芳氧基和杂芳氧基取代的四氢苯并氮杂及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途
阅读：505发布：2021-06-20
专利汇可以提供芳氧基和杂芳氧基取代的四氢苯并氮杂及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 的芳 氧 基和杂芳氧基取代的四氢苯并氮杂衍 生物 化合物由具有下列结构的式(I)(A-E)表示，其中标有*的 碳 原子 为R构型或S构型，取代基X和R 1 -R 9 如本发明 说明书 中定义。，下面是芳氧基和杂芳氧基取代的四氢苯并氮杂及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途专利的具体信息内容。
1.一种具有下列结构的式I(A-E)化合物或其氧化物或其药学上 可接受的盐：
其中：
标有*的碳原子为R构型或S构型；
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯 基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪 基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基， 被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳 族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元 或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代 1-4次；或者
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环： 茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯 并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环 庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪 唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a] 吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并 [2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并 [3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并 [2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑 并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2- 氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并 [c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R14中定义的 取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二 环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]- 或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；
R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；或者
R2为偕二甲基；
R3、R5和R6各自独立选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷 基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取 代基任选取代1-3次；或者R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单 环碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、 6-氧代哒嗪-1(6H)-基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉 基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、2-氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳 族单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳 环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含 有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
前提条件是对于式IA化合物，X为取代苯基，R4为取代的单环 或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IB化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IC化合物，X为取代苯基，R4为H、-OR12、 -S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个 C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
前提条件是对于式ID化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤 素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选 取代1-3次；和
前提条件是对于式IE化合物，X为取代的单环杂芳基，R4为取 代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R7和R8为偕二甲基，前提条件是R7和R8中仅一个为偕二甲基；
R9为H、卤素、-OR12、-SR10、C1-C6烷基、-CN或-NR10R11，其 中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自H、-C(O)R13、C1-C6烷基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自苯基、苄基和其它5元或6元单环杂环， 其中苯基、苄基和5元或6元单环杂环中的每一个都被下述R14中定 义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的饱和或 部分饱和的单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、 [1，2]氧氮杂环己烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3- 氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4个选自氧、氮和 硫杂原子的其它单环杂环或稠合二环杂环，且在其每次出现时都被独 立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、 -S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15中 定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环 庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外氮原子的其它杂环， 其中该杂环在其每次出现时都在环碳上被独立选自以下的取代基任 选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13 和C1-C4烷基，或者在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以 下的取代基任选取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中 每个C1-C4烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环 庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外氮原子的其它杂环， 其中该杂环在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取 代基任选取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5 元或6元芳族杂环，其中苯基、苄基及5元和6元杂环中的每一个都 被下述R14中定义的取代基任选取代1-3次；或者
当R4为-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11两者之一为含有 6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二 环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、 -C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11两者之一为被含有6-12个碳原 子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环取代的 C1-C3烷基，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3 烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和 -C(O)R13，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每 一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个 都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R12和R13各自独立选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环 碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环 含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；或者
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，以及含有 1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现 时都被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、 -S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷 基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
n为0、1或2；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、 C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基， 其中芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
2.权利要求1的化合物，其中X为取代苯基，R4为取代的单环 或二环芳基或杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基。
4.权利要求1的化合物，其中X为取代苯基，R4为H、-OR12、 -S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素和C1-C6烷基，其中每个 C1-C6烷基被R15中定义的取代基任选取代1-3次。
5.权利要求1的化合物，其中X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、-S(O)nR13、 卤素和C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被R15中定义的取代基任选取 代1-3次。
6.权利要求1的化合物，其中X为取代的单环杂芳基，R4为取 代的单环或二环芳基或杂芳基。
7.权利要求1的化合物，其中：
X为苯基，被R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、甲基、被羟基或氨基任选取代的C1-C3 烷基或者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基。
8.权利要求7的化合物，其中：
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被R15中定义的取代基任选取代1-3次。
9.权利要求7的化合物，其中R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶 -1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、吡嗪基、三嗪基、 吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁 唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、 茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢 吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、 苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑 基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、 噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯 并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、 6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡 啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑 并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并 [3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并 [3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并 [1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并 [5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代 二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5] 噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、 3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、氧代噁唑烷-3-基，被R14 中定义的取代基任选取代1-4次。
10.权利要求1的化合物，其中：
X表示选自以下的5元或6元单环杂环：吡啶基、2-氧代-吡啶 -1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪 唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，被R14中定义的取代 基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、甲基、被羟基或氨基任选取代的C1-C3 烷基或者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基。
11.权利要求10的化合物，其中：
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被R15中定义的取代基任选取代1-3次。
12.权利要求10的化合物，其中R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡 啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、吡嗪基、三嗪 基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑 基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并 三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑 啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯 基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹 嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并 [1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻 吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩 并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并 [1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并 [5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代 二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5] 噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、 3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、氧代噁唑烷-3-基，被R14 中定义的取代基任选取代1-4次。
13.权利要求1的化合物，其中：
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环： 茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯 并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环 庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪 唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a] 吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并 [2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并 [3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并 [2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑 并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2- 氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并 [c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被R14中定义的取代 基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、甲基、被羟基或氨基任选取代的C1-C3 烷基或者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基。
14.权利要求13的化合物，其中：
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被R15中定义的取代基任选取代1-3次。
15.权利要求13的化合物，其中R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡 啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、吡嗪基、三嗪 基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑 基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并 三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑 啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯 基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹 嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并 [1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻 吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩 并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并 [1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并 [5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代 二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5] 噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、 3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基和氧代噁唑烷-3-基，被R14 中定义的取代基任选取代1-4次。
16.权利要求1的化合物，其中：
X为噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基、苯 并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂 环己烯基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基或4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [b][1，4]噁嗪基，被1-3个独立选自以下的取代基任选取代：氟、氯、 溴、甲氧基、羟基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟 甲氧基、取代的C1-C3烷基、甲磺酰基、氨基甲酰基、C1-C3烷基取代 的氨基甲酰基和乙酰氨基；
R1为H、甲基、乙基、异丙基；
R2为H或偕二甲基；
R3为H、氯或氟；
R4为H、甲氧基、羟基、甲基、氟、溴、氰基、二氟甲基、三氟 甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氨基甲基、1-氨基环丙基、 吗啉代甲基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二甲 基氨基)乙基(甲基)氨基、2-羟乙基氨基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、吡咯 烷-1-基、哌啶-4-醇、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(乙基 磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基、4-(吡啶 -2-基)哌嗪-1-基、4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代 哌啶-1-基、6-甲基哒嗪-3-基氧基、6-氨基哒嗪-3-基氧基、哒嗪-3-基氧 基、吡嗪-2-基氧基、3-氨基吡嗪-2-基氧基、5-氨基吡嗪-2-基氧基、6- 氨基吡嗪-2-基氧基、1，2，4-噁二唑-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、1H- 吡唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-(甲磺酰基)苯基、 3-(甲磺酰基)苯基、2-(甲磺酰基)苯基、氨基甲酰基苯基、吡啶基、氨 基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二 氟甲基)哒嗪-3-基、6-((二氟甲氧基)甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、 6-(甲基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基、6-吗啉代哒嗪-3- 基、6-(4-羟基哌啶-1-基)哒嗪-3-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基、 6-(羟甲基)哒嗪-3-基、6-(甲氧基羰基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4- 基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6- 氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、2-氧代吡咯烷-1-基、6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑 并[1，2-a]吡嗪-3-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、5，6-二 氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、5，6-二氢咪唑并 [1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基、[1，2，4]三唑 并[4，3-b]-哒嗪基或氧代噁唑烷-3-基；
R5为H、氯或氟；
R6为H、氯或氟；
R7为H；
R8为H、氟、甲基或羟基；
R9为H或羟基。
17.权利要求1的化合物，其中标有*的碳原子为R构型。
18.权利要求1的化合物，其中标有*的碳原子为S构型。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(+)立体异构体。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(-)立体异构体。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体 和治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.一种治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或5-羟色胺利用度降低引 起的疾病或者取决于去甲肾上腺素、多巴胺或5-羟色胺利用度降低的 疾病的方法，所述方法包括：
给予需要这类治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其 药学上可接受的盐。
23.权利要求22的方法，该方法还包括：
给予治疗有效量的5-羟色胺1A受体拮抗剂或其药学上可接受的 盐。
24.权利要求23的方法，其中所述5-羟色胺1A受体拮抗剂是 WAY 100135或螺哌隆。
25.权利要求22的方法，该方法还包括：
给予治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其药学上可 接受的盐。
26.权利要求22的方法，该方法还包括：
给予治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其药学上可接受的盐。
27.权利要求26的方法，其中所述去甲肾上腺素前体是L-酪氨 酸或L-苯丙氨酸。
28.权利要求22的方法，其中所述疾病选自：腰痛、注意力缺陷 多动症(ADHD)、认知减退、焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、惊恐 障碍、双相性精神障碍或躁狂抑郁症或躁狂抑郁性障碍、强迫障碍 (OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍、社交恐怖、单纯恐 怖、经前焦虑障碍(PMDD)、社交焦虑障碍(SAD)、重度抑郁症(MDD)、 产后抑郁症、精神抑郁症、与阿尔茨海默病、帕金森病或精神病有关 的抑郁症、核上麻痹、进食障碍、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪 食症、暴食障碍、痛觉缺失、物质滥用障碍、化学物质依赖、尼古丁 成瘾、可卡因成瘾、酒精和苯丙胺成瘾、莱-尼综合征、神经变性性疾 病、帕金森病、晚期黄体期综合征或发作性睡病、精神病症状、愤怒、 排斥敏感性、运动障碍、锥体外系综合征、抽搐障碍、腿多动综合征 (RLS)、迟发性运动障碍、核上麻痹、睡眠相关性进食障碍(SRED)、 夜食综合征(NES)、应激性尿失禁(SUI)、偏头痛、神经病性疼痛、糖 尿病性神经病、纤维肌痛综合征(FS)、慢性疲劳综合征(CFS)、性功能 障碍、早泄、男性阳痿和体温调节障碍。
[0001]本申请要求2007年5月10日申请的美国临时专利申请顺 序号60/917,200的权益，该专利申请通过引用全部结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明涉及用于治疗各种神经疾病和心理障碍的化合物、 组合物、方法及所述化合物在联合疗法中的用途。具体地讲，本发明 涉及这类化合物、组合物和方法，其中所述化合物是新的芳氧基和杂 芳氧基取代的四氢苯并氮杂衍生物。
发明背景
[0003]众所周知的是神经递质多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE) 和5-羟色胺(5-HT)调节多种生物学过程，并且DA、NE和5-HT水平 的降低与多种神经疾病及其生理现象有关。为了产生所需要的药理作 用，已经在设计用于调节这些神经递质水平的方法上投入了大量精 力。阻止这些神经递质以它们中的一种、两种或所有三种的任何组合 的重摄取很可能有效地治疗所述疾病。靶向多巴胺转运蛋白(DAT)、 去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5-羟色胺转运蛋白(SERT)已被证实是 提高相应单胺水平的有效方法。
[0004]哌甲酯(Methylphenidate)，目前是用来治疗注意力缺陷-多 动症，对抑制DAT具有选择性是已知的。同样，美国专利第5,444,070 号公开了多巴胺重摄取的选择性抑制剂，用来治疗帕金森病 (Parkinson′s disease)、包括可卡因和苯丙胺类(amphetamines)在内的药 物成瘾或滥用。
[0005]还有研究公开了选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂 (NARI)。美国专利第6,352,986号披露了使用瑞波西汀(Reboxetine)治 疗注意力缺陷-多动症(ADHD)、成瘾症(addictive disorder)和精神活性 物质使用障碍(psychoactive substance use disorder)的方法。同样，阿托 西汀(Atomoxetine)作为ADHD的选择性NET重摄取 抑制剂目前正在市场上销售。
[0006]研究表明使用选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)可有 效治疗抑郁性障碍。曲舍林(Sertraline)、西酞普兰(Citalopram)和帕罗 西汀(Paroxetine)是众所周知的用于治疗例如抑郁症、强迫障碍和惊恐 发作等障碍的SSRI的实例。使用SSRI类治疗药存在若干已知难题， 包括起效慢、不良副作用以及存在相当大的对SSRI疗法无反应的人 群。
[0007]DAT、NET和SERT重摄取的选择性抑制剂还可以彼此或 与其它药物一起合用。美国专利第5,532,244号公开了5-羟色胺重摄 取抑制剂与5-羟色胺1A拮抗剂联合用于治疗强迫障碍、抑郁症和肥 胖症。美国专利第6,121,261号公开了5-羟色胺或去甲肾上腺素重摄 取抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂联合用于治疗ADHD。美国专利第 4,843,071号公开了去甲肾上腺素重摄取抑制剂与去甲肾上腺素前体 联合用于治疗肥胖症、药物滥用或发作性睡病。美国专利第6,596,741 号公开了NE、DA或5-HT抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂或5-羟色 胺-1D拮抗剂中的任一种一起用于治疗多种疾病。
[0008]同时使用抑制一种或多种神经递质的化合物同样是有利 的。欧洲专利第EP 273658号公开了NET和SERT重摄取双重抑制剂 度洛西汀(duloxetine)的抗抑郁性质。美国专利第4,535,186号公开了文 拉法辛(venlafaxine)作为NE和5-HT两者的重摄取抑制剂用于治疗抑 郁性障碍。美国专利第6,635,675号公开了使用NE和5-HT重摄取双 重抑制剂米那普仑(milnacipran)用于治疗慢性疲劳综合征和纤维肌痛 综合征(fibromyalgia syndrome)。另外，美国专利第6,136,083号还公 开了NE和5-HT重摄取双重抑制剂用于治疗抑郁症。还要了解的是， 这些文件中没有明确记载抑制NE、DA和5-HT以不同比例的重摄取 的化合物也将是有利的。
[0009]通过联合疗法或通过“三重抑制剂(triple inhibitor)”抑制 所有三种单胺的重摄取来治疗疾病同样可具有临床益处。在抗抑郁疗 法中将多巴胺增强组分包括在内的理由包括：观察到多巴胺能机能缺 失、用多巴胺激动剂和传统抗抑郁药的联合疗法获得成功以及长期给 予抗抑郁药引起多巴胺受体敏感性提高(Skolnick等，Life Sciences， 73：3175-3179(2003))。研究表明用SSRI和去甲肾上腺素和多巴胺重 摄取抑制剂的联合疗法在难治性抑郁症患者中更为有效(Lam等，J. Clin.Psychiatry，65(3)：337-340(2004))。另一项研究报道了使用5-羟色 胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂与去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑 制剂的组合使难治性重度抑郁症患者的抑郁症状明显减轻，这些患者 之前对单独任一种药物都没有反应(Papkostas，G.I.，Depression and Anxiety，23：178-181(2006))。另外，研究发现安非他酮-SR (bupropion-SR)或与SSRI或与去甲肾上腺素以及多巴胺重摄取抑制剂 的组合要比单一疗法诱发的性功能障碍少(Kennedy等，J.Clin. Psychiatry，63(3)：181-186(2002))。因此，与对NET和SERT的选择性 优于对DAT的选择性的其它混合抑制剂相比，除针对NE和5-HT重 摄取以外，还针对DA重摄取的抑制活性预期提供较快起效的抗抑郁 效果。PCT国际公布号WO 03/101453和WO 97/30997公开了对所有 3种单胺转运蛋白都具有活性的一类化合物。同样，PCT国际专利申 请公布号WO 03/049736公开了一系列4-取代哌啶类化合物，其中每 一种都具有针对DA、NE和5-HT转运蛋白的相似活性。研究披露了 二环[2.2.1]庚烷类化合物(Axford等，Bioorg.Med.Chem.Lett.， 13：3277-3280(2003))和氮杂二环[3.1.0]己烷类化合物(Skolnick等，Eur. J.Pharm.，461：99-104(2003))为这3种单胺转运蛋白的三重抑制剂。研 究表明1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷在临床试验中有效治 疗抑郁症(Beer等，J.Clin.Pharmacol.，44：1360-1367(2004))。研究认 为，目前广泛使用的抗肥胖症药物西布曲明(sibutrimine)通过抑制所有 三种转运蛋白即DAT、SERT和SERT而起作用(Ryan， Pharmacotherapy of Obesity，245-266(2004))。
[0010]目前仍然存在对阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重 摄取及治疗各种神经疾病和心理障碍的化合物的巨大需求。
[0011]本发明旨在实现这个目的。发明概述
[0012]本发明涉及由具有下列结构的式I(A-E)表示的化合物或 其氧化物或其药学上可接受的盐：
其中：
标有*的碳原子为R构型或S构型；
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯 基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪 基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基， 被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳 族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元 或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代 1-4次；或者
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环： 茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯 并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基(chromenyl)、 二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩 并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡 唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、 噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋 喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩 并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑 并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2- 氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并 [c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R14中定义的 取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二 环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]- 或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；
R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；或者
R2为偕二甲基；
R3、R5和R6各自独立选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷 基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取 代基任选取代1-3次；或者R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单 环碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、 6-氧代哒嗪-1(6H)-基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉 基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、2-氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳 族单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳 环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含 有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
前提条件是对于式IA化合物，X为取代苯基，R4为取代的单环 或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IB化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IC化合物，X为取代苯基，R4为H、-OR12、 -S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个 C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
前提条件是对于式ID化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤 素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选 取代1-3次；和
前提条件是对于式IE化合物，X为取代的单环杂芳基，R4为取 代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R7和R8为偕二甲基，前提条件是R7和R8中仅一个为偕二甲基；
R9为H、卤素、-OR12、-SR10、C1-C6烷基、-CN或-NR10R11，其 中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自H、-C(O)R13、C1-C6烷基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自苯基、苄基和其它5元或6元单环杂环， 其中苯基、苄基和5元或6元单环杂环中的每一个都被下述R14中定 义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的饱和或 部分饱和的单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、 [1，2]氧氮杂环己烷([1，2]oxazinane)、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代 吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a] 吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4个选自氧、 氮和硫杂原子的其它单环杂环或稠合二环杂环，且在其每次出现时都 被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、 -NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被 下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基(2-oxo-1，4-diazepanyl)、 5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外 氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在环碳上被独立选 自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、 -S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，或者在其每次出现时都在额外氮 原子上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13 和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环 庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外氮原子的其它杂环， 其中该杂环在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取 代基任选取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5 元或6元芳族杂环，其中苯基、苄基及5元和6元杂环中的每一个都 被下述R14中定义的取代基任选取代1-3次；或者
