5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
阅读：566发布：2021-04-09
专利汇可以提供5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文描述了FLAP 抑制剂 3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙 氧 基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐。还描述了制备该FLAP抑制剂或其药学上可接受的盐，包括其 溶剂 化物和多晶型的方法。本文还描述了适合给予 哺乳动物 的药物组合物，该组合物包含FLAP抑制剂或其药学上可接受的盐，还描述了利用此类药物组合物 治疗 呼吸道 病症或 疾病 以及其它白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法。，下面是5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种药学上可接受的盐，其包含作为阴离子的3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二+ + + 2+ +
甲基-丙酸根和选自以下的阳离子：Na、K、Li、Ca 、NH4、二环己基胺的质子化形式、N-甲基-D-葡糖胺的质子化形式、三(羟甲基)甲胺的质子化形式、精氨酸的质子化形式和赖氨酸的质子化形式。
2.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，所述盐是3-[3-(叔丁基硫烷
基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(化合物2)：
3.如权利要求1或权利要求2所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是去溶剂化的。
4.如权利要求1或权利要求2所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是溶剂化的。
5.如权利要求4所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是用选自以下的溶剂溶剂化的：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
6.如权利要求5所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐用甲基叔丁基醚溶剂化。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包含可检测量的水。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包含低于20ppm的可检测量的钯。
9.如权利要求8所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包含低于10ppm的可检测量的钯。
10.如权利要求2-9中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2在pH约
10，约25℃的水中的溶解度大于约10mg/mL。
11.如权利要求2-10中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2是无定形相、部分结晶形式、结晶形式、粉碎形式或纳米颗粒形式。
12.如权利要求11所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是结晶的。
13.如权利要求12所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2是结晶的多晶型C。
14.如权利要求12或权利要求13所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2是结晶的并利用甲基叔丁基醚形成。
15.如权利要求12-14中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2具有至少一种以下特性：
(1c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于图1所示的XRPD图谱；
(2c)XRPD图谱在约17.2°2-θ、约18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约
23.8°2-θ具有峰；
(3c)差示扫描量热法(DSC)检测单一熔点在约290℃-约295℃；
(4c)DSC或热重量分析(TGA)基本上类似于图15所示的DSC或TGA；
(5c)物理和化学稳定性(5℃，25℃/60％相对湿度(RH)，和/或40℃/75％RH，在潮湿箱中至少一个月)；
(6c)无吸湿性；
(7c)IR图谱基本上类似于图19所示的IR图谱；和/或
(8c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于从甲基叔丁基醚(MTBE)或乙腈中获得的化合物2晶体所得的XRPD图谱。
16.如权利要求12所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2是结晶的多晶型B。
17.如权利要求16所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2具有至少一种以下特性：
(1b)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于图2所示的XRPD图谱；
(2b)XRPD图谱在约6.6°2-θ、约8.1°2-θ、约19.7°2-θ、约21.0°2-θ、约
21.9°2-θ和约22.1°2-θ具有峰。
18.如权利要求11所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是无定形相。
19.如权利要求18所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2具有至少一种以下特性：
(1a)XRPD图谱显示缺乏结晶度；
(2a)差示扫描量热法(DSC)观察到至少一个吸热和至少一个放热；
(3a)玻璃转化温度约为127℃；
(4a)熔点约为155℃，然后是在约200℃的重结晶事件，然后是约288℃-约295℃的第二熔点；
(5a)当加热超过约200℃时，相变成结晶形式，其中在约200℃以上形成的所述结晶形式经表征XRPD图谱基本上类似于图9所示的任一种XRPD图谱；
(6a)DSC或TGA基本上类似于图12所示的DSC或TGA；
(7a)吸湿性；和/或
(8a)化学稳定性。
20.如权利要求1-19中任一项所述的药学上可接受的盐用于人中以治疗哮喘，治疗和/或预防运动诱发的支气管收缩，治疗和/或预防过敏性鼻炎，治疗慢性阻塞性肺病，治疗心血管疾病，治疗NSAID-诱发胃损伤，治疗疼痛，治疗眼病或治疗皮肤疾病。
21.如权利要求20所述的药学上可接受的盐用于人中治疗哮喘，预防运动诱发的支气管收缩，治疗过敏性鼻炎，治疗慢性阻塞性肺病，治疗心血管疾病或治疗NSAID-诱发胃损伤。
22.如权利要求1-19中任一项所述的药学上可接受的盐用于人中以治疗哮喘，预防运动诱发的支气管收缩，治疗和/或预防过敏性鼻炎，治疗慢性阻塞性肺病，治疗心血管疾病，治疗NSAID-诱发胃损伤，治疗疼痛，治疗眼病或治疗皮肤疾病。
23.一种药物组合物，其包含：
a.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐；和
b.至少一种选自赋形剂、稀释剂和载体的药学上可接受的无活性成分。
24.一种药物组合物，其包含：
a.如权利要求2-22中任一项所述的化合物2；和
b.至少一种选自赋形剂、稀释剂和载体的药学上可接受的无活性成分。
25.如权利要求23或权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含可检测量的溶剂，所述溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲基叔丁基醚；其中所述溶剂的检测水平低于约5000ppm。
26.如权利要求24或权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，化合物2经历从甲基叔丁基醚中形成晶体或从中沉淀。
27.如权利要求24-26中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含可检测量的选自以下的化合物：
28.如权利要求24-27中任一项所述的药物组合物，其特征在于，化合物2的纯度大于
97％。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其特征在于，化合物2的纯度大于98％。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其特征在于，化合物2的纯度大于99％。
31.如权利要求23-30中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是适合口服给予哺乳动物的形式。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是丸剂、胶囊、片剂、水溶液或水性混悬液的形式。
33.一种口服药物组合物，其包含：
+ +
(a)如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐，其中阳离子选自Na、K 和+
Li ；
(b)水性缓冲溶液；和任选的
(c)乙醇或泊洛沙姆124。
+
34.如权利要求33所述的口服药物组合物，其特征在于，所述阳离子是Na。
35.如权利要求33或权利要求34所述的口服药物组合物，其特征在于，所述水性缓冲溶液是水性碳酸钠缓冲溶液。
36.如权利要求33-35中任一项所述的口服药物组合物，其还包含药学上可接受的甜味剂。
37.如权利要求36所述的口服药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的甜味剂选自：蔗糖、山梨醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖、单糖浆和果味糖浆。
38.如权利要求33-37中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于，所述口服药物组合物具有浓度高至约60mg/mL的3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的钠盐。
39.如权利要求38所述的口服药物组合物，其特征在于，所述口服药物组合物具有浓度为约10mg/mL-约50mg/mL的3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的钠盐。
40.如权利要求38所述的口服药物组合物，其特征在于，所述口服药物组合物具有浓度为约1mg/mL-约20mg/mL的3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的钠盐。
41.如权利要求33-40中任一项所述的口服药物组合物，其包含：
a.约1g 3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的钠盐(化合物2)；和b.1％(w/w)泊洛沙姆124和99％(w/w)水性碳酸钠缓冲液(0.010M，pH9-10)的约
100mL溶液，用三氯蔗糖加甜。
42.如权利要求33-41中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于，单剂量的所述药物组合物包含约10mg-约1000mg 3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，提供的Cmax为约0.2μM-约30μM，tmax为约1小时-约4小时，AUC0-24为约4hr·μM-约160hr·μM。
43.如权利要求33-41中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于：
当给予禁食状态的健康成年人受试者时，所述单剂量的药物组合物提供的Cmax为小于约9μM。
44.如权利要求42所述的口服药物组合物，其特征在于，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，所述单剂量的口服药物组合物在约8小时后将血液离子载体刺激的LTB4产生降低至少70％，在约24小时后将血液离子载体刺激的LTB4产生降低至少30％。
45.如权利要求42所述的口服药物组合物，其特征在于，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，所述单剂量的口服药物组合物在约24小时后将尿液LTE4水平降低至少50％。
46.如权利要求42-45中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于：
所述单剂量的口服药物组合物包含约10mg、约50mg、约150mg、约300mg、约600mg或约
1000mg 3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐。
47.一种口服固体剂型药物组合物，其包含：
(a)如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐；和
(b)至少一种无活性的药物成分。
48.如权利要求47所述的口服固体剂型药物组合物，其包含：
(a)约10mg-约1000mg的所述药学上可接受的盐；和
(b)至少一种无活性的药物成分。
49.如权利要求47或权利要求48所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述组合物包含约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg的化合物
2。
50.如权利要求47-49中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述口服固体剂型是片剂的形式。
51.如权利要求50所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于：
所述口服固体剂型是速释片剂的形式。
52.如权利要求51所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于：
该制剂显示在约37℃，pH约7，约1％月桂基硫酸钠溶液中，约10分钟后体外释放约
90％以上的化合物2。
53.如权利要求52所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于：
利用1型美国药典(USP)，通过药物释放测试检测所述体外释放，约100rpm的篮，约
500mL约1％月桂基硫酸钠溶液，pH约7和约37℃。
54.如权利要求47-51中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，将单剂量的所述口服固体剂型给予禁食状态的健康成年人受试者提供的Cmax为小于约5μM，约8小时后使得血液离子载体刺激的LTB4产生降低至少80％。
55.如权利要求47-51中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，将单剂量的所述口服固体剂型给予禁食状态的健康成年人受试者约24小时后使得血液离子载体刺激的LTB4产生降低至少30％。
56.如权利要求54或权利要求55所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，将单剂量的所述口服固体剂型给予禁食状态的健康成年人受试者约24小时后使得尿液LTE4水平降低至少80％。
57.如权利要求47-51中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述无活性药物成分包括粘合剂、崩解剂和助流剂。
58.如权利要求57所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述无活性药物成分包括硅化的微晶纤维素(SMCC)、甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁。
59.如权利要求47-51中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述口服固体剂型药物组合物包含约10重量％-约20重量％的化合物2。
60.如权利要求47-49中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述口服固体剂型药物组合物是胶囊的形式。
61.如权利要求60所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述胶囊是硬明胶胶囊的形式。
62.如权利要求61所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，除所述硬明胶胶囊外，所述胶囊包含至少一种赋形剂。
63.一种药物组合物，所述组合物在给予哺乳动物后提供3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的至少一种代谢物。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其特征在于，所述至少一种代谢物选自：
a.3-[3-叔丁基亚硫酰基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；
b.3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；
c.3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-N-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；
d.3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸；和e.它们的组合。
65.如权利要求63或权利要求64所述的药物组合物，其特征在于，所述至少一种代谢物是3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸。
66.一种药物组合物，其包含在高至40μM的剂量下抑制5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)但不实质性抑制至少一种选自以下的细胞色素P450酶的活性成分：CYP 3A4、CYP
1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6和CYP 2E1。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物在高至40μM的剂量下不实质性诱导细胞色素P450CYP 3A4、CYP
2C9、CYP 1A2、CYP 2C19或CYP 2D6。
68.如权利要求66或权利要求67所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分是
3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐。
69.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗哮喘。
70.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以预防运动诱发的支气管收缩。
71.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗过敏性鼻炎。
72.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以预防过敏性鼻炎。
73.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗慢性阻塞性肺病。
74.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗心血管疾病。
75.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗NSAID-诱发胃损伤。
76.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗眼病。
77.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗疼痛。
78.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗皮肤疾病。
79.如权利要求69-78中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含至少一种选自以下的其它药物试剂：吸入型皮质类固醇、短效β-激动剂、长效β-激动剂和抗组胺药。
80.一种制品，其在装有高密度聚乙烯(HDPE)帽的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中包含多个单位剂量的如权利要求23-79中任一项所述口服固体剂型药物组合物。
81.如权利要求80所述的制品，所述制品还包含铝箔感应密封和硅胶干燥剂。
82.一种治疗人的哮喘的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的口服药物组合物。
83.一种预防人的运动诱发的支气管收缩的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的口服药物组合物。
84.一种治疗人的过敏性鼻炎的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的口服药物组合物。
85.一种预防人的过敏性鼻炎的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的口服药物组合物。
86.一种治疗人的慢性阻塞性肺病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的口服药物组合物。
87.一种治疗人的眼病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的口服药物组合物。
88.一种治疗人的皮肤疾病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的口服药物组合物。
89.如权利要求82-88中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予至少一种选自以下的其它药物试剂：吸入型皮质类固醇、短效β-激动剂、长效β-激动剂和抗组胺药。
90.一种治疗人的慢性阻塞性肺病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的药物组合物。
91.一种治疗人的心血管疾病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的药物组合物。
92.一种治疗人的NSAID-诱发胃损伤的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的药物组合物。
93.一种治疗人的疼痛的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的药物组合物。
94.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的哮喘的药物中的应用。
95.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的过敏性鼻炎的药物中的应用。
96.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备预防人的过敏性鼻炎的药物中的应用。
97.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的慢性阻塞性肺病的药物中的应用。
98.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的眼病的药物中的应用。
99.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的心血管疾病的药物中的应用。
100.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的皮肤疾病的药物中的应用。
101.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的NSAID-诱发胃损伤的药物中的应用。
102.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的疼痛的药物中的应用。
103.一种制备如权利要求12-17中任一项所述的药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(1)将化合物2加入甲基叔丁基醚以形成混合物；
(2)将步骤(1)的混合物加热，然后冷却该溶液；和
(3)分离步骤(2)形成的固体以提供结晶形式的化合物2。
104.一种制备如权利要求2-22中任一项所述的药学上可接受的盐的方法：
(a)在有三乙胺和甲苯存在下使4-甲氧基苯基肼盐酸盐与4-溴苄基溴反应得到N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐；
(b)用HCl处理步骤(a)的产物得到N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐；
(c)使N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐与乙酸、5-叔丁基硫烷基-2，
2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯和乙酸钠在甲苯中反应得到3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
(d)使3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯与2-甲基-2-丙硫醇和氯化铝在二氯甲烷中反应得到3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
(e)采用钯介导的反应条件，使3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯与联硼酸频那醇酯反应得到3-{3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，
2-二甲基-丙酸乙酯；
(f)采用钯介导的反应条件，使3-{3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯与
5-溴-2-乙氧基吡啶反应得到3-{3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-羟基-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
(g)在有碱和溶剂存在下，使3-{3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-羟基-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯与2-氯-5-甲基吡啶盐酸盐反应得到3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
(h)用硫醇衍生的硅胶处理3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；和(i)从3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯形成化合物2。
105.如权利要求104所述的方法，其特征在于，步骤(i)包括使3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯与NaOH在合适溶剂中反应。
106.如权利要求104所述的方法，其特征在于，步骤(i)还包括从甲基叔丁基醚中形成化合物2的晶体。
107.一种制备如权利要求2-22中任一项所述的药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(A)在有碱和溶剂存在下使式(III)所示化合物与式(II)所示化合物反应形成式(I)所示化合物：
1
其中，式(III)为 式中R 是烷基；式(II)为
式中X’是离去基团；式(I)为 和
(B)从步骤(A)的式(I)所示化合物形成化合物2。
108.如权利要求107所述的方法，其特征在于，步骤(A)还包括在步骤(B)之前分离式(I)所示化合物。
109.如权利要求107或权利要求108所述的方法，其特征在于，步骤(A)还包括将钯的量降低到小于约20ppm。
110.如权利要求109所述的方法，其特征在于，所述降低钯的量包括用硫醇衍生的硅胶处理式(I)所示化合物。
111.如权利要求107所述的方法，其特征在于，将步骤(A)的反应加热至约50℃-约
90℃的温度。
112.如权利要求107所述的方法，其特征在于，步骤(B)包括水解步骤(A)的产物的酯部分。
113.如权利要求112所述的方法，其特征在于，步骤(B)包括用以下处理步骤(A)的式(I)所示化合物：
a)LiOH、KOH或Ca(OH)2，然后用NaOH处理；或者
b)NaOH。
114.如权利要求113所述的方法，其特征在于，步骤(B)包括用LiOH然后用NaOH处理步骤(i)的式(I)所示化合物。
115.如权利要求113所述的方法，其特征在于，步骤(B)包括用NaOH处理步骤(i)的式(I)所示化合物。
116.如权利要求115所述的方法，其特征在于，在包含四氢呋喃、水和选自甲醇和乙醇的醇的溶剂系统中进行步骤(B)。
117.如权利要求116所述的方法，其特征在于，在包含四氢呋喃、水和乙醇的溶剂系统中进行步骤(B)。
118.如权利要求107所述的方法，其还包括从甲基叔丁基醚(MTBE)中形成化合物2的晶体。
1
119.如权利要求107所述的方法，其特征在于，R 是-CH3或-CH2CH3。
120.如权利要求107所述的方法，其特征在于，所述碱是铯碱。
121.如权利要求107所述的方法，其特征在于，X’选自Cl、Br、I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)、-OSO2(苯基)和OSO2CH3。
122.如权利要求121所述的方法，其特征在于，X’是Cl。
123.如权利要求107所述的方法，其特征在于，通过以下制备式(III)所示化合物：
在有第一偶联催化剂存在下使式(IV)所示化合物与式(IV)所示化合物反应得到式(III)所示化合物，其中，式(IV)为 式中R1是C1-C6
烷基，B是硼酸或硼酸酯；式(V)为 式中X是离去基团；式(III)为
124.如权利要求123所述的方法，其特征在于，X选自Cl、Br、I或-OSO2CF3。
125.如权利要求123或权利要求124所述的方法，其特征在于，B选自
126.如权利要求125所述的方法，其特征在于，B是
127.如权利要求123-126中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一偶联催化剂是钯催化剂。
128.如权利要求127所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂是四(三苯基膦)钯。
129.如权利要求123-128中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应还包括加热至约60℃-约95℃的温度。
5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2008年5月23日提交的名为“FLAP抑制剂的口服制剂(ORALFORMULATIONS OF A FLAP INHIBITOR)”的美国临时申请号61/055,887和2008年5月23日提交的名为“5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂的制备方法和多晶型(MANUFACTURING PROCESS AND POLYMORPHS OF A 5-LIPOXYGENASE ACTIVATING PROTEIN INHIBITOR)”的美国临时申请号61/055,899的权益；两份申请各自通过引用全文纳入本文。
发明领域
发明领域
[0003] 本文描述了包含3-[3-(叔丁基硫烷基(sulfanyl))-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙
酸、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式、前药、代谢物和N-氧化物的药物组合物及其在治疗或预防5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)活性相关疾病或病症中的应用的方法。
酸、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式、前药、代谢物和N-氧化物的药物组合物及其在治疗或预防5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)活性相关疾病或病症中的应用的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 白三烯是从白三烯合成途径中的花生四烯酸形成的生物学化合物。白三烯主要由嗜酸性细胞、嗜中性细胞、肥大细胞、嗜碱性细胞、树突细胞、巨噬细胞和单核细胞合成。白三烯参与的生物学作用包括(仅是举例)平滑肌收缩、白细胞活化、细胞因子分泌、粘液分泌和血管功能。
[0006] FLAP是蛋白质的MAPEG(参与类花生酸和谷胱甘肽代谢的膜相关蛋白质)家族的成员。FLAP负责结合花生四烯酸并将其转移至5-脂氧合酶。然后5-脂氧合酶催化花生四烯酸的两步氧合和脱水，将其转化成中间体化合物5-HPETE(5-过氧化氢二十四碳四烯酸)，在有FLAP存在下将5-HPETE转化成白三烯A4(LTA4)。LTC4合酶作用于LTA4，该酶将LTA4与还原型谷胱甘肽(GSH)偶联以形成胞内产物白三烯C4(LTC4)。LTC4在γ-谷氨酰-转肽酶和二肽酶作用下转化成白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4)。LTC4合酶作为唯一用于半胱氨酰白三烯形成的酶起到关键作用。
[0007] 发明概述
[0008] 本文描述了3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，包括其所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物(化合物1)或化合物1的药学上可接受的盐，包括其所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物，以及描述了它们在制备用于治疗白三烯介导疾病、病症或状况的药物中的应用方法。还描述了此类制剂在哺乳动物，包括人中的药代动力学和药效学特性。
[0009] 术语“化合物1”的范围内包括所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物。
[0010] 术语“化合物1的药学上可接受的盐”的范围内包括所述药学上可接受的盐的所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物。
[0011] 术语“化合物2”的范围内包括所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物。
[0012] 一方面，描述的是化合物1的药学上可接受的盐。在另一方面，本文描述的是化合物1。
[0013] 本文描述的是药物组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐作为该药物组合物中的活性成分和选自赋形剂、稀释剂和载体的至少一种药学上可接受的无活性成分。
[0014] 一方面，描述的是药学上可接受的盐，该盐包含3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲
+ + + 2+ +
哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子和选自Na、K、Li、Ca 、NH4、二环己基胺的质子化形式、N-甲基-D-葡糖胺的质子化形式、三(羟甲基)甲胺的质子化形式、精氨酸的+ +
质子化形式和赖氨酸的质子化形式的阳离子。在一些实施方式中，所述阳离子选自Na、K、+ 2+ + + + +
Li、Ca 和NH4。在一些实施方式中，所述阳离子选自Na、K 和Li。在一些实施方式中，+
所述阳离子是Na。
+ + + 2+ +
哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子和选自Na、K、Li、Ca 、NH4、二环己基胺的质子化形式、N-甲基-D-葡糖胺的质子化形式、三(羟甲基)甲胺的质子化形式、精氨酸的+ +
质子化形式和赖氨酸的质子化形式的阳离子。在一些实施方式中，所述阳离子选自Na、K、+ 2+ + + + +
Li、Ca 和NH4。在一些实施方式中，所述阳离子选自Na、K 和Li。在一些实施方式中，+
所述阳离子是Na。
[0015] 在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐进行溶剂化或去溶剂化。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐经去溶剂化。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐经溶剂化。在特定实施方式中，所述药学上可接受的盐用3类(Class 3)溶剂进行溶剂化。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐用3类溶剂和水进行溶剂化。在特定实施方式中，所述3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐用甲基叔丁基醚进行溶剂化。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包含可检测量的水。
[0016] 在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包含低于20ppm的可检测量的钯。在一些其它实施方式中，所述药学上可接受的盐包含低于10ppm的可检测量的钯。在还有其它实施方式中，所述药学上可接受的盐包含低于5ppm的可检测量的钯。在还有其它实施方式中，所述药学上可接受的盐包含低于20ppm的钯。
[0017] 一方面，化合物1或其药学上可接受的盐是无定形相、部分结晶形式或结晶形式。
[0018] 在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐是无定形相。
[0019] 在其它实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐是结晶形式。
[0020] 在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐经历从甲基叔丁基醚中形成晶体(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)。
[0021] 一方面，本文描述了化合物3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙
酸钠(化合物2)：
酸钠(化合物2)：
[0022]
[0023] 一方面，提供了包含化合物2的组合物。在一些实施方式中，化合物2是无定形相、部分结晶形式、结晶形式、粉碎形式(milled form)或纳米颗粒形式。在一些实施方式中，所述组合物包含低于20ppm的可检测量的钯。在一些其它实施方式中，所述组合物包含低于10ppm的可检测量的钯。在还有其它实施方式中，所述组合物包含低于5ppm的可检测量的钯。
[0024] 在一些实施方式中，所述组合物包含低于20ppm的钯。在一些其它实施方式中，所述组合物包含低于10ppm的钯。在还有其它实施方式中，所述组合物包含低于5ppm的钯。
[0025] 在一些实施方式中，所述组合物包含结晶化合物2。在一些实施方式中，结晶化合物2是多晶型B。在一些实施方式中，结晶化合物2是多晶型C。在一些实施方式中，所述组合物包含无定形化合物2。
[0026] 在一些实施方式中，所述组合物包含化合物2的结晶多晶型C。在一些实施方式中，所述组合物包含化合物2的结晶多晶型B。在一些实施方式中，所述组合物包含无定形化合物2。
[0027] 在一些实施方式中，所述组合物包含结晶化合物2和可检测量的无定形化合物2。
[0028] 在一些实施方式中，所述组合物包含可检测量的水。
[0029] 在一些实施方式中，化合物2是晶体，并从甲基叔丁基醚中结晶。
[0030] 在一些实施方式中，所述化合物2的组合物包含可检测量的溶剂，所述溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲基叔丁基醚；其中所述溶剂的检测水平低于约5000ppm。在一些实施方式中，所述组合物包含可检测量的溶剂，所述溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲基叔丁基醚；其中所述溶剂的检测水平低于约4000ppm。在一些实施方式中，所述组合物包含可检测量的溶剂，所述溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲基叔丁基醚；其中所述溶剂的检测水平低于约3000ppm。在一些实施方式中，所述组合物包含可检测量的溶剂，所述溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲基叔丁基醚；其中所述溶剂的检测水平低于约2000ppm。在一些实施方式中，所述组合物包含可检测量的溶剂，所述溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲基叔丁基醚；其中所述溶剂的检测水平低于约1000ppm。
[0031] 在一些实施方式中，化合物2在pH约10，约25℃的水中的溶解度是大于约10mg/mL。
[0032] 在一些实施方式中，本文所述组合物包含从甲基叔丁基醚中结晶或沉淀的化合物2。在一些实施方式中，所述组合物包含经历从甲基叔丁基醚中形成晶体的化合物2(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)。
[0033] 在一些实施方式中，所述化合物2的组合物包含可检测量的选自以下的化合物：
[0034]
[0035] 在一些实施方式中，化合物2的纯度大于97％。在进一步的实施方式中，化合物2的纯度大于98％。在还要进一步的实施方式中，化合物2的纯度大于99％。
[0036] 在一方面，本文描述的是无定形形式的化合物2。在一些实施方式中，本文描述的是无定形形式的化合物2，其具有至少一种选自以下的特性：
[0037] (1a)XRPD图谱显示缺乏结晶度；
[0038] (2a)差示扫描量热法(DSC)观察到至少一个吸热(endotherm)和至少一个放热(exotherm)；
[0039] (3a)玻璃转化温度约为127℃；
[0040] (4a)熔点约为155℃，然后是在约200℃的重结晶事件，然后是约288℃-约295℃的第二熔点；
[0041] (5a)当加热超过约200℃时，相变成晶型，其中在约200℃以上形成的所述晶型经表征XRPD图谱基本上类似于图9所示的任一种XRPD图谱；
[0042] (6a)DSC或TGA基本上类似于图12所示的DSC或TGA；
[0043] (5a)吸湿性；和/或
[0044] (6a)化学稳定性。
[0045] 在一些实施方式中，本文描述的是具有(1a)XRPD图谱显示缺乏结晶度的无定形形式的化合物2。
[0046] 在一些实施方式中，无定形形式的化合物2具有(2a)差示扫描量热法(DSC)观察到至少一个吸热和至少一个放热。
[0047] 在一些实施方式中，无定形形式的化合物2具有(3a)玻璃转化温度约为127℃。
[0048] 在一些实施方式中，无定形形式的化合物2具有(4a)熔点约为155℃，然后是在约200℃的重结晶事件，然后是约288℃-约295℃的第二熔点。
[0049] 在一些实施方式中，无定形形式的化合物2具有(5a)当加热超过约200℃时，相变成晶型，其中在约200℃以上形成的所述晶型经表征XRPD图谱基本上类似于图9所示的任一种XRPD图谱。
[0050] 在一些实施方式中，无定形形式的化合物2具有(6a)基本上类似于图12所示的DSC或TGA。
[0051] 在一些实施方式中，无定形形式的化合物2具有(5a)吸湿性。
[0052] 在一些实施方式中，无定形形式的化合物2具有(6a)化学稳定性。
[0053] 一方面是化合物2的结晶形式。在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有至少一种选自以下的特性：
[0054] (1c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于图1所示的XRPD图谱；
