治疗心境障碍的方法
阅读：525发布：2020-06-04
专利汇可以提供治疗心境障碍的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且治疗 与以下 疾病 相关但不限于与以下疾病相关的至少一种症状或病症的方法，所述疾病为心境障碍，包括但不限于a) 抑郁症 ，包括但不限于重度抑郁症和心境恶劣障碍，b)双相性抑郁症和/或双相性躁狂症，包括但不限于I型双相性 精神障碍 ，包括但不限于具有躁狂发作、抑郁发作或混合发作的I型双相性精神障碍，和II型双相性精神障碍，c)循环情感性精神障碍，和d)由一般医学病症引起的心境障碍，所述方法包括 给药 有效量的式I化合物或其可药用盐。本 发明 的另一个方面提供了药物组合物，其包含有效量的式I化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体或稀释剂。，下面是治疗心境障碍的方法专利的具体信息内容。
1.在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症的方法，所述 方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口服药物组合物 包含足以结合去甲肾上腺素转运蛋白结合位点的11-(哌嗪-1-基)二苯 [b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，硫杂氮 杂或其可药用盐足以结合至少约30％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点。
3.权利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f]1，4]硫杂氮 杂或其可药用盐足以结合至少约50％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点。
4.权利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮 杂或其可药用盐足以结合至少约80％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点。
5.权利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-1基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮 杂或其可药用盐足以结合至少约30％-至少约80％的去甲肾上腺素转运蛋 白结合位点。
6.权利要求1的方法，其中所述心境障碍为重度抑郁症。
7.在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症的方法，所述 方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口服药物组合物 包含足以抑制去甲肾上腺素的摄取的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮 杂或其可药用盐。
8.权利要求7的方法，其中去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约30％。
9.权利要求7的方法，其中去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约50％。
10.权利要求7的方法，其中去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约80％。
11.权利要求7的方法，其中去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约30％- 至少约80％。
12.权利要求7的方法，其中所述心境障碍为重度抑郁症。
13.在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症的方法，所述 方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口服药物组合物 包含足以向所述人类递送约1mg/kg的剂量的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4] 硫杂氮杂或其可药用盐。
14.权利要求13的方法，其中所述剂量导致约0.4μM至约0.6μM的 CMAX。
15.权利要求13的方法，其中所述剂量导致0.5μM的CMAX。
16.权利要求13的方法，其中所述剂量为70mg的11-(哌嗪-1-基)二 并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。
17.一种药物组合物，其包含以下剂型，所述剂型包含约70mg11-(哌 嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐及至少一种可药用载体或 稀释剂。
技术领域
本发明提供了涉及11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的药物组 合物和方法。
背景技术
抗精神病药物开发的目标是开发这样的药物，所述药物具有增加的效 力和安全性及通常与较早的抗精神病药物相关的副作用较少。在美国专利 4,879,288中描述了富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)，在此将所述美国专利 4,879,288完整引入作为参考。富马酸喹硫平能够用于治疗精神病的阳性症 状(positive symptom)(幻觉(hallucination)、妄想(delusion))和阴性症状 (negative symptom)(情感退缩(emotional withdrawal)、情感淡漠(apathy))，并 且与较早的药物相比，富马酸喹硫平伴有较少的神经和内分泌相关副作用。 富马酸喹硫平也与敌意(hostility)和攻击(aggression)的减少相关。富马酸喹硫 平与较少的副作用诸如EPS(锥体外系症状)、急性张力障碍(acute dystonia)、 急性运动障碍(acute dyskinesia)及迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)相关。 富马酸喹硫平也有助于提高患者对治疗的顺应性、提高患者发挥机能的能 力和提高患者的整体生活质量，同时减少复发。P.Weiden et al.，Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia，11 J.Clin. Psychiatry，53-60，57(1996)。因为富马酸喹硫平具有提高的耐受性，所以在 治疗对于抗精神病药物不良反应高度敏感的患者(诸如老年患者)中使用富 马酸喹硫平是特别有利的。
制备了11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的衍生物和相关化合 物(包括喹硫平的代谢物)，并且在E.Warawa et al.Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists：identification of Seroquel，44，J.Med. Chem.，372-389(2001)中作了评价。已在C.L.Devane et al.Clin. Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中报道了喹硫平的代谢，其中11-(哌嗪 -1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(参见下式I)的结构示于图1中。Schmutz 等人在中美国专利3,539,573中报道了此化合物。如美国专利4,879,288所 报道的那样，此化合物也已经在制备喹硫平的方法中使用。现已发现的是， 11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂是喹硫平在人体中的循环代谢物。
制备了11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的衍生物和相关化合 物(包括喹硫平的代谢物)，并且在E.Warawa et al.Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists：identification of Seroquel，44，J.Med. Chem.，372-389(2001)中作了评价。已在C.L.Devane et al.Clin. Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中报道了喹硫平的代谢，其中11-(哌嗪 -1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(参见下式I)的结构示于图1中。Schmutz 等人在中美国专利3,539,573中报道了此化合物。如美国专利4,879,288所 报道的那样，此化合物也已经在制备喹硫平的方法中使用。现已发现的是， 11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂是喹硫平在人体中的循环代谢物。
发明内容
11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
具有式I所示的结构：
本申请提供了治疗与心境障碍(Mood Disorder)相关的至少一种症状或 病症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的式I化合物或其可药用 盐。心境障碍的实例可参见例如American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，Text Revision， Washington，DC，American Psychiatric Association，2000。在一个实施方案中， 所述心境障碍为重度抑郁症(Major Depressive Disorder)。在一些实施方案 中，所述11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的剂量为约 1mg/kg。在一些实施方案中，所述11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂 或其可药用盐为约70mg的固体剂量(solid dose)。
本申请也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以结合至少约30％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点 (norepinephrine transporter binding site)的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂 氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4] 硫杂氮杂或其可药用盐的结合足以结合至少约50％的去甲肾上腺素转运 蛋白结合位点。在一些实施方案中，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂 或其可药用盐的结合足以结合至少约80％的去甲肾上腺素转运蛋白结合 位点。在一些实施方案中，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可 药用盐的结合足以结合至少约30％-至少约80％的去甲肾上腺素转运蛋白结 合位点。在一些实施方案中，所述心境障碍为重度抑郁症。