当R4为-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11两者之一为含有 6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二 环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、 -C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11两者之一为被含有6-12个碳原 子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环取代的 C1-C3烷基，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3 烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和 -C(O)R13，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每 一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个 都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R12和R13各自独立选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环 碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环 含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；或者
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，以及含有 1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现 时都被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、 -S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷 基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
n为0、1或2；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、 C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基， 其中芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
其中：
标有*的碳原子为R构型或S构型；
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯 基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪 基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基， 被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳 族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元 或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代 1-4次；或者
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环： 茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯 并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基(chromenyl)、 二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩 并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡 唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、 噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋 喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩 并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑 并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2- 氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并 [c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R14中定义的 取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二 环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]- 或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；
R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；或者
R2为偕二甲基；
R3、R5和R6各自独立选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷 基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取 代基任选取代1-3次；或者R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单 环碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、 6-氧代哒嗪-1(6H)-基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉 基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、2-氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳 族单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳 环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含 有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
前提条件是对于式IA化合物，X为取代苯基，R4为取代的单环 或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IB化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IC化合物，X为取代苯基，R4为H、-OR12、 -S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个 C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
前提条件是对于式ID化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤 素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选 取代1-3次；和
前提条件是对于式IE化合物，X为取代的单环杂芳基，R4为取 代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R7和R8为偕二甲基，前提条件是R7和R8中仅一个为偕二甲基；
R9为H、卤素、-OR12、-SR10、C1-C6烷基、-CN或-NR10R11，其 中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自H、-C(O)R13、C1-C6烷基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自苯基、苄基和其它5元或6元单环杂环， 其中苯基、苄基和5元或6元单环杂环中的每一个都被下述R14中定 义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的饱和或 部分饱和的单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、 [1，2]氧氮杂环己烷([1，2]oxazinane)、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代 吡咯烷基、3-氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a] 吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4个选自氧、 氮和硫杂原子的其它单环杂环或稠合二环杂环，且在其每次出现时都 被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、 -NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被 下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基(2-oxo-1，4-diazepanyl)、 5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外 氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在环碳上被独立选 自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、 -S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，或者在其每次出现时都在额外氮 原子上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13 和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环 庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外氮原子的其它杂环， 其中该杂环在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取 代基任选取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5 元或6元芳族杂环，其中苯基、苄基及5元和6元杂环中的每一个都 被下述R14中定义的取代基任选取代1-3次；或者
当R4为-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11两者之一为含有 6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二 环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、 -C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11两者之一为被含有6-12个碳原 子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环取代的 C1-C3烷基，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3 烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和 -C(O)R13，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每 一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个 都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R12和R13各自独立选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环 碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环 含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；或者
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，以及含有 1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现 时都被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、 -S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷 基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
n为0、1或2；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、 C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基， 其中芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
[0013]度洛西汀、文拉法辛、阿托西汀等药物和通过转运蛋白重 摄取抑制机制起作用的其它药物的最新临床研究结果为功效和选择 性是导致药物的药效提高、治疗指数改进、用于治疗新的临床适应症 等重要因素提供了证据。度洛西汀，一种双重作用转运蛋白重摄取抑 制剂，是5-羟色胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白重摄取的选择性 抑制剂(Sorbera等，Drugs of the Future，25(9)：907-916(2000)，该文献通 过引用全部结合到本文中)，已在市场上销售，用于治疗抑郁症和糖尿 病性外周神经病性疼痛。在临床研究中，研究人员把药物对各种抑郁 症症状的作用归于药物对5-羟色胺和去甲肾上腺素两者重摄取的双重 抑制，所述症状包括情绪症状和身体疼痛症状以及焦虑。文拉法辛， 同样被报导为选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI 类)，据报导可较快起效。起效迟一直是第一代抗抑郁药即单效5-羟色 胺选择性重摄取抑制剂(SSRI类)的缺点。举例来说，是这 一类的原形药物，对于完全抗抑郁活性作用的产生可能需要4周或更 长时间。
[0014]阿托西汀一种去甲肾上腺素选择性转运 蛋白重摄取抑制剂，已在市场上销售，用于治疗ADHD。与 (一种最常用的ADHD治疗药物)不同，阿托西汀对多巴胺转运蛋白几 乎没有活性或者无活性。因此，阿托西汀具有未被列为受控物质 (controlled substance)的优势，因为它成为物质滥用的可能性最小。
[0015]按照类似于较新的临床药物如阿托西汀、度洛西汀和文拉 法辛的方式，本发明的化合物对较多抑郁症症状的功效得到了改进。 本发明的化合物在治疗中枢神经系统(CNS)疾病(例如抑郁症)时还可 以更快速地起效。除了提供改进的功效以外，本发明的化合物还可表 现出不良副作用较少。最后，因为本发明的化合物具有不同的转运蛋 白重摄取抑制特征，所以预期它们可用于治疗各种各样的CNS疾病。发明详述
[0016]本发明涉及由具有下列结构的式I(A-E)表示的化合物或 其氧化物或其药学上可接受的盐：
其中：
标有*的碳原子为R构型或S构型；
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯 基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪 基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基， 被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳 族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元 或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代 1-4次；或者
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环： 茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯 并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环 庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪 唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a] 吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并 [2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并 [3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并 [2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑 并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2- 氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并 [c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R14中定义的 取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二 环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]- 或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；
R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；或者
R2为偕二甲基；
R3、R5和R6各自独立选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷 基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取 代基任选取代1-3次；或者R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单 环碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、 吡嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉 基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、2-氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳 族单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳 环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含 有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
前提条件是对于式IA化合物，X为取代苯基，R4为取代的单环 或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IB化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IC化合物，X为取代苯基、R4为H、-OR12、 -S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个 C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
前提条件是对于式ID化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤 素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选 取代1-3次；和
前提条件是对于式IE化合物，X为取代的单环杂芳基，R4为取 代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R7和R8为偕二甲基，前提条件是R7和R8中仅一个为偕二甲基；
R9为H、卤素、-OR12、-SR10、C1-C6烷基、-CN或-NR10R11，其 中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自H、-C(O)R13、C1-C6烷基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自苯基、苄基和其它5元或6元单环杂环， 其中苯基、苄基和5元或6元单环杂环中的每一个都被下述R14中定 义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的饱和或 部分饱和的单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、 [1，2]氧氮杂环己烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3- 氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4个选自氧、氮和 硫杂原子的其它单环杂环或稠合二环杂环，且在其每次出现时都被独 立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、 -S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15中 定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环 庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外氮原子的其它杂环， 其中该杂环在其每次出现时都在环碳上被独立选自以下的取代基任 选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13 和C1-C4烷基，或者在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以 下的取代基任选取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中 每个C1-C4烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环 庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外氮原子的其它杂环， 其中该杂环在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取 代基任选取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5 元或6元芳族杂环，其中苯基、苄基及5元和6元杂环中的每一个都 被下述R14中定义的取代基任选取代1-3次；或者
当R4为-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11两者之一为含有 6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二 环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、 -C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11两者之一为被含有6-12个碳原 子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环取代的 C1-C3烷基，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3 烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和 -C(O)R13，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每 一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个 都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R12和R13各自独立选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环 碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环 含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；或者
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，以及含有 1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现 时都被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、 -S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷 基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
n为0、1或2；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、 C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基， 其中芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
其中：
标有*的碳原子为R构型或S构型；
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯 基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪 基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基， 被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳 族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元 或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代 1-4次；或者
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环： 茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯 并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环 庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪 唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a] 吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并 [2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并 [3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并 [2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑 并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2- 氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并 [c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R14中定义的 取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二 环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]- 或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；
R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或 C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R15中定义的取代基任选取代1-3 次；或者
R2为偕二甲基；
R3、R5和R6各自独立选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、-NR10R11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷 基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取 代基任选取代1-3次；或者R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单 环碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；或者
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、 吡嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉 基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、2-氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳 族单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳 环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含 有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
前提条件是对于式IA化合物，X为取代苯基，R4为取代的单环 或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IB化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IC化合物，X为取代苯基、R4为H、-OR12、 -S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个 C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
前提条件是对于式ID化合物，X为取代的二环芳基或取代的二 环杂芳基，R4为H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤 素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选 取代1-3次；和
前提条件是对于式IE化合物，X为取代的单环杂芳基，R4为取 代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7选自H、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8选自H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R7和R8为偕二甲基，前提条件是R7和R8中仅一个为偕二甲基；
R9为H、卤素、-OR12、-SR10、C1-C6烷基、-CN或-NR10R11，其 中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自H、-C(O)R13、C1-C6烷基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11各自独立选自苯基、苄基和其它5元或6元单环杂环， 其中苯基、苄基和5元或6元单环杂环中的每一个都被下述R14中定 义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的饱和或 部分饱和的单环或稠合二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、 [1，2]氧氮杂环己烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3- 氧代吗啉代、3-氧代硫代吗啉代、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4个选自氧、氮和 硫杂原子的其它单环杂环或稠合二环杂环，且在其每次出现时都被独 立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、 -S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15中 定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环 庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外氮原子的其它杂环， 其中该杂环在其每次出现时都在环碳上被独立选自以下的取代基任 选取代1-3次：卤素、氰基、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13 和C1-C4烷基，或者在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以 下的取代基任选取代1-3次：S(O)nR13、-C(O)R13和C1-C4烷基，其中 每个C1-C4烷基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R10和R11与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环 庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷和在环中含有一个额外氮原子的其它杂环， 其中该杂环在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取 代基任选取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5 元或6元芳族杂环，其中苯基、苄基及5元和6元杂环中的每一个都 被下述R14中定义的取代基任选取代1-3次；或者
当R4为-NR10R11或-C(O)NR10R11时，R10或R11两者之一为含有 6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二 环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、 -C(O)R13和-S(O)nR13，或者R10或R11两者之一为被含有6-12个碳原 子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环取代的 C1-C3烷基，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3 烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和 -C(O)R13，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每 一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
R13选自H、-NR10R11、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基 烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个 都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R12和R13各自独立选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环 碳环或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环 含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；或者
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌 啶、吡咯烷、哌嗪、1，4-二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉，以及含有 1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现 时都被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR10、 -S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷 基被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次；
n为0、1或2；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、 C(O)R13、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基， 其中芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
[0017]上文所用的术语以及贯穿本发明内容的下列术语除非另 有说明，否则应当理解为具有下列含义。
[0018]术语“单环碳环”是指5个至约8个环碳原子、优选5个 或6个环碳原子的单环环系。该环为非芳环，但可含有一个或多个碳 -碳双键。代表性单环碳环包括环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基 等。
[0019]术语“单环杂环”是指由约5-8个环原子、优选5或6个 环原子组成的单环环系，其中该环系中的一个或多个原子是碳以外的 元素，例如氮、氧或硫。杂环名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别 是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子被任 选氧化为相应的N-氧化物。该环为非芳环，但是可与芳环稠合。代表 性单环杂环包括吡咯烷、哌啶、哌嗪等。
[0020]术语“芳族单环碳环”是指5个至约8个环碳原子、优选 6个环碳原子的单环环系。该环为芳环。代表性单环碳环包括苯基等。
[0021]术语“芳族单环杂环”是指由约5-8个环原子、优选5或 6个环原子组成的单环环系，其中该环系中的一个或多个原子是碳以 外的元素，例如氮、氧或硫。杂环名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂 分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子 被任选氧化为相应的N-氧化物。该环为芳环。代表性芳族单环杂环包 括吡咯、吡啶、噁唑、噻唑等。对于“芳族单环杂环”的内酰胺类似 物，例如吡啶-2(1H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮等，当这些内酰胺类似物在结 构上通过邻接内酰胺羰基的氮原子连接时，芳族单环杂环的这些内酰 胺类似物被视为本发明的“芳族单环杂环”。
[0022]术语“稠合二环碳环”是指由约8-11个环碳原子、优选9 或10个环碳原子组成的二环环系。其中的一个环为芳环，或者两个 环均为芳环。代表性稠合二环碳环包括茚基、茚满基、萘基、二氢萘 基、四氢萘基、苯并环庚烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯 基等。
[0023]术语“稠合二环杂环”是指由约8-13个环原子、优选9 或10个环原子组成的二环环系，其中该环系中的一个或多个原子是 碳以外的元素，例如氮、氧或硫。杂环名称之前的前缀氮杂、氧杂或 硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮 原子被任选氧化为相应的N-氧化物。代表性稠合二环杂环包括苯并呋 喃基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、 异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三 唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡嗪基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶基、色烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、 喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、 喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基等。对于“稠合二环 杂环”的内酰胺类似物，例如[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮等， 当这些内酰胺类似物在结构上通过与邻接内酰胺羰基的氮原子连接 时，芳族单环杂环的这些内酰胺类似物被视为本发明的“稠合二环杂 环”。
[0024]术语“桥连二环”是指含有6-12个碳原子和任选含有一 个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环。代表性桥连二环包括奎 宁环、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂二 环[2.2.2]辛烷等。
[0025]术语“烷基”是指可以是在链中具有约1个至约6个碳原 子的直链或支链的脂族烃基。支链是指一个或多个低级烷基例如甲 基、乙基或丙基与直链烷基链连接。代表性烷基包括甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
[0026]术语“烯基”是指含有碳-碳双键且可以是在链中具有2 个至约6个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选的烯基在链中具有 2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基 或丙基与直链烯基链连接。代表性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯 基和异丁烯基。
[0027]术语“炔基”是指含有碳-碳三键且可以是在链中具有2 个至约6个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选的炔基在链中具有 2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基 或丙基与直链炔基链连接。代表性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔 基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
[0028]术语“环烷基”是指约3个至约7个碳原子、优选约5个 至约7个碳原子的非芳族单环环系或多环环系。代表性单环环烷基包 括环戊基、环己基、环庚基等。
[0029]术语“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-，其中环烷基和烷 基如本文定义。代表性环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
[0030]术语“芳基”是指6个至约14个碳原子、优选6个至约 10个碳原子的芳族单环环系或多环环系。代表性芳基包括苯基和萘 基。
[0031]术语“杂芳基”是指6个至约14个碳原子、优选6个至 约10个碳原子的芳族单环环系或多环环系，其中该环系中的一个或 多个原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性杂芳基包括吡啶 基、哒嗪基和喹啉基。
[0032]术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文定义。代 表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和 庚氧基。
[0033]术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0034]术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的支链或直 链烷基，其中烷基如本文定义。
[0035]术语“卤代烷氧基”是指被至少一个卤素原子取代的C1-4 烷氧基，其中烷氧基如本文定义。
[0036]术语原子被“取代(的)”或“取代”是指指定原子上的一 个或多个氢被选自规定的基团置换，前提条件是不超过指定原子的正 常化合价。“未取代的”原子带有其化合价所限定的所有氢原子。如 果取代基为酮基(即＝O)，则该原子上的2个氢原子被置换。只有取代 基和/或变量的组合能产生稳定的化合物，这种组合方被允许；所谓“稳 定的化合物”或“稳定的结构”是指化合物足够稳定经得住从反应混 合物中分离成有用的纯度并配制成有效的治疗药。
[0037]术语“本发明的化合物”和等同表述是指包括本文前述通 式I(A-E)的化合物，所述表述包括本文所允许的前药、药学上可接受 的盐和溶剂化物，例如水合物。同样，提及中间体时，不论中间体本 身是否是被要求保护的，均指包括本文所允许的中间体的盐和溶剂化 物。为了清楚起见，本文中有时给出了本文所允许的具体实例，但是 这些实例完全是示例性的，并无意排除本文所允许的其它实例。
