苯并噻唑和苯并*唑衍生物以及使用方法
阅读：67发布：2021-05-17
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1.下式化合物：
或其药学可接受的盐、酯、酰胺或放射性标记形式，
其中：
Z为选自硫和氧的原子；
n为0-2的整数；
p为0-1的整数；
R1和R2中的一个为氢、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷氧基、羟烷基、-NRARB、(NRARB)羰基-、-SO2N(R14a)(R14b)、-N(R14a)SO2(R14b)、式-L-R6的基团或式-L2a-R6a-L2b-R6b的基团；
R1和R2中的另一个选自氢、氯、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)；
R3a和R3b各自独立地选自氢、氰基、卤素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氟烷氧基、烷硫基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)；
R4和R5各自独立地选自烷基、氟烷基、羟烷基、烷氧基烷基和环烷基；或R4和R5与其各自所连的氮原子一起形成下式的非芳香环：
R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、羟烷基、氟烷基、环烷基和烷基；
R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、羟烷基、烷基和氟烷基；
Rx和Ry在每次出现时各自独立地选自氢、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氟和二烷基氨基；
Q选自O和S；
m为1-5的整数；
当 L 为 键、-O-、 亚 烷 基、-C( ＝ O)-、-S-、-SO2N(R14a)-、-N(R14a)SO2-、-C(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-或-N(R15)-时，R6选自芳基、5-至6-元杂芳环、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环；或当L为键时，R6为溴；
R6a选自二价5-至6-元杂芳环、二价氰基苯基、二价8-至12-元双环杂芳环和二价
4-至12-元杂环；
R6b选自氢、5-至6-元杂芳环、芳环、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环；
L、L2a、L2b各自独立地选自键、-O-、亚烷基、-C(＝O)-、-S-、-SO2N(R14a)-、-N(R14a)SO2-、-C(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-；
R14a和R14b在每次出现时各自独立地选自氢、烷基和环烷基；
R15选自氢、烷基、酰基、烷氧基羰基和(R14a)(R14b)NC(O)-；
R16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a和R19b在每次出现时独立地选自氢和低级烷基；以及RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基羰基、环烷基和甲酰基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为-L-R6，其中L为键，R6如权利要求1中所定义。
3.权利要求2的化合物，其中R6选自芳基、5-至6-元杂芳环、8-至12-元双环杂芳环或4-至12-元杂环，其中所述基团是未取代或被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、氧代、烷硫基、-NRARB、(NRARB)羰基-、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。
4.权利要求3的化合物，其中R6选自呋喃基、咪唑基、咪唑啉-2-酮基、异 唑基、异噻唑基、 唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻二唑酮基、噻二嗪酮基、 二唑基、 二唑酮基、 二嗪酮基、 唑烷-2-酮基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、三唑基、哒嗪酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 唑基、苯并异噻唑基、苯并异 唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、吡咯并嘧啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、氮杂环辛烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、硫代吗啉基、二 烷基、二噻烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、[1，3]二氧戊环基、喹唑啉-4-酮基和苯基。
5.权利要求4的化合物，其中R6选自氰基苯基、吡唑基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡啶基、哒嗪酮基、咪唑啉-2-酮基、 唑烷-2-酮基、吡咯烷基、哒嗪基、噻唑基、吗啉基、喹唑啉-4-酮基和吡咯烷-2-酮基，其中每个基团被0、1或2个取代基取代，所述取代基选自羟基、甲氧基、氧代、酰胺基、烷氧基羰基、羧基、卤代烷基和甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R3a和R3b为氢。
7.权利要求1的化合物，其中R4和R5与其各自所连的氮原子一起形成非芳香环，其中非芳香环为4-至9-元非芳香环。
8.权利要求1的化合物，其中R4和R5与其各自所连的氮原子一起形成环，所述环选自氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、氮杂环辛烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基和六氢吡咯并[3，4-b]吡咯基，其中每个环被0、1或2个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟烷基和氟。
9.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(II)结构：
其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如权利要求1中所定义。
10.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(III)结构：
其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如权利要求1中所定义。
11.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(IV)结构：
其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如权利要求1中所定义。
12.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(V)结构：
其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如权利要求1中所定义。
13.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(VI)结构：
其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如权利要求1中所定义。
14.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(VII)结构：
其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如权利要求1中所定义。
15.权利要求1的化合物，其中R1和R2中的一个为L2R6，L2为键，R6为下式结构：
其中
X选自氧、NR20和CR21R22；
q为1-4的整数；
R20选自氢和低级烷基；以及
R21和R22各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、低级烷基和低级卤代烷基。
16.权利要求1的化合物，其中Z为氧原子。
17.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(IX)结构：
其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如权利要求1式(I)化合物中所述。
18.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(X)结构：
其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如权利要求1式(I)化合物中所述。
19.权利要求1的化合物，选自：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻
唑；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]
噻唑；
2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并
[d]噻唑；
(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)
苯并[d]噻唑；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2-甲基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并
[d]噻唑；
N-乙基-N-甲基-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁
烷-3-胺；
2-(乙基(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)
氨基)乙醇；
(S)-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)
吡咯烷-2-基)甲醇；
6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
(R)-6-溴-2-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
4-(2-((2R，3′R)-2-甲基-1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄
腈；
(R)-4-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
(R)-4-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
(R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
(R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑；
(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻
唑；
(R)-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻
唑；
(R)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
(R)-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-3-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基) 唑烷-2-酮；
(S)-3-羟基-1-(2-((R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡
咯烷-2-酮；
4-(2-((3S)-3-(2-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
(S)-4-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
(S)-4-(2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
4-(2-((3′S)-2-甲基-1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
(S)-4-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
4-(2-((2S，3′S)-2-(羟甲基)-1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)
苄腈；
(S)-4-(2-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
(S)-4-(2-(3-(乙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
(S)-4-(2-(3-(异丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
(S)-2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
(S)-2-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
(R)-6-溴-2-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑；
(R)-2-(1，3′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
(R)-4-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)吗啉；
(R)-2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
(S)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
(S)-6-溴-2-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑；
(S)-2-(1，3′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
(S)-4-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)吗啉；
(S)-2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
6-溴-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑；
2-(1，4′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
(R)-6-甲氧基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇；
(R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟酰胺；
(R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡
嗪-2-甲酰胺；
(R)-5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
(R)-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(R)-乙基2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯；
(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸；
(R)-吗啉代(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；
(R)-N-甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-((R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻
唑-6-基)甲酮；
(R)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻
唑-6-甲酰胺；
(R)-N-乙基-N-甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰
胺；
(R)-N，N-二甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-乙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-异丙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-氟乙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-异丙基6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸
酯；
(R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸；
(R)-甲基6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸
酯；
(R)-甲基5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸
酯；
(R)-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
(R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲
酰胺；
(R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)异烟酰
胺；
(R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺；
(R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3-醇；
(R)-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-醇；
(R)-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-醇；
(R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲
酰胺；
(R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)噻唑-5-甲
酰胺；
(R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺；
(R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟
酰胺；
(R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡
啶甲酰胺；
(R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)异
烟酰胺；
(R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡
啶甲酰胺；
(R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)噻
唑-5-甲酰胺；
(R)-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基氧基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻
唑；
(R)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻
唑；
(R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)哒嗪-3-醇；
3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-嘧啶-4-酮；
6-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-嘧
啶-4-酮；
4-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-吗啉-3-酮；
2-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-喹唑
啉-4-酮；
2，8-二甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-喹
唑啉-4-酮；
2-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-8-三氟甲
基-3H-喹唑啉-4-酮；
(R)-N，N-二甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d] 唑-6-甲酰胺；
(R)-N-乙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d] 唑-6-甲酰胺；
甲基2-(1，4′-二哌啶-1′-基)苯并[d] 唑-5-羧酸酯；和
2-(1，4′-二哌啶-1′-基)-N-乙基苯并[d] 唑-5-甲酰胺。
20.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
21.选择性调节哺乳动物组胺-3受体作用的方法，包含给予有效量的权利要求1的化合物。
22.治疗哺乳动物通过组胺-3受体调节的疾病或障碍的方法，包含给予有效量的权利要求1的化合物。
23.根据权利要求22的方法，其中疾病或障碍选自急性心肌梗塞、阿尔茨海默氏病、哮喘、注意力不集中的过度反应症、双相型障碍、认知功能障碍、精神障碍中的认知缺陷、记忆缺失、学习能力缺失、痴呆、皮肤癌、药物滥用、糖尿病、II型糖尿病、抑郁症、癫痫、胃肠障碍、炎症、胰岛素抵抗综合症、时差综合症、甲状腺髓样癌、黑素瘤、美尼尔氏病、代谢综合症、轻度认知损伤、偏头痛、情绪和注意力改变、运动病、昏睡病、神经性炎症、肥胖症、强制性障碍、疼痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、帕金森氏病、多囊性卵巢综合症、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、癫痫发作、脓毒性休克、X综合症、图雷特氏综合症、眩晕和睡眠障碍。
24.根据权利要求22的方法，其中疾病或障碍选自注意力不集中的过度反应症、阿尔茨海默氏病、记忆缺失、学习能力缺失、痴呆、轻度认知损伤、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、昏睡病、睡眠障碍、疼痛、神经性疼痛和骨关节炎疼痛。
25.放射性标记形式的权利要求1的化合物作为放射性配体的用途。
26.权利要求25的化合物的用途，选自：
11
(R)-6-(1-( C)甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]
噻唑；
18
(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(4-( F)氟-哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)
苯并[d]噻唑；
18
(R)-2-(2-(3-(4-( F)氟-哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒
嗪-3(2H)-酮；
(R)-3-(2-(3-(4-(18F)氟-哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基) 唑
烷-2-酮；
18
(S)-3-羟基-1-(2-((R)-3-(4-( F)氟-哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻
唑-6-基)吡咯烷-2-酮；和
18
(R)-N-(2-( F)氟乙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲
酰胺。
苯并噻唑和苯并 唑衍生物以及使用方法
[0001] 发明背景
技术领域
背景技术
[0003] 组胺是众所周知的神经元活性的调节剂。文献中已经报道了至少四种类型的组胺受体，通常被称为组胺-1、组胺-2、组胺-3和组胺-4。称作组胺-3受体的组胺受体类别被认为在中枢神经系统的神经传递中发挥作用。
[0004] 组胺-3(H3)受体首先在组织胺能神经末梢上进行药理学表征(Nature，302：832-837(1983))，其中组胺-3受体在中枢神经系统和外周器官特别是肺、心血管系统和胃肠道中调节神经递质的释放。H3受体被认为在组织胺能神经末梢和进行其它活性的神经元上进行突触前处理，例如肾上腺素能、胆碱能、血清素能和多巴胺能活性。H3受体的存在通过选择性H3受体激动剂和拮抗剂的研制已经得到了证实((Nature，327：
117-123(1987)；Leurs和Timmerman，编辑，″The History of H3 Receptor：a Targetfor New Drugs，″Elsevier(1998))。
117-123(1987)；Leurs和Timmerman，编辑，″The History of H3 Receptor：a Targetfor New Drugs，″Elsevier(1998))。
[0005] H3受体的活性可以通过给予H3受体配体进行修饰或调解。该配体可以显示拮抗剂、反相激动剂、激动剂或部分激动剂活性。例如，H3受体已经与疾病和障碍相关联，所述疾病和障碍与记忆和认知过程、神经学过程、心血管功能和血糖调节及其它系统性活性相关。虽然存在显示H3受体调节活性的各种类别的化合物，但提供其它可以掺入用于治疗方法的药物组合物中显示H3受体活性的化合物是有益的。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明涉及苯并噻唑和苯并 唑，更具体地，涉及具有式(I)化合物的2-二氨基-苯并噻唑和2-二氨基-苯并 唑衍生物：
[0008]
[0009] 或其药学可接受的盐、酯、酰胺或放射性标记形式，其中：
[0011] n为0-2的整数；
[0012] p为0-1的整数；
[0013] R1和R2中的一个为氢、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷氧基、羟烷基、-NRARB、(NRARB)羰基-、-SO2N(R14a)(R14b)、-N(R14a)SO2(R14b)、式-L-R6的基团或式-L2a-R6a-L2b-R6b的基团；
[0014] R1和R2中的另一个选自氢、氯、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)；
[0015] R3a和R3b各自独立地选自氢、氰基、卤素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氟烷氧基、烷硫基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)；
[0016] R4和R5各自独立地选自烷基、氟烷基、羟烷基、烷氧基烷基和环烷基；或R4和R5与其各自所连的氮原子一起形成下式的非芳香环：
[0017]
[0018] R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、羟烷基、氟烷基、环烷基和烷基；
[0019] R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、羟烷基、烷基和氟烷基；
[0020] Rx和Ry在每次出现时各自独立地选自氢、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氟和二烷基氨基；
[0021] Q选自O和S；
[0022] m为1-5的整数；
[0023] 当L 为 键、-O-、亚 烷 基、-C(＝ O)-、-S-、-SO2N(R14a)-、-N(R14a)SO2-、-C(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-或-N(R15)-时，R6选自芳基、5-至6-元杂芳环、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环；或当L为键时，R6为溴；
[0024] R6a选自二价5-至6-元杂芳环、二价氰基苯基、二价8-至12-元双环杂芳环和二价4-至12-元杂环；
[0025] R6b选自氢、5-至6-元杂芳环、芳环、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环；
[0026] L、L2a、L2b各自独立地选自键、-O-、亚烷基、-C(＝O)-、-S-、-SO2N(R14a)-、-N(R14a)SO2-、-C(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-；
[0027] R14a和R14b在每次出现时各自独立地选自氢、烷基和环烷基；
[0028] R15选自氢、烷基、酰基、烷氧基羰基和(R14a)(R14b)NC(O)-；
[0029] R16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a和R19b在每次出现时独立地选自氢和低级烷基；以及
[0030] RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基羰基、环烷基、羟烷基和甲酰基。
[0032] 本发明的另一方面涉及选择性调节H3受体活性的方法。该方法可以用于治疗或预防哺乳动物与H3受体调节相关的疾病和障碍。更具体地，该方法可以用于治疗或预防与记忆和认知过程、神经学过程、心血管功能和体重相关的疾病和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可以用作治疗或预防H3受体调节的疾病的药物。
[0033] 本发明的另一方面还涉及用作放射性配体的放射性标记的药物组合物。放射性标记形式的式(I)化合物可以作为本发明的组合物提供，并根据本发明的方法给药，通常用于评价或诊断与H3受体活性相关的疾病和障碍，例如在医学成像中。更具体地，本发明化合物的正电子发射同位素可以用于PET(正电子发射X线断层显像)中的医学成像，其中可以测定组胺H3受体的位置和这些受体被配体占据的程度。在该应用中，本发明化合物具有11 18 15 13
至少一个选自 C、F、O和 N的正电子发射同位素的原子。本发明化合物还可以结合用
123
于sPECT成像的同位素，例如 I。
至少一个选自 C、F、O和 N的正电子发射同位素的原子。本发明化合物还可以结合用
123
于sPECT成像的同位素，例如 I。
[0034] 本文还描述了化合物，包含该化合物的组合物，制备该化合物的方法，通过给予该化合物治疗或预防疾病和障碍的方法，放射性标记形式的化合物和包含放射性标记形式的化合物的组合物。
[0035] 发明详述
[0036] 术语定义
[0038] 本文所用的术语“酰基”是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的烷基。酰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
[0039] 本文所用的术语“酰氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文定义的酰基。酰氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基和异丁酰氧基。
[0040] 本文所用的术语“烯基”是指含有2-10个碳，优选2、3、4、5或6个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
[0041] 本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
[0042] 本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过本文定义的另一个烷氧基基团与母体分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
[0043] 本文所用的术语“烷氧基烷基”是指通过本文定义的烷基与母体分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
[0044] 本文所用的术语“烷氧基羰基”是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
[0045] 本文所用的术语“烷氧基亚胺基”是指通过本文定义的亚胺基与母体分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基亚胺基的代表性实例包括但不限于乙氧基(亚胺基)甲基和甲氧基(亚胺基)甲基。
[0046] 本文所用的术语“烷氧基磺酰基”是指通过本文定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
[0047] 本文所用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子，优选1、2、3、4、5或6个碳的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。烷基的每个碳原子被氢取代或被0、1或2个取代基取代，所述取代基选自酰基、酰氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚胺基、烷氧基磺酰基、烷基羰基、烷基磺酰基、酰胺基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、氧代、烷硫基、-NRARB、(NRARB)羰基-和(NRARB)磺酰基。
[0048] 术语“亚烷基”是指衍生自1-10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
[0049] 本文所用的术语“烷基氨基”是指通过NH基团与母体分子部分连接的本文定义的烷基。烷基氨基的代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基。
[0050] 本文所用的术语“烷基羰基”是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、正丙基羰基等。
[0051] 本文所用的术语“烷基磺酰基”是指通过本文定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
[0052] 本文所用的术语“烷硫基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的本文定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
[0053] 本文所用的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子，优选2、3、4或5个碳并且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
[0054] 本文所用的术语“酰胺基”是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的氨基、烷基氨基、卤代烷基氨基或二烷基氨基。酰胺基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、2-氟乙基氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。
[0055] 本文所用的术语“氨基”是指-NH2基团。
[0056] 本文所用的术语“芳基”是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基通过双环芳基中包含的任何碳原子与母体分子部分连接。双环芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。三环芳基是三环芳基环系统，例如蒽或菲、与环烷基稠合的双环芳基、与环烯基稠合的双环芳基、与苯基稠合的双环芳基。三环芳基通过三环芳基中包含的任何碳原子与母体分子部分连接。三环芳基环的代表性实例包括但不限于蒽基、菲基、薁基(azulenyl)、二氢蒽基、芴基和四氢菲基。
[0057] 本发明的芳基的碳原子可以被氢取代或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、烷硫基、-NRARB、(NRARB)羰基-、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。在芳基是苯基的情况下，取代基的数目是0、1、2、3、4或5。在芳基是双环芳基的情况下，取代基的数目是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。在芳基是三环芳基的情况下，取代基的数目是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。
[0058] 本文所用的术语“芳烷基”是指通过本文定义的烷基与母体分子部分连接的本文定义的芳基。芳烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
[0059] 本文所用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团。
[0060] 本文所用的术语“羧基”是指-CO2H基团。
[0061] 本文所用的术语“氰基”是指通过碳与母体分子部分连接的-CN基团。
[0062] 本文所用的术语“氰基苯基”是指通过苯基与母体分子部分连接的-CN基团，包括但不限于4-氰基苯基、3-氰基苯基和2-氰基苯基。
[0063] 本文所用的术语“环烷基”是指含有3-8个碳的饱和环烃基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
[0064] 本发明的环烷基的每个碳原子被0、1或2个取代基取代，所述取代基选自酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、烷硫基、-NRARB、(NRARB)羰基-、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。
[0065] 本文所用的术语“环烷基羰基”是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括但不限于环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基。
[0066] 本文所用的术语“二烷基氨基”是指通过氮原子与母体分子部分连接的本文定义的两个独立的烷基。二烷基氨基的代表性实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基和丁基甲基氨基。
[0067] 本文所用的术语“氟”是指-F。
[0068] 本文所用的术语“氟烷基”是指通过本文定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个本文定义的氟基团。氟烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基和2，2，2-三氟乙基。
[0069] 本文所用的术语“氟烷氧基”是指通过本文定义的烷氧基与母体分子部分连接的至少一个本文定义的氟基团。氟烷氧基的代表性实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
[0070] 本文所用的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
[0071] 本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。
[0072] 本文所用的术语“卤代烷氧基”是指通过本文定义的烷氧基与母体分子部分连接的至少一个本文定义的卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
[0073] 本文所用的术语“卤代烷基”是指通过本文定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个本文定义的卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基，2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
[0074] 本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，或其互变异构体。这种环可以是本文进一步描述的单环或双环。杂芳环通过碳或氮原子与母体分子部分连接，或与L、L2a或L2b连接，其中L、L2a或L2b如式(I)中所定义。
[0075] 本文所用的术语“单环杂芳基”或“5-或6-元杂芳环”是指含有1、2、3或4个杂原子的5-或6-元芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，或其互变异构体。这种环的实例包括但不限于，其中一个碳被O或S原子置换的环；1、2或3个N原子以合适的方式排列得到的芳环；其中两个碳原子被一个O或S原子和一个N原子置换的环。这种环包括但不限于，其中1-4个环碳原子被氮原子置换的六元芳环，在环中含有硫、氧或氮的五元环；含有1-4个氮原子的五元环；和含有氧或硫和1-3个氮原子的五元环。5-至6-元杂芳环的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异 唑基、异噻唑基、 唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，3] 二唑基、噻唑基、噻吩基、[1，2，3]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基。
[0076] 本文所用的术语“双环杂芳基”或“8-至12-元双环杂芳环”是指含有至少3个双键并且其中环的原子包含一个或多个杂原子的8-、9-、10-、11-或12-元双环芳环，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮。双环杂芳环的代表性实例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 唑基或苯并 唑基、苯并异噻唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、1，5-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂卓-2-酮-基和吡咯并嘧啶基。
[0077] 本发明的杂芳基，无论是单环或双环，可以被氢取代或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、烷硫基、-NRARB、(NRARB)羰基-、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。单环杂芳基或5-或6-元杂芳环被0、1、2、3、4或5个取代基取代。双环杂芳基或8-至12-元双环杂芳环被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代。本发明的杂芳基可以以互变异构体存在。
[0078] 本文所用的术语“杂环(heterocyclic ring)”和“杂环(heterocycle)”是指含有1、2、3、4或5个杂原子的4-至12-元单环或双环，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且所述单环或双环还含有至少一个与4个其它原子相连的碳原子或一个被氧代基团取代并且与2个其它原子相连的碳原子。4-和5-元环可以具有0或1个双键。6-元环可以具有0、1或2个双键。7-和8-元环可以具有0、1、2或3个双键。本发明的非芳香杂环可以通过碳原子或氮原子连接。非芳香杂环可以以互变异构形式存在。含氮杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、氮杂环辛烷基、二氢哒嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、 唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基和硫代吗啉基。不含氮的非芳香杂环的代表性实例包括但不限于二烷基、二噻烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基和[1，3]二氧戊环基(dioxolanyl)。
[0079] 本发明的非芳香杂环可以被氢取代或任选被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基独立地选自酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、氧代、烷硫基、-NRARB、(NRARB)羰基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。
[0080] 杂环的其它代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷-2-酮、氮杂环庚烷-2-酮、异二氢吲哚-1，3-二酮、(Z)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5(4H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、吡啶-4(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、吡咯烷-2-酮、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、吡啶-4(1H)-酮、咪唑啉-2-酮、1H-咪唑-2(3H)-酮、哌啶-2-酮、吗啉-2-酮、吗啉-3-酮、3H-喹唑啉-4-酮、8-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮、喹唑啉-二酮、四氢嘧啶-2(1H)-酮、噻二嗪酮(thiadiazinone)、 二唑酮(oxadiazolone)、 二嗪酮(oxadiazinone)、 唑烷-2-酮和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
[0081] 本文所用的术语“羟基”是指-OH基团。
[0082] 本文所用的术语“羟烷基”是指通过本文定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个本文定义的羟基。羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-甲基-2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟戊基和2-乙基-4-羟庚基。
[0083] 术语“羟基-保护基”是指在合成过程中保护羟基不发生不希望的反应的取代基。羟基-保护基的实例包括但不限于甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基、三苯基甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、亚甲基缩醛、丙酮化合物亚苄基缩醛、环状原酸酯、甲氧基亚甲基、环状碳酸酯和环状硼酸酯。通过将包含羟基的化合物与碱例如三乙胺和试剂反应将羟基-保护基连接到羟基上，所述试剂选自烷基卤化物、烷基三氟甲磺酸酯、三烷基甲硅烷基卤化物、三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、芳基二烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、或烷基氯甲酸酯、CH2I2或例如与碘甲烷、苄基碘的二卤代硼酸酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、乙酰氯、苄基氯或碳酸二甲酯。还可以通过将含有羟基的化合物与酸和烷基缩醛反应将保护基连接到羟基上。
[0084] 本文定义的术语“亚胺基”是指-C(＝NH)-基团。
[0085] 本文所用的术语“巯基”是指-SH基团。
[0086] 本文所用的术语“(NRARB)烷基”是指通过本文定义的烷基与母体分子部分连接的-NRARB基团，其中RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基羰基、环烷基、羟烷基和甲酰基。(NRARB)烷基的代表性实例包括但不限于2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(氨基)乙基、2-(乙基甲基氨基)乙基等。
[0087] 本文所用的术语“(NRARB)羰基-”是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的NRARB基团。(NRARB)羰基-的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基、(乙基甲基氨基)羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、2-氟乙基氨基羰基、2-羟基-2-甲基丙基氨基羰基等。
[0088] 本文所用的术语“(NRARB)磺酰基-”是指通过本文定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文定义的-NRARB基团。(NRARB)磺酰基-的代表性实例包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
[0089] 本文所用的术语“-N(R14a)SO2(R14b)”是指与母体部分连接的氨基，其进一步与R14a基团和SO2基团连接，并且SO2基团与(R14b)基团连接，其中R14a为氢、烷基或环烷基，R14b为氢、烷基或环烷基。-N(R14a)SO2(R14b)的代表性实例包括但不限于N-甲基甲磺酰胺。
[0090] 本文所用的术语“-SO2N(R14a)(R14b)”是指与SO2基团连接通过磺酰基与母体部分连接的-N(R14a)(R14b)基团，其中R14a和R14b各自独立地为氢、烷基或环烷基。-SO2N(R14a)(R14b)的代表性实例包括但不限于(二甲基氨基)磺酰基和N-环己基-N-甲基磺酰基。
[0091] 本文所用的术语“硝基”是指-NO2基团。
[0092] 本文所用的术语“氮保护基”是指在合成过程中保护氮原子不发生不希望的反应的那些基团。氮保护基包括氨基甲酸酯、酰胺、N-苄基衍生物和亚胺衍生物。优选的氮保护基为乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯基磺酰基、特戊酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基甲基(三苯甲基)。通过将包含胺基团的化合物与碱例如三乙胺和试剂反应将氮-保护基连接到伯或仲氨基上，所述试剂选自烷基卤化物、烷基三氟甲磺酸酯、二烷基酸酐(例如烷基酸酐(烷基-C＝O)2O所表示的)、烷氧基酸酐、二芳基酸酐(例如(芳基-C＝O)2O所表示的)、酰基卤化物、烷基氯甲酸酯或烷基磺酰基卤化物、芳基磺酰基卤化物或卤代-CON(烷基)2、例如乙酰基氯、苯甲酰基氯、苄基溴、苄氧基羰基氯、甲酰基氯、苯基磺酰基氯、特戊酰基氯、(叔丁基-O-C＝O)2O、三氟乙酸酐和三苯基甲基氯。
[0093] 本文所用的术语“氧代”是指(＝O)。
[0094] 本文所用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-基团。
[0095] 本文所用的术语“拮抗剂”包括并描述了通过H3受体激动剂例如组胺单独防止受体活化的化合物，以及包括称为“反相激动剂”的化合物。反相激动剂不但是通过H3受体激动剂例如组胺防止受体活化的化合物，还是抑制内在H3受体活性的化合物。
[0096] 本文所用的术语“放射性标记”是指其中至少一个原子是放射性原子或放射性同位素的本发明化合物，其中放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α粒3 14 11 15 18 35
子或β粒子或正电子。这种放射性原子的实例包括但不限于 H(氚)、C、C、O、F、S、
123 125
I和 I。
子或β粒子或正电子。这种放射性原子的实例包括但不限于 H(氚)、C、C、O、F、S、
123 125
I和 I。
[0097] 本发明化合物
[0098] 本发明化合物可以具有发明概述中所述的式(I)。
[0099] 在式(I)化合物中，n为0-2的整数，p为0-1的整数。优选地，n为1或2。优选地，p为0。最优选地，n为1，p为0。
[0100] Z为选自硫和氧的原子。
[0101] L独立地选自键、-O-、亚烷基、-C(＝O)-、-S-、-SO2N(R14a)-、-N(R14a)SO2-、-C(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-。L优选为键。
[0102] 式(I)化合物R1和R2中的一个为氢、酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚胺基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰胺基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、烷硫基、-NRARB、(NRARB)羰基-、-N(RA)烷基磺酰基、(NR14aR14b)磺酰基-，或式-L-R6或-L2a-R6a-L2b-R6b-的基团。另一个由R1或R2所表示的基团为氢、氰基、卤素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氟烷氧基、烷硫基、-SO2N(R14a)(R14b)或-N(R14a)SO2(R14b)，其中R14a和R14b各自独立地为氢、烷基或环烷基，更优选为氢或烷基，特别是甲基。当R1或R2不是-L-R6或-L2a-R6a-L2b-R6b时，优选的基团为氢。
[0103] 在一个实施方案中，R1为-L-R6或-L2a-R6a-L2b-R6b，R2为氢、氰基、卤素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基和氟烷氧基。更优选地，R1为-L-R6。
[0104] 在另一个实施方案中，R2为-L-R6或-L2a-R6a-L2b-R6b，R1为氢、氰基、卤素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基和氟烷氧基。更优选地，R2为-L-R6。
