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神经精神障碍生物标志的检测

阅读:215发布:2020-05-11

专利汇可以提供神经精神障碍生物标志的检测专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且系统及方法提供了全面高通量的手段,用于神经 精神障碍 病原因子的序列鉴定、优化、检验和验证,其中的一些因子可以作为这些 疾病 的 生物 标志。所述系统及方法确定了在多种实验及非实验条件下来自不同样本的不同组织中基因表达的模式,并利用在这些条件下观察到的基因表达谱的差异性及相似性进而绘出患神经精神障碍的 风 险及其 治疗 的特定的基因表达谱。,下面是神经精神障碍生物标志的检测专利的具体信息内容。

1.一种方法,包括:
对第一系列基因数据和第二系列基因数据进行统计学分析,从而 鉴定第一系列的一个或多个差异表达的基因,所述第一系列基因数据 在获自未患神经精神障碍的第一对照组的脑组织中表达,所述第二系 列基因数据在获自患有神经精神障碍的第一个体组的中枢神经组织 中表达;
对第三系列基因数据和第四系列基因数据进行统计学分析,从而 鉴定第二系列的一个或多个差异表达的基因,所述第三系列基因数据 在获自未患有神经精神障碍的第二对照组的血液中表达,所述第四系 列基因数据在获自患有神经精神障碍的第二个体组的血液中表达;并 且
将所述第一系列的一个或多个差异表达的基因与所述第二系列 的一个或多个差异表达的基因进行比较,从而鉴定一组共有的一个或 多个差异表达的基因。
2.根据权利要求1的方法,进一步包括鉴定与该组共有的差异表达基因 相关的一个或多个基因本体。
3.根据权利要求2的方法,其中所述一个或多个基因本体选自生物过程、 分子功能或细胞组分。
4.根据权利要求1的方法,进一步包括使用第二种基因表达的测量方法, 验证获自所述未患神经精神障碍的对照组的血液中和获自所述患有 该神经精神障碍的个体组的血液中的所述第二系列的一个或多个差 异表达的基因。
5.根据权利要求4的方法,其中所述第二种基因表达的测量方法包括定 量反转录聚合酶链式反应。
6.根据权利要求1的方法,进一步包括使用第三种基因表达的测量方法, 验证获自所述未患有神经精神障碍的对照组的中枢神经系统组织中 和获自所述患有该神经精神障碍的个体组中的中枢神经系统组织中 的所述第二系列的一个或多个差异表达的基因。
7.根据权利要求6的方法,其中所述第三种基因表达的测量方法包括免 疫组织化学。
8.根据权利要求1的方法,其中所述中枢神经系统组织包括脑组织。
9.根据权利要求8的方法,其中所述脑组织包括背外侧额叶前部皮质 (DLPFC)组织。
10.根据权利要求1的方法,其中所述血液包括外周血细胞。
11.一个系统,包括:
一个统计分析系统,可用于:
接收第一系列基因数据和第二系列基因数据,并产生第一系列的 一个或多个差异表达的基因,所述第一系列基因数据在获自未患神经 精神障碍的对照组的中枢神经系统组织中表达,所述第二系列基因数 据在获自患有神经精神障碍的个体组的中枢神经组织中表达;
接收第三系列基因数据和第四系列基因数据,并产生第二系列的 一个或多个差异表达的基因,所述第三系列基因数据在获自所述未患 有神经精神障碍的对照组的血液中表达,所述第四系列基因数据在获 自所述患有神经精神障碍的个体组的血液中表达;以及
一个比较仪,可用于将所述第一系列的一个或多个差异表达的 基因与所述第二系列的一个或多个差异表达的基因进行比较,并产生 一组共有的一个或多个差异表达的基因。
12.根据权利要求11的系统,还包括一个本体鉴定系统,该本体鉴定系 统可用于产生与该组共有的差异表达基因相关的一个或多个基因本 体。
13.根据权利要求12的系统,其中所述本体是选自生物过程、分子功能 或细胞组分。
14.根据权利要求12的系统,其中所述本体鉴定系统包括一个MADCAP 本体鉴别系统的执行。
15.根据权利要求11的系统,其中所述统计分析系统包括一个CORGON 统计分析系统的执行。
16.根据权利要求11的方法,其中所述中枢神经系统组织包括脑组织。
17.根据权利要求16的方法,其中所述脑组织包括背外侧额叶前部皮质 (DLPFC)组织。
18.根据权利要求11的方法,其中所述血液包括外周血细胞。
19.一种计算机可读介质,具有用于执行一种方法的计算机可执行指令, 所述方法和括:
对第一系列基因数据和第二系列基因数据进行统计学分析,从而 鉴定第一系列的一个或多个差异表达的基因,所述第一系列基因数据 在获自未患神经精神障碍的第一对照组的脑组织中表达,所述第二系 列基因数据在获自患有神经精神障碍的第一个体组的中枢神经组织 中表达;
对第三系列基因数据和第四系列基因数据进行统计学分析,从而 鉴定第二系列的一个或多个差异表达的基因,所述第三系列基因数据 在获自未患有神经精神障碍的第二对照组的血液中表达,所述第四系 列基因数据在获自患有神经精神障碍的第二个体组的血液中表达;并 且
将所述第一系列的一个或多个差异表达的基因与所述第二系列 的一个或多个差异表达的基因进行比较,从而鉴定一组共有的一个或 多个差异表达的基因。
20.根据权利要求19的计算机可读介质,其中所述方法进一步包括鉴定 与所述该组共有的差异表达基因相关的一个或多个基因本体。
21.根据权利要求20的方法,其中所述一个或多个基因本体选自生物过 程、分子功能或细胞组分。
22.一种诊断神经精神障碍的方法,包括:
检测或测定在第一哺乳动物的生理样本的细胞中硒结合蛋白的 表达量或表达平,其中,与未患有精神情感障碍的哺乳动物细胞中 硒结合蛋白的表达量或表达水平相比,所述第一哺乳动物的细胞中硒 结合蛋白的表达量或表达水平的升高表明所述第一哺乳动物患有精 神情感障碍。
23.根据权利要求22的方法,其中所述哺乳动物为人。
24.根据权利要求22的方法,其中所述生理样本为生理液体样本。
25.根据权利要求24的方法,其中所述生理液体样本为血液。
26.根据权利要求22的方法,其中所述细胞为外周血细胞。
27.根据权利要求22的方法,其中所述障碍为精神分裂症
28.根据权利要求22的方法,其中检测或测定所述硒结合蛋白的量或水 平。
29.根据权利要求22的方法,其中检测或测定硒结合蛋白RNA的量或水 平。
30.根据权利要求22的方法,其中检测或测定硒结合蛋白-1的表达量或 表达水平。
31.一种确定哺乳动物患神经精神障碍的险的方法,包括:将第一哺乳 动物生理样本的细胞中硒结合蛋白的表达量或表达水平与在较早时 间点的所述第一哺乳动物的细胞中硒结合蛋白的表达量或表达水平 相比较,或者与未患有神经精神障碍的哺乳动物细胞中硒结合蛋白的 表达量或表达水平相比较,其中所述第一哺乳动物的细胞中所述硒结 合蛋白的表达量或表达水平随时间的升高,或相对于未患神经精神障 碍的哺乳动物的升高表明所述第一哺乳动物有患神经精神障碍的风 险。
32.根据权利要求31的方法,其中所述哺乳动物为人。
33.根据权利要求21的方法,其中所述生理样本为生理液体样本。
34.根据权利要求3 3的方法,其中所述生理液体样本为血液。
35.根据权利要求31的方法,其中所述细胞为外周血细胞。
36.根据权利要求31的方法,其中所述障碍为精神分裂症。
37.根据权利要求31的方法,其中检测或测定所述硒结合蛋白的量或水 平。
38.根据权利要求31的方法,其中检测或测定硒结合蛋白RNA的量或水 平。
39.根据权利要求31的方法,其中检测或测定硒结合蛋白-1的表达量或 表达水平。
40.一种确定哺乳动物中神经精神障碍的进展风险的方法,包括:将患有 神经精神障碍的哺乳动物的生理样本的细胞中硒结合蛋白的表达量 或表达水平与较早时间点的所述哺乳动物细胞中硒结合蛋白的表达 量或表达水平相比较,其中,所述硒结合蛋白的表达量或表达水平随 时间的升高表明该哺乳动物具有神经精神障碍的进展风险。
41.根据权利要求40的方法,其中所述哺乳动物为人。
42.根据权利要求40的方法,其中所述生理样本为生理液体样本。
43.根据权利要求33的方法,其中所述生理液体样本为血液。
44.根据权利要求40的方法,其中所述细胞为外周血细胞。
45.根据权利要求40的方法,其中所述障碍为精神分裂症。
46.根据权利要求40的方法,其中检测或测定所述硒结合蛋白的量或水 平。
47.根据权利要求40的方法,其中检测或测定硒结合蛋白RNA的量或水 平。
48.根据权利要求40的方法,其中检测或测定硒结合蛋白-1的表达量或 表达水平。
49.一种确定一种试剂能否抑制硒结合蛋白在哺乳动物细胞中表达的方 法,包括:
a)将一试剂给予哺乳动物;并且
b)检测或确定该试剂能否抑制硒结合蛋白在该哺乳动物的生理样本 的细胞中的表达。
50.一种确定一种试剂能否抑制或治疗神经精神障碍的方法,包括:
a)将一试剂给予患有神经精神障碍的哺乳动物;并且
b)检测或确定该试剂是否抑制硒结合蛋白在该哺乳动物生理样本的 细胞中的表达,其中所述细胞中所述硒结合蛋白表达量或表达水 平的下降表明该试剂可用于抑制或治疗所述神经精神障碍。
51.根据权利要求50中的方法,其中所述哺乳动物并非人类。

说明书全文

技术领域

发明的实施方案涉及生物标志的检测和生物标志的用途。更具体 而言,这些实施方案涉及神经精神障碍的生物标志的检测系统和检测方 法,以及硒结合蛋白1(SELENBP1)作为一种生物标志的用途。

背景技术

神经精神障碍的病因复杂而多样,因此难以鉴定某一具体神经精神 障碍的险因子。微列阵技术在鉴定诸如精神分裂症(schizophrenia, SZ)之类的神经精神障碍的风险因子方面具有很好的前景,但是由于各 种研究的方法学上的差异以及高风险的I型推理错误,微列阵技术尚未 产生广泛可重复的结果。
精神分裂症具有明显的遗传基础,但其生物学基础仍不为人所知。 早期研究试图描绘出具体的神经化学物质在血液及死后脑组织中的表 达情况,这些尝试发现了几个很有可能的精神分裂症的候选风险因子, 但这些风险因子最终无法得到证实。后来人类基因组图谱的进展提高了 候选基因联合研究的可行性。大部分候选基因基于其在普遍涉及障碍的 系统(例如多巴胺和谷酸神经递质系统)中的表达已被定位;这一手 段可用于从这些鉴定出的候选途径中确定功能障碍的本质,但这可能不 是鉴定这些系统之外的新的风险因子的最佳手段。
能够测量全部表达的人类基因组的微列阵的出现使得可以同时研 究神经精神障碍中几千个基因的功能。相对于以现有疾病模型为基础的 传统候选基因研究,微列阵分析是一种受限较少的方法,它能帮助发现 那些在其它方法中难以发现的新的风险基因。由于基因表达能反映遗传 及环境的影响,它尤其有利于鉴定诸如精神分裂症之类的复杂障碍的风 险因子,所述障碍通常被认为具有多因子多基因的病因,其中多个基因 与环境因素互相影响。然而,同时考察几千个独立的变量也会提高假阳 性结果的可能性。总之,微列阵技术大有希望能鉴定精神分裂症的病原 因子,但同时存在过于开放及不能提供可重复结果的风险。
一些研究组已表征出死后脑组织背外侧额叶前部皮质 (dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)中的精神分裂症基因表 达谱,在该疾病中该部位一向被鉴定为功能障碍。这些研究记录了几方 面的不同形式的基因表达失调,所述方面包括G蛋白信号转导、代谢、 线粒体功能,髓鞘形成和神经元发育。然而,并非所有这些研究都报导 了每一方面的显著变化。方法学上的差异,包括种族及人口统计学上的 差异,其它微列阵平台和不同的数据分析方法,以及假阳性结果的高风 险,都被认为是可能导致这种可变性的因素。
因此,通过现有方法产生的基因表达谱容易于鉴定出假阳性结果或 鉴定出缺乏诊断及预测价值的风险因子。

发明内容

本发明的实施方案包含系统及方法,这些系统及方法提供了全面高 通量的手段,用于神经精神障碍病原因子的序列鉴定、优化、检验和验证, 其中的一些因子可以作为这些疾病的生物标志。这些系统及方法确定了在 多种实验及非实验条件下来自不同样本的不同组织中基因表达的模式,并 利用在这些条件下观察到的基因表达谱的差异及相似性进而绘出患神经 精神障碍的风险及其治疗的特定的基因表达谱。
附图说明
图1说明依据本发明的实施方案用以检测神经精神障碍的生物标 志的系统的主要组成部分。
图2为流程图,说明依据本发明实施方案用以检测神经精神障碍的 生物标志的示例性方法。
图3A和3B示出SELENBP1蛋白在对照受试者和被诊断为精神分裂 症的患者的DLPFC中的表达情况。
图4A和4B说明在SZ的DLFPC中差异表达的基因中,通过本发明 的实施方案被鉴定为频繁表现(overrepresented)的本体项(ontology term)之间的关系。

具体实施方式

以下详细的描述中,参考了作为本文一部分的附图,并通过说明的 方式表示,发明的主题可在具体的实施方案中实施。这些实施方案以足 够详细的方式进行描述,以使本领域的普通技术人员能实施,还应认识 到也可以利用其他的实施方案,且在不脱离本发明主题的范围内可以进 行结构上、逻辑上以及电路上的改变。如果实际上公开了一种以上的实 施方案,那么本发明主题的这些实施方案在本文中可能个别地和/或集 体地被称为术语“发明”,这仅是为了方便,并不意味着主动将本申请 的范围限制到任何单独的发明或发明概念。
因此,以下的描述不能狭义的理解,本发明主题的范围由所附的权 利要求来确定。
在附图中,通篇使用同一附图编号表示出现在多幅附图中的同一组 成部分。信号和连接可用相同的附图编号或标记表示,通过其在说明书 上下文中的使用明确其实际含义。
