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液相检测芯片

阅读：778发布：2020-05-16

专利汇可以提供液相检测芯片专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种液相检测芯片。为了解决医疗资源的不足以及昂贵的健康照顾,或是传染性疾病散布以及慢性病的追踪,或是医药服用后不良反应的统计,即时检测是一个有用的工具,透过日新月异的芯片技术,应用其迅速而且低廉的特性,可以克服传统的检验因为巨大的仪器设备以及必须专业人员参与所带来的不方便以及费用 ,对疾病的筛选检测以及病情的追踪有很大的帮助。本发明是为了满足即时检测的需求,直接涉及一种液相检测芯片平台。在这个平台上可以应用不同的检测方法,用以检验不同的检体中,不同的特定分析物。可以应用在即时检测的应用领域。，下面是液相检测芯片专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种液相检测芯片,用以检测液相检体中特定分析物的浓度,包含有:
一个或者多个储槽,用以留滞液相检体；
感测装置,被设置于所述储槽的至少一个中，所述感测装置表面涂布有捕获物质,用以捕获液相检体中特定的分析物,所述感测装置用以检测所述捕获物质捕获特定分析物的数量；
报告装置,用以将感测的结果显明以供判读或是传输以供判读或是后续分析；
电源装置,用以提供启动或者操作所须要的电源；
控制器,用以控制各个装置并作数据计算。
2.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于所述液体相检测芯片为一组芯片组成，其中一个或多个储槽及感测装置整合为一感测模组芯片，所述报告装置、电源装置和控制器均为模组芯片。
3.如权利要求2所述的液相检测芯片,其特征在于所述模组芯片上具有芯片接合结构，用以接合各芯片。
4.如权利要求2所述的液相检测芯片,其特征在于还包含一公板，所述公板上包含模组芯片的插槽及必要线路元件，所述模组化芯片可装在所述插槽中。
5.如权利要求2所述的液相检测芯片,其特征在于还包含至少一个模组板，所述模组芯片分别装于对应的模组板上。
6.如权利要求1所述的液相检测芯片，其特征在于所述储槽至少有两个，一个为检测储槽，一个为校正储槽，所述两储槽分别设置相同的感测装置。
7.如权利要求6所述的液相检测芯片，其特征在于所述两储槽都包含从所述芯片外载入检体的开口。
8.如权利要求6所述的液相检测芯片，还包含一标准品储槽，所述标准品储槽预先储备了检测时作为测量参考的液体。
9.如权利要求1所述的液相检测芯片，其特征在于所述储槽至少有两个，所述至少两个储槽分别设置涂覆不同捕获物质的感测装置，用以同时测量出不同的特定分析物。
10.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于还包含有加速混合装置。
11.如权利要求10所述的液相检测芯片,其特征在于所述的加速混合装置是电解电极。
12.如权利要求10所述的液相检测芯片,其特征在于所述的加速混合的装置是微泵。
13.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于还包含有使所述液相检体不凝结的装置。
14.如权利要求13所述的液相检测芯片,其特征在于所述不凝结的装置是加热器。
15.如权利要求13所述的液相检测芯片,其特征在于所述不凝结的装置是备有抗凝剂的储槽。
16.如权利要求13所述的液相检测芯片,其特征在于所述不凝结的装置是微泵。
17.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于所述储槽,其中至少一个储槽内储有液体,液体中,悬浮有标记微粒,标记微粒事先加以处理,用以选择性地与分析物连结，并且标记微粒可以被所述感测装置所检测。
18.如权利要求17所述的液相检测芯片,其持征在于所述储槽至少有二个,一个是混合储槽,一个是检测储槽,所述的液体储存于混合储槽，所述感测装置被设置于所述检测储槽；在检测前,两个储槽中间是阻断的状态,液体不能流通；当液相检体在混合储槽内混合后,所述阻断手段将被中止,使检体流入感测储槽之中。
19.如权利要求17所述的液相检测芯片,其特征在于还包含有一个排除装置,当连结特定分析物的标记微粒和没有连结特定分析物的标记微粒的液相检体同时存在于储槽，而已连结特定分析物的标记微粒被所述涂覆在感测装置表面的捕获物质所捕获后,将未连结的标记微粒排除在感测部件之外。
20.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是感测磁场的变化。
21.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置包含会变形的组件,在检测前后,组件会因捕获的特定分析物而变形,量度变形可以估算捕获的状况。
22.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是感测电流的变化。
23.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是感测电压的变化。
24.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是感测阻抗的变化。
25.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是感测颜色的变化。
26.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是感测温度的变化。
27.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是感测酸碱度的变化。
28.如权利要求17所述的液相检测芯片,其持征在于,标记微粒是磁珠。
29.如权利要求28所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是霍尔感测器。
30.如权利要求28所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是巨磁组。
31.如权利要求28所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是自旋阀磁传感器。
32.如权利要求28所述的液相检测芯片,其特征在于,感测装置是超导量子干涉仪。
33.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于所述的报告装置透过有线或是无线的方式将信息传输给其他的设备。
34.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于所述的电源装置是透过有线或是无线的方式接收其他的设备所提供的信息,根据这些信息,启动或是变更状态。
35.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于还包含一个分离装置,用以将液相检体作初步分离。
36.如权利要求35所述的液相检测芯片,其特征在于所述的分离装置是过滤设备。
37.如权利要求35所述的液相检测芯片,其特征在于所述的分离装置是是微流道。
38.如权利要求35所述的液相检测芯片,其特征在于所述的分离装置是薄膜。
39.如权利要求38所述的液相检测芯片,其特征在于所述的薄膜是阳极氧化铝薄膜。
40.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于所述的电源装置,包含有省电源式和操作模式,省电模式提供存放或是运送时启动,而操作模式提供进行检测时启动。
41.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于所述的电源装置,包含有能量收集部件。
42.如权利要求1所述的液相检测芯片,其特征在于所述的电源装置不包含有电池,在使用前,透过无线或有线方式存入提供操作的电力能源。
43.一个分离装置,其特征在于所述分离装置可以安装在如权利要求1所述液相检测芯片之上。
44.如权利要求43所述的分离装置,其特征在于所述分离装置是过滤设备。
45.如权利要求43所述的分离装置,其特征在于所述的分离装置是离心设备。
46.如权利要求43所述的分离装置,其特征在于所述的分离装置是是微流道。
47.如权利要求43所述的分离装置,其特征在于所述的分离装置是薄膜。
48.如权利要求43所述的分离装置,其特征在于所述的薄膜是阳极氧化铝薄膜。

