本发明满足了此需要，提供了通过外周给予肉毒毒素有效治疗神 经精神和/或神经障碍(如丘脑介导的障碍)的药物和方法。
本文应用下列定义。
“约”是指大约或接近，在本文所提出的数值或范围的情况下是 指列出的或要求的数值或范围的±10％。
“肌内”或“肌内地”是指到或在(如将肉毒毒素给予或注射到) 横纹肌或随意肌之中，不包括到或在平滑肌或不随意肌之中。
“局部给药”是指将药物直接给于或给至动物体上或内部的位点 附近，所给药物预期在该位点产生生物学作用。局部给药不包括全身 给药途径，如静脉内给药或口服给药。
“神经(或神经性)障碍”是中枢神经系统功能异常，如癫痫、 由中枢致敏导致的慢性痛、中风后中枢神经痛、区域疼痛综合征和幻 肢痛。神经障碍包括由丘脑向皮质的输入介导或影响的脑皮质功能异 常。
“神经精神障碍”是一种神经系统紊乱，通常根据四种心智官能 中的哪一种受到影响而标识，也包括任何中枢神经介导的障碍，如CNS 产生的疼痛(即异常性疼痛)和运动障碍，如癫痫。
“外周给药的”或“外周给药”是指皮下、皮内、经皮或皮下给 药，但不包括肌内给药。“外周”是指皮下位置，不包括内脏位置。
“三叉感觉神经”是指三叉神经的周围传入神经细胞，它将感觉 信号或信息从外周接收或传递至人脑中的某一位置，如脑干、丘脑或 皮质。因此，三叉感觉神经不包括三叉运动(传出)神经。因而，三 叉感觉神经包括三叉神经眼支、上颌支、下颌支、额支、眶上神经、 滑车上神经、眶下神经、泪腺神经、鼻睫神经、上牙槽神经、颊神经、 舌神经、下牙槽神经、颏神经以及耳颞神经。
根据本发明，提供了预防或治疗慢性神经障碍(如丘脑介导的障 碍)的药物和方法。在某些实施方案中，所述药物包括肉毒毒素，用 以接触患者的一条或多条三叉感觉神经，从而预防或治疗慢性神经障 碍，如丘脑介导的障碍。在某些实施方案中，将肉毒毒素外周给药至 三叉感觉神经或三叉神经附近，以使肉毒毒素与三叉神经接触。三叉 感觉神经的非限制性实例包括眼神经、上颌神经、下颌神经、额支、 眶上神经、滑车上神经、泪腺神经、鼻睫神经、眶下神经、上牙槽神 经、颊神经、舌神经、下牙槽神经、颏神经或者耳颞神经。
进一步根据本发明，所述方法包括与三叉神经接触，并且进一步 与将传入纤维送至丘脑的脊神经接触。在某些实施方案中，将肉毒毒 素外周给药至感觉神经或感觉神经附近，以使肉毒毒素与所述感觉神 经接触。脊神经的非限制性实例包括枕小神经或枕大神经。
更进一步根据本发明，本发明范围内的药物可有效预防或治疗丘 脑介导的或影响的障碍，如癫痫、慢性痛或两者。慢性痛的非限制性 实例为中枢致敏慢性痛、中风后中枢神经痛、区域疼痛、幻肢痛或脱 髓鞘病疼痛。
在某些实施方案中，肉毒毒素为皮下、皮内或皮下给药。在某些 实施方案中，将约1单位至约3000单位肉毒毒素给予每条神经。在某 些实施方案中，将约1单位至约100单位肉毒毒素给予每条神经。
根据本发明，用于治疗神经精神障碍的方法和药物可包括对患者 进行外周给药的肉毒毒素。施用治疗有效量的肉毒神经毒素以减轻神 经精神障碍的至少一种症状。肉毒神经毒素通过减少暴露于肉毒神经 毒素的神经元分泌神经递质，可减轻与神经精神障碍有关的症状。
用于根据本发明的方法的适当的肉毒神经毒素可以是由细菌产生 的神经毒素，例如由肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、丁酸梭菌 (Clostridium butyricum)或巴氏梭菌(Clostridium beratti)产生的神 经毒素。肉毒毒素可为A型、B型、C1型、D型、E型、F型或G型 肉毒毒素。施用肉毒毒素的量可在约10-3U/kg至约20U/kg之间。 “U/kg”是单位/千克患者体重的简写。肉毒毒素的作用可持续约1月 至5年之间，也可为永久性的，这为神经精神障碍提供了治愈手段。
适用于本发明的肉毒神经毒素包括天然产生的以及重组制备的肉 毒神经毒素，如由大肠杆菌(E.coli)产生的肉毒毒素。除此以外或 另一种情况，神经毒素可为修饰的神经毒素，即与天然神经毒素相比， 具有至少一个氨基酸缺失、修饰或替换，或者修饰的神经毒素可为重 组产生的神经毒素或其衍生物或片段。所述神经毒素仍然能够抑制神 经递质的释放。
肉毒神经毒素通过外周途径给药，从而到达脑内的某一位点，该 位点被认为与正在治疗的神经精神障碍有关。或者，肉毒神经毒素可 发生作用以减少向脑位置的周围感觉输入。肉毒神经毒素可外周给药， 以减少向例如低脑区(lower brain region)、脑桥区、脚桥核、蓝斑或 腹侧被盖区的传入(感觉)输入。肉毒神经毒素可缓解与神经递质释 放有关或依赖于神经递质释放的症状。肉毒神经毒素还可恢复两种神 经元系统之间的平衡，以减轻神经精神障碍。给予患者的肉毒神经毒 素可抑制乙酰胆碱从胆碱能神经元释放，也可能可有效抑制多巴胺从 多巴胺能神经元释放，以及去甲肾上腺素从去甲肾上腺素能神经元释 放。
根据本文公开的方法，所治疗的神经精神障碍包括但不限于精神 分裂症、阿尔海默氏病、躁狂症和焦虑症。肉毒神经毒素可缓解与神 经精神障碍有关的阳性症状，如精神分裂症，并且在给药后几个小时 至长达几(两)周开始缓解症状。
发明人发现肉毒毒素，如A型肉毒毒素，可以约10-4U/kg至约20 U/kg的量外周给药，以缓解人类患者所患的神经精神障碍。优选地， 使用的肉毒毒素以约10-3U/kg至约1U/kg的量外周给药。最优选地， 肉毒毒素以约0.1单位至约10单位的量给药。值得注意的是，本发明 公开方法的神经精神障碍缓解作用，当以神经毒素的水溶液给药时可 持续约2个月至约6个月之间，当神经毒素以控释植入物给药时可持 续约5年。
根据本公开的发明范围内的方法给予肉毒毒素的具体量，可根据 正在治疗的神经精神障碍的具体特征而变化，这包括障碍的严重程度 和其他各种患者参数，包括身体大小、体重、年龄和对治疗的反应性。 为了引导医生，通常，每个注射部位每个疗程(patent treatment session)给予不少于约1单位不多于约50单位的A型肉毒毒素(如 BOTOX)。对于A型肉毒毒素如DYSPORT，每个给药或注射部位 每个疗程给予不少于约2单位不多于约200单位A型肉毒毒素。对于 B型肉毒毒素如MYOBLOC，每个给药或注射部位每个疗程给予不 少于约40单位不多于约2500单位B型肉毒毒素。少于约1、2或40 单位(分别为BOTOX、DYSPORT和MYOBLOC)则达不到预 期的治疗效果，而超过约50、200或2500单位(分别为BOTOX、 DYSPORT和MYOBLOC)可导致临床上出现不希望的肌肉低张 性、虚弱和/或麻痹。
更优选：每个注射部位每个疗程分别给予，对于BOTOX，不少 于约2单位不多于约20单位A型肉毒毒素；对于DYSPORT，不少 于约4单位不多于约100单位；对于MYOBLOC，不少于约80单位 不多于约1000单位。
最优选：每个注射部位每个疗程分别给予，对于BOTOX，不少 于约5单位不多于约15单位A型肉毒毒素；对于DYSPORT，不少 于约20单位不多于约75单位；对于MYOBLOC，不少于约200单 位不多于约750单位。特别注意，每个疗程可有多个注射部位(即注 射模式(pattern of injection))。
本发明还可通过将肉毒毒素给予至有发生神经精神障碍倾向的患 者的三叉感觉神经或其附近，用于预防发生神经精神障碍，从而可预 防神经精神障碍的发生。有发生神经精神障碍倾向的患者是指显示遗 传(即家族史)风险因素或者向神经精神障碍发展但未真正迷乱的行 为的患者。
                      附图说明
提供以下附图以帮助理解本发明的各方面和特征。
图1是不带小脑的脑干的横截面背视图，显示三叉神经核的位置。
图2是人脑中三叉神经和脊神经位置的简要示意图。
                      具体实施方式