[0055] (2c)XRPD图谱在约17.2°2-θ、约18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约23.8°2-θ具有峰；
[0056] (3c)差示扫描量热法(DSC)检测单一熔点在约290℃-约295℃；
[0057] (4c)DSC或热重量分析(TGA)基本上类似于图15所示的DSC或TGA；
[0058] (5c)物理和化学稳定性(5℃，25℃/60％相对湿度(RH)，和/或40℃/75％RH，在潮湿箱中至少一个月)；
[0059] (6c)无吸湿性；
[0060] (7c)IR图谱基本上类似于图19所示的IR图谱；和/或
[0061] (8c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于从甲基叔丁基醚或乙腈获得的化合物2晶体所得的XRPD图谱。
[0062] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有至少一种选自以下的特性：(1c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于图1所示的XRPD图谱；和(2c)XRPD图谱在约17.2°2-θ、约18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约23.8°2-θ具有峰。
[0063] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有(1c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于图1所示的XRPD图谱。
[0064] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有(2c)XRPD图谱在约17.2°2-θ、约18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约23.8°2-θ具有峰。
[0065] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有(3c)差示扫描量热法(DSC)检测单一熔点在约290℃-约295℃。
[0066] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有(4c)DSC或热重量分析(TGA)基本上类似于图15所示的DSC或TGA。
[0067] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有(5c)物理和化学稳定性(5℃，25℃/60％相对湿度(RH)，和/或40℃/75％RH，在潮湿箱中至少一个月)。
[0068] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有(6c)无吸湿性。
[0069] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有(7c)IR图谱基本上类似于图19所示的IR图谱。
[0070] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式具有(8c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于从甲基叔丁基醚或乙腈获得的化合物2晶体所得的XRPD图谱。
[0071] 在一些实施方式中，化合物2是结晶多晶型B。
[0072] 在一些实施方式中，化合物2是晶体，具有至少一种选自以下的特性：(1b)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于图2所示的XRPD图谱；(2b)XRPD图谱在约6.6°2-θ、约8.1°2-θ、约19.7°2-θ、约21.0°2-θ、约21.9°2-θ和约22.1°2-θ具有峰。
[0073] 一方面，化合物1用于人中以治疗哮喘，预防运动诱发的支气管收缩，治疗或预防鼻炎(过敏性和非过敏性)，治疗慢性阻塞性肺病，治疗心血管疾病，治疗NSAID-诱发胃损伤，治疗疼痛，治疗或预防眼病或治疗皮肤疾病。在一些实施方式中，化合物1是晶体。在一些实施方式中，化合物1是无定形的。
[0074] 在一方面，化合物1的药学上可接受的盐用于人中以治疗哮喘，预防运动诱发的支气管收缩，治疗或预防鼻炎(过敏性和非过敏性)，治疗慢性阻塞性肺病，治疗心血管疾病，治疗NSAID-诱发胃损伤，治疗疼痛，治疗或预防眼病或治疗皮肤疾病。在一些实施方式中，化合物1的药学上可接受的盐是化合物2。
[0075] 在一方面，结晶化合物2用于人中以治疗哮喘，预防运动诱发的支气管收缩，治疗或预防鼻炎(过敏性和非过敏性)，治疗慢性阻塞性肺病，治疗心血管疾病，治疗NSAID-诱发胃损伤，治疗疼痛，治疗或预防眼病或治疗皮肤疾病。在一些实施方式中，结晶化合物2是多晶型C。
[0076] 在一方面，无定形的化合物2用于人中以治疗哮喘，预防运动诱发的支气管收缩，治疗或预防鼻炎(过敏性和非过敏性)，治疗慢性阻塞性肺病，治疗心血管疾病，治疗NSAID-诱发胃损伤，治疗疼痛，治疗或预防眼病或治疗皮肤疾病。
[0077] 一方面提供化合物1和/或其药学上可接受的盐以用于治疗哮喘。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是化合物2。
[0078] 一方面提供化合物1和/或其药学上可接受的盐以用于治疗或预防运动诱发的支气管收缩。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是化合物2。
[0079] 一方面提供化合物1和/或其药学上可接受的盐以用于治疗和/或预防鼻炎(过敏性和非过敏性)。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是化合物2。
[0080] 一方面提供化合物1和/或其药学上可接受的盐以用于治疗慢性阻塞性肺病。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是化合物2。
[0081] 一方面提供化合物1和/或其药学上可接受的盐以用于治疗心血管疾病。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是化合物2。
[0082] 一方面提供化合物1和/或其药学上可接受的盐以用于治疗NSAID-诱发胃损伤。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是化合物2。
[0083] 一方面提供化合物1和/或其药学上可接受的盐以用于治疗眼病。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是化合物2。
[0084] 一方面提供化合物1和/或其药学上可接受的盐以用于治疗疼痛。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是化合物2。
[0085] 一方面提供化合物1和/或其药学上可接受的盐以用于治疗人的皮肤疾病。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是化合物2。
[0086] 本文描述的是包含化合物1和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包含化合物1。在其它实施方式中，所述药物组合物包含化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物1的药学上可接受的盐是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的无活性成分，其选自赋形剂、稀释剂和载体。
[0087] 在一些实施方式中，化合物1的药学上可接受的盐包含3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子，而阳离子是金属阳离子或铵阳离子。在具体+ + + +
实施方式中，所述阳离子选自Li、Na、K 和NH4。在更具体的实施方式中，所述阳离子选自+ + + +
Li、Na 和K。在甚至更具体的实施方式中，所述阳离子是Na。
实施方式中，所述阳离子选自Li、Na、K 和NH4。在更具体的实施方式中，所述阳离子选自+ + + +
Li、Na 和K。在甚至更具体的实施方式中，所述阳离子是Na。
[0088] 在一些实施方式中，本文所述药物组合物是适于口服给予哺乳动物的形式。在具体的实施方式中，所述组合物是丸剂、胶囊、片剂、水溶液或水性混悬液的形式。
[0089] 在各种实施方式中，本文所述药物组合物包含少于约10ppm的钯。
[0090] 在一些实施方式中，化合物1的药学上可接受的盐是3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲
哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠(化合物2)，化合物2是无定形相、部分结晶形式或结晶形式。在具体的实施方式中，本文所述药物组合物配制成片剂，化合物2是结晶形式。
哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠(化合物2)，化合物2是无定形相、部分结晶形式或结晶形式。在具体的实施方式中，本文所述药物组合物配制成片剂，化合物2是结晶形式。
[0091] 在一些实施方式中，化合物1是无定形相、部分结晶形式或结晶形式。在具体的实施方式中，本文所述药物组合物配制成片剂，化合物1是结晶形式。在具体的实施方式中，本文所述药物组合物配制成片剂，化合物1是无定形相。
[0092] 在具体的实施方式中，本文所述的任何药物组合物包含结晶形式的化合物2，该结晶形式的化合物2的X-射线衍射图谱的特征性deg 2-θ值为约17.2°2-θ、约18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约23.8°2-θ。在一些实施方式中，本文所述的化合物2是具有基本上类似于图1所示X-射线衍射图谱的结晶形式。在其它具体实施方式中，本文所述的任何药物组合物包含无定形相的化合物2。在另一具体实施方式中，本文所述的任何药物组合物包含结晶形式的化合物2，其X-射线衍射图谱的特征性deg
2-θ值为约6.6°2-θ、约8.1°2-θ、约19.7°2-θ、约21.0°2-θ、约21.9°2-θ和约22.1°2-θ。在进一步的实施方式中，本文所述的化合物2是具有基本上类似于图2所示X-射线衍射图谱的结晶形式。
2-θ值为约6.6°2-θ、约8.1°2-θ、约19.7°2-θ、约21.0°2-θ、约21.9°2-θ和约22.1°2-θ。在进一步的实施方式中，本文所述的化合物2是具有基本上类似于图2所示X-射线衍射图谱的结晶形式。
[0093] 在一些实施方式中，本文所述药物组合物包含结晶化合物2和可检测量的无定形化合物2。
[0094] 在一些实施方式中，化合物2的形式/相在约25℃，pH约9-约10的水中的溶解度大于约10mg/mL。
[0095] 一方面，本文提供的是口服药物组合物，其包含：(a)化合物1的碱金属盐；(b)任选的山梨醇或乙醇；和(c)水性缓冲溶液。在具体的实施方式中，所述碱金属是钠。一方面提供的是口服药物组合物，其包含：(a)药学上可接受的盐，其包含3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲+ + +
哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子，而阳离子选自Na、K 和Li ；(b)水性缓冲溶+
液；和任选的(c)乙醇或泊洛沙姆124。在一些实施方式中，所述阳离子是Na。在一些实施方式中，水性缓冲溶液是水性碳酸钠缓冲溶液。在一些实施方式中，所述口服药物组合物还包含药学上可接受的甜味剂。在具体的实施方式中，所述药学上可接受的甜味剂选自：蔗糖、三氯蔗糖(sucralose)、单糖浆(simple syrup)和果味糖浆。在更具体的实施方式中，所述药学上可接受的甜味剂是三氯蔗糖。在其它具体的实施方式中，所述药学上可接受的甜味剂是阿斯巴甜(aspartame)。在某些实施方式中，本文所述的任何口服药物组合物包含少于约10ppm的钯。在一些实施方式中，所述口服药物组合物中化合物2的浓度高至约
60mg/mL、约0.1mg/mL-约60mg/mL、约1mg/mL-约50mg/mL、约10mg/mL-约50mg/mL、约1mg/mL-约20mg/mL或约10mg/mL。
哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子，而阳离子选自Na、K 和Li ；(b)水性缓冲溶+
液；和任选的(c)乙醇或泊洛沙姆124。在一些实施方式中，所述阳离子是Na。在一些实施方式中，水性缓冲溶液是水性碳酸钠缓冲溶液。在一些实施方式中，所述口服药物组合物还包含药学上可接受的甜味剂。在具体的实施方式中，所述药学上可接受的甜味剂选自：蔗糖、三氯蔗糖(sucralose)、单糖浆(simple syrup)和果味糖浆。在更具体的实施方式中，所述药学上可接受的甜味剂是三氯蔗糖。在其它具体的实施方式中，所述药学上可接受的甜味剂是阿斯巴甜(aspartame)。在某些实施方式中，本文所述的任何口服药物组合物包含少于约10ppm的钯。在一些实施方式中，所述口服药物组合物中化合物2的浓度高至约
60mg/mL、约0.1mg/mL-约60mg/mL、约1mg/mL-约50mg/mL、约10mg/mL-约50mg/mL、约1mg/mL-约20mg/mL或约10mg/mL。
[0096] 在一些实施方式中，本文提供的是口服药物组合物，其包含：a.约1g3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的钠盐(化合物2)；和b.1％(w/w)泊洛沙姆
124和99％(w/w)水性碳酸钠缓冲液(0.010M，pH 9-10)的约100mL溶液，用三氯蔗糖加甜。
124和99％(w/w)水性碳酸钠缓冲液(0.010M，pH 9-10)的约100mL溶液，用三氯蔗糖加甜。
[0097] 在一些实施方式中，本文提供的是口服药物组合物，其包含：(a)约1克或约10mg/mL化合物1的钠盐(化合物2)；和(b)约100mL的约10mM水性碳酸钠缓冲溶液，pH为约9-10，包含约10％w/w无水乙醇和约0.003％w/w阿斯巴甜。在具体的实施方式中，本文提供的是口服药物组合物，其包含：(a)约10mg/mL的化合物2；(b)包含约1％w/w泊洛沙姆124和约99％w/w水性碳酸钠缓冲液(约0.010M，pH约9-10)的溶液；和(c)三氯蔗糖(约5mg/100mL)。
[0098] 在一些实施方式中，本文所述的任何口服药物组合物包含或配制成单剂量，其包含约10mg-约1000mg化合物1的药学活性盐。在具体的实施方式中，所述单剂量包含约10mg-约600mg、约20mg-约600mg、约40mg-约600mg或约50mg-约600mg化合物1的药学活性盐。在具体的实施方式中，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，所述单剂量提供的Cmax为约0.1μM-约30μM、约0.2μM-约30μM或约0.1μM-约5μM。在一些实施方式中，当给予禁食状态的健康人受试者时，所述单剂量提供的tmax为约1小时-约4小时、或约
2小时-约3小时。在一些实施方式中，当给予禁食状态的健康人受试者时，所述单剂量提供的AUC0-24为约4hr·μM-约160hr·μM、约5hr·μM-约110hr·μM、约5hr·μM-约
90hr·μM、约5hr·μM-约50hr·μM、约5hr·μM-约25hr·μM。在一些实施方式中，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，所述单剂量的药物组合物提供的Cmax为小于约
5μM、小于约9μM或小于约12μM。在一些实施方式中，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，所述单剂量的口服药物组合物在约8小时后将血液LTB4水平降低至少25％、至少
50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方式中，所述单剂量在约
24小时后将血液LTB4水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在一些实施方式中，所述单剂量将尿液LTE4水平降低至少25％、至少50％、至少
60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方式中，化合物1的药学活性盐是化合物2。在一些实施方式中，所述单剂量的口服药物组合物包含约10mg-约1g、约10mg-约
600mg、约10mg、约50mg、约150mg、约300mg、约600mg或约1000mg的化合物2。
2小时-约3小时。在一些实施方式中，当给予禁食状态的健康人受试者时，所述单剂量提供的AUC0-24为约4hr·μM-约160hr·μM、约5hr·μM-约110hr·μM、约5hr·μM-约
90hr·μM、约5hr·μM-约50hr·μM、约5hr·μM-约25hr·μM。在一些实施方式中，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，所述单剂量的药物组合物提供的Cmax为小于约
5μM、小于约9μM或小于约12μM。在一些实施方式中，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，所述单剂量的口服药物组合物在约8小时后将血液LTB4水平降低至少25％、至少
50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方式中，所述单剂量在约
24小时后将血液LTB4水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在一些实施方式中，所述单剂量将尿液LTE4水平降低至少25％、至少50％、至少
60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方式中，化合物1的药学活性盐是化合物2。在一些实施方式中，所述单剂量的口服药物组合物包含约10mg-约1g、约10mg-约
600mg、约10mg、约50mg、约150mg、约300mg、约600mg或约1000mg的化合物2。
[0099] 在一些实施方式中，本文所述的任何口服药物组合物包含或配制成单剂量，其包含约10mg-约1000mg化合物1。在进一步的实施方式中，所述单剂量包含约50mg-约1g、约10mg-约600mg或约50mg-约600mg的化合物1。在进一步或其它实施方式中，所述单剂量的口服药物组合物包含约10mg-约1g、约10mg-约600mg、约10mg、约50mg、约150mg、约300mg、约600mg或约1000mg的化合物1。
[0100] 口服固体剂型药物组合物包含：(a)约10mg-约1g、约50mg-约1g或约50mg-约600mg的化合物2；和(b)至少一种无活性的药物成分。在具体的实施方式中，所述口服固体剂型包含约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约450mg或约
600mg的化合物2。在具体的实施方式中，所述口服固体剂型包含约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg的化合物2。在某些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含少于约10ppm的钯。在一些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含少于约5000ppm的乙酸乙酯。在一些实施方式中，所述口服固体剂型包含少于约5000ppm的乙醇。在一些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含结晶形式的化合物2。在一些实施方式中，化合物2是X-射线衍射图谱的特征性deg 2-θ值为约17.2°2-θ、约
18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约23.8°2-θ的结晶形式。在一些实施方式中，化合物2是具有基本上类似于图1所示X-射线衍射图谱的结晶形式。在一些实施方式中，化合物2是X-射线衍射图谱的特征性deg 2-θ值为约6.6°2-θ、约8.1°2-θ、约19.7°2-θ、约21.0°2-θ、约21.9°2-θ和约22.1°2-θ的结晶形式。在一些实
施方式中，化合物2是具有基本上类似于图2所示X-射线衍射图谱的结晶形式。在一些实施方式中，所述口服固体剂型包含无定形相(相A)的化合物2。
600mg的化合物2。在具体的实施方式中，所述口服固体剂型包含约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg的化合物2。在某些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含少于约10ppm的钯。在一些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含少于约5000ppm的乙酸乙酯。在一些实施方式中，所述口服固体剂型包含少于约5000ppm的乙醇。在一些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含结晶形式的化合物2。在一些实施方式中，化合物2是X-射线衍射图谱的特征性deg 2-θ值为约17.2°2-θ、约
18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约23.8°2-θ的结晶形式。在一些实施方式中，化合物2是具有基本上类似于图1所示X-射线衍射图谱的结晶形式。在一些实施方式中，化合物2是X-射线衍射图谱的特征性deg 2-θ值为约6.6°2-θ、约8.1°2-θ、约19.7°2-θ、约21.0°2-θ、约21.9°2-θ和约22.1°2-θ的结晶形式。在一些实
施方式中，化合物2是具有基本上类似于图2所示X-射线衍射图谱的结晶形式。在一些实施方式中，所述口服固体剂型包含无定形相(相A)的化合物2。
[0101] 口服固体剂型药物组合物包含：(a)约10mg-约1g、约50mg-约1g或约50mg-约600mg的化合物1；和(b)至少一种无活性的药物成分。在具体的实施方式中，所述口服固体剂型包含约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约450mg或约600mg的化合物1。在某些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含少于约10ppm的钯。在一些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含少于约5000ppm的乙酸乙酯。
在一些实施方式中，所述口服固体剂型包含少于约5000ppm的乙醇。在一些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含结晶形式的化合物1。在一些实施方式中，化合物1是无定形相。
在一些实施方式中，所述口服固体剂型包含少于约5000ppm的乙醇。在一些实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物包含结晶形式的化合物1。在一些实施方式中，化合物1是无定形相。
[0102] 在一方面，本文所述任何口服固体剂型药物组合物使得活性成分在胃和上胃肠道中快速吸收。在具体实施方式中，本文提供片剂形式的口服固体剂型。在更具体的实施方式中，所述片剂是立即释放片剂。
[0103] 在一些实施方式中，包含化合物2的口服固体剂型显示在约37℃，pH约7，约1％月桂基硫酸钠溶液中，约10分钟后体外释放大于约90％的化合物2。在具体的实施方式中，利用1型美国药典(USP)，通过药物释放测试检测体外释放，约100rpm的篮(basket)，约500mL约1％月桂基硫酸钠溶液，pH约7，约37℃。
[0104] 在一些实施方式中，本文提供包含化合物2的药物组合物，例如口服固体剂型，其中将单剂量的该药物组合物给予禁食状态的健康成年人受试者提供的Cmax为小于约5μM，约8小时后使得血液LTB4水平降低至少80％。在一些实施方式中，本文提供药物组合物，例如口服固体剂型药物组合物，其中将单剂量的该药物组合物给予禁食状态的健康成年人受试者约24小时后使得血液LTB4水平降低至少30％。在一些实施方式中，本文提供药物组合物，例如口服固体剂型药物组合物，其中将单剂量的该药物组合物给予禁食状态的健康成年人受试者约24小时后使得尿液LTE4水平降低至少50％。
[0105] 在一些实施方式中，本文所述的任何口服固体剂型包含粘合剂、崩解剂和助流剂作为无活性药物成分。在具体实施方式中，所述无活性药物成分包含硅化的微晶纤维素(SMCC)、甘露醇、交联聚维酮(crospovidone)和硬脂酸镁。
[0106] 在一些实施方式中，本文提供的口服固体剂型药物组合物包含以重量计约1％-约99％、约1％-约30％、约1％-约20％或约10％-约20％的化合物2。
[0107] 本文描述了药物组合物，该组合物在给予哺乳动物后向该哺乳动物提供化合物1的至少一种代谢物。在具体实施方式中，所述至少一种代谢物选自：3-[3-叔丁基亚硫酰基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-N-氧基-吡啶-2-基甲
氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙
酸的酰基葡糖苷酸(acyl gluconuride)；和它们的组合。在具体的实施方式中，所述至少一种代谢物是3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲
基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸。在一些实施方式中，所述药物组合物包含3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学
上可接受的盐(例如，钠盐)。
氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙
酸的酰基葡糖苷酸(acyl gluconuride)；和它们的组合。在具体的实施方式中，所述至少一种代谢物是3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲
基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸。在一些实施方式中，所述药物组合物包含3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学
上可接受的盐(例如，钠盐)。
[0108] 在某些实施方式中，本文描述了药物组合物，其包含在高至40μM或50μM的剂量下抑制5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)但不实质上(does notsubstantially)抑制至少一种选自以下的细胞色素P450酶的活性成分：CYP 3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6和CYP 2E1。在一些实施方式中，包含活性FLAP抑制剂的药物组合物对至少一种选自以下的细胞色素P450酶的IC50高于约40μM或50μM：CYP
3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6和CYP 2E1。在一些实施方式中，所述药物组合物在高至40μM或高至50μM的剂量下不实质性诱导细胞色素P450CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 1A2、CYP 2C 19或CYP 2D6。在一些实施方式中，包含活性FLAP抑制剂的药物组合物对至少一种选自以下的细胞色素P450酶的IC50高于约40μM或
50μM：CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 1A2、CYP 2C19和CYP 2D6。在某些实施方式中，所述FLAP抑制剂是化合物1或其药学上可接受的盐。在具体的实施方式中，所述FLAP抑制剂是化合物1。在另一具体实施方式中，所述FLAP抑制剂是化合物2。
3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6和CYP 2E1。在一些实施方式中，所述药物组合物在高至40μM或高至50μM的剂量下不实质性诱导细胞色素P450CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 1A2、CYP 2C 19或CYP 2D6。在一些实施方式中，包含活性FLAP抑制剂的药物组合物对至少一种选自以下的细胞色素P450酶的IC50高于约40μM或
50μM：CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 1A2、CYP 2C19和CYP 2D6。在某些实施方式中，所述FLAP抑制剂是化合物1或其药学上可接受的盐。在具体的实施方式中，所述FLAP抑制剂是化合物1。在另一具体实施方式中，所述FLAP抑制剂是化合物2。
[0109] 在某些实施方式中，本文描述了口服固体剂型药物组合物，其包含：(a)化合物2；和(b)任选的至少一种无活性药物成分。在具体实施方式中，所述口服固体剂型药物组合物是胶囊形式。在更具体的实施方式中，所述胶囊是硬明胶胶囊。在各种实施方式中，本文所述胶囊包含至少一种赋形剂或不含赋形剂。在一些实施方式中，所述口服剂型的化合物
2是无定形、部分结晶或结晶的。在具体实施方式中，化合物2是结晶的。
2是无定形、部分结晶或结晶的。在具体实施方式中，化合物2是结晶的。
[0110] 在某些实施方式的描述中，本文提供了一种制品，其在装有高密度聚乙烯(HDPE)帽的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中包含多个单位剂量的本文所述任何口服固体剂型药物组合物。在某些实施方式中，所述制品还包含铝箔感应密封(aluminum foil induction seal)和任选的硅胶干燥剂。
[0111] 在某些实施方式中，本文提供治疗人的哮喘的方法，其包括给予该人本文所述的一种或多种药物组合物。在某些实施方式中，本文提供本文所述的一种或多种药物组合物，用于治疗人的哮喘。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物在制备治疗人的哮喘的药物中的应用。
[0112] 在某些实施方式中，本文提供预防人的运动诱发的支气管收缩的方法，其包括给予该人本文所述的一种或多种药物组合物。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物，用于预防人的运动诱发的支气管收缩。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物在制备预防人的运动诱发的支气管收缩的药物中的应用。
[0113] 在某些实施方式中，本文提供治疗人的过敏性鼻炎的方法，其包括给予该人本文所述的一种或多种药物组合物。在某些实施方式中，本文提供治疗人的过敏性鼻炎的方法，其包括给予该人本文所述的一种或多种口服药物组合物。
[0115] 在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物，用于治疗或预防人的过敏性鼻炎。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物在制备治疗或预防过敏性鼻炎的药物中的应用。
[0116] 在某些实施方式中，本文提供治疗人的慢性阻塞性肺病的方法，其包括给予该人本文所述的一种或多种药物组合物。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物，用于治疗人的慢性阻塞性肺病。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物在制备治疗人的慢性阻塞性肺病的药物中的应用。
[0117] 在某些实施方式中，本文提供治疗人的心血管疾病的方法，其包括给予该人本文所述的任何药物组合物。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物，用于治疗人的心血管疾病。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物在制备治疗人的心血管疾病的药物中的应用。
[0118] 在某些实施方式中，本文提供治疗人的NSAID-诱发胃损伤的方法，其包括给予该人本文所述的任何药物组合物。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物，用于治疗人的NSAID-诱发胃损伤。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物在制备治疗人的NSAID-诱发胃损伤的药物中的应用。
[0119] 在某些实施方式中，本文提供治疗人的疼痛的方法，其包括给予该人本文所述的任何药物组合物。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物，用于治疗人的疼痛。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物在制备治疗人的疼痛的药物中的应用。
[0120] 在某些实施方式中，本文提供治疗人的皮肤疾病的方法，其包括给予该人本文所述的任何药物组合物。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物，用于治疗人的皮肤疾病。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物在制备治疗人的皮肤疾病的药物中的应用。
[0121] 在某些实施方式中，本文提供治疗人的眼病的方法，其包括给予该人本文所述的任何药物组合物。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物，用于治疗或预防人的眼病。在某些实施方式中，本文提供本文所述一种或多种药物组合物在制备治疗或预防人的眼病的药物中的应用。
[0122] 在一方面，本文描述了口服给予哺乳动物的药物组合物，该组合物包含抑制FLAP但不实质上引起该哺乳动物的肝脏重量增加的活性成分。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1或其药学上可接受的盐。在一个具体实施方式中，所述活性成分是化合物1。在另一具体实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0123] 在一方面，本文提供治疗人的哮喘的方法，其包括给予该人本文所述口服药物组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0124] 在一方面，本文提供本文所述的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服药物组合物，用于治疗人的哮喘。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0125] 在一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备治疗人哮喘的药物中的应用。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物是本文公开的口服药物组合物。
[0126] 在另一方面，本文提供预防人的运动诱发的支气管收缩的方法，其包括给予该人口服药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐作为该口服药物组合物中的活性成分。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0127] 在一方面，本文提供本文所述的包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服药物组合物，用于预防人的运动诱发的支气管收缩。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0128] 在一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备预防人的运动诱发的支气管收缩的药物中的应用。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物是本文公开的口服药物组合物。
[0129] 在一方面，本文描述了治疗人的过敏性鼻炎的方法，其包括给予该人口服药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐作为该口服药物组合物中的活性成分。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0130] 在一方面，本文提供本文所述的包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服药物组合物，用于治疗或预防人的过敏性鼻炎。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0131] 在一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备治疗或预防人的过敏性鼻炎的药物中的应用。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物是本文公开的口服药物组合物。
[0132] 在本文描述的任何治疗方法中，该方法还包括给予至少一种选自以下的其它药物试剂：吸入型皮质类固醇、短效β-激动剂、长效β-激动剂、抗组胺药、抗胆碱能药、非-甾体GR激动剂、抗感染剂和抗病毒剂。
[0133] 在一方面，本文提供治疗人的慢性阻塞性肺病的方法，其包括给予该人药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐作为口服药物组合物中的活性成分。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0134] 在一方面，本文提供本文所述的包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服药物组合物，用于治疗人的慢性阻塞性肺病。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0135] 在一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备治疗人的慢性阻塞性肺病的药物中的应用。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物是本文公开的口服药物组合物。
[0136] 在一方面，本文提供治疗人的心血管疾病的方法，其包括给予该人药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐作为该口服药物组合物中的活性成分。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0137] 在一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服药物组合物，用于治疗人的心血管疾病。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0138] 在一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备治疗人的心血管疾病的药物中的应用。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物是本文公开的口服药物组合物。
[0139] 在一方面，本文提供治疗人的疼痛的方法，其包括给予该人药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐作为该口服药物组合物中的活性成分。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0140] 在一方面，本文提供本文所述的包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服药物组合物，用于治疗人的疼痛。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0141] 在一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备治疗人的疼痛的药物中的应用。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物是本文公开的口服药物组合物。
[0142] 在一方面，本文提供治疗人的NSAID-诱发胃损伤的方法，其包括给予该人药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐作为该口服药物组合物中的活性成分。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0143] 在一方面，本文提供本文所述的包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服药物组合物，用于治疗人的NSAID-诱发胃损伤。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0144] 在一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备治疗人的NSAID-诱发胃损伤的药物中的应用。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物是本文公开的口服药物组合物。
[0145] 在一方面，本文提供治疗人的眼病的方法，其包括给予该人药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐作为该口服药物组合物中的活性成分。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0146] 在一方面，本文提供本文所述的包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服药物组合物，用于治疗或预防人的眼病。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0147] 在一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备治疗或预防人的眼病的药物中的应用。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物是本文公开的口服药物组合物。
[0148] 在一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)用于治疗患有白三烯依赖性病症或疾病的患者，所述病症或疾病包括但不限于：哮喘、慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、间质性肺纤维化、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征和炎性病症。
[0149] 在一方面，提供的是直接或间接调节(包括降低和/或抑制)哺乳动物中5-脂氧合酶活化蛋白活性的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0150] 在一方面，提供的是直接或间接调节(包括降低和/或抑制)哺乳动物中白三烯活性的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0151] 在一方面，提供的是治疗白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0152] 在一方面，提供的是治疗具有炎性和/或过敏性病症的哺乳动物的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0153] 在一方面，本文提供本文所述的包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服药物组合物，用于治疗或预防哺乳动物的炎性和/或过敏性病症。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。
[0154] 在一方面，本文提供本文所述的包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备治疗或预防哺乳动物的炎性和/或过敏性病症的药物中的应用。在一些实施方式中，所述活性成分是化合物1。在其它实施方式中，所述活性成分是化合物2。在一些实施方式中，所述药物组合物是本文公开的口服药物组合物。
[0155] 一方面是治疗哺乳动物的炎症的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0156] 一方面是治疗哺乳动物的呼吸道疾病的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在该方面的具体实施方式中，所述呼吸道疾病是哮喘。
