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本申请要求于2006年10月6日提交的美国专利申请第60/849873 号的优先权。

发明背景

特定氨基酸残基上的蛋白质磷酸化对于包括细胞周期进行与分 裂、信号转导以及细胞凋亡在内的多种细胞过程的调控是重要的。磷 酸化通常是将末端磷酸基从ATP转移到蛋白质底物上的反应。磷酸基 转移到靶底物中的特定结构是酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基。由于这 些氨基酸残基是磷酰基转移的靶结构，因而这些蛋白激酶通常被称作 酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶。发生在酪氨酸、丝氨酸和苏氨 酸残基上的磷酸化反应以及反磷酸化反应与多种细胞过程有关，这些 过程是多种胞内信号的应答、细胞功能的调控以及细胞过程的激活或 失活的基础。蛋白激酶的级联反应常常参与胞内信号的转导，而且是 实现细胞过程必不可少的。由于他们普遍存在于这些过程中，因此发 现这些蛋白激酶可能为质膜的主要部分或为胞质酶或者集中在核内， 他们通常作为酶复合体的组分。在很多情形下，这些蛋白激酶是确定 细胞内何时何地发生细胞过程的酶与结构蛋白复合体的基本成分。在 知道了蛋白激酶功能的重要性与多样性的情形下，对于磷酸化反应的 改变与多种疾病如癌症、糖尿病、炎症以及高血压有关也就不足为奇。

因此需要识别能特异性抑制在异常或不适当的细胞增殖、信号传 导、分化、蛋白质生成或代谢过程中涉及的蛋白激酶的有效小分子。 具体地讲，是需要识别能特异性抑制在免疫调控或增殖性疾病中涉及 的激酶功能的方法与化合物。

本发明提供能抑制一种或多种S/T激酶或受体或非受体酪氨酸激 酶的新化合物。本发明的化合物表现出细胞因子抑制活性。

在其中一种或多种细胞因子的生成或活性产生过度或失控的疾 病或病症情形中，行使了细胞因子介导疾病和细胞因子的抑制、阻抑 和拮抗作用。这些细胞因子的实例有肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞 介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。仍然需要 能用于治疗细胞因子介导疾病并且因此能抑制、阻抑或拮抗细胞因子 (例如TNF、IL-1、IL-6和IL-8)的生成或活性的化合物。

已有报道指出，在多种炎性和自身免疫疾病中，p38MAP激酶 (p38，也称作CSBP或SAPK)信号通路是造成促炎细胞因子(例如TNF、 IL-1、IL-6、IL-8)表达增高的原因(参见J.C.Lee，Nature Reviews Drug Discovery 2003，2，717-726和其中所引用的文献)。已经证明这一通路 可以被多种细胞应激源例如渗透压休克、紫外线、自由基、细菌毒素、 病毒、各种细胞因子、各种趋化因子激活，并在应答中介导若干细胞 因子(包括但不限于TNF、IL-1、IL-6和IL-8)的表达。在髓系细胞如 巨噬细胞和单核细胞中，因应答p38的激活而转录IL-1和TNFα。这 些及其它细胞因子的后续翻译与分泌在邻近组织以及白细胞的浸润 全过程中引起局部或全身性的炎症反应。虽然这种应答是对细胞应激 的正常生理应答的部分，但急性或慢性细胞应激会导致促炎性细胞因 子的过度或失控表达。其结果会再导致组织损伤，通常会引起疼痛和 衰竭(参见G.Panayi，N Engl J.Med 2001，344(12)，907；J.Smolen Natrue Reviews Drug Discovery 2003，2，473以及其中所引用的文献)。四种已 知的p38MAP激酶的同工型(p38α、β、γ、δ)各自表现出不同的表达 水平、组织分布和调控情况，从而也支持它们与多种疾病的病因学有 关的论点。

多种实体瘤的大小通过包括内皮细胞在内的恶性细胞和基质细 胞的增殖而增大。为了能使肿瘤的直径长到大于2-3mm，就必需形成 脉管系统，即一种被称为血管生成的过程。已经证明选择性的p38抑 制剂能抑制血管生成(参见J.R.Jackson，J.Pharmacol Exp.Therpaeutics， 1998，284，687)。由于血管生成是实体瘤增大的关键组元，开发用于抑 制该过程的新的p38激酶抑制剂代表有前景的抗肿瘤治疗方法。本发 明的化合物也可以用于抑制易感肿瘤的生长(参见R.M.Schultz， Potential of p38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer(潜在的 癌症治疗物p38MAP激酶抑制剂)，In：E.Jucker(编者)，Progress in DrugResearch 2003，60，59-92)。本申请中使用的术语“易感肿瘤”包括 人类癌症如恶性黑素瘤、结直肠癌、胃癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。

此外，抑制p38激酶可有效治疗某些病毒性病症如流感(J. Immunology，2000，164，3222)、鼻病毒(J.Immunology，2000，165，5211) 和HIV(Proc.Nat.Acad.Sci.，1998，95，7422)。

总而言之，正在积极进行多种p38激酶抑制剂用于各种疾病治疗 的研究(Boehm，Adams Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10(1)，25-37)。但 对该领域的治疗而言，仍然需要能抑制细胞因子的化合物，亦即能够 抑制p38激酶的化合物。

发明概述

本发明提供抑制一种或多种S/T激酶或受体或非受体酪氨酸激酶 的新型化合物。本发明化合物显示出细胞因子抑制活性。

在第一实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其可药用盐、其代 谢物、其异构体或其前药，

式(I)

其中

X为O或S；

A为C或N；

D为O、N或NRb；

E为N或CRa；

G为N、NRb或CRc；

Z选自任选取代的以下基团：苯基、萘基或杂芳基；

R每次出现时独立为H、F、Cl或(C1-C4)烷基；

Ra选自H、NR2R3、吡啶基和(C1-C6)烷基；

Rb选自H、-S(O)2-(C1-C4)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取 代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-R1、任选取代的芳 基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

Rc为H，或Rc选自NR2R3、任选取代的-C(O)-NH-(C1-C4)烷基、 -CO2-(C1-C3)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C6) 环烷基、任选取代的(C3-C6)环烯基、-(C1-C6)烷基-R1、任选取 代的苯基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

其中Rc任选被一个或多个选自以下的取代基取代：CF3、 CN、卤素、任选取代的(C1-C3)烷基、任选取代的(C1-C3)烷氧基、 -C(O)-NH-任选取代的(C1-C3)烷基、-C(O)-NH-任选取代的(C1-C6) 烷基-任选取代的氨基、-C(O)-OCH3、-NH-C(O)-任选取代的 (C1-C3)烷基、OH、COOH、NR2R3、-C(O)-NH-任选取代的(C1-C5) 烷基、-C(O)-NH-任选取代的(C3-C6)环烷基、-C(O)-NH-任选取 代的(C1-C6)烷基-任选取代的(C3-C6)环烷基、-NH-C(O)-O-任选取 代的(C1-C4)烷基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2和-O-C(O)-任选取 代的(C1-C3)烷基；

R1选自任选取代的以下基团：氨基、苯基、杂芳基、杂环基和(C3-C6) 环烷基；

R2和R3独立选自H和(C1-C4)烷基；

R4为H、卤素、CN、SO2、CONH-(C1-C6)烷基、-CO-N(CH3)2、 -CO-N(H)-任选取代的(C1-C6)烷基、-CO-N(H)-任选取代的 (C1-C6)烷基-NR2R3、-NHCO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、 CO-(C1-C6)烷基、CO2-(C1-C3)烷基或任选取代的(C1-C6)烷基；

并且

n为1、2或3；

条件是所述化合物不是：

1-甲基-6-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)]-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基-1H-苯并 三唑；

2-甲基-5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)]-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基-1H-苯并 三唑；

2-甲基-5-[3-甲基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)]-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 -1H-苯并三唑；或

2-甲基-5-[2-甲基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)]-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 -1H-苯并三唑。

在第二实施方案中，所述化合物提供前述实施方案的化合物，其 中：

X为O或S；

A为C或N；

D为N或NRb；

E为N或CRa；

G为N、NRb或CRc；

Z选自任选取代的以下基团：苯基、萘基或杂芳基；

R每次出现时独立选自H、F、Cl或(C1-C4)烷基；

Ra选自H、NR2R3、吡啶基和(C1-C6)烷基；

Rb选自H、-S(O)2-(C1-C4)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取 代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-R1、任选取代的芳 基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

Rc选自H、NR2R3、任选取代的-C(O)-NH-(C1-C4)烷基、-CO2-(C1-C3) 烷基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C6)环烷基、 -(C1-C6)烷基-R1，任选取代的苯基、任选取代的杂环基和任选取 代的杂芳基；

R1选自任选取代的以下基团：氨基、苯基、杂芳基、杂环基和(C3-C6) 环烷基；

R2和R3独立选自H和(C1-C4)烷基；

R4为H、卤素、CN、SO2NH2、CONH-(C1-C6)烷基、NHCO-(C1-C6) 烷基、SO2-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、CO2-(C1-C3)烷基或任 选取代的(C1-C6)烷基；并且

n为1、2或3。

在第三实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物，其 中Z为任选取代的苯基。

在第四实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物，其 中D为N。

在第五实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物，其 中E为N。

在第六实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物，其 中A为N。

在第七实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物，其 中：

G为CRc；而

Rc为NH2或选自任选取代的以下基团：-C(O)-NH-(C1-C4)烷基、 苯基、杂芳基、杂环基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、-(C3-C4) 烷基氨基和-CO2-(C1-C4)烷基。

在第八实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物，其 中Z为苯基，其被一个或多个各自独立选自CF3和卤素的取代基取代。

在第九实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物，其 中Z为被一个或多个F取代的苯基；

Rc选自任选取代的以下基团：苯基、咪唑基、(C1-C4)烷基、(C3-C4) 环烷基和杂环基；

n为1；而

R为H。

在第十实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物，其 中X为O，Rc选自任选取代的以下基团：苯基、(C1-C4)烷基和(C3-C4) 环烷基。

在第十一实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物， 其中Rc任选被一个或多个选自以下的取代基取代：CF3、CN、卤素、 任选取代的(C1-C3)烷基、任选取代的(C1-C3)烷氧基、-C(O)-NH-任选取 代的(C1-C3)烷基、-C(O)-NH-任选取代的(C1-C6)烷基-任选取代的氨基、 -C(O)-OCH3和-NH-C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基。

在第十二实施方案中，本发明提供任一前述实施方案的化合物， 其中所述化合物为：

在第十三实施方案中，本发明提供第一到第五任一实施方案的化 合物，其中A为C。

在第十四实施方案中，本发明提供第一到第五任一实施方案和第 十三实施方案的化合物，其中：

G为NRb；和

Rb为H或选自任选取代的以下基团：苯基、(C1-C6)烷基、(C3-C6) 环烷基和(C1-C6)烷基-R1。

在第十五实施方案中，本发明提供从第一到第五和从第十三到第 十四任一实施方案的化合物，其中R1为(C3-C6)环烷基或苯基。

在第十六实施方案中，本发明提供从第一到第五和从第十三到第 十五任一实施方案的化合物，其中R1为(C3-C6)环烷基或苯基，其中：

Z为被一个或多个F取代的苯基；

Rb选自任选取代的以下基团：苯基、(C1-C6)烷基、-CH2-环丙基；

X为O；

n为1；和

R为H。

在第十七实施方案中，本发明提供从第一到第五和从第十三到第 十六任一实施方案的化合物，其中所述化合物为：

在第十八实施方案中，本发明提供从第一到第五和从第十三到第 十七任一实施方案的化合物，其中E为CRa。

在第十八实施方案中，本发明提供从第一到第五和从第十三到第 十八任一实施方案的化合物，其中G为NRb。

在第十九实施方案中，本发明提供从第一到第五和从第十三到第 十八任一实施方案的化合物，其中：

Ra为NH2、(C1-C4)烷基、杂芳基或-NH-S(O)2-苯基；

Rb为H或键或选自任选取代的以下基团：(C1-C5)烷基、-(C1-C5) 烷基-R1、(C3-C6)环烷基和芳基；而

A为C。

在第二十实施方案中，本发明提供从第一到第五和从第十三到第 十九任一实施方案的化合物，其中：

Ra为NH2、CH3、吡啶基或-NH-S(O)2-苯基；

Rb为键或选自任选取代的以下基团：(C1-C5)烷基、-CH2-氮杂环 丁烷基、-CH2-环己基、-CH2-环丙基、-CH2-吡啶基、-CH2-四 氢吡喃基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-吡咯基、苄基、环丙基、环 己基和苯基；

R为H或-S(O)2-(C1-C4)烷基；

n为1；和

Z为被F取代的苯基。

在第二十一实施方案中，本发明提供从第一到第五和从第十三到 第二十任一实施方案的化合物，其中所述化合物为：

在第二十三实施方案中，本发明提供从第一到第三任一实施方案 的化合物，其中D为O，E为N，A为C和G为CRc；

Rc为NH2，或Rc选自任选取代的-C(O)-NH-(C1-C4)烷基、苯基、 杂芳基、杂环基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、-(C3-C4)烷基 氨基和-CO2-(C1-C4)烷基；

n为1；

R为H；而

Z为被一个或多个F取代的苯基。

在第二十四实施方案中，本发明提供治疗患者病症的方法，该方 法包括将有治疗效量的任一上述实施方案的化合物或其生理上可接 受的盐给予所述患者，其中所述病症选自以下疾病：类风湿性关节炎、 骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、牛皮癣、牛皮癣性关节 炎、炎性肠病、Crohn病、狼疮、多发性硬化、少年慢性关节炎、莱 姆关节炎(Lyme arthritis)、反应性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、 系统性红斑狼疮、眼病、癌症、实体瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、 成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、畸胎 癌、癌症(例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢 癌、前列腺癌和直肠癌)和造血性恶性病(白血病和淋巴瘤)、无β脂蛋 白血症(Abetalipoprotemia)、手足发绀症、急性及慢性寄生虫或传染过 程、急性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、 急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾衰竭、腺癌、心房异位搏 动(aerial ectopic beats)、艾滋病痴呆综合征、酒精性肝炎、过敏性结膜 炎、变态反应性接触性皮炎、过敏性鼻炎、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、 肌萎缩性脊髓侧索硬化症、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗cd3治 疗、抗磷脂综合征、抗-受体过敏反应、过敏反应、运动过度疾病、过 敏性肺炎、高血压、运动功能减退疾病、大动脉及外周动脉瘤、下丘 脑-垂体-肾上腺轴评估、主动脉夹层、动脉高血压、动脉硬化、动静 脉瘘、共济失调、脊髓小脑变性、链球菌性肌炎、小脑结构损伤 (structural lesions of the cerebellum)、亚急性硬化性全脑炎、昏厥、心 血管系统梅毒、全身过敏性、全身炎症反应综合征、全身发病型幼年 类风湿性关节炎、T-细胞或FAB ALL、毛细管扩张、血栓闭塞性脉管 炎、移植、创伤/出血、III型变态反应、IV型变态反应、不稳定性心 绞痛、尿毒症、尿脓毒症、风疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、脉管炎、 静脉病、静脉血栓形成、心室颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎(vital encephalitis)/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬血细胞综合征 (vital-associated hemaphagocytic syndrome)、韦-科综合征 (Wernicke-Korsakoff syndrome)、威尔逊病(Wilson’s disease)、任何器 官或组织的异种移植排斥反应、心房纤维颤动(持续性或阵发性)、心 房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT) 排斥、小肠移植排斥、脊髓共济失调、束支传导阻滞、Burkitt淋巴瘤、 烧伤、心律失常、心脏顿抑综合征(cardiac stun syndrome)、心脏肿瘤、 心肌病、心肺分流术炎症反应、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑 病、紊乱性或多源性房性心动过速、化疗相关疾病、慢性粒细胞性白 血病、慢性醇中毒、慢性炎性病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性水杨 酸盐中毒、结直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、肺源性心脏病、冠 心病、克-雅氏病(Creutzfedlt-Jakob disease)、培养物阴性脓毒症、囊肿 性纤维变性、细胞因子治疗相关疾病、拳击性痴呆症、脱髓鞘病、登 革出血热、皮炎、皮肤病、糖尿病性动脉硬化病、弥漫性路易体病 (Diffuses Lewy body disease)、扩张性充血性心肌病、基底核病、中年 唐氏综合征(Down’s Syndrome)、阻滞CNS多巴胺受体的药物引起的 运动障碍、药物敏感、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌 炎、EB病毒感染、红斑性肢痛症、锥体束外和小脑病、家族性噬血 细胞性淋巴组织细胞增生症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、胎儿胸腺移植排斥、弗里德赖希氏共济失调 (Friedreich’s ataxia)、功能性外周动脉病、真菌性脓毒症、气性坏疽、 胃溃疡、肾小球肾炎、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、胞内 器官肉芽肿、毛细胞白血病、哈-斯病(Hallervorden-Spatz disease)、花 粉症、心脏移植排斥、血色病、血液透析、溶血性尿毒综合征/血栓性 血小板减少性紫癜(thrombolytic thrombocytopenic purpura)、出血、特 发性肺纤维化、抗体介导细胞毒性、衰弱、婴儿型脊髓性肌萎缩症、 主动脉炎、甲型流感、电离辐射暴露、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神 经炎、幼年型类风湿性关节炎、少年型脊肌萎缩症、肾移植排斥、军 团病、利什曼病、脂肪水肿、肝脏移植排斥、淋巴水肿(lymphederma)、 疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增生症、恶性黑素瘤、脑膜炎球菌 血症、代谢病/特发病、偏头痛、线粒体复合系统疾病、单克隆免疫球 蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph病)、重症肌无力、鸟型细胞内的分枝杆 菌、结核菌、骨髓增生异常综合征、心肌缺血疾病、鼻咽癌、新生儿 慢性肺病、肾炎、肾病、神经退行性疾病、神经源性肌萎缩I、对嗜 中性粒细胞缺乏所致发烧、非何杰金氏淋巴瘤、腹主动脉及其支脉阻 断、阻塞性动脉病(occulsive arterial disorders)、okt3疗法、睾丸炎/副 睾丸炎(epidydimitis)、睾丸炎/输精管切除逆转术、器官巨大症、骨质 疏松症、胰腺移植排斥、胰腺癌、副肿瘤综合征/恶性肿瘤性高血钙、 副甲状腺移植排斥、盆腔炎、常年性鼻炎、心包疾病、卡波济氏肉瘤、 何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、恶性腹水、血液系统癌症、 Crow-Fukase(POEMS)综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、 单克隆免疫球蛋白病和皮肤病变综合征)、糖尿病性病症(例如胰岛素 依赖性糖尿病性青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管病变)、镰状细胞 性贫血、慢性炎症、滑膜炎、肾小球肾炎、移植排斥、莱姆病(Lyme disease)、冯-希-林病(von Hippel Lindau disease)、类天疱疮、佩吉特病 (Paget disease)、纤维变性、结节病、肝硬化、甲状腺炎、高粘滞性综 合症、奥-韦-郎病(Osler-Weber-Rendu disease)、慢性阻塞性肺病、哮 喘或烧伤后水肿、创伤、辐射、中风、低氧症、局部缺血、卵巢过度 刺激综合症、灌注后综合征、泵后综合征、心肌梗死心脏切开后综合 征、先兆子痫、月经过多、子宫内膜炎、肺动脉高血压、婴儿血管瘤、 由单纯性疱疹、带状疱疹、人免疫缺陷病毒、副豆病毒、原生动物或 弓形体虫引起的感染、进行性核上性麻痹、原发性肺动脉高血压、辐 射治疗、雷诺现象和疾病(Raynaud’s phenomenon and disease)、植烷酸 贮积症、有规律的窄QRS心动过速、肾血管性高血压、限制性心肌病、 肉瘤、老年性舞蹈症、路易体型性老年痴呆、休克、皮肤异体移植、 皮肤病变综合征、眼框或黄斑水肿、眼睛新血管病、巩膜炎、放射状 角膜切除术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、眼凹(optic pits)、慢性视网 膜剥离、激光治疗后并发症、结膜炎、斯塔加特病(Stagardt’s disease)、 伊尔斯病(Eales disease)、视网膜病、黄斑变性、再狭窄、局部缺血/ 再灌注损伤、缺血性发作、血管阻塞、颈动脉阻塞性病、溃疡性结肠 炎、炎性肠病、糖尿病(diabetes)、糖尿病(diabete mellitus)、胰岛素依 赖性糖尿病、变应性疾病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植 排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)、与器官移植有关的急性或 慢性免疫病、结节病、播散性血管内凝血、川崎病、肾病综合症、慢 性疲劳综合症、韦格纳肉芽肿病、亨诺-许兰紫癜、肾脏微血管炎、慢 性活动性肝炎、脓毒性休克、中毒性休克综合症、败血病综合症、恶 病质、传染性疾病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合症、急性横贯性 脊髓炎、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea)、中风、原发性胆汁性肝 硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、阿狄森病(Addison’s disease)、特发性 阿狄森病、散发性病、I型多腺缺乏症与II型多腺缺乏症、施密特综 合征(Schmidt syndrome)、成人(急性)呼吸窘迫综合征、脱发症、斑秃、 血清反应阴性关节病、关节病、莱特病(Reiter’s disease)、牛皮癣性关 节病、溃疡性结肠炎性关节炎、肠病性滑膜炎、与衣原体、耶尔森菌 属和沙门氏菌属相关的关节病、动脉粥样病/动脉硬化、特应性变态反 应、自体免疫性水泡病、寻常型天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、 线状IgA病(linear IgA disease)、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳 性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年恶性贫血、外围血管疾病、 腹膜炎、恶性贫血、肌痛性脑炎/皇家自由病(Royal Free Disease)、慢 性粘膜皮层念珠菌病、巨细胞动脉炎、原发性硬化肝炎、隐原性自身 免疫肝炎、获得性免疫缺陷病综合症、获得性免疫缺陷相关疾病、甲 型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经 病、普通可变性免疫缺陷(普通可变性血中丙种球蛋白缺少症)、扩张 性心肌病、女性不孕、卵巢衰竭、卵巢早期衰竭、纤维化肺疾病、慢 性创伤愈合、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、 卡氏肺囊虫肺炎、肺炎、与结缔组织病相关的间质性肺病、混合型结 缔组织病、相关肺病(associated lung disease)、与全身性硬化有关的间 质性肺病、与类风湿性关节炎有关的间质性肺病、与全身性红斑狼疮 相关的肺病、与皮肌炎/多肌炎有关的肺病、斯耶格伦病( disease)相关性肺病、与强直性脊柱炎相关的肺病、脉管扩散性肺病、 与含铁血黄素沉着病相关的肺病、药物诱发的间质性肺病、放射性纤 维化、闭塞性毛细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、 感染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫肝炎、1型自身免疫性 关节炎(传统自身免疫或类狼疮性肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗-LKM 抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、伴有黑棘皮症的B型胰岛素 抗性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫病、与器官移 植相关的慢性免疫病、骨关节病、原发性硬化胆管炎、1型牛皮癣、2 型牛皮癣、自发性白血球减少症、自身免疫性中性白血球减少症、NOS 肾病、肾小球肾炎、显微镜下肾血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、自 发性或NOS男性不育症、精子自身免疫症、多发性硬化(所有亚型)、 交感神经性眼炎、继发于结缔组织病的肺动脉高血压、急性或慢性疼 痛(不同类型的疼痛)、肺出血-肾炎综合征、肺部发病性结节性多动脉 炎、急性风湿热、类风湿脊椎炎、斯蒂尔病(Still’s disease)、全身性硬 化、斯耶格伦综合症(syndrome)、卡塔亚萨病/动脉炎 (Takayasu’s disease/arteritis)、自身免疫性血小板减少症、毒性、移植、 自发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺机能亢进、甲 状腺肿性自身免疫甲状腺机能减退(桥本病(桥本’s disease))、萎缩性自 身免疫性甲状腺机能减退、原发性粘液水肿、晶状体源性葡萄膜炎、 原发性脉管炎、白斑症、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精 诱发的肝损伤、胆汁阻滞(choleosatatis)、特异性肝病、药物诱发的肝 炎、非酒精性脂肪肝炎、过敏与哮喘、B型链球菌感染、精神病(例如 抑郁症和精神分裂症)、Th2型和Th1型介导的疾病以及涉及不当血管 形成的疾病(例如糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄 斑变性所致的脉络膜新血管形成和婴儿血管瘤)。另外，这类化合物可 以用于治疗诸如腹水、积液和渗出液的病变，包括例如：黄斑水肿、 脑水肿、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、增殖性疾病(例如再狭窄)、 纤维变性疾病(例如肝硬化和动脉粥样硬化)、肾小球膜细胞增生病变 (例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化)、血栓性微血管病综合症和肾小球 病变、心肌血管生成、冠状动脉与大脑侧突、局部缺血性四肢血管生 成、局部缺血/再灌注损伤、与消化性溃疡螺旋杆菌相关的疾病、病毒 诱发的血管生成病、先兆子痫、月经过多、猫爪热、潮红、新血管性 青光眼和视网膜病(例如与糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄 相关性黄斑变性有关的病)、急性特发性多神经炎、与器官移植相关的 急性或慢性免疫病、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、急性缺血、 成人斯蒂尔病、变态反应、过敏症、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性 贫血、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、自身免疫性糖尿 病、与链球菌感染有关的自身免疫病、自身免疫性肠病、自身免疫肝 炎、自身免疫性耳聋、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性心肌 炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性卵巢早衰、自身免疫 性血小板减少症、自身免疫性葡萄膜炎、贝切特病(Behcet’s disease)、 睑缘炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、灾难性抗磷脂综合征、乳糜 泻、颈椎病、慢性缺血、瘢痕性类天疱疮、具多发性硬化风险的临床 孤立的综合征、儿童期初发型精神障碍、泪囊炎、皮肌炎、椎间盘突 出(disc herniation)、椎间盘脱出(disc prolapse)、药物引起的溶血性贫 血、眼内炎、巩膜外层炎、多形红斑、重症多形性红斑、妊娠期类天 疱疮、格-巴综合征(Guillain-Barre syndrome)、心力衰竭、休斯综合症 (Hughes syndrome)、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介 导的变态反应、免疫性溶血性贫血、包涵体肌炎、传染性眼科炎症性 疾病、炎症性脱髓鞘病、炎症性心脏病、炎症性肾病、IPF/UIP、虹膜 炎、角膜炎、干燥性角结膜炎(keratojuntivitis sicca)、库斯毛尔病 (Kussmaul disease)或库-迈病(Kussmaul-Meier disease)、兰德里瘫痪 (Landry’s disease)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhan’s cell histiocytosis)、网状青斑、显微镜下多血管炎、白赫铁列夫症(morbus bechterev)、运动神经元病、粘膜性类天疱疮、原发性进展型多发性硬 化症、继发性进展型多发性硬化症、复发好转型多发性硬化、多脏器 功能衰竭、骨髓增生异常综合症、神经根疾病、神经病、非甲非乙型 肝炎、骨质溶解、卵巢癌、少关节型JRA、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、 外周血管疾病(PVD)、外周动脉疾病、静脉炎、多软骨炎、风湿性多 肌痛、白发症、多关节型JRA、多发性内分泌缺乏综合征、多肌炎、 泵后综合征(post-pump syndrome)、原发性帕金森氏综合征、前列腺炎、 牛皮癣性关节病、纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、莱特 病、再发性视神经脊髓炎、风湿性心脏病、SAPHO(滑膜炎、痤疮、 脓疱病、骨肥大和骨炎)、硬皮病、继发性淀粉样变、休克肺、坐骨神 经痛、继发性肾上腺机能不足、脓毒性关节炎、血清阴性关节病、与 硅胶有关的结缔组织病、Sneddon-Wilkinson皮肤病、强直性脊柱炎、 史-约综合征(Stevens-Johnson syndrome)、全身炎症反应综合征、颞动 脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解症型药疹、TRAPS(肿 瘤坏死因子受体)、I型变态反应、II型糖尿病、风疹、普通型间质性 肺炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、伏格特-小柳-原田综合征(VKH 综合征)和湿性黄斑变性。

在第二十五实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物和可药用载 体或赋形剂的药物组合物：

式(I)

其中

X为O或S；

A为C或N；

D为O、N或NRb；

E为N或CRa；

G为N、NRb或CRc；

Z选自任选取代的以下基团：苯基、萘基或杂芳基；

R每次出现时独立为H、F、Cl或(C1-C4)烷基；

Ra选自H、NR2R3、吡啶基和(C1-C6)烷基；

Rb选自H、-S(O)2-(C1-C4)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取 代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-R1、任选取代的芳 基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

Rc选自H、NR2R3、任选取代的-C(O)-NH-(C1-C4)烷基、-CO2-(C1-C3) 烷基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任 选取代的(C3-C6)环烯基、-(C1-C6)烷基-R1、任选取代的苯基、 任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