本发明部分基于外周给予肉毒毒素可治疗(包括缓解和/或预防) 多种神经障碍，如丘脑介导的神经障碍这一发现。丘脑介导的障碍的 非限制性实例包括癫痫、慢性痛(如中枢致敏慢性痛、中风后中枢神 经痛、区域性疼痛、幻肢痛或脱髓鞘病疼痛)、反射交感性营养不良、 异常性疼痛状态；慢性神经疾病(其中癫痫是疾病过程的一部分)、情 感障碍(包括双相疾病)和运动障碍。
在本发明的某些实施方案中，可将肉毒毒素给予患者以预防神经 障碍(如丘脑介导的障碍)的发生，所述患者有发生此类障碍的倾向。 有发生丘脑介导的障碍倾向的患者是指显示遗传(如家族史)风险因 素或向丘脑介导的障碍发展但未真正迷乱的行为的患者。在某些实施 方案中，在发生丘脑介导的障碍之前将肉毒毒素给予有此倾向的患者。
在某些实施方案中，可给予肉毒毒素以治疗有丘脑介导的障碍的 患者。当给予的肉毒毒素在一段时间内有效缓解患者的丘脑介导的障 碍的症状时，患者即被治疗。在某些实施方案中，根据本发明治疗的 患者可在超过一天的时间中缓解丘脑介导的障碍的症状。在某些实施 方案中，根据本发明治疗的患者可在超过一个月的时间中缓解丘脑介 导的障碍的症状。在某些实施方案中，根据本发明治疗的患者可在超 过六个月的时间中缓解丘脑介导的障碍的症状。
可提出一种生理机制来解释本发明的功效，但并非想用理论限制 本发明。为此，已知可由于皮质功能异常或失调而导致神经障碍。皮 质失调，如发作性阵发性皮质失调，可受来自丘脑被皮质接收的投射 刺激皮质的影响。而丘脑又可接收携带来自周围感觉神经的信号(输 入)的传入纤维。因而，可以假定，来自外周的感觉输入至丘脑至皮 质可引起或促使产生皮质功能异常。因此，减少至丘脑的外周感觉输 入可治疗皮质功能异常。
诱发理论可解释长时间存在的皮质功能异常的发作(以及随后的 神经障碍)，不出现或出现对丘脑的周围感觉刺激减弱。因而，神经障 碍可表现为由丘脑输入介导或影响的皮质功能异常。丘脑介导的皮质 障碍可导致发作性阵发性皮质失调，这是由于皮质受到终止于丘脑的 周围感觉神经的反复(间接)刺激。经过一段时间，就可发生皮质功 能异常的发作，以及由此产生的丘脑介导的障碍，不出现或出现周围 感觉刺激减弱。这种不出现或出现感觉输入减弱的皮质功能异常事件 可称为诱发作用。例如，可以假定，癫痫或疼痛发作可由重复性周围 感觉输入诱导。这样，经过一段时间，皮质被诱发或致敏，使得将来 即使在不出现或出现周围感觉输入减弱的情况下也可发生癫痫或疼痛 发作。参见Post RM et al.，Shared mechanisms in affective illness， epilepsy，and migraine，Neurology.1994；44(增补本7：S37-S47)； Goddard GV et al.，A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation，Exp Neurol.1969；25：295-330；Post RM，Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder，AM J Psychiatry，1992；149：999-1010；以 及Endicott NA，Psychophysiological correlates of″bipolarity″，J Affect Disord.1989；17：47-56。
因而，可根据本发明进行外周给予肉毒毒素，以减少来自外周的 对中枢神经系统的感觉刺激，从而可预防进一步诱发或减少对于产生 神经障碍如丘脑介导的障碍的诱发作用。外周给予肉毒毒素的预期治 疗效果与肌肉松弛程度无关。在本发明的某些实施方案中，肉毒毒素 并不施用于肌肉。而且，所用的肉毒毒素所提供的抑制作用可持续相 对较长的时间，例如两个月以上，并有可能持续几年。
在某些实施方案中，肉毒毒素可施用于三叉神经和/或三叉神经附 近，以使肉毒毒素与三叉神经(如三叉感觉神经)接触。在某些实施 方案中，肉毒毒素可施用于三叉神经节和/或三叉神经节附近，以使肉 毒毒素与三叉神经节接触。在某些实施方案中，肉毒毒素可施用于脊 神经和/或脊神经附近，以使肉毒毒素与脊神经接触，其中所述脊神经 发送传入信息至丘脑或终止于丘脑。术语“脊神经”通常指混合脊神 经，它由从脊髓出来的背根和腹根形成。脊神经是从椎间孔穿出椎骨 的部分。在某些实施方案中，肉毒毒素可施用于三叉神经和/或三叉神 经附近，三叉神经节和/或三叉神经节附近，以及脊神经和/或脊神经附 近，其中所述脊神经发送传入信息至丘脑或终止于丘脑。
在某些实施方案中，肉毒毒素可施用于三叉神经和/或三叉神经附 近，以使肉毒毒素与三叉神经接触。如上所述，外周给予肉毒毒素的 预期治疗效果可起因于感觉三叉神经向皮质的输入下调。或者，肉毒 毒素一旦沿三叉神经向上逆行运输到丘脑，便可直接施加中枢作用。 例如，已经证实，外周、皮下给予肉毒毒素可降低中枢(背角)神经 元的致敏水平，其中所述神经元在解剖学上远离外周肉毒毒素注射部 位。Aoki K.，et al.，Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous Bofox：Inhibition of peripheral and central nociceptive processing，Cephalalgia 2003 Sep；23(7)：649 ABS P3I14；Cui M.，et al.， Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous Botox： Inhibition of peripheral and central nociceptive processing，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002；365(Suppl 2)：R17。
因此，一旦存在于丘脑中，肉毒毒素的作用可减弱丘脑神经元刺 激皮质的能力，从而治疗丘脑介导的障碍。因此，根据本发明给予肉 毒毒素可有效降低丘脑中三叉感觉神经的刺激，在皮质水平上提高神 经元诱发的阈水平，从而去除向皮质的诱发输入以治疗神经障碍，如 丘脑介导的障碍。参见Bolay，H.，et al.，Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model，Nature Medicine， vol 8(2)；Feb 2002：136-142(肉毒毒素可用于改变/缓解慢性偏头痛的 进展，有证据表明三叉神经涉及偏头痛的产生)；Durham P.et al.， Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A：implications for migraine therapy， Headache 2004 Jan；44(1)：35-43(由于肉毒毒素能够抑制降钙素基因 相关的肽从三叉感觉神经元上释放，可用于治疗偏头痛)；以及Aoki K.，et al，Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A  in pain management，Headache 2003 Jul；43(Suppl 1)：S9-S15(有证据表 明将肉毒毒素给予感觉神经(如三叉神经)区可减轻中枢致敏)。
肉毒毒素可施用于一条或多条三叉神经和/或其附近。这些三叉神 经包括但不限于三叉神经的眼神经、上颌神经、下颌神经、眶上神经、 滑车上神经、眶下神经、泪腺神经、鼻睫神经、上牙槽神经、颊神经、 舌神经、下牙槽神经、颏神经、耳颞神经和额支。见图2。在某些实 施方案中，肉毒毒素只给予一条三叉神经。在某些实施方案中，肉毒 毒素给予一条以上三叉神经。在某些实施方案中，肉毒毒素可同时给 予所述的三叉神经。在某些实施方案中，肉毒毒素可先后给予所述的 三叉神经。
在某些实施方案中，肉毒毒素可施用于脊神经或脊神经附近，其 中所述脊神经发送传入信息至丘脑或终止于丘脑。这些脊神经包括但 不限于枕小神经和枕大神经。见图2。在某些实施方案中，肉毒毒素 只给予一条脊神经。在某些实施方案中，肉毒毒素给予一条以上脊神 经。在某些实施方案中，肉毒毒素可同时给予所述的脊神经。在某些 实施方案中，肉毒毒素可先后给予所述的脊神经。