本文描述的函数或算法在实施方案的硬件和/或软件中执行。软件 包括存储于计算机可读介质如记忆型或其他类型存储器上的计算机可 执行指令。术语“计算机可读介质”也可表示软件传播载波。再者,这 些函数与模相对应,所述模块指的是软件、硬件、固件或其任一组合。 多元函数在所需一个或多个模块中执行,且所述实施方案仅是一些实 例。由在系统上操作的数字信号处理器、ASIC、微处理器或任何其他类 型的处理器执行该软件,所述系统为例如个人电脑、服务器、路由器或 任何其他能处理数据的设备,包括网络互连设备在内。
一些实施方案在两个或多个特定互连的硬件模块或设备中执行所 述函数,在这些模块之间有相关的控制及数字信号交流,或者所述硬件 模块或设备可作为特殊应用集成电路的一部分。因此,该示例性处理流 程可适于用软件、固件和硬件来实现。
以下给出的具体范围、数值和实施方案仅是为了阐述的目的,并不 限制本发明的范围,发明范围由权利要求确定。
本文所使用的“硒结合蛋白”包含多肽以及编码这些多肽的核酸序 列,所述多肽与NCBI编号为CAG33133、CAH70328、AAH32997、Q13228、 P17563、AAH11202、NP003935、NP033176、AAH74008、NP956864、NP543168、 AAX43635、AAX31965、AAH56590或AAH09084的序列具有至少80%例如 至少85%、90%、95%或更高的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中, 该硒结合蛋白是硒结合蛋白-1,如人、啮齿动物(如兔、小鼠、大鼠、 貂或豚鼠)或除人外的灵长类动物的硒结合蛋白-1。
图1示出根据本发明的实施方案检测潜在的生物标志的系统100。 在一些实施方案中,系统100包含统计分析系统120、比较仪140和本 体鉴定系统(ontological identification system)160。在一些实施方 案中,统计分析系统120为计算机化系统,该系统接受两份分别含有基 因表达数据的输入文件,对所述两份文件进行统计学分析,并产生一份 包含有基因数据的输出文件,该基因数据代表两份输入文件间差异表达 的基因。通常,其中一份输入文件(如文件102或112)包含未患有所 研究的神经精神障碍的对照组的基因表达数据,另一份输入文件(如文 件104或114)包含被诊断为患有所研究的神经精神障碍的组的基因表 达数据。此外,这些输入文件通常包含来自对照组和样本组中相同来源 类型的基因表达数据。例如,该基因表达数据可获自对照组和样本组的 中枢神经系统组织或者获自对照组和样本组的血液样本
在一些实施方案中,统计分析系统120使用一个采取乘性噪音而非 加性噪音的模型。另外,在一些实施方案中,统计分析系统可被设计用 以排除统计学上的显著的离群值。另外,在一些实施方案中使用的统计 模型采取从错配和完全匹配的探针强度估计得到的统一的背景平。如 上所述,统计分析系统120的输出结果是含有所述两份输入文件中差异 表达基因的基因数据的文件。
在具体的实施方案中,统计分析系统120是CORGON生物统计分析 系统。关于该CORGON生物统计分析系统的操作的进一步细节可以参见 Sasik,R.,Calvo,E.& Corbeil,J.“Statistical Analysis of High-Density Oligonucleotide Arrays:A Multiplicative Noise Model”Bioinformatics 18,1633-1640(2002),该文献通过引用的 方式纳入本说明书。
另外,一些实施方案使用这样一种算法,其中差异表达基因的鉴定 是基于它们高于阈值P=0.05的统计显著性。在这些实施方案中,每个 基因的该P值是通过对每个基因的样本标签的100,000个排列进行双尾 未调整置换检验来确定的。对于每个排列,其t统计量是从log(表达) 值计算得到的,并且该P值被估算为t统计量的绝对值大于或等于未排 列t统计量的绝对值的排列的分数。在具体的实施方案中,使用FOCUS 算法来实现。关于FOCUS算法的进一步细节可以参见Cole,S.W.,Galic, Z.& Zack,J.A.“Controlling false-negative errors in microarray differential expression analysis:a PRIM approach”(2003) Bioinformatics 19,1808-1816。
上述一些实施方案中的FOCUS算法与统计模型的结合使用可有助 于减少I型错误(假阳性)的发生。
在操作中,为确定所研究的神经精神障碍的生物标志,运行统计分 析系统120两次,每次分别针对中枢神经系统组织和血液这两种样本类 型中的一种。因此,在一次运行中,一个输入文件102具有来自对照组 的中枢神经组织样本的基因表达数据,第二个输入文件104具有来自患 有该神经精神障碍的个体的中枢神经组织样本的基因表达数据,向所述 统计分析系统120提供这两个输入文件,产生输出文件132,该输出文 件132有在所述两个输入组的脑组织样本中差异表达的基因数据。在一 些实施方案中,输入文件102和112可能是来自美国国家脑数据库 (National Brain databank(NBD))网站的细胞强度(cell intensity, CEL)文件。
可以使用多种形式的中枢神经系统组织。在一些实施方案中,可使 用DLPFC组织。在另一些实施方案中,可使用来自其他脑区的其他组织 样本以获得基因表达数据。在又另一些实施方案中,可使用脑脊液以获 得基因表达数据。本发明的实施方案不限于特定的中枢神经系统组分。
在第二次运行中,统计分析系统120接受一份输入文件112,该文 件112具有来自未患有该神经精神障碍的对照组血液样本的基因表达 数据,还接受第二份输入文件114,该输入文件114具有来自患有该神 经精神障碍的个体血液样本的基因表达数据,并产生一份输出文件134, 该输出文件134含有在所述两个输入组血液样本差异表达的基因数据。 在一些实施方案中,血液样本包括外周血细胞。
比较仪140包括对含有差异表达基因数据的两份文件进行比较并 产生一份输出文件150的软件,该输出文件150包含脑组织样本和血液 样本共有的一组差异表达的基因数据。在一些实施方案中,该比较仪软 件可为一个电子表格类型的程序,该程序将各项目分类并排序从而进行 比较。这一程序的一个实例为可从Microsoft Corporation of Redmond Washington获取到的Microsoft Excel电子表格程序。
本体鉴定系统160接收该组共有的差异表达基因数据150,并运用 生物信息分析算法来鉴定与这些基因相关的本体(ontology)(生物过 程、分子功能及细胞组分)。在一些实施方案中,利用标准基因本体项 (gene ontology(GO)term)将鉴定出的基因置于输出结果170中, 所述标准基因本体项例如被GO协会(Consortium)认可并在Gene Ontology:tool for the unification of biology.The Gene Ontology Consortium(2000)Nature Genet.25:25-29中被定义的项。在一些 实施方案中,本体鉴定系统160将统计分析系统120及比较仪140鉴定 出的差异表达基因的列表与微列阵上所有基因的列表进行对比,并基于 整个微列阵表现出的基因确定标准的GO项中哪些项正好比预期更频繁 地表现出来。另外,在一些实施方案中,本体鉴定系统160计算条件性 P值,这使得可以发现即使是大小很小的显著项。
在具体的实施方案中,本体鉴定系统160包括MicroArray Data Characterization and Profiling(MADCAP)算法的实施。关于MADCAP 算法的进一步细节可参见欧洲计算生物学会议(Institut National de 1a Recherche Agronomique,Paris),p.GE24的Lozach,J.,Sasik, R.,Ogawa,S.,Glass,C.K.“MADCAP:MicroArray Data Characterization And Profiling.A tool for profiling lists of genes with different expression patterns”(2003),上述文献通过 引用方式纳入本文。
关于上述系统的操作的进一步细节将在下文参考图2进行描述。图 2为说明检测神经精神障碍的生物标志的方法的流程图。在该操作环境 中运行的方法可包括由计算机可执行指令组成的计算机程序。参考流程 图对该方法进行描述使得本领域的普通技术人员能够开发包括这类指 令的这类程序,以便在合适的计算机上执行所述方法(该计算机的一个 或多个处理器执行来自计算机可读介质如ROM、RAM、硬盘、CD-ROM、 DVD-ROM、闪存等的指令)。图2所述的方法包含一些过程,这些过程可 由执行本发明示例性实施方案的操作环境来实行。在以下的讨论中,会 提供执行该方法的非限制实例,用以进一步说明本方法。
本方法始于对获自对照组的脑组织和患有神经精神障碍的组的脑 组织的基因表达数据进行统计分析,从而获得第一系列的差异表达基因 (方块202)。在一些实施方案中,所述脑组织可为DLPFC,然而这些实 施方案并不限于特定类型的脑组织。
在具体的实施方案中,基因表达数据获自由哈佛脑组织资源中心 (Harvard Brain Tissue Resource Center,HBTRC)维护的美国国家脑 数据库(National Brain Databank,NBD)中的19位SZ患者和27位非 精神病的对照受试者新鲜冷冻的死后脑DLPFC组织样本(50mg)的cRNA 微列阵。患者与对照者在性别比例(68%对70%的男性;P=0.887)和 平均年龄上(57对56岁;P=0.955)很相近,并且DLPFC样本在左右 侧(58%对52%右半球;P=0.875)、平均PH(6.4对6.4;P=0.981)及 平均死后时间间隔(21小时对20小时;P=0.739)上也非常相似。根 据精神障碍诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV))对这些受试者的确认及诊断,脑组织的制 备,RNA的提取、纯化和杂交、cRNA微列阵表达水平的定量以及质量控 制过程全部都在哈佛脑组织资源中心用标准方法进行。
在哈佛脑组织资源中心,从每名受试者的DLFPC取约50mg的新鲜 冷冻脑组织,并且使用总RNA提取试剂盒(Ambion,Austin,TX)提取 RNA。之后用RNeasy试剂盒(Qiagen,Valencia,CA)纯化RNA样本。在 杂交之前,通过在Agilent 2100生物分析仪(Agilent Technologies, Palo Alto,CA)上进行凝胶电泳检测28S和18S核糖体RNA的状态, 从而验证每个样本的RNA质量。来自精神分裂症患者及对照受试者的样 本的RNA的质量非常相似,这是通过以下几个指标确定的,包括平均 28S∶18S RNA比例(1.11对1.07;P=0.790)以及看家基因G3PDH的RNA 转录物的平均3’∶5’比例(1.57对1.44;P=0.407)和ACTB(2.42 对2.33;P=0.728)。
每份已纯化并有质量保证的RNA样本(8μg)用SuperScriptII双 链cDNA合成试剂盒(Invitrogen)进行反转录产生互补cDNA,用 Enzo-IVT试剂盒(Affymetrix)体外转录并扩增该cDNA,产生与所有 存在于脑组织样本的mRNA相应的生物素标记cRNA。将cRNA样本片段 化,并与GeneChip Human Genom U95A或U133A列阵(Affymetrix)杂 交,在GeneChip Fluidics Station 400(Affymetrix)中染色,并在 DNA Microarray Scanner 2500(Agilent Technologies)中扫描两次。 随后目测诸如边缘效果或划痕之类人为现象,这些人为现象在少于5% 的样本中检查到。从NBD数据库中除去受此类人为现象影响的样本。
然后用微列阵组5.0软件(Affymetrix)评定所述扫描的质量。对 于探针检测率低于35%的列阵,重复从RNA提取开始的全部实验过程。 如果不能将探针检测率提高到35%以上,则不将该样本的基因表达数据 添加到NBD数据库中。从NBD获得的样本的探针检测率在精神分裂症 (SZ)患者组与对照受试者组之间基本上是相等的(45.8%对45.9%; P=0.913),并且全部样本的探针检测率都高于35%。
在一些实施方案中,随后可就抗精神病的及其它的治疗药物的使用 检测在所述统计分析中被鉴定为差异表达的全部基因的表达水平,从而 确定患者中这种用药升高的频率是否造成基因表达的组间差异。
可用独立样本t检验方法,比较治疗组与未治疗组的基因表达水 平,从而检测抗惊厥药、抗抑郁药以及抗焦虑药的药物治疗效果。在此 方法基础上,可用一种更量化的方法来评价抗精神病的药物治疗,这是 通过将日剂量转化为一常用度量(如最高效剂量)并检测这种日剂量指 标与每个差异表达基因的表达水平之间的关系。可以用Bonferroni校 正对每类药物治疗中的多个检验进行高保守的成族(family-wise)校 正。
另外,该方法的执行系统对基因表达数据进行分析,该数据来自对 照组的血液样本以及患有该神经精神障碍的实验组的血液样本,从而获 得第二系列差异表达的基因(方块204)。
