儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途
阅读：35发布：2020-05-23
专利汇可以提供儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及4-吡啶 酮 化合物，其为儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT) 抑制剂 并且可用于 治疗 或 预防 牵涉COMT酶的神经和 精神障碍 和 疾病 。本发明也涉及包括这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗牵涉COMT的疾病中的用途。，下面是儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途专利的具体信息内容。
1.结构式I的化合物：
包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中：
Y表示噻唑基、三唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、(CH2)nC5-10杂环基a
或(CH2)nC6-10芳基，所述杂环基和芳基被1-3个R 基团取代，所述杂环基选自喹啉基和异喹啉基；
1 1 a
X，X和R 独立地表示氢，卤代，CN，C1-6 烷基，所述烷基任选由1-3个R基团取代；
2 a
R表示H，C1-6 烷基，(CH2)nC3-10环烷基，(CH2)nC6-10芳基，所述芳基任选由1-3个R 基团取代；
a 2 2 2
R表示C1-6 烷基，卤素，羟基，(CH2)nCF3，OCHF2，OCF3，C3-6环烷基，NR C(O)R，C(O)N(R)2，
2 2 2
C(O)R，CN，NHSO2R，OR，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，所述烷基，杂环基和芳基任选b
由1-3个R基团取代：
b 2
R表示C1-6 烷基，卤素，CHF2，OCHF2，OR，(CH2)nCF3或CN；和
n表示0-5。
2.权利要求1所述的化合物，其中 Y是(CH2)nC6-10芳基，所述芳基选自苯基和萘基，所a
述苯基和萘基被1-3个R基团取代。
3.权利要求1所述的化合物，其中 Y选自喹啉基，异喹啉基，噻唑基，三唑基，吡咯基，a
吡咯烷基，吡唑基，咪唑基和嘧啶基，上述全部基团被1-3个R基团取代。
1 1
4.权利要求1所述的化合物，其中 R 是任选取代的C1-6烷基或氢并且X和X 均是氢。
a
5.权利要求1所述的化合物，其中在Y上的R 取代基选自下组：C1-6烷基，CF3，OCF3，卤b
代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，OC1-6烷基，所述烷基，芳基和杂环基任选被1-3个R基团取代。
6.权利要求1所述的化合物，其由结构式Ia所表示：
1
包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中Ra
是氢或C1-6烷基，并且R 选自下组：C1-6烷基，CF3，OCF3，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂b
环基，OC1-6烷基，所述烷基，芳基和杂环基任选被1-3个R 基团取代。
7.由结构式Ib所表示的化合物：
1 a
包括其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R是氢或C1-6烷基，并且R 选自下组：
C1-6烷基，CF3，OCF3，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，OC1-6烷基，所述烷基，芳基和b
杂环基任选被1-3个R基团取代；
b 2
R表示C1-6 烷基，卤素，CHF2，OCHF2，OR，(CH2)nCF3或CN；
2
R表示C1-6 烷基；和
n表示0-5。
8.化合物，其为：
3-羟基-1-甲基-5-萘-2-基吡啶-2(1H)-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-5-(异喹啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-5-(萘-1-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈;
3-羟基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺;
N-[5-(5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-三唑-2-基]乙酰胺;
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-乙基-3-羟基吡啶-2(1H)-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-5-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
N-环己基-4-(5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺;
5-[(2,4-二氯苯基)乙炔基]-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-联苯-3-基-6-溴-3-羟基吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮,
6-联苯-4-基-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-6-[4-(苯基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
5-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂 -4(5H)-基羰基)苯基]-3-羟基-1-甲基吡
啶-2(1H)-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
6-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2,4-二氯-苯基)-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(二氟甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮；
5-联苯-3-基-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-5-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-5-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-5-(4-苯基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
2-(联苯-3-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈;
3-(联苯-3-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲腈;
5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基吡啶-2(1H)-酮；
5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(联苯-3-基)-3-羟基-6-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
6-(4-氯苯基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
包括其互变异构体或药学上可接受的盐。
9.药物组合物，其包括惰性载体和有效量的权利要求1所述的化合物。
10.权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防神经和精神障碍和疾病的药物中的用途。
11.权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增强抗精神病药在治疗精神分裂症的效果，或治疗精神分裂症、重性抑郁症、强制性障碍、双相障碍、焦虑症、DA缺乏相关的疾病、ADD、ADHD、物质依赖，与戒烟或使用抗精神病药有关的体重增加或食物渴求、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、传染性海绵样脑病、围产期缺氧、认知障碍、与任何所述障碍或疾病相关的认知缺陷的药物中的用途。
12.权利要求9所述的组合物，其还包括一种或多种选自阿片激动剂或拮抗剂，钙通道拮抗剂，5HT，5-HT1A完全或部分受体激动剂或拮抗剂，钠通道拮抗剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂或拮抗剂，COX-2选择性抑制剂，神经激肽受体1(NK1)拮抗剂，非甾抗炎药(NSAID)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)，三环类抗抑郁药，去甲肾上腺素调节剂，锂，丙戊酸盐，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，α-肾上腺素受体拮抗剂，非典型的抗抑郁药，苯二氮类，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林的治疗活性化合物。
13.权利要求6的化合物：
其中：
a
Y表示被1-3个R基团取代的苯基；
1
X和X独立地表示氢；
1
R独立地表示H或C1-6 烷基；
a
R表示C1-6 烷基，卤素，(CH2)nCF3，CN或(CH2)nC6-10芳基，所述芳基为苯基；和n表示0。
14.权利要求7的化合物，其中：
a
Y表示任选被1-3个R基团取代的萘基；
1
X，X独立地表示氢；
1
R表示H或C1-6 烷基；
a
R表示C1-6 烷基，卤素，(CH2)nCF3，CN，或(CH2)nC6-10芳基，所述芳基为苯基：
n表示0。
15.结构式I的化合物：
包括其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
Y表示喹啉基，异喹啉基，噻唑基，三唑基，吡咯基，吡咯烷基，吡唑基或咪唑基，所有这a
些基团任选被1-3个R基团取代；
1
X，X独立地表示氢；
1
R表示H或C1-6 烷基；
a
R表示C1-6 烷基，卤素，(CH2)nCF3，CN，或(CH2)nC6-10芳基，所述芳基为苯基：
和
n表示0。
16.权利要求1的化合物，所述化合物为：
3-羟基-1-甲基-5-萘-2-基吡啶-2(1H)-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-5-(异喹啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-1-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-5-(萘-1-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-羟基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-乙基-3-羟基吡啶-2(1H)-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2,4-二氯-苯基)-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(二氟甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮；
5-联苯-3-基-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基吡啶-2(1H)-酮；
5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
6-(4-氯苯基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
包括其互变异构体或药学上可接受的盐。
17.组合物，其包括根据权利要求1、7、8和15-16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或单独的对映异构体和非对映异构体，用于增强抗精神病药在治疗精神分裂症的效果，或者用于治疗精神分裂症、重性抑郁症、焦虑症、DA缺乏相关的疾病、ADD、ADHD、强制性障碍、双相障碍、物质依赖，与戒烟或使用抗精神病药有关的体重增加或食物渴求、痴呆、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、传染性海绵样脑病、围产期缺氧、认知障碍、与任何所述障碍或疾病相关的认知缺陷。
18.权利要求9、12和17任一项的组合物，其中所述组合物是与抗抑郁药组合使用，且所述组合物和抗抑郁药被单独或同时给药。
儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用
途
背景技术
[0001] 精神分裂症的症状通常分成三类：阳性，阴性和认知。阳性症状包括幻觉，错觉和混乱的行为，而阴性症状具有缺少愉快感和/或对生活的兴趣的特征。认知缺陷包括对想法的组织和对任务的优先化方面的困难。患有双相障碍的患者通常显示出从严重的抑郁到严重的躁狂的周期性的情绪变化(伴有或不伴有精神病的特征)。精神分裂症和双相障碍属于引起重叠的认知缺陷的最严重类型的精神障碍(Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Second Edition, 卷1, 2003, pp254-272；和Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7版, 卷1, 2005, Philadelphia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272及1330-1395)并且所述疾病趋向于是慢性的/进行性的。与阳性症状相比，精神分裂症的阴性和认知症状被认为对长期的失能，治疗后果和机能恢复具有更大的影响(Addington and Addington, 1993; Green, 1996)。对治疗的不满是由于缺少效能或无法忍受且不能接受的副作用所引起的。已发现所述副作用与重要的新陈代谢，锥体外系，催乳素和心脏方面的不良事件有关。参见Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223。
[0002] 尽管有多条通路被认为涉及导致阴性和认知症状的精神分裂症的发病机理，但更多的关注已经集中于前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少(Weinberger, 1987; Weinberger et al., 1988; Akil et al., 1999)。前额叶皮层中多巴胺神经传递减少的证据得到了精神分裂症患者中区域性脑血流量减少或背外侧的前额叶皮层的活动减退的支持(Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002)。已经发现精神分裂症相关的前额叶缺陷(与治疗或精神病状态无关)与评价前额叶参与(prefrontal engagement)的执行功能任务(例如n-back 或Wisconsin Card Sorting Test)中的糟糕表现有关(Weinberger et al., 1986, 1988; Carter et al., 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001)。除执行控制功能中的缺陷之外，前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少与若干种脑活动有关，包括注意，享乐性的活动，本能性反馈(natural rewards)，以及生物学活动(诸如细胞信号传导)。因此，选择性增强前额叶皮层内部的多巴胺神经传递的化合物可能具有治疗认知和阴性症状的治疗学潜能。
[0003] 脑中的多巴胺水平是由生物合成和释放，以及其扩散速率，再摄取和降解所决定的。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是牵涉皮层中多巴胺分解的重要的酶。COMT将多巴胺转化成3-甲氧酪胺并将多巴胺代谢物二羟基苯基乙酸(DOPAC)转化成高香草酸(HVA)(Boulton and Eisenhofer, 1998)。事实上，COMT作用于各种生物源的儿茶酚胺类和儿茶酚雌激素类，膳食植物化学物质和抗坏血酸。在皮层下的结构(例如纹状体)中，多巴胺能信号主要受多巴胺从突触间隙中的消除(通过多巴胺转运体(DAT)和/或去甲肾上腺素转运体(NET)的快速摄取)的调节。在前额叶皮层中的多巴胺传递的调节是显著不同的。DAT以较低的密度表达于前额叶皮层(在此多巴胺通过NET的摄取，扩散或COMT和单胺氧化酶的代谢作用而消除)内的突触中 (Mazei et al., 2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al., 1998; Smiley et al., 1994)。因此，COMT抑制剂将会被预期选择性地增加皮层多巴胺能信号并借此改善认知功能。
[0004] COMT基因位于染色体22q11.21区域内，已发现所述区域与精神分裂症，双相障碍，ADHD和物质依赖有关 (Williams, et al. 2003和Takahashi et al., 2003)。存在两种主要同工型的COMT，膜-结合的COMT(MB-COMT)是牵涉人脑中突触额叶多巴胺的降解的主要形式(Lachman et al., Pharmacogenetics (1996). 6(3):243-250)。另一形式是可溶解的COMT(S-COMT)，其是从不同于MB-COMT的启动子转录的并且除此之外与在蛋白的N-末端减去50个氨基酸的人MB-COMT相同。在人中，COMT的活性受Val158Met(MB-COMT)处的单核苷酸多态性的调节。由于酶的热稳定性存在差异，纯合的Met载体具有较低的COMT活性，杂合子显示出中等活性且纯合的Val载体具有更强的酶活性(Chen et al., 2004)。尽管在基于基因型的活性中观察到的差异，Val158Met基因型和认知表现之间仅有适度的关系已经通过正常的个体中的荟萃分析（meta-analysis）得以显现，而在精神分裂症中未观察到作用。基于被认为是在多巴胺受体激活和前额皮层的功能之间存在的倒转的U形关系(inverted - U relationship)，这些发现可能与以下事实相一致：疾病状态与多种环境的和遗传的因素一起对前额的效率和多巴胺水平做出贡献 (在Tunbridge et al., Biol Psych, 2006中进行了综述)。
[0005] 尽管氯氮平，再普乐，维思通和其它抗精神病药已经用于治疗精神分裂症和双相障碍的阳性和阴性(尚存争议)症状，这些药物尚没有脱离副作用，例如基团粒细胞缺乏症，镇静，体重增加，高脂血症和高血糖症，所有的这些副作用限制了它们的应用(Tasman et al., 2003; Sadock and Sadock 2005)。因此，仍然存在对这样的药物的需求，其有效地治疗阴性症状和认知缺陷，没有严重的副作用，并且在精神分裂症，双相障碍，抑郁症，物质依赖以及ADD/ADHD等的治疗中有效。当其作为另一种精神病学综合症的一部分存在或者当其伴随神经系统紊乱而发生时，这样的药物也可以用于减少所述症状。发明内容
[0007] 本发明也涉及包括这些化合物的药物组合物和这些化合物及组合物在预防或治疗其中牵涉COMT酶的这样的疾病中的用途。
[0008] 本发明还涉及治疗与精神障碍有关的症状的方法，包括向患者给予药理学上有效剂量的包括2-吡啶酮COMT抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。
[0009] 本发明还涉及改善与精神分裂症有关的阴性症状和认知缺陷，在精神分裂症的阳性症状的治疗中，在重性抑郁症，双相障碍的抑郁相，DA缺乏相关的疾病(诸如ADD/ADHD)以及物质依赖(与酒精，阿片制剂，可卡因，大麻，苯异丙胺，烟草有关的斗争的渴望和/或对其滥用成瘾)的治疗中增强抗精神病药的效果。本发明也涉及用于治疗对烟草成瘾和与戒烟或使用抗精神病药有关的体重增加/食物渴求的方法。
[0010] 本发明也涉及增强头部损伤和痴呆中的认知的方法。
具体实施方式
[0012] 本发明涉及新颖的式I的COMT抑制剂
[0013]
[0014] 包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中：
[0015] Y表示氢，CN，C2-6炔基，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，所述炔基，杂环基和芳a基任选取代有1-3个R基团；
1 1
1 1
[0016] X，X和R 独立地表示氢，卤代，CN，C1-6 烷基，C2-6炔基，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10a杂环基，所述烷基，杂环基和芳基任选取代有1-3个R基团；
2
2
[0017] R表示H，OH，C1-6 烷基，N(CH3)2，(CH2)nC3-10环烷基，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10a芳基，所述芳基和杂环基任选取代有1-3个R基团；
a 2
a 2
