长效可注射杀寄生物制剂
阅读：367发布：2020-05-15
专利汇可以提供长效可注射杀寄生物制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及用于抗 哺乳动物 外寄 生物 和内寄生物的长效可注射(LAI)制剂。特别地，本 发明 提供了LAI制剂，其包含皮下挥发性 溶剂 ，生物学可接受的 聚合物 ，生物活性剂和任选的一种或多种抗寄生物或抗内寄生物可接受的添加剂或赋形剂。令人意外的是，本发明的液体长效可注射制剂通过具有长期 稳定性 ，能够适应小针直径和在控制哺乳动物 害虫 方面实现长效作用而解决了与在先的可注射制剂相关的问题。本发明的独特制剂还能够抗对大环内酯类抗生素产生抗性的外寄生物和内寄生物。，下面是长效可注射杀寄生物制剂专利的具体信息内容。
1.用于抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生物的长效可注射液体 制剂，包含：
(a)治疗有效量的至少一种生物活性剂；
(b)皮下挥发性溶剂或皮下挥发性溶剂混合物；
(c)生物学可接受的聚合物；
(d)任选至少一种抗外寄生物或抗内寄生物可接受的添加剂，赋 形剂或其混合物；
(e)任选的抗氧化剂。
2.权利要求1所述的制剂，其中：
(a)生物活性剂选自阿凡曼菌素、米尔倍霉素、其衍生物及其混 合物；
(b)皮下挥发性溶剂选自醇类，醛类，酮类，醚类，酯类，酰胺 类及其混合物；
(c)生物学可接受的聚合物选自聚丙交酯类，聚乙交酯类，聚己 内酯类，聚酐类，聚酰胺类，聚氨基甲酸酯类，聚酯酰胺类，聚原酸 酯类，聚二噁烷酮类，聚缩醛类，聚缩酮类，聚碳酸酯类，聚原碳酸 酯类，聚磷腈类，聚羟基丁酸酯类，聚羟基戊酸酯类，聚亚烷基草酸 酯类，聚亚烷基琥珀酸酯类，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚(甲基乙烯 基醚)，聚(马来酸酐)，甲壳质，脱乙酰壳多糖及其共聚物，三元共聚 物及其混合物。
3.权利要求2所述的制剂，其中：
(a)生物活性剂选自阿巴美丁，多拉克汀，依马菌素，依立诺克 丁，伊维菌素，latidectin，lepimectin和司拉克丁，milbemectin， 米尔倍霉素D，米尔倍霉素肟、莫昔克丁及其混合物；
(b)皮下挥发性溶剂选自乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2- 丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，丙二醇，PEG 200，PEG 300，PEG 400， 二甘醇乙醚，亚异丙基甘油，二甲基异山梨醇酯，碳酸丙烯酯，甘油， 丙酮，N-甲基-吡咯烷酮，N-吡咯烷酮，甲基乙基酮(MEK)，二甲亚砜 (DMSO)，1-十二烷基氮杂环庚烷，双丙二醇甲醚，乙酸甲酯，乙酸乙 酯，乳酸乙酯，二甲基甲酰胺，N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺，二甲基 乙酰胺，乙基乙酰胺，四氢呋喃，己内酰胺，癸基甲基亚砜，三醋精， solketal，碳酸丙烯酯，乳酸乙酯及其混合物；
(c)生物学可接受的聚合物选自聚丙交酯类，聚己内酯类，聚乙 交酯类及其共聚物。
4.权利要求3所述的制剂，其中：
(a)生物活性剂选自依马菌素，依立诺克丁，伊维菌素，莫昔克 丁及其混合物；
(b)皮下挥发性溶剂选自甘油缩甲醛，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，三 醋精，二甲基乙酰胺，乙基乙酰胺，乙酸乙酯，solketal，碳酸丙烯 酯，乳酸乙酯及其混合物；
(c)生物学可接受的聚合物为聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物 (PLGA)。
5.权利要求1所述的制剂，用于抗内寄生物，其中内寄生物是 蠕虫，其选自钩虫属，Anecator，蛔虫属，毛细线虫属，古柏线虫属， 恶丝虫属，网尾丝虫属，棘球属，片形属，血矛线虫属，结节线虫属， 胃线虫属，弓蛔虫属，类圆线虫属，弓蛔线虫属，毛线虫属，鞭虫属， 毛圆线虫属及其混合物。
6.权利要求1所述的制剂，用于抗外寄生物，其中外寄生物选 自栉头蚤属，扇头壁虱属，革蜱属，硬蜱属，牛蜱属，Ambylomma，璃 眼蜱属，疥螨属，痒螨属，耳螨属，皮癣属，牛蝇属，牛羽虱属，毛 虱属，Hematopinus，Solenoptes及其混合物。
7.权利要求1所述的制剂，其中该制剂具有选自至少约4个月 -约1年，至少约4个月-约6个月和至少约4个月-约5个月的时 间期限的治疗作用。
8.制备权利要求1的液体长效可注射制剂的方法，该方法包含：
(i)将生物学可接受的聚合物溶于皮下挥发性溶剂而形成溶液；
(ii)将治疗有效量的生物活性剂加入到该溶液中以便形成制剂。
9.权利要求8所述的方法，其中液体长效可注射制剂不含阻塞 用于注射的针头的颗粒，其中针头标准规格选自约16-约30，约18 -约24和约24-约30。
10.抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生物的方法，该方法包括通过 非肠道对有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的制剂。
11.权利要求10所述的方法，其中内寄生物为蠕虫，其选自钩虫 属，Anecator，蛔虫属，毛细线虫属，古柏线虫属，恶丝虫属，网尾 丝虫属，棘球属，片形属，血矛线虫属，结节线虫属，胃线虫属，弓 蛔虫属，类圆线虫属，弓蛔线虫属，毛线虫属，鞭虫属，毛圆线虫属 及其混合物。
12.权利要求10所述的方法，其中外寄生物选自栉头蚤属，扇头 壁虱属，革蜱属，硬蜱属，牛蜱属，Ambylomma，璃眼蜱属，疥螨属， 痒螨属，耳螨属，皮癣属，牛蝇属，牛羽虱属，毛虱属，Hematopinus， Solenoptes及其混合物。
13.权利要求10所述的方法，其中哺乳动物上的注射部位为皮下 并且选自耳、两肩之间颈上的耳基部；和肩。
14.权利要求10所述的方法，其中抗外寄生物和/或内寄生物具 有一定时间期限的治疗作用，该治疗期限选自至少约4个月-约1年， 至少约4个月-约6个月和至少约4个月-约5个月。
15.权利要求10所述的方法，其中内寄生物为选自胃线虫属，血 矛线虫属及其混合物的蠕虫，其中所述的蠕虫在不用权利要求10的方 法给药时对大环内酯类抗生素产生抗性。
16.权利要求4所述的制剂，进一步包含第二种生物活性剂。
17.权利要求16所述的制剂，其中第二种生物活性剂为氯舒隆。
发明领域
本申请涉及用于抗哺乳动物外寄生物和内寄生物的长效可注射 (LAI)制剂。特别地，本发明提供了LAI制剂，其包含皮下挥发性溶剂 或其混合物，生物学可接受的聚合物，生物活性剂，包括任选的一种 和/或多种抗-外寄生物或抗-内寄生物可接受的添加剂或赋形剂和任 选的抗氧化剂。
发明背景
用于本发明制剂的生物活性剂为本发明所属技术领域的技术人员 众所周知的。本发明抗生素制剂所关注的生物活性剂的类别包括抗蠕 虫药，杀虫药，杀螨药，杀寄生虫药，生长促进剂和非类固醇抗炎药 (NSAIDS)。属于这些类别的生物活性剂的化合物的具体类别包括：例 如阿凡曼菌素，米尔倍霉素，nodulisporic acid及其衍生物，雌激 素，孕激素，雄激素，取代的吡啶基甲基衍生物，苯基吡唑类和COX-2 抑制剂。
阿凡曼菌素和米尔倍霉素系列化合物为抗广泛体内和体外寄生虫 有效的抗蠕虫药和抗寄生虫药。属于该系列的化合物为天然产物或其 半合成衍生物。这两个系列的化合物的结构紧密相关并且它们均共有 复杂的16-元大环内酯环；然而，米尔倍霉素在内酯环的13-位上不含 二糖取代基。天然产物阿凡曼菌素披露在Albers-Schonberg等的美国 专利US4,310,519中且22，23-二氢阿凡曼菌素化合物披露在Chabala 等的美国专利US4,199,569中。就阿凡曼菌素的一般性讨论而言，包 括其在人和动物中的应用的讨论，参见″Ivermectin and Abamectin″W. C.Campbell，ed.，Springer-Verlag，N.Y.(1989)。天然存在的米 尔倍霉素描述在Aoki等的美国专利US3,950,360以及″The Merck Index″12thed.，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.，Inc.Whitehouse Station，N.J.(1996)中引述的各种参考文献中。这些类别的化合物 的半合成衍生物为本领域众所周知的并且描述在下列文献中，例如美 国专利US5,077,308，美国专利US4,859,657，美国专利US4,963,582， 美国专利US4,855,317，美国专利US4,871,719，美国专利 US4,874,749，美国专利US4,427,663，美国专利US4,310,519，美国 专利US4,199,569，美国专利US5,055,596，美国专利US 4,973,711， 美国专利US4,978,677和美国专利US4,920,148。
欧洲专利申请EP413,538涉及包含阿凡曼菌素化合物和三醋精的 可注射制剂。欧洲专利申请EP535,734涉及可注射制剂包含在疏水性 载体，诸如三醋精中的阿凡曼菌素化合物和氢化蓖麻油。认为这两篇 欧洲专利申请中的制剂对动物体外和体内寄生虫均仅提供了达42天 的功效。这些申请中无一提示或教导了如何操作制剂的组合物以便获 得高于42天的功效。
Nodulisporic acid及其衍生物为一类为本领域技术人员公知的 杀螨药，抗寄生虫药，杀虫药和驱蠕虫药。这些化合物用于治疗或预 防人和动物感染。这些化合物描述在，例如美国专利US5,399,582和 WO 96/29073中。另外，这些化合物可以与其它杀虫药，杀寄生虫药 和杀螨药联合给药。这类联合用药包括驱蠕虫药，诸如上述讨论的那 些，包括阿巴美丁，多拉克汀，依马菌素，依立诺克丁，伊维菌素， latidectin，lepimectin和司拉克丁，以及其它活性剂，诸如噻苯哒 唑，非班太尔或莫仑太尔；苯基吡唑类，诸如氟虫腈；和昆虫生长调 节剂，诸如氯芬奴隆。这类联合用药也是本发明所关注的。
一般而言，为本发明提供了所有类别的杀虫药。这类中的一个实 例包括取代的吡啶基甲基衍生物，诸如吡虫啉。这类中的活性剂描述 在，例如美国专利US4,742,060或EP 892,060中。本领域技术人员范 围内可以充分决定哪种化合物可以用于本发明的制剂以便治疗昆虫的 特定感染。
苯基吡唑类为另一类杀虫药，它们具有对所有害虫的极佳杀虫活 性，所述的害虫包括吸血虫，诸如蜱，蚤等，它们为动物上的寄生虫。 这类活性剂通过对无脊椎动物的γ-丁酸受体起作用杀伤昆虫。这类活 性剂描述在，例如美国专利US5,567,429，美国专利US5,122,530和 EP 295,117中。本领域技术人员水平范围内可以充分决定哪种化合物 可以用于本发明的制剂。
昆虫生长调节剂为另一类也为本发明制剂提供的杀虫药或杀螨 药。属于这类的化合物为本领域技术人员众所周知的并且代表了广泛 的不同活性类别。这些化合物均通过干扰害虫发育或生长起作用。昆 虫生长调节剂描述在，例如下列文献中：美国专利US3,748,356；美 国专利US3,818,047；美国专利US4,225,598；美国专利US4,798,837； 和美国专利US4,751,225；以及EP 179,022或U.K.2,140,010。此 外，本领域技术人员技术水平范围内可以充分决定哪种化合物可以用 于本发明的制剂。
雌激素，孕激素和雄激素也为本领域技术人员众所周知的化学化 合物类别。实际上，其中雌激素和孕激素为最广泛开据处方和例如单 独或与避孕或绝经后女性的激素替代疗法联合使用的药物。雌激素和 孕激素天然存在或通过合成方式制备。这类化合物还包括雌激素或孕 酮受体拮抗剂。抗雌激素类，诸如他莫昔芬和氯米芬用于治疗乳腺癌 和不育。抗孕激素药用作避孕药和抗癌药，并且用于诱导分娩或终止 妊娠。
雄激素和抗雄激素药在结构上与雌激素和孕激素相关，因为它们 也由胆固醇生物合成。这些化合物基于睾酮。雄激素用于性腺机能减 退和促进性肌肉发育。例如，抗雄激素药用于控制增生和前列腺癌， 痤疮和男人型脱发以及抑制男性性犯罪者的性冲动。例如，在下列文 献中描述了雌激素，孕激素和雄激素：″Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，″10th ed.，J.G.Hardman 和Limbird，eds.，Chapters 58和59，pp.1597-1648，McGraw-Hill， N.Y.(2001)或″Principles of Medicinal Chemistry，″ed.，W.O. Foye，ed.，Ch.21，pp.433-480，Lea & Febiger，Philadelphia (1989)。
雌激素，孕激素和雄激素也用于动物畜牧业作为可食用动物的生 长促进剂。本领域中已知这些类别的化合物作为动物，诸如牛，绵羊， 猪，家禽，家兔等的生长促进剂类固醇。促进动物生长的递送系统描 述在，例如美国专利US5,401,507，美国专利US5,288,469，美国专利 US4,758,435，美国专利US4,686,092，美国专利US5,072,716和美国 专利US5,419,910中。
NSAIDS为本领域众所周知的。属于这类的化合物的类别包括水杨 酸衍生物，对-氨基苯酚衍生物，吲哚和茚乙酸，杂芳基乙酸类，芳基 丙酸类，邻氨基苯甲酸类(芬那酯类)，烯醇酸和烷酮类。NSAIDS通过 不可逆或可逆地抑制环加氧酶干扰前列腺素生物合成发挥其活性。还 包括COX-2抑制剂，它们通过抑制COX-2受体起作用。这类化合物具 有止痛，解热的非类固醇抗炎特性。属于这些类别的化合物描述在下 列文献中，例如：Goodman和Gilman的687-731页上的Chapter 27 或Foye的503-530页上的Chapter 22以及美国专利US3,896,145； 美国专利US3,337,570；美国专利US3,904,682；美国专利 US4,009,197；美国专利US4,223,299；和美国专利US2,562,830；以 及The Merck Index中所列的特定活性剂。
尽管各生物活性剂为本领域众所周知的，但是在本领域中提供有 活力的易于使用的包含这些生物活性剂的长效可注射制剂仍然存在困 难。具体问题在于生物学可接受的聚合物(例如聚(乳酸-共-乙醇酸) 共聚物(PLGA))在用于诱导生物活性剂长期释放的可注射制剂中的应 用。
欧洲专利申请EP0537559涉及具有热塑性聚合物，速率调节剂， 水溶性生物材料和与水能溶混的有机溶剂的聚合物组合物。在接触含 水环境(例如体液)时，该液体组合物能够形成生物可降解的微孔固体 聚合物基质，它可在约4周内控释水溶性或可分散生物活性材料。在 许多列举的中，热塑性聚合物可以为聚丙交酯，聚乙交酯，聚己内酯 或其共聚物且以高浓度(45-50％)使用。在许多列举的中，速率调节剂 可以为甘油三乙酸酯(三醋精)；然而，仅以庚酸乙酯为示例；并且速 率调节剂的用量不超过15％。
这些对比文件趋向于提供形成固体，凝胶或凝固团的组合物；例 如，这些对比文件，同族的欧洲专利申请EP0537559中关注大量聚合 物，这使得它们完全不适合于可注射制剂。
Shah等(J.Controlled Release，1993，27：139-147)涉及包含 溶于诸如三醋精这类媒介物的不同浓度的聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物 (PLGA)的生物活性化合物缓释制剂；Lambert和Peck(J.Controlled Release，1995，33：189-195)研究了蛋白质从接触含水流体的N-甲基 吡咯烷酮中20％PLGA溶液中的释放；且Shivley等(J.Controlled Release，1995，33：237-243)研究了聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物在 各种溶剂中的溶解度参数和纳曲酮从两种可注射植入物中的体内释放 (在57％PLGA和38％N-甲基吡咯烷酮或35％PLGA和60％N-甲基吡咯 烷酮中的5％纳曲酮)。
美国专利US6，733，767涉及疏水性生物活性物质在体内延长时间 期限内的控释，该文献中包括聚合物，诸如PLGA和亲水性与亲脂性溶 剂的混合物。然而，这些制剂也存在长期贮存稳定性及存在阻塞用于 注射该制剂的针头的问题。
本领域中的另一个问题在于某些外寄生物和内寄生物菌株已经对 在常用制剂中给予的抗寄生虫药产生抗性，从而使得它们不适合于抗 外寄生物和内寄生物。
本领域中对适合于注射且具有长期贮存稳定性的长效制剂仍然存 在需求。此外，理想的可注射制剂不仅可以适合于较小的针头直径， 而且具有长效作用，这种作用在家畜类动物，诸如牛，绵羊和猪的生 殖期(breeding perior)过程中可以具有季节性的长期作用或在施用 于诸如狗和猫这类家庭哺乳动物时将注射次数减少到最低限度。只要 可以研发能够治疗已经对抗寄生虫药，包括大环内酯类产生抗性的外 寄生物和内寄生物的制剂，那么也是有益的。
本申请中的任何对比文件的引述或确定并非许可这类对比文件可 作为现有技术在本发明中利用。
发明概述
本发明的一个目的在于提供用于抗外寄生物和/或内寄生物的长 效可注射制剂。该目的通过制剂实现，所述的制剂包含：
(a)治疗有效量的生物活性剂；
(b)皮下挥发性溶剂或皮下挥发性溶剂混合物；
(c)生物学可接受的聚合物；
(d)任选至少一种抗外寄生物或抗内寄生物可接受的添加剂，赋 形剂或其混合物；和
(e)任选的抗氧化剂。
令人意外的是，本发明的液体长效可注射制剂通过使液体剂型具 有长期稳定性解决了与在先的可注射制剂相关的问题，由此能够适应 较小的针头直径并且为在控制哺乳动物的害虫中实现长效作用提供了 便利的剂型。本发明的独特制剂还能够抗已经对标准剂型中的抗寄生 虫药产生抗性的外寄生物和内寄生物。
尽管不希望受到任何特定理论约束，但是本发明的有益作用仍然 发生，因为皮下挥发性溶剂能够充分溶解生物学可接受的聚合物和生 物活性剂，从而在注射前将其保持在溶液中。然而，在注射该制剂时， 皮下挥发性溶剂分散并且能够更好地在生物学可接受的聚合物基质内 分布，由此能够在比现有可实现的更长的时间期限内更好地释放生物 活性剂。
就本申请的目的而言，术语″季节长度″定义了至少约4个月-约 1年的时间期限。在本申请中使用的″月″相当于约30天且″1年″相当 于约365天。
注意在本公开说明书且特别是在权利要求和/或段落中，术语，诸 如“包括(comprises)”，“被包含(comprised)”，“含有(comprising)” 等可以具有归因于美国专利法中的含义；例如，它们可以意指“包括 (includes)”，“被包括(included)”，“含有(including)” 等；且术语，诸如“主要由...组成”和“基本上由...组成”具有归因 于，美国专利法中的含义，例如，它们允许未明确描述的成分，但不 包括在现有技术中发现或影响本发明基本特性或新颖性的成分。
这些和其它实施方案由下列详细描述披露或从其中显而易见并且 包括在其中。
附图简述
可以结合附图最佳地理解通过实施例给出，但并非限定本发明的 下列详细描述，其中：
图1表示将长效可注射制剂注射在牛耳后部后的平均依立诺克丁 血浆水平。
图2表示将长效可注射制剂注射在牛肩前右颈后的平均依立诺克 丁血浆水平。
图3表示将长效可注射制剂注射在牛左肩后的平均依立诺克丁血 浆水平。
图4表示在牛耳与肩注射之间的依立诺克丁血浆水平比较。
图5表示注射后的依马菌素血浆除去。
图6表示注射后的莫昔克丁血浆除去。
图7表示注射后依立诺克丁在绵羊中的血浆除去。
图8表示注射后依立诺克丁在狗中的血浆除去。
图9表示注射后伊维菌素在狗中的血浆除去。
详细描述
本发明的一个实施方案为用于抗外寄生物和/或内寄生物的长效 可注射制剂，其包含：
(a)治疗有效量的至少一种生物活性剂；
(b)皮下挥发性溶剂或皮下挥发性溶剂混合物；
(c)生物学可接受的聚合物；
(d)任选至少一种抗外寄生物或抗内寄生物可接受的添加剂，赋 形剂或其混合物；
(e)任选的抗氧化剂。
本发明液体长效可注射制剂的另一个实施方案为制剂，其包含：
(a)生物活性剂，选自阿凡曼菌素，米尔倍霉素，其衍生物及其 混合物；
(b)皮下挥发性溶剂，选自醇类，酮类，醚类，酯类，酰胺类及 其混合物；
(c)生物学可接受的聚合物，选自聚丙交酯类，聚乙交酯类，聚 己内酯类，聚酐类，聚酰胺类，聚氨基甲酸酯类，聚酯酰胺类，聚原 酸酯类，聚二噁烷酮类，聚缩醛类，聚缩酮类，聚碳酸酯类，聚原碳 酸酯类，聚磷腈类，聚羟基丁酸酯类，聚羟基戊酸酯类，聚亚烷基草 酸酯类，聚亚烷基琥珀酸酯类，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚(甲基乙 烯基醚)，聚(马来酸酐)，甲壳质，脱乙酰壳多糖和共聚物，三元共聚 物及其混合物；
(d)任选至少一种抗外寄生物或抗内寄生物可接受的添加剂， 赋形剂或其混合物；
(e)任选的抗氧化剂。
本发明液体长效可注射制剂的另一个实施方案为制剂，其包含：
(a)生物活性剂，选自阿巴美丁，多拉克汀，依马菌素，依立 诺克丁，伊维菌素，latidectin，lepimectin和司拉克丁， milbemectin，米尔倍霉素D，米尔倍霉素肟莫昔克丁及其混合物；
(b)皮下挥发性溶剂，选自乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇， 2-丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，丙二醇，PEG 200，PEG 300，PEG 400，二甘醇乙醚，亚异丙基甘油，二甲基异山梨醇酯，碳酸丙烯酯， 甘油，丙酮，N-甲基-吡咯烷酮，N-吡咯烷酮，甲基乙基酮(MEK)，二 甲亚砜(DMSO)，1-十二烷基氮杂环庚烷，双丙二醇甲醚，乙酸甲酯， 乙酸乙酯，乳酸乙酯，二甲基甲酰胺，N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺， 二甲基乙酰胺，乙基乙酰胺，四氢呋喃，己内酰胺，癸基甲基亚砜， 三醋精，solketal，碳酸丙烯酯，乳酸乙酯及其混合物；
(c)生物学可接受的聚合物，选自聚丙交酯类，聚己内酯类，聚 乙交酯类及其共聚物。
本发明液体长效可注射制剂的另一个实施方案为制剂，其包含：
(a)生物活性剂，选自依马菌素，依立诺克丁，伊维菌素，莫昔 克丁及其混合物；
(b)皮下挥发性溶剂，选自甘油缩甲醛，N-甲基吡咯烷酮(NMP)， 三醋精，二甲基乙酰胺，乙基乙酰胺，solketal，碳酸丙烯酯，乳酸 乙酯，乙酸乙酯及其混合物；
(c)生物学可接受的聚合物为聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物 (PLGA)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂用于抗内寄生物， 其中内寄生物为蠕虫，其选自钩虫属(Ancylostoma)，Anecator，蛔 虫属(Ascaris)，毛细线虫属(Capillaria)，古柏线虫属(Cooperia)， 恶丝虫属(Dirofilaria)，网尾丝虫属(Dictyocaulus)，棘球属 (Echinococcus)，片形属(Fasciola)，血矛线虫属(Haemonchus)， 结节线虫属(Oesophagostomum)，胃线虫属(Ostertagia)，弓蛔虫 属，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛 线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，毛圆线虫属 (Trichostrongylus)及其混合物。
在用于抗外寄生物的制剂的另一个实施方案中，外寄生物为昆虫 或蜘蛛，包括栉头蚤属(Ctenocephalides)，扇头壁虱属 (Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)， 牛蜱属(Boophilus)，Ambylomma，璃眼蜱属(Hyalomma)，疥螨属 (Sarcoptes)，痒螨属(Psoroptes)，耳螨属(Otodectes)，皮 癣属(Chorioptes)，牛蝇属(Hypoderma)，牛羽虱属(Damalinia)， 毛虱属(Linognathus)，Hematopinus，Solenoptes及其混合物中的 那些。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂具有选自至少约4 个月-约1年，至少约4个月-约6个月和至少约4个月-约5个月 的时间期限的治疗作用。
本发明的另一个实施方案涉及制备本发明液体长效可注射制剂的 方法，包含：
(i)将生物学可接受的聚合物溶于皮下挥发性溶剂而形成溶液；
(ii)将治疗有效量的生物活性剂加入到该溶液中以便形成制剂。
本发明在另一个实施方案中涉及制备本发明液体长效可注射制剂 的方法，该液体长效可注射制剂不含阻塞用于注射的针头的颗粒，其 中针头的标准规格选自约18-约30，约18-约24和约24-约30。
本发明的另一个实施方案涉及抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生 物的方法，该方法包含对有此需要的哺乳动物通过非肠道给予治疗有 效量的本发明制剂。
在抗外寄生物和/或内寄生物方法的另一个实施方案中，内寄生虫 为蠕虫，其选自裸头绦虫属(Anaplocepheda)，钩虫属，Anecator， 蛔虫属，毛细线虫属，古柏线虫属，复孔绦虫属(Dipyllidinum)， 恶丝虫属，棘球属，蛲虫属(Enterobius)，片形属，血矛线虫属， Oesophagostumum，胃线虫属，弓蛔虫属，类圆线虫属，弓蛔线虫属， 毛线虫属，鞭虫属，毛圆线虫属及其混合物，且外寄生物包括选自 Damalina，毛虱属，盲虱属(Solenopotes)，疥螨属，痒螨属，皮 癣属，牛蝇属，绿蝇属(Lucilia)，皮蝇属(Dermatobia)，栉头蚤 属，扇头壁虱属，革蜱属，硬蜱属，Ambylomma，牛蜱属，璃眼蜱属及 其混合物中的那些。
本发明用于抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生物的另一个实施方 案涉及哺乳动物上的注射部位，其选自耳；接近颈部的肩之间；和肩。
本发明用于抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生物的另一个实施方 案涉及具有选自至少约4个月-约1年，至少约4个月-约6个月和 至少约4个月-约5个月的时间期限的治疗作用。
本发明用于抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生物的另一个实施方 案涉及选自古柏线虫属，胃线虫属，血矛线虫属及其混合物的蠕虫， 其中所述的蠕虫在不通过本发明方法给药时对大环内酯类抗生素产生 抗性。
本发明的另一个实施方案涉及如下所述的本发明的具体成分。
用于本发明制剂的生物活性剂可以为本发明所属技术领域人员众 所周知的。合适的生物活性剂包括用于预防给药部位感染的物质，例 如，抗病毒，抗菌，抗寄生虫，抗真菌物质及其组合。该活性剂还可 以为能够作为刺激剂，镇静剂，安眠药，止痛药，抗惊厥药等起作用 的物质。递送系统可以包含大量单一或组合形式的生物活性剂。这些 生物活性剂的实例包括，但不限于：抗炎药，诸如氢化可的松、泼尼 松、fludrotisone、曲安西龙、地塞米松、倍他米松等；抗菌药，诸 如青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、杆菌肽、多霉素、四环素类、 氯霉素、大环内酯类，包括氮杂内酯类、红霉素、链霉素等；抗寄生 虫药，诸如米帕林、氯喹、奎宁等；抗真菌剂，诸如制霉菌素、庆大 霉素、咪康唑、托萘酯、undecyclic acid及其盐等；抗病毒药，诸 如阿糖腺苷、阿昔洛韦、利巴韦林(ribarivin)、盐酸金刚烷胺、碘 脱氧尿嘧啶核苷、双脱氧尿苷、干扰素类等；抗肿瘤药，诸如甲氨蝶 呤、5-氟尿嘧啶、博来霉素、肿瘤坏死因子、缀合毒素的肿瘤特异性 抗体等；止痛药，诸如水杨酸、水杨酸酯类和盐、对乙酰氨基酚、布 洛芬、吗啡、保泰松、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸等；局麻 药，诸如可卡因、苯佐卡因、奴佛卡因、利多卡因等；疫苗或人或动 物病原体抗原、表位、免疫原，所述病原体诸如肝炎、流感、麻疹、 腮腺炎、风疹、嗜血杆菌属(hemophilus)、白喉、破伤风、狂犬病、 脊髓灰质炎以及兽用疫苗等；中枢神经系统药物，诸如安神药、镇静 药、抗抑郁药、安眠药、B-肾上腺素能阻滞剂、多巴胺等；生长因子， 诸如集落刺激因子、表皮生长因子、红细胞生成素、成纤维细胞生长 因子、神经生长因子、人生长激素、血小板衍生生长因子、胰岛素样 生长因子等；激素，诸如孕酮、雌激素、睾酮、卵泡刺激激素、绒毛 膜促性腺激素、胰岛素、内啡肽类、促生长素等；抗阻胺药，诸如苯 海拉明、chlorpheneramine、氯环利嗪、异丙嗪、西咪替丁、特非那 定等；心血管药物，诸如盐酸维拉帕米、洋地黄、依那普利、贝那普 利、链激酶、硝酸甘油paparefine、磷酸丙吡胺、硝酸异山梨酯等； 抗溃疡病药，诸如盐酸西咪替丁、sopropamide iodide、溴丙胺太林 等；支气管扩张剂，诸如metaproternal sulfate、氨茶碱、沙丁胺 醇等；和血管扩张剂，诸如茶碱、尼克酸、烟酸酯类、烟酸、米诺地 尔、二氮嗪、硝苯地平等.