在一个实施方案的执行中,外周全血样本(10ml)分别取自30位 SZ患者和24位非精神病的对照受试者。患者和对照者性别比例相似 (40%对58%的男性;P=0.180)但平均年龄不同(34对42岁;P=0.014)。 将所有血液样本收集到含有K 3EDTA的无菌紫盖Vacuta iner管(Becton Dickinson)中,暂时存储于4℃,在收集后的6小时内进行处理。根 据精神障碍诊断与统计手册(DSM-IV,ref.12)标准对这些受试者的确认 和诊断,血样的收集及制备,外周血细胞(PBC)的分离及裂解,RNA 的提取、纯化及杂交,cRNA微列阵上的表达水平的定量以及质量控制 过程全部根据标准方法进行操作。
在一些实施方案中,每个样本通过离心处理分离血浆、血沉棕黄层 及红细胞层。弃去血浆,用裂解缓冲液破碎红细胞,再次离心每一混合 物,形成白细胞沉淀,在裂解缓冲液中简单地冲洗该沉淀。再加入 TRIzol(1ml;Invit rogen)以提取mRNA,然后根据上述DLPFC样本处理 的方法进行纯化及质量评估。
制备用于微列阵的每一纯化的并有质量保证的RNA样本(5μg), 将样本与GeneChip Human Genome U133A或U133 Plus 2.0列阵杂交, 并根据厂商出版的实验手册(Affymetrix)用Affymetrix GeneChip Scanner和Affymetrix gcos软件(Ver.1.1.1)进行一次扫描。
然后,可根据类似于脑组织样本处理的方法,用上述的统计分析系 统160分析血液样本中的基因表达数据。
该系统还对比第一和第二系列差异表达的基因,从而确定一组共有 的差异表达的基因(方块206)。比如,可将这些患者和对照者的血液 中差异表达的基因列表与之前鉴定出的NBD中SZ患者与对照者DLPFC 中差异表达的基因列表进行比较。可根据上述用于DLPFC样本的方法检 测药物治疗对基因表达水平的影响,并且还可用相关性评价年龄的影响 (患者和对照者的年龄不同)。
接下来,该系统从该组共有的差异表达的基因中鉴定基因本体(方 块208)。在一些实施方案中,这可用本体鉴别系统160(包括应用MADCAP 算法的系统)进行操作。MADCAP将统计分析系统鉴定出的差异表达基 因的列表与一个微列阵上所有基因的列表进行对比,并基于整个微列阵 表现出的基因确定标准的GO项中哪些项更频繁地表现出来。
在一些实施方案中,可根据Gene Ontology Consortium(GOC)认可 的标准本体项对基因进行分类。由GOC建立并维护的GO分类系统从三 个方面描述基因产物,所述三个方面包括生物过程、细胞组分及分子功 能。基于本体维度(ontological dimensions)的基因分组进一步提高 了鉴别基因真阳性结果的可能性,这些基因存在于功能相关的基因家族 中并影响其活性,或者存在于一个可与疾病状态同步改变的延伸的基因 系统中并影响其活性。
可以用MicroArray Data Characterization and Profiling (MADCAP)算法分析基因的本体类别及联系,MADCAP是对所述GOC的三 个独立的GO的基因列表进行无监督统计分析的工具。该算法可(在GOC 所认可的18,000个以上的项中)发现全部具有统计显著性的本体“项” 以及代表这些项的基因,并且产生一个最显著项的本体图像输出(例如 参见图4A和4B)。MADCAP的输入项由两个基因列表组成:参考列表和 所选列表。参考列表通常包含在corgon-analyzed微列阵数据集 (dataset)中被检测为表达的全部基因。基因的所选列表代表根据某 些标准选自参考列表的一小组基因,在一些实施方案中,代表由统计分 析系统鉴定为在SZ患者及对照受试者的DLPFC中显著差异表达的基因。 之后MADCAP在所选基因系列中鉴定(如果存在的话)哪些生物过程、 细胞组分及分子功能被显著地表现出来。每个基因直接地或通过GO子 项与多个本体项相关联。参考基因列表确定一个参考本体图,该参考本 体图是通过各个基因与本体项的联系以及项与其他项间的联系而确定 的。所选基因确定上述参考图的子图。为确定所选基因所代表的生物过 程,MADCAP搜索与异常高数量的所选基因相关联的项。具体而言,从 子图的根项开始,利用该图的已知结构,我们可计算出每一紧邻子项的 概率(p值),即与随机地选自参考列表的同样数量的基因相比,子项 与同样或更多的所选基因相关联的概率。如果所选基因是通过特定生物 过程而非随机地选出的,该过程本身可以通过异常多的所选基因被检测 出来。
在一些实施方案中,该方法包括检验所述差异表达基因数据的系 列,该数据系列来自对照组及患神经精神障碍的组的血液样本(方块 210)。
在一个具体实施方案的执行中,用RT-PCR在PBC中定量最有希望 的生物标志候选基因(SELENBP1,它在SZ的DLPFC和PBC中被显著地 上调)的mRNA表达水平。用High-Capacity cDNA Archive试剂盒 (Applied Biosystems),在100μl反应体系中将用TRIzol方法分离 的全血RNA反转录成单链cDNA。然后,在20μl反应体系中,将每一 cDNA样本(2ng)与SYBR green master mix(Qiagen,Valecia,CA) 及引物混合。用PRIMERQUEST(Integrated DNA Technologies, Coralville,IA)设计正向及反向引物。用DNA Engine Opticon(MJ Research,Cambridge,MA)进行PCR扩增。检验自动计算出的解链温度 解离曲线以确保PCR扩增的特异性以及每个孔中并未形成引物二聚体。 用比较性Ct方程(Applied Biosystems)计算患者与对照样本中差异 的相对倍数。简单地说,基因表达水平用2t-DΔC表示,其中DΔCt={[Δ Ct(单个样本)]-[平均ΔCt(对照样本)]},ΔCt={[Ct(目标基因)]-[Ct (ACTB)]},ACTB是编码β肌动蛋白的看家基因。
在一些实施方案中,所述方法包括检验所述差异表达基因数据的系 列,这些数据系列来自对照组及患有该神经精神障碍的组的脑组织(方 块212)。在一些实施方案中,所述检验包括对样本进行免疫组织化学 分析。
在一个具体实施方案的执行中,用柠檬酸盐缓冲液处理石蜡包埋的 DLPFC脑组织切片(10μm),微波加热10分钟,在4℃暴露于小鼠抗硒 结合蛋白单克隆抗体(1∶250倍稀释,MBL International,Woburn,MA) 24小时。用小鼠单克隆Vectastain ABC试剂盒以及过化物酶的3,3’ 二氨基联苯底物(Vector Laboratories)检测抗体。切片用苏木精衬 染,在Zeiss显微镜下观察,用IMAGE-PRO PLUS软件(Media Cybernetics, Silver Spring,MD)进行分析。
具体实施方案的实现结果
DLPFC中的基因表达。运用上述CORGON和Focus算法分析来自NBD 中19位SZ患者及27位对照受试者的脑基因表达数据,鉴定出在所述 两个组的DLPFC中差异表达的177个基因。其中,在SZ中有111个基 因上调,66个基因下调。每一差异表达的基因的Affymetrix探针号、 登记号、基因符号、基因产物和染色体基因座,及其在SZ患者和对照 受试者中表达的变化倍数及相应的P值示于下表4中。与未治疗的受试 者相比,接受抗惊厥治疗的受试者表现出6个基因显著下调和1个基因 显著上调,而抗焦虑治疗提高两个基因的表达并降低另外两个基因的表 达。抗抑郁治疗影响更多基因的表达,该治疗使10个基因有显著上调, 7个基因有显著下调。抗精神病药物治疗的日剂量显著上调13个基因 的表达,但不使任何基因的表达显著下调。所有这些药物治疗效果的显 著性都在对多个检验用Bonferroni校正后被消除。
然后用MicroArray Data Characterization and Profiling处理 所述177个差异表达的基因,发现有25个基因与一个或多个频繁表现 的本体(overrepresented ontology)相关。25个基因中的13个代表 了6个生物过程GO项。图4A显示在SZ的DLPFC中差异表达的基因中, 被鉴定为所频繁表现的生物过程本体项之间的关系。此本体中成员最多 的项是能量途径(Energy Pathways)(P=0.007),该项包含下表1所示的 6个基因。此外,有18个基因代表了12个分子功能GO项。图4B显示 在SZ的DLPFC中差异表达的基因中,被鉴定为频繁表现的分子功能本 体项之间的关系。此本体中成员最多的项是氧化还原酶活性(P=0.031), 该项描述了如下表2所示的7个基因的功能。这些基因中的3个 (NDUFA2、NDUFB5和NDUFC1)也被分类为具有NADH脱氢酶活性。同时 代表生物过程本体以及分子功能本体中的项的基因包括ACOX1、COX7C、 COX17、CNN3、NDUFA2和NMT1,其中三个基因(ACOX1,COX7C和NDUFA2) 具有能量途径中的氧化还原酶活性。其余的152个差异表达的基因与非 显著频繁沉陷的GO项相关。
PBC中的基因表达。运用CORGON和Focus算法分析来自台湾的包 括30位SZ患者及24位对照受试者的分离样本中的基因表达数据,鉴 定出在两组的PBC中差异表达的123个基因。其中,在SZ中有67个基 因上调,56个基因下调。每一差异表达的基因的Affymetrix探针号、 登记号、基因符号、基因产物和染色体基因座,及其在SZ患者和对照 受试者中表达的变化倍数及相应的P值示于下表5中。有8个基因的表 达水平随年龄显著升高,而有10个基因的表达水平随年龄显著下降。 抗惊厥治疗的受试者仅在一个基因的表达方面与未受此治疗的受试者 不同,该基因表达上调;然而,抗抑郁治疗引起了15个基因的显著上 调及2个其他基因的显著下调。年龄及这类药物治疗的影响都在对多个 检验进行校正后被消除。值得注意的是,抗焦虑治疗引起了34个基因 的显著上调和另外40个基因的显著下调。这些基因中的12个基因(包 括CSDA、EPB42、FBXO9、FKBP8、GSK3A、HBA1(两个转录物)、HBA2、 HBB(两个转录物)、HLA-B和UBB)的差异表达在经过对多个检验进行校 正后仍具有显著性。抗精神病治疗的日剂量仅与1个基因(GOS2)的表 达线性相关,在对多个检验进行校正后该基因仍保留有统计学上的显著 性。
对比在PBC中差异表达的123个基因的列表与来自DLPFC的差异表 达基因列表,鉴定出6个两者共有的基因。这6个基因在下表3中有详 细说明。BTG1、HRNPA3及SFRS1在SZ的DLPFC中显著上调,但在SZ 患者的其它样本的PBC中显著下调;相反形式的差异表达在GSK3A观察 到,它是这6个基因中唯一一个表现出与精神病药物(即抗惊厥药)的 使用显著相关的。相反地,SELENBP1在来自两组SZ患者样本的两种组 织中都显著上调。HLA-DRB1在SZ的DLPFC和PBC中都显著下调;然而, 在两种组织中,不同的探针系列(对应于同一基因的不同转录物)与这 两个组织的疾病有关。
在SZ中差异表达的全部基因中,SELENBP1被鉴定为最有希望的候 选生物标志,因为它是由相同的探针系列指示在SZ的脑和血液中以相 似倾向显著差异表达的唯一基因。该显著上调通过对PBC进行RT-PCR 得到证实,所述PBC获自从相同SZ患者(n=21)和对照(n=18)随机 选出的亚组,并且由微列阵分析进行分析。RT-PCR显示SZ患者的PBC 中SELENBP1高度显著地(P=0.003)增加了2.2倍,这与由微列阵观察 到的该基因显著上调2.0倍的结果极其相符。
DLPFC中的蛋白表达。在4名对照受试者及4名SZ患者的每个个 体的DLPFC组织的部分神经元和神经胶质中都观察到SELENBP1蛋白的 粒状胞质染色。在对照中观察到的抗体染色模式的代表性实例示于图 3A,在患者中观察到的抗体染色模式的代表性实例示于图3B。箭头310 和320表示不同类型细胞中的胞质的抗体染色,箭头310指示神经胶质 细胞,箭头320指示神经元。与对照组织相比,4名SZ患者中至少3 名的DLPFC组织中神经胶质/神经元的SELENBP1抗体染色的强度及比例 显著提高。SZ患者样本中增强的SELENBP1抗体神经胶质内染色在表达 上升的核周缘最为明显。当缺少第一抗体时,任何细胞中均观察不到染 色。
结果分析
在一些实施方案中,分析方案和对基因表达微列阵数据的解释包 括:使用所述CORGON和Focus算法来限制I型错误,用MicroArray Data Characterization and Profiling来确定差异表达基因所代表的本体。 将实施方案应用于SZ患者DLPFC的基因表达数据,鉴定出177个基因, 6个生物过程以及12个分子功能,这些可被认为是基因相关的分析及 基于假设的功能研究的高优先级目标。这其中的28个基因编码染色体 基因座,连分析表明这些基因座与SZ高度相关(表4),因此它们是 特别受关注的候选生物标志。这些基因包括4个还与显著频繁表现的 GO项相关的基因(ACOX1、NDUFA2、SUCLG1和TAPBP),以及在SZ的DLPFC 和PBC中均差异表达的SFRS1和HLA-DRB1。这些基因为假定的SZ风险 基因座的精细作图及定位克隆提供了参照点。
本发明实施方案的应用产生了本研究DLPFC中频繁表现的GO项, 这些项主要与SZ通常并不涉及的神经递质系统(如GABA受体活性)相 关,与非特异性针对某一给定神经递质系统的神经元过程(如动作电位 的调节)相关,或者与非特异性针对神经系统的生物过程(如能量途径) 相关。更确切地说,在SZ的DLPFC中差异表达的基因中主要是与能量 代谢相关的基因。此外,在上述结果包含的基因中至少有四个参与电子 传递,并且其中三个是位于线粒体内膜的NADH脱氢酶复合体的一部分。 这些数据表明,特定途径或过程的功能障碍而不一定是特定基因中的功 能障碍可能是SZ病因的重要部分。