[0157] 呼吸道疾病包括但不限于：成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性严重的哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、等二氧化碳过度通气(isocapnic hyperventilation)、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异哮喘(cough-variant asthma)、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、血管反应(vascular responses)、内毒素休克、纤维形成、肺纤维化、过敏性疾病、慢性炎症和成人呼吸窘迫综合征。
[0158] 一方面是治疗哺乳动物的慢性阻塞性肺病的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0159] 慢性阻塞性肺病包括但不限于：慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
[0160] 一方面是预防哺乳动物的粘液分泌增多和/或浮肿的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0161] 一方面是预防哺乳动物的嗜酸性细胞和/或嗜碱性细胞和/或树突细胞和/或嗜中性细胞和/或单核细胞募集的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0163] 另一方面是预防或治疗哺乳动物的涉及嗜酸性细胞募集或活化的急性或慢性疾病的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0164] 另一方面是预防或治疗哺乳动物的NSAID-诱发胃损伤的方法，其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0165] 在上述任一方面，所述哺乳动物是人。在上述任一方面，所述哺乳动物是人，包括其中(a)所述人患有哮喘病症或者一种或多种选自以下的病症的实施方式：过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性严重的哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、或季节性哮喘、或慢性阻塞性肺病、或肺动脉高压或间质性肺纤维化。上述任一方面中还包括其中所述哺乳动物是肺部炎症的动物模型的实施方式，其例子如本文提供的。
[0166] 上述任何方面中还有进一步的实施方式，这些实施方式包括单次给予有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)，包括进一步的实施方式，其中化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)(i)每天给予一次；(ii)每天给予两次；或(iii)在一天跨度中给予多次。
[0167] 上述任何方面中还有进一步的实施方式，这些实施方式包括多次给予有效量的化合物，包括进一步的实施方式，其中(i)以单剂量给予化合物；(ii)多次给药之间的时间是每6小时；(iii)多次给药之间的时间是每8小时；(iv)多次给药之间的时间是每12小时。
[0168] 在一些实施方式中，本文公开的治疗或预防方法包括休药期(drug holiday)，其中暂时停止化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的给药，或者暂时降低所给予的剂量；休药期结束时恢复给药。在一些实施方式中，所述休药期的长度为2天到1年。
[0169] 一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)用于制备治疗对孟鲁司特(montelukast)没反应的人中白三烯依赖性状况、病症或疾病的药物。在一些实施方式中，所述白三烯依赖性状况、病症或疾病是呼吸道疾病或病症。在具体实施方式中，所述呼吸道疾病或病症是哮喘。
[0170] 用于治疗本文公开的任何疾病或病症的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
[0171] 用于本文公开的任何应用和方法的包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的药物组合物。
[0172] 化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗或预防哺乳动物中本文公开的任何疾病的药物中的应用。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人的哮喘的药物中的应用。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人的过敏性鼻炎的药物中的应用。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于预防人的过敏性鼻炎的药物中的应用。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人的慢性阻塞性肺病的药物中的应用。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人的眼病的药物中的应用。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人的心血管疾病的药物中的应用。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人的皮肤病的药物中的应用。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人的NSAID-诱发胃损伤的药物中的应用。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人的疼痛的药物中的应用。
[0173] 一方面，本文描述了对孟鲁司特没反应的人中白三烯依赖性状况、病症或疾病的治疗。在一些实施方式中，所述白三烯依赖性状况、病症或疾病是呼吸道疾病或病症。在具体实施方式中，所述呼吸道疾病或病症是哮喘。在具体实施方式中，给予对孟鲁司特没反应的人化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
[0175] 在一方面，本文描述了增加口服给予剂量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在健康人患者中的生物利用度的方法，其包括口服给予哺乳动物：(1)一定剂量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)；和(2)哺乳动物中通常存在的UDP-葡萄糖苷酸转移酶的抑制剂。在一些实施方式中，所述UDP-葡萄糖苷酸转移酶选自UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7。
[0176] 涉及预防或治疗炎症的上述任何方面是包括以下的进一步实施方式：(a)监测哺乳动物的炎症；(b)检测哺乳动物的支气管收缩；(c)检测哺乳动物的嗜酸性细胞和/或嗜碱性细胞和/或树突细胞和/或嗜中性细胞和/或单核细胞和/或淋巴细胞募集；(d)监测哺乳动物的粘液分泌；(e)检测哺乳动物的粘膜水肿；(e)检测哺乳动物的钙离子载体攻击血液中的LTB4水平；(f)检测哺乳动物的排尿中的LTE4水平；或(g)通过检测白三烯驱使炎性生物标记来鉴定患者，所述生物标记例如LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAMs、Il-4、Il-13。
[0177] 涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的上述任何方面是包括通过筛选白三烯基因单倍型来鉴定患者的进一步实施方式。在一些实施方式中，所述白三烯基因单倍型是白三烯途径基因。在具体的实施方式中，所述白三烯基因单倍型是FLAP单倍型。
[0178] 涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的上述任何方面是包括通过监测患者的以下标记来鉴定患者的进一步实施方式：
[0179] i)至少一种白三烯相关炎性生物标记；或
[0180] ii)对白三烯修饰剂的至少一种功能标记反应；或
[0181] iii)至少一种白三烯相关炎性生物标记和对白三烯修饰剂的至少一种功能标记反应。
[0182] 在一些实施方式中，所述白三烯相关炎性生物标记选自下组：LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13。在一些实施方式中，所述功能标记反应是显著肺容量(significant lung volume)(FEV 1)。
[0183] 涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的上述任何方面是包括通过以下手段来鉴定患者的进一步实施方式：
[0184] i)筛选患者的至少一种白三烯基因SNP和/或单倍型，包括在内含子或外显子位置中的SNP；或
[0185] ii)监测患者的至少一种白三烯相关炎性生物标记；或
[0186] iii)监测患者对白三烯修饰剂的至少一种功能标记反应。
[0187] 在一些实施方式中，所述白三烯基因SNP或单倍型是白三烯途径基因。在具体实施方式中，所述白三烯基因SNP或单倍型是FLAP SNP或单倍型。在一些实施方式中，所述白三烯相关炎性生物标记选自下组：LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13。在一些实施方式中，所述功能标记反应是显著肺容量(FEV1)。
[0188] 涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的上述任何方面是包括通过以下至少两种手段来鉴定患者的进一步实施方式：
[0189] i)筛选患者的至少一种白三烯基因SNP或单倍型；
[0190] ii)监测患者的至少一种白三烯相关炎性生物标记；
[0191] iii)监测患者对白三烯修饰剂的至少一种功能标记反应。
[0192] 在一些实施方式中，所述白三烯基因SNP或单倍型是白三烯途径基因。在一些实施方式中，所述白三烯基因SNP或单倍型是FLAP SNP或单倍型。在一些实施方式中，所述白三烯相关炎性生物标记选自下组：LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13。在一些实施方式中，所述功能标记反应是显著肺容量(FEV1)。
[0193] 涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的上述任何方面是包括通过以下手段来鉴定患者的进一步实施方式：
[0194] i)筛选患者的至少一种白三烯基因SNP或单倍型；
[0195] ii)监测患者的至少一种白三烯相关炎性生物标记；和
[0196] iii)监测患者对白三烯修饰剂的至少一种功能标记反应。
[0197] 在一些实施方式中，所述白三烯基因SNP或单倍型是白三烯途径基因。在一些实施方式中，所述白三烯基因SNP或单倍型是FLAP SNP或单倍型。在一些实施方式中，所述白三烯相关炎性生物标记选自下组：LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13。在一些实施方式中，所述功能标记反应是显著肺容量(FEV1)。
[0198] 另一方面是预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症，包括给予患者有效量的化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述患者已采用通过以下手段获得的信息鉴定：
[0199] i)筛选患者的至少一种白三烯基因SNP或单倍型；和
[0200] ii)监测患者的至少一种白三烯相关炎性生物标记；和
[0201] iii)监测患者对白三烯修饰剂的至少一种功能标记反应。
[0202] 在一些实施方式中，所述白三烯基因SNP或单倍型是白三烯途径基因。在一些实施方式中，所述白三烯基因SNP或单倍型是FLAP SNP或单倍型。在一些实施方式中，所述白三烯相关炎性生物标记选自下组：LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13。在一些实施方式中，所述功能标记反应是显著肺容量(FEV1)。在一些实施方式中，将所述三种诊断方法得到的信息用于分析该信息以便鉴定需要化合物1或其药学上可接受的盐治疗的患者的算法以及治疗方案。
[0203] 在上述任何方面，白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症包括但不限于：哮喘、慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、间质性肺纤维化、鼻炎、过敏症、成人呼吸窘迫综合征。
[0204] 本文还描述了制备化合物1及其药学上可接受的盐的方法。在一方面，化合物1的药学上可接受的盐是化合物2。
[0205] 一方面描述了制备结晶形式的3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(化合物2)的方法，其包括以下步骤：
[0206] (1)将化合物2加入甲基叔丁基醚以形成混合物；
[0207] (2)将步骤(1)的混合物加热，然后冷却该溶液；和
[0208] (3)分离步骤(2)形成的固体以提供结晶形式的化合物2。
[0209] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式的X-射线衍射图谱的特征性deg2-θ值为约6.6°2-θ、约8.1°2-θ、约19.7°2-θ、约21.0°2-θ、约21.9°2-θ和约22.1°2-θ。
[0210] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式的X-射线衍射图谱与图2所示X-射线衍射图谱相关。
[0211] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式的X-射线衍射图谱的特征性deg2-θ值为约17.2°2-θ、约18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约23.8°2-θ。
[0212] 在一些实施方式中，化合物2的结晶形式的X-射线衍射图谱与图1所示X-射线衍射图谱相关。
[0213] 一方面描述了制备化合物2的方法，其包括以下步骤：
[0215] (b)用HCl处理步骤(a)的产物以提供N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐；
[0216] (c)使N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐与乙酸、5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯和乙酸钠在甲苯中反应以提供3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
[0217] (d)使3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯与2-甲基-2-丙硫醇和氯化铝在二氯甲烷中反应得到
3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
[0218] (e)采用钯介导的反应条件，使3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯与联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)反应得到3-{3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环(dioxaborolan)-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
[0219] (f)采用钯介导的反应条件，使3-{3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯与5-溴-2-乙氧基吡啶反应得到3-{3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-羟基-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
[0220] (g)在有碱和溶剂存在下，使3-{3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-羟基-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯与2-氯-5-甲基吡啶盐酸盐反应得到3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；
[0221] (h)减少3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯中钯的残留量；和
[0222] (i)从3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯形成化合物2。
[0223] 在一些实施方式中，步骤(h)包括用硫醇衍生的硅胶处理3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯。
[0224] 在一些实施方式中，步骤(h)包括用硫醇衍生的硅胶或活性炭处理3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯。在一些实施方式中，步骤(h)包括用硫醇衍生的硅胶和活性炭处理3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯。在一些实施方式中，步骤(h)包括用硫醇衍生的硅胶处理3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯。在一些实施方式中，步骤(h)包括用活性炭处理3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯。
[0225] 在一些实施方式中，步骤(i)包括使3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯与氢氧化钠在合适溶剂中反应。
[0226] 在一些实施方式中，步骤(i)还包括从甲基叔丁基醚中形成晶体(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)或沉淀化合物2。
[0227] 在一些实施方式中，化合物2的样品包含低于20ppm的可检测量的钯。在一方面，化合物2的样品包含低于20ppm的钯。
[0228] 在一方面，本文描述了制备3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙
酸钠(化合物2)的方法，其包括以下步骤：
酸钠(化合物2)的方法，其包括以下步骤：
[0229] (A)在有碱和溶剂存在下使式(III)所示化合物与式(II)所示化合物反应形成式(I)所示化合物：
[0230] 其中，式(III)为 式中R1是C1-C6烷基；式(II)为 式中X’是离去基团；式(I)为
[0231] 和
[0232] (B)从步骤(A)的式(I)所示化合物形成化合物2。
[0233] 在一些实施方式中，步骤(A)还包括在步骤(B)之前分离式(I)所示化合物。
[0234] 在一些实施方式中，步骤(A)还包括将钯的量降低到小于约20ppm。在一方面，降低钯的量包括用硫醇衍生的硅胶处理式(I)所示化合物。
[0235] 在一些实施方式中，分离步骤(A)的产物。在一些实施方式中，不分离步骤(A)的产物。在一些实施方式中，采用钯偶联反应制备式(III)所示化合物，其含有残留的钯。在一些实施方式中，分离步骤(A)的产物包括减少残留的钯。
[0236] 在一些实施方式中，利用活性炭减少残留的钯。在具体的实施方式中，活性炭是DARCO KB-G、DARCO KB-WJ。在一些实施方式中，减少残留的钯包括(利用)衍生的硅胶。在一些实施方式中，减少残留的钯包括(利用)硫醇衍生的硅胶。
[0237] 在一些实施方式中，将步骤(A)的反应加热至约50℃-约90℃的温度。
[0239] 在一些实施方式中，步骤(B)包括用以下处理步骤(A)的式(I)所示化合物：
[0240] a)LiOH、KOH或Ca(OH)2，然后调节pH以形成羧酸，然后用NaOH处理；或者[0241] b)NaOH。
[0242] 在一些实施方式中，步骤(B)包括用LiOH然后用NaOH处理步骤(i)的式(I)所示化合物。在一些其它实施方式中，步骤(B)包括用NaOH处理步骤(i)的式(I)所示化合物。
[0243] 在一些实施方式中，在包含四氢呋喃、水和选自甲醇和乙醇的醇的溶剂系统中进行步骤(B)。在一些实施方式中，在包含四氢呋喃、水和乙醇的溶剂系统中进行步骤(B)。
[0244] 在一方面，制备化合物2的方法还包括用甲基叔丁基醚形成化合物2的晶体。可通过结晶，固-固转化或结晶互变形成晶体。
[0245] 在一些实施方式中，R1是-CH3或-CH2CH3。在具体的实施方式中，R1是-CH2CH3。
[0246] 在一些实施方式中，步骤(A)中的碱是铯碱、钾碱或钠碱。在一些实施方式中，所述碱是铯碱。在具体的实施方式中，所述碱是碳酸铯。
[0247] 在一些实施方式中，X’选自Cl、Br、I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)、-OSO2(苯基)和-OSO2CH3。在具体的实施方式中，X’是Cl。
[0248] 在一方面，通过以下制备式(III)所示化合物：
[0249] 在有第一偶联催化剂存在下使式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物反应得到式(III)所示化合物
[0250] 其中，式(IV)为 式中R1是C1-C6烷基，B是硼酸或硼酸酯；
[0251] 式 (V) 为 式 中 X 是 离 去 基 团；式 (III) 为
[0252] 在一些实施方式中，X是卤化物或三氟甲磺酸酯。在一些实施方式中，X选自Cl、Br、I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)、-OSO2(苯基)和-OSO2CH3。在一些实施方式中，X选自Cl、Br、I和-OSO2CF3。在一些实施方式中，X是Br。
[0253] 在一些实施方式中，B选自
[0254] 在一些实施方式中，B是
[0255] 在一方面，所述第一偶联催化剂是钯催化剂。在一些实施方式中，所述钯催化剂是四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)。在一些实施方式中，合成式(III)所示化合物的反应还包括加热至约60℃-约95℃的温度。
[0256] 在一方面，通过在有第二偶联催化剂存在下使式(VI)所示化合物与硼化试剂(borylation reagent)反应制备式(IV)所示化合物：
[0257] 其中，式(VI)为 式中X”为离去基团；R1是C1-C6烷基；
[0258] 式(IV)为
[0259] 在一些实施方式中，X”选自Cl、Br、I和-OSO2CF3。
[0260] 在一些实施方式中，所述硼化试剂选自频那醇硼烷、儿茶酚硼烷、联硼酸新戊二醇酯(bis(neopentylglycolato)diboron)、联硼酸频那醇酯、双联(2-甲基-2，4-戊二醇)硼酸酯(Bis(hexylene glycolato)diboron)或双联邻苯二酚硼酸酯(bis(catecholato)diboron)。在具体的实施方式中，所述硼化试剂是联硼酸频那醇酯。
[0261] 在一方面，所述第二偶联催化剂是第二钯催化剂。在具体的实施方式中，所述第二钯催化剂是二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(Pd(dppf)Cl2)。在一些实施方式中，所述反应还包括加热至约60℃-约95℃的温度。
[0262] 在一方面，通过以下制备式(VI)：
[0263] (C)使式(VII)所示化合物与式(VIII)所示化合物反应，
[0264] 其 中 式(VII)为 式 中X”是 卤 化 物；式(VIII) 为式中R1是C1-C6烷基；和
[0265] (D)步骤(i)的产物脱甲基化得到式(VI)所示相应酚，
[0266]
[0267] 在一些实施方式中，在约10℃-约35℃的温度下进行步骤(C)。
[0268] 在一些实施方式中，X”选自Br、Cl和I。在具体的实施方式中，R1是-CH2CH3。
[0269] 在一些实施方式中，步骤(D)包括使步骤(i)的产物与2-甲基-2-丙硫醇和AlCl3在溶剂中反应。
[0270] 在一些实施方式中，步骤(D)包括使步骤(i)的产物与路易斯酸试剂在溶剂中反应。在一些实施方式中，所述路易斯酸试剂选自三氯化铝(AlCl3)、氯化铁(III)、三氟化硼、五氯化铌和三氟甲磺酸镧(例如但不限于，三氟甲磺酸镱(III))。在进一步的实施方式中，步骤(D)的溶剂是二氯甲烷。在一个实施方式中，步骤(D)包括使步骤(i)的产物与2-甲基-2-丙硫醇和AlCl3在溶剂中反应。
[0271] 所公开方法用于合成化合物1及其药学上可接受的盐。本文公开的方法尤其适用于大规模化学产生化合物1及其药学上可接受的盐。本文还描述了产率良好地制备化合物2的方法，该化合物具有良好的溶解性和良好的口服生物利用度。
[0272] 从以下详述可明白本文所述方法和组合物的其它目的、特征和优点。然而，应该知道虽然详述和具体实施例表明具体实施方式，但给予它们仅是为了说明，因为本领域技术人员从该详述可以明白本发明范围内的各种改变和改进。
[0274] 图1显示化合物2的多晶型C的XRPD图谱。
[0275] 图2显示化合物2的多晶型B的XRPD图谱。
[0276] 图3显示化合物2的无定形相A的XRPD图谱。
[0277] 图4比较化合物2的XRPD图谱，其中在各种溶剂中形成晶体(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)或沉淀晶体。
[0278] 图5比较化合物2的无定形相A在40℃和75％相对湿度一周之前和之后的XRPD图谱。
[0279] 图6比较化合物2的多晶型B在GVS实验之前和之后的XRPD图谱。
[0280] 图7比较化合物2的多晶型C在40℃和75％相对湿度一周之前和之后的XRPD图谱。
[0281] 图8显示化合物2的无定形相A的可变温度XRPD图谱。
[0282] 图9比较了230℃和280℃下化合物2的无定形相A的XRPD图谱与多晶型C的XRPD图谱。
[0283] 图10显示化合物2的多晶型B的可变温度XRPD图谱。
[0284] 图11比较了180℃、220℃和260℃下化合物2的多晶型B的XRPD图谱与多晶型C的XRPD图谱。
[0285] 图12显示化合物2的无定形相A的DSC(下部)和TGA(上部)曲线。
[0286] 图13显示化合物2的无定形相A的修饰DSC(下部)和TGA(上部)曲线。
[0287] 图14显示化合物2的多晶型B的DSC(下部)和TGA(上部)曲线。
[0288] 图15显示化合物2的多晶型C的DSC(下部)和TGA(上部)曲线。
[0289] 图16显示化合物2的无定形相A的GVS图。
[0290] 图17显示化合物2的多晶型B的GVS图。
[0291] 图18显示化合物2的多晶型C的GVS图。
[0292] 图19显示化合物2的多晶型C的IR图谱。
[0293] 图20显示评估化合物2的CYP诱导的进行的实验结果。
[0294] 图21显示单剂量和多剂量的化合物2水性溶液的药代动力学特性。
[0295] 图22显示单剂量给予化合物2的水性溶液的药效学特性(血液LTB4水平)。
[0296] 图23显示单剂量给予化合物2的水性溶液的药效学特性(尿液LTE4水平)。
[0297] 图24显示给予化合物2后，在150mg多剂量组中观察到的化合物1的血浆浓度。
[0298] 图25显示多剂量给予化合物2的水性溶液的药效学特性(血液LTB4水平)。
[0299] 发明详述
[0300] 白三烯(LT)是在许多生物学过程中起重要作用的衍生自花生四烯酸的一类促炎脂质介体。花生四烯酸在酶5-脂氧合酶(5-LO)介导的两步过程中转化为白三烯A4(LTA4)。第一步是花生四烯酸氧合形成5(S)-氢过氧-6，8，11，14(E，Z，Z，Z)-二十碳四烯酸(5-HPETE)，然后经脱氢产生不稳定的环氧化物LTA4。LTA4通过LTA4水解酶转化成LTB4，或经LTC4合成酶介导与谷胱甘肽偶联转化成LTC4。酰胺键切割将LTC4转化成LTD4，然后转化成LTE4。最初的氧化步骤是需要5-LO和膜结合5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)密切参与的过程。抑制FLAP或5-LO导致抑制所有白三烯产生。LTB4是G蛋白-偶联受体(GPCR)BLT1和BLT2的配体，两种受体都参与炎性反应的趋化作用和细胞刺激。支气管收缩、气道水肿和粘液分泌过多是半胱氨酰白三烯(cysLT)LTC4、LTD4和LTE4作用所致。LTD4和LTE4均是cysLT1受体的配体。
[0301] 白三烯是参与呼吸道和心血管疾病的发病机理的炎症脂质介体。免疫复合物和其它炎性刺激的细胞活化导致胞内钙增加和细胞溶质磷脂酶A2(cPLA2)和5-脂氧合酶(5-LO)从细胞溶质向核膜转移。有5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)存在下，由cPLA2自核膜释放的花生四烯酸(AA)递送至5-LO以便转化成5(S)-氢过氧-6，8，11，14-二十碳四烯酸(5-HpETE)，然后转化成白三烯A4(LTA4)。5-LO与FLAP的膜相互作用对于白三烯生物合成是必需的。FLAP是属于MAPEG(类花生酸和谷胱甘肽代谢中的膜结合蛋白)超家族的整合膜蛋白。与其它MAPEG相反，FLAP不显示具有酶活性或被谷胱甘肽功能调节。
[0302] 白三烯是炎症和支气管痉挛的强效介体。白三烯主要由肥大细胞、嗜酸性细胞、单核细胞/巨噬细胞和嗜中性细胞在对过敏性或炎性刺激的反应中产生。对于白三烯的细胞合成，5-脂氧合酶从非膜隔室(细胞溶质或核溶质(nucleosol))转移至膜(核或内质网)并与FLAP相互作用。FLAP将磷脂酶自膜磷脂中释放的花生四烯酸转运至5-LO。然后，进行两步反应将花生四烯酸转化成LTA4。LTA4可从细胞运出以便进行跨细胞代谢或转化成LTB4或LTC4。LTC4从细胞运出并在血液中转化成LTD4，然后转化成LTE4。LTB4激活BLT1和BLT2受体，半胱氨酰白三烯激活cysLT1和cysLT2受体(以及可能激活cysLT3受体)。
[0303] 虽然半胱氨酰白三烯-介导的人支气管收缩经由cysLT1受体激活产生，但参与过敏性炎症的细胞，包括肥大细胞、嗜酸性细胞和单核细胞中均存在cysLT1和cysLT2受体。
[0304] 许多口服活性药物影响白三烯途径。孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂。普仑司特和扎鲁司特是用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的白三烯受体拮抗剂。这些药物拮抗cysLT1受体，但不拮抗cysLT2或LTB4受体。这些cysLT1受体拮抗剂的临床研究显示半胱氨酰白三烯是过敏原诱导肺容量降低(早期和晚期)以及慢性哮喘的重要介体。一种5-脂氧合酶抑制剂(齐留通)显示在慢性哮喘中临床有效，但其在过敏原攻击研究中无效。
[0305] 处于临床试验的三种FLAP抑制剂(MK-0591、MK-866和BAYX-1005)显示抵御过敏原诱发早期和晚期肺容量降低的效力。MK-0591还在慢性哮喘研究中显示效力。
[0306] 吸入性药物，例如β-激动剂和皮质类固醇是有效的并能最大程度降低全身接触，但此类药物递送装置的患者顺应性不是最好。此外，例如利用吸入性类固醇的儿童患者的生长可能迟滞或者可诱导成年人的白内障。
[0307] 化合物1是阻断白三烯途径中早期步骤，即5-脂氧合酶活化的强效FLAP抑制剂。在非临床研究(nonclinical study)中，化合物1在体外和口服给予后具有药理学活性并良好耐受。此外，由于其抑制LTB4和半胱氨酰白三烯形成，化合物1相比于白三烯受体拮抗剂，例如孟鲁司特能提供其它临床益处。
[0308] FLAP在白三烯合成途径中的作用显著，因为FLAP与5-脂氧合酶合作在白三烯合成途径中实施第一步骤。因此，FLAP抑制为用于治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的化合物提供靶标，所述疾病或病症包括例如血管和炎性疾病、增生疾病、呼吸道和非癌性疾病。FLAP抑制剂可用于治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症，
[0309] 本文描述了利用化合物1或其盐的组合物、药物组合物、治疗方法、配制方法、、生产方法、制备方法、治疗方案、药代动力学方案。
[0310] “化合物1”或“3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸”指具有以下结构的化合物：
[0311] 包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物。
[0312] “化合物2”或“3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠”指3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧
基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的钠盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物。
基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的钠盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物。
[0313] 3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(也称为化合物2)具有以下结构：
[0314]
[0315] 化合物1含有两个碱性位点(吡啶基)和一个酸性位点(羧酸)。形成各种盐。化合物1的盐包括：
[0316] A)化合物1的羧酸的酸质子被金属离子，例如碱金属离子(如锂、钠、钾)、碱土金+属离子(如镁或钙)或铝离子取代，或被铵阳离子(NH4)取代之时形成的盐；
[0317] B)通过将化合物1与药学上可接受的有机碱反应形成的盐，所述有机碱包括烷基胺，例如胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺，以及与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等的盐；
[0318] C)通过将化合物1与提供酸加成盐的药学上可接受的酸反应形成的盐。药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苄氧基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
[0319] 本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂”指诸如载体、稀释剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂等物质，它们能将活性药物成分(API)加工成适合给予哺乳动物的形式。在一方面，所述哺乳动物是人。药学上可接受的赋形剂指不实质性抑制化合物(即，API)的所需生物学活性或所需特性并且相对无毒的物质，即，将该物质给予个体不会导致不良生物学作用或以有害方式与该组合物中所含的任何组分相互作用。
[0320] “活性药物成分”或API指具有所需生物学活性或所需特性的化合物。在一些实施方式中，API是化合物1。在一些实施方式中，API是化合物2。
[0321] 述及化合物1的术语“药学上可接受的盐”指化合物1的盐，其不显著刺激其所给予的哺乳动物并且不实质性抑制该化合物的生物学活性和特性。
[0322] 应该理解述及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，它们在晶体形成过程中(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)与药学上可接受的溶剂产生，所述溶剂例如水、乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙腈等。在一方面，利用(但不限于)3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的类别在，例如人用药物注册技术要求国际协调大会(International Conference on Harmonization of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)，“杂质：残留溶剂指南(Impurities：Guidelines for Residual Solvents)，Q3C(R3)，(2005年11月)中定义。溶剂是水时形成水合物，溶剂是醇时形成醇化物。在一个实施方式中，化合物1的溶剂化物或其盐通常在本文所述过程中制备或形成。此外，化合物1或其盐存在未溶剂化的形式。
[0323] 本文所用的术语“药物组合”表示将多于一种的活性成分混合或组合获得的产物，该产物包含活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”表示采用单一实体或剂量的形式将活性成分，例如化合物1和活性助剂(co-agent)均同时给予患者。术语“非-固定组合”表示将活性成分，例如化合物1和活性助剂作为不同实体同时、并行或顺序给予患者而不明确限定间隔时间，其中此类给药在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或更多种活性成分。
[0324] 术语“药物组合物”指化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与其它化学组分，例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、赋形剂等的混合物。药物组合物有助于将化合物给予哺乳动物。
[0325] 本文所用给予试剂的组合包括采用单一组合物或其中一种或多种试剂的给予和至少一种其它试剂分开的组合治疗来给予所述试剂。
[0326] 形式和相
[0327] 多晶型是物质存在两种或更多种结晶相的能力，其使得分子在晶格中的排列和/或构型不同。该排列可显著影响物质和赋形剂的理化、配制和加工参数以及储存寿命或稳定性。多晶型通常还提供改善的稳定性并赋予改善的溶解速度。多晶型之间在热力学特性(例如热容量、自由能和化学势、蒸气压、溶解性)和热力活性以及动力学特性(例如溶解速度和稳定性)上均不同。本文提供包含化合物2的多晶型的组合物。
[0328] 本文提供活性药物成分(API)，化合物1或其药学上可接受的盐，纯度大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于98％或大于99％。在具体实施方式中，本文提供活性药物成分(API)，化合物2，纯度大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于98％或大于99％。
[0329] 本文提供各种形式的化合物1及其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，利用本文所述任何形式制备药物组合物。在某些实施方式中，本文公开的化合物1(包括其药学上可接受的盐)和药学上可接受的溶剂化物的形式包括但不限于：无定形形式、部分结晶形式、结晶形式、粉碎形式和纳米颗粒形式。各种结晶形式称为多晶型。多晶型包括相同元素组成的某化合物的不同晶体堆积排列。在某些实施方式中，多晶型通常具有不同X-射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和/或溶解度。各种因素，例如晶体形成溶剂、晶体形成速度(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)和/或储存温度导致制备的具体多晶型。
[0330] 在一些实施方式中，化合物2从甲基叔丁基醚中沉淀。
[0331] 在一些实施方式中，化合物2从甲基叔丁基醚中形成晶体。
[0332] 在一些实施方式中，化合物2从乙腈中形成晶体。
[0333] 在一些实施方式中，化合物2从异丙醇中形成晶体。
[0334] 在一些实施方式中，化合物2从二甲基亚砜中形成晶体。
[0335] 在一些实施方式中，化合物2从甲基叔丁基醚/水中形成晶体。
[0336] 在一些实施方式中，化合物2经历晶体形成并经溶剂化。在具体实施方式中，溶剂化物包含水、MTBE或它们的组合。
[0337] 在一些实施方式中，化合物2去溶剂化。
[0338] 在一些实施方式中，化合物2是晶体。
[0339] 本文提供化合物2的多晶型。在一方面，本文描述了化合物2的多晶型，其中所述多晶型是无定形或结晶的。在一个实施方式中，化合物2的多晶型是无定形的。在另一个实施方式中，化合物2的多晶型是结晶形式。在另一个实施方式中，化合物2的多晶型是结晶形式并是溶剂化的。在另一个实施方式中，化合物2的多晶型是结晶形式并是去溶剂化的。
[0340] 无定形相A
[0341] 在一些实施方式中，化合物2是无定形相A。图3显示了无定形化合物2的XRPD图谱。在某些实施方式中，化合物2的无定形相A具有至少一种选自以下的特性：
[0342] (1a)显示缺乏结晶度的XRPD图谱；
[0343] (2a)差示扫描量热法(DSC)观察到至少一个吸热和至少一个放热；
[0344] (3a)玻璃转化温度约为127℃；
[0345] (4a)熔点约为155℃，然后是在约200℃的重结晶事件，然后是约288℃-约295℃的第二熔点；
[0346] (5a)当加热超过约200℃时，相变成晶型，其中在约200℃以上形成的所述晶型经表征XRPD图谱基本上类似于图9所示的任一种XRPD图谱；
[0347] (6a)DSC或TGA基本上类似于图12所示的DSC或TGA；
[0348] (5a)吸湿性；和/或
[0349] (6a)化学稳定性(5℃，25℃/60％RH，和/或40℃/75％RH，至少一个月)。
[0350] 在一些实施方式中，化合物2的无定形相A具有选自(1a)-(6a)的至少两种特性。在一些实施方式中，化合物2的无定形相A具有选自(1a)-(6a)的至少三种特性。在一些实施方式中，化合物2的无定形相A具有选自(1a)-(6a)的至少四种特性。
[0351] 在一些实施方式中，化合物2的无定形相A定义为具有(1a)显示缺乏结晶度的XRPD图谱。
[0352] 在一些实施方式中，化合物2的无定形相A定义为具有(2a)差示扫描量热法(DSC)观察到至少一个吸热和至少一个放热。
[0353] 在一些实施方式中，化合物2的无定形相A定义为具有(3a)玻璃转化温度约为127℃。
[0354] 在一些实施方式中，化合物2的无定形相A定义为具有(4a)熔点约为155℃，然后是在约200℃的重结晶事件，然后是约288℃-约295℃的第二熔点。
[0355] 在一些实施方式中，化合物2的无定形相A定义为具有(5a)当加热超过约200℃时，相变成晶型，其中在约200℃以上形成的所述晶型经表征XRPD图谱基本上类似于图9所示的任一种XRPD图谱。
[0356] 在一些实施方式中，化合物2的无定形相A定义为具有(6a)DSC或TGA基本上类似于图12所示的DSC或TGA。
[0357] 在一些实施方式中，化合物2的无定形相A定义为具有(5a)吸湿性。
[0358] 在一些实施方式中，化合物2的无定形相A定义为具有(6a)化学稳定性。
[0359] 多晶型B
[0360] 在一方面，本文提供化合物2的晶型(crystalline Form)B，其具有至少一种选自以下的特性：
[0361] (1b)XRPD图谱基本上类似于图2所示的XRPD图谱；
[0362] (2b)XRPD图谱在约6.6°2-θ、约8.1°2-θ、约19.7°2-θ、约21.0°2-θ、约21.9°2-θ和约22.1°2-θ具有峰；
[0363] (3b)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于从甲基叔丁基醚(MTBE)或异丙醇中所得化合物2的晶体的XRPD图谱；
[0364] (4b)差示扫描量热法(DSC)观察到至少一个吸热和至少一个放热；
[0365] (5b)当加热超过约180℃时，相变成第二结晶形式，其中在约180℃以上形成的所述第二结晶形式经表征XRPD图谱基本上类似于图11所示的任一种XRPD图谱；
[0366] (6b)吸湿性；和/或
[0368] 在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有选自(1b)-(7b)的至少两种特性。在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有选自(1b)-(7b)的至少三种特性。在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有选自(1b)-(7b)的至少四种特性。
[0369] 在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有(1b)XRPD图谱基本上类似于图2所示的XRPD图谱。
[0370] 在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有(2b)XRPD图谱在约6.6°2-θ、约8.1°2-θ、约19.7°2-θ、约21.0°2-θ、约21.9°2-θ和约22.1°2-θ具有峰。