本发明也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以抑制去甲肾上腺素的摄取的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄 取被抑制至少约30％。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至 少约50％。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约80％。 在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约30％-至少约80％。 在一些实施方案中，所述心境障碍为重度抑郁症。
本发明也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以向所述人类递送约1mg/kg的剂量的11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，所述剂量导 致约0.4μM至约0.6μM的CMAX。在一些实施方案中，所述剂量导致0.5μM 的CMAX。在一些实施方案中，所述剂量为70mg的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。
本发明也提供了包含以下剂型的药物组合物，所述剂型包含约70mg 的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐及至少一种可药 用载体或稀释剂。
附图说明
图1显示了X射线粉末衍射(XRPD)图，其与具有A型的结晶11-(哌嗪 -1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂一致。
图2显示了小鼠强迫游泳试验(mouse forced swim test，FST)的结果。
具有式I所示的结构：
本申请提供了治疗与心境障碍(Mood Disorder)相关的至少一种症状或 病症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的式I化合物或其可药用 盐。心境障碍的实例可参见例如American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，Text Revision， Washington，DC，American Psychiatric Association，2000。在一个实施方案中， 所述心境障碍为重度抑郁症(Major Depressive Disorder)。在一些实施方案 中，所述11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的剂量为约 1mg/kg。在一些实施方案中，所述11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂 或其可药用盐为约70mg的固体剂量(solid dose)。
本申请也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以结合至少约30％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点 (norepinephrine transporter binding site)的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂 氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4] 硫杂氮杂或其可药用盐的结合足以结合至少约50％的去甲肾上腺素转运 蛋白结合位点。在一些实施方案中，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂 或其可药用盐的结合足以结合至少约80％的去甲肾上腺素转运蛋白结合 位点。在一些实施方案中，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可 药用盐的结合足以结合至少约30％-至少约80％的去甲肾上腺素转运蛋白结 合位点。在一些实施方案中，所述心境障碍为重度抑郁症。
本发明也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以抑制去甲肾上腺素的摄取的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄 取被抑制至少约30％。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至 少约50％。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约80％。 在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约30％-至少约80％。 在一些实施方案中，所述心境障碍为重度抑郁症。
本发明也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以向所述人类递送约1mg/kg的剂量的11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，所述剂量导 致约0.4μM至约0.6μM的CMAX。在一些实施方案中，所述剂量导致0.5μM 的CMAX。在一些实施方案中，所述剂量为70mg的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。
本发明也提供了包含以下剂型的药物组合物，所述剂型包含约70mg 的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐及至少一种可药 用载体或稀释剂。
附图说明
图1显示了X射线粉末衍射(XRPD)图，其与具有A型的结晶11-(哌嗪 -1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂一致。
图2显示了小鼠强迫游泳试验(mouse forced swim test，FST)的结果。
具体实施方式
式I化合物是已经显示出抗多巴胺能活性的二苯并硫杂氮杂其已经 显示可与很多种神经递质受体相互作用，但在脑中相对于多巴胺(D2)受体， 其对5-羟色胺(5-HT2)受体具有较高的亲和力。灵长类受试者的初步正电子 发射图像(positron emission topography，PET)扫描显示式I化合物到达脑，并 且占领D1、D2、5-HT2A和5-HT1A受体和5HT转运蛋白。然而，在小鼠标 准阿扑吗啡游泳试验(mouse standard apomorphine swim test)(口服，p.o.)和大 鼠D-安非他明运动活性试验(rat D-amphetamine locomotor activity test)(皮 下，s.c.)中没有显示式I化合物是有效的。
也已经显示式I化合物具有部分5HT1A激动剂活性，并且已经在用于 抑郁症的小鼠和大鼠模型中显示了体内有效性。式I化合物可用作抗精神病 药物，其中导致副作用的潜力降低，所述副作用为例如通常就抗精神病药 物而观察到的急性张力障碍、急性运动障碍及迟发性运动障碍。从α受体 结合数据得到的结果进一步显示与喹硫平相比式I化合物可具有改善的耐 受性，并且显示人们可观察到低血压发生率的降低。此外，式I化合物可用 于治疗所有年龄的患者，并且对于治疗老年患者而言是有利的。
术语“哺乳动物”是指温血动物，优选为人类。
式I化合物可通过化学领域已知的各种方法来制备。式I化合物可如下 制备：从已知的化合物或容易制备的中间体开始，包括使用式II的内酰胺：
所述式II的内酰胺可通过文献中众所周知的方法例如像J.Schmutz et al.Helv.Chim.Acta.，48：336(1965)描述的那样来制备。式II的内酰胺用氯化 磷处理，从而得到式III的亚氨基氯化物：
式III的亚氨基氯化物也可用其它试剂诸如亚硫酰氯或五氯化磷来得 到。然后，使所述亚氨基氯化物与哌嗪反应，从而得到式I化合物。
本申请提供的式I化合物可按游离碱的形式来使用，但也可按可药用 盐和/或可药用溶剂化物(包括水合物)的形式来提供。例如，式I的可药用盐 包括从无机酸(诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸) 衍生的盐。可药用盐也可用有机酸(包括脂肪族一元酸、脂肪族二元酸和芳 香族酸)来形成。式I的其它可药用盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、焦硫 酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐和磷酸盐。
临床医生可通过使用本领域已知的多种方法来确定有效量。本发明上 下文中的术语“治疗或处置(treating)”涵盖对有效量的本发明化合物进行给 药以减轻现已存在的病症、急性或慢性或复发性症状或病症。此定义也涵 盖用于预防复发性病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
所给药的式I化合物或其可药用盐的具体量可以是高达约750mg/日， 具体为约75mg/日至约750mg/日。在本发明另一个具体的方面，所给药的 式I化合物或其可药用盐的量可以是约1mg至约600mg/日。在本发明的另 一个方面，式I化合物或其可药用盐可按约100mg/日至约400mg/日的量来 给药。在其它实施方案中，式I化合物或其可药用盐可按约70mg/日的固体 剂量来给药。在另一个实施方案中，式I化合物或其可药用盐可按约1mg/kg 的剂量来给药。
式I化合物或其可药用盐(包括式I化合物的预定剂量)可按1次/日至4 次/日给药于哺乳动物，其中所述预定剂量为约1mg至约600mg。
本发明也提供了治疗本申请提出的症状或病症的方法，所述方法包括 每天两次将初始预定剂量的式I化合物给药于人类患者的步骤，其中所述预 定剂量为1mg至30mg，其中出于耐受的原因(as tolerated)而在第二天和第 三天以每天两次1至50mg的增量增加。此后，可按不少于2天的间隔对剂 量进行进一步调整。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含至多约750mg，具 体为约75mg至约750mg的式I化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物可包含约1mg至约 600mg的式I化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物可包含约100mg至约 400mg的式I化合物或其可药用盐。
本发明的药物组合物可相应地通过常规方法使用常规药物赋形剂来得 到。因此，意在口服使用的药物组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜 味剂、矫味剂和/或防腐剂。
就从本发明的式I化合物制备药物组合物而言，惰性的可药用载体可 以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、可分散颗粒剂、胶 囊剂、扁囊剂和栓剂。