R1选自任选取代的以下基团：氨基、苯基、杂芳基、杂环基和(C3-C6) 环烷基；

R2和R3独立选自H和(C1-C4)烷基；

R4为H、卤素、CN、SO2、CONH-(C1-C6)烷基、-CO-N(CH3)2、 -CO-N(H)-任选取代的(C1-C6)烷基、-CO-N(H)-任选取代的 (C1-C6)烷基-NR2R3、-NHCO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、 CO-(C1-C6)烷基、CO2-(C1-C3)烷基或任选取代的(C1-C6)烷基； 并且

n为1、2或3。

发明详述

蛋白激酶是一大类超过500种的各种不同酶，包括致癌基因、生 长因子受体、信号转导中间物、细胞凋亡相关激酶和细胞周期蛋白依 赖性激酶。它们负责将磷酸基转移到特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨 基酸残基上，并且根据它们的底物特异性而被广义地分类为酪氨酸和 丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶(S/T激酶)是蛋白质激酶中一 个大的亚家族，其特异性地将磷酸基转移到特定丝氨酸或苏氨酸残基 的末端羟基部分(Hanks等，(1988)Science，241：42-52)。大量的S/T激 酶家族成员参与炎症的信号传导、肿瘤生长或细胞转化。例如，促分 裂原活化蛋白激酶(MAPK)是S/T激酶，其在Toll样受体(TLR)(如 TLR4)、生长/存活因子(例如EGF)和死亡受体(如TNF受体)的信号级 联放大过程中作为中间物。已证明MAPK如胞外信号调节激酶 (ERK1-2)、p38α、c-Jun N端激酶(JNK)或MAPKAP-K2(MK2)的活化 可以在细胞如单核细胞/巨噬细胞中传导信号，结果导致在细胞外产生 促炎性细胞因子如TNF。

已有报道指出，在多种炎性和自身免疫疾病中，p38MAP激酶 (p38，也称作CSBP或SAPK)信号通路是造成促炎性细胞因子(例如 TNF、IL-1，IL-6，IL-8)表达增高的原因(参见J.C.Lee，Nature Reviews Drug Discovery 2003，2，717-726及其中引用的文献)。已经证明这一通 路可以被多种细胞应激源例如渗透压休克、紫外线、自由基、细菌毒 素、病毒、各种细胞因子、各种趋化因子激活，并在应答中介导多种 细胞因子(包括但不限于TNF、IL-1、IL-6和IL-8)的表达。在髓系细 胞如巨噬细胞和单核细胞中，在应答p38的激活时转录IL-1和TNFα。 这些及其它细胞因子的后续翻译与分泌在邻近组织中以及通过白细 胞的浸润全过程中引起局部或全身性的炎症反应。虽然这种应答是对 细胞应激的正常生理应答的部分，但急性或慢性细胞应激会引起促炎 性细胞因子的过度或失控表达。其结果继而导致组织损伤，通常会引 起疼痛和衰竭。(参见G.Panayi，N Engl J.Med 2001，344(12)，907；J. Smolen Natrue Reviews Drug Discovery 2003，2，473以及其中所引用的 文献)。四种已知的p38MAP激酶的同工型(p38α、β、γ、δ)分别表现 出不同的表达水平、组织分布和调控情况，从而也支持它们与多种疾 病的病因学有关的论点。

总而言之，正在积极进行多种p38激酶抑制剂用于各种疾病治疗 的研究(Boehm，Adams Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10(1)，25-37)。但 对该领域的治疗而言，仍然需要能抑制细胞因子的化合物，亦即能够 抑制p38激酶的化合物。

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是催化细胞蛋白中特定酪氨酸残基磷酸化 的酶。这些底物蛋白(通常是酶自身)的这种翻译后修饰充当调节细胞 增殖、激活或分化的分子开关(有关综述参见Schlessinger和Ulrich， 1992，Neuron 9：383-391)。已经在多种疾病包括良性和恶性增殖性疾病 以及由免疫系统的不当激活引起的疾病(例如自身免疫病)、同种移植 物排斥和移植物抗宿主病中，观察到PTK活性异常或过高。另外，内 皮细胞特异性受体PTK(例如KDR和Tie-2)介导血管生成过程，并因 此参与支持癌症和涉及不当血管形成的其它疾病(例如糖尿病性视网 膜病、年龄相关性黄斑变性所致的脉络膜新血管形成、牛皮癣、关节 炎、早产儿视网膜病和婴儿血管瘤)的发展。

酪氨酸激酶可以是受体型(具有胞外、跨膜和胞内的结构域)或非 受体型(全部在细胞内)。

受体酪氨酸激酶(PTK)包括具有多样生物活性的跨膜受体大家 族。目前，已经鉴定出至少19种不同的RTK亚家族。受体酪氨酸激 酶(PTK)家族包括对于多种细胞类型的生长和分化呈关键性的受体 (Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.57：433-478；Ullrich和 Schlessinger，Cell 61：243-254，1990)。RTK的内在功能在配体结合时被 激活，导致受体和多种细胞底物的磷酸化，随后产生多种细胞反应 (Ullrich & Schlessinger，1990，Cell 61：203-212)。因此，受体酪氨酸激酶 介导的信号转导由与特定生长因子(配体)的胞外相互作用启动，随后 通常是受体二聚化、刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性和受体的转磷酸 化。从而产生胞内信号转导分子的结合位点，导致与多种能促进适当 细胞反应(例如细胞分裂、分化、代谢效应和胞外微环境的变化，参见 Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 9：1-20)的胞质信号分子形成复合 物。

非受体酪氨酸激酶代表缺乏胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。已 经鉴定出超过24种非受体酪氨酸激酶个体，包括11个亚家族(Src、 Frk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。非受体 酪氨酸激酶的Src亚家族由最多数量的PTK组成，包括Src、Yes、Fyn、 Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亚家族酶一直与致癌及免疫反 应有关。有关非受体酪氨酸激酶的更详细论述参见Bohlen 1993， Oncogene 8：2025-2031，该文献通过引用合并到本文中。

已经发现多种激酶(无论是受体或非受体酪氨酸激酶还是S/T激 酶)参与涉及多种疾病的细胞信号转导通路，包括免疫调控、炎症或增 殖性疾病如癌症。

在一个相关方面，本发明提供一种在罹患p38活性受损之病症的 人体中抑制p38的方法，该方法包括将式(I)化合物给予该人体，以便 在人体中抑制p38活性，实现治疗效果。

已知多种自身免疫病和与慢性炎症相关的疾病以及急性反应与 p38MAP激酶的活化和炎性细胞因子的过度表达或失调有关。本发明 化合物可用于治疗炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节 炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒症、牛皮癣、牛皮癣性关节 炎、炎性肠病、Crohn病、狼疮、多发性硬化、少年慢性关节炎、莱 姆关节炎、反应性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病和系统性红斑 狼疮。

本发明的化合物还用于治疗心血管疾病，如急性心肌梗塞、急性 冠状动脉综合症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、病毒性心肌炎、心 脏同种异体移植排斥以及与败血病有关的心机能失调。此外，本发明 化合物还可以用于治疗中枢神经系统疾病如脑膜炎球菌性脑膜炎、阿 耳茨海默氏病和帕金森氏病。

本发明化合物也用于治疗以下疾病：眼病、癌症、实体瘤、肉瘤、 纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、成胶质细 胞瘤、成神经细胞瘤、畸胎癌、癌症(例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱 癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌)和造血性恶性病(白 血病和淋巴瘤)、卡波济氏肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血 病、恶性腹水、造血性癌症Crow-Fukase(POEMS)综合症、糖尿病性 病症(例如胰岛素依赖性糖尿病性青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管 病变)、镰状细胞性贫血、慢性炎症、滑膜炎、肾小球肾炎、移植排斥、 莱姆病、冯-希-林病、类天疱疮、佩吉特病、纤维变性、结节病、肝 硬化、甲状腺炎、高粘滞性综合症、奥-韦-郎病、慢性阻塞性肺病、 哮喘或烧伤后水肿、创伤、辐射、中风、低氧症、局部缺血、卵巢过 度刺激综合症、先兆子痫、月经过多、子宫内膜炎、肺动脉高血压、 婴儿血管瘤、或由单纯性疱疹、带状疱疹、人免疫缺陷病毒、副豆病 毒、原生动物或弓形体虫引起的感染、眼框或黄斑水肿、眼睛新血管 病、巩膜炎、放射状角膜切除术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、眼凹、 慢性视网膜剥离、激光治疗后并发症、结膜炎、斯塔加特病、伊尔斯 病、视网膜病、黄斑变性、再狭窄、局部缺血/再灌注损伤、血管阻塞、 颈动脉阻塞性病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、 变应性疾病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不 限于骨髓和实体器官排斥)、与器官移植有关的急性或慢性免疫病、结 节病、播散性血管内凝血、川崎病、肾病综合症、慢性疲劳综合症、 韦格纳肉芽肿病、亨诺-许兰紫癜、肾脏微血管炎、慢性活动性肝炎、 脓毒性休克、中毒性休克综合症、败血病综合症、恶病质、传染性疾 病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合症、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿 舞蹈症、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、阿狄 森病、散发性病、I型多腺缺乏症与II型多腺缺乏症、施密特综合征、 成人(急性)呼吸窘迫综合症、脱发、局部性脱发、血清阴性关节病、 关节病、莱特病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎关节病、肠病性滑 膜炎、与衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌有关的关节病、粥样硬化病 /动脉硬化、特应性变态反应、自体大疱病、寻常性天疱疮、落叶状天 疱疮、类天疱疮、线性IgA病、自身免疫溶血性贫血、Coombs阳性 溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年恶性贫血、肌痛性脑炎/皇家自 由病、慢性粘膜皮层念珠菌病、巨细胞动脉炎、原发性硬化肝炎、隐 原性自身免疫肝炎、获得性免疫缺陷病综合症、获得性免疫缺陷相关 疾病、乙型肝炎、丙型肝炎、普通可变性免疫缺陷(普通可变性血中丙 种球蛋白缺少症)、扩张性心肌病、女性不孕、卵巢衰竭、卵巢早期衰 竭、纤维化肺疾病、慢性创伤愈合、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间 质性肺病、间质性肺炎、与结缔组织病相关的间质性肺病、混合性结 缔组织病相关性肺病、与全身性硬化有关的间质性肺病、与类风湿性 关节炎有关的间质性肺病、与全身性红斑狼疮相关的肺病、与皮肌炎 /多肌炎有关的肺病、斯耶格伦病相关性肺病、与强直性脊柱炎相关的 肺病、脉管扩散性肺病、与含铁血黄素沉着病相关的肺病、药物诱发 的间质性肺病、放射性纤维化、闭塞性毛细支气管炎、慢性嗜酸性肺 炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身 免疫肝炎、1型自身免疫性关节炎(传统自身免疫或类狼疮性肝炎)、2 型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、 伴有黑棘皮症的B型胰岛素抗性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相 关的急性免疫病、与器官移植相关的慢性免疫病、骨关节病、原发性 硬化胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、自发性白血球减少症、自身 免疫性中性白血球减少症、NOS肾病、肾小球肾炎、显微镜下肾血管 炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、自发性或NOS男性不育症、精子自身 免疫症、多发性硬化(所有亚型)、交感神经性眼炎、继发于结缔组织 病的肺动脉高血压，急性或慢性疼痛(不同类型的疼痛)、肺出血-肾炎 综合征、肺部发病性结节性多动脉炎、急性风湿热、类风湿脊椎炎、 斯蒂尔病、全身性硬化、斯耶格伦综合症、卡塔亚萨病/动脉炎、自身 免疫性血小板减少症、自发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、 甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫甲状腺机能减退(桥本病)、萎 缩性自身免疫性甲状腺机能减退、原发性粘液水肿、晶状体源性葡萄 膜炎、原发性脉管炎、白斑症、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、 酒精诱发的肝损伤、胆汁阻滞(choleosatatis)、特异性肝病、药物诱发 的肝炎、非酒精性脂肪肝炎、过敏与哮喘、B类链球菌(GBS)感染、 精神病(例如抑郁症和精神分裂症)、Th2型和Th1型介导的疾病以及 涉及不当血管形成的疾病(例如糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、 年龄相关性黄斑变性所致的脉络膜新血管形成和婴儿血管瘤)。另外， 这类化合物可以用于治疗诸如腹水、积液和渗出液的病变，包括例如： 黄斑水肿、脑水肿、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、增殖 性疾病例如再狭窄、纤维变性疾病(例如肝硬化和动脉粥样硬化)、肾 小球膜细胞增生病变(例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管 病综合症和肾小球病变)、心肌血管生成、冠状动脉与大脑侧突、局部 缺血性四肢血管生成、局部缺血/再灌注损伤、与消化性溃疡螺旋杆菌 相关的疾病、病毒诱发的血管生成病、先兆子痫、月经过多、猫爪热、 潮红、新血管性青光眼和视网膜病(如与糖尿病性视网膜病、早熟性视 网膜病或年龄相关性黄斑变性有关的那些疾病)。此外，这些化合物还 可以作为活性剂用于抗过度增生性疾病如甲状腺增生(尤其是格雷夫 斯病(Grave’s disease))和囊肿(如以多囊性卵巢综合症(斯-利综合症 (Stein-Leventhal syndrome))为特征的卵巢基质过度血管化和多囊性肾 病)，因为这些疾病需要血管细胞发生增生用以生长和/或转移。

本发明的式(I)化合物可以单独使用或与另一种治疗剂联合使用 来治疗这些疾病。应当理解，本发明化合物可以单独使用或与其它作 用剂(agent)如治疗剂联合使用，所述其它作用剂可由本领域技术人员 依据预定目的加以选择。例如，这些其它作用剂也可以是本领域已知 适于治疗本发明化合物可治疗的疾病或病症的治疗剂。这些其它作用 剂也可以是可赋予该治疗组合物有利性质的作用剂，例如能影响组合 物粘度的作用剂。

应当进一步理解的是，包括在本发明范围内的联合药物是那些适 用于其预定目的的联合药物。下文给出的作用剂仅供说明，而非用来 加以限制。构成本发明一部分的联合药物可以是本发明化合物与至少 一种选自以下名单的其它药剂的组合。如果这种组合能使所形成的组 合物实现其预定功能，则这种联合药物也可以包括多于一种的其它药 剂，例如两种或三种其它药剂。

优选的联合药物是非甾体抗炎药(也称作NSAIDS)，其包括如布 洛芬(ibuprofen)等药物。其它优选的联合药物是包括泼尼松龙 (prednisolone)在内的皮质类固醇；当与本发明的p38抑制剂联合治疗 患者时，通过逐渐减少需要的类固醇剂量，能够降低甚至消除众所周 知的类固醇使用的副作用。可以与本发明式(I)化合物联合使用的类风 湿性关节炎治疗剂的非限制性实例包括下列药剂：细胞因子抑制性消 炎药(CSAID)；针对其它人细胞因子或生长因子(例如TNF、LT、IL-1、 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、 IL-23、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂。 本发明的S/T激酶抑制剂可以与针对细胞表面分子(如CD2、CD3、 CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、 CD86(B7.2)、CD90、CTLA)或它们的配体(包括CD154(gp39或 CD40L))的抗体联合使用。

优选的治疗剂联合药物可在自身免疫和后续的炎症级联反应中 的不同时刻进行干扰；优选的实例包括TNF拮抗剂，如嵌合性人源化 或人TNF抗体、D2E7(HUMIRATM)(美国专利第US 6,090,382号)、 CA2(REMICADETM)、CDP 571和可溶性p55或p75TNF受体、其衍 生物(p75TNFR1gG(ENBRELTM)或p55TNFR1gG(Lenercept)，还有 TNFα转化酶(TACE)抑制剂；同样地，IL-1抑制剂(白介素-1转化酶 抑制剂、IL-1RA等)基于同样原因也是有效的。其它优选的联合药物 包括白介素11。其它优选的联合药物是自身免疫反应的其它重要成 员，其作用与IL-18功能类似、相关或一致；尤为优选IL-12拮抗剂， 包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。业已证明 IL-12和IL-18具有重叠但又功能不同，因此这二者的拮抗剂组合应是 最有效的。再一种优选的联合药物是非消耗性(non-depleting)抗CD4 抑制剂。其它的优选组合包括共同刺激途径CD80(B7.1)或CD86(B7.2) 的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体。

本发明式(I)化合物还可以与以下药剂联合使用，例如甲氨蝶呤 (methotrexate)、6-MP、硫唑嘌呤硫氮磺吡啶(azathioprine sulphasalazine)、美沙拉秦(mesalazine)、奥沙拉秦(olsalazine)氯喹/羟基 氯喹、青霉胺(pencillamine)、金硫丁二钠(aurothiomalate)(肌内和口服)、 硫唑嘌呤(azathioprine)、秋水仙素(cochicine)、皮质类固醇(口服、吸入 与局部注射)、β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他 林(terbutaline)、沙美特罗(salmeteral))、黄嘌呤类(茶碱(theophylline)、 氨茶碱(aminophylline))、色甘酸盐、奈多罗米(nedocromil)、酮替芬 (ketotifen)、异丙托铵(ipratropium)和氧托铵(oxitropium)、环孢菌素 (cyclosporin)、FK506、雷帕霉素(rapamycin)、吗替麦考酚酯 (mycophenolate mofetil)、来氟米特(leflunomide)、NSAID(例如布洛芬)、 皮质类固醇例如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动 剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰促炎性细胞因子如 TNFα或IL-1信号转导的药剂(例如IRAK、NIK或IKK抑制剂)、IL-1β 转化酶抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂(如激酶抑制剂)、金属蛋白酶 抑制剂、硫氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张肽转化酶抑制剂、可溶 性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体与衍生 物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept))、sIL-1RI、 sIL-1RH、sIL-6R)、抗炎性细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13 和TGFβ)、塞来考昔(celecoxib)、叶酸、硫酸羟基氯喹、罗非考昔 (rofecoxib)、依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、萘普生 (naproxen)、伐地考昔(valdecoxib)、硫氮磺吡啶、甲泼尼龙 (methylprednisolone)、美洛昔康(meloxicam)、乙酸甲泼尼龙、金硫丁 二钠、阿斯匹林(aspirin)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、萘磺酸 丙氧芬(propoxyphene napsylate)/对乙酰氨基酚(apap)、叶酸盐、萘丁美 酮(nabumetone)、双氯芬酸(diclofenac)、吡罗昔康(piroxicam)、依托度 酸(etodolac)、双氯芬酸钠、奥沙普秦(oxaprozin)、盐酸羟考酮(oxycodone HCl)、氢可酮(hydrocodone)酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠/ 米索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滞素(anakinra)、盐 酸曲马多(tramadol HCl)、双水杨酸酯、舒林酸(sulindac)、维生素B12/fa/ 吡多醇、对乙酰氨基酚、阿伦膦酸钠(alendronate sodium)、泼尼松龙、 硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛(indomethacin)、硫酸葡糖胺 (glucosamine sulfate)/软骨素(sulf/chondroitin)、盐酸阿米替林 (amitriptyline HCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、盐酸羟考酮/对乙酰氨基 酚、盐酸奥洛他定(olopatadine HCl)米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑 (omeprazole)、环磷酰胺、利妥昔单抗(rituximab)、IL-1 TRAP、MRA、 CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、 VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801 和美索普(Mesopram)。优选的联合药物包括甲氨蝶呤或来氟米特，对 于中度或严重的类风湿性关节炎病例，则包括上面所述的环孢菌素和 抗-TNF抗体。

可以与本发明式(I)化合物联用的炎症性肠病治疗剂的非限制性 实例包括以下药剂：布地奈德(budenoside)；表皮生长因子；皮质类固 醇；环孢菌素，硫氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤； 甲硝唑(metronidazole)；脂加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉秦；巴沙 拉嗪(balsalazide)；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β 单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；针对其 它人细胞因子或生长因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、 IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗 体或拮抗剂；细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、 CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；甲氨蝶呤；环孢菌素； FK506；雷帕霉素；吗替麦考酚酯；来氟米特；NSAID，例如布洛芬； 皮质类固醇，例如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血 栓剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；干扰促炎性细胞因子如TNFα或 IL-1信号转导的药剂(例如IRAK、NIK或IKK抑制剂)；IL-1β转化酶 抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号转导抑制剂，例如激酶抑 制剂；金属蛋白酶抑制剂；硫氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血 管紧张肽转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体和其衍生物(例如可溶性 p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎性细胞因子(例 如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可以与式(I)化合物联用的 Crohn病治疗剂的优选实例包括下列药剂：TNF拮抗剂(例如抗-TNF 抗体)、D2E7(美国专利第US 6,090,382号；HUMIRATM)、CA2 (REMICADETM)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、p75TNFRIgG(ENBRELTM) 和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合 物可与以下药剂联用：皮质类固醇例如布地奈德和地塞米松 (dexamethasone)；硫氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉秦；和能干扰 促炎性细胞因子如IL-1的合成或作用的药剂，例如IL-1β转化酶抑制 剂和IL-1ra；T细胞信号抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤； IL-11；美沙拉秦；泼尼松(prednisone)；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫利 昔单抗；甲泼尼龙钠；地芬诺酯/硫酸阿托品(atrop sulphate)；盐酸洛 哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星(ciprofloxacin)/葡萄 糖-水；氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚；盐酸四环素(tetracycline hydrochloride)；醋酸氟轻松(fluocinonide)；甲硝唑；硫柳汞(thimerosal)/ 硼酸；消胆胺(cholestyramine)/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐 酸哌替啶(meperidine hydrochloride)；盐酸咪达唑仑(midazolam hydrochloride)；盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)；磷酸钠；磺胺甲唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶 (trimethoprim)；塞来考昔；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧芬； 氢化可的松(hydrocortisone)；多种维生素；巴沙拉嗪二钠；磷酸可待 因(codeine phosphate)/对乙酰氨基酚；盐酸考来维仑(colesverlam HCl)； 维生素B12；叶酸；左氟氧沙星(levofloxacin)；甲泼尼龙；那他珠单抗 (natalizumab)和干扰素-γ。

可以与式(I)化合物联用的多发性硬化治疗剂的非限制性实例包 括以下药剂：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰 胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定(tizanidine)；干扰素 -β1a(Biogen)；干扰素-β1b(Chiron/Berlex)； 干扰素α-n3)(干扰素Sciences/Fujimoto)、干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙 二醇化干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1； Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内 免疫球蛋白；clabribine；针对其它人细胞因子或生长因子及它们的受 体(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、 IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂。式(I)化 合物可与针对细胞表面分子(如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、 CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90) 或它们的配体的抗体联合使用。式(I)化合物也可以与下列药剂联用： 例如甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟 米特、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇(例如泼尼松龙)、磷酸二酯酶 抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰 促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号转导的药剂(例如IRAK、NIK或 IKK抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号转导 抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、硫氮磺吡啶、硫唑嘌 呤、6-巯基嘌呤、血管紧张肽转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体和 其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R) 和抗炎性细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。

可以与式(I)化合物联用的多发性硬化治疗剂的优选实例包括下 列药剂：干扰素-β，例如IFNβ1a和IFNβ1b；copaxone、皮质类固醇、 半胱天冬酶抑制剂(例如半胱天冬酶-1抑制剂)、IL-1抑制剂、TNF抑 制剂和针对CD40配体和CD80的抗体。

式(I)化合物还可以与以下药剂联用：例如阿仑珠单抗 (alemtuzumab)、屈大麻酚(dronabinol)、达克珠单抗(daclizumab)、米托 蒽醌(mitoxantrone)、盐酸扎利罗登(xaliproden hydrochloride)、氨吡啶 (fampridine)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)、那他珠单抗、sinnabidol、 α-免疫因子(immunokine)NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化 因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂质体 包囊化的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素类激动剂)、MBP-8298、sopram (PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮 同种异型体(pirfenidone allotrap)1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕 奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽 (tiplimotide)、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、 Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。

可以与本发明式(I)化合物联用的心绞痛治疗剂的非限制性实例 包括以下药剂：阿斯匹林、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、琥珀酸美托 洛尔(metoprolol tartrate)、阿替洛尔(atenolol)、酒石酸美托洛尔、苯磺 酸氨氯地平(amlodipine besylate)、盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)、二硝酸异山梨酯、氯吡格雷硫酸氢盐(clopidogrel hydrogensulfate)、硝苯地平(nifedipine)、阿托伐他汀钙(atorvastatin calium)、氯化钾、呋塞米(furosemide)、辛伐他汀(simvastatin)、盐酸维 拉帕米(verapamil HCl)、地高辛(digoxin)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)、卡维地洛(carvedilol)、赖诺普利(lisinopril)、螺内酯 (spironolactone)/氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、马来酸依那普利 (enalapril maleate)、纳多洛尔(nadolol)、雷米普利(ramipril)、依诺肝素 钠(enoxaparin sodium)、肝素钠(heparin sodium)、缬沙坦(valsartan)、盐 酸索他洛尔(sotalol hydrochloride)、非诺贝特(fenofibrate)、衣泽麦布 (ezetimibe)、布美他尼(bumetanide)、氯沙坦钾(losartan potassium)、赖 诺普利/氢氯噻嗪、非洛地平(felodipine)、卡托普利(captopril)和富马酸 比索洛尔(bisoprolol fumarate)。

可以与式(I)化合物联用的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性实例 包括以下药剂：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、 吲哚美辛、双氯芬酸、塞来考昔、罗非考昔(rofecoxib)、硫氮磺吡啶、 甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素(minocyclin)、泼尼松、依那西普和英 夫利昔单抗。

可以与式(I)化合物联用的哮喘治疗剂的非限制性实例包括以下 药剂：沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟鲁司 特钠(montelukast sodium)、丙酸氟替卡松、布地奈德(budesonide)、泼 尼松、沙美特罗昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)、盐酸左沙丁胺醇、硫 酸沙丁胺醇/异丙托铵、泼尼松龙磷酸钠、曲安奈德、丙酸氯地米松 (beclomethasone dipropionate)、异丙托溴铵、阿奇霉素(azithromycin)、 乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)、泼尼松龙、无水茶碱、琥钠甲泼尼 龙、克拉霉素(clarithromycin)、扎鲁司特(zafirlukast)、)富马酸福莫特 罗(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、阿莫西林(amoxicillin)三水合 物、氟尼缩松(flunisolide)、过敏症注射液、色甘酸钠(cromolyn sodium)、 盐酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、氟尼缩松(flunisolide)/薄 荷醇、阿莫西林/克拉维酸盐、左氟氧沙星、吸入器辅助设备、愈创木 酚甘油醚、地塞米松磷酸钠、盐酸莫西沙星(moxifloxacin HCl)、海克 多西环素(doxycycline hyclate)、愈创木酚甘油醚/右美沙芬、伪麻黄碱 (p-ephedrine)/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星 (gatifloxacin)、盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、莫米松糠酸酯 (mometasone furoate)、沙美特罗昔萘酸酯、苯佐那酯(benzonatate)、头 孢菌素(cephalexin)、pe/氢可酮/氯苯那敏、盐酸西替利嗪/伪麻黄碱 (pseudoephed)、去氧肾上腺素(phenylephrine)/可待因(cod)/异丙嗪、可 待因/异丙嗪、头孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、愈创木酚甘油醚/伪麻 黄碱、氯苯那敏(chlorpheniramine)/氢可酮、奈多罗米纳(nedocromil sodium)、硫酸特布他林、肾上腺素、甲泼尼龙和硫酸奥西那林。

可以与式(I)化合物联用的COPD治疗剂的非限制性实例包括以下 药剂：LetairisTM(ambrisentan)硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、 沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特罗昔萘酸酯、丙酸氟替卡松、 泼尼松、无水茶碱、琥钠甲泼尼龙、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸 福莫特罗、曲安奈德、左氟氧沙星、愈创木酚甘油醚、阿奇霉素、丙 酸氯地米松、盐酸左沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉 维酸盐、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸奥西那林、甲泼 尼龙、莫米松糠酸酯、伪麻黄碱/可待因/氯苯那敏、乙酸吡布特罗、 伪麻黄碱/氯雷他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴铵(tiotropium sodium)、(R，R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特(cilomilast)和罗氟司特 (roflumilast)。

可以与式(I)化合物联用的HCV治疗剂的非限制性实例包括以下 药剂：干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-αcon1、干扰素-α-n1、聚 乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b、利巴韦林(ribavirin)、 聚乙二醇化干扰素α-2b+利巴韦林、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)、甘草酸(glycyrrhizic acid)、胸腺法新(thymalfasin)、二盐酸组胺 (Maxamine)、VX-497以及通过干涉以下靶标用于治疗HCV的任何化 合物：HCV聚合酶、HCV蛋白酶、HCV解螺旋酶和HCV IRES(内部 核糖体进入位点)。

