手性轮环藤宁化合物及其用途
阅读：538发布：2021-06-19
专利汇可以提供手性轮环藤宁化合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一系列 手性 DOTA、D03A、D02A、DO1A、轮环藤宁及其金属配合物的制备，上述化合物显示出优于先前基于DOTA的化合物的性能，因此作为诊断应用的平台具有潜在的价值。手性DOTA显示出高丰度的扭曲四方反棱柱(TSA)几何构型，有利于它们被用作潜在的MRI 造影剂 ，而它们在温和条件下的快速标记特性使其成为用作 放射性 金属螯合剂的极好候选物。，下面是手性轮环藤宁化合物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的手性轮环藤宁：
其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4各自独立地选自氢、具有1-10个碳原子的烷基、苄基、取代的苄基、醋酸根、α-取代的醋酸根、–[CH2]m-N(R5)(R6)、–[CH2]m(C6H4)N(R5)(R6)、–[CH2]m(C6H4)N(R5)[CH2]nSO3R7、–[CH2]m-SR7、–[CH2]mOH、–CHOHCH3、–[CH2]mCO2H、–[CH2]mCON(R5)
6
(R)、–[CH2]m(C6H4)O[CH2]nCO2H、–CH2(C6H4)O[CH2]mSO3H、–CH2(C6H4)OCH2CONH-[CH2]mSO3H、–[CH2]m-NHTs、6-(取代甲基)吡啶甲酸根、
其中m和n是选自1-10的整数，R5、R6和R7各自独立地选自氢、醋酸根、具有1-10个碳原子
的烷基和任选取代的苄基。
1 2 3 4
2.根据权利要求1所述的手性轮环藤宁，其中R 、R、R 和R各自独立地选自甲基、乙基、
异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、–[CH2]mOH、–CHOHCH3、–[CH2]mCO2H、–[CH2]mCONH2、–[CH2]mSH、–[CH2]mSCH3、4-溴代苄基、4-硝基苄基、4-氨基苄基、–CH2(C6H4)NH-CH2CO2H、–CH2(C6H4)N(CH2CO2H)2、–CH2(C6H4)NH[CH2]mSO3H、–[CH2]m-NH2、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、–CH2(C6H4)OCH2CO2H、–CH2(C6H4)O[CH2]mSO3H、–CH2(C6H4)OCH2CONH-[CH2]mSO3H、
3.根据权利要求1所述的手性轮环藤宁、其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、–[CH2]mOH、–CHOHCH3、–CH2CO2H、–CH(CH3)CO2H、–[CH2]mCO2H、–[CH2]mCONH2、–[CH2]m-NH2、–[CH2]mSCH3、苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-溴代苄基、4-硝基苄基、4-氨基苄基、乙基(6-(甲基取代的)-4-((2,4,6-三甲氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-
基)(甲基)次膦酸根、-[CH2]m-NHTs、6-(取代甲基)吡啶甲酸根、
4.根据权利要求1-3中任一项所述的手性轮环藤宁，其选自由以下各项组成的组：
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2S,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((S)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙酰
胺；
2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙酰
胺；
3,3',3”-((2S,5S,8S,11S)-11-(3-羧丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8-三基)
三丙酸；
3,3',3”-((2R,5R,8R,11R)-11-(3-羧丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8-三基)
三丙酸；
3,3',3”-((2S,5S,8S,11S)-11-(4-氨基-4-氧代丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,
5,8-三基)三丙酰胺；
3,3',3”-((2R,5R,8R,11R)-11-(4-氨基-4-氧代丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,
5,8-三基)三丙酰胺；
(1S,1'S,1”S,1”'S)-1,1',1”,1”'-((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,
5,8,11-四基)四乙醇；
(1R,1'R,1”R,1”'R)-1,1',1”,1”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,
5,8,11-四基)四乙醇；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四甲硫醇；
((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四甲硫醇；
((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四甲醇；
((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四甲醇；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
4,4',4”,4”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(丁
烷-1-胺)；
4,4',4”,4”'-((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(丁
烷-1-胺)；
1,1',1”,1”'-(((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(丙
烷-3,1-二基))四胍；
1,1',1”,1”'-(((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(丙
烷-3,1-二基))四胍；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷三甲酸酯；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
4,4',4”,4”'-(((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚
甲基))四苯酚；
4,4',4”,4”'-(((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚
甲基))四苯酚；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
4,4',4”,4”'-(((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚
甲基))四苯胺；
4,4',4”,4”'-(((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚
甲基))四苯胺；
5,5',5”,5”'-(((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚
甲基))四(2-甲氧基苯磺酸)；
5,5',5”,5”'-(((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚
甲基))四(2-甲氧基苯磺酸)；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；
2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二
乙酸；
2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二
乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三
基)三乙酸；
2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三
基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,
7,10-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,
7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；
2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二
乙酸；
2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二
乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三
基)三乙酸；
2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三
基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,
7,10-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,
7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；
2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)
二乙酸；
2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)
二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-
三基)三乙酸；
2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-
三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,
4,7,10-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,
4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二
乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三
基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,
7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙
酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-
二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-胍基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙
酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-胍基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-
二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-胍基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-胍基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)
二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-
三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,
4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((S)-1-羟乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)
乙酸；
2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((S)-1-羟乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,
7-二基)二乙酸；
2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((S)-1-羟乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((S)-1-羟乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十
二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-
基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,7-二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环
十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(巯基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙
酸；
2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(巯基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二
基)二乙酸；
2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(巯基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,
4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(巯基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(羟甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸；
2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(羟甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二
基)二乙酸；
2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(羟甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,
7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(羟甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙
酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-
二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”',2””-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,2,5,8,11-五基)
五乙酸；
2,2',2”,2”',2””,2””'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,2,5,7,8,
11-六基)六乙酸；
2,2',2”,2”',2””,2””',2”””-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,2,4,
5,7,8,11-七基)七乙酸；
2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,2,4,5,7,8,10,11-辛基)八乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,7-二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环
十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮
杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
3,3',3”,3”'-((2S,5S,8S,11S)-1-(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-
四基)四丙酸；
3,3',3”,3”'-((2S,5S,8S,11S)-1,7-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,
11-四基)四丙酸；
3,3',3”,3”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,
8,11-四基)四丙酸；
3,3',3”,3”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
2,5,8,11-四基)四丙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-氨基-3-氧代丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-氨基-3-氧代丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,7-二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-氨基-3-氧代丙基)-1,4,7,10-四氮杂环
十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-氨基-3-氧代丙基)-1,4,7,10-四氮
杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)
乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,