[0018] R表示C1-6 烷基，卤素，羟基，C2-4炔基，(CH2)nCF3，OCHF2，OCF3，C3-6环烷基，NR C(O)2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
R，C(O)N(R)2，C(R)2OR，C(O)R，NO2，CN，N(R)2，(CH2)nC(O)OR，SO2R，NHSO2R，OR，(CH2)nC5-10杂环基，C(O)(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基或C(O)(CH2)nC6-10芳基，所述烷基，炔b
基，环烷基，杂环基和芳基任选取代有1-3个R基团：
b 2
R，C(O)N(R)2，C(R)2OR，C(O)R，NO2，CN，N(R)2，(CH2)nC(O)OR，SO2R，NHSO2R，OR，(CH2)nC5-10杂环基，C(O)(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基或C(O)(CH2)nC6-10芳基，所述烷基，炔b
基，环烷基，杂环基和芳基任选取代有1-3个R基团：
b 2
[0019] R表示C1-6 烷基，卤素，CHF2，OCHF2，-O-，N(R)2，CH2OH，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-102
杂环基，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3或CN；和
杂环基，OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3或CN；和
[0020] n表示0-5。
[0021] 本发明的一个实施方案在Y是(CH2)nC6-10芳基，并且所有其它变量如最初所述时得以实现。本发明的一个亚实施方案在Y是苯基时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在Y是萘基时得以实现。
[0022] 本发明的一个实施方案在Y是(CH2)nC5-10杂环基，并且所有其它变量如最初所述时得以实现。本发明的一个亚实施方案在Y是喹啉基时得以实现。本发明的一个亚实施方案在Y是异喹啉基时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在Y是噻唑基时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在Y是三唑基时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在Y是吡咯基时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在Y是吡咯烷基时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在Y是吡唑基时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在Y是咪唑基时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在Y是嘧啶基时得以实现。
[0023] 本发明的一个实施方案在Y是C2-6炔基，并且所有其它变量如最初所述时得以实现。
[0024] 本发明的再一个实施方案在R1是氢，并且所有其它变量如最初所述时得以实现。
[0025] 本发明的再一个实施方案在R1是任选取代的C1-6烷基并且所有其它变量如最初所述时得以实现。
[0026] 本发明的另一个实施方案在X和X1均是氢并且所有其它变量如最初所述时得以实现。
[0027] 本发明的另一个实施方案在X和X1均是氢，R1是氢或任选取代的C1-6 烷基，并且Y是取代的苯基时得以实现。
[0028] 本发明的另一个实施方案在Y上的Ra取代基选自下组：C1-6烷基，CF3，OCF3，卤代，2 2 2
CN，NHSO2R，NHC(O)R，C(O)N(R)2，(CH2)nC6-10芳基，C(O)(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C(O)b
C5-10杂环基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团时得以实现。
CN，NHSO2R，NHC(O)R，C(O)N(R)2，(CH2)nC6-10芳基，C(O)(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C(O)b
C5-10杂环基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团时得以实现。
[0029] 本发明的另一个实施方案在Y的Ra上的Rb取代基选自下组：卤代，C1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。
[0030] 本发明的再一个实施方案通过以下内容来实现：结构式Ia
[0031]
[0032] 包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中R1和Ra如之前所述。本发明的一个亚实施方案在R1是氢或C1-6烷基，并且Ra 选自下组：C1-6烷基，CF3，OCF3，卤代，CN，NHSO2R2，NHC(O)R2，C(O)N(R2)2，(CH2)nC6-10芳基，C(O)(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C(O)C5-10杂环基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，芳基和杂环基任选取代有1-3个Rb基团，并且R2 如之前所述时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在Rb 选自下组：卤代，C1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式Ia的本发明的另一个亚实施方案在其中当Ra是C(O)吗啉基，CF3，OCF3，卤代，C1-6 烷基，CN，NHC(O)C1-6烷基，噁二唑基，C(O)NH环己基，C2炔基，C(O)苯基，C(O)苯并氧氮杂 基，所述烷基，吗啉基，噁二唑基，环b
己基，炔基，苯基和苯并氧氮杂 基任选取代有1-3个R基团时得以实现。
己基，炔基，苯基和苯并氧氮杂 基任选取代有1-3个R基团时得以实现。
[0033] 本发明的再一个实施方案通过以下内容来实现：结构式Ib
[0034]
[0035] 包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其1 a 1 a
中R和R 如之前所述。本发明的一个亚实施方案在R 是氢或C1-6烷基，并且R 选自下组：
2 2 2
C1-6烷基，CF3，OCF3，卤代，CN，NHSO2R，NHC(O)R，C(O)N(R)2，(CH2)nC6-10芳基，C(O)(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C(O)C5-10杂环基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，芳基和杂环基任选b 2 b
取代有1-3个R基团，并且R 如之前所述时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在R 选自下组：卤代，C1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式Ia的本发明的另一个亚实施a
方案在其中当R是C(O)吗啉基，CF3，OCF3，卤代，C1-6 烷基，CN，NHC(O)C1-6烷基，噁二唑基，C(O)NH环己基，C2炔基，C(O)苯基，C(O)苯并氧氮杂 基，所述烷基，吗啉基，噁二唑基，环b
己基，炔基，苯基和苯并氧氮杂 基任选取代有1-3个R基团时得以实现。
中R和R 如之前所述。本发明的一个亚实施方案在R 是氢或C1-6烷基，并且R 选自下组：
2 2 2
C1-6烷基，CF3，OCF3，卤代，CN，NHSO2R，NHC(O)R，C(O)N(R)2，(CH2)nC6-10芳基，C(O)(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C(O)C5-10杂环基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，芳基和杂环基任选b 2 b
取代有1-3个R基团，并且R 如之前所述时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在R 选自下组：卤代，C1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式Ia的本发明的另一个亚实施a
方案在其中当R是C(O)吗啉基，CF3，OCF3，卤代，C1-6 烷基，CN，NHC(O)C1-6烷基，噁二唑基，C(O)NH环己基，C2炔基，C(O)苯基，C(O)苯并氧氮杂 基，所述烷基，吗啉基，噁二唑基，环b
己基，炔基，苯基和苯并氧氮杂 基任选取代有1-3个R基团时得以实现。
[0036] 本发明的另一个实施方案通过以下内容来实现：结构式Ic
[0037]
[0038] 包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其1 a 1 a
中R和R 如之前所述。本发明的一个亚实施方案在R 是氢或C1-6烷基，并且R 选自下组：
2 2 2
C1-6烷基，CF3，OCF3，卤代，CN，NHSO2R，NHC(O)R，C(O)N(R)2，(CH2)nC6-10芳基，C(O)(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C(O)C5-10杂环基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，芳基和杂环基任选b 2 b
取代有1-3个R基团，并且R 如之前所述时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在R 选自下组：卤代，C1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式Ia的本发明的另一个亚实施a
方案在其中当R是C(O)吗啉基，CF3，OCF3，卤代，C1-6 烷基，CN，NHC(O)C1-6烷基，噁二唑基，C(O)NH环己基，C2炔基，C(O)苯基，C(O)苯并氧氮杂 基，所述烷基，吗啉基，噁二唑基，环b
己基，炔基，苯基和苯并氧氮杂 基任选取代有1-3个R基团时得以实现。
中R和R 如之前所述。本发明的一个亚实施方案在R 是氢或C1-6烷基，并且R 选自下组：
2 2 2
C1-6烷基，CF3，OCF3，卤代，CN，NHSO2R，NHC(O)R，C(O)N(R)2，(CH2)nC6-10芳基，C(O)(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C(O)C5-10杂环基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，芳基和杂环基任选b 2 b
取代有1-3个R基团，并且R 如之前所述时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在R 选自下组：卤代，C1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式Ia的本发明的另一个亚实施a
方案在其中当R是C(O)吗啉基，CF3，OCF3，卤代，C1-6 烷基，CN，NHC(O)C1-6烷基，噁二唑基，C(O)NH环己基，C2炔基，C(O)苯基，C(O)苯并氧氮杂 基，所述烷基，吗啉基，噁二唑基，环b
己基，炔基，苯基和苯并氧氮杂 基任选取代有1-3个R基团时得以实现。
[0039] 本发明的化合物的实例列于表1中：
[0040]
[0041]
[0042]
[0043] 包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体。
[0044] 当任何变量(例如芳基，杂环，R1，R5等)在任何取代基中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于另外出现时的定义。并且，取代基/或变量的组合仅在这样的组合导致稳定的化合物时才是允许的。
[0045] 此外，本申请公开的化合物可以以互变异构体的形式存在并且两种互变异构体均意图被本发明的范围所涵盖，即使仅描述了一种互变异构体。例如，对下述化合物A的任何权利要求被理解为包括互变异构体结构B且反之亦然，及其混合物。
[0046]
[0048] 如本申请所用，“烷基”涵盖了具有字首“alk”的基团诸如烷氧基，烷酰基，烯基和炔基，并且表示碳链，所述碳链可以是直链的，支链的或其组合。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，己基和庚基。“烯基”是指直链，支链或环状烃基，包含2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键。优选的烯基包括乙烯基，丙烯基，丁烯基和环己烯基。优选地，烯基为C2-C6 烯基。优选的炔基为C2-C6炔基。
[0049] “烯基”，“炔基”和其它类似的术语包括包含至少一个不饱和C-C键的碳链。
[0050] 如本申请所用，“氟代烷基”是指包含至少一个氟取代基的本申请所述的烷基。
[0051] 术语“环烷基”是指包含一个具有特定数目的碳原子的环的饱和烃。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
[0052] 术语“C1-6”包括包含 6，5，4，3，2或1个碳原子的烷基。
[0053] 如本申请所用，单独或组合形式的术语“烷氧基”包括连接至氧连接原子的烷基。术语“烷氧基”也包括烷基醚基团，其中术语‘烷基’如上面所定义，并且‘醚’表示在其之间具有氧原子的两个烷基。适合的烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲氧基甲烷(也称为‘二甲醚’)和甲氧基乙烷(也称为‘乙基甲基醚’)。
[0054] 如本申请所用，“芳基”意图表示任何稳定的单环或双环碳环(每个环为至多7元)，其中至少一个环为芳香族的。这样的芳基元素的实例包括苯基，萘基，四氢萘基，茚满基或联苯基。
[0055] 如本申请所用，术语杂环，杂环基或杂环的表示稳定的5-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，所述环为饱和或不饱和的，并且其是由碳原子和1-4个选自N，O和S的杂原子构成，并且包括其中任何一种上面所定义的杂环稠合至苯环的任何双环基团。所述杂环可以连接在导致稳定结构生成的任何杂原子或碳原子上。术语杂环或杂环的包括杂芳基部分。这样的杂环元素的实例包括但不限于氮杂䓬基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，色满基，噌啉基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并噻喃基砜，
1,3-二氧杂环戊基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异色满基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，吗啉基，萘啶基，噁二唑基，
2-氧代氮杂䓬基，噁唑基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹噁啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，噻吩基和三唑基。
1,3-二氧杂环戊基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异色满基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，吗啉基，萘啶基，噁二唑基，
2-氧代氮杂䓬基，噁唑基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹噁啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，噻吩基和三唑基。
[0056] 在某些其它的实施方案中，杂环基团稠合至芳基或杂芳基上。这样的稠合杂环的实例包括但不限于四氢喹啉基和二氢苯并呋喃基。
[0057] 除了所指明之处以外，如本申请所用的术语“杂芳基”表示含有芳环的稳定的5-7-元单环或稳定的9-10-元稠合双环杂环系统，所述杂环系统的任何环可以是饱和的(诸如哌啶基)，部分饱和的或不饱和的(诸如吡啶基)，并且所述杂环系统由碳原子和1-4个选自 N，O和S的杂原子构成，其中所述氮和硫杂原子可以任选被氧化，所述氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括其中任何一种上面所定义的杂环稠合至苯环的任何双环基团。
所述杂环可以连接在导致稳定结构生成的任何杂原子或碳原子上。这样的杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，苯并三唑，苯并噁唑，咔啉，噌啉，呋喃，呋咱，咪唑，吲唑，吲哚，吲嗪，异喹啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，喹唑啉，喹啉，喹噁啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三嗪，三唑和其N-氧化物。
所述杂环可以连接在导致稳定结构生成的任何杂原子或碳原子上。这样的杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，苯并三唑，苯并噁唑，咔啉，噌啉，呋喃，呋咱，咪唑，吲唑，吲哚，吲嗪，异喹啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，喹唑啉，喹啉，喹噁啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三嗪，三唑和其N-氧化物。
[0059] 术语“杂原子”表示 O，S或N，其可以独立地进行选择。
[0060] 取代的部分是指其中一个或多个氢已经独立地被另一种化学取代基所代替的部分。作为一个非限定性实例，取代的苯基包括2-氟苯基，3,4-二氯苯基，3-氯-4-氟-苯基，2,4-二氟-3-丙基苯基。作为另一个非限定性实例，取代的正辛基包括2,4 二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基 辛基。包括在该定义中的为取代有氧以形成羰基(-CO-)的亚甲基(-CH2-)。
[0061] 除非另有指明，如本申请所用，当一个部分(例如环烷基，烃基，芳基，烷基，杂芳基，杂环，脲等)被描述为“任选取代的”时，其表示所述基团任选具有1-4个，优选1-3个，更优选1或2个非氢取代基。适合的取代基包括但不限于卤代，羟基，氧代(例如，取代有氧代的环状的-CH-为-C(O)-)，硝基，卤代烃基，烃基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳基氧基，氨基，酰基氨基，烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，氨基烷基，酰基，羧基，羟基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，芳烷基磺酰氨基，烷基羰基，酰基氧基，氰基和脲基。优选的自身没有被进一步取代的(除非在别处明确指明)取代基为：
[0062] (a)卤代，氰基，氧代，羧基，甲酰基，硝基，氨基，脒基，胍基和
[0063] (b) C1-C6 烷基或烯基或芳基烷基亚氨基，氨基甲酰基，叠氮基，羧酰胺基，疏基，羟基，羟基烷基，烷基芳基，芳基烷基，C1-C8 烷基，SO2CF3，CF3，SO2Me，C1-C8 烯基，C1-C8 烷氧基，C1-C8 烷氧基羰基，芳基氧基羰基，C2-C8 酰基，C2-C8 酰基氨基，C1-C8 烷基硫基，芳基烷基硫基，芳基硫基，C1-C8烷基亚磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-C8 烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，C0-C6 N-烷基氨基甲酰基，C2-C15 N,N- 二烷基氨基甲酰基，C3-C7环烷基，芳酰基，芳基氧基，芳基烷基醚，芳基，稠合至环烷基或杂环或另一芳环的芳基，C3-C7 杂环，或者是任何一种稠合或螺-稠合至环烷基，杂环基或芳基的这些环，其中上述每种环进一步任选取代有一种或多种上述(a)中所列举的部分。
[0064] “卤素”或“卤代”是指氟，氯，溴和碘。
[0067] 如本说明书和所附权利要求书所用，单数形式“一个或一种(a)”，“一个或一种(an)”和“所述的(the)”包括复数情况，除非所述内容另外明确指明。因此，例如，当提及“一种引物”时，包括两种或多种这样的引物，当提及“一种氨基酸”时，包括了超过一种这样的氨基酸，等。
[0068] 短语“有效量”或“治疗有效量”表示足以抑制或提高COMT酶复合物效果的COMT酶复合物调节剂的浓度。
[0069] “治疗(treating)”或“治疗(treatment of)”疾病状态包括: 1)预防所述疾病状态，即导致所述疾病状态的临床症状不在可能暴露于或易于患有所述疾病状态，但还没有经历或显示出所述疾病状态的症状的对象中发展；2)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展；3)或缓解所述疾病状态，即导致所述疾病状态或其临床症状的临时或永久性的消退。
[0070] 在本申请中所描述的化合物可以包含一个或多个双链并且可以因此形成顺/反异构体和其它构象异构体。本发明包括所有这样的可能的异构体及这样的异构体的混合物，除非另有具体说明。