本发明的组合物可通过任何途径来给药，所述途径包括以口服、肌内、 皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内的方 式来给药和通过注射到关节内来给药。
与一种或多种赋形剂组合以制备单一剂型(诸如口服剂型)的活性成分 的量必然随所治疗的宿主和具体的给药途径而变化。根据众所周知的医药 原则，式I化合物用于治疗性目的或预防性目的的剂量大小自然随症状或病 症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别及给药的途径而变化。
本发明的另一个方面提供了式I化合物或其可药用盐或它们的溶剂化 物，其用于治疗本申请提出的症状或病症。
在另一个方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐或溶剂化物在 制备用于治疗本申请提出的症状或病症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明涉及治疗上述症状或病症中的至少一种的方法， 所述方法包括向哺乳动物给药作为同一药物组合物的部分而组合给药的有 效量的式I化合物或其可药用盐和一种或多种其它治疗活性剂即苯并二氮 、5-HT1A配体、5-HT1B配体、5-HT1D配体、mGluR2A激动剂、mGluR5 拮抗剂、抗精神病药物、NK1受体拮抗剂、抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑 制剂、GABA II配体或心境稳定剂(mood stabilizer)，并且本发明涉及以下方 法，其中上述活性物质作为设计成得到联合治疗益处的合适给药方案的部 分而分开给药。合适的给药方案、所给药活性物质的各剂量大小和给药各 活性物质的具体间隔可取决于所治疗的受试者、所给药的具体活性物质和 所治疗具体障碍或病症的性质和严重程度。通常，本发明的化合物，当作 为单一活性物质使用时或当与另一种活性物质组合使用时，可按至多约 750mg/日的量以单一剂量或分份剂量给药于受试者。所述化合物可按至多6 次/日，优选1次/日至4次/日的方案来给药。然而，可基于所治疗的受试者 和个体对治疗的应答及所选择的药物制剂类型和进行所述给药的时段和间 隔而发生变化。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够 的，而在其它情况下，可使用较大的剂量来实现所期望的作用，条件是首 先将所述较大的剂量分成若干小的剂量用于在一整天中进行给药。
示例性苯并二氮可包括但不限于阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑 (alprazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯酸钾 (chlorazepate)、氯氮(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑 (estazolam)、氟西泮(flurazepam)、balezepam、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑 仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、夸西泮 (quazepam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)和它们的等同物。
示例性5-HT1A和/或5HT1B配体可包括但不限于丁螺环酮(buspirone)、 阿奈螺酮(alnespirone)、百忧解(elzasonan)、伊沙匹隆(ipsapirone)、吉哌隆 (gepirone)、佐匹克隆(zopiclone)和它们的等同物。
示例性mGluR 2激动剂可包括但不限于(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二甲 酸、(2S，3S，4S)-α-(羧基环丙基)甘氨酸和3，5-二羟基苯基甘氨酸。
示例性抗抑郁药可包括但不限于马普替林(maprotiline)、阿米替林 (amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、，地昔帕明(desipramine)、多塞平 (doxepin)、丙米嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林 (protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、SSRIs和SNRIs诸如氟西汀 (fluoxetine)、帕罗西丁(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、依他普仑 (escitalopram)、舍曲林(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)、氟伏沙明 (fluoxamine)和瑞波西汀(reboxetine)。
示例性抗精神病药物可包括但不限于氯氮平(clozapine)、利培酮 (risperidone)、喹硫平(quetiapine)、奥氮平(olanzapine)、氨磺必利(amisulpride)、 舒必利(sulpiride)、佐替平(zotepine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇 (haloperidol)、齐拉西酮(ziprasidone)和舍吲哚(sertindole)。
示例性心境稳定剂可包括但不限于丙戊酸(valproic acid)(丙戊酸酯/盐 (valproate))及其衍生物(例如双丙戊酸钠(divalproex))、拉莫三嗪 (lamotrigine)、锂(lithium)、维拉帕米(verapamil)、卡马西平(carbamazepine) 和加巴喷丁(gabapentin)。
本申请提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症的 方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口服 药物组合物包含足以结合至少约30％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点的 11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案 中，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的结合足以结合 至少约50％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点。在一些实施方案中，11-(哌 嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的结合足以结合至少约 80％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点。在一些实施方案中，11-(哌嗪-1- 基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的结合足以结合至少约30％-至 少约80％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点。在一些实施方案中，所述心 境障碍为重度抑郁症。结合可通过本领域技术人员众所周知的结合测定来 确定。
本发明也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以抑制去甲肾上腺素的摄取的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄 取被抑制至少约30％。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至 少约50％。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约80％。 在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约30％-至少约80％。 在一些实施方案中，所述心境障碍为重度抑郁症。
本发明也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以向所述人类递送约1mg/kg的剂量的11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，所述剂量导 致约0.4μM至约0.6μM的CMAX。在一些实施方案中，所述剂量导致0.5μM 的CMAX。在一些实施方案中，所述剂量为70mg的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。
本发明也提供了包含以下剂型的药物组合物，所述剂型包含约70mg 的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐及至少一种可药 用载体或稀释剂。
本发明的一个益处是可给药较低剂量的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4] 硫杂氮杂或其可药用盐而实现对抑郁症或心境障碍诸如重度抑郁症的治 疗有效性。
所提供的以下实施例不是意在以任何方式对本发明进行限制，而只是 旨在用于说明性目的。
实施例
实施例1：制备11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器及氮气入口的1000mL圆底烧瓶中 装入25.0克(g)(0.110摩尔)干燥固体形式的二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(通过J.Schmutz et al.Helv.Chim.Acta.，48：336(1965)所披露的 方法来制备)，接下来加入310mL POCl3和3mL N，N-二甲基苯胺。将反应混 合物回流加热(106℃)6小时，得到透明橙色溶液。然后，使反应混合物冷却 至室温，并且在旋转蒸发器上除去POCl3，留下橙色油状物。将此残余物在 冰-水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)之间分配。分离各层，并且水相用乙酸乙 酯(3×200mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用MgSO4干燥，过滤，然后在 旋转蒸发器上减小体积(strip down)，留下粗制亚氨基氯化物，其为淡黄色固 体(26.26g，97％得率)。结构通过NMR和质谱(300MHz，CDCl3；ES+， M+1＝246.7)来确认。在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器及氮气入口的 2000mL圆底烧瓶中，将粗制亚氨基氯化物(27.35g，0.111摩尔)加到1000mL 邻二甲苯中。在室温向此溶液中一次性加入干燥固体形式的商购哌嗪 (47.95g，0.557摩尔)。对混合物进行搅拌，直到几乎所有哌嗪都溶解。然后， 将反应混合物回流加热(142℃)40小时(不方便(out of convenience))。然后， 使反应混合物冷却至室温，并且将等分液在1N NaOH/CH2Cl2之间分配。有 机相通过TLC(硅胶，CH2Cl2/甲醇90∶10，碘铂酸盐(iodoplatinate)显影)来检 查，并且显示完全转化成一种主要产物(Rf＝0.45)。将一滴反应溶液用CH3CN 稀释，得到用于LC/MS分析的样品，所述LC/MS分析确认了所期望产物的 存在(M+1＝296.4)。在旋转蒸发器上将反应混合物在高真空下减小体积，从 而除去二甲苯。将残余物在1N NaOH(400mL)和CH2Cl2(200mL)之间分配。 分离各层，并且水相进一步用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取 物用盐水(200mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并且在旋转蒸发器上减 小体积，从而得到粗制标题化合物，其为黄色胶状物(35.3g)。粗制游离碱通 过硅胶(600g)快速柱色谱(用0至20％甲醇/CH2Cl2的梯度洗脱)来纯化。将含 有纯的所期望产物的级份合并，并且在旋转蒸发器上减小体积，从而得到 纯化的游离碱，其为淡黄色泡沫状物(25.67g，78％得率)。