在某些实施方案中，肉毒毒素可施用于一条或多条三叉神经，以 及一条或多条脊神经，或者它们附近，其中所述脊神经发送传入信息 至丘脑或终止于丘脑。在某些实施方案中，肉毒毒素给予眼神经、上 颌神经、下颌神经、眶上神经、滑车上神经、眶下神经、泪腺神经、 鼻睫神经、上牙槽神经、颊神经、舌神经、下牙槽神经、颏神经、耳 颞神经、额支、枕小神经和枕大神经。在某些实施方案中，肉毒毒素 同时给予这些神经。在某些实施方案中，肉毒毒素先后给予这些神经。
肉毒毒素可给予至本文所述神经的任何区域。在某些实施方案中， 将肉毒毒素给予至神经末梢。例如，肉毒毒素可皮下、皮内和/或皮下 给药。
根据本发明使用的肉毒毒素可抑制化学信号或电信号在所选神经 元组之间的传递，其中所选神经元组参与丘脑介导的障碍的产生、发 展和/或维持。所用肉毒毒素可通过减少或防止神经递质从暴露于神经 毒素的特定神经元上的胞吐作用，抑制神经传递。在某些实施方案中， 肉毒毒素通过抑制暴露于毒素的特定神经元的动作电位的产生，可减 少神经传递。
用于预防或治疗丘脑介导的障碍的适当的肉毒毒素的实例包括由 梭菌产生的神经毒素，例如由肉毒梭菌、丁酸梭菌和巴氏梭菌产生的 神经毒素。肉毒毒素可选自A型、B型、C型(如C1型)、D型、E 型、F型和G型肉毒毒素。在某些实施方案中，给予患者的肉毒毒素 是A型肉毒毒素。A型肉毒毒素较为理想，这是由于它在人体中具有 很高的效能，现成的来源，以及肌内注射给药时治疗肌肉障碍的已知 用途。
在某些实施方案中，本发明还包括(a)通过以下步骤获得或加工 的肉毒毒素的用途：细菌培养、毒素提取、浓缩、防腐、冻干和/或恢 复；和/或(b)修饰或重组肉毒毒素的用途，所述肉毒毒素即通过已 知的化学/生物氨基酸修饰方法或者通过使用已知的宿主细胞/重组载 体重组技术制备的使一个或多个氨基酸或者氨基酸序列有意缺失、修 饰或替换的肉毒毒素，以及用这些方法制备的神经毒素的衍生物或片 段。这些肉毒毒素变异体应保留抑制神经元之间神经传递的能力，同 天然肉毒毒素相比，某些变异体应提供更长时间的抑制作用，或者可 提供与暴露于肉毒毒素的神经元的更强的结合特异性。通过使用常规 试验筛选变异体，识别出具有所需的抑制神经传递的生理作用的神经 毒素，由此可选择出这些肉毒毒素变异体。
适用于本发明的肉毒毒素包括天然产生的以及重组制备的肉毒毒 素，如由大肠杆菌产生的肉毒毒素。在某些实施方案中，毒素可为修 饰的毒素，即与天然毒素相比，具有至少一个氨基酸缺失、修饰或替 换。在某些实施方案中，毒素为嵌合毒素。
本发明中使用的肉毒毒素可在真空压力条件下，以冻干、真空干 燥的形式保存在容器中，或者以稳定的液体保存。在冻干前，肉毒毒 素可与可药用赋形剂、稳定剂和/或载体(如白蛋白)混合。冻干材料 可使用盐水或水恢复，以生成含有准备给予患者的肉毒毒素的溶液或 组合物。
在某些实施方案中，组合物可包括一种类型的肉毒毒素(如A型 肉毒毒素)，作为活性组分抑制神经传递。在某些实施方案中，组合物 可包括两种或多种类型的肉毒毒素，其对于丘脑介导的障碍可提供更 强的治疗效果。例如，给予患者的组合物可包括A型肉毒毒素和B型 肉毒毒素。给予含两种不同肉毒毒素的单一组合物可使每种肉毒毒素 的有效浓度低于给予患者单一肉毒毒素时的浓度而仍然达到理想治疗 效果。给予患者的组合物还可包含其他药物活性组分，如蛋白受体或 离子通道调制剂，与一种或多种肉毒毒素相混合。这些调制剂有助于 减少不同神经元之间的神经传递。例如，组合物可包含γ-氨基丁酸 (GABA)A型受体调制剂，它可增强由GABAA受体介导的抑制作用。 GABAA受体通过有效分流跨细胞膜电流来抑制神经元活性。GABAA 受体调制剂可增强GABAA受体的抑制作用，减少电或化学信号从神 经元传递。GABAA受体调制剂的实例包括苯并二氮卓类，如安定、奥 沙西泮(oxaxepam)、劳拉西泮(lorazepam)、普拉西泮(prazepam)、 阿普唑仑(alprazolam)、哈拉西泮(halazeapam)、氯氮平 (chordiazepoxide)和氯氮卓盐(chlorazepate)。组合物还可包含谷 氨酸受体调制剂，它可减少由谷氨酸受体介导的刺激作用。谷氨酸受 体调制剂的实例包括可抑制通过AMPA、NMDA和/或谷氨酸受体的红 藻氨酸盐的电流的试剂。组合物还可包括调节多巴胺受体的试剂，如 抗精神病药、去甲肾上腺素受体和/或5-羟色胺受体。组合物还可包括 影响通过电压门控钙通道、钾通道和/或钠通道的离子流的试剂。因此， 用于治疗丘脑介导的障碍的组合物可包括一种或多种肉毒毒素，外加 可减少神经传递的离子通道受体调制剂。
在某些实施方案中，含肉毒毒素的组合物外周给药，含其他可通 过血脑屏障的药物试剂(如抗精神病药)的组合物可全身给药(如通 过静脉内给药)，以获得所需的治疗效果。
在某些实施方案中，肉毒毒素可与一种溶液或组合物一起给予患 者，所述溶液或组合物可局部降低靶组织环境的pH值。例如，含盐 酸的溶液可用于局部暂时降低靶组织环境的pH值，以帮助神经毒素 跨细胞膜转运。当组合物包含不具有功能性靶向部分(如与神经毒素 受体结合的毒素部分)的肉毒毒素片段时，则降低局部pH值较为理 想。以非限制性方式举例来说，包含毒素的蛋白水解结构域的肉毒毒 素片段可与可降低靶组织局部pH值的试剂一起给予患者。在并非意 在受任何特定理论限制的前提下，据认为，低pH值可帮助蛋白水解 结构域的跨细胞膜转运，以使神经毒素片段可在细胞内产生毒性作用。 靶组织的pH值只是暂时降低，以减少神经元和/或神经胶质损伤。
给药方法包括注射含上述肉毒毒素的组合物(如溶液)。在某些实 施方案中，给药方法包括植入将肉毒毒素控制性释放至靶三叉神经组 织的控释系统。例如，肉毒毒素可使用皮下植入物外周给药。此类控 释系统减少了重复注射的需要。肉毒毒素的生物活性在组织中的扩散 似乎是剂量的函数，并且可以分级。Jankovic J.，et al Therapy With Botulinum Toxin，Marcel Dekker，Inc.，(1994)，第150页。这样，可以 控制肉毒毒素的扩散，以减少可能影响患者认识能力的副作用。例如， 给予肉毒毒素时可以使肉毒毒素主要作用于被认为涉及所选丘脑介导 的障碍的神经系统，而对其他神经系统没有有害的副作用。
本发明还基于外周给予肉毒毒素可显著地和长时间地缓解多种不 同的神经精神障碍这一发现。
在并非意在局囿于理论的前提下，根据本文所公开的方法外周给 予肉毒毒素被认为可使肉毒毒素给予(通过肉毒毒素的逆行运送)至 患者颅内部位，和/或减少到达患者颅内部位的传入感觉输入，从而影 响涉及神经精神障碍的颅内神经元。
由此，神经精神障碍被认为来源于由多种应激因子(stress factor) 影响的发作性阵发性皮质失调1。经过一段时间，皮质失调的发作，以 及由此导致的神经精神障碍可在没有应激原输入的情况下发生。因此， 发生神经精神障碍的诱发模型2，3是正确的。在诱发模型中，一段时间 的反复低水平刺激可导致出现在没有进一步感觉输入的情况下也可发 生神经精神障碍。已知脑可被诱发或致敏，以致强化了中枢神经系统 内的途径，因而将来可在没有外来刺激时越来越频繁地出现例如抑郁 症、轻躁狂、躁狂症、双相型障碍或癫痫的发作。发明人的神经精神 障碍诱发理论得到了关于生理响应性和强化反应性的介绍的支持4。肉 毒毒素可用于降低中枢神经系统的传入刺激，从而防止神经精神障碍
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1Post RM，Silberstein SD.Shared mechanisms in affective illness，epilepsy，and migraine. Neurology.1994；44(suppl 7)：S37-S47.