[0038]术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物 的无机和有机酸加成盐及无机和有机碱加成盐。可以在化合物最终的 分离纯化期间原位制备这些盐。具体地讲，可分别通过使纯化合物的 游离碱形式与合适的有机酸或无机酸反应并分离由此形成的盐来制 备酸加成盐。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸 氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸 盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲 苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、 萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、 丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸 盐、伊西酸盐、二-对-甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺 酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸月桂基磺酸盐等(参 见例如Berge等，J Pharm Sci，66：1-增刊19(1977)和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，第1418页，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)，该文献通过引用全部结合到本文中)。 还可分别通过使纯化合物的酸形式与合适的有机碱或无机碱反应并 分离由此形成的盐来制备碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金 属盐和胺盐。合适的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁 盐和铝盐。优选为钠盐和钾盐。合适的无机碱加成盐用金属碱制备， 它包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化 锂、氢氧化镁、氢氧化锌。用具有足够碱性的胺形成稳定的盐以制备 合适的胺碱加成盐，优选包括由于其毒性低和可被医学用途接受而常 用于药物化学的下列胺：氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨 酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普 鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、氢氧 化四甲铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢枞胺、 N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、 乙胺、碱性氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)及二环己胺等。
[0039]本文所用术语“药学上可接受的前药”是指用于本发明化 合物的前药以及本发明化合物的两性离子形式(如存在的话)，所述前 药在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物组织接触而无过 度毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相对称，并有效 用于其既定用途。术语“前药”是指体内快速转化(例如通过在血液中 水解)以产生上式的母体化合物的化合物。通过代谢裂解可快速转化的 官能团，在体内形成与本发明化合物的羧基起反应的一组基团。它们 包括但不限于例如以下这组的基团：烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁 酰基等)、未取代和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代苯甲酰基)、烷 氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和 三乙基甲硅烷基)、与二羧酸(例如琥珀酰基)形成的单酯等。由于用于 本发明的化合物的代谢可裂解基团易于在体内裂解，因此带有这类基 团的化合物起前药的作用。由于存在代谢可裂解基团而赋予母体化合 物增高的溶解度和/或吸收速率，因此带有代谢可裂解基团的化合物具 有生物利用度可得到改进的优势。有关前药的详尽论述如下： Bundgaard主编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等， Methods in Enzymology，Academic Press，42：309-396(1985)；“Design and Applications of Prodrugs，”Krogsgaard-Larsen主编，A Textbookof Drug Design and Development，第5章：113-191(1991)；Bundgaard， “Advanced Drug Delivery Reviews，”8：1-38(1992)；Bundgaard等， Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等，Chem Pharm Bull，32：692(1984)；Higuchi，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”Roche主编，A.C.S.专题研讨会系列丛书，第14卷；以及 “Bioreversible Carriers in Drug Design”American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，所述文献通过引用全部结合到 本文中。前药的实例包括但不限于本发明化合物醇官能团和胺官能团 的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
[0040]术语“治疗有效量”是指有效提高突触上的5-羟色胺、去 甲肾上腺素或多巴胺水平并由此产生所需治疗效果的本发明化合物 的量。该有效量一般可随普通技术人员所掌握的多种因素而变化，考 虑到本文所给出的描述加以确定并予以说明。这些包括但不限于：具 体受治疗者及其年龄、体重、身高、一般身体状况和病史、所用的具 体化合物、其中配制用的载体和用药时所选择的给药途径以及待治疗 疾病的性质和严重程度。
[0041]术语“药物组合物”是指包含式I(A-E)化合物和至少一种 选自以下成分的组合物：药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋 形剂或溶媒，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮 剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散 剂，这取决于给药方式和剂型的性质。悬浮剂的实例包括乙氧基化异 硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维 素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶 或这些物质的混合物。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯 甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。 还适宜包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如 单硬脂酸铝和明胶，还可引起注射药物剂型的吸收延长。合适的载体、 稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇、其合适的混合物、 植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)。赋形剂的实例包 括乳糖(lactose/milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。崩解剂的 实例包括淀粉、海藻酸和某些络合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸 镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。
[0042]术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内， 适用于与人和低等动物细胞接触而无过度毒性、刺激性、变态反应等， 并与合理的利益/风险比相对称。
[0043]术语“药学上可接受的剂型”是指本发明化合物的剂型， 包括例如片剂、锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬剂、 喷雾剂、吸入剂、片剂、糖锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和 栓剂，以及注射用液体制剂，包括脂质体制剂。有关技术和制剂一般 可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Easton，Pa.， Mack Publishing Company(1985)，该文献通过引用全部结合到本文中。
[0044]本发明的一个实施方案涉及式(IA)化合物，其中X为取代 苯基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基。
[0045]本发明另一个实施方案涉及式(IB)化合物，其中X为取代 的二环芳基或取代的二环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳 基。
[0046]本发明另一个实施方案涉及式(IC)化合物，其中X为取代 苯基，R4为H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、卤素和 C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R15中定义的取代基任选取代 1-3次。
[0047]本发明另一个实施方案涉及式(ID)化合物，其中X为取代 的二环芳基或取代的二环杂芳基，R4为H、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、 -NR10R11、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次。
[0048]本发明另一个实施方案涉及式(IE)化合物，其中X为取代 的单环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基。
[0049]本发明另一个实施方案涉及式I(A-E)化合物，其中：X为苯基，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、甲基、被羟基或氨基任选取代的C1-C3 烷基或者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、甲基、被羟基或氨基任选取代的C1-C3 烷基或者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
[0050]本发明另一个实施方案涉及式I(A-E)化合物，其中：X为苯基，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟 甲氧基；
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、 吡嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉 基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳族 单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环 或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有 1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或 甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或 甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、甲基、被羟基或氨基任选取代的C1-C3 烷基或者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟 甲氧基；
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、 吡嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉 基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳族 单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环 或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有 1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或 甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或 甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、甲基、被羟基或氨基任选取代的C1-C3 烷基或者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
[0051]本发明另一个实施方案涉及式I(A-E)化合物，其中：X表示选自以下的5元或6元单环杂环：吡啶基、2-氧代-吡啶 -1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪 唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，被下述R14中定义的 取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族单环碳环 或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元或6元芳族或非芳族 单环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；或者
在由式(I)表示的化合物中，X为烯烃或炔烃，被下述R15中定义 的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟 甲氧基；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13。
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或 甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或 甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、被羟基或氨基任选取代的C1-C3烷基或 者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
在由式(I)表示的化合物中，X为烯烃或炔烃，被下述R15中定义 的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟 甲氧基；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13。
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或 甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基或 甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、被羟基或氨基任选取代的C1-C3烷基或 者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
[0052]本发明另一个实施方案涉及式I(A-E)化合物，其中：X表示选自以下的5元或6元单环杂环：吡啶基、2-氧代-吡啶 -1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪 唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，被下述R14中定义的 取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族单环碳环 或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元或6元芳族或非芳族 单环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、 吡嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉 基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳族 单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环 或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有 1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、被羟基或氨基任选取代的C1-C3烷基或 者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、 吡嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉 基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳族 单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环 或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有 1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、被羟基或氨基任选取代的C1-C3烷基或 者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
[0053]本发明另一个实施方案涉及式I(A-E)化合物，其中：X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环： 茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯 并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环 庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪 唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a] 吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并 [2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并 [3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并 [2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑 并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2- 氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并 [c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R14中定义的 取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二 环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]- 或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、被羟基或氨基任选取代的C1-C3烷基或 者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R4为H、卤素、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷 基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取代1-3次； 或者
R4为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫 杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3 次：C1-C3烷基、-C(O)R13和-S(O)nR13；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、被羟基或氨基任选取代的C1-C3烷基或 者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
[0054]本发明另一个实施方案涉及式I(A-E)化合物，其中：X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环： 茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯 并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环 庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪 唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a] 吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并 [2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并 [3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并 [2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑 并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2- 氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并 [c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R14中定义的 取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二 环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]- 或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-(2H)-基、密啶基、哒嗪基、吡 嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三 唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲 哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二 氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯 并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、 萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、 2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳族 单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环 或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有 1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、被羟基或氨基任选取代的C1-C3烷基或 者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟 甲氧基或三氟甲氧基；
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-(2H)-基、密啶基、哒嗪基、吡 嗪基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻 吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三 唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲 哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二 氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯 并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、 萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、 2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4] 三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b] 呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b] 吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d] 嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二 唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基、氧代噁唑烷-3-基，或者其它5元或6元芳族或非芳族 单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环 或杂环，被下述R14中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有 1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R5为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R6为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、羟基或甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R15 中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、羟基、氟、氯、被羟基或氨基任选取代的C1-C3烷基或 者被C1-C3烷基任选取代的氨基；
R9为H、氟、氯、甲基、羟基或氰基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
[0055]本发明另一个实施方案涉及式I(A-E)化合物，其中：X为噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基、苯 并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂 环己烯基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基或4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [b][1，4]噁嗪基，被1-3个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、甲 氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、取代的C1-C3烷 基、甲磺酰基、氨基甲酰基、C1-C3烷基取代的氨基甲酰基和乙酰氨 基；
R1为H、甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、2- 氟乙基或苄基；
R2为H或偕二甲基；
R3为H、氯或氟；
R4为H、甲氧基、羟基、甲基、氟、溴、氰基、二氟甲基、三氟 甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氨基甲基、1-氨基环丙基、 吗啉代甲基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二甲 基氨基)乙基(甲基)氨基、2-羟乙基氨基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、吡咯 烷-1-基、哌啶-4-醇、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(乙基 磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基、4-(吡啶 -2-基)哌嗪-1-基、4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代 哌啶-1-基、6-甲基哒嗪-3-基氧基、6-氨基哒嗪-3-基氧基、哒嗪-3-基氧 基、吡嗪-2-基氧基、3-氨基吡嗪-2-基氧基、5-氨基吡嗪-2-基氧基、6- 氨基吡嗪-2-基氧基、1，2，4-噁二唑-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、1H- 吡唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(甲磺酰基)苯基、 氨基甲酰基苯基、吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3- 基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-((二氟甲氧基) 甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-(甲基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基 氨基)哒嗪-3-基、6-吗啉代哒嗪-3-基、6-(4-羟基哌啶-1-基)哒嗪-3-基、 6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基、(6-(羟甲基)哒嗪-3-基、6-(甲氧基羰基) 哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡 嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6-氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、 2-氧代吡咯烷-1-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、 咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基、3-氧代-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-(三氟 甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲 哚-5-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]-哒嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或氧代噁唑烷-3-基；
R5为H、氯或氟；
R6为H、氯或氟；
R7为H；
R8为H、氟、甲基或羟基；
R9为H或羟基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
R1为H、甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、2- 氟乙基或苄基；
R2为H或偕二甲基；
R3为H、氯或氟；
R4为H、甲氧基、羟基、甲基、氟、溴、氰基、二氟甲基、三氟 甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氨基甲基、1-氨基环丙基、 吗啉代甲基、2-羟基丙-2-基、吗啉-4-羰基、2-吗啉代乙氧基、2-(二甲 基氨基)乙基(甲基)氨基、2-羟乙基氨基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、吡咯 烷-1-基、哌啶-4-醇、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(乙基 磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基、4-(吡啶 -2-基)哌嗪-1-基、4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代 哌啶-1-基、6-甲基哒嗪-3-基氧基、6-氨基哒嗪-3-基氧基、哒嗪-3-基氧 基、吡嗪-2-基氧基、3-氨基吡嗪-2-基氧基、5-氨基吡嗪-2-基氧基、6- 氨基吡嗪-2-基氧基、1，2，4-噁二唑-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、1H- 吡唑-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、(甲磺酰基)苯基、 氨基甲酰基苯基、吡啶基、氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3- 基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-((二氟甲氧基) 甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-(甲基氨基)哒嗪-3-基、6-(二甲基 氨基)哒嗪-3-基、6-吗啉代哒嗪-3-基、6-(4-羟基哌啶-1-基)哒嗪-3-基、 6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基、(6-(羟甲基)哒嗪-3-基、6-(甲氧基羰基) 哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡 嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6-氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、 2-氧代吡咯烷-1-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、 咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基、3-氧代-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-(三氟 甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲 哚-5-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]-哒嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或氧代噁唑烷-3-基；
R5为H、氯或氟；
R6为H、氯或氟；
R7为H；
R8为H、氟、甲基或羟基；
R9为H或羟基；
R14在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、 -OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、 -C(O)R13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7 环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基 和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R15中定义的取代基任选取 代1-3次；
R15在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-C(O)R13、 -CN、C1-C3烷基、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、芳基和杂芳基，其中 芳基或杂芳基各自被上述R14中定义的取代基任选取代1-4次。
[0056]本发明具体的式I(A-E)化合物是下列四氢苯并氮杂化 合物：(1)8-溴-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(2)8-甲氧基-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(3)2-甲基-5-苯氧基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(4)2-甲基-5-苯氧基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(5)6-(2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪 -3-胺；
(6)2-甲基-5-苯氧基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(7)2-甲基-5-苯氧基-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(8)2-甲基-5-苯氧基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(9)2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吡啶-2- 胺；
(10)2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪 -3(2H)-酮；
(11)2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(12)2-(2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)苯甲 腈；
(13)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(14)2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吡啶 -2(1H)-酮；
(15)8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂
(16)8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(17)2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(18)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(19)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(20)6-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(21)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(22)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(23)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(24)6-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(25)6-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(26)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(27)2-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(28)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(29)1-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(30)8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(31)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(32)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(33)6-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(34)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(35)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(36)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(37)6-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(38)6-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(39)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(40)2-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(41)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(42)8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(43)1-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(44)8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(45)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(46)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(47)6-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(48)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(49)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(50)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(51)6-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(52)6-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(53)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(54)2-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(55)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(56)8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(57)1-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(58)8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(59)5-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(60)5-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(61)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(62)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(63)6-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(64)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(65)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(66)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(67)6-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(68)6-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(69)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(70)2-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(71)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(72)1-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(73)5-(2-氯苯氧基)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(74)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(75)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(76)6-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(77)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(78)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(79)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(80)6-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(81)6-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(82)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(83)2-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(84)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(85)1-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(86)5-(3-氯苯氧基)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(87)5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(88)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(对甲苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(89)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(90)4-(2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-基氧 基)苯甲腈；