可以与式(I)化合物联用的特发性肺纤维化治疗剂的非限制性实 例包括以下：泼尼松、硫唑嘌呤、沙丁胺醇、秋水仙碱、硫酸沙丁胺 醇、地高辛、γ干扰素、琥钠甲泼尼龙、劳拉西泮(lorazepam)、呋塞 米、赖诺普利、硝化甘油、螺内酯、环磷酰胺、异丙托溴铵、放线菌 素D(actinomycin d)、阿替普酶(alteplase)、丙酸氟替卡松、左氟氧沙 星、硫酸奥西那林、硫酸吗啡、盐酸羟考酮、氯化钾、曲安奈德、无 水他克莫司(tacrolimus anhydrous)、钙、干扰素-α、甲氨蝶呤、吗替麦 考酚酯和干扰素-γ-1β。

可以与式(I)化合物联用的心肌梗塞治疗剂的非限制性实例包括 以下：阿斯匹林、硝化甘油、酒石酸美托洛尔、依诺肝素钠、肝素钠、 氯吡格雷硫酸氢盐、卡维地洛、阿替洛尔、硫酸吗啡、琥珀酸美托洛 尔、华法林钠(warfarin sodium)、赖诺普利、单硝酸异山梨酯、地高辛、 呋塞米、辛伐他汀、雷米普利、替奈普酶(tenecteplase)、马来酸依那 普利、托塞米(torsemide)、瑞替普酶粉针剂(retavase)、氯沙坦钾、盐 酸喹那普利(quinapril HCl)/mag carb、布美他尼、阿替普酶、依那普利 拉(enalaprilat)、盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)、替罗非班 (tirofiban)HCl水合物、盐酸地尔硫卓、卡托普利、厄贝沙坦(irbesartan)、 缬沙坦(valsartan)、盐酸普萘洛尔、福辛普利钠(fosinopril sodium)、盐 酸利多卡因、衣替巴肽(eptifibatide)、头孢唑啉钠(cefazolin sodium)、 硫酸阿托品(atropine sulfate)、氨基己酸、螺内酯、干扰素、盐酸索他 洛尔、氯化钾、多库酯钠(docusate sodium)、盐酸多巴酚丁胺(dobutamine hydrochloride)、阿普唑仑(alprazolam)、普伐他汀钠(pravastatin sodium)、 阿托伐他汀钙、盐酸咪达唑仑、盐酸哌替啶、二硝酸异山梨酯、肾上 腺素、酸盐多巴胺、比伐卢定(bivalirudin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、 衣泽麦布/辛伐他汀、阿伐麦布(avasimibe)和卡立泊来德(cariporide)。

可以与式(I)化合物联用的牛皮癣治疗剂的非限制性实例包括以 下：卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、曲 安奈德、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、他扎罗汀(tazarotene)、 甲氨蝶呤、醋酸氟轻松、倍他米松二丙酸增强剂(betamethasone dipropaugmented)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、阿维A(acitretin)、 焦油洗发香波(tar shapoo)、戊酸倍他米松、莫米松糠酸酯、酮康唑 (ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢 缩松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替 卡松、阿奇霉素、氢化可的松、保湿剂、叶酸、地奈德(desonide)、吡 美莫司(pimecrolimus)、煤焦油、双醋二氟拉松(diflorasone diacetate)、 依那西普、叶酸盐、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/bismuth subgal/znox/resor、乙酸甲泼尼龙、泼尼松、遮光剂、哈西奈德 (halcinonide)、水杨酸、地蒽酚(anthralin)、新戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、煤馏出物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松 (desoximetasone)、地西泮(diazepam)、润肤剂、醋酸氟轻松/润肤剂、 矿物油/蓖麻油/天然乳酸(na lact)、矿物油/花生油、石油/十四烷酸异丙 酯、补骨脂素、水杨酸、肥皂/三溴水杨酰苯胺、硫柳汞/硼酸、塞来 考昔、英夫利昔单抗、环孢菌素、阿来西普(alefacept)、依法珠单抗 (efalizumab)、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB和硫氮磺吡啶。

可以与式(I)化合物联用的牛皮癣关节炎治疗剂的非限制性实例 包括以下：甲氨蝶呤、依那西普、罗非考昔、塞来考昔、叶酸、硫氮 磺吡啶、萘普生、来氟米特、乙酸甲泼尼龙、吲哚美辛、硫酸羟基氯 喹、泼尼松、舒林酸、倍他米松二丙酸增强剂、英夫利昔单抗、甲氨 蝶呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯 芬酸钠、酮洛芬(ketoprofen)、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、痛灭 定钠、卡泊三烯、环孢菌素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、 硫酸葡糖胺、金硫丁二钠、氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、布洛芬、 利塞膦酸钠(risedronate sodium)、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤(thioguanine)、 伐地考昔、阿来西普和依法珠单抗。

可以与式(I)化合物联用的再狭窄治疗剂的非限制性实例包括以 下：西罗莫司(sirolimus)、紫杉醇(paclitaxel)、依维莫司(everolimus)、 他克莫司、ABT-578和对乙酰氨基酚。

可以与式(I)化合物联用的坐骨神经痛治疗剂的非限制性实例包 括以下药剂：氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、罗非考昔、盐酸环苯 扎林(cyclobenzaprine HCl)、乙酸甲泼尼龙、萘普生、布洛芬、盐酸羟 考酮/对乙酰氨基酚、塞来考昔、伐地考昔、乙酸甲泼尼龙、泼尼松、 磷酸可待因/对乙酰氨基酚、盐酸曲马多/对乙酰氨基酚、美他沙酮 (metaxalone)、美洛昔康、美索巴莫(methocarbamol)、盐酸利多卡因、 双氯芬酸钠、加巴喷丁(gabapentin)、地塞米松、肌安宁(carisoprodol)、 酮洛酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、 地西泮、萘丁美酮、盐酸羟考酮、替扎尼定HCl、双氯芬酸钠/米索前 列醇、萘磺酸丙氧芬/对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸(asa)/羟考酮(oxycod)/ 羟考酮(oxycodone)ter、布洛芬/氢可酮(hydrocodone)bit、盐酸曲马多、 依托度酸、盐酸丙氧芬(propoxyphene HCl)、盐酸阿米替林、肌安宁/ 磷酸可待因/乙酰水杨酸、硫酸吗啡、多种维生素、萘普生钠、柠檬酸 奥芬那君(orphenadrine citrate)和替马西泮(temazepam)。

可以与式(I)化合物联用的SLE(狼疮)治疗剂的优选实例包括以下 药剂：NSAIDS，例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美 辛；COX2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔；抗疟疾剂，例 如羟氯喹(hydroxychloroquine)；类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、布 地奈德、地塞米松；细胞毒素，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考 酚酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或者嘌呤合成抑制剂，例如 式(I)化合物还可以与以下药剂联用：例如硫氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、 奥沙拉秦、和干涉促炎性细胞因子比如IL-1的合成、产生或 者作用的药剂，例如半胱天冬酶抑制剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和 IL-1ra。式(I)化合物还可以与T细胞信号抑制剂一起使用，例如酪氨 酸激酶抑制剂；或者与靶向T细胞活化分子的分子一起使用，例如 CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体。式(I)化合物可以 与IL-11或者抗-细胞因子抗体联用，例如，芳妥珠单抗(fonotolizumab) (抗-IFNg抗体)或抗-受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B细胞表面分 子的抗体。式(I)化合物还可以与消耗或者灭活B细胞的试剂LJP 394 (阿贝莫司(abetimus))一起使用，例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、 lymphostat-B(抗-BlyS抗体)、TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、D2E7(美 国专利第US 6,090,382号；HUMIRATM)、CA2(REMICADETM)、CDP 571、TNFR-Ig构建体(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG (LENERCEPTTM))。

在本发明中，以下定义是适用的：

“治疗有效量”是指式(I)化合物或两种或更多种这类化合物的组合 可完全或部分抑制病症发展或至少部分缓解病症的一种或多种症状 的量。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗有效量取决于患者的 体型与性别、待治疗的病症、病症的严重程度以及所需的结果。对于 特定患者，治疗有效量可以按照本领域技术人员已知的方法确定。

“生理上可接受的盐”是指能保留游离碱的生物有效性与性质的 盐，它们是通过与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)或 有机酸反应得到，有机酸例如有磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙 磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水 杨酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+) 或(-)氨基酸或其混合物)等。这些盐可以采用本领域技术人员已知的方 法制备。

某些式I化合物具有酸性取代基，因此可以与可药用碱形成盐的 形式。本发明包括这类盐。这类盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐 和精氨酸盐。这些盐可以采用本领域技术人员已知的方法制备。

某些式I化合物及其盐可能存在一种以上的晶型，本发明包括各 种晶型及其混合物。

某些式I化合物及其盐也可以以溶剂合物的形式存在，例如水合 物，本发明包括每种溶剂合物及其混合物。

某些式I化合物可能包含一个或多个手性中心，并且以不同的旋 光性形式存在。当式I化合物包含一个手性中心时，这类化合物存在 两种对映体形式，本发明包括这两种对映体以及这些对映体的混合 物，譬如外消旋混合物。这些对映体可以采用本领域技术人员已知的 方法拆分，例如：形成可使用例如结晶法分离的非对映异构性盐；形 成可使用例如结晶法、气-液或液相色谱法分离的非对映体衍生物或络 合物；使一种对映体与对映体专一性试剂进行选择性反应，例如酶促 酯化反应；或手性环境中的气-液或液相色谱法，例如在手性载体(例 如具有键合手性配体的硅胶)上或在手性溶剂存在下进行。应当理解的 是，当需要的对映体通过上述分离方法之一被转化成另一种化学实体 时，需要另一个步骤来释放所需的对映体形式。或者，专一性对映体 可采用使用光活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法合成， 或通过不对称转化法将一种对映体转化为另一种对映体。

当式I化合物包含多于一个的手性中心时，其可以以非对映体的 形式存在。非对映体化合物可以采用本领域技术人员已知的方法分 离，例如色谱法或结晶法，并且单一的对映体可按照上文所述方法分 离。本发明包括式I化合物的每种非对映体及其混合物。

某些式I化合物可以不同的互变异构体形式或以不同的几何异构 体形式存在，本发明包括式I化合物的每种互变异构体和/或几何异构 体及其混合物

某些式I化合物存在不同的可被分离的稳定构型。由围绕不对称 单键的限制性旋转(例如因空间位阻或环张力)所造成的扭转不对称性 使得不同的构象异构体的分离成为可能。本发明包括式I化合物的每 种构象异构体及其混合物。

某些式I化合物可以两性离子形式存在，本发明包括式I化合物 的每一种两性离子形式与其混合物。

本文所用术语“前药”是指在体内通过一些生理化学过程转化为 母体药物的化合物(例如当前药遇到生理pH时，即转化成所需药物形 式)。前药通常是有用的，这是因为在一些情形下它们比母药更易于给 药。例如，它们可以具有口服给药的生物可利用性，而母药却没有这 种性质。前药也可能在药物组合物中具有比母药更好的溶解性。前药 的非限制性实例是以酯(“前药”)形式给予的本发明化合物，这种形式 可促进跨细胞膜运输(此时水溶性是不利的)，但一旦进入细胞内即可 代谢性水解成羧酸，此时水溶性是有利的。

前药具有许多有用的性质。例如，前药的水溶性可能高于最终药 物，从而有利于药物的静脉内给药。与最终药物相比，前药也可能具 有更高水平的口服生物利用度。给药后，前药经酶促或化学裂解在血 液或组织中释放出最终药物。

例示性前药在裂解时释放出相应的游离酸，本发明化合物的这类 形成可水解酯的残基包括但不限于羧酸取代基(例如-(CH2)C(O)H或包 含羧酸的部分)，其中游离氢被下列基团置换：(C1-C4)烷基、(C2-C12) 烷酰氧基甲基、(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲 基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有 4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基 -1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲 基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4- 巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例 如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)-烷基氨 基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代(C2-C3)烷基。

其它例示性前药释放出式I醇，其中羟基取代基的游离氢(例如 R1包含羟基)被以下基团置换：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰 氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲 基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α- 氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰 基，其中所述α-氨基酰基部分独立地是蛋白质中发现的任何天然L- 氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过解离糖类半缩 醛的羟基产生的自由基)。

本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”包括非芳香性环系(包括但 不限于单环、双环和三环)，其可以是完全饱和的或可包含一个或多个 不饱和单元(为避免疑问，不饱和程度不应产生芳香环系)且具有3-12 个原子，这些原子中包含至少一个杂原子，如氮、氧或硫。作为举例 (其不应理解为限制本发明范围)，下面给出了杂环实例：吖庚因、氮 杂环丁烷基、吗啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基(oxopyrrolidinesyl)、 哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基(quinicludinyl)、硫代吗啉基、 四氢吡喃基和四氢呋喃基。

本文所用术语“杂芳基”包括芳香环系(其包括但不限于单环、双环 和三环)并且具有3-12个原子，这些原子中包括至少一个杂原子，如 氮、氧或硫。以下实例仅供说明，不应理解成限制本发明范围：氮杂 吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯 并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并 吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异二氢吲哚基、异噁唑基、 异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶 基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四 唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或托烷基。

当使用术语“取代(的)杂环”(或杂环基)或“取代(的)杂芳基”时，意 指这种杂环基被一个或多个取代基取代，这些取代基可以由本领域技 术人员确定并且结果生成能作为激酶抑制剂的分子。作为举例(其不应 理解成限制本发明范围)，用于本发明杂环的优选取代基各自独立地选 自任选取代的以下基团：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷 基-O-C(O)-、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-腈、炔基、酰氨基、 氨基、氨基烷基、氨基羰基、甲腈(carbonitrile)、羰基烷氧基、甲酰氨 基、CF3、CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-C(CH3)3、-OH、-C(O)O- 烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、 -C(O)-杂环基、环烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、 二烷基氨基羰基、卤素、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基、 羟基烷基、硝基、OCF3、氧代基、苯基、-SO2CH3、-SO2CR3、四唑 基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、杂环 基烷氧基、杂环基-S(O)p、环烷基-S(O)p、烷基-S-、杂环基-S、杂环烷 基、环烷基烷基、杂环基硫基、环烷基硫基、-Z105-C(O)N(R)2、 -Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、 -N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-杂环基-OR、Rc和-CH2ORc；

其中R3为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或苯基；

其中p为0、1或2；

其中Rc每次出现时独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、 -(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-O-烷基、-E-(CH2)t-S- 烷基或-E-(CH2)t-OH；

其中t为约1至约6的整数；

Z105每次出现时独立为共价键、烷基、烯基或炔基；而

Z200每次出现时为独立选自任选取代的以下基团：烷基、烯基、 炔基、苯基、烷基-苯基、烯基-苯基或炔基-苯基；

E为直接键、O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf为H或烷基， Rd和Re独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或者Rd、Re与

它们所连接的氮原子一起形成五元或六元杂环。

本文所用术语“杂环基烷基”是指经具有1至约8个碳原子的脂族 基与化合物连接的杂环基。例如，杂环基烷基是吗啉代甲基。

本文使用“烷基”是指C1-C8且包括完全饱和的直链或支链烃。优 选的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及它们的异构体。 本文使用的“烯基”和“炔基”是指C2-C8且包括含有一个或多个不饱和 单位(对于烯基为一个或多个双键，而对于炔基则为一个或多个三键) 的直链或支链烃。

本文所用芳香基(或芳基)包括芳香性碳环环系(例如苯基和环戊 二烯基)和稠合的多环芳香环系(例如萘基、联苯基和1，2，3，4-四氢萘 基)。

本文所用环烷基是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和键但 总数不会致使形成芳香基的C3-C12单环或多环(例如双环、三环等)烃。 环烷基的优选实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和 环己烯基。

本文所用许多基团部分或取代基都以“取代的”或“任选取代的”表 示。当基团部分被这些术语之一修饰时，除非另有说明，否则它表示 该基团部分的任何可取代部分(这对本领域技术人员而言是已知的)可 被取代，其包括一个或多个取代基，若存在不止一个取代基，则各取 代基独立选择。这些取代方式是本领域公知的和/或在本说明书中有教 导。举例来讲(其不应理解为限制本发明范围)，一些取代基基团的实 例为：烯基、烷氧基(其本身可被取代，例如-O-C1-C6-烷基-OR、 -O-C1-C6-烷基-N(R)2和OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基 羰基哌啶基-烷氧基、烷基(其本身也可被取代，例如-C1-C6-烷基-OR、 -C1-C6-烷基-N(R)2和-CF3)、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基腈、 烷基磺酰基、氨基、氨基烷氧基、CF3、COH、COOH、CN、环烷基、 二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基 烷氧基、二烷基氨基磺酰基、酯(-C(O)-OR，其中R是诸如烷基、杂 环烷基(其可被取代)、杂环基等的基团，并且可被取代)、卤素或卤代 基(F、Cl、Br、I)、羟基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷基、硝基、氧代 基、OCF3、任选取代的苯基、S(O)2CH3、S(O)2CF3和磺酰基、N-烷基 氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可以被取代)。

本文所用术语“N-氧化物”是指N+O-。

本发明的一种或多种化合物可以以其本身的形式或以与生物学 上合适的载体或赋形剂混合形成的药物组合物形式给予人类患者，其 剂量应可治疗或缓解本文所述的疾病或病症。这些化合物的混合物也 可以以单一混合物形式或以适当的配制后的药物组合物形式给予患 者。治疗有效量是指所述一种或多种化合物足以产生预防或缓解本文 所述疾病或病症的量。用于配制和给予本发明化合物的技术参见本领 域技术人员公知的参考文献，譬如“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版 本。

合适的给药途径可例如包括口服、滴眼、直肠、经粘膜、局部或 肠内给药；胃肠外给药，包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接 心室内、静脉内、腹膜内、鼻腔或眼内注射。

或者，可以以局部给予本发明化合物替代全身给药，例如，将化 合物直接注射到水肿部位，通常以长效制剂或缓释制剂的形式进行。

此外，还可以通过靶向药物给药系统来给药，例如采用包封内皮 细胞特异性抗体的脂质体给药。

本发明的药物组合物可以用本身已知的方法制备，例如采用常规 的混合、溶解、制粒、制备糖衣锭、研磨、乳化、包封、包埋或冷冻 干燥方法。

因此，本发明使用的药物组合物可以按照常规方法，使用一种或 多种生理上可接受的载体配制，所述载体包括有助于将活性化合物加 工成药学上可以使用的制剂的赋形剂和辅料。合适的制剂取决于选择 的给药途径。

对于注射给药，本发明的药剂可以配制在水溶液中，优选在生理 上相容的缓冲液如汉氏溶液(Hank’s solution)、格林氏液或生理盐水 缓冲液中配制。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于待渗透的屏障 的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域所知。

对于口服给药，通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体混 合，可以很容易地配制本发明化合物。这类载体能够使本发明化合物 配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、 混悬剂等，供受治疗患者口服给药。通过将活性化合物与固体赋形剂 混合，任选研磨所得混合物，视需要加入适当辅料后加工这些颗粒混 合物，得到片剂或糖锭芯，从而可以获得口服用的药物制剂。具体讲， 合适的赋形剂是填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇； 纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明 胶、西黄耆胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和 /或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，譬如交联的 聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐(如藻酸钠)。

糖锭芯可包覆适当的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其中任 选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波尔(carbopol)胶、聚乙 二醇和/或二氧化肽、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以 向片剂或糖锭包衣中加入染料或颜料，以供识别或判断活性化合物剂 量的不同组合。

可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推合式胶囊，以及由 明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软式密封胶囊。推合式胶囊可 包含活性成分以及与之混合的填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑 剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物 是溶解或悬浮在适当液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。 另外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂均应呈适合这类给药的剂 型。

对于口含给药，所述组合物可以是用常规方法制成的片剂或锭剂 形式。

对于吸入给药，借助使用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三 氯氟甲院、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体，可以从加压罐 或喷雾器中以气雾剂喷雾形式很方便地给予本发明所使用的化合物。 就加压气雾剂而言，剂量单位可以通过安装一个用于传递计量量的阀 门来确定。可以配制含有本发明化合物和适当粉末基质如乳糖或淀粉 的粉末混合物供吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒(例如由明胶制 成的)。

本发明化合物可配制成适合通过注射(例如推注或连续注射)胃肠 外给药的制剂。注射制剂可以以单位剂型例如在安瓿或以多剂量容器 的形式提供，并且加有防腐剂。本发明组合物的呈现形式可以是诸如 在油性或水性溶媒中的悬浮剂、溶液剂或乳剂形式，并且可包含诸如 悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的配方组分。

胃肠外给可药用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水 溶液剂。另外，活性化合物的混悬剂可以制成合适的油性注射混悬剂。 合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油(譬如芝麻油)或合成脂肪酸酯 (譬如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加 所述混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。混 悬剂视需要还含有适当的稳定剂或能提高化合物的溶解性以允许制 备高浓度溶液的作用剂。

作为选择，活性成份也可以是粉末形式，临用前使用合适溶媒如 无菌无热原水配制。

本发明化合物也可以配制成直肠用组合物如栓剂或保留灌肠剂， 其中例如含有常规栓剂基质(譬如可可脂或其它甘油酯)。

除上述制剂外，本发明化合物还可以配制成长效型制剂。这种长 效制剂可以通过植入(例如通过皮下或肌内植入或通过肌内注射)方式 给药。因此，例如本发明化合物可以用合适的聚合物或疏水性材料(例 如配制成在可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制成微 溶性衍生物，例如微溶性盐。

用于本发明疏水性化合物的药物载体的实例是包含苯甲醇、非极 性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的助溶剂系统。该共溶剂 系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性 表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300用无水乙醇补足 体积制成的溶液。VPD共溶剂系统(VPD：5W)由5％葡萄糖水溶液以 1∶1稀释VPD构成。该共溶剂系统能够很好地溶解疏水性化合物，并 且其自身在全身性给药时产生毒性低。当然，共溶剂系统的组成比例 在不破坏其溶解性和毒性特性的情形下可以作很大改变。此外，所述 共溶剂的组分可以变化：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活 性剂替代聚山梨酯80；聚乙二醇的级分大小(fraction size)可以变化： 用其它生物相容性聚合物替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且 可以用其它的糖类或多糖替代葡萄糖。

作为选择，也可以使用疏水性药物化合物的其它给药系统。脂质 体和乳液是众所周知的用于疏水性药物的递送溶媒或载体的实例。还 可以使用某些有机溶剂如二甲亚砜，但通常的代价是毒性较高。另外， 化合物可以使用缓释系统给药，例如包含治疗剂的固态疏水性聚合物 的半渗透性基质。已经确定了各种缓释物质，并且它们也是本领域技 术人员公知的。缓释胶囊依其化学性质而定，可以释放化合物长达数 周甚至到100天以上。依据治疗剂的化学性质与生物稳定性，可以使 用稳定蛋白质的其它策略。

药物组合物也可包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载 体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、 纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。

许多本发明化合物可以以带有药学上相容的反荷离子的盐的形 式提供。可与多种酸形成药学上相容的盐，这些酸包括但不限于盐酸、 硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水性或其它质 子性溶剂中的溶解性往往高于相应的游离碱形式。

适合本发明使用的药物组合物包括其中含有能实现其预定目的 的有效量的活性成分的组合物。更准确地讲，治疗有效量是指能有效 地预防所治疗个体现有症状的发展或缓解现有症状的量。有效量的确 定在本领域技术人员的能力范围之内。

对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以根据细 胞测定初步估算。例如，可以在细胞模型或动物模型中配制一种剂量， 以达到包括在细胞测定中测定的IC50(即达到对给定蛋白激酶活性最 大抑制的一半时的受试化合物的浓度)的循环浓度范围。在某些情况 下，在3-5％血清白蛋白存在下测定IC50是适当的，因为这种测定接 近血浆蛋白对化合物的结合作用。这种信息可以用来更准确测定在人 体中有用的剂量。此外，用于全身给药的最优选的化合物可在达到安 全的血浆水平下有效抑制完整细胞中的蛋白激酶信号。

治疗有效剂量是指能缓解患者症状的化合物的量。这些化合物的 毒性和治疗效力可以采用标准药物学方法在细胞培养基或试验动物 中测定，例如测定最高耐受剂量(MTD)和ED50(50％最大反应的有效剂 量)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数，它可以表示为MTD与ED50 之比。优选显示高治疗指数的化合物。得自这些细胞培养基测定和动 物研究的数据可以用于确定人类用的剂量范围。这类化合物的剂量优 选在包括ED50的循环浓度范围内，且毒性低或无毒。根据所使用的剂 型和采用的给药途径，所述剂量可以在该范围内变化。确切的制剂、 给药途径和剂量可以由各医师根据患者的病症加以选择。(参见Fingl 等，1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗药物的药理 学基础)”，第1章第1页)。在危象的治疗中，可能需要急性推注或输 注接近MTD的给药，以获得快速反应。

剂量和给药间隔可以分别进行调整，以获得足以维持激酶调节效 应的活性部分(active moiety)的血浆水平或最低有效浓度(MEC)。MEC 对于每种化合物而言将是不同的，但可以根据体外数据估算；例如使 用本文所述的测定方法达到抑制50-90％蛋白酶激酶所必需的浓度。达 到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而，可使用 HPLC测定法或生物测定法确定血浆浓度。

给药间隔也可以利用MEC值确定。应当采用这样的给药方案给 予化合物，即在所述时间的10-90％、优选30-90％、最优选50-90％范 围内维持血浆水平高于MEC，直至症状达到期望的缓解。在局部给药 或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。

当然，所给予的组合物的量取决于受治疗者、受治疗者的体重、 疾患的严重程度、给药方式和主治医师的判断。

如果需要，本发明的组合物可以存在于包装或分配装置中，所述 包装或装置可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。例如，这 种包装可包括金属或塑料箔，如泡罩。所述包装或分配装置可以配 有给药说明。也可以制备包含配制在相容药物载体中的本发明化合 物的组合物，置于适当容器内，然后贴上有关治疗适应症的标签。

在一些制剂中，使用极小颗粒形式的本发明化合物(例如通过流能 磨获得的)可能是有利的。

下面的描述举例说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。 在这种描述中，术语“活性化合物”是指任何本发明化合物，但特别是 指前述实例之一的终产物。

a)胶囊剂

在胶囊剂的制备中，可以将10份重量的活性化合物与240份重 量的乳糖打散并掺混。然后将混合物填充到硬明胶胶囊内，每粒胶囊 含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。

b)片剂

片剂可以由例如下列组分制备。

重量份

活性化合物        10

乳糖              190

玉米淀粉          22

聚乙烯吡咯烷酮    10

硬脂酸镁          3

将活性化合物、乳糖和部分淀粉打散、掺混，用聚乙烯吡咯烷酮 的乙醇溶液对所得混合物进行制粒。将干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余的 淀粉混合。然后在压片机中将混合物压片，得到每片含有单位剂量或 部分单位剂量活性化合物的片剂。

c)肠溶片剂

片剂可以按照上面(b)中描述的方法制备。随后使用含20％邻苯二 甲酸乙酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液按 照常规方法对片剂进行肠溶包衣。

d)栓剂

在栓剂的制备中，例如可以将100份重量的活性化合物掺入到 1300份重量的甘油三酯栓剂基质中，使混合物形成栓剂，每粒含有治 疗有效量的活性化合物。

在本发明的组合物中，如果需要，可以将活性化合物与其它相容 的药理活性成分联用。例如，可以将本发明化合物与治疗本文所述疾 病或病症已知的另一种治疗剂联合给予。例如，与一种或多种其它药 剂联用，这些药剂是能抑制或预防VEGF或血管生成蛋白的产生、减 弱对VEGF或血管生成蛋白胞内应答、阻断胞内信号传导、抑制血管 通透性过高、减轻炎症、或抑制或预防水肿形成或新血管生成的药剂。 本发明化合物可以在给予所述其他药物之前、之后或同时给药，任何 一种给药过程都是合适的。所述其它的药剂包括但不限于抗水肿类固 醇、NSAID、ras抑制剂、抗TNF剂、抗IL1剂、抗组胺剂、PAF-拮 抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合成酶抑制剂、Akt/PTB 抑制剂、IGF-1R抑制剂、PKC抑制剂、PI3激酶抑制剂、钙依赖磷酸 酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明化合物与其它药剂之间的作用不是加 合作用便是协同作用。因此，给予抑制血管生成、血管通透性过高和 /或抑制水肿形成的这种物质组合，与单独给予任一类物质相比，可以 更大程度地缓解过度增生疾病、血管生成、血管通透性过高或水肿的 有害作用。在恶性疾病的治疗方面，与抗增殖或细胞毒性化疗法或放 射疗法联用也包括在本发明范围之内。

本发明也包括式I化合物作为药物的用途。

本发明再一方面提供了式I化合物或其盐在制备用于治疗哺乳动 物尤其是人的以下病症的药物中的用途：血管通透性过高、血管生成 依赖性疾病、增生殖疾病和/或免疫系统疾病。