[0105] 在一个实施方案中，当L为键、-O-、亚烷基、-C(＝O)-、-S-、-SO2N(R14a)-、-N(R14a)SO2-、-C(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-或-N(R15)-时，R6选自芳基、5-至6-元杂芳环、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环。在另一个实施方案中，R6为溴并且L为键。特别地，R6为溴、芳基、杂芳基或杂环。优选地，R6为任选被氰基取代的苯基。更优选地，R6为杂芳基或杂环。R6的合适杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异 唑基、异噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 唑基、苯并异噻唑基、苯并异 唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，3] 二唑基、[1，2，3]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基和吡咯并嘧啶基。优选的杂芳环为例如嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基和吡唑基。每个杂芳环独立地是未取代的或被本文例如实施例或定义中所述的取代基取代。
[0106] 适合R6的杂环的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、氮杂环辛烷基、二氢哒嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、硫代吗啉基、二 烷基、二噻烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、[1，3]二氧戊环基、氮杂环丁烷-2-酮基、氮杂环庚烷-2-酮基、异吲哚-1，3-二酮基、(Z)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5(4H)-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮基、吡咯烷-2-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、咪唑啉-2-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、哌啶-2-酮基、四氢嘧啶-2(1H)-酮基、[1，2，4]噻二唑酮基、[1，2，5]噻二唑酮基、[1，3，4]噻二嗪酮基、[1，2，4] 二唑酮基、[1，2，5] 二唑酮基、[1，3，4] 二嗪酮基、 唑烷-2-酮基、喹唑啉-4-酮基和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基。优选的杂环为哒嗪-3(2H)-酮基、吡咯烷-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、喹唑啉-4-酮基和 唑烷-2-酮基。每个杂环独立地是未取代的或被本文例如实施例或定义中所述的取代基取代。
[0107] L2a和L2b各自独立地选自键、-O-、亚烷基、-C(＝O)-、-S-、-SO2N(R14a)-、-N(R14a)SO2-、-C(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-，其中R14a、R14b和R15如发明概述中式(I)所述。优选地，L2a为键。L2b优选也为键。
[0108] R3a和R3b各自独立地为氢、氰基、卤素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氟烷氧基、烷硫基、-SO2N(R14a)(R14b)或-N(R14a)SO2(R14b)，其中R14a和R14b如发明概述中式(I)所述。R3a和R3b优选都为氢。
[0109] 在一个实施方案中，R4和R5各自独立地为烷基、氟烷基、羟烷基、烷氧基烷基或环烷基。在该实施方案中，R4和R5优选为烷基或羟烷基，尤其是甲基、乙基、丙基和羟乙基。R4和R5所选择的基团不必相同。
[0110] 或者，以及更优选地，R4和R5与其各自所连的氮原子一起形成非芳香环。非芳香环可以是任意含氮的非芳香环。适合其中R4和R5一起形成环的实施方案的非芳香环的实例包括但不限于具有下式的非芳香环：
[0111]
[0112] 其中R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、羟烷基、氟烷基、环烷基和烷基；
[0113] R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、羟烷基、烷基和氟烷基；
[0114] Rx和Ry在每次出现时各自独立地选自氢、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氟和二烷基氨基；和
[0115] Q为O或S。
[0116] 优选的R7、R8、R9和R10为氢。优选的R11、R12、R13和R14为氢。
[0117] 对于R4和R5，当一起形成非芳香环时，式(a)基团是优选的。对于R4和R5，当与其各自所连的氮原子一起形成式(a)基团时，优选的基团为吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷。
[0118] 本发明的另一个实施方案是式(II)化合物：
[0119]
[0120] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如式(I)化合物中所述。在一个实施方案中，R1为-L-R6，R2为氢，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。在另一个实施方案中，R1为氢，R2为-L-R6，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。
[0121] 本发明的另一个实施方案为式(III)化合物：
[0122]
[0123] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如式(I)化合物中所述。在一个实施方案中，R1为-L-R6，R2为氢，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。在另一个实施方案中，R1为氢，R2为-L-R6，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。
[0124] 本发明的另一个实施方案为式(IV)化合物：
[0125]
[0126] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如式(I)化合物中所述。在一个实施方案中，R1为-L-R6，R2为氢，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。在另一个实施方案中，R1为氢，R2为-L-R6，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。
[0127] 本发明的另一个实施方案为式(V)化合物：
[0128]
[0129] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如式(I)化合物中所述。在一个实施方案中，R1为-L-R6，R2为氢，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。在另一个实施方案中，R1为氢，R2为-L-R6，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。
[0130] 本发明的另一个实施方案为式(VI)化合物：
[0131]
[0132] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如式(I)化合物中所述。在一个实施方案中，R1为-L-R6，R2为氢，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。在另一个实施方案中，R1为氢，R2为-L-R6，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。
[0133] 本发明的另一个实施方案为式(VII)化合物：
[0134]
[0135] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如式(I)化合物中所述。在一个实施方案中，R1为-L-R6，R2为氢，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。在另一个实施方案中，R1为氢，R2为-L-R6，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。
[0136] 式(I)化合物每个位置上合适的基团，例如，所有实施方案中的R1、R2、R3a、R3b、R4和R5以及m、n和p所代表的整数，各自可以独立地确定，而与化合物其它位置的取代无关。预期一个变量所代表的优选基团，例如R1为-LR6，其中L如R1所定义并且R6为杂环，可以结合到具有另一个变量的优选基团的式(I)化合物中，例如其中R4和R5为如前文R4和R5中所述的式(a)基团。
[0137] 预期作为本发明一部分的一个实施方案包括但不限于式(I)化合物，其中n为1；p为0；-NR4R5为哌啶；L为键；R6为杂环。
[0138] 预期作为本发明一部分的一个实施方案包括但不限于式(I)化合物，其中n为1；p为0；-NR4R5为吡咯烷；L为键；R6为杂环。
[0139] 预期作为本发明一部分的一个实施方案包括但不限于式(I)化合物，其中n为2；p为0；-NR4R5为氮杂环庚烷；L为键；R6为杂环。
[0140] 优选化合物的另一个实施方案为式(I)化合物，其中R1为-LR6，L为键，R6为式(c)结构：
[0141]
[0142] 其中X选自氧、NR20和CR21R22；q为1-4的整数；R20选自氢和低级烷基；R21和R22各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、低级烷基和低级卤代烷基；其它所有变量如式(I)化合物所定义。
[0143] 本发明的另一个实施方案为式(VIII)化合物，
[0144]
[0145] 或其药学可接受的盐、酯、酰胺或放射性标记形式，其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a和R19b如发明概述中式(I)所示。
[0146] 本发明的另一个实施方案为式(IX)化合物：
[0147]
[0148] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如式(I)化合物中所述。在一个实施方案中，R1为(NRARB)羰基-，R2为氢，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。在另一个实施方案中，R1为氢，R2为(NRARB)羰基-，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。
[0149] 本发明的另一个实施方案为式(X)化合物：
[0150]
[0151] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如式(I)化合物中所述。在一个实施方案中，R1为(NRARB)羰基-或烷氧基羰基，R2为氢，R3a和R3b都为氢，
[0152] R4和R5一起形成非芳香环。在另一个实施方案中，R1为氢，R2为(NRARB)羰基-或烷氧基羰基，R3a和R3b都为氢，R4和R5一起形成非芳香环。
[0153] 预期作为本发明一部分的具体实施方案还包括但不限于所定义的式(I)化合物，例如：
[0154] 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0155] 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0156] 2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑；
[0157] (R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0158] 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2-甲基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0159] N-乙基-N-甲基-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-胺；
[0160] 2-(乙基(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)乙醇；
[0161] (S)-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇；
[0162] 6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0163] (R)-6-溴-2-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0164] 4-(2-((2R，3′R)-2-甲基-1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0165] (R)-4-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0166] (R)-4-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0167] (R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0168] (R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0169] (R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑；
[0170] (R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0171] (R)-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0172] (R)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0173] (R)-2-(2-(3-(哌 啶-1-基 )吡 咯 烷-1- 基)苯 并[d] 噻 唑-6- 基) 哒嗪-3(2H)-酮；
[0174] (R)-3-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基) 唑烷-2-酮；
[0175] (S)-3-羟基-1-(2-((R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡咯烷-2-酮；
[0176] 4-(2-((3S)-3-(2-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0177] (S)-4-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0178] (S)-4-(2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0179] 4-(2-((3′S)-2-甲基-1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0180] (S)-4-(2-(1，3-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0181] 4-(2-((2S，3′S)-2-(羟甲基)-1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0182] (S)-4-(2-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0183] (S)-4-(2-(3-(乙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0184] (S)-4-(2-(3-(异丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈；
[0185] (S)-2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
[0186] (S)-2-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；
[0187] (R)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
[0188] (R)-6-溴-2-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑；
[0189] (R)-2-(1，3-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
[0190] (R)-4-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)吗啉；
[0191] (R)-2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
[0192] (S)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
[0193] (S)-6-溴-2-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑；
[0194] (S)-2-(1，3′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
[0195] (S)-4-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)吗啉；
[0196] (S)-2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
[0197] 6-溴-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑；
[0198] 2-(1，4′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑；
[0199] (R)-6-甲氧基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0200] (R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇；
[0201] (R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟酰胺；
[0202] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
[0203] (R)-5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0204] (R)-2-(2-(3-(哌 啶-1-基 )吡 咯 烷-1- 基)苯 并[d] 噻 唑-5- 基) 哒嗪-3(2H)-酮；
[0205] (R)-乙基2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯；
[0206] (R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸；
[0207] (R)-吗啉代(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；
[0208] (R)-N-甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
[0209] ((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-((R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；
[0210] (R)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
[0211] (R)-N-乙基-N-甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
[0212] (R)-N，N-二甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
[0213] (R)-N-乙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
[0214] (R)-N-异丙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
[0215] (R)-N-(2-氟乙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
[0216] (R)-异丙基6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸酯；
[0217] (R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸；
[0218] (R)-甲基6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸酯；
[0219] (R)-甲基5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸酯；
[0220] (R)-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0221] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酰胺；
[0222] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)异烟酰胺；
[0223] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺；
[0224] (R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3-醇；
[0225] (R)-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-醇；
[0226] (R)-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-醇；
[0227] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酰胺；
[0228] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)噻唑-5-甲酰胺；
[0229] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺；
[0230] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟酰胺；
[0231] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺；
[0232] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)异烟酰胺；
[0233] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺；
[0234] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)噻唑-5-甲酰胺；
[0235] (R)-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基氧基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0236] (R)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0237] (R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)哒嗪-3-醇；
[0238] 3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-嘧啶-4-酮；
[0239] 6-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-嘧啶-4-酮；
[0240] 4-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-吗啉-3-酮；
[0241] 2-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
[0242] 2，8- 二 甲 基 -3-[2-((R)-3- 哌 啶 -1- 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯 并 噻唑-6-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
[0243] 2-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-8-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
[0244] (R)-N，N-二甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d] 唑-6-甲酰胺；
[0245] (R)-N-乙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d] 唑-6-甲酰胺；
[0246] 甲基2-(1，4′-二哌啶-1′-基)苯并[d] 唑-5-羧酸酯；和
[0247] 2-(1，4′-二哌啶-1′-基)-N-乙基苯并[d] 唑-5-甲酰胺。
[0248] 使用AUTONOM命名软件指定化合物名称，该软件由MDLInformation Systems GmbH(以 前 称 为Beilstein Informationssysteme)Frankfurt，Germany提 供，其 为ULTRA v.6.0.2软件套装的一部分，或是作为 ULTRAv.9.0.7一部分的结构＝名称命名算法(Struct＝Name naming algorithm)的一部分。
[0249] 本发明化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。根据围绕手性碳原子的取代基的构型，这些立体异构体为“R”或“S”。本文所用的术语“R”和“S”是IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中定义的构型。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，这些具体地包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物。本发明化合物的单一立体异构体可以由含有不对称或手性中心的商业可获得的原料合成制备，或通过制备外消旋混合物随后使用本领域众所周知的拆分进行制备。这些拆分方法通过下列举例说明：(1)如Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，将对映异构体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或层析分离得到的非对映异构体的混合物，任选从助剂中释放出旋光纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映异构体的混合物，或(3)分级重结晶方法。
[0250] 本发明化合物可以作为顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以下列方式连接：它们相互之间在环的同侧(顺式)，或相互之间在环的对侧(反式)。例如，环丁烷可以顺式或反式构型存在，并且可以作为单一异构体或顺式和反式异构体的混合物存在。本发明化合物的单一顺式或反式异构体可以由商业可获得的原料使用选择性的有机转化合成制备，或通过顺式和反式异构体的混合物的纯化以单一异构形式制备。这种方法是本领域普通技术人员众所周知的，并且可以包括通过重结晶或色谱法分离异构体。
[0251] 应当理解，本发明化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本发明的一个方面。还应当理解，本发明化合物可以作为同位素存在，其中原子可以具有12 13
不同的重量；例如，氢和氘，或 C和 C。
不同的重量；例如，氢和氘，或 C和 C。
[0252] 制备本发明化合物的方法
[0253] 结合下列合成方案和举例说明制备化合物手段的方法，可以更好地理解本发明化合物。
[0254] 在下列方案和实施例的说明中使用的缩写为：Ac代表乙酰基；OAc代表乙酰氧基；Boc代表叔丁氧基羰基；Bu代表丁基；cyc-Hex代表环己基；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；
DMSO代表二甲基亚砜；EDTA代表乙二胺四乙酸；Et代表乙基；HPLC代表高压液相色谱法；
Me代表甲基；Ms代表甲磺酰基；Ph代表苯基；tBu代表叔丁基；rt或RT代表“室温”或适当地范围为20-30℃的环境温度；TEA代表三乙胺；TFA代表三氟乙酸；TLC代表薄层色谱法；
TE缓冲液代表Tris和EDTA缓冲液；和Tris代表三羟甲基氨基甲烷。微波加热在市售的微波装置中完成。
DMSO代表二甲基亚砜；EDTA代表乙二胺四乙酸；Et代表乙基；HPLC代表高压液相色谱法；
Me代表甲基；Ms代表甲磺酰基；Ph代表苯基；tBu代表叔丁基；rt或RT代表“室温”或适当地范围为20-30℃的环境温度；TEA代表三乙胺；TFA代表三氟乙酸；TLC代表薄层色谱法；
TE缓冲液代表Tris和EDTA缓冲液；和Tris代表三羟甲基氨基甲烷。微波加热在市售的微波装置中完成。
[0255] 本发明化合物可以通过多种合成过程制备。代表性的过程显示于但不限于方案1-11。
[0256] 方案1
[0257]
[0258] 式(9)和(10)化合物可以如方案1中所述制备，其中n、p、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a和R19b如式(I)中所定义，其中[0259] L选自键、O、S和-N(R15)；
[0260] 在化合物(9)中X2选自氢、氯、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)；和[0261] 在化合物(10)中X1选自氢、氯、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)；和R14a、R14b和R15如式(I)化合物所定义。
[0262] 在化合物(3)中X3选自氟、氯和溴。
[0263] 在化合物(2)中Y选自氯和-SO2CH3。
[0264] 当使用式(2)化合物和碱或式(3)化合物和碱特别是Cs2CO3处理时，购买的或使用本领域普通技术人员已知的方法制备的式(1)羟基取代的环胺(参见表1)将得到式(4)中间体。
[0265] 有很多合适的并且容易获得的式(1)羟基取代的胺。这种羟基取代的胺的实例可例举但不限于表1所示的那些。
[0266] 表1
[0267] 容易获得的式(1)羟基取代的胺的实例
[0268]
[0269]
[0270] 当Y为氯时，可以购买式(2)化合物，例如6-溴-2-氯苯并[d]噻唑(CAS#80945-86-4，Aldrich)和5-溴-2-氯苯并[d]噻唑(CAS# 824403-26-1，Nanjing Daxian Chemical Institute Ltd.，南京，中华人民共和国)，或者当Y为-SO2CH3时，可以使用本领域普通技术人员已知的方法由适当取代的商业可获得的式(11)苯胺制备式(2)化合物(参见方案2)。
[0271] 方案2
[0272]
[0273] 因此，当在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中使用乙基黄原酸钾(CAS# 140-89-6，Aldrich)处理并且加热到大约95℃(J.Het.Chem.2005，42(4)，727-730)时，式(11)化合物生成式(12)化合物。在碱例如碳酸钾的存在下，使用甲基碘处理式(12)化合物得到式(13)化合物。使用氧化剂例如高锰酸钾氧化式(13)化合物中的甲硫基(Chemistry Letters 1984，2125-2128)生成式(2)化合物，其中Y＝SO2Me。这种适当取代的苯胺的实例可例举但不限于表2所示的那些。
[0274] 表2
[0275] 容易获得的式(11)苯胺的实例
[0276]
[0277]
[0278] 回到方案1，还可以购买式(3)化合物，例如4-溴-2-氟-1-异硫氰酸苯酯(CAS#81171-71-3，Aldrich)和4-溴-3-氯-2-氟苯基异硫氰酸酯(CAS#886501-37-7，Oakwood Products，Inc.1741 Old Dunbar Rd.，WestColumbia，SC，29172)，或者通过使用硫光气(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3975-80)处理，使用O，O-二(吡啶-2-基)硫代碳酸酯(J.Org.Chem.1986，51(13)，2613-5)处理，或首先在三乙胺的存在下使用二硫化碳处理，随后加入氯甲酸乙酯(J.Fluorine Chem.2006，127，182-6)由适当取代的商业可获得的苯胺(参见表2)制备式(3)化合物。
[0279] 对于式(9)化合物的最终制备，式(4)中间体的X1选自Cl，或更优选地，Br或I，X2选自氢、氯(除了当X1为Cl时)、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)-。这种适当取代的式(4)化合物可以通过“Suzuki方法”“Ullmann方法”或“Stille方法”转化为式(5)化合物。
[0280] “Suzuki方法”提供其中L为键的式(5)化合物，其中购买或使用本领域普通技术人员已知方法制备(参见表3)的硼酸(R24＝H)或硼酸酯(每个R24＝甲基或烷基，或两个R24结合＝甲代吡啶基)，在钯催化剂例如但不限于二醋酸钯、双(三苯膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯的存在下，任选与加入的钯配体例如(cyc-Hex)2PR25(其中R25为芳基或联苯，例如，2-(二环己基膦)联苯)、三叔丁基膦或三(2-呋喃基)膦和碱例如但不限于K3PO4或Na2CO3或KF的水溶液一起，在卤素X1的位点反应。
[0281] 有许多商业可获得的或者可以按照合成有机化学的科学文献中描述制备的芳基、杂芳基和杂环硼酸和硼酸酯。用于合成式(I)化合物的硼酸和硼酸酯试剂的典型实例如表3所示。
[0282] 表3
[0283] 硼酸和硼酸酯试剂的实例
[0284]
[0285]
[0286]
[0287] 式R6-B(OR24)2和
[0288] 的硼酸或硼酸酯可以由相应的R6的卤化物或三氟甲磺酸酯制备，其中R6为芳基、5-至6-元杂芳环或8-至12-元双环杂芳环，通过(1)与有机锂试剂金属交换，随后加入硼酸烷基酯或频哪醇硼酸酯，或者(2)与例如但不限于双(频哪醇基)二硼(CAS#73183-34-3)或双(频哪醇基)硼烷的试剂相互偶联。描述第一种方法的参考文献为：B.T.O′Neill，等，Organic Letters，2：4201(2000)；M.D.Sindkhedkar，等，Tetrahedron，
57：2991(2001)；W.C.Black，等，J.Med.Chem.，42：1274(1999)；R.L.Letsinger等，J.Amer.Chem.Soc，81：498-501(1959)；和F.I.Carroll等，J.Med.Chem.，2229-2237(2001)。描述第二种方法的参考文献为：T.Ishiyama等，Tetrahedron，57：9813-9816(2001)；T.Ishiyama等，J.Org.Chem.，60：7508-7510(1995)； 和 Takagi 等，Tetrahedron Letters，43：
5649-5651(2002)。
57：2991(2001)；W.C.Black，等，J.Med.Chem.，42：1274(1999)；R.L.Letsinger等，J.Amer.Chem.Soc，81：498-501(1959)；和F.I.Carroll等，J.Med.Chem.，2229-2237(2001)。描述第二种方法的参考文献为：T.Ishiyama等，Tetrahedron，57：9813-9816(2001)；T.Ishiyama等，J.Org.Chem.，60：7508-7510(1995)； 和 Takagi 等，Tetrahedron Letters，43：
5649-5651(2002)。
[0289] 制备硼酸和硼酸酯的其它方法描述于O.Baudoin，等，J.Org.Chem.，65：9268-9271(2000)，其中在二 烷中于三乙胺和醋酸钯(II)的存在下，使用二烷氧基硼烷例如频哪醇硼烷处理芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯。
[0290] “Ullmann方法”提供其中L为键的式(5)化合物，其中通常在配位试剂例如吡啶中和/或在铜螯合剂例如N，N’-二甲基乙二胺和碱例如碳酸钠的存在下，铜/碘化铜(l)的催化作用介导R6含NH-的杂环或杂芳基的氮与式(4)化合物上卤素、X1的位点偶联。容易获得的含NH--的R6杂环或杂芳基化合物可例举但不限于表4中的实例。
[0291] 表4
[0292] 容易获得的含NH-的R6杂环或杂芳基化合物的实例
[0293]
[0294]
[0295] 如果式(4)化合物与羟基取代的芳基或杂芳基化合物(R6-LH＝R6-OH)(购买的或使用本领域普通技术人员已知的方法制备的)偶合，“Ullmann方法”还提供其中L为O的式(5)化合物。如果式(4)化合物与巯基-取代的芳基或杂芳基化合物(R6-LH＝R6-SH)(购买的或使用本领域普通技术人员已知的方法制备的)偶合，“Ullmann方法”还提供其中L为S的式(5)化合物。如果式(4)化合物与H(R15)N-取代的芳基或杂芳基化合物(R6-LH＝R6-N(R15))(购买的或使用本领域普通技术人员已知的方法制备的)偶合，“Ullmann方法”还提供其中L为-N(R15)的式(5)化合物。
[0296] 或者，利用其它偶合方法例如Stille偶合，在钯源例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(CAS # 52409-22-0)或二醋酸钯(CAS # 3375-31-3)和配体例如三(2-呋喃基)膦(CAS # 5518-52-5)或三苯基胂(CAS # 603-32-7)的存在下，通过使用式R6Sn(Rx″)3的有机锡烷处理，可以将式(4)化合物转化为式(5)化合物。反应可以在约25℃-约150℃的温度下在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中进行。这种方法描述于，例如，J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.25：508(1986)和T.N.Mitchell，Synthesis，803(1992)中。
[0297] 虽然许多锡烷是商业可获得的或描述于文献中，但是也可以通过在钯源例如四(三苯基膦)钯的存在下，与式((Rx″)3Sn)2的六-烷基二锡烷(其中Rx″为烷基或芳基)以及芳基、杂芳基或杂环卤化物和三氟甲磺酸酯反应，由芳基卤化物、芳基三氟甲磺酸酯、杂芳基卤化物和杂芳基三氟甲磺酸酯制备新的锡烷。六-烷基二锡烷的实例包括但不限于六甲基二锡烷(CAS#661-69-8)。这种方法描述于，例如，Krische，等，Helvetica Chimica Acta 81(11)：1909-1920(1998) 和 Benaglia，等，Tetrahedron Letters 38：4737-4740(1997)中。或者，可以使用三丁基氯化锡处理芳基、杂芳基或杂环有机锂和镁试剂以得到Stille试剂。这些试剂可以在Stille条件下与式(4)化合物反应以得到式(5)化合物。描述Stille反应的参考文献为A.F.Littke等，J.Amer.Chem.Soc.124：
6343-6348(2002)。
6343-6348(2002)。
[0298] 对于式(10)化合物的最终制备，式(4)中间体的X2选自Cl，或者更优选地，Br或I，X1选自氢、氯(除了当X2为Cl时)、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。这种适当取代的式(4)化合物可以通过“Suzuki方法”、“Ullmann方法”或“Stille方法”以类似于上述将式(4)化合物转化为式(5)化合物的方式转化为式(6)化合物。
[0299] 当在碱例如但不限于碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下，使用磺酰氯R23SO2Cl(其中R23为烷基、氟烷基或芳基)例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或硝基苯磺酰氯或者使用磺酸酐(R23SO2)2O例如三氟甲磺酸酐处理时，醇(5)或(6)可以分别得到式(7)和(8)化合物。
[0300] 当在碱例如但不限于碳酸钾的存在下或在过量R4R5NH的存在下，使用式R4R5NH的胺(参见表5)处理时，磺酸酯(7)或(8)可以分别得到化合物(9)和(10)，它们是本发明代表性的化合物。当磺酸酯(7)是单一对映异构体时，由于在胺取代期间手性中心的转化，得到的化合物(9)将具有相反的构型，同样，当磺酸酯(8)是单一对映异构体时，得到的化合物(10)将具有相反的构型。
[0301] 有许多合适的并且容易获得的式R4R5NH的胺，其中R4和R5如式(I)中所定义。
[0302] 表5
[0303] 容易获得的式R4R5NH的胺的实例
[0304]
[0305]
[0306] 方案3
[0307]
[0308] 制备式(9)和(10)化合物的另一种替代方法概述于上文方案3中，其中取代基定义与方案1中相同。当使用式(2)化合物和碱，或者使用式(3)化合物和碱，特别是Cs2CO3处理时，购买的(参见表1)或使用本领域普通技术人员已知方法制备的式(1)的羟基取代的环胺可以得到式(4)中间体。对于式(9)化合物的最终制备，式(4)中间体的X1选自Cl，或者更优选地，Br或I，X2选自氢、氯(除了当X1为Cl时)、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。这种适当取代的式(4)化合物可以通过如上述方案1描述的方法中的“Suzuki方法”、“Ullmann方法”或“Stille方法”转化为式(5)化合物。类似地，对于式(10)化合物的最终制备，式(4)中间体的X2选自Cl，或更优选地，Br或I，X1选自氢、氯(除了当X2为Cl时)、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。这种适当取代的式(4)化合物可以通过如上述方案1描述的方法中的“Suzuki方法”、“Ullmann方法”或“Stille方法”转化为式(6)化合物。式(5)和(6)化合物随后可以通过使用氧化剂例如但不限于戴斯-马丁高碘烷(periodinane)(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮，CAS #87413-09-0)处理，分别转化为相应的式(14)和(15)酮衍生物。式(14)和(15)酮衍生物随后可以通过使用式R4R5NH的胺和还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行还原性胺化，分别转化为式(9)和(10)化合物。
[0309] 方案4
[0310]
[0311] 制备式(9)和(10)化合物的另一种替代方法概述于上文方案4中，其中取代基定义与方案1中相同。使用方案1和3中概述的方法，合成起始于式(1)的羟基取代的环胺(购买(参见表1)或使用本领域普通技术人员已知方法制备的)与式(2)化合物和碱，或与式(3)化合物和碱，特别是Cs2CO3的反应，以得到式(4)中间体。在离开方案1和3中描述的方法后，该方案中的式(4)化合物然后进入两种路线中的一种。
[0312] 在第一种路线中，当在碱例如但不限于碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下，使用磺酰氯R23SO2Cl(其中R23为烷基、氟烷基或芳基)例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或硝基苯磺酰氯处理，或者使用磺酸酐(R23SO2)2O例如三氟甲磺酸酐处理时，式(4)的醇得到式(16)化合物。当在碱例如但不限于碳酸钾的存在下或在过量R4R5NH的存在下，使用式R4R5NH(参见表5)的胺处理时，式(16)磺酸酯得到式(18)化合物。当式(16)磺酸酯是单一对映异构体时，由于在胺取代期间手性中心的转化，得到的式(18)化合物将具有相反的构型，
[0313] 在第二种路线中，通过使用氧化剂例如但不限于戴斯-马丁高碘烷(periodinane)(1，1，1- 三( 乙 酰 氧 基 )-1，1- 二 氢 -1，2- 苯 碘 酰 -3-(1H)- 酮，CAS#87413-09-0)处理，式(4)化合物可以转化为相应的式(17)酮衍生物。式(17)酮衍生物随后可以通过使用式R4R5NH的胺和还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行还原性胺化，转化为式(18)化合物。
[0314] 对于式(9)化合物的最终制备，式(18)中间体的X1选自Cl，或更优选地，Br或I，X2选自氢、氯(除了当X1为Cl时)、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。这种适当取代的式(18)化合物可以通过“Suzuki方法”、“Ullmann方法”或“Stille方法”转化为式(9)化合物。
[0315] “Suzuki方法”提供其中L为键的式(9)化合物，其中购买或使用本领域普通技术人员已知方法制备的硼酸(R24＝H)或硼酸酯(每个R24＝甲基或烷基，或两个R24结合＝甲代吡啶基)，在钯催化剂例如但不限于二醋酸钯、双(三苯膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯的存在下，在卤素、X1的位点与式(18)化合物，以及任选与加入的钯配体例如(cyc-Hex)2PR25(其中R25为芳基或联苯，例如，2-(二环己基膦)联苯)、三叔丁基膦或三(2-呋喃基)膦和碱例如但不限于K3PO4或Na2CO3或KF的水溶液反应。
[0316] 有许多商业可获得的或者可以按照合成有机化学的科学文献中描述制备的芳基、杂芳基和杂环硼酸和硼酸酯。用于合成式(I)化合物的硼酸和硼酸酯试剂的典型实例如上文表3所示。
[0317] 式R6-B(OR)2和
[0318]
[0319] 的硼酸或硼酸酯可以由相应的R6的卤化物或三氟甲磺酸酯制备，通过(1)与有机锂试剂金属交换，随后加入硼酸烷基酯或频哪醇硼酸酯，或者(2)与例如但不限于双(频哪醇基)二硼(CAS #73183-34-3)或双(频哪醇基)硼烷的试剂相互偶联。描述第一种方法的参考文献为：B.T.O′Neill，等，Organic Letters，2：4201(2000)；M.D.Sindkhedkar，等，Tetrahedron，57：2991(2001)；W.C.Black， 等，J.Med.Chem.，42：1274(1999)；R.L.Letsinger 等，J.Amer.Chem.Soc，81：498-501(1959)； 和 F.I.Carroll 等，J.Med.Chem.，2229-2237(2001)。描述第二种方法的参考文献为：T.Ishiyama等，Tetrahedron，
57：9813-9816(2001)；T.Ishiyama等，J.Org.Chem.，60：7508-7510(1995)；和Takagi等，Tetrahedron Letters，43：5649-5651(2002)。
57：9813-9816(2001)；T.Ishiyama等，J.Org.Chem.，60：7508-7510(1995)；和Takagi等，Tetrahedron Letters，43：5649-5651(2002)。
[0320] 制备硼酸和硼酸酯的其它方法描述于O.Baudoin，等，J.Org.Chem.，65：9268-9271(2000)，其中在二 烷中于三乙胺和醋酸钯(II)的存在下，使用二烷氧基硼烷例如频哪醇硼烷处理芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯。
[0321] “Ullmann方法”提供其中L为键的式(9)化合物，其中通常在配位试剂例如吡啶中和/或在铜螯合剂例如N，N’-二甲基乙二胺和碱例如碳酸钠的存在下，铜/碘化铜(l)的催化作用介导R6含NH-的杂环或杂芳基的氮与式(18)化合物在卤素、X1的位点偶联。如果式(18)化合物与羟基取代的芳基或杂芳基化合物(R6-LH＝R6-OH)(购买的或使用本领域普通技术人员已知的方法制备的)偶合，“Ullmann方法”还提供其中L为O的式(9)化合物。如果式(18)化合物与巯基-取代的芳基或杂芳基化合物(R6-LH＝R6-SH)(购买的或使用本领域普通技术人员已知的方法制备的)偶合，“Ullmann方法”还提供其中L为S的式(9)化合物。如果式(18)化合物与H(R15)N-取代的芳基或杂芳基化合物(R6-LH＝R6-N(R15))(购买的或使用本领域普通技术人员已知的方法制备的)偶合，“Ullmann方法”还提供其中L为-N(R15)的式(9)化合物。
[0322] 或者，利用其它偶合方法例如Stille偶合，在钯源例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(CAS # 52409-22-0)或二醋酸钯(CAS # 3375-31-3)和配体例如三(2-呋喃基)膦(CAS # 5518-52-5)或三苯基胂(CAS # 603-32-7)的存在下，通过使用式R6Sn(Rx″)3(其中Rx″为烷基、芳基或卤素)的有机锡烷处理，可以将适当取代的式(18)化合物转化为式(9)化合物。反应可以在约25℃-约150℃的温度下在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中进行。这种方法描述于，例如，J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.25：508(1986)和T.N.Mitchell，Synthesis，803(1992)中。
[0323] 虽然许多锡烷是商业可获得的或描述于文献中，但是也可以通过在钯源例如四(三苯基膦)钯的存在下，与式((Rx″)3Sn)2的六-烷基二锡烷(其中Rx″为烷基、芳基或卤素)以及芳基、杂芳基或杂环卤化物和三氟甲磺酸酯反应，由芳基卤化物、芳基三氟甲磺酸酯、杂芳基卤化物和杂芳基三氟甲磺酸酯制备新的锡烷。六-烷基二锡烷的实例包括但不限于六甲基二锡烷(CAS # 661-69-8)。这种方法描述于，例如，Krische，等，Helvetica Chimica Acta 81(11)：1909-1920(1998) 和 Benaglia，等，Tetrahedron Letters 38：4737-4740(1997)中。或者，可以使用三丁基氯化锡处理芳基、杂芳基或杂环有机锂和镁试剂以得到Stille试剂。这些试剂可以在Stille条件下与适当取代的式(18)化合物反应以得到式(9)化合物。描述Stille反应的参考文献为A.F.Littke等，J.Amer.Chem.Soc.124：
6343-6348(2002)。
6343-6348(2002)。
[0324] 类似地，对于式(10)化合物的最终制备，(18)中间体的X2选自Cl，或更优选地，Br或I，和X1选自氢、氯(除了当X2为Cl时)、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。这种适当取代的式(18)化合物可以通过上述“Suzuki方法”、“Ullmann方法”或“Stille方法”转化为式(10)化合物。
[0325] 方案5
[0326]
[0327] 或者，式(9)和(10)化合物可以首先通过制备式(23)的二胺中间体制备，通过将N-保护的羟基取代的式(19)环胺(购买的(参见表6)或使用本领域普通技术人员已知的方法制备的)转化为式(20)磺酸酯。随后在碱例如但不限于碳酸钾的存在下或在过量R4R5NH的存在下，使用式R4R5NH的胺取代得到式(22)化合物，其在使用酸例如盐酸或三氟乙酸进行氮脱保护后，生成所需的式(23)的二胺中间体。还可以通过式(21)的酮胺的还原性胺化制备保护的式(22)的二胺，式(21)的酮胺是商业可获得的例如1-Boc-4-哌啶酮(CAS# 79099-07-3，Aldrich)或1-Boc-3-氮杂环丁酮(CAS# 398489-26-4，Alfa-Aesar)，或者使用本领域普通技术人员已知方法通过表6中N-保护的式(1)羟基取代的环胺的氧化制备。
[0328] 表6
[0329] 容易获得的式(19)的N-保护的羟基取代的环胺的实例
[0330]
[0331] 当使用式(2)化合物和碱，或使用式(3)化合物和Cs2CO3处理时，这样获得的式(23)的二胺中间体得到式(18)中间体。
[0332] 对于式(9)化合物的最终制备，式(18)中间体的X1选自Br或I，X2选自氢、氯、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。这种适当取代的式(18)化合物可以通过上文方案4所述的“Suzuki方法”、“Ullmann方法”或“Stille方法”转化为式(9)化合物。
[0333] 对于式(10)化合物的最终制备，式(18)中间体的X2选自Br或I，X1选自氢、氯、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。这种适当取代的式(18)化合物可以通过“Suzuki方法”、“Ullmann方法”或“Stille方法”以类似于上述将式(18)化合物转化为式(9)化合物的方式转化为式(10)化合物。
[0334] 方案6
[0335]
[0336] 式(9)和(10)化合物，其中L为-N(R14a)CO-或-N(R14a)SO2-可以如方案6所述制备，其中取代基的定义与方案1中相同。
[0337] 对于式(9)化合物的最终制备，上述式(23)的二胺与式(2)化合物(其中X1＝NH2和Y＝Cl(例如2-氯苯并噻唑-6-基胺，CAS # 2406-90-8，KaironKem，BP29，23 Avenue Bocoumajour，Carry le Rouet，13620，France))反应以得到结构(18)的化合物(其中X1＝NH2)。式(18)化合物(其中X1＝NH2)与R6COCl在碱的存在下反应，或者与R6CO2H和酰胺偶合剂反应生成式(9)化合物(其中L为-N(R14a)CO-并且R14a为H)。通过式(18)化合物(其中X1＝NH2)的还原性胺化和随后的酰胺偶合可以引入其它R14a基团。在碱的存在下式(18)化合物(其中X1＝NH2)与R6SO2Cl反应生成式(9)化合物(其中L为-N(R14a)SO2-并且R14a为H)。通过式(18)化合物(其中X1＝NH2)的还原性胺化和随后的磺酰胺生成可以引入其它R14a基团。
[0338] 对于式(10)化合物的最终制备，上述式(23)的二胺与式(2)化合物(其中X2＝NH2，Y＝Cl(例如2-氯-5-苯并噻唑胺，CAS # 80945-82-0，Chemstep，20 Avenue Victor Hugo，Carbon Blanc，33560，France))反应得到结构(18)的化合物(其中X2＝NH2)。式(18)化合物(其中X2＝NH2)与R6COCl在碱的存在下反应，或与R6CO2H和酰胺偶合剂反应生成式(10)化合物(其中L为-N(R14a)CO-并且R14a为H)。通过式(18)化合物(其中X2＝NH2)的还原性胺化和随后的酰胺偶合可以引入其它R14a基团。式(18)化合物(其中X2＝NH2)与R6SO2Cl在碱的存在下反应生成式(10)化合物(其中L为-N(R14a)SO2-并且R14a为H)。通过式(18)化合物(其中X2＝NH2)的还原性胺化和随后的磺酰胺生成可以引入其它R14a基团。
[0339] 方案7
[0340]