(91)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂
(92)6-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3-胺；
(93)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(邻甲苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(94)6-(2-甲基-5-(邻甲苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(95)5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(96)6-(5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3-胺；
(97)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(98)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂
(99)6-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3-胺；
(100)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(101)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(102)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(103)6-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)吡啶-2-胺；
(104)6-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(105)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(106)2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)苯甲腈；
(107)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(108)1-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(109)5-(3，5-二氟苯氧基)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(110)5-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(111)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(112)2-甲基-5-(萘-2-基氧基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(113)2-甲基-5-(萘-1-基氧基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(114)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(喹啉-7-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(115)5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(116)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(117)2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(118)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(119)8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(120)1-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(121)8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(122)2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(123)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(124)8-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(125)2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒 嗪-3(2H)-酮；
(126)8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(127)8-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(128)2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(129)4-(2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)苯甲 酰胺；
(130)4-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)苯甲腈；
(131)5-(2，3-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(132)3-(2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-基氧 基)苯甲腈；
(133)5-(2，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂和
(134)5-(2，6-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(2)8-甲氧基-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(3)2-甲基-5-苯氧基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(4)2-甲基-5-苯氧基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(5)6-(2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪 -3-胺；
(6)2-甲基-5-苯氧基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(7)2-甲基-5-苯氧基-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(8)2-甲基-5-苯氧基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(9)2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吡啶-2- 胺；
(10)2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪 -3(2H)-酮；
(11)2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(12)2-(2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)苯甲 腈；
(13)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(14)2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)吡啶 -2(1H)-酮；
(15)8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂
(16)8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(17)2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(18)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(19)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(20)6-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(21)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(22)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(23)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(24)6-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(25)6-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(26)5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(27)2-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(28)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(29)1-(5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(30)8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(31)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(32)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(33)6-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(34)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(35)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(36)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(37)6-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(38)6-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(39)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(40)2-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(41)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(42)8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(43)1-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(44)8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(45)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(46)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(47)6-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(48)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(49)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(50)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(51)6-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(52)6-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(53)5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(54)2-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(55)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(56)8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(57)1-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(58)8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(59)5-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(60)5-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(61)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(62)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(63)6-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(64)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(65)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(66)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(67)6-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(68)6-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(69)5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(70)2-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(71)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(72)1-(5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(73)5-(2-氯苯氧基)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(74)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(75)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(76)6-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(77)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(78)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(79)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(80)6-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2-胺；
(81)6-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3(2H)-酮；
(82)5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(83)2-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 苯甲腈；
(84)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(85)1-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(86)5-(3-氯苯氧基)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(87)5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(88)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(对甲苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(89)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(90)4-(2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-基氧 基)苯甲腈；
(91)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂
(92)6-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3-胺；
(93)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(邻甲苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(94)6-(2-甲基-5-(邻甲苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 哒嗪-3-胺；
(95)5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(96)6-(5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3-胺；
(97)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(98)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂
(99)6-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3-胺；
(100)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(101)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(102)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(103)6-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)吡啶-2-胺；
(104)6-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(105)5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(106)2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)苯甲腈；
(107)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(108)1-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(109)5-(3，5-二氟苯氧基)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(110)5-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(111)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(112)2-甲基-5-(萘-2-基氧基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(113)2-甲基-5-(萘-1-基氧基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(114)2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(喹啉-7-基氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂
(115)5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(116)5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
(117)2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(118)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(119)8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(120)1-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基) 吡啶-2(1H)-酮；
(121)8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(122)2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(123)8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂
(124)8-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂
(125)2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒 嗪-3(2H)-酮；
(126)8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(127)8-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(128)2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(129)4-(2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)苯甲 酰胺；
(130)4-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)苯甲腈；
(131)5-(2，3-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
(132)3-(2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-基氧 基)苯甲腈；
(133)5-(2，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂和
(134)5-(2，6-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂
[0057]本发明的其它实施方案是其中标有*的碳原子为R构型的 式I(A-E)化合物。
[0058]本发明的其它实施方案是其中标有*的碳原子为S构型的 式I(A-E)化合物。
[0059]本发明另一个实施方案是其中*表示S构型或R构型的式 I(A-E)化合物立体异构体的混合物。
[0060]在这些实施方案内，R1-R9中任一个上的具体优选取代基 的选择并不影响其它R1-R8中任一个上取代基的选择。也就是说，本 文所提供的优选化合物在任何位置上都具有任何优选的取代基。例 如，如上所述，R1优选为C1-C6烷基；R1选择为C1烷基、C2烷基、 C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基中的任一个，并不限制R2特别选 择为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基中的任一个。更确切地说，R1 选为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基中的任一 个，则R2为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6 烷基或者C1卤代烷基、C2卤代烷基、C3卤代烷基、C4卤代烷基、C5 卤代烷基或C6卤代烷基中的任一个。同样，R2选择为H、C1烷基、 C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基或者C1卤代烷基、C2 卤代烷基、C3卤代烷基、C4卤代烷基、C5卤代烷基或C6卤代烷基中 的任一个并不限制R3特别选择为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、 -C(O)R12、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或取代的C4-C7 环烷基烷基中的任一个。
[0061]单一对映异构体、对映异构体的任何混合物，包括本发明 化合物的外消旋混合物或非对映体(单独的和作为任何混合物)也都包 括在本发明的范围内。
[0062]本发明的范围还包括本发明化合物的活性代谢物。
[0063]本发明另一个实施方案是式I(A-E)化合物的混合物，其中 式I(A-E)化合物是放射性标记的，即其中一个或多个所述原子被该原 子的放射性同位素置换(例如C被14C置换，H被3H置换)。这类化合 物有多种可能用途，例如，作为测定潜在药物结合神经递质蛋白的能 力的标准品和试剂。
[0064]本发明另一个实施方案是含有治疗有效量的式I(A-E)化 合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0065]本发明另一方面涉及由5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺 利用度(availability)降低引起的疾病或者取决于5-羟色胺、去甲肾上腺 素或多巴胺利用度降低的疾病的治疗方法。该方法包括给予需要这类 治疗的患者治疗有效量的式I(A-E)化合物或其药学上可接受的盐。本 发明的方法能够治疗患有各种神经疾病和精神障碍的受治疗者，包括 但不限于：腰痛；注意力缺陷多动症(ADHD)；认知减退(cognition impairment)；焦虑障碍，尤其是广泛性焦虑障碍(GAD)；惊恐障碍； 双相性精神障碍，亦称躁狂抑郁症或躁狂抑郁性障碍；强迫障碍 (OCD)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；社交恐怖；单纯恐 怖；经前焦虑障碍(PMDD)；社交焦虑障碍(SAD)；重度抑郁症(MDD)； 产后抑郁症；精神抑郁症；与阿尔茨海默病、帕金森病或精神病有关 的抑郁症；核上麻痹；进食障碍，尤其是肥胖症、神经性厌食症、神 经性贪食症和暴食障碍；痛觉缺失；物质滥用障碍(包括化学物质依赖 (chemical dependencies))，例如尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒精和苯丙 胺成瘾；莱-尼综合征(Lesch-Nyhan syndrome)；神经变性性疾病，例 如帕金森病；晚期黄体期综合征(late luteal phase syndrome)或发作性睡 病；精神病症状，例如愤怒、排斥敏感性(rejection sensitivity)；运动 障碍，例如锥体外系综合征(extrapyramidal syndrome)；抽搐障碍和腿 多动综合征(RLS)；迟发性运动障碍；核上麻痹；睡眠相关性进食障 碍(SRED)；夜食综合征(NES)；应激性尿失禁(SUI)；偏头痛；神经病 性疼痛，尤其是糖尿病性神经病；纤维肌痛综合征(FS)；慢性疲劳综 合征(CFS)；性功能障碍，尤其是早泄和男性阳痿；和体温调节障碍(例 如与绝经期有关的潮热)。
[0066]本文提供的化合物至少部分由于其选择性结合某些神经 化学物质的转运蛋白的亲和力大于其结合其它神经化学物质的转运 蛋白的亲和力，从而特别用于治疗这些疾病或其它疾病。
[0067]在本发明另一个实施方案中，上述方法还包括给予治疗有 效量的5-羟色胺1A受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。合适的5-羟 色胺1A受体拮抗剂包括WAY 100135和螺哌隆(spiperone)。 Abou-Gharbia等人的美国专利第4,988,814号公开了具有5-羟色胺1A 受体亲和力的WAY 100135(N-(叔丁基)-3-[a-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1- 基]-2-苯基丙酰胺)，该专利通过引用全部结合到本文中。同样，Cliffe 等人证实该化合物为5-羟色胺1A拮抗剂(Cliffe等，J Med Chem 36：1509-10(1993)，该文献通过引用全部结合到本文中)。螺哌隆 (8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮)是众 所周知的化合物，公开于美国专利第3,155,669和3,155,670号，该专 利通过引用全部结合到本文中。螺哌隆作为5-羟色胺1A拮抗剂的活 性参见Middlemiss等，Neurosc and Biobehav Rev.16：75-82(1992)，该 文献通过引用全部结合到本文中。
[0068]在本发明另一个实施方案中，上述方法还包括给予治疗有 效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。可与本 发明的式I(A-E)化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂参见例如美国专 利号5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、 5,242,930、5,496,833和5,637,699；PCT国际专利申请公布号WO 90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、 94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、 94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、 94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、 92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、 93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、 93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、 93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、 95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、 95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、 95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、 95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、 96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、 96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、 97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、 97/19942、97/21702和97/49710；以及英国专利申请号2266529、2268 931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169 和2302689；欧洲专利公布号EP 0360390、0517589、0520555、0 522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558 156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、 0686629、0693489、0694535、0699655、0394989、0428434、 0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、 0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、 0514276、0515681、0699674、0707006、0708101、0709375、 0709376、0714891、0723959、0733632和0776893，所述专利 文献通过引用全部结合到本文中。这类化合物的制备完整披露于前述 专利和出版物中。
[0069]在本发明另一个实施方案中，上述方法还包括给予治疗有 效量的去甲肾上腺素前体或其药学上可接受的盐。合适的去甲肾上腺 素前体包括L-酪氨酸和L-苯丙氨酸。
[0070]本发明另一方面是在有需要的患者中抑制突触去甲肾上 腺素摄取的方法。该方法包括给予治疗有效抑制量的式I(A-E)化合物。
[0071]本发明另一方面是在有需要的患者中抑制突触5-羟色胺 摄取的方法。该方法包括给予治疗有效抑制量的式I(A-E)化合物。
[0072]本发明另一方面是在有需要的患者中抑制突触多巴胺摄 取的方法。该方法包括给予治疗有效抑制量的式I(A-E)化合物。
[0073]本发明另一方面是本文所述的治疗方法，其中采用式 I(A-E)化合物的(+)-立体异构体。
[0074]本发明另一方面是本文所述的治疗方法，其中采用式 I(A-E)化合物的(-)-立体异构体。
[0075]本发明另一方面是药盒，该药盒包括式I(A-E)化合物和至 少一种选自以下的化合物：5-羟色胺1A受体拮抗剂化合物、选择性 神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去甲肾上腺素前体化合物。
[0076]本发明另一方面涉及治疗有需要的患者的上述实施方案 中所提及的疾病的方法。该方法包括通过给予治疗有效抑制量的式 I(A-E)化合物来抑制突触5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取，所述化合物 起双重作用的5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
[0077]本发明另一方面涉及治疗有需要的患者的上述实施方案 中所提及的疾病的方法。该方法包括通过给予治疗有效抑制量的式 I(A-E)化合物来抑制突触5-羟色胺和多巴胺摄取，所述化合物起双重 作用的5-羟色胺和多巴胺摄取抑制剂的作用。
[0078]本发明另一方面涉及治疗有需要的患者的上述实施方案 中所提及的疾病的方法。该方法包括通过给予治疗有效抑制量的式 I(A-E)化合物来抑制突触多巴胺和去甲肾上腺素摄取，所述化合物起 双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
[0079]本发明另一方面涉及治疗有需要的患者的上述实施方案 中所提及的疾病的方法。该方法包括通过给予治疗有效抑制量的式 I(A-E)化合物来抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取，所 述化合物起三重作用的去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取抑制剂 的作用。
[0081]本发明另一方面涉及用于在人体内抑制多巴胺摄取的方 法。该方法包括给予需要增加多巴胺神经传递的人药用有效量的式 I(A-E)化合物。
[0082]本发明另一方面涉及用于在人体内抑制去甲肾上腺素摄 取的方法。该方法包括给予需要增加去甲肾上腺素神经传递的人药用 有效量的式I(A-E)化合物。
[0083]本发明另一方面涉及克制人的吸烟欲望的方法。该方法包 括给予需要这种克制的人对消除吸烟欲望是有效剂量的式I(A-E)化合 物。
[0084]本发明另一方面涉及克制人的酒精消费欲望的方法。该方 法包括给予需要这种克制的人对消除酒精消费欲望是有效剂量的式 I(A-E)化合物。
[0085]需要了解的是，为了清楚起见，在本文单独的实施方案中 描述的本发明的某些特征，还可以在单个实施方案中按组合提供。相 反，为了简明起见，在本文单个实施方案中描述的本发明的各种特征， 也可分开或以任何合适的亚组合形式提供。
[0086]本发明的化合物，例如原料、中间体或产物按照本文所述 方法或者通过应用或改进已知方法来制备，所谓已知方法是指在此之 前使用过的方法或文献中描述的方法。
[0087]用于本发明的化合物可以通过应用或改进已知方法制备， 所谓已知方法是指在此之前使用过的方法或文献中描述的方法，例如 参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH出 版商，(1989)，该文献通过引用全部结合到本文中。
[0088]可将包括含有一个或多个氮环原子的基团的式I(A-E)化 合物转化为相应的化合物，其中该基团的一个或多个氮环原子被氧化 为N-氧化物，优选在大致室温至回流温度下，优选在高温下，与过酸、 例如过乙酸的乙酸溶液或间氯过氧苯甲酸的惰性溶剂(例如二氯甲烷) 溶液反应。
[0089]在下述反应中，可能有必要保护反应官能团以避免其不必 要地参与反应，反应官能团例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基， 它们是在最终产物中需要的基团。可按照标准规程使用常规保护基； 例如参见Green，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons(1991)和McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry， Plenum Press(1973)，所述文献通过引用全部结合到本文中。
[0090]在下述反应流程中，描述了式I(A-E)四氢苯并氮杂的合 成。
[0091]新的本发明式I的四氢苯并氮杂重摄取抑制剂可通过下 述通用流程(流程1)制备。流程1
[0092]式(III)的R1取代的N-苄胺类化合物可购自商业来源，或 者由简单的还原胺化方案获得。因此，含羰基的式(II)化合物可在室温 或低于室温的温度下，用H2N-R1的低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇) 处理。所得亚胺最常用碱土金属硼氢化物(优选硼氢化钠)还原，得到 所需的式(III)胺中间体。式(III)化合物依次用碱(例如但不限于吡啶)和 式(IV)丙烯酸衍生物处理，得到式(V)化合物。在用强酸(例如但不限于 多磷酸或Eaton试剂)处理时，酸类与式(V)可以环化得到相应的式(VI) 的5-苯并氮杂酮。或者，可采用有机合成领域技术人员熟悉的方法， 将酸与式(V)转化成相应的酰氯类化合物。在用路易斯酸(Lewis acid) (例如但不限于氯化铝)处理时，酰氯类化合物环化得到式(VI)的5-苯 并氮杂酮。在与还原剂(例如但不限于硼氢化钠的低级烷基醇溶剂溶 液)反应时，式(VI)的5-苯并氮杂酮可被还原为仲醇中间体(VII)。在 有机合成领域技术人员熟悉的Mitsunobu反应条件下，通过用酚类 X-OH处理，可使式(VII)化合物转化为式(I)化合物。典型的Mitsunobu 反应条件为1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(“ADDP”)和(n-Bu)3P的THF溶 液。或者，在碱性条件下例如但不限于氢化钠或碱金属醇盐类的溶剂 (例如THF)溶液中，通过用X-Y(Y＝Cl、Br、I)处理，可使式(VII)化 合物转化为式(I)化合物。
[0093]本发明的式(I；R4＝芳基、杂芳基)化合物可以由相应的 式(I；R4＝OCH3、Cl、Br、I)的8-甲氧基、8-Cl、8-Br或8-I四氢苯并 氮杂制备。在用强酸或路易斯酸(例如但不限于氢溴酸或三溴化硼) 处理时，可将8-甲氧基四氢苯并氮杂(I；R4＝OCH3)转化成相应的 式(I；R4＝OH)的酚。或者，在用烷基硫醇(优选乙硫醇)的钠盐处理时， 可由相应的式I(R4＝OCH3)的8-甲氧基四氢苯并氮杂获得式I(R4＝ OH)的酚。在碱(例如但不限于三乙胺或吡啶)的存在下，在用三氟甲磺 酸酯化试剂(例如但不限于三氟甲磺酸酐)处理时，可将式(I；R4＝OH) 的酚中间体转化成相应的式(I；R4＝OSO2CF3)三氟甲磺酸酯。该反应 在惰性溶剂(例如但不限于二氯甲烷)中，在0℃至室温的温度范围内进 行。在金属催化剂存在下，含有或不含碱的惰性溶剂溶液时，式(I； R4＝Cl、Br、I、OSO2CF3)化合物用式R4-Z的芳基或杂芳基硼酸类或 者芳基或杂芳基硼酸酯类处理，得到式(I；R4＝芳基、杂芳基)的苯并 氮杂化合物，式R4-Z中Z相当于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra 和Rb均为低级烷基，即C1-C6，或者，Ra和Rb结合在一起为低级亚 烷基，即C2-C12)，R4为相应的芳基或杂芳基。金属催化剂包括但不限 于Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、 NiCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)。碱可包括但不限于碱土金属碳酸盐、碱土 金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、 碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属氢化物、碱 金属二烷基酰胺(优选二异丙基氨基锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)酰胺 (优选双(三甲基硅烷基)氨基钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙 胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于乙腈、二烷基醚(优 选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选 二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜 (优选二甲亚砜)、芳香烃(优选苯或甲苯)或卤代烷烃(优选二氯甲烷)。 优选反应温度的范围为室温至高达所用溶剂的沸点。该反应可在常用 玻璃器皿中进行，或者在多种市售的类似合成装置之一中进行。无市 售的硼酸类或硼酸酯类可按照文献方法由相应的任选取代的芳基卤 化物获得(Gao等，Tetrahedron，50：979-988(1994)，该文献通过引用全 部结合到本文中)。