在本发明的另一个实施方案中，本发明制剂关注的生物活性剂类 别包括杀虫药、杀螨药、杀寄生虫药、生长促进剂和非类固醇抗炎药 (NSAIDs)。属于这些类别的化合物的具体类型包括，例如阿凡曼菌素、 米尔倍霉素、nodulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄 激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑类和COX-2抑制剂。
阿凡曼菌素和米尔倍霉素系列化合物为对广泛体内和体外寄生虫 的有效的抗蠕虫药和抗寄生虫药。属于该系列的化合物为天然产物或 其半-合成衍生物。这两个系列的化合物的结构紧密相关并且它们均共 有复杂的16-元大环内酯环，一般涉及如下结构：
然而，米尔倍霉素在内酯环的13-位上不含糖取代基。天然产物 阿凡曼菌素披露在Albers-Schonberg等的美国专利US4,310,519中 且22，23-二氢阿凡曼菌素化合物披露在Chabala等的美国专利 US4,199,569中。就阿凡曼菌素的一般性讨论而言，包括其在人和动 物中的应用的讨论，参见″Ivermectin and Abamectin″W.C.Campbell， ed.，Springer-Verlag，N.Y.(1989)。此外，生物活性剂，诸如阿 凡曼菌素或伊维菌素可以与其它生物活性剂联用；并且就阿凡曼菌素， 伊维菌素和生物活性剂的联合用药而言，参照Kitano的美国专利 US4,468,390；Beuvry等的美国专利US5,824,653；von Bittera等的 美国专利US4,283,400；1980年6月2日公布的欧洲专利申请EP0 007 812 Al；1975年4月9日公布的英国专利说明书UK 1 390 336；欧洲 专利申请EP0 002 916 A2；Ancare的新西兰专利NZ 237 086；特别 是1975年11月19日公布的Bayer的新西兰专利NZ 176193，。
天然存在的米尔倍霉素描述在Aoki等的美国专利US3,950,360 以及″The Merck Index″12thed.，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.， Inc.Whitehouse Station，N.J.(1996)中引述的各种参考文献中。 这些类别的化合物的半合成衍生物为本领域众所周知的并且描述在， 例如下列文献中：美国专利US5,077,308；美国专利US 4,859,657； 美国专利US4,963,582；美国专利US 4,855,317；美国专利 US4,871,719；美国专利US4,874,749；美国专利US 4,427,663；美 国专利US4,310,519；美国专利US4,199,569；美国专利US 5,055,596； 美国专利US4,973,711；美国专利US4,978,677；和美国专利 US4,920,148。
阿凡曼菌素和米尔倍霉素-类化合物为特别关注的，因为它们对广 泛内寄生物表现出活性，包括线虫和蛔虫病，并且还对外寄生物有效， 包括虱、绿头苍蝇、螨、迁移的双翅类幼虫和蜱。
尽管许多阿凡曼菌素化合物为本领域中公知的，但是这类化合物 的有代表性的结构如下：
其中虚线表示在22，23-位上的单键或双键；
R1是氢或羟基，条件是只有当虚线表示单键时才存在R1；
R2为1-6个碳原子的烷基或3-6个碳原子的链烯基或3-8个碳 原子的环烷基；
R3为羟基、甲氧基或＝NOR5，其中R5为氢或低级烷基；且
R4为氢、羟基或
其中R6为羟基、氨基、一-或二-低级烷氨基或低级烷酰氨基。
优选化合物为阿凡曼菌素Bla/Blb(阿巴美丁)，22，23-二氢阿凡 曼菌素Bla/Blb(伊维菌素)和阿凡曼菌素Bla/Blb的4”-乙酰氨基-5- 酮肟基衍生物。阿巴美丁和伊维菌素均被批准为广谱抗寄生虫药。
阿巴美丁和伊维菌素的结构如下：
其中就阿巴美丁而言，虚线表示双键且R1不存在，且就伊维菌素 而言，双键表示单键且R1为氢；且
R2为异丙基或仲丁基。
阿凡曼菌素Bla/Blb的4”-乙酰氨基-5-酮肟基衍生物具有下式 结构：
其中R2为异丙基或仲丁基。
一般将阿凡曼菌素产品制备成至少80％的R2为仲丁基的该化合物 和不超过20％的R2为异丙基的该化合物的混合物。
其它优选的阿凡曼菌素包括依马菌素，依立诺克丁，latidectin， lepimectin，司拉克丁和多拉克汀。多拉克汀披露在美国专利US 5,089,490和EP 214 738中。该化合物具有如下结构：
在本发明的制剂中，尤其优选伊维菌素和依立诺克丁。
米尔倍霉素的有代表性的结构在于米尔倍霉素α1：
尤其优选的米尔倍霉素为莫昔克丁，其结构如下：
该化合物披露在美国专利US5,089,490中。
另外优选单糖阿凡曼菌素衍生物，其中肟取代存在于内酯环的5- 位上。例如，这类化合物披露在EP 667,054中。司拉克丁为尤其优选 的这类衍生物中的化合物。
在本发明优选的实施方案中，阿凡曼菌素，米尔倍霉素及其衍生 物选自下组，包括，但不限于阿巴美丁，多拉克汀，依马菌素，依立 诺克丁，伊维菌素，latidectin，lepimectin和司拉克丁(阿凡曼菌 素及其衍生物)，milbemectin，米尔倍霉素D和莫昔克丁(米尔倍霉素 及其衍生物)及其混合物。
在本发明特别有利的实施方案中，阿凡曼菌素，米尔倍霉素及其 衍生物选自依马菌素，依立诺克丁，伊维菌素，莫昔克丁及其混合物。 Nodulisporic acid及其衍生物为一类本领域技术人员公知的杀 螨药，抗寄生虫药和抗蠕虫药。这些化合物用于治疗或预防人和动物 感染。这些化合物描述在，例如美国专利US5,399,582和WO 96/29073 中。另外，可以将这些化合物与其它杀虫药，杀寄生虫药和杀螨药联 合给药。这类联合用药包括：抗蠕虫药，诸如上述讨论的包括伊维菌 素，阿凡曼菌素，依立诺克丁和依马菌素的那些；以及其它活性剂， 诸如噻苯哒唑，非班太尔，吡喹酮，噻嘧啶或莫仑太尔；磺酰胺，诸 如氯舒隆；苯基吡唑类，诸如氟虫腈；和昆虫生长调节剂，诸如氯芬 奴隆。这类联合用药也是本发明关注的。
一般而言，所有这类杀虫药均可以用于本发明。这类中的一个实 例包括取代的吡啶基甲基衍生物，诸如盖达落立。这类活性剂描述在 例如美国专利US4,742,060或EP 892,060中。
吡唑类，诸如苯基吡唑类和N-芳基吡唑类为另一类杀虫药，它们 具有对所有害虫的极佳杀虫活性，所述的害虫包括吸血虫，诸如蜱， 蚤等，它们为动物上的寄生虫。这类活性剂通过对无脊椎动物的γ-丁 酸受体起作用杀伤昆虫。这类活性剂描述在，例如美国专利 US5,567,429，美国专利US5,122,530，EP 295,117和EP 846686 A1(或 Banks的1996年11月30日提交的GB 9625045，也认为与1997年11 月17日提交的美国专利顺序号US 309,229相当)中。在本发明的一个 实施方案中，N-芳基吡唑类包括，但不限于下式的化合物：
其中：
R1为卤原子、CN或甲基；
R2为S(O)nR3或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；
R3为烷基或卤代烷基；
R4表示氢或卤原子或NR5R6，S(O)mR7，C(O)R7或C(O)OR7，烷基， 卤代烷基或OR8基团或-N＝C(R9)(R10)基团；
R5和R6独立地表示氢原子或烷基，卤代烷基，C(O)烷基，S(O)rCF3 或烷氧羰基或R5和R6可以彼此形成任选被一个或两个二价杂原子打断 的二价亚烷基；
R7表示烷基或卤代烷基；
R8表示烷基或卤代烷基或氢原子；
R9表示烷基或氢原子；
R10表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R11和R12彼此独立地表示氢，卤代CN或NO2；
R13表示卤原子或卤代烷基，卤代烷氧基，S(O)qCF3或SF5基团；
m，n，q和r彼此独立地表示等于0，1或2的整数；
X表示三价氮原子或C-R12基团，碳原子的三种其它化合价形成芳 族环的组成部分；
条件是当R1为甲基时，R3为卤代烷基，R4为NH2，R11为Cl，R13为 CF3，且X为N，否则R2为4，5-二氰基咪唑-2-基，R4为Cl，R11为Cl， R13为CF3且X为C-Cl；
在本发明特定的一个实施方案中涉及的烷基，卤代烷基，卤代烷 氧基描述了带有1-8个碳原子的部分。在本发明特定的另一个实施方 案中涉及的烷基，卤代烷基，卤代烷氧基描述了带有1-4个碳原子的 部分。
在本领域中众所周知氟虫腈为蚤和蜱活性剂。本领域技术人员范 围内能够充分决定可以用于本发明制剂的各化合物。其它优选的苯基 吡唑类包括如下化合物：
除氟虫腈外，尤其优选的苯基吡唑类还包括硫代氟虫腈：
和氟虫腈砜：
昆虫生长调节剂(IGRs)为另一类也是为本发明制剂提供的杀虫药 或杀螨药。属于该类的化合物为本领域技术人员众所周知的并且代表 了广泛不同的化学类别。这些化合物均通过干扰害虫发育或生长起作 用。昆虫生长调节剂描述在下列文献中，例如：美国专利US3,748,356； 美国专利US3,818,047；美国专利US4,225,598；美国专利 US4,798,837；和美国专利US4,751,225；以及EP 179,022或U.K. 2,140,010。尤其有利的昆虫生长调节剂包括二氟苯隆、氯芬奴隆、蒙 五-五、双氧威、蚊蝇醚和环丙马秦。此外，本领域技术人员范围内能 够充分确定哪种化合物可以用于本发明的制剂。
雌激素，孕激素和雄激素也为本领域技术人员众所周知的化学化 合物类别。实际上，雌激素和孕激素属于单独或与避孕或绝经后女性 激素替代疗法联用的最广泛开据处方和使用的药物。雌激素和孕激素 天然存在或通过合成方式制备。这类化合物还包括雌激素或孕酮受体 拮抗剂。抗雌激素类，诸如他莫昔芬和氯米芬用于治疗乳腺癌和不育。 抗孕激素药用作避孕药和抗癌药，并且用于诱导分娩或终止妊娠。
雄激素和抗雄激素药在结构上与雌激素和孕激素相关，因为它们 也由胆固醇生物合成。这些化合物基于睾酮。雄激素用于性腺机能减 退和促进性肌肉发育。例如，抗雄激素药用于控制增生和前列腺癌， 痤疮和男人型脱发以及抑制男性性犯罪者的性冲动。例如，在下列文 献中描述了雌激素，孕激素和雄激素：″Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，″10th ed.，J.G.Hardman 和Limbird，eds.，Chapters 58和59，pp.1597-1648，McGraw-Hill， N.Y.(2001)或″Principles of Medicinal Chemistry，″3rd ed.，W. O.Foye，ed.，Ch.21，pp.433-480，Lea & Febiger，Philadelphia (1989)。
雌激素，孕激素和雄激素也用于动物畜牧业作为可食用动物的生 长促进剂。本领域中已知这些类别的化合物作为动物生长促进剂类固 醇，所述动物诸如牛，绵羊，猪，家禽，家兔等。促进动物生长的递 送系统描述在，例如美国专利US5,401,507，美国专利US5,288,469， 美国专利US4,758,435，美国专利US4,686,092，美国专利US5,072,716 和美国专利US5,419,910中。
NSAIDS为本领域众所周知的。属于这类的化合物的类别包括水杨 酸衍生物，对-氨基苯酚衍生物，吲哚和茚乙酸，杂芳基乙酸类，芳基 丙酸类，邻氨基苯甲酸类(芬那酯类)，烯醇酸和烷酮类。NSAIDS通过 不可逆或可逆地抑制环加氧酶干扰前列腺素生物合成发挥其活性。还 包括COX-2抑制剂，它们通过抑制COX-2受体起作用。这类化合物具 有止痛，解热的非类固醇抗炎特性。属于这些类别的化合物描述在下 列文献中，例如：Goodman和Gilman的687-731页上的Chapter 27 或Foye的503-530页上的Chapter 22以及美国专利US3,896,145； 美国专利US3,337,570；美国专利US3,904,682；美国专利 US4,009,197；美国专利US4,223,299；和美国专利US2,562,830；以 及The Merck Index中所列的特定性活性剂。COX-2抑制剂的实例包 括非罗考昔，地拉考昔，罗非昔布，塞来考昔，卡洛芬，美洛昔康和 尼美舒利。
大环内酯类为一类抗生素，它们包含一个或多个脱氧糖类连接的 多元内酯环。大环内酯类一般为抑菌性的，但已经证实它们在高浓度 下对极为敏感性生物体具有杀菌作用。大环内酯类对革兰氏阳性球菌 和杆菌最为有效，不过，它们确实对某些革兰氏阴性生物体具有一定 活性。大环内酯类通过抑制经可逆结合50S核糖体亚单位的细菌蛋白 合成发挥其抑菌活性(″Goodman & Gilman′s the Pharmacological Basis of Therapeutics，″9th ed.，J.G.Hardman & L.E.Limbird， eds.，ch.47，pp.1135-1140，McGraw-Hill，New York(1996))。
大环内酯类作为一类为无色的并且通常为晶体。这些化合物一般 在接近中性溶液中是稳定的，但它们在酸或碱性溶液中仅具有有限的 稳定性。导致这一结果的原因是因为糖苷键在酸中水解并且内酯环在 碱中皂化(″Principles of Medicinal Chemistry，″2nd ed.，W.F. Foye，ed.，ch.31，pp.782-785，Lea & Febiger，Philadelphia (1981))。因此，对大环内酯类抗生素的非肠道，例如静脉内，肌内， 皮下给药的药物或兽药组合物存在需求。
本发明中的生物活性剂可以为大环内酯，因为大环内酯类在许多 有机溶剂中可溶，但仅微溶于水。大环内酯类在有机溶剂系统中的溶 液通过肌内和皮下途径用于人和兽给药实践。
大环内酯类作为一类包括红霉素及其衍生物以及其它衍生物，诸 如氮杂内酯类。红霉素(MW 733.94道尔顿)为链霉菌素erythreous菌 株生长产生的大环内酯抗生素的通用名。它是三酯红霉素，即A，B 和C的混合物，主要由红霉素A组成。其化学名为(3R*，4S*，5S*，6R*， 7R*，9R*，11R*，12R*，13S*，14R*)-4-[(2，6-双脱氧-3-C-甲基-3-O- 甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-氧基]-14-乙基-7，12，13-三羟基 -3，5，7，9，11，13-六甲基-6[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木 糖型-吡喃己糖基]氧基]氧杂环十四烷-2，10-二酮(C37H67NO13)。
红霉素对许多革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌以及其它生物体 具有广泛和主要的抑菌作用，所述其它生物体包括支原体目 (mycoplasmas)，螺旋体属(spirochetes)，衣原体科(chlamydiae) 和立克次体族(rickettsiae)。在人中，它用于治疗各种感染。它广 泛应用于治疗感染性疾病的兽医实践中，诸如牛，猪和绵羊的肺炎、 乳腺炎、子宫炎、鼻炎和支气管炎。
红霉素的其它衍生物包括卡波霉素、克拉霉素、交沙霉素、柱晶 白霉素、麦迪霉素、米卡霉素、美欧卡霉素、竹桃霉素、普那霉素、 罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、泰洛星、醋竹桃霉素和 维吉霉素。与红霉素一样，这些衍生物中的许多作为成分混合物存在。 例如，卡波霉素为卡波霉素A和卡波霉素B的混合物。柱晶白霉素作 为不同比例的成分A1，A2，A3，A9，B1-B4，U和V的混合物存在。成 分A3也称作交沙霉素且柱晶白霉素V也称作miokomycin。麦迪霉素的 主要成分为麦迪霉素A且少量的成分为麦迪霉素A2，A3和A4。同样， 米卡霉素为几种成分，即米卡霉素A和B的混合物。米卡霉素A也称 作维吉霉素M1。普那霉素由普那霉素IA，IB和IC组成，它们分别与维 吉霉素B2，B13和B2相同并且普那霉素IIA和IIB与维吉霉素M1和26，27- 二氢维吉霉素M1相同。螺旋霉素由三种成分，即螺旋霉素I，II和III 组成。维吉霉素由维吉霉素S1和维吉霉素M1组成。所有这些成分均可 以用于本发明。这些大环内酯类的来源为本领域技术人员众所周知的 并且描述在参考文献中，诸如″The Merck Index，″12th ed.，S. Budarari，ed.，Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ(1996)。
氮杂内酯类为涉及红霉素A的半合成的大环内酯类抗生素并且表 现出类似的溶解度特性。该类包括如下一般结构的化合物：
及其药学上可接受的盐及其酯类及其药学上可接受的金属络合 物，其中
R1为氢；羟基；C1-4烷氧基；甲酰基；C1-10烷基羰基；C1-10烷氧 羰基；芳氧羰基；C1-10芳烷氧羰基；C1-10烷基磺酰基；或芳基磺酰基， 其中所述的C1-10烷基或芳基未被取代或被1-3个卤素(F，Cl，Br)取代； 羟基；氨基；C1-5酰氨基或C1-4烷基；或
未被取代或取代的C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中所述的 取代基独立为1-3个如下的取代基：
(a)任选被1-3个卤素(F，Cl，Br，I)、C1-4烷基、C1-3烷氧基、 氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或羟基取代的芳基或杂芳基；
(b)任选被羟基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷 基羰基氧基或C1-4烷基羰基氨基取代的杂环基；
(c)卤素(F，Cl，Br或I)；
(d)任选被如下基团酰化的羟基：
其中
Ra为氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；且
Rb为C1-6烷基或芳基；
(e)C1-10烷氧基；
(f)任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取代的芳氧基或 杂芳氧基；
(g)任选被如下基团酰化的氨基或C1-10烷氨基：
或RbSO2，其中Ra和Rb如上述所定义；
(h)二(C1-10烷基)氨基；
(i)芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷氨基或杂芳烷氨基，其中所述 的芳基或杂芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取代；
(j)巯基；
(k)C1-10烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基、芳硫基、芳基亚 磺酰基或芳基磺酰基，其中所述的芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨 基或C1-4烷基取代；
(l)甲酰基；
(m)C1-10烷氧羰基；
(n)芳基羰基、杂芳基羰基、芳烷基羰基或杂芳基烷基羰基，其 中所述的芳基或杂芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取 代；
(o)羧基；
(p)C1-10烷氧羰基；
(q)芳氧羰基、杂芳氧羰基、芳烷氧羰基或杂芳基烷氧羰基，其 中所述的芳基或杂芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取 代；
(r)氨基甲酰基或氨基磺酰基，其中N-原子任选被1-2个C1-6烷 基或C4-6亚烷基链取代；
(s)氰基；
(t)异次氮基；
(u)硝基；
(v)叠氮基；
(w)任选在氮或碳上被C1-10烷基取代的亚氨基甲基；
(y)氧代；或
(x)硫羰基；
其中所述的烷基链可以任选被1-2个氧杂，硫杂或氮杂(-NR-， 其中R为氢或C1-3烷基)打断，只要长度超过两个碳；
R10为氢或
R1和R10彼此为任选被氧代基团取代的G1-C3亚烷基；
R1和R4彼此为任选被氧代基团取代的G1-C3亚烷基；
R2和R3为氢、C1-10烷基、芳基；
R2和R3彼此为氧代和硫羰基；
R4和R5独立为氢和烷基羰基；
R4和R5共同为羰基；
R6和R7均为氢或R6和R7之一为氢且另一个为羟基；选自甲酰氧 基、C1-10烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和芳烷基羰基氧基或-NHR12的酰 氧基衍生物，其中R12为氢、任选被1-3个卤素或C1-3烷基取代的芳基 磺酰基或杂芳基磺酰基；
烷基磺酰基；或
其中
X为连接键、O或NH；
A为连接键或G1-C3亚烷基；
R13为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或C3-C7 环烷基，R13基团中非氢的任意个可以被卤素、羟基、G1-C3烷氧基、氰 基、异次氮基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C3)烷氨基、巯基、C1-C3烷 硫基、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、芳硫基、芳基亚磺酰基、 氨基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C3烷基羰基或C1-C3 烷氧羰基中的一个或多个取代；
R6和R7共同为氧代、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、芳烷氧基亚氨 基或氨基亚氨基；
R8为甲基、芳烷氧羰基和芳基磺酰基；
R9为氢、甲酰基、C1-10烷基羰基、C1-10烷氧羰基和芳基烷氧羰基；
m和n独立为0或1的整数；且所述的金属络合物选自铜、锌、 钴、镍和镉。
这些化合物披露在EP 568 699中，将该文献引入本文作为参考。 氮杂内酯类作为一类成分为本领域众所周知的并且额外的衍生物描述 在，例如下列文献中：美国专利US5,869,629；US5,629,296； US5,434,140；US5,332,807；US5,250,518；US5,215,890；和 US5,210,235，将所有这些文献引入本文作为参考。
特别优选阿奇霉素。阿奇霉素的结构为：
本文命名的式I和式II的化合物具有如下结构：
其中Des为desosomine且Clad为克拉定糖(式I)和(式II)。
式II的化合物也称作8a-氮杂内酯。这些化合物披露在EP 508 699 中，将该文献引入本文作为参考。还关注大环内酯类，包括氮杂内酯 类化合物相应的碱和酸加成的盐和酯衍生物。这些盐由相应的有机或 无机酸或碱形成。这些衍生物包括常用的盐酸盐和磷酸盐以及乙酸酯、 丙酸酯和丁酸类。这些衍生物可以具有不同的名称。例如，竹桃霉素 的磷酸盐为夹竹桃霉素且三乙酰基衍生物为醋竹桃霉素。罗他霉素为 柱晶白霉素V 4-B-丁酸酯，3B-丙酸酯。
本发明包括本领域中公知的所有nodulisporic acid衍生物，包 括所有的立体异构体，诸如上述在先公开文献中所述的那些，特别将 它们引入作为参考。尤其优选包含下式的nordulisporic acid衍生物 或其药学上可接受的盐的点滴(spot-on)制剂：
其中
R1为：
(1)氢，
(2)任选取代的烷基，
(3)任选取代的链烯基，
(4)任选取代的炔基，
(5)任选取代的环烷基，
(6)任选取代的环烯基，
其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3 个独立地选自如下的基团：
(i)烷基；
(ii)烷基，其中X为O或S(O)m；
(iii)环烷基；
(iv)羟基；
(v)卤素；
(vi)氰基；
(vii)羧基；
(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；
(ix)烷酰氨基；和
(x)芳酰氨基，其中所述的芳酰基任选被1-3个独立地选自Rf 的基团取代；
(7)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自 Rf的基团取代；
(8)全氟烷基；
(9)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6- 元杂环，其任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团 取代并且可以为饱和或部分不饱和的；
R2，R3和R4独立为ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或
R1和R2表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；
R5和R6为H；或
R5和R6共同表示-O-；
R7为(1)CHO；或
R8为(1)H；
(2)ORa；或
(3)NRcRd；
R9为(1)H；或
(2)ORa；
R10为(1)CN；
(2)C(O)ORb；
(3)C(O)N(ORb)Rc；
(4)C(O)NRcRd；
(5)NHC(O)ORb；
(6)NHC(O)NRCRd；
(7)CH2ORa；
(8)CH2OCO2Rb；
(9)CH2OC(O)NRcRd；
(10)C(O)NRcNRcRd；或
(11)C(O)NRcSO2Rb；
表示单键或双键；
Ra为(1)氢；
(2)任选取代的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
(5)任选取代的烷酰基；
(6)任选取代的烯酰基；
(7)任选取代的炔酰基；
(8)任选取代的芳酰基；
(9)任选取代的芳基；
(10)任选取代的环烷酰基；
(11)任选取代的环烯酰基；
(12)任选取代的烷基磺酰基；
(13)任选取代的环烷基；
(14)任选取代的环烯基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、烯酰基、炔酰基、芳酰基、 芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代 基为1-10个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、环烷基、芳基烷氧 基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素；
(15)全氟烷基；
(16)任选被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、硝基、卤素和氰 基的基团取代的芳基磺酰基；
(17)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6- 元杂环，其任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、 C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代并且可以为饱和或部分不饱 和的；
Rb为(1)H；
(2)任选取代的芳基；
(3)任选取代的烷基；
(4)任选取代的链烯基；
(5)任选取代的炔基；
(6)任选取代的环烷基；
(7)任选取代的环烯基；或
(8)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选 取代的杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂 环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自：
(i)羟基；
(ii)烷基；
(iii)氧代；
(iv)SO2NRgRh；
(v)芳基烷氧基；
(vi)羟基烷基；
(vii)烷氧基；
(viii)羟基烷氧基；
(ix)氨基烷氧基；
(x)氰基；
(xi)巯基；
(xii)烷基-S(O)m；
(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；
(xiv)环烯基；
(xv)卤素；
(xvi)烷酰氧基；
(xvii)C(O)NRgRh；
(xviii)CO2Ri；
(xix)甲酰基；
(xx)-NRgRh；
(xxi)可以为饱和的或部分不饱和的5-9-元杂环，其包含1-4 个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且任选被1-5个独立地选自Re 的基团取代；
(xxii)任选取代的芳基，其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1 -5个独立地选自Re的基团；
(xxiii)任选取代的芳基烷氧基；
其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基 团；且
(xxiv)全氟烷基；
Rc和Rd独立地选自Rb；或
Rc和Rd与它们连接的N一起形成包含0-2个额外选自O、S(O)m 和N的杂原子的3--10-元环，其任选被1-3个独立地选自Rg、羟基、 硫代和氧代的基团取代；
Re为
(1)卤素；
(2)烷基；
(3)全氟烷基；
(4)-S(O)mRi；
(5)氰基；
(6)硝基；
(7)R10(CH2)v-；
(8)RiCO2(CH2)v-；
(9)RiOCO(CH2)v-；