[0071] 本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心并且可以因此以外消旋体，外消旋混合物，单一对映异构体，非对映异构体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。
[0072] 在通式I的化合物中，原子可以显示出其天然同位素丰度，或者可以针对一个或多个原子中具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于天然存在的占支配地位的原子质量或质量数的特定的同位素进行人工富集。本发明意图包括通式I的化合物的所有适合1 2
的同位素变异。例如，不同的同位素形式的氢(H)包括氕(H)和氘(H)。氕是占支配地位天然存在的氢的同位素。对氘进行富集可以得到某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。通式I 范围内的同位素富集的化合物可以由本领域技术人员公知的常规技术来制备而无需进行过度的实验，或通过类似于在本申请的方案和实施例中所描述的那些的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。
的同位素变异。例如，不同的同位素形式的氢(H)包括氕(H)和氘(H)。氕是占支配地位天然存在的氢的同位素。对氘进行富集可以得到某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。通式I 范围内的同位素富集的化合物可以由本领域技术人员公知的常规技术来制备而无需进行过度的实验，或通过类似于在本申请的方案和实施例中所描述的那些的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。
[0073] 应理解，如本申请所用，所提及的结构式I 的化合物也意图包括药学上可接受的盐，以及当其用作游离化合物的前体或在其他合成操作中使用时并非是药学上可接受的盐。
[0074] 本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地从药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。衍生自这样的无机碱的盐包括铝盐，铵盐，钙盐，铜盐(二价铜盐和亚铜盐)，三价铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐(三价锰盐和亚锰盐)，钾盐，钠盐，锌盐等盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐，仲胺盐和叔胺盐，以及环状胺的盐和取代的胺的盐(诸如天然存在的胺的盐和合成的取代的胺的盐)。其它可以形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂诸如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N, N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡萄糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱， 三乙胺，三甲胺，三丙胺和氨基丁三醇。
[0075] 当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地从药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)来制备。这样的酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等等。
[0076] 在一个特定实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗精神分裂症或精神病的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR) (2000，American Psychiatric Association, Washington DC)提供了包括偏执型，错乱型，紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神障碍的诊断工具。如本申请所用，术语“精神分裂症或精神病”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些精神障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于诸如精神分裂症或精神病的病症或疾病，包括精神分裂症 (偏执型，错乱型，紧张型，未分化型或残余型)，精神分裂症样病症，情感分裂病症(例如妄想型或抑郁型的)，妄想症，精神障碍，短时精神障碍，分享性精神障碍，一般的医学病症引起的和物质诱导的或药物诱导的精神障碍(例如由酒精，苯丙胺，大麻，可卡因，致幻物，吸入剂，鸦片样物质，苯环利定，氯胺酮和其它分离性麻醉剂，以及其它精神兴奋药诱导的精神病)，精神病性精神障碍(psychosispsychotic disorder)，与情感障碍有关的精神病，短暂反应性精神病，情感分裂性精神病，“精神分裂症谱”病症诸如精神分裂样或分裂型人格障碍，偏执型人格障碍，精神分裂样人格障碍，与精神病有关的疾病(诸如重性抑郁症，躁狂抑郁(双相)障碍，阿尔茨海默病和创伤后应激综合征)(包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状)。
[0077] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗认知障碍的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。DSM-IV-TR也提供了包括认知障碍(包括痴呆，精神错乱，遗忘症和年龄相关的认知能力下降)的诊断工具。如本申请所用，术语“认知障碍”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些障碍的的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于包括作为症状的注意和/或认知缺陷的病症，诸如痴呆(与阿尔茨海默病，局部缺血，多发性脑梗死性痴呆，创伤，颅内肿瘤，脑创伤，血管问题或中风，酒精性痴呆或其它与药物相关的痴呆，AIDS，HIV疾病，帕金森病，亨廷顿病，皮克病(Pick’s disease)，传染性海绵样脑病(Creutzfeldt Jacob disease)，围产期缺氧，其它一般医学病症或物质滥用有关的)，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，AIDS相关的痴呆，和额颞叶痴呆，精神错乱，遗忘症或年龄相关的认知能力下降。
[0078] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗焦虑症的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。DSM-IV-TR也提供了包括焦虑症如广泛性焦虑症，强制性障碍和惊恐发作的诊断工具。如本申请所用，术语“焦虑症”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些精神障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于焦虑症，诸如急性应激障碍，广场恐怖症，广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作，惊恐性障碍，创伤后应激障碍，分离焦虑症，社交恐怖症，特殊恐怖症，物质诱导的焦虑症和一般医学病症导致的忧虑。
[0079] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗物质相关病症和成瘾行为的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。DSM-IV-TR也提供了包括持续性痴呆，持续性遗忘症，物质滥用诱导的精神障碍或焦虑症以及物质滥用的耐受，依赖或戒除的诊断工具。如本申请所用，术语“物质相关病症和成瘾行为”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些精神障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于物质相关病症和成瘾行为，诸如物质诱导的精神错乱，持续性痴呆，持续性遗忘症，精神障碍或焦虑症，药瘾，物质(包括酒精，苯丙胺，大麻，可卡因，致幻物，吸入剂，烟碱，鸦片样物质，苯环利定，镇静剂，催眠药或抗焦虑剂)的耐受，依赖或戒除。
[0080] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗与过多的食物摄入有关的肥胖症或饮食失调以及与此相关的并发症的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。目前，肥胖症包括在第十版的疾病和相关健康问题的国际分类(ICD-10) (1992年，世界卫生组织)中，作为一般医学病症。DSM-IV-TR也提供了包括肥胖症(在影响医学状况的心理学因素的存在下)的诊断工具。如本申请所用，术语“与过多的食物摄入有关的肥胖症或饮食失调”包括描述于ICD-10和DSM-IV-TR中的这些医学病症和障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于肥胖症，神经性贪食症和强迫性饮食失调。
[0081] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗心境障碍和抑郁症的方法,包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。如本申请所用，术语“心境障碍和抑郁症”包括描述于DSM-IV-TR中的这些医学病症和障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于双相障碍，心境障碍包括抑郁症，轻度，中度或重度的重郁发作，躁狂型或混合型情绪发作，轻症躁狂性的情绪发作，具有非典型特征的抑郁发作，具有忧郁性特征的抑郁发作，具有紧张症特征的抑郁发作，产后发病的情绪发作(a mood episode with postpartum onset)，中风后抑郁症，重性抑郁症，恶劣心境障碍，轻微抑郁症，月经前焦虑障碍，精神分裂症的精神病后抑郁症，与精神障碍诸如妄想症或精神分裂症叠加的重性抑郁症，双相障碍，例如双相I障碍，双相II障碍，循环情感性障碍，抑郁症，包括单相抑郁症，季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和月经前焦虑障碍(PDD)，一般医学病症导致的心境障碍，和物质诱导的心境障碍。在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗疼痛的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。特定的疼痛实施方案为骨和关节痛(骨关节炎)，重复性运动痛，牙齿痛，癌症痛，肌筋膜痛(肌肉损伤，纤维肌痛)，手术期间的疼痛(普通外科，妇科)，慢性疼痛和神经性疼痛。在其它具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗其它类型的认知，学习和精神相关的障碍的方法，所述障碍包括但不限于：学习障碍，诸如阅读障碍，数学障碍或写作表达障碍，注意缺陷障碍/多动症，年龄相关的认知能力下降，广泛性发育障碍包括自闭症，注意障碍诸如注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)和品行障碍；NMDA受体相关病症，诸如孤独症，抑郁症，良性健忘，童年学习障碍和闭合性脑外伤；神经变性性障碍或病症，诸如与脑创伤，中风，脑梗死，癫痫发作，神经毒素中毒有关的神经变性或低血糖诱导的神经变性；多系统萎缩；运动障碍，诸如运动不能和运动不能-强直综合症(包括帕金森病，药物诱发的帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，进行性核上性麻痹，多系统萎缩症，皮质基底变性，帕金森综合征- ALS痴呆综合征和基底神经节钙化)，药物诱导的帕金森综合征(诸如神经安定药诱导的帕金森综合征，神经阻滞剂恶性综合征，神经安定药诱导的急性张力障碍，神经安定药诱导的急性静坐不能，神经安定药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的体位性震颤)，亨廷顿病，与多巴胺激动剂治疗有关的运动障碍，多发性抽动－秽语综合征，癫痫症，肌痉挛和与肌肉的痉挛状态或无力有关的障碍，包括震颤；运动障碍，包括震颤(诸如，静止性震颤，体位性震颤，意向震颤和特发性震颤)，多动腿综合征，舞蹈病(诸如西登哈姆舞蹈病，亨廷顿病，良性遗传性舞蹈病，神经棘红细胞增多症，症状性舞蹈病，药物诱导的舞蹈病和偏侧颤搐)，肌阵挛(包括全身性肌阵挛 和局部肌阵挛)，抽搐(包括简单抽搐，复杂抽搐和症状性抽搐)，张力障碍(包括全身性的，特发的，药物诱导的，症状性的，阵发性的(paroxymal)和局部的(诸如睑痉挛，颌肌的，痉挛性的，痉挛性斜颈，轴向张力障碍，偏瘫性的和张力障碍性书写痉挛))；尿失禁；神经元损伤(包括眼损伤，视网膜病或眼黄斑变性，耳鸣，听力损伤和丧失，以及脑水肿)；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠症和发作性睡病。
[0082] 在上述病症中，对精神分裂症，双相障碍，抑郁症，包括单相抑郁症，季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和月经前焦虑障碍(PDD)，学习障碍，广泛性发育障碍，包括自闭症，注意障碍，包括注意缺陷障碍/多动症，孤独症，抽搐病症，包括抽动秽语病症，焦虑症，包括恐怖症和创伤后应激障碍，与痴呆有关的认知障碍，AIDS痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，痉挛状态，肌阵挛，肌肉痉挛，耳鸣以及听力损伤和丧失的治疗是特别重要的。
[0083] 所述主题化合物还可用于预防，治疗，控制，改善本申请中所提及的疾病，障碍和病症或降低其风险的方法。
[0084] 在另一具体实施方案中，当与L-DOPA共同给药时(包括或不包括芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂(AADC) 诸如卡比多巴)，本发明的化合物提供用于通过预防COMT介导的L-DOPA的代谢治疗帕金森病的方法。
[0085] 主题化合物还可与其它药剂联合用于预防，治疗，控制，改善上述疾病，障碍和病症或降低其风险的方法。本发明的化合物可以在治疗，预防，控制，改善疾病或病症(本发明的化合物或其它药物对其可能有效)或降低其风险中与一种或多种其它药物组合使用，其中所述药物的组合比每一种药物单独使用时更安全或更有效。这样的其它药物可以通过为此所通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或相继地给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含这样的其它药物和本发明的化合物的单位剂型的药物组合物可以是合乎需要的。然而，组合治疗也可包括其中本发明的化合物和一种或多种其它药物按照不同的相互重叠的方案给药的治疗。同样设想了当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以以低于其各自单独使用时的剂量使用。相应地，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外含有一种或多种其它活性成分的那些。上述组合不但包括本发明的化合物与一种其它活性化合物的组合，还包括与两种或多种其它活性化合物的组合。同样，本发明的化合物可以与在预防，治疗，控制，改善疾病或病症(本发明的化合物对其有效)或降低其风险中使用的其它药物组合使用。这样的其它药物可以通过为此所通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或相继地给药。相应地，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外也含有一种或多种其它活性成分的那些。本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以发生变化并且将会取决于每种成分的有效剂量。通常，将会使用每种成分的有效剂量。由此，例如，当本发明的化合物与另一种药剂组合时，本发明的化合物与其它药剂的重量比将通常为约1000:1至约1:1000，诸如约200:1至约1:200。本发明的化合物和其它活性成分的组合也将通常会位于上述范围之内，但是在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。
[0086] 在这样的组合中，本发明的化合物和其它活性药剂可以单独或同时给药。此外，其中一种成分的给药可以在其它药剂给药之前，给药时或给药后。
[0087] 相应地，主题化合物可以单独使用或与已知对主题适应症有益的其它药剂或影响提高本发明的化合物的效能，安全性，便利性或降低其不希望的副作用或毒性的受体或酶的其它药物组合使用。主题化合物和其它药剂可以在同步治疗中或在固定的组合中共同给药。
[0089] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与镇静药，安眠药，抗焦虑药，抗精神病药，抗焦虑药，环吡咯酮类，咪唑并吡啶类，吡唑并嘧啶类，弱安定药，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑激素能药物，苯二氮䓬类，巴比妥类，5HT-2拮抗剂等，诸如：阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，氨磺必利，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，非典型抗精神病药，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，丁氨苯丙酮，丁螺环酮，仲丁巴比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，甜菜碱氯醛，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌喹酮，氯氮䓬，利眠宁，氯乙双酯，氯丙嗪，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，环庚吡奎醇，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多塞平，艾司唑仑，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨，氟奋乃静，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，膦西泮，格鲁米特，哈拉西泮，氟哌啶醇，羟嗪，丙咪嗪，锂，劳拉西泮，氯甲西泮，马普替林，氯安眠酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，氨甲丙二酯，甲喹酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，尼索氨酯，硝西泮，去甲替林，奥氮平，奥沙西泮，副醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，异丙嗪，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利培酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，替马西泮，硫利达嗪，替沃噻吨，曲卡唑酯，反苯环丙胺，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯福司，三氟拉嗪，曲美托嗪，曲米帕明，乌达西泮，文拉法辛，扎来普隆，齐拉西酮，唑拉西泮，唑吡坦以及其盐和其组合等组合使用，或主题化合物可以与物理方法(诸如采用光疗法或电刺激)的使用组合给予。
[0090] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与左旋多巴(与或不与选择性脑外脱羧酶抑制剂诸如卡比多巴或苄丝肼一起)，抗胆碱能药（诸如比哌立登(任选为其盐酸盐或乳酸盐)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐，其它COMT抑制剂(诸如恩他卡朋)，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，NMDA受体拮抗剂，血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂(诸如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索)组合使用。本领域技术人员将会理解多巴胺激动剂可以为药学上可接受的盐的形式，例如阿仑替莫氢溴酸盐，溴麦角环肽甲磺酸盐，非诺多泮甲磺酸盐，那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐的形式使用。
