纤维素的包衣。此外，所述制剂可以额外包含时间延迟材料如，例如，单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0121] 在一些实施方式中，所述延迟的延长释放的制剂包含含有有助于在胃肠道的近端或远端区域中活性剂的释放的一种或多种聚合物的肠溶包衣。如本文中所用的，术语“肠溶聚合物包衣”是指包含一种或多种具有依赖于pH值或者不依赖于pH值释放曲线的聚合物的包衣。通常地，所述包衣抵制在胃的酸性介质中的溶解，但在胃肠道的更远端的区域，如小肠或结肠中则会溶解或侵蚀。肠溶聚合物包衣通常抵制所述活性剂的释放，直到在给药后约3-4小时的迟滞期间在胃排空后的时候为止。
[0122] 依赖于pH值的肠溶包衣包含一种或多种依赖于pH值或对pH值敏感的聚合物，其在较低的pH值下(如在胃中)保持了其结构完整，但在胃肠道更远端的区域，如小肠中的较高的pH值环境下溶解，释放出药物内容物。对于本发明的目的，“依赖于pH值”被定义为具有根据环境pH值而变化的特性(例如，溶解)。示例性的依赖于pH值的聚合物包括但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如， L100(A型)、S100(B型)，罗姆有限公司，德国)；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(例如，
L100-55(C型)和 L30D-55共聚物分散体，罗姆有限公司，德
国)；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物( FS)；甲基丙
烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚物；乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(例如，HP-55、HP-50、HP-55S，信越化学，日本)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)(例如， 肠白OY-P-7171)；纤维素乙酸琥
珀酸酯(CAS)；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，例如，HPMCAS LF级、MF级、HF级，包括 LF和 MF(信越化学，日本)；信越化学，日本)；虫胶(例如，
MARCOATTM125和MARCOATTM125N)；羧甲基乙基纤维素(CMEC，Freund集团，日本)；乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)(例如， )；纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)；以及约2:1至约
5:1之间的重量比的它们的两种以上的混合物，如，例如，约3:1至约2:1的重量比的L 100-55和 S 100的混合物，或者约3:1至约5:1的重量比的
L 30D-55和 FS的混合物。
L100-55(C型)和 L30D-55共聚物分散体，罗姆有限公司，德
国)；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物( FS)；甲基丙
烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚物；乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(例如，HP-55、HP-50、HP-55S，信越化学，日本)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)(例如， 肠白OY-P-7171)；纤维素乙酸琥
珀酸酯(CAS)；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，例如，HPMCAS LF级、MF级、HF级，包括 LF和 MF(信越化学，日本)；信越化学，日本)；虫胶(例如，
MARCOATTM125和MARCOATTM125N)；羧甲基乙基纤维素(CMEC，Freund集团，日本)；乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)(例如， )；纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)；以及约2:1至约
5:1之间的重量比的它们的两种以上的混合物，如，例如，约3:1至约2:1的重量比的L 100-55和 S 100的混合物，或者约3:1至约5:1的重量比的
L 30D-55和 FS的混合物。
[0123] 依赖于pH值的聚合物通常展现出对溶解最佳的特征pH值。在一些实施方式中，所述依赖于pH值的聚合物展现出约5.0与5.5之间、约5.5与6.0之间、约6.0与6.5之间或约6.5与7.0之间的最佳pH值。在其它的实施方式中，所述依赖于pH值的聚合物展现出≥5.0、≥5.5、≥6.0、≥6.5或≥7.0的最佳pH值。
[0124] 在某些实施方式中，包衣方法学采用一种或多种依赖于pH值和一种或多种不依赖于pH值的聚合物的混合。一旦可溶性聚合物达到其溶解的最佳pH值，所述依赖于pH值和不依赖于pH值的聚合物的混合可以减少活性成分的释放速率。
[0125] 在一些实施方式中，“时间控制的”或“依赖于时间”释放曲线可以使用包含一种或多种活性剂的水不溶性的胶囊体来获得，其中，所述胶囊体在一端用不溶性的、但可渗透性的和可膨胀性的水凝胶塞来封闭。在与胃肠液体或溶解介质接触期间，所述塞膨胀，将其自身推出所述胶囊，并在预定的迟滞时间(可通过，例如，所述塞的位置和尺寸来控制)之后释放药物。所述胶囊体可以进一步用外部的依赖于pH值的肠溶包衣来包覆，以保持所述胶囊完整，直至其到达小肠为止。适合的塞的材料包括，例如，聚甲基丙烯酸酯、可侵蚀的压缩聚合物(例如，HPMC、聚乙烯醇)、凝结的熔融聚合物(例如，甘油单油酸酯)和酶控的可侵蚀聚合物(例如，多糖，如直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶和木聚糖)。
[0126] 在其它的实施方式中，胶囊剂或双层片剂可被配制为包含含有药物的核心，其由膨胀层以及外部的不溶性的但可半渗透的聚合物包衣或膜覆盖。破裂前的迟滞时间可以通过所述聚合物包衣的渗透和机械性能以及所述膨胀层的膨胀行为来控制。通常地，所述膨胀层包括一种或多种膨胀剂，如膨胀且在其结构中保留水分的可膨胀的亲水聚合物。
[0127] 待用于所述延迟释放的包衣中的示例性的水膨胀性的材料包括但不限于，聚环氧乙烷(其具有，例如，1,000,000至7,000,000之间的平均分子量，如 )、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；具有100,000至6,000,000的重均分子量的聚亚烷基氧化物，包括但不限于聚(亚甲基氧化物)、聚(亚丁基氧化物)；具有25,000至5,000,000的分子量的聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)；与乙二醛、甲醛或戊二醛交联且具有200至30,000的聚合度的具有较低的缩醛残基的聚乙烯醇；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；通过以下制备的形成水凝胶的共聚物：形成马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的细碎共聚物的分散体，所述共聚物交联有0.001至0.5摩尔的饱和交联剂/摩尔所述共聚物中的马来酸酐；具有450,000至4,000,000的分子量的 酸性羧基聚合物；
聚丙烯酰胺；交联的水膨胀性的茚马来酸酐聚合物；具有80,000至200,000
的分子量的 聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；由缩聚的葡萄糖单元(如二酯交联
的聚葡聚糖)组成的 丙烯酸酯聚合物多糖；作为0.5％至1％w/v水溶液具
有3,000-60,000mPa的粘度的卡波姆；纤维素醚，如作为1％w/w水溶液具有约1,000-7,
000mPa的粘度(25℃)的羟丙基纤维素；作为2％w/v水溶液具有约1000以上，优选2,500以上至最高25,000mPa的粘度的羟丙基甲基纤维素；20℃下作为10％w/v水溶液具有约300-
700mPa的粘度的聚乙烯吡咯烷酮；以及它们的组合。
聚丙烯酰胺；交联的水膨胀性的茚马来酸酐聚合物；具有80,000至200,000
的分子量的 聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；由缩聚的葡萄糖单元(如二酯交联
的聚葡聚糖)组成的 丙烯酸酯聚合物多糖；作为0.5％至1％w/v水溶液具
有3,000-60,000mPa的粘度的卡波姆；纤维素醚，如作为1％w/w水溶液具有约1,000-7,
000mPa的粘度(25℃)的羟丙基纤维素；作为2％w/v水溶液具有约1000以上，优选2,500以上至最高25,000mPa的粘度的羟丙基甲基纤维素；20℃下作为10％w/v水溶液具有约300-
700mPa的粘度的聚乙烯吡咯烷酮；以及它们的组合。
[0128] 或者，所述药物的释放时间可以通过取决于以下的解体迟滞时间来控制：包含在主体底部预设的微孔的水不溶性的聚合物膜(如乙基纤维素，EC)的耐受性与厚度之间的平衡以及可膨胀性辅料(如低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)和乙醇酸钠)的量。口服给药后，GI液体渗透穿过所述微孔，造成所述可膨胀性辅料的膨胀，这会产生使包括含有可膨胀性材料的第一胶囊体、含有药物的第二胶囊体和附着在所述第一胶囊体上的外盖的胶囊部件解体的内部压力。
[0129] 所述肠溶层可以进一步包括抗粘剂，如滑石或甘油单硬脂酸酯和/或增塑剂。所述肠溶层可以进一步包括一种或多种增塑剂，其包括但不仅限于，柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、聚乙二醇乙酰化的甘油单酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如，邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、二氧化钛、氧化铁、蓖麻油、山梨醇和癸二酸二丁酯。
[0130] 在另一个实施方式中，所述延迟释放的制剂采用透水性但不溶性的薄膜包衣(以包覆所述活性成分)，以及渗透剂。随着水从肠道通过薄膜缓慢扩散进入核心，所述核心膨胀直至膜破裂，从而释放所述活性成分。所述薄膜包衣可以调整以允许水渗透的各种速率或释放时间。
[0131] 在另一个实施方式中，所述延迟释放的制剂采用了不透水性的片剂包衣，借此，水穿过受控的孔隙进入所述包衣，直至核心崩解。当片剂崩解时，药物内容物立即或经过较长的时间段释放。可修改这些和其它的技术以在药物的释放开始之前允许预定的迟滞期间。
[0132] 在另一个实施方式中，所述活性剂以制剂的形式输送，以提供延迟释放和延长释放(延迟-持续的)二者。术语“延迟的延长释放”在本文中参照在给药之后的预定时间或者迟滞期间(随后是活性剂的延长释放)提供活性剂的脉冲释放的药物制剂来使用。
[0133] 在一些实施方式中，立即释放、延长释放、延迟释放或延迟的延长释放的制剂包含活性核心，所述活性核心包括各个以珠粒、丸粒、丸剂、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式的一种或多种惰性粒子，在其表面包覆有，例如，以使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其它方法学的含药成膜组合物的形式的药物。所述惰性粒子可以为不同的尺寸，只要其足够大来保持差的溶解即可。或者，所述活性核心可以通过含有药物材料的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或挤出和滚圆来制备。
[0134] 所述核心中的药物量将取决于所需要的剂量，且通常在约5至90重量％变化。通常地，取决于所需的迟滞时间以及释放曲线的类型和/或所选择的聚合物和包覆溶剂，基于包覆的粒子的重量，所述活性核心上的聚合物包衣为约1至50％。本领域技术人员能够选择合适量的药物以包覆至或者并入所述核心，以实现所需的剂量。在一个实施方式中，非活性核心可以是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，其改变了药物的微环境以促进释放。
[0135] 在一些实施方式中，例如，延迟释放或延迟的延长释放的组合物可以通过用水不溶性的聚合物与肠溶聚合物的混合物包覆水溶性/可分散性的含药颗粒(如珠粒)来形成，其中，所述水不溶性的聚合物与肠溶聚合物可以4:1至1:1的重量比存在，并且基于包覆的珠粒的总重量，包衣的总重量为10至60重量％。药物分层的珠粒可以非必须地包含控制内溶出速率的乙基纤维素膜。优化外层的组合物，以及聚合物膜的内外层的单独的重量，以实现所需的昼夜节律释放曲线以给定的活性，这是基于体外/体内的相关性而预期的。
[0136] 在其它的实施方式中，所述制剂可以包含没有控制溶出速率的聚合物膜的立即释放的含药颗粒，以及延迟的延长释放的珠粒，所述珠粒展现出，例如，口服给药之后2至4小时的迟滞时间，从而提供双脉冲释放曲线。
[0137] 在一些实施方式中，所述活性核心用一层或多层控制溶出速率的聚合物层包覆，以在有或没有迟滞时间的情况下获得所需的释放曲线。内层膜可以在水或体液吸收进所述核心之后极大地控制药物释放的速率，而外层膜可以提供所需的迟滞时间(在水或体液吸收进所述核心之后没有或很少的药物释放的时期)。所述内层膜可以包含水不溶性的聚合物，或水不溶性的和水溶性的聚合物的混合物。
[0138] 所述极大地控制高达6小时的迟滞时间的适合于所述外膜的聚合物可以包括如上所述的肠溶聚合物，以及10至50重量％的水不溶性的聚合物。水不溶性的聚合物与肠溶聚合物的比例可以在4:1至1:2变化，优选地，所述聚合物以约1:1的比例存在。通常使用的水不溶性的聚合物为乙基纤维素。
[0139] 示例性的水不溶性的聚合物包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯(来自巴斯夫(BASF)的Kollicoat SR#0D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(如 NE、RS和RS30D、RL或RL30D等)。示例性的水溶性的聚合物包括低分子量的HPMC、HPC、甲基纤维素、聚乙二醇(分子量>3000的PEG)，取决于在水和溶剂或者基于所使用的包覆制剂的胶乳悬浮液中的活性剂溶解度，其厚度范围在1重量％至最高10重量％。所述水不溶性的聚合物比水溶性的聚合物可以通常在95:5至60:40，优选在80:20至65:35变化。
[0140] 在一些实施方式中，使用AMBERLITETMIRP69树脂作为延长释放的载体。AMBERLITETMIRP69是一种不溶性的强酸性钠型阳离子交换树脂，其适合作为用于阳离子(碱性)物质的载体。在其它的实施方式中，使用DUOLITETMAP143/1093树脂作为延长释放的载体。DUOLITETMAP143/1093是一种不溶性的强碱性阴离子交换树脂，其适合作为用于阴离子(酸性)物质的载体。
[0141] 当用作药物载体时，AMBERLITE IRP69或/和DUOLITETMAP143/1093树脂提供了将药剂结合至不溶性的聚合物基质上的方式。延长释放通过树脂-药物复合物(药物的树脂处理物)的形成而实现。随着所述药物以较高的电解质浓度达到平衡，所述药物在体内从所述树脂中释放，这是典型的胃肠道药物释放。由于与阳离子交换系统的芳香结构的疏水相互作用，更多的疏水性药物通常会以较低的速率从所述树脂中洗脱。
[0142] 大部分的肠溶包衣通过呈现以下的表面而起效：在胃中建立的较高的酸性pH值下稳定，但在较低的酸性pH值(相对地更加碱性)下迅速分解。因此，肠溶包衣的丸剂将不溶于酸性胃液(pH值～3)中，但其将会溶于小肠中存在的碱性(pH值7-9)环境中。肠溶包衣材料的实例包括但不限于，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠和硬脂酸。在一些实施方式中，所述药物组合物被配制用于口服给药。口服剂型包括，例如，片剂、胶囊剂、锭剂，并且还可以包括多个可被封装或不被封装的颗粒、珠粒、粉末或丸粒。片剂和胶囊剂代表了最方便的口服剂型，在此情况下会使用固体的药物载体。
[0143] 在延迟释放的制剂中，可以将一个或多个隔离包衣应用于丸粒、片剂或胶囊剂，以利于进入肠道中的药物的缓慢溶出和随之而来的释放。通常地，所述隔离包衣包含一种或多种对治疗组合物或活性核心进行包裹、围绕或在周围形成层或膜的聚合物。
[0144] 在一些实施方式中，所述活性剂以制剂的形式输送，以在给药之后的预定的时间提供延迟释放。所述延迟可能最多约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时或更久。