[0371] 在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有(3b)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于从甲基叔丁基醚(MTBE)或异丙醇中所得化合物2的晶体的XRPD图谱。
[0372] 在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有(4b)差示扫描量热法(DSC)观察到至少一个吸热和至少一个放热。
[0373] 在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有(5b)当加热超过约180℃时，相变成第二结晶形式，其中在约180℃以上形成的所述第二结晶形式经表征XRPD图谱基本上类似于图11所示的任一种XRPD图谱。
[0374] 在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有(6b)吸湿的性质。
[0375] 在一些实施方式中，本文提供化合物2的晶型B，其具有(7b)GVS实验的完全吸附/解吸循环后丧失结晶度。
[0376] 在一些实施方式中，多晶型B从MTEB或异丙醇中结晶。在一些实施方式中，多晶型B从异丙醇中结晶。在一些实施方式中，多晶型B从MTEB溶液中获得，其中晶体形成(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)期间存在质子共溶剂(例如，水或乙醇)。在一些实施方式中，从质子溶剂，例如但不限于异丙醇中通过晶体形成获得多晶型B。在一些实施方式中，通过除去(脱水)多晶型B晶体的质子溶剂将多晶型B转化成多晶型C。
[0377] 多晶型C
[0378] 在一些实施方式中，结晶化合物2是多晶型C。化合物2的多晶型C具有至少一种选自以下的特性：
[0379] (1c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于图1所示的XRPD图谱；
[0380] (2c)XRPD图谱在约17.2°2-θ、约18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约23.8°2-θ具有峰；
[0381] (3c)在约290℃-约295℃的单一熔点；
[0382] (4c)DSC或TGA基本上类似于图15所示的DSC或TGA；
[0383] (5c)物理和化学稳定性(5℃，25℃/60％RH，和/或40℃/75％RH，至少一个月)；
[0384] (6c)无吸湿性；
[0385] (7c)IR图谱基本上类似于图19所示的IR图谱；和/或
[0386] (8c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于从甲基叔丁基醚(MTBE)或乙腈中获得的化合物2的晶体的XRPD图谱。
[0387] 在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有选自(1c)-(8c)的至少两种特性。在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有选自(1c)-(8c)的至少三种特性。在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有选自(1c)-(8c)的至少四种特性。在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有选自(1c)-(8c)的至少五种特性。
[0388] 在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有(1c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于图1所示XRPD图谱。
[0389] 在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有(2c)XRPD图谱在约17.2°2-θ、约18.4°2-θ、约19.1°2-θ、约20.8°2-θ和约23.8°2-θ具有峰。
[0390] 在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有(3c)在约290℃-约295℃的单一熔点。
[0391] 在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有(4c)DSC或TGA基本上类似于图15所示的DSC或TGA。
[0392] 在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有(5c)物理和化学稳定性(5℃，25℃/60％RH，和/或40℃/75％RH，至少一个月)。
[0393] 在某些实施方式中，化合物2的多晶型C是(6c)无吸湿性的。
[0394] 在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有(7c)IR图谱基本上类似于图19所示的IR图谱。
[0395] 在某些实施方式中，化合物2的多晶型C具有(8c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于从甲基叔丁基醚(MTBE)或乙腈中获得的化合物2的晶体的XRPD图谱。
[0396] 在某些实施方式中，从甲基叔丁基醚(MTBE)中形成多晶型C。在另一方面，从乙腈中形成多晶型C。
[0397] 在某些实施方式中，通过除去(脱水)多晶型B晶体的质子溶剂获得多晶型C。
[0398] 如本文所述，以任何方式获得XRPD图谱，包括但不限于：(a)利用西门子D5000衍射仪(Siemens D5000 diffractometer)；或(b)利用布鲁克AXS C2GADDS衍射仪(Bruker AXS C2GADDS diffractometer)。在具体的实施方式中，利用西门子D5000衍射仪获得XRPD图谱，其中利用CuKα辐射(40kV，40mA)、θ-θ测角仪、V20的发散度和接收狭缝(receiving slit)、石墨二级单色仪和/或闪烁计数器。在另一具体实施方式中，利用布鲁克AXS C2GADDS衍射仪获得XRPD图谱，其中利用CuKα辐射(40kV，40mA)、自动XYZ台、自动样品定位的激光视频显微镜、HiStar 2-维平面检测器、与0.3mm针孔型准直器偶联的 多层镜、约4mm的束流发散度、θ-θ连续扫描图谱、样品检测器距离20cm、3.2°-29.7°的有效2θ范围和/或样品接触X-射线束约120秒。
[0399] 如本文所述，可采用任何方式测定熔点，包括但不限于：用热台显微术(hot stage microscopy)(HSM)或差示扫描量热法(DSC)。在具体实施方式中，热台显微镜是与梅特勒-托利多MTFP82HT热台组合的Leica LM/DM偏振光显微镜，从环境温度起以约10℃/分钟-约20℃/分钟的速度加热。在某些实施方式中，采用任何方式获得DSC检测，包括但不限于：(a)TA仪器Q1000；或(b)梅特勒DSC 823e。在具体实施方式中，校准TA仪器Q1000的能量和温度：利用验证的铟，约0.5mg-约3mg的样品，针孔铝盘，约10℃/分钟的速度从25℃加热至350℃，氮气吹扫速度约50毫升/分钟，利用Thermal Advantage v4.6.6作为仪器控制软件和/或利用Universal Analysis v4.3A作为数据分析软件。在其它具体实施方式中，校准梅特勒DSC 823e的能量和温度：利用验证的铟，约0.5mg-约3mg的样品，针孔铝盘，约10℃/分钟的速度从25℃加热至350℃，氮气吹扫速度约50毫升/分钟，和/或利用STARev9.01作为仪器控制和数据分析软件。
[0400] 合成FLAP抑制剂
[0401] 本文描述了制备化合物1及其药学上可接受的盐的方法。
[0402] 以制备2-氯甲基-5-甲基-吡啶盐酸盐和5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸烷酯(结构2-4，方案2)开始合成化合物1。制备2-氯甲基-5-甲基-吡啶盐酸盐概述于方案1。
[0403] 方案1.合成2-氯甲基-5-甲基-吡啶盐酸盐
[0404]
[0405] 氧化2，5-二甲基吡啶得到2，5-二甲基吡啶N-氧化物。依次用乙酸酐和碱，例如氢氧化钠处理2，5-二甲基吡啶N-氧化物得到(5-甲基-吡啶-2-基)-甲醇。然后用亚硫酰氯处理(5-甲基-吡啶-2-基)-甲醇得到2-氯甲基-5-甲基-吡啶盐酸盐。
[0406] 如方案2概述的制备5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸烷酯。
[0407] 方案2：制备5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-4戊酸烷酯
[0408]
[0409] 依次用二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)(LDA)和2，3-二氯-1-丙烷1
处理结构2-1的异丁酸烷酯(其中R 是烷基)得到结构2-2的4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯
1 1
酸烷酯。在一方面，R 选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。在另一方面，R 是甲基或乙
1
基。在另一方面，R 是乙基。用溴处理结构2-2的4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯酸烷酯得到结构2-3的5-溴-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸烷酯。有碱存在下用2-甲基-2-丙硫醇处理结构2-3的5-溴-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸烷酯以提供结构2-4的5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸烷酯。
处理结构2-1的异丁酸烷酯(其中R 是烷基)得到结构2-2的4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯
1 1
酸烷酯。在一方面，R 选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。在另一方面，R 是甲基或乙
1
基。在另一方面，R 是乙基。用溴处理结构2-2的4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯酸烷酯得到结构2-3的5-溴-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸烷酯。有碱存在下用2-甲基-2-丙硫醇处理结构2-3的5-溴-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸烷酯以提供结构2-4的5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸烷酯。
[0410] 如方案3概述的合成3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的烷酯(结构3-5所示化合物)。
[0411] 方案3.制备化合物1的烷酯
[0412]
[0413] 在有碱存在下，将4-甲氧基苯基肼盐酸盐与4-溴苄基溴反应得到N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐。N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸1
盐与结构2-4(其中R 是C1-C6烷基)所示5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊
酸烷酯反应得到结构3-1所示3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲
1
哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸烷酯。在一方面，R 选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
1 1
在另一方面，R 是甲基或乙基。在另一方面，R 是乙基。
盐与结构2-4(其中R 是C1-C6烷基)所示5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊
酸烷酯反应得到结构3-1所示3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲
1
哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸烷酯。在一方面，R 选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
1 1
在另一方面，R 是甲基或乙基。在另一方面，R 是乙基。
[0414] 用2-甲基-2-丙硫醇和氯化铝使结构3-1所示烷酯脱甲基，从而得到结构3-2所示烷酯。
[0415] 用联硼酸频那醇酯、乙酸钾和钯催化剂将溴化物转化成硼酸酯。在一方面，钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。然后在铃木介导偶联条件下将结构3-3所示烷酯偶联于5-溴-2-乙氧基吡啶以提供结构3-4所示烷酯。在一方面，所述铃木(Suzuki)介导的偶联条件包括无机碱和钯催化剂。在一方面，所述铃木介导偶联条件包括碳酸钾和四(三苯基膦)钯。
[0416] 钯介导的反应中所用的碱包括但不限于：碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、三丁胺、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾和磷酸钾。
[0417] 然后依次用碱和2-氯-5-甲基吡啶盐酸盐处理结构3-4所示烷酯得到结构3-5所示化合物。在一方面，所述碱是碳酸铯。
[0418] 在一些实施方式中，采用纯化方法处理结构3-5所示化合物以将钯的量减少至少于约20ppm。在一方面，减少钯的量的纯化方法包括用硫醇衍生的硅胶。
[0419] 在一方面，先分离结构3-5所示化合物再水解该酯。在另一方面，不在水解该酯之前分离结构3-5所示化合物。在一方面，分离结构3-5所示化合物包括减少残留钯的方法。在一方面，减少残留钯的方法包括用活性炭。在还要进一步的实施方式中，所述活性炭是DARCO KB-G、DARCO KB-WJ。在其它实施方式中，减少残留钯的方法包括用衍生的硅胶。在另一个实施方式中，减少残留钯的方法包括硫醇衍生的硅胶。
[0420] 在一方面，通过两步方法将结构3-5所示化合物转化成方案4概述的化合物2。
[0421] 方案4.水解和盐形成
[0422]
[0423] 在合适的溶剂中用LiOH水解结构3-5所示烷酯得到(pH调节后以形成羧酸)化合物1。然后在乙醇中用氢氧化钠处理化合物1以获得化合物2。
[0424] 在一方面，通过进行一步水解和盐形成反应从结构3-5所示化合物高产率、高纯度地制备化合物2。在一方面，采用方案5所概述的高产率一步法将结构3-5所示烷酯转化成化合物2。
[0425] 方案5.一步水解和盐形成
[0426]
[0427] 在合适溶剂中用50％氢氧化钠水溶液处理结构3-5所示烷酯形成化合物2。在一方面，加热该反应。
[0428] 在一方面，从3类溶剂中形成(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)或沉淀化合物2。在一方面，从甲基叔丁基醚(MTBE)中形成或沉淀化合物2。在一方面，从甲基叔丁基醚(MTBE)中使化合物2结晶。
[0429] 在一方面，本文描述了用3类溶剂溶剂化的化合物2结晶形式。在一方面，所述3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。在一方面，用MTBE溶剂化化合物2的结晶形式。在一方面，用甲基叔丁基醚和水溶剂化化合物2的结晶形式。
[0430] 在一些实施方式中，在溶剂中用氢氧化钾处理化合物1以形成3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钾。
[0431] 在一些实施方式中，在溶剂中用氢氧化锂处理化合物1以形成3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸锂。
[0432] 在一些实施方式中，在溶剂中用氢氧化钙处理化合物1以形成3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的钙盐。
[0433] 在一些实施方式中，在溶剂中用二环己基胺处理化合物1以形成相应的盐。
[0434] 在一些实施方式中，在溶剂中用N-甲基-D-葡糖胺处理化合物1以形成相应的盐。
[0435] 在一些实施方式中，在溶剂中用三(羟甲基)甲胺处理化合物1以形成相应的盐。
[0436] 在一些实施方式中，在溶剂中用精氨酸处理化合物1以形成相应的盐。
[0437] 在一些实施方式中，在溶剂中用赖氨酸处理化合物1以形成相应的盐。
[0438] 某些术语
[0439] 除非另有表述，本申请，包括说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意，除非文中另有明确表述，说明书和随附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。除非另有表述，采用本领域技术内的常规方法，(例如)质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、有机合成、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。在本申请中，除非另有表述，利用“或”表示“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式，例如“包括有”、“包括了”和“包括的”的使用是非限制性的。
[0440] “烷基”指脂族烃基团。所述烷基部分是支链、直链或环状的。所述烷基可指定为“C1-C6烷基”。在一方面，烷基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
[0441] “可检测量”指可采用标准分析方法(例如，离子色谱、质谱法、NMR、HPLC、气相色谱、元素分析、IR光谱法、电感耦合等离子体原子发射光谱法、USP<231>方法II等)(ICH指南，分析方法验证的Q2A文本(Q2A Text on Validation of Analytical Procedures)(1995年3月)和分析方法的Q2B验证：方法(Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology)(1996年11月))检测的量。
[0442] 对于制剂、组合物或成分，本文所用的术语“可接受的”表示对于所治疗受试者的总体健康没有持久的有害作用。
[0443] 本文所用的术语“呼吸道疾病”指影响参与呼吸的器官，例如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺的疾病。呼吸道疾病包括但不限于：哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性严重的哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化及缺氧。
[0444] 本文所用的术语“哮喘”指特征在于无论何种原因(内因、外因或二者；过敏性或非过敏性)造成气道收缩相关肺气流变化的任何肺疾病。术语哮喘可与一个或多个形容词一起使用以表示原因。
[0445] 本文所用的术语“心血管疾病”指影响心脏或血管或二者的疾病，包括但不限于：心律不齐；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；
血管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉疾病；脑、心脏或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性、外科或外伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的疾病)；局限于单一器官或组织的血管异常、炎症、机能不全。
血管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉疾病；脑、心脏或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性、外科或外伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的疾病)；局限于单一器官或组织的血管异常、炎症、机能不全。
[0446] 本文所用的术语“眼病”指影响眼睛还可能影响周围组织的疾病。眼病包括但不限于：眼睛炎症、结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、乳头性结膜炎(pappillary conjunctivitis)和葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)。
[0447] 本文所用的术语“疼痛”指急性或慢性疼痛，可以是中枢性或外周性疼痛。疼痛包括但不限于：伤害性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和非炎性疼痛，例如外周性神经性疼痛。
[0449] 本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”指足以将所治疗疾病或病症的一种或多种症状减轻至一定程度的所给予试剂用量。结果可以是疾病的迹象、症状或病因的减轻和/或缓解，或是生物学系统的任何其它所需改变。例如，治疗应用的“有效量”是要求包含本文所述化合物的组合物在临床上显著减轻疾病症状的用量。术语“治疗有效量”包括，例如预防有效量。可根据具体患者和疾病水平选择有效量。应该知道，由于药物的代谢、受试者的年龄、体重、总体状况、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度和开处方医师的判断不同，“有效量”和“治疗有效量”在受试者之间亦不同。在一个实施方式中，采用诸如剂量渐增研究等技术确定任何个体病例的合适的“有效”量。
[0450] 本文所用的术语“共同给予”等表示包括将所选(多种)治疗剂给予一位患者，应包括以相同或不同给药途径或在同时或不同时间给予这些制剂的治疗方案。
[0451] 本文所用的术语“增强”表示增加或延长所需作用的效力或持续时间。因此，对于增强治疗剂的效力，术语“增强”指增加或延长其它治疗剂对某体系的作用(效力或持续时间)的能力。本文所用的“增强有效量”指足以增强另一治疗剂在所需体系中的作用的用量。
[0452] 本文所用的术语“纤维化”或“纤维化疾病”指在急性或慢性炎症之后并与细胞和/或胶原的异常累积相关的病症，包括但不限于：各器官或组织，例如心脏、肾脏、关节、肺或皮肤的纤维化，并包括诸如特发性肺纤维化和隐原性纤维化肺泡炎等疾病。
[0453] 本文所用的术语“白三烯-驱动介体”指因细胞的白三烯刺激的过度产生而能在患者中产生的分子，例如但不限于：LTB4、LTC4、LTE4、半胱氨酰白三烯、单核细胞炎性蛋白(MIP-1α)、白介素-8(IL-8)、白介素-4(IL-4)、白介素-13(IL-13)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、可溶性胞内黏着分子(sICAM；可溶性ICAM)、髓过氧物酶(MPO)、嗜酸性细胞过氧化物酶(EPO)和一般炎性分子，例如白介素-6(Il-6)、C-反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)。
[0454] 本文所用的术语“白三烯-相关介体”指因细胞的白三烯刺激的过度产生而能在患者中产生的分子，例如但不限于：LTB4、LTC4、LTE4、半胱氨酰白三烯、单核细胞炎性蛋白(MIP-1α)、白介素-8(IL-8)、白介素-4(IL-4)、白介素-13(IL-13)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、可溶性胞内黏着分子(sICAM；可溶性ICAM)、髓过氧物酶(MPO)、嗜酸性细胞过氧化物酶(EPO)和一般炎性分子，例如白介素-6(Il-6)、C-反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)。
[0455] 本文所用的术语“白三烯依赖性”指没有一种或多种白三烯存在下，不会发生或不会发生至相同程度的状况或疾病。
[0456] 本文所用的术语“白三烯介导的”指没有白三烯存在下会发生，但有一种或多种白三烯存在下也会发生的状况或疾病。
[0457] 本文所用的术语“白三烯反应性患者”指通过以下方式鉴定可能顺利对白三烯介体治疗起反应的患者：鉴定FLAP单倍型的基因型，或鉴定白三烯途径中的一种或多种其它基因的基因型和/或通过对另一白三烯介体，包括但不限于齐留通、孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特的早先阳性临床反应鉴定患者的表型，和/或通过他们中表明炎性细胞的过量白三烯刺激的白三烯驱动介体概况。
[0458] 术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
[0459] 本文所述化合物的“代谢物”是某化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”指某化合物代谢(生物转化)时形成的该化合物的生物学活性衍生物。本文所用的术语“代谢”指生物体改变特定物质所采用的过程总和(包括但不限于：水解反应和酶催化的反应)。因此，酶可对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)催化活化的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基转移(例如偶联反应)。代谢的其它信息可见治疗的药理学基础(Pharmacological Basis of Therapeutics)，第9版，McGraw-Hill(1996)。在一个实施方式中，通过以下方式鉴定本文所公开化合物的代谢物：将化合物给予宿主并分析宿主的组织样品，或在体外温育化合物与肝细胞并分析得到的化合物。
[0460] 本文所用的术语“调节”表示与靶标的直接或间接相互作用从而改变靶标的活性，包括但不限于：增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩大靶标的活性。
[0461] 本文所用的术语“调节剂”指与靶标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂与拮抗剂的相互作用。
[0462] 本文所用的术语“前药”指体内转化成母体药物的试剂。由于在某些情况下，前药可能比母体药物更易于给药，它们常是有用的。例如，它们经口服给药是生物可利用的，而母体药物不是。与母体药物相比，前药还可能改进在药物组合物中的溶解性。前药的非限制性例子是化合物1，其作为酯(“前药”)给予以便于穿过水溶性对于运动性有害的细胞膜递送，但在一旦进入水溶性是有利的细胞后，即代谢水解成羧酸，其活性实体。前药的进一步例子可能是与酸性基团结合的短肽(多聚氨基酸)，其中所述肽经代谢以显露活性部分。
[0463] 术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。在一方面，所述哺乳动物是人。在另一方面，所述哺乳动物是非人灵长类，例如黑猩猩和其它猿和猴种类。在一方面，所述哺乳动物是农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊或猪。在一方面，所述哺乳动物是家养动物，例如家兔、狗或猫。在一方面，所述哺乳动物是实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。
[0464] “生物利用度”指递送入所研究动物或人的体循环的化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的重量百分比。静脉内给予时，药物的总接触(AUC(0-∞))通常定义为100％生物可利用(F％)。“口服生物利用度”指与静脉内注射相比，口服摄取药物组合物时，化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物吸收入体循环的程度。
[0465] “血液血浆浓度”指化合物1在哺乳动物血液的血浆组分中的浓度。应该知道，由于代谢和/或与其它治疗剂的相互作用不同，化合物1的血浆浓度在受试者之间也可显著不同。在一方面，化合物1的血液血浆浓度在受试者之间不同。类似地，诸如最高血浆浓度(Cmax)或达到最高血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))等值在受试者之间不同。在一个实施方式中，构成化合物1的“治疗有效量”所需的用量因该差异而在受试者之间不同。
[0466] “药物吸收”或“吸收”通常指药物从给药部位穿过屏障移入血管或作用部位的过程，例如药物从胃肠道移入门静脉或淋巴系统。
[0467] “可检测血清浓度”或“可检测血浆浓度”描述了给药后吸收入血流的血液血清或血液血浆浓度，通常以mg、μg或ng治疗剂/ml、dl或l血液血清检测。本文所用的可检测血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml检测。
[0468] “药效学”指相对于药物在作用部位的浓度，决定观察到的生物学反应的因素。
[0469] “药代动力学”指决定在作用部位获得和维持合适药物浓度的因素。
[0470] 本文所用的“稳态”是药物的给予量等于在一次给药间隔内清除的药物量，从而导致高水平或恒定的血浆药物接触。
[0471] 本文所用的“治疗”指病症或疾病的任何治疗，例如预防易发病症或疾病但尚未诊断到具有病症或疾病的受试者中病症或疾病的发生；抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病的发展、缓解病症或疾病、导致病症或疾病消退、缓解病症或疾病导致的状况或预防性和/或治疗性地终止病症或疾病的症状。因此，本文所用的术语“治疗”与术语“预防”同义使用。
[0472] “减少钯的量的纯化方法”或“减少残留钯的方法”(或类似的措词)指用于减少包含活性药物成分的样品中钯的量以符合钯规格指导的方法(“金属催化剂残留物的规格界限指导(Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts)”，欧洲药物部门(European Medicines Agency)人用药物的预 先 评 估 (Pre-authorisation Evaluation of Medicines for HimanUse)，伦 敦，2007年1月，Doc.Ref.CPMP/SWP/QWP/4446/00corr.)。在一方面，减少钯的量包括但不限于：采用固体三巯基三嗪(TMT)、聚苯乙烯结合的TMT、巯基-多孔聚苯乙烯结合TM
的TMT、聚苯乙烯结合的乙二胺、活性炭、玻璃珠海绵、Smopex 、二氧化硅结合的清除剂、硫醇衍生的硅胶、N-乙酰半胱氨酸、n-Bu3P、结晶、萃取、1-半胱氨酸、n-Bu3P/乳酸处理(Garrett等.，Adv.Synth.Catal.2004，346，889-900)。在一方面，活性炭包括但不限于：DARCO KB-G、DARCO KB-WJ。在一方面，二氧化硅结合的清除剂包括但不限于：
其中 表示硅胶。
的TMT、聚苯乙烯结合的乙二胺、活性炭、玻璃珠海绵、Smopex 、二氧化硅结合的清除剂、硫醇衍生的硅胶、N-乙酰半胱氨酸、n-Bu3P、结晶、萃取、1-半胱氨酸、n-Bu3P/乳酸处理(Garrett等.，Adv.Synth.Catal.2004，346，889-900)。在一方面，活性炭包括但不限于：DARCO KB-G、DARCO KB-WJ。在一方面，二氧化硅结合的清除剂包括但不限于：
其中 表示硅胶。
[0473] 合适的溶剂
[0474] 可给予哺乳动物，例如人的治疗剂必须按照规定的指南制备。此类政府规定的指南称为药品生产质量管理规范(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受污染水平，例如最终产品中的溶剂残留量。优选的溶剂是适用于GMP设备并符合工业安全性考虑的那些。例如，人用药物注册技术要求国际协调大会(ICH)，杂质：残留溶剂指南，Q3C(R3)，(2005年
11月)中定义了溶剂类别。
11月)中定义了溶剂类别。
[0475] 溶剂分成三类。1类溶剂有毒性，应避免。2类溶剂是治疗剂制备过程中限制使用的溶剂。3类溶剂是毒性可能性低并对人体健康风险低的溶剂。3类溶剂的数据表明它们在急性或短期研究中的毒性较低，在遗传毒性研究中呈阴性。
[0476] 应避免的1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1，2-二氯乙烷；1，1-二氯乙烷；和1，1，1-三氯乙烷。
[0477] 2类溶剂的例子是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1，1，2-三氯乙烯和二甲苯。
[0478] 具有低毒性的三类溶剂包括：乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、异丙基苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。
[0479] 活性药物成分(API)中的残留溶剂源自API的制备。在一些情况中，实际制备技术未完全除去溶剂。适当选择溶剂来合成API可提高产率，或决定诸如晶体形式、纯度和溶解度等特征。因此，溶剂是合成工艺中的关键参数。
[0480] 在一些实施方式中，包含化合物1的盐的组合物包含有机溶剂。在一些实施方式中，包含化合物1的盐的组合物包含残留量的有机溶剂。在一些实施方式中，包含化合物1的盐的组合物包含残留量的3类溶剂。在一些实施方式中，所述有机溶剂是3类溶剂。在一些实施方式中，所述3类溶剂选自：乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方式中，所述3类溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
[0481] 在一方面，描述了包含化合物1的盐的多晶型的组合物。在一方面，所述多晶型是无定形、半结晶或结晶的。在一方面，所述多晶型是结晶的。在另一方面，所述多晶型是无定形的。
[0482] 在一方面，描述了包含化合物1的盐的结晶形式的组合物。在一方面，描述了包含化合物2的结晶形式的组合物。
[0483] 在一方面，描述了包含化合物1的盐的无定形形式的组合物。在一方面，描述了包含化合物2的无定形形式的组合物。
[0484] 在一方面，包含化合物1的盐的组合物包含可检测量的有机溶剂。在一些实施方式中，化合物1的盐是钠盐。在一些实施方式中，所述有机溶剂是3类溶剂。在一些实施方式中，所述3类溶剂选自：乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在还要进一步的实施方式中，所述3类溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。在其它实施方式中，所述有机溶剂选自：异丙醇、乙腈、乙醇、丙二醇和水中的甲基纤维素。
[0485] 在一方面，化合物1的盐是钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、铵盐、质子化的二环己基胺盐、质子化的N-甲基-D-葡萄糖胺盐、质子化的三(羟甲基)甲胺盐、精氨酸盐或赖氨酸盐。在一方面，化合物1的盐是钠盐。
[0486] 在其它实施方式中是包含化合物2的组合物，其中所述组合物包含低于约1％的可检测量的溶剂，所述溶剂选自：1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、庚烷和2-丙醇。在进一步的实施方式中是包含化合物2的组合物，其中所述组合物包含低于约5000ppm的可检测量的溶剂。在还要进一步的实施方式中是包含化合物2的组合物，其中所述可检测量的溶剂低于约5000ppm、低于约4000ppm、低于约3000ppm、低于约2000ppm、低于约1000ppm、低于约500ppm或低于约100ppm。
[0487] 药物组合物/制剂
[0488] 采用常规方式，利用生理学上可接受的载体配制药物组合物，所述载体包括有助于将活性化合物加工成药学上应用的制品的赋形剂和辅助剂。合适的技术、载体和赋形剂包括例如以下文献中披露的：雷明顿：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第19版(伊斯顿，宾夕法尼亚州.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Co.，伊斯顿，宾夕法尼亚州1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，Marcel Decker，纽约，纽约州，1980；及药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，这些文献通过引用全文纳入本文。
[0489] 对于口服给药，通过混合活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂来配制化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。此类载体能将化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)配制成片剂、粉末、丸剂、糖锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、混悬液等以便待治疗的患者口服摄取。
[0490] 药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和无酸或无碱形式或者药学上可接受的盐形式的化合物1作为活性成分。
[0491] 本文所述的口服固体剂型制剂包含结晶形式、无定形形式、半结晶形式、半无定形形式或它们的混合形式的化合物1或其药学上可接受的盐的颗粒。在一方面，本文所述的口服固体剂型制剂包含化合物2的结晶颗粒。在一方面，本文所述的口服固体剂型制剂包含化合物1的结晶颗粒(不含酸)。在一方面，本文所述的口服固体剂型制剂包含化合物1的无定形颗粒(不含酸)。
[0492] 本文所述药物组合物包含：(a)化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)；和以下一种或多种：(b)粘合剂；(c)崩解剂；(d)填充剂(稀释剂)；(e)润滑剂；(f)助流剂(流动增强剂)；(g)压缩助剂；(h)色素；(i)甜味剂；(j)防腐剂；(k)悬浮剂/分散剂；
(l)成膜剂/包衣；(m)调味剂；(o)印刷墨水。
(l)成膜剂/包衣；(m)调味剂；(o)印刷墨水。
[0493] 在一方面，除化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)外，本文所述的药物组合物包含以下一种或多种：(a)硬脂酸镁；(b)乳糖；(c)微晶纤维素；(d)硅化微晶纤维素；(e)甘露醇；(f)淀粉(玉米)；(g)二氧化硅；(h)二氧化钛；(i)硬脂酸；(j)淀粉羟乙酸钠；(k)明胶；(l)滑石；(m)蔗糖；(n)阿斯巴甜；(o)硬脂酸钙；(p)聚维酮(povidone)；(q)预胶凝淀粉；(r)羟丙基甲基纤维素；(s)OPA产物(包衣和墨水)；(t)交联羧甲基纤维素；(u)羟丙基纤维素；(v)乙基纤维素；(w)磷酸钙(二元)；(x)交联聚维酮；(y)虫胶(和釉料)；(z)碳酸钠。
[0494] 在一个实施方式中，通过混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述化合物获得口服应用的药物制品，任选研磨得到的混合物，视需要加入合适的辅助剂后加工颗粒混合物获得片剂。合适的赋形剂特别是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如：玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，加入崩解剂，例如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
[0495] 在一个实施方式中，本文所述药物组合物配制成任何合适剂型，包括但不限于：水性口服分散液、固体口服剂型、速融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、延长释放制剂、吸入粉末、吸入分散体、IV制剂。
[0496] 在一些实施方式中，所述制剂提供治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)，从而能视需要，例如每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每隔天一次、每天一次、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)给药。在一个实施方式中，所述制剂提供治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)，从而能每天一次给药。
[0497] 在某些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的有效量是每剂约1mg-约5g、每剂约10mg-约2g、每剂约10mg-约1g、每剂约10mg-约1g、每剂约10mg-约0.5g或每剂约10mg-约0.4g。在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的有效量是每天约1mg-约5g、每天约10mg-约2g、每天约10mg-约
1g、每天约10mg-约0.6g、每天约10mg-约0.5g或每天约10mg-约0.4g。
1g、每天约10mg-约0.6g、每天约10mg-约0.5g或每天约10mg-约0.4g。
[0498] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的有效量是每剂约5mg、每剂约10mg、每剂约50mg、每剂约150mg、每剂约300mg、每剂约450mg、每剂约600mg或每剂约1000mg。
[0499] 在一方面，口服药物溶液包含约10mg/ml-约50mg/ml的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在一方面，口服药物溶液包含约10mg/ml-约40mg/ml、约10mg/ml-约30mg/ml或约10mg/ml-约20mg/ml的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在一方面，口服药物溶液包含约10mg/ml的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0500] 在一个实施方式中，儿科口服药物溶液包含约1mg/ml-约20mg/ml的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在一个实施方式中，儿科口服药物溶液包含约1mg/ml-约15mg/ml或约5mg/ml-约15mg/ml的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在一些实施方式中，儿科口服药物溶液包含约10mg/ml的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0501] 在一方面，速释片剂包含约5％w/w-约50％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在一些实施方式中，速释片剂包含约5％w/w-约40％w/w或约10％w/w-约40％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在一些实施方式中，速释片剂包含约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约33％w/w、约35％w/w、约40％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0502] 在一方面，速释胶囊包含约1.25％w/w-约50％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在一些实施方式中，速释胶囊包含约5％w/w-约40％w/w、约10％w/w-约30％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在一些实施方式中，速释胶囊包含约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w或约30％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0503] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)配制成速释形式，其提供每日一次给药。通常需要给予一定量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)，所述量在有效引发疗效的一定时间有效实现与体内有效浓度相当的血浆水平。
[0504] 粘合剂赋予黏合性质。在一方面，固体口服剂型包含约2％w/w-约10％w/w的粘合剂。在一些实施方式中，固体口服剂型包含约5％w/w的粘合剂。在一些实施方式中，固体口服剂型包含约2％w/w-约25％w/w的粘合剂。在一些实施方式中，固体口服剂型包含约5％w/w-约25％w/w的粘合剂。在一些实施方式中，固体口服剂型包含约18％w/w的粘合剂。