说明书全文

液相检测芯片

技术领域

[0001] 本发明主要涉及液相检测用的芯片,用以检知液相检体中特定分析物的存在或是检测其浓度。

背景技术

[0002] 随着医学技术的发展,我们发现,许多的疾病,可以从人体的血液、尿液、泪液、涶液或是其他的体液中,检知特定的生物分子(如某种蛋白质),或是检测特定的生物分子浓度,由这些检知的特定分子的浓度,可以估算出疾病目前的状况。这些量化的征侯性指标对疾病的早期发现或是在过程中掌握病情的发展,有很大的帮助。为了频繁地检测,以得到对于疾病精确的掌握,低成本以及快速的生物分子检测就成为早期疾病侦测、传染控制、品质保证的关键因素,同时,方便操作的特性也成为即时检测的基础。

[0003] 对于特定生理状态，可用特定的分子或蛋白质在体液中的含量来评估。该特定生理状态可以是：心脏疾病、癌症或压力造成的生理反应…等，而上述的特定分子或蛋白质则称为生物指标(biomarker)。然而，对于检测特定的生物指标，目前检测的过程不仅费时费力,而且须要受过专业训练的人员参与。例如常用的酶联免疫吸附试验(ELISA,enzyme-linked immunosorbent assay),这个试验在检测蛋白质的程序中,被视作"黄金标准",其中包含有大量的样品准备工作以及纯化程序,这些工作都有赖于专业人员的参与、巨大实验仪器的使用以及数个小时乃至数天的时间才能得到结果。因此,在上述所提到疾病的早期发现以及治疗过程的紧密追踪等等的应用领域中,传统的ELISA检测不仅不够经济也不够快速,须要新的方法及检测设备来满足这个需求。

[0004] 排除劳师动众的检查程序对医药的发展有很大的帮助。例如在医药上市前后的不良反应统计,或是慢性处方的治疗追踪,都须要定时定期或是频繁的检测来追踪即时的状况,如果每次检测,都要病人或是参与实验的人亲自到医院检测,舟车往返,报到检验,很不方便,尤其是那些行动不便的病人,而往往那些有病的身的人,往往常常是行动不便或是体能状况较差,因此,也导致执行的成效及参与的意愿受到很大的影响。运用芯片技术短、小、精、薄的特性,居家检测,再透过云端技术整合,有助于解决这个检测不便、劳师动众以及旷日费时的问题,有利于医药的发展,有益社会并且造服人群。

[0005] 能源是另外一个问题,传统的设备需要消耗较大的能源,这也是无法移动或是随地设置的原因之一。芯片技术提供了一个有效的解决方案。芯片需要的能源就小得非常多。因为芯片所须要的能源较少,一方面是节省能源,一方面是容易满足,可以运用自然能源,例如温差、太阳能等等绿色能源。在自然能源的发展上,更是日新月异,例如透过温差,甚至于身体内的温差,就可以产生芯片操作所需要的能源；或是使用可见光,不必是阳光就可以将光的能源转化为电能或是用动力,例如在使用前,将芯片甩几下,就可以产生一次检测所需要的能源,这些都是现成或是即将实用的技术。

[0006] 无线传输能源是另一个发展,透过无线传输能源的技术,将芯片所需要的能源传入,这样就可以避免芯片在存放的过程中能源耗尽的问题。透过芯片在使用时再传入能源,就可以进一步地在设备中没有配置电池。