本发明还提供治疗血管通透性过高、不当新血管生成、增殖性疾 病和/或免疫系统疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物尤其是人 类给予治疗有效量的式I化合物。

酶测定法

可以采用下文详细描述的方法测定式(I)化合物抑制一种或多种 本文所述或现有技术中描述的蛋白激酶的体外效能。

可以根据试验化合物相对于对照组抑制外源性底物(例如合成肽 (Z.Songyang等，Nature，373：536-539))的磷酸化的量来测定式(I)化合物 的效能。

p38激酶测定法

材料：活性p38α酶可购自Upstate Biotechnology Inc.(UBI)。抗 磷酸-MBP特异性抗体可购自UBI且标记的铕(Eu)-穴状配体来自 Cis-Bio International。SAXL(链接链霉亲和素的XL)可得自 Prozyme。生物素-MBP-肽 (Biot-Ahx-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-OH)可由New England Peptide生产。可从BMG Labtech获得HTRF读数器 RUBYstar。

采用均相时间分辨荧光(HTRF)方法进行激酶测定(Mabile，1991； Mathis，1993)。测定混合物包含存于缓冲液中的7.8nM p38α、0.5μM 生物素-MBP-肽、0.1mM ATP和化合物(加至最终5％DMSO)，其中 所述缓冲液含有20mM MOPS、pH 7.2、10mM MgCl2、5mM EGTA、 5mM β-磷酸甘油、1mM Na3VO4、0.01％曲通-X-100、1mM DTT。反 应在室温下于96半孔黑色板(Corning)中进行。在指定的时间点，加入 EDTA(至最终0.1M)来中止反应。通过加入显影试剂(加入到最终11ng 抗磷酸-MBP-Eu抗体和0.34μg SAXL)检测产物。将板在黑暗处4℃温 育过夜，利用HTRF读数器RUB Ystar读数。利用不同抑制剂浓度下 620mm和665nm之间的信号比例来计算IC50。

参考文献：

(1)M.Mabile，G.Mathis，E.J.P.，Jolu，D.Pouyat，C.Dumont，专利 WO92：13264，1991

(2)G.Mathis，Clin.Chem.39(1993)1953-1959

方法

激酶测定法：采用均相时间分辨荧光(HTRF)方法进行激酶测定 (Mabile，1991；Mathis，1993)。IKKα和IKKβ(自行制备)测定中含有在 IKK缓冲液(20mM MPOS pH7、10mM MgCl2、5mM EGTA、5mM β- 磷酸甘油、1mM Na3VO4、0.01％曲通-X-100、1mM DTT、5％DMSO) 中的6.7nM IKKα或1.7nM IKKβ、0.5μM生物素-IκBα-肽(Cell Signaling)、0.01mM ATP和化合物。p38α和CDK2(UBI)测定中含有 在IKK缓冲液中的7.8nM p38α或2.7nM CDK2/细胞周期蛋白A以及 0.5μM生物素-MBP-肽、0.1mM ATP和化合物。p38β测定中含有在IKK 缓冲液中的0.3nM p38β和0.1μM生物素-MBP-蛋白质(UBI)、0.1mM ATP和化合物。JNK1、JNK2和JNK3测定中含有在IKK缓冲液中的 11.1nM JNK1、7.6nM JNK2或2.4nM JNK3、1μM生物素-ATF2-肽(Cell Singaling)、0.01mM ATP和化合物。KDR(自行制备)测定中含有在缓 冲液中的4.0nM KDR、2μM生物素-FGFR-肽、0.1mM ATP和化合物， 其中所述缓冲液包含50mM HEPES、pH7.1、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2.5mM DTT、0.01％BSA、0.1mM Na3VO4和5％的DMSO。 JAK1(自行制备)测定中含有在缓冲液中的3.6nM JAK1、2μM生物素 -FGFR-肽、0.001mM ATP和化合物，其中所述缓冲液包含50mM MOPSO、pH 6.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2.5mM DTT、0.01％BSA、 0.1mM Na3VO4和5％DMSO。所有测定在RT下进行60分钟，然后 通过加入EDTA终止。通过加入含有铕标记磷酸特异性抗体和SAXL 的显影试剂检测产物。将板在黑暗处4℃温育过夜，利用HTRF读数 器RUBYstar(BMG)读数。

参考文献：

(3)M.Mabile，G.Mathis，E.J.R.，Jolu，D.Pouyat，C.Dumont，专利 WO 93/13264，1991

(4)G.Mathis，Clin.Chem.39(1993)1953-1959

细胞测定法

将获自ATCC(TIB-202)的THP-1细胞进行血清饥饿 (serum-staved)，以2×105/孔的密度接种在100μL低血清RPMI培养基 (0.5％FBS)中。向孔中加入50μl适当系列稀释的化合物样品。制备化 合物母液和在100％DMSO中的稀释液，使得DMSO在RPMI培养基 中的终浓度为0.5％。在37℃的培养箱中将细胞与化合物或对照物预 孵育1小时。

采用LPS处理法刺激细胞因子释放和诱导P-Hsp27。取LPS (Sigman，L-4516)在无内毒素的dIH2O中再构成到浓度1mg/ml，在 RPMI培养基中稀释，向每孔中加入50μL/孔使终浓度为1μg/ml(阴性 对照孔除外)。在37℃让含有细胞、化合物和LPS的板孵育45分钟。 当解冻新THP-1细胞时需要再校正该时间点。

对于P-Hsp27(磷酸化Hsp27蛋白)的分析，将板在真空下过滤以 除去培养基和化合物。利用真空过滤法用缓冲液(UBI，Assay Buffer#1， 43-010)洗涤细胞两遍。然后，向每孔中加入100μl细胞裂解缓冲液 (Biorad，171-304011)，将板加盖，于4℃振摇20分钟，使细胞裂解。 将裂解液直接转移到平底96孔板用于分析，或者冻存于-20℃备分析 用。裂解液用测定缓冲液#1进行1∶2稀释，采用Luminex方法，在 Bio-Plex仪器上，按照生产商的说明进行分析(UBI，Phospho-HSP27 Beadmates kit，46-607)。

对于细胞因子释放的分析，在用PLS培养后以1000rpm将培养板 离心5分钟，取100μl上清液培养基直接转移到第2个96孔板中。将 含有细胞的测试板再送回到培养箱O/N中，于次日测定毒性(参见下 文)。上清液储藏于-20℃备分析用。按照生产商的说明，以标准ELISA 方式分析上清液培养基样板(R&D，huTNFαELISA测定试剂盒)。在与 化合物培养过夜后进行毒性分析。向细胞中加入50μl 2.5mg/ml MTT 的溶液(Sigma，M 2129)。于37℃将板培养3小时，然后加入50μl 20％ 的SDS来溶解甲(formazan)染料。再于37℃让板培养3小时，在分 光光度计上测定OD570。

材料：

血液提供者为内部自愿者。用于抽血的试管为Monoject， Mansfield，MA，目录编号340486的3.2％缓冲柠檬酸钠。稀释板和测 定板购自Corning，COSTAR，目录编号分别为3365和3599。二甲亚 砜(DMSO)购自Sigma，St.Louis，MO，目录编号D2650。RPMI培养基 1640和HEPES缓冲液(1M)购自Invitrogen GIBCO Cell Culture Systems， Carlsbad，CA，目录编号11875和15630。得自大肠杆菌(Escherichia Coli) 0127:B8的脂多糖(LPS)购自Sigma，目录编号L4516。肿瘤坏死因子 α(TNF-α/TNFSF1A)ELISA试剂盒购自R&D Systems，Inc.， Minneapolis，MN，目录编号PRTA00C。

方法：

抽取健康自愿者的血液至含柠檬酸钠的管中，在1小时内进行测 定。在二甲亚砜(DMSO)中制备药物，在稀释板中用DMSO进行系列 稀释(1∶3)，对于每种测试化合物得到8个稀释值。进一步在RPMI培 养基1640、20mM HEPES中稀释药物(1∶100)。向96孔测定板的孔中 加入100μL/孔稀释药物或对照物(含1％DMSO的RPMI培养基中， 20mM HEPES)和80μL血液，在37℃培养箱中预孵育30分钟。然后 于37℃加入得自大肠杆菌0127:B8的脂多糖(LPS，50ng/ml)来刺激肿 瘤坏死因子α(TNF-α)，历时3.5小时。以183g(1000rpm， Beckman/Coulter Allegra 6KR离心机)离心测定板10分钟。收集不含 细胞的上清液(75μL/孔)，按照生产商的说明，使用市售ELISA试剂盒 测定TNF-α。根据药物孔相对于不含药物对照孔所测得的TNF-α减少 百分率，确定药物体外抑制TNF-α的效力。结果以IC50值表示。

参考文献：

Current Protogols in Immunology(2005)7.18B-7.18B12。

LPS体内诱导TNF产生

材料：

得自大肠杆菌血清型0111:B4的脂多糖(LPS)(Sigma，目录编号 L-4310，批号095K4056)

磷酸缓冲盐溶液pH 7.2(Gibco)

PEG 200(Sigma，目录编号P3015)

甲基纤维素(Sigma，目录编号M7027)

雄性Lewis鼠，200-300g(Charles River Laboratories)

大鼠肿瘤坏死因子α(TNFα)ELISA试剂盒(R&D Systems，目录 编号RTA00)

方法：

将试验化合物在溶媒(含5％PEG200的0.5％甲基纤维素)中配制 成所需给药浓度(1、3、10、30、100mg/kg)。在LPS攻击之前1-2 小时，先经腹膜内(i.p.)或口服(p.o.)方式以0.002ml/克体重给予Lewis 大鼠预试验化合物。阴性对照组包括仅接受溶媒(含5％PEG 200的 0.5％甲基纤维素)处理的大鼠。将LPS溶于磷酸缓冲盐溶液，超声处 理，以0.001ml/mg体重经静脉内(i.v.)对大鼠注射(1mg/kg)。在LPS攻 击后1小时，自大鼠心脏抽血，利用ELISA试剂盒分析血清TNFα水 平。同样也测定血清中化合物的浓度。

以溶媒处理组中TNFα平均浓度作为最大(100％)响应值。化合物 处理组中的平均TNFα水平用最大响应值表示％。进一步使用对数换 算数据的四参数拟合曲线(Graphpad Prism 4软件)分析不同剂量或化 合物的血清浓度的最大TNFα响应值％，求出ED50和EC50。

相关参考文献：

Azab A等，(1998).Life Sci.63：323-327。

Martinez EF等，(2004)Biochem.Pharma.68：1321-1329。

所有参考文献(包括期刊文章、专利和公开的专利申请)的教导内 容在此都完整地引入作为参考。

本发明的化合物可以采用流程1中给出的合成转化制备。起始原 料为市售品，或者可采用本文所述方法或有机化学领域技术人员公知 的方法制备。流程1举例说明制备本发明化合物咪唑并噻唑(X＝S)或 咪唑并噁唑(X＝O)的方法。在流程I步骤a中，用本领域技术人员已 知方法(参见例如，Larock，R.C.“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转 化：官能团制备指导)，第二版”，1999，Wiley-VCH或以下通用方法A) 使适当取代的咪唑并噻唑(X＝S)或咪唑并噁唑(X＝O)1(通过文献例 如WO2004110990A2中已知方法制备)卤化。可使得到的产物2以多 种方式进一步反应。例如，与硼酸酯或硼酸3的Suzuki反应(步骤b) 可直接得到化合物4。在文献中已知可市购硼酸酯或硼酸3，或可用 本文所述转化制备(参见例如通用方法B)。用于Suzuki反应的条件为 本领域技术人员所熟知(参见例如通用方法C)。若有需要可用本领域 技术人员已知反应使化合物4进一步功能化(参见例如上述Larock， R.C.)。例如，可通过使含伯胺或仲胺的化合物4反应来完成酰胺、脲 或磺酰胺的形成。还可用例如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版”，1999， Wiley-Interscience中所述条件来对化合物4进行去保护，以产生不受 保护的化合物。例如，可从受保护的胺除去诸如叔丁氧基羰基等保护 基，产生不受保护的胺，然后使该去保护的化合物4如上所述进一步 反应。

还可通过使化合物2与任选取代的2-(3-氟-4-硝基苯基)-4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷进行Suzuki反应以得到化合物5(步 骤c)，来制备本发明化合物。让化合物5与胺在合适的有机溶剂(例如 CAN、THF、n-PrOH或IPA，优选ACN)和任选碱(例如TEA、DIEA) 中反应得到化合物6(参见例如通用方法D)。可经由催化氢化作用(参 见例如通用方法E)、与氯化锡(II)反应(参见例如通用方法F)或其它文 献中已知的方法(参见例如上述Larock，R.C.)，使硝基化合物6还原为 二胺7。可用溴化氰(参见例如通用方法G)、亚硝酸钠(参见例如通用 方法H)或其它的文献中已知的方法可使二胺7环化。若需要可用本领 域技术人员已知的反应(参见例如上述Larock，R.C.)进一步使化合物8 官能化。例如，可通过使含伯胺或仲胺的化合物8反应来完成酰胺、 脲或磺酰胺的形成。还可用例如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.(参见上 述)中所述条件来对化合物8进行去保护，以产生不受保护的化合物。 例如，可从受保护的胺除去诸如叔丁氧基羰基等保护基，产生不受保 护的胺，然后使该去保护的化合物8如上所述进一步反应。

还可通过使化合物2与任选取代的6-氟吡啶-3-基硼酸进行Suzuki 反应以得到化合物9(步骤g)，来制备本发明化合物。让化合物9与任 选取代的纯肼或在合适的有机溶剂(例如CAN、THF、n-PrOH或IPA， 优选ACN)中的肼反应得到化合物10(步骤h)。

可进一步以多种方式使挥发性中间体10反应。例如，在步骤i 中，使化合物10与市售或由羧酸制备(用例如上面Larock，R.C.中所述 条件)的酰基氯反应，直接得到化合物11(参见例如通用方法I)。另外， 可使化合物10与羧酸或酰基氯(步骤j)反应，形成酰胺12(用例如上 面Larock，R.C.中所述条件)。然后使酰胺12与亚硫酰氯(步骤k)反应， 得到化合物11(参见例如通用方法J)。还可使化合物10与醛(步骤l) 反应，形成腙13(用例如上面Larock，R.C.中所述条件)。然后以通用 方法K中所述方法用二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)(步骤m)使腙 13环化，得到化合物11。若需要可用本领域技术人员已知的反应(参 见例如上述Larock，R.C.)进一步使化合物11官能化。例如，可通过 使含伯胺或仲胺的化合物11反应来完成酰胺、脲或磺酰胺的形成。 还可用例如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.(参见上述)中所述条件来对化 合物11进行去保护，以产生不受保护的化合物。例如，可从受保护 的胺除去诸如叔丁氧基羰基等保护基，产生不受保护的胺，然后使去 保护的该化合物11如上所述进一步反应。

若文献中没有报告合适地取代的咪唑并噻唑(X＝S)或咪唑并噁 唑(X＝O)，则本领域技术人员可用例如文献(WO2004110990A2)中所 述用于如本文流程II中所示的已知咪唑并噻唑(X＝S)或咪唑并噁唑 (X＝O)的条件来制备这些化合物。起始酮可市购或可由本领域技术人 员来制备。可用文献中已知的条件(参见上述Larock，R.C.)由酮14和 溴化剂(参见例如通用方法N)来制备α-溴代酮15(步骤n)。随后可使α- 溴代酮15与合适地取代的2-氨基噁唑16反应(步骤o)，产生2-取代 的噁唑-2(3H)-亚胺中间体17，然后用脱水试剂(参见例如通用方法O) 处理(步骤p)，产生期需的咪唑并噻唑(X＝S)或咪唑并噁唑(X＝O)化 合物1。在某些情况下，在合成次序的任何阶段可对R4、Rb和Rc取 代基进行另外的官能团修饰。这些修饰可包括但不限于酰胺键形成(参 见例如通用方法P)或胺的还原性胺化(参见例如通用方法R)。用于这 些转化的条件为本领域技术人员所知，可在文献(上述Larock，R.S.)中 找到。

流程I：

流程II：

缩写

ACN     乙腈

Boc     叔丁氧羰基

Bop-Cl  双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯

DCC     N，N′-二环己基碳二亚胺

DCE     1，2-二氯乙烷

DCM     二氯甲烷(亚甲基二氯)

DIEA    N，N-二异丙基乙胺

DME     1，2-二甲氧基乙烷

DMF     N，N-二甲基甲酰胺

DMSO    二甲基亚砜

dppf    1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁

EDCI    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

equiv    当量(摩尔当量)

EtOAc    乙酸乙酯

EtOH    乙醇

Et2O    乙醚

HATU    六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-

        四甲基脲鎓

HBTU    六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲

        鎓

HOAc         乙酸

HOAT         1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBT         1-羟基苯并三唑

HPLC         高压液相色谱

IBCF         氯甲酸异丁酯

IPA          异丙醇

KOAc         乙酸钾

LAH          氢化铝锂

LC/MS        液相色谱/质谱分析

MeI          碘甲烷

MeOH         甲基醇

NBS          N-溴代琥珀酰亚胺

NIS          N-碘代琥珀酰亚胺

NMP          N-甲基吡咯烷酮

NMR          核磁共振

PCC          氯铬酸吡啶鎓

PdCl2(PPh3)2 二氯·双(三苯基膦)合钯(II)

n-PrOH       正丙醇

RP-HPLC      反相高压液相色谱

Rt           保留时间

TBAF         氟化四丁基铵

TEA          三乙胺

TFA          三氟乙酸

THF          四氢呋喃

通用方法和实施例

下面流程1-17描述了通用的合成流程，这些流程用于构建本申请 中公开的大多数化合物。

流程1.咪唑并[2，1-b]噻唑或咪唑并[2，1-b]噁唑的卤化(通用方法A)

流程2.从卤代芳烃或卤代杂芳烃形成硼酸酯(通用方法B)

流程3.硼酸酯或硼酸与卤代芳烃或卤代杂芳烃的Suzuki偶联(通用方 法C)

流程4.用胺或肼置换卤代芳烃或卤代杂芳烃(通用方法D)

流程5.经由氢化作用将硝基还原为苯胺(通用方法E)

流程6.用氯化锡(II)将硝基还原为苯胺(通用方法F)

流程7.用溴化氰使二胺环化(通用方法G)

流程8.用亚硝酸钠使二胺环化(通用方法H)

流程9.用酰基氯使吡啶-2-基肼环化(通用方法I和I.1)

流程10.酰胺形成接着用亚硫酰氯环化(通用方法J和J.1)

流程11.腙形成接着用二乙酸碘苯环化(通用方法K和K.1)

流程12.芳族卤化物的羰基化(通用方法L)

流程13.Boc-保护的胺的酸裂解(通用方法M和M.1)

流程14.使用溴的酮的卤化(通用方法N)

流程15.环化形成咪唑并[1，2-b]噁唑(通用方法O)

流程16.酰胺键形成(通用方法P)

流程17.甲醛的还原性胺化(通用方法Q)

通用方法列表

通用方法A       咪唑并[2，1-b]噻唑或咪唑并[2，1-b]噁唑的卤化

通用方法B       从卤代芳烃或卤代杂芳烃形成硼酸酯

通用方法C       硼酸酯或硼酸与卤代芳烃或卤代杂芳烃的Suzuki

                偶联

通用方法D       用胺或肼置换卤代芳烃或卤代杂芳烃

通用方法E       经由氢化作用将硝基还原为苯胺

通用方法F       用氯化锡(II)将硝基还原为苯胺

通用方法G       用溴化氰使二胺环化

通用方法H       用亚硝酸钠使二胺环化

通用方法I和I.1  用酰基氯使吡啶-2-基肼环化

通用方法J和J.1  酰胺形成接着用亚硫酰氯环化

通用方法K和K.1  腙形成接着用二乙酸碘苯环化

通用方法L       芳族卤化物的羰基化

通用方法M和M.1  Boc-保护的胺的酸裂解

通用方法N       使用溴的酮的卤化

通用方法O    环化形成咪唑并[1，2-b]噁唑

通用方法P    酰胺键形成

通用方法Q    甲醛的还原性胺化

下列实施例依照其制备中使用的最终通用方法为顺序。粗体大写 字母是指所用的通用方法。提及的实施例或制备序号是指本文所述实 施例和制备。合成任何新中间体的途径均通过其名称后面括号中依序 列出的通用方法(以字母表示)来详细说明。该方案的有效实例在下文 中给出，即使用实施例#G.1.2作为非限制性来举例说明。使用以下合 成流程中提出的通用方法G，由4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5- 基]-N′2′-(3-甲基丁基)-苯-1，2-二胺制备实施例#G.1.2(6-[6-(4-氟苯基)- 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基胺)：

实施例#G.1.2的前体                                         实施例#G.1.2

通过用以下列出的反应次序制备实施例#G.1.2(4-[6-(4-氟苯基)- 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-N′2′-(3-甲基丁基)-苯-1，2-二胺)的前体：用A 从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑[WO2004110990A2实施例2中的步 骤1]和NIS开始；在C中用制备#B.1；在D中用异戊胺；用E来制 备，它们用合成流程表示如下：

                                                       实施例#G.1.2的前体

各通用方法中使用的通用合成方法遵守且包括使用所指通用方 法合成的化合物的说明。下文中指出的任何具体条件和试剂都不得认 作是对本发明范围的限制，而只是用于说明目的。所有起始原料均购 自Sigma-Aldrich，但化学名称后另有注明的除外。分析数据包括在通 用方法说明或实施例列表中。除另有说明外，所有1H NMR数据都是 在Varian Mercury Plus 400MHz仪器上收集；化学位移以百万分之一 (ppm)表示。高压液相色谱(HPLC)分析数据参考在表1中用括号中小 写字母所示方法的HPLC条件列表。

表1.LC/MS和HPLC方法

  方   法   条件   a   LC/MS：以1.3mL/分钟经3.7分钟从5％到95％ACN/0.01M乙酸   铵水溶液，保持95％ACN/0.01M乙酸铵水溶液1分钟；Zorbax   XDB C18，5μm，50×4.6mm柱。检测方法为二极管阵列(DAD)   和蒸发性光散射(ELSD)检测以及正/负电喷雾离子化法。   b   LC/MS：以1.4mL/分钟经2.0分钟从5％到95％ACN/0.01M乙酸   铵水溶液，95％ACN/0.01M乙酸铵水溶液1.5分钟；UVλ＝   210-360nm；Genesis C8，4μm，30×4.6mm柱；ESI+ve/-ve。   c   HPLC：用于色谱法的柱为21.2×250mm Hypersil C18HS柱(8   μm颗粒)。梯度为经25分钟(21mL/分钟流速)15-100％B。流动   相A为0.05N乙酸铵水性缓冲液(pH 4.5)，流动相B为HPLC级   的乙腈。检测方法为UV，λ＝254nm。   d   用于色谱法的柱为4.6×30mm Vydac Genesis C8柱(4μm颗粒)。   梯度为经1.5分钟5-60％B，然后2.5分钟内60-95％B，且保留   95％B1.2分钟(1.3mL/min流速)。流动相A为10mM乙酸铵，流   动相B为HPLC级的乙腈。检测方法为二极管阵列(DAD)和蒸发   性光散射(ELSD)检测以及正/负电喷雾离子化法。   e   HPLC：用于色谱法的柱为21.2×250mm Hypersil C18HS柱(8   μm颗粒)。梯度为经25分钟(21mL/分钟流速)5-100％B，然后6   分钟(21mL/分钟流速)100％B。流动相A为0.05N乙酸铵水性缓   冲液(pH 4.5)，流动相B为HPLC级的乙腈。检测方法为UV，λ＝   254nm。   f   HPLC：用于色谱法的柱为21.2×250mm Hypersil C18HS柱(8   μm颗粒)。梯度为经40分钟(21mL/分钟流速)20-60％B。流动相   A为0.05N乙酸铵水性缓冲液(pH 4.5)，流动相B为HPLC级的   乙腈。检测方法为UV，λ＝254nm。

制备#1：6-(2，4-二氟苯基)-5-碘代咪唑并[2，1-b]噻唑

步骤A：6-(2，4-二氟苯基)咪唑并[2，1-b]噻唑

将2-溴-2’，4’-二氟苯乙酮(7.50g，31.9mmol)和噻唑-2-胺(3.20g， 31.9mmol)加入到EtOH(85mL)中，然后在油浴中加热到约85℃约16 小时。在冰水中让混合物冷却，过滤并用EtOH洗涤。真空下于约60℃ 中干燥，得到标题化合物(5.84g，77％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.68 分钟；MS m/z：237.3(M+H)+。

步骤B：6-(2，4-二氟苯基)-5-碘代咪唑并[2，1-b]噻唑

将NIS(5.56g，24.7mmol)加入到含6-(2，4-二氟苯基)咪唑并[2，1-b] 噻唑(5.84g，24.7mmol)的DMF(60mL)中，然后于环境温度搅拌约30 分钟。用水(约500mL)稀释混合物，过滤并用Et2O洗涤，得到标题 化合物(5.17g，57.8％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.13分钟；MS m/z： 363.0(M+H)+。

制备#2：5-甲基噁唑-2-胺

在约100℃将2-溴丙醛(62.8g，458mmol)和脲(30.3g，504mmol) 加热约16小时，然后冷却，用DCM(3×50mL)萃取。用50％水性 NaOH碱化该水溶液，然后用DCM(3×50mL)萃取。经MgSO4干燥 来自碱性溶液中的合并的萃取物，过滤并蒸发，得到标题化合物(2.17 g，4.82％)，为油状物，让其静置结晶。进一步萃取得到第二批标题化 合物。总产量为4.64g(10.3％)：1H NMR(CDCl3)δ2.2(3H，s)，4.7(2H， bs)，6.30(1H，s)。

制备#3：3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛

向装有PCC(1.7g，5.9mmol)的100mL圆底烧瓶中加入DCM(25 mL)，得到橙色溶液。逐滴加入(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(0.50g， 4.90mmol)的DCM(5mL)溶液。加入约0.5g的让反应物在 环境温度下搅拌约4小时。然后通过约20g的SiO2过滤反应物，减 压浓缩得到标题化合物，为无色油状物(0.23g，47％)。1H NMR(CDCl3 δ9.95(s，1H)，8.86(s，1H)，4.87(d，J＝3.2Hz，2H)，4.50(d，J＝3.2Hz， 2H)。

制备#4：6-(2，4-二氟苯基)-5-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[2，1-b]噁唑-2-羧酸

100mL圆底烧瓶中装有含6-(2，4-二氟苯基)-5-碘代咪唑并[2，1-b] 噁唑-2-甲酸乙酯(1.08g，2.58mmol；用O从2-氨基-噁唑-5-羧酸乙酯 [Combi-blocks]与2-溴-2’，4’-二氟苯乙酮、用A与NIS反应来制备)、 6-氟吡啶-3-基硼酸(0.437g，3.10mmol；Asymchem)和含Cs2CO3(2.10g， 6.46mmol)的1，4-二氧杂环己烷(25mL)和水(5mL)，得到棕色溶液。 让氮起泡通入该溶液约5分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.181g，0.258 mmol)，接着加热到约100℃。约1小时后，让反应物冷却到环境温度 并浓缩。将该固体悬浮于DCM(10mL)，经MgSO4干燥，通过 过滤，用DCM(10mL)洗涤短柱(pad)，并真空浓缩。将得到的 固体溶于1，4-二氧杂环己烷(5mL)，将LiOH(0.309g，12.9mmol)加入 水(20mL)中。让反应物在环境温度下搅拌约1小时，这时浓缩反应物 并用1N HCl酸化。将得到的固体过滤，用约5mL水洗涤，在真空炉 中干燥，得到标题化合物(0.835g，90％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.73 分钟；MS m/z：360.1(M+H)+。

制备#5：(1R，2R)-2-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]吡啶-3-基)环丙基甲酸

用1N NaOH溶液(6mL，6mmol)处理含2-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并 [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)环丙烷甲酸(1R，2R)-乙 酯(0.15g，0.35mmol；实施例#K.1.1.17)的1，4-二氧杂环己烷(10mL) 溶液。在约60℃下将反应混合物搅拌约3小时。减压除去有机溶剂。 用1N HCl将水层酸化到约pH 6。过滤沉淀物，在加热的真空炉中于 约60℃下干燥，得到标题化合物(0.140g，99％)LC/MS(表1，方法a)Rt ＝1.72分钟；MS m/z：404.1(M+H)+。

通用方法A：咪唑并[2，1-b]噻唑或咪唑并[2，1-b]噁唑的卤化

让含6-(芳基)咪唑并[2，1-b]噻唑或6-(芳基)咪唑并[2，1-b]噁唑(优 选1当量)、卤化剂例如NBS或NIS(0.95-1.2当量，优选1.1当量)和 合适溶剂例如DMF的溶液在环境温度搅拌。在约0.5-8小时(优选1-3 小时)后，将反应物倒入水中，过滤得到的沉淀，用另外的水洗涤，在 真空炉中于约55-65℃下干燥，得到目标化合物。任选通过从适当的 一种或多种溶剂中结晶或碾碎或通过色谱法进一步纯化该物质，得到 目标化合物。