实施例2：制备11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂二盐酸盐
所述游离碱如下转化成其二盐酸盐：将所述游离碱溶解在甲醇(125mL) 和乙醚(125mL)的混合物中，然后用250mL 1.0M HCl/乙醚(Aldrich)处理。灰 白色胶状固体最初析出，并且混合物进一步用500mL乙醚稀释。在长时间 搅拌(prolonged stirring)下胶状固体没有固化。将溶剂从胶状物中滗出。胶状 物用无水乙醇(200mL)处理，然后搅拌，直到结晶发生，得到晶体的稠厚白 色混悬液。然后，此混合物缓慢用乙醚(800mL)稀释，并且搅拌过夜，从而 完成结晶。结晶的二盐酸盐通过过滤来分离，用乙醚(3×50mL)洗涤，然后 在60℃真空干燥，从而得到二盐酸盐即标题化合物，其为白色结晶固体 (31.64g，98.8％转化率)。
分析：产物通过NMR和LC/MS(300MHz，CDCl3；AP+，M+1＝296.4)来 表征。
实施例3：制备结晶的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂)
制备方法A
将含有11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂盐酸盐的水溶液 (584mL；例如像以下制备方法B所描述的那样通过将11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂从甲苯溶液萃取到水/HCl中来制备)装到夹套式 (jacketed)1L烧瓶中。然后，向烧瓶中装入甲苯(500mL)和氢氧化钠(48％w/w， 33.0g)。将混合物在70℃搅拌30分钟，并且变成白色和变得浑浊。然后， 将混合物静置30分钟，并且分离各相。甲苯层在70℃用2×100mL水洗涤(第 一次洗涤＝pH 10.3；第二次洗涤＝pH 8.0)。最终的甲苯体积为560mL，其含 有约74g纯度良好的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
对11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂盐酸盐的另外4份水溶液 重复进行以上操作，并且将所得到的5份甲苯溶液合并，并且在旋转蒸发 器上蒸发至干。然后，将所得到的坚硬固体装到夹套式容器中，并且用甲 基叔丁基醚(MTBE)(500mL)浆化。将所得到的浆液在环境温度搅拌过夜，然 后冷却至5℃，并且保持4小时。固体11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮 杂产物在3号烧结滤器(no.3sinter)上分离，并且用200mL冷的MTBE洗 涤。在真空烘箱中将滤饼在60℃干燥过夜，得到373g产物。
制备方法B
11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的甲苯溶液(1500mL，0.686 mol)用1500mL去离子水和90mL HCl(32％w/w)处理，所述甲苯溶液如下制 备：使哌嗪与11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在甲苯中反应(参见例如美国 专利4,879,288)。将所得到的混合物加热至70℃，并且搅动45分钟。停止 搅动，并且历时30分钟使混合物静置和相分离。对含有11-(哌嗪-1-基)二苯 并[b，f][1，4]硫杂氮杂HCl盐的下层水相进行分离。然后，水相用1000mL 甲苯和99g NaOH水溶液(47％w/w)处理。将所得到的混合物加热至70℃， 并且搅动45分钟。停止搅动，并且历时30分钟使混合物静置和相分离。 弃去下层水相，并且保留上层有机相，向其中加入300mL去离子水。将所 得到的混合物搅动15分钟，然后使之静置30分钟。弃去水相，并且保留 有机相。有机相用300mL去离子水再萃取一次。从有机相中蒸馏出约750mL 甲苯。将所得到的浓缩物冷却至60℃，然后加入200mL甲基叔丁基醚 (MTBE)。使所得到的混合物冷却至环境温度，然后用A型(Form A)晶种进 行种晶。然后，将种晶的混合物冷却至10℃，并且在缓慢搅动下在此温度 保持3小时。所得到的固体经由3号烧结滤器抽吸分离。然后，固体产物 在环境温度用120mL MTBE洗涤，并且在40℃真空干燥，得到175g(86.4％) 结晶产物。通过HPLC面积百分比测定为99.9％w/w。
将如上所述制备的固体11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(30g， 0.1016mol)在异丙醇(120mL)中浆化。将所得到的混合物温热至约63-64℃， 从而使固体完全溶解。使所得到的溶液通过预加热(约55℃)的配有孔径为 6μm的滤纸的分流布氏漏斗(split Buchner funnel)过滤。然后，将过滤的溶液 调整至55℃，并且用A型晶种(0.024g)进行种晶。将种晶的溶液在55℃保 持约2小时，然后历时6小时线性冷却(linearly cool)至40℃，历时2小时线 性冷却至20℃，然后历时1小时线性冷却至0℃。将所得到的浆液在0℃保 持12小时，并且过滤分离到固体产物滤饼(13mm高×68mm直径)。产物滤 饼用30mL预冷却至0℃的异丙醇进行置换洗涤(displacement wash)，并且使 滤饼脱液(deliquor)。然后，将产物在40℃真空干燥，得到24.9g(83％)A型。 通过NMR测定为98.9％w/w。
在下表A中提供了A型结晶的X射线粉末衍射(XRPD)峰数据。使用 以下仪器设定。
仪器(Instrument) Bruker D8 Discover
扫描范围(Scan range) 2-40°2θ
步长(Step size) 0.007°2θ
扫描速度(Scan speed) 0.2秒/步
扫描类型(Scan type) 2TH/T
灯强度(Lamp intensity) 35kV/45mA
表A(A型)
角度 2θ° 强度 计数 强度 ％ 10.8 18321 51.4 12.3 2390 6.7 13.3 24555 68.9 15.2 12193 34.2 15.3 9799 27.5 16.0 2414 6.8 17.2 18803 52.7 18.8 6502 18.2 19.3 7290 20.4 20.0 3666 10.3 20.4 15535 43.6 21.2 25874 72.6 21.7 16902 47.4 22.1 1473 4.1 24.1 3968 11.1 24.2 2197 6.2 24.9 3579 10 25.5 35663 100 26.4 6298 17.7 27.9 3290 9.2 28.0 3746 10.5 28.3 2206 6.2 28.6 2711 7.6 28.9 2142 6 29.4 4006 11.2 29.8 2464 6.9 30.4 2754 7.7 30.9 5213 14.6 31.0 5143 14.4 31.6 2053 5.8 32.1 3643 10.2 32.4 4234 11.9 32.5 3827 10.7 33.2 2102 5.9 34.6 1540 4.3 35.8 1543 4.3 36.3 3768 10.6 36.9 3086 8.7 38.1 2062 5.8
39.0 2801 7.9 39.4 1492 4.2
实施例4：脑5-羟色胺5-HT2受体、D1受体和D2受体的体外结合数 据和体内大鼠和小鼠研究
在啮齿动物模型中评价了多巴胺拮抗作用。所使用的方法和操作可参 见J.Med.Chem.，44(3)，372-389，2001，并且在此将其引入作为参考。结果 如下：对脑5-羟色胺5-HT2受体的结合亲和力为27K1nM，而对多巴胺D1 受体和D2受体的结合亲和力分别为1489和234K1nM。这些结果显示，二 盐酸盐形式的本发明化合物与很多种神经递质受体相互作用，然而所述测 定也显示，在脑中相对于多巴胺(D2)受体，二盐酸盐形式的本发明化合物对 5-羟色胺(5-HT2)受体具有较高的亲和力。5-羟色胺受体拮抗作用和多巴胺受 体拮抗作用的这种组合(其中5-HT2受体亲和力相对于D2受体亲和力是较高 的)表明式I化合物或其可药用盐可作为强效的非典型抗精神病药物。J. Goldstein，Quetiapine Fumarate(Seroquel)：a new atypical antipsychotic， 35(3)Drugs of Today 193-210(1999)。
然而，在小鼠(口服)中按照标准阿扑吗啡攀爬小鼠测定(standard apomorphine climbing mouse assay)以及在大鼠(游离碱)中按照D-安非他明运 动活性试验(D-amphetamine locomotor activity test)中测试了11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂二盐酸盐的体内抗精神病活性，并没有发现所述 化合物在这些模型中是有效的。
实施例5：α1和α2受体分布
11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂与喹硫平的差异 (differentiation)基于以下所示的α受体结合数据。
受体 喹硫平的亲和力(nM) 式(I)的亲和力(nM) α1A 22 108 α1B 39 75 α1D -- 185 α2C 28.9 820
以上亲和力值得自以下结果、方法和标准。
以下提供了α-肾上腺素能亚型特异性的受体结合方法。
以下提供了α-肾上腺素能非选择性的受体结合方法。
这些结果显示，与喹硫平相比，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂 对α1和α2肾上腺素能受体具有较低的亲和力。
实施例6：对11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂所致5-HT1A激 动作用的体外测定