[0094]本领域技术人员还应当了解的是，式(I；R4＝Cl、Br、I、 OSO2CF3)化合物可被转化为硼酸或硼酸酯，随后按照文献方法在独立 步骤或者前后步骤中用合乎要求的任选取代的芳基卤化物或杂芳基 卤化物处理(Baudoin等，J.Org.Chem.67：1199-1207(2002)，该文献通 过引用全部结合到本文中)。
[0095]在金属催化剂存在下，含有或不含碱的惰性溶剂溶液时， 在与合适的胺、酰胺或内酰胺反应时，可由式(I；R4＝Cl、Br、I、OSO2CF3) 化合物制备本发明的式(I；R4＝-NR10R11、-NR12C(O)R13)化合物。金属 催化剂包括但不限于Cu、Pd或Ni的盐或络合物(例如CuI、Cu(OAc)2、 PdCl2(dppf)、NiCl(OAc)2、Ni(COD)2)。碱可包括但不限于碱金属碳酸 盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐类(优选叔丁醇钠)和碱金属双(三烷基 硅烷基)酰胺(优选双(三甲基硅烷基)氨基锂)。常常使用支持配体 (supporting ligand)例如但不限于L-脯氨酸，或者常常使用二甲基乙二 胺。惰性溶剂可包括但不限于环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N- 二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)或芳香 烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度的范围为室温至高达所用溶剂的沸 点。该反应可在常用玻璃器皿中或在密封反应容器中进行。
[0096]本领域技术人员还应当了解的是，通过有机合成领域技术 人员熟悉的方法，可将式(VII；R4＝Cl、Br、I)的仲醇类化合物用例如 但不限于甲硅烷基醚类(例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚)予以保护。然 后可通过前述方法，使式(VII；R4＝Cl、Br、I)的甲硅烷基醚衍生物转 化成式(VII；R4＝芳基、杂芳基、-NR10R11、-NR12C(O)R13)的甲硅烷 基醚类衍生物。可通过用四丁基氟化铵处理脱去甲硅烷基，得到式(VII) 化合物。可通过前述方法，使式(VII)化合物转化成式(I)化合物。
[0097]可通过用本领域技术人员熟知的手性盐结晶获得对映体 纯的(R)和(S)形式的式I(A-E)化合物，或者可采用市售手性柱通过手 性HPLC分离。也可通过用本领域技术人员熟知的手性盐结晶获得式 (VII)化合物或醚衍生物，例如作为对映体纯的(R)和(S)形式的式(VII) 化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基醚类，或者可采用市售手性柱通过手 性HPLC分离。
[0098]应当了解的是，本发明的化合物可含有不对称中心。这些 不对称中心可独立地为R构型或S构型，这类化合物在偏光计中能够 旋转偏振光的平面。如果化合物引起所述偏振光平面逆时针方向旋 转，该化合物则被称为所述化合物的(-)立体异构体。如果化合物引起 所述偏振光平面顺时针方向旋转，该化合物则被为化合物的(+)立体异 构体。本领域技术人员显而易见的是，某些用于本发明的化合物还可 具有几何异构现象。需要了解的是，本发明包括上文中式I(A-E)化合 物的各个几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。 可通过应用或改进已知方法，例如色谱技术和重结晶技术，将这类异 构体从其混合物中分离出来，或者分别由其中间体的合适异构体制 备。
[0099]通过本领域普通技术人员熟知的多种方法合成放射性标 记的本发明化合物，例如使用其中掺入一种或多种放射性同位素的原 料。通过合成引入稳定的放射性同位素(例如碳-14、氚、碘-121或其 它放射性同位素)的本发明化合物是有益的诊断试剂，用于鉴定可能受 累于涉及去甲肾上腺素、多巴胺或5-羟色胺转运蛋白及其摄取机制的 疾病的脑区或中枢神经系统。
[0100]本发明提供含有本文所述化合物的组合物，特别是包括包 含治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0101]本发明的又一个目的是提供具有多种活性成分(含或不含 载体)的药盒，可将这些活性成分一起有效地用于实现新的本发明的联 合疗法。
[0102]本发明的另一个目的是提供新的药物组合物，所述药物组 合物本身有效地用于有益的联合疗法中，因为联合疗法包括多种可按 照本发明使用的活性成分。
[0103]本发明还提供合并了两种或更多种用于治疗疾病的活性 成分的药盒或单一包装。药盒可提供(单独或与药学上可接受的稀释剂 或载体组合)式I(A-E)化合物和另外的活性成分(单独或与稀释剂或载 体组合)，所述另外的活性成分选自5-羟色胺1A受体拮抗剂、选择性 神经激肽-1受体拮抗剂和去甲肾上腺素前体。
[0104]在实践中，一般可通过胃肠外、静脉内、皮下、肌内、结 肠、经鼻、腹膜内、直肠或口服给予本发明的化合物。
[0105]可通过以允许最适宜途径给药的形式提供本发明的产品， 本发明还涉及含有适用于人或兽用药物的至少一种本发明产品的药 物组合物。可按照常规方法，使用一种或多种药学上可接受的辅助剂 或赋形剂来制备这些组合物。辅助剂尤其包括稀释剂、无菌含水介质 和各种无毒有机溶剂。组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、颗粒剂、 散剂、水性溶液剂或混悬剂、注射溶液剂、酏剂或糖浆剂，可含有一 种或多种选自以下的成分以获得药学上可接受的制剂：甜味剂、矫味 剂、着色剂或稳定剂。
[0106]溶媒的选择和溶媒中活性物质的含量一般根据产品的溶 解度和化学性质、具体的给药方式和在药学实践中所观察到的用量来 确定。例如，赋形剂(例如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙)和崩 解剂(例如淀粉、海藻酸和某些络合硅酸盐)与润滑剂(例如硬脂酸镁、 十二烷基硫酸钠和滑石粉)相混合可用来制备片剂。为了制备胶囊剂， 使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。当使用水性混悬剂时，可含 有乳化剂或促进悬浮的成分。还可使用稀释剂，例如蔗糖、乙醇、聚 乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
[0107]对于胃肠外给药，使用本发明产物在植物油(例如芝麻油、 花生油或橄榄油)或含水有机溶液(例如水和丙二醇)、注射用有机酯(例 如油酸乙酯)中的乳剂、混悬剂或溶液剂以及药学上可接受的盐的无菌 水性溶液剂。本发明产物的盐的溶液剂尤其用于肌内或皮下注射给 予。还包含盐在纯蒸馏水中的溶液剂在内的水性溶液剂可用于静脉内 给药，条件是适当调节其pH，对其进行合理的缓冲，用足量的葡萄 糖或氯化钠提供等渗，并通过加热、照射或微量过滤进行灭菌。
[0108]含有本发明化合物的合适组合物可通过常规方法制备。例 如，可将本发明的化合物溶于或悬浮于合适的载体中以用于喷雾器或 混悬型气雾剂或溶液型气雾剂，或者可被吸收或吸附在合适的固体载 体上以用于干粉吸入器。
[0109]用于直肠给药的固体组合物包括按照已知方法配制并含 有至少一种式I(A-E)化合物的栓剂。
[0110]本发明组合物中活性成分的百分比可发生变化，有必要构 成一定比例，使得可以获得合适的剂量。显然，可在大致同一时间内 给予若干单位剂型。所采用的剂量由医生确定，并取决于所需的治疗 效果、给药途径和治疗时间以及患者状况。成人中，通常每天吸入约 0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重，优选约0.01mg/kg体重至约10 mg/kg体重；每天口服给药约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重， 优选0.1-70mg/kg体重，更尤其0.5-10mg/kg体重；每天静脉内给药 约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重。在 各个具体情况下，可根据受治疗者各自的因素确定剂量，例如年龄、 体重、一般健康状况和可能影响医药产品功效的其它特征。
[0111]可按需要的频率给予本发明的产品以获得所需治疗效果。 一些患者可能快速对较高或较低的剂量起反应，而且小得多的维持剂 量便足够。对于其他患者，根据每名具体患者的生理需要，可能需要 以每天1-4次剂量的频率给予长期治疗。一般可每天1-4次口服给予 活性产品。显然，对于其他患者，可能是需要每天给予不超过一次或 两次的剂量。
[0112]本发明提供抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄 取的化合物，因此被认为可用于治疗由5-羟色胺、去甲肾上腺素或多 巴胺利用度降低引起或取决于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺利用 度降低的疾病。尽管式I(A-E)化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺 和5-羟色胺摄取，但是在任何各别的化合物中，这些抑制作用都表现 在相同或极不相同的浓度或剂量下。因此，在突触去甲肾上腺素摄取 可被基本抑制而突触5-羟色胺摄取或多巴胺摄取基本不被抑制的剂量 下，一些式I(A-E)化合物可用于治疗这类疾病，反之亦然。同样，在 突触多巴胺摄取可被基本抑制而突触去甲肾上腺素或5-羟色胺摄取基 本不被抑制的剂量下，一些式I(A-E)化合物可用于治疗这类疾病，反 之亦然。相反，在突触5-羟色胺摄取可被基本抑制而突触去甲肾上腺 素或多巴胺摄取基本不被抑制的剂量下，一些式I(A-E)化合物可用于 治疗这类疾病，反之亦然。在突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺 摄取基本上被抑制的剂量下，其它的式I(A-E)化合物可用于治疗这类 疾病。
[0113]本发明提供这样的化合物，其中对5-羟色胺和去甲肾上腺 素摄取的抑制作用发生在这些化合物的相似或甚至相同的浓度下，而 对多巴胺摄取的抑制作用则发生在极为不同的浓度或剂量下。因此， 在突触5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取可被基本抑制而突触多巴胺摄取 基本不被抑制的剂量下，一些式I(A-E)化合物可用于治疗这类疾病， 反之亦然。
[0114]本发明提供这样的化合物，其中对5-羟色胺和多巴胺摄取 的抑制作用发生在这些化合物相似或甚至相同的浓度下，而对去甲肾 上腺素摄取的抑制作用则发生在极为不同的浓度或剂量下。因此，在 突触5-羟色胺和多巴胺摄取可被基本抑制而突触去甲肾上腺素摄取基 本不被抑制的剂量下，一些式I(A-E)化合物可用于治疗这类疾病，反 之亦然。
[0115]本发明提供这样的化合物，其中对去甲肾上腺素和多巴胺 摄取的抑制作用发生在这些化合物相似或甚至相同的浓度下，而对多 巴胺摄取的抑制作用则发生在极为不同的浓度或剂量下。因此，在突 触去甲肾上腺素和多巴胺摄取可被基本抑制而突触5-羟色胺摄取基本 不被抑制的剂量下，一些式I(A-E)化合物可用于治疗这类疾病，反之 亦然。
[0116]本发明提供这样的化合物，其中对去甲肾上腺素、多巴胺 和5-羟色胺摄取的抑制作用发生在相似或甚至相同的浓度下。因此， 在突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取所有都可被基本抑制的 剂量下，一些式I(A-E)化合物可用于治疗这类疾病。
[0117]试验化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄 取的浓度或剂量易于通过应用本领域普通技术人员了解和熟知的标 准实验和技术测定。例如，大鼠中在特定剂量下的抑制程度可通过文 献方法测定(Dudley，J Pharmacol Exp Ther 217：834-840(1981)，该文 献通过引用全部结合到本文中)。
[0118]治疗上有效的抑制剂量是在基本抑制突触去甲肾上腺素 摄取、突触多巴胺摄取或突触5-羟色胺摄取，或者抑制去甲肾上腺素、 多巴胺和5-羟色胺摄取中的两种或更多种的突触摄取中有效的剂量。 治疗上有效的抑制剂量易于通过应用常规剂量范围检测技术和上述 试验系统获得的类似结果加以确定。
[0119]相对于可供用于治疗类似疾病的其它化合物，本发明的化 合物提供特别有利的治疗指数。虽然无意受理论的束缚，但是我们认 为这至少部分是由对神经递质转运蛋白中的一种或两种具有较高结 合亲和力的一些化合物所引起的，例如，对于去甲肾上腺素转运蛋白 (“NET”)具有优于对其它神经化学物质转运蛋白(例如多巴胺转运蛋 白(“DAT”)和5-羟色胺转运蛋白(“SERT”))的选择性。
[0120]本发明的其它化合物对于SERT可具有优于其它神经化 学物质转运蛋白(例如DAT和NET)的选择性。
[0121]本发明的另一些化合物对于DAT可具有优于其它神经化 学物质转运蛋白(例如SERT和NET)的选择性。
[0122]本发明的其它化合物对于SERT和NET可具有优于其它 神经化学物质转运蛋白(例如DAT)的选择性。
[0123]本发明的另一些化合物对于SERT和DAT可具有优于其 它神经化学物质转运蛋白(例如NET)的选择性。
[0124]本发明的另一些化合物对于NET和DAT可具有优于其它 神经化学物质转运蛋白(例如SERT)的选择性。
[0125]最后，其它化合物对于NET、DAT和SERT具有几乎相 同的亲和力。
[0126]通过普通技术人员熟知的多种方法来证实结合亲和力，包 括但不限于以下实施例部分所述方法。简单地讲，例如，将得自细胞 (例如HEK293E细胞)的表达转运蛋白的含蛋白质提取物与该蛋白质 放射性标记的配体一起孵育。在其它蛋白质配体(例如本发明的化合物) 存在下，放射性配体与该蛋白质的结合是可逆的；正如下文中所述， 所述可逆性提供测量化合物对蛋白质的结合亲和力(Ki或IC50)的方 法。比起具有较低Ki或IC50的化合物而言，化合物的Ki或IC50值越 高，表示化合物对蛋白质的结合亲和力越小；相反，Ki或IC50值越小 表示结合亲和力越大。
[0127]因此，对蛋白质的Ki或IC50越低，则化合物对蛋白质的 选择性越高，对蛋白质的Ki或IC50越高，则化合物对蛋白质的选择 性越低，由此说明化合物对蛋白质的选择性差异。因此，化合物对于 蛋白质A与对于蛋白质B的Ki或IC50值的比率越高，化合物对于后 者的选择性比对于前者的选择性越大(对于该化合物，前者具有较高的 Ki或IC50，后者具有较低的Ki或IC50)。本文所提供的化合物对于去 甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺转运蛋白具有多种选择性特征，正如 实验测定的Ki或IC50值的比率所反映出来的一样。
[0128]本发明的精选化合物(“单独作用转运蛋白重摄取抑制剂”) 对于生物胺转运蛋白即NET、DAT或SERT中的每一种都具有强的结 合亲和力。例如，本发明的精选化合物对于NET具有强的(NET Ki或 IC50＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中DAT/NET和SERT/NET 的Ki或IC50比率大于10∶1。本发明的其它精选化合物对于SERT具 有强的(SERT Ki或IC50＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中 NET/SERT和DAT/SERT的Ki或IC50比率大于10∶1。本发明的其它 精选化合物对于DAT具有强的(DAT Ki或IC50＜100nM)和选择性的 结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki或IC50比率大于10∶1。
[0129]本发明的精选化合物(“双重作用转运蛋白重摄取抑制剂”) 对于生物胺转运蛋白即NET、DAT或SERT中的两种具有强的结合亲 和力。例如，本发明的精选化合物对于NET和SERT具有强的(NET 和SERT Ki或IC50值＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中 DAT/NET和DAT/SERT的Ki比率大于10∶1，而SERT/NET或 NET/SERT的Ki或IC50比率小于10∶1。本发明的其它精选化合物对 于NET和DAT具有强的(NET和DAT Ki或IC50值＜100nM)和选择 性的结合亲和力，其中SERT/NET和SERT/DAT的Ki比率大于10∶1， 而DAT/NET或NET/DAT的Ki或IC50比率小于10∶1。本发明的其它 精选化合物对于DAT和SERT具有强的(DAT和SERT Ki或IC50值＜ 100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki 或IC50比率大于10∶1，而SERT/NET或NET/SERT的Ki或IC50比率 小于10∶1。
[0130]本发明的精选化合物(“三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”) 同时对于所有三种生物胺转运蛋白即NET、DAT或SERT都具有强的 结合亲和力。例如，本发明的精选化合物具有强的结合亲和力(NET、 DAT和SERT Ki或IC50值＜100nM)，其中NET/DAT、NET/SERT、 DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT的Ki或IC50比率 均小于10∶1。
[0131]本发明的精选化合物对于生物胺转运蛋白即NET、DAT 和SERT中的一种、两种或三种具有强的结合亲和力(Ki或IC50值＜100 nM)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET 和SERT/DAT任一个的Ki或IC50比率超出上述定义的“单独作用、 双重作用或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”中所界定的范围。
[0132]本发明的精选化合物对于生物胺转运蛋白即NET、DAT 和SERT中的一种、两种或三种具有不太强的结合亲和力(Ki或IC50 值介于100nM和1000nM之间)，其中对于NET/SERT、NET/DAT、 DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT任一个的Ki或IC50 比率均落入上述定义的“单独作用、双重作用或三重作用转运蛋白重 摄取抑制剂”中所界定的范围内。
[0133]最后，本发明的精选化合物对于生物胺转运蛋白即NET、 DAT和SERT中的一种、两种或三种具有不太强的结合亲和力(Ki或 IC50值介于100nM和1000nM之间)，其中对于NET/SERT、NET/DAT、 DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT任一个的Ki或IC50 比率均超出上述定义的“单独作用、双重作用或三重作用转运蛋白重 摄取抑制剂”中所界定的范围。实施例
[0134]下面的实施例供说明本发明的实施方案，但并不意味着限 制其范围。实施例1-(+)-2-甲基-5-(萘-2-基氧基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0135]步骤A：在0℃下，向3-溴苯甲醛(75.5g，408mmol)的甲 醇(500mL)溶液中加入甲胺(40％的水溶液，38g，490mmol)和碘(1g， 3.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。分批加入硼氢化钠(23.2g， 614mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时。除去溶剂，将残余物溶于 水和二氯甲烷。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得 到苄胺(80g，粗产物)，为浅黄色油状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.48(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝ 8.0Hz，1H)，3.72(s，1H)，2.46(s，3H)；ESI MS m/z200[M+H]+。
[0136]步骤B：将上述步骤A的苄胺(26.4g，131mmol)、丙烯 酸(9.5g，131mmol)和吡啶(150mL)的溶液回流2小时。除去溶剂， 残余物经真空干燥，得到酸(37.6g，粗产物)，为浅黄色油状物：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.75-7.68(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，3.67(s，2H)， 2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(s，3H)；ESI MS m/z 272[M+H]+。
[0137]步骤C：将上述步骤B的酸(80g，粗产物)和三氟甲磺酸 (350g，2333mmol)的混合物在120℃下加热72小时。冷却至室温之 后，混合物在0℃下慢慢用水(1000mL)稀释。用NaOH调节含水混合 物至pH＝9。产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓 缩，得到酮(38g，粗产物)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52-7.51(m， 1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，3.89(s，2H)，2.84(m，4H)， 2.43(s，9H)；ESI MS m/z 254[M+H]+。
[0138]步骤D：在0℃下，向酮(1.9g，7.3mmol)的甲醇(20mL) 溶液中分批加入NaBH4(418mg，11.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌 1小时。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷/水。分离有机层，用盐水 洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到醇(2.1g，粗产物)，为黑色油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.42(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)， 7.26-7.23(m，1H)，4.86-4.82(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.72-3.67(m， 1H)，3.22-3.18(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.34(s，3H)，2.14-2.07(m， 1H)，1.95-1.91(m，1H)；ESI MS m/z 256[M+H]+。
[0139]步骤E：将上述步骤D的醇(15.2g，粗产物)、叔丁基二 甲基氯硅烷(10g，66mmol)、咪唑(11.1g，166mmol)和DMF(100mL) 的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水稀释，用NaHCO3饱和水溶 液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用色谱法纯化(98∶1.8∶0.2～ 95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，得到TBS醚(12g，59％)，为 褐色油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.01(s，1H)，7.33(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，4.82(t，J＝4.9Hz，1H)，3.64-3.61(m， 1H)，3.27-3.18(m 1H)，2.36(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80-1.63(m，2H)， 0.91(s，9H)，0.097-0.085(m，6H)；ESI MS m/z370[M+H]+。
[0140]步骤F：向步骤E的溴化物(12g，粗产物)的DMSO(120 mL)溶液中加入二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(8.7g，34.1 mmol)和乙酸钾(9.5g，97mmol)。混合物用氩气吹扫。将二氯化1，1’- 双(二苯膦基)二茂铁合钯(1.9mg，2.5mmol)加到混合物中。将反应物 在85℃下加热1.5小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀 释，经硅藻土垫过滤。滤液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩， 得到所需的硼酸酯(19g，粗产物)，为粘稠的黑色液体：ESI MS m/z 418 [M+H]+。
[0141]步骤G：将上述步骤F的硼酸酯(19g，粗产物)、3-氯-哒 嗪(4.8g，42mmol)和碳酸铯(21g，63mmol)悬浮于DMF(120mL)和 水(30mL)中。混合物用氩气吹扫。将二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁 合钯(240mg，0.33mmol)加到混合物中。将混合物在100℃下加热2 小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻土垫过 滤。滤液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱 法纯化(98∶1.8∶0.2～95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，得到5-(叔 丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂(4.7g，2个步骤40％)，为油状物。该油状物用Chiralcel OD柱拆 分(洗脱液：80Hep：20IPA：0.1DEA)，得到(+)-对映异构体(2.3g，98％， ([α]25D，+26.9°(C，0.29甲醇)和(-)-对映异构体(2.3g，98％，[α]25D， -23.2°(C，0.28甲醇))：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(d，J＝4.8Hz， 1H)，7.91-7.84(m，3H)，7.54-7.50(m，2H)，4.96(t，J＝5.2Hz，1H)， 4.26-4.05(m，1H)，3.85-3.73(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.97-2.91(m， 1H)，2.32(s，3H)1.95-1.85(m，2H)，0.91(s，9H)，0.097-0.085(m，6H)； ESI MS m/z 370[M+H]+。
[0142]步骤H：向上述步骤G的(-)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2- 甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(2.14g，5.8mmol) 的THF溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液，10mL，10mmol)。将 反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，残余物用快速色谱法纯 化(97∶2.7∶0.3～93∶6.3∶0.7乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)，得到(-)-2-甲基 -8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚(1.34g，90％)，为 白色固体([α]25D，-28.6°，(C，0.18甲醇))：ESI MS m/z 256[M+H]+。
[0143]步骤I：向上述步骤H的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚(17.8mg，0.070mmol)的甲醇(1mL)溶液 中加入L-酒石酸(11mg，0.073mmol)，接着慢慢加入水(5mL)。将所 得溶液冻干过夜，得到(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂-5-酚酒石酸盐(28mg，97％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固 体：熔点102-104℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝5.0Hz， 1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82 (dd，J＝8.7，4.9Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，5.09-5.07(m，1H)，4.88-4.81 (m，1H)，4.45-4.41(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，2.90(s，3H)，2.24-2.22(m， 1H)；ESI MS m/z 256[M+H]。
[0144]步骤J：在室温下，向上述步骤H的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚(80mg，0.31)的THF(5mL)溶 液中加入萘-2-酚(67mg，0.47mmol)、三丁基膦(95mg，0.47mmol) 和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(118mg，0.47mmol)。将反应混合物在室 温下搅拌3小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥后浓缩。残余物用色谱法纯化(98∶2～95∶5乙酸乙酯/甲醇)，接 着用HPLC纯化，得到(+)-5-(萘-2-基氧基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂(60mg，48％)，为树胶样固体。
[0145]步骤K：向上述步骤J的产物(45mg，0.12mmol)的甲醇 (1mL)溶液中加入L-酒石酸(17mg，0.12mmol)，接着慢慢加入水(5 mL)。将所得溶液冻干过夜，得到(+)-5-(萘-2-基氧基)-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(58mg，94％，AUC HPLC ＞99％)，为白色固体：熔点122-124℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ 9.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.81-7.76(m，4H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2 Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.31(m，2H)，5.94(d，J＝8.2Hz，1H)， 4.88-4.81(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.40(s，2H)，3.98-3.90(m，1H)， 3.70-3.60(m，1H)，2.92(s，3H)，2.54-2.48(m，2H)；ESI MS m/z 382 [M+H]。实施例2-(+)-5-(4-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0146]根据实施例1步骤J和步骤K的方法，由实施例1步骤H 的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和4-氯 苯酚制备该化合物。(+)-5-(4-氯苯基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)为白色固体：熔点 106-108℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝5.0Hz，1H)， 8.20-8.17(m，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)， 7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)， 5.73(d，J＝7.6Hz，1H)，4.92-4.84(m，1H)，4.52-4.46(m，1H)，4.42(s， 3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.86(s，3H)，2.46-2.37(m， 2H)；ESI MS m/z366[M+H]。实施例3-(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(对甲苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0147]根据实施例1步骤J和步骤K的方法，由实施例1步骤H 的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和对甲 酚制备该化合物。(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(对甲苯氧基)-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)为白色固体：熔点 104-106℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝5.0Hz，1H)， 8.20-8.18(m，2H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)， 7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)， 5.69(d，J＝7.7Hz，1H)，4.96-4.88(m，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.43(s， 3H)，3.98-3.93(m，1H)，3.60-3.58(m，1H)，2.93(s，3H)，2.54-2.35(m， 2H)；ESI MS m/z346[M+H]。实施例4-(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0148]根据实施例1步骤J和步骤K的方法，由实施例1步骤H 的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和 4-(三氟甲氧基)苯酚制备该化合物。(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(4-(三 氟甲氧基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 98.4％)为白色固体：熔点104-106℃；1H NMR(CD3OD，500MHz) δ9.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20-8.18(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.81(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92-4.84(m，1H)， 4.50-4.47(m，1H)，4.42(s，3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)， 2.87(s，3H)，2.54-2.38(m，2H)；ESI MS m/z416[M+H]。实施例5-(+)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0149]根据实施例1步骤J和步骤K的方法，由实施例1步骤H 的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和3，5- 二氟苯酚制备该化合物。(+)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)为白 色固体：熔点94-96℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.5Hz， 1H)，8.22-8.20(m，2H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7，3.8Hz， 1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78-6.75(m，2H)，6.58-6.53(m，1H)，5.82 (d，J＝7.9Hz，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.58-4.53(m，1H)，4.43(s，3H)， 3.92-3.82(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，2.90(s，3H)，2.58-2.40(m，2H)； ESI MS m/z 368[M+H]。实施例6-(+)-4-(2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -5-基氧基)苯甲腈酒石酸盐的制备
[0150]根据实施例1步骤J和步骤K的方法，由实施例1步骤H 的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和4-羟 基苯甲腈制备该化合物。(+)-4-(2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂-5-基氧基)苯甲腈酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)为白色固 体：熔点94-96℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.9Hz，1H)， 8.21-8.19(m，2H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.65(m，3H)，7.24(d，J ＝8.8Hz，2H)，5.92(d，J＝7.7Hz，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.56-4.52(m， 1H)，4.43(s，3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，2.88(s，3H)， 2.66-2.40(m，2H)；ESI MS m/z 357[M+H]。实施例7-(+)-5-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0151]根据实施例1步骤J和步骤K的方法，由实施例1步骤H 的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和3，4- 二氯苯酚制备该化合物。(+)-5-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 98.8％)为白 色固体：熔点102-104℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.9 Hz，1H)，8.21-8.19(m，2H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.80(m，1H)， 7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.9Hz，1H)， 7.05(d，J＝8.9Hz，1H)，5.79(d，J＝7.8Hz，1H)，4.88-4.80(m，1H)， 4.53-4.45(m，1H)，4.42(s，3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.60-3.52(m，1H)， 2.88(s，3H)，2.56-2.38(m，2H)；ESI MS m/z400[M+H]。实施例8-(+)-5-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0152]根据实施例1步骤J和步骤K的方法，由实施例1步骤H 的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和3，4- 二氟苯酚制备该化合物。(+)-5-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)为白 色固体：熔点100-102℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.7 Hz，1H)，8.21-8.19(m，2H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)， 7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.89-6.87 (m，1H)，5.73(d，J＝7.3Hz，1H)，4.89-4.81(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)， 4.44(s，3H)，3.96-3.88(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，2.92(s，3H)，2.56-2.38 (m，2H)；ESI MS m/z368[M+H]。实施例9-(+)-5-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0153]根据实施例1步骤J和步骤K的方法，由实施例1步骤H 的(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和2，4- 二氟苯酚制备该化合物。(+)-5-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)为白 色固体：熔点98-100℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.9 Hz，1H)，8.21-8.19(m，2H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)， 7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.86-6.83 (m，1H)，5.62(d，J＝7.0Hz，1H)，4.96-4.92(m，1H)，4.44-4.41(m，3H)， 4.44(s，3H)，3.95-3.86(m，1H)，3.53-3.50(m，1H)，2.86(s，3H)，2.56-2.52 (m，1H)，2.45-2.40(m，1H)；ESI MS m/z 368[M+H]。实施例10-(-)-2-甲基-5-苯氧基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂酒石酸盐的制备
[0154]步骤A：向实施例1步骤G的(+)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧 基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(2.2g，5.8 mmol)、THF(30mL)溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液，10mL， 10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，残余物用 快速色谱法纯化(97∶2.7∶0.3～93∶6.3∶0.7乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)， 得到2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚(1.01g， 66％)，为白色固体[[α]25D，+37.1°，(C，0.21甲醇)]：ESI MS m/z 256 [M+H]+。
[0155]步骤B：在室温下，向步骤A的(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚(65mg，0.25)的THF(5mL)溶 液中加入苯酚(73mg，0.77mmol)、三丁基膦(156mg，0.77mmol)和 1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(192mg，0.77mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌3小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干 燥后浓缩。残余物用色谱法纯化(98∶2～95∶5乙酸乙酯/甲醇)，接着用 HPLC纯化，得到(-)-2-甲基-5-苯氧基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂(52mg，62％)，为树胶样固体。