(10)任选取代的芳基，其中取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或 羟基；
(11)SO2NRgRh；或
(12)氨基；
Rf为
(1)烷基；
(2)X-C1-C4烷基，其中X为O或S(O)m；
(3)链烯基；
(4)炔基；
(5)全氟烷基；
(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；
(7)羟基；
(8)卤素；和
(9)烷酰基氨基；
Rg和Rh独立为：
(1)氢；
(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；
(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的 芳基；
(4)芳基烷基，其中芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；
(5)烷氧羰基；
(6)烷酰基；
(7)烷酰基烷基；
(9)芳基烷氧羰基；
(10)氨基羰基；
(11)一烷氨基羰基；
(12)二烷氨基羰基；或
Rg和Rh与它们连接的N一起形成包含0-2个额外的选自O、S(O)m和 N的杂原子的3--7-元环，其任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基 团取代；
Ri为
(1)氢；
(2)全氟烷基；
(3)烷基；
(4)任选取代的芳基或芳基烷基，其中芳基取代基为1-3个独立地 选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；
m为0-2；且
v为0-3。
本发明在一个优选的实施方案中提供了式I的化合物，其中：
R1为
(1)氢；
(2)任选取代的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
(5)任选取代的环烷基；
(6)任选取代的环烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯 基上的取代基为将-3个独立地选自如下的基团：
(i)烷基；
(ii)X-C1-C6烷基，其中X为O或S(O)m；
(iii)环烷基；
(iv)羟基；
(v)卤素；
(vi)氰基；
(vii)羧基；和
(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；
(7)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf 的基团取代；
(8)全氟烷基；
(9)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6-元 杂环，其任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取 代并且可以为饱和的或部分不饱和的；
R8为
(1)H；
(2)OH；或
(3)NH2；
R9为
(1)H；或
(2)OH；
R10为
(1)C(O)ORb；
(2)C(O)N(ORb)Rc；
(3)C(O)NRcRd；
(4)NHC(O)ORb；
(5)NHC(O)NRcRd；
(6)CH2ORa；
(7)CH2OCO2Rb；
(8)CH2OC(O)NRcRd；
(9)C(O)NRcNRcRd；或
(10)C(O)NRcSO2Rb；
Ra为
(1)氢；
(2)任选的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
(5)任选取代的烷酰基；
(6)任选取代的烯酰基；
(7)任选取代的炔酰基；
(8)任选取代的芳酰基；
(9)任选取代的芳基；
(10)任选取代的环烷酰基；
(11)任选取代的环烯酰基；
(12)任选取代的烷基磺酰基；
(13)任选取代的环烷基；
(14)任选取代的环烯基，其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、烯酰 基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环 烷基和环烯基上的取代基为1-10个独立地选自羟基、烷氧基、环烷 基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团；
(15)全氟烷基；
(16)任选被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、卤素和氰基取代的 芳基磺酰基；
(17)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6-元 杂环，其任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、 C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代并且可以为饱和的或部分不 饱和的；
Rb为
(1)H；
(2)任选取代的芳基；
(3)任选取代的烷基；
(4)任选取代的链烯基；
(5)任选取代的炔基；
(6)任选取代的环烷基；
(7)任选取代的环烯基；或
(8)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选取代的 5--10-元杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环上 的取代基为1-10个独立地选自如下的基团：
(i)羟基；
(ii)C1-C3烷基；
(iii)氧代；
(iv)SO2NRgRh；
(v)芳基烷氧基；
(vi)羟基烷基；
(vii)烷氧基；
(viii)羟基烷氧基；
(ix)氨基烷氧基；
(x)氰基；
(xi)全氟烷基；
(xii)烷基-S(O)m；
(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；
(xiv)环烯基；
(xv)卤素；
(xvi)烷酰氧基；
(xvii)C(O)NRgRh；
(xviii)CO2Ri；
(xix)任选取代的芳基烷氧基；
其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基 团；
(xx)-NRgRh；
(xxi)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选取代的 5--6-元杂环，其可以为饱和的或部分不饱和的，并且任选被1-5 个独立地选自Re的基团取代；和
(xxii)任选取代的芳基，其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1 -5个独立地选自Re的基团；
Re为
(1)卤素；
(2)烷基；
(3)全氟烷基；
(4)-S(O)mRi；
(5)氰基；
(6)氨基；
(7)RiO(CH2)v-；
(8)RiCO2(CH2)v-；
(9)RiOCO(CH2)v-；
(10)任选取代的芳基，其中取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基 或羟基；或
(11)SO2NRgRh；
Rf为
(1)甲基；
(2)X-C1-C2烷基，其中X为O或S(O)m；
(3)卤素；
(4)乙酰氨基；
(5)三氟甲基；
(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H；或
甲基；和
(7)羟基；
Rg和Rh独立为：
(1)氢；
(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；
(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取 代的芳基；
(4)芳基烷基，其中芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取 代；
(5)烷氧羰基；
(6)烷酰基；
(7)烷酰基烷基；
(9)芳基烷氧羰基；
(10)氨基羰基；
(11)一烷氨基羰基；
(12)二烷氨基羰基；或
Rg和Rh与它们连接的N一起形成包含0-2个额外的选自O、S(O)m 和N的杂原子的5--6-元环，其任选被1-3个独立地选自Re和氧代 的基团取代；
Ri为
(1)氢；
(2)全氟烷基；
(3)烷基；
(4)任选取代的芳基烷基，其中芳基取代基为1-3个独立地选自 卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；所有的其它变量如式I中所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中
Ri为
(1)氢；
(2)任选取代的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
其中烷基、链烯基和炔基上的取代基为1-3个独立地选自如下的 基团：
(i)甲基；
(ii)X-甲基，其中X为O或S(O)m；和
(iii)卤素；
(5)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自 Rf的基团取代；
(6)三氟甲基；
R8为
(1)H；
(2)OH；或
(3)NH2
R9为
(1)H；或
(2)OH；
R10为
(1)C(O)ORb；
(2)C(O)N(ORb)Rc；
(3)C(O)NRcRd；
(4)NHC(O)ORb；
(5)NHC(O)NRcRd；
(6)CH2ORa；
(7)CH2OCO2Rb；
(8)CH2OC(O)NRcRd；
(9)C(O)NRcNRcRd；或
(10)C(O)NRcSO2Rb；
Ra为
(1)氢；
(2)任选取代的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
(5)任选取代的烷酰基；
(6)任选取代的芳酰基；
(7)任选取代的环烷酰基；
(8)任选取代的环烯酰基；
(9)任选取代的烷基磺酰基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、芳酰基、环烷酰基、环烯酰 基和烷基磺酰基上的取代基为1-5个独立地选自羟基、烷氧基、芳基 烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团；
(10)三氟甲基；
(11)任选被1-3个独立地选自甲基、三氟甲基和卤素的基团取代 的芳基磺酰基；
(12)包含1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5--6-元杂环，其 任选被1-4个独立地选自甲基、三氟甲基、C(O)NRcRd、CO2Rb和卤素 的基团取代并且可以为饱和或部分不饱和的；
Rb为
(1)H；
(2)任选取代的芳基；
(3)任选取代的烷基；
(4)任选取代的链烯基；
(5)任选取代的炔基；
(6)任选取代的环烷基；
(7)任选取代的环烯基；或
(8)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选取代的 5--6-元杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或 炔基上的取代基为1-10个独立地选自如下的基团：
(i)羟基；
(ii)烷基；
(iii)氧代；
(iv)SO2NRgRh；
(v)芳基烷氧基；
(vi)羟基烷基；
(vii)烷氧基；
(viii)羟基烷氧基；
(ix)氨基烷氧基；
(x)氰基；
(xi)烷基-S(O)m；
(xii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；
(xiii)环烯基；
(xiv)卤素；
(xv)烷酰氧基；
(xvi)C(O)NRgRh；
(xvii)CO2Ri；
(xvii)-NRgRh；
(xix)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选取代的 5--6-元杂环，其可以为饱和的或部分不饱和的，并且任选被1-5 个独立地选自Re的基团取代；
(xx)任选取代的芳基，其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5 个独立地选自Re的基团；
(xxi)任选取代的芳基烷氧基，其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧 基或1-5个独立地选自Re的基团；和
(xxii)全氟烷基；
Re为
(1)卤素；
(2)烷基；
(3)全氟烷基；
(4)-S(O)mRi；
(5)氰基；
(6)RiO(CH2)v-；
(7)RiCO2(CH2)v-；
(8)R10CO(CH2)v-；
(9)任选取代的芳基，其中取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基 或羟基；
(10)SO2NRgRh；或
(11)氨基；
Rf为
(1)甲基；
(2)X-C1-C2烷基，其中X为O或S(O)m；
(3)三氟甲基；
(4)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或甲基；
(5)羟基；
(6)卤素；和
(7)乙酰氨基；
Rg和Rh独立为：
(1)氢；
(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；
(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取 代的芳基；
(4)芳基烷基，其中芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取 代；
(5)烷氧羰基；
(6)烷酰基；
(7)烷酰基烷基；
(9)芳基烷氧羰基；
(10)氨基羰基；
(11)一烷氨基羰基；
(12)二烷氨基羰基；或
Rg和Rh与它们连接的N一起形成包含0-2个额外的选自O、S(O)m 和N的杂原子的5--6-元环，其任选被1-3个独立地选自Re和氧代 的基团取代；
Ri为
(1)氢；
(2)全氟烷基；
(3)烷基；
(4)任选取代的芳基或芳基烷基，其中芳基取代基为1-3个独立 地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；且所有的其它变量如式I 中所定义。在本发明的另-个方面中提供了具有下式的化合物：
其中R1-R6，R8和R9如式I中所定义；且
R11为
(1)COCl；
(2)CON3；或
(3)NCO。
尤其是最优选点滴组合物，其中该组合物包含为 nodulisporamides的nodulisporic acid衍生物，它们为下式的化合 物或其药学上可接受的盐：
R1为：
(1)氢；
(2)任选取代的C1-C10烷基；
(3)任选取代的C2-C10链烯基；
(4)任选取代的C2-C10炔基；
(5)任选取代的C3-C8环烷基；
(6)任选取代的C5-C8环烯基；
其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3 个独立地选自如下的基团：C1-C5烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、 C1-C10烷基磺酰基、C3-C8环烷基、羟基、卤素、氰基、羧基、氨基、 C1-C10一烷氨基、C1-C10二烷氨基、C1-C10烷酰氨基和苯甲氨基，其中所述 的苯甲酰任选被1-3个基团取代，所述的基团独立地选自C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1- C3-全氟烷基、 氨基、羟基、卤素、C1-C5一烷氨基、C1-C5二烷氨基和C1-C5烷酰氨基；
(7)苯基C0-C5烷基，其中所述的苯基任选被1-3个独立地选自 如下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4链烯基、 C2-C4炔基、C1- C3-全氟烷基、氨基、羟基、羧基、卤素、C1-C5一烷氨 基、C1-C5二烷氨基和C1-C5烷酰氨基；
(8)C1-C5全氟烷基；
(9)选自吗啉代、吡啶基和哌嗪基的5-或6-元环，其任选被1- 3个独立地选自羟基、氧代、C1-C10烷基和卤素的基团取代；
R2，R3和R4独立为ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或
R1和R2共同表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；
R5为NRcRd；
Ra为：
(1)氢；
(2)任选取代的C1-C10烷基；
(3)任选取代的C3-C10链烯基；
(4)任选取代的C3-C10炔基；
(5)任选取代的C1-C10烷酰基；
(6)任选取代的C1-C10烯酰基；
(7)任选取代的C1-C10炔酰基；
(8)任选取代的苯甲酰基；
(9)任选取代的苯基；
(10)任选取代的C1-C7环烷酰基；
(11)任选取代的C4-C7环烯酰基；
(12)任选取代的C1-C10烷基磺酰基；
(13)任选取代的C3-C8环烷基；
(14)任选取代的C5-C8环烯基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、烯酰基、炔酰基、苯甲酰基、 苯基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代 基为1-5个独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基C1-C3 烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团；
(15)C1-C5全氟烷基；
(16)苯基磺酰基，其任选被1-3个独立地选自C1-C5烷基、C1-C5 全氟烷基、硝基、卤素或氰基的基团取代；
(17)选自哌啶子基、吗啉代、吡啶基和哌嗪基的5-或6-元环， 其任选被1-4个独立地选自C1-C5烷基、C1-C5链烯基、C1-C5全氟烷基、 氨基、C(O)RcRd、氰基、CO2Rb或卤素的基团取代；
Rb为：
(1)H；
(2)任选取代的苯基；
(3)任选取代的C1-C10烷基；
(4)任选取代的C3-C10链烯基；或
(5)任选取代的C3-C10炔基；
其中苯基、烷基、链烯基或炔基上的取代基为1-5个独立地选 自如下的基团：羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C5烷酰氧 基、C(O)NRcRd、CO2Rb、甲酰基、-NRgRh、任选取代的苯基和任选取代 的苯基C1-C3烷氧基，其中苯基取代基为1-3个独立地选自Re的基团；
Rc和Rd独立为Rb；或
Rc和Rd与它们连接的N一起形成哌啶子基、吗啉代或哌嗪基，其 任选被1-3个独立地选自Rg和氧代的基团取代；
Re为
(1)卤素；
(2)C1-C7烷基；
(3)C1-C3全氟烷基；
(4)-S(O)mRi；
(5)氰基；
(6)硝基；
(7)RjO(CH2)v-；
(8)RjCO2(CH2)v-；
(9)RjOCO(CH2)v-；
(10)任选取代的苯基，其中取代基为1-3个卤素、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或羟基；
v为0-3；
Rg和Rh独立为：
(1)氢；
(2)C1-C6烷基；
(3)芳基；
(4)芳基C1-C6烷基；
(5)C1-C5烷氧羰基；
(6)C1-C5烷氧羰基；或
(7)C1-C5烷酰基C1-C5烷基；或
Rg和Rh与它们连接的N一起形成哌啶子基、吗啉代或哌嗪基，其 任选被1-3个独立地选自Rg和氧代的基团取代；
Ri和Rj独立为：
(1)氢；
(2)C1-C3全氟烷基；
(3)任选取代的C1-C6烷基，其中取代基为芳基或取代的苯基；
(4)苯基或取代的苯基，其中取代基为1-3个独立地选自卤素、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团；
m为0-2。
尤其最优选下式的化合物：
其中Rx选自：
H，CH3，CH2CH3，C(CH3)3，CH2CH2CH3，CH2CH2OH，CH(CO2CH3)CH2OH， CH2CO2CH3，CH2CH(OCH2CH3)2，CH2CH2OCH2CH2OH，CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH， (CH2)3OH，(CH2)4OH，(CH2)SOH，CH(CH2OH)CH2CH3，NHC(CH3)3，CH2CN， (CH2)6OH，CH2CH(OH)CH3，CH(CH2OH)CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2SCH2CH3， CH2CONH，CH(CH3)(CH2OH)2，CH2CH2NHCH2CH2OH，CH(CH2OH)(CH2)3CH3， CH(CH2OCH3)CH3，(CH2)2SH，(CH2)4NH2，CH2CH2SO2CH3，CH2CH2S(O)CH3， CH(CH(CH3)2)CH2OH，(CH2)3NH2，(CH2)3N(CH2CH3)2，(CH2)3N(CH3)2，OCH2CH3， CH2CH(OH)CH2OH，OCH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2NHC(O)CH3，C(CH3)2CH2OH， c-C3H5，c-C6H11，(CH2)3OCH2CH3，CH2CH≡CH2，C(CH2CH3)(CH2OH)2，CH2C ≡CH，CH2CO2CH2CH3，CH2CH2F，(CH2)3OCH2)11CH3，CH2CH2N(CH3)2， CH2CH2OCH2CH2NH2，CH2CF3，NHCH2CO2CH2CH3，CH(CH3)CO2CH3， C(CH3)2CH2C(O)CH3，CH(CO2CH2CH3)2，CH2CH3，CH(CH2CH2CH3)CO2CH3， CH2CH2CH2OCH3，C(CH3)2C≡CH，(CH2)4CH3，CH(CH2CH2CH3)2， (CH2)5CH3，CH2CH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CO2CH3，OCH2CO2H， CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)CH2OH， CH(CH3)2，C(CH3)3，(CH2)CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH(CH3)OH， (CH2)3CH3，(CH2)2OCH2CH3，1-金刚烷基，(CH2)8CH3，CH(CH3)CH(CH3)2， (CH2)3NHCH3，(CH2)2N(CH2CH3)2，
尤其最优选的nodulisporamide衍生物为一种化合物，其中RX 为氢。
其它抗生素也可以用作实施本发明的生物活性剂。
生物活性剂可以为，例如肽或蛋白质。生物活性剂还可以为能够 促进细胞和组织生长和存活或使功能细胞活性增加的物质或其代谢前 体，所述的细胞和组织例如血细胞，神经元，肌肉，骨髓，骨细胞和 组织等。例如，生物活性剂可以为促进神经生长的物质，例如神经节 苷脂、磷脂酰丝氨酸、神经生长因子、脑源性神经营养因子、成纤维 细胞生长因子等。为了促进组织生长，生物活性剂可以为硬或软组织 促进物质或其组合。合适的组织生长促进剂包括，例如纤连蛋白(FN)、 内皮细胞生长因子(ECGF)、牙骨质附属物提取物(CAE)、人生长激素 (HGH)、牙周膜细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)、动物生长 激素、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、蛋白质生长 因子白细胞介素-1(IL-1)、转化生长因子(TGF β-2)、胰岛素样生长 因子II(ILGF-II)、人α凝血酶(HAT)、骨诱导因子(OIF)、骨形态发 生蛋白(BMP)或从其中衍生的蛋白质、脱钙骨基质及其释放因子。此外， 活性剂可以为促进骨生长的物质，诸如羟磷灰石、磷酸三钙、二-或多 膦酸、抗雌激素药、氟化钠制剂、具有与天然骨类似的磷酸盐与钙之 比的物质等。促进骨生长的物质可以为，例如骨碎片、骨结晶或骨和/ 或牙齿的无机物部分、合成羟磷灰石的形式或其它合适的形式。活性 剂还能够治疗骨代谢紊乱，诸如通过，例如抑制骨质吸收，促进骨矿 物化或抑制钙化治疗钙和磷酸盐代谢异常。例如，参见：Benedict等 的美国专利US 4,939,131；Gall等的美国专利US4,942,157；Young 的美国专利US4,894,373；Walsdorf等的美国专利US 4,904,478；和 Baylink的美国专利US4,911,931；Hayward等的美国专利 US4,916,241；Peterlik等的美国专利US 4,921,697；Bolander等的 美国专利US4,902,296；Urist的美国专利US4,294,753；Urist的美 国专利US4,455,256；Urist的美国专利US4,526,909；Urist的美国 专利US4,563,489；Urist的美国专利US4,596,574；Urist的美国专 利US4,619,989；Urist的美国专利US4,761,471；Urist的美国专利 US4,789,732；Urist的美国专利US4,795,804；和Urist的美国专利 US4,857,456，将这些文献披露的内容引入本文作为参考。其它生物活 性肽类和蛋白质包括缩酚酸肽类，它们通过刺激属于胰泌素受体家族 的突触前受体对神经肌肉连接起作用，导致寄生虫麻痹和死亡。优选 的缩酚酸肽为emodepside。这些缩酚酸肽还可以与吡嗪并异喹啉化合 物联用，其中优选的实施方案为emodepside和吡喹酮
此外，生物活性剂可以为抗新生物药，抗肿瘤或抗癌剂。实例包 括，但不限于：爱必妥、甲氨蝶呤、泰素、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基 脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝 裂霉素、达卡巴嗪、procarbizine、依托泊苷、campathecins、博来 霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、更生霉素、普利霉素、米托 蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他 赛；γ-射线；烷化剂，包括氮芥，诸如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷 胺、瘤可宁；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU)；烷 基磺酸酯类，诸如白消安和曲奥舒凡；三氮烯类，诸如达卡巴嗪；含 铂的化合物，诸如顺铂和卡铂；植物生物碱，包括长春花生物碱类、 长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；紫杉烷类，包括紫杉酚和 多西他赛；DNA拓扑异构酶抑制剂，包括表鬼臼树脂，诸如依托泊苷、 替尼泊苷、托泊替康、9-氨基喜树碱、依立替康(campto irinotecan) 和克立那托；丝裂霉素类，诸如丝裂霉素C；抗代谢药，包括抗叶酸 剂，诸如DHFR抑制剂、甲氨蝶呤和三甲曲沙；IMP脱氢酶抑制剂，包 括麦考酚酸、噻唑羧胺核苷、利巴韦林、EICAR、核苷酸(ribonuclotide) 还原酶抑制剂，诸如羟基脲、去铁胺；嘧啶类似物，包括尿嘧啶类似 物，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷和ratitrexed；胞嘧啶类似物， 诸如阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿糖核苷和氟达拉滨；嘌呤类似物，诸 如巯嘌呤、硫鸟嘌呤；激素疗法，包括受体拮抗剂；抗雌激素药他莫 昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮；LHRH激动剂，诸如goscrclin和醋酸亮 丙瑞林；抗雄激素药，诸如氟他胺和比卡鲁胺；维生素A酸类 /deltoids；维生素D3类似物，包括EB 1089、CB 1093和KH 1060； 光动力(photodyamic)疗法，包括vertoporfin(BPD-MA)、酞菁、 光敏剂Pc4、去甲氧基-竹红菌甲素(2BA-2-DMHA)；细胞因子，包括干 扰素、α-干扰素、γ-干扰素；肿瘤坏死因子；以及其它具有抗肿瘤 活性的化合物，包括异戊烯化抑制剂，诸如洛伐他汀；多巴胺能神经 毒素类，诸如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子；细胞周期抑制剂，诸如星 状孢子素、alsterpaullone、丁内酯I、Cdk2抑制剂、Cdk2/细胞周期 调节蛋白抑制性肽I、Cdk2/细胞周期调节蛋白抑制性肽II、化合物 52[2-(2-羟乙基氨基)-6-(3-氯苯胺基)-9-异丙基嘌呤]、靛玉红-3’ -一肟、kenpaullone、奥罗莫星、异-奥罗莫星、N9-异丙基-奥罗莫星、 purvalanol A、细胞周期蛋白依赖激酶、(S)-异构体细胞周期蛋白依 赖激酶和WHI-P180[4-(3’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉； 放线菌素，诸如放线菌素D和更生霉素；博莱霉素，诸如博莱霉素A2、 博莱霉素B2和培洛霉素；蒽环类，诸如柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、 伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和米托蒽醌；MDR抑制剂， 包括维拉帕米和Ca2+ATPase抑制剂，诸如毒胡萝卜内酯。