7-二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十
二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙
酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-
二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙
酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-
二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙
酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-
二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙
酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-
二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十
二烷-1,7-二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环
十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮
杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十
二烷-1,7-二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环
十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮
杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1-基)乙酸；
2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十
二烷-1,7-二基)二乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四氮杂
环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四
氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-(2-氧代-2-((3-磺基丙基)氨基)乙
氧基)苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-(3-磺基丙氧基)苄基)-1,4,7,10-四
氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””'-(((((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四(羧甲基)-1,
4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四(苯-4,1-二基))四(氮烷三基))
八乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-(氯磺酰)-4-甲氧基苄基)-1,4,7,
10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸；
2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-(N-((2R,3R,4S,5R)-3,4,
5,6-四羟基-1-氧代己烷-2-基)胺磺酰基)苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四
基)四乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-(2-((4-((2S,5S,11S,14R)-11-(羧甲基)-5-(3-胍基
丙基)-14-(4-羟基苄基)-3,6,9,12,15-五氧代-1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-2-基)丁
基)氨基)-2-氧代乙基)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙
酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-(2-((4-((2S,5S,11S,14R)-14-苄基-11-(羧甲基)-5-
(3-胍基丙基)-3,6,9,12,15-五氧代-1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-2-基)丁基)氨基)-2-
氧代乙基)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,
4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙
酸；
2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,
4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙
酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙
炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三
乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙
炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三
乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,
4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙
酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙
炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-
三基)三乙酸；
2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙
炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二
烷-1,4,7-三基)三乙酸；
N,N',N”,N”'-(((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,
7,10-四基)四(乙烷-2,1-二基))四(1-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺)；
N,N',N”,N”'-(((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,
7,10-四基)四(乙烷-2,1-二基))四(1-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺)；以及
N,N',N”,N”'-(((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,
4,7,10-四基)四(乙烷-2,1-二基))四(1-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺)。
5.一种用于成像的组合物，所述组合物包含权利要求1-3中任一项所述的式(I)的手性
轮环藤宁、一种或多种金属、和任选的药学上可接受的辅助剂，其中在所述手性轮环藤宁和所述一种或多种金属之间形成金属配合物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述一种或多种金属选自铝、镓、铟、铁、镍、锰、钴、铬、钇、锆、锌、铜、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、钍、铀、镅、锔和锫。
7.一种使用权利要求5所述的组合物进行成像或放射疗法的方法，所述方法包括如下
步骤：
(a)向有需要的受试者施用所述组合物；
(b)检测所述金属配合物发出的辐射；以及
(c)由此形成图像。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述成像是光学成像、磁共振成像、正电子发射断
层摄影术、单光子发射计算机断层成像术。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者是脊椎动物、哺乳动物或人。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述组合物经口、鼻、耳、眼、舌下、颊、全身、经皮、粘膜、通过脑脊液注射、静脉注射、肌肉注射、腹膜注射、皮下注射或通过吸入施用。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述成像或放射疗法在体内进行。
12.一种使用权利要求5所述的组合物进行成像的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)使靶与所述组合物接触；
(b)检测所述金属配合物发出的辐射；以及
(c)测量所述靶中所述金属配合物的量和/或浓度。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述成像是荧光显微术、流式细胞术、免疫组织
化学、免疫沉淀、原位杂交和福斯特共振能量转移。
14.根据权利要求12所述的方法、其中所述靶是血液或血清、体液、尿液、粪便、痰液、唾液、羊水、十二指肠液、脑脊液、组织活检、细胞、细胞提取物、器官和组织。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述成像在体外进行。
16.根据权利要求7和12中任一项所述的方法、其中所述辐射对于近红外线、无线电波、
高能γ射线、低能γ射线、α粒子、β负(电子发射)、β正(正电子发射)和γ发射放射性同位素、磁共振和荧光可见。
手性轮环藤宁化合物及其用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2016年9月19日提交的美国临时申请号62/396,785的权益。前述申请的全部内容和公开内容通过引用并入本申请。
[0003] 在整个申请中，引用了各种出版物。这些出版物的全部公开内容通过引用以其整体并入本申请，以更全面地描述本发明所属领域的状态。发明领域
背景技术
[0005] 已知四氮杂环烷，特别是轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)衍生物形成非常稳定的镧系元素配合物，广泛的适用于生物学应用。轮环藤宁衍生物，DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DO3A(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸)、DO2A(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-双(乙酸))和DO1A(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酸)在配位化学中是众所周知的、被广泛研究的大环配体1,37,38。
[0006] 已知多种金属-DOTA配合物在生理条件下表现出优异的稳定性，因此使得它们特别适用于生物医学应用2。著名的实例是使用[GdDOTA]-作为磁共振成像(MRI)中的造影剂，同时，多种文献研究证明其在用于诊断和治疗的放射性药物中以及荧光显微技术中的应用3。
[0007] 镧系元素(III)配合物[LnDOTA]-的构型结构已经得到了广泛的研究4，并且控制其立体异构体以提高其实用价值一直是配位化学中一个活跃的研究领域。纯手性发光镧系元素配合物的开发也是一个蓬勃发展的领域，其对于圆偏振光(CPL)研究的发展至关重要5。认识到具有不同性质的[LnDOTA]-的各种构型是决定它们应用的关键参数4,6。通常，在与DOTA配合的过程中形成四种不同的异构体。两对对映体产生四种立体异构体，它们能够通过环的倒置(ring inversion)或乙酸酯臂的旋转而在溶液中相互转化，从而在溶液中产生加帽四方反棱柱体CSAP(SA)和扭曲CSAP(TSA)的几何体4。
[0008] 已经确定了在DOTA的轮环藤宁环的碳位置处引入手性取代基是控制异构体形成的一般方法。如果引入一个手性取代基，则基于DOTA的系统中的四个可转换异构体被限制为形成两对不同比例的“可内部转换(intraconvertible)”但不可相互转换的异构体7。8
Desreux 研究了锁定的12-N-4方法以控制形成优选的立体异构体。Desreux发现，通过在轮环藤宁环上引入四个手性侧臂，通常形成[YbM4DOTA]-的三种异构体，1：0.095：0.013比例可以很容易的通过1H NMR加以表征。他们还指出，当将另外四个额外的手性取代基添加到手性DOTA中的乙酸酯臂上时，仅形成一种异构体—[YbM4DOTMA]-配合物。这些异构体的构型是至关重要的，因为众所周知，MRI造影剂性能的关键参数水交换速率(τM)取决于TSA/SA异构体的丰度2,9-11。已经证明，水分子在TSA构型中的交换速率是SA异构体中的10-100倍12。在开发MRI造影剂时，期望控制Gd(III)螯合物主要形成TSA异构体13。实际上存在这样的实例，具有高比例的TSA/SA的四酰胺配合物[EuDOTTA]3+(TSA/SA＝2)14和在乙酸酯侧臂上具有手性取代基的基于DOTA的配合物15；然而，DOTA-四酰胺配合物的稳定性远低于DOTA配合物的稳定性16，而且乙酸酯侧臂上的手性取代基总是含有在取代反应中形成的外消旋异构体15。
Desreux 研究了锁定的12-N-4方法以控制形成优选的立体异构体。Desreux发现，通过在轮环藤宁环上引入四个手性侧臂，通常形成[YbM4DOTA]-的三种异构体，1：0.095：0.013比例可以很容易的通过1H NMR加以表征。他们还指出，当将另外四个额外的手性取代基添加到手性DOTA中的乙酸酯臂上时，仅形成一种异构体—[YbM4DOTMA]-配合物。这些异构体的构型是至关重要的，因为众所周知，MRI造影剂性能的关键参数水交换速率(τM)取决于TSA/SA异构体的丰度2,9-11。已经证明，水分子在TSA构型中的交换速率是SA异构体中的10-100倍12。在开发MRI造影剂时，期望控制Gd(III)螯合物主要形成TSA异构体13。实际上存在这样的实例，具有高比例的TSA/SA的四酰胺配合物[EuDOTTA]3+(TSA/SA＝2)14和在乙酸酯侧臂上具有手性取代基的基于DOTA的配合物15；然而，DOTA-四酰胺配合物的稳定性远低于DOTA配合物的稳定性16，而且乙酸酯侧臂上的手性取代基总是含有在取代反应中形成的外消旋异构体15。
[0009] Sherry等人发现乙酸酯臂上的手性取代基和轮环藤宁环上的一个手性苄基对于诱导单一异构体形成是必需的42。Parker等人随后设计了一种基于DOTA的配体，当所述配体携带四个手性四酰胺部分但在轮环藤宁环上没有立体中心时，形成一系列镧系元素(III)43
配合物作为溶液中的一种主要异构体 。Parker等人报道了在具有三个双配位发光团而没有任何手性乙酸酯配位基团的三氮杂环壬烷骨架上通过单一C-取代进行“完全立体控制”57。
配合物作为溶液中的一种主要异构体 。Parker等人报道了在具有三个双配位发光团而没有任何手性乙酸酯配位基团的三氮杂环壬烷骨架上通过单一C-取代进行“完全立体控制”57。
[0010] 基于手性DOTA的化合物具有有利的肝脏生物分布；然而，它们在肝脏中的寿命很短，在施用后约5-10分钟。因此，需要快速成像技术。
[0011] 轮环藤宁衍生物的镧系元素配合物可用于CPL研究27a，39。CPL光谱学在手性分子和手性体系研究中具有优于其他手性光学技术的若干优点27。这是圆二色光谱(CD)28的发射类比，CD通过测量左旋和右旋圆偏振光之间的吸收差异，获得分子的电子基态的手性光学29
信息 。CPL光谱学测量左旋和右旋圆偏振光的发射差异(differential emission)，从而提供化合物的激发态性质的信息4。CPL的等级通常被报道为发光不对称因子(glum)值，其定义为glum＝2(IL-IR)/(IL+IR)，其中IL和IR是左旋和右旋圆偏振光的发射强度31-33。尽管具有突出的荧光量子产率，但大多数手性有机荧光团具有低|glum|值(大约10-5-10-2)34。镧系元素(III)阳离子被认为是良好的候选物，这是由于其球形性质避免了各向异性的问题，并且它们的磁偶极化允许f-f跃迁可以产生更大的glum值35。所报道的手性镧系元素配合物的|glum||值在0.05-0.5范围内35,36，但大多数这些配合物发光弱，并且由多组分配体形成，使得它们在生物学环境下的CPL应用中不太稳定。
信息 。CPL光谱学测量左旋和右旋圆偏振光的发射差异(differential emission)，从而提供化合物的激发态性质的信息4。CPL的等级通常被报道为发光不对称因子(glum)值，其定义为glum＝2(IL-IR)/(IL+IR)，其中IL和IR是左旋和右旋圆偏振光的发射强度31-33。尽管具有突出的荧光量子产率，但大多数手性有机荧光团具有低|glum|值(大约10-5-10-2)34。镧系元素(III)阳离子被认为是良好的候选物，这是由于其球形性质避免了各向异性的问题，并且它们的磁偶极化允许f-f跃迁可以产生更大的glum值35。所报道的手性镧系元素配合物的|glum||值在0.05-0.5范围内35,36，但大多数这些配合物发光弱，并且由多组分配体形成，使得它们在生物学环境下的CPL应用中不太稳定。
[0012] 配合物的刚性直接决定了金属离子配位的局部螺度的平均值以及电偶极跃迁矩和磁偶极跃迁矩的混合程度，被证明增加基于DOTA的镧系元素配合物的glum值27a,32。
[0013] 铕(III)通常用于研究CPL，因为它通常具有良好的发光量子产率45，从而可以相对容易地观察到磁偶极子允许的5D0→7F1跃迁46。Muller等报道了杂双金属四(二酮)铕(III)加合物的异常glum值，为+1.38(ΔJ＝1,595nm，在CHCl3中)35b。然而，进一步改善候选物，必须考虑更多因素47。
[0014] 实际应用中，发光量子产率(Φ)应足够高47。配合物的稳定性和水溶性对其在生物学中的应用也至关重要。尽管具有大的glum值，但镧系元素(III)加合物通常只在非极性溶液中具有水敏性和稳定性49,50。Parker团队报道了一种外消旋铕(III)配合物，其与α1-AGP51
蛋白结合后具有诱导的CPL特性，达到-0.23(ΔJ＝1,598nm)的glum ，是目前为止在水中大环类(包括NOTA和DOTA衍生物)52镧系元素配合物获得的最大值。
蛋白结合后具有诱导的CPL特性，达到-0.23(ΔJ＝1,598nm)的glum ，是目前为止在水中大环类(包括NOTA和DOTA衍生物)52镧系元素配合物获得的最大值。
[0015] 本发明涉及在靶器官例如心脏、脑、胰腺、脾或肝中具有延长的寿命的手性轮环藤宁配合物，使得由这些配合物携带的抗体或肽和金属可用于诊断或治疗这些器官中的癌症等疾病。所得的手性轮环藤宁配合物显示出更强的刚性、更高的稳定性和水溶性，因此可用于各种生物医学应用。本发明提供了一种有效的发光团(ε≈19000M-1cm-1)48，用于在glum和Φ值方面在一系列镧系元素配合物中实现构型刚性(参见上文)和优异的发光性质。