[0505] 在一方面，所述粘合剂是羟丙甲纤维素(例如，Methocel E5)。在另一方面，所述粘合剂是聚维酮或淀粉。
[0506] 载体材料包括药物中的任何赋形剂，应根据与化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的相容性和所需剂型的释放曲线特性作选择。示范性载体材料包括，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。
[0508] 稀释剂提高该组合物的体积以有助于压缩或为用于胶囊填充的均匀混合物产生足够体积。
[0509] 术语“崩解”包括剂型在接触胃肠液时溶解和分散。“崩解试剂或崩解剂”有助于物质的分解或崩解。
[0510] 在一方面，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在另一方面，崩解剂是淀粉羟乙酸钠或交联聚维酮。
[0511] 在一方面，固体口服剂型包含多至15％w/w的崩解剂。在一些实施方式中，固体口服剂型包含约0.5％w/w-约10％w/w的崩解剂。在一些实施方式中，固体口服剂型包含约0.5％w/w-约5％w/w的崩解剂。
[0512] 填充剂包括诸如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡聚糖结合剂(dextrates)、葡聚糖、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等的化合物。
[0513] 在一方面，填充剂是乳糖(例如，单水合物)。在一方面，填充剂是甘露醇或磷酸二钙。在另一方面，填充剂是甘露醇、微晶纤维素、磷酸二钙或山梨醇。
[0514] 胃肠液是口服给予本文所述组合物后受试者的胃分泌物或受试者的唾液或其等价物。“胃分泌物的等价物”包括，例如具有与胃分泌物相似含量和/或pH的体外液体，例如1％十二烷基硫酸钠溶液或0.1N HCl水溶液。此外，模拟肠液(USP)是pH 6.8的水性磷酸盐缓冲液系统。
[0515] 润滑剂和助流剂是防止、减轻或抑制材料的粘合或摩擦的化合物。在一方面，固体口服剂型包含约0.25％w/w-约2.5％w/w的润滑剂。在另一方面，固体口服剂型包含约0.5％w/w-约1.5％w/w的润滑剂。
[0516] 在一些实施方式中，本文所述固体剂型是以下形式：片剂(包括速释片剂、延长释放片剂、悬浮片剂(suspension tablet)、速融片剂、咀嚼崩解片剂(bite-disintegration tablet)、快速崩解片剂、泡腾片或小胶囊)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配粉末(dispensable powder)或泡腾粉末)、胶囊(包括软或硬胶囊，例如动物衍生的明胶或植物衍生的HPMC制成的胶囊或“喷洒胶囊(sprinkle capsules)”)、固体分散体、多颗粒剂型、弹丸剂或粒剂。
[0517] 在其它实施方式中，所述药物制剂是粉末形式。在还有其它实施方式中，所述药物制剂是片剂形式，包括但不限于速释片剂。此外，将本文所述的药物制剂以单剂量或多剂量给予。在一些实施方式中，采用2、3或4片片剂给予所述药物制剂。
[0518] 在一些实施方式中，通过混合化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与一种或多种药物赋形剂形成散装混合组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片和胶囊。述及这些散装混合组合物是均匀的，表示化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)颗粒均匀分散在组合物中，从而该组合物能够容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂或胶囊。在一个实施方式中，各单位剂型还包含薄膜包衣，其经口服摄入或经接触稀释剂崩解。在一个实施方式中，通过常规技术制备这些制剂。
[0519] 常规技术包括，例如以下方法之一或组合：(1)干燥混合、(2)直接压缩、(3)研磨、(4)干燥或非水性造粒、(5)湿法造粒或(6)融合。参见，例如Lachman等，工业药学的理论和实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)(1986)。其它方法包括，例如喷雾干燥、锅式包衣、熔化造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣法)、切线包衣、顶部喷雾(top spraying)、压片、挤出等。
[0520] 本文所述的药物固体剂型包含本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)组合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。
[0521] 化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)在上胃肠道中快速吸收，因此溶解速度与生物利用度之间强烈相关。因此，优化生物学基质中的溶解速度以增强体内吸收是至关重要的。为从固体剂型基质中尽可能有效地释放化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)，制剂中常用崩解剂，特别是所述剂型与粘合剂一起压缩时。当水份吸收入剂型时，崩解剂通过溶胀或毛细管作用而有助于破裂剂型基质。
[0522] 粘合剂赋予固体口服剂型制剂以黏合性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于形成栓塞从而填充入软或硬壳胶囊；对于片剂制剂，它们确保片剂在压缩后维持完整并有助于确保在压缩或填充步骤之前混合均匀。
[0523] 粉末填充的明胶胶囊制剂中通常采用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压缩、湿法造粒、辊压紧(roller compaction)还是利用其它赋形剂，例如本身用作适度粘合剂的填充剂，片剂制剂中的粘合剂使用水平不同。
[0524] 压缩片剂是通过压制上述散装混合物制剂制备的固体剂型。在各种实施方式中，设计成在口中溶解的压缩片剂包含一种或多种调味剂。在其它实施方式中，所述压缩片剂包含围绕最终的压缩片剂的薄膜。在一些实施方式中，所述薄膜包衣有助于患者顺应性(例如，Opadry 包衣或糖衣)。包含Opadry 的薄膜包衣通常是片剂重量的约1％-约3％的范围。在其它实施方式中，所述压缩片剂包含一种或多种赋形剂。
[0525] 在某些实施方式中，本文提供硬度为约5-约20Kp、或约5-约15Kp或约8-12Kp的片剂。在进一步或备选的实施方式中，本文提供脆性低于1％的片剂。
[0526] 在一个实施方式中，例如通过将所述散装混合物制剂置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方式中，将所述制剂(非水性混悬液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其它实施方式中，将所述制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊，例如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方式中，将所述制剂置于喷洒胶囊(sprinkle capsule)中，其中整体吞咽该胶囊或在进食前打开该胶囊并将内含物喷洒在食物上。在一些实施方式中，将治疗剂量分成多个(例如，2、3或4)胶囊。在一些实施方式中，采用胶囊形式递送整个剂量的制剂。
[0527] 在一方面，将化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和一种或多种赋形剂干混合并压缩成一块，例如片剂，其硬度足以提供口服给予后基本上在小于约10分钟、小于约15分钟、小于约20分钟、小于约25分钟、小于约30分钟、小于约35分钟或小于约40分钟内崩解的药物组合物，从而将化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)制剂释放入胃肠液。
[0528] 在其它实施方式中，将包含本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)制剂的粉末配制成包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，通过混合化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)制剂和任选的药物赋形剂形成散装混合组合物来制备此类粉末。其它实施方式还包含悬浮剂和/或润湿剂。将该散装混合物再均匀分成单位剂量包装或多剂量包装单位。术语“均匀”表示该散装混合物的均匀性基本能在包装期间维持。
[0529] 在还有其它实施方式中，制备了泡腾粉末。泡腾盐已用于将药物分散在水中以便口服给予。泡腾盐是在通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成的干混合物中含有药用试剂的颗粒或粗粉末。
[0530] 制备本文所述泡腾颗粒的方法包括三种基本方法：湿法造粒、干法造粒和融合。融合方法用于制备大多数商品化的泡腾粉末。应该注意，虽然打算用这些方法制备颗粒，但在一个实施方式中，还按照片剂制备的技术将本文所述泡腾盐的制剂制备成片剂。
[0531] 湿法造粒是最老的一种颗粒制备方法。片剂制品的湿法造粒工艺中，各步骤包括研磨和过筛诸成分，干粉混合、湿块化(wet massing)、造粒、干燥和最终的磨碎。在各种实施方式中，组合物在将药物制剂的其它赋形剂经湿法造粒后加入。
[0532] 干法造粒包括利用重型旋转式压片机将粉末混合物压成粗片剂或“毛坯(slug)”。然后通过研磨操作将该毛坯分解成颗粒，通常是通过振动造粒机。各步骤包括混合粉末、压缩(击打)和研磨(减小毛坯或造粒)。任一步骤均不涉及湿粘合剂或水份。在一些实施方式中，将所述制剂与药物制剂中的其它赋形剂干法造粒。在其它实施方式中，制剂在将药物制剂的其它赋形剂经干法造粒后加入。
[0533] 在一些实施方式中，提供的药物制剂包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)和至少一种分散剂或悬浮剂以便口服给予受试者。在一个实施方式中，所述制剂是混悬液的粉末和/或颗粒，经与水混合获得基本上均匀的混悬液。
[0534] 当混悬液大多为均一的，即，其中任何点的混悬液由大致相同浓度的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)构成时(USP 905章)，称其是“基本均匀的”。
[0535] 口服给予的液体制剂剂型是水性混悬液，其选自(但不限于)：药学上可接受的水性口服分散液、乳液、溶液和糖浆。参见，例如Singh等，药学技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)，第2版，第754-757页(2002)。除了包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)外，液体剂型包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂和(g)至少一种调味剂。
[0536] 在一个实施方式中，本文所述的水性混悬液和分散液维持USP 905章规定的均一状态至少4小时。应通过取样方法测定该均一性，其与测定整个组合物的均一性一致。在一个实施方式中，通过物理搅拌不到1分钟将水性混悬液重悬成均匀混悬液。在另一个实施方式中，通过物理搅拌不到45秒将水性混悬液重悬成均匀混悬液。在还有另一个实施方式中，通过物理搅拌不到30秒将水性混悬液重悬成均匀混悬液。在还有另一个实施方式中，无需搅拌来维持均匀的水性分散液。
[0537] 在一个实施方式中，本文所述的水性混悬液、溶液或分散液包含约5mg/ml至约50mg/ml溶液浓度的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0538] 在一些实施方式中，本文所述的水性混悬液、溶液或分散液包含约5mg/ml至约30mg/ml溶液浓度的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0539] 在一些实施方式中，本文所述的水性混悬液、溶液或分散液包含约10mg/ml溶液浓度的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0540] 本文所述的水性分散液有利于给予婴儿(2岁以下)、10岁以下的儿童和不能吞咽或摄取固体口服剂型的任何患者组。
[0541] 在一个实施方式中，口腔或舌下给药的组合物采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式(参见，例如美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136)。
[0542] 在一个实施方式中，给糖锭核心制备合适的包衣。为此，利用任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物的浓糖溶液。在一个实施方式中，将染料或色素加入片剂或糖锭包衣以便区分或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0543] 在一个实施方式中，口服使用的药物制品包括明胶制成的推入配合式胶囊(push-fit capsule)以及明胶和增塑剂，例如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。在一个实施方式中，所述推入配合式胶囊含有与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂相混合的活性成分。在一个实施方式中，软胶囊中的活性化合物溶解或悬浮在合适液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，在一个实施方式中，加入了稳定剂。口服给予的所有制剂应是适合此类给药的剂量。
[0544] 液体组合物(例如)采取液体形式，其中药剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2))存在于溶液、悬浮液或二者中。在一个实施方式中，所述液体组合物是水性的。
[0545] 在一个实施方式中，所述水性混悬液还含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包含水溶性聚合物，例如纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素和水不可溶的聚合物，例如交联的含羧基聚合物。在一个实施方式中，有用的组合物还包含粘膜粘着剂聚合物，其选自，例如：羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
[0546] 在一个实施方式中，药物组合物还包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。此类酸、碱和缓冲液的含量能将组合物的pH维持在可接受范围内。
[0547] 在一个实施方式中，液体药物组合物还包含一种或多种盐，其量能使得组合物的重量克分子渗透压浓度处于可接受的范围。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0548] 在一个实施方式中，药物组合物还包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，例如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，例如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和西吡氯铵。
[0549] 为增强物理稳定性或出于其它目的，还有其它组合物包含一种或多种表面活性剂。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
[0550] 如果需要，还有其它组合物包含一种或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。合适的抗氧化剂包括但不限于：抗坏血酸、生育酚和焦亚硫酸钠。
[0551] 在一个实施方式中，水性混悬液组合物包装在不能重新关闭的单剂量容器中。或者，利用能重新关闭的多剂量容器，在该情况中，组合物中常含防腐剂。
[0552] 药代动力学分析
[0553] 在一个实施方式中，采用任何标准药代动力学方案测定给予本文所述制剂(包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2))后人的血液血浆浓度曲线，从而知晓该制剂是否符合本文所示的药代动力学标准。例如，利用一组健康的成年人受试者进行随机化单剂量交叉研究。受试者的数量足以在统计学分析中提供足够的差异对照，通常是约10或更多，虽然对于某些目的较小的组也够了。各受试者在第0时接受单一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)(例如，含有约10mg、约25mg、约50mg、约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约1000mg化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的剂量)制剂给药，通常大致在禁食过夜后的早上8点。给予制剂后，这些受试者继续禁食并保持直立位置约2小时。在给药前(例如，15分钟)和给药后的数个间隔收集各受试者的血液样品。在某些实例中，在第一小时内获得数份样品，随后取样频率降低。例如，在第
0时(给药前)、给药后第0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时以及给药后第24、26、48、
60和72小时收集血液样品。如果要利用相同受试者研究第二测试制剂，在第二制剂给药前要经过至少10天。通过离心分离血液样品的血浆，通过验证的高效液相层析/串联质谱法(LC/APCI-MS/MS)操作，例如Ramu等，Journal of Chromatography B，751(2001)49□59)分析所分离血浆的化合物1。
0时(给药前)、给药后第0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时以及给药后第24、26、48、
60和72小时收集血液样品。如果要利用相同受试者研究第二测试制剂，在第二制剂给药前要经过至少10天。通过离心分离血液样品的血浆，通过验证的高效液相层析/串联质谱法(LC/APCI-MS/MS)操作，例如Ramu等，Journal of Chromatography B，751(2001)49□59)分析所分离血浆的化合物1。
[0554] 表现出理想药代动力学特性的任何制剂适合按照本发明给药。
[0555] 在一些实施方式中，本文提供的药物组合物或制剂提供Cmax(峰值血浆浓度)低于约20μM、低于约15μM、低于约10μM或低于约5μM的化合物1。
[0556] 在一些实施方式中，本文提供的药物组合物或制剂在24小时将尿液LTE4水平降低至少50％、在24小时将尿液LTE4水平降低至少60％、在24小时将尿液LTE4水平降低至少70％、在24小时将尿液LTE4水平降低至少80％或在24小时将尿液LTE4水平降低至少90％。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物或制剂在8小时将血液LTB4水平降低至少50％、在8小时将血液LTB4水平降低至少60％、在8小时将血液LTB4水平降低至少70％、在8小时将血液LTB4水平降低至少80％或在8小时将血液LTB4水平降低至少90％。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物或制剂在24小时将血液LTB4水平降低至少5％、在
24小时降低至少10％、在24小时降低至少20％或在24小时降低至少30％。
24小时降低至少10％、在24小时降低至少20％或在24小时降低至少30％。
[0557] 在一些实施方式中，本文提供的药物组合物或制剂提供的化合物1的Tmax(峰值血浆浓度的时间)低于约5小时、低于约4小时、低于约3小时或低于约2小时。
[0558] 在一些实施方式中，本文提供的药物组合物或制剂提供的AUC0-24(血浆浓度-时间曲线下的面积)低于约150hr·μM、低于约120hr·μM、低于约110hr·μM、低于约100hr·μM、低于约90hr·μM、低于约50hr·μM、低于约25hr·μM。
[0559] 给药方法和治疗方案
[0560] 在一个实施方式中，为预防性和/或治疗性治疗给予本文所述含有化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的组合物。在治疗性应用中，将所述组合物给予早已患有疾病或病症的患者，其给予量足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一种症状。在某些实施方式中，该应用的有效量取决于疾病或病症的严重程度和进程、以前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应和/或治疗医师的判断。
[0561] 在预防性应用中，将本文所述含有化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的组合物给予易患或处于特定疾病、病症或状况风险的患者。此类用量定义为“预防有效量或剂量”。在该应用中，精确的用量也取决于患者的健康状况、体重等。用于患者中时，为该应用的有效量取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程、以前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应及治疗医师的判断。
[0562] 在某些实施方式中，本文所述化合物、组合物或疗法的给药包括长期给药。在具体的实施方式中，在患者的状况未改善的某些情况中和医师判断后采用长期给药。在某些实施方式中，长期给药包括长时间给药，包括，例如在患者的一生中给药以缓解或控制或限制患者的疾病或病症的症状。
[0563] 在一些实施方式中，连续给予本文所述化合物、组合物或疗法的给药。在备选实施方式中，临时降低或临时中止药物的给予剂量一段时间(即，“休药期”)。休药期的长度为2天到1年不等，包括但不限于：2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、
350天和365天。休药期的剂量降低是10％-100％，包括但不限于：10％、15％、20％、25％、
30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
350天和365天。休药期的剂量降低是10％-100％，包括但不限于：10％、15％、20％、25％、
30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
[0564] 在一些实施方式中，给予至少一个先导剂量(priming dose)的本文所述化合物、组合物或疗法，然后给予至少一个维持剂量。在某些实施方式中，给予药剂的先导剂量直至所治疗疾病、病症或状况的症状减轻(例如，至满意水平)。减轻后，给予维持剂量的本文所述化合物、组合物或疗法，如果需要或如果必需的话。在一些实施方式中，维持剂量包括本文所述药剂的给药量足以至少部分维持通过给予先导剂量实现的减轻。在各种实施方式中，与先导剂量相比，维持剂量包括药剂的给药剂量和/或频率的降低或该方法中给予的一种或多种药剂的减少。然而，在某些实施方式中，症状有任何复发后，可能需要频率和/或剂量增加的间歇疗法。
[0565] 在某些实施方式中，对应于先导或维持量的给定药剂的用量根据以下因素而改变，所述因素包括但不限于：所用的具体药剂、疾病状态及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，体重)和/或给药途径。在各种实施方式中，所需剂量常规采用单一剂量或分开的剂量同时(或在短时间内)或以适当间隔给予，例如以每天2、3、4或更多个亚剂量。
[0566] 在一些实施方式中，本文所述药物组合物是适于单次给予精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂分成含适当量的活性药物的单位剂量。在一个实施方式中，单位剂量是含有离散量的制剂的包装形式。非限制性例子是包装的片剂或胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。在一个实施方式中，将水性混悬液组合物包装在不能重新关闭的单剂量容器中。或者，利用打开后能重新关闭的多剂量容器，在该情况中组合物中常包含防腐剂。
[0567] 白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症
[0568] 根据一方面，本文所述组合物和方法包括这样的组合物和方法：通过给予受试者化合物1或其药学上可接受的盐(化合物2)或其药物组合物或药物，在白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症在临床上变得明显时，该组合物和方法治疗、预防、逆转、中止或减缓其进展，或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症相关或涉及的症状。在一个实施方式中，所述受试者在给药时早已具有白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症，或处于产生白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症(例如，医学文献中描述的此类疾病的那些症状)的风险。
[0569] 在一个实施方式中，通过给予(至少一次)哺乳动物有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)来直接或间接调节哺乳动物的5-脂氧合酶活化蛋白的活性。此类调节包括但不限于：降低和/或抑制5-脂氧合酶活化蛋白的活性。此外，在一个实施方式中，通过给予(至少一次)哺乳动物有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)来直接或间接调节哺乳动物中白三烯的活性。此类调节包括但不限于：降低和/或抑制5-脂氧合酶活化蛋白的活性。
[0570] 预防和/或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。例如，预防和/或治疗炎症疾病或病症包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。通过包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的方法来治疗的白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症包括但不限于：炎性疾病和病症、心血管疾病和病症以及呼吸道疾病和病症。在各种实施方式中，本文所述白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症单独或部分地和直接或间接被一种或多种白三烯(例如，LTE4、LTB4)依赖或由其介导。
[0571] 在某些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的有效量是约1毫克到约5克/剂、约5毫克到约2克/剂、约10毫克到约1克/剂、约10毫克到约1克/剂、约10毫克到约0.5克/剂或约10毫克到约0.4克/剂。在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的有效量是约1毫克到约5克/天、约
10毫克到约2克/天、约10毫克到约1克/天、约10毫克到约0.6克/天、约10毫克到约
0.5克/天或约10毫克到约0.4克/天。
10毫克到约2克/天、约10毫克到约1克/天、约10毫克到约0.6克/天、约10毫克到约
0.5克/天或约10毫克到约0.4克/天。
[0572] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的有效量是约10毫克/剂、约50毫克/剂、约150毫克/剂、约300毫克/剂、约450毫克/剂、约600毫克/剂或约1000毫克/剂。
[0573] 本文所述预防/治疗方法包括但不限于治疗和/或预防呼吸道疾病的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。例如，所述呼吸道疾病是哮喘。此外，所述呼吸道疾病包括但不限于：成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性严重的哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、血管反应、内毒素休克、纤维形成、肺纤维化、过敏性疾病、慢性炎症和成人呼吸窘迫综合征。
[0574] 此类治疗方法包括但不限于预防和/或治疗慢性阻塞性肺病的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。此外，慢性阻塞性肺病包括但不限于：慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
[0575] 此类治疗方法包括但不限于预防和/或治疗疾病或病症中的粘液分泌增多和/或浮肿的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0576] 本文所述预防/治疗方法包括但不限于预防和/或治疗嗜酸性细胞和/或嗜碱性细胞和/或树突细胞和/或嗜中性细胞和/或单核细胞募集的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0577] 本文所述预防/治疗方法包括但不限于预防和/或治疗眼病的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。在另一方面，本文所述预防/治疗方法包括预防眼睛炎症、过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎和乳头性结膜炎的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0578] 本文所述预防/治疗方法包括但不限于预防和/或治疗运动诱发的支气管收缩的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0579] 本文所述预防/治疗方法包括但不限于预防和/或治疗心血管疾病的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0580] 本文所述预防/治疗方法包括但不限于预防和/或治疗NSAID-诱发胃损伤的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0581] 本文所述预防/治疗方法包括但不限于预防和/或治疗疼痛的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0582] 本文所述预防/治疗方法包括但不限于预防和/或治疗皮肤疾病的方法，其包括给予哺乳动物至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0583] 组合治疗
[0584] 在一个实施方式中，本文所述的组合物和方法还与因其特别可用于抵御所治疗病症而选择的其它治疗剂联用。在采用组合治疗的实施方式中，本文所述组合物和其它药剂通常不必在同一药物组合物中给予，并且由于物理和化学特征不同，可通过不同途径给予。在一个实施方式中，按照已有的方案进行初次给药，然后依据观察到的作用进一步调整剂量、给药方式和给药时间。
[0585] 在各种实施方式中，根据疾病的性质、患者的情况和实际选用的化合物，并行(例如，同时或基本上同时或在同一治疗方案内)或顺序给予化合物。在某些实施方式中，根据对所治疗疾病和患者情况的评估决定治疗方案期间的给药次序和给予各治疗剂的重复次数。
[0586] 在一个实施方式中，应该知道根据各种因素调整剂量方案以治疗、预防或改善想要缓解的状况。这些因素包括受试者患有的疾病以及该受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗情况。因此，在一个实施方式中，实际采用的剂量方案变化很大，由此偏离本文所示的剂量方案。在某些实施方式中，联用化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与第二药剂来预防和/或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症能减少化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的有效量。
[0587] 考虑各患者的临床情况、给药方法、给药时间表和医学从业人员已知的其它因素，按照优质医学规范给予和给药本文所述的制剂。
[0588] 预计药物组合物提供治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)，从而能进行，例如每日一次、每日两次、每日三次等给药。在一方面，药物组合物提供有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)，从而能进行每日一次给药。
[0589] 在某些实例中，组合给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和另一治疗剂是合适的。
[0590] 在具体的实施方式中，在涉及给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的哮喘治疗中，通过还给患者提供其它哮喘治疗剂或疗法增加了治疗益处。在各种实施方式中，组合给予个体化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和第二药剂为该个体提供，例如加和或协同益处。
[0591] 治疗组合中利用(多种)药物时，治疗有效剂量不同。可采用任何方式确定在组合治疗方案中使用时，药物与其它药剂的治疗有效剂量。例如，可采用节律性给药，即提供更频繁的较低剂量以尽可能减小毒副作用。在某些实例中，组合治疗使得化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和第二药剂的治疗有效量低于单独给予药剂时获得的。
[0592] 组合治疗方案包括但不限于：其中在用第二药剂治疗前、期间或之后开始给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的治疗方案，并持续直至用该第二药剂治疗期间的任何时间或用该第二药剂治疗终止后。还包括其中治疗期间，联用的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和第二药剂同时给予或在不同时间给予和/或间隔降低或增加的治疗。组合治疗还包括在各时间开始和结束的周期性治疗，从而有助于患者的临床管理。
[0593] 按照一些方面，本文公开的任何药物组合物用于治疗受试者的呼吸道疾病例如哮喘和/或诱导支气管扩张。在一个实施方式中，本文公开的药物组合物用于治疗患有血管炎症驱动疾病的受试者，例如但不限于：冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、中风、外周性动脉疾病、主动脉瘤、心肌梗塞。
[0594] 在某些实施方式中，本文所述的组合治疗用作特定治疗方案的一部分以图提供FLAP抑制剂例如化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和并行治疗的共同作用的益处。应该知道，在某些实施方式中，根据各种因素在一个实施方式中调整剂量方案以治疗、预防或改善想要缓解的状况。这些因素包括但不限于：受试者患有的呼吸道疾病的类型和支气管扩张的类型，以及该受试者的年龄、体重、性别、饮食和/或医疗情况。因此，在一些实施方式中，采用的剂量方案不同于和/或偏离本文所示的剂量方案。
[0595] 在本文所述的某些组合治疗中，共同给予的化合物的剂量根据，例如但不限于所用共同药物的类型、所用的具体药物和/或所治疗的疾病或病症而有所不同。
[0596] 在任何情况中，采用任何顺序，包括，例如同时给予多种治疗剂(其中之一是化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2))。在各种实施方式中，如果同时给药，采用单一统一的形式或多种形式(仅例如，以一个单一的丸剂或以两个分开的丸剂)给予所述多种治疗剂。在各种实施方式中，治疗剂之一采用多剂量给予，或者均作为多剂量给予。在不同时给予多种药剂的某些实施方式中，给予多种药剂之间的定时是任何可接受的范围，包括，例如超过0周到小于4周。在一些实施方式中，组合方法、组合物和制剂包括化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)、第二药剂和第三药剂。在进一步的实施方式中，还利用其它药剂。
[0597] 在一个实施方式中，在疾病或病症发生之前、期间或之后给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)及其组合疗法，并且给予含化合物的组合物的定时不同。在某些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)(单用或联用)用作预防性的。在某些实施方式中，预防性治疗包括将一种或多种药剂连续给予具有产生病症或疾病倾向性的受试者以防止该疾病或病症产生。在某些实施方式中，在症状发作期间或之后尽快地将本文所述药剂和/或组合物给予受试者。在一些实施方式中，在症状发作的第一个48小时内、在症状发作的第一个6小时内或在症状发作的3小时内开始给予本文所述药剂或组合物。在某些实施方式中，初始给药是经口服给予，例如丸剂、胶囊、片剂、溶液、混悬液等或它们的组合。在某些实施方式中，检测到或怀疑疾病或病症发作后尽快给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)，并持续治疗该疾病所需的时间。在某些实施方式中，将本文所述药剂、制剂或组合物给予治疗疾病所需的时间。
[0598] 在某些实施方式中，本文提供将用化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)治疗和用白三烯合成抑制剂或白三烯受体拮抗剂治疗组合起来的组合治疗。在各种实施方式中，白三烯合成的抑制剂或白三烯受体拮抗剂作用于白三烯合成途径中的相同或其它位点。在具体的实施方式中，这些组合治疗类型用于治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症。
[0599] 在其它实施方式中，本文提供将给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和给予抗炎药剂组合起来的疗法。在具体的实施方式中，此类疗法用于治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症。
[0600] 治疗呼吸道疾病或病症的药剂
[0601] 在某些实施方式中，本文提供通过给予患者化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和用于治疗呼吸道疾病或病症，例如但不限于哮喘的另一治疗剂来治疗白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法。在一些实施方式中，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和用于治疗呼吸道病症的治疗剂的组合物和给予此类组合物的方法。用于治疗呼吸道病症和疾病的治疗剂包括但不限于：糖皮质激素，例如环索奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松和曲安西龙；白三烯修饰剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通；肥大细胞稳定剂，例如色甘酸盐(色甘酸钠)和奈多罗米；抗毒蕈碱/抗胆碱能类，例如异丙托铵、氧托溴铵(oxitropium)和噻托溴铵(tiotropium)；甲基黄嘌呤，例如茶碱和氨茶碱；抗组胺药，例如美吡拉敏(马来酸吡拉明)、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、克立马丁、茶苯海明、非尼拉敏、氯苯那敏(马来酸氯非那敏)、右氯苯那敏(dexchlorphenamine)、溴苯那敏、曲普利啶、赛克利嗪、氯环嗪、羟嗪、美克洛嗪、异丙嗪、阿利马嗪(异丁嗪)、赛庚啶、阿扎他定、酮替芬、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、特非那定、非索非那定、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定；奥马佐单抗(omalizumab)、奥洛他定(olapatidine)和氮卓斯汀；IgE阻断剂；β2-肾上腺素受体激动剂，例如短效β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(舒喘灵)、左沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、甲磺酸比托特罗；和长效β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗(indacaterol)和班布特罗。
[0602] 在一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与一种或多种其它治疗剂联用，或者化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的药物组合物包含一种或多种其它治疗剂，例如选自抗炎药剂、抗胆碱能药剂(特别是M1/M2/M3受体拮抗剂)、β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药剂或抗组胺药。在一种情况中，抗感染药剂包括抗生素和/或抗病毒药。在其它方面，包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的组合包含一种或多种其它治疗活性药剂，其中所述一种或多种其它治疗活性药剂选自抗炎药剂，例如皮质类固醇或NSAID、抗胆碱能药剂、β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药剂，例如抗生素或抗病毒药或者抗组胺类。一个实施方式包括含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与β2-肾上腺素受体激动剂和/或抗胆碱能和/或PDE-4抑制剂和/或抗组胺药的组合。另一个实施方式中包括含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与皮质类固醇或NSAID的组合。
[0603] 一个实施方式包括含一种或两种其它治疗剂的组合，其中一种是含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)。
[0604] 在一方面，一种或多种其它治疗成分以盐(例如，碱金属或铵盐或酸加成盐)或前药(诸如酯(例如，烷酯))或溶剂化物(例如，水合物)的形式使用。在一方面，如果适合，所述治疗成分以光学纯的形式使用。在另一方面，如果适合，所述治疗成分以外消旋物形式使用。
[0605] β2-肾上腺素受体激动剂的例子包括沙美特罗(外消旋物或单一对映体，例如R-对映体)、沙丁胺醇(外消旋物或单一对映体，例如R-对映体)、福莫特罗(外消旋物或单一非对映体，例如R，R-非对映体)、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗(carmoterol)、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、氟丁特罗、茶丙特罗、班布特罗、茚达特罗、特布他林和它们的盐，例如沙美特罗的昔萘酸酯(1-羟基-2-萘羧酸酯)盐、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱或福莫特罗的延胡索酸盐。在一个实施方式中，β2-肾上腺素受体激动剂是长效β2-肾上腺素受体激动剂，例如在约12小时或更长时间提供有效支气管扩张的化合物。
[0606] 其它β2-肾上腺素受体激动剂包括在WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、W004/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193和WO03/042160中所述的。
[0607] β2-肾上腺素受体激动剂的例子包括：3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-( 羟 基 甲 基 )苯 基] 乙 基 }氨 基 )己 基] 氧 基} 丁 基 )苯 磺 酰 胺；3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧
基}丙基)苯磺酰胺；4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨
基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)酚；4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)酚；N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟
基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰
胺；N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。
基}丙基)苯磺酰胺；4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨
基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)酚；4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)酚；N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟
基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰
胺；N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。
[0608] 在一方面，β2-肾上腺素受体激动剂是与药学上可接受的酸形成的盐形式，所述酸选自：硫酸、盐酸、延胡索酸盐、羟基萘酸(例如1-或3-羟基-2-萘酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、萘丙烯酸(naphthaleneacrylic acid)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。
[0609] 合适的抗炎药剂包括皮质类固醇。皮质类固醇的例子包括口服和吸入的皮质类固醇和它们具有抗炎活性的前药。皮质类固醇的例子包括甲泼尼龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋
喃-3S-基)酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫
代羧酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(例如，17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如，糠酸莫米松)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德(16α，17-[[(R)-环己基亚甲基]二(氧基)]-11β，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。在一个实施方式中，皮质类固醇包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄
甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。在一个实施方式中，所述皮质类固醇是6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。
喃-3S-基)酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫
代羧酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(例如，17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如，糠酸莫米松)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德(16α，17-[[(R)-环己基亚甲基]二(氧基)]-11β，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。在一个实施方式中，皮质类固醇包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄
甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。在一个实施方式中，所述皮质类固醇是6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。
[0610] 皮质类固醇的其它例子包括WO 02/088167、WO 02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO 05/005451、WO 05/005452、WO 06/072599和WO 06/072600所述那些。
[0611] 具有糖皮质激素激动性能、对反式抑制而非反式激活具有选择性、可用于组合治疗的非甾体化合物包括以下出版的专利申请和专利涵盖的那些：WO 03/082827、WO98/54159、WO 04/005229、WO 04/009017、WO04/018429、WO 03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398、WO06/015870、WO06/108699、WO07/000334、WO07/054294、WO07/122165、WO07/144327 和WO08/074814。
[0612] 抗炎药剂的例子包括非甾体抗炎药(NSAID)。
[0613] NSAID的例子包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成的抑制剂(例如，孟鲁司特)、iNOS抑制剂、胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整合素拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如，腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂，例如CCR3拮抗剂)或细胞因子合成抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂。iNOS(诱生型一氧化氮合酶抑制剂)优选口服给药。iNOS抑制剂的例子包括WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO95/34534和WO 99/62875公开的那些。CCR3抑制剂的例子包括但不限于WO 02/26722中公开的那些。
[0614] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂组合或组合给予，特别是在制剂适于吸入的情况中。用于该方面的PDE4-特异性抑制剂是已知抑制PDE4酶或发现用作PDE4抑制剂的任何化合物，且这些化合物只是PDE4抑制剂，而非抑制PDE家族的其它成员，例如PDE3和PDE5以及PDE4的化合物。
[0615] 化合物包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]。还包括描述于1996年9月
3日授权的美国专利5,552,438中描述的顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称为西洛司特)及其盐、酯、前药或物理形式；该专利及其公开的化合物通过引用全文纳入本文。
3日授权的美国专利5,552,438中描述的顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称为西洛司特)及其盐、酯、前药或物理形式；该专利及其公开的化合物通过引用全文纳入本文。
[0616] 其它化合物包括Elbion的AWD-12-281(Hofgen，N.等，15th EFMC Int Symp Med Chem(9月6-10日，爱丁堡)1998，摘要P.98；CAS参考号247584020-9)；命名为NCS-613的9-苄基腺嘌呤衍生物(INSERM)；Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；鉴定为CI-1018的苯并二氮杂环庚烯PDE4抑制剂(PD-168787)，属于辉瑞公司；Kyowa Hakko在WO99/16766中公开的苯并间二氧杂环戊烯衍生物；Kyowa Hakko的K-34；Napp的V-11294A(Landells，L.J.等，Eur Resp J[Annu ong Eur Resp Soc(9月19-23 日，日内瓦)1998]1998，12(增刊28)：摘要P2393)；Byk-Gulden的罗氟司特(CAS参考号162401-32-3)和酞嗪酮(phthalazinone)(WO 99/47505，其内容通过引用纳入本文)；普马* *
芬群，(-)-p-[(4aR，10bS)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶(naphthyridin)-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其是Byk-Gulden(现在是Altana)制备和公布的混合型PDE3/PDE4抑制剂；Almirall-Prodesfarma开发的阿罗茶碱；Vernalis的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等，J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)和T2585。
芬群，(-)-p-[(4aR，10bS)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶(naphthyridin)-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其是Byk-Gulden(现在是Altana)制备和公布的混合型PDE3/PDE4抑制剂；Almirall-Prodesfarma开发的阿罗茶碱；Vernalis的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等，J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)和T2585。
[0617] 公布的国际专利申请WO 04/024728、WO 04/056823和WO 04/103998中公开了其它化合物。
[0618] 抗胆碱能药剂的例子是用作毒蕈碱受体的拮抗剂的那些化合物，特别是作为M1或M3受体拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体双重拮抗剂或M1/M2/M3受体全拮抗剂的那些化合物。通过吸入给予的示范性化合物包括异丙托铵(例如，作为溴化物)、氧托溴铵(例如，作为溴化物)和噻托溴铵(例如，作为溴化物)。感兴趣的还有瑞伐托酯(例如，作为氢溴化物)和LAS-34273，其在WO 01/04118中公开。口服给予的示范性化合物包括哌仑西平、达非那新(氢溴化物)、奥昔布宁、特罗地林、托特罗定、酒石酸托特罗定、奥替溴铵(otilonium)(例如，作为溴化物)、曲司氯铵、索非那新(solifenacin)和琥珀酸索非那新(solifenacin succinate)。
[0619] 其它抗胆碱能药剂包括美国专利申请60/487981中公开的化合物，包括，例如：
[0620] (3-内(endo))-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮(azonia)双环[3.2.1]辛烷溴化物；(3-内)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮双环[3.2.1]辛烷溴化物；(3-内)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮双环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸酯；(3-内)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮双环[3.2.1]辛烷溴化物；和/或(3-内)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮双环[3.2.1]辛烷溴化物。
[0621] 其它抗胆碱能药剂包括美国专利申请60/511009公开的化合物，包括，例如：(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]
辛烷碘化物；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；
(内)-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，
8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，
8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷溴化物；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]
辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇；N-苄基-3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]
辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；(内)-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；1-苄基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环
[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；1-乙基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺；N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]
辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈；(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙
基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺；和/或(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯
基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷溴化物。
辛烷碘化物；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；
(内)-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，
8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，
8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷溴化物；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]
辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇；N-苄基-3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]
辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；(内)-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；1-苄基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环
[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；1-乙基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺；N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]
辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈；(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙
基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺；和/或(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯
基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷溴化物。
[0622] 其它化合物包括：(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷溴化物；(内)-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻
吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；和/或(内)-3-{2，
2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]
辛烷溴化物。
吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]辛烷碘化物；和/或(内)-3-{2，
2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-双环[3.2.1]
辛烷溴化物。
[0623] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与H1拮抗剂组合或组合给予。H1拮抗剂的例子包括但不限于：amelexanox、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏、二甲茚啶、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、诺阿斯米唑、奥洛他定、匹库马特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、三甲泼拉嗪和曲普利啶，特别是氮卓斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那定。
[0624] 在另一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与H3拮抗剂(和/或反激动剂)组合或组合给予。H3拮抗剂的例子包括，例如WO 2004/035556、WO 2006/045416、WO 2006/090142、WO 2006/125665、WO 2007/009739和WO 2007/009741中公开的那些化合物。
[0625] 在另一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与H1/H3双重拮抗剂(和/或反激动剂)组合或组合给予。H1/H3双重拮抗剂的例子包括，例如WO2004/035556、WO 2007/071691、WO 2007/122156和WO 2007/135081中公开的那些化合物。
[0626] 在进一步的实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与H1/H3双重拮抗剂组合或组合给予，所述H1/H3双重拮抗剂选自：3-(4-{[4-(4-{[3-(3，3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸和4-[(4-氯苯基)甲基]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(六氢-1H-氮杂环庚烯-1-基)丙基]氧基}苯基)
丁基]-2-吡咯烷基}甲基)-1(2H)-酞嗪酮。其它组胺受体拮抗剂包括H4受体的拮抗剂(和/或反激动剂)，例如Jablonowski等，J.Med.Chem.46：3957-3960(2003)中公开的化合物。
丁基]-2-吡咯烷基}甲基)-1(2H)-酞嗪酮。其它组胺受体拮抗剂包括H4受体的拮抗剂(和/或反激动剂)，例如Jablonowski等，J.Med.Chem.46：3957-3960(2003)中公开的化合物。
[0627] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与PDE4抑制剂的组合。
[0628] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
[0629] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与皮质类固醇的组合。
[0630] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与另一非甾体GR激动剂的组合。
[0631] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与抗胆碱能药的组合。
[0632] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与抗组胺药的组合。
[0633] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与PDE4抑制剂和β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
[0634] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与抗胆碱能药和PDE-4抑制剂的组合。
[0635] 此类组合的各化合物在不同或组合的药物制剂中顺次或同时给予。在一个实施方式中，各化合物在组合药物制剂中同时给予。本领域技术人员知道已知治疗剂的合适剂量。
[0636] 本文所述的组合常规地提供用于药物组合物与药学上可接受的稀释剂或载体一起的形式中。
[0637] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与PDE4抑制剂的药物组合物。
[0638] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与β2-肾上腺素受体激动剂的药物组合物。
[0639] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与皮质类固醇的药物组合物。
[0640] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与非-甾体GR激动剂的药物组合物。
[0641] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与抗胆碱能药的药物组合物。
[0642] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与抗组胺药的药物组合物。
[0643] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与PDE4抑制剂和β2-肾上腺素受体激动剂的药物组合物。
[0644] 在另一方面，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与抗胆碱能药和PDE4抑制剂的药物组合物。
[0645] 在某些方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与一种或多种药剂组合或组合给予以用于治疗哮喘，包括但不限于：组合吸入剂(丙酸氟替卡松和沙美特罗昔萘酸酯(例如，Advair)、布地奈德和富马酸福莫特罗(例如，Symbicort)和茚达特罗及糠酸莫米松)；吸入型β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾器溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口服吸入；左沙丁胺醇；间羟异丙肾上腺素吸入；醋酸吡布特罗口服吸入；沙美特罗气溶胶吸入；沙美特罗粉末吸入；特布他林吸入剂)；吸入型皮质类固醇(倍氯米松口服吸入；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入器；氟尼缩松口服吸入；氟尼缩松吸入气溶胶；口服吸入的氟尼缩松粉末；莫米松吸入粉末；曲安西龙口服吸入)；白三烯改性剂(孟鲁司特；扎鲁司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠吸入剂；奈多罗米口服吸入)；单克隆抗体(奥马佐单抗)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆；沙丁胺醇口服片剂；间羟异丙肾上腺素；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
[0646] 在一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与一种或多种药剂组合或组合给予以治疗过敏症，包括但不限于：抗组胺药和解充血剂组合(西替利嗪和伪麻黄碱；地氯雷他定和伪麻黄碱ER；非索非那定和伪麻黄碱；氯雷他定和伪麻黄碱)；抗组胺药(氮卓斯汀鼻部喷雾剂；溴苯那敏；溴苯那敏口服混悬液；卡比沙明；西替利嗪；氯苯那敏；氯马斯汀；地氯雷他定；右氯苯那敏ER；右氯苯那敏口服糖浆；苯海拉明口服；非索非那定；氯雷他定；异丙嗪)；解充血剂(伪麻黄碱)；白三烯改性剂(孟鲁司特；孟鲁司特粒剂)；鼻部抗胆碱能药(异丙托铵)；鼻部皮质类固醇(倍氯米松鼻部吸入；布地奈德鼻部吸入剂；氟尼缩松鼻部吸入；氟替卡松鼻部吸入；莫米松鼻部喷雾剂；曲安西龙鼻部吸入；曲安西龙鼻部喷雾剂)；鼻部解充血剂(苯福林)；鼻部肥大细胞稳定剂(色甘酸钠鼻部喷雾剂)。
[0647] 在一方面，3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡 啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸与一种或多种药剂组合或组合给予用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，包括但不限于：抗胆碱能药-异丙托铵溴化物口服吸入)；组合吸入剂(沙丁胺醇和异丙托铵(例如，Combivent、DuoNeb)；
氟替卡松和沙美特罗口服吸入(例如，Advair))；皮质类固醇(地塞米松片剂；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片剂；甲泼尼龙；泼尼松龙液体；泼尼松口服；曲安西龙口服)；吸入型β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾剂溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口服吸入；
左沙丁胺醇；间羟异丙肾上腺素吸入；醋酸吡布特罗口服吸入；沙美特罗气溶胶吸入；沙美特罗粉末吸入；特布他林吸入剂)；吸入型皮质类固醇(倍氯米松口服吸入；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口服吸入；氟替卡松吸入气溶胶；口服吸入的氟替卡松粉末；曲安西龙口服吸入)；粘液溶解药(愈创甘油醚)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆；沙丁胺醇口服片剂；间羟异丙肾上腺素；特布他林)；支气管扩张剂(氨茶碱；胆茶碱；
茶碱)。
氟替卡松和沙美特罗口服吸入(例如，Advair))；皮质类固醇(地塞米松片剂；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片剂；甲泼尼龙；泼尼松龙液体；泼尼松口服；曲安西龙口服)；吸入型β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾剂溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口服吸入；
左沙丁胺醇；间羟异丙肾上腺素吸入；醋酸吡布特罗口服吸入；沙美特罗气溶胶吸入；沙美特罗粉末吸入；特布他林吸入剂)；吸入型皮质类固醇(倍氯米松口服吸入；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口服吸入；氟替卡松吸入气溶胶；口服吸入的氟替卡松粉末；曲安西龙口服吸入)；粘液溶解药(愈创甘油醚)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆；沙丁胺醇口服片剂；间羟异丙肾上腺素；特布他林)；支气管扩张剂(氨茶碱；胆茶碱；
茶碱)。
[0648] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与诺阿斯米唑组合或组合给予患者。在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与氯雷他定组合或组合给予患者。在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与地氯雷他定组合或组合给予患者。在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与特非那定组合或组合给予患者。
[0649] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与西替利嗪组合或组合给予患者。在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与(-)-西替利嗪组合或组合给予患者。在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与(+)-西替利嗪组合或组合给予患者。
[0650] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与吸入型皮质类固醇组合或组合给予患者。
[0651] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与β2-肾上腺素受体激动剂组合或组合给予患者。在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与短效β2-肾上腺素受体激动剂组合或组合给予患者。在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与长效β2-肾上腺素受体激动剂组合或组合给予患者。
[0652] 在本文所述的任何组合物、组合、治疗方法或组合治疗方法中，利用化合物2。在更具体的实施方式中，化合物2是多晶型C。在其它具体的实施方式中，化合物2是相A或溶剂化的多晶型B。
[0653] 在本文所述的任何组合物、组合、治疗方法或组合治疗方法中，利用化合物1(游离酸)。在更具体的实施方式中，化合物1是结晶形式。在其它具体的实施方式中，化合物1是无定形相。
[0654] 在本文所述的一些实施方式中，治疗白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法包括给予患者化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与白三烯受体拮抗剂的组合，该白三烯受体拮抗剂包括但不限于：CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂和CysLT1受体拮抗剂。CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂包括但不限于：BAY u9773，Cuthbert等EP00791576(1997年8月27日公布)、DUO-LT(Galczenski等，D38，Poster F4 American ThoracicSociety提供，2002年5月)和Tsuji等，Org.Biomol.Chem.，1，3139-3141，2003。
在一个实施方式中，对于特定患者，利用此类组合治疗的最合适制剂或方法取决于白三烯依赖性或白三烯介导疾病的类型，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)起治疗该疾病作用的时期和CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂起抑制CysLT受体活性作用的时期。
例如且仅是例如，此类治疗用于治疗呼吸道疾病的患者。
在一个实施方式中，对于特定患者，利用此类组合治疗的最合适制剂或方法取决于白三烯依赖性或白三烯介导疾病的类型，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)起治疗该疾病作用的时期和CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂起抑制CysLT受体活性作用的时期。
例如且仅是例如，此类治疗用于治疗呼吸道疾病的患者。
[0655] 在本文所述的另一个实施方式中，治疗白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法包括给予患者本文所述化合物、药物组合物或药物与CysLT1受体拮抗剂的组合。CysLT1受体拮抗剂包括但不限于：扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特和它们的衍生物或类似物。在一个实施方式中，此类组合用于治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病，包括呼吸道疾病。
[0656] 在一个实施方式中，共同给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和CysLT1受体拮抗剂或双重CysLT1/CysLT2受体拮抗剂的治疗益处胜过和超出来自单独给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或者CysLT1R拮抗剂的益处。在实质性抑制白三烯产生具有不良效果的情况中，通过缓解促炎性LTB4和半胱氨酰白三烯的作用和阻断CysLT1受体和/或CysLT1/CysLT2受体的组合来部分抑制该途径获得实质性治疗益处，特别是对于呼吸道疾病。
[0657] 在本文所述的一些实施方式中，治疗白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法包括给予患者化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与抗炎药剂的组合。在某些实施方式中，本文提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)和抗炎药剂的组合物和给予此类组合物的方法。抗炎药剂包括但不限于：非甾体抗炎药(NSAID)和皮质类固醇(糖皮质激素)。
[0658] NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、胆碱水杨酸镁、水杨酸胆碱、胆碱水杨酸镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟联苯布洛芬(flurobiprofen)、布洛芬、酮洛芬、nabutone、酮咯酸(ketolorac)、酮洛酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、甲氯灭酸盐、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于：塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、鲁米昔布(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745，337和NS398)。
[0659] 皮质类固醇包括但不限于：倍他米松(倍他美松)、泼尼松(去氢可的松)、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、去氧皮质酮、地奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯缩松、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢化可的松/考的松、醋丙氢可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。
[0660] 皮质类固醇不直接抑制白三烯产生，因此在一个实施方式中，与类固醇共同给予提供额外的抗炎益处。
[0661] 在本文所述另一个实施方式中，治疗白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法包括给予患者化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与抗炎药剂的组合，包括但不限于：多不饱和脂肪酸(PUFA)，例如二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(eicosapentanoic acid)(EPA)和α-亚麻酸(ALA)。
[0662] 在某些实施方式中，白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病，例如呼吸道疾病涉及嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和/或肥大细胞炎症。在具体的实施方式中，所述嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和/或肥大细胞炎症是肺部炎症。在更具体的实施方式中，所述肺部炎症是慢性炎性病症的结果。在还有更具体的实施方式中，所述慢性炎性疾病的特征在于肺部炎症和气道高反应性，例如哮喘。此外，白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病是哮喘，其中白三烯可从肥大细胞、嗜酸性细胞和/或嗜碱性细胞释放。在某些实施方式中，白三烯参与气道平滑肌收缩、血管透过性和粘液分泌增加，据报道，其吸引和活化哮喘气道中的炎性细胞。因此，在本文所述的某些实施方式中，治疗呼吸道疾病的方法包括单独给予患者化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或与抗炎药剂组合给予。
[0663] 在本文所述的另一个实施方式中，治疗白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法包括给予患者化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与NSAID和NO-供体或NSAID和质子泵抑制剂的组合。在进一步的实施方式中，本文提供包含此类药剂的组合物和给予此类组合物的方法。
[0664] UGT抑制剂
[0665] 在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)与一种或多种药剂组合或组合给予，所述一种或多种药剂是UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)抑制剂。UGT抑制剂包括U.S.2003/0215462；U.S.2004/0014648中描述的那些。在一些实施方式中，共同给予UGT抑制剂能降低化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的给予剂量。
[0666] 患者鉴定的诊断方法
[0667] 采用本文所述技术和方法筛选为用本文所述化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或药物组合物或药物治疗而选择的“白三烯反应性患者”。此类技术和方法包括，例如评估基因单倍型(基因型分析)、监测/检测生物标记(表型分析)、监测/检测功能标记(表型分析)，表明患者对白三烯途径的调节剂或它们的任何组合起反应。
[0668] 基因型分析：FLAP多态性
[0669] 纯化并克隆人FLAP，其是在人嗜中性细胞中最高度表达的18千道尔顿膜结合蛋白。FLAP基因位于13q12处，该基因与几类人群中的心肌梗塞和中风风险升高相关。已在个体中鉴定了编码FLAP的基因中的许多多态性和单倍型(美国专利申请2005113408；Sayers，Clin.Exp.Allergy，33(8)：1103-10，2003；Kedda 等，Clin.Exp.Allergy，35(3)：
332-8，2005)。在一些情况中，某些基因中的多态性显示与对给定治疗的反应性相关。因此，在一些实施方式中，根据患者的FLAP多态性或单倍型，筛选考虑要用化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的药物组合治疗的患者对治疗可能的反应性(还参见通过引用纳入本文的WO 99/052942)。
332-8，2005)。在一些情况中，某些基因中的多态性显示与对给定治疗的反应性相关。因此，在一些实施方式中，根据患者的FLAP多态性或单倍型，筛选考虑要用化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)的药物组合治疗的患者对治疗可能的反应性(还参见通过引用纳入本文的WO 99/052942)。
[0670] 此外，涉及白三烯途径的任何合成或信号传导基因的多态性可导致患者对白三烯调节剂治疗(FLAP或5-LO抑制剂或白三烯受体拮抗剂)反应性更强或反应性更弱。涉及白三烯途径的基因是5-脂氧合酶、5-脂氧合酶活化蛋白、LTA4水解酶、LTC4合酶、LTB4受体1(BLT1)、LTB4受体2(BLT2)、半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)、半胱氨酰白三烯受体2(CysLT2R)。例如，5-LO基因与阿司匹林耐受性和气道高反应性相关(Choi JH等，Hum Genet114：337-344(2004)；Kim，SH等，Allergy 60：760-765(2005))。5-LO启动子区域中的遗传变体显示哮喘症中对5-LO抑制剂的预计临床反应(Drazen等，Nature Genetics，
22，p168-170，(1999))。LTC4合酶基因与特应性和哮喘相关(Moissidis I等，Genet Med
7：406-410(2005))。CysLT2受体与哮喘和特应性相关(Thompson MD等，Pharmacogenetics
13：641-649(2003)；Pillai SG 等，Pharmacogenetics 14：627-633(2004)；Park JS等，Pharmacogenet Genomics15：483-492(2005)；Fukai H 等，Pharmacogenetics 14：
683-690(2004))。任何白三烯途径基因中的任何多态性或多态性或单倍型的组合可造成患者对目的在于降低白三烯病理性效应的治疗的敏感性改变。在一个实施方式中，部分根据对白三烯途径基因多态性的知识和白三烯驱动介体表达的知识来选择对本文所述白三烯调节剂治疗反应最佳的患者。在一个实施方式中，单独根据白三烯途径基因型、单独根据表型(生物标记或功能标记)或基因型和表型的任何组合作患者选择。
22，p168-170，(1999))。LTC4合酶基因与特应性和哮喘相关(Moissidis I等，Genet Med
7：406-410(2005))。CysLT2受体与哮喘和特应性相关(Thompson MD等，Pharmacogenetics
13：641-649(2003)；Pillai SG 等，Pharmacogenetics 14：627-633(2004)；Park JS等，Pharmacogenet Genomics15：483-492(2005)；Fukai H 等，Pharmacogenetics 14：
683-690(2004))。任何白三烯途径基因中的任何多态性或多态性或单倍型的组合可造成患者对目的在于降低白三烯病理性效应的治疗的敏感性改变。在一个实施方式中，部分根据对白三烯途径基因多态性的知识和白三烯驱动介体表达的知识来选择对本文所述白三烯调节剂治疗反应最佳的患者。在一个实施方式中，单独根据白三烯途径基因型、单独根据表型(生物标记或功能标记)或基因型和表型的任何组合作患者选择。
[0671] 据报道，FLAP基因的几种变体与患者中心肌梗塞的发病率相关(Hakonarson，JAMA，293(18)：2245-56，2005)，此外，美国专利号6,531,279描述了据报道与产生哮喘的风险相关的FLAP基因标记。鉴定FLAP序列变体的方法描述于，例如通过引用全文纳入本文的美国公布号2005/0113408和美国专利号6,531,279中。
[0672] 在一个实施方式中，通过检测多态性位点的序列的方法检测单倍型，因此，采用FLAP、5-LO或其它白三烯途径基因多态性的基因型选择来选择患者。在一个实施方式中，通过各种方法测定白三烯途径基因多态性或单倍型是否存在，所述方法包括，例如：采用酶扩增、限制性片段长度多态性分析、核酸测序、个体的核酸的电泳分析或它们的任何组合。在某些实施方式中，测定SNP或单倍型鉴定会对用FLAP抑制剂治疗起反应或从中获益的患者。例如，诊断个体对心肌梗塞或中风易感性的方法包括测定某些单核苷酸多态性(SNP)或某些单倍型是否存在，其中存在SNP或单倍型诊断对心肌梗塞或中风的易感性。