[0341] 式(9)和(10)化合物(其中L为-CON(R14a)-或-SO2N(R14a)-)可以如方案7中描述制备。对于式(9)化合物(其中L＝-CON(R14a)-)的最终制备，式(2)化合物(其中X1＝COCl，Y＝Cl(例如2-氯-6-苯并噻唑羰酰氯，CAS # 37525-59-0，如U.S.专利号3,654,296中制备))与1当量的式R6NH(R14a)的胺和非亲核性的碱首先在0-5℃下反应，然后在室温下反应，得到式(24)化合物(其中Y＝Cl，L＝-CON(R14a)-)。式(24)化合物(其中Y＝Cl，L＝-CON(R14a)-)随后与1当量的上述式(23)的二胺在碱的存在下同时在
100-150℃下加热反应生成式(9)化合物(其中L为-CON(R14a)-)。
100-150℃下加热反应生成式(9)化合物(其中L为-CON(R14a)-)。
[0342] 类似地，对于式(10)化合物(其中L＝-CON(R14a)-)的最终制备，式(2)化合物(其中X2＝COCl，Y＝Cl(例如2-氯-5-苯并噻唑羰酰氯，CAS # 2049-06-1，如U.S.专利号3,654,296中制备))与1当量的式R6NH(R14a)的胺和非亲核性的碱首先在0-5℃下反应，然后在室温下反应，得到式(25)化合物(其中Y＝Cl，L＝-CON(R14a)-)。式(25)化合物(其中Y＝Cl，L＝-CON(R14a)-)随后与1当量的上述式(23)的二胺在碱的存在下同时在100-150℃下加热反应生成式(10)化合物(其中L为-CON(R14a)-)。
[0343] 对于式(9)化合物(其中L＝-SO2N(R14a)-)的最终制备，式(2)化合物(其中X1＝SO2Cl，Y＝Cl(例如2-氯-6-苯并噻唑磺酰氯，CAS # 6608-50-0，如国际公开号WO2001/77092中通过使用氯磺酸(CAS # 7790-94-5，Aldrich)处理2-氯苯并噻唑(CAS #615-20-3，Aldrich)制备))与1当量的式R6NH(R14a)的胺和非亲核性的碱首先在0-5℃下反应，然后在室温下反应，得到式(24)化合物(其中Y＝Cl，L＝-SO2N(R14a)-)。式(24)化合物(其中Y＝Cl，L＝-SO2N(R14a)-)随后与1当量的上述式(23)的二胺在碱的存在下同时在100-150℃下加热反应生成式(9)化合物(其中L＝-SO2N(R14a)-)。
[0344] 类似地，对于式(10)化合物(其中L＝-SO2N(R14a)-)的最终制备，式(2)化合物(其中X2＝SO2Cl和Y＝Cl(例如2-氯-5-苯并噻唑磺酰氯，CAS# 6608-49-7，如Skopenko，V.N.，等，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal(Russian Edition)1977，43(5)，518-21中制备))与1当量的式R6NH(R14a)的胺和非亲核性的碱首先在0-5℃下反应，然后在室温下反应，得到式(25)化合物(其中Y＝Cl，L＝-SO2N(R14a)-)。式(25)化合物(其中Y＝Cl，L＝-SO2N(R14a)-)随后与1当量的上述式(23)的二胺在碱的存在下同时在100-150℃下加热反应生成式(10)化合物(其中L为-SO2N(R14a)-)。
[0345] 方案8
[0346]
[0347] 上文方案4中所述的用于制备式(9)和(10)化合物(其中L＝O、NR15或S)的“Ullmann方法”的替代方法，包括上文方案8中通过与碱和化合物R6-X4(其中X4＝F、Cl、Br或I，由于R6结构和取代基，R6活化用于SNAr反应(Smith，M.B.和March，J.，March′s advanced organic chemistry：reactions，mechanisms and structure，第 5 版，John Wiley &Sons，New York，NY，2001，第850-859页))反应，将式(28)和(31)化合物(其中L＝O、NR15或S)转化为式(9)和(10)化合物(其中L＝O、NR15或S)。式(28)和(31)化合物可以通过在碱例如但不限于碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，将式(23)的二胺分别与式(27)和(30)化合物反应进行制备。
[0348] 可以购买(表7)或者使用本领域普通技术人员已知的方法如下制备式(27)化合物或其前体：首先通过将式(26)的适当取代的苯胺(表8)与乙基黄原酸钾(CAS#140-89-6，Aldrich)反应生成式(27)的2-巯基-苯并噻唑(其中Y＝SH)，随后通过a)与硫酰氯(CAS# 7791-25-5，Aldrich)反应得到式(27)化合物(其中Y＝Cl(Zhu，L.；等；J.Heterocyclic Chem.2005，42，727-730))，或通过b)与碘甲烷(CAS#74-88-4，Aldrich)反应得到式(27)的中间体(其中Y＝CH3S-)，随后使用氧化剂例如高锰酸钾(CAS# 7722-64-7，Aldrich)氧化得到式(27)化合物(其中Y＝CH3SO2-)。当式(26)化合物中LH＝SH时，方法a)是优选的。
[0349] 方案9
[0350]
[0351] 当在溶剂例如吡啶中使用乙基黄原酸钾(CAS# 140-89-6，Aldrich)处理并且加热回流时，式(32)化合物生成式(33)化合物(其中Y＝SH)。
[0352] 方案10
[0353]
[0354] 式(39)和(40)化合物可以如方案10所述制备，其中n、p、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a和R19b如式(I)所定义，其中：
[0355] L选自键、O、S和-N(R15)；
[0356] 化合物(39)中X2选自氢、氯、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)；和[0357] 化合物(40)中X1选自氢、氯、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)；R14a、R14b和R15如式(I)化合物所定义。
[0358] 化合物(33)中Y为SH。
[0359] 当在二甲苯中使用式(33)化合物处理并且加热到150℃时，式(1)的羟基取代的环胺(购买的(参见表1)或使用本领域普通技术人员已知方法制备的)将得到式(34)中间体。
[0360] 有许多合适的并且容易获得的式(1)的羟基取代的胺。这种羟基取代的胺的实例可例举但不限于表1中所示的那些。
[0361] 对于式(39)化合物的最终制备，式(34)中间体的X1选自Cl，或更优选地，Br或I，X2选自氢、氯(除了当X1为Cl时)、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。这种适当取代的式(34)化合物可以通过方案1中所述的“Suzuki方法”“Ullmann方法”或“Stille方法”转化为式(35)化合物。
[0362] 对于式(40)化合物的最终制备，式(34)中间体的X2选自Cl，或更优选地，Br或I，X1选自氢、氯(除了当X2为Cl时)、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基、环烷基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基烷氧基、-SO2N(R14a)(R14b)和-N(R14a)SO2(R14b)。这种适当取代的式(34)化合物可以通过“Suzuki方法”、“Ullmann方法”或“Stille方法”以类似于上述将式(34)化合物转化为式(35)化合物的方式转化为式(36)化合物。
[0363] 可以根据方案1所述的方法将醇(35)或(36)转化为化合物(39)和(40)。
[0364] 方案11
[0365]
[0366] 式(44)和(45)化合物可以如方案11中所述通过将(33)和(23)结合在一起制备，其中X1或X2中的一个为甲酯基[C(O)OMe]。该酯可以根据有机合成领域普通技术人员已知的方法水解成羧酸，随后通过生成酰胺键形成化合物(44)和(45)。
[0367] 表7
[0368] 容易获得的式(27)的苯并噻唑的实例
[0369]
[0370] 表8
[0371] 容易获得的式(26)的苯胺的实例
[0372]
[0373] 可以购买(表9)或者使用本领域普通技术人员已知的方法如下制备式(30)化合物或其前体：首先通过将式(29)的适当取代的苯胺(表10)与乙基黄原酸钾(CAS#140-89-6，Aldrich)反应生成式(30)的2-巯基-苯并噻唑(其中Y＝SH)，随后通过
a)与硫酰氯(CAS# 7791-25-5，Aldrich)反应得到式(30)化合物(其中Y＝Cl)(Zhu，L.；等；J.Heterocyclic Chem.2005，42，727-730)，或通过b)与碘甲烷(CAS# 74-88-4，Aldrich)反应得到式(30)的中间体(其中Y＝CH3S-)，随后使用氧化剂例如高锰酸钾(CAS# 7722-64-7，Aldrich)氧化得到式(30)化合物(其中Y＝CH3SO2-)。当式(29)化合物中LH＝SH时，方法a)是优选的。
a)与硫酰氯(CAS# 7791-25-5，Aldrich)反应得到式(30)化合物(其中Y＝Cl)(Zhu，L.；等；J.Heterocyclic Chem.2005，42，727-730)，或通过b)与碘甲烷(CAS# 74-88-4，Aldrich)反应得到式(30)的中间体(其中Y＝CH3S-)，随后使用氧化剂例如高锰酸钾(CAS# 7722-64-7，Aldrich)氧化得到式(30)化合物(其中Y＝CH3SO2-)。当式(29)化合物中LH＝SH时，方法a)是优选的。
[0374] 表9
[0375] 容易获得的式(30)的苯并噻唑的实例
[0376]
[0377]
[0378] 表10
[0379] 容易获得的式(29)的苯胺的实例
[0380]
[0381] 可以购买(表11)或使用本领域普通技术人员已知的方法制备式R6-X4化合物或其前体。
[0382] 表11
[0383] 容易获得的式R6-X4化合物的实例
[0384]
[0385]
[0386] 可以通过有机合成领域技术人员众所周知的方法分离和纯化本发明的化合物和中间体。例如Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell的“Vogel′s Textbook ofPractical Organic Chemistry″，第5版，(1989)，pub.Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，分离和纯化化合物的常规方法的实例包括但不限于在固体载体例如硅胶、氧化铝或使用烷基硅烷基衍生的二氧化硅上层析，通过任选使用活性炭预处理、在高温或低温下重结晶，薄层色谱法，在各种压力下蒸馏，真空升华或研磨。
[0387] 本发明化合物具有至少1个碱性氮，因而可以使用酸处理化合物，形成所需的盐。例如，可以使化合物与酸在室温或高于室温下反应，得到所需的盐，使其沉淀，冷却后过滤收集。适合反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸和扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸或羟丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
[0388] 本发明组合物
[0389] 本发明还提供包含治疗有效量的式(I)化合物和药学可接受的载体的药物组合物。该组合物包含与一种或多种无毒的药学可接受的载体一起配制的本发明化合物。可以将药物组合物配制成固体或液体形式用于口服给药、肠胃外注射或直肠给药。
[0390] 本文所用的术语“药学可接受的载体”是指无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊用材料或任何类型的制剂用助剂。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例是：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；可可脂和栓剂用蜡；油脂，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；
二元醇类；例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，按照制剂领域技术人员的判断，组合物中也可以含有着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
二元醇类；例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，按照制剂领域技术人员的判断，组合物中也可以含有着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
[0391] 本发明的药物组合物可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊内(bucally)或作为口腔或鼻腔喷雾剂给予人或其它哺乳动物。本文所用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节腔内注射和输注的给药方式。
[0392] 用于胃肠外注射的药物组合物包括药学可接受的无菌的水溶液剂或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及重构成无菌注射用溶液或分散剂的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其合适的混合物)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯类例如油酸乙酯及其合适的混合物。可以通过例如使用包衣材料例如卵磷脂，通过在分散剂的情况下维持所需粒径，或者通过使用表面活性剂，来维持组合物合适的流动性。
[0393] 这些组合物也可含有辅剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物作用。可能还需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以达到注射用药物形式的延长吸收。
[0394] 在某些情况下，为了延长药物的作用，通常需要减缓由皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。药物吸收率还取决于其溶出度，而溶出度又取决于晶体大小和晶型。或者，可以通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。
[0395] 除了活性化合物外，混悬剂中可含有悬浮剂，例如乙醇化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
[0396] 如果需要，以及为了更有效的分布，可以将本发明化合物掺入到缓释或靶向递送系统，例如聚合物基质、脂质体和微球体中。可以通过例如用截留细菌的滤器过滤或通过加入无菌固体组合物形式的消毒剂对它们进行灭菌，所述无菌固体组合物可以在临用前溶于无菌水或其它无菌注射用介质中。
[0397] 注射用贮库型制剂是通过在生物可降解的聚合物，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成药物的微囊基质而制得。根据药物与聚合物的比例和所用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库型注射用制剂也可通过将药物包封在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中而制得。
[0398] 可以通过例如用截留细菌的滤器进行过滤，或者通过加入无菌固体组合物形式的消毒剂对注射制剂进行灭菌，所述无菌固体组合物可以在临用前溶于或分散在无菌水或其它无菌注射用介质中。
[0399] 注射制剂例如无菌注射含水或含油混悬剂，可以按照已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂例如1，3-丁二醇溶液中的无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的有水、林格氏液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油类通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸可以用于注射制剂。
[0400] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，一种或多种本发明化合物可以与至少一种惰性的药学可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下成分混合：a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和皂土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，该剂型还可含有缓冲剂。
[0401] 使用乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇，相似类型的固体组合物也可用作软质或硬质填充明胶胶囊剂的填充物。
[0402] 片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和壳例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣来制备。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是仅在肠道的某一部位或者优先在肠道的某一部位以延迟的方式释放活性成分的组合物。可用于延迟释放活性成分的材料的实例包括聚合物和蜡。
[0403] 用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合而制备，所述载体在室温下为固体而在体温下为液体，因而在直肠或阴道内融化并释放活性化合物。
[0404] 用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
[0405] 除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
[0406] 用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将所需的本发明化合物与药学可接受的载体以及任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏剂、粉剂和溶液剂也被认为在本发明的范围内。
[0407] 除了本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以含有动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
[0408] 除了含有本发明的化合物外，粉剂和喷雾剂可以含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以另外含有常规抛射剂，例如氯氟烃类。
[0409] 本发明的化合物也可以脂质体形式给药。如本领域已知的，脂质体通常来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体是通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成的。可以使用能形成脂质体的任何无毒的、生理可接受和可代谢的脂质。除了本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物可以含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质为天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，可以单独或一起使用。
[0410] 形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如Prescott，编辑，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33页起。
[0411] 用于局部给药的本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，活性化合物与药学可接受的载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。眼用制剂、眼用软膏剂、粉剂和溶液剂也被认为在本发明的范围内。还包括包含本发明化合物的含水液体组合物。
[0412] 本发明的化合物可以以由无机酸或有机酸衍生的药学可接受的盐、酯或酰胺的形式使用。本文所用的术语“药学可接受的盐、酯和酰胺”是指式(I)化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、两性离子、酯和酰胺，在合理的医学判断范围内，其适合用于接触人体和低等动物的组织，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比，并且对其预期用途是有效的。
[0413] 术语“药学可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于接触人体和低等动物组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并且具有合理的利益/风险比的盐。药学可接受的盐是本领域众所周知的。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者单独地通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应来制备。合适的盐的实例是盐酸盐。
[0414] 代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。优选的本发明化合物的盐是酒石酸盐和盐酸盐。
[0415] 此外，碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物等等。从而得到水或油溶性或可分散的产物。
[0416] 可用于形成药学可接受的酸加成盐的酸的实例包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸，和例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
[0417] 碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间，通过使含羧酸的部分与合适的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应进行原位制备。药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲铵、二甲铵、三甲铵、三乙铵、二乙铵、乙铵等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
[0418] 本文所用的术语“药学可接受的酯”是指在体内水解的本发明化合物的酯，包括易于在人体内分解而释放母体化合物或其盐的酯。本发明的药学可接受的无毒酯的实例包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯，虽然C1-C4烷基酯是优选的。式(I)化合物的酯可按照常规方法来制备。例如，这种酯可以通过将含有羟基的化合物与酸和烷基羧酸(例如乙酸)反应，或与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)反应而连接到羟基上。在含有羧酸基团的化合物的情况中，药学可接受的酯可以由含有羧酸基团的化合物，通过使该化合物与碱(例如三乙胺)和烷基卤化物、三氟甲磺酸烷基酯(例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘)反应来制备。它们也可通过使该化合物与酸例如盐酸和醇例如甲醇或乙醇反应来制备。
[0419] 本文所用的术语“药学可接受的酰胺”是指衍生自氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺的本发明的无毒酰胺。在仲胺的情况中，胺也可以是含有1个氮原子的5-或6-元杂环形式。衍生自氨、C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺的酰胺是优选的。式(I)化合物的酰胺可以按照常规方法来制备。药学可接受的酰胺可以由含有伯胺或仲胺基团的化合物，通过使含有氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰卤或芳基卤反应来制备。在含有羧酸基团的化合物的情况中，药学可接受的酯可以由含有羧酸基团的化合物，通过使该化合物与碱(例如三乙胺)、脱水剂(例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺(例如甲胺、二乙胺、哌啶)反应来制备。它们也可以通过在脱水条件下加入分子筛，使该化合物与酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)反应，或者与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)反应而制备。组合物可以包含药学可接受的前体药物形式的本发明化合物。
[0420] 本发明包括通过化学合成方式或者通过体内生物转化方式形成式(I)化合物的药学活性化合物。
[0421] 本发明方法
[0422] 本发明的化合物和组合物可以用于在人和动物中治疗和预防某些疾病和障碍。作为本发明化合物在细胞中调节组胺-3受体作用的能力的重要结果，本发明描述的化合物可以影响人和动物的生理学过程。以这种方式，本发明描述的化合物和组合物可以用于治疗和预防通过组胺-3受体调节的疾病和障碍。通常，这种疾病和障碍的治疗或预防可以通过单独或作为治疗方案的一部分与其它活性剂组合，给予本发明化合物或组合物，通过选择性调节哺乳动物的组胺-3受体来完成。
[0423] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，具有对组胺-3受体的亲合性，因此，本发明化合物可以用于治疗和预防疾病或病症，例如注意力不集中的过度反应症(ADHD)、注意力缺陷、痴呆和记忆、学习缺陷疾病、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、精神障碍中的认知缺陷和功能障碍、阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、癫痫、癫痫发作、过敏性鼻炎和哮喘、运动病、眩晕、美尼尔氏病、前庭障碍、眩晕、肥胖症、糖尿病、II型糖尿病、X综合症、胰岛素抵抗综合症、代谢综合症、疼痛、包括神经性疼痛、骨关节炎疼痛、神经病、睡眠障碍、昏睡病、病理学嗜睡(pathological sleepiness)、时差综合症、药物滥用、心境改变、双相型障碍、抑郁症、强制性障碍、图雷特氏综合症、帕金森氏病和甲状腺髓样癌、黑素瘤和多囊性卵巢综合症。组胺-3受体调节剂和因此本发明化合物预防或治疗这种障碍的能力通过下列参考文献中得到的实例进行证明。
[0424] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗注意力不集中的过度反应症(ADHD)和注意力缺陷的能力，可以通过下列证明：Cowart，等，J.Med.Chem.2005，48，38-55；Fox，G.B.， 等，“Pharmacological Properties of ABT-239：II.Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3Receptor Antagonist”，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2005)313，
176-190；“Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup.”Fox，G.B.，等，Behavioural Brain Research(2002)，131(1，2)，151-161；Yates，等，JPET(1999)289，1151-1159“Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1H-4-Substituted-Imidazoyl histamine H3 receptor ligands”；
Ligneau， 等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998)，
287，658-666；Tozer，M.Expert Opinion Therapeutic Patents(2000)10， 第 1045 页；
M.T.Halpern，“GT-2331”Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs(1999)1， 第 524-527 页；Shaywitz 等，Psychopharmacology，
82：73-77(1984)；Dumery 和 Blozovski，Exp.Brain Res.，67：61-69(1987)；Tedford等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，275：598-604(1995)；Tedford 等，Soc.Neurosci.Abstr.，
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[0425] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗痴呆和具有记忆和学习缺陷疾病的能力，可以通过下列证明：“Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920：II.In vivo behavioral and neurophysiological characterization.”Fox，G.B.， 等，Journal of pharmacology and experimental therapeutics(2003 年 6 月 )，305(3)，897-908；“Identification of novel H3 receptor(H3R)antagonist with cognition enhancing properties in rats.”Fox，G.B.；Inflammation Research (2003)，52(Suppl.1)，S31-S32；Bernaerts，P.， 等， ″ Histamine H3antagonist thioperamide dose-dependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolamine in a one-trial inhibitory avoidance task in mice ″ Behavioural Brain Research 154(2004)211-219；Onodera， 等，Nauyn-Schmiedebergs ′ Arch.Pharmacol.(1998)，357，508-513；Prast，等，Brain Research(1996)734，316-318；Chen，等，Brain Research(1999)839，186-189″Effects of histamine on MK-801-induced memory deficits in radial maze performance in rats″；Passani，等，″Central histaminergic system and cognition ″ Neuroscience and Biobehavioral
Reviews(2000)24，第107-113页。
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[0426] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷和认知缺陷的能力，可以通过下列证明：Fox，G.B.，等，″Pharmacological Properties of ABT-239：II.Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent andSelective Histamine H3Receptor Antagonist ″，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2005)313，176-190 以 及 ″ Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonist thioperamide and ciproxifan. ″Browman，Kaitlin E.，等，Behavioural Brain Research(2004)，
153(1)，69-76； ″ H3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization. ″；Komater，V.A.， 等，Psychopharmacology(Berlin，Germany)(2003)，167(4)，363-372；AA Rodrigues，FP Jansen，R Leurs，HTimmerman 和 GD Prell ″ Interaction of clozapine with the histamine H3receptor in rat brain ″ British Journal of Pharmacology(1995)，
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Morriset，S.，等，″Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Blockade ″ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(1999)288，第590-596页；和Southam，E.等，″Preclinical investigations into the antipsychotic potential of the novel histamine H3 receptor antagonist GSK207040″Psychopharmacology(2009)201，第483-494页。
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[0427] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗精神障碍中的功能障碍、阿尔茨海默氏病和轻度认知损伤的能力，可以通过下列证明：Meguro，等，Pharmacology，Biochemistry and Behavior(1995)50(3)，321-325；Esbenshade，T.，等， ″ Pharmacological and behavioral properties of A-349821，a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist″Biochemical Pharmacology68(2004)933-945；Huang，Y.-W.， 等， ″ Effect of the histamine H3-antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats ″ Behavioural Brain Research
151(2004)287-293；Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989)67，第75-78页；P.Panula，等，Neuroscience(1997)82，993-997；Haas，等，Behav.Brain Res.(1995)66，第41-44页；De Almeida and Izquierdo，Arch.Int.Pharmacodyn.(1986)，283，第 193-198 页；Kamei 等，Psychopharmacology，(1990)102， 第 312-318页；Kamei 和 Sakata，Jpn.J.Pharmacol.(1991)，57， 第 437-482 页；Schwartz 等，Psychopharmacology，The Fourth Generation of Progress.Bloom和Kupfer(eds).Raven Press，New York，(1995)397；和Wada，等，Trends in Neurosci.(1991)14，第415页。
151(2004)287-293；Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989)67，第75-78页；P.Panula，等，Neuroscience(1997)82，993-997；Haas，等，Behav.Brain Res.(1995)66，第41-44页；De Almeida and Izquierdo，Arch.Int.Pharmacodyn.(1986)，283，第 193-198 页；Kamei 等，Psychopharmacology，(1990)102， 第 312-318页；Kamei 和 Sakata，Jpn.J.Pharmacol.(1991)，57， 第 437-482 页；Schwartz 等，Psychopharmacology，The Fourth Generation of Progress.Bloom和Kupfer(eds).Raven Press，New York，(1995)397；和Wada，等，Trends in Neurosci.(1991)14，第415页。
[0428] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗癫痫和癫痫发作的能力，可以通过下列证明：Harada，C，等，″Inhibitory effect of iodophenpropit，a selective H3 antagonist，on amygdaloid kindled seizures ″ Brain Research Bulletin(2004)63 第 143-146页；以 及 Yokoyama，等，Eur.J.Pharmacol.(1993)234，第129-133页；Yokoyama，等，EuropeanJournal of Pharmacology(1994)260，第23页；Yokoyama 和 Iinuma，CNS Drugs(1996)5，第 321 页；Vohora，Life Sciences(2000)66，第 297-301 页；Onodera 等，Prog.Neurobiol.(1994)42， 第 685 页；Chen，Z.，等，″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″British Journal of Pharmacology(2004)143，573-580；R.Leurs，R.C.Vollinga和 H.Timmerman， ″ The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor ″，Progress in Drug Research(1995)45，第 170-165页；Leurs 和 Timmerman，Prog.Drug Res.(1992)39，第 127 页；H.Yokoyama和 K.Iinuma， ″ Histamine and Seizures：Implications for the treatment of epilepsy″，CNS Drugs，5(5)：321-330(1995)；和K.Hurukami，H.Yokoyama，K.Onodera，K.Iinuma和T.Watanabe，″AQ-0145，A newly developed histamine H3 antagonist，decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice ″，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol，17(C)：70-73(1995)；Yawata，等， ″ Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL
mice″molecular Brain Research 132(2004)13-17；和Schwartz，J.-C.和Lecomte，J.-M.， ″ Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamine histamine H3-receptor ligands″，国际公开号WO 2006/103537 A2。
mice″molecular Brain Research 132(2004)13-17；和Schwartz，J.-C.和Lecomte，J.-M.， ″ Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamine histamine H3-receptor ligands″，国际公开号WO 2006/103537 A2。
[0429] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗过敏性鼻炎和哮喘的能力，可以通过下列证明：McLeod，R.L.，Mingo，G.G.，Herczku，C.，DeGennaro-Culver，F.，Kreutner，W.，Egan，R.W.，Hey，J.A.，″Combined histamine H1 and H3 receptor blockade produces nasal decongestion in an experimental model of nasal congestion″Am.J.Rhinol.(1999a)13，第391-399页；McLeod，Robbie L.；Egan，Robert W.；Cuss，Francis M.；Bolser，Donald C；Hey，John A.(Allergy，Schering-Plough Research Institute，Kenilworth，NJ，USA.)Progress in Respiratory Research(2001)，31(in New Drugs for Asthma，Allergy and COPD)，第133-136页；A.Delaunois A.，等，″Modulation of acetylcholine，capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptor in isolated perfused rabbit lungs，″European Journal of Pharmacology(1995)277，第243-250页；Dimitriadou，等，″Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen，″Clinical Science(1994)，87，第151-163页。
[0430] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗运动病、眩晕、美尼尔氏病、前庭障碍和眩晕的能力，可以通过下列证明：Pan，等，Methods and Findings in Clinical Pharmacology(1998)，20(9)，771-777；O′Neill.等，Methods and Findings in Clinical Pharmacology(1999)21(4)，285-289；以 及 R.Leurs，R.C.Vollinga 和H.Timmerman，″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor，″Progress in Drug Research(1995)，45，第170-165页，Lozada，等，″Plasticity of histamine H3receptor expression and binding in the vestibular nuclei afterlabyrinthectomy in rat″BioMedCentral Neuroscience2004，5：32。
[0431] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗肥胖症、糖尿病、II型糖尿病、X综合症、胰岛素抵抗综合症和代谢综合症的能力，可以通过下列证明：Hancock，A.A. ″ Antiobesity effects of A-331440，a novel non-imidazole histamine H3 receptor antagonist ″ European Journalof Pharmacology(2004)487，183-197；Hancock，A.A.，等，″Histamine H3 antagonist in models of obesity″Inflamm.res.(2004)53，Supplement 1S47-S48；以及E.Itoh，M.Fujimiay和A.Inui，″Thioperamide，A histamine H3 receptor antagonist，powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats，″Biol.Psych.(1999)45(4)，第475-481页；S.I.Yates，等，″Effects of a novel histamine H3receptor antagonist，GT-2394，on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats，″Abstracts，Society for Neuroscience，102.10：219(2000年11月)；和C.Bjenning，等，″Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat，″Abstracts，International Sendai Histamine Symposium，Sendai，Japan，#P39(2000年11月)；Sakata T；等，″Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats.″Brain research(1990年12月24日)，537(1-2)，303-6。
[0432] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗疼痛包括神经性疼痛和神经病的能力，已经通过下列证明：diverse research labs，including Malmberg-Aiello，Petra；Lamberti，Claudia；Ghelardini，Carla；Giotti，Alberto；
Bartolini，Alessandro.British J ournal of Pharmacology (1994)，111(4)，1269-1279；
Hriscu，Anisoara；Gherase，Florenta；Pavelescu，M.；Hriscu，E. ″ Experimental evaluation ofthe analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain. ″ Farmacia，(2001)，49(2)，23-30，
76。近来，已经出现了H3拮抗剂在神经性疼痛中的效果的其它证明，包括Medhurst，A.D.；等；″Structurally novel histamine H3 receptor antagonist GSK207040 and GSK334429 improve scopolamine-induced memory impairment and capsaicin-induced secondary allodynia in rats″，Biochemical Pharmacology(2007)，73(8)，1182-1194；
和Medhurst，S.J.；等；″Novel histamine H3 receptor antagonists GSKl89254and GSK334429 are efficacious in surgically-induced and virally-induced rat models of neuropathic pain″，Pain(2008)，第138卷，第61-69页。
Bartolini，Alessandro.British J ournal of Pharmacology (1994)，111(4)，1269-1279；
Hriscu，Anisoara；Gherase，Florenta；Pavelescu，M.；Hriscu，E. ″ Experimental evaluation ofthe analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain. ″ Farmacia，(2001)，49(2)，23-30，
76。近来，已经出现了H3拮抗剂在神经性疼痛中的效果的其它证明，包括Medhurst，A.D.；等；″Structurally novel histamine H3 receptor antagonist GSK207040 and GSK334429 improve scopolamine-induced memory impairment and capsaicin-induced secondary allodynia in rats″，Biochemical Pharmacology(2007)，73(8)，1182-1194；
和Medhurst，S.J.；等；″Novel histamine H3 receptor antagonists GSKl89254and GSK334429 are efficacious in surgically-induced and virally-induced rat models of neuropathic pain″，Pain(2008)，第138卷，第61-69页。
[0433] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗睡眠障碍包括昏睡病和病理学嗜睡(pathological sleepiness)和时差综合症的能力，可以通过下列证明：Barbier，A.J.，等， ″ Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852，a novel，diamine-based H3 antagonist″British Journal of Pharmacology(2004)1-13；Monti等，Neuropsychopharmacology(1996)15，31-35；Lin等，Brain Res.(1990)523，第325-330页；Monti，等，Neuropsychopharmacology(1996)15，第31-35页；Ligneau，等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(1998)，287，658-666；Sakai， 等，Life Sci.(1991)48，第 2397-2404 页；Mazurkiewicz-Kwilecki 和 Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.，(1989)67，第75-78页；P.Panula，等，Neuroscience(1998)44，465-481；Wada，等，Trends in Neuroscience(1991)14，第415页；和Monti，等，Eur.J.Pharmacol.(1991)，
205，第 283页；Dvorak，C，等， ″4-Phenoxypiperidines：Potent，Conformationally Restricted，Non-Imidazole Histamine H3 Antagonists ″ Journal of Medicinal Chemistry(2005)48，2229-2238；和Schwartz，J.-C.和Lecomte，J.-M.， ″Treatment of Parkinson’s disease，obstructive sleep apnea，dementia with Lewy bodies，and vascular dementia with non-imidazole alkylamine histamine H3-receptor ligands″，国际公开号WO 2006/103546 A2。
205，第 283页；Dvorak，C，等， ″4-Phenoxypiperidines：Potent，Conformationally Restricted，Non-Imidazole Histamine H3 Antagonists ″ Journal of Medicinal Chemistry(2005)48，2229-2238；和Schwartz，J.-C.和Lecomte，J.-M.， ″Treatment of Parkinson’s disease，obstructive sleep apnea，dementia with Lewy bodies，and vascular dementia with non-imidazole alkylamine histamine H3-receptor ligands″，国际公开号WO 2006/103546 A2。
[0434] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗药物滥用的能力。苯丙胺是人类滥用的兴奋剂。它和类似的滥用药物可以刺激动物的运动活性，已经发现H3拮抗剂噻普酰胺(thioperamide)可以抑制苯丙胺诱导的运动刺激；因此H3拮抗剂可以用于治疗药物滥用，可以通过下列证明：Clapham J.；Kilpatrick G.J.″Thioperamide，the selective histamine H3 receptor antagonist，attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse ″，European journal of pharmacology(1994)，259(2)，107-14。
[0435] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗心境改变、双相型障碍、抑郁症、强制性障碍和图雷特氏综合症的能力，可以通过下列证明：Lamberti，等，British Journal of Pharmacology(1998)123，1331-1336；Perez-Garcia C， 等，Psychopharmacology(Berlin)(1999)142(2)：215-20。
[0436] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗帕金森氏病(其中患者具有开始运动的能力缺陷和患者脑部多巴胺水平低的疾病)的能力，可以通过下列证明：Sanchez-1emus，E.，等， ″Histamine H3 receptor activation inhibits dopamine D1 receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices ″ Neuroscience Letters(2004)364， 第 179-184 页；Sakai， 等，Life Sci.(1991)48，2397-2404；Fox，G.B.， 等， ″ Pharmacological Properties of ABT-239：II.Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist ″ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，313：176-190，2005；Chen，Z.，等，″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″British Journal of Pharmacology(2004)143，573-580；和Schwartz，J.-C.和Lecomte，J.-M.，″Treatment of Parkinson’s disease，obstructive sleep apnea，dementia with Lewy bodies，and vascular dementia with non-imidazole alkylamine histamine H3-receptor ligands″，国际公开号WO 2006/103546 A2。