生物活性剂可以以例如不带电荷的分子，分子复合物，盐，醚， 酯，酰胺或其它形式包括在组合物中，以便提供有效生物或生理活性。 如果合适，术语“药物活性剂”或“治疗剂”还包括这些化合物的药 物或兽药可接受的酸或碱式盐。术语″酸″关注所有药物或兽药可接受 的无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸，诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和 盐酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括所有药物或兽药可接受的脂族， 脂环族和芳族羧酸，二羧酸，三羧酸和脂肪酸。优选的酸为：直链或 支链的，饱和或不饱和的C1-C20脂族羧酸，它们任选被卤素或羟基取 代；或C6-C12芳族羧酸。这类酸的实例为碳酸；甲酸；富马酸；乙酸； 丙酸；异丙酸；戊酸；α-羟基酸，诸如乙醇酸和乳酸；氯乙酸；苯甲 酸；甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒 石酸(tataric acid)和马来酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包 括具有4-24个碳原子的所有药物或兽药可接受的饱和或不饱和脂族 或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬 脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基亚麻酸。其它酸包括葡糖酸、葡 庚糖酸(glycoheptonic acid)和乳糖醛酸。
术语″碱″关注所有药物或兽药可接受的无机或有机碱。这类碱包 括，例如碱金属和碱土金属盐，诸如锂、钠、钾、镁或钙盐。有机碱 包括常用的烃基和杂环胺盐，它们包括，例如吗啉和哌啶盐。
如果合适，还关注这些化合物的酯和酰胺衍生物。属于这些类治 疗剂的具体化合物为本领域技术人员众所周知的。
在本发明的一个实施方案中，皮下挥发性溶剂选自下组，包括， 但不限于醇类、醛类、酮类、醚类、酯类、酰胺类及其混合物。有利 的皮下挥发性溶剂包括乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1- 戊醇、2-戊醇、3-戊醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、二甘 醇乙醚、亚异丙基甘油、二甲基异山梨醇酯、碳酸丙烯酯、甘油、丙 酮、N-甲基-吡咯烷酮、N-吡咯烷酮、甲基乙基酮(MEK)、二甲亚砜 (DMSO)、1-十二烷基氮杂环庚烷、双丙二醇甲醚、乙酸甲酯、乙酸乙 酯、乳酸乙酯、二甲基甲酰胺、N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺、二甲基 乙酰胺、乙基乙酰胺、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、三醋精 及其混合物。甚至更有利的皮下挥发性溶剂选自甘油、N-甲基吡咯烷 酮(NMP)、三醋精、二甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、乙酸乙酯及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，生物学可接受的聚合物可以为任意 的生物学可接受的聚合物，诸如本文引述的对比文件中公认的生物学 可接受的聚合物。例如，生物学可接受的聚合物可以具有所有下列特 征中的一种或多种：可通过细胞作用被生物蚀解；可通过非活体液体 成分作用被生物降解；在接触热时软化，但在冷却时恢复到原始状态 并且能够在能与水混溶的载体或溶剂中基本上溶解或分散成溶液或分 散液。在接触含水流体时，聚合物能够有助于形成薄膜包衣或囊化液 体。适合于本发明组合物的聚合物类型一般包括具有如下特征的任意 种。实例为聚丙交酯类、聚乙交酯类、聚己内酯类、聚酐类、聚酰胺 类、聚氨基甲酸酯类、聚酯酰胺类、聚原酸酯类、聚二噁烷酮类、聚 缩醛类、聚缩酮类、聚碳酸酯类、聚原碳酸酯类、聚磷腈类、聚羟基 丁酸酯类、聚羟基戊酸酯类、聚亚烷基草酸酯类、聚亚烷基琥珀酸酯 类、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(马来酸酐)、 甲壳质、脱乙酰壳多糖和共聚物、三元共聚物或其中的组合或混合物。 聚丙交酯类、聚己内酯类、聚乙交酯类及其共聚物为有利的聚合物， 其中高度优选聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(″PLGA″)。
在本发明的一个有利的实施方案中，当生物活性聚合物为PLGA 时，PL与GA之比约为60∶40-约99∶1。在本发明另一个有利的实施 方案中，生物活性聚合物为PLGA，PL与GA之比约为70∶30-约80∶20。 在本发明另一个有利的实施方案中，生物活性聚合物为PLGA，PL与 GA之比约为75∶25。
上述可注射制剂的有利剂型中，生物活性剂的存在量约为0.1- 约10.0％w/v。甚至更有利的是可注射制剂，其中生物活性剂的存在 量约为0.5-约5.0％w/v。尤其有利的是可注射制剂，其中生物活性 剂的存在量约为0.5-约1.0％w/v。尤其有利的用于牛产品的量为， 其中生物活性剂的存在量约为4％-约6％，甚至更有利的是约5％。
或者，用于上述可注射制剂的生物活性剂的量还可以根据生物活 性剂/所治疗哺乳动物体重的量来确定。在本发明的该实施方案中，生 物活性剂的量可以在约0.01-约100mg/kg的范围，其中mg意指生 物活性剂的重量且kg意指所治疗哺乳动物的体重。在本发明的一个有 利的实施方案中，生物活性剂的量在约0.05mg/kg-约10mg/kg的 范围。在本发明的一个特别有利的实施方案中，生物活性剂的量在约 0.1mg/kg-约5mg/kg的范围。
由于有利的是拥有易于注射的制剂作为本发明的组成部分，所以 还可以根据存在于容量单元中的可注射制剂的生物活性剂的量来确定 生物活性剂的量。在本发明的该实施方案中，生物活性剂的量可以在 约0.01mg/mL-约100mg/mL的范围。在本发明的一个有利的实施方 案中，生物活性剂的量可以在约0.1mg/mL-约50mg/mL的范围。在 本发明的一个特别有利的实施方案中，生物活性剂的量可以在约5 mg/mL-约50mg/mL的范围。
本发明的一个有利的实施方案为长效可注射制剂，其中：
(a)生物活性剂为阿凡曼菌素，米尔倍霉素或其混合物；
(b)皮下挥发性溶剂或皮下挥发性溶剂的混合物；
(c)生物学可接受的聚合物为PLGA；
(d)任选至少一种生物活性剂可接受的添加剂或赋形剂；和
(e)任选的抗氧化剂。
本发明上述实施方案的有利形式为，其中阿凡曼菌素或米尔倍霉 素选自依立诺克丁、伊维菌素和莫昔克丁。
本发明的长效可注射制剂可以通过下列添加步骤制备：(i)将生物 学可接受的聚合物溶于皮下挥发性溶剂而形成溶液；
(ii)将治疗有效量的生物活性剂加入到该溶液中以便形成制剂。
本发明的制剂同样适合于用于注射的其它化合物，只要这类化合 物可溶于皮下挥发性溶剂和生物学可接受的聚合物的混合物。可以用 于该制剂的额外的化合物为其它抗寄生虫药和抗生素、治疗性维生素 和矿物质补充剂和其它有助于通过在延长时间期限内具有其延长的作 用来发挥治疗作用的活性剂。此外，这类化合物可以为本领域技术人 员众所周知的。
本发明的长效可注射制剂用于控制哺乳动物，鸟类和鱼的害虫。 哺乳动物的具体实例包括人，牛，马，猪，绵羊，狗和猫。可以用活 性组分控制的害虫的实例一般描述在欧洲专利申请EP-A-0 295 117 和Hatton等的美国专利US5,232,940中，将这些文献完整地引入本文 作为参考并且依赖于它们。可以通过本发明控制的各种宿主动物的具 体寄生虫的例证包括：节肢动物，诸如螨(例如mesostigmatids、疥、 畜疥、疥螨病、沙螨)、蜱(例如软体和硬体)、虱(例如吸血、咬)、蚤 (例如狗蚤、猫蚤、东方鼠疫蚤、人蚤)、蝽(例如臭虫、锥猎蝽虫)、 吸血动物成体蝇(例如角蝇、马蝇、厩蝇、黑蝇、斑虻、虱蝇、采采蝇、 蚊子)和寄生苍蝇蛆(例如肤蝇、丽蝇、旋蝇、牛蛴螬、羊毛虫)；蠕虫， 诸如线虫(例如线虫、肺蠕虫、钩虫、鞭虫、结节虫、胃虫、蛔虫、蠕 形住肠线虫、恶丝虫)、绦虫(例如绦虫)和吸虫(例如肝吸虫、血吸虫)； 原生动物，诸如球虫、锥虫、滴虫、阿米巴和疟原虫；棘头类，诸如 棘头虫(例如lingulatulida)；和舌形虫，诸如五口动物。
有利的是，本发明的可注射制剂定向于治疗牛，绵羊和猪的线虫。 甚至更有利的是，所述的线虫选自Cooperia oncophora/s urnabada； 肿孔古柏线虫(Cooperia pectinata)；肿孔古柏线虫(Cooperia punctata)；奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)/竖琴奥斯特线 虫(Ostertagia lyrata)；普通奥斯特他线虫(Ostertagia circumcincta)；Ostertagia suis，Oesophagostumum的种类；捻转 胃虫(Haemonchus contortus)；Haemonchus phacei； Trichostronglyus axei；Trichostronglyus columbriformis及其混 合物。令人意外的是，本发明的可注射制剂还展示出对线虫的大环内 酯抗性株的功效。本发明特别有利的方面在于，其中治疗线虫的方法 定向于大环内酯抗性胃线虫属。
本发明方法和组合物的极为显著的有效性不仅表现出高度的即时 有效性，而且表现出在治疗动物后的极为长期的有效性。在本发明的 一个实施方案中，本发明长效可注射制剂对害虫的有效性约为1天- 约60天。在本发明的有利的实施方案中，本发明长效可注射制剂对害 虫的有效性约为1天-约120天。在商购哺乳动物的背景下，诸如牛， 猪或绵羊，约120天表示季节长度的治疗。
在本发明的另一个有利的实施方案中，本发明长效可注射制剂对 害虫的有效性约为1天-约180天。在本发明的另一个有利的实施方 案中，本发明长效可注射制剂对害虫的有效性约为1天-约365天。
由于某些线虫，诸如恶丝虫(犬恶丝虫(Dirofilaria immiti))的 细微的敏感性，所以相对低水平的活性剂就可提供高水平的功效，从 而能够在治疗后防止犬恶丝虫病达1年的时间期限。
在本发明的另一个实施方案中，使用长效可注射制剂治疗害虫的 方法将制剂皮下注入哺乳动物。在本发明的一个有利的实施方案中， 皮下给药部位为哺乳动物的耳底或与肩相邻的颈颅部位。
本发明的长效可注射制剂还令人意外的是，它们适合于作为备用 制剂。其它长效可注射制剂的问题在于需要在给药前再溶解/混悬或它 们仅可作为固体剂型获得。在这些情况中，大针尺寸对给予长效可注 射制剂而言变得必不可少。针头计量型号与针头直径成反比，即大针 标准规格表示具有较小直径的针头。用于哺乳动物的针头标准规格尺 寸在小哺乳动物中通常为18-22号的标准规格，并且随哺乳动物大小 的增加而逐步增加尺寸(例如就牛而言，为16号标准规格)。令人意外 的是，本发明的长效可注射制剂允许较大针标准规格。在本发明的一 个有利的实施方案中，本发明的长效可注射制剂可以适应成年哺乳动 物的约18-约24号标准规格的针头，且在新生哺乳动物中约为24- 约30号。
现在通过下列非限制性实施例进一步描述本发明。但不应作为对 本发明的限定。
实施例
实施例1-耳后注射后牛的依立诺克丁血浆浓度研究
评价以1.0mg/kg体重作为长效溶液在耳后部上皮下给药时，用 依立诺克丁治疗的牛的依立诺克丁(Bla)血浆水平和在治疗后120天 对感染性第三阶段(L3)线虫幼虫的诱导感染的预防功效。
基于-1天减少的体重构成各4头牛的5个重复试验组。在重复试 验组中，将牛随机分成治疗组1，2，3或4：
1组-媒介物(对照组)，1mL/50kg体重；
2组-依立诺克丁5％w/v 5％PLGA LAI溶液，仅耳部的尾侧给 予1mL/50kg体重(1.0mg/kg)；
3组-依立诺克丁10％w/v 5％PLGA LAI溶液，仅耳部的尾侧给 予1mL/100kg体重(1.0mg/kg)；
4组-依立诺克丁5％w/v 5％PLGA(低分子量)LAI溶液，肩前 给予1mL/50kg体重(1.0mg/kg)。
通过在第0天时的右耳背上皮下注射给予一次治疗-1，2和3组- 或在右侧肩前-4组。右耳背上的位置为恰好远离耳廓软骨下端的疏松 组织。通过使用配有19Gx1英寸皮下针头的无菌5mL-注射器进行 皮下注射对每一动物给予适当剂量的体积，以确保皮下递送。如果必 要，剂量体积近似于高于基于-1天个体体重测定的计算剂量0.1mL。
从所有动物中采血样并且在前第14天，0天(治疗前)且然后在 第1，2，3，4，5，6，7，14和之后每周直到第140天和在第148天 回收血浆。检测血浆样品的依立诺克丁Bla浓度。
在每次取样时对第2，3和4组中的每一动物测定依立诺克丁(Bla 成分)血浆水平。尽量少地检测来自1组的样品，仅为证实不存在依立 诺克丁Bla。在每一时间点计算治疗组的平均血浆水平。
将每一种类的线虫计数转化为ln(计数+1)以便计算每一治疗组 的几何平均值。通过将效率百分比计算为100[(C-T)/C]对每一种类线 虫测定功效，其中C为媒介物-治疗的对照组中的几何平均计数，且T 为依立诺克丁LAI-治疗的动物中的几何平均计数。使用威尔科克森秩 和检验将治疗组与媒介物(对照)组进行比较。使用0.05的双侧显著性 水平。
2和3组的平均血浆依立诺克丁Bla浓度极为类似，分别在第2 天观察到了23.5ng/mL或22.0ng/mL的峰值浓度，随后持续消耗直 到第126天(最终的测定)。在第4组牛中，第1天时的平均依立诺克 丁Bla浓度在血浆中的峰值为14.1ng/mL；在第63天时观察到第二 个峰值为11.9ng/mL，随后连续消耗直至126天(最终的测定)。图1 显示这些结果的图解表示。
在任意组的任意动物中未观察到注射部位反应。所有小牛均接受 治疗良好。未观察到健康问题。
实施例2-注射部位对血浆浓度的作用的比较
在耳基底上治疗的牛和在颈或肩内注射治疗的这些牛观察到的平 均血浆浓度-时间分布型和平均药物动力学参数如表1和图4中所示。
表1-来自实施例1和2的数据比较
AUC0-119 d＝通过线性梯形法计算的第0天到第119天曲线下面积
AUC0-∞＝通过外推至无穷大的线性梯形法计算的曲线下面积
CMAX＝峰值浓度
Tmax＝达到峰值浓度的时间
波谷浓度＝在第一个与第二个浓度最大值之间的坪值时的近似浓 度
C最终＝最终可计量的血浆浓度
T最终＝达到最终可计量的血浆浓度的时间
T1/2＝终末血浆半衰期
P值＝肩和耳参数在统计学上相当的概率。通过两样本等同差异 t-检验测定。将P≥0.05(95％置信度)定义为在统计学上相当。
在牛耳注射依立诺克丁LAI后，观察到注射后1-7天23-25 ng/mL之间的平均最大浓度。然后依立诺克丁浓度成多指数方式下降。 目前已经采集了至注射后119天的样品。就实施例1的2组和3组动 物而言，血浆浓度与时间关系曲线0-119天下的面积的平均值分别为 700.0和720.8ng.天/mL。第28天到第81天之间的浓度缓慢下降， 其中在该时间期限内的浓度范围在6.9-3.9ng/mL。就实施例1的2 和3组而言，在该时间期限内半衰期分别为60.1和53.0天。从第98 天到第119天发生较快的衰减，其中半衰期为14-35天。这些较短的 半衰期比在牛的颈/肩部给予依立诺克丁LAI后测定的那些半衰期稍 长。然而，应理解这些制剂的半衰期可以预示依立诺克丁的吸收，并 且在截止到注射牛的耳部119天时尚未达到终末半衰期。
在牛肩内注射依立诺克丁LAI后，在注射后1-5天观察到平均最 大血浆浓度为25-47ng/mL。血浆浓度与时间分布型明显不同于注射 在耳部后的那些分布型。血浆浓度下降，直到约第63天为止，此时， 发生血浆浓度升高，从而在本研究的第91-98天时产生8-10ng/mL 的第二个最大值。然后血浆浓度下降，其中平均终末血浆半衰期为12 -19天。截止到本研究的第189天，血浆浓度低于定量限。在本研究 的第28天到第62天观察到的平均波谷浓度为1.34-2.61ng/mL。
在注入耳部的动物与那些注入肩部的动物之间使用等方差两样品 t-检验比较0-119天之间的AUCs。发现在注入耳与注入肩后的AUCs 之间无统计学差异，表明吸收程度未因给药部位而改变。使用外推至 无穷大的AUCs获得了类似的结果，其中对所有动物外推小于15％。然 而，血浆浓度与时间分布型在两个注射部位之间完全不同，正如可以 从图4中观察到的。注入耳部后的血浆浓度平均高于肩部注射的那些 血浆浓度。
实施例3-使用本发明的长效可注射制剂在牛中进行的依马菌素 血浆浓度的研究
使用包含依马菌素而非依立诺克丁的制剂重复实施例1的研究。 本试验结果如图5中所示。
实施例4-使用本发明的长效可注射制剂在牛中进行的莫昔克丁 血浆浓度的研究
评价以1.0mg/kg体重作为长效溶液在右肩前皮下给药时，用莫 昔克丁治疗的牛的莫昔克丁血浆水平和在治疗后120天对感染性第三 阶段(L3)线虫幼虫的诱导感染的预防功效。
将10头健康的雄性反刍Braunvieh(Brown Swiss)牛用于本研究。 它们近似为7-8个月龄并且在-1天的体重为176.5-229.5kg。在治 疗前15天通过粪便检查证实牛无蠕虫并且使其寄居在为排除线虫感 染设计的条件下。
基于在-1天减少的体重形成各2头牛的5个重复试验组。在重复 试验组中，将牛随机分成治疗组1或2:1组-媒介物(对照组)，1mL/50 kg体重；2组-莫昔克丁5％w/v 5％ LAI溶液，1mL/50kg体重(1.0 mg/kg)。通过在第0天的右肩前皮下注射给予治疗。
从所有动物中采血样并且在前第6天，0天(治疗前)且然后在第1， 2，3，4，5，6，7，14和之后每周直到第140天和在第148天回收血 浆。检测血浆样品的莫昔克丁浓度。
在第0(治疗前)，第7天和此后每周，直到第140天和第148天 不使用手工操作肉眼观察注射部位。
为分组和剂量计算71
-1天和第148天时称重动物。
在第120天时通过实验方式诱导胃肠线虫感染(10,000个感染第 三阶段的幼虫/种类)：Cooperia oncophora/surnabada，肿孔古柏线 虫，Ostertagia ostertagi/竖琴奥斯特线虫(Ostertagia lyrata) 和艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)。
在治疗后7天时，在媒介物(对照组)中的3头和所有5头莫昔克 丁LAI治疗动物中观察到非热肿胀的注射部位反应。然而，所有的反 应在4周内消除，从第28天开始，在任意动物中未观察到反应。
莫昔克丁LAI治疗产生对O.ostertagi的极高效力(＞99％)和对艾克 毛圆线虫的高效力(94％)，而对所有三种古柏线虫属种类的效力低于90％。
莫昔克丁的平均血浆浓度在18.7ng/mL下为峰值(Cmax)。在治疗 后达到最大血浆浓度的时间约为24小时(Tmax)。第一个峰值后的第二 个和第三个峰值分别在第14天和第77天，为11.8和6.22ng/mL。到 最终时间点观察到的血浆浓度曲线下面积(AUC0-最终(ng·天)/mL)为 735(在第148天时最终采集的)。
所有的小牛接受治疗良好。未观察到健康问题。本试验结果如图 6中所示。
实施例5-使用本发明的长效可注射制剂在猪中进行的依立诺克 丁血浆浓度的研究
将10头杂交猪用于本研究以便测定在长效可注射制剂中的依立 诺克丁的血浆分布型。根据在-4天采集的粪便中的从最高到最低圆线 虫卵计数排列10头猪。具有最高卵计数的3头动物构成重复试验组1， 次最高卵计数的3头构成重复试验组2，且剩余的3头构成重复试验 组3。将猪随机分入重复试验组内的治疗组。在前57天时，给所有的 猪口腔接种3,000个感染性猪鞭虫(Trichuris suis)卵并且在第0 天时口腔接种15,000个感染性Oesophagostumum的种类L3。
第0天：
(1)治疗组1中的猪未治疗并且用作对照组；
(2)对治疗组2中的猪给予5％w/v依立诺克丁在5％w/v PLGA 6535低IV聚合物中的溶液，所述的聚合物包含在1∶1比例的三醋精/ 甘油缩甲醛溶剂中。以1.5mg/kg b.w.给予该剂量；
(3)对治疗组3中的猪给予5％w/v依立诺克丁在5％w/v ZEIN 6000聚合物中的溶液，所述的聚合物包含在2∶8比例的三醋精/甘油 缩甲醛溶剂中。以1.5mg/kg b.w.给予该剂量；
在颈部通过皮下给予治疗。在第3，7，14，28，42，56和63天 时从治疗组2和3的猪中并且在第70，77和84天时从治疗组2的猪 中采血样。通过高效液相色谱法(HPLC)测定血浆中的依立诺克丁药物 浓度。在第63天时对治疗组1和3中的猪进行尸体检验并且在第84 天时对2组中的猪进行尸体检验。在尸体检验时检查注射部位并且检 查每头猪小肠和大肠的线虫。
将血浆值列在表2中。将粪便卵计数列在表3中。将蠕虫计数数 据列在表4中。
治疗组1＝未给药的对照组
治疗组2＝以1.5mg/kg给予50mg/mL
治疗组3＝以1.5mg/kg给予50mg/mL
表2-血浆浓度数据
表3-内寄生物计数
动物ID 治疗组 猪蛔虫(ascaris suum) 结节线虫属的 种类 鞭虫属的种类 157 1 18 4310 0 162 1 0 2780 0 158 1 19 2830 0 156 2 0 0 0 160 2 0 0 0 154 2 0 0 0 163 2 0 0 0 161 3 0 10 0 155 3 0 10 0 153 3 0 20 0
实施例6-使用本发明的长效可注射制剂在绵羊中进行的依立诺 克丁血浆浓度的研究
进行研究以便测定以1mg/kg皮下给予的依立诺克丁长效可注射 制剂对捻转胃虫和普通奥斯特他线虫的大环内酯-抗性(ML-抗性)株的 治疗内寄生物功效。使用12头在前1天年龄在18-24个月，体重为 35.5-45kg的健康的雌性美利奴绵羊。在前50天给绵羊通过口腔灌 服至少两次推荐剂量的芬苯达唑与左旋咪唑，并且基于来自前31天时 取的粪便样品的粪便线虫卵计数认为在本研究开始前无蠕虫。在前28 天时使用每头约3,000个捻转胃虫(ML-抗性)，8,000个普通奥斯特他 线虫(中等ML-抗性)和6,000个蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)(ML-敏感性)诱导线虫感染。根据前1天的体重减轻 排列本研究的动物并且依次分入各2头动物的6个重复试验组。在重 复试验组内，将1头动物随机分入每个治疗组。将重复试验组随机分 入围栏。治疗组如下：治疗组1-未治疗的对照组或治疗组2-在第0 天时以1mg/kg的剂量比例皮下给予一次的依立诺克丁。通过重复实验 在排除无意线虫感染的条件将绵羊保持在围栏外。在-50，-29，-1和 29天时给绵羊称重。在治疗前第0天观察注射部位且然后从第1天开 始到第7天每天观察反应。在第29天时采集粪便以便对治疗组的个体 进行线虫卵计数和幼虫培养。对动物实施安乐死并且在第29天重复实 验组对尸体检验总蠕虫计数。
使用1mg/kg依立诺克丁长效注射剂皮下治疗的绵羊具有明显 (p＜0.01)少于对照组的普通奥斯特他线虫和蛇形毛圆线虫，其中减少 100.0％。
这些结果表明依立诺克丁长效注射剂对蛇形毛圆线虫ML-敏感性 菌株和普通奥斯特他线虫的中等ML-抗性株具有高水平的治疗功效。 然而，难以在未治疗的对照组获取株ML-抗性H.contortus使得对依 立诺克丁长效注射剂在治疗的绵羊中观察到的对这种菌株的可变活性 的确定评价难以进行。治疗是充分可接受的。
参见图7的血浆浓度的图解表示。
表4寄生虫计数数据的概括
1几何平均值(GM)，基于转化成ln(计数+1)：每次治疗6头动 物；
2效力百分比(Eff)；
3来自比较活性成分治疗组与对照组的威尔科克森秩和检验的概 率值(Prob)；
4在α＝0.05时无显著性意义(ns)；
用黑体字表示具有显著性差异的90％或90％以上的效力。
实施例7-使用注射长效可注射制剂后依立诺克丁在狗中的血浆 浓度研究
进行研究以便评价使用本发明依立诺克丁长效制剂以200或500 mcg/kg剂量治疗狗后的依立诺克丁血浆水平。制剂为0.5-1.0％w/v 依立诺克丁，30％v/v NMP，5％w/v PLGA(90∶10比例的聚丙交酯∶乙 交酯)，0.02％w/v BHT和适量至100％的v/v三醋精。正如可以从图 8中观察到的，在狗中检测到了有效血浆浓度至少180天。
实施例8-用于使用狗测试的包含伊维菌素的PLGA制剂
还可以将本发明的长效可注射制剂施用于狗。有利的是，这些制 剂的某些实施方案包括：
(1)85％PL：在5％NMP中的15％GA(5％w/w PLGA)：95％三醋 精，0.6％w/w伊维菌素；
(2)85％PL：在5％乙基乙酰胺中的15％GA(5％w/w PLGA)：95％ 三醋精，0.6％w/w伊维菌素；
(3)90％PL：在5％NMP中的10％GA(5％w/w PLGA)：95％三醋 精，0.6％w/w伊维菌素；
(4)90％PL：在5％乙基乙酰胺中的10％GA(5％w/w PLGA)：95％ 三醋精，0.6％w/w伊维菌素；
(5)85％PL：在5％NMP中的15％GA(5％w/w PLGA)：95％三醋精， 1.0％w/w伊维菌素；
(6)85％PL：在5％乙基乙酰胺中的15％GA(5％w/w PLGA)，95％ 三醋精，1.0％w/w伊维菌素；
(7)85％PL：在5％乙基乙酰胺中的15％GA(10％w/w PLGA)， 95％三醋精，1.0％w/w伊维菌素；
(8)85％PL：在30％NMP中的15％GA(5％w/w PLGA)：70％三醋 精，0.6％w/w伊维菌素；
(9)85％PL：在30％乙基乙酰胺中的15％GA(5％w/w PLGA)：70％ 三醋精，0.6％w/w伊维菌素；
(10)90％PL：在30％NMP中的10％GA(5％w/w PLGA)：70％三醋 精，0.6％w/w伊维菌素；
(11)90％PL：在30％二甲基乙酰胺中的10％GA(5％w/w PLGA)： 70％三醋精，0.6％w/w伊维菌素；
使用二甲基乙酰胺的其它有利实施方案包括：
甚至更有利的是，可以制备基于上述实施方案的250mL溶液：
狗制剂#1
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.64g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g Pharmasolve(NMP) 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#2
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.64g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#3
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.64g PLGA(90∶10) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g Pharmasolve(NMP) 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#4
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.65g PLGA(90∶10) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#5
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 1.00w/v 2.75g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g Pharmasolve(NMP) 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#6
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 1.00w/v 2.75g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#7
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 1.00w/v 2.75g PLGA(85∶15) 10.00w/v 25.00g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#8