[0145] 不同的包覆技术可以应用于含有活性剂的颗粒、珠粒、粉末或丸粒、片剂、胶囊剂或它们的组合中，以产生不同的和区别的释放曲线。在一些实施方式中，所述药物组合物为包含单个包衣层的片剂或胶囊剂的形式。在其它的实施方式中，所述药物组合物为包含多个包衣层的片剂或胶囊剂的形式。
[0146] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂，一种或多种α-阻断剂以及一种或多种选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的其它活性成分。在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种镇痛剂，一种或多种5α-还原酶抑制剂以及一种或多种选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、α-阻断剂和解痉剂的其它活性成分。抗毒蕈碱剂的实例包括但不限于奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品。抗利尿剂的实例包括但不限于，抗利尿激素(ADH)、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血管加压素、血管加压素类似物(例如，去氨加压素、精氨加压素、赖氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、特利加压素)；血管加压素受体激动剂、心房利钠肽(ANP)和C型利钠肽(CNP)受体(即，NPR1、NPR2、NPR3)拮抗剂(例如，HS-142-1、靛红、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀、来自浅天蓝链霉菌(Streptomyces coerulescens)的环肽、以及3G12单克隆抗体)；生长激素抑制素2型受体拮抗剂(例如，生长激素抑制素)，以及它们的药学上可接受的衍生物、类似物、盐、水合物和溶剂合物。解痉剂的实例包括但不限于卡立普多、苯二氮卓、巴氯芬、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物以及丹曲林。
[0147] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂和一种或多种α-阻断剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种α-阻断剂，以及(3)一种或多种抗毒蕈碱剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种α-阻断剂，以及(3)一种或多种抗利尿剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种α-阻断剂，以及(3)一种或多种解痉剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或两种镇痛剂，(2)一种或多种α-阻断剂，(3)一种或两种抗毒蕈碱剂，以及(4)一种或两种抗利尿剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种α-阻断剂，(3)一种或多种解痉剂，以及(4)一种或多种抗利尿剂。
[0148] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂和一种或多种5α-还原酶抑制剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，以及(3)一种或多种抗毒蕈碱剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，以及(3)一种或多种抗利尿剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，以及(3)一种或多种解痉剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或两种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，(3)一种或两种抗毒蕈碱剂，以及(4)一种或两种抗利尿剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，(3)一种或多种解痉剂，以及(4)一种或多种抗利尿剂。
[0149] 在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，以及(3)一种或多种α-阻断剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，(3)一种或多种α-阻断剂以及(4)一种或多种抗利尿剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，(3)一种或多种α-阻断剂以及(4)一种或多种解痉剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或两种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，(3)一种或两种抗毒蕈碱剂，(4)一种或两种抗利尿剂以及(5)一种或多种α-阻断剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种5α-还原酶抑制剂，(3)一种或多种解痉剂，(4)一种或多种抗利尿剂，以及(5)一种或多种α-阻断剂。
[0150] 在一个实施方式中，所述多种活性成分被配制用于立即释放。在其它的实施方式中，所述多种活性成分被配制用于延长释放。在其它的实施方式中，所述多种活性成分被配制用于立即释放和延长释放(例如，各个活性成分的第一部分被配制用于立即释放以及各个活性成分的第二部分被配制用于延长释放)。在又一其它的实施方式中，一些所述多种活性成分被配制用于立即释放，以及一些所述多种活性成分被配制用于延长释放(例如，活性成分A、B、C被配制用于立即释放以及活性成分C和D被配制用于延长释放)。在一些其它的实施方式中，立即释放的组分和/或延长释放的组分进一步包覆有延迟释放的包衣，如肠溶包衣。
[0151] 在某些实施方式中，所述药物组合物包含立即释放的组分和延长释放的组分。所述立即释放的组分可以包含一种或多种选自镇痛剂、α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的活性成分。所述延长释放的组分可以包含一种或多种选自镇痛剂、α-阻断剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的活性成分。在一些实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长释放的组分具有完全相同的活性成分。在其它的实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长释放的组分具有不同的活性成分。在又一其它的实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长释放的组分具有一种或多种共同的活性成分。在一些其它的实施方式中，所述立即释放组分和/或所述延长释放的组分进一步包覆有延迟释放的包衣，如肠溶包衣。
[0152] 在一个实施方式中，所述药物组合物包含配制用于几乎同时立即释放的两种以上的活性成分(例如，一种或多种镇痛剂与一种或多种α-阻断剂、一种或多种5α-还原酶抑制剂、一种或多种抗毒蕈碱剂或抗利尿剂或解痉剂的混合物)。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含配制用于几乎同时延长释放的两种以上的活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含配制为两种延长释放的组分的两种以上的活性成分，其各自提供不同的延长释放曲线。例如，第一延长释放的组分以第一释放速率来释放第一活性成分以及第二延长释放的组分以第二释放速率来释放第二活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种以上的活性成分，均配制用于延迟释放。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含配制用于延迟释放的两种以上的活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含配制为两种延迟释放的组分的两种以上的活性成分，其各自提供不同的延迟释放曲线。例如，第一延迟释放的组分在第一时间点释放第一活性成分，以及第二延迟释放组分在第二时间点释放第二活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种以上的活性成分，其中的一种或多种被配制用于立即释放，并且其余的被配制用于延长释放。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种以上的活性成分，其一部分被配制用于立即释放，并且剩余部分被配制用于延长释放。
[0153] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂以及一种或多种α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂、抗利尿剂，其中所述一种或多种镇痛剂和一种或多种α-阻断剂被配制用于延迟释放，并且其中所述抗利尿剂被配制用于立即释放。在其它的实施方式中，所述药物组合物进一步包含选自镇痛剂、α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的额外的药剂，其中所述额外的药剂被配制用于延迟释放。在一些实施方式中，所述延迟释放的制剂将所述活性成分的释放延迟1、2、3、4或5小时的时间段。
[0154] 术语“立即释放的”在本文中参照不含控制溶出速率的材料的药物制剂来使用。在立即释放的制剂的给药之后的所述活性剂的释放基本不存在延迟。立即释放的包衣可以包含在给药之后立即溶解以释放其中的药物内容物的适合材料。示例性的立即释放的包衣材料包括明胶、聚乙烯醇聚乙二醇(PVA-PEG)共聚物(例如， )以及本领域技术人员已知的各种其它的材料。
[0155] 立即释放的组合物可以包含以单独的单位剂量给药的给定活性剂的总剂量的100％。或者，立即释放的组分可作为组分包含于组合的释放曲线制剂中，其可提供待由所述药物制剂传送的活性剂的总剂量的约1％至约60％。例如，所述立即释放的组分可提供待由所述制剂传送的活性剂的总剂量的约5％至60％、约10％至约60％、约10％至约50％、约
10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约
20％至约30％、约30％至约60％、约30％至约50％、约40％至约60％、约40％至约50％、约
45％至约60％、或约45％至约50％。在替代的实施方式中，所述立即释放的组分提供了待由所述制剂传送的活性剂的总剂量的约2、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60％。
10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约
20％至约30％、约30％至约60％、约30％至约50％、约40％至约60％、约40％至约50％、约
45％至约60％、或约45％至约50％。在替代的实施方式中，所述立即释放的组分提供了待由所述制剂传送的活性剂的总剂量的约2、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60％。
[0156] 在一些实施方式中，所述立即释放的制剂或延迟释放的制剂包含活性核心，所述活性核心包括各个以珠粒、丸粒、丸剂、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式的一种或多种惰性粒子，在其表面包覆有，例如，以使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其它方法学的含药成膜组合物的形式的药物。所述惰性粒子可以为不同的尺寸，只要其足够大来保持差的溶解即可。或者，所述活性核心可以通过含有药物材料的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或挤出和滚圆来制备。
[0157] 所述核心中的药物量将取决于所需要的剂量，且通常在约5至90重量％变化。通常地，取决于所需的迟滞时间以及释放曲线的类型和/或所选择的聚合物和包覆溶剂，基于包覆的粒子的重量，所述活性核心上的聚合物包衣为约1至50％。本领域技术人员能够选择合适量的药物以包覆至或者并入所述核心，以实现所需的剂量。在一个实施方式中，非活性核心可以是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，其改变了药物的微环境以促进释放。
[0158] 在一些实施方式中，所述延迟释放的制剂通过用水不溶性的聚合物与肠溶聚合物的混合物包覆水溶性/可分散性的含药颗粒(如珠粒)来形成，其中，所述水不溶性的聚合物与肠溶聚合物可以4:1至1:1的重量比存在，并且基于包覆的珠粒的总重量，包衣的总重量为10至60重量％。药物分层的珠粒可以非必须地包含控制内溶出速率的乙基纤维素膜。优化外层的组合物，以及聚合物膜的内外层的单独的重量，以实现所需的昼夜节律释放曲线以给定的活性，这是基于体外/体内的相关性而预期的。
[0159] 在其它的实施方式中，所述制剂包含没有控制溶出速率的聚合物膜的立即释放的含药颗粒，以及延迟释放的珠粒，所述珠粒展现出，例如，口服给药之后2至4小时的迟滞时间，从而提供双脉冲释放曲线。在又一其它的实施方式中，所述制剂包含两种类型的延迟释放的珠粒的混合物：展现出1至3小时的迟滞时间的第一类型以及展现出4至6小时的迟滞时间的第二类型。
[0160] 优选地，所述制剂被设计为具有释放曲线以限制对平静睡眠的干扰，其中所述制剂在个体通常会被排尿意愿唤醒时释放药物。例如，考虑个体在晚上11点开始睡觉，并且通常在凌晨12:30、凌晨3:00和凌晨6:00醒来排尿。延迟的延长释放的载体可以在晚上10点服用，并且在凌晨12点开始传送药物，以及在5至8小时期间内逐步释放药物，从而延迟或消除排尿的需求。在其它的实施方式中，所述制剂被设计为具有释放曲线：药物的一部分(例如，20至60％)立即或在给药后2小时内释放，以及其余在延长的一段时间内释放。所述药物组合物可以每日给药或根据需要给药。在某些实施方式中，所述药物组合物在就寝前向受试者给药。在一些实施方式中，所述药物组合物在就寝前立即给药。在一些实施方式中，所述药物组合物在就寝前约2小时内，优选在就寝前约1小时内给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前约2小时给药。在还一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前至少2小时给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前约1小时给药。在还一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前至少1小时给药。在又一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前不到1小时给药。在再一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前立即给药。优选地，所述药物组合物口服给药。用于口服给药的适合的组合物包括但不限于：片剂、包衣片剂、糖锭剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂和可溶片剂，以及液体形式，例如，混悬剂、分散剂或溶液剂。
[0161] 所述立即释放的组分或所述延长释放的组分中的活性剂的适合剂量(“治疗有效量”)将取决于，例如，病症的严重性和进程、给药方式、特定药剂的生物利用度、患者的年龄和体重、患者的临床病史和对所述活性剂的响应、医师的判断等等。
[0162] 作为一般建议，所述立即释放的组分、所述延长释放的组分或所述延迟的延长释放的组分中的治疗有效量的活性剂以约100μg/kg体重/日至约100mg/kg体重/日的范围给药，无论是通过一次或多次给药。在一些实施方式中，以单剂量或多剂量每日给药的各个活性剂的范围为约100μg/kg体重/日至约50mg/kg体重/日、100μg/kg体重/日至约10mg/kg体重/日、100μg/kg体重/日至约1mg/kg体重/日、100μg/kg体重/日至约10mg/kg体重/日、500μg/kg体重/日至约100mg/kg体重/日、500μg/kg体重/日至约50mg/kg体重/日、500μg/kg体重/日至约5mg/kg体重/日、1mg/kg体重/日至约100mg/kg体重/日、1mg/kg体重/日至约50mg/kg体重/日、1mg/kg体重/日至约10mg/kg体重/日、5mg/kg体重/剂量至约100mg/kg体重/日、5mg/kg体重/剂量至约50mg/kg体重/日、10mg/kg体重/日至约100mg/kg体重/日、以及10mg/kg体重/日至约50mg/kg体重/日。