[0156]步骤C：向上述步骤B的芳氧基苯并氮杂(52mg，0.16 mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入L-酒石酸(23.5mg，0.16mmol)，接着 慢慢加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，得到(-)-2-甲基-5-苯氧基 -8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(70mg，93％， AUC HPLC＞99％)，为白色固体：熔点98-100℃；1H NMR(CD3OD，500 MHz)δ9.17(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21-8.18(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.06 (d，J＝7.9Hz，2H)，6.95(t，J＝7.4Hz，1H)，5.75(d，J＝8.0Hz，1H)， 4.92-4.84(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.41(s，2H)，3.95-3.85(m，1H)， 3.57-3.55(m，1H)，2.88(s，3H)，2.46-2.38(m，2H)；ESI MS m/z 332 [M+H]。实施例11-(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0157]根据实施例10步骤B和步骤C的方法，由实施例10步 骤A的(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和 3-羟基吡啶制备该化合物。盐(AUC HPLC＞99％)为白色固体：熔点 120-123℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.9Hz，1H)， 8.36-8.38(m，1H)，8.21-8.19(m，2H)，8.16(d，J＝4.7，1H)，8.11(d，J＝ 7.9Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝4.0 Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，5.87(d，J＝7.7Hz，1H)，4.92-4.84(m，1H)， 4.52-4.46(m，1H)，4.42(s，4H)，3.95-3.85(m，1H)，3.60-3.59(m，1H)， 2.90(s，3H)，2.55-2.42(m，2H)；ESI MS m/z 333[M+H]。实施例12-(-)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0158]根据实施例10步骤B和步骤C的方法，由实施例10步 骤A的(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和 2-氟苯酚制备该化合物。(-)-5-(2-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞98.4％)为白 色固体：熔点96-98℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)9.17(d，J＝6.3Hz， 1H)，8.20-8.19(m，2H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.61 (d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.98-6.96 (m，1H)，5.71(d，J＝7.3Hz，1H)，5.00-4.94(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)， 4.42(s，2H)，3.98-3.93(m，1H)，3.60-3.54(m，1H)，2.89(s，3H)，2.55-2.44 (m，2H)；ESI MS m/z350[M+H]。实施例13-(-)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0159]根据实施例10步骤B和步骤C的方法，由实施例10步 骤A的(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和 3-氟苯酚制备该化合物。(-)-5-(3-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 97.4％)为白 色固体：熔点96-98℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18-9.17(m，1H)， 8.21-8.18(m，2H)，8.11-8.09(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.70-7.68(m， 1H)，7.28-7.26(m，1H)，6.91-6.83(m，2H)，6.70(t，J＝7.9Hz，1H)，5.79 (d，J＝7.5Hz，1H)，4.86-4.84(m，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.42(s，2H)， 3.92-3.83(m，1H)，3.62-3.52(m，1H)，2.85(s，3H)，2.47-2.42(m，2H)； ESI MS m/z350[M+H]。实施例14-(-)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0160]根据实施例10步骤B和步骤C的方法，由实施例10步 骤A的(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和 3，5-二氟苯酚制备该化合物。(-)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 98.3％)为白 色固体：熔点120-122℃；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(d，J＝4.9 Hz，1H)，8.75-8.74(m，1H)，8.29(d，J＝7.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.19(d， J＝8.7Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.81-7.77(m，2H)，7.50-7.48(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，6.02(d，J＝7.8 Hz，1H)，4.88-4.80(m，1H)，4.65-4.55(m，1H)，4.42(s，2H)，3.95-3.85(m， 1H)，3.67-3.60(m，1H)，2.90(s，3H)，2.62-2.48(m，2H)；ESI MS m/z368 [M+H]。实施例15-(-)-2-甲基-5-(萘-1-基氧基)-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0161]根据实施例10步骤B和步骤C的方法，由实施例10步 骤A的(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和 4-羟基苯甲腈制备该化合物。(+)-2-甲基-5-(萘-1-基氧基)-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)为白 色固体：熔点100-102℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(d，J＝4.9 Hz，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.10(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)， 6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，5.99(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92-4.84(m，1H)， 4.61-4.58(m，1H)，4.42(s，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)， 2.90(s，3H)，2.68-2.52(m，2H)；ESI MS m/z 382[M+H]。实施例16-(+)-和(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0162]步骤A：在0℃下，向3-溴苯甲醛(75.5g，408mmol)的甲 醇(500mL)溶液中加入甲胺(40％的水溶液，38g，490mmol)和碘(1g， 3.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。分批加入硼氢化钠(23.2g， 614mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时。除去溶剂，将残余物溶于 水和二氯甲烷。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得 到苄胺(80g，粗产物)，为浅黄色油状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.48(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝ 8.0Hz，1H)，3.72(s，1H)，2.46(s，3H)；ESI MS m/z 200[M+H]+。
[0163]步骤B：使上述步骤A的苄胺(26.4g，131mmol)、丙烯 酸(9.5g，131mmol)和吡啶(150mL)的溶液回流2小时。除去溶剂， 残余物经真空干燥，得到所需要的酸(37.6g，粗产物)，为浅黄色油状 物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.68-7.75(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)， 3.67(s，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(s， 3H)；ESI MS m/z 272[M+H]+。
[0164]步骤C：将上述步骤B的酸(80g，粗产物)和三氟甲磺酸 (350g，2333mmol)的混合物在120℃下加热72小时。冷却至室温之 后，在用冰浴冷却的同时，混合物慢慢用水(1000mL)稀释。用NaOH 调节含水混合物至pH＝9。产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，干燥 后浓缩，得到所需要的内酯(38g，粗产物)，为黑色油状物：1H NMR (CDCl3，500MHz)δ7.52-7.51(m，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.31-7.28(m， 1H)，3.89(s，2H)，2.84(m，4H)，2.43(s，9H)；ESI MS m/z 254[M+H]+。
[0165]步骤D：在0℃下，向上述步骤C的内酯(1.9g，7.3mmol) 的甲醇(20mL)溶液中分批加入NaBH4(418mg，11.0mmol)。将混合 物在0℃下搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷/水。分离 有机层，用盐水洗涤，干燥后浓缩，得到所需要的醇(2.1g，粗产物)， 为黑色油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.42(m，1H)， 7.37-7.33(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，4.86-4.82(m，1H)，3.90-3.84(m， 1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.34(s， 3H)，2.14-2.07(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)；ESI MS m/z256[M+H]+。
[0166]步骤E：在室温下，向上述步骤D的醇(2.1g，粗产物)的 THF(50mL)溶液中加入苯酚(928mg，9.8mmol)、三丁基膦(2.0g，9.8 mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.48g，9.8mmol)。将反应混合物在 室温下搅拌5小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，干燥 后浓缩。残余物用色谱法纯化(98∶2～95∶5乙酸乙酯/甲醇)，得到芳氧 基醚(3.8g，粗产物)，为褐色油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.34-7.22(m，5H)，6.96-6.87(m，3H)，5.34(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)， 4.00-3.75(m，1H)，3.49-3.31(m，3H)，3.12-2.98(m，1H)，2.32(s，3H)， 2.18-1.08(m，1H)；ESI MS m/z 332[M+H]+。
[0167]步骤F：向步骤E的溴化物(3.8g，粗产物)的DMSO(25mL) 溶液中加入二硼酸二频哪醇酯(2.5g，9.8mmol)和乙酸钾(2.41g，24.6 mmol)。混合物用氩气吹扫。将二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯 (600mg，0.82mmol)加到混合物中。将反应物在85℃下加热1.5小时。 冷却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻土垫过滤。滤 液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到所需要的硼酸酯(7.0g， 粗产物)，为粘稠的黑色液体：ESI MS m/z 380[M+H]+。
[0168]步骤G：将上述步骤F的硼酸酯(3.5g，粗产物)、3-氯-6- 甲基哒嗪(625mg，5.1mmol)和碳酸铯(4.0g，6.8mmol)悬浮于DMF(20 mL)和水(5mL)中。混合物用氩气吹扫。将二氯化1，1’-双(二苯膦基) 二茂铁合钯(240mg，0.33mmol)加到混合物中。将混合物在100℃下 加热2小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻 土垫过滤。滤液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快 速色谱法纯化(98∶1.8∶0.2～95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，得 到2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 (500mg，三个步骤40％)，为油状物。
[0169]步骤I：上述步骤H的苯并氮杂的游离碱用制备型手性 HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺 作为洗脱液)，得到对映异构体A[[α]25D，+30°，(C，0.07甲醇)]和对 映异构体B[[α]25D，62.8°(C，0.07甲醇)]。
[0170]步骤J：向上述步骤I的对映异构体A(160mg，0.46mmol) 的甲醇(2mL)溶液中加入L-酒石酸(70mg，0.47mmol)，接着慢慢加 入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，得到(+)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3- 基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(200mg，87％， AUC HPLC 98.6％)，为灰白色固体：熔点82-84℃；1H NMR(CD3OD， 500MHz)δ8.16(s，1H)，8.07(t，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，2H)， 6.95(t，J＝7.3Hz，1H)，5.75(d，J＝7.3Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)， 4.00-3.90(m，1H)，3.68-3.58(m，1H)，2.93(s，3H)，2.72(s，3H)，2.55-2.38 (m，2H)；ESI MS m/z 346[M+H]。
[0171]步骤K：向上述步骤I的对映异构体B(150mg，0.43mmol) 的甲醇(2mL)溶液中加入L-酒石酸(66mg，0.44mmol)，接着慢慢加 入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，得到(-)-2-甲基-8-(6-甲基哒嗪-3- 基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(210mg，97％， AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：熔点80-82℃；1H NMR(CD3OD， 500MHz)δ8.16(s，1H)，8.07(t，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，2H)， 6.95(t，J＝7.3Hz，1H)5.75(d，J＝7.3Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)， 4.00-3.90(m，1H)，3.68-3.58(m，1H)，2.93(s，3H)，2.72(s，3H)，2.55-2.38 (m，2H)；ESI MS m/z 346[M+H]。实施例17-(+)-和(-)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0172]步骤A：在0℃下，向3-溴苯甲醛(75.5g，408mmol)的甲 醇(500mL)溶液中加入甲胺(40％的水溶液，38g，490mmol)和碘(1g， 3.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。分批加入硼氢化钠(23.2g， 614mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时。除去溶剂，将残余物溶于 水和二氯甲烷。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得 到苄胺(80g，粗产物)，为浅黄色油状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.48(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝ 8.0Hz，1H)，3.72(s，1H)，2.46(s，3H)；ESI MS m/z 200[M+H]+。
[0173]步骤B：使上述步骤A的苄胺(26.4g，131mmol)、丙烯 酸(9.5g，131mmol)和吡啶(150mL)的溶液回流2小时。除去溶剂， 残余物经真空干燥，得到酸(37.6g，粗产物)，为浅黄色油状物：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.75-7.68(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，3.67(s，2H)， 2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(s，3H)；ESI MS m/z 272[M+H]+。
[0174]步骤C：将上述步骤B的酸(80g，粗产物)和三氟甲磺酸 (350g，2333mmol)的混合物在120℃下加热72小时。冷却至室温之 后，在0℃下，混合物慢慢用水(1000mL)稀释。用NaOH调节含水混 合物至pH＝9。产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后 浓缩，得到酮(38g，粗产物)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52-7.51(m， 1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，3.89(s，2H)，2.84(m，4H)， 2.43(s，9H)；ESI MS m/z 254[M+H]+。
[0175]步骤D：在0℃下，向所述酮(1.9g，7.3mmol)的甲醇(20mL) 溶液中分批加入NaBH4(418mg，11.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌 1小时。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷/水。分离有机层，用盐水 洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到醇(2.1g，粗产物)，为黑色油状物： 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.42(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)， 7.26-7.23(m，1H)，4.86-4.82(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.72-3.67(m， 1H)，3.22-3.18(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.34(s，3H)，2.14-2.07(m， 1H)，1.95-1.91(m，1H)；ESI MS m/z 256[M+H]+。
[0176]步骤E：将上述步骤D的醇(15.2g，粗产物)、叔丁基二 甲基氯硅烷(10g，66mmol)、咪唑(11.1g，166mmol)和DMF(100mL) 的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水、NaHCO3饱和水溶液、盐 水稀释，干燥后浓缩。残余物用色谱法纯化(98∶1.8∶0.2～95∶4.5∶0.5二 氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，得到所需要的甲硅烷基醚(12g，粗产物)， 为褐色油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.01(s，1H)，7.33(d，J＝ 7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，4.82(t，J＝4.9Hz，1H)，3.64-3.61 (m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，2.36(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80-1.63(m， 2H)，0.91(s，9H)，0.097-0.085(m，6H)；ESI MS m/z 370[M+H]+。
[0177]步骤F：向步骤E的溴化物(12g，粗产物)的DMSO(120 mL)溶液中加入二硼酸二频哪醇酯(8.7g，34.1mmol)和乙酸钾(9.5g， 97mmol)。混合物用氩气吹扫。将二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合 钯(1.9mg，2.5mmol)加到混合物中。将反应物在85℃下加热1.5小时。 冷却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻土垫过滤。滤 液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到所需要的硼酸酯(19g， 粗产物)，为粘稠的黑色液体：ESI MS m/z 418[M+H]+。
[0178]步骤G：将上述步骤F的硼酸酯(5.5g，粗产物)、3-氯- 哒嗪(2.0g，～16mmol)和碳酸铯(4.2g，13mmol)悬浮于DMF(30mL) 和水(8mL)中。混合物用氩气吹扫。将二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂 铁合钯(400mg，0.52mmol)加到混合物中。将混合物在100℃下加热 2小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻土垫 过滤。滤液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色 谱法纯化(98∶1.8∶0.2～95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，得到 5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂(1.3g，2个步骤55％)，为褐色油状物：1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ9.15(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91-7.84(m，3H)，7.54-7.50(m，2H)， 4.96(t，J＝5.2Hz，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.85-3.73(m，1H)，2.97-2.91 (m，1H)，2.32(s，3H)d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，4.82(t， J＝4.9Hz，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.27-3.18(m 1H)，2.36(s，3H)， 1.95-1.85(m，2H)，1.80-1.63(m，2H)，0.91(s，9H)，0.097-0.085(m，6H)； ESI MS m/z 370[M+H]+。
[0179]步骤H：向上述步骤G的醚(1.3g，3.8mmol)的THF溶液 中加入TBAF(1.0M的THF溶液，10mL，10mmol)。将反应混合物 在室温下搅拌3小时。除去溶剂，残余物用快速色谱法纯化 (97∶2.7∶0.3～93∶6.3∶0.7乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)，得到所需要的醇 (340mg，37％)，为白色固体：ESI MS m/z 256[M+H]+。
[0180]步骤J：在室温下，向上述步骤H的2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚(170mg，0.67)的THF(5mL) 溶液中加入4-氟苯酚(98mg，0.87mmol)、三丁基膦(176mg，0.52mmol) 和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(220mg，0.87mmol)。将反应混合物在室 温下搅拌3小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥后浓缩。残余物用色谱法纯化(98∶2～95∶5乙酸乙酯/甲醇)，接 着用制备型HPLC纯化，得到5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(120mg，51％)，为树胶样固体。该 化合物用Chiralcel OJ柱拆分(洗脱液：80Hep：20EtOH：0.1DEA)，得 到(+)-对映异构体(36mg)和(-)-对映异构体(37mg)。
[0181]步骤K：向上述步骤J的(+)-对映异构体(36mg，0.10mmol) 的甲醇(1mL)溶液中加入L-酒石酸(16mg，0.11mmol)，接着慢慢加 入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，得到(+)-5-(-4-氟苯氧基)-2-甲基 -8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐[46mg，88％， AUC HPLC＞99％，[α]25D，+57.8°，(C，0.19甲醇)]，为白色固体：熔 点96-98℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.9Hz，1H)， 8.21-8.19(m，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)， 7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-6.97(m，4H)，5.68(d，J＝8.0Hz，1H)， 4.92-4.84(m，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.42(s，3H)，3.96-3.88(m，1H)， 3.62-3.55(m，1H)，2.90(s，3H)，2.54-2.38(m，2H)；ESI MS m/z350 [M+H]。
[0182]步骤L：向上述步骤J的(-)-对映异构体(37mg，0.10mmol) 的甲醇(1mL)溶液中加入L-酒石酸(16mg，0.11mmol)，接着慢慢加 入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，得到(-)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐[47mg，88％， AUC HPLC＞99％，[α]25D，46.8°，(C，0.22甲醇)]，为白色固体：熔 点90-92℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.9Hz，1H)， 8.21-8.19(m，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)， 7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-6.97(m，4H)，5.68(d，J＝8.0Hz，1H)， 4.92-4.84(m，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.42(s，3H)，3.96-3.88(m，1H)， 3.62-3.55(m，1H)，2.90(s，3H)，2.54-2.38(m，2H)；ESI MS m/z350 [M+H]。实施例18-(-)-5-(萘-2-基氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0183]根据实施例17步骤J、步骤K和步骤L的方法，由实施 例17步骤H的2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5- 酚和萘-2-酚制备上述化合物。(-)-5-(萘-2-基氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐[AUC HPLC＞99％，[α]25D， -33°，(C，0.033甲醇)]为白色固体：熔点120-122℃；1H NMR(CD3OD， 500MHz)δ9.17(d，J＝4.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.81-7.76(m，4H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42-7.32(m，4H)，5.95 (d，J＝8.1Hz，1H)，4.96-4.84(m，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.44(s，3H)， 4.05-3.92(m，1H)，3.72-3.65(m，1H)，2.96(s，3H)，2.65-2.49(m，2H)； ESI MS m/z 382[M+H]。实施例19-(±)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂的制备
[0184]步骤A：在0℃下，向3-溴苯甲醛(75.5g，408mmol)的甲 醇(500mL)溶液中加入甲胺(40％水溶液，38g，490mmol)和碘(1g， 3.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将硼氢化钠(23.2g，614 mmol)分批加到混合物中。将混合物在0℃下搅拌5小时。减压除去溶 剂，使残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到苄胺(80g，粗产物)，为浅黄色油状 物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.48(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.46(s， 3H)；ESI MS m/z 200[M+H]+。
[0185]步骤B：使上述步骤A的苄胺(26.4g，131mmol)、丙烯 酸(9.5g，131mmol)和吡啶(150mL)的溶液回流2小时。除去溶剂， 残余物经真空干燥，得到酸(37.6g，粗产物)，为浅黄色油状物：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.68-7.75(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，3.67(s，2H)， 2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(s，3H)；ESI MSm/z 272[M+H]+。
[0186]步骤C：将上述步骤B的酸(80g，粗产物)和三氟甲磺酸 (350g)的混合物在120℃下加热72小时。混合物用冰浴冷却，慢慢用 水(1000mL)稀释。用NaOH调节含水混合物的pH至pH＝9。产物用 二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到酮(38 g，粗产物)，为黑色油状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52-7.51(m， 1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，3.89(s，2H)，2.84(m，4H)， 2.43(s，3H)；ESI MS m/z 254[M+H]+。
[0187]步骤D：在0℃下，向该酮(1.9g，7.3mmol)的甲醇(20mL) 溶液中分批加入NaBH4(418mg，11.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌 1小时。减压除去溶剂，使残余物在二氯甲烷/水之间分配。分离有机 层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到醇(2.1g，粗产物)， 为黑色油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.42(m，1H)， 7.37-7.33(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，4.86-4.82(m，1H)，3.90-3.84(m， 1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.34(s， 3H)，2.14-2.07(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)；ESI MS m/z 256[M+H]+。
[0188]步骤E：在室温下，向上述步骤D的醇(3.0g，粗产物)的 THF(87mL)溶液中加入4-氟苯酚(1.71g，15.2mmol)、三丁基膦(3.8 mL，15.2mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(3.84g，15.2mmol)。将反 应混合物在室温下搅拌5小时，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残余物用快速柱色谱法纯化(二氯甲 烷，然后99∶0.9∶0.1～90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，得到部分纯 化的芳氧基醚，在己烷(～100mL)中进行超声处理。过滤除去所形成 的白色不溶性沉淀，滤液经减压浓缩后，再次用快速柱色谱法纯化(乙 酸乙酯，然后99∶1～95∶5乙酸乙酯/甲醇)，得到芳氧基醚(2.5g，部分 纯化)，为褐色油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34-7.31(m，2H)， 7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(t，J＝8.6Hz，2H)，6.84-6.79(m，2H)，5.24 (dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，4.00-3.75(m，2H)，3.40-3.20(m，1H)，3.10-2.90 (m，1H)，2.32(s，3H)，2.20-2.05(m，2H)。
[0189]步骤F：向步骤E的溴化物(2.5g，部分纯化)的DMSO(38 mL)溶液中加入二硼酸二频哪醇酯(1.64g，6.48mmol)和乙酸钾(1.73 g，17.7mmol)。混合物用氩气吹扫～10分钟，向其中加入二氯化1，1’- 双(二苯膦基)二茂铁合钯(140mg，0.18mmol)。将反应物在80℃下加 热2小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐 水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到所需要的硼酸酯(3.0g，粗 产物)，为黑色油状物，无需纯化即用于下一步骤：1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)， 6.91(t，J＝8.6Hz，2H)，6.83-6.81(m，2H)，5.31-5.29(m，1H)，4.10-3.75 (m，2H)，3.40-3.25(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.30(s，3H)，2.20-2.05(m， 2H)，1.33-1.27(m，12H)。
[0190]步骤G：上述步骤F的硼酸酯(0.5g，0.98mmol，粗产物)、 5-溴嘧啶(0.31g，1.96mmol)和碳酸铯(0.96g，2.94mmol)与DMF(6mL) 和水(1.5mL)溶液的混合物用氩气吹扫～10分钟。将二氯化1，1’-双(二 苯膦基)二茂铁合钯(240mg，0.33mmol)加到混合物中，然后在80℃ 下加热3小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。所得残余物用制备型薄层 色谱法纯化(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)两次，得到所需要的苯 并氮杂(126mg，三个步骤35％)，为褐色油状物：1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ9.20(s，1H)，8.92(s，2H)，7.50-7.39(m，3H)，6.99-6.84(m，4H)， 5.37(dd，J＝7.5，3.2Hz，1H)，4.10-3.80(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)， 3.05-2.95(m，1H)，2.40(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)。实施例20-(±)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂的制备
[0191]根据实施例19的步骤G的类似方法，使用上述实施例19 步骤E的溴化物(0.25g，0.71mmol，粗产物)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑制备该化合物。得到产物(收率 40％)，为褐色泡沫状物：MS m/z 338[M+H]+。实施例21-(±)-6-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3-胺的制备
[0192]根据实施例19的步骤G的类似方法，使用实施例19步 骤F的硼酸酯和6-氯哒嗪-3-胺制备该化合物。得到产物(收率37％)， 为褐色油状物：MS m/z 365[M+H]+。实施例22-(±)-8-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂的制备
[0193]在回流的甲苯中，使用Pd(OAc)2、X-phos和Cs2CO3，通 过交叉偶合反应，用实施例19步骤E的溴化物和1-(乙基磺酰基)哌嗪 制备该化合物(收率31％)：MS m/z 448[M+H]+。实施例23-(+)-和(-)-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0194]步骤A：使苄胺(47.2g，390mmol)、丙烯酸(29.5g，410 mmol)和吡啶(500mL)的溶液回流3小时。除去溶剂，残余物经真空 干燥，得到所需要的酸(80g，粗产物)，为浅黄色油状物：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.38-7.29(m，5H)，3.74(s，2H)，2.87(t，J＝6.2Hz， 2H)，2.56(t，J＝6.2Hz，2H)，2.35(s，3H)；ESI MSm/z194[M+H]+。
[0195]步骤B：将上述步骤B的酸(15.3g，粗产物)和亚硫酰氯 (18.9g，180mmol)的混合物相混合并搅拌2小时。除去过量的亚硫酰 氯。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)。向该溶液中加入AlCl3(31.7g， 240mmol)。使混合物回流5小时。将混合物倒入冰水中，中和所得浆 状物至pH 9。将硅藻土(50g)与该浆状物混合，过滤混合物，用二氯 甲烷洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥后浓缩，得到所需要的内酯(9.2g， 粗产物)，为褐色油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(d，J＝6.2 Hz，1H)，7.47(t，J＝6.2Hz，1H)，7.37(t，J＝6，.2Hz，1H)，7.19(d，J＝6.2 Hz，1H)，3.94(s，2H)，2.95-2.82(m，4H)，2.43(s，3H)；ESI MS m/z 176 [M+H]+。
[0196]步骤C：在0℃下，向上述步骤C的内酯(9.2g，粗产物) 的甲醇(100mL)溶液中分批加入NaBH4(3g，粗产物)。将混合物在0℃ 下搅拌0.5小时。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷/水。分离有机层， 用盐水洗涤，干燥后浓缩，得到所需要的醇(6.3g，粗产物)，为黑色 油状物：ESI MS m/z 178[M+H]+。
[0197]步骤D：在室温下，向上述步骤C的醇(270mg，1.53mmol) 的THF(50mL)溶液中加入4-三氟甲氧基苯酚(442mg，3.1mmol)、三 丁基膦(615mg，3.1mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(772mg，3.1 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。混合物用二氯甲烷稀释， 用水、盐水洗涤，干燥后浓缩。残余物用色谱法纯化(98∶1.8∶0.2～ 95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，得到芳氧基醚(300mg，62％)， 为浅黄色油状物：ESI MS m/z 332[M+H]+。
[0198]步骤E：上述步骤H的苯并氮杂游离碱用制备型手性 HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为 洗脱液)，得到对映异构体A和对映异构体B。
[0199]步骤F：向上述步骤E的对映异构体A(100mg，0.31mmol) 的甲醇(1mL)溶液中加入L-酒石酸(48mg，0.32mmol)，接着慢慢加 入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，得到(-)-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基苯 氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(148mg，100％，AUC HPLC 97.8％)，为灰白色固体：熔点86-88℃；ESI MS m/z 322[M+H]。
[0200]步骤G：向上述步骤E的对映异构体B(130mg，0.40mmol) 的甲醇(1mL)溶液中加入L-酒石酸(61mg，0.40mmol)，接着慢慢加 入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，得到(+)-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基 苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(191mg，100％，AUC HPLC 97.2％)，为灰白色固体：熔点88-90℃；ESI MS m/z 322[M+H]。实施例24-(±)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂的制备
[0201]根据实施例19步骤G的类似方法，使用实施例19步骤F 的硼酸酯和2-氯吡嗪(2-chloropyrizine)制备该化合物。得到产物(收率 40％)，为白色泡沫状物：MS m/z 350[M+H]+。实施例25-(±)-6-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)吡啶-2-胺的制备
[0202]根据实施例19步骤G的类似方法，使用实施例19步骤F 的硼酸酯(0.35g，0.88mmol，粗产物)和6-氯吡啶-2-胺制备该化合物。 得到产物(收率40％)，为灰白色泡沫状物：MS m/z 364[M+H]+。实施例26-(±)-6-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