在100μl 20mM HEPES，pH 7.4测定缓冲液中对表达人5-HT1A受体的 CHO膜(10μg蛋白质)进行孵育，所述测定缓冲液含有10mM MgCl2、100mM NaCl、0.1％BSA、20μM GDP、200μg WGA-PVT珠子(Amersham RPNQ0001)、 200pM GTPγ35S(Perkin Elmer NEG-030H)。在Packard OptiPlates中，将11-(哌 嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂以11种不同的浓度(10μM至170pM)与上 述物质一起孵育，其中在室温振摇1.5小时。将5-HT用作阳性对照，其中 在测定中的EC50为15.5nM。就化合物效力确定而言，将1μM 5-HT用作最 大激动剂活性(100％)。对板进行离心，从而使珠子沉降，并且在Parkard TopCount中进行测量。使用此测定，显示11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫 杂氮杂是5-HT1A受体的部分激动剂，其中EC50为310nM，并且相对于1μM 5-HT的最大效力为66％。
实施例7：口服生物利用度
将11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂通过静脉内的方式或口服 的方式分别以10μmol/kg或30μmol/kg的剂量按枸橼酸钠(pH 3)制剂的形式 各自给药于3只Sprague-Dawley大鼠。在给药后的若干时间点，从每只动 物中取出血液样品。对所述血液样品进行离心，从而得到血浆。每份血浆 样品的等分液通过HPLC方法及质谱检测来分析，从而对11-(哌嗪-1-基)二 苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂进行测量。通过静脉内(iv)给药或口服(po)给药后的 样品测量结果构建的血浆浓度曲线下面积(AUC)用于计算口服生物利用度。 就大鼠而言，基于此研究的结果而计算的口服生物利用度为11％。
相似的研究设计(对于口服给药和静脉内给药使用不同的剂量)用于计 算在小猎犬(Beagle dog)和短尾猴(cynomolgus monkey)中的口服生物利用 度，其中在小猎犬中的生物利用度为42％，而在短尾猴中的生物利用度为 37％。因此，显示11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在3个物种中是 口服可生物利用的(orally bioavailable)。
在大鼠中对脑接触(brain exposure)进行测量。为了确定11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在脑中的浓度，以口服的方式或静脉内的方式对 大鼠进行给药(就每种给药途径而言n＝3)。在化合物给药后1小时，得到血 液样品和脑样品，然后进行处理，用于通过HPLC/MS来分析，从而测量 11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的浓度。在大鼠中以30μmol/kg的 口服剂量口服给药后1小时的平均浓度为658nmol/ml(血浆)和 2240nmol/g(脑组织)，由此得到脑接触/血浆接触的比例为3.4。静脉内给药 后进行的相似分析所测量的脑：血浆浓度比为4.6，这显示所述化合物渗透到 CNS(中枢神经系统)中。
实施例8：11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在小鼠强迫游泳试 验中的抗抑郁作用(与喹硫平进行比较)
已将小鼠强迫游泳试验(FST)用于评价新颖化合物的抗抑郁潜力 (Porsolt；Lucki)。方法：将小鼠置于装有水(25.0℃±1.5℃)的圆筒中并保持6 分钟。在每次试验期(session)的最后4分钟期间对不运动的数量(amount of immobility)进行定量。实验观测人员不知晓处置条件(treatment condition)。 以碱(base)的形式对11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(5.0和 10.0mg/kg)和喹硫平(5.0、10.0和20.0mg/kg)进行测量，并且在行为试验期 (behavioral session)15分钟前以皮下(sc)的方式进行给药。以盐的形式对丙米 嗪(imipramine)(45.0mg/kg)和西酞普兰(citalopram)(15.0mg/kg)进行测量，并 且在行为试验期60分钟前以腹膜内(ip)的方式进行给药。结果：11-(哌嗪-1- 基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(10.0mg/kg)在此测定中具有与丙米嗪相当的 抗抑郁作用。在所述FST中，喹硫平在所测试的剂量时不具有任何作用。 这些数据表明，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂而非喹硫平具有抗 抑郁性(antidepressant profile)。
实施例9：11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的体内抗抑郁活性
在小鼠中按照尾悬挂试验(tail suspension test)对11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂的抗抑郁活性进行评价。如以下结果所示，11-(哌嗪-1- 基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在小鼠中具有抗抑郁活性。
在第1次实验中，小鼠(n＝10只/组)在测试试验期(test session)15分钟前 以皮下的方式用媒介物、2.0、5.0或10.0mg/kg的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂处理。小鼠通过它们的尾被悬挂7分钟。在测试的最后 5分钟内，记录不运动的持续时间。在第2次实验中，小鼠(n＝10只/组)在 测试试验期60分钟前以口服的方式用媒介物、30mg/kg的11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或30mg/kg的氟西汀(fluoxetine)处理。小鼠通过 它们的尾被悬挂7分钟。在测试的最后5分钟内，记录不运动的持续时间。
第1次实验的结果显示，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在所 测试的所有剂量时都降低不运动性。与对照相比，10.0mg/kg的剂量显著降 低不运动性(p＜0.01)，其降低不运动性的程度大于媒介物对照组降低不运动 性的1/2。
第2次实验的结果显示了用所测试的剂量进行的处置的显著性主作用 (significant main effect)(F(2，27)＝8.391)。与媒介物对照组相比，11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂和氟西汀在30mg/kg时都显著降低不运动性 (p’s＜0.01)，它们降低不运动性的程度大于媒介物对照组降低不运动性的1/2。
实施例10：放射性配体结合测定
以下实施例列出了关于所进行的放射性配体结合测定的参数。
来源： 人重组MDCK细胞 配体： 0.2nM[125]RTI-55 媒介物： 1％DMSO 孵育时间/温度： 3小时，4℃ 孵育缓冲液： 50mM tris-HCl，pH 7.4，100mM NaCl，1μM亮抑酶肽(leupeptin)，10μM PMSF 非特异性配体： 10μM地昔帕明(desipramine) KD： 0.024μM* BMAX： 2.5pmole/mg蛋白质*
特异性结合： 75％* 定量方法： 放射性配体结合 显著性标准： ≥50％的最大刺激或抑制
*历史值(Historical Value)
以下提供了用本发明化合物得到的结果。
靶标 浓度[μM] 抑制百分比(％) 去甲肾上腺素转运蛋白(Transporter，Norepinephrine，NET) 10 97
实施例11：对去甲肾上腺素摄取进行测量的功能性测定
以下实施例列出了有关对去甲肾上腺素摄取进行测量的功能性测定的 参数。
靶标： 人MDCK细胞犬肾(Human MDCK cell Dog kidney) 媒介物： 0.4％DMSO 孵育时间/温度： 10分钟，25℃ 孵育缓冲液： 5mM Tris-HCl，7.5mM HEPES，pH 7.1，120mM NaCl，5.4mM KCl， 1.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，5mM葡萄糖，1mM抗坏血酸 定量方法： 对[3H]去甲肾上腺素进行定量 显著性标准-Ag(激动剂)： N/A 显著性标准-Ant(拮抗剂)： 相对于地昔帕明应答对[3H]去甲肾上腺素摄取的≥50％抑制
以下提供了用本发明化合物得到的结果。
初级细胞测定 去甲肾上腺素摄取(Uptake，Norepinephrine) 浓度[μM] 0.03 EC50/IC50[μM] 0.0134
除本申请描述的那些形式外，在上述说明书的基础上对本发明进行的 各种修改对本领域技术人员应该是显而易见的。这些修改也包括在所附权 利要求的范围内。在此将本申请所引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊 文章、美国和非美国专利、专利申请公开文本、国际专利申请公开文本等) 完整引入作为参考。在此将2007年3月22日提交的美国申请60/896,481 完整引入作为参考。
也已经显示式I化合物具有部分5HT1A激动剂活性，并且已经在用于 抑郁症的小鼠和大鼠模型中显示了体内有效性。式I化合物可用作抗精神病 药物，其中导致副作用的潜力降低，所述副作用为例如通常就抗精神病药 物而观察到的急性张力障碍、急性运动障碍及迟发性运动障碍。从α受体 结合数据得到的结果进一步显示与喹硫平相比式I化合物可具有改善的耐 受性，并且显示人们可观察到低血压发生率的降低。此外，式I化合物可用 于治疗所有年龄的患者，并且对于治疗老年患者而言是有利的。
术语“哺乳动物”是指温血动物，优选为人类。
式I化合物可通过化学领域已知的各种方法来制备。式I化合物可如下 制备：从已知的化合物或容易制备的中间体开始，包括使用式II的内酰胺：
所述式II的内酰胺可通过文献中众所周知的方法例如像J.Schmutz et al.Helv.Chim.Acta.，48：336(1965)描述的那样来制备。式II的内酰胺用氯化 磷处理，从而得到式III的亚氨基氯化物：
式III的亚氨基氯化物也可用其它试剂诸如亚硫酰氯或五氯化磷来得 到。然后，使所述亚氨基氯化物与哌嗪反应，从而得到式I化合物。
本申请提供的式I化合物可按游离碱的形式来使用，但也可按可药用 盐和/或可药用溶剂化物(包括水合物)的形式来提供。例如，式I的可药用盐 包括从无机酸(诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸) 衍生的盐。可药用盐也可用有机酸(包括脂肪族一元酸、脂肪族二元酸和芳 香族酸)来形成。式I的其它可药用盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、焦硫 酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐和磷酸盐。
临床医生可通过使用本领域已知的多种方法来确定有效量。本发明上 下文中的术语“治疗或处置(treating)”涵盖对有效量的本发明化合物进行给 药以减轻现已存在的病症、急性或慢性或复发性症状或病症。此定义也涵 盖用于预防复发性病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