发明内容
[0016] 本发明涉及获得立体控制的手性轮环藤宁配体的合成策略。本发明公开了包含下列一个或多个特征的手性轮环藤宁配体的合成：(a)位于轮环藤宁环的碳位置处的一个或多个手性基团；(b)四氮杂环上的一个或多个取代基；(c)四氮杂环上的取代基是单配位基、双配位基、三配位基、四配位基或多配位基的；(d)四氮杂环上的取代基是非手性或手性的；(e)四氮杂环上的取代基含有发光团。
[0017] 本发明进一步公开了在手性轮环藤宁配体和选自d-区金属或f-区金属的金属之间形成的配合物。所得到的手性轮环藤宁金属配合物具有极强的刚性并且其构型可以被控制。
[0018] 本发明提供式(I)的手性轮环藤宁：
[0019]
[0020] 本发明还提供用于成像的组合物，其包含式(I)的手性轮环藤宁、一种或多种金属和任选的药学上可接受的辅助剂，其中在手性轮环藤宁和一种或多种金属之间形成金属配合物。
[0022] 本发明进一步公开了使用本发明的包含式(I)的手性轮环藤宁的组合物的方法，包括如下步骤：(a)使靶与组合物接触；(b)检测金属配合物发出的辐射；(c)测量靶中金属配合物的量和/或浓度。
[0024] 图1A显示了手性轮环藤宁配体L1-L4和基于DOTA的配合物的合成路线。步骤(a)：TsOH/EtOH，RT(1a)；步骤(b)：BF3·Et2O/苯，回流(1b-1d)，24h；步骤(c)：Pd(OH)2/C，甲酸铵，EtOH，回流，2天；步骤(d)：2-溴乙酸叔丁酯，K2CO3，无水乙腈，16小时；步骤(e)：TFA/DCM(1：1)，24h；步骤(f)1M HCl(L2-L4)；g)：LnCl3·6H2O，pH7.0，16h(Ln＝Eu(III)、Yb(III)和Gd(III))(为清楚起见，未描绘平衡离子)。
[0026] 图2显示了手性轮环藤宁配体C1-C7和基于DO3A的配合物的合成路线。
[0027] 图3显示[EuL1]-、[EuL2]-、[EuL3]-和[EuL4]-的1H NMR光谱(25℃，400MHz，pD 7.0)，包括TSA/SA异构体比例的变化。
[0028] 图4显示L2的两种分离的异构体：[EuL2A]-和[EuL2B]-的1H NMR光谱(25℃，400MHz，pD 7.0)。
[0029] 图5示出[YbL1]-、[YbL2]-、[YbL3]-和[YbL4]-的1H NMR光谱(25℃，400MHz，PD 7.0)，包括TSA/SA异构体比例的变化。
[0030] 图6显示L1的NMR光谱。上图：D2O中L1的1H NMR光谱。下图：D2O中L1的13C NMR光谱。
[0031] 图7显示L2的NMR光谱。上图：D7-DMSO中L2的1H NMR光谱。下图：D2O中L2的13C NMR光谱。
[0032] 图8显示L3的NMR光谱。上图：MeOD中L3的1H NMR光谱。下图：MeOD中L3的13C NMR光谱。
[0033] 图9显示L4的NMR光谱。上图：MeOD中L4的1H NMR光谱。下图：MeOD中L4的13C NMR光谱。
[0034] 图10显示了由1H NMR光谱指示的[EuL2]-的TSA/SA异构体比例变化，分别在加热前和在90℃加热1分钟，24小时和72小时后。
[0035] 图11显示[GdL1]-、[GdL2]-、[GdL3]-和[GdL4]-的Gd(III)配合物的HRMS光谱。
[0036] 图12显示了摇动7天后，在不存在DPTA和存在不同量的DTPA的情况下[GdL1]-的UPLC-HRMS光谱。
[0037] 图13显示了摇动7天后，在不存在DPTA和存在不同量的DTPA的情况下[GdL2]-的UPLC-HRMS光谱。
[0038] 图14是在298K下获得的1H NMR光谱，其显示在用不同量的Eu(OTf)3(D2O中0.05M)滴定L2(D2O中7.5×10-3M)以及在323K下使用NaOD(5×10-3M)将pD调节至6.0-7.0持续5min之后的变化。
[0039] 图15显示了配合物12a和12b的合成路线。
[0040] 图16A显示化合物C1的反相高效液相色谱(RP-HPLC)示踪(在254nm处检测)。
[0041] 图16B显示配合物7的RP-HPLC示踪(在350nm处检测)。
[0042] 图16C显示化合物C2的RP-HPLC示踪(在350nm处检测)。
[0043] 图16D显示配合物8的RP-HPLC示踪(在350nm处检测)。
[0044] 图16E显示化合物C3的RP-HPLC示踪(在350nm处检测)。
[0045] 图16F显示配合物9的RP-HPLC示踪(在350nm处检测)。
[0046] 图16G显示化合物C4的RP-HPLC示踪(在350nm处检测)。
[0047] 图16H显示配合物10的RP-HPLC示踪(在350nm处检测)。
[0048] 图16I显示化合物C5的RP-HPLC示踪(在350nm处检测)。
[0049] 图16J显示配合物11的RP-HPLC示踪(在350nm处的检测)。
[0050] 图16K显示纯化前化合物C6的HPLC光谱(上图：在254nm处检测；下图：在350nm处检测)。
[0051] 图16L显示纯化后化合物C6的HPLC光谱。(上图：在254nm处检测，在图16K中的对应峰标记为“*”；下图：在350nm处检测，在图16K中的对应峰标记为“#”)。
[0052] 图16M显示纯化前的配合物12a和12b的RP-HPLC示踪(上图：在254nm处检测；下图：在350nm处检测)。
[0053] 图16N显示纯化后配合物12a的RP-HPLC示踪，在图16M中的对应峰标记为“#”(上图：在254nm处检测；下图：在350nm处检测)。
[0054] 图16O显示纯化后配合物12b的RP-HPLC示踪，在图16M中的对应峰标记为“*”(上图：在254nm处检测；下图：在350nm处检测)。
[0055] 图16P显示了配合物13的RP-HPLC示踪(在220nm和350nm处检测)。
[0056] 图17A显示C1的1H NMR光谱。图17B显示C2的1H NMR光谱。图17C显示C7的1H NMR光谱。
[0057] 图18显示D2O中配合物8的1H NMR光谱。
[0058] 图19显示D2O中配合物9的1H NMR光谱。
[0059] 图20显示在pD 6.0下(通过HPLC在酸性条件下纯化后)、在室温在pD 6.0下9个月后、在pD 6.0下在90℃加热12小时后、以及在pD 7.5下在90℃加热16小时后，配合物9在D2O中的1H NMR光谱。所有过程均在NMR管中进行。
[0060] 图21显示d6-DMSO中配合物11的1H NMR光谱
[0061] 图22A显示8在H2O和DMSO中的发射光谱。
[0062] 图22B显示H2O和DMSO中8(实线)和9(虚线)的CPL光谱。
[0063] 图23显示8(实线)、10(虚线)和11(点线)的CPL光谱和glum浊度光谱的比较。
[0064] 图24显示12a(实线)和12b(虚线)的CPL和glum光谱的比较。上图：CPL光谱；下图：glum光谱。(在DMSO中，295K，λexc＝352nm，Abs.～0.3)。
[0065] 图25显示8(实线)、12b(虚线)和13(点线)的CPL光谱的比较。
[0066] 图26显示12a(实线)和12b(虚线)的CPL和glum光谱的比较。上图：CPL光谱；下图：glum光谱。(在H2O中，295K，λexc＝352nm，Abs.＝0.3)。
[0067] 图27显示基于手性DOTA的配体和基于手性DO3A的配体的另外的实例。
[0068] 图28显示基于手性DOTA的金属配合物的另外的实例。
[0069] 图29显示基于手性DOTA的锂配合物29-c和29-d的合成路线。
[0070] 图30显示基于手性DO3A的、具有接头的配体30-d_DO3A的合成路线。
[0071] 图31显示基于手性DO3A的配体31-h_DO3A的合成路线。
[0072] 图32显示基于手性DO3A的、具有发光团的金属配合物32-e的合成路线。
[0073] 图33显示具有发光团的手性轮环藤宁金属配合物的合成路线。
[0074] 图34显示基于手性DO2A的配体34-d的合成路线。
[0075] 图35显示基于手性DOTA的金属配合物和手性轮环藤宁金属配合物的另外的实例。
[0076] 图36A显示锂盐29-c的LC-MS光谱。
[0077] 图36B显示在各种条件下铜与锂盐29-c配合的LC-MS光谱。
[0078] 图37显示在各种条件下镓(III)与xxx配合的LC-MS光谱。
[0079] 图38A显示配合物Gd-C和Gd-C2的生物分布数据。
[0080] 图38B显示配合物Gd-E和Gd-E2的生物分布数据。
[0081] 图38C显示配合物Gd-M和Gd-M2的生物分布数据。
[0082] 图39显示基于手性DOTA的配体39-f_DOTA和镓(III)配合物39-g的合成路线。
[0083] 图40显示基于手性DOTA的配体40-d_DOTA和镓(III)配合物40-e的合成路线。
[0084] 图41显示基于手性DOTA的配体41-d_DOTA和镓(III)配合物41-e的合成路线。
[0085] 图42显示基于手性DOTA的配体42-d_DOTA和镓(III)配合物42-e的合成路线。
[0086] 图43显示基于手性DOTA的配体43-h_DOTA和镓(III)配合物43-i的合成路线。
[0087] 图44显示基于手性DOTA的配体44-h_DOTA和金属配合物44-i的合成路线。
[0088] 图45显示基于手性DOTA的配体45-h_DOTA和金属配合物45-i的合成路线。
[0089] 图46A、46B和46C显示基于手性DO1A、DO2A、DO3A和DOTA的配体的其他实例。
[0090] 图47显示基于手性DOTA的配体41-d_DOTA和金属配合物47-k的合成路线。
[0091] 图48显示基于手性DOTA的配体46-c_DOTA和金属配合物48-1的合成路线。
[0092] 图49显示基于手性DOTA的配体46-f_DOTA和金属配合物49-d的合成路线。
[0093] 图50显示金属配合物50-i和50-j的合成路线。
[0094] 图51显示基于手性DOTA的配体46-j_DOTA的合成路线。
[0095] 图52显示基于手性DOTA的配体46-e_DOTA的合成路线。
[0096] 图53显示基于手性DOTA的配体46-d_DOTA的合成路线。
[0097] 图54显示基于手性DOTA的配体46-g_DOTA和46-h_DOTA以及金属配合物54-e的合成路线。
[0098] 图55显示基于手性DOTA的配体46-i_DOTA的合成路线。
[0099] 图56显示基于手性DOTA的配体56-c_DO3A和56-d_DO3A的合成路线。
[0100] 图57显示基于手性DOTA的配体46-k_DOTA和46-1DOTA的合成路线。
[0101] 图58显示基于手性DOTA的配体46-m_DOTA的合成路线。
[0102] 图59显示基于手性DOTA的配体46-n_DOTA的合成路线。
[0103] 图60显示基于手性DOTA的配体46-oDOTA的合成路线。
[0104] 图61显示基于手性DOTA的配体46-p_DOTA的合成路线。
[0105] 图62显示基于手性DOTA的配体46-q_DOTA的合成路线。
[0106] 图63显示基于手性DOTA的配体46-r_DOTA的合成路线。
[0107] 图64显示基于手性DOTA的配体46-s_DOTA的合成路线。
[0108] 图65显示基于手性DOTA的配体46-t_DOTA的合成路线。
[0109] 图66显示手性轮环藤宁配体的其他实例。
具体实施方式
[0110] 本发明涉及获得手性轮环藤宁配体的立体控制的合成策略。本发明公开了包含下列一个或多个特征的手性轮环藤宁配体的合成：(a)位于轮环藤宁环的碳位置处的一个或多个手性基团；(b)四氮杂环上的一个或多个取代基；(c)四氮杂环上的取代基是单配位基、双配位基、三配位基、四配位基或多配位基的；(d)四氮杂环上的取代基是非手性或手性的；(e)四氮杂环上的取代基含有发光团。
[0111] 在一个实施方案中，本发明的手性轮环藤宁配体通常具有以下结构：
[0112]
[0113] 可以以两种方式将手性引入到轮环藤宁配体中。首先，可以将取代基添加到轮环藤宁环的碳原子上，将这些碳原子转化为手性中心。第二，可以将手性取代基添加到轮环藤宁环的氮原子上。在一个实施方案中，氮原子处的取代基为乙酸根。以这两种方式引入手性可能导致空间锁定。在一个实施方案中，可以合成具有一个或多个手性元素的轮环藤宁配合物。在一个实施方案中，基于DOTA、DO3A、DO2A和DO1A的配体在轮环藤宁环的碳位置处具有手性，并且在轮环藤宁环的氮原子处具有手性乙酸酯取代基。在另一个实施方案中，轮环藤宁配体在轮环藤宁环的碳位置处具有手性，而在轮环藤宁环的氮原子处没有任何取代基。
[0114] 本发明的基于DOTA、DO3A、DO2A、DO1A和轮环藤宁的配体具有以下一般结构：
[0115]
[0116] 基于DOTA、DO3A、DO2A、DO1A和轮环藤宁的配体的实例包括但不限于图1A、2、15、27、29、30-35和39-66中所示的结构。
[0117] 对于具有乙酸酯臂的、基于DOTA的配体，需要环状主链上的手性，并且通过具有手性配位乙酸酯臂来补充空间锁定性质。
[0118] 对于本发明的基于手性轮环藤宁、DO3A、DO2A和DO1A的配体，四氮杂环上的一个或多个取代基可以是其它官能团，例如氨基-接头、肽、载体和发光团。四氮杂环上的取代基的实例包括但不限于图2、15、27、30、32-33和46A-C中所示的结构。
[0119] 对于本发明的基于手性轮环藤宁、DOTA、DO3A、DO2A和DO1A的配体，置于轮环藤宁环的碳位置处的一个或多个取代基可进一步包括其他官能团，例如醇、苯酚、羧酸、胺、烷基胺、苯胺、任选取代的苄基、磺酸根和硫醇。四氮杂环上的取代基的实例包括但不限于图1A、2、27、28、30、35和39-66中所示的结构。
[0120] 在一个实施方案中，本发明的手性轮环藤宁配体，包括基于DOTA、DO3A、DO2A、DO1A和轮环藤宁的配体，可以与选自p-区元素、d-区元素和f-区元素的金属形成配合物。在优选的实施方案中，p-区元素选自铝、镓和铟。在优选的实施方案中，d-区元素可以选自铁、镍、锰、钴、铬、钇、锆、锌和铜。在另一个优选的实施方案中，f-区元素可以选自镧系元素。镧系元素可选自镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥。在另一个优选的实施方案中，f-区元素可选自锕系元素。锕系元素可选自钍、铀、镅、锔和锫。
[0121] 手性金属轮环藤宁配合物的实例包括但不限于图1A、2、15、28、29、32、33、35、39-45、47-50和54中所示的结构。
[0122] 在本发明中，合成了一系列手性轮环藤宁配体，DOTA(其具有对称布置在轮环藤宁环的碳位置处的不同手性基团)，以及它们的金属配合物。
[0123] 制备基于手性轮环藤宁和DOTA的配合物的合成途径如图1A所示。在步骤(a)或(b)中，氮丙啶1可在一种或多种催化剂存在下用作起始材料，产生环化产物2。氮丙啶1的R基团选自具有1-5个碳的烷基、苄基、取代的苄基和-[CH2]mN(R’)(R”)，其中m是选自2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数，并且每个R’和R”独立地选自氢、具有1-10个碳原子的烷基和任选取代的苄基。在另一个实施方案中，氮丙啶1的R基团是甲基、乙基、异丁基或苄基。催化剂可选自TsOH或路易斯酸(如三氟化硼和二乙基醚配合物)。环化的四聚体产物可通过柱层析法或重结晶纯化。在步骤(c)中，2中的四个苄基的脱保护产生手性轮环藤宁3。在步骤(d)中，手性轮环藤宁3可以与2-溴乙酸叔丁酯反应，得到手性轮环藤宁4。在步骤(e)和(f)中，手性轮环藤宁3中的叔丁基可以用酸脱保护。
[0124] 在步骤(g)中，可以根据本领域已知的经典方法合成手性轮环藤宁金属配合物。金属可选自p-区元素、d-区元素和f-区元素。在优选的实施方案中，p-区元素选自铝、镓和铟。在优选的实施方案中，d-区元素可以选自铁、镍、锰、钴、铬、钇、锆、锌和铜。在另一个优选的实施方案中，f-区元素可以选自镧系元素。镧系元素可选自镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥。在另一个优选的实施方案中，f-区元素可选自锕系元素。锕系元素可选自钍、铀、镅、锔和锫。
[0125] 图29、39-45和47-56中已经显示了制备用于金属配合物的基于DOTA的配体的更多合成方法。如图44、45、47、48、50和57-65所示，天然氨基酸可用作起始材料。氨基酸可以选自但不限于赖氨酸、酪氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和色氨酸。所得的具有四个氨基的手性DOTA配体41-d_DOTA可用于与具有羧基的分子缀合。
[0126] 在另一个实施方案中，芳族取代基可以置于轮环藤宁环的碳位置上。这些具有高空间位阻的芳族取代基可以将镧系元素配合物主要诱导成TSAP几何结构，其中水交换速率接近用作MRI试剂的最佳范围。此外，在轮环藤宁环的碳位置上使用苯酚和苯胺取代基将为这些芳环提供进一步修饰的合成手柄(synthetic handle)，因此可以方便地定制所得手性DOTA配体和金属配合物的期望的性质。实例已在图1A、28、39-40、42-43、48-55中示出。
[0127] 为了研究手性轮环藤宁金属配合物的性质，TSA/SA异构体的比例可以通过1H NMR确定。此外，手性轮环藤宁金属配合物的构型特性可以通过HPLC和NMR光谱学研究。为了检验这些手性轮环藤宁金属配合物的TSA和SA异构体的丰度是否是温度依赖性的和稳定的，可以在不同温度下通过1H NMR实验研究在竞争性配体存在下的变温研究和稳定性，并通过UPLC-HRMS监测。
[0128] 本发明的手性轮环藤宁金属配合物具有优于其母体DOTA的显著性质，显示出在诊断及治疗应用中的潜在价值。
[0129] 可以获得对基于手性DOTA的配体的四个侧链乙酸酯侧臂的进一步结构修饰。可以用相同或不同的缀合物修饰1-4个羧酸酯基团。在一个实施方案中，N-羟基硫代琥珀酰亚胺(磺基-NHS)和EDCl可用于活化DOTA配体上的羧酸酯基团，用于与伯胺连接。
[0130] 如图56所示，46-h的羧酸酯基团之一可以被磺基-NHS和EDCl活化，用于与RGD肽56-a和56-b中的伯胺缀合，分别得到缀合物56-c_DO3A和56-d_DO3A。
[0131] 图2中概述了制备基于手性轮环藤宁和DO3A的配合物的合成途径。有两种方法来提供B1-B7。第一种方法包括步骤(a)和(b)，其中首先将轮环藤宁衍生物的胺基团单取代，然后进行三烷基化以引入乙酸酯基团。步骤(c)中所示的第二种方法包括取代DO3A衍生物中剩余的胺基。
[0132] 在步骤(c)中，将B1-B7脱保护，得到基于DO3A的配体C1-C7。
[0133] 在步骤(d)中，可以根据本领域已知的经典方法合成基于手性DO3A的金属配合物。金属可选自由选自p-区元素、d-区元素和f-区元素的金属组成的组。在优选的实施方案中，p-区元素选自铝、镓和铟。在优选的实施方案中，d-区元素可以选自铁、镍、锰、钴、铬、钇、锆、锌和铜。在另一个优选的实施方案中，f-区元素可以选自镧系元素。镧系元素可选自镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥。在另一个优选的实施方案中，f-区元素可选自锕系元素。锕系元素可选自钍、铀、镅、锔和锫。