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.65g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g Pharmasolve(NMP) 30.00v/v 75.00mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#9
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.65g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 30.00v/v 75.00mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
参见图9的数据的图解表示。
实施例9-使用可替代溶剂的LAI制剂
组分 ％ 制剂1 依立诺克丁 5.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 三醋精 适量至100％v/v 制剂2 依立诺克丁 5.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v Solketal 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v
制剂3 依立诺克丁 5.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 碳酸丙烯酯 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v 制剂4 依立诺克丁 5.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 乳酸乙酯 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v
实施例10-LAI制剂与其它活性成分(氯舒隆)的组合
组分 ％ 制剂1 依立诺克丁 5.00w/v 氯舒隆 10.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v Solketal 30.00w/v 三醋精 适量至100％v/v 制剂2 依立诺克丁 5.00w/v 氯舒隆 10.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 碳酸丙烯酯 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v 制剂3 伊维菌素 1.00w/v 氯舒隆(Chlorsulon) 10.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v Solketal 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v
制剂4 伊维菌素 1.00w/v 氯舒隆 10.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 碳酸丙烯酯 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v
上述实施例中的本发明长效可注射(LAI)制剂均包括PLGA和溶剂 并且能够长期递送其相应的活性剂(依立诺克丁，伊维菌素，莫昔克丁 和依马菌素)。本发明的制剂可以携带多种活性成分并且经证实用于上 述提供的实施例中的多个种类(牛，绵羊，猪和狗)。此外，这些实施 例进一步表明可以将本发明的LAI制剂以类似的期限给药在肩，颈中 或近耳部的尾侧(参见实施例1-4)，并且令人意外地，本发明制剂的 功效对抗常规制剂(例如大环内酯类(参见实施例5)的内寄生物菌株 有效。
因此，由于详细描述了本发明的各种实施方案，所以应理解由上 述段落定义的本发明并不限于上述描述中所列的详细描述，因为能够 在不脱离本发明实质或范围的情况下对其进行许多显而易见的变型。
相关申请/专利和参考文献的引入
本申请要求2005年8月19日提交的美国专利申请US 11/207,980 的优先权，特别将该文献的内容引入本文作为参考。
提及了由标题为″Liquid Polymeric Compositions for Controlled Release of Bioactive Substances″的美国专利 US6,733,767构成的内容，将该文献引入本文作为参考。
将上述任意申请和其中或在实施过程中引述的所有对比文件 (“申请引述的对比文件”)和申请引述对比文件中引述或参照的所有 对比文件和其中引述或参照的所有对比文件(“本文引述的对比文件”) 和本文引述对比文件中引述或参照的所有对比文件与本文提及或本文 作为参考引入的任意对比文件中的任意制造商的说明书，描述，产品 说明书和产品插页引入本文作为参考并且可以用于实施本发明。
实际上，就专利文献而言，参照下列参考文献：
4,150,108 Graham
4,329,332 Couvreur等
4,331,652 Ludwig等
4,333,919 Kleber等
4,389,330 Tice等
4,489,055 Couvreur等
4,526,938 Churchill等
4,530,840 Tice等
4,542,025 Tice等
4,563,489 Urist
4,675,189 Kent等
4,677,191 Tanaka等
4,683,288 Tanaka等
4,758,435 Schaaf
4,857,335 Bohm
4,931,287 Bae等
5,178,872 Ohtsubo等
5,252,701 Jarrett等
5,275,820 Chang
5,478,564 Wantier等
5,540,912 Roorda等
5,447,725 Damani等
5,599,852 Scopelianos等
5,607,686 Totakura等
5,609,886 Wantier等
5,631,015 Bezwada等
5,654,010 Herbert等
5,700,485 Johnson等
5,702,717 Berde等
5,711,968 Tracy等
5,733,566 Lewis
4,938,763 Dunn等
5,077,049 Dunn等
5,278,201 Dunn等
5,278,202 Dunn等
5,288,496 Lewis
5,324,519 Dunn等
5,324,520 Dunn等
5,340,849 Dunn等
5,368,859 Dunn等
5,401,507 Lewis
5,419,910 Lewis
5,427,796 Lewis
5,487,897 Polson等
5,599,552 Dunn等
5,632,727 Tipton等
5,643,595 Lewis
5,660,849 Polson等
5,686,092 Lewis等
5,702,716 Dunn等
5,707,647 Dunn等
5,717,030 Dunn等
5,725,491 Tipton等
5,733,950 Dunn等
5,736,152 Dunn等
5,744,153 Yewey等
5,759,563 Yewey等
5,780,044 Yewey等
阿凡曼菌素和米尔倍霉素系列化合物为抗广泛体内和体外寄生虫 有效的抗蠕虫药和抗寄生虫药。属于该系列的化合物为天然产物或其 半合成衍生物。这两个系列的化合物的结构紧密相关并且它们均共有 复杂的16-元大环内酯环；然而，米尔倍霉素在内酯环的13-位上不含 二糖取代基。天然产物阿凡曼菌素披露在Albers-Schonberg等的美国 专利US4,310,519中且22，23-二氢阿凡曼菌素化合物披露在Chabala 等的美国专利US4,199,569中。就阿凡曼菌素的一般性讨论而言，包 括其在人和动物中的应用的讨论，参见″Ivermectin and Abamectin″W. C.Campbell，ed.，Springer-Verlag，N.Y.(1989)。天然存在的米 尔倍霉素描述在Aoki等的美国专利US3,950,360以及″The Merck Index″12thed.，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.，Inc.Whitehouse Station，N.J.(1996)中引述的各种参考文献中。这些类别的化合物 的半合成衍生物为本领域众所周知的并且描述在下列文献中，例如美 国专利US5,077,308，美国专利US4,859,657，美国专利US4,963,582， 美国专利US4,855,317，美国专利US4,871,719，美国专利 US4,874,749，美国专利US4,427,663，美国专利US4,310,519，美国 专利US4,199,569，美国专利US5,055,596，美国专利US 4,973,711， 美国专利US4,978,677和美国专利US4,920,148。
欧洲专利申请EP413,538涉及包含阿凡曼菌素化合物和三醋精的 可注射制剂。欧洲专利申请EP535,734涉及可注射制剂包含在疏水性 载体，诸如三醋精中的阿凡曼菌素化合物和氢化蓖麻油。认为这两篇 欧洲专利申请中的制剂对动物体外和体内寄生虫均仅提供了达42天 的功效。这些申请中无一提示或教导了如何操作制剂的组合物以便获 得高于42天的功效。
Nodulisporic acid及其衍生物为一类为本领域技术人员公知的 杀螨药，抗寄生虫药，杀虫药和驱蠕虫药。这些化合物用于治疗或预 防人和动物感染。这些化合物描述在，例如美国专利US5,399,582和 WO 96/29073中。另外，这些化合物可以与其它杀虫药，杀寄生虫药 和杀螨药联合给药。这类联合用药包括驱蠕虫药，诸如上述讨论的那 些，包括阿巴美丁，多拉克汀，依马菌素，依立诺克丁，伊维菌素， latidectin，lepimectin和司拉克丁，以及其它活性剂，诸如噻苯哒 唑，非班太尔或莫仑太尔；苯基吡唑类，诸如氟虫腈；和昆虫生长调 节剂，诸如氯芬奴隆。这类联合用药也是本发明所关注的。
一般而言，为本发明提供了所有类别的杀虫药。这类中的一个实 例包括取代的吡啶基甲基衍生物，诸如吡虫啉。这类中的活性剂描述 在，例如美国专利US4,742,060或EP 892,060中。本领域技术人员范 围内可以充分决定哪种化合物可以用于本发明的制剂以便治疗昆虫的 特定感染。
苯基吡唑类为另一类杀虫药，它们具有对所有害虫的极佳杀虫活 性，所述的害虫包括吸血虫，诸如蜱，蚤等，它们为动物上的寄生虫。 这类活性剂通过对无脊椎动物的γ-丁酸受体起作用杀伤昆虫。这类活 性剂描述在，例如美国专利US5,567,429，美国专利US5,122,530和 EP 295,117中。本领域技术人员水平范围内可以充分决定哪种化合物 可以用于本发明的制剂。
昆虫生长调节剂为另一类也为本发明制剂提供的杀虫药或杀螨 药。属于这类的化合物为本领域技术人员众所周知的并且代表了广泛 的不同活性类别。这些化合物均通过干扰害虫发育或生长起作用。昆 虫生长调节剂描述在，例如下列文献中：美国专利US3,748,356；美 国专利US3,818,047；美国专利US4,225,598；美国专利US4,798,837； 和美国专利US4,751,225；以及EP 179,022或U.K.2,140,010。此 外，本领域技术人员技术水平范围内可以充分决定哪种化合物可以用 于本发明的制剂。
雌激素，孕激素和雄激素也为本领域技术人员众所周知的化学化 合物类别。实际上，其中雌激素和孕激素为最广泛开据处方和例如单 独或与避孕或绝经后女性的激素替代疗法联合使用的药物。雌激素和 孕激素天然存在或通过合成方式制备。这类化合物还包括雌激素或孕 酮受体拮抗剂。抗雌激素类，诸如他莫昔芬和氯米芬用于治疗乳腺癌 和不育。抗孕激素药用作避孕药和抗癌药，并且用于诱导分娩或终止 妊娠。
雄激素和抗雄激素药在结构上与雌激素和孕激素相关，因为它们 也由胆固醇生物合成。这些化合物基于睾酮。雄激素用于性腺机能减 退和促进性肌肉发育。例如，抗雄激素药用于控制增生和前列腺癌， 痤疮和男人型脱发以及抑制男性性犯罪者的性冲动。例如，在下列文 献中描述了雌激素，孕激素和雄激素：″Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，″10th ed.，J.G.Hardman 和Limbird，eds.，Chapters 58和59，pp.1597-1648，McGraw-Hill， N.Y.(2001)或″Principles of Medicinal Chemistry，″ed.，W.O. Foye，ed.，Ch.21，pp.433-480，Lea & Febiger，Philadelphia (1989)。
雌激素，孕激素和雄激素也用于动物畜牧业作为可食用动物的生 长促进剂。本领域中已知这些类别的化合物作为动物，诸如牛，绵羊， 猪，家禽，家兔等的生长促进剂类固醇。促进动物生长的递送系统描 述在，例如美国专利US5,401,507，美国专利US5,288,469，美国专利 US4,758,435，美国专利US4,686,092，美国专利US5,072,716和美国 专利US5,419,910中。
NSAIDS为本领域众所周知的。属于这类的化合物的类别包括水杨 酸衍生物，对-氨基苯酚衍生物，吲哚和茚乙酸，杂芳基乙酸类，芳基 丙酸类，邻氨基苯甲酸类(芬那酯类)，烯醇酸和烷酮类。NSAIDS通过 不可逆或可逆地抑制环加氧酶干扰前列腺素生物合成发挥其活性。还 包括COX-2抑制剂，它们通过抑制COX-2受体起作用。这类化合物具 有止痛，解热的非类固醇抗炎特性。属于这些类别的化合物描述在下 列文献中，例如：Goodman和Gilman的687-731页上的Chapter 27 或Foye的503-530页上的Chapter 22以及美国专利US3,896,145； 美国专利US3,337,570；美国专利US3,904,682；美国专利 US4,009,197；美国专利US4,223,299；和美国专利US2,562,830；以 及The Merck Index中所列的特定活性剂。
尽管各生物活性剂为本领域众所周知的，但是在本领域中提供有 活力的易于使用的包含这些生物活性剂的长效可注射制剂仍然存在困 难。具体问题在于生物学可接受的聚合物(例如聚(乳酸-共-乙醇酸) 共聚物(PLGA))在用于诱导生物活性剂长期释放的可注射制剂中的应 用。
欧洲专利申请EP0537559涉及具有热塑性聚合物，速率调节剂， 水溶性生物材料和与水能溶混的有机溶剂的聚合物组合物。在接触含 水环境(例如体液)时，该液体组合物能够形成生物可降解的微孔固体 聚合物基质，它可在约4周内控释水溶性或可分散生物活性材料。在 许多列举的中，热塑性聚合物可以为聚丙交酯，聚乙交酯，聚己内酯 或其共聚物且以高浓度(45-50％)使用。在许多列举的中，速率调节剂 可以为甘油三乙酸酯(三醋精)；然而，仅以庚酸乙酯为示例；并且速 率调节剂的用量不超过15％。
这些对比文件趋向于提供形成固体，凝胶或凝固团的组合物；例 如，这些对比文件，同族的欧洲专利申请EP0537559中关注大量聚合 物，这使得它们完全不适合于可注射制剂。
Shah等(J.Controlled Release，1993，27：139-147)涉及包含 溶于诸如三醋精这类媒介物的不同浓度的聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物 (PLGA)的生物活性化合物缓释制剂；Lambert和Peck(J.Controlled Release，1995，33：189-195)研究了蛋白质从接触含水流体的N-甲基 吡咯烷酮中20％PLGA溶液中的释放；且Shivley等(J.Controlled Release，1995，33：237-243)研究了聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物在 各种溶剂中的溶解度参数和纳曲酮从两种可注射植入物中的体内释放 (在57％PLGA和38％N-甲基吡咯烷酮或35％PLGA和60％N-甲基吡咯 烷酮中的5％纳曲酮)。
美国专利US6，733，767涉及疏水性生物活性物质在体内延长时间 期限内的控释，该文献中包括聚合物，诸如PLGA和亲水性与亲脂性溶 剂的混合物。然而，这些制剂也存在长期贮存稳定性及存在阻塞用于 注射该制剂的针头的问题。
本领域中的另一个问题在于某些外寄生物和内寄生物菌株已经对 在常用制剂中给予的抗寄生虫药产生抗性，从而使得它们不适合于抗 外寄生物和内寄生物。
本领域中对适合于注射且具有长期贮存稳定性的长效制剂仍然存 在需求。此外，理想的可注射制剂不仅可以适合于较小的针头直径， 而且具有长效作用，这种作用在家畜类动物，诸如牛，绵羊和猪的生 殖期(breeding perior)过程中可以具有季节性的长期作用或在施用 于诸如狗和猫这类家庭哺乳动物时将注射次数减少到最低限度。只要 可以研发能够治疗已经对抗寄生虫药，包括大环内酯类产生抗性的外 寄生物和内寄生物的制剂，那么也是有益的。
本申请中的任何对比文件的引述或确定并非许可这类对比文件可 作为现有技术在本发明中利用。
发明概述
本发明的一个目的在于提供用于抗外寄生物和/或内寄生物的长 效可注射制剂。该目的通过制剂实现，所述的制剂包含：
(a)治疗有效量的生物活性剂；
(b)皮下挥发性溶剂或皮下挥发性溶剂混合物；
(c)生物学可接受的聚合物；
(d)任选至少一种抗外寄生物或抗内寄生物可接受的添加剂，赋 形剂或其混合物；和
(e)任选的抗氧化剂。
令人意外的是，本发明的液体长效可注射制剂通过使液体剂型具 有长期稳定性解决了与在先的可注射制剂相关的问题，由此能够适应 较小的针头直径并且为在控制哺乳动物的害虫中实现长效作用提供了 便利的剂型。本发明的独特制剂还能够抗已经对标准剂型中的抗寄生 虫药产生抗性的外寄生物和内寄生物。
尽管不希望受到任何特定理论约束，但是本发明的有益作用仍然 发生，因为皮下挥发性溶剂能够充分溶解生物学可接受的聚合物和生 物活性剂，从而在注射前将其保持在溶液中。然而，在注射该制剂时， 皮下挥发性溶剂分散并且能够更好地在生物学可接受的聚合物基质内 分布，由此能够在比现有可实现的更长的时间期限内更好地释放生物 活性剂。
就本申请的目的而言，术语″季节长度″定义了至少约4个月-约 1年的时间期限。在本申请中使用的″月″相当于约30天且″1年″相当 于约365天。
注意在本公开说明书且特别是在权利要求和/或段落中，术语，诸 如“包括(comprises)”，“被包含(comprised)”，“含有(comprising)” 等可以具有归因于美国专利法中的含义；例如，它们可以意指“包括 (includes)”，“被包括(included)”，“含有(including)” 等；且术语，诸如“主要由...组成”和“基本上由...组成”具有归因 于，美国专利法中的含义，例如，它们允许未明确描述的成分，但不 包括在现有技术中发现或影响本发明基本特性或新颖性的成分。
这些和其它实施方案由下列详细描述披露或从其中显而易见并且 包括在其中。
附图简述
可以结合附图最佳地理解通过实施例给出，但并非限定本发明的 下列详细描述，其中：
图1表示将长效可注射制剂注射在牛耳后部后的平均依立诺克丁 血浆水平。
图2表示将长效可注射制剂注射在牛肩前右颈后的平均依立诺克 丁血浆水平。
图3表示将长效可注射制剂注射在牛左肩后的平均依立诺克丁血 浆水平。
图4表示在牛耳与肩注射之间的依立诺克丁血浆水平比较。
图5表示注射后的依马菌素血浆除去。
图6表示注射后的莫昔克丁血浆除去。
图7表示注射后依立诺克丁在绵羊中的血浆除去。
图8表示注射后依立诺克丁在狗中的血浆除去。
图9表示注射后伊维菌素在狗中的血浆除去。
详细描述
本发明的一个实施方案为用于抗外寄生物和/或内寄生物的长效 可注射制剂，其包含：
(a)治疗有效量的至少一种生物活性剂；
(b)皮下挥发性溶剂或皮下挥发性溶剂混合物；
(c)生物学可接受的聚合物；
(d)任选至少一种抗外寄生物或抗内寄生物可接受的添加剂，赋 形剂或其混合物；
(e)任选的抗氧化剂。
本发明液体长效可注射制剂的另一个实施方案为制剂，其包含：
(a)生物活性剂，选自阿凡曼菌素，米尔倍霉素，其衍生物及其 混合物；
(b)皮下挥发性溶剂，选自醇类，酮类，醚类，酯类，酰胺类及 其混合物；
(c)生物学可接受的聚合物，选自聚丙交酯类，聚乙交酯类，聚 己内酯类，聚酐类，聚酰胺类，聚氨基甲酸酯类，聚酯酰胺类，聚原 酸酯类，聚二噁烷酮类，聚缩醛类，聚缩酮类，聚碳酸酯类，聚原碳 酸酯类，聚磷腈类，聚羟基丁酸酯类，聚羟基戊酸酯类，聚亚烷基草 酸酯类，聚亚烷基琥珀酸酯类，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚(甲基乙 烯基醚)，聚(马来酸酐)，甲壳质，脱乙酰壳多糖和共聚物，三元共聚 物及其混合物；
(d)任选至少一种抗外寄生物或抗内寄生物可接受的添加剂， 赋形剂或其混合物；
(e)任选的抗氧化剂。
本发明液体长效可注射制剂的另一个实施方案为制剂，其包含：
(a)生物活性剂，选自阿巴美丁，多拉克汀，依马菌素，依立 诺克丁，伊维菌素，latidectin，lepimectin和司拉克丁， milbemectin，米尔倍霉素D，米尔倍霉素肟莫昔克丁及其混合物；
(b)皮下挥发性溶剂，选自乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇， 2-丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，丙二醇，PEG 200，PEG 300，PEG 400，二甘醇乙醚，亚异丙基甘油，二甲基异山梨醇酯，碳酸丙烯酯， 甘油，丙酮，N-甲基-吡咯烷酮，N-吡咯烷酮，甲基乙基酮(MEK)，二 甲亚砜(DMSO)，1-十二烷基氮杂环庚烷，双丙二醇甲醚，乙酸甲酯， 乙酸乙酯，乳酸乙酯，二甲基甲酰胺，N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺， 二甲基乙酰胺，乙基乙酰胺，四氢呋喃，己内酰胺，癸基甲基亚砜， 三醋精，solketal，碳酸丙烯酯，乳酸乙酯及其混合物；
(c)生物学可接受的聚合物，选自聚丙交酯类，聚己内酯类，聚 乙交酯类及其共聚物。
本发明液体长效可注射制剂的另一个实施方案为制剂，其包含：
(a)生物活性剂，选自依马菌素，依立诺克丁，伊维菌素，莫昔 克丁及其混合物；
(b)皮下挥发性溶剂，选自甘油缩甲醛，N-甲基吡咯烷酮(NMP)， 三醋精，二甲基乙酰胺，乙基乙酰胺，solketal，碳酸丙烯酯，乳酸 乙酯，乙酸乙酯及其混合物；
(c)生物学可接受的聚合物为聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物 (PLGA)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂用于抗内寄生物， 其中内寄生物为蠕虫，其选自钩虫属(Ancylostoma)，Anecator，蛔 虫属(Ascaris)，毛细线虫属(Capillaria)，古柏线虫属(Cooperia)， 恶丝虫属(Dirofilaria)，网尾丝虫属(Dictyocaulus)，棘球属 (Echinococcus)，片形属(Fasciola)，血矛线虫属(Haemonchus)， 结节线虫属(Oesophagostomum)，胃线虫属(Ostertagia)，弓蛔虫 属，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛 线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，毛圆线虫属 (Trichostrongylus)及其混合物。
在用于抗外寄生物的制剂的另一个实施方案中，外寄生物为昆虫 或蜘蛛，包括栉头蚤属(Ctenocephalides)，扇头壁虱属 (Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)， 牛蜱属(Boophilus)，Ambylomma，璃眼蜱属(Hyalomma)，疥螨属 (Sarcoptes)，痒螨属(Psoroptes)，耳螨属(Otodectes)，皮 癣属(Chorioptes)，牛蝇属(Hypoderma)，牛羽虱属(Damalinia)， 毛虱属(Linognathus)，Hematopinus，Solenoptes及其混合物中的 那些。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂具有选自至少约4 个月-约1年，至少约4个月-约6个月和至少约4个月-约5个月 的时间期限的治疗作用。
本发明的另一个实施方案涉及制备本发明液体长效可注射制剂的 方法，包含：
(i)将生物学可接受的聚合物溶于皮下挥发性溶剂而形成溶液；
(ii)将治疗有效量的生物活性剂加入到该溶液中以便形成制剂。
本发明在另一个实施方案中涉及制备本发明液体长效可注射制剂 的方法，该液体长效可注射制剂不含阻塞用于注射的针头的颗粒，其 中针头的标准规格选自约18-约30，约18-约24和约24-约30。
本发明的另一个实施方案涉及抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生 物的方法，该方法包含对有此需要的哺乳动物通过非肠道给予治疗有 效量的本发明制剂。
在抗外寄生物和/或内寄生物方法的另一个实施方案中，内寄生虫 为蠕虫，其选自裸头绦虫属(Anaplocepheda)，钩虫属，Anecator， 蛔虫属，毛细线虫属，古柏线虫属，复孔绦虫属(Dipyllidinum)， 恶丝虫属，棘球属，蛲虫属(Enterobius)，片形属，血矛线虫属， Oesophagostumum，胃线虫属，弓蛔虫属，类圆线虫属，弓蛔线虫属， 毛线虫属，鞭虫属，毛圆线虫属及其混合物，且外寄生物包括选自 Damalina，毛虱属，盲虱属(Solenopotes)，疥螨属，痒螨属，皮 癣属，牛蝇属，绿蝇属(Lucilia)，皮蝇属(Dermatobia)，栉头蚤 属，扇头壁虱属，革蜱属，硬蜱属，Ambylomma，牛蜱属，璃眼蜱属及 其混合物中的那些。
本发明用于抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生物的另一个实施方 案涉及哺乳动物上的注射部位，其选自耳；接近颈部的肩之间；和肩。
本发明用于抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生物的另一个实施方 案涉及具有选自至少约4个月-约1年，至少约4个月-约6个月和 至少约4个月-约5个月的时间期限的治疗作用。
本发明用于抗哺乳动物外寄生物和/或内寄生物的另一个实施方 案涉及选自古柏线虫属，胃线虫属，血矛线虫属及其混合物的蠕虫， 其中所述的蠕虫在不通过本发明方法给药时对大环内酯类抗生素产生 抗性。
本发明的另一个实施方案涉及如下所述的本发明的具体成分。
用于本发明制剂的生物活性剂可以为本发明所属技术领域人员众 所周知的。合适的生物活性剂包括用于预防给药部位感染的物质，例 如，抗病毒，抗菌，抗寄生虫，抗真菌物质及其组合。该活性剂还可 以为能够作为刺激剂，镇静剂，安眠药，止痛药，抗惊厥药等起作用 的物质。递送系统可以包含大量单一或组合形式的生物活性剂。这些 生物活性剂的实例包括，但不限于：抗炎药，诸如氢化可的松、泼尼 松、fludrotisone、曲安西龙、地塞米松、倍他米松等；抗菌药，诸 如青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、杆菌肽、多霉素、四环素类、 氯霉素、大环内酯类，包括氮杂内酯类、红霉素、链霉素等；抗寄生 虫药，诸如米帕林、氯喹、奎宁等；抗真菌剂，诸如制霉菌素、庆大 霉素、咪康唑、托萘酯、undecyclic acid及其盐等；抗病毒药，诸 如阿糖腺苷、阿昔洛韦、利巴韦林(ribarivin)、盐酸金刚烷胺、碘 脱氧尿嘧啶核苷、双脱氧尿苷、干扰素类等；抗肿瘤药，诸如甲氨蝶 呤、5-氟尿嘧啶、博来霉素、肿瘤坏死因子、缀合毒素的肿瘤特异性 抗体等；止痛药，诸如水杨酸、水杨酸酯类和盐、对乙酰氨基酚、布 洛芬、吗啡、保泰松、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸等；局麻 药，诸如可卡因、苯佐卡因、奴佛卡因、利多卡因等；疫苗或人或动 物病原体抗原、表位、免疫原，所述病原体诸如肝炎、流感、麻疹、 腮腺炎、风疹、嗜血杆菌属(hemophilus)、白喉、破伤风、狂犬病、 脊髓灰质炎以及兽用疫苗等；中枢神经系统药物，诸如安神药、镇静 药、抗抑郁药、安眠药、B-肾上腺素能阻滞剂、多巴胺等；生长因子， 诸如集落刺激因子、表皮生长因子、红细胞生成素、成纤维细胞生长 因子、神经生长因子、人生长激素、血小板衍生生长因子、胰岛素样 生长因子等；激素，诸如孕酮、雌激素、睾酮、卵泡刺激激素、绒毛 膜促性腺激素、胰岛素、内啡肽类、促生长素等；抗阻胺药，诸如苯 海拉明、chlorpheneramine、氯环利嗪、异丙嗪、西咪替丁、特非那 定等；心血管药物，诸如盐酸维拉帕米、洋地黄、依那普利、贝那普 利、链激酶、硝酸甘油paparefine、磷酸丙吡胺、硝酸异山梨酯等； 抗溃疡病药，诸如盐酸西咪替丁、sopropamide iodide、溴丙胺太林 等；支气管扩张剂，诸如metaproternal sulfate、氨茶碱、沙丁胺 醇等；和血管扩张剂，诸如茶碱、尼克酸、烟酸酯类、烟酸、米诺地 尔、二氮嗪、硝苯地平等.