2Goddard GV，McIntyre DC，Leech CK，A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation Exp Neurol.1969；25：295-330.
3Post RM，Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder.AM J Psychiatry，1992；149：999-1010.
4Endicott NA Psychophysiological correlates of″bipolarity.″J Affect Disord.1989；17： 47-56. 的进一步诱发。
因此，神经精神障碍可通过降低皮质的传入刺激而治疗。具体地 说，将肉毒毒素给予至三叉神经和c2/c3传入神经附近的一个或多个部 位，结果可为核尾(nucleus caudalis)中的反应性下降。这转而又降 低了丘脑和其后的皮质传入感觉输入。已知c2/c3传入投射至三叉神经 复合体中，并涉及到2级和3级神经元的致敏。值得注意的是，已经 证明，外周皮下给予肉毒毒素可引起中枢(背角)神经元的致敏水平 降低，所述神经元在解剖学上远离外周肉毒毒素注射部位。Aoki K.，et al.，Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous Botox： Inhibition of peripheral and central nociceptive processing，Cephalalgia 2003 Sep；23(7)：649 ABS P3I14；Cui M.，et al.，Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous Botox：Inhibition of peripheral and central nociceptive processing，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002；365(增补本2)：R17.
因此，肉毒毒素可通过阻断神经精神障碍的发展来治疗神经精神 障碍，所述神经精神障碍是由于从外周三叉感觉神经向皮质的反复感 觉输入而导致的。值得注意的是，据报道，肉毒毒素可用于改变(缓 解)慢性偏头痛的发展5，有证据表明三叉神经参与了偏头痛的发生。 Bolay，H.，et al.，Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model，Nature Medicine，vol 8(2)；Feb 2002： 136-142.还有证据表明，由于肉毒毒素能够抑制降钙素基因相关的肽从 三叉感觉神经元上释放，从而可用于治疗偏头痛。Durham P.et al.， Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A：implications for migraine therapy， Headache 2004 Jan；44(1)：35-43.
因而，通过降低传入的三叉神经皮质刺激，外周给予肉毒毒素可 除去可在中枢诱发产生神经精神障碍的外部应激原。使用这种可减少 三叉-丘脑途径中皮质感觉输入的方法，可治疗或减轻的疾病包括： 中枢疼痛综合征，特别是中枢致敏的慢性疼痛综合征；中风后疼痛综 合征；反射性交感神经营养不良；幻肢痛；异常性疼痛状态；慢性神 经疾病，其中诱发是疾病过程的一部分；癫痫；神经精神障碍，包括 情感障碍特别是双相型疾病，以及运动障碍。
因此，在根据本发明的方法中，当将肉毒毒素给予(即注射)至 三叉神经分支和/或颈襻分支特别是C2和C3生皮节中，可对中枢神 经系统产生调节作用。所靶向的三叉感觉神经末梢包括眶上神经、滑 车上神经、耳颞神经、枕大神经和枕小神经。该方法可使向核尾的脊 束(spinal tract)的感觉传入下降，从而降低向丘脑进而向皮质的中 枢传入输入。
因此，根据本发明给予肉毒毒素达到所需的中枢作用，即通过减 少三叉感觉输入，升高皮质水平上神经元诱发的阈水平，从而除去向 皮质的诱发输入。通过此方法，可治疗中枢介导的神经精神障碍。因 而，本发明的功效可归因于对皮质的诱发作用减弱，这是由于诱发作 用减弱导致中枢介导的神经精神障碍的发展减缓或被治愈。
有证据表明将肉毒毒素给予感觉神经(如三叉神经)区域可减轻 中枢致敏。Aoki K.，et al，Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain management，Headache 2003 Jul；43(增 补本1)：S9-S15；Durham P.，et al.，Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A： implications for migraine therapy，Headache 2004 Jan；44(1)：35-43.
因而，减弱三叉神经分布区域的传入冲动可减弱最初在脑干，随 后在丘脑、感觉皮质和运动皮质的中枢传入。因此，神经精神障碍可 通过例如抑制诱发作用，以及下调向中枢传入的感觉输入来治疗。
从颈丛分支至脊三叉神经核的尾段的输入包括枕大神经和枕小神 经，它们穿过枕骨和枕骨下区域。其他神经包括耳大神经，以及颈部 的前皮神经。在本发明优选的实施方案中，将肉毒毒素施用于分布在 真皮区的这些三叉神经分支。
上述的治疗预期可长期地下调中枢神经系统活化，减少诱发。该 作用不依赖于肌肉松弛。需要注射至三叉神经区和颈丛分支，而不是 面部、颈部和头部肌肉。
上述治疗的目标是使对皮层人体模型(cortical homunculus)的作 用最大化。使用三叉感觉系统方法，给予的每一单位肉毒毒素都对模 型中头/面部代表区具有最大皮质作用，且副作用最小。这样可使每一 单位外周给予的肉毒毒素都有最大中枢作用。
根据本发明所进行的方法的功效(治疗效果)的另一种理论解释 是基于肉毒毒素可抑制几种不同的CNS神经递质(如乙酰胆碱)的神 经元胞吐作用这一事实。已知胆碱能神经元存在于整个脑部。此外， 胆碱能核(cholinergic nuclei)存在于基底神经节或基底前脑中，投射 至涉及表情、行为和其他认识功能的脑区。这样，在本发明范围内的 方法的靶组织包括神经毒素诱导的脑胆碱能系统如基底核或脚桥核的 可逆去神经作用。例如，外周注射或外周植入肉毒神经毒素至三叉神 经或三叉神经附近可使肉毒毒素逆行运输至胆碱能脑核，结果是(1) 下调从胆碱能神经元靶部位的多巴胺能释放，这是由于毒素对胆碱能 末梢的作用从脚桥核投射至腹侧被盖区；(2)减弱腹侧被盖区输出， 这是由于毒素对胆碱能神经元的作用投射至腹侧被盖区。
或者，如本文所述使用肉毒毒素可抑制非乙酰胆碱神经递质的胞 吐作用。例如，据认为一旦肉毒毒素的蛋白水解结构域被引入靶神经 元中，毒素即可抑制任何神经递质从该神经元释放。因此，肉毒毒素 可外周给予至含较多数目多巴胺能神经元的靶脑核中，以使神经毒素 有效抑制多巴胺从这些神经元中释放。类似地，肉毒毒素可给予至其 他核，例如中缝核以抑制5-羟色胺的胞吐作用，蓝斑以抑制去甲肾上 腺素胞吐作用。