[0091] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与来自吩噻嗪类，噻吨类，杂环的二苯并氮䓬类，丁酰苯类，二苯丁基哌啶类和吲哚酮类的神经安定药化合物组合使用。适合的吩噻嗪类的实例包括氯丙嗪，甲砜达嗪，硫利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。适合的噻吨类的实例包括泰尔登和替沃噻吨。二苯并氮䓬的一个实例为氯氮平。丁酰苯的一个实例为氟哌啶醇。二苯丁基哌啶的一个实例为匹莫齐特。吲哚酮的一个实例为molindolone。其它神经安定药包括洛沙平，舒必利和利培酮。本领域技术人员将会理解当与主题化合物组合使用时，精神安定药可以为药学上可接受的盐的形式，例如，氯丙嗪盐酸盐，甲砜达嗪苯磺酸盐，甲硫哒嗪盐酸盐，醋奋乃静马来酸盐，氟奋乃静盐酸盐，氟奋乃静庚酸盐，氟奋乃静癸酸盐，三氟拉嗪盐酸盐，替沃噻吨盐酸盐，氟哌啶醇癸酸盐，洛沙平琥珀酸盐和吗啉吲酮盐酸盐。奋乃静，泰尔登，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特和利培酮通常以非盐的形式使用。因此，主题化合物可以与醋奋乃静，阿仑替莫，阿立哌唑，氨磺必利，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌啶醇，左旋多巴，左旋多巴与苄丝肼，左旋多巴与卡比多巴，麦角乙脲，洛沙平，美索达嗪，molindolone，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，匹莫齐特，普拉克索，喹硫平，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫利达嗪，替沃噻吨，三氟拉嗪或齐拉西酮组合使用。
[0092] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与抗抑郁或抗焦虑剂组合使用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型的抗抑郁药，苯二氮䓬类，5-HT1A激动剂或拮抗剂(尤其是5-HT1A部分激动剂)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药剂包括：阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪和曲米帕明；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；丁氨苯丙酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑，氯氮䓬，氯硝西泮，二钾氯氮䓬，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆及其药学上可接受的盐。
[0093] COMT抑制剂药物在患病个体中具有有益的效果(如果该疾病的原理或次要原因是多种原因(包括但不限于COMT活性过高)导致的额叶多巴胺功能过低)。COMT抑制剂被期望在具有低甲基化的MB-COMT启动子和/或 Val/Val和Val/Met基因型的个体中比在具有Met/Met基因型的那些中更加有效。
[0094] 可用于治疗这些疾病的医学产品由单独的或组合物形式的COMT抑制剂药物或MB-COMT抑制剂或其药用盐构成，在所述组合物中所述药物与任何其它药学上相容的产品(可以是惰性的或具有生理活性的)组合。这些医学产品可以口服，局部，胃肠外或经直肠使用。
[0095] 除灵长类动物(诸如人类)之外，可以采用本发明的方法治疗各种其它的哺乳动物。 例如，可以治疗哺乳动物，包括但不限于奶牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，几内亚猪，或者其它牛，羊，马，犬科，猫科，啮齿动物(诸如小鼠)。然而，所述方法也可以在其它物种，诸如鸟类(例如鸡)中采用。
[0096] 本发明的化合物可以通过口服，胃肠外(例如，肌内，腹膜内，静脉内，ICV，脑池内注射或输注，皮下注射或移植)，吸入喷雾，经鼻，阴道，直肠，舌下或局部给药途径给予，并且可以单独或组合配制于包含适合于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体，助剂和媒介物的适合的单位剂量制剂中。除治疗恒温动物(诸如小鼠，大鼠，马，牛，羊，狗，猫，猴子等)之外，本发明的化合物也可有效用于人类。术语“给予(administration of)和“给予(administering a)”应当被理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
[0097] 此外，本领域技术人员理解本发明的化合物可以以预防上有效的剂量水平给予以预防上述的病症和障碍，以及预防与钙通道活性有关的其它病症和障碍。
[0098] 如本申请所用，术语“组合物”意图涵盖包括预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合所形成的任何产品。与药物组合物有关的这样的术语意图涵盖包括活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合，络合或聚集，一种或多种成分的分离，或者一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用形成的任何产品。通常，药物组合物是通过以下方法制备的：使活性成分和液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后，如有必要，将所述产品塑形成所需的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生预期效果的量包括在其中。相应地，本发明的药物组合物涵盖了通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
[0099] 为口服使用设计的药物组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂，调味剂着色剂和防腐剂的药剂以提供药学上精致和适口的制剂。片剂含有与适合于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。所述片剂可以是未包衣的或者可以采用已知技术包衣来延迟在胃肠道的崩解和吸收并且由此提供更长时间内的持续作用。用于口服使用的组合物也可以呈现为硬明胶胶囊剂(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙，磷酸钙或白陶土)混合)或软明胶胶囊剂(其中活性成分与水或油性介质(例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合))。含水混悬液，含油混悬液，可分散的粉末或颗粒，水包油乳剂，以及无菌可注射含水或含油混悬液可以采用本领域已知的标准方法来制备。“药学上可接受的”表示所述载体，稀释剂或赋形剂必须与所述制剂中的其它成分相容并且对其接受者而言无害。
[0100] 主题化合物还可用于预防，治疗，控制，改善本申请中所指明的疾病，障碍和病症或降低其风险的方法。活性成分在本发明的组合物中的剂量可以变化，然而活性成分的量必须要达到能够获得适合的剂型的程度。活性成分可以以将会提供最佳的药物效能的剂量向需要这样的治疗的患者(动物和人)给予。所选择的剂量取决于所需的治疗学效应，给药途径和治疗的持续时间。剂量会因患者的不同而发生变化，这取决于疾病的性质和严重度，患者的体重，随后被患者所采用的特定的饮食，同时给予的药物以及本领域技术人员将会认可的其它因素。通常，向患者(例如人和老年人)每日给予0.001至10mg/kg体重的剂量水平。剂量范围通常将会为每名患者每天约0.5 mg至1.0 g，其可以以单剂量或多剂量给药。在一个实施方案中，剂量范围将会为每名患者每天约0.5 mg至500 mg；在另一实施方案中为每名患者每天约0.5 mg至200 mg；并且在再一实施方案中为每名患者每天约5 mg至50 mg。本发明的药物组合物可以以固体剂型(诸如包括约0.5 mg至500 mg活性成分，或包括约1 mg至250 mg活性成分)的形式提供。所述药物组合物可以以固体剂型(包括约1 mg，5 mg，10 mg，25 mg，50 mg，100 mg，200 mg或250 mg活性成分)的形式提供。
对于口服给药，所述组合物可以以片剂的形式提供(包含 1.0至1000毫克的活性成分，诸如1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900和1000毫克的活性成分，以用于对症调整待治疗的患者的剂量)。化合物可以基于每天1至 4次，诸如每天一次或两次的方案给药。
对于口服给药，所述组合物可以以片剂的形式提供(包含 1.0至1000毫克的活性成分，诸如1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900和1000毫克的活性成分，以用于对症调整待治疗的患者的剂量)。化合物可以基于每天1至 4次，诸如每天一次或两次的方案给药。
[0101] 可以将适合于胃肠外给药的本发明的药物组合物配制成活性化合物于水中的溶液或混悬液。可以包括适合的表面活性剂，诸如羟丙基纤维素。也可以在甘油，液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以预防有害的微生物的生长。
[0102] 适合于注射使用的本发明的药物组合物包括无菌含水溶液或分散体。此外，所述组合物可以为用于临时配制成这样的无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在任何情况下，最后的可注射的形式必须为无菌的并且必须具有有效的流动性以容易进行注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的，且由此应当保存以防止微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以为含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，植物油及其适合的混合物的溶剂或分散介质。
[0103] 本发明的药物组合物可以为适合于局部使用的形式，诸如气雾剂，乳膏剂，软膏剂，洗剂和扑粉。此外，组合物可以为适合于在透皮装置中使用的形式。这些制剂可以使用代表本发明的化合物或其药学上可接受的盐，通过常规加工方法来制备。例如，乳膏剂或软膏剂是通过混合亲水材料和水，以及约5 wt%至约10 wt%的所述化合物来制备的，从而制造出具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。
[0104] 本发明的药物组合物可以为适合于直肠的给药的形式(其中载体为固体，诸如在此所述混合物形成了单位剂量的栓剂)。适合的载体包括可可豆脂和在本领域中通常所使用的其它材料。栓剂可以容易地通过首先将组合物与软化或融化的载体混合，随后在模具中冷却并塑形来形成。
[0105] 除上述载体成分之外，视情况而定，上述的药物制剂可以包括一种或多种额外的载体成分，诸如稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)。此外，可以包括其它助剂以使得所述制剂与目标接受者的血液等渗。包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以以散剂或液体浓缩物形式来制备。
[0106] 本申请所用的缩写具有下述含义(没有在此处展示的缩写具有其通常所使用的含义，除非另有指明)：Ac (乙酰基)，Bn (苄基)，Boc (叔丁氧基羰基)，Bop试剂(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(phosonium)六氟磷酸盐，DBU (1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)，LHMDS (六甲基二甲硅烷基氨基锂)， DMSO (甲基亚砜)，PPTS (对甲苯磺酸吡啶鎓(pridinium))，PD/C (钯碳)，HRMS高分辩质谱法，DCM (二氯甲烷)，LDA (二异丙基氨基锂)，HPLC (高效液相色谱法) DIPEA (二异丙基乙基胺)，DMAP (4-(二甲基氨基)吡啶)，NMR (核磁共振)；DMF (N,N-二甲基甲酰胺)，EDC (1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)，Et3N (三乙胺)，GST (谷胱甘肽转移酶)，HOBt (1-羟基苯并三唑)，LAH (氢化铝锂)，Ms (甲磺酰基；或SO2Me)，MsO (甲磺酸酯或甲磺酸根)，NaHMDS (六甲基二硅基氨基钠(sodium hexamethyldisilazane))，NBS (N-溴琥珀酰亚胺)，NCS (N-氯琥珀酰亚胺)，NSAID (非甾体抗炎药)，PDE (磷酸二酯酶)，Ph (苯基)， r.t.或RT (室温)，Rac (外消旋的)，SAM (氨基磺酰基；磺酰胺或SO2NH2)，SPA (闪烁亲近测定法)，Th (2-或3-噻吩基)，TFA (三氟乙酸)，THF (四氢呋喃)，TLC (薄层色谱法)，Tr或trityl(N-三苯基甲基)，C3H5 (烯丙基)，Me (甲基)，Et (乙基)，n-Pr (正丙基)，i-Pr (异丙基)，n-Bu (正丁基)，i-Butyl (异丁基)，s-Bu (仲丁基)，t-Bu (叔丁基)，c-Pr (环丙基)，c-Bu (环丁基)，c-Pen (环戊基)，c-Hex (环己基)。
[0107] 本发明的化合物可以根据提供于实施例中的方法来制备。下述实施例进一步描述了本发明，但没有对其范围进行限制。
[0108] 除非另有说明，所述实验方法是在下述条件下进行的：所有的操作在室温或环境温度，即在18-25℃的温度进行。当试剂或中间体对空气和潮湿敏感时，使用惰性气体保护。使用旋转蒸发器在减压条件下(600-4000帕斯卡：4.5-30 mmHg)(浴温至多为60℃)的对溶剂进行蒸发。在反应过程之后进行薄层色谱法(TLC)或高压液相色谱质谱(HPLC-MS)分析，且给出的反应次数仅供说明之用。所有最终产品的结构和纯度通过下述技术中的至少一种来确定：TLC，质谱，核磁共振(NMR)光谱法或微量分析数据。当给出时，收率仅供说明之用。当给出时，NMR数据为主要的特征性质子的delta(δ)值的形式，以相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式给出，在300MHz，400MHz或500MHz使用所指定的溶剂来确定。用于信号形状的常规的缩写为：s. 单峰；d. 双峰；t. 三重峰；m.多重峰；br. 宽峰等。此外，“Ar”表示芳族信号。化学符号具有其通常含义；使用下述缩写：
v (体积)，w (重量)，b.p. (沸点)，m.p. (熔点)，L或l (升)，mL或ml (毫升)，g (克)，mg (毫克)，mol (摩尔)，mmol (毫摩尔)，eq (当量)。
v (体积)，w (重量)，b.p. (沸点)，m.p. (熔点)，L或l (升)，mL或ml (毫升)，g (克)，mg (毫克)，mol (摩尔)，mmol (毫摩尔)，eq (当量)。
[0109] 本申请所述的用于合成化合物的方法可以包括一个或多个保护基操作和纯化的步骤，诸如重结晶，蒸馏，柱色谱法，快速色谱法，薄层分离法(TLC)，径向色谱法和高压色谱1
法(HPLC)。产品可以使用各种化学领域公知的技术来表征，包括质子和碳-13核磁共振(H
13
和 C NMR)，红外和紫外光谱法(IR和UV)，X-射线晶体衍射法，元素分析和HPLC-质谱法(HPLC-MS)。保护基操作，纯化，结构鉴定和定量分析的方法是化学合成领域的技术人员所公知的。
法(HPLC)。产品可以使用各种化学领域公知的技术来表征，包括质子和碳-13核磁共振(H
13
和 C NMR)，红外和紫外光谱法(IR和UV)，X-射线晶体衍射法，元素分析和HPLC-质谱法(HPLC-MS)。保护基操作，纯化，结构鉴定和定量分析的方法是化学合成领域的技术人员所公知的。
[0110] 合适的溶剂是至少部分溶解一种或所有的反应物并且将不会与反应物或产物发生不利的相互作用的那些。适合的溶剂为芳香烃(例如甲苯，二甲苯)，卤代的溶剂(例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，氯苯)，醚类(例如乙醚，二异丙基醚，叔丁基甲基醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二噁烷，茴香醚)，腈类(例如乙腈，丙腈)，酮类(例如2-丁酮，二乙基酮(dithyl ketone)，叔丁基甲基酮)，醇类(例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜 (DMSO)和水。也可以使用两种或多种溶剂的混合物。适合的碱通常为碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，诸如氢化锂，氢化钠，氢化钾和氢化钙；碱金属酰胺类，诸如氨基锂，氨基钠和氨基钾；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，诸如碳酸锂，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠和碳酸氢铯；碱金属醇盐和碱土金属醇盐，诸如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾和乙醇镁；碱金属烷基化物，诸如甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，苯基锂，烷基镁卤化物；有机碱，诸如三甲胺，三乙胺，三异丙基胺，N,N-二异丙基乙基胺，哌啶，N-甲基哌啶，吗啉，N-甲基吗啉，吡啶，三甲基吡啶，二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶；以及二环胺类，诸如DBU和DABCO。
[0111] 本领域技术人员理解，视情况而定，可以使用本领域技术人员可利用的标准的官能团转化技术进一步操作在下述实施例中所描述的化合物中出现的官能团以提供在本发明中所描述的所需的化合物。
[0112] 本领域技术人员同样理解，本发明的化合物包含一个或多个立体中心，其可以被制备成单一的对映异构体或非对映异构体，或者包含两种或多种对映异构体或非对映异构体(以任何比例)的混合物。
[0113] 对于本领域技术人员而言将会是显而易见的其它变化或修饰也在本发明的范围和教导之内。本发明仅受到在权利要求中所给出的那些的限定。
[0114] 几种用于制备本发明的化合物的方法例示于下述方案和实施例中。起始原料是根据本领域已知的方法或本申请中所例示的方法制备的。
[0115] 反应方案
[0116] 本发明的化合物可以容易地根据下述方案和具体实施例或其变体使用容易获得的起始原料，试剂和常规合成方法来制备。在这些反应中，也可能会利用本身为本领域技术人员所知但未进行更详细的描述的变体。通过参照下述方案，所述用于制备在本发明中所保护的化合物的一般方法可以容易地被本领域技术人员所理解和领会。
[0117] 一般反应方案
[0118] 方案1
[0119]
[0120] 本发明的化合物可以按照概述于方案1中的方法来制备。将溴吡啶1进行保护并进行N-烷基化(引入取代基R1)以提供吡啶酮3。将化合物3进行交叉偶联以引入芳基和杂芳基取代基并将所得联芳(biaryl)脱保护以得到目标化合物5。可替换地，将化合物3在Pd催化下转化成炔烃6并与取代的叠氮化物经历Cu-催化的[3+2]环加成以生成三唑7，将其脱保护以提供目标化合物8。可替换地，将化合物3进行N-芳基化并脱保护以提供目标化合物10。可替换地，在交叉偶联至芳基和杂芳基卤化物并脱保护以提供目标化合物
13之前将化合物3转化成其相应的硼酸11。方案1的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
13之前将化合物3转化成其相应的硼酸11。方案1的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
[0121] 方案2
[0122]
[0123] 本发明的化合物可以按照概述于方案2中的方法来制备。将二甲氧基吡啶14溴化并采用取代的硼酸进行Pd催化的芳基化来提供化合物16和化合物17的混合物，将其分离并经历Pd和Zn介导的氰化并脱保护以提供目标化合物18和19。方案2的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
[0124] 方案3
[0125]
[0126] 本发明的化合物可以按照概述于方案3中的方法来制备。在锂化(lithiation)和氟化(fluorination)以提供化合物22之前将二甲氧基吡啶20转化成联芳21。将这些中间体脱保护以提供目标化合物23，或者可替换地，将其保护成苄基醚，进行N-烷基化(引1
入取代基R)，并脱保护以提供目标化合物24。方案3的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
入取代基R)，并脱保护以提供目标化合物24。方案3的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
[0127] 方案4
[0128]
[0129] 本发明的化合物可以按照概述于方案4中的方法来制备。在用对甲氧基苄醇的钠盐处理以提供 28之前将溴吡啶25碘化并进行保护。通过对甲氧基苄基醚裂解(TFA)和N-烷基化结合取代基R1并提供化合物29，其在溴化和甲酰化后生成化合物31。有机金属试剂的羰基加成，提供化合物32，将其交叉偶联至取代的芳基和杂芳基硼酸并脱保护以提供目标化合物34。可替换地，将化合物29交叉偶联至取代的芳基和杂芳基硼酸并脱保护以提供目标化合物36。方案4的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
[0130] 实施例1
[0131] 5-(2,4-二氯-苯基)-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1)
[0132]
[0133] 3-苄基氧基-5-溴-1H-吡啶-2-酮
[0134]