举例说明通用方法A

制备#A.1：6-(4-氟苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b]噁唑)

于环境温度搅拌含6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑(4.92g，24.3 mmol；根据WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备)、NIS (5.75g，25.6mmol)和DMF(100mL)的溶液。约3小时后，将反应物 倒入水(300mL)中，过滤得到的沉淀，用另外的水洗涤，在真空炉中 于约55-65℃下干燥，得到标题化合物(7.21g，89％)：LC/MS(表1，方 法b)Rt＝2.09分钟；MS m/z：329.1(M+H)+。

通用方法B：从卤代芳烃或卤代杂芳烃形成硼酸酯

在N2/真空吹扫下让卤代芳烃或卤代杂芳烃(优选1当量)、合适碱 (例如KOAc或TEA)(1-10当量，优选1.5-6当量)、双(戊酰)二硼或频 那醇硼烷(1-5当量，优选1-1.5当量)和合适溶剂(例如1，4-二氧杂环己 烷或DMF)的混合物脱气。然后加入催化剂(例如二氯·[1，1′-双(二苯 膦基)-二茂铁]合钯(II)络合物与DCM(1∶1))(0.02-0.20当量，优选 0.04-0.10当量)。于约80-120℃下(优选100℃下)让反应物加热约1-24 小时(优选2-18小时)，然后冷却到环境温度。任选减压下浓缩混合物， 用水和有机溶剂(例如EtOAc或DCM)稀释或在它们之间分配，过滤 除去不溶性物质，用另外的溶剂洗涤。分离各层，任选用另外的有机 溶剂萃取水层。可任选用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4或MgSO4 干燥，然后小心地倒入其它容器或进行过滤，随后减压浓缩。让该粗 产物通过从适当的一种或多种溶剂中结晶或碾碎或通过色谱法来进 一步纯化，得到目标化合物。

举例说明通用方法B

制备#B.1：2-(3-氟-4-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊 烷

在N2/真空吹扫下让4-溴-2-氟硝基苯(20.0g，90.9mmol；3B Medical Systems)、KOAc(26.8g，0.273mol；J.T.Baker)、双戊酰二硼 (23.1g，90.9mmol)和1，4-二氧杂环己烷(200mL)的混合物脱气。然后 加入二氯·[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]合钯(II)络合物与DCM(1∶1)(3.0 g，3.6mmol)，于约100℃下让反应物加热约18小时。然后让反应物冷 却到环境温度，减压下浓缩。在水(100mL)和DCM(100mL)之间分配 混合物，然后过滤除去任何固体，用另外的DCM(200mL)洗涤。分 离各层，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。让该粗 产物通过硅胶色谱法用庚烷/DCM(逐步梯度9∶1-4∶1-2∶1)纯化，得到标 题化合物(19.4g，70％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.15(m，1H)， 7.67(m，2H)，1.33(s，12H)。

通用方法C：硼酸酯或硼酸与卤代芳烃或卤代杂芳烃的Suzuki偶联

让卤代芳烃或卤代杂芳烃(优选1当量)、硼酸或硼酸酯(1-3当量， 优选1.2-1.8当量)、合适碱(例如Cs2CO3、2M Na2CO3或K3PO4，优选 Cs2CO3)(1-5当量，优选2-4当量)、催化剂(例如四(三苯基膦)合钯(0) 或二氯·双[三苯基膦)合钯，优选四(三苯基膦)合钯(0))(0.02-0.20当 量，优选0.10当量)、合适溶剂或溶剂组合(例如甲苯/水、二氧杂环己 烷/水或DME/水，优选二氧杂环己烷/水或DME/水)的混合物在约 80-120℃下(优选100℃下)加热约0.5-24小时(优选12-16小时)。冷却 到环境温度后，任选减压下浓缩混合物，用水和有机溶剂(例如EtOAc 或DCM)稀释或在它们之间分配，然后过滤除去不溶性物质，用另外 的溶剂洗涤。分离各层，任选用另外的有机溶剂萃取水层。可任选用 盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4或MgSO4干燥，然后小心地倒入 其它容器或过滤，随后减压浓缩。让该粗产物通过从适当的一种或多 种溶剂中结晶或碾碎或通过色谱法来纯化，得到目标化合物。

举例说明通用方法C

制备#C.1：5-(3-氟-4-硝基苯基)-6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑

将6-(4-氟苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b]噁唑(10.0g，27.4mmol；制备 #A.1)、2-(3-氟-4-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷 (11.9g，41.1mmol；制备#B.1)、Cs2CO3(28.6g，87.8mmol)、四(三苯 基膦)合钯(0)(3.17g，2.74mmol；Strem)、DME(150mL)和水(30.0mL) 的混合物加入到有螺纹顶的烧瓶中。密封烧瓶并在约100℃下加热约 16。冷却到环境温度后，减压下浓缩反应物以除去有机溶剂。用水(200 mL)和EtOAc(200mL)稀释得到的混合物，然后过滤除去不溶性物质。 分离各层，用另外的EtOAc(2×200mL)萃取水层。用盐水洗涤合并 的有机层，经Na2SO4干燥，然后小心倒入其它容器并浓缩。让该粗 产物通过用DCM的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(7.80g，78％)： LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.19分钟；MS m/z：342.1(M+H)+。

表C.1：用通用方法C由6-(4-氟苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b]噻唑(用通用 方法A由6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑[WO2004110990A2中的实 施例2的步骤1制备]和NIS制备)制备的实施例

  硼酸酯或硼酸   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   5-(4，4，5，5-四甲基   -1，3，2-二氧杂硼杂   环戊烷-2-基)-1H-   吲唑[NetChem]   5-[6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-1H-吲   唑     C.1.1     1.81(b)     335.4   2-(2，2，2-三氟乙酰   氨基)咪唑并   [1，2-a]吡啶-6-硼   酸[Tetrahedron   Lett 2002，43，   9051-9054]     6-[6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-咪唑   并[1，2-a]吡啶-2-基胺       C.1.2       1.56(b)       350.5   4-氟-1-异丁基   -6-(4，4，5，5-四甲基   -1，3，2-二氧杂硼杂   环戊烷-2-基)-1H-   苯并咪唑-2-基胺   [用D由5-溴-1，3-   二氟-2-硝基苯(根   据   US20040235886A1   的实施例1制备)       4-氟-6-[6-(4-氟苯基)-咪   唑并[2，1-b]噻唑-5-   基]-1-异丁基-1H-苯并   咪唑-2-基胺           C.1.3           2.06(b)           424.3

  和异丁基胺开始、   在F中用二水合氯   化锡(II)、用G、在   B中用双戊酰二硼   来制备]   2-氨基-3-(丙烷-2-   磺酰基)-3H-苯并   咪唑-5-硼酸[根据   WO2004014900中   的制备56制备]     6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-1H-苯   并咪唑-2-基胺       C.1.4       1.15(b)       350.3   2-氨基-3-(丙烷-2-   磺酰基)-3H-苯并   咪唑-5-硼酸[根据   WO2004014900中   的制备56制备]   6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-1-(丙   烷-2-磺酰基)-1H-苯并   咪唑-2-基胺     C.1.5     1.95(b)     456.4

表C.2：用通用方法C由6-(4-氟苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b]噁唑(制备 #A.1)制备的实施例

  硼酸酯或硼酸   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   3-异丙基-6-(4，4，5，5-   四甲基-1，3，2-二氧杂   硼杂环戊烷-2-   基)-1，2，4-三唑[4，3-a]   吡啶[用B由6-溴-3-   异丙基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶   (CgeneTech)和双戊   酰二硼制备]       6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-基]-3-   异丙基-1，2，4-三唑并   [4，3-a]吡啶           C.2.1           1.91(b)           362.2   3-异丁基-6-(4，4，5，5-   四甲基-1，3，2-二氧杂   硼杂环戊烷-2-   基)-1，2，4-三唑并   [4，3-a]吡啶[用B由   制备#I.1和双戊酰二   硼制备]     6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-基]-3-   异丁基-1，2，4-三唑并   [4，3-a]吡啶         C.2.2         2.01(b)         376.1

  3-甲基-5-(4，4，5，5-四   甲基-[1，3，2]二氧杂   硼杂环戊烷-2-   基)-1H-吲唑[用B由   5-溴-3-甲基-1H-吲唑   J&W PharmLab)和   双戊酰二硼制备]       5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-3-甲   基-1H-吲唑         C.2.3         1.90(b)         333.1   4-氟-1-异丁基-6-(4，   4，5，5-四甲基-1，3，2-   二氧杂硼杂环戊烷   -2-基)-1H-苯并咪唑   -2-基胺[用D从5-溴   -1，3-二氟-2-硝基苯   (根据   US20040235886A1   中的实施例1制备)   和异丁基胺开始、依   照F用二水合氯化锡   (II)、用G、依照B   用双戊酰二硼来制   备]             4-氟-6-[6-(4-氟苯基)-咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1-异丁基-1H-苯并   咪唑-2-基胺               C.2.4               1.98(b)               408.3

  4-氟-1-异丁基-6-(4，   4，5，5-四甲基-[1，3，2]   二氧杂硼杂环戊烷   -2-基)-1H-苯并三唑   [用D从5-溴-1，3-二   氟-2-硝基苯(根据   US20040235886A1   中的实施例1制备)   和异丁基胺开始、依   照F用二水合氯化锡   (II)和依照H、依照B   用双戊酰二硼来制   备]           4-氟-6-[6-(4-氟苯基)-咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1-异丁基-1H-苯并   三唑               C.2.5               2.30(b)               394.3

通用方法D：用胺或肼置换卤代芳烃或卤代杂芳烃

向含卤代芳烃或卤代杂芳烃(优选1当量)的合适有机溶剂(例如 CAN、THF、n-PrOH或IPA，优选ACN或n-PrOH)混悬液中加入胺 或肼(1-20当量，优选3-5当量)和任选碱(例如TEA、DIEA)(1-5当量， 优选2-3当量)。于约50-100℃下(优选80℃下)将反应物加热约0.5-24 小时(优选2-6小时)。如果产物在反应过程中或冷却时发生沉淀，则 直接过滤并干燥，或者，如果需要，进一步如下所述进行纯化。作为 选择，任选减压浓缩混合物，用水和有机溶剂(例如EtOAc或DCM) 稀释或在它们之间分配，然后过滤以除去不溶性物质，用另外的溶剂 洗涤。分离各层，用另外的有机溶剂萃取水层。可任选用盐水洗涤合 并的有机层，经Na2SO4或MgSO4干燥，然后小心地倒入其它容器或 过滤，随后减压浓缩。通过从一种或多种溶剂结晶或碾碎或通过色谱 法来纯化粗产物，得到目标化合物。

举例说明通用方法D

制备#D.1：(2，2-二甲基丙基)-5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-2-硝基苯基胺

向含5-(3-氟-4-硝基苯基)-6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑(0.80g， 2.2mmol；制备#C.1)的ACN混悬液(6.0mL)中加入TEA(0.63mL，4.5 mmol)和2，2-二甲基丙基胺(0.24g，2.7mmol；TCI)。于约80℃下将反 应物加热约4小时，然后冷却到约4℃。将得到的固体过滤，用冷ACN (约4℃)洗涤，在真空炉中于约55-65℃下干燥，得到标题化合物(0.89 g，96％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.62分钟；MS m/z：409.2(M+H)+。

通用方法E：经由氢化作用将硝基还原为苯胺

向经过N2/真空吹扫的取代的硝基芳烃或硝基杂芳烃(优选1当量) 和有机溶剂(例如MeOH或EtOH，优选EtOH)混合物中加入10％披钯 炭。然后引入H2气氛。在约20-60℃下(优选环境温度)约1-24小时(优 选2-3小时)后，经由真空/N2吹扫除掉H2气氛。然后可将反应混合物 用于第二反应例如通用方法G或H中。或者，通过过滤反应 物，用溶剂(例如MeOH)洗涤并减压浓缩。通过从一种或多种溶剂中 结晶或碾碎或通过色谱法来纯化粗产物，得到目标化合物。

举例说明通用方法E

制备#E.1：4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-N′2′-(3-甲基丁基)- 苯-1，2-二胺

向经过N2/真空吹扫的5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-2- 硝基苯基-(3-甲基丁基)胺(0.075g，0.17mmol；用A从6-(4-氟苯基)- 咪唑并[2，1-b]噻唑[WO2004110990A2中的实施例2的步骤1]和NIS、 用C从制备#B.1和用D从异戊胺来制备)和EtOH(4.0mL)混合物中加 入10％披钯炭(0.050g；Strem)。然后经由气球引入H2气氛。在约2.5 小时后，经由真空/N2吹扫除掉H2气氛，通过过滤反应物，用 MeOH洗涤并减压浓缩。通过用DCM/MeOH/NH4OH(980∶18∶2)的硅 胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(0.043g，61％)：LC/MS(表1，方 法b)Rt＝2.28分钟；MS m/z：395(M+H)+。

通用方法F：用氯化锡(II)使硝基还原为苯胺

让取代的硝基芳烃或杂芳烃(优选1当量)、有机溶剂(例如MeOH 或EtOH，优选EtOH)、氯化锡(II)或二水合氯化锡(II)(2-10当量，优 选5当量)混合物在约40-80℃下(优选70℃下)加热约2-36小时(优选 14-24小时)。让反应物冷却到环境温度，然后倒到冰上。用碱(例如 2M Na2CO3或饱和水性NaHCO3)将pH调整到大约8，过滤混合物以 除掉锡盐。用有机溶剂(例如EtOAc)搅拌滤饼，然后过滤1-4次(优选 3次)。然后使用各有机滤液以萃取初次的水性滤液。可任选用盐水洗 涤合并的有机层，经Na2SO4或MgSO4干燥，然后小心地倒入其它容 器或过滤，随后减压浓缩。通过从一种或多种溶剂结晶或碾碎或通过 色谱法来纯化粗产物，得到目标化合物。

举例说明通用方法F

制备#F.1：N′2′-(2，2-二甲基丙基)-4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-苯-1，2-二胺

让(2，2-二甲基丙基)-5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-2-硝 基苯基胺(0.85g，0.0020mol；制备#D.1)、二水合氯化锡(II)(2.3g，10 mmol)和EtOH(20mL)的混合物在约70℃下加热约24小时。让反应 物冷却到环境温度，然后倒到冰上。用饱和水性NaHCO3将pH调整 到大约8，过滤混合物以除掉锡盐。用EtOAc(3×100mL)搅拌滤饼， 然后过滤。然后使用各有机滤液以萃取初次的水性滤液。用盐水洗涤 合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后轻轻倒出并浓缩，得到标题化 合物(0.85g，83％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.30分钟；MS m/z：379.2 (M+H)+。

通用方法G：用溴化氰使二胺环化

于环境温度向含二胺(优选1当量)的有机溶剂(例如MeOH或 EtOH)溶液中加入含溴化氰或5M溴化氰的ACN(1-10当量，优选3-5 当量)。在约1-14小时(优选1-3小时)后，减压浓缩反应物。通过从一 种或多种溶剂结晶或碾碎或通过色谱法来纯化粗产物，得到目标化合 物。

举例说明通用方法G

实施例#G.1.1：1-(2，2-二甲基丙基)-6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑 -5-基]-1H-苯并咪唑-2-基胺

于环境温度向含N′2′-(2，2-二甲基丙基)-4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并 [2，1-b]噁唑-5-基]-苯-1，2-二胺(0.42g，0.83mmol；制备#F.1)的MeOH (10mL)溶液中逐滴加入含5M溴化氰的CAN(0.82mL；4.1mmol)。 在约2小时后，减压浓缩反应物。通过硅胶色谱法用 DCM/MeOH/NH4OH(逐步梯度：990∶9∶1-980∶18∶2-970∶27∶3)纯化粗物 质，得到标题化合物(0.32g，93％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.75分 钟；MS m/z：404.2(M+H)+。

表G.1：用通用方法G由二胺制备的实施例

  二胺   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-   基]-N′2′-(3-甲基丁基)-   苯-1，2-二胺[用A从   6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从异戊   胺和用E来制备]         6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑-5-   基]-1-(3-甲基丁   基)-1H-苯并咪唑-2-基   胺             G.1.2             1.85(b)             420.7

  4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-N′2′-   甲基-苯-1，2-二胺[用A   从6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从含2M   甲基胺的THF和用E   来制备]         6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑-5-   基]-1-甲基-1H-苯并咪   唑-2-基胺           G.1.3           1.51(b)           364.5   4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-N′2′-   异丙基-苯-1，2-二胺[用   A从6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从异丙   基胺和用E来制备]         6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑-5-   基]-1-异丙基-1H-苯并   咪唑-2-基胺           G.1.4           1.59(b)           392.5

  4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-N′2′-   异丁基-苯-1，2-二胺[用   A从6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从异丁   基胺和用E来制备]         6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑-5-   基]-1-异丁基-1H-苯并   咪唑-2-基胺           G.1.5           1.65(b)           406.6   N′2′-环己基-4-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑-5-基]-苯-1，2-二胺   [用A从6-(4-氟苯基)-   咪唑并[2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从异己   基胺和用E来制备]         1-环己基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑-5-基]-1-1H-苯并咪   唑-2-基胺           G.1.6           1.73(b)           432.6

  N′2′-苄基-4-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻唑   -5-基]-苯-1，2-二胺[用   A从6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从苄基   胺和用E来制备]         1-苄基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑-5-基]-1H-苯并咪唑   -2-基胺           G.1.7           1.70(b)           440.6   4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-   基]-N′2′(四氢吡喃-4-基   甲基)-苯-1，2-二胺[用A   从6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从4-氨   基甲基-四氢吡喃和用   E来制备]         6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑-5-   基]-1-(四氢吡喃-4-基   甲基)-1H-苯并咪唑-2-   基胺             G.1.8             1.55(b)             448.2

  N′2′-环己基甲基   -4-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑-5-基]-苯   -1，2-二胺[用A从6-(4-   氟苯基)-咪唑并[2，1-b]   噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从环己   基甲基胺和用E来制   备]           1-环己基甲基-6-[6-(4-   氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-1H-   苯并咪唑-2-基胺             G.1.9             1.93(b)             446.2   N′2′-环丙基甲基   -4-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑-5-基]-苯   -1，2-二胺[用A从6-(4-   氟苯基)-咪唑并[2，1-b]   噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从环丙   基甲基胺和用E来制   备]           1-环丙基甲基-6-[6-(4-   氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-1H-   苯并咪唑-2-基胺             G.1.10             1.66(b)             404.1

  4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-N′2′-   吡啶-2-基甲基-苯-1，2-   二胺[用A从6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从1-吡   啶-2-基甲基胺和用E   来制备]         6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑-5-   基]-1-吡啶-2-基甲基   -1H-苯并咪唑-2-基胺             G.1.11             1.60(b)             441.1   4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-N′2′-   异丁基-苯-1，2-二胺[用   D从制备#C.1和异丁基   胺开始、在F中用二水   合氯化锡(II)来制备]     6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1-异丁基-1H-苯并   咪唑-2-基胺       G.1.12       1.86(b)       390.2   N′2′-苄基-4-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基]-苯-1，2-二胺[用   D从制备#C.1和苄基胺   开始、在F中用二水合   氯化锡(II)来制备]     1-苄基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-1H-苯并咪唑   -2-基胺       G.1.13       1.92(b)       390.6

  N′2′-环丙基-4-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑-5-基]-苯-1，2-二胺   [用A从6-(4-氟苯基)-   咪唑并[2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从环丙   基胺和用E来制备]         1-环丙基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑-5-基]-1H-苯并咪唑   -2-基胺           G.1.14           1.59(b)           390.6   3-({2-氨基-5-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑-5-基]-苯基氨基}-甲   基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁   酯[用A从6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从   (+/-)-3-(氨基甲   基)-1-N-Boc-吡咯烷   (Astatech)和用E来制   备]           3-{6-[6-(4-氟苯基)-咪   唑并[2，1-b]噻唑-5-   基]-2-甲基-苯并咪唑   -1-基甲基}-吡咯烷-1-   羧酸叔丁酯               G.1.15               2.03(b)               532.7

  2-({2-氨基-5-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑-5-基]-苯基氨基}-甲   基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁   酯[用A从6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从   (+/-)-2-(氨基甲   基)-1-N-Boc-吡咯烷   (Astatech)和用E来制   备]           2-{2-氨基-6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]   噻唑-5-基]-苯并咪唑   -1-基甲基}-吡咯烷-1-   甲酸叔丁酯               G.1.16               1.78(b)               533.8   3-({2-氨基-5-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑-5-基]-苯基氨基}-甲   基)-氮杂丁烷-1-甲酸   叔丁酯[用A从6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑[WO2004110990A2   中的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从3-氨   基甲基-1-N-Boc-氮杂   环丁烷(Astatech)和用   E来制备]           3-{2-氨基-6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]   噻唑-5-基]-苯并咪唑   -1-基甲基}-氮杂环丁   烷-1-甲酸叔丁酯               G.1.17               1.74(b)               519.8

  4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-   基]-N′2′-(1-甲基-1H-吡   咯-2-基甲基)-苯-1，2-二   胺[用A从6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从(1-甲   基-1H-吡咯-2-基)甲基   胺和用E来制备]         6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噻唑-5-   基]-1-(1-甲基-1H-吡   咯-2-基甲基)-1H-苯并   咪唑-2-基胺             G.1.18             1.92(b)             443.3   N′2′-叔丁基-4-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-苯-1，2-二胺   [用D从制备#C.1和叔   丁基胺开始、在F中用   二水合氯化锡(II)来制   备]     1-叔丁基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-1H-苯并咪唑   -2-基胺         G.1.19         1.67(b)         390.2   4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-N′2′-   苯基-苯-1，2-二胺[用D   从制备#C.1和苯胺开   始、在F中用二水合氯   化锡(II)来制备]     6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1-苯基-1H-苯并咪   唑-2-基胺       G.1.20       1.80(b)       410.2

  2-{2-氨基-5-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基]-苯基氨基}-乙醇   [用D从制备#C.1和乙   醇胺开始、在F中用二   水合氯化锡(II)来制备]     2-{2-氨基-6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]   噁唑-5-基]-苯并咪唑   -1-基}-乙醇       G.1.21       1.45(b)       378.3   N′2′-(2，2-二甲基丙   基)-4-[6-(4-氟苯基)-咪   唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-   苯-1，2-二胺[用A从   6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑   [WO2004110990A2中   的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1及用D从2，2-   二甲基丙基胺和用E   来制备]         1-(2，2-二甲基丙   基)-6-[6-(4-氟苯基)-   咪唑并[2，1-b]噻唑-5-   基]-1H-苯并咪唑-2-基   胺             G.1.22             1.98(b)             420.2

 N′2′-(3-二甲基氨基  -2，2-二甲基丙  基)-4-[6-(4-氟苯基)-咪  唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-  苯-1，2-二胺[用A从  6-(4-氟苯基)-咪唑并  [2，1-b]噻唑  [WO2004110990A2中  的实施例2的步骤1]  和NIS开始、用C从制  备#B.1及用D从  2，2，N′1′，N′1′-四甲基丙  烷-1，3-二胺和用E来制  备]           1-(3-二甲基氨基-2，2-   二甲基丙基)-6-[6-(4-   氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-1H-   苯并咪唑-2-基胺               G.1.23               1.49(b)               463.3  {5-[6-(4-氟苯基)-咪唑  并[2，1-b]噁唑-5-基]-吡  啶-2-基}-肼(用A从  6-(4-氟苯基)-咪唑并  [2，1-b]噁唑[根据  WO2004110990A2中  的实施例1的步骤1-3]  和NIS开始、在C中用  2-氟吡啶-5-硼酸  (Asymchem)和在D中  用肼来制备)         6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基]-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基胺             G.1.24             1.81(a)             335.1

通用方法H：用亚硝酸钠使二胺环化

将二胺(优选1当量)和酸性水溶液(例如含6M HCl的水)的混合物 冷却到约0℃。然后加入亚硝酸钠(1-5当量，优选1-2当量)的水溶液， 让反应物缓慢升温到环境温度。在约1-18小时(优选1-4小时)后，过 滤反应物，用水洗涤并干燥。如果需要，通过从一种或多种溶剂结晶 或碾碎或通过色谱法来纯化该粗物质，得到目标化合物。

举例说明通用方法H

实施例#H.1.1：1-(2，2-二甲基丙基)-6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑 -5-基]-1H-苯并三唑

将N′2′-(2，2-二甲基丙基)-4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-苯-1，2-二胺(0.42g，0.83mmol；制备#F.1)和含6M HCl的水(2.0mL； VWR)的混合物冷却到约0℃。然后逐滴加入亚硝酸钠(0.086g，1.2 mmol)的水溶液。在约2小时后，过滤反应物，用水洗涤并在真空炉 中于约55-65℃下干燥。使得到的固体从热CAN结晶，过滤，用ACN 洗涤，在真空炉中于约55-65℃下干燥，得到标题化合物(0.19g，58％)： LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.25分钟；MS m/z：390.2(M+H)+。

表H.1：用通用方法H由二胺制备的实施例

  二胺   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-N′2′-   异丁基-苯-1，2-二胺[用   D从制备#C.1和异丁基   胺开始、在F中用二水   合氯化锡(II)来制备]     6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1-异丁基-1H-苯   并三唑       H.1.2       2.25(b)       376.2   4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-N′2′-   甲基-苯-1，2-二胺[用D   从制备#C.1和含2M甲   基胺的THF开始、在F   中用二水合氯化锡(II)   来制备]     6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1-甲基-1H-苯并   三唑         H.1.3         1.96(b)         334.1   N′2′-乙基-4-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基]-苯-1，2-二胺[用D   从制备#C.1和含2M乙   基胺的THF开始、在F   中用二水合氯化锡(II)   来制备]     1-乙基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-1H-苯并三   唑         H.1.4         2.06(b)         348.1

  4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-N′2′-   异丙基-苯-1，2-二胺[用   D从制备#C.1和异丙基   胺开始、在F中用二水   合氯化锡(II)来制备]     6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1-异丙基-1H-苯   并三唑       H.1.5       2.15(b)       362.1   N′2′-环己基-4-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-苯-1，2-二胺[用   D从制备#C.1和环己基   胺开始、在F中用二水   合氯化锡(II)来制备]     1-环己基-6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]   噁唑-5-基]-1H-苯并   三唑       H.1.6       2.42(b)       402.2   4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-苯   -1，2-二胺[用D从制备   #C.1和(1-甲基-1H-吡   咯-2-基)甲基胺开始、在   F中用二水合氯化锡(II)   来制备]       6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1H-苯并三唑         H.1.7         1.80(b)         320.1   N′2′-环丙基甲基   -4-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-基]-苯   -1，2-二胺[用D从制备   #C.1和环丙基甲基-胺   开始、在F中用二水合   氯化锡(II)来制备]     1-环丙基甲基   -6-[6-(4-氟苯基)-咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1H-苯并三唑         H.1.8         2.11(b)         374.2

  N′2′-苄基-4-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基]-苯-1，2-二胺[用D   从制备#C.1和苄基胺开   始、在F中用二水合氯   化锡(II)来制备]     1-苄基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-1H-苯并三   唑       H.1.9       2.20(b)       410.1   N′2′-叔丁基-4-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-苯-1，2-二胺[用   D从制备#C.1和叔丁基   胺开始、在F中用二水   合氯化锡(II)来制备]     1-叔丁基-6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]   噁唑-5-基]-1H-苯并   三唑       H.1.10       2.18(b)       376.2   4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-N′2′-   苯基-苯-1，2-二胺[用D   从制备#C.1和苯胺开   始、在F中用二水合氯   化锡(II)来制备]     6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基]-1-苯基-1H-苯并   三唑       H.1.11       2.26(b)       454.2

表H.2：用通用方法H由二胺制备的实例

  二胺   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   5-(6-(2，4-二氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-N1-异丙基苯   -1，2-二胺[用C从实   施例#2中的步骤A   与制备#B.1开始、在   D中用异丙基胺、在   F中用二水合氯化锡   (II)来制备]       6-(2，4-二氟苯基)-5-(1-   异丙基-1H-苯并   [d][1，2，3]三唑-6-基)咪   唑并[2，1-b]噁唑           H.2.1           2.61(a)           380.2   5-(6-(2，4-二氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-N1-(1-甲基环   丁基)苯-1，2-二胺[用   C从实施例#2中的   步骤A与制备#B.1   开始、在D中1-甲   基环丁基胺、在F中   用二水合氯化锡(II)   来制备]       6-(2，4-二氟苯   基)-5-(1-(1-甲基环丁   基)-1H-苯并[d][1，2，3]三   唑-6-基)咪唑并[2，1-b]噁   唑           H.2.2           2.81(a)           406.2