此外,SZ患者DLPFC中差异表达的177个基因中每一个都是很有 可能的候选风险基因。同时,这些患者的PBC中差异表达的123个基因 可以作为该疾病的假定生物标志。上述从PBC中鉴定出的六个假定的生 物标志基因也在SZ患者的脑中差异表达。其中包括调节细胞增殖的基 因BTG1以及调节RNA剪切或转录的三个基因(GSK3A、HNRPA3和SFRS1)。 上述基因可以作为次于SELENBP1和HLADRB1的第二候选SZ生物标志, SELENBP1和HLADRB1在DLPFC和PBC中表现出以相同倾向改变表达(分 别为上调和下调)。再者,HLA-DRB1位于染色体6p21.3的MHC区域, 这是SZ(22)的主要候选基因座,而SELENBP1位于染色体1q21-22, 一个在一些而非大部分基因组范围的连锁研究中被认为与SZ高度相关 的基因座。
此外,用RT-PCR检验SELENBP1在PBC中的上调证实了SELENBP1 作为一个可能的外周生物标志的实用性。在DLPFC及PBC中检测到的 SELENBP1转录物水平的改变也被翻译为功能水平上可观察到的结果, 因为分析表明SELENBP1蛋白在SZ患者DLPFC的神经胶质中表达更密集 而在神经元中不那么密集。
因此,本发明的多种实施方案以多种方法使用SELENBP1。例如, 在一些实施方案中,一种神经精神障碍的诊断方法包括:检测或测定硒 结合蛋白在第一哺乳动物生理样本的细胞中的表达量或表达水平。与未 患精神情感障碍的哺乳动物细胞中硒结合蛋白的表达量或表达水平相 比,硒结合蛋白在所述第一哺乳动物细胞中的表达量或表达水平的升高 表明所述第一哺乳动物患有精神情感障碍。所述生理样本可以是血液, 包括外周血细胞。
在另外的实施方案中,一种确定哺乳动物存在患神经精神障碍风险 的方法包括:将来自第一哺乳动物生理样本的细胞中硒结合蛋白表达量 或表达水平与较早时间点的该第一哺乳动物的细胞中硒结合蛋白表达 量或表达水平相比较,或与未患神经精神障碍的哺乳动物细胞中硒结合 蛋白表达量或表达水平相比较。所述第一哺乳动物细胞中硒结合蛋白表 达量或表达水平随时间的升高,或者相对于未患神经精神障碍的哺乳动 物的升高表明所述第一哺乳动物存在患神经精神障碍的风险。所述生理 样本可以是血液,包括外周血细胞。
在又另外的实施方案中,一种确定哺乳动物存在神经精神障碍的进 展风险的方法包括:将来自患有神经精神障碍的哺乳动物生理样本的细 胞中硒结合蛋白表达量或表达水平与较早时间点的该哺乳动物细胞中 硒结合蛋白表达量或表达水平相比较。所述硒结合蛋白的表达量或表达 水平随时间的升高表明该哺乳动物具有神经精神障碍的进展风险。所述 生理样本可以是血液,包括外周血细胞。
在再另外的实施方案中,一种确定一种试剂能否抑制硒结合蛋白在 哺乳动物细胞中表达的方法包括:
a)将一试剂给予哺乳动物;并且
b)检测或确定该试剂能否抑制硒结合蛋白在该哺乳动物的生理样本 的细胞中的表达。
在另外的实施方案中,一种确定一种试剂能否抑制或治疗神经精神 障碍的方法包括:
a)将一试剂给予患有神经精神障碍的哺乳动物;并且
b)检测或确定该试剂是否抑制硒结合蛋白在该哺乳动物生理样本的 细胞中的表达。所述细胞中硒结合蛋白表达量或表达水平的下降表明 该试剂可用于抑制或治疗所述神经精神障碍。
以上所述的实施方案提供了系统和方法,所述系统和方法用于分析 基因表达微列阵数据从而检测神经精神障碍潜在的生物标志,并用于使 用该分析检测出的生物标志。所述实施方案的运用鉴定出DLPFC中177 个假定的SZ风险基因,其中的28个位于与该疾病相关的染色体基因座; 描绘出可能在疾病中被中断的6个生物过程和12种分子功能;鉴定出 PBC中123个假定的SZ生物标志,其中6个在DLPFC中具有相应的差 异表达;验证了最强的SZ候选生物标志(SELENBP1)在PBC中的上调; 并证实了SELENBP1蛋白在SZ的DLPFC中不同的表达形式。尽管以上讨 论集中于SZ,然而本领域的普通技术人员应该认识到上述系统及方法 可以应用于其他的脑区(比如SZ涉及或不涉及的结构,从而鉴定普遍 存在的或区域特异性的改变)以及人群(比如双相型障碍患者,从而确 定疾病特异性的改变),从而帮助发现SZ和其他神经精神障碍的高度可 靠且可重复的候选风险基因。
在前面的具体实施方式中,为简化本公开,多种特征被集中到一个 实施方案中。这种公开方法并不意味着要求保护的实施方案具有比每一 权利要求更多的特征。因此以下的权利要求在此纳入具体实施方式中, 每一权利要求本身作为一个独立的实施方案。
前面对于本发明的具体实施方案的描述是用于解释和描述。所示实 施方案并不意味着穷举或将本发明限制为所公开的具体形式。应该理解 的是,本领域的普通技术人员能够认识到具体实施方式中的教导可以有 许多更改和变化,这些更改和变化虽未在本文公开,但也都属于本发明 的范围之内。因此,本发明的范围是由后附的权利要求及其等同方案确 定的,而并非由实施方案的描述确定。
提供摘要是为了符合美国联邦法规37篇§1.72(b)的规定,使读者 能够快速地了解本文公开技术的本质和要点。应该理解所提交的摘要并 不能用于限制权利要求的范围。
表1:在SZ的DLPFC中差异表达的基因频繁表现的生物过程本体项
本体项 P 基因标记 基因产物 SZ中基因改变倍数(p) ATP-依赖型蛋白酶解 0.022 CRBN cereblon     1.08(0.01660) 0.023 LPL RYP2 SR1 循环 脂蛋白脂肪酶 兰诺定受体2(心脏的) 抗药蛋白     1.28(0.02680)     1.14(0.01030)     1.20(0.02480) 能量途径 0.007 ACOX1 COX17 COX7C GLP1R NDUFA2 SUCLG1 酰基辅酶A氧化酶1,棕榈酰 COX17同系物,细胞色素C氧化酶装配蛋白(酵母) 细胞色素C氧化酶亚基VIIc 胰高血糖素样肽1受体、 NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体,2,8kD 琥珀酸盐-辅酶A连接酶,GDP合成,α亚基     1.20(0.00480)     1.10(0.01780)     1.07(0.04030)     -1.90(0.03080)     1.09(0.02260)     1.06(0.02870) 肌肉收缩 0.041 CNN3 RYR2 SR1 SSPN 调理蛋白3,酸性 兰诺定受体2(心脏的) 抗药蛋白 Sarcospan(Kras致癌基因相关基因)     1.37(0.01660)     1.14(0.01030)     1.20(0.02480)     1.21(0.04060) 蛋白脂化 0.004 NMT1 N-十四酰转移酶     1.09(0.00980) 动作电位的调节 0.013 SR1 抗药蛋白     1.20(0.02480)
表2:在SZ的DLPFC中差异表达的基因频繁表现的分子功能本体项
本体项   P基因标记   基因产物     SZ中基因改变倍数(p)     114(0.02510) β-联蛋白结合   0.041  APC   结肠息肉腺瘤病蛋白 钙蛋白酶活性   0.009  CAPN1   CAPN31   钙蛋白酶1,(mu/l)大亚基   钙蛋白酶,小亚基1     -1.10(0.02210)     -1.10(0.01740) 离子转运蛋白活性   0.016  COX17   COX17同系物,细胞色素C氧化酶装配蛋白(酵母)     1.10(0.01780) 电子供体活性   0.027  ACOX1   酰基辅酶A氧化酶1,棕榈酰     1.20(0.00480) GABA受体活性   0.012  GABRA2          GABRB1   γ-氨基丁酸(GABA)受体A,α2   γ-氨基丁酸(GABA)受体A,β1     1.22(0.01050)     1.18(0.04360) 甘氨酰肽N-十四酰转移酶活性   0.048  NMT1   N-十四酰转移酶     1.09(0.00980) MHC蛋白结合   0.048  TAPBP   TPA-结合蛋白(tapasin)     -1.09(0.02930) NADH脱氢酶活性   0.019  NDUFA2          NDUFB5          NDUFC1   NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体,2,8kD   NADH脱氢酶(泛醌)1β亚复合体,5,16kD   NADH脱氢酶(泛醌)1未知亚复合体,1,6kD     1.09(0.02260)     1.09(0.02910)     1.07(0.00900) 氧化还原酶活性   0.031  ACOX1          COX7C          HSD17B12          NDUFA2          NDUF05          NDUFC1          P4HA1   酰基辅酶A氧化酶1,棕榈酰   细胞色素C氧化酶亚基VIIc   羟基类固醇(17-β)脱氢酶12   NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体,2,8kD   NADH脱氢酶(泛醌)1β亚复合体,5,16kD   NADH脱氢酶(泛醌)1未知亚复合体,1,6kD   前胶原-脯氨酸,2-戊二酸-4-二氧化酶,α多肽1     1.20(0.00480)     1.07(0.04030)     1.11(0.03900)     1.09(0.2250)     1.09(0.02910)     1.07(0.00900)     1.12(0.03640) 过氧化物酶体靶向信号受体活性   0.031  PEX5   过氧化物酶体生物发生因子5     -1.12(0.00890) 磷酸丝氨酸磷酸酶活性   0.009  PSPHL   磷酸丝氨酸-磷酸酶类似物     -2.14(0.04420) 肌钙蛋白C结合   0.030  CNN3   钙调理蛋白3,酸性     1.37(0.01660)
表3:在SZ的DLPFC和PBC中均差异表达的六个基因
  Affymetrix   探针号   登记号   基因符号   基因产物   染色体   基因座              SZ中的变化倍数(p)     DLPFC   PBC   200920_s_at   202210_x_at   209728_at   209312_x_at   215193_x_at   211929_at   214433_s_at   211784_s_at   AL535380   NM_019884   BC005312   U65585   AJ297586   AA527502   NM_003944   BC006181   BTG1   GSK3A   HLA-DRB1   ”   ”   HNRPA3   SELENBP1   SFRS1   B-细胞转位基因1,抑制增殖   糖原合成酶激酶3α   主要组织相容性复合体,II类,DRβ1   ”   异型核核糖核蛋白A3   硒结合蛋白1   剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸1(剪切因子2,另一剪切因子)   12q22   19q13.2   6p21.3   ”   ”   2q31.2   1q21-q22   17q21.3-q22     1.14(0.04020)     -1.09(0.02490)     -1.17(0.04220)     NS*     NS*     1.15(0.01410)     1.16(0.04510)     1.12(a02460)   -1.36(0.00008)   1.59(0.00044)   NS*   -1.27(0.00007)   -1.33(0.00006)   -2.12(0.00004)   1.95(0.00093)   -1.71(0.00005)
*NS:探针在用以研究所示组织的微列阵上没有差异表达
表4:在SZ的DLPFC中差异表达的基因