[0437] 本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，治疗甲状腺髓样癌、黑素瘤、多囊性卵巢综合症的能力，可以通过下列证明：Polish Med.Sci.Mon.(1998)4(5)：747；Adam Szelag，″Role of histamine H3-receptor in the proliferation of neoplastic cells in vitro， ″ Med.Sci.Monitor(1998)4(5)：747-755； 和 CH.Fitzsimons，等，″histamine receptor signalling inepidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations，″Inflammation Res.(1998)47(Suppll)：S50-S51。
[0438] 本发明化合物特别可以用于治疗和预防影响记忆和认知的疾病或障碍，例如阿尔茨海默氏病、注意力不集中的过度反应症、精神分裂症或精神分裂症的认知缺陷。
[0439] 对于具体的患者、组合物和给药方式，本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得可以有效达到所需要的治疗反应的活性化合物的量。所选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重度和所治疗患者的状况及先前病史。然而，在本领域技术范围之内，化合物的起始剂量低于达到所需疗效所需的水平，逐步增加剂量，直至达到所需的效果。
[0440] 当用于上述或其它治疗时，可以使用纯化形式的治疗有效量的一种本发明化合物，或在这种形式存在的情况下，使用药学可接受的盐、酯或酰胺形式。或者，所述化合物可以作为药物组合物给药，所述药物组合物含有感兴趣的化合物和一种或多种药学可接受的载体。短语本发明化合物的“治疗有效量”是指以适用于任何医疗的合理利益/风险比来治疗疾病的化合物的足够用量。然而，可以理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医疗判断范围内来确定。对于任何具体患者而言，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗疾病和疾病的严重度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄率；治疗周期；与所用具体化合物联用或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。例如，在本领域技术范围之内，化合物的起始剂量低于达到所需疗效所需的水平，逐步增加剂量，直至达到所需的效果。
[0441] 对于治疗或预防疾病，给予人或低等动物的本发明化合物的总的日剂量可以在约0.0003至约30mg/kg/天的范围内。对于口服给药来说，更优选的剂量可以在约0.0003至约1mg/kg/天的范围内。如果需要，可以将有效日剂量分成多剂量用于给药；因此，单剂量组合物可以包含这种量或其约数以构成日剂量。
[0442] 本发明的化合物和组合物还可以用作诊断工具。PET(正电子发射断层显像)和sPECT在人或动物中探测受体被内源性配体(例如，针对组胺H3受体的组胺)或药物(例如，临床使用的影响大脑组胺水平的药物)占据的程度的能力得到了广泛地认可。这构成了PET作为生物标记物评价使用药物进行药理学干预的效果的用途。已经广泛地综述了正电子发射配体用于这些目的的主题和用途，例如，在“PET ligands for assessing receptor occupancy in vivo”Burns，等，Annual Reports in Medicinal Chemistry(2001)，36，267-276；“Ligand-receptor interactions as studied by PET：implications for drug development”，Jarmo Hietala，Annals of Medicine(Helsinki)(1999)，31(6)，438-443；“Positron emission tomography neuroreceptor imaging as a tool in drug discovery，research and development”Burns，等，Current Opinion in
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Chemical Biology(1999)，3(4)，388-394中。使用 C、F或其它正电子发射同位素合成的本发明的化合物是PET的合适配体工具；已经合成了许多正电子发射试剂，它们是可获得的，并且是本领域技术人员已知的。用于这种用途的特别合适的本发明化合物是通过与
11 11
CH3I反应而可以引入 CH3基团的化合物。此外，用于这种用途的特别合适的化合物是通
18 18 11
过与 F-氟阴离子反应而可以在化合物中引入 F基团的化合物。 CH3的引入可以通过使
11 12 11
用 CH3I代替 CH3I实现。例如，可以使用碱和 CH3I处理式(I)化合物(其中R6、R6a或R6b
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为吡唑-4-基或吡唑-2-基)来制备用于PET研究的配体。对于将 F引入本发明的化合物或组合物中，可以在惰性溶剂例如二氯甲烷中使用甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐和碱处理式(I)化合物(其中R4R5N为4-羟基哌啶或4-羟甲基吡咯烷)，并通过合成有机化学或药物
18
化学领域技术人员众所周知的方法使用 F-氟化物处理得到的化合物(甲磺酸酯或三氟甲
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磺酸酯)。在本发明化合物中，适合用作PET研究的配体的是本发明化合物的 F和 C同位素，包括但不限于：
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Chemical Biology(1999)，3(4)，388-394中。使用 C、F或其它正电子发射同位素合成的本发明的化合物是PET的合适配体工具；已经合成了许多正电子发射试剂，它们是可获得的，并且是本领域技术人员已知的。用于这种用途的特别合适的本发明化合物是通过与
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CH3I反应而可以引入 CH3基团的化合物。此外，用于这种用途的特别合适的化合物是通
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过与 F-氟阴离子反应而可以在化合物中引入 F基团的化合物。 CH3的引入可以通过使
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用 CH3I代替 CH3I实现。例如，可以使用碱和 CH3I处理式(I)化合物(其中R6、R6a或R6b
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为吡唑-4-基或吡唑-2-基)来制备用于PET研究的配体。对于将 F引入本发明的化合物或组合物中，可以在惰性溶剂例如二氯甲烷中使用甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐和碱处理式(I)化合物(其中R4R5N为4-羟基哌啶或4-羟甲基吡咯烷)，并通过合成有机化学或药物
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化学领域技术人员众所周知的方法使用 F-氟化物处理得到的化合物(甲磺酸酯或三氟甲
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磺酸酯)。在本发明化合物中，适合用作PET研究的配体的是本发明化合物的 F和 C同位素，包括但不限于：
[0443] (R)-6-(1-(11C)甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0444] (R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(4-(18F)氟-哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑；
[0445] (R)-2-(2-(3-(4-(18F)氟-哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；
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[0446] (R)-3-(2-(3-(4-( F)氟-哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)唑烷-2-酮；
[0447] (S)-3-羟基-1-(2-((R)-3-(4-(18F)氟-哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡咯烷-2-酮；和
[0448] (R)-N-(2-(18F)氟乙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺。
[0449] 通过参考下列实施例，可以更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用作举例说明，而不限制本发明的范围。
[0450] 参考实施例
[0451] 参考实施例1
[0452] 1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇
[0453] 将2，4-二溴苯基异硫氰酸酯(CAS# 13037-63-3，3.02g，0.0103摩尔)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸化物(CAS# 18621-18-6，1.18g，10.8mmol)悬浮于乙腈(35mL)中。向搅拌的混悬液中逐滴加入三乙胺(1.53mL，0.011摩尔)。在室温下搅拌20分钟后，反应混合物变成浅黄色溶液。在室温下再搅拌10分钟后，异硫氰酸酯消耗完毕，形成中间体N-(2，4-二溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-硫代甲酰胺。虽然不是必要的，但可以通过在1∶1的己烷/乙酸乙酯(150mL)和1M KH2PO4水溶液(35mL)之间分配，分离和纯化该中间体硫脲。使用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)。在硫脲结晶的点部分浓缩滤液。通过过滤收集晶体，真空干燥得到N-(2，4-二溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-硫代甲酰胺。
[0454] 将N-(2，4-二溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-硫代甲酰胺(0.366g，1.0mmol)和Cs2CO3(0.489g，1.5mmol)悬浮于乙腈(10mL)中，将搅拌的反应混合物在微波辐射中在150℃下加热12分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(2∶1至1∶2的己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残留物，得到1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁
烷-3-醇。
烷-3-醇。
[0455] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.85-3.91(m，2H)，4.29-4.36(m，2H)，4.61-4.72(m，1H)，5.90(d，J＝8Hz，+1H)，7.36-7.44(m，2H)，8.02-8.03(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H).
[0456] 参考实施例2
[0457] 1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇使用脱氧的1M Na2CO3水溶液(6.0mL)处理1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考实施例1，1.426g，5.0mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(CAS # 761446-44-0，1.248g，6.0mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.140g，0.20mmol)和(2-联苯)二环己基膦(0.070g，0.20mmol)在1∶1二 烷/乙醇(12mL)中的混合物。然后将反应混合物在微波辐射中在150℃下加热10分钟。然后使用二氯甲烷(30mL)稀释反应混合物，通过硅藻土垫过滤，随后使用9∶1的二氯甲烷/甲醇冲洗硅藻土垫。减压浓缩滤液，使用乙腈(20mL)处理残留物得到过滤的浆液。使用4∶1的甲醇/水(5mL)处理滤饼，过滤得到的浆液。使用4∶1的甲醇/水(3mL)冲洗滤饼，然后真空干燥得到1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇
[0458] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.82-3.91(m，2H)，3.85(s，3H)，4.31(t，J ＝ 8Hz，2H)，4.62-4.72(m，1H)，5.86-5.91(m，
1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.48(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.96(d，J＝+
1Hz，1H)，8.07(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 287(M+H).
1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.48(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.96(d，J＝+
1Hz，1H)，8.07(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 287(M+H).
[0459] 参考实施例3
[0460] 1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)
[0461] 氮杂环丁烷-3-基4-硝基苯磺酸酯
[0462] 将1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考实施例2，0.143g，0.50mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.105mL，0.60mmol)和1-(4-硝基苯基磺酰基)-1H-1，2，4-三唑(0.178g，0.70mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的混悬液搅拌数小时，然后加入三乙胺(0.14mL，1.0mmoL)。在将混合物搅拌过夜后，加入额外的1-(4-硝基苯基磺酰基)-1H-1，2，4-三唑(0.076g，0.30mmol)。将混合物再搅拌1天，然后直接置于硅胶柱上，层析纯化(100％CH2Cl2至80∶20CH2Cl2/乙酸乙酯)得到1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基4-硝基苯磺酸酯
[0463] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.91(s，3H)，4.20-4.25(m，2H)，4.46-4.52(m，2H)，5.41-5.50(m，1H)，7.46(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.52(dd，J ＝ 1，8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.87(s，+
1H)，7.92(s，1H)，8.24(d，J＝9Hz，2H)，8.51(d，J＝9Hz，2H)；MS(ESI)m/z 472(M+H).[0464] 参考实施例4
1H)，7.92(s，1H)，8.24(d，J＝9Hz，2H)，8.51(d，J＝9Hz，2H)；MS(ESI)m/z 472(M+H).[0464] 参考实施例4
[0465] 1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-酮
[0466] 在15∶1的丙酮/二甲亚砜(15mL/l mL)中搅拌1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考实施例2，0.143g，0.50mmol)和戴斯-马丁高碘烷(periodinane)(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮，CAS # 87413-09-0，0.636g，1.50mmol)的混悬液。将反应混合物加热至接近回流4小时，然后加入额外的戴斯-马丁高碘烷(periodinane)(0.212g，0.50mmol)。在接近回流条件下额外加热3小时后，将反应冷却至室温。使用乙醚(15mL)稀释反应混合物，过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液除去除二甲亚砜外的全部。该残留物在9∶1的CH2Cl2/己烷(20mL)和水(10mL)之间分配。干燥(Na2SO4)有机层并过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残留物(90∶10至40∶60CH2Cl2/乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到粘性固体，其在使用乙醚研磨后得到1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-酮，为固体
[0467] 1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm3.95(s，3H)，5.00(s，4H)，7.46(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.64(d，J ＝ 8Hz，1H)，+
7.74(d，J＝2Hz，1H)，7.75(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H).
7.74(d，J＝2Hz，1H)，7.75(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H).
[0468] 参考实施例5
[0469] (R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸化物
[0470] 参考实施例5a
[0471] (S)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸酯
[0472] 向搅拌的0℃的(S)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(10.4g，55.5mmol)和三乙胺(15.5mL，0.1111摩尔)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(5.2mL，0.06665摩尔)。当完成加入时，使反应混合物加热到室温，然后搅拌过夜。减压浓缩反应混合物得到残留物，将其在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。干燥(MgSO4)有机层并过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残留物(100％己烷至70∶30己烷/乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(S)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸酯。
[0473] 1HNMR(300MHz，CD30D) ppm 1.47(s，9H)，2.14-2.29(m，2H)，3.12(s，1H)，3.36-3.67(m，4H)，5.24-5.30(m，+ +1H)；MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)，283(M+NH4).
[0474] 参考实施例5b
[0475] (R)-叔丁基3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
[0476] 在70℃下将(S)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(参考实施例5a，12.15g，45.8mmol)和哌啶(100mL，1.01568摩尔)的混合物搅拌过夜。通过硅胶色谱法纯化残留物(100％乙酸乙酯至97∶3乙酸乙酯/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(R)-叔丁基3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
[0477] 1H NMR(300MHz，CD30D) ppm 1.45(s，9H)，1.45-1.53(m，2H)，1.56-1.66(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，2.09-2.20(m，1H)，2.35-2.60(m，4H)，2.73-2.89(m，
1H)，3.06(t，J＝10Hz，1H)，3.17-3.29(m，1H)，3.51(t，J＝10Hz，1H)，3.58-3.66(m，1H)；
+
MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H).
1H)，3.06(t，J＝10Hz，1H)，3.17-3.29(m，1H)，3.51(t，J＝10Hz，1H)，3.58-3.66(m，1H)；
+
MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H).
[0478] 参考实施例5c
[0479] (R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸化物
[0480] 使用在二 烷(67.5mL，0.2700摩尔)中的4N HCl处理搅拌的室温的(R)-叔丁基3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(参考实施例5b，6.87g，27.0mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压除去挥发物。从甲醇/醚中结晶得到的固体，得到(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸化物1
[0481] H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 1.46-2.03(m，6H)，2.32-2.46(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.95-3.20(m，2H)，3.33-3.43(m，1H)，3.47-3.72(m，4H)，3.78-3.85(m，+
1H)，4.09(pentet，J＝8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 155(M+H).
1H)，4.09(pentet，J＝8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 155(M+H).
[0482] 参考实施例6
[0483] (S)-1-(6-碘苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇
[0484] 参考实施例6a
[0485] 6-碘苯并[d]噻唑-2-硫醇
[0486] 将2-氟-4-碘苯胺(24.19g，0.100摩尔)和乙基黄原酸钾(35.27g，0.220摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的混合物在95℃下搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，然后使用水(150mL)和1N HCl水溶液(200mL)稀释。将混合物在室温搅拌过夜。过滤收集得到的沉淀，并使用水冲洗。将固体在真空干燥箱中在85℃下干燥过夜，得到6-碘苯并[d]噻唑-2-硫醇
[0487] 1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.70(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，8.10(d，J ＝ 2Hz，1H)，13.82(sbroad，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
294(M+H).
294(M+H).
[0488] 参考实施例6b
[0489] 6-碘-2-(甲硫基)苯并[d]噻唑
[0490] 向搅拌的室温的6-碘苯并[d]噻唑-2-硫醇(参考实施例6a，1.5g，5.1mmol)和碳酸钾(0.707g，5.1mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物中加入甲基碘(0.35mL，5.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压除去挥发物得到固体。将固体在饱和碳酸钠水溶液和氯仿之间分配。干燥(MgSO4)氯仿层并过滤。减压浓缩滤液得到
6-碘-2-(甲硫基)苯并[d]噻唑
6-碘-2-(甲硫基)苯并[d]噻唑
[0491] 1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 2.78(s，3H)，7.58(d，J+＝9Hz，1H)，7.69(dd，J＝2，9Hz，1H)，8.07(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 308(M+H).[0492] 参考实施例6c
[0493] 6-碘-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑
[0494] 向搅拌的室温的6-碘-2-(甲硫基)苯并[d]噻唑(参考实施例6b，1.22g，4.0mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中逐滴加入高锰酸钾(0.190g，1.2mmol)在水(60mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌68小时，然后使用亚硫酸钠水溶液淬灭。将得到的混合物在室温下剧烈搅拌过夜。过滤收集得到的沉淀并使用水冲洗。将固体溶解于乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液得到6-碘-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑。
[0495] 1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 3.41(s，3H)，7.93(d，J ＝ 1Hz，2H)，8.38(t，J ＝ 1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/+ +z340(M+H)，357(M+NH4).
[0496] 参考实施例6d
[0497] (S)-1-(6-碘苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇
[0498] 将搅拌的6-碘-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(参考实施例6c，1.50g，4.42mmol)，(S)-吡咯烷-3-醇(0.500g，5.74mmol)和碳酸钾(1.222g，8.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(21.5mL)中的混合物在微波辐射中加热到150℃，保持10分钟。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(350mL)中得到沉淀。过滤收集沉淀，使用水冲洗，然后溶解于乙酸乙酯中。干燥(MgSO4)并过滤乙酸乙酯溶液。减压浓缩滤液得到粗固体，其通过硅胶色谱法纯化(100％CHCl3至97∶3CHCl3/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(S)-1-(6-碘苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇
[0499] 1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 2.03-2.14(m，1H)，2.15-2.29(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.58-3.75(m，3H)，4.53-4.59(m，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.95-7.98(m，1H)；MS(DCI/NH3)+
m/z 347(M+H).
m/z 347(M+H).
[0500] 参考实施例7
[0501] (S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-醇
[0502] 将6-溴-2-氯苯并[d]噻唑(1.0g，4.0mmol)和(S)-哌啶-3-醇盐酸化物(0.609g，4.43mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(3.51mL，0.02012摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物在微波辐射中加热到150℃，保持15分钟。将反应混合物转移到100mL圆底烧瓶(甲醇冲洗)中，减压除去挥发物。将残留物在CHCl3和饱和碳酸钠水溶液之间分配。使用MgSO4干燥有机层。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。在Analogix IntelliFlash-280上通过柱色谱纯化粗原料(Analogix SF15-12g，100％CHCl3至
60∶40CHCl3/乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-醇。
60∶40CHCl3/乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-醇。
[0503] 1H NMR(300MHz，CD3OD) 1.52-1.70(m，1H)，1.84-2.09(m，2H)，3.17-3.26(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.69-3.82(m，2H)，3.92(dd，J＝4，13Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，+
7.37(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.75-7.77(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H).
7.37(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.75-7.77(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H).
[0504] 表12
[0505] 通过参考实施例7的方法制备参考实施例8-9，使用合适的羟基取代的胺代替(S)-哌啶-3-醇盐酸化物。
[0506]
[0507] 参考实施例10
[0508] (S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯
[0509] 在20mL装有磁力搅拌棒的闪烁瓶中加入(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-醇(参考实施例7，1.15g，3.67mmol)。然后向反应瓶中加入二氯甲烷(10mL)以得到溶液。向该搅拌的溶液中加入2.5当量的三乙胺(1.279mL，9.18mmol)。反应瓶盖有隔板，并且向鼓泡器开口。将瓶置于冰水浴中。向该搅拌的0℃的溶液中逐滴加入2.0当量的甲磺酰氯(0.572mL，7.34mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后移除冰浴，并在室温下继续搅拌过夜。使用水洗涤反应混合物，然后干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液得到油，其在Analogix IntelliFlash-280上通过柱色谱纯化(Analogix SF10-4g[2台串联]，100％二氯甲烷)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，使用乙醚处理该固体。过滤该混悬液收集(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯。
[0510] 1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 1.68-1.81(m，1H)，1.94-2.16(m，3H)，3.06(s，3H)，3.51-3.68(m，2H)，3.85-3.90(m，2H)，4.86-4.93(m，1H)，7.37-7.39(m，+
2H)，7.69-7.71(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H).
2H)，7.69-7.71(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H).
[0511] 表13
[0512] 通过参考实施例10的方法制备参考实施例11-12b，使用合适的羟基取代的氨基-苯并噻唑代替(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-醇。
[0513]
[0514]
[0515] 参考实施例13
[0516] (S)-1-(6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯
[0517] 参考实施例13a
[0518] (S)-1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇
[0519] 将搅拌的2，6-二氯苯并[d]噻唑(CAS # 3622-23-9，0.314g，3.00mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(0.314g，3.60mmol)和碳酸钾(1.24g，9.00mmol)在水/乙醇(10mL/8mL)中的混合物在150℃在微波辐射中加热5分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液之间分配。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤液得到粗的固体，其通过从乙酸乙酯/己烷中结晶进行纯化。过滤收集晶体，然后真空干燥得到(S)-1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇。
[0520] 1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 2.04-2.14(m，1H)，2.16-2.29(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.59-3.75(m，3H)，4.54-4.59(m，1H)，7.26(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，+
7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H).
7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H).
[0521] 参考实施例13b
[0522] (S)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0523] 将(S)-1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇(参考实施例13a，0.2547g，1.0mmol)、4-氰基苯基硼酸(CAS # 126747-14-6，0.2204g，1.5mmol)、醋酸钯(II)(2.2mg，
0.01mmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(CAS#657408-07-6，0.0102g，
0.025mmol)和磷酸钾(0.4246g，2.0mmol)在甲苯/异丙醇(2mL/2mL)中的混合物在微波辐射中在150℃加热10分钟。然后将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将该残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残留物(80∶20至60∶40己烷/异丙醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(S)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
0.01mmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(CAS#657408-07-6，0.0102g，
0.025mmol)和磷酸钾(0.4246g，2.0mmol)在甲苯/异丙醇(2mL/2mL)中的混合物在微波辐射中在150℃加热10分钟。然后将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将该残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残留物(80∶20至60∶40己烷/异丙醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(S)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0524] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.91-2.02(m，1H)，2.06-2.19(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.56-3.68(m，3H)，4.41-4.48(m，1H)，5.14(d，J＝4Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.68(dd，J＝2，8Hz，+
1H)，7.89(s，1H)，8.23(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H).
1H)，7.89(s，1H)，8.23(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H).
[0525] 参考实施例13c
[0526] (S)-1-(6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯
[0527] 使用甲磺酰氯(0.022mL，0.280mmol)处理搅拌的0℃的(S)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈(参考实施例13b，75mg，0.23mmol)在吡啶(2.5mL)中的溶液。移除冰浴，并在室温下继续搅拌过夜。减压浓缩反应混合物得到(S)-1-(6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯，其未经进一步纯化而直接使用。
[0528] 1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 2.36-2.50(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，3.10(s，3H)，3.84-4.15(m，4H)，5.47-5.52(m，1H)，7.60(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，7.67-7.75(m，4H)，7.79(d，J ＝ 8Hz，1H)，+
7.85(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 400(M+H).
7.85(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 400(M+H).
[0529] 参考实施例14
[0530] (R)-1-(6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯
[0531] 参考实施例14a
[0532] (R)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0533] 通过实施例13b的方法制备标题化合物，使用(R)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇(参考实施例8)代替(S)-1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇(参考实施例13a)，得到(R)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0534] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.93-2.01(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，3.39-3.46(m，1H)，3.56-3.67(m，3H)，4.43-4.48(m，1H)，5.15(d，J＝6Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.67(dd，J＝2，8Hz，+
1H)，7.86-7.91(m，4H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)m/z 322(M+H).
1H)，7.86-7.91(m，4H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)m/z 322(M+H).
[0535] 参考实施例14b
[0536] (R)-1-(6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯
[0537] 通过实施例13c的方法制备标题化合物，使用(R)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈(参考实施例14a)代替(S)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈(参考实施例13b)，得到(R)-1-(6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻
唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯。
唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯。
[0538] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.37-2.45(m，1H)，2.50-2.56(m，1H)，3.08(s，3H)，3.78-3.82(m，2H)，3.93(dd，J ＝ 4，12Hz，1H)，4.01(d，J ＝ 12Hz，1H)，
5.46-5.49(m，1H)，7.56(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.68-7.73(m，4H)，+
7.85(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 400(M+H).
实施例
5.46-5.49(m，1H)，7.56(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.68-7.73(m，4H)，+
7.85(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 400(M+H).
实施例
[0539] 实施例1
[0540] 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0541] 将搅拌的1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(参考实施例3，38mg，0.08mmol)和哌啶(0.024mL，0.24mmol)中N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液在160℃在微波辐射中加热15分钟。将混合物冷却至室温，然后通过硅胶色谱法纯化(60∶30∶10己烷/二氯甲烷/2M在异丙醇中的NH3)。
通过硅胶色谱法再次纯化这些产物馏分(79∶20∶1至70∶25∶5己烷/二氯甲烷/2M在异丙醇中的NH3)。首先使用100％二氯甲烷至80∶20的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱柱，随后使用99∶1至96∶4的二氯甲烷/甲醇洗脱，进行最终的硅胶色谱纯化，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
通过硅胶色谱法再次纯化这些产物馏分(79∶20∶1至70∶25∶5己烷/二氯甲烷/2M在异丙醇中的NH3)。首先使用100％二氯甲烷至80∶20的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱柱，随后使用99∶1至96∶4的二氯甲烷/甲醇洗脱，进行最终的硅胶色谱纯化，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0542] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.47-1.57(m，1H)，1.65(pentet，J ＝ 5Hz，4H)，2.37-2.45(m，4H)，3.36-3.46(m，1H)，3.92(s，3H)，
4.02-4.09(m，2H)，4.25(t，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，+
7.79(s，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z 354(M+H).
4.02-4.09(m，2H)，4.25(t，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，+
7.79(s，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z 354(M+H).
[0543] 实施例2
[0544] 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0545] 将1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考实施例4，17mg，0.06mmol)、吡咯烷(0.015mL，0.18mmol)和催化量的乙酸(0.005mL)在甲苯(0.4mL)中的混合物在室温搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，
0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用1M K3PO4水溶液(0.4mL)淬灭反应混合物，使用乙酸乙酯萃取两次。通过硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(60∶40二氯甲烷/乙腈至56∶40∶4二氯甲烷/乙腈/甲醇)，得到6-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用1M K3PO4水溶液(0.4mL)淬灭反应混合物，使用乙酸乙酯萃取两次。通过硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(60∶40二氯甲烷/乙腈至56∶40∶4二氯甲烷/乙腈/甲醇)，得到6-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0546] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.84-1.90(m，4H)，2.59-2.66(m，4H)，3.59-3.68(m，1H)，3.92(s，3H)，4.06-4.12(m，2H)，4.26-4.32(m，2H)，7.45(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.50(dd，J＝
2，8Hz，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.92(d，J＝1Hz，1H)；MS(ESI)m/z +
340(M+H).
2，8Hz，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.92(d，J＝1Hz，1H)；MS(ESI)m/z +
340(M+H).
[0547] 实施例3
[0548] 2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑
[0549] 通过实施例2的方法制备标题化合物，使用六亚甲基亚胺代替吡咯烷，得到2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]
噻唑
噻唑
[0550] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.63-1.77(m，7H)，2.59(t，J ＝ 5Hz，4H)，3.64-3.73(m，1H)，3.92(s，3H)，3.97-4.03(m，
2H)，4.24(t，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.79(s，1H)，+
7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z 368(M+H).
2H)，4.24(t，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.79(s，1H)，+
7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z 368(M+H).
[0551] 实施例4
[0552] (R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0553] 通过实施例2的方法制备标题化合物，使用(R)-2-甲基吡咯烷代替吡咯烷，得到(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0554] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.12(d，J ＝ 6Hz，3H)，1.42-1.55(m，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.96-2.08(m，1H)，2.48(q，J ＝ 8Hz，1H)，2.55-2.68(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.91(s，3H)，4.12-4.27(m，
3H)，4.36(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.79(d，J＝+
1Hz，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.91(s，1H)；MS(ESI)m/z 354(M+H).
3H)，4.36(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.79(d，J＝+
1Hz，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.91(s，1H)；MS(ESI)m/z 354(M+H).
[0555] 实施例5
[0556] 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2-甲基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0557] 通过实施例2的方法制备标题化合物，使用2-甲基哌啶代替吡咯烷，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2-甲基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]
噻唑。
噻唑。
[0558] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.06(d，J ＝ 6Hz，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.55-1.75(m，4H)，2.14-2.24(m，1H)，2.48-2.57(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，3.74-3.84(m，1H)，3.92(s，3H)，4.08-4.15(m，2H)，
4.18-4.32(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，+
7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z 368(M+H).
4.18-4.32(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，+
7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z 368(M+H).