[0007] 除了人体及动物体液的检测,植物汁液还有大自然许多液相物质的检测,这些待检测的液相物质,我们统称为液相检体,或是检体,这些检体检测的过程有着很大的共同特征和原理。而这些检体的检测,对于疾病的控制与了解,或是其他自然现象的追踪,液相检体的检测都是非常重要的一环,因此,如何简化检测的程序,减少专业人员的参与一直都是很重要的课题。

[0008] 要能够节省成本、缩小体积、方便使用、降低能耗同时快速得到结果,尤其是应用在即时检测中,芯片科技的发展提供一个有效的管道。除了芯片技术的进步,配合微机电技术及奈米技术的发展,让电路控制或是各样的组件,可以发展到很细小,也让本发明得以实现。

发明内容

[0009] 本发明揭露一个液相检测芯片,用以分析在液相检体,检测特定分析物的浓度或含量。检体可以是人体或是其他动物的体液,通常是血液、尿液泪液或者唾液；待检测的特定分析物可以是特定抗原或是可以是用以诊断人类疾病的生物指标，如：特定的分子或特定的蛋白质。

[0010] 检体除了可以是人类或是动物的体液,也可以是植物的汁液,或是大自然中的液相物质,因为检测的程序及原理,相对于本发明的诉求是相同的,因此,本发明也是可以一体适用。

[0011] 为了因应即时检测的需要,液相芯片的发展方兴未艾,现有技术着重在捕获物质、标记微粒及检测方法。本发明主要揭露一个将捕获、检测、传输及电源功能都整合成一个完整功能的检测芯片。同时,也提供多种检验方式与能量收集的设备。

[0012] 为因应检测芯片的重复使用及不同使用环境的需求，本发明进一步将芯片上的装置设计为模组化芯片，使得检测芯片能便利的调整成不同的资料传输方式或不同的电源供系统。

[0013] 根据一个或多个实施方案，本发明描述了一种液相检测芯片,用以检测液相检体中特定分析物的浓度,包含有一个或者多个储槽,用以留滞液相检体；感测装置,被设置于所述储槽的至少一个中，所述感测装置表面涂布有捕获物质,用以捕获液相检体中特定的分析物,所述感测装置用以检测所述捕获物质捕获特定分析物的数量；报告装置,用以将感测的结果显明以供判读或是传输以供判读或是后续分析；电源装置,用以提供启动或者操作所须要的电源；控制器,用以控制各个装置并作数据计算。附图说明

[0014] 图1示出检测芯片基本结构；

[0015] 图2示出检测芯片侧边接合结构；

[0016] 图3示出标记微粒、特定分析与捕获物质的关系；

[0017] 图4示出双槽的芯片结构；

[0018] 图5示出上下都有感应装置的芯片结构；

[0019] 图6示出透过变形来检测的原理；

[0020] 图7示出一个不使用标记微粒的实施例。

具体实施方式

[0021] 在下文提供对创造性工作主体的详细描述。虽然描述了若干实施方案，但是应理解，创造性工作主体不限于任何一个实施方案，而是包含众多的替代、修改和等效形式。另外，虽然在以下描述中陈述了众多具体细节以便提供对创造性工作主体的透彻理解，但是一些实施方案可以在没有这些细节中的一些或全部的情况下进行实践。此外，为了清楚起见，并未详细描述相关领域中已知的某些技术材料，以免不必要地混淆创造性工作主体。

[0022] 图1是整个芯片的俯视示意图,芯片100包含有五个主要的装置,储槽101、感测装置102、报告装置104、控制器105和电源装置103。在图1中，储槽101底部备置了感测装置，检体置入所述储槽之后，藉储槽中所述感测装置上涂覆的捕获物质来捕获所述检体中的特定分析物，而所述感测装置会检测所述特定分析物被捕获状况并将这检测结果透过控制器105的计算，送至报告装置。所述报告装置会将计算后检测结果送出，可用电脑或行动装置，如手机、平板来接收。在图1的储槽中同时也显示了涂覆捕获物质的标记微粒108和电解电极106。所述涂覆捕获物质标记微粒，可有两方面的作用，一方面协助捕获检体中的特定分析物，一方面让感测装置藉检测标记微粒数量来计算所述特定分析物的的含量。所述电解电极可藉电解储槽中的液体，产生气泡来推动所述储槽中的液体流动或混和。在一个实施例中，捕获物质为抗体，标记微粒为涂覆抗体的磁珠，感测装置为表面涂覆抗体的霍尔感应阵列，电解电极电解所述储槽内液体产生的气泡能加速混和所述检体与所述涂覆抗体的磁珠。在图1中电源装置103提供微机电系统及电解所需的能量，所述电源装置可以是微燃气涡轮发动机(Micro Gas Turbine Engine)利用内建之燃料盒(Fuel Cartridge)作为能量来源或是可以经有线、无线方式进行能源接收的装置。

[0023] 捕获是指检体中的特定分析物与捕获物质特定地结合在一起的过程。所选择的捕获物质只会捕获特定的分析物,而不会捕获检体中其他的成份。捕获物质可以是固定的,例如涂布在固定的部件上,也可以是不固定的,例如涂布在特别设计的微粒上,也可以物质本身的存在。