[0134] 用于形成金属配合物的基于DO3A的配体的更多合成方法显示在图15和30-32中。用于形成金属配合物的基于DO3A的配体的更多实例显示在图46A、46B和46C中。
[0135] 制备基于DO2A的配合物的一般合成途径在图34中概述。用于形成金属配合物的基于DO2A的配体的更多实例显示在图46A、46B和46C中。
[0136] 用于形成金属配合物的基于DO1A的配体的更多实例显示在图46A、46B和46C中。
[0137] 用于形成金属配合物的手性轮环藤宁配体的实例显示在图66中。
[0138] 本发明的手性轮环藤宁金属配合物极具刚性并且其构型可以被控制。
[0139] 由于环倒置(λ或δ)和乙酸酯臂的旋转(Λ或Δ)，轮环藤宁金属配合物可以作为两对立体异构体存在，由此产生溶液中四种可动态相互转化的几何构型40。对于未取代的DOTA52配合物，Δ和Λ在溶液中螺度快速相互转化，而δ和λ之间也以约50Hz的频率发生转27a，40b
化 ；对于本发明的手性轮环藤宁金属配合物，可以控制一种手性异构体的优先形成以最大化CPL性能。
化 ；对于本发明的手性轮环藤宁金属配合物，可以控制一种手性异构体的优先形成以最大化CPL性能。
[0140] 本发明的手性轮环藤宁金属配合物表现出良好的发光量子产率，大的不对称因子，更好的水溶性和高稳定性。通过修饰手性轮环藤宁配体以与金属形成配合物，可以观察到CPL特性的趋势，为设计和合成用于识别手性生物分子、基于镧系元素的实用CPL探针奠定了明确的蓝图。
[0141] 本发明的手性轮环藤宁金属配合物具有用作成像剂或多成像剂的可行的生物医学应用，并且可用于研究蛋白相互作用以及用于细胞研究的光学平台。
[0142] 手性轮环藤宁金属配合物揭示了高丰度的扭曲四方反棱柱(TSA)几何构型，有利于它们被用作潜在的MRI造影剂。以高异构体控制合成的手性轮环藤宁金属配合物主要显示出一种异构体，这可以促进它们在当前磁共振成像(MRI)技术中的应用。
[0143] 对于包含Gd金属离子的手性轮环藤宁金属配合物，具有选择性肝生物分布将使其能够在不考虑肾性系统性纤维化(NSF)的情况下应用。高度稳定的配合物可以减轻对转移金属化(transmetallation)效应的担忧。
[0144] 本发明的手性轮环藤宁金属配合物可以提高在肝脏中的保留时间。而且，可以设计金属配合物用于研究对其他器官的选择性。另外，本发明的手性轮环藤宁金属配合物可用作放射性药物来缀合靶基团，并可用作α发射体的螯合剂。
[0145] 而且，手性轮环藤宁金属配合物在温和条件下的快速标记性质使其成为用作放射性金属螯合剂的极好候选物。使用非放射性金属作为替代品的“冷”研究证明了在温和条件下易于进行放射性标记。
[0146] 本发明的手性轮环藤宁金属配合物可用于任何成像平台，并且骨架修饰的通用性具有添加任何定向和生物靶向载体的潜力，从而形成用于多模态成像的平台。手性轮环藤宁金属配合物可以为创建双模态或多模态成像提供平台，用于联合诊断；例如，结合MRI和PET的成像技术。因此，可以减少患者的不适和降低诊断的高成本。
[0147] 本发明的优点包括：(a)用于MRI成像的有利异构体的增强的优势-TSA/SA；(b)在温和条件下易于被用于放射性成像的金属(Lu和Ga)标记，如SPECT和PET；(c)高度稳定的配合物；(d)潜在的肝胆MRI造影剂，其可以在不考虑肾性系统性纤维化(NSF)的情况下使用。
[0148] 在一个实施方案中，本发明提供式(1)的手性轮环藤宁：
[0149]
[0150] 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4各自独立地选自氢、具有1-10个碳原子的烷基、苄基、取代的苄基、醋酸根、α-取代的醋酸根、–[CH2]m-N(R5)(R6)、–[CH2]m(C6H4)N(R5)(R6)、–[CH2]m(C6H4)N(R5)[CH2]nSO3R7、–[CH2]m-SR7、–[CH2]mOH、–CHOHCH3、–[CH2]mCO2H、–[CH2]mCON(R5)(R6)、–[CH2]m(C6H4)O[CH2]nCO2H、–CH2(C6H4)O[CH2]mSO3H、–CH2(C6H4)OCH2CONH-[CH2]mSO3H、–[CH2]m-NHTs、6-(取代甲基)吡啶甲酸根、
[0151]
[0152]
[0153] 其中m和n是选自1-10的整数，R5、R6和R7各自独立地选自氢、醋酸根、具有1-10个碳原子的烷基和任选取代的苄基。
[0154] 在一些实施方案中，式(I)的手性轮环藤宁的R1、R2、R3和R4各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、–[CH2]mOH、–CHOHCH3、–[CH2]mCO2H、–[CH2]mCONH2、–[CH2]mSH、–[CH2]mSCH3、4-溴代苄基、4-硝基苄基、4-氨基苄基、–CH2(C6H4)NH-CH2CO2H、–CH2(C6H4)N(CH2CO2H)2、–CH2(C6H4)NH[CH2]mSO3H、–[CH2]m-NH2、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、–CH2(C6H4)OCH2CO2H、–CH2(C6H4)O[CH2]mSO3H、–CH2(C6H4)OCH2CONH-[CH2]mSO3H、
[0155]
[0156] 在另一个实施方案中，式(I)的手性轮环藤宁中的X1、X2、X3和X4各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、–[CH2]mOH、–CHOHCH3、–CH2CO2H、–CH(CH3)CO2H、–[CH2]mCO2H、–[CH2]mCONH2、–[CH2]m-NH2、–[CH2]mSCH3、苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-溴代苄基、4-硝基苄基、4-氨基苄基、-[CH2]m-NHTs、6-(取代甲基)吡啶甲酸根、
[0157]
[0158] 在一些实施方案中，式(I)的R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4可以独立地选自纳米颗粒、靶向载体和发光团。在一个实施方案中，纳米颗粒包括但不限于金、银和二氧化硅纳米颗粒。在一个实施方案中，靶向载体包括但不限于肽、蛋白质、DNA、RNA和聚合物的大分子或超分子结构。
[0159] 在一个实施方案中，具有式(1)结构的手性轮环藤宁选自由以下各项组成的组：
[0160] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-a)；
[0161] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-a)；
[0162] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-b)；
[0163] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-b)；
[0164] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-c)；
[0165] (2S,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-c)；
[0166] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((S)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-d)；
[0167] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-d)；
[0168] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙酸(66-e)；
[0169] 2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙酸((R)-66-e)；
[0170] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙酰胺(66-f)；
[0171] 2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙酰胺((R)-66-f)；
[0172] 3,3',3”-((2S,5S,8S,11S)-11-(3-羧丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8-三基)三丙酸(66-g)；
[0173] 3,3',3”-((2R,5R,8R,11R)-11-(3-羧丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8-三基)三丙酸((R)-66-g)；
[0174] 3,3',3”-((2S,5S,8S,11S)-11-(4-氨基-4-氧代丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8-三基)三丙酰胺(66-h)；
[0175] 3,3',3”-((2R,5R,8R,11R)-11-(4-氨基-4-氧代丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8-三基)三丙酰胺((R)-66-h)；
[0176] (1S,1'S,1”S,1”'S)-1,1',1”,1”'-((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙醇(66-i)；
[0177] (1R,1'R,1”R,1”'R)-1,1',1”,1”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四乙醇((R)-66-i)；
[0178] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-j)；
[0179] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-j)；
[0180] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-k)；
[0181] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-k)；
[0182] ((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四甲硫醇(66-l)；
[0183] ((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四甲硫醇((R)-66-l)；
[0184] ((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四甲醇(66-m)；
[0185] ((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四甲醇((R)-66-m)；
[0186] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-n)；
[0187] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-n)；
[0189] 4,4',4”,4”'-((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(丁烷-1-胺)((R)-66-o)；
[0190] 1,1',1”,1”'-(((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(丙烷-3,1-二基))四胍(66-p)；
[0191] 1,1',1”,1”'-(((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(丙烷-3,1-二基))四胍((R)-66-p)；
[0192] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷三甲酸酯(66-q)；
[0193] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-q)；
[0194] 4,4',4”,4”'-(((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四苯酚(66-r)；
[0195] 4,4',4”,4”'-(((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四苯酚((R)-66-r)；
[0196] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-s)；
[0197] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-s)；
[0198] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-t)；
[0199] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-t)；
[0200] 4,4',4”,4”'-(((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四苯胺(66-u)；
[0201] 4,4',4”,4”'-(((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四苯胺((R)-66-u)；
[0202] 5,5',5”,5”'-(((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四(2-甲氧基苯磺酸)(66-v)；
[0203] 5,5',5”,5”'-(((2R,5R,8R,11R)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四(2-甲氧基苯磺酸)((R)-66-v)；
[0204] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-w)；
[0205] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-w)；
[0206] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(66-x)；
[0207] (2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷((R)-66-x)；
[0208] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(L1_DO1A)；
[0209] 2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸((R)-L1_DO1A)；
[0210] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(L1_DO2A)；
[0211] 2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸((R)-L1_DO2A)；
[0212] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(L1_DO3A)；
[0213] 2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸((R)-L1_DO3A)；
[0214] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(L1)；
[0215] 2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸((R)-L1)；
[0216] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(L2_DO1A)；
[0217] 2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸((R)-46-a_DO1A)；
[0218] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(L2_DO2A)；
[0219] 2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸((R)-46-a_DO2A)；
[0220] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(L2_DO3A)；
[0221] 2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸((R)-L2_DO3A)；
[0222] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(L2)；
[0223] 2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸((R)-46-a_DOTA)；
[0224] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(L3_DO1A)；
[0225] 2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸((R)-L3_DO1A)；
[0226] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(L3_DO2A)；
[0227] 2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸((R)-L3_DO2A)；
[0228] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(L3_DO3A)；
[0229] 2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸((R)-L3_DO3A)；
[0230] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(L3)；
[0231] 2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸((R)-L3)；
[0232] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(L4_DO1A)；
[0233] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(L4_DO2A)；
[0234] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(L4_DO3A)；
[0235] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(L4)；
[0236] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(41-d_DO1A)；