  Affymetrix   探针号   登记号   基因   符号 基因产物 染色体 基因座      SZ中的变化倍数(p)     DLPFC     PBCs   210764_s_at   201445_at   208859_s_at   215338_s_at   216563_at   216609_at   208993_s_at   209655_s_at   203548_s_at   217820_s_at   211997_x_at   214212_x_at   218930_s_at   202619_s_at   202412_s_at   209069_s_at   207014_at   204964_s_at   212649_at   AF003114   NM_001839   AI650257   AI688640   X80821   AF065241   AW340788   AI803181   BF672975   NM_018212   NM_005324   AI928241   NM_018374   AI754404   AW499935   BC001124   NM_000807   NM_005086   AL079292   CYR61   CNN3   ATRX   NKTR   ANKRD12   TXN   PPIG   TM4SF10   LPL   ENAH   H3F3B   PLEKHC1   FLJ11273   PLOD2   USP1   H3F3B   GABRA2   SSPN   DHX29   富含半胱氨酸,血管发生诱导物,61   钙调理蛋白3,酸性   α地中海贫血/智低下综合征,X连锁(RAD54同系物,酿酒酵母(S.cerevisiae))   自然杀伤-肿瘤识别序列   锚蛋白重复结构域12   硫氧还蛋白   肽基-脯氨酰异构酶G(胞溶质蛋白G)   跨膜4超家族成员10   脂蛋白脂肪酶   激活同系物(果蝇drosophila)   H3组蛋白,家族3B(H3.3B)   含有普列克底物蛋白同源结构域,家族C(具有FERM结构域)成员1   假定蛋白FLJ11273   前胶原-赖氨酸,2-酮戊二酸5-二氧化酶(赖氨酸羟化酶)2   泛醌特异性蛋白酶1   H3组蛋白,家族3B(H3.3B)   γ-氨基丁酸(GABA)A受体,α2   sarcospan(Kras致癌基因相关基因)   DEAH(Asp-Glu-Ala-His)盒多肽29   1p31-p22   1p22-p21   Xq13.1-q21.   3p23-p21   18p1122   9q31   2q31.1   Xp114   8p22*   1q4212   17q25   14q22.1   7p21.3   3q23-q24   1p321-p31.3   17q25   4p12   12p112   5q11.2     1.39     1.37     1.36     1.33     1.32     1.32     1.30     1.30     1.28     1.28     1.26     1.26     1.26     1.25     1.23     1.23     1.22     1.21     1.21     0.02990     0.01660     0.00980     0.00280     0.01470     0.01980     0.03260     0.01260     0.02680     0.00620     0.00280     0.04640     0.01520     0.02280     0.04030     0.00480     0.01050     0.04060     0.04200
  215450_at   217936_at   206920_at   209024_s_at   209600_s_at   212044_s_at   218490_s_at   200943_at   222035_s_at   203202_at   293628_at   205475_at   216859_s_at   201965_s_at   203549_s_at   208990_s_at   210970_s_at   212179_at   212689_s_at   214352_s_at   221960_s_at   201129_at   201918_at   W87901   AW044631   AV752215   AI472757   S69189   BE737027   NM_018443   NM_004965   AI984479   AI950314   H05812   NM_007261   NM_016649   NM_015046   NM_000237   AF132352   AF235049   AW157501   AA524505   BF673699   AI189609   NM_006276   AI927944  SNRPE  ARHGAP5  SRI  SYNCRIP  ACOX1  RPL27A  ZNF302  HMGN1  PAPOLA  HRB2  IGF1R  SCRG1  C20orf6  KIAA0625  LPL  HNRPH3  IBTK  C6orf111  JMJD1A  KRAS2  RAB2  SFRS7  FLJ10618 小核核糖核蛋白多肽E rho GTPase激活蛋白5 抗药蛋白 突触结合蛋白结合,胞质RNA互作蛋白 酰基辅酶A氧化酶1,棕榈酰 假定蛋白MGC10850 锌指蛋白302 高速泳动族核小体结合结构域1 Poly(A)聚合酶α HV-1 rev结合蛋白2 胰岛素样生长因子1受体 羊瘙痒病应答蛋白1 染色体20开放阅读框6 Senataxin 脂蛋白脂肪酶 异型核核糖核蛋白H3(2H9) Bruton无丙种球蛋白血症酪氨酸蛋白激酶的抑制物 染色体6开放阅读框111 含有1A的jumonji结构域 v-Ki-ras 2 Kirsten大鼠肉瘤2病毒性癌基因同系物 RAB2,RAS癌基因家族成员 剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸7,35kDa 假定蛋白FLJ10618   1q32   14q12*   7q21.1   6q14-c15   17q24-q25*   11p15   19q1311   21q223   14q3231   12q211   15q263   4q31-q32   20p121*   9034.13   8p22*   10q22   6q14.1   6q16.3*   2p11.2*   12p12.1   8q12.1   2p2.21   3q23     1.21     1.21     1.20     1.20     1.20     1.20     1.20     1.19     1.19     1.18     1.18     1.18     1.18     1.17     1.17     1.17     1.17     1.17     1.17     1.17     1.17     1.16     1.16   0.03350   0.03890   0.02480   0.01850   0.00480   0.02780   0.03440   0.00920   0.02600   0.02550   0.03650   0.02860   0.03300   0.01070   0.04020   0.01960   0.04700   0.04900   0.01230   0.00330   0.02270   0.03180   0.04000
  207010_at   209763_at   212366_at   213792_s_at   214433_s_at   21B83_at   21895_s_at   20225B_s_at   211929_at   2198B19_s_at   200610_s_at   200920_s_at   201138_s_at   201637_s_at   201831_s_at   202324_s_at   203526_s_at   207557_s_at   208683_s_at   209049_5_at   212332_at   216039_at   217975_at     NM000612     AL049176     AA972711     AA455908     NM_003944     NM_013399     NM_018072     U50532     AA527502     NM_014018     BC000371     AL535380     BG532929     NM_005087     BE875592     NM_022735     M74088     NM_001035     AI652848     BC001004     BF110947     D38503     NM_015303     GABRB1     CHR0L1     ZNF292     INSR     SELENBP1     C016orf5     FLJ10359     PFAAP5      HNRPA3     MRPS28     K1AA0152     BTG1     SSB     FXR1     VDP     AcB03     APC     RYR2     TTC3     PRKCBP1     RBL2     PMS21L1     WBP5 γ-氨基丁酸(GABA)A受体,β1 脊索发生素样1 锌指蛋白292 胰岛素受体 硒结合蛋白 染色体1 6开放阅读框5 假定蛋白FLJ100359 磷酰甲酸酯免疫相关蛋白5 异型核核糖核蛋白A3 线粒体核糖体蛋白S28 KIAA0152基因产物 B细胞转位基因1,抑制增殖 Sjogren综合征抗原B(自身抗原La) 脆性X智力低下,常染色体同系物1 小泡停靠蛋白p115 含有酰基辅酶A结合域3 结肠息肉腺瘤病蛋白 兰诺定受体2(心脏的) 三形四肽重复结构域3 蛋白激酶C结合蛋白1 成视网膜细胞瘤样2(p130) 减数分裂后分离增加2样1 WW结构域结合蛋白5     4p12     xq23     6q15*     19p13.3-p13.2     1q21-q22     15p13.3     1q43     13q12-q13     2q31.2     8q21.1-q21.2     12q24.31     12q22     2031.1     3q28     4q21.1     1q42.12     5q21-q22     1q42.1-q43     21q22.2     20q13.12     15q12.2*     7q22.1     xq22.2     1.16     1.16     1.16     1.16     1.16     1.16     1.16     1.15     1.15     1.15     1.14     1.14     1.14     1.14     1.14     1.14     1.14     1.14     1.14     1.14     1.14     1.14     1.14     0.04360     003340     0.04620     0.01300     0.04510     0.03280     0.01920     0.02030     0.01410     0.00580     0.02490     0.04020     0.00570     0.04690     0.28990     0.04460     0.02510     0.01030     0.04010     0.03340     0.04480     0.03510     0.02620
    2c0944_s_at     201773_at     203133_at     208921_s_at     210588_s_at     2119030_at     212519_at     216399_s_at     218435_at     55692_at     202299_s_at     207543_s_at     209180_at     211784_s_at     211828_s_at     221613_s_at     200020_at     200063_s_at     202256_at     202301_s_at     209059_s_at     214053_at     217869_at   NM_004965   NM_015339   NM_005808   L12387   L32610   AW080932   AL518159   AK025683   NM_013238   W22924   NM_006402   NM_000917   U49245   BC006181   AF172268   AL136598   NM_007375   BC002398   NM_015614   BE39879   AB002282   AW772192   NM_016142   HMGN1   ADNP   SCC61B   SRI   HNRPH3   HNRPA3   UBE2E1   ZNF291   DNAJD1   ELMO2   HBXIP   P4HA1   RABGGTB   SFRS1   TNIK   2A20D3   TARDBP   NPM1   TTRAP   FLJ11021   EDF1   ERBB4   HSD17B12   高速泳动族核小体结合结构域1   活性依赖型神经保护子   Sec61β亚基   抗药蛋白   异型核核糖核蛋白H3(2H9)   异型核核糖核蛋白A3   泛醌缀合酶E2E1(UBC4/5同系物,酵母)   锌指蛋白291   DnaJ(Hsp40)同系物,亚家族D,成员1   吞没和细胞运动性2(ced-12同系物,秀丽隐杆线虫(C.eleganS))   乙肝病毒x相互作用蛋白   前胶原-脯氨酸,2-酮戊二酸-4-二氧化酶(脯氨酸4-羟化酶),α多肽1   rab香叶基香叶基转移酶,β亚基   剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸1(剪切因子2,另一剪切因子)   TRAF2和NCK相互作用激酶   锌指,含有A20域3   TAR DNA结合蛋白   核磷蛋白(核仁磷蛋白B23,numatrin)   TRAF和TNF受体相关蛋白   类似于剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸4   内皮分化相关因子1   v-e1b-a成红细胞白血病病毒性癌基因同系物4(类)   羟基类固醇(17-β)脱氢酶12     21q22.3     20q1313     9q2.232-q31.3     7q21.1     10q22     2q31.2     3p24.2*     15q24     13q14.1     20q13     1p13.3*     10q21.3-q23.1     1p31     17q21.3·q22*     3q25.2     15q25.1     1p36.22     5q35     6p22.3-p22.1*     12q24.31     9q34.3     2q33.3-q34     11p11.2     1.13     1.13     1.13     1.13     1.13     1.13     1.13     1.13     1.13     1.13     1.12     1.12     1.12     1.12     1.12     1.12     1.11     1.11     1.11     1.11     1.11     1.11     1.11 0.02050 0.01290 0.00260 0.02490 0.04050 0.02060 0.03680 0.00080 0.01560 0.03650 0.04400 0.03640 0.02210 0.02460 0.04840 0.04080 0.04070 0.03260 0 04520 0.02420 0.02090 0.04040 0.0900