  3-(2-氨基-5-(6-(2，4-   二氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)苯   基氨基)-2，2-二甲基   丙-1-醇[用C从实   施例#2中的步骤A   与制备#B.1开始、在   D中用3-氨基-2，2-   二甲基丙-1-醇、在F   中用二水合氯化锡   (II)来制备]         3-(6-(6-(2，4-二氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-1H-苯并[d][1，2，3]三   唑-1-基)-2，2-二甲基丙   -1-醇             H.2.3             2.39(a)             424.1   1-(2-氨基-5-(6-(2，4-   二氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)苯   基氨基)-2-甲基丙-2-   醇[用C从实施例#2   中的步骤A与制备   #B.1开始、在D中   用1-氨基-2-甲基丙   -2-醇、在F中用二水   合氯化锡(II)来制备]         1-(6-(6-(2，4-二氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-1H-苯并[d][1，2，3]三   唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇           H.2.4           2.26(a)           410.1

通用方法I：用酰基氯使吡啶-2-基肼环化

将取代的吡啶-2-基肼(优选1当量)和酰基氯(1-10当量，优选5-10 当量)混合物加热回流约1-18小时(优选2-6小时)。将反应物冷却到环 境温度。加入非极性有机溶剂(例如庚烷或己烷)，持续搅拌约10-30 分钟(优选15分钟)。过滤该混合物，用另外的溶剂洗涤，得到目标化 合物，为HCl盐。或者，使HCl盐与碱例如1N NaOH反应，得到目 标化合物的游离碱。通过从一种或多种溶剂结晶或碾碎或通过色谱法 来纯化粗产物，得到目标化合物。

举例说明通用方法I

制备#I.1：6-溴-3-异丁基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶

将5-溴-2-肼基吡啶(1.00g，5.00mmol；Frontier)和异戊酰氯(5.50 mL，45.1mmol)混合物加热回流约3小时。将反应物冷却到环境温度， 然后加入庚烷(5mL)，将反应物搅拌约15分钟。过滤该混合物，用另 外的庚烷洗涤，悬浮于水/DCM(1∶1，20mL)中，然后加入1N NaOH(3.5 mL)。让该混合物搅拌约15分钟。分离各层，用DCM(2×10mL)萃取 水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到 标题化合物(0.86g，65％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.87分钟；MS m/z： 254.0(M+H)+。

表I.1：用通用方法I由{5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-吡啶 -2-基}-肼(用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[按照 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]和NIS开始、在C 中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  酰基氯   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)  m/z  ESI+  (M+H)  +     环丙烷甲酰氯   3-环丙基-6-[6-(4-氟-苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基]-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶     I.1.1     2.07(a)    369.3

    环丁烷甲酰氯   3-环丁基-6-[6-(4-氟-苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基]-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶     I.1.2     2.19(a)     374.2

通用方法I.1：用酰基氯使吡啶-2-基肼环化

让取代的吡啶-2-基肼(优选1当量)和酰基氯(1-20当量，优选5-10 当量)混合物加热回流约1-18小时(优选约2-6小时)。让反应物冷却到环 境温度。任选加入有机溶剂(例如庚烷、己烷、EtOAc或MeOH，优选 庚烷或EtOAc)和/或水或水性碱(例如饱和水性NaHCO3)，继续搅拌约 0-30分钟(优选约15-30分钟)。如果出现固体，过滤混合物，用另外的 溶剂洗涤，得到目标化合物。或者，任选减压浓缩反应混合物，在水 或水性碱(例如饱和水性NaHCO3)和有机溶剂(例如DCM)之间分配。分 离各层，用另外的有机溶剂(例如DCM)萃取水层。可任选用盐水洗涤 合并的有机层，经Na2SO4或MgSO4干燥，然后小心地倒入其它容器或 进行过滤，随后减压浓缩。无论在哪一种情况下，任选通过从适当的 一种或多种溶剂结晶和/或碾碎和/或通过色谱法来纯化粗产物，得到 目标化合物。

举例说明通用方法I.1

实施例#I.1.1：5-(3-环丁基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-6-(2，4，5-三 氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑

向圆底烧瓶中加入5-(6-肼基吡啶-3-基)-6-(2，4，5-三氟苯基)咪唑并 [2，1-b]噁唑(0.30g，0.87mmol；用A从制备#O.1与NIS开始、在C中 用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)和环丁烷甲酰氯 (1.5mL，13mmol)。将该反应混合物加热到约100℃约1小时。用庚烷 稀释反应混合物并过滤。将该固体溶于DCM(50mL)，用饱和水性 NaHCO3(50mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通 过快速色谱法(硅胶；DCM/MeOH梯度，从1∶0到19∶1)纯化粗固体， 得到标题化合物(0.28g，78％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.26分钟； MS m/z：410.1(M+H)+。

表I.1.1：用通用方法I.1由5-(6-肼基吡啶-3-基)-6-(2，4，5-三氟苯基)咪 唑并[2，1-b]噁唑(用A从制备#O.1与NIS开始、在C中用2-氟吡啶-5- 硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  酰基氯   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     2-甲基丁酰氯   5-(3-仲丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4，5-三氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑     I.1.1.2     2.29(a)     412.2      2-甲基环丙烷甲酰   氯[Oakwood]   5-(3-(2-甲基环丙   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)-6-(2，4，5-三   氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁   唑       I.1.1.3       2.27(a)       410.1

表I.1.2：用通用方法I.1由{5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]- 吡啶-2-基}-肼(用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 W02004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]与NIS开始、在C 中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  酰基氯   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     2-环己基乙酰氯   5-(3-(环己基甲   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑     I.1.2.1     2.59(a)     416.1     2-(四氢呋喃-2-基)   乙酰氯   6-(4-氟苯基)-5-(3-((四   氢呋喃-2-基)甲   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑       I.1.2.2       2.08(a)       404.1

表I.1.3：用通用方法I.1由环丁烷甲酰氯制备的实施例

  吡啶-2-基肼   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   6-(2，4-二氟苯   基)-5-(6-肼基吡啶   -3-基)咪唑并[2，1-b]   噻唑(用C从制备#1   与2-氟吡啶-5-硼酸   [Asymchem]开始、在   D中用肼来制备)     5-(3-环丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4-二氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噻唑         I.1.3.1         2.23(a)         408.1

  6-(2，4-二氟苯   基)-5-(6-肼基吡啶   -3-基)-2-甲基咪唑并   [2，1-b]噁唑(用O从   2-溴-2’，4’-二氟苯乙   酮与制备#2开始、在   A中用NIS、在C中   用2-氟吡啶-5-硼酸   [Asymchem]和在D   中用肼来制备)         5-(3-环丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4-二氟苯基)-2-   甲基咪唑并[2，1-b]噁唑           I.1.3.2           2.31(a)           406.1   6-(4-氟-2-(三氟甲   基)苯基)-5-(6-肼基   吡啶-3-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑(用N从   4’-氟-2’-(三氟甲基)   苯乙酮[Alfa Aesar]   开始、在O中用噁唑   -2-胺[GL Synthesis]   及在A中用NIS和   在C中用2-氟吡啶   -5-硼酸   [Asymchem]、在D   中用肼来制备)           5-(3-环丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(4-氟-2-(三氟甲   基)苯基)咪唑并[2，1-b]   噁唑               I.1.3.3               2.29(a)               442.1

  {5-[6-(2-氯-4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-吡啶-2-基}-   肼(用N从2’-氯-4’-   氟苯乙酮[Alfa   Aesar]、O中用噁唑   -2-胺[GL Synthesis]   及在A中用NIS、在   C中用2-氟吡啶-5-   硼酸[Asymchem]和   在D中用肼来制备)           6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(3-   环丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑             I.1.3.4             2.22(a)             408.1   {5-[6-(3，4，5-三氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-吡啶-2-基}-   肼(用N从3’，4’，5’-   三氟苯乙酮   [Oakwood]开始、O   中用噁唑-2-胺[GL   Synthesis]及在A中   用NIS、在C中用   2-氟吡啶-5-硼酸   [Asymchem]和在D   中用肼来制备)           5-(3-环丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(3，4，5-三氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑             I.1.3.5             2.45(a)             410.1

  {5-[6-(2，4-二氯苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-吡啶-2-基}-   肼(用O从2-溴   -2’，4’-二氯苯乙酮与   噁唑-2-胺[GL   Synthesis]开始、在A   中用NIS、C中用2-   氟吡啶-5-硼酸   [Asymchem]和在D   中用肼来制备)           5-(3-环丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4-二氯苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑             I.1.3.6             2.39(a)             424.1   {5-[6-(4-氯苯基)-咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基]-吡啶-2-基}-肼   (用O从2-溴-4’-氯苯   乙酮与噁唑-2-胺   [GL Synthesis]开始、   在A中用NIS、在C   中用2-氟吡啶-5-硼   酸[Asymchem]和在   D中用肼来制备)         6-(4-氯苯基)-5-(3-环丁   基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑           I.1.3.7           2.41(a)           390.1

  {5-[6-(4-氟苯基)-咪   唑并[2，1-b]噻唑-5-   基]-吡啶-2-基}-肼   (用A从6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑[根据   WO2004110990A2   中的实施例2的步骤   1制备]与NIS开始、   在C中用2-氟吡啶   -5-硼酸   [Asymchem]、在D   中用肼来制备)           3-环丁基-6-[6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噻唑-5-   基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶               I.1.3.8               1.96(d)               390.1

通用方法J：酰胺形成后接着用亚硫酰氯环化

让含杂芳基肼(优选1当量)的适当的有机溶剂(例如THF、1，4-二 氧杂环己烷或DCM，优选THF或DCM)溶液分别用羧酸或酰基氯(1.0 -1.05当量，优选1当量)和任一种肽偶联试剂(例如HBTU/HOBT， HATU、EDCI或DCC/HOBT，但优选EDCI)(0.1-5当量，优选1当 量)或碱(例如DIEA或TEA，优选TEA)(1-4当量，优选2当量)处理。 在约20-60℃下(优选环境温度)搅拌反应混合物。根据LC/MS的监测 完成反应后，将反应混合物浓缩至干燥，将该粗产物直接用于下一步 反应。或者，可用水洗涤反应混合物、经分配、用适当的干燥剂(例如 MgSO4或Na2SO4)干燥。然后将有机溶液减压浓缩至干燥。将该粗中 间体溶于适当的有机溶剂(例如THF或1，4-二氧杂环己烷，优选1，4- 二氧杂环己烷)中，使其与亚硫酰氯(1-10当量，优选2.5当量)作用， 在约80-120℃下(优选100℃下)搅拌约0.5-15小时(优选3小时)。完成 后将混合物冷却到约0℃，通过真空过滤收集沉淀。可将该固体溶于 有机溶剂(例如EtOAc、DCM或EtOAc/MeOH)中，用水洗涤。分离各 层，任选用另外的有机溶剂萃取水层。可任选用盐水洗涤合并的有机 层，经Na2SO4或MgSO4干燥，然后小心地倒入其它容器或进行过滤， 随后减压浓缩。另外，任选通过从一种或多种溶剂结晶或碾碎或通过 色谱法来进一步纯化该物质，得到目标化合物。

举例说明通用方法J

实施例#J.1.1：3-(2-氯苯基)-6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

让100mL圆底烧瓶装有含6-(4-氟苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基)咪唑 并[2，1-b]噁唑(0.35g，1.1mmol；用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁 唑[WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3]和NIS开始、在C中 用6-氟吡啶-3-基硼酸[Asymchem]和D中用含1M肼的THF来制备) 的THF(10mL)和DCM(10mL)，对其用TEA(0.17mL，1.2mmol)和 2-氯苯甲酰氯(0.14mL，1.1mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌 30分钟。然后用水洗涤反应混合物，经MgSO4干燥，过滤，减压浓 缩，得到2-氯-N′-(5-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)吡啶-2-基) 苯甲酰肼(0.50g，1.1mmol，89％)。将该粗物质溶于1，4-二氧杂环己烷 (10mL)中，用亚硫酰氯(0.2mL，2.8mmol)处理，在约100℃约30分钟 后，将混合物冷却到约0℃，通过过滤收集沉淀，用DCM(5mL)洗涤。 可将该固体溶于EtOAc/MeOH中，用水洗涤2次。对有机层用MgSO4 干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱用EtOAc然后用EtOAc/MeOH (98∶2)作为洗脱液纯化混合物，在真空炉中于约50℃下干燥，得到标 题化合物，为棕褐色固体(0.13g，27％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.38 分钟；MS m/z：430.1(M+H)+。

表J.1：用通用方法J从2-氯-N′-(5-(6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基)吡啶-2-基)苯甲酰肼[用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑 [WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3]和NIS开始、在C中用 6-氟吡啶-3-基硼酸[Asymchem]和在D中用含1M肼的THF来制备] 制备的实施例

  羧酸或酰基氯   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     新戊酰氯   3-叔丁基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基]-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶     J.1.2     2.24(a)     376.1     1-甲基环丙烷-1-羧   酸   6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-3-(1-   甲基环丙基)-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶     J.1.3     2.15(a)     374.2

通用方法J.1：与羧酸形成酰胺接着与亚硫酰氯环化

让含杂芳基肼(优选1当量)的适当的有机溶剂(例如THF，1，4-二氧 杂环己烷或DCM，优选THF或DCM)溶液与羧酸(1.0-5.0当量，优选 1.0-2.0当量)和肽偶联试剂(例如HBTU/HOBT、HATU、EDCI或 DCC/HOBT，优选EDCI)(0.1-5当量，优选1当量)作用。使反应混合 物在约20-60℃下(优选环境温度)搅拌约1-48小时(优选约1-18小时)。 将反应混合物浓缩至干燥，粗产物直接用于下一步反应。或者，可用 水稀释反应混合物，用有机溶剂(例如EtOAc或DCM)分配，任选过 滤，用水洗涤并经适当的干燥剂(例如MgSO4或Na2SO4)干燥。然后将 有机溶液减压浓缩至干燥。将粗中间体溶于适当的有机溶剂(例如THF 或1，4-二氧杂环己烷，优选1，4-二氧杂环己烷)中，并用亚硫酰氯(1-10 当量，优选2.5当量)处理，在约80-120℃下(优选约100℃下)搅拌约 0.5-15小时(优选约3-4小时)。完成后让混合物冷却到约0℃，通过真 空过滤收集沉淀。可将该固体溶于有机溶剂(例如EtOAc、DCM或 EtOAc/MeOH)并用水洗涤。分离各层，任选用另外的有机溶剂萃取水 层。可任选用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4或MgSO4干燥，然 后小心地倒入其它容器或进行过滤，随后减压浓缩。或者，可真空浓 缩反应混合物。另外，任选通过从一种或多种溶剂结晶或碾碎或通过 色谱法来进一步纯化该物质，得到目标化合物。

举例说明通用方法J.1

实施例#J.1.1.1：6-(4-氟苯基)-5-(3-(2-甲基环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑

在圆底烧瓶中加入6-(4-氟苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基)咪唑并[2，1-b] 噁唑(0.300g，0.970mmol；用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]和NIS开始、在C中用2- 氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)、DCM(10mL)、2-甲 基环丙烷甲酸(0.094mL，0.970mmol)和EDCI(0.186g，0.970mmol)。 在环境温度过夜搅拌反应混合物。加入另外量的2-甲基环丙烷甲酸 (0.094mL，0.970mmol)和EDCI(0.186g，0.970mmol)。将反应物搅拌 约6小时。加入水并在各层中分配。过滤灰色固体并弃掉。用水洗涤 有机层，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗中间体。将该粗中 间体加入到125mL的圆底烧瓶中，接着加入二氧杂环己烷(10mL)，得 到棕色混悬液。加入亚硫酰氯(0.065mL，0.89mmol)，在约100℃下搅 拌反应混合物。约4小时后，让反应混合物冷却到环境温度，真空除 去溶剂。通过快速色谱法(硅胶；DCM/MeOH梯度从1∶0到19∶1)直接纯 化该粗物质，得到标题化合物(0.079g，36％)。LC/MS(表1，方法a)Rt＝ 2.17分钟；MS 374.2 m/z(M+H)+。

表J.1.1：用通用方法J.1由{5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]- 吡啶-2-基}-肼(用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3]与NIS开始、在C中用 2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  羧酸   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   1-(三氟甲基)   环丙烷甲酸   [Matrix]   6-(4-氟苯基)-5-(3-(1-(三氟甲   基)环丙基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     J.1.1.2     2.42(a)     428.1   1-(三氟甲基)   环丁烷甲酸   [Matrix]   6-(4-氟苯基)-5-(3-(1-(三氟甲   基)环丁基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     J.1.1.3      2.51(a)     442.1   1-(叔丁氧羰   基)-4-甲基哌   啶-4-甲酸   [Arch]   4-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-基)-4-甲基   哌啶-1-甲酸叔丁酯     J.1.1.4     2.56(a)     517.2

表J.1.2：用通用方法J.1由{5-[6-(4-氯-2-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-吡啶-2-基}-肼(用N从4’-氯-2’-氟苯乙酮[Oakwood]开始、在O中 用噁唑-2-胺[GL Synthesis]、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶-5- 硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  羧酸   产物   实施例   #   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+   H)+   A#     1-甲基环丙烷   甲酸   6-(4-氯-2-氟苯   基)-5-(3-(1-甲基环丙   基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑   并[2，1-b]噁唑       J.1.2.1       2.26(a)       408.1       A-974307.0       环丁基甲酸   6-(4-氯-2-氟苯   基)-5-(3-环丁基   -[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑       J.1.2.2       2.45(a)       408.1       A-976300.0

表J.1.3：用通用方法J.1由{5-[6-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑 -5-基]-吡啶-2-基}-肼(用N从3’-三氟甲基苯乙酮开始、在O中用噁唑 -2-胺[GL Synthesis]、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸 [Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  羧酸   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)  m/z  ESI+  (M+H)  +

      1-甲基环丙烷甲酸   5-(3-(1-甲基环丙   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)-6-(3-(三氟甲   基)苯基)咪唑并[2，1-b]   噁唑       J.1.3.1       2.43(a)       424.1

表J.1.4：用通用方法J.1由{5-[6-(2-氯-4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-吡啶-2-基}-肼(用N从2’-氯-4’-氟苯基苯乙酮[Lancaster]开始、在 O中用噁唑-2-胺[GL Synthesis]、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶 -5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  羧酸   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +       1-甲基环丙烷甲酸   6-(2-氯-4-氟苯   基)-5-(3-(1-甲基环丙   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑       J.1.4.1       2.14(a)       408.1

表J.1.5：用通用方法J.1由{5-[6-(2，4-二氯苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-吡啶-2-基}-肼(用O从2-溴-2’，4’-二氯苯乙酮与噁唑-2-胺[GL Synthesis]开始、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸 [Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  羧酸   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +

      1-甲基环丙烷甲酸   6-(2，4-二氯苯   基)-5-(3-(1-甲基环丙   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑       J.1.5.1       2.33(a)       424.1       新戊酸   5-(3-叔丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-     基)-6-(2，4-二氯苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑       J.1.5.2       2.46(a)       426.1

表J.1.6：用通用方法J.1由{5-[6-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-吡啶-2-基}-肼(实施例#2中的步骤B)制备的实施例

  羧酸   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +       2-环丙基乙酸   5-(3-(环丙基甲基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-6-     基)-6-(2，4-二氟苯基)咪唑   并[2，1-b]噁唑       J.1.6.1       2.12(a)       392.2     1-甲基环丙烷   甲酸   6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-(1-   甲基环丙基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     J.1.6.2     1.81(a)     392.1

表J.1.7：用通用方法J.1由{5-[6-(2，4，5-三氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-吡啶-2-基}-肼(用A从制备#O.1与NIS开始、在C中用2-氟吡啶 -5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  羧酸   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +       2-环丙基乙酸   5-(3-(环丙基甲基)-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-6-     基)-6-(2，4，5-三氟苯基)咪唑   并[2，1-b]噁唑       J.1.7.1       2.22(a)       410.1     1-甲基环丙烷   甲酸   5-(3-(1-甲基环丙基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4，5-三氟苯基)咪唑   并[2，1-b]噁唑     J.1.7.2     2.20(a)     410.1

通用方法K：腙形成接着用二乙酸碘苯环化

让取代的吡啶-2-基-肼(优选1当量)、醛(1-5当量，优选1当量) 和合适的有机溶剂(例如MeOH和/或DCM)、含或优选不含约1-5滴 (优选3滴)合适的酸(例如HOAc、HCl或H2SO4，优选HOAc)的混合 物在约22-60℃下(优选50-60℃下)加热约0.5-24小时(优选0.5-12小 时)。此后让反应物减压浓缩，然后重新溶于合适的有机溶剂(例如 DCM或MeOH)中，加入二乙酸碘苯(1-3当量，优选1当量)。让反应 物在环境温度搅拌约0.5-8小时(优选1小时)。如果在反应期间或一旦 冷却后有产物沉淀，那么直接过滤并干燥。或者，可减压浓缩混合物， 通过色谱法纯化，用适当的溶剂碾碎，或从一种或多种溶剂中结晶， 得到目标化合物。

举例说明通用方法K

实施例#K.1.1：3-(2-氟苯基)-6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将{5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-肼(0.25g， 0.81mmol；用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]和NIS开始、在C 中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)和2-氟苯甲醛 (0.08g，0.81mmol)的混合物溶于MeOH(3mL)中，于约60℃下加热约 2小时，之后减压浓缩反应物。将得到的油状物溶于DCM(3mL)中， 在约环境温度加入二乙酸碘苯(0.28g，0.85mmol)。让反应物搅拌约1 小时，同时对反应物进行减压浓缩，通过硅胶色谱法用DCM/MeOH (90∶10)作为洗脱液纯化。在浓缩澄清的流分后，用Et2O碾磨得到的油 状物，将得到的固体过滤并干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.12 g，37％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.32分钟；MS m/z：214.3(M+H)+。

表K.1：用通用方法K由{5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-吡 啶-2-基}-肼(用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]和NIS开始、在C 中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)  m/z  ESI+  (M+H)  +

    2-甲基苯甲醛   6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-3-o-甲苯基   -[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶     K.1.2     2.38(a)     410.2   4-溴-2-氟-苯   甲醛   3-(4-溴-2-氟苯基)-6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶     K.1.3     2.60(a)     494.1   2-(2-羟基-乙   氧基)-苯甲醛   [TCI]   2-(2-{6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-苯氧   基)-乙醇     K.1.4     2.06(a)     456.2     2-三氟甲基苯   甲醛   6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-3-(2-三氟   甲基苯基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶     K.1.5     2.44(a)     464.1   4-氟-2-三氟   甲基-苯甲醛   [Lancaster]   6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-3-(4-氟-2-   三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶     K.1.6     2.52(a)     482.1     2-甲酰基苯甲   酸甲酯   2-{6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-基}-苯甲酸   甲酯     K.1.7     2.25(a)     454.2

    2-甲氧基苯甲   醛   6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-3-(2-甲氧   基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶     K.1.8     2.31(a)     426.2   3-甲酰基苯甲   腈   3-{6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-基}-苯甲腈     K.1.9     2.24(a)     479.2   4-甲酰基苯甲   腈   4-{6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-基}-苯甲腈     K.1.10     2.27(a)     479.2     4-甲酰基苯甲   酸甲酯   4-{6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-基}-苯甲酸   甲酯     K.1.11     2.34(a)     454.2     N-(4-甲酰基   苯基)-乙酰胺   N-(4-{6-[6-(4-氟苯基)-咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-苯   基)-乙酰胺     K.1.12     1.94(a)     451.3     苯甲醛   6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-3-苯基   -[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶     K.1.13     2.29(a)     454.2

  3-甲基-3H-咪   唑-4-甲醛   [Combi   Blocks]   6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-3-(3-甲基   -3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶     K.1.14     1.57(a)     400.1   氧代-乙酸乙   酯[Lancaster]   6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-羧酸乙酯     K.1.15     2.26(a)     392.2   2，6-二氟苯甲   醛   3-(2，6-二氟苯基)-6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶     K.1.16     2.32(a)     432.1   2，5-二氟苯甲   醛   3-(2，5-二氟苯基)-6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶     K.1.17     2.37(a)     432.1   5-溴-2-氟苯   甲醛   3-(5-溴-2-氟苯基)-6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶     K.1.18     2.56(a)     492.0     5-氰基-2-氟   苯甲醛   4-氟-3-{6-[6-(4-氟苯基)-咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-苯   甲腈     K.1.19     2.28(a)     439.1   3-二甲基氨基   -2，2-二甲基-   丙醛[Frinton]   (2-{6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-基}-2-甲基-   丙基)-二甲胺     K.1.20     1.96(a)     419.2

通用方法K.1：腙形成接着用二乙酸碘苯环化

让取代的吡啶-2-基-肼(优选1当量)、醛(1-5当量，优选1当量； 例如异丁醛，新戊醛或苯甲醛)和合适的有机溶剂(例如MeOH和/或 DCM)、含或优选不含约1-5滴(优选3滴)合适的酸(例如HOAc、HCl 或H2SO4，优选HOAc)的混合物在约22-60℃下(优选约50-60℃下)加 热约0.5-24小时(优选约0.5-12小时)。任选在此后让反应物减压浓缩， 然后重新溶于合适的有机溶剂(例如DCM或MeOH)中。然后加入二 乙酸碘苯(1-3当量，优选1当量)，让反应物在环境温度搅拌约0.5-8 小时(优选1小时)。如果在反应期间或一旦冷却后有产物沉淀，那么 直接过滤并干燥。或者，可任选减压浓缩混合物，通过色谱法纯化， 用适当的溶剂碾碎，或从一种或多种溶剂中结晶，得到目标化合物。

举例说明通用方法K.1

实施例#K.1.1.1：3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向圆底烧瓶中加入6-(4-氟苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基)咪唑并[2，1-b] 噁唑(0.250g，0.808mmol；用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]与NIS开始、在C中用2- 氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)、DCM(6.0mL)和3- 甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.172g，0.808mmol；Oakwood)，接着加入 HOAc(0.046mL，0.808mmol)。让反应混合物在环境温度搅拌约1小 时。在形成腙后，加入二乙酸碘苯(0.286g，0.889mmol)，让反应混合 物在环境温度搅拌约2小时。直接通过快速色谱法(硅胶；DCM/MeOH 梯度从1∶0到19∶1)纯化反应混合物，得到标题化合物(0.374g，92％)。 LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.51分钟；MS 503.3 m/z(M+H)+。

表K.1.1：用通用方法K.1由{5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]- 吡啶-2-基}-肼(用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]与NIS开始、在C 中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     甲基丁醛   5-(3-仲丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.2     2.26(a)     376.2     环戊烷甲醛   5-(3-环戊基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.3     2.33(a)     388.1   1-甲基环丁烷甲   醛(根据WO   2006064286A1   实施例5制备)   6-(4-氟苯基)-5-(3-(1-甲基   环丁基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.1.4     2.30(a)     388.1     3，3，3-三氟丙醛   [Matrix]   6-(4-氟苯基)-5-(3-(2，2，2-   三氟乙基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.1.5     2.20(a)     402.1

  4-甲酰基哌啶-1-   甲酸叔丁酯   [CHN   Technologies]   4-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)   哌啶-1-甲酸叔丁酯     K.1.1.6     2.43(a)     503.2     乙酸2-甲基-5-氧   代戊-2-醇酯   [ABChem]   乙酸4-(6-(6-(4-氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-醇   酯       K.1.1.7       1.58(a)       403.2   3，3，3-三氟-2-甲   基丙醛[Ryan   Scientific]   6-(4-氟苯基)-5-(3-(1，1，1-   三氟丙-2-基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-基)咪唑   并[2，1-b]噁唑     K.1.1.8     2.24(a)     448.2   3-羟基-3-甲基丁   醛[根据Yachi   等，J.Am.   Chem.Soc.，   1999，121，9465，   Entry#14]     1-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-3-   基)-2-甲基丙-2-醇       K.1.1.9       1.63(d)       392.1   3-甲基-3-吗啉代   丁醛   [ChemBridge]   6-(4-氟苯基)-5-(3-(2-甲基   -2-吗啉代丙基)-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-6-基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.10     2.02(a)     461.2

  4-(2-氧代乙基)   哌啶-1-甲酸叔丁   酯[PharmaCore]   -4-((6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)   甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯     K.1.1.11     2.47(a)     517.2   3-羟基-2，2-二甲   基丙醛[根据   Upadhya等，   Tetrahedron：   Asymmetry，1999，   10，2899，化合物   #3]     2-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-3-   基)-2-甲基丙-1-醇       K.1.1.12       1.92(a)       392.2     4-甲基-1H-咪唑   -5-甲醛   6-(4-氟苯基)-5-(3-(4-甲基   -1H-咪唑并-5-基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)   咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.13     1.91(a)     400.2     3-甲酰基氮杂环   丁烷-1-甲酸叔丁   酯[Bpharma]   3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)   氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁   酯       K.1.1.14       2.33(a)       475.2     2-氟-5-甲氧基苯   甲醛   5-(3-(2-氟-5-甲氧基苯基   -[1，2，4]-三唑并[4，3-a]吡   啶-6-基)-6-(4-氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.15     2.41(a)     444.1