[0203]根据实施例19步骤G的类似方法，使用实施例19步骤F 的硼酸酯(0.32g，0.81mmol，粗产物)和6-氯哒嗪-3(2H)-酮制备该化 合物。得到产物(收率17％)，为灰白色泡沫状物：MS m/z 366[M+H]+。实施例27-(±)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂的制备
[0204]根据实施例19步骤G的类似方法，使用实施例19步骤E 的溴化物(0.35g，1.0mmol，粗产物)和4-(甲基磺酰基)苯基硼酸制备 该化合物。得到产物(收率54％)，为浅黄褐色固体：MS m/z 426[M+H]+。实施例28-(±)-2-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)苯甲腈的制备
[0205]根据实施例19步骤G的类似方法，使用实施例19步骤E 的溴化物(0.35g，1.0mmol，粗产物)和2-氰基苯基硼酸制备该化合物 (收率64％)：MS m/z 373[M+H]+。实施例29-(±)-8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲 基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂的制备
[0206]根据实施例19步骤G的类似方法，使用实施例19步骤F 的硼酸酯和6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶制备该化合物。得到产物(收 率32％)，为白色泡沫状物：MS m/z 389[M+H]+。实施例30-(±)-8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟苯氧基)-2-甲 基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂的制备
[0207]根据实施例19步骤G的类似方法，使用实施例19步骤E 的硼酸酯和6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶制备该化合物(收率23％)： MS m/z 389[M+H]+。实施例31-(±)-1-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)吡啶-2(1H)-酮的制备
[0208]步骤A：在0℃下，向3-溴苯甲醛(75.5g，408mmol)的甲 醇(500mL)溶液中加入甲胺(40％水溶液，38g，490mmol)和碘(1g， 3.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将硼氢化钠(23.2g，614 mmol)分批加到混合物中。将混合物在0℃下搅拌5小时。减压除去溶 剂，使残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到苄胺(80g，粗产物)，为浅黄色油状 物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.48(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.46(s， 3H)；ESI MS m/z 200[M+H]+。
[0209]步骤B：使上述步骤A的苄胺(26.4g，131mmol)、丙烯 酸(9.5g，131mmol)和吡啶(150mL)的溶液回流2小时。除去溶剂， 残余物经真空干燥，得到酸(37.6g，粗产物)，为浅黄色油状物：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.68-7.75(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，3.67(s，2H)， 2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(s，3H)；ESI MS m/z 272[M+H]+。
[0210]步骤C：将上述步骤B的酸(80g，粗产物)和三氟甲磺酸 (350g)的混合物在120℃下加热72小时。混合物用冰浴冷却，慢慢用 水(1000mL)稀释。用NaOH调节含水混合物的pH至pH＝9。产物用 二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到酮(38 g，粗产物)，为黑色油状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52-7.51(m， 1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，3.89(s，2H)，2.84(m，4H)， 2.43(s，3H)；ESI MS m/z 254[M+H]+。
[0211]步骤D：在0℃下，向该酮(1.9g，7.3mmol)的甲醇(20mL) 溶液中分批加入NaBH4(418mg，11.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌 1小时。减压除去溶剂，使残余物在二氯甲烷/水之间分配。分离有机 层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到醇(2.1g，粗产物)， 为黑色油状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.42(m，1H)， 7.37-7.33(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，4.86-4.82(m，1H)，3.90-3.84(m， 1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.34(s， 3H)，2.14-2.07(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)；ESI MS m/z 256[M+H]+。
[0212]步骤E：在室温下，向上述步骤D的醇(3.0g，粗产物)的 THF(87mL)溶液中加入4-氟苯酚(1.71g，15.2mmol)、三丁基膦(3.8 mL，15.2mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(3.84g，15.2mmol)。将反 应混合物在室温下搅拌5小时，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残余物用快速柱色谱法纯化(二氯甲 烷，然后99∶0.9∶0.1～90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，得到部分纯 化的芳氧基醚，在己烷(～100mL)中进行超声处理。过滤除去所形成 的白色不溶性沉淀，滤液经减压浓缩后，再次用快速柱色谱法纯化(乙 酸乙酯，然后99∶1～95∶5乙酸乙酯/甲醇)，得到8-溴-5-(4-氟苯氧基)-2- 甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(2.5g，部分纯化)，为褐色油状物： 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34-7.31(m，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.93(t，J＝8.6Hz，2H)，6.84-6.79(m，2H)，5.24(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)， 4.00-3.75(m，2H)，3.40-3.20(m，1H)，3.10-2.90(m，1H)，2.32(s，3H)， 2.20-2.05(m，2H)。
[0213]步骤F：向步骤E的溴化物(0.4g，1.1mmol，少量杂质) 和步骤E的2-羟基-吡啶(0.13g，1.37mmol)的1，4-二噁烷(1.4mL)溶液 中加入N，N′-二甲基乙二胺(50μL，0.46mmol)和磷酸钾(0.48g，2.30 mmol)。混合物用氩气吹扫约10分钟后，向其中加入碘化亚铜(I)(40 mg，0.2mmol)。将反应物在110℃下加热12小时。冷却至室温之后， 反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤 后浓缩，得到粗产物。用制备型薄层色谱法纯化(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇 /浓氢氧化铵)两次，得到所需要的产物(144mg，36％)，为灰白色泡沫 状物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45-7.26(m，3H)，7.25-7.21(m，2H)， 6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，6.88-6.83(m，2H)，6.64(d，J＝9.2Hz，1H)， 6.30-6.25(m，1H)，5.36-5.30(m，1H)，4.05-3.83(m，2H)，3.35-3.20(m， 1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.37(s，3H)，2.20-2.13(m，2H)。实施例32-(-)-8-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂酒石酸盐的制备
[0214]步骤A：在0℃下，向实施例16步骤I的对映异构体B(120 mg，0.18mmol，为酒石酸盐)的二氯乙烷(6mL)溶液中加入质子海绵 (proton sponge)(114mg，0.53mmol)，随后加入氯甲酸1-氯乙酯(102 mg，0.71mmol)。然后使混合物加热回流1.5小时。除去溶剂。向残 余物中加入MeOH(20mL)，使所得混合物回流1小时。冷却至室温 之后，除去溶剂，残余物用二氯甲烷(20mL)稀释，用NaHCO3饱和水 溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化 (98∶1.8∶0.2～95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，得到(-)-8-(6-甲基 哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(16mg，27％)，为 无色半固体。
[0215]步骤B：向上述步骤A的N-去甲基苯并氮杂(16mg， 0.048mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入L-酒石酸(8mg，0.053mmol)， 接着慢慢加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，得到(-)-N-去甲基-8-(6- 甲基哒嗪-3-基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(24 mg，定量，AUC HPLC 98.9％)，为灰白色固体：熔点115-118℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.15(s，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.69-7.67(m， 1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.06-7.04(m，2H)，6.96-6.93(m，1H)，5.80-5.78 (m，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.42(s，3H)，3.94-3.84(m， 1H)，3.65-3.55(m，1H)，2.74(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.63-2.45(m， 1H)；ESI MS m/z 332[M+H]。实施例33-(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(喹啉-7-基氧基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0216]根据实施例1步骤H的方法，由实施例1步骤G的 (+)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂获得(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂-5-酚。采用类似于实施例10步骤B和步骤C的方法，在(+)-2- 甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和7-羟基喹啉 之间形成醚，得到(-)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-5-(喹啉-7-基氧基)-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 98.3％)，为白色固体： [α]25D-168°(c 0.22，MeOH)；熔点120-122℃；ESI MS m/z 383[M+H]。实施例34-(-)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0217]根据实施例1步骤H的方法，由实施例1步骤G的 (+)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂得到(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂-5-酚。采用类似于实施例10步骤B和步骤C的方法，在(+)-2- 甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和2-氯苯酚之 间形成醚，得到(-)-5-(3-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)，为白色固体：熔点 100-102℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝5.0Hz，1H)， 8.20-8.18(m，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.68(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.24(t，J＝8.2Hz，1H)，7.14-7.13(m，1H)，7.02(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79(d，J＝7.9Hz，1H)，4.86-4.79(m， 1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.42(s，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.60-3.54(m， 1H)，2.88(s，3H)，2.55-2.40(m，2H)；ESI MS m/z 366[M+H]。实施例35-(-)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0218]根据实施例1步骤H的方法，由实施例1步骤G的 (+)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂得到(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂-5-酚。采用类似于实施例10步骤B和步骤C的方法，在(+)-2- 甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和2-氯苯酚之 间形成醚，得到(-)-5-(2-氯苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 98.6％)，为白色固体：熔点 104-106℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.20-9.19(m，1H)，8.23-8.21 (m，2H)，8.13-8.11(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.73-7.72(m，1H)， 7.41-7.40(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，5.85-5.84(m， 1H)，5.20-5.05(m，1H)，4.51-4.43(m，3H)，4.00-3.92(m，1H)，3.66-3.61 (m，2H)，2.91(s，3H)，2.58-2.44(m，2H)；ESI MS m/z 366[M+H]。实施例36-(+/-)-2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮酒石酸盐的制备
[0219]步骤A：在室温下，向实施例19步骤D的醇(0.5g，1.95) 的THF(40mL)溶液中加入3，5-二氟苯酚(0.38g，2.93mmol)、三丁基 膦(0.73mL，2.93mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.74g，2.93mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌90分钟，经硅藻土过滤。滤液用己烷稀 释，再经由过滤除去所形成的额外沉淀。减压浓缩滤液，得到褐色油 状物。残余物用快速柱色谱法纯化(氯仿，然后99∶1～80∶20氯仿/异丙 醇)，得到部分纯化的芳氧基醚(0.4g)，无需进一步纯化即可使用：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37-7.32(m，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)， 6.43-6.39(m，3H)，5.30-5.27(m，1H)，4.05-3.63(m，2H)，3.37-3.21(m， 1H)，3.10-2.94(m，1H)，2.32(s，3H)，2.21-1.95(m，2H)。
[0220]步骤B：向步骤A的溴化物(0.3g，0.8mmol，部分纯化) 的1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入哒嗪-3(2H)-酮(94mg，0.98mmol)、 N，N′-二甲基乙二胺(35μL，0.33mmol)和磷酸钾(0.35g，1.63mmol)。 混合物用氩气吹扫，向其中加入碘化亚铜(I)(31mg，0.16mmol)。将 反应物在110℃下加热16小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯 甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到粗产 物。用反相半制备型HPLC纯化(35分钟内5％B～50％B；A＝95∶5 水/乙腈+0.05％TFA，B＝95∶5乙腈/水+0.05％TFA)，用2N碳酸钠 转化成相应的游离碱，得到偶合产物(202mg，64％)，为浅黄色泡沫 状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.89(dd，J＝3.8，1.7，Hz，1H)， 7.51-7.48(m，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.05-7.03 (m，1H)，6.46-6.40(m，3H)，5.38(dd，J＝9.2，1.1Hz，1H)，4.05-3.79(m， 2H)，3.37-3.26(m，1H)，3.10-2.95(m，1H)，2.32(s，3H)，2.26-2.05(m， 2H)。
[0221]步骤C：向步骤B的苯并氮杂(0.17g，0.39mmol)和1，8- 双(二甲基氨基)萘(质子海绵，0.25g，1.18mmol)的1，2-二氯乙烷(4.6 mL)溶液(冰冷的)中滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.21mL，1.98mmol)。将反 应混合物在0℃下搅拌3小时，然后用1N盐酸洗涤。分离有机层， 水层用二氯甲烷洗涤。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤后减压 浓缩，将甲醇(4.2mL)加到残余物中。使该溶液加热回流2小时，减 压浓缩。用制备型薄层色谱法纯化(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)， 得到部分纯化的产物。再次用制备型薄层色谱法纯化(95∶4.5∶0.5二氯 甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，接着用反相半制备型HPLC纯化(30％B～ 50％B；A＝95∶5水/乙腈+0.05％TFA，B＝95∶5乙腈/水+0.05％ TFA)，用2N碳酸钠转化成相应的游离碱，得到N-去甲基产物(45mg， 28％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.83(m，3H)，7.52-7.47(m， 1H)，7.28-7.21(m，2H)，6.67-6.50(m，3H)，6.50-6.40(m，1H)，5.70-5.60 (m，1H)，4.30-4.10(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)， 3.30-3.20(m，1H)，2.20-2.00(m，2H)。
[0222]向N-去甲基衍生物(44mg，0.11mmol)的甲醇(1.5mL)溶 液中加入L-酒石酸(16mg，0.11mmol)，接着加入水(6mL)。将所得 溶液冻干过夜，得到2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂-8-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(60mg，＞99％，AUC HPLC 98.2％)，为灰白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.21(d，J ＝2.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.1，1.2Hz， 1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.21(m，2H)，6.76-6.60(m，3H)， 6.59-6.50(m，1H)，5.79(d，J＝7.4Hz，1H)，4.74(d，J＝14.6Hz，1H)， 4.69-4.40(m，1H)，4.40(s，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.65-3.45(m，1H)， 2.60-2.30(m，2H)；ESI MS m/z 409[M+H]+。实施例37-(+)-和(-)-8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯 氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0223]步骤A：向上述实施例36步骤A的N-甲基苯并氮杂(1.5 g，4.1mmol)的溶液中加入质子海绵(1.3g，6.2mmol)，接着加入氯甲 酸1-氯乙酯(0.49mL，4.5mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌2小时， 然后用二氯甲烷稀释，用HCl水溶液(1N)洗涤。分离有机层，经硫酸 钠干燥后真空浓缩。将所得残余物溶于甲醇后回流90分钟。然后使 该反应溶液冷却至室温，真空浓缩。将所得将残余物溶于二氯甲烷， 用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥后真空浓缩。所得粗产物用快 速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵99∶0.9∶0.1～92∶7.2∶0.8)， 得到去甲基苯并氮杂(1.14g，78％)，为黑色油状物：1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.35-7.31(m，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43-6.38(m， 3H)，5.35(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，4.10(d，J＝15.0Hz，1H)，3.87(d，J＝ 15.0Hz，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.24-3.19(m，1H)，2.20-1.99(m，2H)。
[0224]步骤B：向上述步骤A的去甲基苯并氮杂(1.14g，2.1 mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.46mL，2.6 mmol)和2-硝基苯-1-磺酰氯(0.49g，2.2mmol)。将该反应溶液在室温 下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠水溶液和1N HCl洗涤。所得有机层 经硫酸钠干燥后真空浓缩。所得粗产物用快速柱色谱法纯化(己烷/乙 酸乙酯95∶5～50∶50)，得到所需要的N-被保护的苯并氮杂(1.1g， 63％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)， 7.72-7.62(m，3H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)， 7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43-6.39(m，3H)，5.34(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)， 4.72(d，J＝14.5Hz，1H)，4.49(d，J＝15.5Hz，1H)，3.93-3.74(m，2H)， 2.32-2.20(m，2H)。
[0225]步骤C：向上述步骤B的溴化物(1.1g，2.0mmol)的DMSO (20mL)溶液中加入二硼酸二频哪醇酯(0.62g，2.4mmol)和乙酸钾(0.59 g，6.0mmol)。混合物用氩气吹扫约10分钟，向其中加入二氯化1，1’- 双(二苯膦基)二茂铁合钯(0.12g，0.16mmol)。将反应物在80℃下加热 3小时。冷却至室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。所得粗产物用快速柱色谱法 部分纯化(己烷/乙酸乙酯95∶5-60∶40)，得到所需要的硼酸酯(1.4g，部 分纯化)，为黄色泡沫状物。
[0226]步骤D：上述步骤C的硼酸酯(0.45g，0.76mmol，部分 纯化)、6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.18g，0.92mmol)和碳酸铯(0.74 g，2.3mmol)与DMF(8mL)和水(2mL)溶液的混合物用氩气吹扫约10 分钟。将二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(56mg，0.076mmol)加 到混合物中，然后将其在80℃下加热2小时。冷却至室温之后，反应 混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真 空浓缩。所得残余物用快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇99∶1～96∶4)， 接着用制备型薄层色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到苯并氮杂 (0.27g，部分纯化)，为黄色固体，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0227]步骤E：向步骤D的被保护的苯并氮杂(0.27g，部分纯 化)与二氯甲烷(2mL)和乙醇(8mL)混合物的溶液中加入碳酸钾(0.18 g，1.3mmol)和苯硫酚(0.10mL，0.92mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌36小时，然后用氢氧化钠水溶液(2N)猝灭，用二氯甲烷及3∶1氯 仿和2-丙醇的混合物萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥后真空浓 缩。所得粗产物用快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵 99∶0.9∶0.1～90∶9∶1)，得到去甲基苯并氮杂(102mg，59％)，为白色 泡沫状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.37(s，1H)，7.83 (d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.40 (s，1H)，6.50-6.40(m，3H)，5.50-5.47(m，1H)，4.24(d，J＝15.0Hz，1H)， 4.01(d，J＝15.0Hz，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.31-3.25(m，1H)，2.21-2.11 (m，2H)。外消旋苯并氮杂然后用制备型手性HPLC拆分 (CHIRALCEL OJ柱，使用40∶60∶0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱液)， 得到(+)-对映异构体[[α]25D+42.0°(c0.067，CDCl3)](49mg)和(-)-对映 异构体[[α]25D-48.0°(c 0.067，CDCl3)](46mg)。
[0228]步骤F：向单一对映异构体游离碱的甲醇溶液中加入L- 酒石酸，接着加入水。将所得溶液冻干，得到相应的酒石酸盐。(+)-8-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂L-酒石酸盐[AUC HPLC 99％，Chiralcel OJ 99％]， 为白色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，8.45(s，1H)， 8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.67 (d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.55(t，J＝7.5Hz，1H)， 5.83(d，J＝7.0Hz，1H)，4.75(d，J＝14.5Hz，1H)，4.50(d，J＝14.5Hz， 1H)，4.40(s，2.2H)，3.83(t，J＝10.0Hz，1H)，3.64-3.57(m，1H)， 2.57-2.32(m，2H)；ESI MS m/z 393[M+H]+。(-)-8-([1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂L-酒石 酸盐[AUC HPLC 99％，Chiralcel OJ 99％]，为白色固体：1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，8.45(s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87 (d，J＝9.0Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(dd， J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.55(t，J＝7.5Hz，1H)，5.83(d，J＝7.0Hz，1H)， 4.75(d，J＝14.5Hz，1H)，4.50(d，J＝14.5Hz，1H)，4.40(s，2.2H)，3.83(t， J＝10.0Hz，1H)，3.64-3.57(m，1H)，2.57-2.32(m，2H)；ESI MS m/z393 [M+H]+。
实施例38-(+/-)8-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(3，5-二氟苯氧 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
实施例38-(+/-)8-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(3，5-二氟苯氧 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0229]步骤A：实施例37步骤C的硼酸酯(0.45g，0.76mmol， 部分纯化)、3-氯-6-(二氟甲氧基)哒嗪(0.16g，0.91mmol)和碳酸铯(0.74 g，2.3mmol)与DMF(8mL)和水(2mL)溶液的混合物用氩气吹扫约10 分钟。将二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(56mg，0.076mmol)加 到混合物中，然后将其在80℃下加热2小时。冷却至室温之后，反应 混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真 空浓缩。所得残余物用FCC纯化(己烷/乙酸乙酯95∶5～45∶55)，得到 保护的苯并氮杂(0.29g，部分纯化)，无需进一步纯化即可用于下一 步骤。
[0230]步骤B：向上述步骤A的被保护的苯并氮杂(0.29g，部 分纯化)与二氯甲烷(3mL)和乙醇(8mL)混合物的溶液中加入碳酸钾 (0.30g，2.1mmol)和苯硫酚(0.15mL，1.5mmol)。将反应混合物在室 温下搅拌20小时，然后用碳酸氢钠水溶液猝灭，用3∶1氯仿和IPA混 合物萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥后真空浓缩。所得粗产物 用制备型薄层色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵90∶9∶1)，得到外 消旋苯并氮杂(127mg，40％)，为黄色泡沫状物：1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝ 8.0，2.0Hz，1H)，7.75(t，J＝72.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)， 7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，6.47-6.39(m，3H)，5.49(d，J＝10.5Hz，1H)，4.25 (d，J＝15.0Hz，1H)，4.02(d，J＝15.0Hz，1H)，3.55-3.51(m，1H)， 3.30-3.25(m，1H)，2.30-2.04(m，2H)。
[0231]向该游离碱的甲醇溶液中加入L-酒石酸，接着加入水。 将所得溶液冻干，得到(+/-)-8-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(3，5-二氟苯 氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐[AUC HPLC 95.4％]，为 灰白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.25(d，J＝9.5Hz，1H)， 8.13(s，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(t，J＝71.5Hz，1H)，7.69(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，2H)，6.55(t，J ＝9.0Hz，1H)，5.84(d，J＝7.0Hz，1H)，4.74(d，J＝15.0Hz，1H)，4.49(d， J＝15.0Hz，1H)，4.40(s，2.3H)，3.84-3.75(m，1H)，3.65-3.56(m，1H)， 2.54-2.35(m，2H)；ESI MS m/z 420[M+H]+。实施例39-(+/-)-2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂-8-基)哒嗪-3(2H)-酮酒石酸盐和(+/-)-2-(5-(3，5-二氟苯氧 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3(2H)-酮酒石酸盐的制 备
[0232]步骤A：向实施例36步骤A的溴化物(0.3g，0.8mmol， 部分纯化)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入哒嗪-3(2H)-酮(94mg，0.98 mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(35μL，0.33mmol)和磷酸钾(0.35g，1.63 mmol)。混合物用氩气吹扫后，向其中加入碘化亚铜(I)(31mg，0.16 mmol)。将反应物在110℃下加热16小时。冷却至室温之后，反应混 合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩， 得到粗产物。用反相半制备型HPLC纯化(35分钟内5％B～50％B； A＝95∶5水/乙腈+0.05％TFA，B＝95∶5乙腈/水+0.05％TFA)，用2N 碳酸钠转化成相应的游离碱，得到偶合产物2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2- 甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3(2H)-酮(202mg， 64％)，为浅黄色泡沫状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.89(dd，J＝ 3.8，1.7Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.22 (m，2H)，7.05-7.03(m，1H)，6.46-6.40(m，3H)，5.38(dd，J＝9.2，1.1Hz， 1H)，4.05-3.79(m，2H)，3.37-3.26(m，1H)，3.10-2.95(m，1H)，2.32(s， 3H)，2.26-2.05(m，2H)。
[0233]步骤B：向步骤A的苯并氮杂(0.14g，0.15mmol)和1，8- 双(二甲基氨基)萘(质子海绵，0.23g，1.07mmol)的1，2-二氯乙烷(4.2 mL)溶液(冰冷的)中滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.19mL，1.78mmol)。将反 应混合物在0℃下搅拌3小时，然后用1N盐酸洗涤。分离有机层， 水层用二氯甲烷洗涤。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤后减压 浓缩，将甲醇(4.2mL)加到残余物中。使该溶液加热回流2小时，减 压浓缩。用制备型薄层色谱法纯化(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)， 得到部分纯化的产物。再次用制备型薄层色谱法纯化(95∶4.5∶0.5二氯 甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，接着用反相半制备型HPLC纯化(30％B～ 50％B；A＝95∶5水/乙腈+0.05％TFA，B＝95∶5乙腈/水+0.05％ TFA)，用2N碳酸钠转化成相应的游离碱，得到N-去甲基产物(23mg， 17％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，1H)，7.52-7.42(m， 4H)，7.09-7.05(m，1H)，6.67-6.63(m，2H)，6.55-6.40(m，1H)，5.70-5.60 (m，1H)，4.20-4.05(m，1H)，4.05-6.90(m，1H)，3.50-3.20(m，2H)， 2.20-2.05(m，2H)。
[0234]向N-去甲基衍生物(21mg，0.06mmol)的甲醇(1mL)溶液 中加入L-酒石酸(9mg，0.06mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到(+/-)-2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂-8-基)哒嗪-3(2H)-酮酒石酸盐(30mg，＞99％，AUC HPLC 97.1％)， 为灰白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.04(dd，J＝3.8，1.6Hz， 1H)，7.69(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65-7.64(m，2H)，7.48(dd，J＝9.5，3.8Hz， 1H)，7.09(dd，J＝9.5，1.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.0，2.2Hz，2H)， 6.58-6.47(m，1H)，5.84-5.73(m，1H)，5.73-5.58(m，1H)，4.41-4.39(m， 1H)，4.39(s，2H)，3.84-3.68(m，1H)，3.58-3.47(m，1H)，2.53-2.21(m， 2H)；ESI MS m/z 370[M+H]+。实施例40-(+)-和(-)-8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯 氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0235]步骤A：向实施例36步骤A的溴化物(1.21g，3.29mmol， 部分纯化)、乙酸钾(0.97g，9.86mmol)和二硼酸二频哪醇酯(0.92g， 3.62mmol)的混合物中加入DMSO(21mL)。混合物用氩气吹扫约10 分钟，向其中加入二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(81mg，0.10 mmol)。将反应物在80℃下加热3小时。冷却至室温之后，使反应混 合物在水和二氯甲烷之间分配。分离水层，用二氯甲烷再次萃取(2次)。 合并的有机萃取物用1∶1水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩， 得到所需要的硼酸酯(1.24g，粗产物)，为黑色油状物，无需纯化即用 于下一步骤。
[0236]步骤B：上述步骤A的硼酸酯(0.3g，粗产物)、6-溴-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶(0.32g，1.64mmol)和碳酸铯(0.80g，2.47mmol)与 DMF(5mL)和水(1.25mL)溶液的混合物用氩气吹扫约10分钟。将二 氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(40mg，0.05mmol)加到混合物中， 然后将其在80℃下加热4小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯 甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。所得残余 物用反相半制备型HPLC纯化(50分钟内5％B～50％B；A＝95∶5水/ 乙腈+0.05％TFA，B＝95∶5乙腈/水+0.05％TFA)，使用2N碳酸钠 转化成相应的游离碱，得到偶合产物(70mg，20％)，为褐色泡沫状物， 将其用制备型手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1 庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱液)，得到对映异构体A和对映异构体B。 将对映异构体A进行快速柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后95∶4.5∶0.5～ 90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，除去痕量二乙胺。将对映异构体 B进行进一步的手性纯化(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/ 乙醇/二乙胺作为洗脱液)，接着进行快速柱色谱法纯化(二氯甲烷，然 后95∶4.5∶0.5～90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。
[0237]向对映异构体A(23mg，0.05mmol)的甲醇(0.5mL)溶液 中加入L-酒石酸(8mg，0.05mmol)，接着加入水(4mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到(+)-8-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-5-(3，5-二氟苯氧 基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(30mg，95％，AUC HPLC 99％)，为灰白色固体：[[α]25D+44.3°(c 0.09，CD3OD)]；1H NMR (CD3OD，500MHz)δ9.22(s，1H)，8.81(s，1H)，7.86-7.80(m，2H)， 7.77-7.74(m，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝9.0，2.0Hz，2H)， 6.57-6.53(m，1H)，5.77(d，J＝7.6Hz，1H)，4.76-4.63(m，1H)，4.42(s， 2H)，4.43-4.30(m，1H)，3.89-3.74(m，1H)，3.58-3.47(m，1H)，2.83(s， 3H)，2.58-2.31(m，2H)；ESI MS m/z 407[M+H]+。