[0237] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(41-d_DO2A)；
[0238] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(41-d_DO3A)；
[0239] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(41-d_DOTA)；
[0240] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-胍基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-s_DO1A)；
[0241] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-胍基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-s_DO2A)；
[0242] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-胍基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-s_DO3A)；
[0243] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-胍基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-s_DOTA)；
[0244] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(44-h_DO1A)；
[0245] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(44-h_DO2A)；
[0246] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(44-h_DO3A)；
[0247] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(44-h_DOTA)；
[0248] 2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((S)-1-羟乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-l_DO1A)；
[0249] 2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((S)-1-羟乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-l_DO2A)；
[0250] 2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((S)-1-羟乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-l_DO3A)；
[0251] 2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四((S)-1-羟乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-l_DOTA)；
[0252] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-m_DO1A)；
[0253] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-m_DO2A)；
[0254] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-m_DO3A)；
[0255] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-(甲硫基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-m_DOTA)；
[0256] 2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(巯基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(45-h_DO1A)；
[0257] 2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(巯基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(45-h_DO2A)；
[0258] 2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(巯基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(45-h_DO3A)；
[0259] 2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(巯基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(45-h_DOTA)；
[0260] 2-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(羟甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-k_DO1A)；
[0261] 2,2'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(羟甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-k_DO2A)；
[0262] 2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(羟甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-k_DO3A)；
[0263] 2,2',2”,2”'-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四(羟甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-k_DOTA)；
[0264] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-n_DO1A)；
[0265] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-n_DO2A)；
[0266] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-n_DO3A)；
[0267] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((R)-仲丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-n_DOTA)；
[0268] 2,2',2”,2”',2””-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,2,5,8,11-五基)五乙酸(46-o_DO1A)；
[0269] 2,2',2”,2”',2””,2””'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,2,5,7,8,11-六基)六乙酸(46-o_DO2A)；
[0270] 2,2',2”,2”',2””,2””',2”””-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,2,4,5,7,8,11-七基)七乙酸(46-o_DO3A)；
[0271] 2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,2,4,5,7,8,10,11-辛基)八乙酸(46-o_DOTA)；
[0272] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-p_DO1A)；
[0273] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-p_DO2A)；
[0274] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-p_DO3A)；
[0275] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-p_DOTA)；
[0276] 3,3',3”,3”'-((2S,5S,8S,11S)-1-(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四丙酸(46-q_DO1A)；
[0277] 3,3',3”,3”'-((2S,5S,8S,11S)-1,7-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四丙酸(46-q_DO2A)；
[0278] 3,3',3”,3”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四丙酸(46-q_DO3A)；
[0279] 3,3',3”,3”'-((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四丙酸(46-q_DOTA)；
[0280] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-氨基-3-氧代丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-r_DO1A)；
[0281] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-氨基-3-氧代丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-r_DO2A)；
[0282] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-氨基-3-氧代丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-r_DO3A)；
[0283] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-氨基-3-氧代丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-r_DOTA)；
[0284] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(40-d_DO1A)；
[0285] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(40-d_DO2A)；
[0286] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(40-d_DO3A)；
[0287] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(40-d_DOTA)；
[0288] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-b_DO1A)；
[0289] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-b_DO2A)；
[0290] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-b_DO3A)；
[0291] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-b_DOTA)；
[0292] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-u_DO1A)；
[0293] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-u_DO2A)；
[0294] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-u_DO3A)；
[0295] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-溴代苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-u_DOTA)；
[0296] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-v_DO1A)；
[0297] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-v_DO2A)；
[0298] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-v_DO3A)；
[0299] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-v_DOTA)；
[0300] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-c_DO1A)；
[0301] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-c_DO2A)；
[0302] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-c_DO3A)；
[0303] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-c_DOTA)；
[0304] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-j_DO1A)；
[0305] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-j_DO2A)；
[0306] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-j_DO3A)；
[0307] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-咪唑-5-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-j_DOTA)；
[0308] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-t_DO1A)；
[0309] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-t_DO2A)；
[0310] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-t_DO3A)；
[0311] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四((1H-吲哚-3-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-t_DOTA)；
[0312] 2-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(46-g_DO1A)；
[0313] 2,2'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46-g_DO2A)；
[0314] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(46-g_DO3A)；
[0315] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-g_DOTA)；
[0316] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-(2-氧代-2-((3-磺基丙基)氨基)乙氧基)苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-d_DOTA)；
[0317] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-(3-磺基丙氧基)苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-e_DOTA)；
[0318] 2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””'-(((((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四(苯-4,1-二基))四(氮烷三基))八乙酸(46-f_DOTA)；
[0319] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(3-(氯磺酰)-4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-h_DOTA)；
[0320] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-(N-((2R,3R,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基-1-氧代己烷-2-基)胺磺酰基)苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,
10-四基)四乙酸(46-i_DOTA)；
10-四基)四乙酸(46-i_DOTA)；
[0321] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-(2-((4-((2S,5S,11S,14R)-11-(羧甲基)-5-(3-胍基丙基)-14-(4-羟基苄基)-3,6,9,12,15-五氧代-1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-2-基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(56-b_DO3A)；
[0322] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-(2-((4-((2S,5S,11S,14R)-14-苄基-11-(羧甲基)-5-(3-胍基丙基)-3,6,9,12,15-五氧代-1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-2-基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(56-c_DO3A)；