[0135] 在室温向4.4g (23.2 mmol) 5-溴-3-羟基-1H-吡啶-2-酮和1.2g (30 mmol) NaOH于116 mL MeOH中的溶液中滴加苄基溴。将所得混合物加热至60℃保持过夜。冷却之后，在真空中除去挥发物，加入20 mL水和40 mL EtOAc，并将水相用20 mL EtOAc萃取2次。将合并的有机物用Na2SO4干燥并蒸发。采用自动化快速色谱法纯化(80g硅胶柱，
0-100% EtAOc/己烷(hex)，历时30 min)，得到2.51g (38.7%) 3-苄基氧基-5-溴-1H-吡+
啶-2-酮。LCMS [M+H] =280.1
0-100% EtAOc/己烷(hex)，历时30 min)，得到2.51g (38.7%) 3-苄基氧基-5-溴-1H-吡+
啶-2-酮。LCMS [M+H] =280.1
[0136] 3-苄基氧基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
[0137]
[0138] 在室温向2.51g (8.96 mmol) 3-苄基氧基-5-溴-1H-吡啶-2-酮和2.48g (17.9 mmol) K2CO3于45 mL DMF中的混悬液中加入1.12 mL (17.9 mmol)碘甲烷。搅拌过夜之后，加入150 mL水并剧烈搅拌导致产物沉淀，将其过滤收集并在真空中干燥，得到2.3g (87%)3-苄基氧基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，LCMS监测显示其包含 10%的O-甲基化的
异构体。将该物质用于后面的步骤而未经进一步纯化。¹H NMR (300 MHz, CHCl3-d): δ
7.46-7.27 (m, 5 H);7.05 (d, J = 2.41 Hz, 1 H);6.70 (d, J = 2.42 Hz, 1 H);5.10 +
(s, 2 H);3.55 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 294.1。
异构体。将该物质用于后面的步骤而未经进一步纯化。¹H NMR (300 MHz, CHCl3-d): δ
7.46-7.27 (m, 5 H);7.05 (d, J = 2.41 Hz, 1 H);6.70 (d, J = 2.42 Hz, 1 H);5.10 +
(s, 2 H);3.55 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 294.1。
[0139] 5-(2,4-二氯-苯基)-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1)
[0140]
[0141] 向0.045 (0.15 mmol) 3-苄基氧基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，0.44g (0.23 mmol) 2,6-二氯苯基硼酸和0.006g (0.008 mmol)二氯 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷加合物于2 mL THF中的混悬液中加入1 mL 1 M Cs2CO3水溶液。将所得混合物微波处理至160℃达10 min。冷却之后，将有机相分离，浓缩并将所得残余物重新溶解于MeOH中。加入0.02 mg (0.019 mmol) 10% Pd/C 并将所得混悬液在一个大气压的氢气下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。采用自动化的质量引导的(mass-guided)HPLC纯化，得到0.045g (11%) 5-(2,4-二氯-苯基)-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。¹H NMR (499 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1 H);7.71 (d, J = 2.13 Hz, 1 H);7.48 (dd, J =8.32, 2.19 Hz, 1 H);7.43 (d, J = 8.30 Hz, 1 H);7.34 (d, J = 2.35 Hz, 1 H);6.82 +
(d, J = 2.35 Hz, 1 H);3.53 (s, 3 H)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值(M+H) = 270.0084 实测值270.0083。
(d, J = 2.35 Hz, 1 H);3.53 (s, 3 H)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值(M+H) = 270.0084 实测值270.0083。
[0142] 实施例2
[0143] 5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(2)
[0144]
[0145] 3-(苄基氧基)-5-溴-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0146]
[0147] 在RT将3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(200 mg，0.714 mmol)，Cs2CO3 (302 mg，0.928 mmol)和2-碘丙烷(0.086 mL，0.857 mmol)在DMF (3 mL)中合并。搅拌过夜之后，将混合物浓缩。将残余物吸收于CH2Cl2中，滤过Celite®垫并浓缩。采用快速柱纯化(Biotage-SNAP-10g，0-30% EtOAc/己烷)得到标题化合物，为澄清的油状物(58 mg，25%)，其在真空下固化。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.29 (m, 5 H);7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H);6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H);5.34-5.25 (m, 1 H);5.09 (s, 2 H); 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。 LC/MS (M+H)+ 322/324。
[0148] 5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(2)
[0149]
[0150] 将3-(苄基氧基)-5-溴-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(58 mg，0.180 mmol)，4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸(49 mg，0.218 mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (8 mg，
9.80 µmol)在于微波容器中的THF(1 mL)中合并。向其中加入1 M Cs2CO3(0.540 mL，
0.540 mmol)。将容器密封，然后辐射处理至150℃达20 min。将各层分离并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层滤过用EtOAc洗涤的硅胶垫。将滤液浓缩，得到3-(苄基氧基)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(86 mg)，将其直
接用于下一步而未经纯化。
9.80 µmol)在于微波容器中的THF(1 mL)中合并。向其中加入1 M Cs2CO3(0.540 mL，
0.540 mmol)。将容器密封，然后辐射处理至150℃达20 min。将各层分离并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层滤过用EtOAc洗涤的硅胶垫。将滤液浓缩，得到3-(苄基氧基)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(86 mg)，将其直
接用于下一步而未经纯化。
[0151] 在RT向粗制的3-(苄基氧基)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(86 mg)于CH2Cl2 (1 mL)中的溶液中先后加入乙硫醇(0.075 mL，1.019 mmol)和BF3-OEt2 (0.13 mL，1.026 mmol)。5 h后，将混合物用MeOH稀释并浓缩。将残余物吸收于DMSO:H2O中并采用制备性反相HPLC纯化(20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA)，
5-70% CH3CN/水，历时20 min，20 mL/min)以得到标题化合物(24 mg，36%)，为淡褐色固体。
1
H NMR (500 MHz, d6-DMSO):δ 9.28 (s, 1 H);7.97 (s, 1 H);7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H);7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H);7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H);7.14 (d, J = 2.4 +
Hz, 1 H);5.18-5.11 (m, 1 H);1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。 HRMS (ES)计算值(M+H)= 332.0660，实测值332.0661。
5-70% CH3CN/水，历时20 min，20 mL/min)以得到标题化合物(24 mg，36%)，为淡褐色固体。
1
H NMR (500 MHz, d6-DMSO):δ 9.28 (s, 1 H);7.97 (s, 1 H);7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H);7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H);7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H);7.14 (d, J = 2.4 +
Hz, 1 H);5.18-5.11 (m, 1 H);1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。 HRMS (ES)计算值(M+H)= 332.0660，实测值332.0661。
[0152] 实施例3
[0153] 5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(二氟甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(3)
[0154]
[0155] 3-(苄基氧基)-5-溴-2-氯吡啶
[0156]
[0157] 在RT将5-溴-2-氯-吡啶-3-醇(500 mg，2.399 mmol)和Cs2CO3 (1.2 g，3.68 mmol)在DMF(10 mL)中合并。向其中加入苄基溴(0.34 mL，2.86 mmol)。搅拌过夜之后，将混合物用H2O稀释并用Et2O (3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。采用快速柱纯化(Biotage-SNAP-50g，0-10% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(674 mg，94%)，为白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H);7.53-7.35 (m, 6 H); 5.16 (s, 2 H)。 LC/MS (M+H)+ 298/300/302。
[0158] 3-(苄基氧基)-5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0159]
[0160] 将3-(苄基氧基)-5-溴-2-氯吡啶(100 mg，0.335 mmol)，2-(氟磺酰基)二氟乙酸(179 mg，1.005 mmol)和NaHCO3(30 mg，0.357 mmol)在CH3CN (2 mL)中合并，然后加热®至50℃。加热过夜之后，将混合物冷却至RT并用EtOAc稀释。将所得混合物滤过Celite垫并浓缩。采用快速柱纯化(Biotage-SNAP-10g，0-10% EtOAc/己烷)，得到标题化合物
1
(38 mg，34%)，为白色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (t, J = 60.06 Hz, 1 H);
7.42-7.35 (m, 5 H); 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1 H);6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1 H);5.10 (s, 2 H)。
1
(38 mg，34%)，为白色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (t, J = 60.06 Hz, 1 H);
7.42-7.35 (m, 5 H); 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1 H);6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1 H);5.10 (s, 2 H)。
[0161] 5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(二氟甲基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(3)
[0162]
[0163] 将3-(苄基氧基)-5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(38 mg，0.115 mmol)，4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸(31.0 mg，0.138 mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(5 mg，
6.12 µmol)在于微波容器中的THF(1 mL)中合并。向其中加入1 M Cs2CO3 (0.345 mL，
0.345 mmol)。将容器密封，然后辐射处理至150℃达20 min。将各层分离并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层滤过用EtOAc洗涤的硅胶垫。将滤液浓缩，得到3-(苄基氧基)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(58 mg)，将其直
接用于下一步而未经纯化。
6.12 µmol)在于微波容器中的THF(1 mL)中合并。向其中加入1 M Cs2CO3 (0.345 mL，
0.345 mmol)。将容器密封，然后辐射处理至150℃达20 min。将各层分离并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层滤过用EtOAc洗涤的硅胶垫。将滤液浓缩，得到3-(苄基氧基)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(58 mg)，将其直
接用于下一步而未经纯化。
[0164] 在RT向粗制的3-(苄基氧基)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(58 mg)于CH2Cl2(1 mL)中的溶液中先后加入乙硫醇(0.050 mL，0.675 mmol)和BF3-OEt2(0.086 mL，0.675 mmol)。3 h后，将混合物用MeOH稀释并浓缩。将残余物吸收于 DMSO:H2O中并采用制备性反相HPLC纯化(20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA)，5-70％CH3CN/水，历时20 min，20 mL/min)以得到标题化合物(22 mg，48%)，为米色固
1
体。H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.12 (s, 1 H); 8.09-7.90 (m, 3 H); 7.82-7.75 +
(m, 2 H);7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。 HRMS (ES)计算值(M+H) = 340.0158，实测值
340.0165。
1
体。H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.12 (s, 1 H); 8.09-7.90 (m, 3 H); 7.82-7.75 +
(m, 2 H);7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。 HRMS (ES)计算值(M+H) = 340.0158，实测值
340.0165。
[0165] 实施例4
[0166] 5-联苯-3-基-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4)
[0167]
[0168] 3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0169]
[0170] 在氮气下向3-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(38 mg，0.129 mmol)，联苯-3-基硼酸 (31 mg，0.155 mmol)，PdCl2(dppf)CH2Cl2 (5.3 mg，0.006 mmol)的混合物中先后加入THF (1 mL)和1 M Na2CO3水溶液(0.388 mL)。将反应混合物在150℃加热(微波辐射)25 min，冷却至室温并在水和EtOAc之间分配。将各层分离并将水溶液用CH2Cl2 (2x)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。采用快速色谱法纯化(24 g硅胶，3%至100%EtOAc/己烷)，得到34 mg (72%)3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，为白色固体。LC/MS (M+H)+368.3。
[0171] 5-联苯-3-基-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4)
[0172]
[0173] 将3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(34 mg，0.093 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液在大气压的(atmospheric)H2下在5% Pd/C (15 mg)的存在下氢化21 h。过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化(5-65% CH3CN/H2O，历时20 min，0.05%添加的TFA)，得到2.5 mg (10%)5-联苯-3-基-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，为白色1
固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.60 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.52-7.43 (m, 3H),7.41-7.36 (m, 2H),7.25-7.06 (br, 2H), 3.72 (s, 3H)。高分辨质+
谱(FT/ICR)计算值(M+H) = 278.1165 实测值278.1176。
固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.60 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.52-7.43 (m, 3H),7.41-7.36 (m, 2H),7.25-7.06 (br, 2H), 3.72 (s, 3H)。高分辨质+
谱(FT/ICR)计算值(M+H) = 278.1165 实测值278.1176。
[0174] 实施例5
[0175] 5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(5)
[0176]
[0177] 1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2(1H)-酮
[0178]
[0179] 向5-溴-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮(2.92 g，8.74 mmol)于20 mL THF中的溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.72 g，
17.47 mmol)，碘化亚铜(I) (166 mg，0.874 mmol)，二异丙基胺(1.25 mL，8.74 mmol)和PdCl2(dppf)-DCM 加合物(713 mg，0.874 mmol)。将该混合物在密封的小瓶中在145℃ 微波处理10分钟。冷却之后，将混合物过滤以除去固体，蒸发，并通过快速色谱法纯化(50 g硅胶，0-40%乙酸乙酯/己烷)以得到1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧
基}-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2(1H)-酮，为深色，粘性的油状物(2 g，65 %+
收率)。LCMS [M+H] = 352.6。
17.47 mmol)，碘化亚铜(I) (166 mg，0.874 mmol)，二异丙基胺(1.25 mL，8.74 mmol)和PdCl2(dppf)-DCM 加合物(713 mg，0.874 mmol)。将该混合物在密封的小瓶中在145℃ 微波处理10分钟。冷却之后，将混合物过滤以除去固体，蒸发，并通过快速色谱法纯化(50 g硅胶，0-40%乙酸乙酯/己烷)以得到1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧
基}-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2(1H)-酮，为深色，粘性的油状物(2 g，65 %+
收率)。LCMS [M+H] = 352.6。
[0180] 5-乙炔基-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮[0181]
[0182] 向1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2(1H)-酮(2g，5.7mmol)于35 mL 1:1水/甲醇中的溶液中加入氢氧
化钾(1.5g，26.2 mmol)。将该混合物在室温搅拌1 h。在减压条件下蒸发溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层弃去；将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发以得到包含 5-乙炔基-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮的深色油状
+
物，将其用于后面的步骤而未经进一步纯化。LCMS [M+H]=280.4。
化钾(1.5g，26.2 mmol)。将该混合物在室温搅拌1 h。在减压条件下蒸发溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层弃去；将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发以得到包含 5-乙炔基-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮的深色油状
+
物，将其用于后面的步骤而未经进一步纯化。LCMS [M+H]=280.4。
[0183] 5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
[0184]
[0185] 向5-乙炔基-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.358 mmol)于2 mL 50%叔丁醇水溶液中的溶液中加入(叠氮基甲基)苯(47.7 mg，0.358 mmol)，l-脯氨酸(8.24 mg，0.072 mmol)和碘化亚铜(I) (13.63 mg，0.072 mmol)。将该混合物在145℃在密封的容器中微波处理10分钟。然后将混合物过滤并蒸发以得到包含5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮的残余物，将其未经进一步纯化而使用。LCMS +
[M+H]=413.6。
硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮的残余物，将其未经进一步纯化而使用。LCMS +
[M+H]=413.6。
[0186] 5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(5)
[0187]
[0188] 向包含 5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮(148 mg，0.359 mmol)的于1 mL THF中的溶液中
加入1.1 mL 1 M四氟硼酸锂于乙腈中的溶液(1.1 mmol)。将该混合物在密封的小瓶中在
100℃微波处理10分钟。冷却之后，将混合物在减压条件下蒸发并通过反相HPLC纯化以得到5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(43.5 mg，0.154 mmol，43%收率)。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 9.28 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.42-7.31 (5 H, m), 5.61 (2 H, s), 3.53 (3 H, s)。高分辨质+
谱(ESI)计算值(M+H) = 283.1190，实测值283.1188。
加入1.1 mL 1 M四氟硼酸锂于乙腈中的溶液(1.1 mmol)。将该混合物在密封的小瓶中在
100℃微波处理10分钟。冷却之后，将混合物在减压条件下蒸发并通过反相HPLC纯化以得到5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(43.5 mg，0.154 mmol，43%收率)。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 9.28 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.42-7.31 (5 H, m), 5.61 (2 H, s), 3.53 (3 H, s)。高分辨质+
谱(ESI)计算值(M+H) = 283.1190，实测值283.1188。
[0189] 实施例6
[0190] 3-羟基-1-甲基-5-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2(1H)-酮(6)
[0191]
[0192] 3-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0193]
[0194] 在RT向3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(4.4 g，15.71 mmol)于DMF (50 mL)中的溶液中先后加入Cs2CO3(6.65 g，20.42 mmol)和碘甲烷 (1.2 mL，19.19 mmol)。搅拌过夜之后，将混合物浓缩。将残余物吸收于 H2O中并用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。采用快速柱纯化(Biotage-SNAP-100g，50% EtOAc/己烷)，得1
到标题化合物(3.61 g，78%)，为白色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.30 (m,
5 H);7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H);6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 5.24 (s, 0 H); 5.10 +
(s, 2 H); 3.55 (s, 3 H)。 LC/MS (M+H) 294/296。
到标题化合物(3.61 g，78%)，为白色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.30 (m,
5 H);7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H);6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 5.24 (s, 0 H); 5.10 +
(s, 2 H); 3.55 (s, 3 H)。 LC/MS (M+H) 294/296。
[0195] 3-(苄基氧基)-1-甲基-5-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2(1H)-酮
[0196]
[0197] 将3-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.340 mmol)，4-苯基吡咯烷-2-酮(71 mg，0.440 mmol)，K3PO4 (144 mg，0.680 mmol)，CuI (4 mg，0.021 mmol)和N,N'-二甲基乙二胺 (5 µl，0.046 mmol)在于带有螺旋瓶盖的小瓶中的1,4-二噁烷(1 mL)中合并。将小瓶密封，然后加热至110℃。加热过夜之后，将混合物冷却至RT®并用CH2Cl2稀释。将所得混合物滤过Celite 垫，用CH2Cl2洗涤并浓缩。采用快速柱纯化(Biotage-SNAP-25g，0-10% MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(131 mg，103%)，为米色泡沫，其
1
对于在下一步中使用而言是足够纯净的。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.24 (m,
11 H); 7.09 (s, 1 H); 5.15 (s, 2 H);3.97 (s, 1 H);3.71-3.65 (m, 2 H);3.59 (s, +
3 H);3.00-2.92 (m, 1 H);2.74 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 1 H)。 LC/MS (M+H) 375。
1
对于在下一步中使用而言是足够纯净的。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.24 (m,
11 H); 7.09 (s, 1 H); 5.15 (s, 2 H);3.97 (s, 1 H);3.71-3.65 (m, 2 H);3.59 (s, +
3 H);3.00-2.92 (m, 1 H);2.74 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 1 H)。 LC/MS (M+H) 375。
[0198] 3-羟基-1-甲基-5-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2(1H)-酮(6)
[0199]
[0200] 在RT用10% Pd/C (37 mg，0.035 mmol)将3-(苄基氧基)-1-甲基-5-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2(1H)-酮(131 mg，0.350 mmol)在MeOH (3 mL)中氢化(气球)。搅拌过夜之后，使用0.45 μm PTFE注射器式滤器将混合物过滤，然后采用制备性反相HPLC纯化(20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA)，5-50% CH3CN/水，历时20 min，20
1
mL/min)以得到标题化合物(59 mg，59%)，为米色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1 H);7.40-7.28 (m, 5 H);6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1 H);4.08 (t, J =
8.4 Hz, 1 H);3.77-3.66 (m, 2 H); 3.64 (s, 3 H); 2.99 (m, 1 H);2.76 (m, 1 H)。 +
HRMS (ES)计算值(M+H) = 285.1234，实测值285.1228。
1
mL/min)以得到标题化合物(59 mg，59%)，为米色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1 H);7.40-7.28 (m, 5 H);6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1 H);4.08 (t, J =
8.4 Hz, 1 H);3.77-3.66 (m, 2 H); 3.64 (s, 3 H); 2.99 (m, 1 H);2.76 (m, 1 H)。 +
HRMS (ES)计算值(M+H) = 285.1234，实测值285.1228。
[0201] 实施例7
[0202] 3-羟基-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(7)
[0203]
[0204] 3-(苄基氧基)-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
[0205]
[0206] 将3-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(50 mg，0.170 mmol)，3-苯基-1H-吡唑(29 mg，0.201 mmol)，K2CO3 (47.0 mg，0.340 mmol)，CuI (2 mg，10.50 µmol)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6 µl，0.038 mmol)在于带有螺旋瓶盖的小瓶中的1,4-二噁烷(0.5 mL)中合并。将小瓶密封，然后加热至110℃。搅拌过夜之后，将混合物冷却至RT。加入CuI (2 mg)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6 uL)并在110℃持续加热。搅拌过夜之后，将混合物冷却至RT并用EtOAc稀释。将所得混合物过滤并浓缩。将粗制的物质采用制备性反相HPLC纯化(20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA)，5-70% CH3CN/水，历
1
时20 min，20 mL/min)以得到标题化合物(33 mg，54%)，为琥珀色膜。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2 H);7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1 H);7.50-7.32 (m, 9 H);7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1 H);6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H);5.21 (s, 2 H);3.68 (s, +
3 H)。 LC/MS (M+H) 358。
1
时20 min，20 mL/min)以得到标题化合物(33 mg，54%)，为琥珀色膜。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2 H);7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1 H);7.50-7.32 (m, 9 H);7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1 H);6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H);5.21 (s, 2 H);3.68 (s, +
3 H)。 LC/MS (M+H) 358。
[0207] 3-羟基-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(7)
[0208]
[0209] 在RT用10% Pd/C (10 mg，9.40 µmol)将3-(苄基氧基)-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(33 mg，0.092 mmol)在MeOH (1 mL)中氢化(气
球)。搅拌过夜之后，使用0.45 μm PTFE注射器式滤器将混合物过滤并浓缩。将粗制的物质采用制备性反相HPLC纯化(20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA)，5-60% CH3CN/水，
1
历时20 min，20 mL/min)以得到标题化合物(10 mg，41%)，为米色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2 H);7.71 (s, 1 H);7.49-7.39 (m, 3 H);7.35 (m, 1 H);7.21 (s, 1 H);6.95 (bs, 1 H);6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H);3.71 (s, 3 H)。 HRMS +
(ES)计算值(M+H) = 268.1081，实测值268.1071。
球)。搅拌过夜之后，使用0.45 μm PTFE注射器式滤器将混合物过滤并浓缩。将粗制的物质采用制备性反相HPLC纯化(20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA)，5-60% CH3CN/水，
1
历时20 min，20 mL/min)以得到标题化合物(10 mg，41%)，为米色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2 H);7.71 (s, 1 H);7.49-7.39 (m, 3 H);7.35 (m, 1 H);7.21 (s, 1 H);6.95 (bs, 1 H);6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H);3.71 (s, 3 H)。 HRMS +
(ES)计算值(M+H) = 268.1081，实测值268.1071。
[0210] 实施例8
[0211] 3-羟基-1-甲基-5-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(8)
[0212]
[0213] 3-(苄基氧基)-1-甲基-5-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
[0214]
[0215] 将3-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(50 mg，0.170 mmol)，4-苯基咪唑(29 mg，0.201 mmol)，Cs2CO3 (111 mg，0.340 mmol)，CuI (2 mg，10.50 µmol)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6 µl，0.038 mmol)在于带有螺旋瓶盖的小瓶中的DMF (0.5 mL)中合并。将小瓶密封然后加热至110℃。搅拌过夜之后，将混合物冷却至RT。加入CuI (2 mg)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6 uL)并在110℃持续加热。6 h后将混合物冷却至RT。使用0.45 μm PTFE注射器式滤器将混合物过滤，然后采用制备性反相HPLC纯化(20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA)，5-50% CH3CN/水，历时20 min，20 mL/min)。收集包含产物的级分，然后通过用MeOH洗涤的Dowex 1x2-400离子交换树脂(用1M NaOH，H2O，MeOH预1
先洗涤的)。将滤液浓缩，得到标题化合物(32 mg，53%)，为琥珀色膜。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2 H);7.59 (s, 1 H);7.45-7.36 (m, 9 H);7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1 H);6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 5.19 (s, 2 H);3.65 (s, 3 H)。 LC/+
MS (M+H) 358。
先洗涤的)。将滤液浓缩，得到标题化合物(32 mg，53%)，为琥珀色膜。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2 H);7.59 (s, 1 H);7.45-7.36 (m, 9 H);7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1 H);6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 5.19 (s, 2 H);3.65 (s, 3 H)。 LC/+
MS (M+H) 358。
[0216] 3-羟基-1-甲基-5-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(8)
[0217]
[0218] 在RT用10% Pd/C (10 mg，9.40 µmol)将3-(苄基氧基)-1-甲基-5-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(32 mg，0.090 mmol)在MeOH (1 mL)中氢化(气
球)。搅拌过夜之后，使用0.45 μm PTFE注射器式滤器将混合物过滤并浓缩。将粗制的物质采用制备性反相HPLC纯化(20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA)，5-40% CH3CN/水，