[0673] 表型分析：生物标记
[0674] 在一个实施方式中，根据白三烯-驱动炎性生物标记表型，筛选考虑要用化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或其药物组合治疗的患者对治疗可能的反应性。
[0675] 在一个实施方式中，依据白三烯-驱动炎性生物标记表型的患者筛选用作通过白三烯途径基因单倍型检测的患者筛选的备选方案或与之互补。本文所用的术语“生物标记”指检测和评估作为正常生物学过程、病理性过程或对治疗性干预的药理学反应的指标的特征。因此，生物标记是在体内检测的任何物质、结构或过程，或其产物，其影响或预测结果或疾病的发生率。生物标记分类为接触、效应和易感性的标记。生物标记是生理学终末点，例如血压，或者它们是分析性终末点，例如血糖或胆固醇浓度。用于监测和/或检测生物标记的技术包括但不限于：NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、肽/蛋白质测序、核酸测序、电泳技术、免疫测定、免疫印迹、原位杂交、荧光原位杂交、PCR、放射性免疫测定和酶-免疫测定。单核苷酸多态性(SNP)也已用于鉴定针对某些疾病的倾向性和针对药物，例如化疗剂和抗病毒剂的易感性或反应性的生物标记。在一个实施方式中，这些技术或它们的任何组合用于筛选白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的患者，其中此类患者可用本文所述化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或药物组合有利地治疗。
[0676] 例如且仅是例如，通过筛选增强的炎性血液生物标记来选择用本文所述化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或药物组合治疗的患者，所述生物标记例如但不限于：刺激的LTB4、LTC4、LTE4、髓过氧化物酶(MPO)、嗜酸性细胞过氧化物酶(EPO)、C-反应性蛋白(CRP)、可溶性胞内黏着分子(sICAM)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、单核细胞炎性蛋白(MIP-1α)、白介素-6(IL-6)、TH2T细胞激活剂白介素4(IL-4)和13(IL-13)及其它炎性细胞因子。在某些实施方式中，通过利用一组白三烯驱动炎性生物标记选择炎性呼吸道疾病，包括但不限于：哮喘和COPD的患者作为对利用化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)抑制白三烯合成最可能起反应的那些患者。
[0677] 表型分析：功能标记
[0678] 在一个实施方式中，筛选考虑要用本文所述化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或药物组合治疗的患者对白三烯途径的已知调节剂的反应。在一个实施方式中，通过评估功能标记(该功能标记为患者对白三烯途径已知调节剂的反应的指标)进行的患者筛选用作通过白三烯途径基因单倍型检测(基因型分析)和/或监测/检测白三烯驱动炎性生物标记表型进行患者筛选的备选方案或与之互补。功能标记包括但不限于：白三烯依赖性病症或疾病相关的任何物理特征或目前或以往药物治疗方案的知识。
[0679] 例如(仅是例如)，肺容积和/或功能的评估用作白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症，例如呼吸道疾病的功能标记。在一个实施方式中，采用肺功能检验筛选患有此类白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的患者，以便利用化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或其药物组合物或药物治疗。此类检验包括但不限于：评估肺容积和容量，例如潮气量、补吸气量、补呼气量、残气量、深吸气量、功能残气量、肺活量、肺总容量、每分钟呼吸量、肺泡通气量、定时肺活量和换气量。检测肺容积和容量的方法包括但不限于：最大呼气流量曲线、1秒内的用力呼气量(FEV1)、呼气流速峰值。此外，用作本文所述患者评估的功能标记的其它肺功能检验包括但不限于：呼吸肌力、最大吸气压、最大呼气压、跨膈压、换气分布、一次呼吸氮测试、肺氮洗出(pulmonary nitrogen washout)和气体转移。
[0680] 此外，对患者以往或目前治疗方案的了解用作功能标记以协助筛选利用化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或其药物组合物或药物治疗白三烯依赖性病症或疾病的患者。例如(仅是例如)，此类治疗方案包括利用齐留通、孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特的以往或目前治疗。
[0681] 还筛选考虑要用本文所述化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或药物组合治疗的患者的功能标记，该功能标记包括但不限于：嗜酸性细胞和/或嗜碱性细胞和/或嗜中性细胞和/或单核细胞和/或树突细胞和/或淋巴细胞募集减少、粘液分泌减少、粘膜水肿减轻和/或支气管扩张增加。
[0682] 在某些实施方式中，分析患者样品的白三烯基因单倍型，例如(仅是例如)FLAP单倍型，获得的信息鉴定需要采用各种治疗方法治疗的患者。此类治疗方法包括但不限于：将治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或其药物组合物或药物单独或与治疗有效量的白三烯受体拮抗剂(例如，CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂)组合给予。在其它实施方式中，分析患者样品的白三烯基因单倍型，例如(仅是例如)FLAP单倍型和/或表型生物标记和/或对白三烯改性剂的表型功能标记反应。在一个实施方式中，随后用各种治疗方法治疗患者。此类治疗方法包括但不限于：将治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)或其药物组合物或药物单独或与治疗有效量的白三烯受体拮抗剂(例如，CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂)或另一抗炎药剂组合给予。在还有其它实施方式中，分析患者样品的白三烯基因单倍型，例如(仅是例如)FLAP单倍型和表型生物标记及对白三烯改性剂的表型功能标记反应。在一个实施方式中，随后用各种治疗方法治疗患者。此类治疗方法包括但不限于：给予治疗有效量的FLAP抑制剂或包含FLAP抑制剂的药物组合物或药物，给予治疗有效量的FLAP抑制剂或包含FLAP抑制剂的药物组合物或药物与治疗有效量的白三烯受体拮抗剂(例如，CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂)的组合，或给予治疗有效量的FLAP抑制剂或包含FLAP抑制剂的药物组合物或药物与治疗有效量的另一抗炎药剂的组合。
[0683] 试剂盒/制品
[0684] 为用于本文所述的治疗方法，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒包含隔室化以接受一个或多个容器(例如小瓶、管子等)的载体、包装或容器，其中各容器包含要用于本文所述方法的不同元件之一。合适的容器包括，例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方式中，从各种材料，例如玻璃或塑料形成所述容器。
[0685] 本文提供的制品装有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括，例如美国专利号5,323,907，5,052,558和5,033,252。药物包装材料的例子包括但不限于：泡罩包装、瓶、管子、袋、容器、瓶和适于所选制剂和打算的给药及治疗方式的任何包装材料。本文提供的化合物和组合物的各种制剂考虑是用于会从抑制FLAP中获益，或FLAP是症状或病因的介体或促进因素的任何疾病、病症或状况的各种治疗。
[0686] 例如，容器包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)，任选在组合物中或与本文公开的另一药剂组合。此类试剂盒任选包含关于其在本文所述方法中应用的鉴别说明书或标签或使用说明书。
[0687] 试剂盒通常包含列出内含物的标签和/或使用说明书及带有使用说明书的包装插页。通常也包含一套使用说明书。
[0688] 在一个实施方式中，标签在容器上或与之相连。在一个实施方式中，当构成标签的字母、数字或其它字符粘在、模塑或蚀刻入容器本身时，该标签在容器上；当标签存在于也支持容器的插座或载体内时，其与容器相连，例如作为包装插页。在一个实施方式中，标签用于表示特定治疗应用的所用内含物。标签还表示使用这些内含物，例如用于本文所述方法中的指导。
[0689] 在某些实施方式中，药物组合物存在于含有一个或多个单位剂型的包装或分配装置中，而所述单位剂型含有本文提供的化合物。例如，所述包装含有金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施方式中，所述包装或分配装置伴有给药的使用说明书。在一个实施方式中，所述包装或分配器还伴有与该容器相连，管理药物制造、使用或销售的政府机构规定形式的通知书，该通知书反映了该机构批准该药物形式用于人或兽医学给药。例如，此类通知书是美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的处方药标签，或批准的产品插页。在一个实施方式中，还制备了含有本文提供的化合物并用相容药物载体配制的组合物，该组合物置于合适容器中并作标记以便治疗所示病症。
[0690] 应该知道，本文所用的包含本文所述药学上可接受的盐的所述药物组合物，例如液体溶液，包括含有缔合和/或解离形式盐的药物组合物。因此，例如包含化合物2的水性溶液的本文所述药物组合物包括含有钠阳离子群体和3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根阴离子群体的组合物。
[0691] 实施例
[0692] 缩写
[0693] AUC 曲线下面积
[0694] CO2 二氧化碳
[0695] Cs2CO3 碳酸铯
[0696] DME 二甲氧基乙烷
[0697] DMF 二甲基甲酰胺
[0698] DMSO 二甲基亚砜
[0699] dppf 二苯基膦二茂铁
[0700] DSC 差示扫描量热法
[0701] DTT 二硫苏糖醇
[0702] Et3N 三乙胺
[0703] ECG 心电图描记法
[0704] EDTA 乙二胺四乙酸
[0705] eq 当量
[0706] EtOAc 乙酸乙酯
[0707] EtOH 乙醇
[0708] HCl 盐酸
[0709] H2O 水
[0710] HPLC 高效液相层析
[0711] ICP-AES 电感耦合等离子体原子发射光谱法
[0712] KOH 氢氧化钾
[0713] LCMS 液相色谱质谱法
[0714] MeOH 甲醇
[0715] MTBE 甲基叔丁基醚
[0716] MgSO4 硫酸镁
[0717] NaOH 氢氧化钠
[0718] Na2CO3 碳酸钠
[0719] NMR 核磁共振
[0720] ppm 百万分之一
[0721] PD 药效学
[0722] PK 药代动力学
[0723] RH 相对湿度
[0724] SD 标准偏差
[0725] THF 四氢呋喃
[0726] TGA 热重量分析
[0727] TLC 薄层层析
[0728] TRIS 氨基丁三醇
[0729] V/W 体积/重量
[0730] 实施本文所述方法的以下成分、制剂、工艺和流程对应于上述那些。以下流程特别描述了包含化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的制剂的示范性、非限制性实施方式，及其药代动力学特征和药效学效应。例如(仅是例如)，任选如US 2007/0105866概述的或本文概述的制备化合物1。
[0731] 实施例1：合成化合物1、其酯、溶剂化物、盐和多晶型
[0732] 步骤1：合成2-氯甲基-5-甲基-吡啶盐酸盐
[0733] 步骤1-1：合成2，5-二甲基-吡啶1-氧化物
[0734]
[0735] 将2，5-二甲基吡啶(1419g)溶解于氯仿(13.5L)，冷却至10℃以下。分批加入间-氯过氧苯甲酸(70％，3354.21g)以将温度维持在低于10℃，然后将反应升温至室温并搅拌过夜。一旦TLC分析检测不到起始材料，将该混合物冷却至10℃，滴加20％氢氧化钠水溶液(2.5L至3L)猝灭，同时维持温度低于20℃，从而形成非常稠的悬浮液。搅拌该混合物30分钟，然后分层。加入水(5L)，分离有机层，用氯仿(4L)萃取水层两次。依次用1％氢氧化钠水溶液和1N盐酸水溶液洗涤合并的有机层，然后真空浓缩得到所需产物(1365g)。
[0736] 步骤1-2：合成(5-甲基-吡啶-2-基)-甲醇
[0737]
[0738] 90℃，在3小时期间向乙酸酐(1.61L)中滴加2，5-二甲基-吡啶1-氧化物(1000g)，将温度维持在90-100℃。90℃搅拌反应1.5小时，然后冷却并搅拌过夜。在4小时期间将该混合物缓慢倒入25％氢氧化钠水溶液(3L)中，然后加入二氯甲烷(8L)和水(8L)，使混合物分层两天。分离水层，分别用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，将合并的有机层浓缩至干。将粗制物质施加于二氧化硅垫(约1kg)顶部，用乙酸乙酯洗脱直至洗出液中未观察到产物。真空下浓缩滤液得到所需产物(320g)。
[0739] 步骤1-3：合成2-氯甲基-5-甲基-吡啶盐酸盐
[0740]
[0741] 在1.5小时期间，向二氯甲烷(1.2L)中的(5-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(310g)中滴加亚硫酰氯(200mL)。搅拌反应2小时，然后在真空下浓缩。加入乙酸乙酯(1L)，再次将混合物浓缩至干。加入额外的乙酸乙酯(1.5L)，搅拌悬浮液30分钟，然后过滤以分离固体状的所需产物，将该产物氮气下在干燥。
[0742] 步骤2：制备5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯
[0743]
[0744] 步骤2-1：合成4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯酸乙酯
[0745]
[0746] 在氮气下将二异丙胺(1.25eq)加入含有四氢呋喃(10.0-倍，异丁酸乙酯的V/W)的反应烧瓶。将该混合物冷却至低于-70℃，向该反应混合物中加入正丁基锂(2.7M；1.14eq)，同时将温度维持在低于-65℃。将反应混合物缓慢升温至室温，然后在氮气下搅拌
2小时。随后将该反应混合物冷却至低于-70℃，加入异丁酸乙酯(1.0eq)，再加入2，3-二氯-1-丙烯(1.09eq)，同时将温度维持在低于-70℃。将反应升温至室温，氮气下搅拌过夜。
然后用冰水(10.0-倍，起始材料的V/W)猝灭反应，用6M盐酸水溶液将pH调节至pH7。分离有机层，用盐水洗涤两次，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
2小时。随后将该反应混合物冷却至低于-70℃，加入异丁酸乙酯(1.0eq)，再加入2，3-二氯-1-丙烯(1.09eq)，同时将温度维持在低于-70℃。将反应升温至室温，氮气下搅拌过夜。
然后用冰水(10.0-倍，起始材料的V/W)猝灭反应，用6M盐酸水溶液将pH调节至pH7。分离有机层，用盐水洗涤两次，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0747] 步骤2-2：合成5-溴-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯
[0748]
[0749] 氮气下，将4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯酸乙酯(1.0eq)加入含有乙醇(4.4-倍，起始材料的V/W)和水(3.2-倍，起始材料的V/W)的反应烧瓶中。将反应混合物冷却至低于0℃，将溴(1.02eq)加入该反应混合物，同时将温度维持在低于0℃。搅拌2小时后，NMR检查反应是否完全。由于NMR分析未见起始材料，用冷水(10.0-倍，起始材料的V/W)稀释反应并搅拌5-10分钟。分离有机层(底部)，用二氯甲烷萃取水层直至水层中未见产物。然后用5％碳酸钠水溶液(6-倍，起始材料的V/W)和盐水(3.0-倍，起始材料的V/W)洗涤合并的有机层。硫酸钠干燥有机层，真空浓缩得到所需产物。
[0750] 步骤2-3：合成5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯
[0751]
[0752] 氮气下，向含有四氢呋喃(5.0-倍，起始材料的V/W)的反应烧瓶中加入5-溴-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(1.0eq)。将该混合物冷却至-5到0℃，加入2-甲基-2-丙硫醇(1.2eq)和三乙胺(1.25eq)的溶液，同时将温度维持在低于0℃。室温下搅拌反应25小时，然后缓慢加入己烷(3.0-倍，起始材料的V/W)。搅拌30分钟后，过滤除去固体材料，用50％乙酸乙酯/己烷溶液洗涤。减压浓缩滤液得到所需产物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0753] 方案3：制备3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠盐
[0754]
[0755] 步骤3-1：合成N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐
[0756]
[0757] N2下，将4-甲氧基苯基肼盐酸盐(1.0eq)加入含有甲苯(16.5-倍，起始材料的V/W)的反应烧瓶。加入4-溴苄基溴化物(1.05eq)和三乙胺(2.1eq)，将混合物加热至100-105℃，搅拌3小时。然后将反应冷却至室温，通过分析型tlc检查反应是否完全。由于tlc分析未见起始材料，用乙酸乙酯(10.0-倍，起始材料的V/W)稀释反应并搅拌1.5小时。过滤该混合物收集固体产物，随后用甲苯洗涤，真空下在60-65℃干燥。然后向产物中加入乙酸乙酯(10.0-倍，起始材料的V/W)，充分搅拌混合物。用饱和的盐酸/乙酸乙酯溶液将溶液的pH调节至pH2，再搅拌1小时。然后通过过滤收集固体，用冷的乙酸乙酯洗涤并经空气干燥。该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0758] 步骤3-2：合成3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[0759]
[0760] 氮气下，将N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐(1.0eq)加入含有甲苯(10.0-倍，起始材料的V/W)的反应烧瓶中。加入乙酸(5.0-倍，起始材料的V/W)，然后加入5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(1.05eq)和乙酸钠(2.3eq)，室温下搅拌反应混合物4天。然后将冷水(15.0-倍，起始材料的V/W)加入反应，将该混合物搅拌30分钟。分离有机层，用甲苯(2.0-倍，起始材料的V/W)萃取水层回收额外的产物。用水和盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥并减压浓缩。用甲醇(5.0-倍，起始材料的V/W)制备粗制物质的浆液，将该混合物冷却至0-5℃4小时。过滤收集固体，用冷甲醇洗涤，
28-30℃减压干燥分离的物质。
28-30℃减压干燥分离的物质。
[0761] 步骤3-3：合成3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[0762]
[0763] 氮气下，向含有二氯甲烷(3.3-倍，起始材料的V/W)的反应容器中加入3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(1.0eq)。将2-甲基-2-丙硫醇(7.80eq)加入混合物，将反应冷却至-5到0℃。将反应混合物维持在低于0℃的同时，分批加入氯化铝(3.30eq)，在0-5℃搅拌反应2小时。一旦tlc分析(5％乙酸乙酯/己烷)检测不到起始材料，将反应升温至室温，用冰-水(6.5-倍，起始材料的V/W)猝灭。用2.0M盐酸水溶液将混合物酸化至pH 2，分离有机层。用二氯甲烷萃取水层回收其余产物，用1.0M盐酸水溶液、水和盐水连续洗涤合并的有机层，真空浓缩。将乙酸乙酯(1.0-倍，起始材料的V/W)加入粗制材料，加热混合物直至所有产物溶解。
将该烧瓶逐渐冷却至0-2℃，缓慢加入己烷(11.0-倍，起始材料的V/W)。搅拌该混合物2小时，过滤分离沉淀物，真空干燥得到所需产物。
将该烧瓶逐渐冷却至0-2℃，缓慢加入己烷(11.0-倍，起始材料的V/W)。搅拌该混合物2小时，过滤分离沉淀物，真空干燥得到所需产物。
[0764] 步骤3-4：合成3-{3-叔丁基硫烷基-5-羟基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[0765]
[0766] 氮气下，将3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(1.0eq)、联硼酸频那醇酯(1.10eq)和乙酸钾(3.0eq)溶解于二甲基甲酰胺(10.0-倍，起始材料的V/W)。用氮气吹扫该溶液30分钟并搅拌，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.057eq)，再用氮气吹扫该混合物15分钟并搅拌。然后在氮气下将反应加热至80-85℃2小时。一旦tlc分析(7％乙酸乙酯/己烷)检测不到起始材料，即将反应冷却至室温并用水(12.0-倍，起始材料的V/W)稀释。用甲基叔丁基醚萃取混合物直至水层中观察不到产物。用水(两次)(10.0-倍，起始材料的V/W)和盐水(一次)(6.0-倍，起始材料的V/W)洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，然后通过二氧化硅垫过滤(2.0-倍，起始材料的V/W，用甲基叔丁基醚预洗涤)。用甲基叔丁基醚洗涤二氧化硅垫直至滤液中观察不到产物，真空除去溶剂得到粗制物质。将该固体溶解于乙酸乙酯(0.85-倍，起始材料的V/W)并搅拌30分钟，然后冷却至0-2℃。0-2℃，在30分钟期间缓慢加入己烷(10.0-倍，起始材料的V/W)，再搅拌悬浮液3小时。过滤分离沉淀物，用50％乙酸乙酯/己烷洗涤，30-35℃下真空干燥得到所需产物。
[0767] 步骤3-5：合成3-{3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-羟基-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[0768]
[0769] 氮气下，向50L反应烧瓶中的二甲氧基乙烷(16.5L)和水(6.6L)的搅拌混合物中加入3-{3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(1652.19g)、5-溴-2-乙氧基吡啶(650.30g)和碳酸钾(605.03g)。用氮气吹扫该混合物30分钟以除去溶解的氧气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(59.15g)，氮气下在2小时期间将反应混合物加热至65-85℃并在65-85℃下搅拌19小时。一旦tlc分析未见起始材料，将反应冷却至40℃，加入水(6.6L)。加入乙酸乙酯(6.6L)，搅拌该混合物20分钟，然后分层1.5小时。分离水层，向有机层中加入额外的水(6.6L)。搅拌混合物2分钟，然后再加入乙酸乙酯(1.4L)以促进分相从而分层1小时。分离水层，合并两份水层。向合并的水层中加入乙酸乙酯(5.0L)，搅拌该混合物3分钟，分层2分钟。分离水层，合并两份有机层，用活性炭，Novit Neutral(446.43g)处理。室温下搅拌该混合物17小时，然后经1-2”硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(1.25L)清洗反应烧瓶两次，硅藻土垫过滤，浓缩滤液得到粗制物质。将甲基叔丁基醚(8.2L)加入固体，搅拌该混合物1.5小时并过滤。用甲基叔丁基醚(1L)清洗烧瓶三次，然后经滤饼过滤。在25℃干燥炉中真空干燥分离的固体3天得到所需产物(1314g)。
[0770] 步骤3-6：合成3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[0771]
[0772] 氮气下，在50L反应烧瓶中将3-{3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-羟基-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(1313.2g)溶解于乙腈(20.0L)，搅拌该混合物并加热至30-40℃。依次加入碳酸铯(2118.67g)和2-氯甲基-5-甲基吡啶盐酸盐(497.17g)，将温度经2小时升至70-80℃。在70-80℃加热4小时后，tlc分析未见起始材料，将混合物冷却至55℃并浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(2L)和水(2L)并转移至含有二氯甲烷(4L)和水(4L)的烧瓶。用二氯甲烷(2L)和水(2L)清洗原始烧瓶两次，然后再用3L二氯甲烷和6L水将合并的材料稀释至13L二氯甲烷和16L水的总体积。搅拌混合物10分钟，分层10分钟。分离有机层，将额外的二氯甲烷(9L)加入水层。搅拌混合物6分钟，分层5分钟。分离有机层，合并两份有机层，用活性炭Novit Neutral(433.07g)和硫醇衍生的硅胶(91.17g)处理。室温下搅拌该混合物17小时，然后经1-2”硅藻土垫过滤。用二氯甲烷(2.6L)清洗该烧瓶，硅藻土垫过滤，浓缩滤液得到粗制物质。向固体中加入乙醇(9.2L)，缓慢搅拌该混合物17小时并过滤。在45℃干燥炉中真空干燥分离的固体2天得到所需产物(1459.4g)。
[0773] 步骤3-7：合成3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠盐
[0774]
[0775] 在50L反应烧瓶中，将3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(1298.9g)溶解于乙醇(5.2L)和四氢呋喃(2.6L)中。加入50％氢氧化钠溶液(148.48g)，在1.5小时期间将该混合物搅拌和加热至66-75℃。在66-75℃加热16小时后，通过tlc分析反应以确定起始材料是否还存在。以约1％增量加入50％氢氧化钠溶液直至tlc分析反应完全，这造成又加入1.56g的50％水性氢氧化钠溶液。然后经90mm 1微米滤膜过滤反应，浓缩滤液得到产物(1344.3g)。
[0776] 步骤3-8：3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠盐的多态性控制
[0777] 将甲基叔丁基醚(10.6L)经1微米滤膜过滤入50L反应烧瓶。加入3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠盐(1324.3g)，将该混合物加热至53-55℃5小时并搅拌。
然后过滤分离固体，室温下真空干燥5天得到多晶型C产物(1161.4g)。
然后过滤分离固体，室温下真空干燥5天得到多晶型C产物(1161.4g)。
[0778] 3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的多晶型
[0779] 3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠盐是白色到灰白色结晶粉末，pKa值是3.45、4.71和5.82，log PO/W是5.9。至少表征了三种多晶型，标记为无定形相A、结晶多晶型B(溶剂化)和结晶多晶型C(去溶剂化)。多晶型C是物理和化学稳定、结晶、非吸湿和去溶剂化的。在一方面，通过从甲基叔丁基醚(MTBE)中形成晶体(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)获得多晶型B和多晶型C。
[0780] 多晶型B从MTBE溶液中获得，其中晶体形成(无论通过结晶，固-固转化或结晶互变)事件期间还存在质子共溶剂(例如，水或乙醇)。在一方面，MTBE溶剂中存在所述质子共溶剂。在其它方面，所述质子共溶剂从水解反应(即，酯的水解)转来。
[0781] 通过确保从MTBE分离期间除去(脱水)任何质子共溶剂获得多晶型C。打算采用将粗制最终材料重悬在无水MTBE中并加热来确保除去质子溶剂(从而使得晶型向多晶型C转变)。
[0782] 在最终晶体形成事件期间形成多晶型B的事件中，多晶型B可以通过在无水MTBE中悬浮/加热转变为多晶型C(推测结晶内部转变通过脱水过程进行)。
[0783] 制备3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠，多晶型B：
[0784] 将无定形相A(50mg)溶解于200μl异丙醇并控制加热。将得到的溶液冷却至室温，约1小时后有晶体形成。分离的晶体的XRPD图谱和DSC热分析图与晶型B的匹配。
[0785] 无定形相A
[0786] 无定形相A是化学稳定、无定形和吸湿的。通过GVS评估吸湿性，该无定形物质在90％RH吸收超过20％的水。该无定形物质的TGA(热重量分析)显示在低温的重量损失为
4.6％，DSC实验显示相变为更稳定的晶型。
4.6％，DSC实验显示相变为更稳定的晶型。
[0787] 多晶型B
[0788] 多晶型B是结晶的，用MTBE和水溶剂化，物理和化学稳定。多晶型B的熔点范围是130-170℃。多晶型B的DSC显示相变为更稳定的形式。加热后多晶型B转变为多晶型C。GVS实验显示多晶型B是吸湿性物质，完全吸收/解吸循环后90％RH下吸收多达超过30％的水。
[0789] 多晶型C
[0790] 多晶型C是物理和化学稳定的(5℃，25℃/60％RH和40℃/75％RH，至少一个月)，结晶和去溶剂化的。多晶型C的熔点范围是295-300℃。通过动态蒸气吸收分析(dynamic vapor sorption analysis)，多晶型C在90％相对湿度下可逆地吸收＜9％的水，因此，认为其是无吸湿性的。在TGA中，多晶型C在降解前未显示任何重量损失，仅在DSC热分析图中有熔化。
[0791] 口服给予无定形相A和多晶型C在大鼠中均提供相等的血浆接触。
[0792] 检测了许多其它溶剂以研究其它晶体形成或沉淀条件。该过程包括将50mg物质(无定形批)溶解于相应的溶剂系统中，由受控加热辅助。然后将样品冷却至室温。如果冷却后未产生固体，让溶剂缓慢蒸发。这些结果总结于下表1。
[0793] 表1.用于晶体形成的溶剂系统
[0794]
[0795] 从乙腈中获得的晶体具有的XRPD图谱与多晶型C的XRPD图谱相关。从异丙醇或二甲基亚砜获得的晶体显示不同的结晶模式。从异丙醇获得的晶体具有的XRPD图谱与多晶型B的XRPD图谱相关。两种物质的DSC热分析图也匹配。
[0796] 实施例3：无定形的3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钾
[0797] 将化合物1(1.03g，1.62mmol)悬浮在加入1N氢氧化钾(1.62mL，1.62mmol)的乙醇(20mL)中并搅拌该溶液1小时。然后蒸发溶剂，将残留物溶解于水中，快速冷冻并冻干直至干燥。
[0798] 实施例4：无定形的3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸胆碱盐
[0799] 将化合物1(1.05g，1.64mmol)溶解于加入20％(以重量计)胆碱氢氧化物溶液(0.97mL，1.64mmol)的乙醇(20mL)中，搅拌该混悬液1小时。蒸发溶剂，将残留物溶解于水中，快速冷冻并冻干直至干燥。
[0800] 实施例5：离子层析(IC)
[0801] 利用IC Net软件2.3版，用Metrohm 861 Advanced Compact IC收集数据。将样品制备为1000ppm水储备液。如果样品溶解度低，利用合适的溶剂，例如二甲基亚砜。先用合适的溶剂将样品稀释至50ppm或100ppm再测试。通过与所分析离子的浓度已知的标准溶液作比较进行定量测定。
[0802] 表2.离子层析(IC)条件
[0803]
[0804] 通过离子层析测定钠盐的化学计量为约1∶1。
[0805] 实施例6：通过HPLC测定热力学水性溶解度
[0806] 通过将充分的化合物悬浮在水中得到母体游离形式的化合物的最大终浓度为≥10mg/ml来测定水性溶解度。将该混悬液在25℃平衡24小时，然后检测pH。随后将该混悬液经玻璃纤维C滤器过滤入96孔板。然后将滤液稀释101倍。以DMSO中的约0.1mg/ml的标准溶液为参考，通过HPLC进行定量测定。注射不同体积的标准品、稀释和未稀释的样品溶液。对与标准品注射中主要峰的相同保留时间发现的峰进行积分，从而利用测定的峰面积计算溶解度。
[0807] HPLC方案示于表3。
[0808] 表3.通过HPLC测定热力学水性溶解度的实验条件
[0809]
[0810]
[0812] 三份样品的热力学溶解度测定的结果示于表4。
[0813] 表4：水性溶解度测定的结果
[0814]
[0815] 两批化合物2在水中的溶解度均大于10mg/ml。两种物质的未过滤饱和溶液的pH均高于9。
[0816] 实施例7：溶解度与pH
[0817] 研究化合物2在不同pH值下的溶解度。用0.15M氯化钠(水性)制备混悬液，用稀盐酸或氢氧化钠将pH调节至适当值以确保溶液中不会产生溶解度不同的不同盐形式。然后平衡混悬液2小时，检测pH，如果需要重新调节。
[0818] 检测所得溶液的pH，通过溶液中化合物浓度的HPLC-UV试验计算溶解度。
[0819] 表5.不同pH值下化合物2的溶解度
[0820]
[0821] pH约3-7时水性溶解度显示最低值。在该范围的pH下，化合物以其中性形式存在。当pH极其酸性(pH 1-2)时，中等碱性基团可质子化，因此溶解度略微升高，虽然可能不像预期的那些大。碱性pH(pH＞8)时，溶解度开始显著升高，在pH高于10时达到其峰值，此时溶液中仅存在相应的羧酸钠。
[0822] 实施例8：普通有机溶剂中的溶解度概况
[0823] 表6提供化合物2在各种有机溶剂中的溶解度数据。
[0824] 表6：普通有机溶剂中的溶解度概况
[0825]
[0826] 化合物2极其可溶于甲醇和乙醇，微溶于乙腈和异丙醇。
[0827] 实施例9：X-射线粉末衍射(XRPD)图谱测定
[0828] 利用Siemens D5000或Bruker AXS C2 GADDS衍射仪收集X-射线粉末衍射图谱。
[0829] Siemens D5000收集的X-射线粉末衍射图谱利用Cu Kα射线(40kV，40mA)、θ-θ测角仪、V20的发散度和接受狭缝、石墨二级单色仪和闪烁计数仪。利用验证的刚玉标准品(NIST 1976)对该仪器进行性能检测。将在环境条件下的样品(samples run)制备成平板状样本。将约35mg样品小心填入在光滑的零背景(510)硅晶片中切成的空腔中。分析期间，样品以其自身平面旋转。数据收集的细节是：(1)角度范围：2-42°2θ；步长：0.05°2θ；收集时间4秒/步。
[0830] Bruker AXS C2 GADDS衍射仪收集的X-射线粉末衍射图谱利用Cu Kα射线(40kV，40mA)、自动XYZ工作台、自动进行样品定位的激光视频显微镜和HiStar 2-维平面检测器。X-射线光学器件由与0.3mm针孔型准直器偶联的单 多层镜构成。束流发散度，即X-射线束在化合物2的样品上的有效大小约为4mm。采用θ-θ连续扫描模式，样品检测器距离为20cm，从而得到有效2θ范围是3.2°-29.7°。样品通常暴露于X-射线束120秒。将环境条件下运行的样品固定成平板样本。将约1-2mg样品在载玻片上轻压从而获得平坦表面。将非环境条件下运行的样品固定在含导热化合物的硅晶片上。然后以约10℃/分钟将样品加热至适当温度，随后维持恒温约1分钟再开始收集数据。
[0831] 多晶型C的X-射线粉末衍射图谱示于图1，特征峰见表7。
[0832] 表7：多晶型C的XRPD图谱峰数据
[0833]角度2-θ° 强度％
15.6 42.7
16.6 43.3
17.2 69
17.8 42.6
18.4 49.2
19.1 100
19.8 40.5
20.8 91.6
23.1 47.8
23.8 59.2
15.6 42.7
16.6 43.3
17.2 69
17.8 42.6
18.4 49.2
19.1 100
19.8 40.5
20.8 91.6
23.1 47.8
23.8 59.2
[0834] 多晶型B的X-射线粉末衍射图谱示于图2，特征峰见表8。
[0835] 表8：多晶型B的XRPD图谱峰数据
[0836]角度2-θ° 强度％
6.6 68.5
8.1 100
角度2-θ° 强度％
19.7 65.1
20.3 42.2
21.0 47.4
21.9 49.6
22.1 51.4
25.0 38.9
6.6 68.5
8.1 100
角度2-θ° 强度％
19.7 65.1
20.3 42.2
21.0 47.4
21.9 49.6
22.1 51.4
25.0 38.9
[0837]
[0838] 从异丙醇(IPA)、二甲基亚砜(DMSO)和乙腈(MeCN)中获得的晶体的XRPD图谱示于图4。从乙腈中获得的晶体的XRPD图谱与多晶型C的相关。从异丙醇或二甲基亚砜获得的晶体显示不同的结晶模式。从异丙醇中获得的晶体的XRPD图谱与多晶型B的XRPD模式相关。两种物质的DSC热分析图也均匹配。
[0839] 可变温度XRPD
[0840] 为研究加热时无定形物质发生相变的可能性，进行VT-XRPD。根据在DSC实验中观察到的事件选择收集XRPD图谱的温度。图8显示无定形相A的可变温度XRPD。该物质在180℃以下的温度维持无定形。然而，在较高温度时，该物质显示结晶模式直至其熔化，此时其再次变成无定形。
[0841] 图9显示高温下无定形相A的XRPD与多晶型C XRPD的比较。230℃和280℃下无定形相A的新结晶模式与多晶型C的匹配。峰漂移中的差异可能是因为热膨胀造成晶格中的差异。
[0842] 根据DSC热分析图(参见下文)的观察结果，采用VT-XRPD实验研究是否发生从多晶型B向多晶型C的相变。
[0843] 图10显示多晶型B的VT-XRPD。多晶型B在低温下稳定。相变在130-170℃开始发生。该新晶型稳定直至其在约300℃处熔化。然后，冷却时，该物质重结晶以产生多晶型C，虽然结晶度较低，最可能是发生一定分解所致。
[0844] 图11比较多晶型B和多晶型C的VT-XRPD。经加热多晶型B转变为多晶型C。180℃时，仍有2种形式的混合物，只在高于该温度才仅存在一种形式(多晶型C)。这与多晶型B的DSC热分析图中提取的观察结果一致。
[0845] 实施例10：40℃和75％RH下的一周稳定性
[0846] 40℃和75％RH下，无定形相A的一周稳定性研究示于图5。在湿度室中一周后，无定形相A维持无定形，表明水合物等没有产生相变。
[0847] 40℃和75％RH下，多晶型C的一周稳定性研究示于图7。在湿度室中一周后，多晶型C的结晶模式未变。
[0848] 实施例11：差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)
[0849] 用TA仪器Q1000或Mettler DSC 823e收集DSC数据。用装配有50位自动取样器的TA仪器Q1000收集DSC数据。利用验证的铟对仪器作能量和温度校正。通常以10℃/分钟将0.5-3mg各样品在针孔铝盘中从25℃加热至350℃。样品上方维持50毫升/分钟的氮气吹扫。仪器控制软件是Thermal Advantage 4.6.6版，利用Universal Analysis 4.3A版分析数据。
[0850] 用装配有50位自动取样器的Mettler DSC 823e收集DSC数据。利用验证的铟对该仪器作能量和温度校正。通常以10℃/分钟将0.5-3mg各样品在针孔铝盘中从25℃加热至350℃。样品上方维持50毫升/分钟的氮气吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe9.01版。
[0851] 用装配有34位自动取样器的Mettler TGA/SDTA 851e收集TGA数据。利用验证的铟对该仪器作温度校正。通常将5-30mg各样品加载在预称重的铝坩埚中，以10℃/分钟从环境温度加热至350℃。样品上方维持50毫升/分钟的氮气吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe 9.01版。
[0852] 无定形相A
[0853] 图12显示无定形相A的TGA(上部)和DSC(下部)热分析图。无定形相A显示低温下重量损失4.6％。该化合物在温度超过300℃不稳定。在DSC中，观察到3个吸热事件和1个放热相变。发生在35℃的第一个事件与TGA中观察到的重量损失相关。在126℃有另一小的吸热，然后在212℃有一放热，可能对应于物质的相变。然后该化合物在295℃熔化。这些观察结果与热台显微术观察到的一致。DSC实验显示相变为更稳定的晶型。该点随后得到可变温度XRPD实验的证实，热台显微术进一步显示了这点。
[0854] 图13显示了无定形相A的调节DSC热分析图。为检测无定形形式的玻璃转变温度，进行调节DSC实验。Tg预计为127℃(与标准DSC实验中观察到的弱吸热一致)。观察到热分析图中的另一步(相变)和相应的熔化。这两个事件也与标准DSC实验中观察到的相关。
[0855] 多晶型B
[0856] 图14显示多晶型B的TGA(上部)和DSC(下部)实验结果。80-160℃的重量损失是4.8％。这可能是工艺溶剂(process solvent)或溶剂化物去溶剂化所致。由于该物质如此吸湿，不能排除有水分存在。随后，重量维持恒定直至温度超过310℃，此时开始分解。DSC基线有一些波动，这与TGA中观察到的重量损失相关。还能观察到3个更明显的事件。首先，弱吸热(158℃开始)后立即是放热(173℃开始)，相变和重结晶成新的形式。在297℃还有吸热事件，这与早先结晶批次的熔化相关。
[0857] 多晶型C
[0858] 图15显示多晶型C的TGA(上部)和DSC(下部)热分析图。多晶型C在TGA实验中未观察到明显的重量损失。该化合物在温度高于300℃时开始分解。除在295℃熔化外，DSC热分析图中未观察到其它事件。
[0859] 实施例12：偏振光显微术(PLM)
[0860] 利用装有数码摄像机以便捕获图像的Leica LM/DM偏振光显微镜研究样品。将少量的各样品置于玻璃载玻片上，固定在浸镜油中并盖上玻璃盖玻片，尽可能分开各颗粒。利用适当放大率和部分偏振光，与λ伪彩色滤波器(false-colour filter)偶联来观察样品。
[0861] 偏振光显微术显示无定形相A和多晶型C之间有非常清晰的差异。无定形相A根本不显示双折射，这与该物质的无定形特征一致。该物质的颗粒的形状和尺寸不同。多晶型C显示直径约40μm的针状簇。然而，虽然结晶物质构成该批的主体，但仍有一些无定形颗粒。
[0862] 实施例13：热台显微术(HSM)
[0863] 利用与Mettler-Toledo MTFP82HT热台和用于图像捕获的数码摄像机组合的Leica LM/DM偏振光显微镜进行热台显微术。将少量的各样品置于玻璃载玻片上，尽可能分开各颗粒。利用适当放大率和部分偏振光，与λ伪彩色滤波器偶联来观察样品，同时，一般以10-20℃/分钟从环境温度开始加热。
[0864] 热台显微术实验显示经加热，无定形物质(无定形相A)经历相变。无定形相A在约155℃开始熔化；在200℃发生重结晶。新晶体在约288℃开始熔化，在295℃，该物质已经熔化并开始分解。
[0865] 多晶型C仅显示一个主要事件。颗粒在290℃以上的温度就开始熔化，在295℃，所有物质已经熔化并开始分解。
[0866] 实施例14：比重测定蒸气吸收(GVS)
[0867] 利用Hiden IGASorp水分吸收分析仪获得吸收等温线，CFRSorp软件控制。通过Huber再循环水浴将样品温度维持在25℃。通过混合干燥和潮湿的氮气流控制湿度，总流速为250毫升/分钟。通过安置在样品附近的经校正Vaisala RH探头(动态范围是0-95％RH)检测相对湿度。通过微量天平(精度±0.001mg)恒定监测与％RH呈函数关系的样品重量改变(质量舒张(mass relaxation))。
[0869] 如下所示获得水分吸收等温线(2次扫描得到1个完整循环)。25℃，以10％RH为间隔在0-90％RH范围内获得标准等温线。
[0870] 表9.比重测定蒸气吸收(GVS)实验条件
[0871]参数 值
吸收-扫描1 40-90
解吸/吸收-扫描2 85-干燥，干燥-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 2
流速(毫升/分钟) 250
温度(℃) 25
稳定性(。C/分钟) 0.05
最小吸收时间(小时) 1
最大吸收时间(小时) 4
模式 AF2
精度(％) 98
吸收-扫描1 40-90
解吸/吸收-扫描2 85-干燥，干燥-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 2
流速(毫升/分钟) 250
温度(℃) 25
稳定性(。C/分钟) 0.05
最小吸收时间(小时) 1
最大吸收时间(小时) 4
模式 AF2
精度(％) 98
[0872] 该软件联用最小二乘法极小化方法与质量舒张模型来预测渐近值。检测的质量舒张值必定在软件预测的5％以内，在所选的下一个％RH值之前。最小平衡时间设置为1小时，最大设置为4小时。
[0873] 无定形相A