[0238]向对映异构体B(24mg，0.06mmol)的甲醇(0.5mL)溶液 中加入L-酒石酸(9mg，0.06mmol)，接着加入水(4mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到相应的(-)-对映异构体酒石酸盐(32mg，＞99％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：[[α]25D-54.5°(c 0.11，CD3OD)]；ESI MS m/z 407[M+H]+。实施例41-(±)-和(-)-8-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(3，5-二氟苯氧 基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0239]步骤A：实施例40步骤A的硼酸酯(0.3g，粗产物)、3- 氯-6-(二氟甲氧基)哒嗪(0.17g，0.94mmol)和碳酸铯(0.80g，2.47mmol) 与DMF(5mL)和水(1.25mL)溶液的混合物用氩气吹扫约10分钟。将 二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(40mg，0.05mmol)加到混合物 中，然后将其在80℃下加热2小时。冷却至室温之后，反应混合物用 二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。所得 残余物用反相半制备型HPLC纯化(50分钟内5％B～50％B；A＝95∶5 水/乙腈+0.05％TFA，B＝95∶5乙腈/水+0.05％TFA)，使用2N碳酸 钠转化成相应的游离碱，得到偶合产物(114mg，32％)，将其用制备 型手性HPLC拆分(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/ 二乙胺作为洗脱液)，得到对映异构体A和对映异构体B。将对映异 构体A进行快速柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后99∶0.9∶0.1～90∶9∶1二 氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)，除去痕量二乙胺。将对映异构体B进行进 一步的手性纯化(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙 胺作为洗脱液)，接着进行快速柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后 99∶0.9∶0.1～90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。
[0240]向对映异构体A(18mg，0.04mmol)的甲醇(0.5mL)溶液 中加入L-酒石酸(6mg，0.04mmol)，接着加入水(4mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到(+)-8-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2- 甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(对映异构体A)酒石酸盐(24mg， ＞99％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：[[α]25D+53.1°(c 0.10， CD3OD)]；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.10 (d，J＝1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.76(t，J＝71.9Hz，1H)， 7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.0，2.0Hz， 2H)，6.56-6.52(m，1H)，5.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74-4.58(m，1H)， 4.43-4.39(m，1H)，4.41(s，2H)，3.84-3.68(m，1H)，3.53-3.37(m，1H)， 2.79(s，3H)，2.53-2.26(m，2H)；ESI MS m/z 434[M+H]+。
[0241]向对映异构体B(34mg，0.08mmol)的甲醇(0.5mL)溶液 中加入L-酒石酸(12mg，0.08mmol)，接着加入水(4mL)。将所得溶 液冻干过夜，得到相应的(-)-对映异构体酒石酸盐(46mg，＞99％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：[[α]25D-60.0°(c 0.08，CD3OD)]；ESI MSm/z 434[M+H]+。实施例42-(+)-和(-)-6-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯 并[c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺酒石酸盐的制备
[0242]步骤A：实施例40步骤A的硼酸酯(0.3g，粗产物)、6- 氯哒嗪-3-胺(0.21g，1.64mmol)和碳酸铯(0.80g，2.47mmol)与DMF(5 mL)和水(1.25mL)溶液的混合物用氩气吹扫约10分钟。将二氯化1，1’- 双(二苯膦基)二茂铁合钯(40mg，0.06mmol)加到混合物中，然后将其 在80℃下加热2小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀释， 用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。所得残余物用反相半 制备型HPLC纯化(50分钟内5％B～50％B；A＝95∶5水/乙腈+0.05％ TFA，B＝95∶5乙腈/水+0.05％TFA)，使用2N碳酸钠转化成相应的 游离碱，得到偶合产物(99mg，32％)，为白色泡沫状物，将其用制备 型手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用90∶10∶0.1庚烷/乙醇/二 乙胺作为洗脱液)，得到对映异构体A和对映异构体B。
[0243]向对映异构体A(30mg，0.08mmol)的甲醇(1mL)溶液中 加入L-酒石酸(12mg，0.08mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到(+)-6-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂-8-基)哒嗪-3-胺酒石酸盐(41mg，99％，AUC HPLC＞99％)， 为灰白色固体：[[α]25D+133.3°(c 0.07，甲醇)]；1H NMR(CD3OD，500 MHz)δ8.08(s，1H)，7.91(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz， 1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(d，J＝9.3Hz，1H)，6.75-6.71(m，2H)， 6.55-6.51(m，1H)，5.75(d，J＝7.7Hz，1H)，4.83-4.80(m，1H)，4.44-4.40 (m，1H)，4.41(s，2H)，3.90-2.75(m，1H)，3.70-3.55(m，1H)，2.87(s，3H)， 2.55-2.30(m，2H)；ESI MS m/z 383[M+H]+。
[0244]向对映异构体B(29mg，0.08mmol)的甲醇(1mL)溶液中 加入L-酒石酸(11mg，0.08mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到相应的(-)-对映异构体酒石酸盐(40mg，＞99％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：[[α]25D-45.2°(c 0.10，甲醇)]；ESI MSm/z 383[M+H]+。实施例43-(+)-和(-)-2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯 并[c]氮杂-8-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮酒石酸盐的制备
[0245]步骤A：向实施例36步骤A的溴化物(0.3g，0.8mmol， 部分纯化)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -3(2H)-酮(0.13g，0.98mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(35μL，0.33mmol) 和磷酸钾(0.35g，1.63mmol)。混合物用氩气吹扫后，向其中加入碘 化亚铜(I)(31mg，0.16mmol)。将反应物在110℃下加热16小时。冷 却至室温之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤后浓缩，得到粗产物。用反相半制备型HPLC纯化(35 分钟内5％B～50％B；A＝95∶5水/乙腈+0.05％TFA，B＝95∶5乙腈 /水+0.05％TFA)，用2N碳酸钠转化成相应的游离碱，得到偶合产物 (158mg，46％)，为黄色泡沫状物，将其用制备型手性HPLC拆分 (CHIRALCEL OJ柱，使用60∶40∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱液)， 得到对映异构体A和对映异构体B。
[0246]向对映异构体A(65mg，0.15mmol)的甲醇(1mL)溶液中 加入L-酒石酸(23mg，0.15mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到2-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂-8-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体A)酒石酸 盐(86mg，98％，AUC HPLC 97.9％)，为灰白色固体：1H NMR(CD3OD， 500MHz)δ8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.88 (d，J＝7.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝6.4，1.1Hz，1H)， 7.23(d，J＝9.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.9，1.9Hz，2H)，6.70-6.65(m，1H)， 6.56-6.52(m，1H)，5.74-5.72(m，1H)，4.80-4.63(m，1H)，4.43-4.26(m， 1H)，4.42(s，2H)，3.89-3.63(m，1H)，3.52-3.37(m，1H)，2.83(s，3H)， 2.47-2.26(m，2H)；ESI MS m/z 423[M+H]+。对于 C23H20F2N4O2·1.1C4H6O6·0.75H2O分析计算值：C，54.75；H，4.71； N，9.32。实测值：C，54.70；H，4.68；N，9.03。
[0247]向对映异构体B(60mg，0.14mmol)的甲醇(1mL)溶液中 加入L-酒石酸(21mg，0.14mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到相应的对映异构体B酒石酸盐(80mg，98％，AUC HPLC 98.5％)，为灰白色固体；ESI MS m/z 423[M+H]+。对于 C23H20F2N4O2·1.1C4H6O6·0.25H2O分析计算值：C，55.59；H，4.61； N，9.46。实测值：C，55.48；H，4.48；N，9.31。实施例44-1-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂-8-基)吡啶-2(1H)-酮(对映异构体A)酒石酸盐和对映异构体B酒 石酸盐的制备
[0248]步骤A：向实施例36步骤A的溴化物(0.3g，0.8mmol， 部分纯化)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入2-羟基吡啶(93mg，0.98 mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(35μL，0.33mmol)和磷酸钾(0.35g，1.63 mmol)。混合物用氩气吹扫后，向其中加入碘化亚铜(I)(31mg，0.16 mmol)。将反应物在110℃下加热16小时。冷却至室温之后，反应混 合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩， 得到粗产物。用反相半制备型HPLC纯化(35分钟内5％B～50％B； A＝95∶5水/乙腈+0.05％TFA，B＝95∶5乙腈/水+0.05％TFA)，用2N 碳酸钠转化成相应的游离碱，得到偶合产物(103mg，33％)，为浅黄 色泡沫状物，将其用制备型手性HPLC拆分(CHIRALCEL OJ柱，使 用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱液)，得到对映异构体A和对映 异构体B。
[0249]向对映异构体A(40mg，0.1mmol)的甲醇(1mL)溶液中加 入L-酒石酸(16mg，0.1mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液冻干 过夜，得到1-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)吡啶-2(1H)-酮(对映异构体A)，(55mg，99％，AUC HPLC ＞99％)，为灰白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.65-7.60(m，3H)， 7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.0，1.9Hz， 2H)，6.64(d，J＝9.1Hz，1H)，6.58-6.42(m，2H)，5.78(d，J＝8.6Hz，1H)， 4.68-4.47(m，1H)，4.41(s，2H)，4.37-4.16(m，1H)，3.79-3.58(m，1H)， 3.47-3.37(m，1H)，2.76(s，3H)，2.47-2.26(m，2H)；ESI MS m/z 383 [M+H]+。对于C22H20F2N2O2·1.1C4H6O6·0.25H2O分析计算值：C，57.44； H，4.95；N，5.07。实测值：C，57.36；H，5.05；N，4.94。
[0250]向对映异构体B(32mg，0.08mmol)的甲醇(1mL)溶液中 加入L-酒石酸(12mg，0.08mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到相应的对映异构体B酒石酸盐(44mg，98％，AUC HPLC 98.6％)，为灰白色固体：ESI MS m/z383[M+H]+。对于 C22H20F2N2O2·1.1C4H6O6分析计算值：C，58.64；H，4.92；N，5.26。 实测值：C，58.70；H，5.12；N，5.23。实施例45-(+)-和(-)-4-(2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)苯甲酰胺酒石酸盐的制备
[0251]根据实施例16步骤G、步骤H、步骤I和步骤J的方法， 由实施例16步骤F的硼酸酯和4-溴-苯甲酰胺制备实施例45中的两 种对映异构体。(+)-4-(2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -8-基)苯甲酰胺酒石酸盐(AUC HPLC 98.9％)为白色固体：熔点 106-108℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.11(s，1H)，8.44(s，1H)， 8.03(d，J＝9.3Hz，1H)，7.87(79.11(s，1H)，8.44(s，1H)，8.03(d，J＝9.3 Hz，1H)，7.87(d，J＝10.2Hz，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.63(d，J＝7.9Hz， 1H)，7.26(t，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(t，J＝7.3Hz， 1H)，5.74(d，J＝7.3Hz，1H)，4.92-4.84(m，1H)，4.54-4.50(m，1H)，4.42 (s，3H)，3.93-3.90(m，1H)，3.60-3.54(m，1H)，2.91(s，1H)，2.49-2.38(m 2H)；ESI MS m/z 373[M+H]。(-)-4-(2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂-8-基)苯甲酰胺酒石酸盐(AUC HPLC 98.9％)为白色固 体：熔点118-120℃；ESI MS m/z 373[M+H]。实施例46-(+)-和(-)-2-甲基-8-(4-甲基磺酰基苯基)-5-苯氧基-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐和(-)-2-甲基-8-(4-甲基磺酰基苯 基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0252]根据实施例16步骤G、步骤H、步骤I和步骤J的方法， 由实施例16步骤F的硼酸酯和1-氯-甲基磺酰基苯制备实施例46的 两种对映异构体。(+)-2-甲基-8-(4-甲基磺酰基苯基)-5-苯氧基-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 98.9％)为白色固体：熔点 116-118℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90 (d，J＝8.5Hz，2H)，7.76-7.72(m，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.24 (m，2H)，7.04(d，J＝7.9Hz，2H)，6.94(t，J＝7.4Hz，1H)，5.71(d，J＝7.8 Hz，1H)，4.91-4.80(m，1H)，4.44-4.40(m，3H)，3.90-3.85(m，1H)， 3.58-3.54(m，1H)，3.15(s，3H)，2.85(s，3H)，2.45-2.36(m 2H)；ESI MS m/z 408[M+H]。(-)-2-甲基-8-(4-甲基磺酰基苯基)-5-苯氧基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 98.9％)为白色固体：熔点 116-118℃；ESI MS m/z 408[M+H]。实施例47-(+)-和(-)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0253]步骤A：实施例36步骤A的溴化物(0.2g，部分纯化)、 4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.15g，0.76mmol)和碳酸铯(0.49g，1.52 mmol)与DMF(3mL)和水(0.75mL)溶液的混合物用氩气吹扫约10分 钟。将二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(25mg，0.03mmol)加到混 合物中，然后将其在80℃下加热4小时。冷却至室温之后，反应混合 物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。 所得残余物用制备型薄层色谱法纯化(90∶10氯仿/异丙醇)，得到所需 要的芳氧基苯并氮杂(129mg，59％)，为灰白色固体，将其用制备 型手性HPLC拆分(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二 乙胺作为洗脱液)，得到对映异构体A和对映异构体B。
[0254]向对映异构体A(60mg，0.13mmol)的甲醇(1mL)溶液中 加入L-酒石酸(20mg，0.13mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到(-)-5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(80mg，＞99％，AUC HPLC 99％)，为灰白色固体：[[α]25D-42.0°(c 0.07，CD3OD)]；1H NMR(CD3OD， 500MHz)δ8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77-7.74 (m，2H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.9，2.0Hz，2H)，6.55(t，J ＝9.9Hz，1H)，5.76(d，J＝7.2Hz，1H)，4.79-4.63(m，1H)，4.43-4.40(m， 1H)，4.42(s，2H)，3.84-3.68(m，1H)，3.58-3.42(m，1H)，3.15(s，3H)，2.83 (s，3H)，2.53-2.26(m，2H)；ESI MS m/z 444[M+H]+。对于 C24H23F2NO3S·1.1C4H6O6·H2O分析计算值：C，54.44；H，5.08；N， 2.24。实测值：C，54.61；H，4.88；N，2.18。
[0255]向对映异构体B(62mg，0.14mmol)的甲醇(1mL)溶液中 加入L-酒石酸(21mg，0.14mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到相应的(+)-对映异构体酒石酸盐(81mg，97％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：[[α]25D+58.8°(c0.09，CD3OD)]；ESI MS m/z 444[M+H]+。对于C24H23F2NO3S·1.1C4H6O6·0.5H2O分析计算值： C，55.23；H，4.99；N，2.27。实测值：C，55.06；H，4.95；N，2.13。实施例48-(+)-和(-)-4-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯 并[c]氮杂-8-基)苯甲腈酒石酸盐的制备
[0256]步骤A：实施例36步骤A的溴化物(0.19g，部分纯化)、 4-氰基苯基硼酸(0.11g，0.78mmol)和碳酸铯(0.51g，1.56mmol)与 DMF(3mL)和水(0.75mL)溶液的混合物用氩气吹扫约10分钟。将二 氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(25mg，0.03mmol)加到混合物中， 然后将其在80℃下加热4小时。冷却至室温之后，反应混合物用二氯 甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。所得残余 物用制备型薄层色谱法纯化(90∶10氯仿/异丙醇)，得到所需要的芳氧 基苯并氮杂(113mg，56％)，为褐色固体，将其用制备型手性HPLC 拆分(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱 液)，得到对映异构体A和对映异构体B。
[0257]向对映异构体A(50mg，0.13mmol)的甲醇(1mL)溶液中 加入L-酒石酸(19mg，0.13mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到(-)-4-(5-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂-8-基)苯甲腈酒石酸盐(68mg，98％，AUC HPLC 97.3％)，为 灰白色固体：[[α]25D-39.6°(c 0.09，CD3OD)]；1H NMR(CD3OD，500 MHz)δ7.85-7.80(m，4H)，7.75-7.73(m，2H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)， 6.74(dd，J＝9.0，2.0Hz，2H)，6.56-6.53(m，1H)，5.76(d，J＝8.1Hz，1H)， 4.80-4.58(m，1H)，4.43-4.39(m，1H)，4.42(s，2H)，3.89-3.74(m，1H)， 3.58-3.37(m，1H)，2.83(s，3H)，2.53-2.21(m，2H)；ESI MS m/z391 [M+H]+。对于C24H20F2N2O·1.2C4H6O6·0.5H2O分析计算值：C，59.69； H，4.90；N，4.83。实测值：C，59.62；H，4.89；N，4.85。
[0258]向对映异构体B(51mg，0.13mmol)的甲醇(1mL)溶液中 加入L-酒石酸(20mg，0.13mmol)，接着加入水(5mL)。将所得溶液 冻干过夜，得到相应的(+)-对映异构体酒石酸盐(68mg，98％，AUC HPLC＞99％)，为灰白色固体：[[α]25D+58.9°(c 0.09，CD3OD)]；ESI MS m/z 391[M+H]+。对于C24H20F2N2O·1.1C4H6O6·0.5H2O分析计算值：C， 60.42；H，4.93；N，4.96。实测值：C，60.45；H，4.96；N，4.72。实施例49-(-)-2-甲基-5-苯氧基-8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂酒石酸盐的制备
[0259]根据实施例16步骤G、步骤H和步骤J的方法，由实施 例16步骤F的硼酸酯和2-溴嘧啶制备该化合物。(-)-2-甲基-5-苯氧基 -8-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 98.9％)为白色固体：[[α]25D-52.5°(c 0.04，MeOH)]；熔点108-110℃； 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.85(d，J＝4.9Hz，2H)，8.45(s，1H)， 8.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝4.9Hz，1H)， m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(t，J＝7.3Hz， 1H)，5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.41 (s，3H)，3.88-3.84(m，1H)，3.58-3.54(m，1H)，2.88(s，3H)，2.55-2.35(m， 2H)；ESI MS m/z 332[M+H]。实施例50-(+)-和(-)-8-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0260]根据实施例16步骤G、步骤H、步骤I和步骤J的方法， 由实施例16步骤F的硼酸酯和6-氯哒嗪-3-胺制备实施例50中的两种 对映异构体。(+)-8-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 97％)为白色固体：熔点 102-104℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.20(s，1H)，8.04(s，1H)， 8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.24 (m，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝7.4Hz，1H)，5.71(d，J＝7.8 Hz，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.43(s，3H)，3.90-3.85(m， 1H)，3.64-3.44(m，3H)，2.91(s，3H)，2.48-2.36(m，2H)；ESI MS m/z 347 [M+H]。(-)-8-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-甲基-5-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC 97％)为白色固体：熔点112-114℃； ESI MS m/z347[M+H]。实施例51-(-)-5-(2，3-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0261]根据实施例1步骤H的方法，由实施例1步骤G的 (+)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂得到(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂-5-酚。采用类似于实施例10步骤B和步骤C的方法，在(+)-2- 甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和2，3-二氟苯 酚之间形成醚，得到(-)-5-(2，3-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)，为白 色固体：熔点112-114℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝5.0 Hz，1H)，8.20-8.19(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.61(m，1H)， 7.64-7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，5.78 (d，J＝7.2Hz，1H)，4.98-4.94(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.42(s，3H)， 3.98-3.92(m，1H)，3.63-3.58(m，1H)，2.90(s，3H)，2.64-2.44(m，2H)； ESI MS m/z 368[M+H]。实施例52-(-)-5-(3-氰基苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0262]根据实施例1步骤H的方法，由实施例1步骤G的 (+)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂得到(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂-5-酚。采用类似于实施例10步骤B和步骤C的方法，在(+)-2- 甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和3-羟基苯甲 腈之间形成醚，得到(-)-5-(3-氰基苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)，为白色固体：熔 点113-115℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(d，J＝4.9Hz，1H)， 8.20-8.17(m，2H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.67(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.32(d，J＝7.5hz，1H)，5.84(d，J＝8.1 Hz，1H)，4.79-4.74(m，1H)，4.45-4.40(m，3H)，3.85-3.75(m，1H)， 3.56-3.50(m，1H)，2.80(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)；ESI MS m/z 357 [M+H]。实施例53-(-)-5-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0263]根据实施例1步骤H的方法，由实施例1步骤G的 (+)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂得到(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂-5-酚。采用类似于实施例10步骤B和步骤C的方法，在(+)-2- 甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和4-羟基苯甲 腈之间形成醚，得到(-)-5-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)，为白色固体：熔 点110-112℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(d，J＝4.9Hz，1H)， 8.20-8.17(m，2H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.23(d，J ＝8.8Hz，2H)，5.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.74-4.70(m，1H)，4.46-4.42(m， 3H)，3.85-3.75(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.80(s，3H)，2.44-2.38(m， 2H)；ESI MS m/z 357[M+H]。实施例54-(-)-5-(2，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0264]根据实施例1步骤H的方法，由实施例1步骤G的 (+)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂得到(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂-5-酚。采用类似于实施例10步骤B和步骤C的方法，在(+)-2- 甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和2，5-二氟苯 酚之间形成醚，得到(-)-5-(2，5-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)，为白 色固体：熔点102-104℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(d，J＝5.0 Hz，1H)，8.20-8.18(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.80(m，1H)， 7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.04(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)，5.75(d，J ＝7.5Hz，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.44-4.41(m，3H)，3.90-3.80(m，1H)， 3.58-3.54(m，1H)，2.82(s，3H)，2.60-2.40(m，2H)；ESI MS m/z 368 [M+H]。实施例55-(-)-5-(2，6-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐的制备
[0265]根据实施例1步骤H的方法，由实施例1步骤G的 (+)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[c]氮杂得到(+)-2-甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c] 氮杂-5-酚。采用类似于实施例10步骤B和步骤C的方法，在(+)-2- 甲基-8-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-5-酚和2，6-二氟苯 酚之间形成醚，得到(-)-5-(2，6-二氟苯氧基)-2-甲基-8-(哒嗪-3- 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂酒石酸盐(AUC HPLC＞99％)，为白 色固体：熔点98-100℃；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.02-9.00(m， 1H)，8.35-8.00(m，4H)，7.50-7.40(m，1H)，7.02-6.92(m，3H)，5.52-5.48 (m，1H)，5.16-5.10(M，1H)，4.42(S，3H)，4.02-4.00(M，1H)，3.88-3.78 (M，2H)，2.50(S，3H)，2.76-2.42(m，2H)；ESI MS m/z 368[M+H]。实施例56-初步结合试验
膜的制备
膜的制备
[0266]按下述方法从T-175培养瓶中收获表达hSERT、hDAT或 hNET蛋白任一种的重组HEK-293细胞。从培养瓶中取出培养基，细 胞用不含Ca及不含Mg的HBSS漂洗。然后将细胞在10mM Tris-Cl (pH 7.5)、5mM EDTA中孵育5-10分钟后，需要时结合吸打和轻刮使 细胞悬浮。将细胞悬液收集到离心瓶中，用Polytron匀浆器匀浆30 秒钟。将悬液在4℃以32,000xg离心30分钟。轻轻倒出上清液，将 沉淀在50mM Tris-Cl(pH 7.5)、1mM EDTA中重新悬浮并匀浆10秒 钟。然后将悬液在4℃下以32,000x g再次离心。轻轻倒出上清液， 将沉淀重新悬浮于50mM Tris-Cl(pH 7.5)、1mM EDTA中并短暂匀 浆。进行Bradford实验(Bio-rad)，膜制备物用50mM Tris-Cl(pH 7.5)、 1mM EDTA稀释成2mg/ml。分成等分量，然后冷冻并保存在-80℃ 下。SERT放射性配体结合实验
[0267]将化合物以所需最高实验浓度100倍的浓度溶于100％ DMSO中，用100％DMSO以1∶3连续稀释，各溶液以0.4μl/孔分配 到Nunc聚丙烯圆底384孔板中。用0.4μl/孔溶于DMSO的1mM氟 西汀(fluoxetine)界定100％抑制。将20μl/孔2x膜制备物(15μg/ml的 50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl溶液)和20μl/孔2x 放射性配体溶液(520pM[125I]RTI-55的50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120 mM NaCl、5mM KCl溶液)加到各孔中，将反应物在室温下孵育1小 时。然后将测定板的内容物转移至Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板 中，该滤板已用0.5％PEI预处理至少1小时。各板经真空过滤后，用 100μl/孔冷却至4℃的洗涤液(50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、 5mM KCl)洗涤7次。在90秒钟以内完成过滤和洗涤。把各板风干过 夜，加入12μl/孔的MicroScint闪烁液，用Trilux对板进行计数。DAT放射性配体结合实验
[0268]将化合物以所需最高实验浓度100倍的浓度溶于100％ DMSO中，用100％DMSO以1∶3连续稀释，各溶液以0.4μl/孔分配 到Nunc聚丙烯圆底384孔板中。用0.4μl/孔溶于DMSO的1mM GBR-12935界定100％抑制。将20μl/孔2x膜制备物(12.5μg/ml的30 mM磷酸钠缓冲液(pH 7.9)溶液，4℃下)和20μl/孔2x放射性配体溶液 (250pM[125I]RTI-55的30mM磷酸钠缓冲液(pH 7.9)溶液，4℃下)加 到各孔中，将反应物在室温下孵育1小时。然后将测定板的内容物转 移至Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板上，该滤板已用0.5％PEI预处 理至少1小时。各板经真空过滤后，用100μl/孔冷却到4℃的洗涤液 (50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl)洗涤7次。在90 秒钟以内完成过滤和洗涤。把各板风干过夜，加入12μl/孔的 MicroScint闪烁液，用Trilux对板进行计数。NET放射性配体结合实验
[0269]将化合物以所需最高实验浓度100倍的浓度溶于100％ DMSO中，用100％DMSO以1∶3连续稀释，各溶液以1.0μl/孔分配 到Nunc聚丙烯圆底384孔板中。用1.0μl/孔溶于DMSO的10mM地 昔帕明(desipramine)界定100％抑制。将50μl/孔2x膜制备物(0.4mg/ml 的50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl溶液)和50μl/孔 2x放射性配体溶液(4nM[3H]尼索西汀(nisoxetine)的50mM Tris-Cl (pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl溶液)加到各孔中，将反应物在室 温下孵育1小时。然后将测定板的内容物转移至Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板上，该滤板已用0.5％PEI预处理至少1小时。 各板经真空过滤后，用100μl/孔冷却到4℃的洗涤液(50mM Tris-Cl (pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl)洗涤7次。在90秒钟以内完成过 滤和洗涤。把各板风干过夜，加入12μl/孔的MicroScint闪烁液，用 Trilux对板进行计数。数据分析
[0270]使用在各板上进行规定0％(仅DMSO)和100％(选择性抑 制剂)抑制的对照孔，使原始数据归一化至抑制百分比。各板按一式三 份进行，为了求出各化合物的IC50值，由此产生的浓度反应曲线运用 4参数剂量反应方程式拟合：Y＝底部+(顶部-底 部)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率(HillSlope)))。各个实验所选择的放射 性配体浓度与通过对各实验的饱和结合分析所确定的Kd浓度相当。实施例57-占据实验(Occupancy Assay)
[0271]口服给予雄性Sprague-Dawley(180-300g)(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)试验化合物(悬浮于0.25％甲基纤维素 的蒸馏水溶液中)。在给药后存活60分钟之后，处死大鼠，取出脑， 快速在冰冷的异戊烷中冷冻。将冷冻的脑组织保存在-80℃下备用。
[0272]使用polytron匀浆器(Kinematica，Littau-Lucerne， Switzerland)，使脑组织在7-10倍体积的孵育缓冲液中融化后匀浆。立 即将等分样品在干冰/乙醇中冷冻并保存在-80℃下。使用考马斯 (Coomassie)蛋白质测定盒(Pierce，Rockford，IL)，测定每个脑的蛋白 质含量。在96深孔板中，在与下表1中所示脑切片结合相同的条件 下，将100μg组织(0.4mg/ml)与合适的放射性配体-起孵育。还对孵 育时间和温度对占据评价的作用进行了评估。在孵育时间结束时，经 由FPXLR-196过滤器(Brandel，Gaithersburg，MD)过滤来终止反应， 该过滤器已在4℃的0.5-1.0％聚乙烯亚胺中浸泡1小时。过滤器用冰 冷的孵育缓冲液洗涤两次，用Wallac Microbeta液体闪烁计数器测定 氚。表1.放射性配体和离体匀浆结合实验的孵育条件
[0273]用LKB Trilux液体闪烁计数器或Packard Cobra IIγ计数 器测定过滤器的放射性，用每分钟衰变表示。通过用相应区域或组织 匀浆物的总结合密度值(无药物治疗组织)减去非特异性结合密度值， 计算出特异性结合。如下计算特异性结合的百分比：特异性结合(％)＝ (药物治疗的特异性结合-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合) ×100％。药物治疗条件下特异性结合的百分比与抑制百分比或被药物 占据的受体百分比成反比。实施例58-体内行为实验
对于所有试验
对于所有试验
[0274]所有动物都按照百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb) 动物委员会指引以及有关指南维持(Guide for Care and Use of Laboratory Animals(实验动物管理及使用指南)，Institute of Animal Laboratory Resources，1996，该文献通过引用全部结合到本文中)。研 究方案经由百时美施贵宝公司研究院动物使用和管理委员会 (Institutional Animal Care and Use Committee)批准。小鼠尾悬垂实验
[0275]雄性Swiss Webster小鼠按每笼3-4只关养在保持恒温 (21-23℃)和湿度(50±10％)并采用12小时光/暗周期的室内。整个研究 中，动物可任食任饮。试验当天，将动物带进试验室并适应1小时。 试验开始时，把尾拴在一截胶带上，再把胶带系在消音室 (sound-attenuated chamber)天花板的挂钩上。应用Med Associates软件 自动记录不活动情况(Immobility)。在每测定时段前固定的预处理间期 快速给予化合物。大鼠强迫游泳实验
[0276]将雄性Sprague Dawley大鼠成对关养在保持恒温(21-23℃) 和湿度(50±10％)加上12小时光/暗周期的室内。整个研究中，动物可 任食任饮。在开始实验前两天，每天对动物进行处理2分钟。在试验 第一天，将大鼠放入游泳箱(Pyrex圆筒高46cm×直径21cm，装有 30cm水，温度介于24-26℃之间)中达15分钟(预游泳时段)。在15分 钟时段结束时，将大鼠弄干，放回笼中。在第二次试验游泳前，在接 下来的24小时内的三个时间点(23.5小时、5小时和1小时)给予化合 物。该游泳试验持续5分钟，拍摄动物行为，并对主动行为(不动、游 泳、攀爬)进行了评分。在5分钟试验时段内，在每个5秒钟结束时对 大鼠行为进行的评分如下：不动(大鼠保持浮在水中而没有挣扎，只是 进行必要的动作以将头部保持在水面以上)、游泳(大鼠进行主动游泳 动作，多出只将头部保持在水面以上所必需的动作，例如在圆筒中移 动)或攀爬(大鼠进行主动运动，其前瓜出入水面，常常伸向圆筒壁)。 在整个实验过程中，仅通过预先指定的代码识别化合物，保持盲法实 验(包括整个评分录相)。大鼠和小鼠的自主活动能力
[0277]按照上述两部分的条件关养动物。试验装置包括安装了 Digiscan活动监测器的Plexiglas室(Omnitech Electronics，Columbus， Ohio)，检测8条光束(photobeam)的中断情况。以5分钟箱体(bins)记 录水平活动共60分钟，用所走过的总距离表示(单位：cm)。在试验前 固定预处理间期快速给予化合物。
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