1
历时20 min，20 mL/min)以得到标题化合物的TFA盐(7.6 mg，22%)，为米色固体。H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 9.82 (bs, 1 H); 8.63 (bs, 1 H); 8.24 (s, 1 H);7.84-7.79 (m, 3 H);7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H);7.33 (m, 1 H);7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1 H); 3.56 +
(s, 3 H)。 HRMS (ES)计算值(M+H) = 268.1081，实测值268.1069。
球)。搅拌过夜之后，使用0.45 μm PTFE注射器式滤器将混合物过滤并浓缩。将粗制的物质采用制备性反相HPLC纯化(20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA)，5-40% CH3CN/水，
1
历时20 min，20 mL/min)以得到标题化合物的TFA盐(7.6 mg，22%)，为米色固体。H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 9.82 (bs, 1 H); 8.63 (bs, 1 H); 8.24 (s, 1 H);7.84-7.79 (m, 3 H);7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H);7.33 (m, 1 H);7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1 H); 3.56 +
(s, 3 H)。 HRMS (ES)计算值(M+H) = 268.1081，实测值268.1069。
[0219] 实施例9
[0220] 3-羟基-1-甲基-5-(4-苯基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(9)
[0221]
[0222] 3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-醇
[0223]
[0224] 向10.68 g (56.2 mmol) 5-溴吡啶-2,3-二醇于290 mL MeOH中的溶液中加入1(N)NaOH水溶液(56.2 mL)。向该混合物中滴加苄基溴(5.07 mL，42.6 mmol)于MeOH (20 mL)中的溶液。在室温搅拌6 h后，将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将各层分离并将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤(1x)，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得固体从MeOH-EtOAc中重结晶以得到3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-醇，为白色固体(7.9 g，50%)。
[0225] 3-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0226]
[0227] 向3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-醇((5.8 g，20.7 mmol)于DMF (75 mL)中的溶液中加入Cs2CO3 (8.8 g，26.9 mmol)。向该混合物中滴加MeI (1.62 mL，25.9 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液。在室温搅拌3 h后，将反应混合物浓缩。将残余物吸收于 H2O中并将水溶液用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机溶液用盐水洗涤(1x)，用Na2SO4干燥并浓缩。采用快速色谱法纯化(250 g硅胶，50% EtOAc/己烷)，得到4.02 g(66%)3-(苄基氧
1
基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，为白色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.32 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.11 (s, 2H)。
1
基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，为白色固体。H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.32 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.11 (s, 2H)。
[0228] [5-(苄基氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]硼酸
[0229]
[0230] 向异丙基氯化镁溶液(2 M于THF中的溶液，2.04 mL)中加入LiCl (173 mg，4.08 mmol)并将所得溶液搅拌1 h。将THF (3 mL)加入至该溶液中，冷却至-10℃。加入固体3-(苄基氧基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(400 mg，1.36 mmol)并搅拌1 h。将硼酸三甲酯(0.456 mL，4.08 mmol)加入至反应混合物中，在-10℃搅拌1 h，然后用浓HCl (0.6 mL)淬灭。除去冷却浴，在室温搅拌过夜并浓缩。通过制备性HPLC纯化(5-95% CH3CN/H2O历时20min，0.05%添加的TFA)，得到276 mg [5-(苄基氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]硼酸 (78%)，为白色固体。LC/MS (M+H)+ 260.2。
[0231] 3-(苄基氧基)-1-甲基-5-(4-苯基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0232]
[0233] 将[5-(苄基氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]硼酸(30 mg，0.116 mmol)，2-氯-4-苯基嘧啶(23.2 mg，0.122 mmol)，双(三叔丁基膦)钯(0) (5.9 mg，0.012 mmol)和氟化钾(24 mg，0.405 mmol)于二噁烷(1.5 mL)中的混合物在60℃搅拌22 h，冷却至室温并滤过硅胶塞(用EtOAc洗涤的)。浓缩合并的滤液和洗涤液。通过制备性HPLC纯化(5-55% CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)，得到21 mg 3-(苄基氧基)-1-甲基-5-(4-苯基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(49%)，为黄色固体。 LC/MS (M+H)+ 370.3。
[0234] 3-羟基-1-甲基-5-(4-苯基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(9)
[0235]
[0236] 向3-(苄基氧基)-1-甲基-5-(4-苯基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮溶液(21mg，0.057 mmol)溶液中先后加入乙硫醇(31.8 mg，0.512 mmol)和BF3.OEt2 (73 mg，
0.512 mmol)。将所得溶液在室温搅拌18 h，用MeOH稀释并浓缩。通过制备性HPLC纯化(5-50%CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)，得到7.3 mg 3-羟基-1-甲基-5-(4-苯
1
基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(46%)，为淡紫色固体。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ
9.41 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H);8.44 (s, 1H);8.33 (s, 2 H);7.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H);7.72 (s, 1H);7.59 (s, 3H);3.65 (s, 3H)。高分辨质谱(FT/ICR)计+
算值(M+H) = 280.1081，实测值280.1080。
0.512 mmol)。将所得溶液在室温搅拌18 h，用MeOH稀释并浓缩。通过制备性HPLC纯化(5-50%CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)，得到7.3 mg 3-羟基-1-甲基-5-(4-苯
1
基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(46%)，为淡紫色固体。H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ
9.41 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H);8.44 (s, 1H);8.33 (s, 2 H);7.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H);7.72 (s, 1H);7.59 (s, 3H);3.65 (s, 3H)。高分辨质谱(FT/ICR)计+
算值(M+H) = 280.1081，实测值280.1080。
[0237] 实施例10
[0238] 2-(联苯-3-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈(10)
[0239]
[0240] 2,3-二溴-5,6-二甲氧基吡啶
[0241]
[0242] 向在5℃的2,3-二甲氧基吡啶(10 g，71.9 mmol)和NaOAc(15.92 g，194 mmol)于AcOH (140 mL)中的溶液中缓慢地加入溴(10 mL，194 mmol)于AcOH(40 mL)中的溶液。除去冷却浴，在室温搅拌24 h，然后将混合物倒在压碎的冰上，随后用25%NaOH水溶液中和。将水相用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。采用快速色谱法纯化(80 g硅胶，1%至15% EtOAc/己烷)，得到5.3 g (25%)2,3-二溴-5,6-二甲氧基+
吡啶，为白色固体。 LC/MS (M+H) 298.0。
吡啶，为白色固体。 LC/MS (M+H) 298.0。
[0243] 2-(联苯-3-基)-3-溴-5,6-二甲氧基吡啶和3-(联苯-3-基)-2-溴-5,6-二甲氧基吡啶
[0244]
[0245] 向在氩气下的2,3-二溴-5,6-二甲氧基吡啶(500 mg，1.684 mmol)，3-联苯基硼酸(333 mg，1.684 mmol)，Pd(OAc)2 (11.34 mg，0.051 mmol)和三(3-磺酸基苯基)膦水合物钠盐(97 mg，0.152 mmol)于DMF (4 mL)中的混合物中加入二异丙基胺(0.6 mL，4.21 mmol)和H2O (1 mL)。在60℃搅拌24 h。冷却至室温并在水和EtOAc之间分配。将各层分离。将有机相用水洗涤(2x)，用Na2SO4干燥并浓缩。将所得残余物先后用快速色谱法(80 g硅胶，1%至10% EtOAc/己烷)和制备性HPLC (15-95%CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的NH4OH)纯化两次以得到222 mg 2-(联苯-3-基)-3-溴-5,6-二甲氧基吡啶和3-(联+
苯-3-基)-2-溴-5,6-二甲氧基吡啶(3:1)的混合物。 LC/MS (M+H) 372.1。
苯-3-基)-2-溴-5,6-二甲氧基吡啶(3:1)的混合物。 LC/MS (M+H) 372.1。
[0246] 2-(联苯-3-基)-5,6-二甲氧基吡啶-3-甲腈
[0247]
[0248] 在氩气下，向上述2-(联苯-3-基)-3-溴-5,6-二甲氧基吡啶和3-(联苯-3-基)-2-溴-5,6-二甲氧基吡啶(50 mg，0.135 mmol)的混合物中加入Zn(CN)2 (32 mg，0.27 mmol)，Zn粉(0.9 mg，0.014 mmol)，Pd2(dba)3 (12.4 mg，0.014 mmol)，DPPF (15 mg，0.027 mmol)，DMA (2 mL)并在120℃搅拌3.5 h。冷却至室温并过滤。通过制备性HPLC纯化(10→85% CH3CN/H2O历时20min，0.05%添加的TFA)，得到17 mg (39%)2-(联+
苯-3-基)-5,6-二甲氧基吡啶-3-甲腈，为褐色固体。LC/MS (M+H) 317.2。
苯-3-基)-5,6-二甲氧基吡啶-3-甲腈，为褐色固体。LC/MS (M+H) 317.2。
[0249] 2-(联苯-3-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈(10)
[0250]
[0251] 向2-(联苯-3-基)-5,6-二甲氧基吡啶-3-甲腈(17 mg，0.054 mmol)于CH2Cl2 (1 mL)中的溶液中加入BBr3溶液(1 M于CH2Cl2中的溶液，0.537 mL)并在45℃搅拌19 h。将反应混合物浓缩并将残余物在3 N HCl水溶液中搅拌30 min。将沉淀出的白色固体过滤收集并采用制备性HPLC纯化(5-50% CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)以得到2 mg (13%)2-(联苯-3-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈，为白色固体。1
H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H),7.65-7.58 (m, 2H),7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H),7.38 (t, J = 7.4 Hz, +
1H)1 6.96 (s, 1H)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值(M+H) = 289.0972，实测值289.0969。
H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H),7.65-7.58 (m, 2H),7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H),7.38 (t, J = 7.4 Hz, +
1H)1 6.96 (s, 1H)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值(M+H) = 289.0972，实测值289.0969。
[0252] 实施例11
[0253] 3-(联苯-3-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲腈(11)
[0254]
[0255] 3-溴-5,6-二甲氧基吡啶-2-甲腈
[0256]
[0257] 向在氩气下的2,3-二溴-5,6-二甲氧基吡啶(150 mg，0.505 mmol)，Zn(CN)2 (30 mg，0.253 mmol)，Zn粉(3.3 mg，0.051 mmol)，Pd2(dba)3 (13.9 mg，0.015 mmol)和DPPF (8.4 mg，0.015 mmol)的混合物中加入DMA (1.5 mL)并在120℃搅拌3.5 h。冷却至室温，过滤并采用制备性HPLC纯化(10-95%CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)。将所需的级分装载于Strata-X-C阳离子交换柱上。在用水和MeOH洗涤该柱之后，将柱用5% NH4OH/MeOH洗脱以得到32 mg (26%)3-溴-5,6-二甲氧基吡啶-2-甲腈，为褐色固体。LC/+MS (M+H) 243.1。
[0258] 3-(联苯-3-基)-5,6-二甲氧基吡啶-2-甲腈
[0259]
[0260] 向在氩气下的3-溴-5,6-二甲氧基吡啶-2-甲腈(31 mg，0.128 mmol)，3-联苯基硼酸(30 mg，0.153 mmol)，Pd(OAc)2 (5.7 mg，0.026 mmol)和三(3-磺酸基苯基)膦水合物钠盐(49 mg，0.077 mmol)于DMF (1 mL)中的混合物中加入二异丙基胺(0.045 mL，0.319 mmol)和H2O (0.25 mL)。在65℃搅拌5 h。通过制备性HPLC纯化(10-75% CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)，得到36 mg (89%)3-(联苯-3-基)-5,6-二甲氧基吡啶-2-甲腈，为白色固体。LC/MS (M+H)+ 317.1。
[0261] 3-(联苯-3-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲腈(11)
[0262]
[0263] 向3-(联苯-3-基)-5,6-二甲氧基吡啶-2-甲腈(34 mg，0.107 mmol)于CH2Cl2 (1 mL)中的溶液中加入BBr3溶液(1 M于CH2Cl2中的溶液，2.149 mL)并在50℃搅拌21 h。将反应混合物浓缩并将残余物在3 N HCl水溶液中搅拌。1 h后，将该混合物浓缩并采用制备性HPLC纯化(5-60% CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)以得到17 mg (55%)3-(联
1
苯-3-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲腈，为淡粉红色固体。H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.65 (m, 2H),7.65-7.53 (m, 3H),7.47 (t, J = 8.0 Hz, 3H),7.39 +
(t, J = 7.6 Hz, 1H),7.12 (s, 1H)。 LC/MS (M+H) 289.2。
1
苯-3-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲腈，为淡粉红色固体。H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.65 (m, 2H),7.65-7.53 (m, 3H),7.47 (t, J = 8.0 Hz, 3H),7.39 +
(t, J = 7.6 Hz, 1H),7.12 (s, 1H)。 LC/MS (M+H) 289.2。
[0264] 实施例12
[0265] 5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(12)
[0266]
[0267] 5-(联苯-3-基)-2,3-二甲氧基吡啶
[0268]
[0269] 向在氮气下的5-氯-2,3-二甲氧基吡啶(200 mg，1.15 mmol)，联苯-3-基硼酸(207 mg，1.045 mmol)，PdCl2(dppf)∙CH2Cl2 (43 mg，0.052 mmol)的混合物中先后加入THF (2.5 mL)和1 M Na2CO3水溶液(1.57 mL)。将反应混合物在150℃ (微波辐射)加热40 min，冷却至室温并在水和EtOAc之间分配。将各层分离并将水溶液用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。采用快速色谱法纯化(24 g硅胶，1%至20% EtOAc/己烷)，得到104 mg (34%)5-(联苯-3-基)-2,3-二甲氧基吡啶，为淡黄色粘稠的液体。LC/+MS (M+H) 292.2。
[0270] 5-(联苯-3-基)-4-氟-2,3-二甲氧基吡啶
[0271]
[0272] 向在-78℃的5-(联苯-3-基)-2,3-二甲氧基吡啶(52 mg，0.178 mmol)于THF (2 mL)中的溶液中加入 n-BuLi于己烷中的溶液(2.5 M，0.157 mL)，然后用0℃冷却浴代替-78℃浴。在该温度搅拌50 min之后，将反应混合物冷却至-78℃，然后向其中加入固体N-氟苯磺酰亚胺。10 min后，通过加入饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将各层分离并将水溶液用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备性HPLC纯化(10-85% CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)，得到16 mg (29%)5-(联苯-3-基)-4-氟-2,3-二甲氧基吡啶，为无色粘稠的物+质(viscus material)。LC/MS (M+H) 310.2。
[0273] 5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(12)
[0274]