[0874] 图16显示无定形相A的GVS图。无定形相A是吸湿性物质，90％RH下，完全吸附/解吸循环后吸收超过22％的水。GVS实验后，无定形相A的XRPD图谱未观察到改变。
[0875] 多晶型B
[0876] 图17显示多晶型B的GVS图。多晶型B是吸湿性物质，90％RH下，完全吸附/解吸循环后吸收超过30％的水。其吸湿性甚至高于无定形物质。完全吸附/解吸循环后，通过XRPD分析该物质(参见图6)显示其几乎完全变成无定形，虽然可以辨别原形式的一些峰。
[0877] 多晶型C
[0878] 图18显示多晶型C的GVS图。该结晶形式，即多晶型C的吸湿性显著低于无定形物质，90％RH下，仅吸收8.2％的水。GVS实验后，多晶型C的XRPD图谱未观察到改变。
[0879] 实施例15：通过卡尔费歇尔方法(KF)测定水
[0880] 采用Hydranal Coulomat AG试剂和氩气吹扫，利用Mettler Toledo DL39库仑计检测各样品的水含量。将称重的固体样品引入铂TGA盘上的容器，该盘与subaseal相连以防止水进入。每次滴定利用约10mg样品，作一式两份测定。
[0881] 通过库仑卡尔费歇尔分析测定无定形物质(无定形相A)中的水含量约为5.1％。该结果可解释在TGA实验中观察到的4.6％重量损失。
[0882] 通过库仑卡尔费歇尔分析测定多晶型C中的水含量低于1％。通过库仑卡尔费歇尔分析测定多晶型C中的水含量为低于1％的可检测量。通过库仑卡尔费歇尔分析测定多晶型C中的水含量为约0.54％、约0.56％或约0.85％。
[0883] 实施例16：通过HPLC测定化学纯度
[0884] 利用装配有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统和采用ChemStation软件vB.02.01-SR1进行纯度分析。
[0885] 用于测定化合物1含量和药物相关杂质含量的稳定性指示法是利用Waters150x4.6mm 3.5μm C8柱进行分离的梯度反相HPLC方法。流动相是从70％流动相A(0.1％三氟乙酸水溶液)开始、改变为30％流动相A的二元梯度。流动相B由0.1％三氟乙酸的乙腈溶液构成。将分析样品以0.2mg/mL的标称浓度溶解于甲醇中，用于分离的注射体积是10μl。
通过波长为260nm的UV检测化合物1及其相关物质。
通过波长为260nm的UV检测化合物1及其相关物质。
[0886] 在方法验证过程中研究该方法的特异性、精度、线性(范围)、精密度(系统和方法)和稳定性指示能力。结果指示该方法在0.02mg/mL(标称的10％)到0.30mg/mL(标称的约120％)的浓度为线性。通过注射制备成0.2mg/mL标称浓度的80％、100％和120％的样品确定该方法的精度。精度研究的结果显示所有回复率(recovery)在理论值的80-120％以内。
[0887] 通过注射酸性(0.1N盐酸)、碱性(0.1N氢氧化钠)、氧化(10％过氧化氢)和高强度光(ICH耐光性条件II)条件下强制降解的化合物2样品来研究该方法的稳定性指示能力。样品降解至少10％。在HPLC色谱图中未发现降解物峰干扰主要的化合物1条带。因此，该方法显示对于用作稳定性指示法具有足够特异性。
[0888] 方法验证的结果显示该方法适用于化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的释放测试和稳定性测试。
[0889] 含有化合物2的样品中的一些相关杂质包括但不限于以下物质：
[0890]
[0891] 杂质的总量(基于HPLC面积)低于4％、低于3.5％、低于3％、低于2.5％、低于2％、低于1.5％、低于1％或低于0.5％。
[0892] 本文所述化合物2的样品的纯度(基于HPLC面积)高于95％、高于96％、高于97％、高于98％、高于98.2％、高于98.98％、高于99％或高于99.5％。
[0893] 残留溶剂
[0894] 进行残留溶剂测试以检测API中可能存在的合成所用的痕量溶剂。通过顶部空间或直接注射分析进行分析，其中利用装配有火焰电离检测器(FID)的气相色谱仪。该方法能检测合成中使用的所有残留溶剂。
[0895] 可能的残留溶剂包括乙醇、乙腈、二氯甲烷、甲基-叔丁基-醚(MTBE)、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷。
[0896] 表10.GC顶部空间检测残留溶剂
[0897]残留溶剂 量(ppm)
1，2-二甲氧基乙烷 ≤100ppm
乙酸乙酯 ≤410ppm
THF ≤720ppm
二氯甲烷 ≤600ppm
乙醇 ≤5000ppm
MTBE ≤5000ppm
1，2-二甲氧基乙烷 ≤100ppm
乙酸乙酯 ≤410ppm
THF ≤720ppm
二氯甲烷 ≤600ppm
乙醇 ≤5000ppm
MTBE ≤5000ppm
[0898] 实施例17：通过ICP-AES检验重金属(Pd)
[0899] 通过电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)检验合成中利用催化量的Pd造成的痕量钯(Pd)。ICP-AES检验的Pd含量是可检测量的钯，其低于约20ppm。ICP-AES检验的Pd含量低于约20ppm。ICP-AES检验的Pd含量是可检测量的钯，其低于约20ppm、低于约15ppm、低于约10ppm、低于约9ppm、低于约8ppm、低于约7ppm、低于约6ppm或低于约5ppm。ICP-AES检验的Pd含量低于约20ppm、低于约15ppm、低于约10ppm、低于约9ppm、低于约8ppm、低于约7ppm、低于约6ppm或低于约5ppm。ICP-AES检验的Pd含量是约10ppm、约6ppm、约5ppm、约4ppm、约3ppm、约2ppm或约1ppm。在一方面，样品或药物组合物不包含可检测量的钯。
[0900] 实施例18：重金属(例如，铅)
[0901] 按照USP<231>方法II进行该测试。
[0902] 实施例19：多晶型C的IR光谱学
[0903] 利用装配有Harrick内部反射纳米取样器的Nicolet 510M-O型红外分光光度计。-1 -1
将少部分的样品置于内部反射纳米取样器上，收集400cm -4000cm 的背景校正光谱。
将少部分的样品置于内部反射纳米取样器上，收集400cm -4000cm 的背景校正光谱。
[0904] 表11.多晶型C的红外振动指定
[0905]
[0906] 实施例20：FLAP结合试验
[0907] 采用膜-结合试验检测化合物2结合人FLAP的能力。利用人多形核白细胞膜3
和氚化白三烯合成抑制剂，H-3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔丁硫基-1-苄基-吲
哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸作为配体评估化合物2对人FLAP的亲和力。此类FLAP结合试验的非限制性例子如下所示：
和氚化白三烯合成抑制剂，H-3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔丁硫基-1-苄基-吲
哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸作为配体评估化合物2对人FLAP的亲和力。此类FLAP结合试验的非限制性例子如下所示：
[0908] 如(Charleson等，Mol.Pharmacol，41，873-879，1992)所述重悬沉淀的人多形9
核细胞沉淀物(1.8x 10 个细胞)(Biological Speciality Corporation)、裂解并制备
100,000g膜。将100,000g沉淀的膜重悬在Tris-Tween试验缓冲液(100mM Tris HCl pH
7.4，140mM NaCl，2mM EDTA，0.5mM DTT，5％甘油，0.05％Tween 20)中，产生50-100μg/mL的蛋白质浓度。将10μL膜混悬液加入96孔Millipore平板，加入78μL Tris-Tween缓冲
3
液、10μL H 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔丁硫基-1-苄基-吲哚-2-基]-2，2-二甲基
125
丙酸(或 I MK591衍生物Eggler等，J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，
1994，vXXXIV，1147))至约30,000cpm，2μL抑制剂并在室温下温育30分钟。向温育混合物中加入100μL冰冷却的洗涤缓冲液。然后过滤平板，用200μL冰冷却的Tris-Tween缓冲液洗涤3次，闪烁底部密封，加入100μL闪烁体，震荡15分钟然后用TopCount计数。特异性结合测定为有10μM 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔丁硫基-1-苄基-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸存在下总放射性结合减去非特异性结合。利用Graphpad prism分析药物滴定曲线来测定IC50值。化合物2剂量依赖性地抑制放射性配体结合，平均IC50为2.9±1.0nM。结果见表12。
核细胞沉淀物(1.8x 10 个细胞)(Biological Speciality Corporation)、裂解并制备
100,000g膜。将100,000g沉淀的膜重悬在Tris-Tween试验缓冲液(100mM Tris HCl pH
7.4，140mM NaCl，2mM EDTA，0.5mM DTT，5％甘油，0.05％Tween 20)中，产生50-100μg/mL的蛋白质浓度。将10μL膜混悬液加入96孔Millipore平板，加入78μL Tris-Tween缓冲
3
液、10μL H 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔丁硫基-1-苄基-吲哚-2-基]-2，2-二甲基
125
丙酸(或 I MK591衍生物Eggler等，J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，
1994，vXXXIV，1147))至约30,000cpm，2μL抑制剂并在室温下温育30分钟。向温育混合物中加入100μL冰冷却的洗涤缓冲液。然后过滤平板，用200μL冰冷却的Tris-Tween缓冲液洗涤3次，闪烁底部密封，加入100μL闪烁体，震荡15分钟然后用TopCount计数。特异性结合测定为有10μM 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔丁硫基-1-苄基-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸存在下总放射性结合减去非特异性结合。利用Graphpad prism分析药物滴定曲线来测定IC50值。化合物2剂量依赖性地抑制放射性配体结合，平均IC50为2.9±1.0nM。结果见表12。
[0909] 表12：抑制FLAP放射性配体结合
[0910]
[0911] 实施例21：人血液LTB4抑制试验
[0912] 在洗涤的人白细胞和人及大鼠全血中评估化合物2抑制离子载体刺激后LTB4产生的能力。此类人血液LTB4抑制试验的非限制性例子如下所示：从知情同意人志愿者抽取血液加入含肝素的试管，将125μL试样加入含2.5μL50％二甲基亚砜(载体)或50％二甲基亚砜中的2.5μL药物的各孔。37℃温育样品15分钟。加入2μL钙离子载体A23817(在试验前用Hanks平衡盐溶液(Invitrogen)从50mM二甲基亚砜储备液稀释至1.25mM)，混合溶液并在37℃温育30分钟。4℃，以1,000rpm(约200xg)离心样品10分钟，除去血浆，采用ELISA(Assay Designs)检验1∶100稀释液的LTB4浓度。通过抑制％的非线性回归(Graphpad Prism)与药物浓度的对数测定达到50％抑制载体LTB4的药物浓度(IC50)。人白细胞试验的结果示于表13。
[0913] 表13：抑制洗涤的人白细胞的LTB4
[0914]
[0915] 人全血试验的结果示于表14。
[0916] 表14：抑制人全血中的LTB4
[0917]
[0918] 大鼠全血试验的结果示于表15。
[0919] 表15：抑制大鼠全血中的LTB4
[0920]
[0921] 实施例22：鉴定代谢途径
[0922] 利用以下研究化合物2的代谢特征：(1)大鼠、狗、猴和人肝微粒体；(2)大鼠和人肝细胞；和(3)口服给药后从Sprague-Dawley大鼠收集的胆汁。
[0923] 体外微粒体培育产生羟基化代谢物，其包括：
[0924] a)羟基化3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M1)；b)3-[3-叔丁基亚硫酰基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M2)；和c)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡
啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-N-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二
甲基-丙酸(M3)。
啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-N-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二
甲基-丙酸(M3)。
[0925] 体外肝细胞培育形成代谢物，其包括：
[0926] a)3-[3-叔丁基亚硫酰基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M2)；b)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-N-氧基-吡啶-2-基甲氧
基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M3)和c)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲
基-丙酸的酰基葡糖苷酸(gluconuride)(M4)。
基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M3)和c)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲
基-丙酸的酰基葡糖苷酸(gluconuride)(M4)。
[0927] 口服给药后从Sprague-Dawley大鼠收集的胆汁中鉴定的代谢物包括：
[0928] a)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M5)；b)其中羟基化发生在苯基-吡啶部分的羟基化代谢物；和c)同时羟基化的葡糖苷酸化代谢物。
[0929] 大鼠、狗、猴和人微粒体或大鼠和人肝细胞显示相似特征。
[0930] 实施例23：胞外细胞色素P450抑制
[0931] 为研究化合物2是否可能导致任何药物-药物相互作用，在有或没有化合物2存在下，培育微粒体与已知被CYP酶代谢的测试物质。
[0932] 各试验的培育条件的具体方面(例如，蛋白质浓度、培育时间等)见Walsky和Obach，2004(Walsky，R.L.，和Obach，R.S.人细胞色素P450活性的验证试验(Validated assays for human Cytochrome P450 activities)，Drug Met.Disp.32：647-660，2004)。通常将蛋白质浓度如表1a和1b所示的微粒体与缓冲液(100mM磷酸二氢钾，pH 7.4)、氯化镁(3.3mM)和底物混合，置于冰上。将该混合物的试样(89μL)递送至96-孔聚丙烯平板中含有抑制剂试样(1μL)的各孔。最终溶剂浓度是1％(v/v)或不到。加入10μL β-NADPH(10mM储备液)至100μL最终体积开始培育。加入1.5-2X含内标(丁螺环酮或CJ-13，610)的乙腈终止培育。离心样品，移出上清液作LC-MS分析。
[0933] 结果见表16。
[0934] 表16：缺乏胞外细胞色素P450抑制
[0935]
[0936] 根据培育中有和没有化合物2存在下，底物向已知代谢物的转化情况，化合物2不是P450(CYP)酶的抑制剂。对于CYP3A4、1A2、2C9、2C19和2D6酶，浓度高至40μM及以上没有观察到明显抑制。
[0937] 实施例24：缺乏细胞的细胞色素P450诱导
[0938] 根据培育中有和没有化合物2存在下，底物向已知代谢物的转化情况，化合物2不是低温保存的人肝细胞中P450CYP3A4或CYP2C9的诱导剂。简言之，根据生产商的使用说明书熔化和涂布低温保存的人肝细胞(体外技术公司，葛底斯堡，马里兰州(In Vitro Technologies，Gathersburg，MD))。将细胞升温，然后倒入预热的InVitroGRO CP培养基，-6轻柔重悬，然后采用台盼蓝排除法计数细胞。然后用CP培养基将细胞稀释至0.7x10 活细胞/毫升。各孔接受0.2ml活细胞混合物。轻柔振荡平板以将细胞均匀分散在孔中，在
37℃，5％二氧化碳下培育平板。在24小时替换新鲜CP培养基。48小时后，将CP培养基替换为含有以10μM作测试的化合物2的HI培养基，并测试25μM的阳性对照利福平。24小时后，将培养基替换为新鲜培养基加上测试品。48小时时，将咪达唑仑(50μM)和双氯芬酸(50μM)在0.15mLK-H缓冲液中培育4小时。加入0.15mL含内标(丁螺环酮)的乙腈终止反应，离心物质并移出上清液作LC-MS分析。以10μM测试时，未观察到对CYP3A4和CYP2C9的明显诱导(美国FDA工业指南(U.S.FDA Guidance for Industry)，“药物相互作用研究-研究设计、数据分析和给药及标记的含义(Drug Interaction Studies-Study Design，Data Analysis，and Implications for Dosing and Labeling)”，2006年9月)。
相反，利福平(已知诱导CYP3A4和CYP2C9的治疗剂)诱导CYP3A411-倍和2C92.5-倍。图
20显示化合物2缺乏CYP3A4和CYP2C9的诱导。
37℃，5％二氧化碳下培育平板。在24小时替换新鲜CP培养基。48小时后，将CP培养基替换为含有以10μM作测试的化合物2的HI培养基，并测试25μM的阳性对照利福平。24小时后，将培养基替换为新鲜培养基加上测试品。48小时时，将咪达唑仑(50μM)和双氯芬酸(50μM)在0.15mLK-H缓冲液中培育4小时。加入0.15mL含内标(丁螺环酮)的乙腈终止反应，离心物质并移出上清液作LC-MS分析。以10μM测试时，未观察到对CYP3A4和CYP2C9的明显诱导(美国FDA工业指南(U.S.FDA Guidance for Industry)，“药物相互作用研究-研究设计、数据分析和给药及标记的含义(Drug Interaction Studies-Study Design，Data Analysis，and Implications for Dosing and Labeling)”，2006年9月)。
相反，利福平(已知诱导CYP3A4和CYP2C9的治疗剂)诱导CYP3A411-倍和2C92.5-倍。图
20显示化合物2缺乏CYP3A4和CYP2C9的诱导。
[0939] 实施例25：血浆结合
[0940] 化合物2(10μM)在大鼠、狗、猴和人血浆中高度结合。采用平衡透析进行实验。表17总结了此类结合。
[0941] 表17：血浆结合蛋白
[0942]
[0943] 实施例26：小鼠中的肝重量改变
[0944] 与载体对照相比，以250毫克/千克/天口服给予化合物24天后，雌性CD-1小鼠的肝重量未明显增加(n＝6/组，表11)。肝重量未明显改变(与载体对照相比，5％)，尸检显示没有总体异常。相比之下，齐留通(250毫克/千克/天)显著增加肝重量(与载体对照相比，31.0％；P＜0.05)。用0.5％甲基纤维素载体将化合物2、齐留通和对乙酰氨基酚(APAP)制备成均匀混悬液，以10毫升/千克体重的体积给予。小鼠(6/组)每日接受载体、化合物2(250mg/kg)、齐留通(250mg/kg)或APAP(250mg/kg)，4天。最后一次给药后24小时，将小鼠置于封闭的Plexiglas小室，暴露于CO230-60秒或直至呼吸停止。然后对它们施以颈脱位法并通过心脏穿刺取血。然后将小鼠置于仰卧姿势，作中线切割。观察所有器官，小心解剖取出肝脏。记录肝重量以及任何总体异常。
[0945] 表18：反复给药后的肝重量
[0946]
[0947] 药物组合物
[0948] 包含化合物1的药物组合物包括各种形式，所述化合物1包括其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂化物。在一方面，药物组合物是口服剂型的形式。在一方面，将所述口服剂型配制成：口服溶液、口服混悬液、片剂、丸剂或胶囊。
[0949] 实施例27：口服溶液/混悬液
[0950] 在一个实施方式中，为口服给药制备适于人用的口服水性溶液。在一个实施方式中，先制备口服水性溶液再给药。
[0951] 在某些实施方式中，为口服给予哺乳动物将化合物2配制成溶液。
[0952] 下 示 所 有 制 剂 利 用 化 合 物2、无 水 碳 酸 钠(Na2CO3)、无 水 乙 醇、Syrpalta□(Humco)、单糖浆(Humco)和70％山梨醇溶液(Humco)。根据pH指示条估计pH报道值。pH值低于约9-10时，观察到化合物1微溶于某些溶剂系统。因此，本文的某些实施方式提供pH高于约9、高于约10或约是10的制剂。在某些实施方式中，制剂加入缓冲液使pH约为10。超声处理制备的所有制剂约10分钟。制备的制剂见表19。
[0953] 表19：液体制剂
[0954]
[0955] 在约2℃-约8℃保存24小时后，清澈溶液维持清澈。
[0956] 将表19所示溶液给予雄性Spargue-Dawley大鼠导致Tmax小于或等于约2小时，表明化合物2在胃和上胃肠道中快速吸收。
[0957] 速释儿科制剂的例子见表20和21。
[0958] 表20：口服混悬液制剂(10mg/ml-1.0％w/v)
[0959]成分 ％w/v 功能
化合物1 1.00 活性
Avicel CL611 3.0 触变胶凝剂
月桂基硫酸钠 0.20 润湿剂
柠檬酸钠 0.10 缓冲剂
柠檬酸 0.15 缓冲剂
甘油 5.00 湿润剂/共溶剂
山梨醇70％溶液 40.0 主体溶剂
丙二醇 5.0 共溶剂
对羟基苯甲酸丙酯 0.2 防腐剂
对羟基苯甲酸丁酯 0.06 防腐剂
三氯蔗糖 0.005 甜味剂
天然葡萄 0.02 调味剂
FD&C黄6号 0.009 着色剂
纯化水 适量100.00 溶剂
化合物1 1.00 活性
Avicel CL611 3.0 触变胶凝剂
月桂基硫酸钠 0.20 润湿剂
柠檬酸钠 0.10 缓冲剂
柠檬酸 0.15 缓冲剂
甘油 5.00 湿润剂/共溶剂
山梨醇70％溶液 40.0 主体溶剂
丙二醇 5.0 共溶剂
对羟基苯甲酸丙酯 0.2 防腐剂
对羟基苯甲酸丁酯 0.06 防腐剂
三氯蔗糖 0.005 甜味剂
天然葡萄 0.02 调味剂
FD&C黄6号 0.009 着色剂
纯化水 适量100.00 溶剂
[0960] 表21：口服溶液制剂(10mg/ml-1.0％w/v)
[0961]成分 ％w/v 功能
化合物1 1.00 活性
Lutrol/聚山梨醇酯80 5.0 增溶剂
柠檬酸钠 0.10 缓冲剂
柠檬酸 0.15 缓冲剂
甘油 5.00 湿润剂/共溶剂
山梨醇70％溶液 40.0 主体溶剂
丙二醇 5.0 共溶剂
对羟基苯甲酸丙酯 0.2 防腐剂
对羟基苯甲酸丁酯 0.06 防腐剂
三氯蔗糖 0.05 甜味剂
天然葡萄 0.02 调味剂
FD&C黄6号 0.009 着色剂
纯化水 适量100.00 溶剂
化合物1 1.00 活性
Lutrol/聚山梨醇酯80 5.0 增溶剂
柠檬酸钠 0.10 缓冲剂
柠檬酸 0.15 缓冲剂
甘油 5.00 湿润剂/共溶剂
山梨醇70％溶液 40.0 主体溶剂
丙二醇 5.0 共溶剂
对羟基苯甲酸丙酯 0.2 防腐剂
对羟基苯甲酸丁酯 0.06 防腐剂
三氯蔗糖 0.05 甜味剂
天然葡萄 0.02 调味剂
FD&C黄6号 0.009 着色剂
纯化水 适量100.00 溶剂
[0962] 口服重建颗粒制剂的例子见表22。
[0963] 表22.口服重建颗粒制剂10mg/ml(湿法造粒产生的颗粒)
[0964]成分 mg/ml 功能
化合物1 50.00 活性
蔗糖 2250.00 造粒剂
聚维酮 13.00 粘合剂
三氯蔗糖 6.75 甜味剂
淀粉乙醇辅料(Explotab) 100.00 崩解剂
天然葡萄 25.00 调味剂
黄原胶(Xanthum Gum) 50.00 悬浮剂
月桂基硫酸镁 100.0 可溶性润滑剂
单位剂量 2.595g -
化合物1 50.00 活性
蔗糖 2250.00 造粒剂
聚维酮 13.00 粘合剂
三氯蔗糖 6.75 甜味剂
淀粉乙醇辅料(Explotab) 100.00 崩解剂
天然葡萄 25.00 调味剂
黄原胶(Xanthum Gum) 50.00 悬浮剂
月桂基硫酸镁 100.0 可溶性润滑剂
单位剂量 2.595g -
[0965] 可分散片剂制剂的例子见表23。
[0966] 表23.可分散片剂制剂
[0967]成分 毫克/片 功能
化合物1 50.00 活性
Avicel PH102 150.00 造粒剂
交联聚维酮 25.0 崩解剂
甘露醇 65.85 稀释剂
淀粉乙醇辅料 6.0 超级崩解剂
成分 毫克/片 功能
三氯蔗糖 0.15 甜味剂
月桂基硫酸镁 3.0 可溶性润滑剂
片剂总重 300.00 -
化合物1 50.00 活性
Avicel PH102 150.00 造粒剂
交联聚维酮 25.0 崩解剂
甘露醇 65.85 稀释剂
淀粉乙醇辅料 6.0 超级崩解剂
成分 毫克/片 功能
三氯蔗糖 0.15 甜味剂
月桂基硫酸镁 3.0 可溶性润滑剂
片剂总重 300.00 -
[0968]
[0969] 实施例28：速释片剂
[0970] 用表24所示组分制备片剂。
[0971] 表24：IR片剂的组分
[0972]组分 ％(w/w) 毫克/片
化合物2 15 50
硅化微晶纤维素 45 150
甘露醇 34 113.3
交联聚维酮 5 16.7
硬脂酸镁 1 3.3
总计 100 333.3
化合物2 15 50
硅化微晶纤维素 45 150
甘露醇 34 113.3
交联聚维酮 5 16.7
硬脂酸镁 1 3.3
总计 100 333.3
[0973] 将除硬脂酸镁以外的所有组分称重入不锈钢容器。粉末混合物经70-目筛进入另一个SS容器。然后将过筛粉末移至带加强棒(intensifying bar)的V-混合器：(Peterson-Kelly Blend Master 17425102Q)并混合30分钟。然后将硬脂酸镁加入该V-混合器，再混合1分钟。将粉末掺混物收集在带螺旋盖的塑料瓶中。某些批次利用带10mm直径圆形B工具的Colton 4-台旋转压片机制备。其它批次利用带有新的一套10mm直径圆形B工具的Piccola 10-台旋转压片机制备。将片剂压制成硬度＝8-12Kp，平均重量为
333.3±10mg。压制期间随机检查片剂重量和硬度。除去残次片剂，包括“结块”、“破碎”、“粘于冲头”、“重量偏差(off weight)”，计算片剂总产量。将片剂储存在不含干燥剂的HDPE瓶中。
333.3±10mg。压制期间随机检查片剂重量和硬度。除去残次片剂，包括“结块”、“破碎”、“粘于冲头”、“重量偏差(off weight)”，计算片剂总产量。将片剂储存在不含干燥剂的HDPE瓶中。
[0974] 崩解：利用USP崩解设备和Di-水介质，在37℃+/-2℃的温度下，以29-32循环/分钟的速度进行片剂崩解测试。检测的平均崩解时间是75秒，标准偏差为7秒。
[0975] 脆性：将20个片剂置于10号筛中，利用软刷除去松散的灰尘。记录片剂的重量。然后将片剂置于USP脆性设备的滚筒中，以25rpm旋转100次。然后将片剂从滚筒中取出，用软刷除去任何松散的灰尘。再次记录片剂总重以计算重量损失百分比。重量损失约为
0.17％。
0.17％。
[0976] 硬度：用Schleuniger 2E/106型片剂测试仪进行片剂硬度检测。测定的平均硬度为8.5Kp，标准偏差为0.8。
[0977] 溶解：利用USP溶解设备，采用以下条件对6个片剂进行溶解测试：
[0978] 介质：di-水中的1％十二烷基硫酸钠，pH 7.0
[0979] 体积：500mL
[0980] 温度：37℃
[0981] USP方法：USP I型，篮
[0982] 速度：100rpm
[0983] HPLC检测的溶解特征见表25(n＝6)。
[0984] 表25：片剂溶解
[0985]
[0986] 稳定性：片剂26-30显示对片剂进行稳定性测试的结果。
[0987] 表26：硬度(n＝3)
[0988]
[0989] 表27：通过HPLC进行试验(n＝3)
[0990]1
[0991] 根据各片剂的实际重量，标准化为333.3毫克/片
[0993]
[0994]
[0995] 表29：通过HPLC测定的纯度％(n＝3)
[0996]
[0997] 表30：溶解测试(n＝6)
[0998]
[0999] 在另一方面，本文提供表31和32所述的速释(IR)片剂制剂。制备方法通常是造粒(干法、湿法或融合)或直接压制。以下给出的例子是50mg片剂。
[1000] 表31：IR片剂的组分
[1001]
[1002]1
[1003] 崩解剂可以是颗粒内、颗粒外或在二者中分配
[1004] 表32：IR片剂的组分
[1005]
[1006] 在还有另一实施方式中，本文提供速释胶囊制剂。速释胶囊制剂的例子包括表33和34所述那些。
[1007] 表33：速释胶囊的组分
[1008]
[1009] 表34：速释胶囊的组分
[1010]
[1011]
[1012] 实施例30：单剂量动力学
[1013] 在禁食和进食的雌性比格犬中以混悬液和50mg速释(IR)丸剂研究化合物2。结果示于表35。
[1014] 表35：单剂量药代动力学比格犬
[1015]
[1016] 数据是组平均值。从曲线的结束部分计算半衰期。
[1017] AUC＝血浆浓度-时间曲线下面积；Cmax＝峰值血浆浓度；Clp＝全身性血浆清除率；F％＝从AUC0-∞计算的生物利用度；iv＝静脉内；NA＝不适用；NC＝未计算；t□＝最终半衰期；Tmax＝峰值血浆浓度时间；Vdss＝稳态时的分布体积；f＝雌性比格犬。
[1018] 将口服混悬液给予禁食或进食的雌性比格犬，化合物2显示在进食动物中的生物利用度(F)和剂量调整AUC降低(分别是52％和19％；26和13.6μg·小时/mL)。与口服混悬液比较时，IR丸剂在禁食或进食比较动物中还显示口服生物利用度和剂量调整AUC降低约30％。有食物存在下，IR丸剂形式的化合物2的口服吸收略有降低。
[1019] 实施例31：I期研究
[1020] 这是化合物2在健康志愿者中的1期、单中心、双盲研究。目的：为了评估：(1)口服给予单剂量和多剂量化合物2后的安全性和耐受性；和(2)单剂量和多剂量后化合物2的药代动力学(PK)；和(3)化合物2对药效学(PD)标志的影响：全血离子载体-刺激白三烯LTB4和尿液LTE4产生。
[1021] 研究设计：单中心、双盲、随机化、安慰剂控制、单上升剂量，然后是多上升剂量研究。
[1022] 样品大小：(1)单次剂量期：各剂量水平8位受试者(6位活性物质，2位安慰剂)；计划多至5个剂量水平(如果完成所有5个剂量水平，总共40位受试者)；和(2)多剂量期：各剂量水平8位受试者(6位活性物质，2位安慰剂)；计划多至4个剂量水平(如果完成所有4个剂量水平，总共32位受试者)。
[1023] 制剂：提供化合物2作为口服粉末以便重建。安慰剂溶液匹配。将化合物2(10mg/mL)制备成包含1％(w/w)Lutrol L-44(泊洛沙姆124)和99％(w/w)水性碳酸钠缓冲液(0.010M，pH9-10)及三氯蔗糖(作为甜味剂，浓度约为5mg/100mL)的水性溶液。安慰剂的区别仅在于不含活性成分。
[1024] 剂量和剂量进展：(1)单剂量期：安慰剂；和化合物2剂量；(2)多剂量期：每日安慰剂；和化合物2剂量，11天。采用以下给药组：
[1025] 表36：给药组
[1026]组 单剂量期 多剂量期
1 50mg -
2 150mg -
3 300mg -
4 600mg -
5 1000mg -
6 - 150mg
7 - 450mg
8 - 50mg
9 - 10mg
1 50mg -
2 150mg -
3 300mg -
4 600mg -
5 1000mg -
6 - 150mg
7 - 450mg
8 - 50mg
9 - 10mg
[1027] 给药途径：所有剂量用约100mL水口服给予。受试者先禁食至少8小时再给药，给药后禁食2小时。对于多剂量期的BID给药，适当时，受试者先禁食至少2小时再给予第二个每日剂量。
[1028] 研究流程：
[1029] 采用验证的LC/MS方法测定化合物1的血浆浓度。通过ELISA和质谱法分别检验全血离子载体刺激的白三烯LTB4和尿液LTE4产生。
[1030] 筛选就诊(Screening Visit)流程：在研究药物给予前的21天(3周)内进行以下检查和评估以确定受试者是否满足包括和排除标准。本项研究不招收不满足包括和排除标准的那些受试者。筛选就诊流程如下所示：受试者必须在早晨(早餐前，至少8小时禁食过夜后)向研究地点报道；阅读和签署同意文件；必须在实施任何研究相关方法，包括筛选方法之前获得知情同意；收集医疗史；检测身高和体重；进行体检并记录生命征象(包括血压、心率(脉搏)、呼吸率和体温)；实施标准12-导联ECG；记录相伴的治疗；获得禁食血液样品以供血液学测定；获得禁食血液样品以供血清化学检测，包括血清HCG(仅对女性受试者)；对HIV、HCV和HBsAg进行病毒筛选；获得禁食尿液样品以供尿分析和尿液药物筛选。
[1031] 第1天之前晚上的流程：受试者必须在研究药物给予第1天之前的下午约3:00PM向研究地点报道。10:00PM后不许进食(10:00PM之前可进食标准化零食)。就诊流程如下所示：确认持续合格；获得更新的医疗史；记录更新的相伴治疗；记录生命征象(包括血压、心率(脉搏)、呼吸率和体温)；进行反复尿液药物筛选；收集尿液检测基线(给药前)LTE4；进行血清HCG妊娠检验(仅对女性受试者)。
[1032] 第1天流程：记录给药前生命征象。获得给药前禁食血液样品以供血液学测定。获得给药前禁食血液样品以供血清化学测定。获得给药血液样品(5mLEDTA和4mL肝素化)以便检测基线PK和LTB4。收集研究药物给予前的“点时间(spot)”尿液以便检测基线(给予前)LTE4。给予研究药物。研究药物给予后第1、2、4和12小时记录生命征象。记录AE。
记录相伴治疗。研究药物给予后2-4小时实施标准12-导联ECG。第0.25、0.5、1、2、3、4、
6、8、12和16小时收集血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。第0.5、1、2、3、4、6、
8和12小时收集血液样品(4mL肝素化的)以便检测LTB4。收集以下分开的间隔的尿液以便检测LTE4：0-3、3-6、6-9和9-12小时，和16小时的点时间尿液(spot urine)。对于每日两次给药组(如果实施的话)：在前次剂量后12小时±30分钟给予研究药物，之前禁食≥2小时。
记录相伴治疗。研究药物给予后2-4小时实施标准12-导联ECG。第0.25、0.5、1、2、3、4、
6、8、12和16小时收集血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。第0.5、1、2、3、4、6、
8和12小时收集血液样品(4mL肝素化的)以便检测LTB4。收集以下分开的间隔的尿液以便检测LTE4：0-3、3-6、6-9和9-12小时，和16小时的点时间尿液(spot urine)。对于每日两次给药组(如果实施的话)：在前次剂量后12小时±30分钟给予研究药物，之前禁食≥2小时。
[1033] 第2天流程(给药后24到多至48小时)：对于所有受试者(注意：单剂量期受试者不给予研究药物)：记录给药前生命征象(第一次研究药物给予后的24小时)。获得给药前禁食血液样品以供血液学测定。获得给药前禁食血液样品以供血清化学测定。记录AE。记录相伴的治疗。第一次研究药物给予后第24和36小时收集血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。第一次研究药物给予后第24小时收集血液样品(4mL肝素化的)以便检测LTB4。第一次研究药物给予后第24和36小时收集“点时间”尿样品以便检测LTE4。
对于多剂量期受试者：给予研究药物。研究药物给予后第2和12小时记录生命征象。对于每日两次给药组(如果进行的话)：前次剂量后12小时±30分钟给予研究药物，之前禁食≥2小时。
对于多剂量期受试者：给予研究药物。研究药物给予后第2和12小时记录生命征象。对于每日两次给药组(如果进行的话)：前次剂量后12小时±30分钟给予研究药物，之前禁食≥2小时。
[1034] 第3天流程(给药后≥48小时)：对于所有受试者(注意：单剂量期受试者不给予研究药物)：记录AE。记录相伴的治疗。第一次研究药物给予后第48和60小时收集血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。第一次研究药物给予后第48小时收集“点时间”尿样品以便检测LTE4。仅对单剂量受试者：第一次研究药物给予后第48小时收集血液样品(4mL肝素化的)以便检测LTE4。对于多剂量期受试者：第1、2、3、4和6小时收集血液样品(5mLEDTA)以便检测化合物2的PK。记录给药前的生命征象。给予研究药物。研究药物给予后第2和12小时记录生命征象。对于每日两次给药组(如果进行的话)：前次剂量后12小时±30分钟给予研究药物，之前禁食≥2小时。
[1035] 第4-10天流程：对于第4天的单剂量期受试者：指研究过程结束时。对于多剂量受试者：记录给药前生命征象。第一次研究药物给予后第72小时收集“点时间”尿样品以便检测LTE4。每日收集给药前禁食血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。在第5天，研究药物给予后实施标准12-导联ECG。在第5和7天，获得给药前禁食血液样品以供血液学测定。在第5和7天，获得给药前禁食血液样品以供血清化学测定。每日给予研究药物。研究药物给予后第2和12小时记录生命征象。记录AE。记录相伴的治疗。对于每日两次给药组(如果进行的话)：前次剂量后12小时±30分钟给予研究药物，之前禁食≥2小时。
[1036] 第11天流程：记录给药前生命征象。获得给药前禁食血液样品以供血液学测定。获得给药前禁食血液样品以供血清化学测定。获得给药前血液样品(5mLEDTA和4mL肝素化)以便检测PK和LTB4。收集给药前尿以便检测LTE4。给予研究药物(最后药物剂量)。
研究药物给予后第2和12小时记录生命征象。记录AE。记录相伴治疗。研究药物给予后
2-4小时实施标准12-导联ECG。第0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时收集血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。第0.5、1、2、3、4、6、8和12小时收集血液样品(4mL肝素化的)以便检测LTB4。收集以下分开的间隔的尿液以便检测LTE4：研究药物给予后0-3、
3-6、6-9和9-12小时，和16小时的点时间尿液(spoturine)。
研究药物给予后第2和12小时记录生命征象。记录AE。记录相伴治疗。研究药物给予后
2-4小时实施标准12-导联ECG。第0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时收集血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。第0.5、1、2、3、4、6、8和12小时收集血液样品(4mL肝素化的)以便检测LTB4。收集以下分开的间隔的尿液以便检测LTE4：研究药物给予后0-3、
3-6、6-9和9-12小时，和16小时的点时间尿液(spoturine)。
[1037] 第12天流程(最后一次给药后24到多至48小时)：第11天研究药物给予后第24小时记录生命征象。记录AE。记录相伴治疗。第11天研究药物给予后第24和36小时收集血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。第11天研究药物给予后第24小时收集血液样品(4mL肝素化)以便检测LTB4。第11天研究药物给予后第24和36小时收集“点时间”尿样品以便检测LTE4。
[1038] 第13天流程：第11天研究药物给予后第48和60小时收集血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。第11天研究药物给予后第48小时收集血液样品(4mL肝素化)以便检测LTB4。第11天研究药物给予后第48小时收集“点时间”尿样品以便检测LTE4。
[1039] 研究结束流程(最后一次研究药物给予后≥72小时)：进行体检并记录生命征象(包括血压、心率(脉搏)、呼吸率和体温)。获得禁食血液样品以供血液学测定。获得禁食血液样品以供血清化学测定。获得“点时间”禁食尿液样品以供尿液分析。研究药物给予后第72小时收集血液样品(5mL EDTA)以便检测化合物2的PK。第11天研究药物给予后第72小时收集血液样品(4mL肝素化)以便检测LTB4。第1天研究药物给予后第72小时(仅是单剂量期)收集血液样品(4mL肝素化)以便检测LTB4。研究药物给予后第72小时收集“点时间”尿样品以便检测LTE4。实施标准12-导联ECG。记录AE。记录相伴治疗。
[1040] 流程时间窗(Procedural Time Windows)：本项研究中采用以下时间窗(time window)。除非另有表述，研究指定的评估窗口为±15分钟。对于安全实验室评估(禁食血液学和血清化学)，窗口为指定时间点的±4小时。对于尿液斑点检查(urine spot check)，窗口为指定时间点的±30分钟。
[1041] 收集血液的体积：以下是研究的单剂量和多剂量期所收集血液的估计体积。如果在多剂量期研究BID给药，为PK和PD评估而收集的血液体积低于下表37所述的量。
[1042] 表37：收集的血液体积
[1043]
[1044]
[1045] 样品分析：测定从受试者收集的血浆样品中化合物1的浓度。类似地，测定所收集的血液和尿液样品中的血浆LTB4浓度和尿液LTE4浓度。
[1046] 单剂量研究的pK结果见表38和图21。
[1047] 表38：利用口服溶液的单剂量药代动力学数据
[1048]
[1049] 给予单剂量后的药效学特性(血液LTB4水平；尿液LTE4水平)见图22和23及表39。
[1050] 表39：利用口服溶液的单剂量LTB4数据
[1051]
[1052] 给予单剂量和多剂量后的药效学特性(血液LTB4水平；尿液LTE4水平)见表40和表41。
[1053] 表41.用化合物2治疗期间LTB4的PD参数
[1054]
[1055]
[1056] #＝预计的
[1057] EC50是达到50％抑制的浓度；EC90是达到90％抑制的浓度；Emax是最大抑制；tE＞50％是50％LTB4抑制以上的时间；tE＞90％是90％LTB4抑制以上的时间；Tmax是达到Emax的时间。
[1058] 表42.用化合物2治疗期间LTE4的PD参数
[1059]
[1060] 多剂量药代动力学数据见表42。
[1061] 表42：利用口服溶液的多剂量药代动力学数据
[1062]
[1063]
[1064] 数值是平均值±标准偏差。
[1065] 单剂量和多剂量的化合物2显著离体抑制全血中离子载体-刺激的LTB4形成，在研究的剂量范围上，平均最大抑制为61％-102％。
[1066] 单剂量和多剂量的化合物2显著抑制尿液LTE4分泌，在研究的剂量范围上，平均最大抑制为54％-98％。
[1067] 对于抑制离子载体-刺激的LTB4形成，平均Tmax是2小时-12小时，对于抑制LTE4，平均Tmax是9小时-24小时。
[1068] 对于研究的剂量范围，化合物1血浆浓度和抑制离子载体刺激LTB4产生之间有关，EC50值约为70ng/mL，EC90约为320ng/mL。
[1069] 化合物1血浆浓度约为1000-1500ng/mL时完全抑制离子载体刺激的LTB4产生。
[1070] 图24显示在150mg多剂量组中观察到的化合物1血浆浓度。在3-9天，血浆浓度在给药前检测。
[1071] 图25显示在150mg多剂量组中观察到对于血液中离子载体刺激LTB4形成的抑制作用。P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7和P8指150mg多剂量组中的人。P1和P2是未接受化合物2的对照。
[1072] 化合物2的药代动力学检测值包括质子化形式(化合物1)的检测值。
[1073] 以上临床试验显示化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)降低人的血液中离子载体刺激LTB4形成和LTE4水平。LTB4和半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)是患白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的人中升高的白三烯。降低患白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的人的白三烯水平为该病症或疾病提供益处。以上临床试验显示化合物1或其药学上可接受的盐(例如，化合物2)可用于白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的治疗或预防。
[1074] 本文所述实施例和实施方式是示范性的，本领域技术人员想到的各种改进或改变应包括于其中。本领域技术人员应该知道，可将以上实施例中列出的具体组分替换为其它功能相同的组分，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等。
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