[0024] 选择的捕获物质,随着分析物和检体的不同而有不同的选择，捕获物质要能捕获特定的分析物即可。在一个典型的实施例中,为了检测血液中的N端P型脑钠肽(N-terminal-pro-BNP,NT-pro-BNP),用以协助检测、诊断和评估心脏疾病的严重程度，选择NT-pro-BNP抗体来当作补获物质。

[0025] 在有些应用中,可以直接用感测装置上面涂布捕获物质,感测装置直接检测所涂布的捕获物质捕获的状况,因此,在这个应用中,储槽101中不预先备置涂布捕获物质的微粒，而直接用涂布捕获物质的感测装置来检测检体。

[0026] 芯片的模组化，可减低生产的复杂度、增加使用的弹性和部分模组的重复使用，模组芯片是将必要功能的模组设计在一个芯片上。本发明芯片可由模组芯片组成，所述模组芯片主要包含了四个模组芯片：整合一或多个储槽和感测装置感测模组芯片，报告装置为报告模组芯片，电源装置为电源模组芯片以及控制器对应的控制模组芯片。芯片在某些应用中，仅会有感测模组芯片受到检体污染，其余报告模组芯片、电源模组芯片和控制模组芯片均可被重复使用。在一个实施例中，提供一个公板(Reference Board)设计，包含将整合各芯片模组之线路、元件配置、零件规格、以及散热器设计，可让使用者徒手拼装模组芯片至相对之基座(Socket)，使用过的芯片只要将受污染或毁损的感测模组芯片更换即可再次使用"。

[0027] 在某些应用中，所有模组芯片并非全装在同一个公板上，而是装在含有部分模组芯片的模组板上，所述模组板上包含将模组芯片外接的接合结构及接点设计，使不同模组板上的芯片可以互相沟通。在另一个实施例中，包含两个模组板，一个模组板装载感测模组芯片、另一个模组板装载了电源模组芯片、报告模组芯片和控制模组芯片，所述两个模组板的线路借由板上的接合结构连结。所述接合结构可以置于模组板的结构或是模组板外包覆的外壳。

[0028] 芯片除了使用上述公板或模组板连接各芯片，也可利用所述由芯片本身的接合结构将模组化芯片整合成完整的液相检测芯片。图2是一个实施例的示意图，模组化芯片200可借由侧边上的接合结构201拼装，所述接合结构可借由接合点202将芯片连接，所述接合点可以是磁性物质用磁力，所述接合结构也可以是卡榫将所述模组化芯片连接。所述模组化芯片间的信号沟通也可借由结构接合时，透过接合点202的相接将信号脚位一并连结。

[0029] 为了因应接收端可用不同方式接收报告装置传送的资料，报告装置可以是蓝芽模组芯片、红外线模组芯片、无线模组芯片或是有线传输模组，依接收装置的需求选择或更换。

[0030] 芯片可能受到温、湿度等操作环境的变因或是出产批次不同造成侦测数值的变动，为了增加检测数据准确度，我们用两个具有相同感测装置的储槽，一个为检测储槽，用以检测检体中的特定分析物，另一个为校正储槽，用以提供一个校正时的参考测量数据，所述芯片上具备两个以上的开口，用以载入不同液体，其中一个开口载入的液体会流到检测储槽，另一个开口载入的液体会流到校正储槽。使用所述芯片测量检体中分析物的同时，我们也同时用所述校正储槽检测一个已知分析物浓度的标准品，所述标准品检测得到的数值作为测量数值校正的参考。

[0031] 在一个实施例中，校正储槽检测已知所述特定分析物浓度的标准品，检测时分别在检测储槽加入检体，并在校正储槽加入所述标准品，因此每次做完检测均可以得到所述检体中特定分析物和一个已知浓度的测量参考值。在另一个实施例中，校正储槽中加入的是不含特定分析物且稳定不会跟感测装置反应的缓冲溶液，校正储槽测量得到的数值可当成空白样本(blank sample)来参考。

[0032] 考量到检测时未必具备适当的校正用标准品，所述校正储槽的标准品可以是原先预先储备在所述校正储槽中，或是额外的标准品储槽。所述的标准品储槽可预先备有液体，所述液体可以是标准品溶液或是缓冲液。当检测启动时所述标准品储槽内的标准品会流到校正储槽中，因此检测时只需额外载入检体，就能得到标准品的测量值参考。标准品储槽中可以有促进液体流动的装置。在一个实施例中，所述促进流动的装置为微泵，当芯片启动后，标准品会在所述微泵的推动下流进校正储槽。

[0033] 校正储槽中的检测，除了用标准品当成参考，也可以是样本的重复测量，重复测量可以在一次检测下得到两组的测量数据，结果可以用既有的演算法加以整合。在一个实施例中，我们用两个装有相同检测装置的储槽，来重复测量载入的检体，用两次测量值的平均数当成检测浓度值的估计。