根据本发明使用的肉毒毒素可抑制化学或电信号在涉及神经精神 障碍的发生、发展和/或维持的所选神经元组之间传递。所用肉毒神经 毒素在使用的剂量水平上对暴露于神经毒素的细胞没有细胞毒性。使 用的肉毒神经毒素可通过减少或防止神经递质从暴露于神经毒素的特 定神经元中胞吐，从而抑制神经传递。或者，肉毒神经毒素可通过抑 制暴露于毒素的特定神经元产生动作电位，而减少神经传递。由使用 的肉毒神经毒素提供的神经精神障碍抑制作用可持续相对较长的时 间，例如，超过2个月，并有可能持续数年。
根据本发明可用于治疗神经精神障碍的适当的肉毒神经毒素的实 例包括由梭菌细菌如肉毒梭菌、丁酸梭菌和巴氏梭菌产生的肉毒神经 毒素。肉毒毒素可选自A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型 肉毒毒素。在本发明的一个实施方案中，给予患者的肉毒神经毒素是 A型肉毒毒素。A型肉毒毒素较为理想，这是由于它在人体中具有很 高的效能，稳定的有效性，以及肌内注射给药时治疗肌肉障碍的已知 用途。本发明还包括(a)通过以下步骤获得或加工的肉毒神经毒素的 用途：细菌培养、毒素提取、浓缩、防腐、冻干和/或恢复；和/或(b) 修饰或重组肉毒神经毒素的用途，所述肉毒神经毒素即通过已知的化 学/生物化学氨基酸修饰方法或者通过使用已知的宿主细胞/重组载体 重组技术制备的使一个或多个氨基酸或者氨基酸序列有意缺失、修饰 或替换的肉毒神经毒素，以及用这些方法制备的神经毒素的衍生物或 片段。这些肉毒神经毒素变异体应保留抑制神经元之间神经传递的能 力，同天然肉毒神经毒素相比，某些变异体可提供更长时间的抑制作 用，或者可提供与暴露于肉毒神经毒素的神经元的更强的结合特异性。 通过使用常规试验筛选变异体，识别出具有所需的抑制神经传递的生 理作用的神经毒素，由此可选择出这些肉毒神经毒素变异体。
本发明中使用的肉毒毒素可在真空压力条件下，以冻干、真空干 燥的形式保存在容器中，或者以稳定的液体保存。在冻干前，肉毒毒 素可与可药用赋形剂、稳定剂和/或载体(如白蛋白)混合。冻干材料 可使用盐水或水恢复，以生成含有准备给予患者的肉毒毒素的溶液或 组合物。
组合物可只包括一种类型的肉毒神经毒素(如A型肉毒毒素)，作 为活性组分抑制神经传递，但其他治疗组合物可包括两种或多种类型 的肉毒神经毒素，其对于神经精神障碍可提供更强的治疗效果。例如， 给予患者的组合物可包括A型肉毒毒素和B型肉毒毒素。给予含两种 不同肉毒神经毒素的单一组合物可使每种肉毒神经毒素的有效浓度低 于给予患者单一肉毒神经毒素时的浓度而仍然达到所需治疗效果。给 予患者的组合物还可包含其他药物活性组分，如蛋白受体或离子通道 调制剂，与一种或多种肉毒神经毒素相混合。这些调制剂有助于减少 不同神经元之间的神经传递。例如，组合物可包含γ-氨基丁酸(GABA) A型受体调制剂，它可增强由GABAA受体介导的抑制作用。GABAA 受体通过有效分流跨细胞膜电流来抑制神经元活性。GABAA受体调制 剂可增强GABAA受体的抑制作用，减少电或化学信号从神经元传递。 GABAA受体调制剂的实例包括苯并二氮卓类，如安定、奥沙西泮 (oxaxepam)、劳拉西泮(lorazepam)、普拉西泮(prazepam)、阿普 唑仑(alprazolam)、哈拉西泮(halazeapam)、氯氮平(chordiazepoxide) 和氯氮卓盐(chlorazepate)。组合物还可包含谷氨酸受体调制剂，它 可减少由谷氨酸受体介导的刺激作用。谷氨酸受体调制剂的实例包括 可抑制通过AMPA、NMDA和/或谷氨酸受体的红藻氨酸盐的电流的试 剂。组合物还可包括调节多巴胺受体的试剂，如抗精神病药、去甲肾 上腺素受体和/或5-羟色胺受体。组合物还可包括影响通过电压门控钙 通道、钾通道和/或钠通道的离子流的试剂。因此，用于治疗神经精神 障碍的组合物可包括一种或多种肉毒毒素，外加可减少神经传递的离 子通道受体调制剂。
优选地，外周给予肉毒神经毒素可通过将其给予至三叉神经或其 附近，或者给予至三叉神经分支或三叉神经节核进行。这种给药方法 使得肉毒神经毒素被给予至和/或影响所选的颅内靶组织。给药方法包 括注射含上述肉毒神经毒素的溶液或组合物，以及包括植入将肉毒毒 素控制性释放至靶三叉神经组织的控释系统。此类控释系统减少了重 复注射的需要。肉毒毒素的生物活性在组织中的扩散似乎随剂量变化， 并且可以分级。Jankovic J.，et al Therapy With Botulinum Toxin， Marcel Dekker，Inc.，(1994)，第150页。这样，可以控制肉毒毒素的扩 散，以减少可能影响患者认识能力的有害副作用。例如，给予肉毒毒 素时可以使肉毒毒素主要作用于被认为涉及所选神经精神障碍的神经 系统，而对其他神经系统没有有害的副作用。
此外，肉毒神经毒素可与一种溶液或组合物一起给予患者，所述 溶液或组合物可局部降低靶组织环境的pH值。例如，含盐酸的溶液 可用于局部暂时降低靶组织环境的pH值，以帮助神经毒素跨细胞膜 转运。当组合物包含不具有功能性靶向部分(如与神经毒素受体结合 的毒素部分和/或转运结构域)的肉毒神经毒素片段时，则降低局部pH 值较为理想。以非限制性方式举例来说，包含毒素的蛋白水解结构域 的肉毒毒素片段可与可降低靶组织局部pH值的试剂一起给予患者。 在并非意在局囿于任何特定理论的前提下，据认为，低pH值可帮助 蛋白水解结构域的跨细胞膜转运，以使神经毒素片段可在细胞内产生 毒性作用。靶组织的pH值只是暂时降低，以减少神经元和/或神经胶 质损伤。
肉毒神经毒素可外周给药，含其他可通过血脑屏障的药物试剂(如 抗精神病药)的组合物可全身给药(如通过静脉内给药)，以获得所需 的治疗效果。
根据本发明采用的植入物可包括多种聚合物。例如，聚酐聚合物， Gliadel(Stolle R&D，Inc.，Cincinnati，OH)，聚羧苯氧丙烷和癸二酸 以比例20∶80的共聚物已经用于制备植入物，并已经被外周植入以治 疗恶性胶质瘤。聚合物和BCNU可共溶于二氯甲烷中，喷雾干燥形成 微球体。然后使用压制模具将微球体压制成直径1.4cm、厚度1.0mm 的圆盘状，在氮环境下包入铝箔袋中，通过2.2兆拉德的γ辐射灭菌。 该聚合物可使卡莫司汀(carmustine)在2～3周内释放，但不能超过 一年，因为聚合物会大部分降解掉。Brem，H.，et al，Placebo-Controlled Trial of Safey and Efficacy of Intraoperative Controlled Delivery by Biodegradable Polymers of Chemotherapy for Recurrent Gliomas， Lancet 345；1008-1012：1995.
在某些实施方案中，用于实施本文公开方法的植入物可通过将所 需量的稳定的肉毒毒素(如未恢复的BOTOX或DYSPORT)与适当 的聚合物溶于二氯甲烷的溶液混合而制备。该溶液可在室温下制备。 然后将溶液转入培养皿中，使二氯甲烷在真空干燥器中挥发。根据所 需的植入物大小和引入的神经毒素的量，引入合适量的干燥神经毒素 的植入物在模具中于约8000p.s.i.下压制5秒或者约3000p.s.i.下压制 17秒，形成包有神经毒素的圆盘状植入物。参见例如Fung L. K.et al.， Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine 4- Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain，Cancer Research 58；672-684： 1998.
