本发明涉及用于治疗脑血管障碍伴随的精神障碍的新的治疗剂。

在脑血管疾病例如脑梗塞(脑血栓形成和脑栓塞)和脑出血时， 会出现大脑局部缺血的情况，这导致大脑器质性障碍或机能障碍例如 神经细胞脱落、脑室扩张等。因此，患有脑血管疾病的病人，会出现 智能下降例如记忆和记忆力减退或各种精神障碍例如情绪障碍、自发 性(spontaneity)降低和问题行为。

尽管脑血管疾病导致精神障碍的机理尚不清楚，但据认为由于大 脑内5-羟色胺和多巴胺神经机能异常可能会导致精神障碍。下列事 实是已知的：局部缺血能引起5-羟色胺或多巴胺的释放增加或在大 脑内其含量降低(Chang等人，J.Neurochem.，60，1483，1993； Luthman等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，41，231，1991)；接 受这些神经递质和控制神经传导的蛋白质(受体)增加或减少( Robinson和Starkstein，J.，Geriatr.Psychiatry，22，1，1989； Bracha等人，Biol.Psychiatry，25，265，1989；Nagasawa等人，J. Neorosci.Res.，33，485，1992)等。由于人们通常所知的中枢神 经系统5-羟色胺和多巴胺在情绪和精神机能的发展方面均具有重要 的作用，该系统的机能障碍似乎与脑血管疾病相关的精神障碍的发展 有关。

对于与脑血管疾病相关的精神障碍的化学治疗，已应用多巴胺- 2阻断剂(一种典型的精神抑制药)进行了研究，表明该药物在某种 程度上对问题行为有效，但在某些情况下会使情绪障碍、自发性降低 等恶化。因此该药物可能不是一个令人满意的治疗剂。

本发明人在为开发改善或治疗各种精神障碍的方法进行了广泛的 研究后发现，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合 物对脑血管障碍伴随的精神障碍能显示出特别显著的治疗作用。基于 此发现而完成了本发明。

也就是说，本发明提供用于脑血管障碍伴随的精神障碍的治疗剂 ，它包含能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合物作 为活性成分。

预期可用本发明的治疗剂改善或治愈的精神障碍包括问题行为， 例如攻击性行为、精神兴奋、神游、谵妄、幻觉、妄想等在脑梗塞例 如脑血栓形成和脑栓塞和脑出血的病人中所能见到的问题行为；情绪 异常，例如焦虑、情绪紧张、心境抑郁、感情冲动、烦燥、表情呆板 、情绪不好等；以及自发性降低，例如积极性减低、欲求表现减少、 活动的积极性降低、家务劳动、娱乐和消遗的兴趣减少等。

按照本发明，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的 化合物包括下列化合物，但不限于这些：

具有以下化学式的SM-9018，N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑 -3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-顺-环己烷二甲酰亚胺盐酸 盐： 此化合物披露于Japan.J.Pharmacol.53，321-329(1990)；和日 本专利公开(KOKAI)第123179/1987号。

具有以下化学式的Risperidone，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯 并异噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基 -4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮： 此化合物披露于Drug Data Report 1987，9(11)，916；和日本专利 公开第221186/1986号。

具有以下化学式的盐酸Ziprasidone(CP-88059-01)，5-[2- [4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯二 氢吲哚-2-酮盐酸盐： 此化合物披露于Drug Data Report 1993，15(11)，1000；和日本专 利公开第301861/1988号。

具有以下化学式的Ocaperidone(R-79598)，3-[2-[4-(6- 氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2，9-二甲基 -4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮： 此化合物披露于Drug Data Report 1990，12(8)，605；和日本专利 公开第234882/1992号。

具有以下化学式的Org-5222，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a， 12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]噁庚英并(4，5-c)吡咯马来酸 盐(1∶1)： 此化合物披露于Drug Data Report 1991，13(8)，641；和日本专利 公开第2465/1978号。

具有以下化学式的AD-5423，2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4- (4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶： 此化合物披露于Drug Data Report 1990，12(10)，766；和日本专利 公开第7257/1991号。

具有以下化学式的Sertindole，5-氯-1-(4-氟苯基)-3- [1-(2-氧代异咪唑烷-1-基乙基)-4-哌啶基]-1H-吲哚： 此化合物披露于Drug Data Report 1990，12(11)，859；和日本专利 公开第236764/1986号。