[0034] 检体中可能同时存在多种可以当成生物指标的分析物，为了同时检测不同的分析物，检测时检体可分别载入两个不同的检测储槽，两检测储槽具有涂覆不同捕获物质的感测装置，使检测芯片能在一次检测中，得到不同的分析物的测量。检体也可以是从单一的开口载入，再借由微流道系统流到不同的储槽检测。

[0035] 为了让检体与捕获物质能充分混合,可以加入加速混合的手段,有许多的手段可以被选择，在一个实施例中,加入一对电解电极到储槽之中,透过所述电极电解储槽中的液体,产生气泡来加速混合。除了电解气泡的方式,我们也可以使用微泵(micropump),透过加速流体的流动来加速混合,或是,也可以透过加热,保持一定的温度来加速混合。

[0036] 因为整个检测的过程所使用的检体量是少的,对于某些特定的检体而言,容易在检测的过程中凝结,不易流动,甚至于凝固。为避免检体凝固，芯片上可进一步包含一个使检体不凝固的装置，在一个实施例中,在血液的检测中,加上加热线,维持整个检测的过程,不凝结,维持检体的流动性。除了加热线之外,也可以在芯片中加入微机电系统的微泵,或是将一个以上的储槽预先备置抗凝剂或是将抗凝剂涂覆于所述储槽内部。所述的抗凝剂可以是肝素(Heparin)或其他具有抗凝功能的物质。

[0037] 在有些应用中，芯片上的某些储槽会预先装入液体，储槽中的液体可以有许多种选择,只是对整个检测过程中可能的物质相对稳定,也就是不会与检测设备、检体或是电解产生的气体发生反应,就可以被选用,在一个典型的实施例中,采用磷酸盐缓冲液(Phosphate Buffered Saline,PBS)。

[0038] 在储槽的液体中可以加入标记微粒,帮助检测。标记微粒是半径很小的微粒,其半径可以依检体和环境来作选择,有许多种标记微粒可以供选择,加入标记微粒的目的是提高捕获的效果或是方便检测,也可以同时达到这两个目的。图3示出一个实施例中,选择磁珠301来当作标记微粒,在磁珠的表面涂布一层N端P型脑钠肽抗体303来当作补获物质。当血液被滴入检测芯片的检测区域后,会流入储槽,与在储槽中的液体混合,悬浮在液体中的标记微粒301上的NT-pro-BNP抗体则会选择性地与血液中的NT-pro-BNP抗原302结合,在储槽的底部304,亦涂布有NT-pro-BNP抗体303当作补获物质,这些与NT-pro-BNP结合的标记微粒301同时与储槽底部的补获物质303结合并固定,检测这些补获物质的量,就可以估算出NT-pro-BNP的浓度,例如重量百分比浓度。检测这些捕获物质的方法有许多,例如在底部配置霍尔感应器阵列,在霍尔感应器阵列涂布捕获物质,透过霍尔感应器阵列来侦测特定分析物被捕获的状况。

[0039] 为了增加混合和检测的效果,例如濄滤掉一些大的分子或是去除一些可能会影响检测结果的物质,可以在芯片之外,增加一个检体分离的装置,可以是微流管、过滤器或是其他种分子分离的装置。在一个优化的实施例中,在芯片检测区域之上,覆蓋一个阳极氧化铝(anodic aluminum oxide,AAO)薄膜,这个薄膜可以阻挡白血球和红血球,让直径比较小的分子,例如血浆、NT-pro-BNP,可以穿透过去,而留住比较大的分子,如此的分离效果,会让接下来的混合和反应更加完全,得到比较准确的数据结果。

[0040] 除了AAO薄膜之外,还有许多的技术可以用来当作分离的装置,包含其他的尺寸及材质的过滤薄膜以及微流管。在另外一个实施例中,在芯片的表面,直接蚀刻出用以分离,过滤的孔洞。样本分离装置的材质及外观可以有不同的变化,因着检体的的种类及待检测的分析物的不同而有所不同。

[0041] 这个分离的手段可以与芯片结合,成为芯片的一部分,例如蚀刻；也可以是相连的另外一个部片,例如微流管；离心机的使用也是常用的分离手段,也是目前常用的方式,检体是血液时,先经过离心机的作用,去除红血球,剩余的检体再送入芯片来检测。

[0042] 考虑不同的因素,可以采用一个以上的储槽，采用两个储槽的情况下，两个储槽间被封闭薄膜所阻绝，图4示出这个双储槽的结构的侧面示意图，分别为混合储槽401和检测储槽402,两个储槽之间,可有一道薄膜403阻绝，检体先置入混合储槽,进行混合,同时,在混合储槽中也加上一对电极406,电解产生的气泡,一方面帮助混合,一方面因为压力的变化,将薄膜403打破,使混和储槽中的检体和涂覆捕获物质的微粒流入检测储槽402之中，让事先配置在检测储槽底部的感测装置404检测。所述感测装置表面涂覆捕获物质405，所述捕获物质会和被捕获到标记微粒上的特定分析物结合，再藉感测装置检测表面涂覆的捕获物质结合到的标记微粒数量。