所给药的式I化合物或其可药用盐的具体量可以是高达约750mg/日， 具体为约75mg/日至约750mg/日。在本发明另一个具体的方面，所给药的 式I化合物或其可药用盐的量可以是约1mg至约600mg/日。在本发明的另 一个方面，式I化合物或其可药用盐可按约100mg/日至约400mg/日的量来 给药。在其它实施方案中，式I化合物或其可药用盐可按约70mg/日的固体 剂量来给药。在另一个实施方案中，式I化合物或其可药用盐可按约1mg/kg 的剂量来给药。
式I化合物或其可药用盐(包括式I化合物的预定剂量)可按1次/日至4 次/日给药于哺乳动物，其中所述预定剂量为约1mg至约600mg。
本发明也提供了治疗本申请提出的症状或病症的方法，所述方法包括 每天两次将初始预定剂量的式I化合物给药于人类患者的步骤，其中所述预 定剂量为1mg至30mg，其中出于耐受的原因(as tolerated)而在第二天和第 三天以每天两次1至50mg的增量增加。此后，可按不少于2天的间隔对剂 量进行进一步调整。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含至多约750mg，具 体为约75mg至约750mg的式I化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物可包含约1mg至约 600mg的式I化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物可包含约100mg至约 400mg的式I化合物或其可药用盐。
本发明的药物组合物可相应地通过常规方法使用常规药物赋形剂来得 到。因此，意在口服使用的药物组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜 味剂、矫味剂和/或防腐剂。
就从本发明的式I化合物制备药物组合物而言，惰性的可药用载体可 以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、可分散颗粒剂、胶 囊剂、扁囊剂和栓剂。
本发明的组合物可通过任何途径来给药，所述途径包括以口服、肌内、 皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内的方 式来给药和通过注射到关节内来给药。
与一种或多种赋形剂组合以制备单一剂型(诸如口服剂型)的活性成分 的量必然随所治疗的宿主和具体的给药途径而变化。根据众所周知的医药 原则，式I化合物用于治疗性目的或预防性目的的剂量大小自然随症状或病 症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别及给药的途径而变化。
本发明的另一个方面提供了式I化合物或其可药用盐或它们的溶剂化 物，其用于治疗本申请提出的症状或病症。
在另一个方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐或溶剂化物在 制备用于治疗本申请提出的症状或病症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明涉及治疗上述症状或病症中的至少一种的方法， 所述方法包括向哺乳动物给药作为同一药物组合物的部分而组合给药的有 效量的式I化合物或其可药用盐和一种或多种其它治疗活性剂即苯并二氮 、5-HT1A配体、5-HT1B配体、5-HT1D配体、mGluR2A激动剂、mGluR5 拮抗剂、抗精神病药物、NK1受体拮抗剂、抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑 制剂、GABA II配体或心境稳定剂(mood stabilizer)，并且本发明涉及以下方 法，其中上述活性物质作为设计成得到联合治疗益处的合适给药方案的部 分而分开给药。合适的给药方案、所给药活性物质的各剂量大小和给药各 活性物质的具体间隔可取决于所治疗的受试者、所给药的具体活性物质和 所治疗具体障碍或病症的性质和严重程度。通常，本发明的化合物，当作 为单一活性物质使用时或当与另一种活性物质组合使用时，可按至多约 750mg/日的量以单一剂量或分份剂量给药于受试者。所述化合物可按至多6 次/日，优选1次/日至4次/日的方案来给药。然而，可基于所治疗的受试者 和个体对治疗的应答及所选择的药物制剂类型和进行所述给药的时段和间 隔而发生变化。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够 的，而在其它情况下，可使用较大的剂量来实现所期望的作用，条件是首 先将所述较大的剂量分成若干小的剂量用于在一整天中进行给药。
示例性苯并二氮可包括但不限于阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑 (alprazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯酸钾 (chlorazepate)、氯氮(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑 (estazolam)、氟西泮(flurazepam)、balezepam、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑 仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、夸西泮 (quazepam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)和它们的等同物。
示例性5-HT1A和/或5HT1B配体可包括但不限于丁螺环酮(buspirone)、 阿奈螺酮(alnespirone)、百忧解(elzasonan)、伊沙匹隆(ipsapirone)、吉哌隆 (gepirone)、佐匹克隆(zopiclone)和它们的等同物。
示例性mGluR 2激动剂可包括但不限于(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二甲 酸、(2S，3S，4S)-α-(羧基环丙基)甘氨酸和3，5-二羟基苯基甘氨酸。
示例性抗抑郁药可包括但不限于马普替林(maprotiline)、阿米替林 (amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、，地昔帕明(desipramine)、多塞平 (doxepin)、丙米嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林 (protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、SSRIs和SNRIs诸如氟西汀 (fluoxetine)、帕罗西丁(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、依他普仑 (escitalopram)、舍曲林(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)、氟伏沙明 (fluoxamine)和瑞波西汀(reboxetine)。
示例性抗精神病药物可包括但不限于氯氮平(clozapine)、利培酮 (risperidone)、喹硫平(quetiapine)、奥氮平(olanzapine)、氨磺必利(amisulpride)、 舒必利(sulpiride)、佐替平(zotepine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇 (haloperidol)、齐拉西酮(ziprasidone)和舍吲哚(sertindole)。
示例性心境稳定剂可包括但不限于丙戊酸(valproic acid)(丙戊酸酯/盐 (valproate))及其衍生物(例如双丙戊酸钠(divalproex))、拉莫三嗪 (lamotrigine)、锂(lithium)、维拉帕米(verapamil)、卡马西平(carbamazepine) 和加巴喷丁(gabapentin)。
本申请提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症的 方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口服 药物组合物包含足以结合至少约30％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点的 11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案 中，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的结合足以结合 至少约50％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点。在一些实施方案中，11-(哌 嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的结合足以结合至少约 80％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点。在一些实施方案中，11-(哌嗪-1- 基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的结合足以结合至少约30％-至 少约80％的去甲肾上腺素转运蛋白结合位点。在一些实施方案中，所述心 境障碍为重度抑郁症。结合可通过本领域技术人员众所周知的结合测定来 确定。
本发明也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以抑制去甲肾上腺素的摄取的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄 取被抑制至少约30％。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至 少约50％。在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约80％。 在一些实施方案中，去甲肾上腺素的摄取被抑制至少约30％-至少约80％。 在一些实施方案中，所述心境障碍为重度抑郁症。
本发明也提供了在人类中治疗与心境障碍相关的至少一种症状或病症 的方法，所述方法包括向所述人类给药一定量的口服药物组合物，所述口 服药物组合物包含足以向所述人类递送约1mg/kg的剂量的11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。在一些实施方案中，所述剂量导 致约0.4μM至约0.6μM的CMAX。在一些实施方案中，所述剂量导致0.5μM 的CMAX。在一些实施方案中，所述剂量为70mg的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐。
本发明也提供了包含以下剂型的药物组合物，所述剂型包含约70mg 的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐及至少一种可药 用载体或稀释剂。
本发明的一个益处是可给药较低剂量的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4] 硫杂氮杂或其可药用盐而实现对抑郁症或心境障碍诸如重度抑郁症的治 疗有效性。