具有以下化学式的Amperozido，4-[4，4-二(4-氟苯基)丁 基]-N-乙基-1-哌嗪甲酰胺： 此化合物披露于Drug of Futrue 1982，7(5)，305；和日本专利公开 第57572/1980号。

具有以下化学式的HP-873，1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2- 苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙 酮： 此化合物披露于Drug Data Report 1991，13(1)，8；和日本专利公 开第63263/1991。

具有以下化学式的Carvotroline(WY-47791)，8-氟-2-[2 -(4-吡啶基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲 哚盐酸盐： 此化合物披露于Drug Data Report 1991，13(9)，737；和日本专利 公开第67083/1987号。

除上面所列的化合物外，Org-10490(Clin.Neuropharmacol. 1992，15(增补刊1，部分B)：23B；Drug News Perspect 1992， 5(10)，604；日本专利公开第14350/1990号)、Clozapine (Pharmacological Review 43，587(1991)；日本专利公开第13189 /1974号)、Seroquel(ICI204636)(Pharmacological Review 43， 587(1991)；日本专利公开第8378/1988号)、Olanzapine(Drug Data Report 1992，14(11)，EP-A-454436)等是已知的能阻断5-羟色 胺受体和多巴胺受体两者的化合物，因此它们也可用在本发明中。

上述化合物或能阻断5-羟色胺受体和多巴胺受体两者的其它化 合物可按本领域技术人员公知的任何一个方法制成药物制剂。例如， 可将上述化合物与常规赋形剂、稀释剂或载体配合制成片剂、胶囊剂 、混悬剂、粉剂等。适宜于所述制剂的赋形剂、稀释剂或载体的实例 包括填充剂和增量剂，例如淀粉、糖、甘露醇和硅衍生物；粘合剂， 例如羧甲基纤维素和其它的纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡 咯烷酮；润湿剂，例如甘油；崩解剂，例如碳酸氢钠；延迟溶解剂例 如石蜡；促吸收剂，例如季铵化合物；去污剂例如乙酰基醇和甘油单 硬脂酸酯；粘合载体，例如高岭土和皂粘土；以及润滑剂，例如滑石 、硬脂酸钙和镁、和固态聚乙二醇。

上述化合物还可被配制成适宜口服的酏剂或溶液剂或适宜肠道外 (例如肌内、皮下或静脉内途径)使用的溶液剂。此外，还可将 上述化合物配制成缓释剂型。根据情况，可将化合物设计成在一定的 时间段内、最好是只在肠道的特定部位内释放活性成分的制剂。例如 ，这样的制剂可以用高分子物质或蜡包衣、包囊或保护性基层裹覆。

能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的本发明化合物 对人的治疗剂量将取决于诸如病人的症状的严重程度、给药途径和相 关因素等因素，由开业医生的水平决定。对于成年人可接受的有效剂 量一般为约0.05-500mg/天，更典型的剂量为约0.2-50mg/天。给 需要这种治疗的病人使用所述剂量一天1次至3次或更多次(若有必要 )，服用足以能抑制所述疾病或障碍的一段时间。例如，SM-9018可 以0.5-10mg/成人/天范围内的剂量口服。更具体地讲，SM-9018口 服时，可以1mg的剂量每天服1至3次，服用约8周，若8周治疗未改善 病人的症状，随后可将剂量增至2mg。

可用在本发明中的所有上述的化合物均是已用作药物或现正在临 床试验使用的化合物。

本发明化合物通常以上述的药物制剂的形式给具有与脑血管障碍 相伴的精神障碍的病人使用。这样的病人尤其包括患有脑梗塞例如脑 血栓形成和脑栓塞和脑出血并且在发作后症状现在稳定1个月或1个月 以上但仍有诸如下列症状的病人：问题行为，例如攻击性行为、精神 兴奋、神游、谵妄等，情绪障碍，例如焦虑、情绪紧张、心境抑制、 感情冲动、烦燥等，自发性降低，幻觉和妄想，睡眠障碍，或躯体不 适，例如头痛、感觉头沉重，自觉不适(hypochondriaca1 complaint )、厌食等。优选的使用方法是口服使用，但不限于此。