[0275] 向5-(联苯-3-基)-4-氟-2,3-二甲氧基吡啶(15 mg，0.048 mmol)于CH2Cl2 (1 mL)中的溶液中加入BBr3的二氯甲烷溶液(1 M，0.97 mL)。在室温搅拌24 h后，将反应混合物浓缩并将所得残余物在3 N HCl水溶液中搅拌(形成混悬液)1 h。浓缩，用MeOH研磨并过滤收集沉淀出的固体，用MeOH洗涤并在真空中干燥以得到12 mg (88%)5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基吡啶-2(1H)-酮，为白色固体。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.12 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.54-7.37 (m,5H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值(M+H)+ = 282.0925，实测值282.0921。
[0276] 实施例13
[0277] 5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(13)
[0278]
[0279] 3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-4-氟吡啶-2(1H)-酮
[0280]
[0281] 向5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基吡啶-2(1H)-酮的混悬液(60 mg，0.213 mmol)中加入1 N NaOH水溶液(0.235 mL，0.235 mmol)并将所得混合物超声处理以得到澄清溶液。向该混合物中滴加苄基溴(37 mg，0.213 mmol)于MeOH (0.3 mL)中的溶液，在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备性HPLC纯化(10-70% CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)，得到25 mg (32%)3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-4-氟吡啶-2(1H)-酮，为白色固+体。LC/MS (M+H) 372.2。
[0282] 3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0283]
[0284] 向3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-4-氟吡啶-2(1H)-酮(24 mg，0.065 mmol)于DMF(0.8 mL)中的溶液中先后加入Cs2CO3 (27 mg，0.084 mmol)和MeI (10 mg，0.071 mmol)于DMF (0.05 mL)中的溶液。在室温搅拌1 h后，将反应混合物过滤。通过制备性HPLC纯化(10-80% CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)，得到22 mg (88%)3-(苄基+氧基)-5-(联苯-3-基)-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，为无色玻璃状。 LC/MS (M+H)
296.2。
296.2。
[0285] 5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(13)
[0286]
[0287] 向3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(22 mg，0.057 mmol)于CH2Cl2 (0.8 mL)中的溶液中先后加入乙硫醇(53 mg，0.856 mmol)和BF3∙OEt2 (0.108 mL，0.856 mmol)。将所得混合物在室温搅拌3.5 h，用MeOH稀释并浓缩。通过制备性HPLC纯化(10-80% CH3CN/H2O历时20 min，0.05%添加的TFA)，得到13 mg (77%)5-联苯-3-基-4-氟-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，为白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 4H),7.49 (dt, J = 22.1, 7.5 Hz, 3H),7.42-7.35 (m, 2H),6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H),6.40 (br, 1H), 3.69 (s, 3 H)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值(M+H)+ = 296.1081，实测值296.1081。
[0288] 实施例14
[0289] 5-(联苯-3-基)-3-羟基-6-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(14)
[0290]
[0291] 2-溴-6-碘吡啶-3-醇
[0292]
[0293] 向2-溴吡啶-3-醇(24.1 g，139 mmol)于346 mL水中的混悬液中先后加入碳酸钾(38.3 g，277 mmol)和碘(38.7 g，152 mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。冷却至0℃后，加入2 N盐酸水溶液，直到气体释放停止。继续小心地酸化直至pH达到~6，导致生成沉淀。过滤收集该沉淀，用水洗涤并在真空干燥器干燥直至达到恒重，得到2-溴-6-碘+
吡啶-3-醇(33 g，79 %收率)。ES-MS (M + H) = 300。
吡啶-3-醇(33 g，79 %收率)。ES-MS (M + H) = 300。
[0294] 3-(苄基氧基)-2-溴-6-碘吡啶
[0295]
[0296] 在氮气下向2-溴-6-碘吡啶-3-醇(10 g，33.3 mmol)于100 mL甲醇中的溶液中加入碳酸钾(9.22 g，66.7 mmol)和苄基溴(11.9 mL，100 mmol)并将所得混合物加热至50℃过夜。冷却之后，将混合物减压浓缩，并将所得残余物在水和乙酸乙酯之间分配。移出并弃去水层。收集有机层，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩以得到包含 3-(苄基氧基)-2-溴-6-碘吡啶的残余物。将该粗制的产物用于后面的步骤而未经进一步纯化。ES-MS +
(M+H) = 391。
(M+H) = 391。
[0297] 3-(苄基氧基)-6-碘-2-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶
[0298]
[0299] 向对甲氧基苄醇(13.83 g，100 mmol)于33 mL DMF中的0℃溶液中缓慢地加入氢化钠(4 g，100 mmol)。将混合物在室温搅拌直到氢气的释放已经停止，并加入粗制的3-(苄基氧基)-2-溴-6-碘吡啶(13.01 g，33.4 mmol)。在氮气下将所得溶液加热至100℃达1 h。冷却之后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。移出并弃去水层。收集有机层，用无水硫酸镁干燥并采用硅胶色谱法纯化以得到3-(苄基氧基)-6-碘-2-[(4-甲氧基苄基)+氧基]吡啶(12.1 g，27.1 mmol，81 %收率)。ES-MS (M+H) = 448。
[0300] 3-(苄基氧基)-6-碘吡啶-2(1H)-酮
[0301]
[0302] 向3-(苄基氧基)-6-碘-2-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶(28 g，62.6 mmol)于DCM (63 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4.82 mL，62.6 mmol)。将所得溶液在室温搅拌30 min。将混合物减压浓缩以得到包含 3-(苄基氧基)-6-碘吡啶-2(1H)-酮的亮黄色浆液。+
将该粗制的产物用于后面的步骤而未经进一步纯化。ES-MS (M+H) = 328。
将该粗制的产物用于后面的步骤而未经进一步纯化。ES-MS (M+H) = 328。
[0303] 3-(苄基氧基)-6-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0304]
[0305] 向3-(苄基氧基)-6-碘吡啶-2(1H)-酮(20.48g，62.6 mmol)于甲醇 (626 mL)中的溶液中加入碳酸钾(8.56 g，62.6 mmol)和碘甲烷 (3.91 mL，62.6 mmol)并将所得混合物在室温搅拌2天。将混合物减压浓缩，并将所得残余物在水和乙酸乙酯之间分配。移出并弃去水层。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，并采用硅胶色谱法纯化以得到3-(苄基+氧基)-6-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(15.4 g，45.1 mmol，72 %收率)。ES-MS (M+H) =
342。
342。
[0306] 3-(苄基氧基)-5,6-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0307]
[0308] 向3-(苄基氧基)-6-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(15.4 g，45.1 mmol)于451 mL 乙酸中的溶液中加入溴(9.3 mL，181 mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。过滤收集形成的固体物质，用少量的乙酸洗涤并减压干燥以得到3-(苄基氧基)-5,6-二溴-1-甲基吡+啶-2(1H)-酮(10.3 g，27.6 mmol，61.2 %收率)。ES-MS (M+H) = 374。
[0309] 5-(苄基氧基)-3-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲醛
[0310]
[0311] 向3-(苄基氧基)-5,6-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.5 g，4.02 mmol)于THF (20 mL)中的-78℃溶液中滴加2 M 异丙基氯化镁/THF(4.02 mL，8.04 mmol)。在氮气下将该混合物在-78℃搅拌15分钟，并加入N-甲基-N-吡啶-2-基甲酰胺 (1.4 mL，12.06 mmol)。将混合物缓慢地升温至室温过夜。减压除去挥发物，并将所得残余物在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。移出并弃去水层。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，并采用硅胶色谱法纯化以得到5-(苄基氧基)-3-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲醛 (1.09g，3.38 mmol，84 %收率)。ES-MS (M+H)+ = 323。
[0312] 3-(苄基氧基)-5-溴-6-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0313]
[0314] 向5-(苄基氧基)-3-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲醛 (1.09 g，3.38 mmol)于34 mL THF中的0℃溶液中滴加苄基氯化镁(2.55 g，3.38 mmol)。将混合物在0℃搅拌1 h。升温至室温后，减压除去挥发物。将所得残余物在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。移出并弃去水层，并收集有机层，用无水硫酸镁干燥并采用硅胶色谱法纯化以得到3-(苄基氧基)-5-溴-6-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1 g，2.41 +
mmol，71 %收率)。ES-MS (M+H) = 415。
mmol，71 %收率)。ES-MS (M+H) = 415。
[0315] 3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-6-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0316]
[0317] 向3-(苄基氧基)-5-溴-6-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.34 g，0.821 mmol)于2 mL THF中的溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物 (67 mg，0.082 mmol)，联苯-3-基硼酸 (179 mg，0.903 mmol)和1 N碳酸铯水溶液(2 mL，2 mmol)。将所得混合物在密封的小瓶中在155℃微波处理10 min。移出并弃去水层，并收集有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩并采用硅胶色谱法纯化以得到3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-6-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.205 mmol，25 %收率)。
[0318] 5-(联苯-3-基)-3-羟基-6-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(14)
[0319]
[0320] 向3-(苄基氧基)-5-(联苯-3-基)-6-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.205 mmol)于5 mL甲醇中的溶液中加入10 % 钯/炭(21.83 mg，
0.02 mmol)。在氢气下(1 atm)将所得混合物在室温搅拌45 min。将混合物过滤以除去炭，浓缩并通过反相HPLC纯化以得到5-(联苯-3-基)-3-羟基-6-(1-羟基-2-苯基乙
基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(25.4 mg，0.064 mmol，31.2 %收率)。ES-MS (M+H)+ = 398。
高分辨质谱(ESI)计算值(M+H)+ = 398.1751，实测值398.1754
0.02 mmol)。在氢气下(1 atm)将所得混合物在室温搅拌45 min。将混合物过滤以除去炭，浓缩并通过反相HPLC纯化以得到5-(联苯-3-基)-3-羟基-6-(1-羟基-2-苯基乙
基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(25.4 mg，0.064 mmol，31.2 %收率)。ES-MS (M+H)+ = 398。
高分辨质谱(ESI)计算值(M+H)+ = 398.1751，实测值398.1754
[0321] 实施例15
[0322] 6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮(15)
[0323]
[0324] 向0.05g (0.17 mmol) 1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑于1 mL (1 mmol) 1 M Cs2CO3水溶液中的混悬液中加入1 mL
包含 2.7mg (0.005 mmol) 双(三叔丁基膦)钯和0.035g (0.11 mmol) 3-苄基氧
基-6-碘-1H-吡啶-2-酮 的THF溶液。通过微波将所得混合物加热至150℃达10 min。
冷却之后，通过移液管移出水层，并浓缩剩余的有机物。将所得残余物溶解于2 mL EtOH/AcOH (10:1)中，加入0.05g (0.047 mmol) Pd/C (10%)，并将所得混悬液放置于氢气气氛(1atm)下搅拌6 h。 然后将混合物滤过Celite并浓缩。 采用自动化的质量引导的HPLC纯化，得到1.7mg (4.2%) 3-羟基-6-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.29 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.39-7.23 (7 H, m), 6.71 (1 H, d, J =
7.46 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 7.41 Hz), 5.32 (2 H, s)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值+
(M+H) = 268.1081，实测值268.1078。
包含 2.7mg (0.005 mmol) 双(三叔丁基膦)钯和0.035g (0.11 mmol) 3-苄基氧
基-6-碘-1H-吡啶-2-酮 的THF溶液。通过微波将所得混合物加热至150℃达10 min。
冷却之后，通过移液管移出水层，并浓缩剩余的有机物。将所得残余物溶解于2 mL EtOH/AcOH (10:1)中，加入0.05g (0.047 mmol) Pd/C (10%)，并将所得混悬液放置于氢气气氛(1atm)下搅拌6 h。 然后将混合物滤过Celite并浓缩。 采用自动化的质量引导的HPLC纯化，得到1.7mg (4.2%) 3-羟基-6-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.29 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.39-7.23 (7 H, m), 6.71 (1 H, d, J =
7.46 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 7.41 Hz), 5.32 (2 H, s)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值+
(M+H) = 268.1081，实测值268.1078。
[0325] 实施例16
[0326] 6-(4-氯苯基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(16)
[0327]
[0328] 6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0329]
[0330] 向6-碘-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.377 mmol)于2 mL THF中的溶液中加入4-氯苯基硼酸(59 mg，0.377 mmol )，PdCl2(dppf)-DCM 加合物(30.8 mg，0.038 mmol)和1 M碳酸铯水溶液(1 mL，1 mmol)，在密封的小瓶中加热至160℃达10分钟。
冷却之后，移出并弃去水层。收集有机层，干燥并蒸发以得到包含 6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的残余物。将该粗制的残余物用于后面的步骤而未经进一步的纯化。
冷却之后，移出并弃去水层。收集有机层，干燥并蒸发以得到包含 6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的残余物。将该粗制的残余物用于后面的步骤而未经进一步的纯化。
[0331] 6-(4-氯苯基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(16)
[0332]
[0333] 向粗制的6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮于5 mL乙腈中的溶液中加入碘代三甲基甲硅烷(154 µl，1.132 mmol)并将混合物加热至150℃达10分钟。将反应混合物用过量甲醇淬灭，蒸发并采用反相HPLC纯化以得到6-(4-氯苯基)-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(17.3 mg，19.44%收率)。¹H NMR (499 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d,1 H),7.49 (dd, 1 H),3.74 (s, 1 H),2.54 (s, 1 H)。
[0334] 高分辨质谱(ESI)计算值(M+H)+ = 236.0473，实测值236.0471。
[0335] 分析
[0336] 本发明的化合物作为COMT抑制剂的活性可以使用本领域公知的荧光或荧光偏振(FP)方法(Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200和Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306)容易地确定而无需进行过度的实验。分析使用Val 158变体的纯化的人COMT酶(膜结合的MB-COMT或可溶的S-COMT)，其包含C-末端6或10-组氨酸标记。下述实施例的化合物通过显示出抑制七叶亭的甲基化和/或抑制S-腺苷-高半胱氨酸(SAH)的产生的能力从而在参考分析中显示出活性。显示出低于1 μM的IC50的任何化合物会被认为是本文中所定义的COMT抑制剂。
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