[0163] 本文所述的活性剂可以以1mg至2000mg、5mg至2000mg、10mg至2000mg、50mg至2000mg、100mg至2000mg、200mg至2000mg、500mg至2000mg、5mg至1800mg、10mg至1600mg、
50mg至1600mg、100mg至1500mg、150mg至1200mg、200mg至1000mg、300mg至800mg、325mg至
500mg、1mg至1000mg、1mg至500mg、1mg至200mg、5mg至1000mg、5mg至500mg、5mg至200mg、
10mg至1000mg、10mg至500mg、10mg至200mg、50mg至1000mg、50mg至500mg、50mg至200mg、
250mg至1000mg、250mg至500mg、500mg至1000mg、500mg至2000mg的范围的单一剂量或组合剂量包含于用于每日口服给药的立即释放的组分或延长释放的组分、延迟的延长释放的释放组分或它们组合中。如预期的那样，所述剂量将取决于患者的体重、大小、年龄和病症。
50mg至1600mg、100mg至1500mg、150mg至1200mg、200mg至1000mg、300mg至800mg、325mg至
500mg、1mg至1000mg、1mg至500mg、1mg至200mg、5mg至1000mg、5mg至500mg、5mg至200mg、
10mg至1000mg、10mg至500mg、10mg至200mg、50mg至1000mg、50mg至500mg、50mg至200mg、
250mg至1000mg、250mg至500mg、500mg至1000mg、500mg至2000mg的范围的单一剂量或组合剂量包含于用于每日口服给药的立即释放的组分或延长释放的组分、延迟的延长释放的释放组分或它们组合中。如预期的那样，所述剂量将取决于患者的体重、大小、年龄和病症。
[0164] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含单一的镇痛剂以及一种或多种α-阻断剂或一种或多种5α-还原酶抑制剂。在一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为阿司匹林。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为布洛芬。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为萘普生或萘普生钠。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为吲哚美辛。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为萘丁美酮。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为对乙酰氨基酚。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为对乙酰氨基酚，以及所述一种或多种α-阻断剂包含坦索罗辛。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为对乙酰氨基酚，以及所述一种或多种5α-还原酶抑制剂包含非那雄胺。
[0165] 在一些实施方式中，所述单一的镇痛剂以1mg至2000mg、5mg至2000mg、20mg至2000mg、5mg至1000mg、20mg至1000mg、50mg至500mg、100mg至500mg、250mg至500mg、250mg至
1000mg或500mg至1000mg的每日剂量给药。在某些实施方式中，所述药物组合物包含乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮或对乙酰氨基酚作为单一的镇痛剂，并且所述镇痛剂以5mg至2000mg、20mg至2000mg、5mg至1000mg、20mg至1000mg、50mg至
500mg、100mg至500mg、250mg至500mg、250mg至1000mg或500mg至1000mg的范围的每日剂量口服给药。在一些实施方式中，以1mg至2000mg、5mg至2000mg、20mg至2000mg、5mg至1000mg、
20mg至1000mg、50mg至500mg、100mg至500mg、250mg至500mg、250mg至1000mg或500mg至
1000mg的每日剂量服用第二镇痛剂。
1000mg或500mg至1000mg的每日剂量给药。在某些实施方式中，所述药物组合物包含乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮或对乙酰氨基酚作为单一的镇痛剂，并且所述镇痛剂以5mg至2000mg、20mg至2000mg、5mg至1000mg、20mg至1000mg、50mg至
500mg、100mg至500mg、250mg至500mg、250mg至1000mg或500mg至1000mg的范围的每日剂量口服给药。在一些实施方式中，以1mg至2000mg、5mg至2000mg、20mg至2000mg、5mg至1000mg、
20mg至1000mg、50mg至500mg、100mg至500mg、250mg至500mg、250mg至1000mg或500mg至
1000mg的每日剂量服用第二镇痛剂。
[0166] 在其它的实施方式中，所述药物组合物包含一对镇痛剂以及一种或多种α-阻断剂。这种成对的镇痛剂的实例包括但不限于，乙酰水杨酸和布洛芬、乙酰水杨酸和萘普生钠、乙酰水杨酸和萘丁美酮、乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和吲哚美辛、布洛芬和萘普生钠、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬对乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生、萘普生钠和萘丁美酮、萘普生钠和对乙酰氨基酚、萘普生钠和吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛以及对乙酰氨基酚和吲哚美辛。所述成对的镇痛剂以0.1:1至10:1、0.2:1至5:1或0.3:1至3:1的范围的重量比混合，并且组合的剂量在5mg至2000mg、20mg至
2000mg、100mg至2000mg、200mg至2000mg、500mg至2000mg、5mg至1500mg、20mg至1500mg、
100mg至1500mg、200mg至1500mg、500mg至1500mg、5mg至1000mg、20mg至1000mg、100mg至
1000mg、250mg至500mg、250mg至1000mg、250mg至1500mg、500mg至1000mg、500mg至1500mg、
1000mg至1500mg、以及1000mg至2000mg的范围内。在一个实施方式中，所述成对的镇痛剂以
1:1的重量比混合。
2000mg、100mg至2000mg、200mg至2000mg、500mg至2000mg、5mg至1500mg、20mg至1500mg、
100mg至1500mg、200mg至1500mg、500mg至1500mg、5mg至1000mg、20mg至1000mg、100mg至
1000mg、250mg至500mg、250mg至1000mg、250mg至1500mg、500mg至1000mg、500mg至1500mg、
1000mg至1500mg、以及1000mg至2000mg的范围内。在一个实施方式中，所述成对的镇痛剂以
1:1的重量比混合。
[0167] 在一些其它的实施方式中，本申请的药物组合物进一步包含一种或多种抗毒蕈碱剂。所述抗毒蕈碱剂的实例包括但不限于，奥昔布宁、索利那新、达非那新、非索罗定、托特罗定、曲司平(trospium)和阿托品。抗毒蕈碱剂的每日剂量在0.01mg至100mg、0.1mg至100mg、1mg至100mg、10mg至100mg、0.01mg至25mg、0.1mg至25mg、1mg至25mg、10mg至25mg、
0.01mg至10mg、0.1mg至10mg、1mg至10mg、10mg至100mg以及10mg至25mg的范围内。
0.01mg至10mg、0.1mg至10mg、1mg至10mg、10mg至100mg以及10mg至25mg的范围内。
[0168] 在某些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种α-阻断剂、选自乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、萘普生钠、萘丁美酮、对乙酰氨基酚和吲哚美辛的镇痛剂、以及选自奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品的抗毒蕈碱剂。
[0169] 本申请的另一个方面涉及一种通过将以立即释放的制剂配制的药物组合物给药至需要的人来缓解尿频的方法。所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂以及一种或多种选自5α-还原酶抑制剂、α-阻断剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的额外的活性成分。所述药物组合物可以被配制为片剂、胶囊剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂、液体剂、凝胶剂或乳剂形式。所述液体剂、凝胶剂或乳剂可以以直接的形式或包含于胶囊内来由受试者服用。
[0170] 在某些实施方式中，所述镇痛剂选自水杨酸酯、阿斯匹林、水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酸酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对氨基苯酚衍生物、乙酰苯胺、对乙酰氨基酚、非那西丁、芬那酯、甲芬那酸、甲氯芬那酯、甲氯芬那酸钠、杂芳基乙酸衍生物、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生钠、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、烯醇酸、昔康衍生物、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、安吡昔康、曲噁昔康、匹伏西康、吡唑啉酮衍生物、保泰松、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、安乃近、昔布、塞来昔布、罗非昔布、萘丁美酮、阿扎丙宗、尼美舒利、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、二氟尼柳以及异丁基苯基丙酸。所述抗毒蕈碱剂选自奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品。
[0171] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含单一的镇痛剂、单一的α-阻断剂以及单一的抗毒蕈碱剂。在一些实施方式中，所述药物组合物包含单一的镇痛剂、单一的5α-还原酶抑制剂以及单一的抗毒蕈碱剂。在一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为阿司匹林。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为布洛芬。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为萘普生或萘普生钠。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为吲哚美辛。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为萘丁美酮。在另一个实施方式中，所述单一的镇痛剂为对乙酰氨基酚。在另一个实施方式中，所述单一的α-阻断剂为坦索罗辛。所述镇痛剂、α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂和抗毒蕈碱剂可以以上所述的范围的剂量给药。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含抗利尿剂或解痉剂。
[0172] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含50-2000mg、50-1500mg、50-1200mg、50-1000mg、50-800mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-
150mg、50-100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-
600mg、100-400mg、100-250mg、250-2000mg、250-1500mg、250-1200mg、250-1000mg、250-
800mg、250-600mg、250-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-1000mg、400-
800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-800mg、800-
2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、1000-1200mg、
1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg之间的量的单独或组合的一种或多种镇痛剂，其中所述组合物被配制用于延长释放，其具有其中所述一种或多种镇痛剂在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地释放的释放曲线。
150mg、50-100mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-
600mg、100-400mg、100-250mg、250-2000mg、250-1500mg、250-1200mg、250-1000mg、250-
800mg、250-600mg、250-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-1000mg、400-
800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-800mg、800-
2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、1000-1200mg、
1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg之间的量的单独或组合的一种或多种镇痛剂，其中所述组合物被配制用于延长释放，其具有其中所述一种或多种镇痛剂在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地释放的释放曲线。
[0173] 在一些实施方式中，所述组合物被配制用于延长释放，其具有其中至少90％的活性成分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地释放的释放曲线。
[0174] 在一些实施方式中，所述组合物被配制用于延长释放，其具有其中所述活性成分在5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时期间内被连续地释放的释放曲线。
[0175] 在其它的实施方式中，所述组合物被配制用于延长释放，其具有其中所述活性成分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被以稳定的速率释放的释放曲线。在其它的实施方式中，所述组合物被配制用于延长释放，其具有其中所述活性成分在5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时期间内被以稳定的速率释放的释放曲线。如本文中所用的，“一段时间内的稳定速率”被定义为其中给定时间段内的任意点处的释放速率在该给定时间段内的平均释放速率的30％至300％内的释放曲线。例如，如果80mg的阿司匹林在8小时期间内被以稳定的速率释放，则在此时间段内的平均释放速率为10mg/小时，并且在此期间内的任意时间处的实际释放速率在3mg/小时至30mg/小时的范围内(即，在8小时期间内的10mg/小时平均释放速率的30％至300％内)。