在本发明的另一个实施方案中，本发明制剂关注的生物活性剂类 别包括杀虫药、杀螨药、杀寄生虫药、生长促进剂和非类固醇抗炎药 (NSAIDs)。属于这些类别的化合物的具体类型包括，例如阿凡曼菌素、 米尔倍霉素、nodulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄 激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑类和COX-2抑制剂。
阿凡曼菌素和米尔倍霉素系列化合物为对广泛体内和体外寄生虫 的有效的抗蠕虫药和抗寄生虫药。属于该系列的化合物为天然产物或 其半-合成衍生物。这两个系列的化合物的结构紧密相关并且它们均共 有复杂的16-元大环内酯环，一般涉及如下结构：
然而，米尔倍霉素在内酯环的13-位上不含糖取代基。天然产物 阿凡曼菌素披露在Albers-Schonberg等的美国专利US4,310,519中 且22，23-二氢阿凡曼菌素化合物披露在Chabala等的美国专利 US4,199,569中。就阿凡曼菌素的一般性讨论而言，包括其在人和动 物中的应用的讨论，参见″Ivermectin and Abamectin″W.C.Campbell， ed.，Springer-Verlag，N.Y.(1989)。此外，生物活性剂，诸如阿 凡曼菌素或伊维菌素可以与其它生物活性剂联用；并且就阿凡曼菌素， 伊维菌素和生物活性剂的联合用药而言，参照Kitano的美国专利 US4,468,390；Beuvry等的美国专利US5,824,653；von Bittera等的 美国专利US4,283,400；1980年6月2日公布的欧洲专利申请EP0 007 812 Al；1975年4月9日公布的英国专利说明书UK 1 390 336；欧洲 专利申请EP0 002 916 A2；Ancare的新西兰专利NZ 237 086；特别 是1975年11月19日公布的Bayer的新西兰专利NZ 176193，。
天然存在的米尔倍霉素描述在Aoki等的美国专利US3,950,360 以及″The Merck Index″12thed.，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.， Inc.Whitehouse Station，N.J.(1996)中引述的各种参考文献中。 这些类别的化合物的半合成衍生物为本领域众所周知的并且描述在， 例如下列文献中：美国专利US5,077,308；美国专利US 4,859,657； 美国专利US4,963,582；美国专利US 4,855,317；美国专利 US4,871,719；美国专利US4,874,749；美国专利US 4,427,663；美 国专利US4,310,519；美国专利US4,199,569；美国专利US 5,055,596； 美国专利US4,973,711；美国专利US4,978,677；和美国专利 US4,920,148。
阿凡曼菌素和米尔倍霉素-类化合物为特别关注的，因为它们对广 泛内寄生物表现出活性，包括线虫和蛔虫病，并且还对外寄生物有效， 包括虱、绿头苍蝇、螨、迁移的双翅类幼虫和蜱。
尽管许多阿凡曼菌素化合物为本领域中公知的，但是这类化合物 的有代表性的结构如下：
其中虚线表示在22，23-位上的单键或双键；
R1是氢或羟基，条件是只有当虚线表示单键时才存在R1；
R2为1-6个碳原子的烷基或3-6个碳原子的链烯基或3-8个碳 原子的环烷基；
R3为羟基、甲氧基或＝NOR5，其中R5为氢或低级烷基；且
R4为氢、羟基或
其中R6为羟基、氨基、一-或二-低级烷氨基或低级烷酰氨基。
优选化合物为阿凡曼菌素Bla/Blb(阿巴美丁)，22，23-二氢阿凡 曼菌素Bla/Blb(伊维菌素)和阿凡曼菌素Bla/Blb的4”-乙酰氨基-5- 酮肟基衍生物。阿巴美丁和伊维菌素均被批准为广谱抗寄生虫药。
阿巴美丁和伊维菌素的结构如下：
其中就阿巴美丁而言，虚线表示双键且R1不存在，且就伊维菌素 而言，双键表示单键且R1为氢；且
R2为异丙基或仲丁基。
阿凡曼菌素Bla/Blb的4”-乙酰氨基-5-酮肟基衍生物具有下式 结构：
其中R2为异丙基或仲丁基。
一般将阿凡曼菌素产品制备成至少80％的R2为仲丁基的该化合物 和不超过20％的R2为异丙基的该化合物的混合物。
其它优选的阿凡曼菌素包括依马菌素，依立诺克丁，latidectin， lepimectin，司拉克丁和多拉克汀。多拉克汀披露在美国专利US 5,089,490和EP 214 738中。该化合物具有如下结构：
在本发明的制剂中，尤其优选伊维菌素和依立诺克丁。
米尔倍霉素的有代表性的结构在于米尔倍霉素α1：
尤其优选的米尔倍霉素为莫昔克丁，其结构如下：
该化合物披露在美国专利US5,089,490中。
另外优选单糖阿凡曼菌素衍生物，其中肟取代存在于内酯环的5- 位上。例如，这类化合物披露在EP 667,054中。司拉克丁为尤其优选 的这类衍生物中的化合物。
在本发明优选的实施方案中，阿凡曼菌素，米尔倍霉素及其衍生 物选自下组，包括，但不限于阿巴美丁，多拉克汀，依马菌素，依立 诺克丁，伊维菌素，latidectin，lepimectin和司拉克丁(阿凡曼菌 素及其衍生物)，milbemectin，米尔倍霉素D和莫昔克丁(米尔倍霉素 及其衍生物)及其混合物。
在本发明特别有利的实施方案中，阿凡曼菌素，米尔倍霉素及其 衍生物选自依马菌素，依立诺克丁，伊维菌素，莫昔克丁及其混合物。 Nodulisporic acid及其衍生物为一类本领域技术人员公知的杀 螨药，抗寄生虫药和抗蠕虫药。这些化合物用于治疗或预防人和动物 感染。这些化合物描述在，例如美国专利US5,399,582和WO 96/29073 中。另外，可以将这些化合物与其它杀虫药，杀寄生虫药和杀螨药联 合给药。这类联合用药包括：抗蠕虫药，诸如上述讨论的包括伊维菌 素，阿凡曼菌素，依立诺克丁和依马菌素的那些；以及其它活性剂， 诸如噻苯哒唑，非班太尔，吡喹酮，噻嘧啶或莫仑太尔；磺酰胺，诸 如氯舒隆；苯基吡唑类，诸如氟虫腈；和昆虫生长调节剂，诸如氯芬 奴隆。这类联合用药也是本发明关注的。
一般而言，所有这类杀虫药均可以用于本发明。这类中的一个实 例包括取代的吡啶基甲基衍生物，诸如盖达落立。这类活性剂描述在 例如美国专利US4,742,060或EP 892,060中。
吡唑类，诸如苯基吡唑类和N-芳基吡唑类为另一类杀虫药，它们 具有对所有害虫的极佳杀虫活性，所述的害虫包括吸血虫，诸如蜱， 蚤等，它们为动物上的寄生虫。这类活性剂通过对无脊椎动物的γ-丁 酸受体起作用杀伤昆虫。这类活性剂描述在，例如美国专利 US5,567,429，美国专利US5,122,530，EP 295,117和EP 846686 A1(或 Banks的1996年11月30日提交的GB 9625045，也认为与1997年11 月17日提交的美国专利顺序号US 309,229相当)中。在本发明的一个 实施方案中，N-芳基吡唑类包括，但不限于下式的化合物：
其中：
R1为卤原子、CN或甲基；
R2为S(O)nR3或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；
R3为烷基或卤代烷基；
R4表示氢或卤原子或NR5R6，S(O)mR7，C(O)R7或C(O)OR7，烷基， 卤代烷基或OR8基团或-N＝C(R9)(R10)基团；
R5和R6独立地表示氢原子或烷基，卤代烷基，C(O)烷基，S(O)rCF3 或烷氧羰基或R5和R6可以彼此形成任选被一个或两个二价杂原子打断 的二价亚烷基；
R7表示烷基或卤代烷基；
R8表示烷基或卤代烷基或氢原子；
R9表示烷基或氢原子；
R10表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R11和R12彼此独立地表示氢，卤代CN或NO2；
R13表示卤原子或卤代烷基，卤代烷氧基，S(O)qCF3或SF5基团；
m，n，q和r彼此独立地表示等于0，1或2的整数；
X表示三价氮原子或C-R12基团，碳原子的三种其它化合价形成芳 族环的组成部分；
条件是当R1为甲基时，R3为卤代烷基，R4为NH2，R11为Cl，R13为 CF3，且X为N，否则R2为4，5-二氰基咪唑-2-基，R4为Cl，R11为Cl， R13为CF3且X为C-Cl；
在本发明特定的一个实施方案中涉及的烷基，卤代烷基，卤代烷 氧基描述了带有1-8个碳原子的部分。在本发明特定的另一个实施方 案中涉及的烷基，卤代烷基，卤代烷氧基描述了带有1-4个碳原子的 部分。
在本领域中众所周知氟虫腈为蚤和蜱活性剂。本领域技术人员范 围内能够充分决定可以用于本发明制剂的各化合物。其它优选的苯基 吡唑类包括如下化合物：
除氟虫腈外，尤其优选的苯基吡唑类还包括硫代氟虫腈：
和氟虫腈砜：
昆虫生长调节剂(IGRs)为另一类也是为本发明制剂提供的杀虫药 或杀螨药。属于该类的化合物为本领域技术人员众所周知的并且代表 了广泛不同的化学类别。这些化合物均通过干扰害虫发育或生长起作 用。昆虫生长调节剂描述在下列文献中，例如：美国专利US3,748,356； 美国专利US3,818,047；美国专利US4,225,598；美国专利 US4,798,837；和美国专利US4,751,225；以及EP 179,022或U.K. 2,140,010。尤其有利的昆虫生长调节剂包括二氟苯隆、氯芬奴隆、蒙 五-五、双氧威、蚊蝇醚和环丙马秦。此外，本领域技术人员范围内能 够充分确定哪种化合物可以用于本发明的制剂。
雌激素，孕激素和雄激素也为本领域技术人员众所周知的化学化 合物类别。实际上，雌激素和孕激素属于单独或与避孕或绝经后女性 激素替代疗法联用的最广泛开据处方和使用的药物。雌激素和孕激素 天然存在或通过合成方式制备。这类化合物还包括雌激素或孕酮受体 拮抗剂。抗雌激素类，诸如他莫昔芬和氯米芬用于治疗乳腺癌和不育。 抗孕激素药用作避孕药和抗癌药，并且用于诱导分娩或终止妊娠。
雄激素和抗雄激素药在结构上与雌激素和孕激素相关，因为它们 也由胆固醇生物合成。这些化合物基于睾酮。雄激素用于性腺机能减 退和促进性肌肉发育。例如，抗雄激素药用于控制增生和前列腺癌， 痤疮和男人型脱发以及抑制男性性犯罪者的性冲动。例如，在下列文 献中描述了雌激素，孕激素和雄激素：″Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，″10th ed.，J.G.Hardman 和Limbird，eds.，Chapters 58和59，pp.1597-1648，McGraw-Hill， N.Y.(2001)或″Principles of Medicinal Chemistry，″3rd ed.，W. O.Foye，ed.，Ch.21，pp.433-480，Lea & Febiger，Philadelphia (1989)。
雌激素，孕激素和雄激素也用于动物畜牧业作为可食用动物的生 长促进剂。本领域中已知这些类别的化合物作为动物生长促进剂类固 醇，所述动物诸如牛，绵羊，猪，家禽，家兔等。促进动物生长的递 送系统描述在，例如美国专利US5,401,507，美国专利US5,288,469， 美国专利US4,758,435，美国专利US4,686,092，美国专利US5,072,716 和美国专利US5,419,910中。
NSAIDS为本领域众所周知的。属于这类的化合物的类别包括水杨 酸衍生物，对-氨基苯酚衍生物，吲哚和茚乙酸，杂芳基乙酸类，芳基 丙酸类，邻氨基苯甲酸类(芬那酯类)，烯醇酸和烷酮类。NSAIDS通过 不可逆或可逆地抑制环加氧酶干扰前列腺素生物合成发挥其活性。还 包括COX-2抑制剂，它们通过抑制COX-2受体起作用。这类化合物具 有止痛，解热的非类固醇抗炎特性。属于这些类别的化合物描述在下 列文献中，例如：Goodman和Gilman的687-731页上的Chapter 27 或Foye的503-530页上的Chapter 22以及美国专利US3,896,145； 美国专利US3,337,570；美国专利US3,904,682；美国专利 US4,009,197；美国专利US4,223,299；和美国专利US2,562,830；以 及The Merck Index中所列的特定性活性剂。COX-2抑制剂的实例包 括非罗考昔，地拉考昔，罗非昔布，塞来考昔，卡洛芬，美洛昔康和 尼美舒利。
大环内酯类为一类抗生素，它们包含一个或多个脱氧糖类连接的 多元内酯环。大环内酯类一般为抑菌性的，但已经证实它们在高浓度 下对极为敏感性生物体具有杀菌作用。大环内酯类对革兰氏阳性球菌 和杆菌最为有效，不过，它们确实对某些革兰氏阴性生物体具有一定 活性。大环内酯类通过抑制经可逆结合50S核糖体亚单位的细菌蛋白 合成发挥其抑菌活性(″Goodman & Gilman′s the Pharmacological Basis of Therapeutics，″9th ed.，J.G.Hardman & L.E.Limbird， eds.，ch.47，pp.1135-1140，McGraw-Hill，New York(1996))。
大环内酯类作为一类为无色的并且通常为晶体。这些化合物一般 在接近中性溶液中是稳定的，但它们在酸或碱性溶液中仅具有有限的 稳定性。导致这一结果的原因是因为糖苷键在酸中水解并且内酯环在 碱中皂化(″Principles of Medicinal Chemistry，″2nd ed.，W.F. Foye，ed.，ch.31，pp.782-785，Lea & Febiger，Philadelphia (1981))。因此，对大环内酯类抗生素的非肠道，例如静脉内，肌内， 皮下给药的药物或兽药组合物存在需求。
本发明中的生物活性剂可以为大环内酯，因为大环内酯类在许多 有机溶剂中可溶，但仅微溶于水。大环内酯类在有机溶剂系统中的溶 液通过肌内和皮下途径用于人和兽给药实践。
大环内酯类作为一类包括红霉素及其衍生物以及其它衍生物，诸 如氮杂内酯类。红霉素(MW 733.94道尔顿)为链霉菌素erythreous菌 株生长产生的大环内酯抗生素的通用名。它是三酯红霉素，即A，B 和C的混合物，主要由红霉素A组成。其化学名为(3R*，4S*，5S*，6R*， 7R*，9R*，11R*，12R*，13S*，14R*)-4-[(2，6-双脱氧-3-C-甲基-3-O- 甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)-氧基]-14-乙基-7，12，13-三羟基 -3，5，7，9，11，13-六甲基-6[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木 糖型-吡喃己糖基]氧基]氧杂环十四烷-2，10-二酮(C37H67NO13)。
红霉素对许多革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌以及其它生物体 具有广泛和主要的抑菌作用，所述其它生物体包括支原体目 (mycoplasmas)，螺旋体属(spirochetes)，衣原体科(chlamydiae) 和立克次体族(rickettsiae)。在人中，它用于治疗各种感染。它广 泛应用于治疗感染性疾病的兽医实践中，诸如牛，猪和绵羊的肺炎、 乳腺炎、子宫炎、鼻炎和支气管炎。
红霉素的其它衍生物包括卡波霉素、克拉霉素、交沙霉素、柱晶 白霉素、麦迪霉素、米卡霉素、美欧卡霉素、竹桃霉素、普那霉素、 罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、泰洛星、醋竹桃霉素和 维吉霉素。与红霉素一样，这些衍生物中的许多作为成分混合物存在。 例如，卡波霉素为卡波霉素A和卡波霉素B的混合物。柱晶白霉素作 为不同比例的成分A1，A2，A3，A9，B1-B4，U和V的混合物存在。成 分A3也称作交沙霉素且柱晶白霉素V也称作miokomycin。麦迪霉素的 主要成分为麦迪霉素A且少量的成分为麦迪霉素A2，A3和A4。同样， 米卡霉素为几种成分，即米卡霉素A和B的混合物。米卡霉素A也称 作维吉霉素M1。普那霉素由普那霉素IA，IB和IC组成，它们分别与维 吉霉素B2，B13和B2相同并且普那霉素IIA和IIB与维吉霉素M1和26，27- 二氢维吉霉素M1相同。螺旋霉素由三种成分，即螺旋霉素I，II和III 组成。维吉霉素由维吉霉素S1和维吉霉素M1组成。所有这些成分均可 以用于本发明。这些大环内酯类的来源为本领域技术人员众所周知的 并且描述在参考文献中，诸如″The Merck Index，″12th ed.，S. Budarari，ed.，Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ(1996)。
氮杂内酯类为涉及红霉素A的半合成的大环内酯类抗生素并且表 现出类似的溶解度特性。该类包括如下一般结构的化合物：
及其药学上可接受的盐及其酯类及其药学上可接受的金属络合 物，其中
R1为氢；羟基；C1-4烷氧基；甲酰基；C1-10烷基羰基；C1-10烷氧 羰基；芳氧羰基；C1-10芳烷氧羰基；C1-10烷基磺酰基；或芳基磺酰基， 其中所述的C1-10烷基或芳基未被取代或被1-3个卤素(F，Cl，Br)取代； 羟基；氨基；C1-5酰氨基或C1-4烷基；或
未被取代或取代的C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中所述的 取代基独立为1-3个如下的取代基：
(a)任选被1-3个卤素(F，Cl，Br，I)、C1-4烷基、C1-3烷氧基、 氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或羟基取代的芳基或杂芳基；
(b)任选被羟基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷 基羰基氧基或C1-4烷基羰基氨基取代的杂环基；
(c)卤素(F，Cl，Br或I)；
(d)任选被如下基团酰化的羟基：
其中
Ra为氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；且
Rb为C1-6烷基或芳基；
(e)C1-10烷氧基；
(f)任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取代的芳氧基或 杂芳氧基；
(g)任选被如下基团酰化的氨基或C1-10烷氨基：
或RbSO2，其中Ra和Rb如上述所定义；
(h)二(C1-10烷基)氨基；
(i)芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷氨基或杂芳烷氨基，其中所述 的芳基或杂芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取代；
(j)巯基；
(k)C1-10烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基、芳硫基、芳基亚 磺酰基或芳基磺酰基，其中所述的芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨 基或C1-4烷基取代；
(l)甲酰基；
(m)C1-10烷氧羰基；
(n)芳基羰基、杂芳基羰基、芳烷基羰基或杂芳基烷基羰基，其 中所述的芳基或杂芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取 代；
(o)羧基；
(p)C1-10烷氧羰基；
(q)芳氧羰基、杂芳氧羰基、芳烷氧羰基或杂芳基烷氧羰基，其 中所述的芳基或杂芳基任选被1-3个卤素、羟基、氨基或C1-4烷基取 代；
(r)氨基甲酰基或氨基磺酰基，其中N-原子任选被1-2个C1-6烷 基或C4-6亚烷基链取代；
(s)氰基；
(t)异次氮基；
(u)硝基；
(v)叠氮基；
(w)任选在氮或碳上被C1-10烷基取代的亚氨基甲基；
(y)氧代；或
(x)硫羰基；
其中所述的烷基链可以任选被1-2个氧杂，硫杂或氮杂(-NR-， 其中R为氢或C1-3烷基)打断，只要长度超过两个碳；
R10为氢或
R1和R10彼此为任选被氧代基团取代的G1-C3亚烷基；
R1和R4彼此为任选被氧代基团取代的G1-C3亚烷基；
R2和R3为氢、C1-10烷基、芳基；
R2和R3彼此为氧代和硫羰基；
R4和R5独立为氢和烷基羰基；
R4和R5共同为羰基；
R6和R7均为氢或R6和R7之一为氢且另一个为羟基；选自甲酰氧 基、C1-10烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和芳烷基羰基氧基或-NHR12的酰 氧基衍生物，其中R12为氢、任选被1-3个卤素或C1-3烷基取代的芳基 磺酰基或杂芳基磺酰基；
烷基磺酰基；或
其中
X为连接键、O或NH；
A为连接键或G1-C3亚烷基；
R13为氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或C3-C7 环烷基，R13基团中非氢的任意个可以被卤素、羟基、G1-C3烷氧基、氰 基、异次氮基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C3)烷氨基、巯基、C1-C3烷 硫基、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、芳硫基、芳基亚磺酰基、 氨基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C3烷基羰基或C1-C3 烷氧羰基中的一个或多个取代；
R6和R7共同为氧代、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、芳烷氧基亚氨 基或氨基亚氨基；
R8为甲基、芳烷氧羰基和芳基磺酰基；
R9为氢、甲酰基、C1-10烷基羰基、C1-10烷氧羰基和芳基烷氧羰基；
m和n独立为0或1的整数；且所述的金属络合物选自铜、锌、 钴、镍和镉。
这些化合物披露在EP 568 699中，将该文献引入本文作为参考。 氮杂内酯类作为一类成分为本领域众所周知的并且额外的衍生物描述 在，例如下列文献中：美国专利US5,869,629；US5,629,296； US5,434,140；US5,332,807；US5,250,518；US5,215,890；和 US5,210,235，将所有这些文献引入本文作为参考。
特别优选阿奇霉素。阿奇霉素的结构为：
本文命名的式I和式II的化合物具有如下结构：
其中Des为desosomine且Clad为克拉定糖(式I)和(式II)。
式II的化合物也称作8a-氮杂内酯。这些化合物披露在EP 508 699 中，将该文献引入本文作为参考。还关注大环内酯类，包括氮杂内酯 类化合物相应的碱和酸加成的盐和酯衍生物。这些盐由相应的有机或 无机酸或碱形成。这些衍生物包括常用的盐酸盐和磷酸盐以及乙酸酯、 丙酸酯和丁酸类。这些衍生物可以具有不同的名称。例如，竹桃霉素 的磷酸盐为夹竹桃霉素且三乙酰基衍生物为醋竹桃霉素。罗他霉素为 柱晶白霉素V 4-B-丁酸酯，3B-丙酸酯。
本发明包括本领域中公知的所有nodulisporic acid衍生物，包 括所有的立体异构体，诸如上述在先公开文献中所述的那些，特别将 它们引入作为参考。尤其优选包含下式的nordulisporic acid衍生物 或其药学上可接受的盐的点滴(spot-on)制剂：
其中
R1为：
(1)氢，
(2)任选取代的烷基，
(3)任选取代的链烯基，
(4)任选取代的炔基，
(5)任选取代的环烷基，
(6)任选取代的环烯基，
其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3 个独立地选自如下的基团：
(i)烷基；
(ii)烷基，其中X为O或S(O)m；
(iii)环烷基；
(iv)羟基；
(v)卤素；
(vi)氰基；
(vii)羧基；
(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；
(ix)烷酰氨基；和
(x)芳酰氨基，其中所述的芳酰基任选被1-3个独立地选自Rf 的基团取代；
(7)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自 Rf的基团取代；
(8)全氟烷基；
(9)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6- 元杂环，其任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团 取代并且可以为饱和或部分不饱和的；
R2，R3和R4独立为ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或
R1和R2表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；
R5和R6为H；或
R5和R6共同表示-O-；
R7为(1)CHO；或
R8为(1)H；
(2)ORa；或
(3)NRcRd；
R9为(1)H；或
(2)ORa；
R10为(1)CN；
(2)C(O)ORb；
(3)C(O)N(ORb)Rc；
(4)C(O)NRcRd；
(5)NHC(O)ORb；
(6)NHC(O)NRCRd；
(7)CH2ORa；
(8)CH2OCO2Rb；
(9)CH2OC(O)NRcRd；
(10)C(O)NRcNRcRd；或
(11)C(O)NRcSO2Rb；
表示单键或双键；
Ra为(1)氢；
(2)任选取代的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
(5)任选取代的烷酰基；
(6)任选取代的烯酰基；
(7)任选取代的炔酰基；
(8)任选取代的芳酰基；
(9)任选取代的芳基；
(10)任选取代的环烷酰基；
(11)任选取代的环烯酰基；
(12)任选取代的烷基磺酰基；
(13)任选取代的环烷基；
(14)任选取代的环烯基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、烯酰基、炔酰基、芳酰基、 芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代 基为1-10个基团，其独立地选自羟基、烷氧基、环烷基、芳基烷氧 基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素；
(15)全氟烷基；
(16)任选被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、硝基、卤素和氰 基的基团取代的芳基磺酰基；
(17)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6- 元杂环，其任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、 C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代并且可以为饱和或部分不饱 和的；
Rb为(1)H；
(2)任选取代的芳基；
(3)任选取代的烷基；
(4)任选取代的链烯基；
(5)任选取代的炔基；
(6)任选取代的环烷基；
(7)任选取代的环烯基；或
(8)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选 取代的杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂 环或炔基上的取代基为1-10个基团，其独立地选自：
(i)羟基；
(ii)烷基；
(iii)氧代；
(iv)SO2NRgRh；
(v)芳基烷氧基；
(vi)羟基烷基；
(vii)烷氧基；
(viii)羟基烷氧基；
(ix)氨基烷氧基；
(x)氰基；
(xi)巯基；
(xii)烷基-S(O)m；
(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；
(xiv)环烯基；
(xv)卤素；
(xvi)烷酰氧基；
(xvii)C(O)NRgRh；
(xviii)CO2Ri；
(xix)甲酰基；
(xx)-NRgRh；
(xxi)可以为饱和的或部分不饱和的5-9-元杂环，其包含1-4 个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且任选被1-5个独立地选自Re 的基团取代；
(xxii)任选取代的芳基，其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1 -5个独立地选自Re的基团；
(xxiii)任选取代的芳基烷氧基；
其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基 团；且
(xxiv)全氟烷基；
Rc和Rd独立地选自Rb；或
Rc和Rd与它们连接的N一起形成包含0-2个额外选自O、S(O)m 和N的杂原子的3--10-元环，其任选被1-3个独立地选自Rg、羟基、 硫代和氧代的基团取代；
Re为
(1)卤素；
(2)烷基；
(3)全氟烷基；
(4)-S(O)mRi；
(5)氰基；
(6)硝基；
(7)R10(CH2)v-；
(8)RiCO2(CH2)v-；
(9)RiOCO(CH2)v-；
(10)任选取代的芳基，其中取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基或 羟基；
(11)SO2NRgRh；或
(12)氨基；
Rf为
(1)烷基；
(2)X-C1-C4烷基，其中X为O或S(O)m；
(3)链烯基；
(4)炔基；
(5)全氟烷基；
(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；
(7)羟基；
(8)卤素；和
(9)烷酰基氨基；
Rg和Rh独立为：
(1)氢；
(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；
(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的 芳基；
(4)芳基烷基，其中芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取代；
(5)烷氧羰基；
(6)烷酰基；
(7)烷酰基烷基；
(9)芳基烷氧羰基；
(10)氨基羰基；
(11)一烷氨基羰基；
(12)二烷氨基羰基；或
Rg和Rh与它们连接的N一起形成包含0-2个额外的选自O、S(O)m和 N的杂原子的3--7-元环，其任选被1-3个独立地选自Re和氧代的基 团取代；
Ri为
(1)氢；
(2)全氟烷基；
(3)烷基；
(4)任选取代的芳基或芳基烷基，其中芳基取代基为1-3个独立地 选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；
m为0-2；且
v为0-3。
本发明在一个优选的实施方案中提供了式I的化合物，其中：
R1为
(1)氢；
(2)任选取代的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
(5)任选取代的环烷基；
(6)任选取代的环烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯 基上的取代基为将-3个独立地选自如下的基团：
(i)烷基；
(ii)X-C1-C6烷基，其中X为O或S(O)m；
(iii)环烷基；
(iv)羟基；
(v)卤素；
(vi)氰基；
(vii)羧基；和
(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或烷基；