上面所列的用在本发明中的化合物可按照上述文献中所述的方法 来制备。例如SM-9018见日本专利公开第12379/1987号第21页上的化 合物8，并可按其中的实施例来制备。

下面将参考下列制备例、制剂例和试验例更详细地说明本发明， 但它们仅仅是有代表性的实例，不应认为是对本发明的限制。 制备1  SM-9018的合成

将2.37g(8.22mmol)N-(4-溴丁基)-1，2-顺-环己烷二甲 酰亚胺、1.5g(6.84mmol)1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪、 1.13g(8.21mmol)碳酸钾、0.113g(0.68mmol)碘化钾和25ml干燥 的二甲基甲酰胺(DMF)的混合物在搅拌下在90-100℃的热浴中加热 7小时。将混合物过滤，除去固体，并将滤液真空浓缩。将所得到的 油状残余物(4.1g)用硅胶层析纯化，得到2.48g(5.81mmol，84.9％ )N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基] -1，2-顺-环己烷二甲酰亚胺。将其按照常规方法转化成盐酸盐， 用异丙醇重结晶，得到SM-9018[N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑 -3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-顺-环己烷二甲酰亚胺盐酸 盐]，mp，184-185℃。 制剂1  胶囊

用下列成分配制硬胶囊

成分                            量(mg/胶囊)

SM-9018                           1

淀粉，NF                          0-400

乳糖                              0-400

硬脂酸镁                          0-10

将以上成分混合均匀，过筛，然后填充入硬胶囊中。 制剂2  片剂

成分                            量(mg/片)

SM-9018                           1

微晶纤维素                        0-200

二氧化硅                          0-200

硬脂酸盐                          0-5

将以上成分混合均匀并压制成片。 试验1  SM-9018对于与脑血管障碍相伴的精神障碍的临床试验

将SM-9018给伴随有上述各种精神障碍的脑梗塞或脑出血的病人 使用以试验精神障碍是否有改善。 [1]  给药方法

口服1mg/剂量的SM-9018，一天1次(第I阶段)、2次(第II阶 段)或3次(第III阶段)直至服药开始后两星期，当治疗有效时，继 续用药。当觉察不出效果而服药对病人无害时，将该化合物的剂量增 至1mg×2次/天(第I阶段)、2mg×2次/天(第II阶段)和2mg×3 次/天(第III阶段)。 [2]给药持续时间：8星期 [3]试验结果

将精神障碍的改善程度分成四个等级进行评价：即1)“显著改 善”，2)“中度改善”，3)“轻度改善”，或4)“未改变”或其 它。在所获得的结果中，对于每一症状“1)+2)级的病人数除以受 试病人数”见下表1至3。

(i)问题行为 表1

              阶段I    阶段II   阶段III 进攻性行为        2/7      3/4      2/5 精神兴奋          2/14     4/10     3/8 神游              1/6      1/3      0/3 谵妄              1/4      2/5      1/4 总问题 行为              2/18     5/10     3/10

(ii)情绪障碍 表2

           阶段I      阶段II    阶段III 焦虑           3/22       4/23      6/19 情绪紧张       2/18       3/18      5/15 心境抑郁       4/25       8/23      6/18 感情 冲动           2/13       3/13      2/10 烦燥           4/25       5/19      5/16 情绪不好       4/18       9/21      6/16 总情绪 障碍           8/33       11/28     10/20

(iii)自发性降低 表3

           阶段I    阶段II    阶段III 对影响的积 极性降低       5/30     6/23      3/17 欲求表达 减少           3/29     5/23      3/16 活动的积极 性降低         3/30     5/26      6/17 对家务劳 动、娱乐、 消遣等的 兴趣减少      4/31      6/27      8/16 总自发性 降低          4/32      8/27      9/18

(iv)最终总的改善评价 表4

       检查的

       病人的                改善评价

       数目      显著改善    中度改善    轻度改善 阶段I      35           2           5           20 阶段II     28           3           10          8 阶段III    20           6           7           3

根据上面的总评价，显然包括被判定为“轻度改善”在内的精神 障碍的某些改善在阶段I的病人中为约77％，在阶段II的病人中为约 75％，在阶段III中的病人中为约80％。