根据本发明，用于外周给予至靶组织的所选肉毒毒素的量可根据 多个标准而变化，这些标准例如所治疗的丘脑介导的障碍、其严重程 度、涉及或待治疗的脑组织的范围、所选肉毒毒素的溶解特性，以及 患者的年龄、性别、体重和健康状况。例如，受影响的脑组织区的范 围被认为与注射的神经毒素的体积成正比，而丘脑介导的障碍抑制作 用的量在大部分剂量范围内被认为与外周给予的肉毒毒素的浓度成正 比。决定适当的给药途径和剂量的方法通常由主治医生根据具体情况 来决定。这种决定方法对本领域技术人员来说是常规方法(参见例如 Harrison＇s Principles of Internal Medicine(1998)，Anthony Fauci等编 著，第14版，McGraw Hill出版)。
如果非A型肉毒毒素和A型肉毒毒素在给予至哺乳动物时具有大 约相同程度的预防或治疗效果(尽管它们的持续时间会不同)，则它们 的剂量是等价的。预防和治疗效果的程度可通过评价下述的患者功能 提高标准来测定。
根据本发明方法，外周给予肉毒毒素的量在约10-4U/kg至约20 U/kg(A型的单位)，或者等价U/kg的非A型肉毒毒素。如果是施用 于小的靶脑核，约10-4U/kg的剂量可导致丘脑介导的障碍的抑制作用。 外周给予少于约10-4U/kg的肉毒毒素不会导致显著的或持久的治疗效 果。超过约20U/kg肉毒毒素(例如BOTOX)的外周剂量有全身作用的 风险。因此，如本文所述，通过外周途径将肉毒毒素给予至涉及丘脑 介导的障碍的颅内靶组织可有效减轻与待治疗的丘脑介导的障碍有关 的症状，而不会引起显著的有害认知功能障碍。因此，与当前的全身 治疗方式相比，本发明方法可提供更有选择性的治疗，其有害副作用 更小。
在某些实施方案中，将约1单位至约40单位A型肉毒毒素或等价 量的其他类型肉毒毒素给予至根据本发明的三叉神经和/或脊神经。在 某些实施方案中，将约3单位至约30单位A型肉毒毒素或等价量的 其他类型肉毒毒素给予至根据本发明的三叉神经或脊神经。在某些实 施方案中，将约5单位至约25单位A型肉毒毒素或等价量的其他类 型肉毒毒素给予至根据本发明的三叉神经或脊神经。在某些实施方案 中，将约5单位至约15单位A型肉毒毒素或等价量的其他类型肉毒 毒素给予至根据本发明的三叉神经或脊神经。
在某些实施方案中，一条或多条神经使用肉毒毒素注射以治疗丘 脑介导的障碍：眶上神经(两侧，每侧约5单位A型，或等价量的其 他类型)，滑车上神经(每侧约5单位A型，或等价量的其他类型)， 三叉神经的额支(每侧约12.5单位A型，或等价量的其他类型)，耳 颞神经(每侧约20单位A型，或等价量的其他类型)，枕小神经(每 侧约5单位A型，或等价量的其他类型)，和/或枕大神经(每侧约5 单位A型，或等价量的其他类型)。在某些实施方案中，每个疗程所 给予的总剂量为约105单位A型肉毒毒素，或等价量的其他类型。
在某些实施方案中，根据本发明范围内的方法所给予的肉毒毒素 的具体量可根据以下情况而变化：所治疗的丘脑介导的障碍的具体特 征，包括其严重程度，以及其他各种患者参数，包括身体大小、体重、 年龄和对治疗的反应性。作为一般性指导，通常每个疗程每个注射部 位给予不少于约1单位不多于约50单位A型肉毒毒素(如BOTOX)。 对于A型肉毒毒素如DYSPORT，每个疗程每次给药或每个注射部 位给予不少于约2单位不多于约200单位A型肉毒毒素。对于B型肉 毒毒素如MYOBLOC，每个疗程每次给药或每个注射部位给予不少 于约40单位不多于约2500单位B型肉毒毒素。少于约1、2或40单 位(分别为BOTOX、DYSPORT和MYOBLOC)则达不到预期 的治疗效果，而超过约50、200或2500单位(分别为BOTOX、 DYSPORT和MYOBLOC)可导致临床上出现可观察到的有害的肌 肉低张性、虚弱和/或麻痹。
在某些实施方案中，每个注射部位每个疗程分别给予，对于 BOTOX，不少于约2单位不多于约20单位A型肉毒毒素；对于 DYSPORT，不少于约4单位不多于约100单位；对于MYOBLOC， 不少于约80单位不多于约1000单位。
在某些实施方案中，每个注射部位每个疗程分别给予，对于 BOTOX，不少于约5单位不多于约15单位A型肉毒毒素；对于 DYSPORT，不少于约20单位不多于约75单位；对于MYOBLOC， 不少于约200单位不多于约750单位。特别注意，每个疗程可有多个 注射部位(即注射模式)。
值得注意的是，本发明范围内的方法可使患者功能提高。“患者功 能提高”可定义为通过例如以下因素测定的提高：疼痛减轻、卧床时 间减少、离床活动增加、更健康的态度、更多样的生活方式和/或由于 正常的肌紧张而痊愈。患者功能提高与生活质量(QOL)提高同义。 QOL可使用例如已知的SF-12或SF-36健康调查记分方法评估。SF-36 从以下八个方面评估患者的身体和精神健康：身体功能、因身体问题 角色受限、社会功能、身体疼痛、整体精神健康、因情绪问题角色受 限、活力状况和整体健康感觉。所得分数可与从各种一般和患者群体 获得的公开数据相比较。
根据本发明治疗丘脑介导的障碍的方法具有多种益处和优点，包 括：
1.可显著减轻或消除神经障碍如丘脑介导的障碍的症状。
2.每次注射神经毒素可在至少约2周至约6个月时间内，使用控 释神经毒素植入物可在约1年至约5年时间内，减轻或消除丘脑介导 的障碍的症状，
3.皮内(或皮下)注射或植入肉毒毒素很少或没有显著的有害副 作用。
4.本发明可导致以下有益的副作用：患者活动性增强、态度更加 积极以及生活质量提高。
以下非限制性实例为本领域技术人员提供了本发明范围内的可能 的病例概况和具体方法，以治疗疾病，并非意在限制本发明的范围。 在以下实施例中，可进行各种方式的肉毒毒素外周给药。例如，通过 局部应用(乳膏或透皮贴剂)、皮下注射或皮下植入控释植入物。
                      实施例
                      实施例1
眶上和滑车上给予肉毒毒素
眶上神经和滑车上神经分布于头皮和前额的额部。两条神经均为 三叉神经的第一分支即眼支。眶上神经通过位于中瞳孔线的眶上孔出 颅，它在沿眶上嵴的面中线外侧约2.5cm处。滑车上神经沿滑车上切 迹中的眶腔的上中角出颅，它距眶上孔内侧约1.5cm。
眶上和滑车上给予肉毒毒素可在眶上孔区或滑车上切迹区进行。 如果在眶上孔进行，应定位该区，使该部位皮肤隆起。针插入麻醉区 到达骨骼。在下额肌水平上孔外侧注射约5单位肉毒毒素(如A型)。
滑车上神经可通过将针推入眶上嵴和鼻根的连接处内侧1.5cm到 达。如前所述，注射约5单位肉毒毒素(如A型)。
如果注射在滑车上神经区进行，皮肤隆起应置于鼻根和眶上嵴连 接处的鼻根上。沿整个眉部长度方向注入皮肤。当使用这种注射方法 时，应警告患者可能会出现上眼睑和/或下眼睑肿胀。对于这种注射方 法，通常每侧约5单位肉毒毒素(如A型)便足够，每侧不能注射超 过20单位。由于任何注射中，都存在发生瘀斑或血肿的风险。
                      实施例2
                 眶下给予肉毒毒素
眶下神经分布于下眼睑、面颊内侧、上唇以及鼻子侧部。它是三 叉神经第二部分即上颌支的分支。眶下神经从眶下孔中出颅，它位于 眶下嵴下方1cm处，中瞳孔线中，面中线外侧约2.5cm。穿出眶下孔 之后，眶下神经分为四个分支：下眼睑支、鼻内支、鼻外支和下唇支。
眶下注射可以2种方式进行：直接经皮肤注射或者经口内注射。 应该按住眶下孔，将约5单位肉毒毒素(如A型)注射至围绕神经的 管附近而不是其中。