[0176] 在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。所述药物组合物被配制为提供少量所述镇痛剂的稳定释放以维持血液中的有效药物浓度，从而相比于立即释放的制剂，降低单剂量中药物的总量。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0177] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含50-400mg、50-250mg、250-400mg或400-600mg的配制用于延长释放的镇痛剂，其具有其中至少90％的所述镇痛剂在5-8、8-16或16-
24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0178] 在一个特定的实施方式中，所述药物组合物包含50-250mg的配制用于延长释放的对乙酰氨基酚，其具有其中至少90％的所述对乙酰氨基酚在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0179] 在另一个特定的实施方式中，所述药物组合物包含250-400mg的配制用于延长释放的对乙酰氨基酚，其具有其中90％的所述对乙酰氨基酚在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0180] 在另一个特定的实施方式中，所述药物组合物包含400-600mg的配制用于延长释放的对乙酰氨基酚，其具有其中90％的所述对乙酰氨基酚在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0181] 在另一个特定的实施方式中，所述药物组合物包含600-800mg的配制用于延长释放的对乙酰氨基酚，其具有其中90％的所述对乙酰氨基酚在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0182] 在再一个实施方式中，所述药物组合物包含800-1000mg的配制用于延长释放的对乙酰氨基酚，其具有其中至少90％的所述对乙酰氨基酚在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0183] 在一些其它的实施方式中，所述药物组合物包含50-2000mg、50-1500mg、50-1200mg、50-1000mg、50-800mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-
200mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg之间的量的单独或组合的一种或多种镇痛剂，其中所述镇痛剂被配制用于延长释放，其特征在于两阶段释放曲线，其中20-
50％的所述镇痛剂在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
200mg、100-2000mg、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-
500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、200-
1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、400-1200mg、400-
1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、600-
800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、
1000-1200mg、1200-2000mg、1200-1500mg或1500-2000mg之间的量的单独或组合的一种或多种镇痛剂，其中所述镇痛剂被配制用于延长释放，其特征在于两阶段释放曲线，其中20-
50％的所述镇痛剂在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0184] 在再一个实施方式中，所述镇痛剂被配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放，其中20％、30％、40％或50％的所述镇痛剂在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。在一个实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在另一个实施方式中，所述镇痛剂为对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含抗毒蕈碱剂、抗利尿剂或解痉剂。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0185] 在另一个实施方式中，所述药物组合物包含50-400mg的配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，其中20％、30％、40％或50％的对乙酰氨基酚在2小时内释放，并且其余部分在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0186] 在另一个实施方式中，所述药物组合物包含100-300mg的配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，其中20％、30％、40％或50％的对乙酰氨基酚在2小时内释放，并且其余部分在5-8、8-16或16-24小时期间内被以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0187] 在另一个实施方式中，所述药物组合物包含400-600mg的配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，其中20％、30％、40％或50％的对乙酰氨基酚在2小时内释放，并且其余部分在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0188] 在另一个实施方式中，所述药物组合物包含600-800mg的配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，其中20％、30％、40％或50％的对乙酰氨基酚在2小时内释放，并且其余部分在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0189] 在另一个实施方式中，所述药物组合物包含800-1000mg的配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，其中20％、30％、40％或50％的对乙酰氨基酚在2小时内释放，并且其余部分在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0190] 在另一个实施方式中，所述药物组合物包含1000-1200mg的配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，其中20％、30％、40％或50％的对乙酰氨基酚在2小时内释放，并且其余部分在5-8、8-16或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。其它的活性成分可以在给药后立即释放或者与所述镇痛剂一起释放。
[0191] 本申请的另一个方面涉及一种通过向有需要的受试者施用以下药剂来治疗夜尿症的方法：(1)一种或多种镇痛剂，(2)α-阻断剂或5α-还原酶抑制剂或两者，以及(3)一种或多种抗利尿剂。在某些实施方式中，所述抗利尿剂用于：(1)提高血管加压素的分泌；(2)提高血管加压素受体的激活；(3)减少心房利钠肽(ANP)或C型利钠肽(CNP)的分泌；或者(4)减少ANP和/或CNP受体的激活。
[0192] 示例性的抗利尿剂包括但不限于，抗利尿激素(ADH)、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血管加压素、血管加压素类似物(例如，去氨加压素、精氨加压素、赖氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、特利加压素)；血管加压素受体激动剂、心房利钠肽(ANP)和C型利钠肽(CNP)受体(即，NPR1、NPR2、NPR3)拮抗剂(例如，HS-142-1、靛红、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀、来自浅天蓝链霉菌的环肽、以及3G12单克隆抗体)；生长激素抑制素2型受体拮抗剂(例如，生长激素抑制素)，以及它们的药学上可接受的衍生物、类似物、盐、水合物和溶剂合物。
[0193] 在某些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂、所述α-阻断剂和/或所述5α-还原酶抑制剂被配制用于延长释放，以及所述一种或多种抗利尿剂被配制用于立即释放。在其它的实施方式中，所述一种或多种镇痛剂、所述α-阻断剂和/或所述5α-还原酶抑制剂被配制用于延迟释放，以及所述抗利尿剂被配制用于立即释放。在一些实施方式中，所述延迟释放的制剂将所述活性成分(例如，镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂)的释放延迟了1、2、3、4或5小时的时间段。
[0194] 本申请的另一个方面涉及一种通过将以下物质给药至需要的人来缓解尿频的方法：包含利尿剂的第一药物组合物，接着是包含(1)一种或多种镇痛剂以及(1)一种或多种α-阻断剂、一种或多种5α-还原酶抑制剂或两者的第二药物组合物。所述第一药物组合物被配分剂量和配制以在给药的6小时内具有利尿作用，并且在就寝之前至少8或7小时给药。所述第二药物组合物在就寝之前2小时内给药。所述第一药物组合物被配制用于立即释放，以及所述第二药物组合物被配制用于延长释放或延迟的延长释放。
[0195] 利尿剂的实例包括但不限于，酸化的盐，如CaCl2和NH4Cl；精氨酸加压素受体2拮抗剂，如两性霉素B和柠檬酸锂；利水剂，如秋麒麟草(Goldenrod)和杜松(Junipe)；Na-H交换剂拮抗剂，如多巴胺；碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺和多佐胺；袢利尿剂，如布美他尼、依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；渗透性利尿剂，如葡萄糖和甘露醇；保钾利尿剂，如阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶、坎利酸钾；噻嗪，如苄氟噻嗪和氢氯噻嗪；以及黄嘌呤，如咖啡因、茶碱和可可碱。
[0196] 在一些实施方式中，所述第二药物组合物进一步包含一种或多种抗毒蕈碱剂。所述抗毒蕈碱剂的实例包括但不限于，奥昔布宁、索利那新、达非那新、非索罗定、托特罗定、曲司平和阿托品。所述第二药物组合物可以以立即释放的制剂或延迟释放的制剂或延长释放的制剂来配制。在一些其它的实施方式中，所述第二药物组合物进一步包含一种或多种抗利尿剂。在一些其它的实施方式中，所述第二药物组合物进一步包含一种或多种解痉剂。本申请的另一方面涉及一种通过向有需要的受试者给药两种以上的镇痛剂来缓解尿频的方法，所述镇痛剂可选地用于组织耐药性的发展。在一个实施方式中，所述方法包括在第一段时间内给药第一镇痛剂，然后在第二段时间内给药第二镇痛剂。在另一个实施方式中，所述方法进一步包括在第三段时间内给药第三镇痛剂。所述第一、第二和第三镇痛剂彼此不同，且其至少一种被配制用于延长释放或延迟的延长释放。在一个实施方式中，所述第一镇痛剂为对乙酰氨基酚，所述第二镇痛剂为布洛芬以及所述第三镇痛剂为萘普生钠。各个时间段的长度可以根据受试者对各个镇痛剂的反应而变化。在一些实施方式中，各个时间段持续3天至3周。在另一个实施方式中，所述第一、第二和第三镇痛剂均被配制用于延长释放或延迟的延长释放。
[0197] 本申请的另一个方面涉及一种包含多种活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述多种活性成分中的至少一种被配制用于延长释放或延迟的延长释放。在一些实施方式中，所述多种活性成分包含一种或多种镇痛剂和一种或多种抗利尿剂。在其它的实施方式中，所述多种活性成分包含一种或多种镇痛剂、一种或多种α-阻断剂、一种或多种5α-还原酶抑制剂以及一种或多种抗毒蕈碱剂。在其它的实施方式中，所述多种活性成分包含一种或多种镇痛剂、一种或多种α-阻断剂、一种或多种抗利尿剂以及一种或多种抗毒蕈碱剂。在其它的实施方式中，所述药物组合物包含选自乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生钠、萘普生、萘丁美酮、对乙酰氨基酚和吲哚美辛的两种不同的镇痛剂。在又一其它的实施方式中，所述药物组合物包含一种选自乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生钠、萘丁美酮、对乙酰氨基酚和吲哚美辛的镇痛剂；一种或多种α-阻断剂以及选自奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品的抗毒蕈碱剂。
[0198] 在其它的实施方式中，本申请的药物组合物进一步包含一种或多种解痉剂和/或一种或多种抗利尿剂。解痉剂的实例包括但不限于，卡立普多、苯二氮卓、巴氯芬、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物以及丹曲林。在一些实施方式中，所述解痉剂以1mg至1000mg、1mg至100mg、10mg至1000mg、10mg至100mg、20mg至1000mg、20mg至800mg、20mg至500mg、20mg至200mg、50mg至1000mg、50mg至800mg、50mg至200mg、100mg至800mg、
100mg至500mg、200mg至800mg以及200mg至500mg的每日剂量来使用。所述解痉剂可以单独地或与所述药物组合物中的其它活性成分一起被配制用于立即释放、延长释放、延迟的延长释放或它们的组合。
100mg至500mg、200mg至800mg以及200mg至500mg的每日剂量来使用。所述解痉剂可以单独地或与所述药物组合物中的其它活性成分一起被配制用于立即释放、延长释放、延迟的延长释放或它们的组合。
[0199] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种以每药剂50-400mg的总量的选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，一种或多种α-阻断剂以及一种或多种以1-25mg的总量的选自奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品的抗毒蕈碱剂，其中，所述药物组合物被配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放，其中20-60％的所述活性成分在给药的2小时内释放，并且所述活性成分的其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0200] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种以每药剂50-400mg的量的选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，一种或多种α-阻断剂以及一种或多种抗利尿剂，所述抗利尿剂选自抗利尿激素(ADH)、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血管加压素、血管加压素类似物(例如，去氨加压素、精氨加压素、赖氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、特利加压素)；血管加压素受体激动剂、心房利钠肽(ANP)和C型利钠肽(CNP)受体(即，NPR1、NPR2、NPR3)拮抗剂(例如，HS-142-1、靛红、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀、来自浅天蓝链霉菌(Streptomyces coerulescens)的环肽、以及3G12单克隆抗体)；生长激素抑制素2型受体拮抗剂(例如，生长激素抑制素)，以及它们的药学上可接受的衍生物、类似物、盐、水合物和溶剂合物，其中，所述药物组合物被配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放，其中20-60％的所述活性成分在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0201] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种以每药剂50-400mg的量的选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，(2)一种或多种α-阻断剂或一种或多种5α-还原酶抑制剂或两者，以及(3)一种或多种以50-500mg的总量的选自卡立普多、苯二氮卓、巴氯芬、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物以及丹曲林的解痉剂，其中，所述药物组合物被配制用于具有两阶段释放曲线的延长释放，其中20-60％的所述活性成分在给药的2小时内释放，并且其余部分在5-