    2，4，6-三氟苯甲   醛[Oakwood]   6-(4-氟苯基)-5-(3-(2，4，6-   三氟苯基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.1.16     2.40(a)     450.1   2-甲酰基环丙烷   甲酸(1R，2R)-乙   酯   2-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]-   三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)   环丙烷甲酸(1R，2R)-乙酯     K.1.1.17     2.25(a)     432.2     丙醛   5-(3-乙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.18     2.01(a)     348.1   3-甲酰基吡咯烷   -1-甲酸叔丁酯   [Tyger]   3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)   吡咯烷-1-甲酸叔丁酯     K.1.1.19     2.40(a)     489.2     2-乙基丁醛   6-(4-氟苯基)-5-(3-(戊-3-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑     K.1.1.20     2.35(a)     390.2     1-((二甲基氨基)   甲基)环戊烷甲   醛[Alfa Aesar]   1-(1-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)环戊基)-N，N-   二甲基甲胺       K.1.1.21       1.73(a)       445.2   2，2-二甲基丁醛   [Wiley]   6-(4-氟苯基)-5-(3-叔戊基   -[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶   -6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.22     2.34(a)     390.2

    四氢呋喃-3-甲醛   6-(4-氟苯基)-5-(3-(四氢呋   喃-3-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.1.23     1.93(a)     390.2   3，6-二氢-2H-吡   喃-4-甲醛[根据   Spreitzer等，   Monatshefte fur   chemie，1990，   121，963-970制   备]     5-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑       K.1.1.24       2.04(a)       460.2   四氢-2H-吡喃-3-   甲醛[J&W   Pharmlab]   6-(4-氟苯基)-5-(3-(四氢   -2H-吡喃-3-基)-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-6-基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.25     2.05(a)     404.2   四氢-2H-吡喃-4-   甲醛[J&W   Pharmlab]   6-(4-氟苯基)-5-(3-(四氢   -2H-吡喃-4-基)-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-6-基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.26     1.94(a)     404.2     环己-3-烯甲醛   5-(3-(环己-3-烯)-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.1.27     2.34(a)     400.2

    2-氟-4-甲氧基苯   甲醛   5-(3-(2-氟-4-甲氧基苯   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.28     2.37(a)     458.2     2-氟-4-羟基苯甲   醛[Bpharma]   3-氟-4-(6-(6-(4-氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)苯酚     K.1.1.29     2.08(a)     430.1     2，3-二羟基丙醛   1-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)   乙烷-1，2-二醇     K.1.1.30     1.68(a)     380.1     环己烷甲醛   5-(3-环己基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.31     2.44(a)     402.2     乙醛   6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基   -[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶   -6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.32     1.67(a)     334.1     2，2-二甲基四氢   -2H-吡喃-4-甲醛   5-(3-(2，2-二甲基四氢-2H-   吡喃-4-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.1.33     2.08(a)     434.2

  (顺式)-4-甲酰   基环己基氨基甲   酸叔丁酯   [Albany   Molecular   Research   Incorporated]     (顺式)-4-(6-(6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)环己基氨基甲   酸叔丁酯         K.1.1.34         2.46(a)         517.3     (反式)-4-甲酰基   环己基氨基甲酸   叔丁酯   (反式)-4-(6-(6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)环己基氨基甲   酸叔丁酯       K.1.1.35       2.42(a)       517.3

表K.1.2：用通用方法K.1由{5-[6-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-吡啶-2-基}-肼(实施例#2中的步骤B)制备的实施例

 醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +    丙醛[Fluka]   6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-   乙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.2.1     1.97(a)     366.1    2-甲基丁醛   5-(3-仲丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4-二氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.2.2     2.18(a)     394.2

  1-甲基环丁烷甲醛   (根据WO   2006064286A1实   施例5制备)   6-(2，4-二氟苯   基)-5-(3-(1-甲基环丁   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑       K.1.2.3       2.26(a)       406.1   3-羟基-3-甲基丁醛   [根据Yachi等，   J.Am.Chem.Soc.，   1999，121，9465，   Entry 14制备]   1-(6-(6-(2，4-二氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)-2-甲基丙-2-   醇       K.1.2.4       1.87(a)       410.1     4-甲基-1H-咪唑-5-   甲醛   6-(2，4-二氟苯   基)-5-(3-(4-甲基-1H-咪   唑-5-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑       K.1.2.5       1.88(a)       418.2       2-乙基丁醛   6-(2，4-二氟苯   基)-5-(3-(戊-3-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑       K.1.2.6       2.30(a)       408.2     环丙烷甲醛   5-(3-环丙基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4-二氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.2.7     2.01(a)     378.2

    环己烷甲醛   5-(3-环己基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4-二氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.2.8     2.38(a)     420.2     3-甲基氧杂环丁烷   -3-甲醛(制备#3)   6-(2，4-二氟苯   基)-5-(3-(3-甲基氧杂环   丁烷-3-基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-基)咪唑   并[2，1-b]噁唑       K.1.2.9       1.91(a)       408.2     环丁烷甲醛   5-(3-环丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4-二氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.2.10     2.14(a)     392.2     3，3-二甲基丁醛   6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-   新戊基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.2.11     2.30(a)     408.2     3-甲基丁醛   6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-   异丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.2.12     2.20(a)     394.2     新戊醛   5-(3-叔丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(2，4-二氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.2.13     2.19(a)     394.2

    四氢-2H-吡喃-4-   甲醛[J&W   Pharmlab]   6-(2，4-二氟苯   基)-5-(3-(四氢-2H-吡喃   -4-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑       K.1.2.14       1.89(a)       422.1

表K.1.3：用通用方法K.1由{5-[6-(2，4，5-三氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑 -5-基]-吡啶-2-基}-肼(用A从制备#O.1与NIS开始、在C中用2-氟吡 啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

 醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +    环丙烷甲醛   5-(3-环丙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(2，4，5-三氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.3.1     2.13(a)     396.1    新戊醛   5-(3-叔丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(2，4，5-三氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.3.2     2.29(a)     412.2    丙醛[Fluka]   5-(3-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)-6-(2，4，5-三氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.3.3     2.07(a)     384.1    异丁醛   5-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(2，4，5-三氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.3.4     2.17(a)     398.2

  3，3-二甲基   丁醛   5-(3-新戊基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(2，4，5-三氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.3.5     2.40(a)     426.2     3-甲基丁醛   5-(3-异丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(2，4，5-三氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.3.6     2.29(a)     412.2

表K.1.4：用通用方法K.1由{5-[6-(2-氯-4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑 -5-基]-吡啶-2-基}-肼(用N从2’-氯-4’-氟苯乙酮[Lancaster]开始、在O 中用噁唑-2-胺[GL Synthesis]、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶-5- 硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     2-甲基丁醛   5-(3-仲丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(2-氯-4-   氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.4.1     2.26(a)     410.1     3-甲基丁醛   6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(3-异丁   基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶   -6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.4.2     2.26(a)     410.1     环丙烷甲醛   6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(3-环丙   基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶   -6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.4.3     2.08(a)     394.1

    2-乙基丁醛   6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(3-(戊   -3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁   唑     K.1.4.4     3.04(a)     424.4     异丁醛   6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(3-异丙   基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶   -6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.4.5     2.14(a)     396.1   1-甲基环丁烷   甲醛(根据WO   2006064286A1   实施例5制备)   6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(3-(1-   甲基环丁基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.4.6     2.14(a)     422.1     新戊醛   5-(3-叔丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-6-(2-氯-4-   氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.4.7     2.27(a)     410.1

表K.1.5：用通用方法K.1由{5-[6-(4-氯-2-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑 -5-基]-吡啶-2-基}-肼(用N从4’-氯-2’-氟苯乙酮[Oakwood]开始、在O 中用噁唑-2-胺[GL Synthesis]、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶-5- 硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)  m/z  ESI+  (M+H)  +

    3-甲基丁醛   6-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3-   异丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.5.1     2.38(a)     410.1       2-乙基丁醛   6-(4-氯-2-氟苯   基)-5-(3-(戊-3-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑       K.1.5.2       3.24(a)       424.7     异丁醛   6-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3-   异丙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.5.3     2.23(a)     396.1     新戊醛   5-(3-叔丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(4-氯-2-氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑     K.1.5.4     2.37(a)     410.1

表K.1.6：用通用方法K.1由{5-[6-(3，4-二氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-吡啶-2-基}-肼(用N从3’，4’-二氟苯乙酮开始、在O中用噁唑-2-胺 [GL Synthesis]、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸 [Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     异丁醛   6-(3，4-二氟苯基)-5-(3-   异丙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.6.1     2.23(a)     380.2     3-甲基丁醛   6-(3，4-二氟苯基)-5-(3-   异丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.6.2     2.36(a)     394.2

表K.1.7：用通用方法K.1由6-(2，4-二氯苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基)咪 唑并[2，1-b]噁唑(用O从2-溴-2’，4’-二氯苯乙酮和噁唑-2-胺[GL Synthesis]开始、在A中用MS、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸 [Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     2-乙基丁醛   6-(2，4-二氯苯   基)-5-(3-(戊-3-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑     K.1.7.1     3.32(a)     440.8

    异丁醛   6-(2，4-二氯苯基)-5-(3-   异丙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.7.2     2.30(a)     412.1     3-甲基丁醛   6-(2，4-二氯苯基)-5-(3-   异丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑     K.1.7.3     2.44(a)     426.1

表K.1.8：用通用方法K.1由{5-[6-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[2，1-b]噁 唑-5-基]-吡啶-2-基}-肼(用N从3’-(三氟甲基)苯乙酮开始、在O中用 噁唑-2-胺[GL Synthesis]、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸 [Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     异丁醛   5-(3-异丙基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(3-(三氟甲基)苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.8.1     2.39(a)     412.1     新戊醛   5-(3-叔丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(3-(三氟甲基)苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.8.2     2.52(a)     426.2

表K.1.9：用通用方法K.1由6-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-(6-肼基吡啶 -3-基)咪唑并[2，1-b]噁唑(用N从4’-氟-2’-(三氟甲基)苯乙酮[Alfa Aesar] 开始、在O中用噁唑-2-胺[GL Synthesis]、在A中用NIS、在C中用 2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     3-甲基丁醛   6-(4-氟-2-(三氟甲基)苯   基)-5-(3-异丁基-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)   咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.9.1     2.33(a)     444.1     异丁醛   6-(4-氟-2-(三氟甲基)苯   基)-5-(3-异丙基-[1，2，4]   三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)   咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.9.2     2.22(a)     430.1

表K.1.10：用通用方法K.1由6-(2，4-二氟苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基) 咪唑并[2，1-b]噻唑(用C从制备#1与2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]开 始、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     异丁醛   6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-   异丙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噻唑     K.1.10.1     2.14(a)     396.1

    3-甲基丁醛   6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-   异丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噻唑     K.1.10.2     2.28(a)     410.1

表K.1.11：用通用方法K.1由6-(2，4-二氟苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基)-2- 甲基咪唑并[2，1-b]噁唑(用O从2-溴-2’，4’-二氟苯乙酮与从制备#2开 始、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中 用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     异丁醛   6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-   异丙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-2-甲   基咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.11.1     2.21(a)     394.1     3-甲基丁醛   6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-   异丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-2-甲   基咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.11.2     2.35(a)     408.1

表K.1.12：用通用方法K.1由{5-[6-(3，4，5-三氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁 唑-5-基]-吡啶-2-基}-肼(用N从3’，4’，5’-三氟苯乙酮[Oakwood]开始、 在O中用噁唑-2-胺[GL Synthesis]、在A中用NIS、在C中用2-氟吡 啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     异丁醛   5-(3-异丙基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(3，4，5-三氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.12.1     2.36(a)     398.1     3-甲基丁醛   5-(3-异丁基-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-   基)-6-(3，4，5-三氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑     K.1.12.2     2.49(a)     412.1

表K.1.13：用通用方法K.1由{5-[6-(4-氯苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基]-吡啶-2-基}-肼(用O从2-溴-4’-氯苯乙酮与噁唑-2-胺[GL Synthesis] 开始、在A中用NIS、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D 中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     异丁醛   6-(4-氯苯基)-5-(3-异丙   基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑     K.1.13.1     2.32(a)     378.1

    3-甲基丁醛   6-(4-氯苯基)-5-(3-异丁   基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑     K.1.13.2     2.45(a)     392.2     2-乙基丁醛   6-(4-氯苯基)-5-(3-(戊-3-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]   噁唑     K.1.13.3     2.57(a)     406.2

表K.1.14：用通用方法K从异丁醛制备的实施例

  肼   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   6-(2，4-二氟苯   基)-5-(6-肼基吡啶   -3-基)-N，N-二甲基   咪唑并[2，1-b]噁唑   -2-甲酰胺(用P从   制备#4与二甲基   胺开始、在D中用   肼来制备)     6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-   异丙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)-N，N-   二甲基咪唑并[2，1-b]噁   唑-2-甲酰胺         K.1.14.1         1.99(a)         451.2   6-(2，4-二氟苯   基)-5-(6-肼基吡啶   -3-基)-N-(2-羟基乙   基)咪唑并[2，1-b]   噁唑-2-甲酰胺(用   P从制备#4与2-   氨基乙醇开始、在   D中用肼来制备)     6-(2，4-二氟苯基)-N-(2-   羟基乙基)-5-(3-异丙基   -[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡   啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁   唑-2-甲酰胺         K.1.14.2         1.77(a)         467.2

  6-(2，4-二氟苯   基)-N-(3-(二甲基   氨基)丙基)-5-(6-肼   基吡啶-3-基)咪唑   并[2，1-b]噁唑-2-甲   酰胺(用P从制备   #4与N1，N1-二甲   基丙烷-1，3-二胺开   始)、在D中用肼   来制备       6-(2，4-二氟苯   基)-N-(3-(二甲基氨基)   丙基)-5-(3-异丙基   -[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡   啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁   唑-2-甲酰胺           K.1.14.3           1.62(a)           508.2   5-[6-(2，4-二氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]   噁唑-5-基]-吡啶-2-   基}-肼(用C从实   施例#2的步骤A   与6-氟-2-甲基吡   啶-3-基硼酸   [Asymchem]开始、   在D中用肼来制   备)         6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-   异丙基-5-甲基-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-6-基)咪   唑并[2，1-b]噁唑           K.1.14.4           2.84(a)           394.3

表K.1.15：用通用方法K.1由{5-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5- 基]-吡啶-2-基}-肼(用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑[根据 WO2004110990A2中的实施例2的步骤1制备]与NIS开始、在C中 用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)制备的实施例

  醛   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     异丁醛   6-[6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-3-异   丙基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶     K.1.15.1     2.21(a)     378.1     异戊醛   6-[6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噻唑-5-基]-3-异   丁基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶     K.1.15.2     2.35(a)     392.2

通用方法L：芳族卤化物的羰基化

圆底烧瓶中装有卤代芳烃(芳基溴或芳基碘，优选芳基碘)(优选1 当量)和合适的催化剂[例如二氯·双(三苯基膦)合钯(II)或四(三苯基膦) 合钯(0)，优选二氯·双(三苯基膦)合钯(II)](约0.01-20mol％，优选10 mol％)。向该反应瓶充入并排出氮气约1-5次(优选4次)，接着加入适 当的有机溶剂(例如DMF、NMP或乙二醇二甲醚，优选DMF)、有机 碱(例如TEA、N-甲基吗啉、吡啶或DIEA，优选TEA)(约1-10当量， 优选3当量)和适当的亲核底物(约1-10当量，优选5.0当量)。然后该 向烧瓶充入并排出一氧化碳约1-5次(优选3次)，让反应混合物在一 氧化碳气氛中于约60-100℃下(优选80℃下)加热约0.5-24小时(优选2 小时)。让反应混合物冷却到环境温度，减压除去溶剂，用适当的有机 溶剂(优选DCM)溶解得到的固体，用水和盐水洗涤。可任选用盐水洗 涤合并的有机层，经Na2SO4或MgSO4干燥，然后小心地倒入其它容 器或进行过滤，随后减压浓缩。通过从适当的一种或多种溶剂结晶或 碾碎或通过色谱法纯化粗产物，得到目标化合物。

举例说明通用方法L

实施例#L.1.1：3-氟-4-{6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-苯甲酰胺

用一氧化碳真空吹扫3-(4-溴-2-氟苯基)-6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并 [2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(0.20g，0.41mmol；实施例 #K.1.3)、3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇(0.21g，2.0mmol；Lancaster)和TEA (0.175mL，1.21mmol)的DMF(5mL)混合物3次，接着加入二氯·双(三 苯基膦)合钯(II)(0.03g，0.04mmol)，随后用一氧化碳真空吹扫5次。 让反应物在一氧化碳气氛中于约100℃下加热约2小时，此后让反应 物冷却并减压浓缩。将该粗物质溶于DCM，通过快速色谱法用 DCM/MeOH(90∶10)作为洗脱液纯化。在浓缩澄清流分后，用Et2O捣 碎得到的油状物。过滤并干燥得到的固体，得到标题化合物，为淡黄 色固体(0.19g，85％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.11分钟；MS m/z： 543.2(M+H)+。

表L.1：用通用方法L由3-(4-溴-2-氟苯基)-6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并 [2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(用A从6-(4-氟苯基)-咪唑 并[2，1-b]噁唑[根据WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备] 和NIS开始、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼、 在K中用4-溴-2-氟-苯甲醛来制备)制备的实施例

  亲核试剂   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +       甲醇   3-氟-4-{6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基]-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基}-苯甲   酸甲酯       L.1.2       2.40(a)       472.1     3-氨基-2，2-二甲基   -丙-1-醇   [Lancaster]   3-氟-4-{6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基]-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基}-N-(3-   羟基-2，2-二甲基-丙基)-   苯甲酰胺       L.1.3       2.11(a)       543.2       N，N-二甲基-丙烷   -1，3-二胺   N-(3-二甲基氨基丙   基)-3-氟-4-{6-[6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基]-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基}-苯甲   酰胺       L.1.4       1.76(a)       542.2

表L.2：用通用方法L从5-(3-(5-溴-2-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡 啶-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑(用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并 [2，1-b]噁唑[根据WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]与 NIS、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼、在K.1 中用5-溴-2-氟苯甲醛来制备)制备的实施例

  亲核试剂   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H   )+       2-氨基乙醇   4-氟-3-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)-N-(2-   羟基乙基)苯甲酰胺       L.2.1       1.86(a)       501.2       N1，N1-二甲基丙   烷-1，2-二胺   N-(3-(二甲基氨基)丙   基)-4-氟-3-(6-(6-(4-氟   苯基)咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)苯甲   酰胺       L.2.2       1.68(a)       542.2     3-氨基-2，2-二甲   基丙-1-醇[Alfa   Aesar]   4-氟-3-(6-(6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)-N-(3-   羟基-2，2-二甲基丙基)   苯甲酰胺       L.2.3       2.13(a)       543.2

表L.3：用通用方法L由3-(4-溴-2-氟苯基)-6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并 [2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(用A从6-(4-氟苯基)-咪唑 并[2，1-b]噁唑[根据WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备] 与NIS开始、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼、 在K.1中用4-溴-2-氟苯甲醛来制备)制备的实施例

  亲核试剂   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z ESI+   (M+H)+       (1-(氨基甲基)环   丙基)甲醇   3-氟-4-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-   基)-N-((1-(羟基甲基)   环丙基)甲基)苯甲酰胺       L.3.1       2.00(a)       541.2       2-氨基乙醇   4-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑   并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)-3-氟   -N-(2-羟基乙基)苯甲   酰胺       L.3.2       1.84(a)       501.2

表L.4：用通用方法L由3-(4-溴-2-氟苯基)-6-[6-(2，4-二氟苯基)-咪唑 并[2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(用K.1由实施例#2中的 步骤B与4-溴-2-氟苯甲醛制备)制备的实施例

  亲核试剂   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +       3-氨基-2，2-二甲   基丙-1-醇   4-(6-(6-(2，4-二氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)-3-氟   -N-(3-羟基-2，2-二甲基   丙基)苯甲酰胺      L.4.1       2.09(a)       561.2

通用方法M：Boc-保护的胺的酸裂解

向Boc-保护的胺(优选1当量)的有机溶剂(例如DCM或MeOH) 溶液中加入TFA或HCl(2-20当量，优选10-20当量)。在约1-24小 时(优选1-4小时)后，减压浓缩反应物，然后加入水性碱(例如饱和水 性NaHCO3)。用有机溶剂(例如DCM或DCM/MeOH(9∶1))萃取水层。 可任选用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4或MgSO4干燥，然后小 心地倒入其它容器或进行过滤，随后减压浓缩。通过色谱法、用适当 的溶剂捣碎或从一种或多种溶剂结晶纯化粗物质，得到目标化合物。

或者，将不纯的目标化合物溶于合适溶剂(例如MeOH或EtOH) 中，加入HCl(例如含1.25M HCl的MeOH或含1M HCl的Et2O)。如 果产物形成沉淀，则直接过滤并干燥，或若需要进一步通过用适当的 溶剂捣碎或从一种或多种溶剂结晶纯化，得到目标化合物。

举例说明通用方法M

实施例#M.1.1：6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-1-吡咯烷-2- 基甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺

向2-{2-氨基-6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]苯并咪唑-1- 基甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.22mmol；实施例#G.1.16)的 DCM(2.7mL)溶液中加入TFA(0.30mL)。约18小时后，减压浓缩反 应物，然后加入饱和水性NaHCO3，用DCM/MeOH(9∶1，3×30mL) 萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，轻轻倒出并浓缩。 通过硅胶色谱法用DCM/MeOH/NH4OH(逐步梯度，从980∶18∶2到 950∶45∶5)纯化粗物质。在浓缩柱流分后，将残留物溶于DCM，加入庚 烷直至形成沉淀。然后减压浓缩混合物，得到标题化合物(0.065g， 67％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.47分钟；MS m/z：433.1(M+H)+。

表M.1：用通用方法M从Boc-保护的胺和TFA制备的实施例

  Boc-保护的胺   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   3-{2-氨基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]噻唑   -5-基]-苯并咪唑-1-基甲   基}-氮杂环丁烷-1-甲酸   叔丁酯[用A从6-(4-氟   苯基)-咪唑并[2，1-b]噻   唑[WO2004110990A2   中的实施例2的步骤1]   和NIS开始、用C从制   备#B.1和D从3-氨基甲   基-1-N-Boc-氮杂环丁烷   [Astatech]、用E、G来   制备]           1-氮杂环丁-3-基甲   基-6-[6-(4-氟苯   基)-咪唑并[2，1-b]   噻唑-5-基]-1H-苯   并咪唑-2-基胺               M.1.2              1.35(b)               419.2

通用方法M.1：Boc-保护的胺的酸裂解

向Boc-保护的胺(优选1当量)的有机溶剂(例如DCM、二氧杂环 己烷或MeOH)溶液中加入TFA或HCl(2-20当量，优选10-20当量)。 在约0-100℃下(优选约20-60℃下)搅拌反应混合物。在约1-24小时(优 选1-4小时)后，减压浓缩反应物，然后加入水性碱(例如饱和水性 NaHCO3)。用有机溶剂(例如DCM或DCM/MeOH(9∶1))萃取水层。可 任选用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4或MgSO4干燥，然后小心 地倒入其它容器或进行过滤，随后减压浓缩。通过色谱法、用适当的 溶剂捣碎或从一种或多种溶剂结晶来纯化粗物质，得到目标化合物。 或者，将不纯的目标化合物溶于合适溶剂(例如MeOH或EtOH)中， 加入HCl(例如含1.25M HCl的MeOH或含1M HCl的Et2O)。如果产 物形成沉淀，则直接过滤并干燥，或若需要进一步通过用适当的溶剂 捣碎或从一种或多种溶剂结晶纯化，得到目标化合物。

举例说明通用方法M.1

实施例#M.1.1.1：6-(4-氟苯基)-5-(3-(哌啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡 啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑

向含有3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.364g，0.724mmol；实施例 #K.1.1.1)的圆底烧瓶中加入1，4-二氧杂环己烷(5mL)和6.0N HCl (1.21mL，7.24mmol)。在环境温度将反应混合物搅拌约2小时，然后于 约60℃下搅拌约1小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，用1.0N NaOH(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱 法(硅胶；DCM/MeOH梯度从1∶0到19∶1)将该粗固体纯化得到标题化合 物(0.221g，76％)，为白色固体。LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.64分钟； MS 403.2m/z(M+H)+。

表M.1.1：用通用方法M.1从Boc-保护的胺和TFA制备的实施例

  Boc-保护的胺   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   3-(6-(6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)氮   杂环丁烷-1-甲酸叔   丁酯[实施例   #K.1.1.14]     5-(3-(氮杂环丁-3-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑       M.1.1.2       1.53(a)       375.2   3-(6-(6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-基)   吡咯烷-1-甲酸叔丁   酯[实施例   #K.1.1.19]     6-(4-氟苯基)-5-(3-(吡咯   烷-3-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑       M.1.1.3       1.58(a)       389.2   (反式)-4-(6-(6-(4-   氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)环   己基氨基甲酸叔丁   酯[实施例   #K.1.1.35]       (反式)-4-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)环己胺         M.1.1.4         1.68(a)         417.2

  (顺式)-4-(6-(6-(4-   氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)环   己基氨基甲酸叔丁   酯[实施例   #K.1.1.34]       (顺式)-4-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)环己胺         M.1.1.5         1.75(a)         417.2

表M.1.2：用通用方法M.1由Boc-保护的胺和HCl制备的实施例

  Boc-保护的胺   产物   实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   4-(6-(6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-   基)哌啶-1-甲酸叔   丁酯[实施例   #K.1.1.6)      6-(4-氟苯基)-5-(3-(哌啶   -4-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并   [2，1-b]噁唑       M.1.2.1       1.58(a)       403.2   4-((6-(6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-   基)甲基)哌啶-1-甲   酸叔丁酯[实施例   #K.1.1.11]     6-(4-氟苯基)-5-(3-(哌啶   -4-基甲基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-6-基)咪唑   并[2，1-b]噁唑       M.1.2.2       1.61(a)       417.2

通用方法N：溴使酮卤化

在约0-40℃下(优选约23℃下)经约5分钟-2小时(优选约1小时) 向含有合适的有机溶剂(例如DCM，ACN或HOAc，优选DCM)中的酮 (优选1当量)的烧瓶中加入纯溴(0.9-1.5当量，优选0.99当量)，或将 溴作为前述有机溶剂的溶液加入(优选作为有机溶剂溶液)。可任选将 几滴含HBr的HOAc加入到反应混合物中。一旦将溴加完，在约0-40℃ 下(优选20-30℃下)让反应混合物搅拌约15分钟-4小时(优选约1小 时)。加入冷水，让混合物在环境温度搅拌约5-30分钟(优选约15分 钟)。分离各层，任选用水和/或盐水洗涤有机溶液，经Na2SO4或MgSO4 干燥，然后轻轻倒出或过滤，减压除去溶剂，得到目标化合物。无需 另外的纯化可使用该粗产物。任选可通过从适当的一种或多种溶剂中 结晶或捣碎来纯化该粗物质，以得到目标化合物。

举例说明通用方法N

实施例#N.1：2-溴-1-(2，4，5-三氟苯基)乙酮

在1L的3-颈圆底烧瓶中装有2’，4’，5’-三氟苯基苯乙酮(49.7g， 285mmol)和DCM(350mL)。烧瓶配备有含有溴(14.6mL，283mmol) 的DCM(125mL)溶液的250mL滴液漏斗。在约23℃下经约1小时 将该溶液加入到反应烧瓶中。加完溶液后，在环境温度将反应混合物 搅拌约1小时。将冰水加入到反应物烧瓶中，让混合物搅拌约15分 钟。分离各层，然后用水和盐水洗涤有机溶液，经MgSO4干燥，过滤 并减压除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(70.3g，97％)： LC/MS(表1，方法d)Rt＝2.20分钟；MS m/z 251.0(M+H)+。