[0559] 实施例6
[0560] N-乙基-N-甲基-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-胺
[0561] 通过实施例2的方法制备标题化合物，使用N-乙基甲基胺代替吡咯烷，得到N-乙基-N-甲基-1-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-胺。
[0562] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.11(t，J＝7Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.45(q，J＝7Hz，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.92(s，3H)，4.01-4.08(m，2H)，4.26(t，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，+
1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z 328(M+H).[0563] 实施例7
1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z 328(M+H).[0563] 实施例7
[0564] 2-(乙基(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)乙醇
[0565] 通过实施例2的方法制备标题化合物，使用2-(乙基氨基)乙醇代替吡咯烷，得到2-(乙基(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨
基)乙醇。
基)乙醇。
[0566] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.08(t，J ＝ 7Hz，3H)，2.65-2.75(m，4H)，3.64(t，J ＝ 7Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.93-4.03(m，1H)，4.06-4.12(m，2H)，4.26(t，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，7.79(d，J ＝ 1Hz，1H)，7.86(d，J ＝ 2Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z +
358(M+H).
358(M+H).
[0567] 实施例8
[0568] (S)-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇
[0569] 通过实施例2的方法制备标题化合物，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替吡咯烷，得到(S)-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇。
[0570] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.63-2.01(m，4H)，2.53-2.65(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，3.42-3.55(m，2H)，3.92(s，3H)，3.94-4.03(m，1H)，4.07-4.35(m，4H)，7.45(dd，J＝1，8Hz，
1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，7.85(dd，J＝1，2Hz，1H)，7.91(s，1H)；
+
MS(ESI)m/z 370(M+H).
1H)，7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，7.85(dd，J＝1，2Hz，1H)，7.91(s，1H)；
+
MS(ESI)m/z 370(M+H).
[0571] 实施例9
[0572] 6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0573] 将1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(参考实施例12b，61.7mg，0.17mmol)、哌啶(0.250mL，2.5mmol)和碳酸钾(0.062g，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在90-95℃搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，使用水(10mL)稀释，使用二氯甲烷(2x4mL)萃取。使用水(2x5mL)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)并过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残留物(90∶10∶0至88∶10∶2二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)。相同的洗脱梯度运行第二根柱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0574] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.47-1.58(m，2H)，1.64(pentet，J ＝ 5Hz，1H)，2.35-2.45(m，4H)，3.36-3.46(m，1H)，4.02-4.08(m，2H)，4.24(t，J ＝ 8Hz，2H)，7.35(d，J＝ 8Hz，1H)，7.42(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，7.83(d，J＝ 2Hz，1H)；MS(ESI)m/z
352(M+H).
352(M+H).
[0575] 实施例10
[0576] (R)-6-溴-2-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0577] 通过实施例9的方法制备标题化合物，使用(R)-2-甲基吡咯烷代替哌啶，得到(R)-6-溴-2-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0578] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.12(d，J＝6Hz，3H)，1.42-1.56(m，1H)，1.75-1.90(m，2H)，1.96-2.09(m，1H)，2.50(q，J ＝ 9Hz，1H)，
2.57-2.70(m，1H)，3.03-3.14(m，1H)，3.81-3.92(m，1H)，4.13-4.27(m，3H)，4.36(t，J ＝
8Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.42(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)m/+
z352(M+H).
2.57-2.70(m，1H)，3.03-3.14(m，1H)，3.81-3.92(m，1H)，4.13-4.27(m，3H)，4.36(t，J ＝
8Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.42(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)m/+
z352(M+H).
[0579] 实施例11
[0580] 4-(2-((2R，3′R)-2-甲基-1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0581] 将搅拌的(S)-1-(6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(参考实施例13c，32mg，0.080mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(27.3mg，0.320mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.961mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在150℃下在微波辐射中加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅胶色谱法纯化(98∶2∶0至98∶2∶1二氯甲烷/甲醇/NH4OH水溶液)。干燥(MgSO4)并过滤含有产物的馏分。减压浓缩滤液得到4-(2-((2R，3′R)-2-甲基-1，3′-二吡咯烷-1’-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0582] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.17(d，J ＝ 6Hz，3H)，1.45-1.57(m，1H)，1.73-1.90(m，2H)，1.98-2.20(m，2H)，2.24-2.35(m，1H)，2.62(q，J ＝ 8Hz，1H)，
2.83-2.96(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.36-3.62(m，3H)，3.69-3.78(m，1H)，3.86-3.93(m，
1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.65(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.80(q，J＝9Hz，4H)，8.03(d，J＝+
2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H).
2.83-2.96(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.36-3.62(m，3H)，3.69-3.78(m，1H)，3.86-3.93(m，
1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.65(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.80(q，J＝9Hz，4H)，8.03(d，J＝+
2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H).
[0583] 实施例12
[0584] (R)-4-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0585] 通过实施例11的方法制备标题化合物，使用吡咯烷代替(R)-2-甲基吡咯烷，得到(R)-4-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0586] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.83-1.91(m，4H)，2.04-2.18(m，1H)，2.30-2.41(m，1H)，2.62-2.76(m，4H)，3.05-3.16(m，1H)，
3.46-3.54(m，1H)，3.55-3.66(m，1H)，3.73-3.89(m，2H)，7.57(d，J＝ 9Hz，1H)，7.65(dd，J+
＝2，9Hz，1H)，7.80(q，J＝9Hz，4H)，8.04(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H).[0587] 实施例13
3.46-3.54(m，1H)，3.55-3.66(m，1H)，3.73-3.89(m，2H)，7.57(d，J＝ 9Hz，1H)，7.65(dd，J+
＝2，9Hz，1H)，7.80(q，J＝9Hz，4H)，8.04(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H).[0587] 实施例13
[0588] (R)-4-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0589] 通过实施例11的方法制备标题化合物，使用哌啶代替(R)-2-甲基吡咯烷，得到(R)-4-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0590] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.46-1.57(m，2H)，1.66(pentet，J ＝ 5Hz，4H)，1.95-2.11(m，1H)，2.32-2.43(m，
1H)，2.46-2.66(m，4H)，3.05-3.17(m，1H)，3.43(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.52-3.63(m，1H)，
3.72-3.81(m，2H)，3.84-3.93(m，1H)，7.57(d，J ＝ 9Hz，1H)，7.65(dd，J ＝ 2，9Hz，1H)，+
7.80(q，J＝9Hz，4H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H).
1H)，2.46-2.66(m，4H)，3.05-3.17(m，1H)，3.43(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.52-3.63(m，1H)，
3.72-3.81(m，2H)，3.84-3.93(m，1H)，7.57(d，J ＝ 9Hz，1H)，7.65(dd，J ＝ 2，9Hz，1H)，+
7.80(q，J＝9Hz，4H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H).
[0591] 实施例14
[0592] (R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0593] 实施例14a
[0594] (R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0595] 使用油浴将搅拌的2-氯-6-溴苯并噻唑(2.48g，10.0mmol)，(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸化物(参考实施例5c，2.73g，0.0120摩尔)和碳酸钾(6.00g，0.04438摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物加热至100℃，保持15小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(300mL)中。过滤收集得到的沉淀，使用水(600mL)冲洗滤饼。将固体溶解于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并过滤溶液。减压浓缩滤液得到固体，其从热的乙酸乙酯中结晶，得到(R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0596]1
H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.46-1.55(m，2H)，1.65(pentet，J＝5Hz，4H)，1.92-2.07(m，
1H)，2.29-2.39(m，1H)，2.43-2.64(m，4H)，3.00-3.12(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，
3.46-3.57(m，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.77-3.86(m，1H)，4.07-4.35(m，4H)，7.35(d，J ＝+
9Hz，1H)，7.40(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.81(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H).[0597] 实施例14b(替代制备方法)
H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.46-1.55(m，2H)，1.65(pentet，J＝5Hz，4H)，1.92-2.07(m，
1H)，2.29-2.39(m，1H)，2.43-2.64(m，4H)，3.00-3.12(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，
3.46-3.57(m，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.77-3.86(m，1H)，4.07-4.35(m，4H)，7.35(d，J ＝+
9Hz，1H)，7.40(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.81(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H).[0597] 实施例14b(替代制备方法)
[0598] (R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0599] 使用过量的固体氢氧化钠和氯化钠处理(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸化物(参考实施例5c)在最小量的水中的溶液。使用二氯甲烷萃取该混合物。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤液得到(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶，为游离碱(308mg，2.0mmol)。将该游离碱二胺加入到搅拌的4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯(0.464g，2.0mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中。将碳酸铯(2.6g，8.0mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物在微波辐射中加热到150℃，保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后使用水稀释，使用氯仿萃取。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤液得到残留物，通过硅胶色谱法纯化残留物(100％二氯甲烷至50∶50二氯甲烷/90％二氯甲烷和10％甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0600] 实施例15
[0601] (R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0602] 使用1M碳酸钠水溶液(0.150mL，0.15mmol)处理搅拌的(R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例14，37.0mg，0.10mmol)、2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(31mg，0.13mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(7.0mg，0.01mmol)、(2-联苯)二环己基膦(3.5mg，0.01mmol)在1∶1的乙醇/二 烷(0.40mL)中的混合物。密封反应管，将搅拌的混合物在微波辐射中加热到150℃，保持10分钟。将反应混合物冷却至室温，然后使用二氯甲烷(2mL)稀释，通过硅藻土过滤，然后使用乙腈/二氯甲烷冲洗(10mL)。干燥(Na2SO4)并减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残留物(70∶30∶0至63∶30∶7二氯甲烷/乙腈/甲醇)。合并含有产物的馏分，
减压浓缩得到(R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并
[d]噻唑。
减压浓缩得到(R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并
[d]噻唑。
[0603] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.43-1.50(m，2H)，1.61(pentet，J ＝ 5Hz，4H)，2.00(pentet，J＝ 10Hz，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，3.01(pentet，J＝ 8Hz，1H)，3.40(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.73(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.79-3.86(m，1H)，4.02(s，3H)，7.44(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，8.72(s，2H)；MS(ESI)+
m/z396(M+H).
m/z396(M+H).
[0604] 实施例16
[0605] (R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑
[0606] 通过实施例15的方法制备标题化合物，使用嘧啶-5-硼酸代替2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶，得到(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑。
[0607] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.43-1.50(m，2H)，1.57-1.65(m，4H)，1.97-2.07(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.40-2.59(m，4H)，3.03(pentet，J ＝ 8Hz，1H)，
3.42(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.71-3.88(m，2H)，7.51(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，
7.60(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.85(d，J ＝ 2Hz，1H)，8.95(s，2H)，9.10(s，1H)；MS(ESI)m/z +
366(M+H).
3.42(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.71-3.88(m，2H)，7.51(dd，J ＝ 2，8Hz，1H)，
7.60(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.85(d，J ＝ 2Hz，1H)，8.95(s，2H)，9.10(s，1H)；MS(ESI)m/z +
366(M+H).
[0608] 实施例17
[0609] (R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0610] 通过实施例15的方法制备标题化合物，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶，得到(R)-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0611] 1HNMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.43-1.49(m，2H)，1.60(pentet，J＝5Hz，4H)，1.99(pentet，J＝10Hz，1H)，2.23-2.29(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，3.00(pentet，J＝8Hz，1H)，3.38(t，J＝
9Hz，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.71(t，J＝9Hz，1H)，3.81(t，J＝8Hz，1H)，7.38(dd，J＝2，
8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.69(s，1H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)m/+
z 368(M+H).
9Hz，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.71(t，J＝9Hz，1H)，3.81(t，J＝8Hz，1H)，7.38(dd，J＝2，
8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.69(s，1H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)m/+
z 368(M+H).
[0612] 实施例18
[0613] (R)-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0614] 通过实施例15的方法制备标题化合物，使用2，6-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶，得到(R)-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0615] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.43-1.49(m，2H)，1.61(pentet，J＝5Hz，4H)，2.01(pentet，J＝10Hz，1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，2.45(s，3H)，2.51(s，3H)，3.02(pentet，J ＝ 8Hz，
1H)，3.40(t，J＝9Hz，1H)，3.49-3.56(m，1H)，3.73(t，J＝9Hz，1H)，3.83(t，J＝8Hz，1H)，
7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，+
1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)m/z 393(M+H).
1H)，3.40(t，J＝9Hz，1H)，3.49-3.56(m，1H)，3.73(t，J＝9Hz，1H)，3.83(t，J＝8Hz，1H)，
7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，+
1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)m/z 393(M+H).
[0616] 实施例19
[0617] (R)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0618] 通过实施例15的方法制备标题化合物，使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸代替2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶，得到(R)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0619] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.43-1.49(m，2H)，1.56-1.64(m，4H)，1.99(pentet，J＝10Hz，1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.40-2.57(m，4H)，
3.01(pentet，J＝8Hz，1H)，3.39(t，J＝9Hz，1H)，3.49-3.56(m，1H)，3.73(t，J＝9Hz，1H)，
3.83(t，J＝9Hz，1H)，3.95(s，3H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，7.45(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，7.81(dd，J＝3，8Hz，1H)，8.37(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)+
m/z 395(M+H).
3.01(pentet，J＝8Hz，1H)，3.39(t，J＝9Hz，1H)，3.49-3.56(m，1H)，3.73(t，J＝9Hz，1H)，
3.83(t，J＝9Hz，1H)，3.95(s，3H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，7.45(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，7.81(dd，J＝3，8Hz，1H)，8.37(d，J＝2Hz，1H)；MS(ESI)+
m/z 395(M+H).
[0620] 实施例20
[0621] (R)-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮[0622] 将(R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例14，0.792g，2.162mmol)、哒嗪-3(2H)-酮(0.415g，4.32mmol)、铜粉(0.137g，2.16mmol)、碘化铜(I)(57.6mg，0.303mmol)和碳酸钾(0.896g，6.49mmol)的混合物在大的装有磁力搅拌棒的Biotage微波瓶中混合。瓶子盖有隔板。通过注射器注入吡啶(17.3mL)。将反应混合
1 2
物净化(真空/氮)三次，然后通过注射器加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.065mL，
0.605mmol)，搅拌反应混合物，并在117℃下加热24小时。使反应混合物冷却至室温，然后打开瓶子的盖子，将内容物转移到100mL圆底烧瓶(甲醇冲洗)中。减压除去挥发物，将残留物在CHCl3和氢氧化铵水溶液之间分配。使用盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液得到固体，使用甲苯处理该固体，将其放回到旋转蒸发仪以除去残留的吡啶。得到固体。在Analogix IntelliFlash-280上通过柱色谱纯化该固体(Analogix SF65-220g，100％CHCl3至97∶3CHCl3/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，使用乙醚搅拌该固体。过滤收集固体，使用乙酸乙酯冲洗一次，使用己烷冲洗数次。从热的乙酸乙酯中结晶该固体。过滤收集第一批晶体，在84℃下在真空干燥箱中干燥5小时。减压浓缩滤液，在第二次结晶尝试中将固体残留物溶解于热的乙酸乙酯中。过滤收集第二批晶体，在88℃下在真空干燥箱中与第1批一起干燥过夜。两批干燥的晶体合并得到(R)-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮。
1 2
物净化(真空/氮)三次，然后通过注射器加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.065mL，
0.605mmol)，搅拌反应混合物，并在117℃下加热24小时。使反应混合物冷却至室温，然后打开瓶子的盖子，将内容物转移到100mL圆底烧瓶(甲醇冲洗)中。减压除去挥发物，将残留物在CHCl3和氢氧化铵水溶液之间分配。使用盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液得到固体，使用甲苯处理该固体，将其放回到旋转蒸发仪以除去残留的吡啶。得到固体。在Analogix IntelliFlash-280上通过柱色谱纯化该固体(Analogix SF65-220g，100％CHCl3至97∶3CHCl3/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，使用乙醚搅拌该固体。过滤收集固体，使用乙酸乙酯冲洗一次，使用己烷冲洗数次。从热的乙酸乙酯中结晶该固体。过滤收集第一批晶体，在84℃下在真空干燥箱中干燥5小时。减压浓缩滤液，在第二次结晶尝试中将固体残留物溶解于热的乙酸乙酯中。过滤收集第二批晶体，在88℃下在真空干燥箱中与第1批一起干燥过夜。两批干燥的晶体合并得到(R)-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮。
[0623] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.51-1.59(m，2H)，1.70(pentet，J ＝ 6Hz，4H)，1.99-2.15(m，1H)，2.36-2.47(m，
1H)，2.56-2.77(m，4H)，3.17-3.31(m，1H)，3.47(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.53-3.64(m，1H)，
3.73-3.82(m，1H)，3.87-3.96(m，1H)，7.09(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.57(d，+
J＝9Hz，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，8.04(dd，J＝2，4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).[0624] 实施例21
1H)，2.56-2.77(m，4H)，3.17-3.31(m，1H)，3.47(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.53-3.64(m，1H)，
3.73-3.82(m，1H)，3.87-3.96(m，1H)，7.09(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.57(d，+
J＝9Hz，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，8.04(dd，J＝2，4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).[0624] 实施例21
[0625] (R)-3-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基) 唑烷-2-酮
[0626] 通过实施例20的方法制备标题化合物，使用 唑烷-2-酮代替哒嗪-3(2H)-酮。在Analogix IntelliFlash-280上通过柱色谱纯化物质(AnalogixSF10-4g，100％二氯甲烷至97∶3二氯甲烷/2M在甲醇中的NH3)，得到(R)-3-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯
烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基) 唑烷-2-酮。
1
烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基) 唑烷-2-酮。
1
[0627] H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.42-1.52(m，2H)，1.63(pentet，J ＝ 6Hz，4H)，1.93-2.09(m，1H)，2.24-2.34(m，
1H)，2.39-2.58(m，4H)，2.93-3.06(m，1H)，3.42(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.48-3.59(m，1H)，
3.70-3.89(m，2H)，4.05-4.12(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，7.24(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.54(d，+
J＝9Hz，1H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H).
1H)，2.39-2.58(m，4H)，2.93-3.06(m，1H)，3.42(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.48-3.59(m，1H)，
3.70-3.89(m，2H)，4.05-4.12(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，7.24(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.54(d，+
J＝9Hz，1H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H).
[0628] 实施例22
[0629] (S)-3-羟基-1-(2-((R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡咯烷-2-酮
[0630] 通过实施例20的方法制备标题化合物，使用(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮代替哒嗪-3(2H)-酮。在Analogix IntelliFlash-280上通过柱色谱纯化物质(Analogix SF15-12g，100％二氯甲烷至97∶3二氯甲烷/2M在甲醇中的NH3)，得到(S)-3-羟基-1-(2-((R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基吡咯烷-2-酮
1
1
[0631] H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.42-1.52(m，2H)，1.63(pentet，J ＝ 6Hz，4H)，1.94-2.18(m，2H)，2.24-2.34(m，1H)，2.40-2.67(m，5H)，2.94-3.06(m，2H)，3.43(t，J ＝ 9Hz，1H)，
3.48-3.60(m，1H)，3.71-3.88(m，4H)，4.44-4.52(m，1H)，7.34(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.55(d，+
J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H).
3.48-3.60(m，1H)，3.71-3.88(m，4H)，4.44-4.52(m，1H)，7.34(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.55(d，+
J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H).
[0632] 实施例23
[0633] 4-(2-((3S)-3-(2-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈[0634] 将搅拌的(R)-1-(6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(参考实施例14b，20mg，0.050mmol)、2-甲基哌啶(0.029mL，0.25mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.01mL)在异丙醇(0.50mL)中的溶液在150℃下在微波辐射中加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(100∶0至70∶30二氯甲烷/乙酸乙酯，然后98∶2至92∶8二氯甲烷/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到4-(2-((3S)-3-(2-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0635]1
HNMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.06-1.12(m，3H)，1.37-1.45(m，2H)，1.54-1.61(m，1H)，
1.67-1.77(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，2.19-2.29(m，1H)，2.35-2.51(m，1H)，2.63-2.70(m，
1H)，2.81-2.95(m，1H)，3.36-3.50(m，1H)，3.50-3.79(m，5H)，7.55(s，2H)，7.72(s，4H)，+
7.88(s，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H).
HNMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.06-1.12(m，3H)，1.37-1.45(m，2H)，1.54-1.61(m，1H)，
1.67-1.77(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，2.19-2.29(m，1H)，2.35-2.51(m，1H)，2.63-2.70(m，
1H)，2.81-2.95(m，1H)，3.36-3.50(m，1H)，3.50-3.79(m，5H)，7.55(s，2H)，7.72(s，4H)，+
7.88(s，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H).
[0636] 实施例24
[0637] (S)-4-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0638] 通过实施例23的方法制备标题化合物，使用哌啶代替2-甲基哌啶，得到(S)-4-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0639] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm1.43-1.49(m，2H)，1.59(pentet，J＝5Hz，4H)，1.98(pentet，J＝10Hz，1H)，2.24-2.30(m，
1H)，2.38-2.55(m，4H)，2.99(pentet，J ＝ 8Hz，1H)，3.38(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.50-3.57(m，+
1H)，3.70-3.86(m，2H)，7.55(s，2H)，7.71(s，4H)，7.87(s，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H).[0640] 实施例25
1H)，2.38-2.55(m，4H)，2.99(pentet，J ＝ 8Hz，1H)，3.38(t，J ＝ 9Hz，1H)，3.50-3.57(m，+
1H)，3.70-3.86(m，2H)，7.55(s，2H)，7.71(s，4H)，7.87(s，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H).[0640] 实施例25
[0641] (S)-4-(2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0642] 通过实施例23的方法制备标题化合物，使用六亚甲基亚胺代替2-甲基哌啶，得到(S)-4-(2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0643] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm1.58-1.69(m，8H)，1.94-2.04(m，1H)，2.21-2.28(m，1H)，2.65-2.77(m，4H)，3.34-3.46(m，2H)，3.49-3.56(m，1H)，3.67-3.85(m，2H)，7.55(s，2H)，7.71(s，4H)，7.88(s，+
1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H).
1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H).
[0644] 实施例26
[0645] 4-(2-((3′S)-2-甲基-1，3′-二吡咯烷-1’-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈[0646] 通过实施例23的方法制备标题化合物，使用2-甲基吡咯烷代替2-甲基哌啶，得到4-(2-((3’S)-2-甲基-1，3′-二吡咯烷-1’-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0647] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm1.08-1.12(m，3H)，1.41-1.49(m，1H)，1.68-1.84(m，2H)，1.92-2.01(m，1H)，2.03-2.32(m，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.79-3.02(m，2H)，3.31-3.62(m，3H)，7.55(s，2H)，+
7.72(s，4H)，7.88(s，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H).
7.72(s，4H)，7.88(s，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H).
[0648] 实施例27
[0649] (S)-4-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0650] 通过实施例23的方法制备标题化合物，使用吡咯烷代替2-甲基哌啶，得到(S)-4-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0651] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm1.76-1.82(m，4H)，2.02-2.11(m，1H)，2.20-2.27(m，1H)，2.53-2.62(m，4H)，2.91-2.99(m，
1H)，3.43-3.48(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.68-3.82(m，2H)，7.55(s，2H)，7.71(s，4H)，+
7.87(s，1H)；MS(ESI)m/z 375(M+H).
1H)，3.43-3.48(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.68-3.82(m，2H)，7.55(s，2H)，7.71(s，4H)，+
7.87(s，1H)；MS(ESI)m/z 375(M+H).
[0652] 实施例28
[0653] 4-(2-((2S，3’S)-2-(羟甲基)-1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0654] 通过实施例23的方法制备标题化合物，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-甲基哌啶，得到4-(2-((2S，3′S)-2-(羟甲基)-1，3′-二吡咯烷-1’-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0655] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.71-1.80(m，3H)，1.84-2.02(m，2H)，2.06-2.16(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.07-3.14(m，1H)，3.35-3.39(m，
1H)，3.44-3.62(m，4H)，3.69-3.83(m，2H)，7.56(s，2H)，7.72(s，4H)，7.88(s，1H)；MS(ESI)+
m/z 405(M+H)
1H)，3.44-3.62(m，4H)，3.69-3.83(m，2H)，7.56(s，2H)，7.72(s，4H)，7.88(s，1H)；MS(ESI)+
m/z 405(M+H)
[0656] 实施例29
[0657] (S)-4-(2-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0658] 通过实施例23的方法制备标题化合物，使用二乙基胺代替2-甲基哌啶，得到(S)-4-(2-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0659] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.03(t，J＝ 7Hz，6H)，2.00(pentet，J ＝ 10Hz，1H)，2.20-2.27(m，1H)，2.61-2.72(m，4H)，3.36(t，J＝ 9Hz，1H)，3.42-3.56(m，2H)，3.67-3.86(m，2H)，7.55(s，2H)，7.71(s，4H)，7.87(s，1H).+MS(ESI)m/z 377(M+H).
[0660] 实施例30
[0661] (S)-4-(2-(3-(乙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0662] 通过实施例23的方法制备标题化合物，使用N-乙基甲基胺代替2-甲基哌啶，得到(S)-4-(2-(3-(乙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0663] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.07(t，J ＝ 7Hz，6H)，1.05(pentet，J ＝ 10Hz，1H)，2.22-2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，2.49-2.60(m，2H)，3.17(pentet，J ＝ 7Hz，1H)，3.39(t，J＝ 9Hz，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.70-3.85(m，2H)，7.55(s，2H)，7.72(s，4H)，7.88(s，1H)；
+
MS(ESI)m/z 363(M+H).
+
MS(ESI)m/z 363(M+H).
[0664] 实施例31
[0665] (S)-4-(2-(3-(异丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈
[0666] 通过实施例23的方法制备标题化合物，使用N-异丙基甲基胺代替2-甲基哌啶，得到(S)-4-(2-(3-(异丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)苄腈。
[0667] 1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δppm 1.04(d，J ＝ 6Hz，6H)，2.01(pentet，J ＝ 10Hz，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.20(s，3H)，3.05(septet，J ＝ 6Hz，1H)，3.30-3.41(m，2H)，
3.50-3.57(m，1H)，3.71-3.87(m，2H)，7.55(s，2H)，7.71(s，4H)，7.87(s，1H)；MS(ESI)m/z +
377(M+H).
3.50-3.57(m，1H)，3.71-3.87(m，2H)，7.55(s，2H)，7.71(s，4H)，7.87(s，1H)；MS(ESI)m/z +
377(M+H).
[0668] 实施例32
[0669] (S)-2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑
[0670] 将(R)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(参考实施例12，0.50g，1.32mmol)、吡咯烷(0.221mL，2.65mmol)和碳酸钾(0.549g，3.98mmol)的混合物置于10mL装有搅拌棒的CEM微波瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，盖上瓶子，将反应在微波辐射中加热至100℃，保持15分钟，然后打开冷却空气，在70℃下再继续加热额外的15分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。使用乙酸乙酯再萃取水层一次。使用盐水洗涤合并的有机萃取物2次，然后干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液得到油，使用乙醚研磨固化该油。过滤收集固体，使用乙醚冲洗，然后在AnalogixIntelliFlash-280上通过柱色谱纯化(Analogix SF15-12g，100％二氯甲烷至
98∶2二氯甲烷/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，将该固体在真空干燥箱中在70℃下干燥过夜，得到(S)-2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑。
98∶2二氯甲烷/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，将该固体在真空干燥箱中在70℃下干燥过夜，得到(S)-2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑。
[0671] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.78-1.93(m，4H)，2.01-2.15(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，2.58-2.74(m，4H)，3.00-3.11(m，1H)，3.40-3.48(m，
1H)，3.49-3.60(m，1H)，3.66-3.83(m，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.40(dd，J＝2，9Hz，1H)，+
7.81(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H).
1H)，3.49-3.60(m，1H)，3.66-3.83(m，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.40(dd，J＝2，9Hz，1H)，+
7.81(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H).
[0672] 实施例33
[0673] (S)-2-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮[0674] 通过实施例20的方法制备标题化合物，使用(S)-2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑(实施例32)代替(R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯
烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例14)，得到(S)-2-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮。
烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例14)，得到(S)-2-(2-(1，3′-二吡咯烷-1′-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮。
[0675] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.80-1.94(m，4H)，2.03-2.18(m，1H)，2.29-2.40(m，1H)，2.60-2.76(m，4H)，3.04-3.15(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.72-3.88(m，2H)，7.09(dd，J ＝
2，9Hz，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，8.04(dd，J＝2，+
4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H).
2，9Hz，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，8.04(dd，J＝2，+
4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H).
[0676] 实施例34
[0677] (R)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑
[0678] 将1当量的(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例10，0.078g，0.2mmol)和2当量的碳酸钾(55.3mg，0.40mmol)称取到2.5mL装有磁力搅拌棒的Biotage微波瓶中。加入乙腈(1mL)，然后称取6当量的氮杂环丁烷(68.5mg，1.2mmol)加入到反应混合物中。使用隔帽密封瓶子，在80℃下将反应混合物搅拌72小时。将反应混合物转移到100mL圆底烧瓶(甲醇冲洗)中。减压除去挥发物，将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤液得到油。在Analogix IntelliFlash-280上通过柱色谱纯化该油(Analogix SF10-4g，100％二氯甲烷至98∶2二氯甲烷/2M在甲醇中的NH3)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到油，将油溶解于乙醚中，并干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液得到半固体，使用乙醚/己烷研磨该半固体，得到(R)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑，为固体。
[0679] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.23-1.38(m，1H)，1.53-1.69(m，1H)，1.80-1.96(m，2H)，2.11(pentet，J ＝ 7Hz，2H)，2.32-2.43(m，1H)，
2.93-3.02(m，1H)，3.22-3.38(m，5H)，3.79(dt，J ＝ 4，13Hz，1H)，3.96(dd，J ＝ 4，13Hz，
1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/+
z 352(M+H).
2.93-3.02(m，1H)，3.22-3.38(m，5H)，3.79(dt，J ＝ 4，13Hz，1H)，3.96(dd，J ＝ 4，13Hz，
1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/+
z 352(M+H).
[0680] 实施例35
[0681] (R)-6-溴-2-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑
[0682] 通过实施例34的方法制备标题化合物，使用吡咯烷代替氮杂环丁烷，得到(R)-6-溴-2-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑。
[0683] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.47-1.75(m，2H)，1.77-1.95(m，5H)，2.11-2.20(m，1H)，2.28-2.39(m，1H)，2.67-2.76(m，4H)，3.06-3.25(m，2H)，
3.87-3.96(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，7.33(d，J ＝ 9Hz，1H)，7.39(dd，J ＝ 2，9Hz，1H)，+
7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H).
3.87-3.96(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，7.33(d，J ＝ 9Hz，1H)，7.39(dd，J ＝ 2，9Hz，1H)，+
7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H).
[0684] 实施例36
[0685] (R)-2-(1，3′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑
[0686] 通过实施例34的方法制备标题化合物，使用哌啶代替氮杂环丁烷，得到(R)-2-(1，3′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑。
[0687] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.45-1.55(m，2H)，1.56-1.73(m，6H)，1.82-1.95(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.46-2.57(m，1H)，2.59-2.74(m，
4H)，3.04-3.18(m，2H)，3.96-4.05(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，7.33(d，J ＝ 9Hz，1H)，+
7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 380(M+H).
4H)，3.04-3.18(m，2H)，3.96-4.05(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，7.33(d，J ＝ 9Hz，1H)，+
7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 380(M+H).
[0688] 实施例37
[0689] (R)-4-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)吗啉
[0690] 通过实施例34的方法制备标题化合物，使用吗啉代替氮杂环丁烷，得到(R)-4-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)吗啉。
[0691] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.75-2.01(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，3.29-3.48(m，3H)，3.50-3.73(m，4H)，3.80-3.96(m，3H)，4.03-4.19(m，
2H)，4.56-4.65(m，1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，+
1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).
2H)，4.56-4.65(m，1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，+
1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).
[0692] 实施例38
[0693] (R)-2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑
[0694] 通过实施例34的方法制备标题化合物，使用六亚甲基亚胺代替氮杂环丁烷，得到(R)-2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑。
[0695] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.73-2.10(m，11H)，2.25-2.33(m，1H)，3.34-3.62(m，7H)，3.84-3.93(m，1H)，4.54-4.66(m，1H)，7.33(d，J ＝+
9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H).[0696] 实施例39
9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H).[0696] 实施例39
[0697] (S)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑
[0698] 通过实施例34的方法制备标题化合物，使用(R)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例12)代替(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例10)，得到(S)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑。
[0699] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.23-1.38(m，1H)，1.53-1.69(m，1H)，1.80-1.96(m，2H)，2.11(pentet，J ＝ 7Hz，2H)，2.32-2.43(m，1H)，2.93-3.02(m，1H)，3.22-3.38(m，5H)，
3.79(dt，J＝4，13Hz，1H)，3.96(dd，J＝4，13Hz，1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝+
2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H).