[0043] 为了让感测装置更精确的检测出检测储槽中捕获特定分析物的检测微粒数量，可增加一个排除装置将检测储槽中未捕获特定分析物的微粒推开，已捕获特定分析物的标记微粒上的分析物会再和感测装置上涂覆的捕获物质结合，而使所述已捕获的标记微粒黏滞在感测装置上。推开所述未捕获微粒的方法有许多,例如在一个实施例中,用一对电极,以电解的方式,产生气泡,这些气泡将没有被检测储槽所补获的微粒推开。

[0044] 混合储槽和检测储槽,在芯片还没有被使用前是阻断的,在检体在混合储槽混合后断开,为了加速检体的流动,可以加入一些辅助设备,例如在一个实施例中,检体在混合储槽混合之后,薄膜破裂,检体要流向检测储槽之时,采用微泵的设备,将检体由混合储槽推向检测储槽。

[0045] 为了更好的补获和量测,可以延展感侧器及捕获物质的面积,例如在图5展示的一个实施例中,在检测储槽的上方及下方都配置有感测器501并涂布捕获物质502,用以增加接触及捕获面积,缩短捕获的时间,同时让捕获更为完全。

[0046] 在两个储槽的实施例中,一开始的阻绝和混合后的流动,有许多的装置可以被选择,在一个实施例中采用压力敏感阀,当压力高过设定值时,即自动开启让检体通过,由混合储槽流入检测储槽；在另外一个实施例中采用时间控制的微机电系统,预设混合的时间,当时间到达时,即将阀门打开,让混合储槽内的检体流入检测储槽。在流入的方式亦有许多选择。在一个实施例中,检测储槽原来是空的,在阻断的薄膜被打破时,因为检测储槽内的压力低于混合储槽,因此检体会由混合储槽流入检测储槽。在另外一个实施例中,是配合微泵的设置,透过微机电系统启动微泵,将检体由混合储槽泵入检测储槽。

[0047] 检测的方式与标记微粒的使用和补获物质的配置相关。在这个领域中,有许多不同的标记微料可以被选用,例如放射线同位素微粒,酵素微粒,萤光微粒,带电微粒或是磁珠。采用不同性质的微粒就必须对应采用不同的检测方法来检测。这种种不同的微粒-检测方法都可以应用在这个发明之中。选择不同特性的标记微粒和不同的补获物质配置方式时,都会影响选用的检测原理、方式与设备。标记微粒提供一些特性提供检测的方便,但也不是一定必要,在有些检测上,可以完全不采用标记微粒,而直接检测捕获物质捕获分析物的状况。图6是一个实施例的示意图,量测血液中的C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)分子,在一个一侧固定的微悬臂(nanomechanical cantilever)601上,其上涂布有抗体602当作捕获物质,在检体刚加入时,CRP 603悬浮在检体之中,随着时间和流体的流动,CRP 603被抗体602所吸附,因为在薄板上面吸附了CRP分子导致重量的增加,因重力作用而变形,量测这个变形并加以计算可以得到吸附的CRP分子的数目。虽然在这个实施例中,是量测变形,也可以透过压电效应,选择适当的材质后将变形转换成电压或其他电气性质的讯号来量测；在其他许多的状况中,可以量测捕获物质在吸附分析物前后的物理性质变化来估算吸附的状况,例如量测吸附前后阻抗的变化。为了增加捕获物质所涂布的面积,在测量变形的实施例中,可以增加微悬臂的表面积,使悬臂略似一个薄板。在测量阻抗或是其他电气特性的实施例中,涂布捕获物质的支臂不一定是一字形,可以是V字型,或是迂回的形状,藉以增加捕获物质涂布的面积,提升捕获速度。

[0048] 磁珠是是一个普遍应用的技术,在一个典型的实施粒中,以磁珠为标记微粒,以霍尔感应器阵列来检测磁珠。值得一提的是,许多种高敏感度的磁场检测装置已经被开发,包含巨磁阻(giant magnetoresistance,GMR)、自旋阀磁感应器(spin-valve magnetic sensor)或是超导量子干涉仪(Superconducting quantum Interference Devices,SQUID)都可以应用在磁珠的检测。

[0049] 在微控制器的控制之下,已经有连结的磁珠将会被霍尔感应器阵列所检知。控制器可以读取霍尔感应器阵列中每一个感应器。首先,磁场将会受一个或一个以上的极性线圈所引导,这些线圈嵌在霍尔感应器阵列之中,用以让磁珠带有极性。这些带有极性的磁珠将会产生可以被检知的,较高的霍尔电压。在这个实施例中,用以检知或检测磁珠浓度的方法,在所属领域是众所周知的。

[0050] 在磁珠上被覆补获物质,已经是商业化普及的技术。磁珠的制造厂商提供许多不同的披覆物质,用以针对不同的分析物,同时也都具备有完备的工业规范及标准。当这个发明被应用在分析不同的分析物时,会因为待分析的分析物的大小和种类以及储存槽内的液体来决定磁珠的直径、被覆物量的种类以及含量。