所提供的以下实施例不是意在以任何方式对本发明进行限制，而只是 旨在用于说明性目的。
实施例
实施例1：制备11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器及氮气入口的1000mL圆底烧瓶中 装入25.0克(g)(0.110摩尔)干燥固体形式的二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(通过J.Schmutz et al.Helv.Chim.Acta.，48：336(1965)所披露的 方法来制备)，接下来加入310mL POCl3和3mL N，N-二甲基苯胺。将反应混 合物回流加热(106℃)6小时，得到透明橙色溶液。然后，使反应混合物冷却 至室温，并且在旋转蒸发器上除去POCl3，留下橙色油状物。将此残余物在 冰-水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)之间分配。分离各层，并且水相用乙酸乙 酯(3×200mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用MgSO4干燥，过滤，然后在 旋转蒸发器上减小体积(strip down)，留下粗制亚氨基氯化物，其为淡黄色固 体(26.26g，97％得率)。结构通过NMR和质谱(300MHz，CDCl3；ES+， M+1＝246.7)来确认。在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器及氮气入口的 2000mL圆底烧瓶中，将粗制亚氨基氯化物(27.35g，0.111摩尔)加到1000mL 邻二甲苯中。在室温向此溶液中一次性加入干燥固体形式的商购哌嗪 (47.95g，0.557摩尔)。对混合物进行搅拌，直到几乎所有哌嗪都溶解。然后， 将反应混合物回流加热(142℃)40小时(不方便(out of convenience))。然后， 使反应混合物冷却至室温，并且将等分液在1N NaOH/CH2Cl2之间分配。有 机相通过TLC(硅胶，CH2Cl2/甲醇90∶10，碘铂酸盐(iodoplatinate)显影)来检 查，并且显示完全转化成一种主要产物(Rf＝0.45)。将一滴反应溶液用CH3CN 稀释，得到用于LC/MS分析的样品，所述LC/MS分析确认了所期望产物的 存在(M+1＝296.4)。在旋转蒸发器上将反应混合物在高真空下减小体积，从 而除去二甲苯。将残余物在1N NaOH(400mL)和CH2Cl2(200mL)之间分配。 分离各层，并且水相进一步用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取 物用盐水(200mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并且在旋转蒸发器上减 小体积，从而得到粗制标题化合物，其为黄色胶状物(35.3g)。粗制游离碱通 过硅胶(600g)快速柱色谱(用0至20％甲醇/CH2Cl2的梯度洗脱)来纯化。将含 有纯的所期望产物的级份合并，并且在旋转蒸发器上减小体积，从而得到 纯化的游离碱，其为淡黄色泡沫状物(25.67g，78％得率)。
实施例2：制备11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂二盐酸盐
所述游离碱如下转化成其二盐酸盐：将所述游离碱溶解在甲醇(125mL) 和乙醚(125mL)的混合物中，然后用250mL 1.0M HCl/乙醚(Aldrich)处理。灰 白色胶状固体最初析出，并且混合物进一步用500mL乙醚稀释。在长时间 搅拌(prolonged stirring)下胶状固体没有固化。将溶剂从胶状物中滗出。胶状 物用无水乙醇(200mL)处理，然后搅拌，直到结晶发生，得到晶体的稠厚白 色混悬液。然后，此混合物缓慢用乙醚(800mL)稀释，并且搅拌过夜，从而 完成结晶。结晶的二盐酸盐通过过滤来分离，用乙醚(3×50mL)洗涤，然后 在60℃真空干燥，从而得到二盐酸盐即标题化合物，其为白色结晶固体 (31.64g，98.8％转化率)。
分析：产物通过NMR和LC/MS(300MHz，CDCl3；AP+，M+1＝296.4)来 表征。
实施例3：制备结晶的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂)
制备方法A
将含有11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂盐酸盐的水溶液 (584mL；例如像以下制备方法B所描述的那样通过将11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂从甲苯溶液萃取到水/HCl中来制备)装到夹套式 (jacketed)1L烧瓶中。然后，向烧瓶中装入甲苯(500mL)和氢氧化钠(48％w/w， 33.0g)。将混合物在70℃搅拌30分钟，并且变成白色和变得浑浊。然后， 将混合物静置30分钟，并且分离各相。甲苯层在70℃用2×100mL水洗涤(第 一次洗涤＝pH 10.3；第二次洗涤＝pH 8.0)。最终的甲苯体积为560mL，其含 有约74g纯度良好的11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
对11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂盐酸盐的另外4份水溶液 重复进行以上操作，并且将所得到的5份甲苯溶液合并，并且在旋转蒸发 器上蒸发至干。然后，将所得到的坚硬固体装到夹套式容器中，并且用甲 基叔丁基醚(MTBE)(500mL)浆化。将所得到的浆液在环境温度搅拌过夜，然 后冷却至5℃，并且保持4小时。固体11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮 杂产物在3号烧结滤器(no.3sinter)上分离，并且用200mL冷的MTBE洗 涤。在真空烘箱中将滤饼在60℃干燥过夜，得到373g产物。
制备方法B
11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的甲苯溶液(1500mL，0.686 mol)用1500mL去离子水和90mL HCl(32％w/w)处理，所述甲苯溶液如下制 备：使哌嗪与11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在甲苯中反应(参见例如美国 专利4,879,288)。将所得到的混合物加热至70℃，并且搅动45分钟。停止 搅动，并且历时30分钟使混合物静置和相分离。对含有11-(哌嗪-1-基)二苯 并[b，f][1，4]硫杂氮杂HCl盐的下层水相进行分离。然后，水相用1000mL 甲苯和99g NaOH水溶液(47％w/w)处理。将所得到的混合物加热至70℃， 并且搅动45分钟。停止搅动，并且历时30分钟使混合物静置和相分离。 弃去下层水相，并且保留上层有机相，向其中加入300mL去离子水。将所 得到的混合物搅动15分钟，然后使之静置30分钟。弃去水相，并且保留 有机相。有机相用300mL去离子水再萃取一次。从有机相中蒸馏出约750mL 甲苯。将所得到的浓缩物冷却至60℃，然后加入200mL甲基叔丁基醚 (MTBE)。使所得到的混合物冷却至环境温度，然后用A型(Form A)晶种进 行种晶。然后，将种晶的混合物冷却至10℃，并且在缓慢搅动下在此温度 保持3小时。所得到的固体经由3号烧结滤器抽吸分离。然后，固体产物 在环境温度用120mL MTBE洗涤，并且在40℃真空干燥，得到175g(86.4％) 结晶产物。通过HPLC面积百分比测定为99.9％w/w。
将如上所述制备的固体11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(30g， 0.1016mol)在异丙醇(120mL)中浆化。将所得到的混合物温热至约63-64℃， 从而使固体完全溶解。使所得到的溶液通过预加热(约55℃)的配有孔径为 6μm的滤纸的分流布氏漏斗(split Buchner funnel)过滤。然后，将过滤的溶液 调整至55℃，并且用A型晶种(0.024g)进行种晶。将种晶的溶液在55℃保 持约2小时，然后历时6小时线性冷却(linearly cool)至40℃，历时2小时线 性冷却至20℃，然后历时1小时线性冷却至0℃。将所得到的浆液在0℃保 持12小时，并且过滤分离到固体产物滤饼(13mm高×68mm直径)。产物滤 饼用30mL预冷却至0℃的异丙醇进行置换洗涤(displacement wash)，并且使 滤饼脱液(deliquor)。然后，将产物在40℃真空干燥，得到24.9g(83％)A型。 通过NMR测定为98.9％w/w。
在下表A中提供了A型结晶的X射线粉末衍射(XRPD)峰数据。使用 以下仪器设定。
仪器(Instrument) Bruker D8 Discover
扫描范围(Scan range) 2-40°2θ
步长(Step size) 0.007°2θ
扫描速度(Scan speed) 0.2秒/步
扫描类型(Scan type) 2TH/T
灯强度(Lamp intensity) 35kV/45mA
表A(A型)
角度 2θ° 强度 计数 强度 ％ 10.8 18321 51.4 12.3 2390 6.7 13.3 24555 68.9 15.2 12193 34.2 15.3 9799 27.5 16.0 2414 6.8 17.2 18803 52.7 18.8 6502 18.2 19.3 7290 20.4 20.0 3666 10.3 20.4 15535 43.6 21.2 25874 72.6 21.7 16902 47.4 22.1 1473 4.1 24.1 3968 11.1 24.2 2197 6.2 24.9 3579 10 25.5 35663 100 26.4 6298 17.7 27.9 3290 9.2 28.0 3746 10.5 28.3 2206 6.2 28.6 2711 7.6 28.9 2142 6 29.4 4006 11.2 29.8 2464 6.9 30.4 2754 7.7 30.9 5213 14.6 31.0 5143 14.4 31.6 2053 5.8 32.1 3643 10.2 32.4 4234 11.9 32.5 3827 10.7 33.2 2102 5.9 34.6 1540 4.3 35.8 1543 4.3 36.3 3768 10.6 36.9 3086 8.7 38.1 2062 5.8
39.0 2801 7.9 39.4 1492 4.2
实施例4：脑5-羟色胺5-HT2受体、D1受体和D2受体的体外结合数 据和体内大鼠和小鼠研究
在啮齿动物模型中评价了多巴胺拮抗作用。所使用的方法和操作可参 见J.Med.Chem.，44(3)，372-389，2001，并且在此将其引入作为参考。结果 如下：对脑5-羟色胺5-HT2受体的结合亲和力为27K1nM，而对多巴胺D1 受体和D2受体的结合亲和力分别为1489和234K1nM。这些结果显示，二 盐酸盐形式的本发明化合物与很多种神经递质受体相互作用，然而所述测 定也显示，在脑中相对于多巴胺(D2)受体，二盐酸盐形式的本发明化合物对 5-羟色胺(5-HT2)受体具有较高的亲和力。5-羟色胺受体拮抗作用和多巴胺受 体拮抗作用的这种组合(其中5-HT2受体亲和力相对于D2受体亲和力是较高 的)表明式I化合物或其可药用盐可作为强效的非典型抗精神病药物。J. Goldstein，Quetiapine Fumarate(Seroquel)：a new atypical antipsychotic， 35(3)Drugs of Today 193-210(1999)。