3.79(dt，J＝4，13Hz，1H)，3.96(dd，J＝4，13Hz，1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝+
2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H).
[0700] 实施例40
[0701] (S)-6-溴-2-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑
[0702] 通过实施例34的方法制备标题化合物，使用(R)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例12)代替(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例10)，使用吡咯烷代替氮杂环丁烷，得到(S)-6-溴-2-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑
[0703] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.47-1.75(m，2H)，1.77-1.95(m，5H)，2.11-2.20(m，1H)，2.28-2.39(m，1H)，2.67-2.76(m，4H)，
3.06-3.25(m，2H)，3.87-3.96(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，7.33(d，J＝ 9Hz，1H)，7.39(dd，J+
＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H).
3.06-3.25(m，2H)，3.87-3.96(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，7.33(d，J＝ 9Hz，1H)，7.39(dd，J+
＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H).
[0704] 实施例41
[0705] (S)-2-(1，3′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑
[0706] 通过实施例34的方法制备标题化合物，使用(R)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例12)代替(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例10)，使用哌啶代替氮杂环丁烷，得到(S)-2-(1，3′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑(0.018g，24％收率)。
[0707] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.45-1.55(m，2H)，1.56-1.73(m，6H)，1.82-1.95(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.46-2.57(m，
1H)，2.59-2.74(m，4H)，3.04-3.18(m，2H)，3.96-4.05(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，7.33(d，J+
＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 380(M+H).[0708] 实施例42
1H)，2.59-2.74(m，4H)，3.04-3.18(m，2H)，3.96-4.05(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，7.33(d，J+
＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 380(M+H).[0708] 实施例42
[0709] (S)-4-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)吗啉
[0710] 通过实施例34的方法制备标题化合物，使用(R)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例12)代替(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例10)，使用吗啉代替氮杂环丁烷，得到(S)-4-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)吗啉。
[0711] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.75-2.01(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，3.29-3.48(m，3H)，3.50-3.73(m，4H)，3.80-3.96(m，3H)，4.03-4.19(m，2H)，4.56-4.65(m，1H)，7.33(d，J ＝+
9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).[0712] 实施例43
9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).[0712] 实施例43
[0713] (S)-2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑
[0714] 通过实施例34的方法制备标题化合物，使用(R)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例12)代替(S)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯(参考实施例10)，使用六亚甲基亚胺代替氮杂环丁烷，得到(S)-2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基)-6-溴苯并[d]噻唑(0.0712g，90％收率)。
[0715] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.73-2.10(m，11H)，2.25-2.33(m，1H)，3.34-3.62(m，7H)，3.84-3.93(m，1H)，4.54-4.66(m，1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；
+
MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H).
+
MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H).
[0716] 实施例44
[0717] 6-溴-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑
[0718] 将1当量的6-溴-2-氯苯并[d]噻唑(248mg，1.0mmol)和1.1当量的4-(吡咯烷-1-基)哌啶(0.170g，1.1mmol)称取到10mL装有磁力搅拌棒的CEM微波瓶中。通过注射器加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和3当量的N，N-二异丙基乙胺(0.524ml，3.00mmol)。在微波辐射中将反应混合物加热到150℃，保持15分钟，伴有冷却(cooling power)。将反应混合物转移到250mL圆底烧瓶(甲醇冲洗)中，减压除去挥发物。将残留物在饱和碳酸钠水溶液和CHCl3之间分配。使用CHCl3再萃取水层1次，然后使用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液得到固体。在Analogix IF-280上通过柱色谱纯化该粗固体(AnalogixSF15-12g，100％二氯甲烷至97∶3二氯甲烷/2M在甲醇中的氨)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，将其溶解于热的乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)并过滤。
将滤液置于0℃致冷器中促进结晶。过滤收集晶体，在真空干燥箱干燥得到6-溴-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑。
将滤液置于0℃致冷器中促进结晶。过滤收集晶体，在真空干燥箱干燥得到6-溴-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑。
[0719] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.51-1.66(m，2H)，1.78-1.88(m，4H)，2.04-2.14(m，2H)，2.34-2.46(m，1H)，2.63-2.72(m，4H)，
3.16-3.27(m，2H)，4.06-4.15(m，2H)，7.33(d，J ＝ 9Hz，1H)，7.39(dd，J ＝ 2，9Hz，1H)，+
7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H).
3.16-3.27(m，2H)，4.06-4.15(m，2H)，7.33(d，J ＝ 9Hz，1H)，7.39(dd，J ＝ 2，9Hz，1H)，+
7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H).
[0720] 实施例45
[0721] 2-(1，4′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑
[0722] 通过实施例44的方法制备标题化合物，使用4-哌啶基哌啶代替4-(吡咯烷-1-基)哌啶，得到2-(1，4′-二哌啶-1′-基)-6-溴苯并[d]噻唑。
[0723] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.43-1.53(m，2H)，1.54-1.70(m，6H)，1.97-2.06(m，2H)，2.54-2.66(m，5H)，3.11-3.23(m，2H)，4.12-4.21(m，
2H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/+
z380(M+H).
2H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/+
z380(M+H).
[0724] 实施例46
[0725] (R)-6-甲氧基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0726] 将1当量的6-溴-2-氯苯并[d]噻唑和1.1当量的(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶(参考实施例5C的游离碱)称取到10mL装有磁力搅拌棒的CEM微波瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺或2-甲氧基乙醇得到约2M溶液，然后加入4当量的N，N-二异丙基乙胺。在微波辐射中将反应混合物加热到150℃，保持20分钟，伴有冷却(cooling power)。然后减压除去反应混合物挥发物。将残留物在饱和碳酸钠水溶液和CHCl3之间分配。使用CHCl3再萃取水层1次，然后使用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化残留物，使用97∶3二氯甲烷/2M在甲醇中的氨洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，将该固体溶解于热的乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液，得到(R)-6-甲氧基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0727] 实施例46的制备替代方法
[0728] (R)-6-甲氧基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑二盐酸化物
[0729] 将(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶(参考实施例5C的游离碱，0.721g，4.668mmol)、2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(0.848g，4.244mmol)和三乙胺(1.77mL，12.73mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在微波辐射中加热到150℃，保持1.5小时。使用水(350mL)稀释反应混合物，使用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。使用盐水(2x200mL)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液。在Analogix IF-280上通过柱色谱纯化残留物(Analogix SF40-120g，98∶2乙酸乙酯/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体。将该固体溶解于热的乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液，使用乙酸乙酯和乙醚尝试结晶。形成粘性固体。倒出剩余溶液，不含该固体，使用过量的4M在二 烷中的HCl处理倒出的溶液，得到为沉淀的标题化合物，过滤收集。
1
1
[0730] H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.53(d，J ＝ 5.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.16(dd，J ＝ 2.5，9.0Hz，1H)，4.36-4.21(m，2H)，4.20-3.99(m，2H)，3.93-3.79(m，1H)，3.86(s，3H)，3.74-3.51(m，2H)，
3.25-3.06(m，2H)，2.84-2.55(m，2H)，2.07-1.82(m，5H)，1.68-1.49(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/+
z 318(M+H).
3.25-3.06(m，2H)，2.84-2.55(m，2H)，2.07-1.82(m，5H)，1.68-1.49(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/+
z 318(M+H).
[0731] 实施例47
[0732] (R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇
[0733] 在干燥的氮气氛下，将搅拌的(R)-6-甲氧基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例46)在N，N-二甲基甲酰胺(～0.05M)中的溶液冷冻到-78℃。逐滴加入1M三溴化硼在庚烷(4当量)中的溶液。当完成加入时，使反应混合物加热到环境温度，并继续搅拌18小时。小心地将冰水加入到反应混合物中，并继续搅拌15分钟。然后通过加入碳酸氢钠水溶液将反应混合物的pH调节至7。在快速搅拌10分钟后，分离有机层。使用氯化钠饱和水层，使用CHCl3萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化残留物，使用90∶5∶5二氯甲烷/乙腈/甲醇洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇。
[0734] 实施例47的制备替代方法
[0735] (R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇
[0736] 在干燥的氮气氛下，使用干冰/丙酮浴将搅拌的(R)-6-甲氧基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例46，920mg，2.90mmol)在二氯甲烷
(70mL)中的溶液冷冻到-78℃。然后通过注射器加入三溴化硼，1.0M在庚烷(11.600mL，
11.60mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，同时缓慢加热到环境温度。形成大量的沉淀。将反应混合物冷却至0℃，然后加入含有5当量的碳酸钠的冰水。将混合物剧烈搅拌
30分钟。将混合物过滤除去不溶性固体。使用CHCl3萃取滤液。将固体溶解于3N氢氧化钠水溶液中。使用柠檬酸水溶液将该碱性水溶液调至～pH7，然后使用CHCl3萃取。通过TLC(1∶1二氯甲烷/90％乙腈和10％甲醇)比较两种有机萃取物。第二萃取物含有产物，表明过滤收集的不溶性物质实际上是产物。再将水层调节至～pH7，使用氯化钠饱和，并再次使用CHCl3萃取。干燥(MgSO4)并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤液得到固体。在Analogix IF-280上通过柱色谱纯化该固体(AnalogixSF15-12g，100％二氯甲烷至50∶50二氯甲烷/90％乙腈和10％甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，将该固体溶解于热的1∶1CHCl3/四氢呋喃中。干燥(MgSO4)并过滤该溶液。减压浓缩滤液。将得到的固体溶解于热的甲醇中，过滤得到的溶液，然后减压浓缩。使用药匙刮擦浓的甲醇溶液以诱导结晶。在真空干燥箱中在60℃下将第一批晶体干燥过夜，得到标题化合物，为晶体。通过结晶滤液和其它柱馏分得到额外的标题化合物。
(70mL)中的溶液冷冻到-78℃。然后通过注射器加入三溴化硼，1.0M在庚烷(11.600mL，
11.60mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，同时缓慢加热到环境温度。形成大量的沉淀。将反应混合物冷却至0℃，然后加入含有5当量的碳酸钠的冰水。将混合物剧烈搅拌
30分钟。将混合物过滤除去不溶性固体。使用CHCl3萃取滤液。将固体溶解于3N氢氧化钠水溶液中。使用柠檬酸水溶液将该碱性水溶液调至～pH7，然后使用CHCl3萃取。通过TLC(1∶1二氯甲烷/90％乙腈和10％甲醇)比较两种有机萃取物。第二萃取物含有产物，表明过滤收集的不溶性物质实际上是产物。再将水层调节至～pH7，使用氯化钠饱和，并再次使用CHCl3萃取。干燥(MgSO4)并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤液得到固体。在Analogix IF-280上通过柱色谱纯化该固体(AnalogixSF15-12g，100％二氯甲烷至50∶50二氯甲烷/90％乙腈和10％甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，将该固体溶解于热的1∶1CHCl3/四氢呋喃中。干燥(MgSO4)并过滤该溶液。减压浓缩滤液。将得到的固体溶解于热的甲醇中，过滤得到的溶液，然后减压浓缩。使用药匙刮擦浓的甲醇溶液以诱导结晶。在真空干燥箱中在60℃下将第一批晶体干燥过夜，得到标题化合物，为晶体。通过结晶滤液和其它柱馏分得到额外的标题化合物。
[0737] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.78(dd，J ＝ 2.5，8.7Hz，1H)，3.85-3.74(m，1H)，
3.74-3.63(m，1H)，3.56-3.43(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.16-3.01(m，1H)，2.67-2.45(m，
4H)，2.40-2.28(m，1H)，2.07-1.91(m，1H)，1.72-1.60(m，4H)，1.57-1.45(m，2H)；MS(DCI/+
NH3)m/z304(M+H).
3.74-3.63(m，1H)，3.56-3.43(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.16-3.01(m，1H)，2.67-2.45(m，
4H)，2.40-2.28(m，1H)，2.07-1.91(m，1H)，1.72-1.60(m，4H)，1.57-1.45(m，2H)；MS(DCI/+
NH3)m/z304(M+H).
[0738] 实施例48
[0739] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟酰胺
[0740] 在干燥的氮气氛下将(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇(实施例47)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物(～0.06M)置于微波瓶中并搅拌。
将氢化钠或1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在四氢呋喃(1.2当量)中的溶液加入到反应混合物中，继续搅拌45分钟。将6-氯-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(CAS# 54189-82-1，1.2当量)加入到反应混合物中，在微波辐射中在100℃下继续搅拌2-3小时，在加热循环期间保持打开冷却空气。将反应混合物冷却至环境温度，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化残留物，使用98∶2二氯甲烷/2M在甲醇中的NH3洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟酰胺。
将氢化钠或1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在四氢呋喃(1.2当量)中的溶液加入到反应混合物中，继续搅拌45分钟。将6-氯-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(CAS# 54189-82-1，1.2当量)加入到反应混合物中，在微波辐射中在100℃下继续搅拌2-3小时，在加热循环期间保持打开冷却空气。将反应混合物冷却至环境温度，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化残留物，使用98∶2二氯甲烷/2M在甲醇中的NH3洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟酰胺。
[0741] 实施例49
[0742] (R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟酰胺
[0743] 重复实施例48的过程，使用6-氯烟酰胺(CAS# 6271-78-9)代替6-氯-N-甲基-3-吡啶甲酰胺，得到(R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟酰胺。
[0744] 实施例50
[0745] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺
[0746] 将5-氯-2-哒嗪甲酸甲酯(CAS# 33332-25-1)水解为相应的羧酸，5-氯吡嗪-2-羧酸。然后使用亚硫酰氯或草酰氯处理，将该酸转化为相应的酰基氯，5-氯吡嗪-2-羰酰氯。然后使用2M甲基胺在四氢呋喃中的溶液处理该酰基氯，得到5-氯-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺。然后重复实施例48的过程，使用5-氯-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺代替
6-氯-N-甲基-3-吡啶甲酰胺，得到(R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
6-氯-N-甲基-3-吡啶甲酰胺，得到(R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
[0747] 实施例51
[0748] (R)-5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0749] 使用油浴将搅拌的2-氯-5-溴苯并噻唑(CAS # 824403-26-1，目录#20284，Daxian Chemical Institute Ltd.，#179，10169 New Hampshire Ave.，Silver Spring，MD20903，2.485g，0.0100摩尔)、(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸化物(参考实施例5c，
2.73g，0.0120摩尔)和碳酸钾(6.00g，0.04438摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物加热到100℃，保持15小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(300mL)中。过滤收集得到的沉淀，使用水(600mL)冲洗滤饼。将该固体溶解于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并过滤溶液。减压浓缩滤液得到固体，从热的乙酸乙酯中结晶该固体，得到(R)-5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
2.73g，0.0120摩尔)和碳酸钾(6.00g，0.04438摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物加热到100℃，保持15小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(300mL)中。过滤收集得到的沉淀，使用水(600mL)冲洗滤饼。将该固体溶解于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并过滤溶液。减压浓缩滤液得到固体，从热的乙酸乙酯中结晶该固体，得到(R)-5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0750] 实施例51b(替代制备方法)
[0751] (R)-5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0752] 使用过量的固体氢氧化钠和氯化钠处理(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸化物(参考实施例5c)在最小量的水中的溶液。使用二氯甲烷萃取该混合物。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤液得到(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶，为游离碱油(308mg，2.0mmol)。将该游离碱二胺加入到搅拌的5-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯(由5-溴-2-氟苯胺制备，CAS # 2924-09-6，catalog # 18297，Matrix Scientific，PO Box 25067，Columbia，SouthCarolina 29224)(0.464g，2.0摩尔)在乙腈(20mL)中的溶液。将碳酸铯(2.6g，
8.0mmol)加入到反应混合物中。然后在微波辐射中将反应混合物加热到150℃，保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后使用水稀释，使用氯仿萃取。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤液得到残留物，其通过硅胶色谱法纯化(100％二氯甲烷至50∶50二氯甲烷/90％二氯甲烷和10％甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(R)-5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
8.0mmol)加入到反应混合物中。然后在微波辐射中将反应混合物加热到150℃，保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后使用水稀释，使用氯仿萃取。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤液得到残留物，其通过硅胶色谱法纯化(100％二氯甲烷至50∶50二氯甲烷/90％二氯甲烷和10％甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到(R)-5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。
[0753] 实施例52
[0754] (R)-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮[0755] 将(R)-5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例51，0.792g，2.16mmol)、哒嗪-3(2H)-酮(0.415g，4.32mmol)、铜粉(0.137g，2.16mmol)、碘化铜(I)(57.6mg，0.303mmol)和碳酸钾(0.896g，6.49mmol)的混合物称取到大的装有磁力搅拌棒的Biotage微波瓶中。使用隔膜盖上瓶子。通过注射器注入吡啶(17.3mL)。将反应混
1 2
合物净化(真空/氮)3次，然后通过注射器加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.065mL，
0.605mmol)，搅拌反应混合物，并在117℃下加热24小时。使反应混合物冷却到室温，然后打开瓶盖，将内容物转移到100mL圆底烧瓶(甲醇冲洗)中。减压除去挥发物，将残留物在CHCl3和氢氧化铵水溶液之间分配。使用盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液得到残留物，使用甲苯处理该残留物，将其放回旋转蒸发仪中以尝试除去残留的吡啶。在Analogix IntelliFlash-280上通过柱色谱纯化该残留物(Analogix SF65-220g，
100％CHCl3至97∶3 CHCl3/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，使用乙醚搅拌该固体。过滤收集固体，使用乙酸乙酯冲洗1次，使用己烷冲洗数次。从热的乙酸乙酯中结晶该固体。过滤收集第一批晶体，在真空干燥箱中在84℃下干燥5小时。减压浓缩滤液，将固体残留物溶解于热的乙酸乙酯中进行第二次结晶尝试。过滤收集第二批晶体，在真空干燥箱中在88℃下与第一批一起干燥过夜。两批干燥的晶体合并，得到(R)-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮。
1 2
合物净化(真空/氮)3次，然后通过注射器加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.065mL，
0.605mmol)，搅拌反应混合物，并在117℃下加热24小时。使反应混合物冷却到室温，然后打开瓶盖，将内容物转移到100mL圆底烧瓶(甲醇冲洗)中。减压除去挥发物，将残留物在CHCl3和氢氧化铵水溶液之间分配。使用盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液得到残留物，使用甲苯处理该残留物，将其放回旋转蒸发仪中以尝试除去残留的吡啶。在Analogix IntelliFlash-280上通过柱色谱纯化该残留物(Analogix SF65-220g，
100％CHCl3至97∶3 CHCl3/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到固体，使用乙醚搅拌该固体。过滤收集固体，使用乙酸乙酯冲洗1次，使用己烷冲洗数次。从热的乙酸乙酯中结晶该固体。过滤收集第一批晶体，在真空干燥箱中在84℃下干燥5小时。减压浓缩滤液，将固体残留物溶解于热的乙酸乙酯中进行第二次结晶尝试。过滤收集第二批晶体，在真空干燥箱中在88℃下与第一批一起干燥过夜。两批干燥的晶体合并，得到(R)-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮。
[0756] 实施例53
[0757] (R)-乙基2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯
[0758] 将乙基2-氯苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(1.62g，6.72mmol)，(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸化物(参考实施例5c，1.80g，7.94mmol)和三乙胺(5.11mL，36.66mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(19mL)中的混合物在环境温度下搅拌17小时。根据TLC(100％乙酸乙酯)，起始氯的点被更低的Rf水合茚三酮阳性点代替。使用水(400mL)稀释反应混合物，使用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。使用盐水(2x200mL)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液。在Analogix IF-280上通过柱色谱纯化残留物(Analogix SF40-120g，99∶1乙酸乙酯/甲醇)。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到标题化合物。
[0759] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.7Hz，8.5，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(dt，J＝8.8，18.3Hz，2H)，3.63-3.50(m，1H)，3.41(t，J＝9.3Hz，1H)，
3.16-3.02(m，1H)，2.67-2.43(m，4H)，2.43-2.30(m，1H)，2.11-1.93(m，1H)，1.72-1.59(m，+
4H)，1.58-1.45(m，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 360(M+H).
3.16-3.02(m，1H)，2.67-2.43(m，4H)，2.43-2.30(m，1H)，2.11-1.93(m，1H)，1.72-1.59(m，+
4H)，1.58-1.45(m，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 360(M+H).
[0760] 实施例54
[0761] (R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
[0762] 将(R)-乙基2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(实施例53，1.38g，3.85mmol)在四氢呋喃(50mL)和甲醇(25mL)中的溶液加入到搅拌的氢氧化锂一水合物(0.504g，12.00mmol)在水(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌19小时。通过TLC(99∶1乙酸乙酯/甲醇)检查等分样品。更低Rf的点很明显，但是，有大量的起始酯残留，因此将反应混合物加热到40℃，保持7小时。起始酯仍然存在，所以将反应混合物在环境温度下搅拌约65小时。起始酯似乎消耗完毕，所以减压浓缩反应混合物。使用甲醇(100mL)、水(200mL)和3当量(3.0mL，12.0mmol)的4M在二 烷中的HCl处理残留物。该混合物在环境温度下搅拌过夜。过夜形成沉淀。减压除去大部分的甲醇，然后使用额外的水稀释混合物，过滤收集沉淀物。该固体与苯共沸以除去残留的水，然后在真空干燥箱中干燥，得到标题化合物，为二水合物。
[0763] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.27(s，1H)，7.95(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.45(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.96-3.83(m，1H)，
3.81-3.68(m，1H)，3.62-3.36(m，3H)，2.94-2.69(m，4H)，2.51-2.36(m，1H)，2.23-2.06(m，
3 +
1H)，1.83-1.68(m，4H)，1.66-1.50(m，2H)；MS(DCI/NH)m/z 332(M+H).
3.81-3.68(m，1H)，3.62-3.36(m，3H)，2.94-2.69(m，4H)，2.51-2.36(m，1H)，2.23-2.06(m，
3 +
1H)，1.83-1.68(m，4H)，1.66-1.50(m，2H)；MS(DCI/NH)m/z 332(M+H).
[0764] 实施例55
[0765] (R)-吗啉代(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲酮
[0766] 将(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，实施例54的产物(40mg，0.121mmol)、吗啉(12μL，0.133mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(51mg，0.133mmol)在二氯甲烷(2mL)中混合。加入三乙胺(52μL，0.374mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。使用二氯甲烷稀释混合物，使用1N的氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层吸附于硅胶上，通过柱色谱纯化混合物，使用甲醇和二氯甲烷(2-18％)的梯度洗脱，得到标题化合物。
[0767] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.41-1.54(m，2H)1.59-1.70(m，4H)1.94-2.12(m，1H)2.24-2.38(m，1H)2.39-2.60(m，4H)2.95-3.11(m，1H)3.37-3.48(m，
1H)3.49-3.61(m，1H)3.61-3.80(m，9H)3.81-3.93(m，1H)7.33(dd，J ＝ 8.31，1.87Hz，+
1H)7.55(d，J＝8.14Hz，1H)7.73(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 401.1(M+H).[0768] 实施例56
1H)3.49-3.61(m，1H)3.61-3.80(m，9H)3.81-3.93(m，1H)7.33(dd，J ＝ 8.31，1.87Hz，+
1H)7.55(d，J＝8.14Hz，1H)7.73(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 401.1(M+H).[0768] 实施例56
[0769] (R)-N-甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
[0770] 将实施例54的产物(44mg，0.133mmol)、2.0M甲胺在四氢呋喃中的溶液(100μL，0.200mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(55mg，
0.146mmol)在四氢呋喃(2mL)中混合。加入三乙胺(57μL，0.412mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。使用二氯甲烷稀释混合物，使用1N氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层吸附于硅胶上，通过柱色谱纯化混合物，使用甲醇和二氯甲烷(2-18％)的梯度洗脱，得到标题化合物。
0.146mmol)在四氢呋喃(2mL)中混合。加入三乙胺(57μL，0.412mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。使用二氯甲烷稀释混合物，使用1N氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层吸附于硅胶上，通过柱色谱纯化混合物，使用甲醇和二氯甲烷(2-18％)的梯度洗脱，得到标题化合物。
[0771] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.41-1.53(m，2H)1.58-1.71(m，4H)1.92-2.13(m，1H)2.22-2.37(m，1H)2.38-2.60(m，4H)2.94-3.09(m，4H)3.44(t，J ＝ 9.32Hz，1H)3.50-3.64(m，
1H)3.69-3.94(m，2H)6.09(d，J＝3.97Hz，1H)7.51-7.58(m，1H)7.58-7.65(m，1H)8.13(d，J+
＝1.59Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 345.0(M+H).
1H)3.69-3.94(m，2H)6.09(d，J＝3.97Hz，1H)7.51-7.58(m，1H)7.58-7.65(m，1H)8.13(d，J+
＝1.59Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 345.0(M+H).
[0772] 实施例57
[0773] ((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-((R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲酮
[0774] 在实施例55的条件下，处理实施例54的产物(49mg，0.148mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(14mg，0.163mmol)，得到标题化合物。
[0775] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39-1.53(m，2H)1.59-1.69(m，4H)1.72-1.86(m，J＝ 15.26，7.12Hz，1H)1.91-2.12(m，3H)2.23-2.38(m，1H)2.37-2.60(m，4H)2.91-3.10(m，1H)3.37-3.49(m，1H)3.49-3.94(m，8H)4.53(d，.J ＝ 30.18Hz，1H)7.42-7.58(m，+
1H)7.85(s，1H)；MS(ESI+)m/z 401.1(M+H).
1H)7.85(s，1H)；MS(ESI+)m/z 401.1(M+H).
[0776] 实施例58
[0777] (R)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
[0778] 在实施例55的条件下，处理实施例54的产物(45mg，0.136mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(13mg，0.149mmol)，得到标题化合物。
[0779] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30(s，6H)1.41-1.53(m，2H)1.58-1.70(m，4H)1.94-2.12(m，1H)2.24-2.62(m，6H)2.93-3.10(m，1H)3.38-3.52(m，3H)3.51-3.64(m，
1H)3.71-3.94(m，2H)6.54(t，J＝5.76Hz，1H)7.51-7.60(m，1H)7.64-7.72(m，1H)8.15(d，J+
＝1.36Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 403.1(M+H).
1H)3.71-3.94(m，2H)6.54(t，J＝5.76Hz，1H)7.51-7.60(m，1H)7.64-7.72(m，1H)8.15(d，J+
＝1.36Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 403.1(M+H).
[0780] 实施例59
[0781] (R)-N-乙基-N-甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
[0782] 在实施例55的条件下，处理实施例54的产物(47mg，0.142mmol)和N-甲基乙胺(13μL，0.156mmol)，得到标题化合物。
[0783] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.12-1.34(m，5H)1.56-1.79(m，4H)1.94-2.11(m，1H)2.29-2.42(m，1H)2.51-2.80(m，4H)2.95-3.10(m，4H)3.26(s，2H)3.43-3.58(m，
2H)3.60-3.71(m，1H)3.83(t，J＝8.82Hz，1H)7.32(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)7.55(d，J＝+
8.14Hz，1H)7.68(d，J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 373.0(M+H).
2H)3.60-3.71(m，1H)3.83(t，J＝8.82Hz，1H)7.32(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)7.55(d，J＝+
8.14Hz，1H)7.68(d，J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 373.0(M+H).
[0784] 实施例60
[0785] (R)-N，N-二甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
[0786] 在实施例55的条件下，处理实施例54的产物(48mg，0.145mmol)和二甲胺盐酸化物(13mg，0.159mmol)，得到标题化合物。
[0787] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44-1.57(m，J＝5.42Hz，2H)1.68(t，J ＝ 4.07Hz，4H)1.94-2.11(m，1H)2.26-2.41(m，1H)2.49-2.74(m，4H)3.00-3.18(m，7H)3.24-3.40(m，1H)3.45-3.59(m，1H)3.63-3.75(m，J ＝ 9.49，9.49Hz，1H)3.83(t，J ＝
7.80Hz，1H)7.35(dd，J＝8.31，1.86Hz，1H)7.55(d，J＝8.14Hz，1H)7.72(d，J＝1.36Hz，+
1H)；MS(ESI+)m/z 359.0(M+H).
7.80Hz，1H)7.35(dd，J＝8.31，1.86Hz，1H)7.55(d，J＝8.14Hz，1H)7.72(d，J＝1.36Hz，+
1H)；MS(ESI+)m/z 359.0(M+H).
[0788] 实施例61
[0789] (R)-N-乙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
[0790] 在实施例55的条件下，处理实施例54的产物(48mg，0.145mmol)和乙基胺盐酸化物(13mg，0.159mmol)，得到标题化合物。
[0791] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.31(m，3H)1.43-1.52(m，2H)1.58-1.69(m，4H)1.93-2.11(m，1H)2.25-2.36(m，1H)2.38-2.59(m，4H)2.94-3.08(m，1H)3.38-3.63(m，
4H)3.77(t，J ＝ 9.15Hz，1H)3.82-3.92(m，1H)6.05(t，J ＝ 4.92Hz，1H)7.51-7.57(m，+
1H)7.59-7.66(m，1H)8.13(d，J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 359.0(M+H).
4H)3.77(t，J ＝ 9.15Hz，1H)3.82-3.92(m，1H)6.05(t，J ＝ 4.92Hz，1H)7.51-7.57(m，+
1H)7.59-7.66(m，1H)8.13(d，J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 359.0(M+H).
[0792] 实施例62
[0793] (R)-N-异丙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
[0794] 在实施例55的条件下，处理实施例54的产物(48mg，0.145mmol)和异丙胺(16μL，0.188mmol)，得到标题化合物。
[0795]1
HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.27(d，J ＝ 6.41Hz，6H)1.44-1.53(m，2H)1.59-1.68(m，
4H)1.96-2.08(m，1H)2.26-2.34(m，1H)2.39-2.60(m，4H)2.95-3.08(m，1H)3.44(t，J ＝
9.15Hz，1H)3.50-3.61(m，1H)3.68-3.94(m，J ＝ 49.43Hz，2H)4.24-4.36(m，1H)5.89(d，J＝7.63Hz，1H)7.51-7.58(m，1H)7.62(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)8.12(d，J＝1.83Hz，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 373.0(M+H).
HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.27(d，J ＝ 6.41Hz，6H)1.44-1.53(m，2H)1.59-1.68(m，
4H)1.96-2.08(m，1H)2.26-2.34(m，1H)2.39-2.60(m，4H)2.95-3.08(m，1H)3.44(t，J ＝
9.15Hz，1H)3.50-3.61(m，1H)3.68-3.94(m，J ＝ 49.43Hz，2H)4.24-4.36(m，1H)5.89(d，J＝7.63Hz，1H)7.51-7.58(m，1H)7.62(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)8.12(d，J＝1.83Hz，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 373.0(M+H).
[0796] 实施例63
[0797] (R)-N-(2-氟乙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
[0798] 向(25mg，0.075mmol)实施例54的化合物((R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入2-氟乙胺盐酸化物(11.26mg，0.113mmol)、羟基苯并三唑(12.71mg，0.083mmol)、三乙胺(0.032ml，
0.226mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(15.91mg，
0.083mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空除去N，N-二甲基甲酰胺。使用饱和的NaHCO3水溶液处理残留物，使用二氯甲烷(4x2mL)萃取。合并有机相，干燥并真空浓缩，然后通过中压液相色谱法在硅胶柱上纯化，使用10％甲醇/二氯甲烷)洗脱，得到(R)-N-(2-氟乙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺。
0.226mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(15.91mg，
0.083mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空除去N，N-二甲基甲酰胺。使用饱和的NaHCO3水溶液处理残留物，使用二氯甲烷(4x2mL)萃取。合并有机相，干燥并真空浓缩，然后通过中压液相色谱法在硅胶柱上纯化，使用10％甲醇/二氯甲烷)洗脱，得到(R)-N-(2-氟乙基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺。
[0799] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J ＝ 1.7，1H)，7.67(dd，J ＝ 1.9，8.5，1H)，7.56(d，J＝8.5，1H)，6.47(brt，J＝5.9，1H)，4.70(t，J＝4.7，1H)，4.54(t，J ＝4.7，
1H)，3.88(m，1H)，3.84(dd，J ＝ 5.0，10.3，1H)，3.75(dd，J ＝ 5.1，10.2，1H)，3.57(td，J＝ 6.8，9.9，1H)，3.45(t，J ＝ 9.3，1H)，3.03(dt，J ＝ 5.5，16.6，1H)，2.58-2.40(m，3H)，
2.37-2.27(m，1H)，2.12-1.95(m，1H)，1.66-1.60(m，6H)，1.54-1.41(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/+
z 337.3(M+H).