通用方法O：环化以形成咪唑并[1，2-b]噁唑

向含有于一种或多种有机溶剂(例如THF、ACN、DCM、二氧杂 环己烷或THF/ACN，优选THF/ACN)中的溴代酮(1-2当量，优选1.5 当量)的烧瓶中加入任选取代的噁唑-2-胺(优选1当量)。在约0-70℃下 (优选约23℃下)将混合物搅拌约2-30小时(优选约20小时)。使反应混 合物冷却到约-78-0℃(优选约-10℃)约5-30分钟(优选约15分钟)，通 过真空过滤收集固体，用另外的有机溶剂(例如THF、CAN、DCM或 1，4-二氧杂环己烷，优选ACN)洗涤，真空干燥。向该中间体(优选1 当量)中加入有机溶剂(例如甲苯)。在约-10-23℃下(优选约0℃下)经 约15分钟-1小时(优选约30分钟)加入TiCl4(1-5当量，优选2.5当量， 溶于有机溶剂(例如甲苯))溶液。让得到的混合物在约-10-23℃下(优 选约0℃下)搅拌约30分钟-1小时(优选约30分钟)，接着加热到约 70-110℃下(优选约100℃下)约30分钟-5小时(优选约3小时)。使混 合物冷却，任选将有机溶剂轻轻倒出。将冰水加入到反应烧瓶中且搅 拌。在环境温度让得到的稠混悬液搅拌约1-12小时(优选约1小时)， 接着加入碱(例如Na2CO3)和有机溶剂(例如EtOAc或DCM)。在环境 温度让得到的混合物搅拌约30分钟-2小时(优选约1小时)，然后任选 通过过滤。分离各层，经Na2SO4或MgSO4干燥有机溶液，过 滤并减压浓缩，得到目标化合物。可任选通过从适当的一种或多种溶 剂中结晶或捣碎或通过色谱法纯化产物，得到目标化合物。

举例说明通用方法O

制备#O.1：6-(2，4，5-三氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑

在圆底烧瓶中装有2-溴-1-(2，4，5-三氟苯基)乙酮(50.0g，198 mmol；实施例#N.1)、噁唑-2-胺(11.1g，132mmol；GL Synthesis)、THF (200mL)和ACN(330mL)。让得到的混合物在约23℃下搅拌约20小 时。让混悬液冷却到约-10℃约15分钟，通过真空过滤收集固体，用 另外的ACN(150mL)洗涤，真空干燥，得到2-(2-亚氨基噁唑-3(2H)- 基)-1-(2，4，5-三氟苯基)乙酮氢溴化物(35.1g，79％)，为白色固体。将该 物质的一部分(20.0g，59.3mmol)悬浮于甲苯(140mL)，让混悬液冷却 到约0℃。经约30分钟向烧瓶中加入1.0M的TiCl4/甲苯(154mL)溶 液。在约0℃下让混合物搅拌约30分钟，然后加热到约100℃约3小 时。使混合物冷却到环境温度，轻轻倒出甲苯，搅拌中将冰加入到剩 余残留物中。加入固体Na2CO3使混合物调整到约pH 8，接着加入 EtOAc。将混合物搅拌约1小时，然后通过短柱。分离各层， 经MgSO4干燥有机溶液，过滤并减压浓缩至干燥，得到标题化合物， 为白色固体(11.7g，83％)：LC/MS(表1，方法d)Rt＝2.11分钟；MS m/z 239.1(M+H)+。

通用方法P：酰胺键形成

可以按照以下三种方式中的任一种形成酰胺键：1)向羧酸(1-5当 量)或胺(1-5当量)在合适溶剂(例如DCM、DCE、THF或1，4-二氧杂环 己烷，优选DCM)中的溶液或混悬液中加入碱(例如TEA、DIEA、吡 啶，优选TEA，1-20当量，优选1-20当量)和肽偶联试剂(例如BOP-Cl、 IBCF、HATU、EDCI，优选EDCI，1-10当量，优选1-10当量)；2) 向羧酸在合适溶剂(例如DCM、DCE、THF或1，4-二氧杂环己烷，优 选DCM)中的溶液或混悬液中加入亚硫酰氯或草酰氯(优选草酰氯) (1-5当量，优选3当量)，若用草酰氯，则加入DMF(0-1当量)，然后 让反应物搅拌约5-60分钟以形成酰基氯。或者，若可市购酰基氯，则 使用该市购物质(1-2当量，优选1.2当量)。然后将碱(例如TEA、DIEA、 吡啶、1-20当量)和胺(1-20当量，优选10当量)加入到酰基氯的溶液 或混悬液中；3)向胺(例如二甲基胺或甲基胺)和酸酐(1-5当量，优选 1-5当量；例如乙酸酐)在合适溶剂(例如DCM、DCE、THF或1，4-二 氧杂环己烷，优选DCM)中的溶液或混悬液中加入碱(例如TEA、DIEA 或吡啶，优选TEA，1-5当量，优选3当量)。在方法1、2或3任一 种以后，在约环境温度搅拌反应混合物直到反应完成(根据LC/MS或 HPLC或TLC测定)。然后按以下三种方式中的任一种纯化反应混合 物：1.)用水或饱和水性NaHCO3溶液稀释反应混合物。分离各层，用 另外的水或饱和水性NaHCO3溶液洗涤。然后经合适的干燥剂(例如 MgSO4或Na2SO4)干燥有机层，过滤并蒸发至干燥。任选通过用合适 溶剂(例如Et2O、庚烷、EtOAc、DCM或MeOH)碾碎来纯化该物质， 得到目标化合物；2.)通过硅胶短柱过滤粗反应混合物，用合适溶剂(例 如DCM，MeOH或EtOAc)洗涤并浓缩至干燥，得到目标化合物；3.) 直接将粗反应混合物装载到预填充的硅胶柱上，通过梯度洗脱用合适 溶剂系统(例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH)纯化，然后任选进一步通 过RP-HPLC纯化，得到目标化合物。

举例说明通用方法P

实施例P.1.1：1-(3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)乙酮

向含6-(4-氟苯基)-5-(3-(吡咯烷-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6- 基)咪唑并[2，1-b]噁唑(0.100g，0.26mmol；实施例#M.1.1.3)的DCM混 悬液(5mL)中加入TEA(0.04mL，0.26mmol)和乙酰氯(0.02mL，0.26 mmol)。在环境温度让反应混合物搅拌约16小时。通过快速色谱法(硅 胶；DCM/MeOH梯度从99∶1到90∶10)纯化粗反应混合物，得到标题 化合物(0.02g，17％)。LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.79分钟；MS m/z： 431.1(M+H)+。

表P.1：用通用方法P由6-(4-氟苯基)-5-(3-(吡咯烷-3-基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑[实施例#M1.1.3]制备的实施例

  酰化剂   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +        新戊酰氯   1-(3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑     并[4，3-a]吡啶-3-基)吡咯烷   -1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮       P.1.2       2.13(a)       473.2     3，3-二甲基   丁酰氯   1-(3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-基)吡咯烷   -1-基)-3，3-二甲基丁-1-酮     P.1.3     2.22(a)     487.2

表P.2：用通用方法P从5-(3-(氮杂环丁-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡 啶-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑[实施例#M.1.1.2]制备的实施 例

  酰化剂   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +       乙酸酐   1-(3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑   并[4，3-a]吡啶-3-基)氮杂环丁   -1-基)乙酮       P.2.1       1.73(a)       417.2

表P.3：用通用方法P从(1R，2R)-2-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑 -5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)环丙基甲酸[制备#5]制备的实施 例

  胺   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +       二甲基胺   (1R，2R)-2-(6-(6-(4-氟苯基)   咪唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡   啶-3-基)-N，N-二甲基环丙   烷甲酰胺      P.3.1       1.86(a)       431.2

表P.4：用通用方法P从乙酰氯制备的实施例

  胺   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +   (顺式)-4-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)环己   胺[实施例#M.1.1.5]   N-((顺式)-4-(6-(6-   (4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)环   己基)乙酰胺      P.4.1       1.84(a)       459.2   (反式)-4-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)环己   胺[实施例#M.1.1.4]   N-((反式)-4-(6-(6-   (4-氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)环   己基)乙酰胺      P.4.2       1.87(a)       459.2

  6-(4-氟苯基)-5-(3-(哌   啶-4-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑   并[2，1-b]噁唑[实施例   #M.1.2.1]   1-(4-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基)-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-3-   基)哌啶-1-基)乙酮       P.4.3       1.82(a)       445.1   6-(4-氟苯基)-5-(3-(哌   啶-3-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑   并[2，1-b]噁唑[实施例   #M.1.1.1]   1-(3-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁   唑-5-基)-[1，2，4]三   唑并[4，3-a]吡啶-3-   基)哌啶-1-基)乙酮       P.4.4       1.86(a)       445.2

表P.5：用通用方法P由6-(4-氟苯基)-5-(3-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑[实施例#M.1.2.1]制备的实施例

  酰基氯   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +       3，3-二甲基丁酰氯   1-(4-(6-(6-(4-氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)哌啶-1-   基)-3，3-二甲基丁-1-酮      P.5.1       2.26(a)       501.2       新戊酰氯   1-(4-(6-(6-(4-氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)哌啶-1-   基)-2，2-二甲基丙-1-酮      P.5.2       2.19(a)       487.2

表P.6：用通用方法P由6-(4-氟苯基)-5-(3-(哌啶-4-基甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑[实施例#M.1.2.2]制备的实施 例

  酰基氯   产物  实施例#   Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)+       新戊酰氯   1-(4-((6-(6-(4-氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-   基)-2，2-二甲基丙-1-酮      P.6.1       2.23(a)       501.2       3，3-二甲基丁酰氯   1-(4-((6-(6-(4-氟苯基)咪   唑并[2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]   吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-   基)-3，3-二甲基丁-1-酮       P.6.2       2.29(a)       515.2

通用方法Q：用甲醛的还原性胺化

向胺(优选1当量)的甲酸溶液中加入甲醛(10-100当量)溶液(含有 10-15％MeOH的37％水溶液)。让混合物在约20-150℃下(优选约100℃ 下)搅拌。约1-8小时(优选约1小时)后，使反应物冷却到环境温度，然 后用碱性水溶液(例如饱和水性Na2CO3、饱和水性NaHCO3或2N NaOH，优选饱和水性NaHCO3)中和残留物，使之在水性碱和有机溶 剂(例如DCM或EtOAc，优选DCM)之间分配。有机萃取物经Na2SO4或 MgSO4干燥，过滤，然后进行减压浓缩。通过从适当的一种或多种溶 剂中结晶或捣碎或通过色谱法来纯化该粗产物，得到目标化合物。

举例说明通用方法Q

实施例#Q.1.1：6-(4-氟苯基)-5-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑

向25mL烧瓶中装入含6-(4-氟苯基)-5-(3-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-6-基)咪唑并[2，1-b]噁唑(0.150g，0.373mmol；实施例 #M.1.2.1)的甲酸(2mL)，得到橙色溶液。加入甲醛(2.0mL，27mmol) 溶液(含有10-15％MeOH的37％水溶液)，让混合物在约100℃下搅拌。 约1小时后，让混合物冷却到环境温度，加入饱和水性NaHCO3，用 DCM(2×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥， 轻轻倒出并浓缩。通过硅胶色谱法用DCM/MeOH(逐步梯度 100∶0-95∶5)纯化该粗物质，得到标题化合物(0.013g，9％)：LC/MS(表 1，方法a)Rt＝1.59分钟；MS m/z：417.2(M+H)+。

表Q.1：用通用方法R用甲醛制备的实施例

      胺       产物      实施例#     Rt分钟   (方法)   m/z   ESI+   (M+H)   +     (顺式)-4-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)环己   胺[实施例#M.1.1.5]   (顺式)-4-(6-(6-(4-   氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-   基)-N，N-二甲基环   己胺        Q.1.2   1.43(a)   445.2     (反式)-4-(6-(6-(4-氟苯   基)咪唑并[2，1-b]噁唑   -5-基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-基)环己   胺[实施例#M.1.1.4]   (反式)-4-(6-(6-(4-   氟苯基)咪唑并   [2，1-b]噁唑-5-   基)-[1，2，4]三唑并   [4，3-a]吡啶-3-   基)-N，N-二甲基环   己胺        Q.1.3         1.82(a)         445.2

实施例#1：6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-2-吡啶-4-基-1H- 苯并咪唑

步骤A：6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-2-吡啶-4-基-1H-苯并 咪唑3-氧化物

向5-(3-氟-4-硝基苯基)-6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑(0.40g，1.1 mmol；制备#C.1)的ACN悬浮液(3.0mL)中加入TEA(0.32mL，2.3 mmol)和1-吡啶-4-基甲胺(0.14mL，1.4mmol)。在约80℃下将反应物 加热约4小时，然后冷却到约4℃。因为没有形成沉淀，加入庚烷， 接着加入冷ACN(约4℃)。过滤得到的固体，用冷ACN(约4℃)和庚 烷洗涤，在真空炉中于约55-65℃下干燥，得到标题化合物(0.19g， 37％)。然后过滤在滤液中形成的第二批产物，用ACN洗涤，在真空 炉中于约55-65℃下干燥，得到标题化合物(0.088g，17％)：LC/MS(表 1，方法b)Rt＝1.85分钟；MS m/z：412.1(M+H)+。

步骤B：6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-2-吡啶-4-基-1H-苯并 咪唑

在约70℃下将6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-2-吡啶-4- 基-1H-苯并咪唑3-氧化物(0.26g，0.56mmol)、二水合氯化锡(II)(0.64g， 2.8mmol)和EtOH(5.5mL)混合物加热约18小时。将反应物倒入冰上， 然后用饱和水性NaHCO3将pH调整到约8，过滤除去锡盐。用EtOAc (3×30mL)搅拌滤饼，然后过滤。然后使用各有机滤液以萃取初始水 性滤液。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，轻轻倒出并浓 缩。向该粗物质中加入含6M HCl的水(0.94mL；VWR)。使反应物冷 却到约0℃，然后逐滴加入含NaNO2(0.058g，0.85mmol)的水(0.53 mL)。约2小时后，通过LC-MS观察不到反应。过滤反应物，用水洗 涤，在真空炉中于55-65℃下干燥，得到标题化合物(0.15g，64％)： LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.82分钟；MS m/z：396.2(M+H)+。

实施例#2：6-[6-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-3-异丙基 -[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

步骤A：6-(2，4-二氟苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b]噁唑

在环境温度向装有6-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑(5.0g，23 mmol；用A由6-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3用2-溴-1-(2，4-二氟苯基)- 乙酮代替2-溴-1-(4-氟苯基)-乙酮来制备]制备)和DMF(100mL)的圆 底烧瓶中加入含NIS(5.4g，24mmol)的DMF(20mL)溶液。让反应物 在环境温度搅拌约1小时后，将其倒入水(800mL)中。过滤得到的沉 淀物，用水(2×20mL)洗涤，在真空炉中干燥约16小时，得到标题化 合物(7.5g，95％)，为淡黄色固体：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.04分钟； MS m/z：347.0(M+H)+。

步骤B：{5-[6-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-吡啶-2-基}-肼

在环境温度将6-(2，4-二氟苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b]噁唑(5g，14.5 mmol)、2-氟吡啶-5-硼酸(3.1g，22mmol；Asymchem)、Cs2CO3(12g，36 mmol)和反式-二氯·[双(三苯基膦)]合钯(II)(1.1g，1.5mmol)的混合物 溶于1，4-二氧杂环己烷(100mL)和水(10mL)中。用N2真空吹扫反应物 3次，接着加热到约80℃约2小时。使反应物冷却到环境温度后，减 压浓缩。将得到的油状物溶于DCM，通过硅胶短柱过滤，用DCM(3 ×10mL)洗涤硅胶。减压浓缩滤液，提供黄色固体。将该固体溶于 n-PrOH(50mL)，接着加入水合肼(5.0mL，160mmol)，让反应物在约 100℃下加热约16小时。到时浓缩反应物，用Et2O捣碎得到的固体并 过滤。用水洗涤滤饼，在真空炉中干燥约16小时，得到标题化合物(2 步2.98g，63％)，为灰白色固体：LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.62分钟； MS m/z：342.1(M+H)+。

步骤C：6-[6-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶

在圆底烧瓶中将{5-[6-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-吡 啶-2-基}-肼(0.35g，1.1mmol)和2-甲基丙醛(0.1mL，1.1mmol)溶于 MeOH(5mL)中，接着加热到约60℃约1小时。使反应物冷却到环境 温度，然后加入二乙酸碘苯(0.35g，1.1mmol)，接着搅拌约1小时。 然后通过快速色谱法用DCM/MeOH(90∶10)作为洗脱液直接纯化反应 物，接着用Et2O滴定，得到标题化合物(0.075g，18％)，为灰白色固体： LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.12分钟；MS m/z：380.2(M+H)+。

实施例#3：(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3-基)甲醇

在约60℃下使6-(4-氟苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基)咪唑并[2，1-b]噁 唑(0.250g，0.808mmol；用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]与NIS开始、在C 中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)和2-(叔丁基二 甲基硅氧基)乙醛(0.141g，0.808mmol)在MeOH(6mL)中加热约1.0小 时。蒸发MeOH，然后加入DCM(6mL)，接着加入二乙酸碘苯(0.260 g，0.808mmol)。让反应物搅拌约15分钟，然后用DCM稀释。用饱和 水性NaHCO3萃取混合物，然后分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并 蒸发。让残留物溶于THF(3mL)中，然后加入TBAF(1M的THF溶 液，0.889mL，0.889mmol)。让混合物在环境温度搅拌约15分钟，然 后加入EtOAc(20mL)。用饱和水性NaHCO3萃取混合物，然后分离 有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法在10g硅胶 上用9∶1的DCM/MeOH作为洗脱液纯化残留物。蒸发含有产物的流 分，用Et2O(4mL)捣碎残留物。通过过滤收集该固体，然后在60℃ 下真空干燥2天，得到标题化合物(0.109g，38.6％)，为淡黄色固体： LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.75分钟；MS m/z：350.1(M+H)+。

实施例#4：2-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3-基)丙-2-醇

将6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡 啶-3-甲酸乙酯(0.250g，0.639mmol；用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并 [2，1-b]噁唑[根据WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]与 NIS开始、在C中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼、在 K.1中用2-氧代乙酸乙酯来制备)悬浮于THF(2.5mL)中，然后冷却到 约-78℃。加入甲基溴化镁(在THF中1.4M，1.0mL，1.40mmol)，然 后让混合物升温到环境温度。加入另外的甲基溴化镁(0.20mL；0.28 mmol)，然后使混合物搅拌约15分钟。加入饱和氯化铵水溶液(1-2 mL)，然后让混合物搅拌过夜。用DCM稀释反应物，然后分离各层。 经MgSO4干燥有机溶液，然后过滤。蒸发滤液，然后通过快速色谱法 在10g硅胶上用95∶5的DCM/MeOH作为洗脱液纯化，得到残留物， 用Et2O/庚烷捣碎，得到标题化合物(0.010g，4.1％产率)：LC/MS(表 1，方法a)Rt＝1.89分钟；MS m/z：378.1(M+H)+。

实施例#5：5-(6-(2，4-二氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-3-异丙基苯并 [d]异噁唑

步骤A：4-溴-2-(1-羟基-2-甲基丙基)苯酚

在环境温度将含5-溴-2-羟基苯甲醛(4.00g，19.9mmol)的Et2O (40.0mL)和THF(10.0mL)逐滴加入到异丙基氯化镁(在Et2O中2M， 29.8mL，59.7mmol)中。让反应物搅拌约15分钟，然后加入MeOH(5 mL)，接着加入饱和水性NH4Cl和1N HCl。用EtOAc萃取反应物， 然后用盐水萃取合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标 题化合物，为油状物(5.96g，＞100％产率)。NMR显示有某些EtOAc 但当其在下一步时被用掉：1H NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，d)，1.03 (3H，d)，2.06(1H，m)，2.77(1H，s)，4.49(1H，d)，6.78(1H，d)，7.02(1H，s)， 7.25(1H，dd)，8.11(1H，s)。

步骤B：1-(5-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙-1-酮

将4-溴-2-(1-羟基-2-甲基丙基)苯酚(4.88g，19.9mmol)溶于DCM (50mL)中，然后加入二氧化锰(2.44g，23.8mmol)。于环境温度在搅拌 约2小时后，加入另一部分的二氧化锰(2.44g，23.8mmol)，然后将混 合物加热到约40℃。在约2天后，过滤混合物，然后蒸发，通过快速 色谱法在硅胶上用9∶1的庚烷/EtOAc作为洗脱液纯化残留物，得到标 题化合物(0.82g，17％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.38分钟；MS m/z： 241.1(M-H)-。

步骤C：5-溴-3-异丙基苯并[d]异噁唑

将1-(5-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙-1-酮(0.82g，3.37mmol)溶于 EtOH(10mL)中，然后加入羟胺(50％的水溶液，0.267g，4.05mmol)， 接着加入HOAc(1滴)。将混合物加热到约80℃约2小时。使混合物 冷却，然后减压蒸发，得到油状物。加入乙酸酐(2mL，20mmol)，在 环境温度将混合物搅拌约45分钟。减压浓缩混合物，然后加入吡啶(7 mL)，然后将混合物加热到约145℃约3小时。让混合物冷却，用1N HCl处理，EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机萃取物，过滤并蒸发残留 物，然后将其溶于DME(4mL)中。加入碳酸铯(1.09g，3.35mmol)， 在微波中让混合物在约150℃下加热约30分钟。蒸发混合物，然后通 过快速色谱法用9∶1的庚烷/EtOAc纯化，得到标题化合物(0.12g， 15％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.33分钟；MS m/z：340.1(M+H)+。

步骤D：5-(6-(2，4-二氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-3-异丙基苯并[d] 异噁唑

将含5-溴-3-异丙基苯并[d]异噁唑(0.120g，0.500mmol)、双戊酰二 硼(0.130g，0.512mmol)、乙酸钾(0.098g，0.99mmol)和PdCl2(dppf) (0.033g，0.045mmol)的DMF(3mL)加热到约90℃约2小时，然后冷 却，蒸发，用DCM捣碎，然后过滤。减压浓缩滤液，得到深色油状 物，将其溶于1，4-二氧杂环己烷(3mL)和水(0.5mL)中。加入碳酸铯 (0.405g，1.24mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.035g，0.050mmol)和6-(2，4-二氟 苯基)-5-碘代咪唑并[2，1-b]噁唑(0.173g，0.500mmol；实施例#2，步骤 A)，将混合物加热到约90℃油浴约16小时。蒸发溶剂，通过反相色 谱法纯化该物质(表1，方法c)。蒸发含所需产物的流分，导致沉淀， 通过过滤收集，得到标题化合物(0.012g，6.33％产率)，为棕色固体： LC/MS(表1，方法a)Rt＝3.08分钟；MS m/z：380.1(M+H)+。

实施例#6：4-氟-3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-3-基)苯甲酸

向4-氟-3-{6-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3-基}-苯甲腈(0.15g，0.34mmol；实施例#K.1.19)的水(1 mL)混悬液中加入NH4OH(在水中28-30％，2.0mL，51mmol)和1M NaOH(1mL，1.0mmol)。在约65℃下让反应混合物搅拌约8小时。加 入氨水(在1，4-二氧杂环己烷中0.5M，10mL)，在约65℃下让反应混 合物搅拌约72小时。减压除去有机溶剂，用乙酸铵水溶液缓冲水层。 通过反相制备型色谱法(表1，方法e)纯化该粗物质。通过用热MeOH 捣碎来纯化得到的物质，得到标题化合物(0.038g，23％)LC/MS(表1， 方法a)Rt＝1.84分钟；MS m/z：458.1(M+H)+。

实施例#7：2-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3-基)乙醇

将6-(2，4-二氟苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基)咪唑并[2，1-b]噁唑(0.20g， 0.65mmol；用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]与NIS开始、在C 中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)和3-(叔丁基二 甲基硅氧基)丙醛(0.12g，0.65mmol；Toronto)溶于MeOH(5.0mL)，加 热到约65℃约1小时。蒸发MeOH，然后加入DCM(5mL)，接着加 入二乙酸碘苯(0.21g，0.65mmol)。让反应物搅拌约16小时，然后蒸 发。将得到的固体溶于含1M TBAF的THF(5mL)中。使反应物搅拌 约30分钟。蒸发THF，通过反相HPLC(表1，方法f)纯化该粗物质。 减压浓缩含有产物的流分，过滤得到的沉淀物，在约60℃下真空干 燥约16小时，得到标题化合物(0.033g，14％)，为白色固体：LC/MS(表 1，方法a)Rt＝1.76分钟；MS m/z：364.1(M+H)+。

实施例#8：5-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b] 噁唑

将6-(2，4-二氟苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基)咪唑并[2，1-b]噁唑(0.20g， 0.65mmol；用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑[根据 WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]与NIS开始、在C 中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)和2-氧代乙酸 乙酯(0.65mL，9.7mmol)溶于MeOH(5.0mL)中，加热到约65℃约1 小时。蒸发MeOH，然后加入DCM(5mL)，接着加入二乙酸碘苯(0.53 g，1.6mmol)。让反应物搅拌约15分钟，然后蒸发DCM，用Et2O捣 碎得到的固体。将该固体溶于1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，逐滴加入 溶于水(2mL)的LiOH(0.060g，2.4mmol)，接着加热到约50℃约30 分钟。蒸发1，4-二氧杂环己烷，用1N HCl将pH调整到约1。过滤得 到的沉淀物，用水(约10mL)洗涤，在真空炉中干燥，得到标题化合 物(0.31g，80％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.88分钟；MS m/z：320.1 (M+H)+。

实施例#9：(反式)-4-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-甲基环己胺

向100mL圆底烧瓶中加入(反式)-4-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b] 噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(4.00 g，7.74mmol；实施例#K.1.1.35)和MeI(0.533mL，8.52mmol)，然后使 其溶于THF(10mL)中。加入NaH(0.619g，15.5mmol)。让反应物于 环境温度搅拌约16小时，然后加入TFA(5mL)。让反应物在环境温 度搅拌约2小时，之后用水性NaHCO3终止反应，分离有机层。用 DCM洗涤水层，经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通 过硅胶色谱法用EtOAc/MeOH(梯度为1∶0-9∶1)纯化该粗物质，得到标 题化合物(0.032g，1.0％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.6分钟；MS m/z： 431.2(M+H)+。

实施例#10：3-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙酸

在100mL圆底烧瓶中将6-(4-氟苯基)-5-(6-肼基吡啶-3-基)咪唑并 [2，1-b]噁唑(0.20g，0.65mmol；用A从6-(4-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噁唑 [根据WO2004110990A2中的实施例1的步骤1-3制备]与NIS开始、 在C中用2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]、在D中用肼来制备)和3，3-二 甲基二氢呋喃-2，5-二酮(0.091g，0.71mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(5 mL)，将该混合物加热到约100℃。约2小时后，让反应物冷却到环 境温度，真空浓缩。将该粗物质溶于DCM，加入Et2O后结晶。过滤 得到的固体并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.22g，81％)： LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.86分钟；MS m/z：420.2(M+H)+。

实施例#11：4-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-醇

向25mL烧瓶装入含乙酸4-(6-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-醇酯(0.196g，0.438 mmol；实施例#K.1.1.7)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)，得到黄色溶液。 向该溶液中加入5.0M水性HCl(0.44mL，2.2mmol)，在环境温度搅拌 混合物。约16小时后，将水性NaOH加入到该混合物中，形成沉淀。 经由过滤收集沉淀，用水漂洗。在真空炉中干燥该物质，得到标题化 合物，为灰白色固体(0.036g，21％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.89分 钟；MS m/z：406.2(M+H)+。

实施例#12：3-(6-(6-(2，4-二氟苯基)咪唑并[2，1-b]噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙-1-醇

向50mL圆底烧瓶中加入含3，3-二甲基二氢呋喃-2，5-二酮(1.0g， 7.80mmol)的THF(25mL)，得到无色溶液。让该溶液冷却到约-78℃， 接着分3批加入LAH(1.48g，39.0mmol)。让反应物升温到环境温度， 并使其搅拌约2小时。加入1N NaOH(约10mL)和EtOAc(约10mL)， 使反应物搅拌约1小时。让反应物通过过滤，分离有机层，经 MgSO4干燥，减压浓缩，得到洁净无色油状物。向该油状物中逐滴加 入Dess-Martin氧化剂(3.1g，7.3mmol)的DCM(5mL)溶液，使反应物 搅拌约1小时。然后减压浓缩反应物，悬浮于Et2O中，通过硅胶短柱 过滤，随后减压浓缩。向得到的油状物中加入5-[6-(2，4-二氟苯基)-咪 唑并[2，1-b]噁唑-5-基]-吡啶-2-基-肼(0.25g，0.76mmol；用C从实施例 #2的步骤A与2-氟吡啶-5-硼酸[Asymchem]开始、在D中用肼来制备) 和MeOH(5mL)，接着加热到约60℃约1小时。然后让反应物冷却到 环境温度，加入二乙酸碘苯(0.246g，0.764mmol)，让反应物搅拌约1 小时。然后减压浓缩反应物，通过硅胶色谱法(40g SiO2，梯度从0％到 10％的MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体。(0.01g， 3％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.93分钟；MS m/z：424.2(M+H)+。