24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时期间内被连续地或以稳定的速率释放。
[0202] 如本文中所用的，“药学上可接受的载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、甜味剂等等。所述药学上可接受的载体可由广泛的材料来制备，包括但不限于，风味剂、甜味剂、以及杂项材料，如为了制备特定的治疗组合物而可能需要的缓冲剂和吸收剂。这些介质和药剂与药物活性物质的使用在本领域中是公知的。除了任何与所述活性成分不相容的常规介质或药剂之外，还要考虑其在治疗组合物中的用途。
[0203] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，包含具有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第一组分，其中所述第一组分被配制为在给药后立即释放亚组分；以及含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第二组分，其中所述第二组分被配制用于亚组分的延迟释放。在一些实施方式中，所述第一组分或所述第二组分中的至少一种亚组分包含含有一种或多种镇痛剂的活性成分，并且所述第一组分或所述第二组分中的至少一种亚组分包含含有α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者的活性成分。
[0204] 在一些实施方式中，所述第一组分或所述第二组分中的各个亚组分包含含有一种或多种镇痛剂和/或α-阻断剂和/或5α-还原酶抑制剂的活性成分。
[0205] 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
[0206] 在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有一种或多种镇痛剂和/或α-阻断剂和/或5α-还原酶抑制剂的活性成分。在其它的实施方式中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有一种或多种镇痛剂和/或α-阻断剂和/或5α-还原酶抑制剂的活性成分。
[0207] 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂包含对乙酰氨基酚。在又一其它的实施方式中，所述第一组分或所述第二组分中的至少一种亚组分包含含有一种或多种镇痛剂以及α-阻滞剂的活性成分。在再其它的实施方式中，所述第一组分或所述第二组分中的至少一种亚组分包含含有一种或多种镇痛剂以及5α-还原酶抑制剂的活性成分。在又一其它的实施方式中，所述第一组分或所述第二组分中的至少一种亚组分包含含有一种或多种镇痛剂以及α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂的活性成分。
[0208] 在一些相关的实施方式中，所述第二组分用肠溶包衣来包覆。
[0209] 在一些相关的实施方式中，所述第二组分被配制为口服给药之后的0.1-12小时、0.5-12小时、1-12小时、2-12小时、1-4小时、2-4小时、4-6小时、4-8小时或4-12小时的迟滞时间后释放亚组分。
[0210] 在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的延长释放的亚组分被配制为在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。
[0211] 在一些相关的实施方式中，所述第二组分中的延长释放的亚组分被配制为在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。
[0212] 在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含抗毒蕈碱剂。在一些实施方式中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含抗毒蕈碱剂。在一些实施方式中，所述第一和第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含抗毒蕈碱剂。
[0213] 在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含抗利尿剂。在一些实施方式中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含抗利尿剂。在一些实施方式中，所述第一和第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含抗利尿剂。
[0214] 在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含解痉剂。在一些实施方式中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含解痉剂。在一些实施方式中，所述第一和第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含解痉剂。
[0215] 在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含5-2000mg的量的镇痛剂，如对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含5-2000mg的量的镇痛剂，如对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述第一和第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含5-2000mg的量的镇痛剂，如对乙酰氨基酚。
[0216] 在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含坦索罗辛。在一些相关实施例中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含非那雄胺。在一些相关实施方式中，所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含坦索罗辛和非那雄胺。
[0217] 在一些相关的实施方式中，所述第一组分的立即释放的亚组分中的活性成分和所述第二组分的立即释放的亚组分中的活性成分均包含镇痛剂，如对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述第一组分的立即释放的亚组分中的活性成分和所述第二组分的立即释放的亚组分中的活性成分包含不同的镇痛剂。
[0218] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，包含：含有立即释放的亚组分的第一组分，其中所述立即释放的亚组分包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分，其中所述第一组分被配制为在口服给药后立即释放其亚组分；以及含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第二组分，其中所述第二组分被配制为在胃排空后释放其亚组分，其中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分。
[0219] 在一些相关的实施方式中，所述第二组分被配制为在口服给药之后2-12小时、2-4小时、2-6小时、2-8小时或4-8小时的迟滞时间后释放亚组分。
[0220] 在一些相关的实施方式中，所述第二组分的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分中的活性成分包含一种或多种镇痛剂。
[0221] 在一些相关的实施方式中，所述第一组分进一步包含延长释放的亚组分，其中所述延长释放亚组分包含含有选自镇痛剂、α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂中的一种或多种药剂的活性成分。在一些实施方式中，所述一种或多种药剂包含选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂。
[0222] 在一些实施方式中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含坦索罗辛。在一些相关实施例中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含非那雄胺。在一些相关实施方式中，所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含坦索罗辛和非那雄胺。
[0223] 在一些相关的实施方式中，所述第一和第二组分的立即释放的亚组分和/或延长释放的亚组分中的至少一种活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂中的药剂。
[0224] 在一些相关实施方式中，所述第一组分的立即释放的亚组分和/或延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂中的药剂。
[0225] 在一些相关的实施方式中，所述第二组分的立即释放的亚组分和/或延长释放的亚组分中的活性成分进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂中的药剂。
[0226] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，包含：含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第一组分，其中所述第一组分被配制为在给药后立即释放亚组分；以及含有立即释放的亚组分和延长释放的亚组分的第二组分，其中所述第二组分被配制用于所述亚组分的延迟释放，其中所述第一组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有以下药剂的活性成分：(1)一种或多种镇痛剂，以及(2)α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者，并且其中所述第二组分中的立即释放的亚组分和延长释放的亚组分各自包含含有以下药剂的活性成分：(1)一种或多种镇痛剂，以及(2)α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者，其中所述药物组合物缓解有需要的患者的尿频。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂包括对乙酰氨基酚，所述α-阻断剂为坦索罗辛，以及所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺。
[0227] 在其它的实施方式中，所述药物组合物包含一对镇痛剂。这种成对的镇痛剂的实例包括但不限于，对乙酰氨基酚和NSAID、乙酰水杨酸和布洛芬、乙酰水杨酸和萘普生钠、乙酰水杨酸和萘丁美酮、乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和吲哚美辛、布洛芬和萘普生钠、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬对乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生钠和萘丁美酮、萘普生钠和对乙酰氨基酚、萘普生钠和吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛以及对乙酰氨基酚和吲哚美辛。所述成对的镇痛剂以0.1:1至10:1、0.2:1至5:1或0.3:1至3:1的范围的重量比混合，并且组合的剂量或单独的剂量(即，每种镇痛剂的剂量)在5mg至2000mg、20mg至2000mg、100mg至2000mg、200mg至2000mg、500mg至2000mg、5mg至
1500mg、20mg至1500mg、100mg至1500mg、200mg至1500mg、500mg至1500mg、5mg至1000mg、
20mg至1000mg、100mg至1000mg、250mg至500mg、250mg至1000mg、250mg至1500mg、500mg至
1000mg、500mg至1500mg、1000mg至1500mg、以及1000mg至2000mg的范围内。在一个实施方式中，所述成对的镇痛剂以1:1的重量比混合。
1500mg、20mg至1500mg、100mg至1500mg、200mg至1500mg、500mg至1500mg、5mg至1000mg、
20mg至1000mg、100mg至1000mg、250mg至500mg、250mg至1000mg、250mg至1500mg、500mg至
1000mg、500mg至1500mg、1000mg至1500mg、以及1000mg至2000mg的范围内。在一个实施方式中，所述成对的镇痛剂以1:1的重量比混合。
[0228] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，包含立即释放的组分和延长释放的组分。每种组分包含一对如上所述的镇痛剂，并且至少一种组分包含选自α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂的药剂。在一些实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长释放的组分包含不同对的镇痛剂。在一些实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长释放的组分包含相同对的镇痛剂。在一些实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长释放的组分各自包含对乙酰氨基酚和NSAID。在一些实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长释放的组分各自包含对乙酰氨基酚和布洛芬。在一些实施方式中，所述立即释放的组分和所述延长释放的组分各自由对乙酰氨基酚、布洛芬和选自α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂的药剂所组成。在一些实施方式中，所述药剂为坦索罗辛。在其它的实施方式中，所述药剂为非那雄胺。
[0229] 在一些实施方式中，所述延长释放的组分被配制用于在0.5-24、2-6、6-10、10-14或14-18小时的时段内延长释放。在一些实施方式中，所述延长释放的组分被配制用于在约8小时的时间段内延长释放。在一些实施方式中，所述延长释放的组分涂覆有延迟释放的包衣。在一些实施方式中，所述延迟释放的包衣将所述延长释放的组分的释放延迟0.1-12、
0.5-12、1-12、1-4、2-4、4-8或8-12小时的时间段。在一些实施方式中，所述延迟释放的包衣为肠溶包衣。在一些实施方式中，具有立即释放的组分和延长释放的组分的药物组合物被配制为口腔崩解片剂。
0.5-12、1-12、1-4、2-4、4-8或8-12小时的时间段。在一些实施方式中，所述延迟释放的包衣为肠溶包衣。在一些实施方式中，具有立即释放的组分和延长释放的组分的药物组合物被配制为口腔崩解片剂。
[0230] 如本文中所用的，术语“口腔崩解片剂”或“口腔崩解制剂”是指在口腔中快速崩解或溶解的药物片剂或制剂。口腔崩解制剂与传统片剂的不同之处在于它们被设计为溶解在舌头上而非整个吞咽。在一些实施方式中，所述口腔崩解制剂被设计为在5、10、20、30、60、90、120、180、240或300秒内不借助额外的水(即仅在唾液中)而在口腔中完全崩解或溶解。