如果进行口内注射，注射前对粘膜应用局部麻醉可使患者感觉舒 适。用一只手的中指按住眶下孔，同时同一只手的拇指和食指抬起嘴 唇。在按住眶下孔时，将针插入尖牙窝顶点处的下唇沟中。将大约5 单位肉毒毒素(如A型)注射至眶下孔附近。
建议应警告患者眶下注射后可能发生下眼睑和瘀斑肿胀。此外， 如果麻醉液注射进入眼眶，可发生过度疼痛、复视、突眼和失明。如 果将针置于眶下缘上方或进入眶下孔，则以上反应的可能性增加。
                      实施例3
                 颏神经给予肉毒毒素
颏神经分布于下唇和颏部。它是三叉神经的第三部分即下颌部分 的分支。颏神经从颏孔出颅，它位于中瞳孔线中，距面中线约2.5cm 处。皮肤或口内方法均可用于注射颏神经。为经皮肤注射颏神经，应 按住颏孔，并且做一个肉毒毒素皮肤隆起。然后，将针重新插入并到 达颏孔附近但不进入。将约5单位肉毒毒素(如A型)注射至该区。 或者，当使用口内方法时，使用一只手的中指按住颏孔，使用同一只 手的拇指和食指抬起嘴唇。将针插入第一个二尖齿顶点处的下唇沟中， 注射5单位肉毒毒素(如A型)。
                      实施例4
                 使用肉毒毒素治疗癫痫
23岁男性慢性癫痫患者，从童年时期即发病。这些可包括紧张性 阵挛性运动，从右臂开始，经臂发展到面部。最终他可丧失感觉，并 有持续约3分钟的全身发作。他的神经检查和头部MRI扫描显示正常。 他可进行3种抗惊厥药物治疗：双丙戊酸钠(Depakote)、得理多 (Tegretol)和妥泰(Topamax)，他仍然大约每周发作一次。机动车 辆管理部(The Department of Motor Vehicles，DMV)不准他驾驶。他 的治疗历史可包括3个使用4cc稀释液的A型肉毒毒素疗程，并且使 用如下的三叉神经靶向方法注射：两侧眶上神经，每侧5单位，滑车 上神经每侧5单位，三叉神经额支每侧12.5单位，耳颞神经每侧20 单位，枕小神经每侧5单位，枕大神经每侧5单位。总剂量105单位。
在某些实施方案中，提及的肉毒单位是指A型肉毒毒素的单位。 在某些实施方案中，采用的肉毒毒素不是A型，但具有与A型相同的 单位等价量。他的发作控制可在第一次注射后4周提高，他现在可只 依赖双丙戊酸钠，已经成功断掉其他2种抗惊厥药。他可6个月不发 作癫痫。
                      实施例5
          使用肉毒毒素治疗中枢致敏慢性痛综合征
一位60岁女性有慢性纤维肌痛患病史，在18个压痛点中有18个 点呈阳性。她的治疗历史包括三环抗抑郁剂和高剂量加巴喷丁。尽管 服用这些药物，她还需要不断增加剂量的麻醉药来控制疼痛。她可发 生面部、头皮、颈部和肩带骨，以及沿肢体的异常性疼痛。甾族化合 物触发点注射不能缓解。她可经历慢性日常头痛。随后，她使用三叉 神经靶向方法，以A型肉毒毒素，4cc稀释液治疗，在上面提及的部 位给予105单位。3个治疗周期后，她的总体身体疼痛随各治疗周期 而减轻，以致现在她不再头痛，身体不适仅限于颈部和颏部。针对她 的残留的不适，第四次治疗可包括增加肉毒治疗的剂量和部位，如下： 除上述部位之外，通过每侧以15单位注射颈脊柱旁肌肉治疗颈感觉 支，每侧以15单位治疗咬肌运动支。所给总剂量为165单位。她不再 需要每天口服药物，她的疼痛可消退。
                      实施例6
           使用肉毒毒素治疗中风后中枢痛综合征
一位患有高血压和糖尿病的80岁男性患有与丘脑有关的中风。三 个月后，他可发生dyesthesia(对肢体进行刺激后产生定位不准的灼痛 感)、痛觉过度(对疼痛刺激的过高反应)和异常性疼痛(对无痛刺激 仍然感觉疼痛)。静脉内注射利多卡因和大量口服阿片，病情未见好转。 阿米替林、得理多和拉莫三嗪也证明不起作用。他每次使用三叉神经 靶向方法以A型肉毒毒素4cc稀释液治疗。经过6个星期的治疗，疼 痛完全缓解。
                      实施例7
           使用肉毒毒素治疗区域疼痛综合征
一位40岁女性，由于跌倒造成右下肢腓骨骨折，需要手术稳定， 由此发生反射性交感神经营养不良。尝试沿疼痛的皮肤皮下注射A型 肉毒毒素，疼痛未缓解。此治疗后患者抱怨腿部肌肉疲劳加剧。她患 有慢性肾衰竭，对口服治疗具有抗性。可采用三叉神经靶向方法，使 用上述病例中建立的方案。仍然注射105单位。2个治疗周期之后， 她的疼痛减轻到她可以开始再次进行运动项目了。
                      实施例8
               使用肉毒毒素治疗幻肢痛
一位68岁患有糖尿病的女性，由于外周血管疾病而进行左膝上截 肢。她有严重的残存左脚疼痛，晚上无法入睡。她试过催眠但没有效 果。她服用去甲替林和加巴喷丁，对睡眠有些帮助，但对疼痛没有帮 助。以A型肉毒毒素进行三叉神经靶向治疗2个周期后，她能够整夜 睡眠而无不适。
                      实施例9
                使用肉毒毒素治疗脱髓鞘病
一位28岁女性患有不断复发缓和的多发性硬化，依赖于重组干扰 素β-1b，大约每年复发两次。她很难忍受其他MS免疫调节治疗。她 童年时患过风湿热。因此，其他可用的MS调节治疗不适用于她。绝 望中，她采用了A型肉毒毒素三叉神经靶向治疗，使用标准的105单 位剂量。4个治疗周期之后，她只在第一个月中复发过一次，她的脑 MRI扫描显示损伤未增加。
                      实施例10
               使用肉毒毒素治疗双相型障碍
一位24岁的女性患者表现从抑郁到欣快的快速情绪转换循环，她 需要经常被精神病院收容，诊断患有双相型障碍。将三十单位肉毒毒 素皮下给予至三叉神经分支和颈丛附近。特别地，以下位置的一处或 多处可给予(如注射)肉毒毒素：(1)三叉神经的眼支的额支在眼眶 处分为滑车上神经和眶上神经。滑车上神经从滑车和眶上孔之间的眼 眶穿出。眶上神经经过眶上孔从眼眶的下面穿出。三叉神经的滑车上 和眶上神经分支可通过眶上孔或切迹定位，以便向其给予肉毒毒素。 然后这两条神经从额肌之下骨膜之上穿过。因此，肉毒毒素可给予至 额肌之下骨膜之上，以注入三叉神经的这些外周分支(滑车上神经和 眶上神经)中。(2)三叉神经的耳颞支从三叉神经的上颌支上行，在 颞下颌连接点区域穿出，可在此位置给予肉毒毒素。(3)三叉神经的 浅层颞支与浅层颞动脉相伴，它很容易地被按住以沿其路径给予肉毒 毒素。(4)三叉神经颈支产生枕大神经和枕小神经，在乳突和枕外隆 凸点中间的可按住的枕动脉的内侧和外侧，它们穿过颈嵴的位置，可 对其给予肉毒毒素。(5)三叉神经的下颈神经的分支可在它们贯穿半 棘肌和斜方肌的位置注射肉毒毒素。因此，可将肉毒毒素给予例如这 五个三叉神经分支位点的一处或多处。治疗后，患者的双相型障碍在 几周内改善。
                      实施例11
                使用肉毒毒素治疗疼痛
患者为30多岁的女性，5年前踝骨骨折后患上反射性交感神经营 养不良，影响右下肢体的状态。疼痛经医学治疗无效，包括使用A型 肉毒毒素注射至疼痛处的皮肤。然而，后来将A型肉毒毒素注射至三 叉神经和颈丛感觉分支(如实施例10所述)，她的疼痛逐渐消失，到 第四个三个月的周期时，她可停止所有的医学治疗，已实现功能正常。