[0323] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(C-2)；
[0324] 2,2',2”-((2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(C-3)；
[0325] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(C-4)；
[0326] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(17)；
[0327] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(C-5)；
[0328] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(18)；
[0329] 2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,5,8,11-四(4-甲氧基-3-磺基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(19)；
[0330] N,N',N”,N”'-(((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四(乙烷-2,1-二基))四(1-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺)(33-e)[0331] N,N',N”,N”'-(((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7,10-四基)四(乙烷-2,1-二基))四(1-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺)(33-a)；以及
1,4,7,10-四基)四(乙烷-2,1-二基))四(1-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺)(33-a)；以及
[0332] N,N',N”,N”'-(((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四(乙烷-2,1-二基))四(1-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺)(33-f)。
[0333] 在一个实施方案中，本发明提供用于成像的组合物，其包含式(I)的手性轮环藤宁、一种或多种金属和任选的药学上可接受的辅助剂，其中在手性轮环藤宁与所述一种或多种金属之间形成金属配合物。
[0334] 在另一个实施方案中，所述一种或多种金属选自铝、镓、铟、铁、镍、锰、钴、铬、钇、锆、锌、铜、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、钍、铀、镅、锔和锫。
[0335] 在一个实施方案中，本发明公开了使用本发明的包含式(I)的手性轮环藤宁的组合物进行成像的方法，其包括以下步骤：(a)向有需要的受试者施用所述组合物；(b)检测金属配合物发出的辐射；以及(c)由此成像。在另一个实施方案中，本发明公开了使用本发明的包含式(I)的手性轮环藤宁的组合物进行成像的方法，其包括以下步骤：(a)向有需要的受试者施用所述组合物；(b)给与足够的时间以允许金属配合物在受试者体内分布；(c)使受试者暴露于金属配合物可吸收的波长；(d)检测金属配合物发出的辐射；以及(e)由此成像。在一个实施方案中，成像是光学成像、磁共振成像、正电子发射断层摄影术、单光子发射计算机断层成像术。在另一个实施方案中，所述受试者是脊椎动物、哺乳动物或人。在一个实施方案中，经口、鼻、耳、眼、舌下、颊、全身、经皮、粘膜、通过脑脊液注射、静脉注射、肌肉注射、腹膜注射、皮下注射或通过吸入施用所述组合物。在一些实施方案中，该方法用于体内成像或放射疗法。在一些实施方案中，所述辐射对近红外线、无线电波、高能γ射线、低能γ射线、α粒子、β负(电子发射)、β正(正电子发射)和γ发射放射性同位素、磁共振和荧光可见。
[0336] 在一个实施方案中，本发明还公开了使用本发明的包含式(I)的手性轮环藤宁的组合物的方法，其包括以下步骤：(a)使靶与组合物接触；(b)检测金属配合物发出的辐射；(c)测量靶中金属配合物的量和/或浓度。在一个实施方案中，所述成像是荧光显微术、流式细胞术、免疫组织化学、免疫沉淀、原位杂交和福斯特共振能量转移。在另一个实施方案中，所述靶是血液或血清、体液、尿液、粪便、痰液、唾液、羊水、十二指肠液、脑脊液、组织活检、细胞、细胞提取物、器官和组织。在一个实施方案中，该方法用于体外成像。在一些实施方案中，所述辐射对近红外线、无线电波、高能γ射线、低能γ射线、α粒子、β负(电子发射)、β正(正电子发射)和γ发射放射性同位素、磁共振和荧光可见。
[0337] 通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，提供具体实验仅用于说明目的，并不意图限制本文所述的发明范围。
[0338] 贯穿本申请，引用了各种参考文献或出版物。这些参考文献或出版物的全部公开内容通过引用并入本申请，以便更全面地描述本发明所属领域的状态。应注意，与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于(characterized by)”同义的过渡术语“包括(comprising)”是包含性的或开放性的，因此不排除另外的、未列举的元素或方法步骤。
[0339] 实施例1
[0340] 手性DOTA金属配合物的合成
[0341] 1.基于手性DOTA的配体L1-L4的合成
[0342] 制备基于手性DOTA的配体的合成路线如图1A所示。手性轮环藤宁(3a-3d)由氮丙啶1a-1d在TsOH(步骤(a))或路易斯酸(步骤(b)，三氟化硼和二乙基醚配合物)存在的情况下合成。通过柱色谱法或重结晶纯化环化的四聚体产物2a-2d。在步骤(c)中，2a-2d中的四个苄基脱保护产生了手性轮环藤宁3a-3d。在步骤(d)中，手性轮环藤宁3a-3d与2-溴乙酸叔丁酯反应，得到手性轮环藤宁4a-4d。在步骤(e)和(f)中，手性轮环藤宁4a-4d中的叔丁基被酸脱保护，得到基于DOTA的配体L1-L4。
[0343] 2.从L1-L4合成基于手性DOTA的金属配合物
[0344] 在图1A的步骤(g)中，根据本领域已知的[LnDOTA]-的经典程序合成基于手性DOTA的镧系元素配合物。还分别合成了铕(III)、镱(III)和钆(III)的基于手性DOTA的配合物。
[0345] 3.用于制备基于手性DOTA的配体L1-L4和金属配合物的实验程序(图1A)
[0346] 根据报道的程序合成化合物1a-3a(图1A)45。
[0347] (2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四苄基-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(2b)：根据报道的方法合成该化合物43。获得白色固体(1.65g，产率27.5％)。[α]20D＝-341.57°,(c＝0.01012g/ml,苯)。
[0348] (2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四苄基-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(2c)：与2b类似地制备。通过从苯和乙酸乙酯中重结晶进行纯化，得到白色固体(1.7g，产率28.3％)。MS：757，[M+H]+。
[0349] (2S,5S,8S,11S)-1,2,4,5,7,8,10,11-辛苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(2d)：与2b类似地制备。通过从乙腈中重结晶进行纯化，得到白色固体(1.5g，产率25.0％)。MS：
893，[M+H]+。
893，[M+H]+。
[0350] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(3b)：淡黄色固体(1.5g，产率97％)。HRMS：285.3022，[M+H]+。
[0351] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(3c)：白色固体(1.4g，产率95％)。HRMS：397.4273，[M+H]+。
[0352] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(3d)：淡黄色固体(1.2g，产率71.9％)。HRMS：533.365，[M+H]+。
[0353] 2,2',2”,2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸四叔丁酯(4a)：向3a(120mg，0.53mmol)的无水乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(0.73g，5.25mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(512.4mg，2.6mmol)，将混合物在50℃搅拌16小时。然后冷却至室温并过滤，浓缩滤液，将残余物溶于60ml的2％HCl中，然后用乙酸乙酯(30ml)萃取两次，通过加入饱和NaHCO3将水溶液的pH调节至8，用二氯甲烷(30ml)萃取两次，合并二氯甲烷相，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到产物4a，为白色固体(350mg，产率97.2％)。MS：685，[M+H]+。
[0354] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸四叔丁酯(4b)：其按照4a的方法合成。得到白色固体(530mg，产率
66.5％)。MS：763.5541，[M+Na]+。
66.5％)。MS：763.5541，[M+Na]+。
[0355] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸四叔丁酯(4c)：向3c(153mg，0.39mmol)的无水乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(533.1mg，3.9mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(376mg，1.9mmol)，将混合物在65℃搅拌20小时。然后冷却至室温并过滤，浓缩滤液，通过柱色谱法在硅胶上纯化残余物(CHCl3在+
EtOH中，1％～5％)，得到白色固体(160mg，产率48.6％)。HRMS：875.6827，[M+Na]。
EtOH中，1％～5％)，得到白色固体(160mg，产率48.6％)。HRMS：875.6827，[M+Na]。
[0356] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸四叔丁酯(4d)：其按照4c的方法合成。白色固体(272mg，产率
71.8％)。HRMS：1011.6191，[M+Na]+。
71.8％)。HRMS：1011.6191，[M+Na]+。
[0357] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(L1)：将4a(350mg，0.51mmol)在无水二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)中的溶液在室温搅拌2天，浓缩溶剂，得到脱保护的产物，为淡黄色固体(为TFA盐形式)(460mg，产率98.2％)，不经任何进一步纯化将其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,D2O)δ
4.41–2.44(m,20H),1.34–1.14(d,J＝6.1Hz,6H),1.05(d,J＝5.2Hz,6H)。
4.41–2.44(m,20H),1.34–1.14(d,J＝6.1Hz,6H),1.05(d,J＝5.2Hz,6H)。
[0358] 2,2'.2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(L2)：将4b(50mg，0.067mmol)在无水二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中的溶液在室温搅拌16小时，浓缩溶剂，然后加入2ml 1M盐酸，将酸性溶液真空浓缩，然后将残余物溶于1ml水中，将溶液冻干，得到灰白色粉末状产物(42mg，产率94.0％)，不经任何进一步纯化将其直接用于下一步。TFA盐的1HNMR：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(br,2H),
2.74-4.23(m,20H),1.94(m,4H),1.22-1.37(m,4H),0.97(m,12H)；HCl盐:1H NMR(400MHz,D2O)δ4.33–2.54(m,20H),2.01–1.69(m,4H),1.45–1.10(m,4H),0.90(dd,J＝40.1,6.5Hz,
12H)。
2.74-4.23(m,20H),1.94(m,4H),1.22-1.37(m,4H),0.97(m,12H)；HCl盐:1H NMR(400MHz,D2O)δ4.33–2.54(m,20H),2.01–1.69(m,4H),1.45–1.10(m,4H),0.90(dd,J＝40.1,6.5Hz,
12H)。
[0359] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四异丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(L3)：其按照L2的方法合成。灰白色粉末(140mg，产率96.4％)，不经任何进一步纯化将其直接用于下一步。1H NMR(600MHz,D2O)δ4.08(t,J＝15.9Hz,2H),3.84(t,J＝20.6Hz,2H),3.73(dd,J＝22.4,15.0Hz,4H),3.58(d,J＝11.6Hz,2H),3.18(t,J＝13.8Hz,4H),3.10(d,J＝16.3Hz,2H),2.94–2.76(m,4H),1.60(m,6H),1.46(dd,J＝31.9,
19.8Hz,4H),1.41–1.29(m,2H),1.00–0.80(m,24H)。
19.8Hz,4H),1.41–1.29(m,2H),1.00–0.80(m,24H)。
[0360] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(L4)：其按照L2的方法合成。淡黄色固体(220mg，产率95.6％)，不经
1
任何进一步纯化将其直接用于下一步。H NMR(600MHz,MeOD)δ7.61(t,J＝7.4Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,4H),7.35–7.15(m,6H),6.53(d,J＝7.4Hz,4H),6.44–6.34(m,4H),4.44(d,J＝16.6Hz,2H),4.23–4.03(m,6H),3.50(t,J＝15.3Hz,2H),3.32–3.17(m,6H),2.96(d,J＝
12.5Hz,2H),2.89(t,J＝10.8Hz,2H),2.81(d,J＝13.3Hz,2H),2.51(ddd,J＝29.5,23.4,
11.6Hz,6H)。
1
任何进一步纯化将其直接用于下一步。H NMR(600MHz,MeOD)δ7.61(t,J＝7.4Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,4H),7.35–7.15(m,6H),6.53(d,J＝7.4Hz,4H),6.44–6.34(m,4H),4.44(d,J＝16.6Hz,2H),4.23–4.03(m,6H),3.50(t,J＝15.3Hz,2H),3.32–3.17(m,6H),2.96(d,J＝
12.5Hz,2H),2.89(t,J＝10.8Hz,2H),2.81(d,J＝13.3Hz,2H),2.51(ddd,J＝29.5,23.4,
11.6Hz,6H)。
[0361] 合成[GdL1]--[GdL4]-的一般方法。向配体L1-L4(TFA盐或HCl盐)在水中的溶液中加入GdCl3.6H2O(～1.05当量)，然后通过加入0.01M NaOH将pH值调节至7.0，将混合物在80℃搅拌12小时。冷却至室温并将pH调节至10，过滤并将溶液再次调节至pH7.0，在真空下浓缩。通过反相HPLC除去NaCl盐或CF3COONa盐，流动相为乙腈和甲酸铵或乙酸铵的溶液。
[0362] 4.制备基于手性DOTA的配体47-d和金属配合物47-k的实验程序(图47)
[0363] 由L-赖氨酸作为起始材料合成47-i(图47)。
[0364] (S)-2-氨基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸(47-c)：向L-赖氨酸(40g，0.27mol)和NaHCO3(23g，0.27mmol)在水(600ml)和丙酮(200ml)中的溶液中加入CuSO4·5H2O(34.2g，0.14mol)，在室温搅拌2.5小时后，再加入23g NaHCO3，然后加入(Boc2)O(71g，0.33mol)，将反应混合物再搅拌16小时。进行过滤，用水(500ml)和乙酸乙酯(200ml)洗涤。将固体转移到另一个3L烧瓶中，加入水(600ml)、NaHS(14g)和NaHCO3(30g)，然后加入CbzCl(39g)和THF(300ml)，在室温再搅拌混合物16小时。之后，通过加入2M HCl将pH调节至4.0，加入乙酸乙酯(500ml)，过滤，分离两相，再次用乙酸乙酯(500ml)萃取水层。合并有机相，用水(200ml)洗涤一次。然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后得到80g产物，不经任何进一步纯化直接用于下一步反应。
[0365] (S)-苄基叔丁基(6-羟基己烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯(47-e)：该还原反应按照专利的程序进行59。将47-c(40g)的无水THF(200ml)溶液冷却至0-10℃，加入1,1'-羰基二咪唑(CDI)(17.2g)并在该温度搅拌1小时。然后将混合物小心地转移到另一份NaBH4(8g)和水(100ml)的溶液中(首先用冰浴冷却，剧烈搅拌)，在室温搅拌过夜后，用乙酸乙酯萃取溶液(两次，每次500ml)，合并有机相，用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:10到1:1)纯化残余物。这样得到无色油状物(25g，从L-赖氨酸的起始原料产率为50％)，几天后可以固化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(m,5H),5.12(s,1H),5.11(s,2H),4.62(s,1H),3.62(m,3H,),3.11(m,2H),2.04(s,1H),1.30-1.55(m,15H)。