  222216_s_at   200977_s_at   201812_s_at   203870_at   203880_at   208726_s_at   208895_s_at   217724_at   204157_s_at   2016r06_s_at   20361_at   209224_s_at   217898_at   217907_at   218123_at   200728_at   217774_s_at   217940_s_at   218142_s_at   201134_x_at   203478_at   217491_x_at   217874_at   AK026857   AF090891   NM_019059   BE866374   NM_05694   BC000461   BG6305D   AF131807   AF020500   BE756924   NM_002492   BC003674   NM_020154   NM_014161   NM_017835   BE566290   NM_016404   NM_018210   NM_016302   NM_001667   NM_002494   AF042165   NM_003849 MRPL17 TAX1Bp1 TOMM7 USP46 COX17 EIF2S2 DDX18 PAI-RBP1 NMT1 PWP1 NDUFB5 NDUFA2 C15or124 MRPL18 C21orf59 ACTR2 HSPC152 FLJ10769 CRBN COX7C NDUFC1 COX7CP1 SUCLG1 线粒体核糖体蛋白L17 Tax1(I型人T细胞白血病病毒)结合蛋白1 线粒体外膜转位酶7同系物(酵母) 泛醌特异性蛋白酶46 COX17同系物,细胞色素c氧化酶组装蛋白(酵母) 真核翻译起始因子2,亚基2β,38kDa DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)盒多肽18 PA1-1mRNA结合蛋白 N-十四酰基转移酶1 类似于酿酒酵母(S.cerevisiae)PWP1的核磷蛋白 NADH脱氢酶(泛醌)1β亚复合体,5,16kD  NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体,2,8kD 染色体15开放阅读框24 线粒体核糖体蛋白L18 染色体21开放阅读框59 肌动蛋白相关蛋白2同系物(酵母) 假定蛋白HSPC152 假定蛋白FLJ10769 cereblon 细胞色素c氧化酶亚基VIIc NADH脱氢酶(泛醌)未知亚复合体,1,6kD 细胞色素c氧化酶亚基VIIc假基因1 琥珀酸盐-辅酶A连接酶,生成GDP,α亚基   11p15.5-p15:4   7p15   7p15.3   4q12   3q13.33   20plor-q12*   2q14.1*   1p31·p22   17q21.31   12q23.3   3q26.33   5q31*   15q14   6q25.3   21q22.1   2p14   11q131   13q34   3p26.2   5q14   4q28.2-q31.1   13q14-q21   2p11.2*   1.11   1.10   1.10   1.10   1.10   1.10   1.10   1.10   1.09   11.09   1.09   1.09   1.09   1.09   1.09   1.08   1.08   1.08   1.08   1.07   1.07   1.07   1.06   0.01650   0.03050   0.04140   0.04410   0.01780   0.03110   0.04930   0.01610   0.00980   0.04390   0.02910   0.02260   0.01910   0.00370   0.00130   0.04030   0.02850   0.01660   0.01660   0.04030   0.00900   0.03650   0.0870
    200021at     203929_s_at     211780_x_at     213857_x_ at     201864_at     202508_s_at     202752_x_at     203103_s_at     206213_ at     214626_s_at     221965_at     35265_at     200758_s_at     202210_x_at     202801_at     203906_at     205331_s_at     207366_at     208390_s_at     208829at     214354_x_at     219521_at     220465_at   NM_005507   AI056359   BC006163   AA609058   NM_001493   NM_003081   NM012244   NM_014502   NM_003394   AK0265548   AABB13194   U31501   AI361227   NM_019884   NM_002730   AI662645   NM_016606   NM_002251   U01104   AF029750   T91506   NM_018644   NM_024988   CFL1   MAPT   DCTN1   ARHGEF10   GDI1   SNAP25   SLC7AB   PRP19   WNT10B   GANAB   RH98400   FXR2   NFE2L1   GSK3A   PRKACA   QSEC1   C50rf19   KCNS1   GLp1R   TAPBP   SFTPB   B3GAT1   FLJ12355 丝切蛋白(coflin)(非肌肉) 微管相关蛋白tau 动力蛋白激活蛋白1(p150,粘同系物,果蝇) Rho乌嘌呤核苷酸交换因子(GEF)10 GDP解离抑制物1 突触小体相关蛋白,2 5kDa 溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白,y+系统), 成员8 PRP19/PS04同系物(酿酒酵母,S.cerevisiae) 无翅型MMTV整合位点家族,成员10B 糖苷酶,α;中性AB 染色体11假定蛋白ORF4 脆性X智力低下,常染色体同系物2 核因子(网织红细胞衍生2)样1糖元合成酶激酶3α 蛋白激酶,cAMP-依赖型,催化型,α IQ基序和Sec7结构域1 染色体5开放阅读框1 9 电压控通道,延迟调节,亚家族S,成员1 胰高血糖素样肽1受体 TAP结合蛋白(tapasin) 表面活性剂相关蛋白B β-1,3-葡糖酸基转移酶1(葡糖醛酸基转移酶P) 假定蛋白FLJ12355     11q13     17q21.1     2p13     8p23     Xq2B     20p12-p11.2*     14q11.2*     11q12.2     12q13     11q12.3     11cen-q22.3*     17p13.1     17q21.3     19q13.2     19p13.1     3p25.2*     5q31*     20q12     6p21*     6p21.3*     2p12-p11.2*     11q25     19q13.11     -1.00     -1.07     -1.07     -1.07     -1.08     -1.08     -1.0B     -1.08     -1.08     -1.08     -1.08     -1.08     -1.09     -1.09     -1.09     -1.09     -1.09     -1.09     -1.09     -1.09     -1.09     -1.09     -1.09   0.04670   0.04770   0.03780   0.02110   0.02220   0.02980   0.01790   0.01750   0.04540   001490   0.01840   0.0060   0.01890   0.02490   0.04400   0.04350   0.01970   0.04360   0.03080   0.02930   0.02470   0.04350   0.00970
  221560at   200001_at   200639_s_at   200752_s_at   202676_x_at   202806_at   203618_at   204947_at   204980_at   209229_s_at   210975_x_at   21167_x_at   214903_at   217419_x_at   219400_at   221901_at   47560_at   203151_at   203831_at   205325_at   20B823_s_at   211240_x_at   217766_s_at A8049127 NM_001749 NM_003406 NM_005186 NM_006712 NM_004395 AB023167 NM_005225 NM_004898 BC002799 BC000377 AF052733 AF070580 AK021586 NM_003632 BF516072 AI525402 AW296788 NM_014925 NW_014759 BE787860 AB002382 NM_014313 MARK4 CAPNS1 YWHAZ CAPN1 FASTK DBN1 FAIM2 E2F1 CLOCK KIAA1115 FASTK IGSF4B FLJ42519 AGRN CNTNAP1 KIAA1644 LPHN1 MAP1A KIAA1002 PHPYHIP PCTK1 CTNND1 SMP1 MAP/微管亲和-调节激酶4 钙蛋白酶,小亚基1 酪氨酸3-单加氧酶/色氯酸5-单加氧酶活化蛋白,ζ多肽 钙蛋白酶1(mu/l)大亚基 FAST激酶 肌联脑蛋白1(drebrin 1) Fas凋亡抑制分子2 E2F转录因子1 clock同系物(鼠) KIAA1115 FAST激酶 免疫球蛋白超家族,成员4B CDNA FLJ42519 fis,克隆BRACE3000787 集聚蛋白 接触蛋白相关蛋白1 KIAA1644蛋白 latrophilin 1 微管相关蛋白1A KIAA1002蛋白 植烷酰辅酶A羟化酶互作蛋白 PCTAIRE蛋白激酶1 连环蛋白(钙粘着蛋白相关蛋白),δ1 小膜蛋白1     19q13.3     15q13.12     6q231     11q13     7q35     5q35.3     12q13     20q11.2     4q12     19013.42     7q35     1q21.2-q22     1q32     1p36.33     17q21     22q13     19p0132     15q13-qter     12q13.3     8p21.3*     Xp11.3-p11.23     11q11     1p36.11     -1.09     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.10     -1.11     -1.11     -1.11     -1.11     -1.11     -1.11     0.02540     0.01740     0.03720     0.02210     0.04340     0.02130     0.02870     0.00300     0.04370     0.01650     0.03390     0.02190     0.03390     0.03320     0.03850     0.03390     0.02260     0.02680     0.00700     0.04580     0.03640     0.01540     0.01340