(7)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自Rf 的基团取代；
(8)全氟烷基；
(9)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6-元 杂环，其任选被1-3个独立地选自羟基、氧代、烷基和卤素的基团取 代并且可以为饱和的或部分不饱和的；
R8为
(1)H；
(2)OH；或
(3)NH2；
R9为
(1)H；或
(2)OH；
R10为
(1)C(O)ORb；
(2)C(O)N(ORb)Rc；
(3)C(O)NRcRd；
(4)NHC(O)ORb；
(5)NHC(O)NRcRd；
(6)CH2ORa；
(7)CH2OCO2Rb；
(8)CH2OC(O)NRcRd；
(9)C(O)NRcNRcRd；或
(10)C(O)NRcSO2Rb；
Ra为
(1)氢；
(2)任选的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
(5)任选取代的烷酰基；
(6)任选取代的烯酰基；
(7)任选取代的炔酰基；
(8)任选取代的芳酰基；
(9)任选取代的芳基；
(10)任选取代的环烷酰基；
(11)任选取代的环烯酰基；
(12)任选取代的烷基磺酰基；
(13)任选取代的环烷基；
(14)任选取代的环烯基，其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、烯酰 基、炔酰基、芳酰基、芳基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环 烷基和环烯基上的取代基为1-10个独立地选自羟基、烷氧基、环烷 基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团；
(15)全氟烷基；
(16)任选被1-3个独立地选自烷基、全氟烷基、卤素和氰基取代的 芳基磺酰基；
(17)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-或6-元 杂环，其任选被1-4个独立地选自烷基、链烯基、全氟烷基、氨基、 C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和卤素的基团取代并且可以为饱和的或部分不 饱和的；
Rb为
(1)H；
(2)任选取代的芳基；
(3)任选取代的烷基；
(4)任选取代的链烯基；
(5)任选取代的炔基；
(6)任选取代的环烷基；
(7)任选取代的环烯基；或
(8)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选取代的 5--10-元杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环上 的取代基为1-10个独立地选自如下的基团：
(i)羟基；
(ii)C1-C3烷基；
(iii)氧代；
(iv)SO2NRgRh；
(v)芳基烷氧基；
(vi)羟基烷基；
(vii)烷氧基；
(viii)羟基烷氧基；
(ix)氨基烷氧基；
(x)氰基；
(xi)全氟烷基；
(xii)烷基-S(O)m；
(xiii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；
(xiv)环烯基；
(xv)卤素；
(xvi)烷酰氧基；
(xvii)C(O)NRgRh；
(xviii)CO2Ri；
(xix)任选取代的芳基烷氧基；
其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5个独立地选自Re的基 团；
(xx)-NRgRh；
(xxi)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选取代的 5--6-元杂环，其可以为饱和的或部分不饱和的，并且任选被1-5 个独立地选自Re的基团取代；和
(xxii)任选取代的芳基，其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1 -5个独立地选自Re的基团；
Re为
(1)卤素；
(2)烷基；
(3)全氟烷基；
(4)-S(O)mRi；
(5)氰基；
(6)氨基；
(7)RiO(CH2)v-；
(8)RiCO2(CH2)v-；
(9)RiOCO(CH2)v-；
(10)任选取代的芳基，其中取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基 或羟基；或
(11)SO2NRgRh；
Rf为
(1)甲基；
(2)X-C1-C2烷基，其中X为O或S(O)m；
(3)卤素；
(4)乙酰氨基；
(5)三氟甲基；
(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H；或
甲基；和
(7)羟基；
Rg和Rh独立为：
(1)氢；
(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；
(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取 代的芳基；
(4)芳基烷基，其中芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取 代；
(5)烷氧羰基；
(6)烷酰基；
(7)烷酰基烷基；
(9)芳基烷氧羰基；
(10)氨基羰基；
(11)一烷氨基羰基；
(12)二烷氨基羰基；或
Rg和Rh与它们连接的N一起形成包含0-2个额外的选自O、S(O)m 和N的杂原子的5--6-元环，其任选被1-3个独立地选自Re和氧代 的基团取代；
Ri为
(1)氢；
(2)全氟烷基；
(3)烷基；
(4)任选取代的芳基烷基，其中芳基取代基为1-3个独立地选自 卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；所有的其它变量如式I中所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中
Ri为
(1)氢；
(2)任选取代的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
其中烷基、链烯基和炔基上的取代基为1-3个独立地选自如下的 基团：
(i)甲基；
(ii)X-甲基，其中X为O或S(O)m；和
(iii)卤素；
(5)芳基或芳基烷基，其中所述的芳基任选被1-3个独立地选自 Rf的基团取代；
(6)三氟甲基；
R8为
(1)H；
(2)OH；或
(3)NH2
R9为
(1)H；或
(2)OH；
R10为
(1)C(O)ORb；
(2)C(O)N(ORb)Rc；
(3)C(O)NRcRd；
(4)NHC(O)ORb；
(5)NHC(O)NRcRd；
(6)CH2ORa；
(7)CH2OCO2Rb；
(8)CH2OC(O)NRcRd；
(9)C(O)NRcNRcRd；或
(10)C(O)NRcSO2Rb；
Ra为
(1)氢；
(2)任选取代的烷基；
(3)任选取代的链烯基；
(4)任选取代的炔基；
(5)任选取代的烷酰基；
(6)任选取代的芳酰基；
(7)任选取代的环烷酰基；
(8)任选取代的环烯酰基；
(9)任选取代的烷基磺酰基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、芳酰基、环烷酰基、环烯酰 基和烷基磺酰基上的取代基为1-5个独立地选自羟基、烷氧基、芳基 烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团；
(10)三氟甲基；
(11)任选被1-3个独立地选自甲基、三氟甲基和卤素的基团取代 的芳基磺酰基；
(12)包含1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5--6-元杂环，其 任选被1-4个独立地选自甲基、三氟甲基、C(O)NRcRd、CO2Rb和卤素 的基团取代并且可以为饱和或部分不饱和的；
Rb为
(1)H；
(2)任选取代的芳基；
(3)任选取代的烷基；
(4)任选取代的链烯基；
(5)任选取代的炔基；
(6)任选取代的环烷基；
(7)任选取代的环烯基；或
(8)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选取代的 5--6-元杂环；其中芳基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环或 炔基上的取代基为1-10个独立地选自如下的基团：
(i)羟基；
(ii)烷基；
(iii)氧代；
(iv)SO2NRgRh；
(v)芳基烷氧基；
(vi)羟基烷基；
(vii)烷氧基；
(viii)羟基烷氧基；
(ix)氨基烷氧基；
(x)氰基；
(xi)烷基-S(O)m；
(xii)任选被1-4个独立地选自Re的基团取代的环烷基；
(xiii)环烯基；
(xiv)卤素；
(xv)烷酰氧基；
(xvi)C(O)NRgRh；
(xvii)CO2Ri；
(xvii)-NRgRh；
(xix)包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的任选取代的 5--6-元杂环，其可以为饱和的或部分不饱和的，并且任选被1-5 个独立地选自Re的基团取代；
(xx)任选取代的芳基，其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧基或1-5 个独立地选自Re的基团；
(xxi)任选取代的芳基烷氧基，其中芳基取代基为1，2-亚甲二氧 基或1-5个独立地选自Re的基团；和
(xxii)全氟烷基；
Re为
(1)卤素；
(2)烷基；
(3)全氟烷基；
(4)-S(O)mRi；
(5)氰基；
(6)RiO(CH2)v-；
(7)RiCO2(CH2)v-；
(8)R10CO(CH2)v-；
(9)任选取代的芳基，其中取代基为1-3个卤素、烷基、烷氧基 或羟基；
(10)SO2NRgRh；或
(11)氨基；
Rf为
(1)甲基；
(2)X-C1-C2烷基，其中X为O或S(O)m；
(3)三氟甲基；
(4)NY1Y2，其中Y1和Y2独立为H或甲基；
(5)羟基；
(6)卤素；和
(7)乙酰氨基；
Rg和Rh独立为：
(1)氢；
(2)任选被羟基、氨基或CO2Ri取代的烷基；
(3)任选被卤素、1，2-亚甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取 代的芳基；
(4)芳基烷基，其中芳基任选被全氟烷基或1，2-亚甲二氧基取 代；
(5)烷氧羰基；
(6)烷酰基；
(7)烷酰基烷基；
(9)芳基烷氧羰基；
(10)氨基羰基；
(11)一烷氨基羰基；
(12)二烷氨基羰基；或
Rg和Rh与它们连接的N一起形成包含0-2个额外的选自O、S(O)m 和N的杂原子的5--6-元环，其任选被1-3个独立地选自Re和氧代 的基团取代；
Ri为
(1)氢；
(2)全氟烷基；
(3)烷基；
(4)任选取代的芳基或芳基烷基，其中芳基取代基为1-3个独立 地选自卤素、烷基、烷氧基和羟基的基团；且所有的其它变量如式I 中所定义。在本发明的另-个方面中提供了具有下式的化合物：
其中R1-R6，R8和R9如式I中所定义；且
R11为
(1)COCl；
(2)CON3；或
(3)NCO。
尤其是最优选点滴组合物，其中该组合物包含为 nodulisporamides的nodulisporic acid衍生物，它们为下式的化合 物或其药学上可接受的盐：
R1为：
(1)氢；
(2)任选取代的C1-C10烷基；
(3)任选取代的C2-C10链烯基；
(4)任选取代的C2-C10炔基；
(5)任选取代的C3-C8环烷基；
(6)任选取代的C5-C8环烯基；
其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基上的取代基为1-3 个独立地选自如下的基团：C1-C5烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、 C1-C10烷基磺酰基、C3-C8环烷基、羟基、卤素、氰基、羧基、氨基、 C1-C10一烷氨基、C1-C10二烷氨基、C1-C10烷酰氨基和苯甲氨基，其中所述 的苯甲酰任选被1-3个基团取代，所述的基团独立地选自C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1- C3-全氟烷基、 氨基、羟基、卤素、C1-C5一烷氨基、C1-C5二烷氨基和C1-C5烷酰氨基；
(7)苯基C0-C5烷基，其中所述的苯基任选被1-3个独立地选自 如下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4链烯基、 C2-C4炔基、C1- C3-全氟烷基、氨基、羟基、羧基、卤素、C1-C5一烷氨 基、C1-C5二烷氨基和C1-C5烷酰氨基；
(8)C1-C5全氟烷基；
(9)选自吗啉代、吡啶基和哌嗪基的5-或6-元环，其任选被1- 3个独立地选自羟基、氧代、C1-C10烷基和卤素的基团取代；
R2，R3和R4独立为ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或
R1和R2共同表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；
R5为NRcRd；
Ra为：
(1)氢；
(2)任选取代的C1-C10烷基；
(3)任选取代的C3-C10链烯基；
(4)任选取代的C3-C10炔基；
(5)任选取代的C1-C10烷酰基；
(6)任选取代的C1-C10烯酰基；
(7)任选取代的C1-C10炔酰基；
(8)任选取代的苯甲酰基；
(9)任选取代的苯基；
(10)任选取代的C1-C7环烷酰基；
(11)任选取代的C4-C7环烯酰基；
(12)任选取代的C1-C10烷基磺酰基；
(13)任选取代的C3-C8环烷基；
(14)任选取代的C5-C8环烯基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷酰基、烯酰基、炔酰基、苯甲酰基、 苯基、环烷酰基、环烯酰基、烷基磺酰基、环烷基和环烯基上的取代 基为1-5个独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基C1-C3 烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和卤素的基团；
(15)C1-C5全氟烷基；
(16)苯基磺酰基，其任选被1-3个独立地选自C1-C5烷基、C1-C5 全氟烷基、硝基、卤素或氰基的基团取代；
(17)选自哌啶子基、吗啉代、吡啶基和哌嗪基的5-或6-元环， 其任选被1-4个独立地选自C1-C5烷基、C1-C5链烯基、C1-C5全氟烷基、 氨基、C(O)RcRd、氰基、CO2Rb或卤素的基团取代；
Rb为：
(1)H；
(2)任选取代的苯基；
(3)任选取代的C1-C10烷基；
(4)任选取代的C3-C10链烯基；或
(5)任选取代的C3-C10炔基；
其中苯基、烷基、链烯基或炔基上的取代基为1-5个独立地选 自如下的基团：羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C5烷酰氧 基、C(O)NRcRd、CO2Rb、甲酰基、-NRgRh、任选取代的苯基和任选取代 的苯基C1-C3烷氧基，其中苯基取代基为1-3个独立地选自Re的基团；
Rc和Rd独立为Rb；或
Rc和Rd与它们连接的N一起形成哌啶子基、吗啉代或哌嗪基，其 任选被1-3个独立地选自Rg和氧代的基团取代；
Re为
(1)卤素；
(2)C1-C7烷基；
(3)C1-C3全氟烷基；
(4)-S(O)mRi；
(5)氰基；
(6)硝基；
(7)RjO(CH2)v-；
(8)RjCO2(CH2)v-；
(9)RjOCO(CH2)v-；
(10)任选取代的苯基，其中取代基为1-3个卤素、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或羟基；
v为0-3；
Rg和Rh独立为：
(1)氢；
(2)C1-C6烷基；
(3)芳基；
(4)芳基C1-C6烷基；
(5)C1-C5烷氧羰基；
(6)C1-C5烷氧羰基；或
(7)C1-C5烷酰基C1-C5烷基；或
Rg和Rh与它们连接的N一起形成哌啶子基、吗啉代或哌嗪基，其 任选被1-3个独立地选自Rg和氧代的基团取代；
Ri和Rj独立为：
(1)氢；
(2)C1-C3全氟烷基；
(3)任选取代的C1-C6烷基，其中取代基为芳基或取代的苯基；
(4)苯基或取代的苯基，其中取代基为1-3个独立地选自卤素、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团；
m为0-2。
尤其最优选下式的化合物：
其中Rx选自：
H，CH3，CH2CH3，C(CH3)3，CH2CH2CH3，CH2CH2OH，CH(CO2CH3)CH2OH， CH2CO2CH3，CH2CH(OCH2CH3)2，CH2CH2OCH2CH2OH，CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH， (CH2)3OH，(CH2)4OH，(CH2)SOH，CH(CH2OH)CH2CH3，NHC(CH3)3，CH2CN， (CH2)6OH，CH2CH(OH)CH3，CH(CH2OH)CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2SCH2CH3， CH2CONH，CH(CH3)(CH2OH)2，CH2CH2NHCH2CH2OH，CH(CH2OH)(CH2)3CH3， CH(CH2OCH3)CH3，(CH2)2SH，(CH2)4NH2，CH2CH2SO2CH3，CH2CH2S(O)CH3， CH(CH(CH3)2)CH2OH，(CH2)3NH2，(CH2)3N(CH2CH3)2，(CH2)3N(CH3)2，OCH2CH3， CH2CH(OH)CH2OH，OCH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2NHC(O)CH3，C(CH3)2CH2OH， c-C3H5，c-C6H11，(CH2)3OCH2CH3，CH2CH≡CH2，C(CH2CH3)(CH2OH)2，CH2C ≡CH，CH2CO2CH2CH3，CH2CH2F，(CH2)3OCH2)11CH3，CH2CH2N(CH3)2， CH2CH2OCH2CH2NH2，CH2CF3，NHCH2CO2CH2CH3，CH(CH3)CO2CH3， C(CH3)2CH2C(O)CH3，CH(CO2CH2CH3)2，CH2CH3，CH(CH2CH2CH3)CO2CH3， CH2CH2CH2OCH3，C(CH3)2C≡CH，(CH2)4CH3，CH(CH2CH2CH3)2， (CH2)5CH3，CH2CH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CO2CH3，OCH2CO2H， CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)CH2OH， CH(CH3)2，C(CH3)3，(CH2)CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH(CH3)OH， (CH2)3CH3，(CH2)2OCH2CH3，1-金刚烷基，(CH2)8CH3，CH(CH3)CH(CH3)2， (CH2)3NHCH3，(CH2)2N(CH2CH3)2，
尤其最优选的nodulisporamide衍生物为一种化合物，其中RX 为氢。
其它抗生素也可以用作实施本发明的生物活性剂。
生物活性剂可以为，例如肽或蛋白质。生物活性剂还可以为能够 促进细胞和组织生长和存活或使功能细胞活性增加的物质或其代谢前 体，所述的细胞和组织例如血细胞，神经元，肌肉，骨髓，骨细胞和 组织等。例如，生物活性剂可以为促进神经生长的物质，例如神经节 苷脂、磷脂酰丝氨酸、神经生长因子、脑源性神经营养因子、成纤维 细胞生长因子等。为了促进组织生长，生物活性剂可以为硬或软组织 促进物质或其组合。合适的组织生长促进剂包括，例如纤连蛋白(FN)、 内皮细胞生长因子(ECGF)、牙骨质附属物提取物(CAE)、人生长激素 (HGH)、牙周膜细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)、动物生长 激素、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、蛋白质生长 因子白细胞介素-1(IL-1)、转化生长因子(TGF β-2)、胰岛素样生长 因子II(ILGF-II)、人α凝血酶(HAT)、骨诱导因子(OIF)、骨形态发 生蛋白(BMP)或从其中衍生的蛋白质、脱钙骨基质及其释放因子。此外， 活性剂可以为促进骨生长的物质，诸如羟磷灰石、磷酸三钙、二-或多 膦酸、抗雌激素药、氟化钠制剂、具有与天然骨类似的磷酸盐与钙之 比的物质等。促进骨生长的物质可以为，例如骨碎片、骨结晶或骨和/ 或牙齿的无机物部分、合成羟磷灰石的形式或其它合适的形式。活性 剂还能够治疗骨代谢紊乱，诸如通过，例如抑制骨质吸收，促进骨矿 物化或抑制钙化治疗钙和磷酸盐代谢异常。例如，参见：Benedict等 的美国专利US 4,939,131；Gall等的美国专利US4,942,157；Young 的美国专利US4,894,373；Walsdorf等的美国专利US 4,904,478；和 Baylink的美国专利US4,911,931；Hayward等的美国专利 US4,916,241；Peterlik等的美国专利US 4,921,697；Bolander等的 美国专利US4,902,296；Urist的美国专利US4,294,753；Urist的美 国专利US4,455,256；Urist的美国专利US4,526,909；Urist的美国 专利US4,563,489；Urist的美国专利US4,596,574；Urist的美国专 利US4,619,989；Urist的美国专利US4,761,471；Urist的美国专利 US4,789,732；Urist的美国专利US4,795,804；和Urist的美国专利 US4,857,456，将这些文献披露的内容引入本文作为参考。其它生物活 性肽类和蛋白质包括缩酚酸肽类，它们通过刺激属于胰泌素受体家族 的突触前受体对神经肌肉连接起作用，导致寄生虫麻痹和死亡。优选 的缩酚酸肽为emodepside。这些缩酚酸肽还可以与吡嗪并异喹啉化合 物联用，其中优选的实施方案为emodepside和吡喹酮
此外，生物活性剂可以为抗新生物药，抗肿瘤或抗癌剂。实例包 括，但不限于：爱必妥、甲氨蝶呤、泰素、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基 脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝 裂霉素、达卡巴嗪、procarbizine、依托泊苷、campathecins、博来 霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、更生霉素、普利霉素、米托 蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他 赛；γ-射线；烷化剂，包括氮芥，诸如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷 胺、瘤可宁；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU)；烷 基磺酸酯类，诸如白消安和曲奥舒凡；三氮烯类，诸如达卡巴嗪；含 铂的化合物，诸如顺铂和卡铂；植物生物碱，包括长春花生物碱类、 长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；紫杉烷类，包括紫杉酚和 多西他赛；DNA拓扑异构酶抑制剂，包括表鬼臼树脂，诸如依托泊苷、 替尼泊苷、托泊替康、9-氨基喜树碱、依立替康(campto irinotecan) 和克立那托；丝裂霉素类，诸如丝裂霉素C；抗代谢药，包括抗叶酸 剂，诸如DHFR抑制剂、甲氨蝶呤和三甲曲沙；IMP脱氢酶抑制剂，包 括麦考酚酸、噻唑羧胺核苷、利巴韦林、EICAR、核苷酸(ribonuclotide) 还原酶抑制剂，诸如羟基脲、去铁胺；嘧啶类似物，包括尿嘧啶类似 物，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷和ratitrexed；胞嘧啶类似物， 诸如阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿糖核苷和氟达拉滨；嘌呤类似物，诸 如巯嘌呤、硫鸟嘌呤；激素疗法，包括受体拮抗剂；抗雌激素药他莫 昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮；LHRH激动剂，诸如goscrclin和醋酸亮 丙瑞林；抗雄激素药，诸如氟他胺和比卡鲁胺；维生素A酸类 /deltoids；维生素D3类似物，包括EB 1089、CB 1093和KH 1060； 光动力(photodyamic)疗法，包括vertoporfin(BPD-MA)、酞菁、 光敏剂Pc4、去甲氧基-竹红菌甲素(2BA-2-DMHA)；细胞因子，包括干 扰素、α-干扰素、γ-干扰素；肿瘤坏死因子；以及其它具有抗肿瘤 活性的化合物，包括异戊烯化抑制剂，诸如洛伐他汀；多巴胺能神经 毒素类，诸如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子；细胞周期抑制剂，诸如星 状孢子素、alsterpaullone、丁内酯I、Cdk2抑制剂、Cdk2/细胞周期 调节蛋白抑制性肽I、Cdk2/细胞周期调节蛋白抑制性肽II、化合物 52[2-(2-羟乙基氨基)-6-(3-氯苯胺基)-9-异丙基嘌呤]、靛玉红-3’ -一肟、kenpaullone、奥罗莫星、异-奥罗莫星、N9-异丙基-奥罗莫星、 purvalanol A、细胞周期蛋白依赖激酶、(S)-异构体细胞周期蛋白依 赖激酶和WHI-P180[4-(3’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉； 放线菌素，诸如放线菌素D和更生霉素；博莱霉素，诸如博莱霉素A2、 博莱霉素B2和培洛霉素；蒽环类，诸如柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、 伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和米托蒽醌；MDR抑制剂， 包括维拉帕米和Ca2+ATPase抑制剂，诸如毒胡萝卜内酯。
生物活性剂可以以例如不带电荷的分子，分子复合物，盐，醚， 酯，酰胺或其它形式包括在组合物中，以便提供有效生物或生理活性。 如果合适，术语“药物活性剂”或“治疗剂”还包括这些化合物的药 物或兽药可接受的酸或碱式盐。术语″酸″关注所有药物或兽药可接受 的无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸，诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和 盐酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括所有药物或兽药可接受的脂族， 脂环族和芳族羧酸，二羧酸，三羧酸和脂肪酸。优选的酸为：直链或 支链的，饱和或不饱和的C1-C20脂族羧酸，它们任选被卤素或羟基取 代；或C6-C12芳族羧酸。这类酸的实例为碳酸；甲酸；富马酸；乙酸； 丙酸；异丙酸；戊酸；α-羟基酸，诸如乙醇酸和乳酸；氯乙酸；苯甲 酸；甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒 石酸(tataric acid)和马来酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包 括具有4-24个碳原子的所有药物或兽药可接受的饱和或不饱和脂族 或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬 脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基亚麻酸。其它酸包括葡糖酸、葡 庚糖酸(glycoheptonic acid)和乳糖醛酸。
术语″碱″关注所有药物或兽药可接受的无机或有机碱。这类碱包 括，例如碱金属和碱土金属盐，诸如锂、钠、钾、镁或钙盐。有机碱 包括常用的烃基和杂环胺盐，它们包括，例如吗啉和哌啶盐。
如果合适，还关注这些化合物的酯和酰胺衍生物。属于这些类治 疗剂的具体化合物为本领域技术人员众所周知的。
在本发明的一个实施方案中，皮下挥发性溶剂选自下组，包括， 但不限于醇类、醛类、酮类、醚类、酯类、酰胺类及其混合物。有利 的皮下挥发性溶剂包括乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1- 戊醇、2-戊醇、3-戊醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、二甘 醇乙醚、亚异丙基甘油、二甲基异山梨醇酯、碳酸丙烯酯、甘油、丙 酮、N-甲基-吡咯烷酮、N-吡咯烷酮、甲基乙基酮(MEK)、二甲亚砜 (DMSO)、1-十二烷基氮杂环庚烷、双丙二醇甲醚、乙酸甲酯、乙酸乙 酯、乳酸乙酯、二甲基甲酰胺、N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺、二甲基 乙酰胺、乙基乙酰胺、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、三醋精 及其混合物。甚至更有利的皮下挥发性溶剂选自甘油、N-甲基吡咯烷 酮(NMP)、三醋精、二甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、乙酸乙酯及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，生物学可接受的聚合物可以为任意 的生物学可接受的聚合物，诸如本文引述的对比文件中公认的生物学 可接受的聚合物。例如，生物学可接受的聚合物可以具有所有下列特 征中的一种或多种：可通过细胞作用被生物蚀解；可通过非活体液体 成分作用被生物降解；在接触热时软化，但在冷却时恢复到原始状态 并且能够在能与水混溶的载体或溶剂中基本上溶解或分散成溶液或分 散液。在接触含水流体时，聚合物能够有助于形成薄膜包衣或囊化液 体。适合于本发明组合物的聚合物类型一般包括具有如下特征的任意 种。实例为聚丙交酯类、聚乙交酯类、聚己内酯类、聚酐类、聚酰胺 类、聚氨基甲酸酯类、聚酯酰胺类、聚原酸酯类、聚二噁烷酮类、聚 缩醛类、聚缩酮类、聚碳酸酯类、聚原碳酸酯类、聚磷腈类、聚羟基 丁酸酯类、聚羟基戊酸酯类、聚亚烷基草酸酯类、聚亚烷基琥珀酸酯 类、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(马来酸酐)、 甲壳质、脱乙酰壳多糖和共聚物、三元共聚物或其中的组合或混合物。 聚丙交酯类、聚己内酯类、聚乙交酯类及其共聚物为有利的聚合物， 其中高度优选聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(″PLGA″)。