[0366] (S)-叔丁基(5-氨基-6-羟基己基)氨基甲酸酯(47-f)：向47-e(30g)的乙醇(300ml)溶液中加入Pd/C(10％，湿的)(2.5g)，在室温下H2气氛中将混合物氢化过夜。将混合物用硅藻土过滤并蒸发至干燥，得到无色油状产物(18g，产率94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.61(s,1H),3.75–3.38(m,1H),3.39–3.19(m,1H),3.11(d,J＝4.9Hz,2H),2.80(s,
1H),1.99(s,3H),1.57–1.18(m,15H)。
1H),1.99(s,3H),1.57–1.18(m,15H)。
[0367] (S)-叔丁基(5-(苄基氨基)-6-羟基己基)氨基甲酸酯(47-h)：将苯甲醛(8.0g，75.4mmol)和47-f(16.0g，68.9mmol)在二氯甲烷(208ml)和甲醇(48ml)中的溶液在室温在氮气下搅拌16小时。将其浓缩并将残余物用油泵泵送两天，并在下一步反应之前用石油醚洗涤两次(每次200ml)。将油状混合物溶于甲醇(400ml)中并在冰浴中冷却。分批加入粉状硼氢化钠(5.0g，0.13mol)，将溶液搅拌2小时，加入水(300ml)，用4M HCl(～4ml)淬灭溶液，用乙酸乙酯萃取(三次，每次300ml)，合并有机相，用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，残余物通过柱色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯和石油醚(1:5至1:2)纯化。
得到无色油状物(13g，两步产率59.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.09(m,5H),4.68(s,1H),3.91–3.66(m,2H),3.66–3.49(m,1H),3.31(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H),3.07(d,J＝
6.0Hz,2H),2.71–2.47(m,1H),1.55-1.06(m,15H)。
得到无色油状物(13g，两步产率59.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.09(m,5H),4.68(s,1H),3.91–3.66(m,2H),3.66–3.49(m,1H),3.31(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H),3.07(d,J＝
6.0Hz,2H),2.71–2.47(m,1H),1.55-1.06(m,15H)。
[0368] (S)-叔丁基(4-(1-苄基氮丙啶-2-基)丁基)氨基甲酸酯(47-i)：将47-h(13g，40.3mmol)在无水THF(150ml)中的溶液冷却至0～10℃，然后加入PPh3(14.8g，56.3mmol)和DEAD(9.8g，56.3mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩，残余物通过柱色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯和石油醚(1:10至1:1)纯化。得到无色油状物(8g，65.2％)。
[0369] (((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(丁烷-4,1-二基))四氨基甲酸四叔丁酯(47-j)：向47-i(5.3g，17.4mmol)的乙腈(212ml)溶液中加入TsOH·H2O(230mg)，将该溶液在室温下搅拌，并每24小时加入230mg TsOH·H2O，6天后，向混合物中加入2％的K2CO3水溶液(212ml)，将形成的沉淀物过滤并用水洗涤，干燥后得到纯产物，为白色固体(1.3g，产率24.5％)。
[0370] 5.制备3b-3e的实验程序
[0371] (((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(丁烷-4,1-二基))四氨基甲酸四叔丁酯(41-b)：为淡黄色固体(1.2g，产率92.3％)。ESI-MS：858，[M+H]+。
[0372] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-((叔丁氧基羰基))氨基)丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸四叔丁酯(41-c)：其按照4a的方法合成。这得到纯产物，为白色固体(1.3g，65.3％)。ESI-MS：1314，[M+H]+。
[0373] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(41-d_DOTA)：将41-c(150mg，0.094mmol)的三氟乙酸(2ml)溶液在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，得到三氟乙酸盐形式的最终配体L5(150mg，产率100％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.42-2.67(m，28H)，2.10-1.16(m，24H)。
[0374] 根据用于合成[GdL1]--[GdL4]-的一般方法合成金属配合物47-k。
[0375] 6.制备配合物48-l的实验程序(图48)
[0376] (S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙-1-醇(48-b)：向(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(40g，0.19mmol)的THF(300ml)溶液中加入NaBH4(25g，0.66mol)，然后缓慢滴加I2(56.8g，0.22mol)的THF(50ml)溶液，同时控制温度低于60℃(～2小时)。然后将反应混合物在约60℃保持18小时。将温度冷却至室温，加入甲醇使混合物澄清，浓缩，然后加入水(320ml)和K2CO3(42g)，加热至80℃保持2小时，然后取出油浴并搅拌过夜，过滤收集固体并干燥，得到产物，为黄色固体(25g，产率67.0％)。
[0377] (S)-2-(苯亚甲基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙-1-醇(48-c)：将48-b(22.4g，0.11mol)和苯甲醛(13.3g，0.13mol)在甲醇(67ml)和二氯甲烷(291ml)中的溶液在室温下搅拌24小时，浓缩溶液，将残余物在真空下放置一天，得到36g浅色固体，不经任何进一步纯化直接用于下一步反应。
[0378] (S)-2-(苄基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙-1-醇(48-d)：向48-c(36g)的固体中加入石油醚(100ml)，然后将NaHBH4(1g)加入混合物中。15分钟后，加入甲醇(200ml)并将温度保持在20℃以下，将NaHBH4(8g)缓慢加入到反应混合物中，同时通过氮气流除去形成的氢气。使混合物反应15分钟，然后用水(500ml)打浆(triturate)。搅拌30分钟后，过滤收集固体，用水(200ml)洗涤并在烘箱中干燥，得到黄色固体(28.0g，两步产率85.3％)。
[0379] (S)-1-苄基-2-(4-硝基苄基)氮丙啶(48-e)：将48-d(27.5g，96.0mmol)和PPh3(35.3g，134.3mmol)的无水THF(300ml)溶液冷却至0-10℃，然后在约30分钟内用DEAD(23.4g，134.4mmol)处理，然后将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，将残余物溶于二乙醚(150ml)中，在冰箱(4℃)中冷却一天，然后过滤。滤出的物质通过柱色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯和石油醚(1:10-2:1)纯化，得到淡黄色油状物(14g，54.3％)。
[0380] (2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四苄基-2,5,8,11-四(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(48-f)：向48-e(3.4g，12.7mmol)的乙腈(150ml)溶液中加入TsOH·H2O(199mg)。将溶液在室温下搅拌，并每24小时用199mg TsOH·H2O处理一次。6天后，将混合物用2％的K2CO3的水溶液(212ml)处理。过滤所得的沉淀物并用乙酸乙酯和甲醇洗涤。通过柱色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯和石油醚(1:10-2:1)纯化固体。将固体用乙腈和甲醇重结晶，得到黄色固体(700mg，20.6％)。ESI-MS：1073，[M+H]+。
[0381] N,N,'N”,N”'-((((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四(苯-4,1-二基))四乙酰胺(48-g)：向48-f(600mg，0.56mmol)的乙酸(22ml)溶液中加入锌粉(200mg)。将混合物在50℃加热过夜，然后加入乙酸酐(2ml)并在室温下再反应16小时。加入水(20ml)后，进行过滤，用水洗涤固体，在烘箱中干燥，得到白色固体(600mg，95.7％)。ESI-MS：1121，[M+H]+。
[0382] N,N'N”,N”'-((((2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2,5,8,11-四基)四(亚甲基))四(苯-4,1-二基))四乙酰胺(48-i)：将48-g(480mg，0.43mmol)、Pd(OH)2/C(干燥，20％)和甲酸铵(720mg)的三氟乙醇(30ml)溶液在60℃加热2天。然后冷却至室温，过滤并浓缩，使用乙醚使固体浆化，得到产物为浅色固体(250mg，产率76.7％)。ESI-MS：761，[M+H]+。
[0383] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-乙酰氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸四叔丁酯(48-j)：向48-i(325mg)在无水DMF(10ml)和乙腈(5ml)中的溶液中加入K2CO3(620mg)和2-溴乙酸叔丁酯(560mg)，在室温下反应2天后，滤出固体，浓缩滤液，通过柱色谱法在硅胶上使用乙醇和氯仿(1:20～1:10)纯化，得到纯产物，为淡黄色泡沫状固体(150mg，28.8％)。ESI-MS：1218，[M+H]+。
[0384] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-c_DOTA)：将48-j(150mg)的甲醇(4ml)溶液冷却至0～10℃，然后用SOCl2(0.2ml)处理，然后在室温下反应过夜。将中间体浓缩至干燥，然后加入TFA(3ml)并在室温下再搅拌16小时。浓缩后，通过半制备型HPLC纯化残余物。得到淡黄色粉末(50mg，38.7％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.09(d,J＝78.1Hz,8H),6.38(d,J＝51.4Hz,8H),
4.03(br,8H),3.01–2.02(m,16H).ESI-MS:825,[M+H]+。
4.03(br,8H),3.01–2.02(m,16H).ESI-MS:825,[M+H]+。
[0385] 7.制备配体40d和39f的实验程序(图50和51)
[0386] (S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(50-b)：其根据报道的方法由L-酪氨酸合成(有机化学通讯(Organic Letters)，16(1)，10-13；2014)。向L-酪氨酸(50g，0.28mol)的THF(400ml)溶液中加入NaOH(22.1g)的水(250ml)溶液，然后在室温下向溶液中滴加CbzCl(51.8g)的THF(100ml)溶液，反应一夜后，通过加入2M HCl将混合物的pH调节至2～3，将其用乙酸乙酯萃取(两次，每次500毫升)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产物，为淡黄色油状物(85g，产率97.7％)。将其不经进一步纯化而用于下一反应。
[0387] (S)-甲基2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(50-c)：将来自前一步骤的化合物50-b(85g)溶解于DMF(450ml)中，冷却至0～10℃，然后加入K2CO3(115g)和CH3I(87g)，反应过夜后，将过量的CH3I泵入冷阱中，向反应溶液中加入水(700ml)，用乙酸乙酯萃取(两次，每次500ml)，合并有机相，用水(100ml)洗涤，然后用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产物为淡黄色油状物(90g，粗品)。将其不经进一步纯化用于下一步。
[0388] (S)-苄基(1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(50-d)：根据报道的程序合成68。
[0389] (S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(50-e)：向50-d(80g，0.23mol)的乙醇(500ml)溶液中加入Pd/C(10％，湿)(3.3g)，将混合物在氢气气氛下搅拌并在室温下搅拌过夜。将残余物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到无色油状产物(44.0g，98％)。该产物的NMR与文献报道的一致69。
[0390] (S)-2-(苄基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(50-g)：亚胺化合物的合成及其还原遵循48-d的程序，两步的产率为60％。
[0391] (S)-1-苄基-2-(4-甲氧基苄基)氮丙啶(50-h)：将50-g(20g，73.7mmol)的无水THF(220ml)溶液冷却至0℃-10℃，然后用PPh3(27.1g，103.1mmol)和DEAD(18.0g，103.9mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩，残余物经柱色谱法在硅胶上用乙醚和石油醚(1:10～1:3)纯化，得到无色油状物(16.0g，产率85.6％)。
[0392] (2S,5S,8S,11S)-1,4,7,10-四苄基-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(40-a)：向50-h(10g，39.5mmol)的乙腈(400ml)溶液中加入TsOH·H2O(435mg)，在室温下搅拌48小时后，再加入435mg的TsOH·H2O，将混合物再搅拌48小时。加入
5％的K2CO3溶液并过滤，在烘箱中干燥，这得到纯度良好的产物。NMR光谱与针对通过全合成制备的化合物报道的NMR光谱一致23。ESI-MS：1013，[M+H]+。
5％的K2CO3溶液并过滤，在烘箱中干燥，这得到纯度良好的产物。NMR光谱与针对通过全合成制备的化合物报道的NMR光谱一致23。ESI-MS：1013，[M+H]+。
[0393] (2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(40-b)：向40-a(1.05g)在三氟乙醇(25ml)、甲苯(7.5ml)和THF(47ml)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(800mg)和甲酸铵(600mg)，将得到的混合物在60℃搅拌两天。然后冷却并通过硅藻土过滤，浓缩，得到产物(672mg)。将其不经进一步纯化用于下一步。
[0394] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸四叔丁酯(40-c)：将40-b(620mg)、K2CO3(1.4g)、2-溴乙酸叔丁酯(1.01g)在乙腈(20ml)中的混合物在室温下搅拌2天。过滤，残余物通过柱色谱法在硅胶上使用乙醇和氯仿(1:50～1:10)纯化。得到淡黄色固体(500mg，产率47.6％)。
[0395] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(40-d_DOTA)：将40-c(55mg)在TFA(2ml)中的混合物在室1
温下搅拌过夜，浓缩，得到TFA盐形式的L7。H NMR(400MHz,MeOD)δ6.60(m,8H),6.26–5.86(m,8H),3.66(s,12H),2.72(m,8H),2.60–1.73(m,20H)。
温下搅拌过夜，浓缩，得到TFA盐形式的L7。H NMR(400MHz,MeOD)δ6.60(m,8H),6.26–5.86(m,8H),3.66(s,12H),2.72(m,8H),2.60–1.73(m,20H)。
[0396] 2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四(4-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(46-b_DOTA)。向40-d_DOTA(50mg)在无水DCM(5ml)中的混合物中加入BBr3(1M，在THF中)(2ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。将甲醇(5ml)滴加到混合物中并浓缩，通过半制备型HPLC纯化残余物，得到白色粉末(10mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.81(d,J＝35.3Hz,8H),6.31(d,J＝35.1Hz,8H),4.18(m,8H),3.51(m,4H),3.16(s,4H),3.01–2.15(m,12H)。
[0397] 8.缀合物56-c_DO3A的合成(图56)
[0398] 将配体46-h溶解在DMSO和乙腈混合物中，然后加入磺基-NHS和EDCI，在室温下反应15分钟后，向反应混合物中加入水并冷却至0-10℃。然后，将RGD肽56-a在水中的溶液加入到反应混合物中。搅拌2小时后，通过首先加入稀释的NaOH调节pH至10，然后加入稀释的HCl调节pH至3～4，淬灭混合物。通过半制备型HPLC纯化所得混合物并冻干，得到纯产物，为白色粉末。
[0399] 9.基于手性DOTA的配体L1-L4的结构分析
[0400] 化合物2c的晶体结构(图1B)显示，四个异丁基基团在平面一侧对称地布置的轮环藤宁环周围，所有这四个具有S构型的取代基表明它们的绝对构型在环化反应的过程中没有改变。2a-2d和3a-3d的所有化合物都是4重对称的，这些化合物的1H NMR和13C NMR光谱仅1 13
显示出一组共振。化合物4a-4d是不对称的，如H NMR和 C NMR光谱所示，这是因为四个乙酸叔丁酯基团太大而不能使它们自由移动。但去除叔丁基后，三氟乙酸盐或盐酸盐形式的基于DOTA的配体L1-L4是二重对称的，如1H和13C NMR光谱所示，其中观察到比例为1:1的两组共振(图6-9)。