  220974_x_at   221535_at   203244_at   203264_s_at   207629_s_at   209435_s_at   217637_at   212252_at   212699_at   204893_s_at   211934_x_at   212285_s_at   217991_x_at   218952_at   205508_at   209728_at   219724_s_at   203337_x_at   217427_s_at   205048_s_at   NM_030971   AL136897   NM_000319   NM_015185   NM_004723   BC000265   R25692   AA181179   BE222801   NM_004799   W87689   AW008051   NM_018070   NM_013271   NM_001037   BC005312   NM_014796   NM_004763   X75296   NM_003832  BA108L7.2  FLJ11301  PEX5  ARHGEF9  ARHGEF2  ARHGEF2  未知  CAMKK2  SCAMP5  ZFYVE9  GANAB  AGRN  SSBP3  PCSK1N  SCN1B  HLA-DRB1  KIAA0748  ITGB1BP1  HIRA  PSPHL 与大鼠三羧酸盐载体样蛋白相似 假定蛋白FLJ11301 过氧化物酶体生物发生因子5  Cdc42乌嘌呤核苷酸互换因子(GEF)9  Rho/rac乌嘌呤核苷酸互换因子(GEF)2  Rho/rac乌嘌呤核苷酸互换因子(GEF) 全长插入物cDNA克隆ZE05A03 钙/钙调蛋白-依赖型蛋白激酶激酶2,β 分泌型载体膜蛋白5 锌指,含FYVE域9 糖苷酶,α;中性AB 集聚蛋白 单链DNA结合蛋白3 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin I型抑制物 钠通道,电压门控,I型,β 主要组织相容性复合体,II类,DRβ1  KIAA0748基因产物 整联蛋白β1结合蛋白1  HIR组蛋白细胞周期调节缺陷型同系物A(酿酒酵母) 磷酸丝氨酸磷酸酶样     10q24.32     3q29     12p13.3     Xq11.2     1q21-q22     1q21-q22     20q13.1     12q24.2     15qq23     1p32.3     11q12.3     1p36.33     1p323     Xp11.29     19q13.1     6p213*     12q132     2p25.2     22q11.2*     7q112     -1.11     -1.11     -112     -1.12     -1.12     -1.12     -1.12     -1.13     -1.13     -1.14     -1.14     -1.14     -1.14     -1.14     -1.15     -1.17     -1.21     -1.29     -1.32     -2.14   0.00260   0.00450   0.00890   0.03980   0.04820   0.00820   0.04500   0.03980   0.04090   004400   0.01190   0.00740   0.01450   0.03050   0.00770   0.04220   0.00310   0.01930   0.00540   0.04420
*通过基因组连锁研究的汇总分析(meta-analysis)发现与SZ有关(22)
表5:在SZ的PBC中差异表达的基因
    Affymetrix     探针号   登记号  基因符号 基因产物 染色体 基因座 SZ中的变化倍数(p)     DLPFC     PBC     210746_s_at     211560_s_at     213524_s_at     219672_at     209890_at     203691_at     211781_x_at     219630_at     205950_s_at     210395_x_at     204466_s_at     214433_s_at     201178_at     211475_s_at     206834_at     210088_x_at     202219_at     218872_at   M30646   AF130113   NM_015714   NM_016633   AF065389   NM_002638   BC006164   NM_005764   NM_001738   AF116676   BG260394   NM_003944   NM_012179   AF116273   NM_000519   M36172   NM_005629   NM_017899  EPB42  ALAS2  GOS2  ERAF  TM4SF9  P13  未知  MAP17  CA1  MYL4  SNCA  SELENBP1  FBXO7  BAG1  HBD  MYL4  SLC6A8  TSC 红细胞膜蛋白带4.2 氨基乙酰丙酸,δ-,合成酶(粒幼细胞贫血/低色素性贫血) 假定的淋巴细胞G0/G1开关基因 红细胞相关因子 跨膜4超家族成员9 蛋白酶抑制剂3,皮肤来源(SKALP) 假定蛋白MGC13219 膜相关蛋白17 酸酐酶1 肌球蛋白,轻多肽4,心房,胚胎 突触核蛋白(synuclein),α(非淀粉样蛋白前体A4组分) 硒结合蛋白1 F-box蛋白7 BCL2-相关抗死亡基因(athanogen) 血红蛋白,δ 肌球蛋白,轻多肽4,碱;心房,胚胎 溶质载体家族6(神经递质转运蛋白,肌酸),成员8 假定蛋白FLJ20607   15q15-q21   xp11.21   1q32.2-q41   16p11.2   4q23   20q12-q13   未知   1p33   8q13-q22.1   17q21-qter   4q21   1q21-q22   22q12-q13   9p12   11p15.5   17q21-qter   xq28   12q24.22     2.35     2.34     2.28     2.13     2.12     2.05     2.04     2.01     1.99     1.99     1.95     1.95     1.91     1.89     1.86     1.84     1.83     1.83  0.00053  0.00111  0.00146  0.00029  0.00203  0.00001  0.00007  0.00011  0.00049  0.00003  0.00119  0.00093  0.00025  0.00175  0.00132  0.00004  0.00026  0.00019
  201161_s_at   202387_at   204419_x_at   204467_s_at   216054_x_at   204187_aat   220757_s_at   202947_s_at   202201_at   204848_x_at   202659_x_at   207827_x_at   211546_x_at   200844_s_at   202364_at   204505_s_at   214273_x_at   217748_at   220807_at   206207_at   210638_s_at   202074_s_at   202210_x_at  NM_0035651  NM_004323  NM_0001B4  NM_DO0345  X58851  NM_006877  NM_025241  NM_002101  NM_000713  NM_000559  NM_000584  L36676  L38674  BE869563  NM_005962  NM_00197B  AV704353  NM_015999  NM_005331  NM_001828  AF176704  NM_021980  NM_019884  CSDA  6AG1  HBG2  SNCA  MYL4  GMPR  UBXD1  QYPC  BLVRB  HBG1  IL8  SNCA  SNCA  PRDX6  MXI1  EPB49  C150435  ADIPOR1  HBQ1  CLC  FBXO9  OPTN  GSKSA 冷休克结构域蛋白A BCL2-相关抗死亡基因 血红蛋白,γG 突触核蛋白,α(非淀粉样蛋白前体A4组分) 肌球蛋白,轻多肽4,碱;心房,胚胎 单磷酸乌嘌呤核苷还原酶 含UBX域1 血型糖蛋白C(Gerbich血型) 胆绿素还原酶B(黄素还原酶(NADPH)) 血红蛋白,γA 白细胞介素8 突触核蛋白,α(非淀粉样蛋白前体A4组分) 突触核蛋白,α(非淀粉样蛋白前体A4组分) 过氧化物氧还酶6(peroxi redoxin 6) MAX互作物1 红细胞膜蛋白带4.9(束蛋白(dematin)) 染色体16开放阅读框35 脂联素(adiponectin)受体1 血红蛋白,θ1 夏-雷二氏晶体蛋白 F-盒蛋白9 视神经碱蛋白(Optineurin) 糖原合成酶激酶3α   12p131   9p12   11p15.5   4q21   17q21-q1cr   6p23   19p13   2q14q2t   19q13.1-q13.2   11p15.5   4q13-q21   4q21   4q21   1q251   10q24-q25   8p21.1   16p13.3   1p36.13-q41   16p13.3   19q13.1   6p123-p11.2   10p13   19q13.2   1.81   1.80   1.80   1.80   1.79   1.77   1.77   1.73   1.70   1.69   1.68   1.6B   1.68   1.66   1 66   1.65   1.65   1.65   1.62   1.61   1.61   1.60   1.59   0.00240   0.0D130   0.00501   0.00256   0.00002   0.00011   0.00434   0.0752   0.00390   0.00779   0 00347   0.00061   0.0000s   0.00251   0.00005   000214   0.00131   0.00138   0.00439   0.00009   0.000D1   0.00048   0.00044