1H)，3.88(m，1H)，3.84(dd，J ＝ 5.0，10.3，1H)，3.75(dd，J ＝ 5.1，10.2，1H)，3.57(td，J＝ 6.8，9.9，1H)，3.45(t，J ＝ 9.3，1H)，3.03(dt，J ＝ 5.5，16.6，1H)，2.58-2.40(m，3H)，
2.37-2.27(m，1H)，2.12-1.95(m，1H)，1.66-1.60(m，6H)，1.54-1.41(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/+
z 337.3(M+H).
[0800] 实施例64
[0801] (R)-异丙基6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸酯
[0802] 实施例64A
[0803] (R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑
[0804] 将(R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例14的严物，123mg，0.336mmol)、双(频哪醇基)二硼(119mg，0.470mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(27.4mg，0.034mmol)和无水乙酸钾(KOAc，
66mg，0.67mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物在瓶中加热到70℃过夜。将混合物冷却并在1M NaOH(5mL)和CH2Cl2(25mL)之间分配。分层并使用CH2Cl2(25mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的CH2Cl2层、过滤、浓缩并在硅胶上层析，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱，得到标题化合物。
66mg，0.67mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物在瓶中加热到70℃过夜。将混合物冷却并在1M NaOH(5mL)和CH2Cl2(25mL)之间分配。分层并使用CH2Cl2(25mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的CH2Cl2层、过滤、浓缩并在硅胶上层析，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱，得到标题化合物。
[0805] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，12H)1.42-1.52(m，2H)1.57-1.68(m，4H)1.96-2.08(m，1H)2.23-2.34(m，1H)2.39-2.57(m，4H)2.93-3.07(m，1H)3.43(t，
1H)3.55(dt，J ＝ 10.3，7.0Hz，1H)3.76(t，J ＝ 9.3Hz，1H)3.82-3.91(m，1H)7.55(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.73(dd，J ＝ 8.0，1.2Hz，1H)8.06(t，J ＝ 0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
414(M+H).
1H)3.55(dt，J ＝ 10.3，7.0Hz，1H)3.76(t，J ＝ 9.3Hz，1H)3.82-3.91(m，1H)7.55(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.73(dd，J ＝ 8.0，1.2Hz，1H)8.06(t，J ＝ 0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
414(M+H).
[0806] 实施例64B
[0807] (R)-异丙基6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸酯
[0808] 将含有悬浮于异丙醇(1mL)中的(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(实施例64A，31mg，
0.074mmol)、甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯(16mg，0.074mmol)、K2CO3(31mg，0.22mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(5mg，7μmol)的瓶加热到80℃，保持2小时。使混合物在室温下静置过夜。将混合物在1M NaOH(5mL)和CH2Cl2(25mL)之间分配。分层并使用CH2Cl2(25mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的CH2Cl2层、过滤、浓缩并在硅胶上层析，使用在CH2Cl2中的
2％至10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)的梯度洗脱，然后在硅胶上再次层析，使用10∶1∶1至7∶1∶1乙酸乙酯∶HCO2H∶H2O的梯度洗脱。将残留物在1MNaOH和CH2Cl2之间分配。干燥(MgSO4)该CH2Cl2层、过滤并浓缩，得到标题化合物。
0.074mmol)、甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯(16mg，0.074mmol)、K2CO3(31mg，0.22mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(5mg，7μmol)的瓶加热到80℃，保持2小时。使混合物在室温下静置过夜。将混合物在1M NaOH(5mL)和CH2Cl2(25mL)之间分配。分层并使用CH2Cl2(25mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的CH2Cl2层、过滤、浓缩并在硅胶上层析，使用在CH2Cl2中的
2％至10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)的梯度洗脱，然后在硅胶上再次层析，使用10∶1∶1至7∶1∶1乙酸乙酯∶HCO2H∶H2O的梯度洗脱。将残留物在1MNaOH和CH2Cl2之间分配。干燥(MgSO4)该CH2Cl2层、过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0809] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.42-1.52(m，2H)，1.44(d，J＝6.3Hz，6H)，1.59-1.68(m，4H)，1.96-2.11(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.41-2.59(m，4H)，2.95-3.08(m，
1H)，3.46(t，J ＝ 9.3Hz，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.75-3.84(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，
5.29-5.39(m，1H)，7.64(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.80-7.99(m，4H)，8.50(d，J ＝ 1.2Hz，1H)；
+
MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H).
1H)，3.46(t，J ＝ 9.3Hz，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.75-3.84(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，
5.29-5.39(m，1H)，7.64(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.80-7.99(m，4H)，8.50(d，J ＝ 1.2Hz，1H)；
+
MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H).
[0810] 实施例65
[0811] (R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸
[0812] 将含有在甲醇(0.5mL)中的(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(实施例64A，23mg，
0.056mmol)、甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯(12mg，0.056mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(5mg，7μmol)和K2CO3(23mg，0.17mmol)的瓶加热到80℃，保持2小时，冷却。过滤混合物并浓缩。通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5um AXIA柱(30mmx75mm)上纯
化残留物。使用乙腈(A)和0.1％在水中的三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95-10％A)。将样品在1.5mL二甲亚砜∶甲醇(1∶1)中进样。使用定制的纯化系统，包括下列组件：Waters LC4000制备型泵；Waters 996二极管阵列检测器；Waters717+自动采样器；Waters SAT/IN组件，Alltech Varex III蒸发光散射检测器；Gilson 506C接口盒；和2个Gilson FC204馏分收集器。使用Waters Millennium32软件控制该系统。基于UV信号阈收集馏分，所选择的馏分随后通过流动注射分析质谱法使用阳性APCI电离在FinniganLCQ上使用70∶30甲醇∶10mM NH4OH(水溶液)以0.8mL/分钟流速进行分析。
使用运行LCQ Navigator 1.2软件的Finnigan LCQ和用于馏分注射的Gilson 215液体处理器获得定量环质谱(loop-injection mass spectra)得到标题化合物，为双三氟乙酸盐[0813] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.52-1.68(m，1H)，1.74-1.93(m，3H)，1.95-2.09(m，2H)，2.32-2.47(m，1H)，
2.64-2.75(m，1H)，3.02-3.23(m，2H)，3.51-3.76(m，3H)，3.79-3.95(m，2H)，4.08-4.22(m，
2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99-8.09(m，2H)，8.10-8.17(m，2H)，8.62(d，J＝1.7Hz，1H)；
+
MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H).
0.056mmol)、甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯(12mg，0.056mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(5mg，7μmol)和K2CO3(23mg，0.17mmol)的瓶加热到80℃，保持2小时，冷却。过滤混合物并浓缩。通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5um AXIA柱(30mmx75mm)上纯
化残留物。使用乙腈(A)和0.1％在水中的三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95-10％A)。将样品在1.5mL二甲亚砜∶甲醇(1∶1)中进样。使用定制的纯化系统，包括下列组件：Waters LC4000制备型泵；Waters 996二极管阵列检测器；Waters717+自动采样器；Waters SAT/IN组件，Alltech Varex III蒸发光散射检测器；Gilson 506C接口盒；和2个Gilson FC204馏分收集器。使用Waters Millennium32软件控制该系统。基于UV信号阈收集馏分，所选择的馏分随后通过流动注射分析质谱法使用阳性APCI电离在FinniganLCQ上使用70∶30甲醇∶10mM NH4OH(水溶液)以0.8mL/分钟流速进行分析。
使用运行LCQ Navigator 1.2软件的Finnigan LCQ和用于馏分注射的Gilson 215液体处理器获得定量环质谱(loop-injection mass spectra)得到标题化合物，为双三氟乙酸盐[0813] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.52-1.68(m，1H)，1.74-1.93(m，3H)，1.95-2.09(m，2H)，2.32-2.47(m，1H)，
2.64-2.75(m，1H)，3.02-3.23(m，2H)，3.51-3.76(m，3H)，3.79-3.95(m，2H)，4.08-4.22(m，
2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99-8.09(m，2H)，8.10-8.17(m，2H)，8.62(d，J＝1.7Hz，1H)；
+
MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H).
[0814] 实施例66
[0815] (R)-甲基6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸酯
[0816] 将含有在叔丁醇(0.5mL)中的(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(实施例64A，30mg，
0.072mmol)，甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯(16mg，0.072mmol)，K2CO3(30mg，0.22mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(5mg，7μmol)的瓶加热到80℃，保持1小时，冷却。使用CH2Cl2(5mL)稀释混合物、过滤并浓缩。如实施例65所述，通过制备型HPLC在PhenomenexLuna C8(2)5um AXIA柱(30mmx75mm)上纯化残留物。得到标题化合物，为双三氟乙酸盐。
0.072mmol)，甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯(16mg，0.072mmol)，K2CO3(30mg，0.22mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(5mg，7μmol)的瓶加热到80℃，保持1小时，冷却。使用CH2Cl2(5mL)稀释混合物、过滤并浓缩。如实施例65所述，通过制备型HPLC在PhenomenexLuna C8(2)5um AXIA柱(30mmx75mm)上纯化残留物。得到标题化合物，为双三氟乙酸盐。
[0817] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.52-1.65(m，1H)，1.74-1.93(m，3H)，1.96-2.09(m，2H)，2.34-2.48(m，1H)，2.63-2.76(m，1H)，3.04-3.20(m，2H)，3.52-3.77(m，3H)，3.81-3.95(m，2H)，4.01(s，3H)，
4.08-4.21(m，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98-8.07(m，2H)，8.08-8.15(m，2H)，8.57(d，J+
＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H).
4.08-4.21(m，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98-8.07(m，2H)，8.08-8.15(m，2H)，8.57(d，J+
＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H).
[0818] 实施例67
[0819] (R)-甲基5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酸酯
[0820] 通过实施例66的方法制备标题化合物，使用甲基5-溴吡啶-2-羧酸酯代替甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯
[0821] 1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.53-1.66(m，1H)，1.74-1.91(m，3H)，1.96-2.10(m，2H)，
2.31-2.45(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，3.04-3.20(m，2H)，3.51-3.75(m，3H)，3.78-3.94(m，
2H)，4.01(s，3H)，4.08-4.23(m，2H)，7.66(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.76(dd，J ＝ 8.5，2.0Hz，
1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，+
8.97(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H).
2.31-2.45(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，3.04-3.20(m，2H)，3.51-3.75(m，3H)，3.78-3.94(m，
2H)，4.01(s，3H)，4.08-4.23(m，2H)，7.66(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.76(dd，J ＝ 8.5，2.0Hz，
1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，+
8.97(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H).
[0822] 实施例68
[0823] (R)-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0824] 通过实施例66的方法制备标题化合物，使用3-氯-6-甲氧基哒嗪代替甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯，使用异丙醇代替叔丁醇。
[0825] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.53-1.67(m，1H)，1.73-1.92(m，3H)，1.96-2.09(m，2H)，2.33-2.48(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，3.04-3.20(m，
2H)，3.51-3.76(m，3H)，3.80-3.96(m，2H)，4.09-4.24(m，2H)，4.16(s，3H)，7.45(d，J ＝
9.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.22(d，J＝9.5Hz，1H)，+
8.39(d，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H).
2H)，3.51-3.76(m，3H)，3.80-3.96(m，2H)，4.09-4.24(m，2H)，4.16(s，3H)，7.45(d，J ＝
9.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.22(d，J＝9.5Hz，1H)，+
8.39(d，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H).
[0826] 实施例69
[0827] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酰胺
[0828] 实施例69A
[0829] 6-溴吡啶甲酰氯
[0830] 将6-溴-2-吡啶羧酸(1g，5mmol)在SOCl2(10ml，140mmol)中的混合物加热到70℃，保持6小时，浓缩至干，得到标题化合物。
[0831] 实施例69B
[0832] 6-溴-N-甲基吡啶甲酰胺
[0833] 通过移液管在2分钟内分批将6-溴吡啶甲酰氯(实施例69A，350mg，1.6mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液加入到甲基胺(40wt.％在水中，4mL，46.2mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中。将该混合物搅拌15分钟，并在水(5mL)和CH2Cl2(25mL)之间分配。分层，使用CH2Cl2(25mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的CH2Cl2层、过滤和浓缩，得到所需的产物，6-溴-N-甲基吡啶甲酰胺。
[0834] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.03和3.04(s和s，3H)，7.45和7.60(dd和dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.71和7.82(t，J＝7.8Hz，+
1H)，7.75-7.88(bs，1H)，8.11-8.18(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H).
1H)，7.75-7.88(bs，1H)，8.11-8.18(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H).
[0835] 实施例69C
[0836] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酰胺
[0837] 通过实施例66的方法制备标题化合物，使用6-溴-N-甲基吡啶甲酰胺(实施例69B)代替甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯，使用异丙醇代替叔丁醇。
[0838] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.51-1.67(m，1H)，1.71-1.94(m，3H)，1.97-2.11(m，2H)，2.32-2.47(m，1H)，
2.64-2.76(m，1H)，3.03(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，3.53-3.76(m，3H)，3.78-3.96(m，2H)，
4.09-4.23(m，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95-8.04(m，2H)，8.03-8.11(m，1H)，8.18(dd，+
J＝8.5，1.8Hz，1H)，8.69(d，J＝1.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H).
2.64-2.76(m，1H)，3.03(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，3.53-3.76(m，3H)，3.78-3.96(m，2H)，
4.09-4.23(m，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95-8.04(m，2H)，8.03-8.11(m，1H)，8.18(dd，+
J＝8.5，1.8Hz，1H)，8.69(d，J＝1.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H).
[0839] 实施例70
[0840] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)异烟酰胺
[0841] 实施例70A
[0842] 2-溴-N-甲基异烟酰胺
[0843] 通过实施例69A和实施例69B的方法制备标题化合物，使用2-溴-4-吡啶羧酸代替6-溴-2-吡啶羧酸。
[0844]1
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.03 和 3.05(d 和 d，J ＝ 1Hz，1H)，6.22(bs，1H)，7.52 和
7.55(dd和dd，J＝5，1Hz，1H))7.65和7.80(m和m，1H)，8.50(t，J＝5.6Hz，1H)；MS(DCI/+
NH3)m/z 215(M+H).
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.03 和 3.05(d 和 d，J ＝ 1Hz，1H)，6.22(bs，1H)，7.52 和
7.55(dd和dd，J＝5，1Hz，1H))7.65和7.80(m和m，1H)，8.50(t，J＝5.6Hz，1H)；MS(DCI/+
NH3)m/z 215(M+H).
[0845] 实施例70B
[0846] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)异烟酰胺
[0847] 通过实施例66的方法制备标题化合物，使用2-溴-N-甲基异烟酰胺(实施例70A)代替甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯，使用异丙醇代替叔丁醇。通过硅胶色谱法进一步纯化产物，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱
[0848] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.47-1.56(m，2H)，1.61-1.71(m，4H)，1.94-2.09(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.46-2.55(m，2H)，2.55-2.65(m，
2H)，2.97(s，3H)，3.02-3.15(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.71-3.80(m，
1H)，3.82-3.91(m，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝
8.5，2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，8.37(d，J＝1.7Hz，1H)，8.70(dd，J＝5.1，+
0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H).
2H)，2.97(s，3H)，3.02-3.15(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.71-3.80(m，
1H)，3.82-3.91(m，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝
8.5，2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，8.37(d，J＝1.7Hz，1H)，8.70(dd，J＝5.1，+
0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H).
[0849] 实施例71
[0850] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺
[0851] 实施例71A
[0852] 6-氯-N-甲基烟酰胺
[0853] 通过实施例69A和实施例69B的方法制备标题化合物，使用6-氯烟酸代替6-溴-2-吡啶羧酸。
[0854] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.04(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，6.25(bs，1H)，7.41(dd，J ＝ 8.1，0.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，8.73(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
171(M+H).
171(M+H).
[0855] 实施例71B
[0856] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺
[0857] 通过实施例66的方法制备标题化合物，使用6-氯-N-甲基烟酰胺(实施例71A)代替甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯，使用异丙醇代替叔丁醇。通过硅胶色谱法进一步纯化产物，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱。
[0858] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.46-1.57(m，2H)，1.59-1.73(m，4H)，1.97-2.10(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.45-2.65(m，4H)，2.95(s，3H)，3.03-3.16(m，
1H)，3.38-3.47(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，7.57(d，J ＝8.5Hz，1H)，7.95(none，1H)，7.95(d，J＝ 8.5Hz，1H)，8.01(dd，J＝ 8.6，1.9Hz，1H)，
8.22(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.40(d，J＝1.7Hz，1H)，9.00(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/+
NH3)m/z 422(M+H).
1H)，3.38-3.47(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，7.57(d，J ＝8.5Hz，1H)，7.95(none，1H)，7.95(d，J＝ 8.5Hz，1H)，8.01(dd，J＝ 8.6，1.9Hz，1H)，
8.22(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.40(d，J＝1.7Hz，1H)，9.00(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/+
NH3)m/z 422(M+H).
[0859] 实施例72
[0860] (R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3-醇
[0861] 将(R)-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例68，19.8mg，0.032mmol)在氢溴酸(48wt.％在水中，0.25mL，2.210mmol)中的溶液加热到80℃，保持1小时，使用氮气流浓缩，在硅胶上层析，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱，得到所需的产物，(R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3-醇。
[0862] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.47-1.57(m，2H)，1.61-1.72(m，4H)，1.95-2.10(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.46-2.66(m，4H)，3.05-3.18(m，1H)，3.38-3.47(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.72-3.81(m，
1H)，3.84-3.92(m，1H)，7.05(d，J＝9.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，+
2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝9.8Hz，1H)，8.21(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).[0863] 实施例73
1H)，3.84-3.92(m，1H)，7.05(d，J＝9.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，+
2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝9.8Hz，1H)，8.21(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).[0863] 实施例73
[0864] (R)-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-醇
[0865] 将(R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例15，20mg，0.051mmol)在氢溴酸(48wt.％在水中，0.25mL，2.2mmol)中的溶液加热到80℃，保持1小时，使用氮气流浓缩，在硅胶上层析，使用2-20％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱，得到所需的产物。
[0866] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.48-1.57(m，2H)，1.62-1.72(m，4H)，1.98-2.10(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.47-2.67(m，4H)，3.05-3.19(m，1H)，3.39-3.46(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.71-3.80(m，
1H)，3.84-3.92(m，1H)，7.49(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝+
1.4Hz，1H)，8.59(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).
1H)，3.84-3.92(m，1H)，7.49(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝+
1.4Hz，1H)，8.59(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H).
[0867] 实施例74
[0868] (R)-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-醇
[0869] 通过实施 例73的方法 制备标题 化合物，使 用(R)-6-(6-甲氧基 吡啶-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例19)代替
(R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施
例15)。
(R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施
例15)。
[0870] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.47-1.56(m，2H)，1.61-1.72(m，4H)，1.96-2.09(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.46-2.65(m，4H)，3.03-3.16(m，
1H)，3.37-3.45(m，1H)，3.50-3.61(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，6.64(dd，J ＝ 9.5，0.7Hz，1H)，7.45(dd，J ＝ 8.5，1.7Hz，1H)，7.52(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝ 2.0Hz，1H)，7.84(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.96(dd，J ＝ 9.5，2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
381(M+H).
1H)，3.37-3.45(m，1H)，3.50-3.61(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，6.64(dd，J ＝ 9.5，0.7Hz，1H)，7.45(dd，J ＝ 8.5，1.7Hz，1H)，7.52(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝ 2.0Hz，1H)，7.84(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.96(dd，J ＝ 9.5，2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
381(M+H).
[0871] 实施例75
[0872] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酰胺
[0873] 实施例75A
[0874] 5-溴-N-甲基吡啶甲酰胺
[0875] 通过实施例69A和实施例69B的方法制备标题化合物，使用5-溴吡啶-2-羧酸代替6-溴-2-吡啶羧酸。
[0876]1
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.03(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，7.88(bs，1H)，7.97(dd，J ＝ 8.3，
2.2Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
215(M+H).
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.03(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，7.88(bs，1H)，7.97(dd，J ＝ 8.3，
2.2Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
215(M+H).
[0877] 实施例75B
[0878] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)吡啶甲酰胺
[0879] 通过实施例66的方法制备标题化合物，使用5-溴-N-甲基吡啶甲酰胺(实施例75A)代替甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯，使用异丙醇代替叔丁醇。通过硅胶色谱法进一步纯化产物，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱
[0880] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.53(m，2H)，1.58-1.70(m，4H)，1.97-2.12(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，2.40-2.60(m，4H)，2.97-3.11(m，
1H)，3.06(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，3.42-3.50(m，J ＝ 9.2，9.2Hz，1H)，3.53-3.64(m，1H)，
3.74-3.83(m，1H)，3.85-3.93(m，1H)，7.55(dd，J ＝ 8.5，1.7Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.85(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.01(bs，1H)，8.03(dd，J ＝ 8.3，2.2Hz，1H)，8.24(dd，J ＝+
8.1，0.7Hz，1H)，8.77(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H).
1H)，3.06(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，3.42-3.50(m，J ＝ 9.2，9.2Hz，1H)，3.53-3.64(m，1H)，
3.74-3.83(m，1H)，3.85-3.93(m，1H)，7.55(dd，J ＝ 8.5，1.7Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.85(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.01(bs，1H)，8.03(dd，J ＝ 8.3，2.2Hz，1H)，8.24(dd，J ＝+
8.1，0.7Hz，1H)，8.77(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H).
[0881] 实施例76
[0882] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)噻唑-5-甲酰胺
[0883] 实施例76A
[0884] 2-氯-N-甲基噻唑-5-甲酰胺
[0885] 通过实施例69A和实施例69B的方法制备标题化合物，使用2-溴-5-噻唑羧酸代替6-溴-2-吡啶羧酸。
[0886]1
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.00(d，J ＝ 4.7Hz，3H)，6.00(bs，1H)，7.85(s，1H)；MS(DCI/+
NH3)m/z 177(M+H).
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.00(d，J ＝ 4.7Hz，3H)，6.00(bs，1H)，7.85(s，1H)；MS(DCI/+
NH3)m/z 177(M+H).
[0887] 实施例76B
[0888] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)噻唑-5-甲酰胺
[0889] 通过实施例66的方法制备标题化合物，使用2-氯-N-甲基噻唑-5-甲酰胺(实施例76A)代替甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯，使用异丙醇代替叔丁醇。代替HPLC纯化，将残留物在硅胶上层析，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱，然后在硅胶上再次层析，使用22∶1∶1至4∶1∶1乙酸乙酯∶HCO2H∶H2O的梯度洗脱。
[0890] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.53(m，2H)，1.58-1.68(m，4H)，1.95-2.11(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，2.39-2.58(m，4H)，2.96-3.08(m，1H)，3.03(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，3.45(t，J ＝ 9.3Hz，1H)，
3.51-3.63(m，1H)，3.73-3.93(m，2H)，5.89-5.97(m，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(dd，+
J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.26(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 428(M+H).[0891] 实施例77
3.51-3.63(m，1H)，3.73-3.93(m，2H)，5.89-5.97(m，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(dd，+
J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.26(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 428(M+H).[0891] 实施例77
[0892] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺
[0893] 实施例77A
[0894] 5-溴-N-甲基烟酰胺
[0895] 通过实施例69A和实施例69B的方法制备标题化合物，使用5-溴烟酸代替6-溴-2-吡啶羧酸。
[0896] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.05(d，J＝5.1Hz，3H)，6.17(s，1H)，8.27(t，J＝2.2Hz，1H)，+8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，8.85(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H).
[0897] 实施例77B
[0898] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺
[0899] 通过实施例66的方法制备标题化合物，使用5-溴-N-甲基烟酰胺代替甲基6-溴-2-吡啶羧酸酯，使用异丙醇代替叔丁醇。代替HPLC纯化，将残留物在硅胶上层析，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱，然后在硅胶上再次层析，使用
22∶1∶1至4∶1∶1乙酸乙酯∶HCO2H∶H2O的梯度洗脱。
22∶1∶1至4∶1∶1乙酸乙酯∶HCO2H∶H2O的梯度洗脱。
[0900] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.53(m，2H)，1.58-1.69(m，4H)，1.96-2.11(m，1H)，2.26-2.38(m，1H)，2.41-2.59(m，4H)，2.96-3.10(m，
1H)，3.07(d，J ＝ 4.7Hz，3H)，3.46(t，J ＝ 9.2Hz，1H)，3.58(dt，J ＝ 10.2，7.1Hz，1H)，
3.74-3.94(m，2H)，6.20-6.28(m，1H)，7.55(dd，J ＝ 8.5，2.0Hz，1H)，7.66(d，J ＝ 8.5Hz，
1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(t，J＝2.2Hz，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.96(d，J＝+
2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H).
1H)，3.07(d，J ＝ 4.7Hz，3H)，3.46(t，J ＝ 9.2Hz，1H)，3.58(dt，J ＝ 10.2，7.1Hz，1H)，
3.74-3.94(m，2H)，6.20-6.28(m，1H)，7.55(dd，J ＝ 8.5，2.0Hz，1H)，7.66(d，J ＝ 8.5Hz，
1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(t，J＝2.2Hz，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.96(d，J＝+
2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H).
[0901] 实施例78
[0902] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)烟酰胺的替代制备方法
[0903] 将(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇(实施例47，20mg，0.066mmol)、6-氯-N-甲基烟酰胺(实施例71A，11mg，0.066mmol)和K2CO3(27mg，
0.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中的混合物加热到100℃，保持1小时，冷却，使用CH2Cl2稀释，过滤并浓缩。如实施例66所述，通过HPLC纯化残留物。通过硅胶色谱法进一步纯化产物，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱，得到标题化合物。
0.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中的混合物加热到100℃，保持1小时，冷却，使用CH2Cl2稀释，过滤并浓缩。如实施例66所述，通过HPLC纯化残留物。通过硅胶色谱法进一步纯化产物，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱，得到标题化合物。
[0904] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.44-1.53(m，2H)，1.59-1.67(m，4H)，1.94-2.10(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，2.39-2.57(m，4H)，2.95-3.06(m，1H)，3.01(d，J ＝ 4.7Hz，3H)，3.43(t，J ＝ 9.3Hz，1H)，
3.48-3.60(m，1H)，3.70-3.89(m，2H)，6.09-6.18(m，1H)，6.92(dd，J ＝ 8.5，0.7Hz，1H)，
7.07(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(dd，J+
＝8.6，2.5Hz，1H)，8.53(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H).[0905] 实施例79
3.48-3.60(m，1H)，3.70-3.89(m，2H)，6.09-6.18(m，1H)，6.92(dd，J ＝ 8.5，0.7Hz，1H)，
7.07(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(dd，J+
＝8.6，2.5Hz，1H)，8.53(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H).[0905] 实施例79
[0906] (R)-N-甲基-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺
[0907] 通过实施例78的方法制备标题化合物，使用6-溴-N-甲基吡啶甲酰胺(实施例69B)代替6-氯-N-甲基烟酰胺。
[0908] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43-1.53(m，2H)，1.59-1.69(m，4H)，1.95-2.11(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，2.40-2.59(m，4H)，2.90(d，J ＝ 5.2Hz，3H)，2.95-3.07(m，1H)，3.44(t，J ＝ 9.1Hz，1H)，3.56(dt，J ＝ 10.2，6.9Hz，1H)，3.77(t，J ＝ 9.1Hz，1H)，3.83-3.91(m，
1H)，7.00(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.08(dd，J ＝ 8.7，2.4Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，
7.44-7.53(m，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(t，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝6.7Hz，+
1H)；MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H).
1H)，7.00(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.08(dd，J ＝ 8.7，2.4Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，
7.44-7.53(m，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(t，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝6.7Hz，+
1H)；MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H).
[0909] 实施例80
[0910] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)异烟酰胺
[0911] 通过实施例78的方法制备标题化合物，使用2-溴-N-甲基异烟酰胺(实施例70A)代替6-氯-N-甲基烟酰胺。
[0912]1
HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.52(m，2H)，1.56-1.67(m，4H)，1.93-2.10(m，1H)，
2.23-2.36(m，1H)，2.38-2.59(m，4H)，2.94-3.07(m，1H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，3.42(t，J＝9.1Hz，1H)，3.54(dt，J＝10.1，7.1Hz，1H)，3.74(t，J＝9.1Hz，1H)，3.81-3.89(m，1H)，
6.24-6.32(m，1H)，7.06(dd，J ＝ 8.7，2.4Hz，1H)，7.16(t，J ＝ 0.8Hz，1H)，7.25-7.28(m，
1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝5.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)+
m/z438(M+H).
HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.52(m，2H)，1.56-1.67(m，4H)，1.93-2.10(m，1H)，
2.23-2.36(m，1H)，2.38-2.59(m，4H)，2.94-3.07(m，1H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，3.42(t，J＝9.1Hz，1H)，3.54(dt，J＝10.1，7.1Hz，1H)，3.74(t，J＝9.1Hz，1H)，3.81-3.89(m，1H)，
6.24-6.32(m，1H)，7.06(dd，J ＝ 8.7，2.4Hz，1H)，7.16(t，J ＝ 0.8Hz，1H)，7.25-7.28(m，
1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝5.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)+
m/z438(M+H).
[0913] 实施例81
[0914] (R)-N-甲基-5-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺
[0915] 通过实施例78的方法制备标题化合物，使用5-溴-N-甲基吡啶甲酰胺(实施例75A)代替6-氯-N-甲基烟酰胺。
[0916] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44-1.53(m，2H)，1.59-1.68(m，4H)，1.96-2.11(m，1H)，2.26-2.38(m，1H)，2.39-2.59(m，4H)，2.95-3.08(m，1H)，3.02(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，3.43(t，J ＝ 9.3Hz，1H)，3.55(dt，J ＝ 10.3，7.0Hz，1H)，3.76(t，J ＝ 9.0Hz，1H)，3.81-3.90(m，
1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，
7.58(d，.J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.88(m，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.26(dd，J＝2.7，+
0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H).
1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，
7.58(d，.J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.88(m，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.26(dd，J＝2.7，+
0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H).
[0917] 实施例82
[0918] (R)-N-甲基-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)噻唑-5-甲酰胺
[0919] 通过实施例78的方法制备标题化合物，使用2-氯-N-甲基噻唑-5-甲酰胺(实施例76A)代替6-氯-N-甲基烟酰胺
[0920] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.52(m，2H)，1.58-1.68(m，4H)，1.95-2.10(m，1H)，2.24-2.37(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，2.95(d，J ＝ 5.1Hz，3H)，2.98-3.08(m，1H)，
3.43(t，J ＝ 8.8，8.8Hz，1H)，3.54(dt，J ＝ 10.2，7.1Hz，1H)，3.75(t，J ＝ 9.0Hz，1H)，
3.81-3.89(m，1H)，5.91-5.99(m，1H)，7.19(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.53(d，J ＝ 2.4Hz，+
1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 444(M+H).
3.43(t，J ＝ 8.8，8.8Hz，1H)，3.54(dt，J ＝ 10.2，7.1Hz，1H)，3.75(t，J ＝ 9.0Hz，1H)，
3.81-3.89(m，1H)，5.91-5.99(m，1H)，7.19(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.53(d，J ＝ 2.4Hz，+
1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 444(M+H).