然而，在小鼠(口服)中按照标准阿扑吗啡攀爬小鼠测定(standard apomorphine climbing mouse assay)以及在大鼠(游离碱)中按照D-安非他明运 动活性试验(D-amphetamine locomotor activity test)中测试了11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂二盐酸盐的体内抗精神病活性，并没有发现所述 化合物在这些模型中是有效的。
实施例5：α1和α2受体分布
11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂与喹硫平的差异 (differentiation)基于以下所示的α受体结合数据。
受体 喹硫平的亲和力(nM) 式(I)的亲和力(nM) α1A 22 108 α1B 39 75 α1D -- 185 α2C 28.9 820
以上亲和力值得自以下结果、方法和标准。
以下提供了α-肾上腺素能亚型特异性的受体结合方法。
以下提供了α-肾上腺素能非选择性的受体结合方法。
这些结果显示，与喹硫平相比，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂 对α1和α2肾上腺素能受体具有较低的亲和力。
实施例6：对11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂所致5-HT1A激 动作用的体外测定
在100μl 20mM HEPES，pH 7.4测定缓冲液中对表达人5-HT1A受体的 CHO膜(10μg蛋白质)进行孵育，所述测定缓冲液含有10mM MgCl2、100mM NaCl、0.1％BSA、20μM GDP、200μg WGA-PVT珠子(Amersham RPNQ0001)、 200pM GTPγ35S(Perkin Elmer NEG-030H)。在Packard OptiPlates中，将11-(哌 嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂以11种不同的浓度(10μM至170pM)与上 述物质一起孵育，其中在室温振摇1.5小时。将5-HT用作阳性对照，其中 在测定中的EC50为15.5nM。就化合物效力确定而言，将1μM 5-HT用作最 大激动剂活性(100％)。对板进行离心，从而使珠子沉降，并且在Parkard TopCount中进行测量。使用此测定，显示11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫 杂氮杂是5-HT1A受体的部分激动剂，其中EC50为310nM，并且相对于1μM 5-HT的最大效力为66％。
实施例7：口服生物利用度
将11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂通过静脉内的方式或口服 的方式分别以10μmol/kg或30μmol/kg的剂量按枸橼酸钠(pH 3)制剂的形式 各自给药于3只Sprague-Dawley大鼠。在给药后的若干时间点，从每只动 物中取出血液样品。对所述血液样品进行离心，从而得到血浆。每份血浆 样品的等分液通过HPLC方法及质谱检测来分析，从而对11-(哌嗪-1-基)二 苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂进行测量。通过静脉内(iv)给药或口服(po)给药后的 样品测量结果构建的血浆浓度曲线下面积(AUC)用于计算口服生物利用度。 就大鼠而言，基于此研究的结果而计算的口服生物利用度为11％。
相似的研究设计(对于口服给药和静脉内给药使用不同的剂量)用于计 算在小猎犬(Beagle dog)和短尾猴(cynomolgus monkey)中的口服生物利用 度，其中在小猎犬中的生物利用度为42％，而在短尾猴中的生物利用度为 37％。因此，显示11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在3个物种中是 口服可生物利用的(orally bioavailable)。
在大鼠中对脑接触(brain exposure)进行测量。为了确定11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在脑中的浓度，以口服的方式或静脉内的方式对 大鼠进行给药(就每种给药途径而言n＝3)。在化合物给药后1小时，得到血 液样品和脑样品，然后进行处理，用于通过HPLC/MS来分析，从而测量 11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的浓度。在大鼠中以30μmol/kg的 口服剂量口服给药后1小时的平均浓度为658nmol/ml(血浆)和 2240nmol/g(脑组织)，由此得到脑接触/血浆接触的比例为3.4。静脉内给药 后进行的相似分析所测量的脑：血浆浓度比为4.6，这显示所述化合物渗透到 CNS(中枢神经系统)中。
实施例8：11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在小鼠强迫游泳试 验中的抗抑郁作用(与喹硫平进行比较)
已将小鼠强迫游泳试验(FST)用于评价新颖化合物的抗抑郁潜力 (Porsolt；Lucki)。方法：将小鼠置于装有水(25.0℃±1.5℃)的圆筒中并保持6 分钟。在每次试验期(session)的最后4分钟期间对不运动的数量(amount of immobility)进行定量。实验观测人员不知晓处置条件(treatment condition)。 以碱(base)的形式对11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(5.0和 10.0mg/kg)和喹硫平(5.0、10.0和20.0mg/kg)进行测量，并且在行为试验期 (behavioral session)15分钟前以皮下(sc)的方式进行给药。以盐的形式对丙米 嗪(imipramine)(45.0mg/kg)和西酞普兰(citalopram)(15.0mg/kg)进行测量，并 且在行为试验期60分钟前以腹膜内(ip)的方式进行给药。结果：11-(哌嗪-1- 基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(10.0mg/kg)在此测定中具有与丙米嗪相当的 抗抑郁作用。在所述FST中，喹硫平在所测试的剂量时不具有任何作用。 这些数据表明，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂而非喹硫平具有抗 抑郁性(antidepressant profile)。
实施例9：11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的体内抗抑郁活性
在小鼠中按照尾悬挂试验(tail suspension test)对11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂的抗抑郁活性进行评价。如以下结果所示，11-(哌嗪-1- 基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在小鼠中具有抗抑郁活性。
在第1次实验中，小鼠(n＝10只/组)在测试试验期(test session)15分钟前 以皮下的方式用媒介物、2.0、5.0或10.0mg/kg的11-(哌嗪-1-基)二苯并 [b，f][1，4]硫杂氮杂处理。小鼠通过它们的尾被悬挂7分钟。在测试的最后 5分钟内，记录不运动的持续时间。在第2次实验中，小鼠(n＝10只/组)在 测试试验期60分钟前以口服的方式用媒介物、30mg/kg的11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或30mg/kg的氟西汀(fluoxetine)处理。小鼠通过 它们的尾被悬挂7分钟。在测试的最后5分钟内，记录不运动的持续时间。
第1次实验的结果显示，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在所 测试的所有剂量时都降低不运动性。与对照相比，10.0mg/kg的剂量显著降 低不运动性(p＜0.01)，其降低不运动性的程度大于媒介物对照组降低不运动 性的1/2。
第2次实验的结果显示了用所测试的剂量进行的处置的显著性主作用 (significant main effect)(F(2，27)＝8.391)。与媒介物对照组相比，11-(哌嗪-1-基) 二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂和氟西汀在30mg/kg时都显著降低不运动性 (p’s＜0.01)，它们降低不运动性的程度大于媒介物对照组降低不运动性的1/2。
实施例10：放射性配体结合测定
以下实施例列出了关于所进行的放射性配体结合测定的参数。
来源： 人重组MDCK细胞 配体： 0.2nM[125]RTI-55 媒介物： 1％DMSO 孵育时间/温度： 3小时，4℃ 孵育缓冲液： 50mM tris-HCl，pH 7.4，100mM NaCl，1μM亮抑酶肽(leupeptin)，10μM PMSF 非特异性配体： 10μM地昔帕明(desipramine) KD： 0.024μM* BMAX： 2.5pmole/mg蛋白质*
特异性结合： 75％* 定量方法： 放射性配体结合 显著性标准： ≥50％的最大刺激或抑制
*历史值(Historical Value)
以下提供了用本发明化合物得到的结果。
靶标 浓度[μM] 抑制百分比(％) 去甲肾上腺素转运蛋白(Transporter，Norepinephrine，NET) 10 97
实施例11：对去甲肾上腺素摄取进行测量的功能性测定
以下实施例列出了有关对去甲肾上腺素摄取进行测量的功能性测定的 参数。
靶标： 人MDCK细胞犬肾(Human MDCK cell Dog kidney) 媒介物： 0.4％DMSO 孵育时间/温度： 10分钟，25℃ 孵育缓冲液： 5mM Tris-HCl，7.5mM HEPES，pH 7.1，120mM NaCl，5.4mM KCl， 1.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，5mM葡萄糖，1mM抗坏血酸 定量方法： 对[3H]去甲肾上腺素进行定量 显著性标准-Ag(激动剂)： N/A 显著性标准-Ant(拮抗剂)： 相对于地昔帕明应答对[3H]去甲肾上腺素摄取的≥50％抑制
以下提供了用本发明化合物得到的结果。
初级细胞测定 去甲肾上腺素摄取(Uptake，Norepinephrine) 浓度[μM] 0.03 EC50/IC50[μM] 0.0134
除本申请描述的那些形式外，在上述说明书的基础上对本发明进行的 各种修改对本领域技术人员应该是显而易见的。这些修改也包括在所附权 利要求的范围内。在此将本申请所引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊 文章、美国和非美国专利、专利申请公开文本、国际专利申请公开文本等) 完整引入作为参考。在此将2007年3月22日提交的美国申请60/896,481 完整引入作为参考。
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