[0231] 在一些实施方式中，具有立即释放的组分和延长释放的组分的药物组合物被配制为用于口服给药的液体形式。所述液体形式的制剂的实例包括但不限于，凝胶剂、乳液剂和颗粒悬浮剂。例如，所述延长释放的组分可以被配制为在胃中凝固的凝胶形式。在一些实施方式中，具有立即释放的组分和延长释放的组分的药物组合物被配制为在舌头上能够快速融化的精灵包的粉末(a pixie pack of powder)。在一些实施方式中，所述立即释放的组分或所述延长释放的组分或两者进一步包含一种或多种选自抗毒蕈碱剂、解痉剂和抗利尿剂的额外的药剂。
[0232] 制造方法
[0233] 本申请的另一个方面涉及制造用于缓解尿频的延长释放的药物组合物的方法。在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成具有配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的第一混合物；用延迟释放的包衣包覆所述第一混合物以形成核心结构；以及然后用包含配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延长释放的第四活性成分的第二混合物来包覆所述核心结构。在一个实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
[0234] 在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，并且其中所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含5mg至2000mg的镇痛剂。
[0235] 在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含(1)选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，以及(2)α-阻断剂。在一些实施方式中，所述镇痛剂为对乙酰氨基酚，以及所述α-阻断剂为坦索罗辛。
[0236] 在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含(1)选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，以及(2)5α-还原酶抑制剂。在一些实施方式中，所述镇痛剂为对乙酰氨基酚，以及所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺。
[0237] 在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含(1)选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的镇痛剂，(2)α-阻断剂，以及(3)5α-还原酶抑制剂。
[0238] 在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的药剂。
[0239] 在一些实施方式中，所述延迟释放的包衣为肠溶包衣。在一些实施方式中，所述肠溶衣包含依赖于pH值的聚合物。
[0240] 在一些实施方式中，所述延迟释放的包衣包含被外部可半渗透的聚合物层包覆的膨胀层。
[0241] 在一些实施方式中，所述延迟释放的包衣被配制为在口服给药后的0.1-12小时、0.5-12小时、1-12小时、2-12小时、1-4小时、2-4小时、2-6小时、2-8小时、4-6小时或4-8小时的迟滞时间后释放所包覆的材料。
[0242] 在一些实施方式中，所述第二活性成分或所述第四活性成分或两者均包含含有延长释放的包衣或实现控释扩散的聚合物基质的活性核心。
[0243] 在一些实施方式中，所述第一混合物通过将液体或粉末形式的第一活性成分与配制用于延长释放的第二活性成分混合来制备。如上所述，所述第二活性成分可以被配制为具有活性核心的延长释放的制剂，所述活性核心包括各个以珠粒、丸粒、丸剂、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式的一种或多种惰性粒子，在其表面包覆有，例如，以使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其它方法学的含药包衣或成膜组合物的形式的药物。所述惰性粒子可以为不同的尺寸，只要其足够大来保持差的溶解即可。或者，所述活性核心可以通过含有药物材料的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或挤出和滚圆来制备。在一些实施方式中，如先前更详细地描述的，所述活性核心包含延长释放的包衣或实现控释扩散的聚合物基质。在一些实施方式中，所述聚合物基质为水溶性的或水膨胀性的基质。在一些实施方式中，所述第二活性成分与所述第一活性成分简单地混合。任意一种成分或两种成分均可以以珠粒、丸粒、颗粒离子、丸剂、微胶囊、微球、微粒、纳米胶囊或纳米球的形式而作为粉末剂或作为液体悬浮剂。在其它的实施方式中，所述第二活性成分形成涂覆有所述第一活性成分的活性核心。在一些实施方式中，所述第一混合物中的第二活性成分被配制为在2-4小时、2-6小时、2-8小时或2-10小时的时间段内释放所述活性成分。
[0244] 在一些实施方式中，所述第二活性成分被保持在与所述第一活性成分部分或完全分离的区域中。在其它的实施方式中，所述第一混合物通过将所述第二活性成分保持在与所述第一活性成分部分或完全分离的区域中来形成。
[0245] 所述第一混合物之后被延迟释放的包衣包覆以形成核心结构。在一些实施方式中，所述延迟释放的包衣为肠溶包衣。在一些实施方式中，所述肠溶包衣包含依赖于pH值的聚合物，其在较低的pH值下(如在胃中的pH值(通常在1.5-3.5的范围内))保持了其结构完整。在一些实施方式中，术语“较低的pH值”是指4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.5、1.0或更低的pH值。在一些实施方式中，所述肠溶包衣包含一种或多种依赖于pH值的聚合物和一种或多种在胃和肠中均抵抗侵蚀的多糖，因而允许仅在结肠中释放所述第一混合物。在一些实施方式中，所述延迟释放的包衣包含两层以上的包衣。在一些实施方式中，所述延迟释放的包衣包含膨胀层和覆盖所述膨胀层的外部可半渗透的聚合物层。
[0246] 在接下来的步骤中，所述包覆的核心结构用包含配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延长释放的第四活性成分的第二混合物再次包覆。在一些实施方式中，所述第二混合物通过将液体或粉末形式的第三活性成分与配制用于延长释放的第四活性成分混合来制备。所述第四活性成分可以被配制为具有活性核心的延长释放的制剂，所述活性核心包括各个以珠粒、丸粒、丸剂、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式的一种或多种惰性粒子，在其表面包覆有，例如，以使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其它方法学的含药包衣或成膜组合物的形式的药物。所述惰性粒子可以为不同的尺寸，只要其足够大来保持差的溶解即可。或者，所述活性核心可以通过含有药物材料的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或挤出和滚圆来制备。在一些实施方式中，如先前更详细地描述的，所述活性核心包含延长释放的包衣或实现控释扩散的聚合物基质。在一些实施方式中，所述聚合物基质为水溶性的或水膨胀性的基质。在一些实施方式中，所述第四活性成分与所述第三活性成分简单地混合。任意一种成分或两种成分均可以以珠粒、丸粒、颗粒离子、丸剂、微胶囊、微球、微粒、纳米胶囊或纳米球的形式而作为粉末剂或作为液体悬浮剂。
[0247] 在其它的实施方式中，所述包覆的核心结构首先用所述第四活性成分再次包覆，然后再用所述第三活性成分包覆。在一些实施方式中，所述第四活性成分被配制为在2-4小时、2-6小时、2-8小时或2-10小时的时间段内释放所述活性成分。
[0248] 在一些实施方式中，所述第四活性成分被保持在与所述第三活性成分部分或完全分离的区域中。在其它的实施方式中，所述第二混合物通过将所述第四活性成分保持在与所述第三活性成分部分或完全分离的区域中来形成。
[0249] 在其它的实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的核心结构，用延迟释放的包衣来包覆所述核心结构以形成包覆的核心结构，以及将所述包覆的核心结构与配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延长释放的第四活性成分混合以形成最终混合物。所述第一、第二、第三和第四活性成分可以为以上所述的活性成分。在一个实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分各自包含镇痛剂。在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述方法进一步包括以下步骤：用所述最终混合物来制备剂型。在一些实施方式中，所述剂型为片剂的形式。在一些实施方式中，所述剂型为口腔崩解的形式，例如，口腔崩解片剂的形式。在一些实施方式中，所述剂型为含珠粒的胶囊的形式。在一些实施方式中，所述剂型为液体(例如，乳剂)的形式。
[0250] 在其它的实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的核心结构，用延迟释放的包衣来包覆所述核心结构以形成包覆的核心结构，将所述包覆的核心结构与配制用于立即释放的第三成分和配制用于延长释放的第四成分混合。
[0251] 本申请的另一个方面涉及一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。所述方法包括以下步骤：形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的核心结构；用延迟释放的包衣来包覆所述核心结构以形成包覆的核心结构；将所述包覆的核心结构与配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延长释放的第四活性成分混合以形成最终混合物，以及将所述最终混合物压制成片剂。在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
[0252] 在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，并且其中所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含5-2000mg的镇痛剂。
[0253] 在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含：(1)对乙酰氨基酚；以及(2)α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
[0254] 在一些实施方式中，所述第一、第二、第三和第四活性成分中的至少一种包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的药剂。
[0255] 本申请的另一个方面涉及一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。所述方法包括以下步骤：形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延长释放的第二活性成分的核心结构；用延迟释放的包衣来包覆所述核心结构以形成包覆的核心结构；用配制用于立即释放的第三活性成分包覆所述包覆的核心结构以形成双包覆的核心结构。在一些实施方式中，其中，所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
[0256] 在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚，并且其中所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含5-2000mg的镇痛剂。
[0257] 在一些实施方式中，所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含：(1)对乙酰氨基酚；以及(2)α-阻断剂、5α-还原酶抑制剂或两者。
[0258] 在一些实施方式中，所述第一、第二和第三活性成分中的至少一种包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的药剂。
[0259] 本申请的另一个方面涉及一种制造用于缓解尿频的药物组合物的方法。所述方法包括以下步骤：形成包含配制用于延长释放的第一对镇痛剂的核心结构，以及用包含第二对镇痛剂的包衣层来包覆所述核心结构，其中所述第二对镇痛剂被配制用于立即释放，并且其中所述核心结构或所述包衣层或两者均进一步包含选自α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂的药剂。
[0260] 在一些实施方式中，所述核心结构首先用延迟释放的包衣包覆，然后再用包含第二对镇痛剂的包衣层包覆，其中所述第二对镇痛剂被配制用于立即释放。
[0261] 在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成包含配制用于延长释放的第一对镇痛剂的第一混合物，形成包含配制用于立即释放的第二对镇痛剂的第二混合物，以及将所述第一混合物与所述第二混合物结合以形成最终混合物，其中所述第一混合物或所述第二混合物或两者进一步包含选自α-阻断剂和5α-还原酶抑制剂的药剂。
[0262] 在一些实施方式中，所述第一混合物、所述第二混合物和所述最终混合物为固体材料的混合物。在一些实施方式中，所述最终混合物为粉末或颗粒的形式。在一些实施方式中，所述方法进一步包括以下步骤：将所述最终混合物压制成片剂的形式。在一些实施方式中，所述最终混合物为液体、凝胶或乳液的形式。
[0263] 成对的镇痛剂的实例包括但不限于，对乙酰氨基酚和NSAID、乙酰水杨酸和布洛芬、乙酰水杨酸和萘普生钠、乙酰水杨酸和萘丁美酮、乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和吲哚美辛、布洛芬和萘普生钠、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬对乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生钠和萘丁美酮、萘普生钠和对乙酰氨基酚、萘普生钠和吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛以及对乙酰氨基酚和吲哚美辛。在一些实施方式中，所述第一对镇痛剂与所述第二对镇痛剂不同。在其它的实施方式中，所述第一对镇痛剂与第二对镇痛剂相同。在一个实施方式中，所述第一对镇痛剂和所述第二对镇痛剂均为对乙酰氨基酚和布洛芬。
[0264] 例如，所述延长释放的组分可以被配制为在胃中凝固的凝胶形式。在一些实施方式中，具有立即释放的组分和延长释放的组分的药物组合物被配制为在舌头上能够快速融化的精灵包的粉末。在一些实施方式中，具有立即释放的组分和延长释放的组分的药物组合物采用松散的压缩制片而被配制为口腔崩解片剂。在松散的压缩中，以比传统片剂更加低的力(4-20kN)来压缩口腔崩解制剂。在一些实施方式中，所述口腔崩解制剂包含某些形式的糖，如甘露醇，以改善口感。在一些实施方式中，所述口腔崩解片剂采用冻干的口腔崩解制剂来生产。
[0266] 实施例1：排尿冲动的抑制
[0267] 招收男女都参加的20名志愿受试者，他们各自都经历了过早的排尿冲动或排尿需求，这干扰了他们足以感到充分休息的一段时间的睡眠的能力。每名受试者在就寝前以单剂量摄入400至800mg的布洛芬。至少有14名受试者报告说，因为没有被排尿冲动频繁地唤醒，他们能够更好地休息。
[0268] 有几名受试者报告说，在夜间使用布洛芬几个星期以后，不再能实现排尿冲动不太频繁的裨益。然而，所有这些受试者都进一步报告说，在放弃服用药剂几天以后，又获得了这样的裨益。
[0269] 实施例2：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对巨噬细胞对炎症和非炎症性刺激的反应的影响
[0270] 实验设计
[0271] 本研究旨在确定镇痛剂和抗毒蕈碱剂在控制对由COX1和/或COX2以及前列腺素(PGE、PGH等)介导的炎症和非炎症性刺激的巨噬细胞反应中的剂量和体外效力。它建立了对膀胱细胞中炎症和非炎症性效应物的基线(剂量和动力学)的反应。简言之，在不存在或存在各种效应物的情况下，使培养细胞接触镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂。