在本发明的一个有利的实施方案中，当生物活性聚合物为PLGA 时，PL与GA之比约为60∶40-约99∶1。在本发明另一个有利的实施 方案中，生物活性聚合物为PLGA，PL与GA之比约为70∶30-约80∶20。 在本发明另一个有利的实施方案中，生物活性聚合物为PLGA，PL与 GA之比约为75∶25。
上述可注射制剂的有利剂型中，生物活性剂的存在量约为0.1- 约10.0％w/v。甚至更有利的是可注射制剂，其中生物活性剂的存在 量约为0.5-约5.0％w/v。尤其有利的是可注射制剂，其中生物活性 剂的存在量约为0.5-约1.0％w/v。尤其有利的用于牛产品的量为， 其中生物活性剂的存在量约为4％-约6％，甚至更有利的是约5％。
或者，用于上述可注射制剂的生物活性剂的量还可以根据生物活 性剂/所治疗哺乳动物体重的量来确定。在本发明的该实施方案中，生 物活性剂的量可以在约0.01-约100mg/kg的范围，其中mg意指生 物活性剂的重量且kg意指所治疗哺乳动物的体重。在本发明的一个有 利的实施方案中，生物活性剂的量在约0.05mg/kg-约10mg/kg的 范围。在本发明的一个特别有利的实施方案中，生物活性剂的量在约 0.1mg/kg-约5mg/kg的范围。
由于有利的是拥有易于注射的制剂作为本发明的组成部分，所以 还可以根据存在于容量单元中的可注射制剂的生物活性剂的量来确定 生物活性剂的量。在本发明的该实施方案中，生物活性剂的量可以在 约0.01mg/mL-约100mg/mL的范围。在本发明的一个有利的实施方 案中，生物活性剂的量可以在约0.1mg/mL-约50mg/mL的范围。在 本发明的一个特别有利的实施方案中，生物活性剂的量可以在约5 mg/mL-约50mg/mL的范围。
本发明的一个有利的实施方案为长效可注射制剂，其中：
(a)生物活性剂为阿凡曼菌素，米尔倍霉素或其混合物；
(b)皮下挥发性溶剂或皮下挥发性溶剂的混合物；
(c)生物学可接受的聚合物为PLGA；
(d)任选至少一种生物活性剂可接受的添加剂或赋形剂；和
(e)任选的抗氧化剂。
本发明上述实施方案的有利形式为，其中阿凡曼菌素或米尔倍霉 素选自依立诺克丁、伊维菌素和莫昔克丁。
本发明的长效可注射制剂可以通过下列添加步骤制备：(i)将生物 学可接受的聚合物溶于皮下挥发性溶剂而形成溶液；
(ii)将治疗有效量的生物活性剂加入到该溶液中以便形成制剂。
本发明的制剂同样适合于用于注射的其它化合物，只要这类化合 物可溶于皮下挥发性溶剂和生物学可接受的聚合物的混合物。可以用 于该制剂的额外的化合物为其它抗寄生虫药和抗生素、治疗性维生素 和矿物质补充剂和其它有助于通过在延长时间期限内具有其延长的作 用来发挥治疗作用的活性剂。此外，这类化合物可以为本领域技术人 员众所周知的。
本发明的长效可注射制剂用于控制哺乳动物，鸟类和鱼的害虫。 哺乳动物的具体实例包括人，牛，马，猪，绵羊，狗和猫。可以用活 性组分控制的害虫的实例一般描述在欧洲专利申请EP-A-0 295 117 和Hatton等的美国专利US5,232,940中，将这些文献完整地引入本文 作为参考并且依赖于它们。可以通过本发明控制的各种宿主动物的具 体寄生虫的例证包括：节肢动物，诸如螨(例如mesostigmatids、疥、 畜疥、疥螨病、沙螨)、蜱(例如软体和硬体)、虱(例如吸血、咬)、蚤 (例如狗蚤、猫蚤、东方鼠疫蚤、人蚤)、蝽(例如臭虫、锥猎蝽虫)、 吸血动物成体蝇(例如角蝇、马蝇、厩蝇、黑蝇、斑虻、虱蝇、采采蝇、 蚊子)和寄生苍蝇蛆(例如肤蝇、丽蝇、旋蝇、牛蛴螬、羊毛虫)；蠕虫， 诸如线虫(例如线虫、肺蠕虫、钩虫、鞭虫、结节虫、胃虫、蛔虫、蠕 形住肠线虫、恶丝虫)、绦虫(例如绦虫)和吸虫(例如肝吸虫、血吸虫)； 原生动物，诸如球虫、锥虫、滴虫、阿米巴和疟原虫；棘头类，诸如 棘头虫(例如lingulatulida)；和舌形虫，诸如五口动物。
有利的是，本发明的可注射制剂定向于治疗牛，绵羊和猪的线虫。 甚至更有利的是，所述的线虫选自Cooperia oncophora/s urnabada； 肿孔古柏线虫(Cooperia pectinata)；肿孔古柏线虫(Cooperia punctata)；奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)/竖琴奥斯特线 虫(Ostertagia lyrata)；普通奥斯特他线虫(Ostertagia circumcincta)；Ostertagia suis，Oesophagostumum的种类；捻转 胃虫(Haemonchus contortus)；Haemonchus phacei； Trichostronglyus axei；Trichostronglyus columbriformis及其混 合物。令人意外的是，本发明的可注射制剂还展示出对线虫的大环内 酯抗性株的功效。本发明特别有利的方面在于，其中治疗线虫的方法 定向于大环内酯抗性胃线虫属。
本发明方法和组合物的极为显著的有效性不仅表现出高度的即时 有效性，而且表现出在治疗动物后的极为长期的有效性。在本发明的 一个实施方案中，本发明长效可注射制剂对害虫的有效性约为1天- 约60天。在本发明的有利的实施方案中，本发明长效可注射制剂对害 虫的有效性约为1天-约120天。在商购哺乳动物的背景下，诸如牛， 猪或绵羊，约120天表示季节长度的治疗。
在本发明的另一个有利的实施方案中，本发明长效可注射制剂对 害虫的有效性约为1天-约180天。在本发明的另一个有利的实施方 案中，本发明长效可注射制剂对害虫的有效性约为1天-约365天。
由于某些线虫，诸如恶丝虫(犬恶丝虫(Dirofilaria immiti))的 细微的敏感性，所以相对低水平的活性剂就可提供高水平的功效，从 而能够在治疗后防止犬恶丝虫病达1年的时间期限。
在本发明的另一个实施方案中，使用长效可注射制剂治疗害虫的 方法将制剂皮下注入哺乳动物。在本发明的一个有利的实施方案中， 皮下给药部位为哺乳动物的耳底或与肩相邻的颈颅部位。
本发明的长效可注射制剂还令人意外的是，它们适合于作为备用 制剂。其它长效可注射制剂的问题在于需要在给药前再溶解/混悬或它 们仅可作为固体剂型获得。在这些情况中，大针尺寸对给予长效可注 射制剂而言变得必不可少。针头计量型号与针头直径成反比，即大针 标准规格表示具有较小直径的针头。用于哺乳动物的针头标准规格尺 寸在小哺乳动物中通常为18-22号的标准规格，并且随哺乳动物大小 的增加而逐步增加尺寸(例如就牛而言，为16号标准规格)。令人意外 的是，本发明的长效可注射制剂允许较大针标准规格。在本发明的一 个有利的实施方案中，本发明的长效可注射制剂可以适应成年哺乳动 物的约18-约24号标准规格的针头，且在新生哺乳动物中约为24- 约30号。
现在通过下列非限制性实施例进一步描述本发明。但不应作为对 本发明的限定。
实施例
实施例1-耳后注射后牛的依立诺克丁血浆浓度研究
评价以1.0mg/kg体重作为长效溶液在耳后部上皮下给药时，用 依立诺克丁治疗的牛的依立诺克丁(Bla)血浆水平和在治疗后120天 对感染性第三阶段(L3)线虫幼虫的诱导感染的预防功效。
基于-1天减少的体重构成各4头牛的5个重复试验组。在重复试 验组中，将牛随机分成治疗组1，2，3或4：
1组-媒介物(对照组)，1mL/50kg体重；
2组-依立诺克丁5％w/v 5％PLGA LAI溶液，仅耳部的尾侧给 予1mL/50kg体重(1.0mg/kg)；
3组-依立诺克丁10％w/v 5％PLGA LAI溶液，仅耳部的尾侧给 予1mL/100kg体重(1.0mg/kg)；
4组-依立诺克丁5％w/v 5％PLGA(低分子量)LAI溶液，肩前 给予1mL/50kg体重(1.0mg/kg)。
通过在第0天时的右耳背上皮下注射给予一次治疗-1，2和3组- 或在右侧肩前-4组。右耳背上的位置为恰好远离耳廓软骨下端的疏松 组织。通过使用配有19Gx1英寸皮下针头的无菌5mL-注射器进行 皮下注射对每一动物给予适当剂量的体积，以确保皮下递送。如果必 要，剂量体积近似于高于基于-1天个体体重测定的计算剂量0.1mL。
从所有动物中采血样并且在前第14天，0天(治疗前)且然后在 第1，2，3，4，5，6，7，14和之后每周直到第140天和在第148天 回收血浆。检测血浆样品的依立诺克丁Bla浓度。
在每次取样时对第2，3和4组中的每一动物测定依立诺克丁(Bla 成分)血浆水平。尽量少地检测来自1组的样品，仅为证实不存在依立 诺克丁Bla。在每一时间点计算治疗组的平均血浆水平。
将每一种类的线虫计数转化为ln(计数+1)以便计算每一治疗组 的几何平均值。通过将效率百分比计算为100[(C-T)/C]对每一种类线 虫测定功效，其中C为媒介物-治疗的对照组中的几何平均计数，且T 为依立诺克丁LAI-治疗的动物中的几何平均计数。使用威尔科克森秩 和检验将治疗组与媒介物(对照)组进行比较。使用0.05的双侧显著性 水平。
2和3组的平均血浆依立诺克丁Bla浓度极为类似，分别在第2 天观察到了23.5ng/mL或22.0ng/mL的峰值浓度，随后持续消耗直 到第126天(最终的测定)。在第4组牛中，第1天时的平均依立诺克 丁Bla浓度在血浆中的峰值为14.1ng/mL；在第63天时观察到第二 个峰值为11.9ng/mL，随后连续消耗直至126天(最终的测定)。图1 显示这些结果的图解表示。
在任意组的任意动物中未观察到注射部位反应。所有小牛均接受 治疗良好。未观察到健康问题。
实施例2-注射部位对血浆浓度的作用的比较
在耳基底上治疗的牛和在颈或肩内注射治疗的这些牛观察到的平 均血浆浓度-时间分布型和平均药物动力学参数如表1和图4中所示。
表1-来自实施例1和2的数据比较
AUC0-119 d＝通过线性梯形法计算的第0天到第119天曲线下面积
AUC0-∞＝通过外推至无穷大的线性梯形法计算的曲线下面积
CMAX＝峰值浓度
Tmax＝达到峰值浓度的时间
波谷浓度＝在第一个与第二个浓度最大值之间的坪值时的近似浓 度
C最终＝最终可计量的血浆浓度
T最终＝达到最终可计量的血浆浓度的时间
T1/2＝终末血浆半衰期
P值＝肩和耳参数在统计学上相当的概率。通过两样本等同差异 t-检验测定。将P≥0.05(95％置信度)定义为在统计学上相当。
在牛耳注射依立诺克丁LAI后，观察到注射后1-7天23-25 ng/mL之间的平均最大浓度。然后依立诺克丁浓度成多指数方式下降。 目前已经采集了至注射后119天的样品。就实施例1的2组和3组动 物而言，血浆浓度与时间关系曲线0-119天下的面积的平均值分别为 700.0和720.8ng.天/mL。第28天到第81天之间的浓度缓慢下降， 其中在该时间期限内的浓度范围在6.9-3.9ng/mL。就实施例1的2 和3组而言，在该时间期限内半衰期分别为60.1和53.0天。从第98 天到第119天发生较快的衰减，其中半衰期为14-35天。这些较短的 半衰期比在牛的颈/肩部给予依立诺克丁LAI后测定的那些半衰期稍 长。然而，应理解这些制剂的半衰期可以预示依立诺克丁的吸收，并 且在截止到注射牛的耳部119天时尚未达到终末半衰期。
在牛肩内注射依立诺克丁LAI后，在注射后1-5天观察到平均最 大血浆浓度为25-47ng/mL。血浆浓度与时间分布型明显不同于注射 在耳部后的那些分布型。血浆浓度下降，直到约第63天为止，此时， 发生血浆浓度升高，从而在本研究的第91-98天时产生8-10ng/mL 的第二个最大值。然后血浆浓度下降，其中平均终末血浆半衰期为12 -19天。截止到本研究的第189天，血浆浓度低于定量限。在本研究 的第28天到第62天观察到的平均波谷浓度为1.34-2.61ng/mL。
在注入耳部的动物与那些注入肩部的动物之间使用等方差两样品 t-检验比较0-119天之间的AUCs。发现在注入耳与注入肩后的AUCs 之间无统计学差异，表明吸收程度未因给药部位而改变。使用外推至 无穷大的AUCs获得了类似的结果，其中对所有动物外推小于15％。然 而，血浆浓度与时间分布型在两个注射部位之间完全不同，正如可以 从图4中观察到的。注入耳部后的血浆浓度平均高于肩部注射的那些 血浆浓度。
实施例3-使用本发明的长效可注射制剂在牛中进行的依马菌素 血浆浓度的研究
使用包含依马菌素而非依立诺克丁的制剂重复实施例1的研究。 本试验结果如图5中所示。
实施例4-使用本发明的长效可注射制剂在牛中进行的莫昔克丁 血浆浓度的研究
评价以1.0mg/kg体重作为长效溶液在右肩前皮下给药时，用莫 昔克丁治疗的牛的莫昔克丁血浆水平和在治疗后120天对感染性第三 阶段(L3)线虫幼虫的诱导感染的预防功效。
将10头健康的雄性反刍Braunvieh(Brown Swiss)牛用于本研究。 它们近似为7-8个月龄并且在-1天的体重为176.5-229.5kg。在治 疗前15天通过粪便检查证实牛无蠕虫并且使其寄居在为排除线虫感 染设计的条件下。
基于在-1天减少的体重形成各2头牛的5个重复试验组。在重复 试验组中，将牛随机分成治疗组1或2:1组-媒介物(对照组)，1mL/50 kg体重；2组-莫昔克丁5％w/v 5％ LAI溶液，1mL/50kg体重(1.0 mg/kg)。通过在第0天的右肩前皮下注射给予治疗。
从所有动物中采血样并且在前第6天，0天(治疗前)且然后在第1， 2，3，4，5，6，7，14和之后每周直到第140天和在第148天回收血 浆。检测血浆样品的莫昔克丁浓度。
在第0(治疗前)，第7天和此后每周，直到第140天和第148天 不使用手工操作肉眼观察注射部位。
为分组和剂量计算71
-1天和第148天时称重动物。
在第120天时通过实验方式诱导胃肠线虫感染(10,000个感染第 三阶段的幼虫/种类)：Cooperia oncophora/surnabada，肿孔古柏线 虫，Ostertagia ostertagi/竖琴奥斯特线虫(Ostertagia lyrata) 和艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)。
在治疗后7天时，在媒介物(对照组)中的3头和所有5头莫昔克 丁LAI治疗动物中观察到非热肿胀的注射部位反应。然而，所有的反 应在4周内消除，从第28天开始，在任意动物中未观察到反应。
莫昔克丁LAI治疗产生对O.ostertagi的极高效力(＞99％)和对艾克 毛圆线虫的高效力(94％)，而对所有三种古柏线虫属种类的效力低于90％。
莫昔克丁的平均血浆浓度在18.7ng/mL下为峰值(Cmax)。在治疗 后达到最大血浆浓度的时间约为24小时(Tmax)。第一个峰值后的第二 个和第三个峰值分别在第14天和第77天，为11.8和6.22ng/mL。到 最终时间点观察到的血浆浓度曲线下面积(AUC0-最终(ng·天)/mL)为 735(在第148天时最终采集的)。
所有的小牛接受治疗良好。未观察到健康问题。本试验结果如图 6中所示。
实施例5-使用本发明的长效可注射制剂在猪中进行的依立诺克 丁血浆浓度的研究
将10头杂交猪用于本研究以便测定在长效可注射制剂中的依立 诺克丁的血浆分布型。根据在-4天采集的粪便中的从最高到最低圆线 虫卵计数排列10头猪。具有最高卵计数的3头动物构成重复试验组1， 次最高卵计数的3头构成重复试验组2，且剩余的3头构成重复试验 组3。将猪随机分入重复试验组内的治疗组。在前57天时，给所有的 猪口腔接种3,000个感染性猪鞭虫(Trichuris suis)卵并且在第0 天时口腔接种15,000个感染性Oesophagostumum的种类L3。
第0天：
(1)治疗组1中的猪未治疗并且用作对照组；
(2)对治疗组2中的猪给予5％w/v依立诺克丁在5％w/v PLGA 6535低IV聚合物中的溶液，所述的聚合物包含在1∶1比例的三醋精/ 甘油缩甲醛溶剂中。以1.5mg/kg b.w.给予该剂量；
(3)对治疗组3中的猪给予5％w/v依立诺克丁在5％w/v ZEIN 6000聚合物中的溶液，所述的聚合物包含在2∶8比例的三醋精/甘油 缩甲醛溶剂中。以1.5mg/kg b.w.给予该剂量；
在颈部通过皮下给予治疗。在第3，7，14，28，42，56和63天 时从治疗组2和3的猪中并且在第70，77和84天时从治疗组2的猪 中采血样。通过高效液相色谱法(HPLC)测定血浆中的依立诺克丁药物 浓度。在第63天时对治疗组1和3中的猪进行尸体检验并且在第84 天时对2组中的猪进行尸体检验。在尸体检验时检查注射部位并且检 查每头猪小肠和大肠的线虫。
将血浆值列在表2中。将粪便卵计数列在表3中。将蠕虫计数数 据列在表4中。
治疗组1＝未给药的对照组
治疗组2＝以1.5mg/kg给予50mg/mL
治疗组3＝以1.5mg/kg给予50mg/mL
表2-血浆浓度数据
表3-内寄生物计数
动物ID 治疗组 猪蛔虫(ascaris suum) 结节线虫属的 种类 鞭虫属的种类 157 1 18 4310 0 162 1 0 2780 0 158 1 19 2830 0 156 2 0 0 0 160 2 0 0 0 154 2 0 0 0 163 2 0 0 0 161 3 0 10 0 155 3 0 10 0 153 3 0 20 0
实施例6-使用本发明的长效可注射制剂在绵羊中进行的依立诺 克丁血浆浓度的研究
进行研究以便测定以1mg/kg皮下给予的依立诺克丁长效可注射 制剂对捻转胃虫和普通奥斯特他线虫的大环内酯-抗性(ML-抗性)株的 治疗内寄生物功效。使用12头在前1天年龄在18-24个月，体重为 35.5-45kg的健康的雌性美利奴绵羊。在前50天给绵羊通过口腔灌 服至少两次推荐剂量的芬苯达唑与左旋咪唑，并且基于来自前31天时 取的粪便样品的粪便线虫卵计数认为在本研究开始前无蠕虫。在前28 天时使用每头约3,000个捻转胃虫(ML-抗性)，8,000个普通奥斯特他 线虫(中等ML-抗性)和6,000个蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)(ML-敏感性)诱导线虫感染。根据前1天的体重减轻 排列本研究的动物并且依次分入各2头动物的6个重复试验组。在重 复试验组内，将1头动物随机分入每个治疗组。将重复试验组随机分 入围栏。治疗组如下：治疗组1-未治疗的对照组或治疗组2-在第0 天时以1mg/kg的剂量比例皮下给予一次的依立诺克丁。通过重复实验 在排除无意线虫感染的条件将绵羊保持在围栏外。在-50，-29，-1和 29天时给绵羊称重。在治疗前第0天观察注射部位且然后从第1天开 始到第7天每天观察反应。在第29天时采集粪便以便对治疗组的个体 进行线虫卵计数和幼虫培养。对动物实施安乐死并且在第29天重复实 验组对尸体检验总蠕虫计数。
使用1mg/kg依立诺克丁长效注射剂皮下治疗的绵羊具有明显 (p＜0.01)少于对照组的普通奥斯特他线虫和蛇形毛圆线虫，其中减少 100.0％。
这些结果表明依立诺克丁长效注射剂对蛇形毛圆线虫ML-敏感性 菌株和普通奥斯特他线虫的中等ML-抗性株具有高水平的治疗功效。 然而，难以在未治疗的对照组获取株ML-抗性H.contortus使得对依 立诺克丁长效注射剂在治疗的绵羊中观察到的对这种菌株的可变活性 的确定评价难以进行。治疗是充分可接受的。
参见图7的血浆浓度的图解表示。
表4寄生虫计数数据的概括
1几何平均值(GM)，基于转化成ln(计数+1)：每次治疗6头动 物；
2效力百分比(Eff)；
3来自比较活性成分治疗组与对照组的威尔科克森秩和检验的概 率值(Prob)；
4在α＝0.05时无显著性意义(ns)；
用黑体字表示具有显著性差异的90％或90％以上的效力。
实施例7-使用注射长效可注射制剂后依立诺克丁在狗中的血浆 浓度研究
进行研究以便评价使用本发明依立诺克丁长效制剂以200或500 mcg/kg剂量治疗狗后的依立诺克丁血浆水平。制剂为0.5-1.0％w/v 依立诺克丁，30％v/v NMP，5％w/v PLGA(90∶10比例的聚丙交酯∶乙 交酯)，0.02％w/v BHT和适量至100％的v/v三醋精。正如可以从图 8中观察到的，在狗中检测到了有效血浆浓度至少180天。
实施例8-用于使用狗测试的包含伊维菌素的PLGA制剂
还可以将本发明的长效可注射制剂施用于狗。有利的是，这些制 剂的某些实施方案包括：
(1)85％PL：在5％NMP中的15％GA(5％w/w PLGA)：95％三醋 精，0.6％w/w伊维菌素；
(2)85％PL：在5％乙基乙酰胺中的15％GA(5％w/w PLGA)：95％ 三醋精，0.6％w/w伊维菌素；
(3)90％PL：在5％NMP中的10％GA(5％w/w PLGA)：95％三醋 精，0.6％w/w伊维菌素；
(4)90％PL：在5％乙基乙酰胺中的10％GA(5％w/w PLGA)：95％ 三醋精，0.6％w/w伊维菌素；
(5)85％PL：在5％NMP中的15％GA(5％w/w PLGA)：95％三醋精， 1.0％w/w伊维菌素；
(6)85％PL：在5％乙基乙酰胺中的15％GA(5％w/w PLGA)，95％ 三醋精，1.0％w/w伊维菌素；
(7)85％PL：在5％乙基乙酰胺中的15％GA(10％w/w PLGA)， 95％三醋精，1.0％w/w伊维菌素；
(8)85％PL：在30％NMP中的15％GA(5％w/w PLGA)：70％三醋 精，0.6％w/w伊维菌素；
(9)85％PL：在30％乙基乙酰胺中的15％GA(5％w/w PLGA)：70％ 三醋精，0.6％w/w伊维菌素；
(10)90％PL：在30％NMP中的10％GA(5％w/w PLGA)：70％三醋 精，0.6％w/w伊维菌素；
(11)90％PL：在30％二甲基乙酰胺中的10％GA(5％w/w PLGA)： 70％三醋精，0.6％w/w伊维菌素；
使用二甲基乙酰胺的其它有利实施方案包括：
甚至更有利的是，可以制备基于上述实施方案的250mL溶液：
狗制剂#1
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.64g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g Pharmasolve(NMP) 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#2
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.64g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#3
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.64g PLGA(90∶10) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g Pharmasolve(NMP) 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#4
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.65g PLGA(90∶10) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#5
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 1.00w/v 2.75g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g Pharmasolve(NMP) 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#6
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 1.00w/v 2.75g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#7
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 1.00w/v 2.75g PLGA(85∶15) 10.00w/v 25.00g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 5.00v/v 12.50mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#8
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.65g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g Pharmasolve(NMP) 30.00v/v 75.00mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
狗制剂#9
组分 ％ 250mL溶液的用量 伊维菌素 0.60w/v 1.65g PLGA(85∶15) 5.00w/v 12.50g BHT 0.02w/v 0.05g 乙酸乙酯 30.00v/v 75.00mL 三醋精 适量至100％v/v 适量加至250mL
参见图9的数据的图解表示。
实施例9-使用可替代溶剂的LAI制剂
组分 ％ 制剂1 依立诺克丁 5.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 三醋精 适量至100％v/v 制剂2 依立诺克丁 5.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v Solketal 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v
制剂3 依立诺克丁 5.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 碳酸丙烯酯 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v 制剂4 依立诺克丁 5.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 乳酸乙酯 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v
实施例10-LAI制剂与其它活性成分(氯舒隆)的组合
组分 ％ 制剂1 依立诺克丁 5.00w/v 氯舒隆 10.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v Solketal 30.00w/v 三醋精 适量至100％v/v 制剂2 依立诺克丁 5.00w/v 氯舒隆 10.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 碳酸丙烯酯 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v 制剂3 伊维菌素 1.00w/v 氯舒隆(Chlorsulon) 10.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v Solketal 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v
制剂4 伊维菌素 1.00w/v 氯舒隆 10.00w/v PLGA(75∶25) 5.00w/v BHT 0.02w/v 碳酸丙烯酯 30.00％w/v 三醋精 适量至100％v/v
上述实施例中的本发明长效可注射(LAI)制剂均包括PLGA和溶剂 并且能够长期递送其相应的活性剂(依立诺克丁，伊维菌素，莫昔克丁 和依马菌素)。本发明的制剂可以携带多种活性成分并且经证实用于上 述提供的实施例中的多个种类(牛，绵羊，猪和狗)。此外，这些实施 例进一步表明可以将本发明的LAI制剂以类似的期限给药在肩，颈中 或近耳部的尾侧(参见实施例1-4)，并且令人意外地，本发明制剂的 功效对抗常规制剂(例如大环内酯类(参见实施例5)的内寄生物菌株 有效。
因此，由于详细描述了本发明的各种实施方案，所以应理解由上 述段落定义的本发明并不限于上述描述中所列的详细描述，因为能够 在不脱离本发明实质或范围的情况下对其进行许多显而易见的变型。
相关申请/专利和参考文献的引入
本申请要求2005年8月19日提交的美国专利申请US 11/207,980 的优先权，特别将该文献的内容引入本文作为参考。
提及了由标题为″Liquid Polymeric Compositions for Controlled Release of Bioactive Substances″的美国专利 US6,733,767构成的内容，将该文献引入本文作为参考。
将上述任意申请和其中或在实施过程中引述的所有对比文件 (“申请引述的对比文件”)和申请引述对比文件中引述或参照的所有 对比文件和其中引述或参照的所有对比文件(“本文引述的对比文件”) 和本文引述对比文件中引述或参照的所有对比文件与本文提及或本文 作为参考引入的任意对比文件中的任意制造商的说明书，描述，产品 说明书和产品插页引入本文作为参考并且可以用于实施本发明。
实际上，就专利文献而言，参照下列参考文献：
4,150,108 Graham
4,329,332 Couvreur等
4,331,652 Ludwig等
4,333,919 Kleber等
4,389,330 Tice等
4,489,055 Couvreur等
4,526,938 Churchill等
4,530,840 Tice等
4,542,025 Tice等
4,563,489 Urist
4,675,189 Kent等
4,677,191 Tanaka等
4,683,288 Tanaka等
4,758,435 Schaaf
4,857,335 Bohm
4,931,287 Bae等
5,178,872 Ohtsubo等
5,252,701 Jarrett等
5,275,820 Chang
5,478,564 Wantier等
5,540,912 Roorda等
5,447,725 Damani等
5,599,852 Scopelianos等
5,607,686 Totakura等
5,609,886 Wantier等
5,631,015 Bezwada等
5,654,010 Herbert等
5,700,485 Johnson等
5,702,717 Berde等
5,711,968 Tracy等
5,733,566 Lewis
4,938,763 Dunn等
5,077,049 Dunn等
5,278,201 Dunn等
5,278,202 Dunn等
5,288,496 Lewis
5,324,519 Dunn等
5,324,520 Dunn等
5,340,849 Dunn等
5,368,859 Dunn等
5,401,507 Lewis
5,419,910 Lewis
5,427,796 Lewis
5,487,897 Polson等
5,599,552 Dunn等
5,632,727 Tipton等
5,643,595 Lewis
5,660,849 Polson等
5,686,092 Lewis等
5,702,716 Dunn等
5,707,647 Dunn等
5,717,030 Dunn等
5,725,491 Tipton等
5,733,950 Dunn等
5,736,152 Dunn等
5,744,153 Yewey等
5,759,563 Yewey等
5,780,044 Yewey等
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