                      实施例12
                使用肉毒毒素治疗癫痫
患者为48岁男性，患有继发性部分感觉性癫痫发作。他经常发生 全身紧张性阵挛性癫痫发作，医学治疗效果不佳。可考虑迷走神经刺 激物(vagal nerve stimulator，VNS)，因其已被证明是部分发作源。推 测的VNS作用机制为皮质传入可由刺激迷走神经而下调。然而，VNS 可加重睡眠呼吸暂停，由于这成为患者的大问题，VNS可替换为A型 肉毒毒素注射于三叉神经和颈丛的感觉分支附近，如上述实施例10所 述。两个治疗周期后，患者的发作第一次实现可由标准口服抗惊厥药 控制。使用的注射技术包括三叉神经分支和颈丛，可不必进行整容， 即使用该技术下面部肌肉和肢体肌肉强度可被保持。
                      实施例13
            使用A型肉毒毒素治疗精神分裂症
48岁男性，在日常生活中动力和兴趣减少。患者说他可听见嗓音。 患者常规监视6个月。在监视期间，症状逐渐恶化，患者被诊断患有 精神分裂症。将三十单位肉毒毒素皮下给予三叉神经分支和颈丛附近， 如实施例10所述。在48小时内患者可出院，几(1～7)天内即显示 精神分裂症阳性症状显著改善(缓解)。在约2到约6个月之间，精神 分裂症阳性症状保持显著减轻。为了进一步治疗缓解，带有适当量肉 毒毒素(如A型肉毒毒素)的一个或多个聚合物植入物可置于靶组织 部位。
                      实施例14
             使用B型肉毒毒素治疗精神分裂症
68岁女性，先前曾诊断为精神分裂症并进行了治疗，现在想尝试 新的治疗方案。她遵照医生的建议，进行肉毒毒素治疗。将从200至 约2000单位B型肉毒毒素制剂(如Neurobloc或InnervateTM)，通过 将肉毒毒素皮下注射至三叉神经分支和颈丛附近而给予至脚桥核，如 实施例10所述。在48小时内患者可出院，几(1～7)天内即显示精 神分裂症阳性症状显著改善(缓解)。她的幻觉几乎完全消失。在约2 到约6个月之间，精神分裂症阳性症状保持显著减轻。为了进一步治 疗缓解，带有适当量B型肉毒毒素的一个或多个聚合物植入物置于靶 组织部位。
                      实施例15
             使用C1-G型肉毒毒素治疗精神分裂症
71岁女性患有思维模式混乱(disordered thought pattern)以及听 幻觉和视幻觉而住院治疗。将从1至100单位C1、D、E、F或G型 肉毒毒素通过皮下注射至三叉神经分支和颈丛附近而给予至脚桥核， 如实施例10所述，以在化学上去除至腹侧被盖区的兴奋性胆碱能投 射。在48小时内患者可出院，几(1～7)天内即可使所有幻觉显著缓 解，并在约2到约6个月之间，精神分裂症症状保持显著减轻。为了 进一步治疗缓解，带有适当量C1、D、E、F或G型肉毒毒素的一个 或多个聚合物植入物可置于靶组织部位。
                      实施例16
            使用A型肉毒毒素治疗阿尔海默氏病
85岁男性患者住院治疗，他的精神敏度进行性下降，无法记起如 何进行简单的操作，如刷牙或梳头。其他方面对85岁老人来说还算相 当健康的。他诊断患有晚期阿尔海默氏病。将约三十单位A型肉毒毒 素通过皮下注射至三叉神经分支和颈丛附近而给予至蓝斑，如实施例 10所述。
尽管患者的失忆无法完全康复，但患者显示的精神病症状可在以 下时间内减轻并可保持基本缓解：在每次毒素注射约2个月至约6个 月内，或者根据植入聚合物的具体释放特性和其上带有的肉毒毒素的 量在约1到5年的时间内。
                      实施例17
           使用B-G型肉毒毒素治疗阿尔海默氏病
实施例16中的患者可使用如实施例10中提出的方法进行等价性 治疗，治疗使用水溶液形式或者适当的皮下神经毒素植入物形式的约 1单位至约1000单位之间的B、C1、D、E、F或G型肉毒毒素。治疗 后，精神病症状在1～7天内消退，并且可在以下时间内保持基本缓解： 每次毒素注射约2个月至约6个月内，或者根据植入物聚合物的具体 释放特性和其上带有的肉毒毒素的量在约1至5年的时间内。
                      实施例18
              使用A型肉毒毒素治疗躁狂症
44岁男性诊断患有躁狂症。将三十单位A型肉毒毒素皮下、非肌 内注射至三叉神经分支和颈丛附近，如实施例10所述。患者的躁狂症 症状在1～7天内消退，并且可在以下时间内保持基本缓解：每次毒素 注射约2个月至约6个月内，或者根据插入的植入物聚合物的具体释 放特性和其上带有的肉毒毒素的量在约1至5年的时间内。值得注意 的是，躁狂行为显著减轻，患者具有控制显著变好的行为模式。
                      实施例19
              使用B-G型肉毒毒素治疗躁狂症
实施例18中的患者可使用相同的方案和靶向方法进行等价性治 疗，治疗使用水溶液形式或者适当的神经毒素植入物形式的约1单位 至约1000单位之间的B、C1、D、E、F或G型肉毒毒素。治疗后， 症状在1～7天内消退，并且在以下时间内保持基本缓解：每次毒素注 射约2个月至约6个月内，或者根据植入物聚合物的具体释放特性和 其上带有的肉毒毒素的量在约1至5年的时间内。可将植入物植入实 施例10所述的一个或多个位置。
                      实施例20
              使用A型肉毒毒素治疗癫痫
惯用右手的22岁女性患者有癫痫发病史。基于MRI和EEG记录 研究，可诊断为颞叶癫痫。将可提供约5～50单位神经毒素(如A型 肉毒毒素)的植入物皮下插入三叉神经分支和颈丛附近，如实施例10 所述。癫痫发作在两周内显著减轻，并且在以下时间内保持基本缓解： 每次毒素注射约2个月至约6个月内，或者根据植入物聚合物的具体 释放特性和其上带有的肉毒毒素的量在约1至5年的时间内。
                      实施例21
               使用B-G型肉毒毒素治疗癫痫
以上实施例20中的患者可使用相同的方案和靶向方法进行等价 性治疗，治疗使用溶液形式或者适当的神经毒素植入物形式的约1单 位至约1000单位之间的B、C1、D、E、F或G型肉毒毒素。可将植 入物植入实施例10所述的一个或多个位置。治疗后，癫痫发作在1～ 7天内消退，并且在以下时间保持基本缓解：每次毒素注射约2个月 至约6个月内，或者根据植入物聚合物的具体释放特性和其上带有的 肉毒毒素的量在约1至5年的时间。
除了以上叙述，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说可从 以上叙述显而易见地得到。此类修改也应落入所附权利要求的范围之 中。本申请中所引用的参考文献通过援引的方式全部纳入本文。上面 提及的所有参考文献、文章、专利、申请和公开文本均通过援引的方 式全部纳入本文。
                     交叉引用
本申请分别要求2003年10月29日提交的临时申请60/515,362、 2004年3月24日提交的临时申请60/556,150和2004年5月26日提交 的临时申请60/574,957的权益，其申请的全部内容通过援引的方式全 部纳入本文。
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