[0921] 实施例83
[0922] (R)-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基氧基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0923] 将(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇(实施例47，40mg，0.132mmol)、3-氯-6-甲氧基哒嗪(28.6mg，0.198mmol)、乙酸钯(II)(2.96mg，0.013mmol)和磷酸三钾(84mg，0.40mmol)在甲苯(1mL)中的混合物在100℃下加热过夜，冷却，使用1M NaOH(5mL)稀释，使用CH2Cl2(2x25mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的CH2Cl2层，过滤，浓缩并在硅胶上层析，使用2-10％(9∶1甲醇∶氢氧化铵)在CH2Cl2中的梯度洗脱，得到标题化合物。
[0924]1
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.53(m，2H)，1.58-1.69(m，4H)，1.94-2.09(m，1H)，
2.25-2.36(m，1H)，2.40-2.59(m，4H)，2.95-3.07(m，1H)，3.42(t，J＝9.2Hz，1H)，3.54(dt，J＝10.2，6.8Hz，1H)，3.75(t，J＝8.8Hz，1H)，3.81-3.89(m，1H)，4.04(s，3H)，7.02(d，J＝
9.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(d，J＝2.7Hz，1H)，+
7.56(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 412(M+H).
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.53(m，2H)，1.58-1.69(m，4H)，1.94-2.09(m，1H)，
2.25-2.36(m，1H)，2.40-2.59(m，4H)，2.95-3.07(m，1H)，3.42(t，J＝9.2Hz，1H)，3.54(dt，J＝10.2，6.8Hz，1H)，3.75(t，J＝8.8Hz，1H)，3.81-3.89(m，1H)，4.04(s，3H)，7.02(d，J＝
9.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(d，J＝2.7Hz，1H)，+
7.56(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 412(M+H).
[0925] 实施例84
[0926] (R)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
[0927] 通过实施例83的方法制备标题化合物，使用溴-6-甲氧基吡啶代替3-氯-6-甲氧基哒嗪
[0928] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.43-1.52(m，2H)，1.59-1.70(m，4H)，1.94-2.10(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，2.94-3.06(m，1H)，3.43(t，1H)，3.55(dt，J ＝ 10.2，7.1Hz，1H)，
3.71-3.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.83-3.89(m，1H)，6.25(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.42(d，J ＝
7.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，+
7.56(d，J＝8.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H).
3.71-3.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.83-3.89(m，1H)，6.25(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.42(d，J ＝
7.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，+
7.56(d，J＝8.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H).
[0929] 实施例85
[0930] (R)-6-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)哒嗪-3-醇[0931] 通过实施例73的方法制备标题化合物，使用(R)-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基氧基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例83)代替(R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑。通过硅胶色谱法
进一步纯化产物，使用10∶1∶1至4∶1∶1乙酸乙酯∶HCO2H∶H2O的梯度洗脱。
进一步纯化产物，使用10∶1∶1至4∶1∶1乙酸乙酯∶HCO2H∶H2O的梯度洗脱。
[0932] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.42-1.51(m，2H)，1.58-1.68(m，4H)，1.94-2.10(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.40-2.57(m，4H)，2.95-3.07(m，1H)，3.42(t，1H)，3.53(dt，J＝10.2，7.1Hz，1H)，3.74(t，J＝8.8Hz，1H)，3.84(dd，J＝9.5，7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝9.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，
2.4Hz，1H)，7.19(d，J ＝ 9.8Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.56(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，+
10.11(bs，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H).
2.4Hz，1H)，7.19(d，J ＝ 9.8Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.56(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，+
10.11(bs，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H).
[0933] 实施例86
[0934] 3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-嘧啶-4-酮
[0935] 将(R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例14，1 2
80mg，0.218mmol)，嘧啶-4(3H)-酮(31.5mg，0.328mmol)，(1R，2R)-N，N-二甲基环己烷-1，
2-二胺(31.1mg，0.218mmol)，铜(27.8mg，0.437mmol)和碘化铜(I)(8.32mg，0.044mmol)在吡啶(3ml)中的溶液在微波反应器中加热到200℃，保持30分钟。使用醚(20mL)稀释混合物，使用水、少量的NH4OH水溶液和盐水洗涤。分离有机层，使用MgSO4干燥，减压浓缩。
将得到的残留物在硅胶柱上层析，使用3％(9∶1甲醇∶浓缩NH4OH)在二氯甲烷中的梯度洗脱，得到标题化合物
80mg，0.218mmol)，嘧啶-4(3H)-酮(31.5mg，0.328mmol)，(1R，2R)-N，N-二甲基环己烷-1，
2-二胺(31.1mg，0.218mmol)，铜(27.8mg，0.437mmol)和碘化铜(I)(8.32mg，0.044mmol)在吡啶(3ml)中的溶液在微波反应器中加热到200℃，保持30分钟。使用醚(20mL)稀释混合物，使用水、少量的NH4OH水溶液和盐水洗涤。分离有机层，使用MgSO4干燥，减压浓缩。
将得到的残留物在硅胶柱上层析，使用3％(9∶1甲醇∶浓缩NH4OH)在二氯甲烷中的梯度洗脱，得到标题化合物
[0936] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.52(m，2H)，1.58-1.69(m，4H)，1.94-2.11(m，1H)，2.25-2.37(m，1H)，2.39-2.58(m，4H)，2.96-3.09(m，1H)，3.40-3.63(m，2H)，3.72-3.92(m，
2H)，6.56(d，J ＝ 6.74Hz，1H)，7.22(dd，J ＝ 8.72，2.38Hz，1H)，7.62(d，J ＝ 2.38Hz，
1H)，7.65(d，J ＝ 8.33Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 6.74Hz，1H)，8.20(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
382(M+H).
2H)，6.56(d，J ＝ 6.74Hz，1H)，7.22(dd，J ＝ 8.72，2.38Hz，1H)，7.62(d，J ＝ 2.38Hz，
1H)，7.65(d，J ＝ 8.33Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 6.74Hz，1H)，8.20(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
382(M+H).
[0937] 实施例87
[0938] 6-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-嘧啶-4-酮
[0939] 使用实施例86所述的过程，使用6-甲基嘧啶-4(3H)-酮代替嘧啶-4(3H)-酮，制备标题化合物。
[0940] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45-1.52(m，2H)，1.59-1.68(m，4H)，1.97-2.12(m，1H)，2.23-2.33(m，1H)，2.34-2.37(m，3H)，2.40-2.58(m，4H)，2.96-3.09(m，1H)，3.38-3.62(m，2H)，3.71-3.92(m，
2H)，6.39(s，1H)，7.21(dd，J＝8.48，2.37Hz，1H)，7.60(d，J＝2.03Hz，1H)，7.64(d，J＝+
8.81Hz，1H)，8.13(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H).
2H)，6.39(s，1H)，7.21(dd，J＝8.48，2.37Hz，1H)，7.60(d，J＝2.03Hz，1H)，7.64(d，J＝+
8.81Hz，1H)，8.13(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H).
[0941] 实施例88
[0942] 4-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-吗啉-3-酮
[0943] 使用实施例86所述的过程，使用吗啉-3-酮代替嘧啶-4(3H)-酮，制备标题化合物。
[0944] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.43-1.53(m，2H)，1.59-1.68(m，4H)，1.96-2.10(m，1H)，2.23-2.36(m，1H)，2.39-2.58(m，4H)，2.95-3.08(m，1H)，3.38-3.60(m，2H)，3.70-3.80(m，3H)，3.81-3.89(m，
1H)，4.01-4.06(m，2H)，4.33-4.37(m，2H)，7.18(dd，J ＝ 8.48，2.03Hz，1H)，7.55-7.60(m，+
2H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H).
1H)，4.01-4.06(m，2H)，4.33-4.37(m，2H)，7.18(dd，J ＝ 8.48，2.03Hz，1H)，7.55-7.60(m，+
2H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H).
[0945] 实施例89
[0946] 2-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-喹唑啉-4-酮
[0947] 实施例89A
[0948] (R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-胺
[0949] 将(R)-6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑(实施例14，100mg，0.273mmol)、三叔丁基膦(66.3mg，0.033mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(12.5mg，0.014mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(63.9mg，0.382mmol)在甲苯(1ml)中的溶液在微波反应器中加热到60℃，保持30分钟。使用HCl(1N，1mL)处理混合物，搅拌
5分钟。然后使用NaOH(10％)将其碱化，使用醚稀释并分配。分离有机层，使用MgSO4干燥，减压浓缩。将残留物在硅胶柱上层析，使用在二氯甲烷中的2％(9∶1甲醇∶浓NH4OH)洗脱，得到标题化合物。
5分钟。然后使用NaOH(10％)将其碱化，使用醚稀释并分配。分离有机层，使用MgSO4干燥，减压浓缩。将残留物在硅胶柱上层析，使用在二氯甲烷中的2％(9∶1甲醇∶浓NH4OH)洗脱，得到标题化合物。
[0950] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.52(m，2H)，1.58-1.68(m，4H)，1.91-2.07(m，1H)，2.20-2.34(m，1H)，2.39-2.56(m，4H)，2.90-3.05(m，1H)，3.39(t，J ＝ 9.12Hz，1H)，
3.46-3.58(m，3H)，3.66-3.76(m，1H)，3.82(dd，J ＝ 9.52，7.54Hz，1H)，6.69(dd，J ＝
8.33，2.38Hz，1H)，6.96(d，J ＝ 1.98Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 8.33Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
303(M+H).
3.46-3.58(m，3H)，3.66-3.76(m，1H)，3.82(dd，J ＝ 9.52，7.54Hz，1H)，6.69(dd，J ＝
8.33，2.38Hz，1H)，6.96(d，J ＝ 1.98Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 8.33Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
303(M+H).
[0951] 实施例89B
[0952] 2-甲基-4H-苯并[d][1，3] 嗪-4-酮
[0953] 将2-氨基苯甲酸(300mg，1.46mmol)在乙酸酐(2mL)中的溶液加热到130℃，保持16小时。减压浓缩混合物。将残留物在硅胶上层析，使用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
[0954] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.44-2.52(m，3H)，7.44-7.60(m，2H)，7.76-7.87(m，1H)，8.20(dd，J ＝ 7.97，1.53Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
162(M+H).
162(M+H).
[0955] 实施例89C
[0956] 2-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3H-喹唑啉-4-酮
[0957] 将(R)-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-胺(实施例89A，27mg，0.089mmol)和2-甲基-4H-苯并[d][1，3] 嗪-4-酮(实施例89B，14.39mg，
0.089mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在微波反应器中加热到160℃，保持20分钟。减压浓缩混合物，并在硅胶柱上层析，使用在二氯甲烷中的2％(9∶1甲醇∶浓NH4OH)洗脱，得到标题化合物。
0.089mmol)在乙酸(1mL)中的溶液在微波反应器中加热到160℃，保持20分钟。减压浓缩混合物，并在硅胶柱上层析，使用在二氯甲烷中的2％(9∶1甲醇∶浓NH4OH)洗脱，得到标题化合物。
[0958] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.45-1.53(m，2H)，1.58-1.70(m，4H)，1.98-2.12(m，1H)，2.26-2.30(m，J ＝ 1.36Hz，3H)，
2.29-2.37(m，1H)，2.42-2.58(m，4H)，2.94-3.10(m，J ＝ 8.48Hz，1H)，3.39-3.51(m，1H)，
3.52-3.64(m，1H)，3.71-3.94(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，
7.74-7.81(m，1H)，8.24-8.31(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+.
2.29-2.37(m，1H)，2.42-2.58(m，4H)，2.94-3.10(m，J ＝ 8.48Hz，1H)，3.39-3.51(m，1H)，
3.52-3.64(m，1H)，3.71-3.94(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，
7.74-7.81(m，1H)，8.24-8.31(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+.
[0959] 实施例90
[0960] 2，8- 二 甲 基 -3-[2-((R)-3- 哌 啶 -1- 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯 并 噻唑-6-基]-3H-喹唑啉-4-酮
[0961] 实施例90A
[0962] 2，8-二甲基-4H-苯并[d][1，3] 嗪-4-酮
[0963] 使用实施例89B所述的过程，使用2-氨基-3-甲基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸，制备标题化合物。
[0964] 实施例90B
[0965] 2，8- 二 甲 基 -3-[2-((R)-3- 哌 啶 -1- 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )- 苯 并 噻唑-6-基]-3H-喹唑啉-4-酮
[0966] 使用实施例89C所述的过程，使用2，8-二甲基-4H-苯并[d][1，3] 嗪-4-酮代替2-甲基-4H-苯并[d][1，3] 嗪-4-酮，制备标题化合物。
[0967] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44-1.53(m，2H)，1.59-1.69(m，4H)，1.95-2.12(m，1H)，2.27-2.30(m，3H)，2.30-2.37(m，1H)，2.42-2.58(m，
4H)，2.64(s，3H)，2.97-3.10(m，1H)，3.40-3.51(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.73-3.93(m，
2H)，7.13(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)，7.35(d，J＝7.80Hz，1H)，7.47(d，J＝2.37Hz，1H)，
7.57-7.64(m，1H)，7.69(d，J ＝ 8.48Hz，1H)，8.13(d，J ＝ 8.14Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/+
z460(M+H).
4H)，2.64(s，3H)，2.97-3.10(m，1H)，3.40-3.51(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.73-3.93(m，
2H)，7.13(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)，7.35(d，J＝7.80Hz，1H)，7.47(d，J＝2.37Hz，1H)，
7.57-7.64(m，1H)，7.69(d，J ＝ 8.48Hz，1H)，8.13(d，J ＝ 8.14Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/+
z460(M+H).
[0968] 实施例91
[0969] 2-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-8-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮
[0970] 实施例91A
[0971] 2-甲基-8-(三氟甲基)-4H-苯并[d][1，3] 嗪-4-酮
[0972] 使用实施例89B所述的过程，使用2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸代替2-氨基苯甲酸，制备标题化合物。
[0973] 实施例91B
[0974] 2-甲基-3-[2-((R)-3-哌啶-1-基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-8-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮
[0975] 使用实施例89C所述的过程，使用2-甲基-8-(三氟甲基)-4H-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(实施例91A)代替2-甲基-4H-苯并[d][1，3] 嗪-4-酮，制备标题化合物。
[0976] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.45-1.53(m，2H)，1.62-1.71(m，4H)，1.99-2.13(m，1H)，2.30-2.35(m，J ＝ 1.36Hz，3H)，
2.34-2.38(m，1H)，2.41-2.62(m，4H)，2.97-3.13(m，1H)，3.53(s，1H)，3.54-3.64(m，1H)，
3.79(d，J ＝ 9.15Hz，2H)，7.13(dd，J ＝ 8.48，2.03Hz，1H)，7.47(d，J ＝ 2.03Hz，1H)，
7.50-7.55(m，1H)，7.70(d，J＝8.48Hz，1H)，8.07(d，J＝6.78Hz，1H)，8.47(d，J＝7.80Hz，+
1H)；MS(DCI/NH3)m/z 514(M+H).
2.34-2.38(m，1H)，2.41-2.62(m，4H)，2.97-3.13(m，1H)，3.53(s，1H)，3.54-3.64(m，1H)，
3.79(d，J ＝ 9.15Hz，2H)，7.13(dd，J ＝ 8.48，2.03Hz，1H)，7.47(d，J ＝ 2.03Hz，1H)，
7.50-7.55(m，1H)，7.70(d，J＝8.48Hz，1H)，8.07(d，J＝6.78Hz，1H)，8.47(d，J＝7.80Hz，+
1H)；MS(DCI/NH3)m/z 514(M+H).
[0977] 实施例92
[0978] (R)-N，N-二甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
[0979] 实施例92A
[0980] 甲基2-硫代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-羧酸酯
[0981] 将甲基4-氨基-3-羟基苯甲酸酯(16.7g，100mmol，化学文摘号63435-16-5，由Alfa Chemicals获得，26Parkridge Rd，Ward Hill，MA01835-8099)和O-乙基二硫代碳酸酯钾(20.8g，130mmol)在吡啶(100mL)中混合，加热回流2小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤产物，使用水洗涤，在真空干燥箱中在45℃下干燥过夜，得到标题化合物。
[0982] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.87(d，3H)7.34(d，J ＝ 8.33Hz，1H)7.92(d，J ＝ 1.59Hz，1H)7.97(dd，J ＝ 12.69，1.59Hz，1H)；MS(ESI-)m/-z207.9(M-H).
[0983] 实施例92B
[0984] 2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-6-羧酸
[0985] 将甲基2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-6-羧酸酯(实施例92A，470mg，2.25mmol)和氢氧化钾(1.26g，22.5mmol)在11.6mL的四氢呋喃、甲醇和水(10∶1∶1)的混合物中混合，在45℃下搅拌3小时。使用乙酸乙酯稀释反应混合物，使用1N盐酸水溶-
液洗涤，通过硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物.MS(ESI-)m/z 193.8(M-H)。
液洗涤，通过硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物.MS(ESI-)m/z 193.8(M-H)。
[0986] 实施例92C
[0987] N，N-二甲基-2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-6-甲酰胺
[0988] 将2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-6-羧酸(实施例92B，394mg，2.02mmol)，二甲胺盐酸化物(181mg，2.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(844mg，2.22mmol)在四氢呋喃(20mL)和二甲基甲酰胺(2mL)中混合。加入二异丙基乙胺(1.5mL，8.68mmol)，将混合物在环境温度搅拌过夜。使用二氯甲烷稀释混合物，使用1N盐酸水溶液洗涤，将其吸附于硅胶上。使用硅胶色谱法纯化粗的混合物，使用在+二氯甲烷中的甲醇(2-20％)的梯度洗脱，得到标题化合物.MS(ESI+)m/z 222.9(M+H)。
[0989] 实施例92D
[0990] (R)-N，N-二甲基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d] 唑-6-甲酰胺
[0991] 将N，N-二甲基-2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-6-甲酰胺(实施例92C，44mg，0.119mmol)和(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸化物(参考实施例5c，54mg，0.238mmol)在二甲苯(1mL)中混合，加热到150℃，保持30分钟。使用二氯甲烷稀释混合物，使用水洗涤，将有机层吸附于硅胶上。通过硅胶色谱法纯化粗的混合物，使用在二氯甲烷中的甲醇(2-20％)的梯度洗脱，得到标题化合物。
[0992] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.53(m，2H)1.59-1.70(m，4H)1.91-2.07(m，1H)2.23-2.35(m，1H)2.40-2.62(m，4H)2.93-3.13(m，7H)3.41-3.51(m，
1H)3.55-3.66(m，1H)3.80-3.90(m，1H)3.96(dd，J ＝ 10.00，7.29Hz，1H)7.22-7.28(m，
1H)7.30-7.35(m，1H)7.37-7.40(m，1H)；MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+.
1H)3.55-3.66(m，1H)3.80-3.90(m，1H)3.96(dd，J ＝ 10.00，7.29Hz，1H)7.22-7.28(m，
1H)7.30-7.35(m，1H)7.37-7.40(m，1H)；MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+.
[0993] 实施例93
[0994] (R)-N-乙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d] 唑-6-甲酰胺
[0995] 实施例93A
[0996] N-乙基-2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-6-甲酰胺
[0997] 将2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-6-羧酸(实施例92B，424mg，2.17mmol)，乙胺盐酸化物(266mg，3.26mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(991mg，2.61mmol)在四氢呋喃(5mL)中混合。加入三乙胺(1.4mL，977mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。使用二氯甲烷稀释反应混合物，使用1N盐酸水溶液洗涤，将其吸附于硅胶上。通过硅胶色谱法纯化粗的混合物，使用在二氯甲烷中的甲醇(2-20％)的梯度-洗脱。使用二氯甲烷研磨层析的物质，得到标题化合物。MS(ESI-)m/z 220.9(M-H)。
[0998] 实施例93B
[0999] (R)-N-乙基-2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d] 唑-6-甲酰胺
[1000] 将N-乙基-2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-6-甲酰胺(实施例93A，56mg，0.253mmol)和(R)-1-(吡咯烷-3-基)哌啶(参考实施例5c，39mg，253mmol)在甲苯(1mL)中混合，并加热到130℃，保持1小时。使用二氯甲烷稀释反应混合物，使用1N氢氧化钠水溶液洗涤，将有机层吸附于硅胶上。使用硅胶色谱法(12g柱)纯化粗的混合物，使用甲醇/二氯甲烷(1-18％)的梯度洗脱，得到标题化合物。
[1001] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J ＝ 7.34Hz，3H)1.40-1.53(m，2H)1.59-1.69(m，4H)1.89-2.07(m，1H)2.22-2.35(m，1H)2.36-2.60(m，4H)2.89-3.03(m，1H)3.42-3.58(m，3H)3.59-3.68(m，
1H)3.82-3.92(m，1H)3.97(dd，J ＝ 10.11，7.34Hz，1H)5.98-6.11(m，1H)7.31(d，J ＝
8.33Hz，1H)7.53(dd，J ＝ 8.33，1.59Hz，1H)7.78(d，J ＝ 1.59Hz，1H)；MS(ESI+)m/z +
343.1(M+H).
1H)3.82-3.92(m，1H)3.97(dd，J ＝ 10.11，7.34Hz，1H)5.98-6.11(m，1H)7.31(d，J ＝
8.33Hz，1H)7.53(dd，J ＝ 8.33，1.59Hz，1H)7.78(d，J ＝ 1.59Hz，1H)；MS(ESI+)m/z +
343.1(M+H).
[1002] 实施例94
[1003] 甲基2-(1，4′-二哌啶-1′-基)苯并[d] 唑-5-羧酸酯
[1004] 实施例94A
[1005] 甲基2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-5-羧酸酯
[1006] 将甲基3-氨基-4-羟基苯甲酸酯(5.09g，30.4mmol)和O-乙基二硫代碳酸酯钾(potassium O-ethyl carbonodithioate)(6.35g，39.6mmol)在吡啶(50mL)中混合，加热回流2小时。将反应混合物冷却至环境温度。过滤混合物，使用1N盐酸水溶液洗涤，在真空过滤器上干燥过夜，得到标题化合物。
[1007] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.88(s，3H)7.63(d，J＝8.48Hz，1H)7.69(d，J＝1.70Hz，1H)7.89(dd，J＝8.82，1.70Hz，-
1H)；MS(ESI-)m/z 207.87(M-H).
1H)；MS(ESI-)m/z 207.87(M-H).
[1008] 实施例94B
[1009] 甲基2-(1，4′-二哌啶-1′-基)苯并[d] 唑-5-羧酸酯
[1010] 将甲基2-硫代-2，3-二氢苯并[d] 唑-5-羧酸酯(实施例94A，300mg，1.43mmol)和1，4′-二哌啶(483mg，2.87mmol)在二甲苯(2mL)中混合。将混合物在微波中加热到130℃，保持20分钟。使用二氯甲烷稀释反应混合物，使用水洗涤，将有机层吸附于硅胶上。使用硅胶色谱法(40g柱)纯化粗的混合物，使用甲醇/二氯甲烷(3-18％)的梯度洗脱，得到标题化合物
1
1
[1011] H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38-1.50(m，2H)1.54-1.72(m，5H)1.95(d，J ＝ 12.89Hz，2H)2.46-2.59(m，6H)3.03-3.16(m，2H)3.91(s，3H)4.32-4.36(m，1H)4.36-4.41(m，1H)7.25(d，1H)7.79(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)8.00(d，J＝1.70Hz，1H)；
+
MS(ESI+)m/z 344.3(M+H).
+
MS(ESI+)m/z 344.3(M+H).
[1012] 实施例95
[1013] 2-(1，4′-二哌啶-1′-基)-N-乙基苯并[d] 唑-5-甲酰胺
[1014] 实施例95A
[1015] 2-(1，4′-二哌啶-1′-基)苯并[d] 唑-5-羧酸
[1016] 将甲基2-(1，4′-二哌啶-1′-基)苯并[d] 唑-5-羧酸酯(实施例94，220mg，0.641mmol)和氢氧化钾在四氢呋喃、甲醇和水(9∶1∶1，7mL)的混合物中混合，在40℃下搅拌过夜。使用浓盐酸中和混合物，减压浓缩，使用氯仿研磨得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 330.2(M+H)+。
[1017] 实施例95B
[1018] 2-(1，4′-二哌啶-1′-基)-N-乙基苯并[d] 唑-5-甲酰胺
[1019] 将2-(1，4′-二哌啶-1′-基)苯并[d] 唑-5-羧酸(实施例95A，40mg，0.121mmol)，乙胺盐酸化物(15mg，0.182mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(55mg，0.146mmol)在四氢呋喃(3mL)中混合。加入三乙胺(51μL，0.364mmol)，将混合物在45℃下搅拌过夜。使用二氯甲烷稀释反应混合物，使用1N氢氧化钠水溶液洗涤，将其吸附于硅胶上。使用硅胶色谱法纯化粗的混合物，使用在二氯甲烷中的甲醇(3-18％)的梯度洗脱，得到标题化合物。
[1020] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J ＝ 7.29Hz，3H)1.39-1.51(m，2H)1.52-1.75(m，7H)1.96(d，J ＝ 12.89Hz，2H)2.44-2.61(m，J ＝ 4.75Hz，4H)3.01-3.15(m，2H)3.43-3.58(m，2H)4.29-4.41(m，2H)6.01(s，1H)7.21-7.28(m，1H)7.50(dd，J＝8.31，1.86Hz，1H)7.66(d，+
J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 357.0(M+H).
J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 357.0(M+H).
[1021] 生物学活性的测定
[1022] 为了测定本发明代表性化合物作为组胺-3受体配体(H3受体配体)的效果，按照先前描述的方法进行下列试验(参见European Journal of Pharmacology，188：219-227(1990)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，275：
598-604(1995)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，276：
1009-1015(1996)；和Biochemical Pharmacology，22：3099-3108(1973))。
598-604(1995)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，276：
1009-1015(1996)；和Biochemical Pharmacology，22：3099-3108(1973))。
[1023] 按照先前描述的方法(参见Esbenshade，等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，vol.313：165-175，2005；Esbenshade 等，Biochemical Pharmacology 68(2004)933-945；Krueger， 等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，vol.314：271-281，2005)，克隆大鼠H3受体并在细胞中表达，进行竞争性结合试验。通过在冰上在TE缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，含有5mM EDTA)、1mM苯甲脒、2μg/ml抑肽酶、1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml胃酶抑素中匀浆化，由表达大鼠组胺H3受体的C6或HEK293细胞制备膜。在4℃下，在40,000g下将匀浆离心
20分钟。重复该步骤，将得到的片状沉淀物再悬浮于TE缓冲液中。在-70℃下冷冻等分样品，直到需要。在试验当天，将膜解冻，并使用TE缓冲液稀释。
20分钟。重复该步骤，将得到的片状沉淀物再悬浮于TE缓冲液中。在-70℃下冷冻等分样品，直到需要。在试验当天，将膜解冻，并使用TE缓冲液稀释。
[1024] 在存在或不存在升高浓度的H3受体竞争性结合的配体的条件下，使用3
[H]-N-α-甲基组胺(0.5-1.0nM)培养膜制品。在25℃下，在最终体积为0.5ml的TE缓冲液中进行结合培养，并在30分钟后终止。使用噻普酰胺(30μM)限定非特性结合。通过真空过滤到聚乙烯亚胺(0.3％)预浸渍的Unifilters(Perkin Elmer Life Sciences)或Whatman GF/B过滤器上，随后使用2ml冰冷的TE缓冲液简单洗涤三次来终止所有结合反应。通过液体闪烁计数测定结合的放射性标记。对于所有放射性配体竞争性结合试验，通过数据的Hill转化测定IC50值和Hill斜率，通过Cheng-Prusoff方程测定pKi值。在竞争性结合试验中测定效力的一般方法也适用于测定化合物对人H3受体的效力，如Esbenshade，等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第313卷：165-175，2005中明确描述的。
[H]-N-α-甲基组胺(0.5-1.0nM)培养膜制品。在25℃下，在最终体积为0.5ml的TE缓冲液中进行结合培养，并在30分钟后终止。使用噻普酰胺(30μM)限定非特性结合。通过真空过滤到聚乙烯亚胺(0.3％)预浸渍的Unifilters(Perkin Elmer Life Sciences)或Whatman GF/B过滤器上，随后使用2ml冰冷的TE缓冲液简单洗涤三次来终止所有结合反应。通过液体闪烁计数测定结合的放射性标记。对于所有放射性配体竞争性结合试验，通过数据的Hill转化测定IC50值和Hill斜率，通过Cheng-Prusoff方程测定pKi值。在竞争性结合试验中测定效力的一般方法也适用于测定化合物对人H3受体的效力，如Esbenshade，等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第313卷：165-175，2005中明确描述的。
[1025] 通常，本发明代表性的化合物对组胺H3受体显示约0.1nM至约3,100nM的结合亲合性。本发明优选的化合物与组胺-3受体结合，结合亲合性为约0.1nM至约500nM。本发明更优选的化合物与组胺-3受体结合，结合亲合性为约0.1nM至约100nM。
[1026] 本发明化合物是通过改变受体活性而调节组胺-3受体功能的组胺-3受体配体。这些化合物可以是抑制受体基本活性的反相激动剂，或者它们可以是完全阻断受体活化激动剂作用的拮抗剂。这些化合物也可以是部分阻断或部分活化组胺-3受体的部分激动剂，或它们可以是活化受体的激动剂。
[1027] 除了应用表征化合物对H3受体效力的体外方法外，还有可用的证明化合物效用的动物疾病模型。有许多测试化合物在不同疼痛模型中的活性的方法，不同疼痛模型是本领域技术人员众所周知的。通过人和其它动物显示疼痛状态，有很多疼痛动物模型；疼痛动物模型的综述参见Joshi和Honore，Expert Opinion in Drug Discovery(2004)1，第323-334页。大鼠福尔马林试验、大鼠神经性疼痛模型的描述、测试方法的一般性描述和疼痛模型的描述参见书籍′Drug Discovery and Evaluation，第2版(H.Gerhard Vogel，editor；Springer-Verlag，New York，2002；第702-706页)。
[1028] 对神经性疼痛止痛作用的测定
[1029] 通过使用在一只爪子中诱导神经性疼痛的手术操作，制备用于试验的动物。雄性Sprague Dawley大鼠购自Charles River(Portage，MI)。在手术前，将动物分组居住并且保持在温度可调节的环境中。在神经结扎手术后，将动物分组居住并且随意获取食物和水。
[1030] 以先前所述的方式紧紧结扎麻醉大鼠的L5和L6脊神经(参见Kim和Chung，Pain(1992)第50卷，第355-363页)。在臀部背部进行切口，钝性切开肌肉以露出脊突。除去L6横突，用5.0编线缝线紧紧结扎左侧L5和L6脊神经。清洁伤口，用4.0可溶解Vicryl缝线缝合膜，用伤口夹闭合皮肤。受到手术操作侵袭的爪(左爪)产生异常性疼痛反应，其为对机械性和其它刺激的超敏反应；神经性疼痛通过与右侧的对照爪相比，在手术侵袭的(左)异常性疼痛的爪中提高的敏感度进行评价，通过将(左侧)异常性疼痛的爪的反应与未受侵袭的右侧对照爪的反应相比进行测定。
[1031] 为了评价神经性疼痛，使用von Frey丝的测试评价经过脊神经结扎的动物受侵袭的爪的机械性异常性疼痛。如S.R.Chaplan，等(″Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw″J.Neurosci.Meth.(1994)第53卷，第55-63页)先前所述，在手术后2周，大鼠适应了由有机玻璃构成的试验箱，试验箱带有金属网底板以允许接触到动物后爪的足底面。使用上下法(Dixon，Annual Rev.Pharmacol.Toxicol.(1980)第20卷，第441-462页；Chaplan等，″Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw″J.Neuroscience Methods(1994)第53卷，第55-63页)，将增加强度的von Frey丝用于后爪的足底面，观察动物的回缩反应；对于具有神经性疼痛的手术侵袭的爪(左侧爪)，异常性疼痛的基线水平具有≤4g压力的回缩阈值。通过对比，没有异常性疼痛的对照爪(本实验中为右侧爪)，通常回缩压力为约15g。在测试前30分钟通过腹膜内给与的本发明代表性的化合物能够减轻神经性疼痛的症状，并且诱导异常性疼痛(左侧)肢的回缩阈值的剂量依赖性增加，最大效果高达15g。通过比较手术侵袭的爪反应和正常爪的反应，可以测定化合物在不同剂量下减轻神经性疼痛的效果。这表示为MPE(最大百分比作用)，或100乘以异常性疼痛(左侧)的回缩阈值除以对照(右侧)的回缩阈值。在该模型中，实施例20的化合物((R)-2-(2-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮)是非常有效的，通过腹膜内注射给药，在3mg/kg剂量下产生
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