[0051] 在一个实施例中,将磁力线圈配置在霍尔感应器阵列旁边。在捕获程序结束之后,已经连结有分析物的磁珠同时被霍尔感应器阵列上涂布的捕获物质所捕获,这些被捕获的磁珠被固定连结于霍尔感应器上,不会流动。接着,在进行检测之前,启动磁力线圈产生磁场,这个电场将未连结的磁珠推离霍尔感应器阵列的表面。在这个程序之后,已经连结的的磁珠固定停留在霍尔感应器阵列的表面,而未连结的磁珠则被推开,不会就近干扰霍尔感应器的检测,用以提升检测数据的准确度,降低误差。

[0052] 可以进一步配置一个参考用的霍尔感应器阵列和一个温度感测器在检测芯片之中。所述参考用的霍尔感应器阵列表面并没有披覆补获物质并且不会捕获及连结固定住磁珠及其所连结的分析物,因此提供一个没有磁珠和分析物的基线电压读数。因为基线电压会受温度变动的影响,温度感测器提供温度基线,用以调整及修正因温度导致的电压偏差。

[0053] 除了磁场、电场变化的检测方式,也可以用萤光、颜色、温度、酸碱度等物理性质的变化来检测捕获的状况。在一个实施例中,检测血液中的CRP,捕获物质为抗CRP(anti-CRP),在芯片中加入光感测器,当抗CRP补获CRP后,导致检体颜色改变,这个颜色变化由光感测器所感知。透过光感测器所测得的数据,配合其他的实验条件与数据,计算出血液中的CRP浓度。

[0054] 在另外一个实施例中,分析物与捕获物质的键结为放热反应,键结释放的热量使检体的温度升高,透过芯片中的温度探针,量度温度的变化,藉以计算捕获的状况。温度的变化与分析物和捕获物质的选择有关,对于吸热反应的捕获键结,也可以用相同的原理来量测。

[0055] 在一个实施例中,感测器采用场效应电晶体,用以检测捕获物质捕获分析物后之电流变化。图7是这个实施例的示意图,施电压在704及705两个端点,当分析物703被捕获物质702所捕获时,将导致阻抗的变化,导致电流计701的读数发生变化,由读数的变化配合其他的实验条件,可以估算出分析物被补获的状况。

[0056] 因为电压、电流或是阻抗是相互可以换算的物理量,针对不同的标记微粒及感测装置,可以得到电压、电流或是阻抗的数据,这些置换都是本领域的技术人员可以考虑得到的方法,另外,应用压电效应,可以将电能转换成机械能,因此电压讯号亦可以转变成变形来量测,这些都还在本发明的范围之内。

[0057] 电源的供应是一个很重要的问题,为了考虑商品在运输及贩售之前,须要一段不确定的时间,或是几天,或是几个月,甚至于超过一年,因此,可以将电源的状态设计包含有省电模式及操作模式。在存放、运送等未使用的这段时间内,可以维持一个省电、待机的模式,维持比较低的能量消耗,甚至于不耗用能源。用一个开关是最简单的方式,在使用时,将开关切到开的位置,进入预备检测的模式。为了让设备用起来更方便,也可以考虑用无线启动的方式,例如用蓝芽的技术或是用无线网路的方式,各种启动方式可以依不同的应用领域而被选用。芯片也会提供可以检知的手段,可以量测得知目前芯片的电源状况,例如是电源是否在可以检知的能量状态,或是与可以检知的能量状态之间的差距,甚至于可以藉以计算继续储放之预估的时间,即检知能源状态降至操作线以下所需的时间。

[0058] 一些电源传输的方式可以被采用。在产品中设计有能源接收及储存的装置,在使用前,透过有线或无线,将能源传输进芯片之中,进入可以检测的状态。生物能源亦可以被选用,例如利用人体的温差来产生足够操作的电力供应。或是用机械能的转变,在使用前,将芯片上下甩动,直到产品上的指示灯亮起,表示已经电力充足可以应付检测的需要。

[0059] 在一个实施例中,利用近距离无线通讯技术,使用者可将具有一近距离无线通讯技术读取器的芯片靠近一近距离无线通讯技术标签装置,使该芯片切换至该近距离无线通讯技术标签装置所指示的一情境操作模式，如省电模式或操作模式。接着,当该使用者离开该情境时,该使用者可将该芯片再次靠近该近距离无线通讯技术标签装置,使该芯片能切换回一初始操作模式。省电模式提供存放或是运送时启动,而操作模式提供进行检测时启动

[0060] 在另一个实施例中,在一蓝牙应用中,即在一短距离无线通讯情况下,当一使用者进入一情境时,该芯片接收来自一蓝牙主控端装置的讯号,并借此切换至一情境操作模式。接着,当该使用者离开该情境时,该芯片停止接收来自该蓝牙主控端装置的讯号,并借此切换回一初始操作模式。