[0272] 所述效应物包括：脂多糖(LPS)、发炎剂和COX1/2诱导物，作为炎症性刺激物；卡巴胆碱或乙酰胆碱、平滑肌收缩刺激剂，作为非炎症性刺激物；肉毒杆菌神经毒素A，一种已知的乙酰胆碱释放的抑制剂，作为阳性对照；花生四烯酸(AA)，伽玛亚麻酸(DGLA)或二十碳五烯酸(EPA)，作为前列腺素的前体，他们是在通过环氧合酶(COX1和COX2)和终端前列腺素合酶在细胞内依次氧化AA、DGLA或EPA之后而产生的。
[0273] 所述镇痛剂包括：水杨酸酯，如阿司匹林；异丁基丙酸酚酸衍生物(布洛芬)，如雅维(Advil)、美林(Motrin)、努普林(Nuprin)和梅迪普莱恩(Medipren)；萘普生钠，如Aleve、Anaprox、Antalgin、Feminax Ultra、Flanax、Inza、Midol Extended Relief、Nalgesin、能百镇(naposin)、Naprelan、Naprogesic、Naprosyn、Naprosyn混悬液、EC-Naprosyn、Narocin、Proxen、欣累弛(Synflex)和Xenobid；乙酸衍生物，如吲哚美辛(Indocin)；1-萘乙酸衍生物，如萘丁美酮或瑞力芬；N-乙酰基对氨基苯酚(APAP)衍生物，如对乙酰氨基酚或扑热息痛(泰诺(Tylenol))和塞来昔布。
[0274] 所述抗毒蕈碱剂包括：奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品。
[0275] 使巨噬细胞接受以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
[0276] (1)不同剂量的每种单独的镇痛剂。
[0277] (2)在LPS存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0278] (3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0279] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0280] (5)不同剂量的单独的肉毒杆菌神经毒素A。
[0281] (6)在LPS存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0282] (7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0283] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0284] (9)不同剂量的单独的每种抗毒蕈碱剂。
[0285] (10)在LPS存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0286] (11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0287] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0288] 然后分析细胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺环素、血栓烷、IL-1β、IL-6、TNF-α的释放，COX2活性，cAMP和cGMP的产生，IL-1β、IL-6、TNF-α和COX2mRNA的产生，以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。
[0289] 材料和方法
[0290] 巨噬细胞
[0291] 在此研究中使用鼠科RAW264.7或J774巨噬细胞(从ATCC获得)。将细胞保持在含有RPMI 1640的培养基中，并补充有10％胎牛血清(FBS)、15mM HEPES、2mM左旋谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml的链霉素。将细胞在37℃，5％的CO2气氛下培养，且每星期分离(传代)一次。
[0292] 巨噬细胞以镇痛剂的体外治疗
[0293] 将RAW264.7巨噬细胞以1.5x105个细胞/孔(在100μl培养基中)的细胞密度接种在96孔板中。将细胞用以下物质处理：(1)不同浓度的镇痛剂(对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬或萘普生)，(2)不同浓度的脂多糖(LPS)，它是对巨噬细胞的炎症性刺激的效应物，(3)不同浓度的卡巴胆碱或乙酰胆碱，它们是非炎症性刺激的效应物，(4)镇痛剂和LPS，或者(5)镇痛剂和卡巴胆碱或乙酰胆碱。简而言之，将镇痛剂溶解在无FBS的培养基中(即，补充有
15mM HEPES、2mM左旋谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml的链霉素的RPMI 1640)，并通过用相同介质的连续稀释稀释到所需浓度。对于在没有LPS存在的情况下以镇痛剂处理的细胞，向每个孔中加入50μl的镇痛剂溶液和50μl的无FBS的培养基。对于在有LPS存在的情况下以镇痛剂处理的细胞，向每个孔中加入50μl的镇痛剂溶液和50μl的在无FBS的培养基中的LPS(来自鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium))。所有的条件重复测试两次。
15mM HEPES、2mM左旋谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml的链霉素的RPMI 1640)，并通过用相同介质的连续稀释稀释到所需浓度。对于在没有LPS存在的情况下以镇痛剂处理的细胞，向每个孔中加入50μl的镇痛剂溶液和50μl的无FBS的培养基。对于在有LPS存在的情况下以镇痛剂处理的细胞，向每个孔中加入50μl的镇痛剂溶液和50μl的在无FBS的培养基中的LPS(来自鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium))。所有的条件重复测试两次。
[0294] 在培养24或48小时后，收集150μl的培养上清液，在4℃，8,000rpm下旋转2分钟以除去细胞和碎片，并在-70℃下储存以用于通过ELISA分析细胞因子的反应。通过在500μl的磷酸盐缓冲液(PBS)中离心(在4℃，1,500rpm下5分钟)收集和洗涤细胞。然后将一半的细胞在液氮中快速冻结，并在-70℃下储存。将剩余的细胞用荧光单克隆抗体染色并通过流式细胞计分析。
[0295] 协同刺激分子表达的流式细胞计分析
[0296] 对于流式细胞计分析，将巨噬细胞在100μl的FACS缓冲液(具有2％的牛血清白蛋白(BSA)和0.01％NaN3的磷酸盐缓冲液(PBS))中稀释，并通过添加FITC-结合的抗CD40、PE-结合的抗CD80、PE-结合的抗-CD86抗体、抗MHC II类(I-Ad)PE(BD生物科学(BD Bioscience)公司)而在4℃下染色30分钟。然后将细胞通过在300μl的FACS缓冲液中离心(在4℃，1,500rpm下5分钟)清洗。在第二次洗涤后，细胞重新悬浮在200μl的FACS缓冲液中，且借助Accuri C6流式细胞计(BD生物科学公司)分析表达给定标记(单阳性)或者标记的组合(双阳性)的细胞的百分比。
[0297] 通过ELISA分析细胞因子的反应
[0298] 对培养上清液进行细胞因子特异性ELISA，以确定在用镇痛剂、LPS单独处理或者LPS和镇痛剂结合处理的巨噬细胞的培养物中的IL-1β、IL-6和TNF-α反应。这些测定是在用在0.1M的碳酸氢钠缓冲液(pH 9.5)中的100μl的抗小鼠IL-6、TNF-αmAbs(BD生物科学公司)或IL-1βmAb(R&D系统公司(R&D Systems))包被过夜的Nunc MaxiSorp Immunoplates(Nunc公司)上进行的。在用PBS(每孔200μl)清洗两次以后，向每个孔(区)中添加200μl的PBS 3％BSA，且在室温下孵育板2小时。通过每孔添加200μl，再次清洗板两次，重复添加100μl的细胞因子标准品和连续稀释的培养上清液，并将该板在4℃下孵育过夜。最后，将该板清洗两次，并用100μl生物素化的抗鼠IL-6、TNFαmAbs(BD生物科学公司)或IL-1β(R&D系统公司)的二抗，随后用过氧化物酶标记的羊抗生物素mAb(Vector实验室(Vector Laboratories)公司)孵育。通过添加2,2′-连氮-双(3-乙基苄基噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)底物和H2O2(西格玛(Sigma)公司)而使比色反应显影，且吸光度使用 V多标记微孔板检测仪(珀金埃尔默(PerkinElmer)公司)在415nm处测量。
[0299] COX2的活性测定和cAMP和cGMP的生成
[0300] 在培养的巨噬细胞中的COX2的活性通过顺序竞争ELISA(R&D系统公司)确定。cAMP和cGMP的生成通过cAMP测定和cGMP测定来确定。这些测定在本领域中是惯常进行的。
[0301] 结果
[0302] 表1总结了由Raw 264巨噬细胞株进行的实验以及在镇痛剂对协同刺激分子CD40和CD80的细胞表面表达的影响方面的主要发现。这些分子的表达是通过COX1/2和炎症信号来刺激的，且因此评估这些分子的表达以确定COX1/2的抑制的功能性结果。
[0303] 如表2所示，除了最高剂量(即，5x106nM)(其表现出增强，而不是抑制协同刺激分子的表达)以外，对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在所有的测试剂量(即，5x105nM、5x104nM、5x103nM、5x102nM、50nM和5nM)下抑制巨噬细胞的协同刺激分子CD40和CD80的基础表达。如图1A和1B所示，镇痛剂剂量在低至0.05nM(即，0.00005μM)时观察到对CD40和CD50表达的这样的抑制效果。这一发现支持了这样的观点：小剂量的镇痛剂的控制释放比大剂量的急性传递更优选。实验还表明，对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生对LPS诱导的CD40和CD80的表达具有类似的抑制效果。
[0304] 表1、实验总结
[0305]
[0306] 表2、主要发现的总结
[0307]
[0308] *ND：未进行(毒性)
[0309] 表3总结了几项研究的结果，这些研究测量了成人在口服治疗剂量后的镇痛剂的血清水平。如表3中所示，在口服治疗剂量后镇痛剂的最大血清水平在104至105nM范围内。因此，在表2中的体外测试的镇痛剂剂量覆盖了人体内可实现的浓度范围。
[0310] 表3、口服治疗剂量后人血液中的镇痛剂的血清水平
[0311]
[0312] 实施例3：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对小鼠膀胱平滑肌细胞对炎症和非炎症性刺激的反应的影响
[0313] 实验设计
[0314] 本研究旨在说明在实施例2中确定的镇痛剂的最优剂量如何影响在细胞培养或组织培养中的膀胱平滑肌细胞，并论述不同类别的镇痛剂是否能够协同以更有效地抑制COX2和PGE2反应。
[0315] 在实施例2中描述了效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂。
[0316] 使小鼠膀胱平滑肌细胞的原代培养物受到以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
[0317] (1)不同剂量的每种单独的镇痛剂。
[0318] (2)在LPS存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0319] (3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0320] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0321] (5)不同剂量的单独的肉毒杆菌神经毒素A。
[0322] (6)在LPS存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0323] (7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0324] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0325] (9)不同剂量的单独的每种抗毒蕈碱剂。
[0326] (10)在LPS存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0327] (11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0328] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0329] 然后分析细胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺环素、血栓烷、IL-1β、IL-6、TNF-α的释放，COX2活性，cAMP和cGMP的产生，IL-1β、IL-6、TNF-α和COX2mRNA的产生，以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。
[0330] 材料和方法
[0331] 小鼠膀胱细胞的分离和纯化
[0332] 从被安乐死的动物C57BL/6小鼠(8-12周龄)取出膀胱细胞，并且将细胞通过酶消化分离，随后用Percoll梯度纯化。简而言之，将从10只小鼠得到的膀胱用剪刀切碎为在10ml的消化缓冲液(RPMI 1640、2％胎牛血清、0.5mg/ml胶原酶、30μg/ml的DNA酶)中的精制浆液。将膀胱浆液在37℃下酶消化30分钟。将未消化的碎片通过细胞训练器(cell-trainer)进一步分散。使细胞混悬液沉淀，并加入到不连续的20％、40％和75％Percoll梯度以纯化单核细胞。每个实验使用50-60个膀胱。
[0333] 在用RPMI 1640清洗后，将膀胱细胞再悬浮到补充有10％胎牛血清、15mM HEPES、4
2mM左旋谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml的链霉素的RPMI 1640中，并以3x10个细胞/孔(100μl)的细胞密度接种到澄清底部的黑色96孔细胞培养微培养平板中。将细胞在37℃，
5％的CO2气氛下培养。
2mM左旋谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml的链霉素的RPMI 1640中，并以3x10个细胞/孔(100μl)的细胞密度接种到澄清底部的黑色96孔细胞培养微培养平板中。将细胞在37℃，
5％的CO2气氛下培养。
[0334] 细胞以镇痛剂的体外治疗
[0335] 将膀胱细胞用镇痛剂溶液(50μl/孔)单独或者与卡巴胆碱(10摩尔，50μl/孔)(作为非炎症性刺激物的例子)共同处理，或者与鼠伤寒沙门氏菌的脂多糖(LPS)(1μg/ml，50μl/孔)(作为非炎症性刺激物的例子)共同处理。当没有其他的效应物加入细胞中时，向孔中加入50μl的无胎牛血清的RPMI 1640以调整最终体积为200μl。
[0336] 在培养24小时后，收集150μl的培养上清液，在4℃，8,000rpm下旋转2分钟以除去细胞和碎片，并在-70℃储存以用于通过ELISA分析前列腺素E2(PGE2)的反应。将细胞固定、透化并封闭以使用荧光底物检测环氧合酶-2(COX2)。在选定的实验中，细胞在体外刺激12小时以用于COX2反应的分析。
[0337] COX2反应分析
[0338] COX2反应通过使用人/小鼠总COX2免疫测定法(R&D系统公司)的基于细胞的ELISA分析，所述分析根据制造商的说明书进行。简言之，在细胞固定和透化以后，向澄清底部的黑色96孔细胞培养微培养平板的孔中加入小鼠抗总COX2和兔抗总GAPDH。经过培育和清洗后，向孔中加入HRP结合的抗小鼠IgG和AP结合的抗兔IgG。在另一个培育和清洗后，加入HRP-荧光底物和AP-荧光底物。最后，使用 V多标记微孔板检测仪(珀金埃尔默公司)读取在600nm(COX2荧光)和450nm(GAPDH荧光)处发出的荧光。结果表示为总COX2的相对水平，其通过相对荧光单位(RFU)确定，并标准化为管家蛋白GAPDH。
[0339] PGE2反应的分析
[0340] 前列腺素E2的反应通过顺序竞争ELISA(R&D系统公司)分析。具体而言，向由山羊抗小鼠多克隆抗体包覆的96孔聚苯乙烯微孔板的孔中加入培养上清液或PGE2标准样。在微孔板振荡器上孵育一小时后，加入HRP结合的PGE2，并将板在室温下额外孵育两小时。然后清洗板，并向每个孔中加入HRP底物溶液。容许显色30分钟，并通过在450nm(在570nm处校正波长)处读取板之前加入硫酸以停止反应。结果表示为PGE2的平均pg/ml。
[0341] 其他测定