    205592at   X77737 SLC4A1 溶质载体家族,阴离子交换子,成员1(红细胞膜蛋白带3,狄哥血型)   17q21-q22     1.59     0.00400     221479_s_at   AF060922 6MP3L BCL2/腺病毒E1B 19kDa互作蛋白3样   8p21     1.26     0.00543     201052_s_at   BG029917 PSMf1 蛋白酶体(prosome,marcopain)抑制物亚基1(P131)   20p13     1.55     0.00652     40B50_at   L37033 FKBp6 FK506结合蛋白8,38kDa   19p12     1.52     0.00452     217882_at   NM_ 018447 LOC55831 30kDa蛋白   3p25.3     1.51     0.00863     205863_at   NM_005821 S100A12 S100钙结合蛋白A12(钙粒蛋白C)   1q21     1.50     0.0001B     206949_s_at   BC001120 LGALS3 凝集素,半乳糖苷-结合,可溶性3(半乳凝素3)   14q21-q22     1.47     0.00157     215499_at   AA780381 MAP2K3 促细胞分裂剂-激活蛋白激酶激酶3   170112     1.47     0.00001     20396_s_at   NM_021003 PPM1A 蛋白磷酸酶1A(原为2C),镁依赖型,α同种型   14q231     1.46     0.00013     210183_x_at   AF112222 PNN pinin,桥粒相关蛋白   14q21.1     1.45     0.00028     201018_x_at   NM_000558 HBA1 血红蛋白,α1   15p13.3     1.43     0.00001     211699_x_at   AF349576 HBA1 血红蛋白,α1   16p13.3     1.43     0.00003     21775_x_at   NM_005770 SERF2 小富含EDRK因子2   15q15.3     1.43     0.00132     200633_at   NM_018955 UBB 泛素B   17p12·p11.2     1.41     0.00031     217414_x_at   V00489 HBA2 血红蛋白,α2   16p13.3     1.40     0.00006     201285_at   NM_013448 MKRN1 makorin环指蛋白,1   7q34     1.39     0.00044     209116_x_at   M25079 HBB 血红蛋白,β   11p15.5     1.38     0.00002     211745_x_at   BC005931 HBA2 血红蛋白,α2   16p13.3     1.38     0.00005     217232_x_at   AF059180 HBB 血红蛋白,β   11p15.5     1.36     0.00005     214271_x_at   AA281332 RPL12 核糖体蛋白L12   9q34     1.35     0.00001     2D9458_x_t   AF105974 HBA1 血红蛋白,α1   16p13.3     1.34     0.00012     221700_s_at   AF348700 UBA52 泛素A-52残基核糖体蛋白融合产物1   19p131-p12     1.33     0.00005
    214290_s_at AI313924 H2AFO H2A组蛋白家族,成员0    1p36.1-q24.1     1.30     0.00089     211696_x_at AF349114 HB6 血红蛋白,β     11p155     1.29     0.00002     217977_at NM_Df6332 SEPX1 含硒蛋自质X,1     16p13.3     1.29     0.00265     214414_x_at TS0S99 HBA1 血红蛋白,α1     15p13.3     1.26     0.00076     211911_x_at L07950 HLA-B 主要组织相容性复合体,I类,B     Gp21.2     -1.21     0.00036     209619_at K01144 CD74 CD74抗原(主妥组织相容性复合体的不变多肽,II类抗原相关)     5q32     -1.24     0.00010     200871_s_at NM_002776 PSAP 鞘脂激活蛋白原(prosaposin)(变异型Gaucher病和变异型异染性脑白质营养不良)     10q21-q22     -1.27     0.00003     209312_x_at U66585 HLA-DRB1 主要组织相容性复合体,II类,DRβ1     6[21.3*     -1.27     0.00007     200904_at X56841 HLA-E 主要组织相容性复合体,I类,E     6p21.3     -1.28     0.00003     208980_s_at M26880 UBC 泛素C     12q24.3     -1.28     0.00037     212363_x_at AU145192 CTG1 肌动蛋白,γ1     17q25     -1.30     0.00045     205237_at NM_002003 FCN1 纤维胶凝蛋白(ficolin)(含胶原/纤维蛋白原结构域)1     9q34     -1.33     0.00055     215193_x_at AJ297586 HLA-DRB1 主要组织相容性复合体,II类,DRβ1     6p21.3     -1.33     0.00006     201368_at U07802 ZFP35L2 锌指蛋白36,C3H型样2     2p223·p21     -1.35     0.00018     200634_at NM_005022 PFN1 (肌动蛋白)抑制蛋白1     17p13.2     -1.96     0.00001     200866_s_at M32221 PSAP 鞘脂激活蛋白原(变异型Gaucher病和变异型异染性脑白质营养不良)     10q21-q22     -1.36     0.00015     200920_s_at AL535380 BTG1 B-细胞转位基因1,增殖抑制     12q22     -1.36     0.00008     200772_x_at BF56442 PTMA 前胸腺素,α(基因序列28)     2q35q36     -1.37     0.0002     208436_s_at NM_005248 FGR Gardner-Rasheed猫科肉瘤病毒(v-fgr)癌基因同系物     1p362p96.1     -1.38     0.00001     219505_at NM_017424 CECR1 猫眼综合征染色体区域,候选物1     22q11.2     -1.38     0.00001     200742_s_at 0G231932 CLN2 蜡样质-脂褐质沉积症,神经元2,婴儿后期(Jansky-Bielschowsky病)     11p15     -1.41     0.00001     200743_s_at NM_00D0391 CLN2 蜡样质-脂褐质沉积症,神经元2,婴儿后期(Jansky-Bielschowsky病)     11p15     -1.41     0.00001     205698_at U20350 CX3CR1 趋化因子(C-X3-基序)受体1     3p21     -1.41     0.00002
  213739_s_at   211991_s_at   212102_at   207419_s_at   211921_x_at   204912_at   208743_5_at   205292_s_at   203037_s_at   203104_at   56256_at   201393_s_at   211784_s_at   214617_at   203741_s_at   213475_s_at   208988_at   213872_at   218395_at   209007_s_at   201218_at   AI587323   M27487   AI718937   NM_002872   AF348514   NM_001558   BC001359   NM_002137   NM_014751   NM_005211   AA150165   NM_000876   BC006181   AI445650   NM_001114   ACO02310   BE675843   BE465032   NM_017684   AF267856   N23018 ATP5A1 HLA·DPA1 KCTD12 RAC2 PTMA IL10RA YW-HAB HNRPA2B1 MTSS1 CSF1R SIOT2 1GF2R SFRS1 PRF1 AOCY7 1TGAL FBOXL11 C60rf52 VPS13C NPD014 CTBP2 ATP合成酶,H+转运,线粒体F1复合体,α亚基,同种型1,心肌 主要组织相容性复合体,II类,DPα1 含钾通道四聚化域12 Ras-相关C3肉毒素底物2(rho家族,小GTP结合蛋白Rac2) 前胸腺素,α(基因序列28) 白细胞介素10受体,α 酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白,β多肽 异源核核糖核蛋白A2/B1 转移抑制物1 集落刺激因子1受体,原为McDonough猫科肉瘤病毒(v-fms)癌基因同系物 SID1跨膜家族,成员2 胰岛素样生长因子2受体 剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸1(剪切因子2,另一剪切因子) 穿孔素1(孔形成蛋白) 腺嘌呤环化酶7 整合素,αL(抗原CD11A(p180),淋巴细胞功能相关抗原1;α多肽) F-盒和富含亮氨酸重复蛋白11 染色体6开放阅读框62 膜泡蛋白分拣13C(酵母) NPD014蛋白 C端结合蛋白2   13q12·q21   6p21.3   13q223   22q13.1   2q35·q36   11q23   20q13.1   7p15   8p22   5q33-q35   11q23.3   6q28   17q21.3-q22   10q22   15q12-q13   15p11.2   11q13.2   6p222   15q22.2   1p36.13-p35.1   10q26.13   -1 44   -1.48   -1.49   -1.51   -1.52   -1.54   -1 54   -1.59   -1.60   -1.63   -1.63   -1.66   -1.71   -1.71   -1.73   -1.73   -1.75   -1.75   -1.79   -1.80   -1.86   0.00008   0.00002   0.00005   0.00092   0.00002   0.00006   0.00003   0.00001   0.00002   0.00001   0.00001   0.00015   0.00005   0.00001   0.00002   0.00001   0.00001   0.000014   0.00002   0.00001   0.00003
  203113_s_at   202663_at   215646_sat   202230_s_at   201798_s_at   212070_at   204516_at   214683_s_at   201088_at   208810_at   211929_at   213906_at   203132_at   209006_s_at   221768_at   202817_s_at  NM_001960  AI00043  R94644  NM_006387  NM_013451  AL5554003  BG390306  AI251890  NM_002266  AF080559  AA527502  AW592266  NM_000321  AF247168  AV705803  NM005637  EEF10  WASPIP  CSPG2  CHERP  FER1L3  GPR66  ATXN7  CLK1  KPNA2  DNAJB6  HNRPA3  MYBL1  RB1  NPD014  SFPQ  SS18 真核翻译延伸因子1δ(乌嘌呤核苷酸交换蛋白) Wiskott-Aldrich综合征蛋白相互作用蛋白 软骨素硫酸蛋白聚糖2(多功能蛋白聚糖) 钙平衡内质网蛋白 fer-1样3,myoferlin(秀丽隐杆线虫(C.elegans)) G蛋白偶联受体56 共济失调蛋白7(ataxin 7) CDC样激酶1 核转运蛋白(karyopherin)α2(RAG组1,输入蛋白α1) DnaJ(Hsp40)同系物,亚家族B,成员6 异源核核糖核蛋白A3 v-myb成髓细胞白血病病毒癌基因同系物物(乌)样1 视网膜母细胞瘤1(包括骨肉瘤) NPD014蛋白 剪切因子富含脯氨酸/半胱氨酸(多嘧啶束结合蛋白相关) 滑膜肉瘤转位,染色体18  3q24.3  2q31.1  5q14.3  19p13.1  10q24  16q13  3p21.1-p12  2q33  17923.1·q233  7q36.3  2q31.2  8q22  13q14.2  1p36.13-p35.1  1p34.3  18q11.2 -1.88 -1.89 -1.91 -1.94 -1.95 -2.02 -2.05 -2.07 -2.08 -2.09 -2.12 -2.22 -2.46 -2.67 -2.73 -7.24 0.0011B 0.00001 0.0001 0.00008 0.00001 0.00001 0.00001 0.00001 0.00002 0.00002 0.00001 0.00004 0.00020 0.00005 0.00001 0.00051 0.00002
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