[0061] 在另一个一个实施例中,采用电容来储存能量,透电磁藕合的原理,将磁力转换为电力,透过无线的方式,将电力传输至芯片的电容之中,储存起来,用以提供芯片检验时所需要的电力。在另外一个实施例中,直接以有线的方式给芯片的电容充电,得到可以检测的电力。

[0062] 除了电力透过电磁转化的方式传输之外,是将磁能转换成电能的一个应用,依不同的应用领域可以采用不同的能量收集的技术,不论是磁能、动能、光能或是热能,都可以用以转换成电能。在一个实施例中,使用光能,不必要透过太阳光,直接用灯光就足以产生需要的电能。

[0063] 在另一个实施例中,透过一不锈钢基板之微机电压电式能量撷取结构，其能量撷取装置能将周遭环境之震动能量，透过压电式悬臂梁转换为电能，使用的压电材料为气胶沉积系统沉积的锆钛酸铅(PZT)。

[0064] 在另一个实施例中,设计一个能量采集介面电路与控制电路。此电路开关的时刻与超音波换能器电压振荡峰值同步，每一次开关的动作，可以撷取所有接收端超音波换能器内的能量。控制电路侦测超音波换能器的电压讯号，并且控制同步撷取电荷电路开关的时刻。此电路适用于机械波无线电能传输系统的接收端。超音波换能器由压电材料组成，利用压电效应使电能与机械能互相转换。

[0065] 在另一个实施例中,采用电容来储存能量,透电磁藕合的原理,将磁力转换为电力,透过无线的方式,将电力传输至芯片的电容之中,储存起来,用以提供芯片检验时所需要的电力。在另外一个实施例中,直接以有线的方式给芯片的电容充电,得到可以检测的电力。

[0066] 在另一个实施例中,依照光电效应,当光线照射在导体或半导体上时,光子与导体或半导体中的电子作用,会造成电子的流动。在常见的半导体太阳能电池中,透过适当的能阶设计,便可有效的吸收太阳光或可见光,并产生电压与电流,用以提供芯片检验时所需要的电力。

[0067] 在另一个实施例中,透过一个以光为媒介的无线能源与讯号的传递方式，其将类比音频讯号经脉波宽度调变后耦合至雷射二极体发射，在接收端再透过整流器收集光感测二极体的光电流并同时由光接收器侦测脉波讯号，以无线方式同时传递能源。

[0068] 在另一个实施例中,以P型半导体材料为例,在有温差的状态下,热端的多数载子(电洞)有较大的机率由热端往冷端移动,整体表现如同电流由热端流向冷端；同理,N型半导体上的多数载子(电子)也是一样的状况,当这一对P型及N型半导体材料以导电材料将其串接后,整体回路形成电流。利用温差控制电子及电洞移动的方向,进而形成电流,用以提供芯片检验时所需要的电力。

[0069] 芯片量测的结果,可以直接显明在芯片或是所连接的指示器上,在许多应用上,则是透过无线传输的方式,传到就近的电脑、手机或是其他无线传输设备上,在一个实施例中,采用蓝芽的方式,将检验的结果传到以安卓作业系统的手机、平板、iPhone、iPad以及以微软或是苹果作业系统的电脑上,可以透过手持装置或是电脑的运算能力,进一步分析所得的数据,或是汇入云端数据库之中,以为大数据分析的基础。当然,在一些许可的应用领域中,也可以采用有线传输的方式,将结果相关的信息由芯片中传出来。

[0070] 为了降低无线传输所耗用的能源,延长检测芯片的操作时间,必须采用低耗能的传输方式,例如蓝芽或是ZigBee相关的技术,而新的低耗能的传输方式也持续在研究与进步。

[0071] 云端技术与大数据的发展,量测的结果透过无线方式传递出来,记录在医学中心的数据库之中,提供各式各样的病理或是药理研究。因为量测地点、时间、人员以及程序的方便,可以得到更多、有效的数据,不仅对病人有帮助,对医药的发展也有很大的贡献。

[0072] 虽然已为清楚起见而详细地描述了前述内容，但是可以明显看出，在不脱离本发明的原理的情况下，可以进行某些改变和修改。应注意，存在实施本文所述的过程和设备都存在着许多的替代方法。因此，当前的实施方案将被视为说明性的而非限制性的，且创造性工作主体不限于本文所给出的细节，在所附权利要求书的范围和等效形式内，可对所述细节进行修改。

标题	发布/更新时间	阅读量
生物流体分离装置和生物流体分离与检验系统	2020-05-16	128
一种即时检验装置	2020-05-11	208
生物流体收集装置以及生物流体分离和检验系统	2020-05-17	102
生物流体采样传送装置和生物流体分离与检验系统	2020-05-17	797
液相检测芯片	2020-05-16	778
一种在即时通讯平台上提供和使用WEB服务的方法	2020-05-15	249
Pushlet即时通信方法及平台	2020-05-14	497
Pushlet即时通信方法及平台	2020-05-15	99
一种全自动即时检验仪	2020-05-11	975
一种在即时通讯平台上提供和使用WEB服务的方法	2020-05-15	536

液相检测芯片

液相检测芯片

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