[0342] PGH2、PGE、前列腺环素、血栓烷、IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，cAMP和cGMP的产生，IL-1β、IL-6、TNF-α和COX2mRNA的产生，以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达以如实施例2中所述的方法来确定。
[0343] 镇痛剂抑制小鼠膀胱细胞对炎症性刺激的COX2反应
[0344] 对几种镇痛剂(对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生)在5μM或50μM的浓度下对小鼠膀胱细胞进行测试，以确定镇痛剂是否能诱发COX2反应。24小时培养的分析表明，所测试的镇痛剂均未诱导在体外小鼠膀胱细胞中的COX2反应。
[0345] 还测试了这些镇痛剂对体外的小鼠膀胱细胞对卡巴胆碱或LPS刺激的COX2反应的影响。如表1所示，测试的卡巴胆碱的剂量对于小鼠膀胱细胞中的COX2水平没有显著影响。另一方面，LPS显著增加总COX2水平。值得注意的是，对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生均能抑制LPS对COX2水平的影响。当这些药物在5μM或50μM测试时，可以看出镇痛剂的抑制效果(表4)。
[0346] 表4、在体外刺激和镇痛剂处理后小鼠膀胱细胞的COX2表达
[0347]
[0348] 镇痛剂抑制小鼠膀胱细胞对炎症性刺激的PGE2反应
[0349] 测量在小鼠膀胱细胞培养上清液中的PGE2的分泌，以确定因镇痛剂的小鼠膀胱细胞COX2水平改变的生物学意义。如表5所示，在未刺激的膀胱细胞或在卡巴胆碱的存在下培养的膀胱细胞的培养上清液中未检测到PGE2。与上述的COX2反应相一致的，用LPS刺激小鼠膀胱细胞诱导PGE2的高水平分泌。镇痛剂对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生的添加抑制了LPS对PGE2分泌的影响，且在用5或50μM剂量的镇痛剂处理的细胞反应之间并未观察到区别。
[0350] 表5、在体外刺激和镇痛剂处理后小鼠膀胱细胞的PGE2分泌
[0351]
[0352] 总之，这些数据表明仅用镇痛剂在5μM或50μM下不会诱导小鼠膀胱细胞中的COX2和PGE2反应。然而，在5μM或50μM下，镇痛剂显著抑制体外由LPS(1μg/ml)刺激的小鼠膀胱细胞的COX2和PGE2反应。未观察到镇痛剂对由卡巴胆碱(1mM)刺激的小鼠膀胱细胞的COX2和PGE2反应的显著影响。
[0353] 实施例4：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对小鼠膀胱平滑肌细胞收缩的影响
[0354] 实验设计
[0355] 使培养的小鼠或大鼠膀胱平滑肌细胞和小鼠或大鼠的膀胱平滑肌组织在不同浓度的镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂的存在下接触炎症性刺激物和非炎症性刺激物。测量刺激诱导的肌肉收缩以评估镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂的抑制效果。
[0356] 在实施例2中描述了效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂。
[0357] 使小鼠膀胱平滑肌细胞的原代培养物受到以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
[0358] (1)不同剂量的每种单独的镇痛剂。
[0359] (2)在LPS存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0360] (3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0361] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0362] (5)不同剂量的单独的肉毒杆菌神经毒素A。
[0363] (6)在LPS存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0364] (7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0365] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0366] (9)不同剂量的单独的每种抗毒蕈碱剂。
[0367] (10)在LPS存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0368] (11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0369] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0370] 材料和方法
[0371] 如实施例3所述分离原代小鼠膀胱细胞。在选定的实验中，使用膀胱组织的培养物。使用Grass多道记录仪(Quincy Mass公司，美国)记录膀胱平滑肌细胞收缩。
[0372] 实施例5：口服镇痛剂和抗毒蕈碱剂对小鼠膀胱平滑肌细胞的COX2和PGE2反应的影响。
[0373] 实验设计
[0374] 对正常小鼠和患有膀胱过度活跃综合征的小鼠给予口服剂量的阿司匹林、萘普生钠、布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、泰诺、塞来昔布、奥昔布宁、索利那新、达非那新、阿托品及其组合。对照组包括未处理的正常小鼠和未处理的患有膀胱过度活跃综合征的OAB小鼠。最后剂量30分钟后，收集膀胱并用卡巴胆碱或乙酰胆碱离体刺激。在选定的实验中，膀胱在用卡巴胆碱刺激之前用肉毒杆菌神经毒素A处理。将动物保留在代谢笼中，并评估排尿频率(和体积)。通过监测水摄取和笼窝重(cage litter weight)确定膀胱排出量。通过ELISA测定血清PGH2、PGE、PGE2、前列腺环素、血栓烷、IL-1β、IL-6、TNF-α、cAMP和cGMP水平。在全血细胞中的CD80、CD86、MHC II类的表达通过流式细胞计检测。
[0375] 在实验结束后，将动物安乐处死并用Grass多道记录仪记录离体膀胱收缩。将膀胱部分固定在福尔马林中，且通过免疫组织化学分析COX2反应。
[0376] 实施例6：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对人膀胱平滑肌细胞对炎症和非炎症性刺激的反应的影响
[0377] 实验设计
[0378] 设计本研究以表征在实施例1至5中确定的镇痛剂的最优剂量如何影响在细胞培养或组织培养中的人膀胱平滑肌细胞，并论述不同类的镇痛剂是否能够协同以更有效地抑制COX2和PGE2反应。
[0379] 在实施例2中描述了效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂。
[0380] 使人膀胱平滑肌细胞受到以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
[0381] (1)不同剂量的每种单独的镇痛剂。
[0382] (2)在LPS存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0383] (3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0384] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0385] (5)不同剂量的单独的肉毒杆菌神经毒素A。
[0386] (6)在LPS存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0387] (7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0388] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0389] (9)不同剂量的单独的每种抗毒蕈碱剂。
[0390] (10)在LPS存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0391] (11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0392] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0393] 然后分析细胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺环素、血栓烷、IL-1β、IL-6、TNF-α的释放，COX2活性，cAMP和cGMP的产生，IL-1β、IL-6、TNF-α和COX2mRNA的产生，以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。
[0394] 实施例7：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对人膀胱平滑肌细胞收缩的影响
[0395] 实验设计
[0396] 使培养的人膀胱平滑肌细胞在不同浓度的镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂的存在下接触炎症性刺激物和非炎症性刺激物。测量刺激诱导的肌肉收缩以评估镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂的抑制效果。
[0397] 在实施例2中描述了效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂。
[0398] 使人膀胱平滑肌细胞受到以下物质的短期(1-2小时)或长期(24-48小时)刺激：
[0399] (1)不同剂量的每种单独的镇痛剂。
[0400] (2)在LPS存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0401] (3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0402] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0403] (5)不同剂量的单独的肉毒杆菌神经毒素A。
[0404] (6)在LPS存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0405] (7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0406] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素A。
[0407] (9)不同剂量的单独的每种抗毒蕈碱剂。
[0408] (10)在LPS存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0409] (11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0410] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0411] 使用Grass多道记录仪(Quincy Mass公司，美国)记录膀胱平滑肌细胞收缩。
[0412] 实施例8：镇痛剂对正常人膀胱平滑肌细胞对炎症和非炎症性信号的反应的影响[0413] 实验设计：
[0414] 正常的人膀胱平滑肌细胞的培养
[0415] 将正常的人膀胱平滑肌细胞通过酶消化从人膀胱的宏观正常部分分离。将细胞在体外通过在37℃下在5％CO2的气氛中在补充有10％胎牛血清、15mM HEPES、2mM左旋谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml的链霉素的RPMI 1640中培养而扩大，并通过用胰蛋白酶处理以分离细胞随后在新的培养瓶中再接种来每星期传代一次。培养的第一星期，培养基补充有0.5ng/ml表皮生长因子、2ng/ml成纤维细胞生长因子和5μg/ml胰岛素。
[0416] 体外以镇痛剂处理正常的人膀胱平滑肌细胞
[0417] 将受胰蛋白酶消化的，并以3x104个细胞/孔(100μl)的细胞密度接种在微培养平板中的膀胱平滑肌细胞用镇痛剂溶液(50μl/孔)单独或者与卡巴胆碱(10摩尔，50μl/孔)(作为非炎症性刺激物的例子)共同处理，或者与鼠伤寒沙门氏菌的脂多糖(LPS)(1μg/ml，50μl/孔)(作为非炎症性刺激物的例子)共同处理。当没有其他的效应物加入细胞中时，向孔中加入50μl的无胎牛血清的RPMI 1640以调整最终体积为200μl。
[0418] 在培养24小时后，收集150μl的培养上清液，在4℃，8,000rpm下旋转2分钟以除去细胞和碎片，并在-70℃储存以用于通过ELISA分析前列腺素E2(PGE2)的反应。将细胞固定、透化并封闭以使用荧光底物检测COX2。在选定的实验中，细胞在体外刺激12小时以用于COX2、PGE2和细胞因子反应的分析。
[0419] COX2、PGE2和细胞因子反应的分析
[0420] 如在实施例3中所述，分析COX2和PGE2反应。如在实施例2中所述，分析细胞因子反应。
[0421] 结果
[0422] 镇痛剂抑制正常的人膀胱平滑肌细胞对炎症性和非炎症性刺激物的COX2反应——在培养24小时以后的细胞和培养上清液的分析表明，无单独测试的镇痛剂诱导正常的人膀胱平滑肌细胞中的COX2反应。然而，如表6所总结的，在正常的人膀胱平滑肌细胞中，卡巴胆碱诱导低的但显著的COX2反应。另一方面，LPS处理导致在正常的人膀胱平滑肌细胞中较高水平的COX2反应。对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生均能抑制卡巴胆碱和LPS对COX2水平的影响。当这些药物在5μM或50μM测试时，可以看出镇痛剂对LPS诱导的反应的抑制效果。
[0423] 表6、在体外用炎症性和非炎症性刺激物刺激和用镇痛剂处理后正常的人膀胱平滑肌细胞的COX2表达
[0424]
[0425] #数据以重复两次的平均值表达
[0426] 镇痛剂抑制正常的人膀胱平滑肌细胞对炎症性和非炎症性刺激物的PGE2反应——与上述的对COX2反应的诱导相一致，卡巴胆碱和LPS均诱导正常的人膀胱平滑肌细胞的PGE2的产生。还发现对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生也在5μM或50μM下抑制LPS诱导的PGE2反应(表7)。
[0427] 表7、在体外用炎症性和非炎症性刺激物刺激和用镇痛剂处理后的正常的人膀胱平滑肌细胞的PGE2分泌
[0428]
[0429] #数据以重复两次的平均值表达
[0430] 镇痛剂抑制正常的人膀胱细胞对炎症性刺激物的细胞因子反应——在培养24小时以后的细胞和培养上清液的分析表明，没有单独测试的镇痛剂诱导了正常的人膀胱平滑肌细胞中的IL-6或TNFα的分泌。如表8和9中所示，测试的卡巴胆碱的剂量对正常的人膀胱平滑肌细胞中诱导低但显著的TNFα和IL-6反应。另一方面，LPS处理导致这些促炎症反应细胞因子的大量诱导。对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生均能抑制卡巴胆碱和LPS对TNFα和IL-6反应的影响。当这些药物在5μM或50μM测试时，可以看出镇痛剂对LPS诱导的反应的抑制效果。
[0431] 表8、在体外用炎症性和非炎症性刺激物刺激和用镇痛剂处理后正常的人膀胱平滑肌细胞的TNFα分泌
[0432]
[0433] #数据以重复两次的平均值表达
[0434] 表9、在体外用炎症性和非炎症性刺激物刺激和用镇痛剂处理后正常的人膀胱平滑肌细胞的IL-6分泌
[0435]
[0436] #数据以重复两次的平均值表达
[0437] 将原代的正常的人膀胱平滑肌细胞分离、培养并评价其在非炎症性(卡巴胆碱)和炎症性(LPS)刺激物的存在下对镇痛剂的反应。此研究的目的是确定正常的人膀胱平滑肌细胞是否能重现前述的由鼠科膀胱细胞得到的现象。
[0438] 以延迟释放或延长释放制剂或者延迟和延长释放制剂的镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂重复上述实验。
[0439] 上述说明书是用于教导本领域的普通技术人员如何实践本发明目的，其并不意欲详细描述对于本领域的普通技术人员来说阅读了说明书以后能显而易见的那些明显的修改和变化。但是，其旨在将所有的明显的修改和变化包括在本发明的范围内，这将通过以下权利要求定义。除非文中有明确的相反指示，否则权利要求旨在涵盖以任何顺序的能够有效实现其所需目的的所要求保护的组分和步骤。
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