显示出一组共振。化合物4a-4d是不对称的，如H NMR和 C NMR光谱所示，这是因为四个乙酸叔丁酯基团太大而不能使它们自由移动。但去除叔丁基后，三氟乙酸盐或盐酸盐形式的基于DOTA的配体L1-L4是二重对称的，如1H和13C NMR光谱所示，其中观察到比例为1:1的两组共振(图6-9)。
[0401] 10.通过HPLC和1H NMR光谱测定手性轮环藤宁金属配合物的TSA/SA异构体比例
[0402] 在水溶液中，在DOTA样系统中的Eu(III)和Yb(III)配合物的TSA/SA异构体的比例易于通过1H NMR确定，因为对于CH2CO和NCH2CH2N中的非对映异构体质子观察到两组明确定义的六共振组13。虽然不能通过NMR分析Gd(III)配合物，但由于Gd(III)的离子半径与Eu(III)和Yb(III)的离子半径相似，因此预期它们的异构体比例与Eu(III)和Yb(III)配合物的异构体比例相似。即使在室温下将配合物放置六个月之后，在室温下进行的这些手性配合物的1H NMR检测也是可重复的；没有观察到异构体比例的可检测变化。
[0403] 通过HPLC和NMR光谱研究了镧系元素配合物的构型性质。在图3中比较了四种基于手性DOTA的铕配合物的1H NMR光谱。已经确定溶液中的异构体采用四方反棱柱结构(SA)，其特征在于以高频率向最接近环轴向质子迁移。扭曲四方反棱柱(TSA)通常在质子共振中表现出较少的迁移。TSA/SA的异构体比例从[EuL1]-的0.75增加到[EuL2]-的1.27。在[EuL3]-和[EuL4]-的情况下，观察到扭曲反棱柱异构体更占优势，比例为[EuL3]-的6.52和[EuL4]-的13.50。这种异构体比例的变化符合一般观察结果，即通过在结合金属离子处增加空间需求，扭曲四方反棱柱结构是有利的15。更重要的是，这些通过NMR光谱可检测的异构体也易于通过反相HPLC分离。分离的L2配合物([EuL2A]-和[EuL2B]-)的1H NMR光谱如图4所示。在纯化和测量过程中未观察到外消旋化。为了确保没有外消旋化，在90℃加热3天后，比例为1:0.25的[EuL2A]-和[EuL2B]-溶液保持相同比例(图10)。
[0404] 为了进一步证明配体的TSA/SA异构体比例的变化，研究了四种镱配合物的1H NMR光谱(图5)。[YbL1]-(0.28)和[YbL2]-(0.93)的TSA/SA异构体的比例相对低于铕类似物。从[YbL2]-到[YbL3]-的比例变化也不那么明显。然而，对于[YbL4]-，基本上存在一种TSA异构体，只有在放大光谱图时才能检测到SA异构体。
[0405] 为了检验这些合成的配合物的TSA和SA异构体的丰度是否是温度依赖性和稳定的，在竞争性配体存在下进行了变化温度研究和稳定性研究。Eu(III)配合物([EuL1]-、[EuL2]-和[EuL4]-)和Yb(III)配合物([YbL1]-和[YbL2]-)的1H NMR实验在363K进行。
[0406] 通过HRMS研究Gd(III)配合物的形成，如图11所示。
[0407] 11.[GdL1]-和[GdL2]-的动力学惰性的测试
[0408] 实验程序：在0.1M乙酸铵中制备[GdL1]-和[GdL2]-的储备溶液，向溶液中加入0～1000当量的DTPA，钆配合物的最终浓度为14.8mM(对于[GdL1]-)和21.6mM(对于[GdL2]-(6mL))。在室温下摇动混合物，并在第3天和第7天取出1ml溶液的样品用于UPLC-HRMS分析。
[0409] 结果：在0.1M乙酸铵溶液中，在0-1000当量的竞争性配体DTPA(三胺五乙酸或二乙烯三胺五乙酸)存在下，用Gd类似物[GdL1]-和[GdL2]-进行竞争性浴滴定。摇动7天(1000当量DTPA，pH5.0)后，通过UPLC-HRMS分析混合物。没有观察到这些配合物的任何解络合痕迹，并且TSA/SA的比例保持不变(图12和13)。这表明配合物是完全稳定的并且不会相互转化。该发现对于该配合物在生物医学应用中的使用具有重要意义。
[0410] 12.[GdL1]-、[GdL2]-、[GdL2A]-、[GdL2B]-和[GdDOTA]-的弛豫率测定
[0411] 基于这些结果，显然可以在选择性形成TSA/SA异构体的情况下合成这些手性DOTA。这是非常重要的，因为两种异构体之间的球内协调水交换率的巨大差异是应用(例如作为MRI造影剂)的关键因素。为了显示它们的潜在价值，分离[GdL2]-的两种非对映异构体([GdL2A]-和[GdL2B]-)，并测量它们的弛豫率。在存在或不存在BSA和人血浆(1.5T)的情况- - - -
下，比较不同磁场强度(1.5T和11.7T)下水中[GdL1] 、[GdL2] 、[GdL2A] 、[GdL2B] 和[GdDOTA]-的弛豫率(表1)。可以清楚地看出，[GdL1]-、[GdL2A]-和[GdL2B]-的配合物具有与[GdDOTA]-配合物类似的弛豫率。
下，比较不同磁场强度(1.5T和11.7T)下水中[GdL1] 、[GdL2] 、[GdL2A] 、[GdL2B] 和[GdDOTA]-的弛豫率(表1)。可以清楚地看出，[GdL1]-、[GdL2A]-和[GdL2B]-的配合物具有与[GdDOTA]-配合物类似的弛豫率。
[0412] 在水、BSA和人血浆中的弛豫率没有显著差异。
[0413] 表1.在37℃，[GdL1]-、[GdL2]-、[GdL2A]-、[GdL2B]-和[GdDOTA]-在水、BSA和人血浆中的弛豫率的总结
[0414]
[0415] 13.[GdL1]-的BSA和血浆结合亲和力
[0416] 通过ICP-MS进行结合亲和力的测定，显示小于5％的配合物与BSA和人血浆结合(表2和3)。
[0417] 表2.在15-320μM，[GdL1]-的蛋白质结合
[0418]
[0419] 表3.在15-370μM，[GdL1]-的蛋白质结合
[0420]
[0421] 14.L1和L2与镧系元素盐的络合反应
[0422] 步骤：将配体(～10mg，1.0当量)溶于0.5ml乙酸铵缓冲液(1.25M，pH5.5)溶液中；将金属盐溶解在0.5ml缓冲液中并加入到配体溶液中(另外0.5ml缓冲液用于转移)。将所得溶液放入预热的油浴(40℃)中。通过质谱监测反应(将样品溶解在乙腈和少量甲醇中；通过加入等体积的含有0.1％TFA的乙腈制备注射样品)。
[0423] 基于DOTA的配体的一种更有用和重要的应用是其作为放射性药物螯合物的用途。关于这些螯合物，游离的放射性金属离子必须通过螯合物与水溶液严密隔离，以避免转换螯合(transchelation)和水解19。据信，与四个乙酸酯基团处于更无序结构的正常DOTA螯合物相比，在一侧具有四个额外取代基的手性DOTA配体L1-L4会导致四个乙酸酯基团形成自然的凹穴(cavity)，因此在螯合金属离子的过程中具有较低的熵。预期络合速率会更迅速。
为了证实这一点，使用1H NMR(400MHz)监测用Eu(Otf)3滴定L2，通过NaOD将pD调节至6.0-
7.0并加热至50℃持续5分钟(图14)。光谱显示，在50℃在5分钟内完成络合。配体L1和L2与Ga(III)和Lu(III)的络合也在文献中报道的放射性标记条件下进行。在乙酸铵缓冲液
(1.25M，pH5.5)中，在40℃在30分钟内完成络合反应，比DOTA快(表4)。
为了证实这一点，使用1H NMR(400MHz)监测用Eu(Otf)3滴定L2，通过NaOD将pD调节至6.0-
7.0并加热至50℃持续5分钟(图14)。光谱显示，在50℃在5分钟内完成络合。配体L1和L2与Ga(III)和Lu(III)的络合也在文献中报道的放射性标记条件下进行。在乙酸铵缓冲液
(1.25M，pH5.5)中，在40℃在30分钟内完成络合反应，比DOTA快(表4)。
[0424] 表4.配体和镧系元素盐(MCl3)的络合反应
[0425]- - - -
配合物 [LuL1] [LuL1] [GaL1] [GaL2]
配体 10.2mg 9.9mg 10.2mg 10.0mg
MCl3 2.96ml 2.63ml 4.73ml 4.25ml
缓冲液(全部) 1.5ml 1.5ml 1.5ml 1.5ml
温度 40℃ 40℃ 40℃ 40℃
时间 30min 30min 30min 30min
配合物 [LuL1] [LuL1] [GaL1] [GaL2]
配体 10.2mg 9.9mg 10.2mg 10.0mg
MCl3 2.96ml 2.63ml 4.73ml 4.25ml
缓冲液(全部) 1.5ml 1.5ml 1.5ml 1.5ml
温度 40℃ 40℃ 40℃ 40℃
时间 30min 30min 30min 30min
[0426] 总之，本发明证明了一系列基于手性DOTA的螯合物的合成，在所述螯合物中，在轮环藤宁环周围具有四个对称布置的取代基。这些基于手性DOTA的螯合物的Eu(III)和Yb(III)配合物的扭曲四方反棱柱(TSA)和四方反棱柱(SA)的比例远高于正常DOTA螯合物。随着这些取代基的体积变大，TSA/SA的比例增加；当取代基是苄基时，TSA异构体是水溶液中的主要构型。1H NMR的高温实验证实，异构体的比例不受温度升高的影响。配合物[GdL1]-、[GdL2]-和分离的非对映异构体([GdL2A]-和[GdL2B]-)的弛豫率类似于母体[GdDOTA]-配合物的弛豫率。L1和L2与Ga(III)和Lu(III)的络合可以在非常温和的条件下实现，所述条件类似于用于放射性金属标记，例如67Ga和177Lu(用于单光子发射计算机断层成像术(SPECT))和68Ga(用于正电子发射断层摄影术(PET))，的那些条件。这些具有不同取代基的、基于手性DOTA的螯合物将作为正常DOTA化合物的优异补充平台，并将为开发用于生物医学应用的额外金属离子螯合物打开新的大门。
[0427] 实施例2
[0428] 基于手性DO3A的金属配合物的合成
[0429] 1.材料和一般方法。
[0430] 除非另有说明，否则所有化学品均为试剂级，购自Sigma-Aldrich或Acros Organics，其无需进一步纯化即可使用。使用标准Schlenk技术在氮气氛下进行湿敏合成程序。Davisil硅胶(40-63m)获自Grace Davison。使用分析试剂级溶剂，用氢化钙干燥乙腈并在氮气下蒸馏。通过Vision HT C18HL 5mm柱，使用具有UV可见检测器(UV检测范围220至
350nm)的Agilent1100系列装置进行高效液相色谱法(HPLC)。使用Waters Prep
C18 5m OBDTM(19x 250mm)or(19x 100mm)的柱，在Agilent HPLC系统(UV检测范围220至
360nm)上进行反相半制备型纯化。在Bruker Ultrashield 400Plus NMR光谱仪(分别在
400MHz和100MHz)或Bruker Ultrashield 600Plus NMR光谱仪(分别在600MHz和150MHz)上记录1H、13C NMR和NOESY光谱。1H和13C NMR化学位移参考溶剂残留峰。在Bruker
Ultrashield 400Plus NMR光谱仪(162MHz)上记录31P NMR光谱。质谱，以m/z表示，在Micromass Q-TOF 2质谱仪上获得；HRMS在Agilent6540UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS上进行。
350nm)的Agilent1100系列装置进行高效液相色谱法(HPLC)。使用Waters Prep
C18 5m OBDTM(19x 250mm)or(19x 100mm)的柱，在Agilent HPLC系统(UV检测范围220至
360nm)上进行反相半制备型纯化。在Bruker Ultrashield 400Plus NMR光谱仪(分别在
400MHz和100MHz)或Bruker Ultrashield 600Plus NMR光谱仪(分别在600MHz和150MHz)上记录1H、13C NMR和NOESY光谱。1H和13C NMR化学位移参考溶剂残留峰。在Bruker
Ultrashield 400Plus NMR光谱仪(162MHz)上记录31P NMR光谱。质谱，以m/z表示，在Micromass Q-TOF 2质谱仪上获得；HRMS在Agilent6540UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS上进行。
[0431] 用HP UV-8453分光光度计测量配合物的吸收光谱。使用配备有Xe900连续氙灯，μF920微秒闪光灯和单光子计数光电倍增管的Edinburgh Instrument FLSP920分光光度计进行稳态室温光致发光测量。使用赠送的F900软件校正光谱。使用10mm路径长度的石英刮器进行溶液状态测量。CPL测量在定制的光谱仪63(在杜伦大学(Durham University))上进行，该光谱仪包括与Acton SP2150单色器(600g/nm，300nm Blaze)相连的激光驱动光源(Energetiq EQ-99LDLS，光谱范围170至2100nm)，所述单色器允许用6nm FWHM带通选择激发波长。通过锁定放大器(Lock–In Amplifier)(Hinds Instruments Signaloc 2100)和光弹性调制器(Photoelastic Modulator)(Hinds Instruments PEM-90)促进发射光的收集(90°角设置，1cm路径长度的石英刮器)。将分化的光聚焦到Acton SP2150单色器(1200g/nm，500nm Blaze)上，该单色器配备有高灵敏度冷却的光电倍增管(H10723-20扩展的红色多碱PMT基光电传感器(5V))。使用570-720nm范围内的5个光谱平均序列以0.5nm光谱间隔和500μs集成时间记录光谱。使用Origin8.0软件(Origin Labs)对记录的CPL光谱进行25％傅里叶变换平滑处理以增强外观(所有计算均使用原始光谱数据进行)。
[0432] 2.配合物7-13的合成(图2和15)
[0433] 以下程序显示了配合物7-11的合成(图2)。
[0434] 化合物6：根据文献报道的程序64，由正常的轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)合成化合物6。
[0435] 化合物3b、3b(R)、3c和3d：环化反应与文献报道的程序18类似，其在实施例1中描述。
[0436] 化合物5：向乙基(6-(羟甲基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)(甲基)次膦酸酯65(1g，2.47mmol))的二氯甲烷(20ml)溶液中加入DIPEA(0.96g，7.4mmol)，将溶液冷却至0～10℃并加入甲磺酰氯(0.42g，3.7mmol)，反应30分钟后，加入10毫升水淬灭溶液，分离有机层和水层，有机层用10ml水和10ml饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩滤液。产物5(1.1g，产率92％)无需进一步纯化用于下一步反应。
[0437] A1：将3b(300mg，1.05mmol)溶解在乙腈(40ml)中，加入NaHCO3(116mg，1.38mmol)，然后在室温下非常缓慢(超过10小时)地滴加5(308mg，0.64mmol)的乙腈(15ml)溶液。然后再搅拌6小时。过滤溶液，在减压下浓缩。所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化(MeOH/31
CH2Cl2：10％)，得到化合物A1，为淡黄色固体(300mg，70％)。P NMR(162MHz,CDCl3)δ39.48,
38.98。
CH2Cl2：10％)，得到化合物A1，为淡黄色固体(300mg，70％)。P NMR(162MHz,CDCl3)δ39.48,
38.98。
[0438] A2：将(2R,5R,8R,11R)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷，3b(R)(350mg，1.22mmol)溶解在乙腈(50ml)中，加入NaHCO3(67mg，0.80mmol)，然后在室温下非常缓慢地(在10小时内)滴加5(295mg，0.61mmol)的乙腈(10ml)溶液。然后再搅拌6小时。过滤溶液，在减压下浓缩。所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化(MeOH:CHCl3,10％～15％)，得到化合物A2，为淡黄色固体(320mg，78％)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ38.89。
[0439] A3：将3c(70mg，0.18mmol)溶于乙腈(25ml)中，加入NaHCO3(19.3mg，0.23mmol)，然后在室温下非常缓慢(在9小时内)地滴加5(51mg，0.11mmol)的乙腈溶液(9ml)。然后再搅拌6小时。过滤溶液，在减压下浓缩。所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化(MeOH/CH2Cl2：
10％)，得到化合物A3，为淡黄色固体(35mg，42％)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ39.16。
10％)，得到化合物A3，为淡黄色固体(35mg，42％)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ39.16。
[0440] A4：将3d(152mg，0.29mmol)溶解在乙腈(50ml)中，加入NaHCO3(31mg，0.37mmol)，然后在室温下非常缓慢(在9小时内)地滴加5(83mg，0.17mmol)的乙腈(10ml)溶液。然后再搅拌6小时。过滤溶液，在减压下浓缩。所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化(MeOH/CH2Cl2：10％)，得到化合物A4，为白色固体(80mg，51％)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ39.32,38.69。
[0441] 配合物7：将DO3A(103mg，0.2mmol)溶解在乙腈(6ml)中，然后将K2CO3(65mg，0.47mmol)和化合物5(114mg，0.24mmol)加入到反应混合物中。在室温下反应12小时后，过滤溶液，在减压下浓缩滤液，得到棕色油状物。将该粗产物溶于0.3％HCl(60ml)中，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，然后通过饱和NaHCO3将水溶液调节至pH 8.0并用CH2Cl2(2×
30ml)萃取，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。这得到纯产物B1(120mg，69％)，为黄色油状物。将其溶于乙醇(2ml)和0.4M NaOH(4ml)中，回流6小时后，将所得溶液冷却至0～20℃，通过加入0.5M HCl调节pH至7，然后加入EuCl3.6H2O(52mg，0.15mmol)，通过加入0.1M NaOH再次将反应溶液的pH调节至7，再回流4小时(通过HPLC监测)。然后在减压下除去大部分溶剂，向混合物中加入H2O(4ml)并通过加入
0.1M NaOH将pH调节至10，然后过滤并再次将pH调节至7。在减压下浓缩，将所得混合物溶于甲醇(4ml)中，过滤并再次浓缩滤液，得到白色固体状的配合物(100mg，85％)。
30ml)萃取，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。这得到纯产物B1(120mg，69％)，为黄色油状物。将其溶于乙醇(2ml)和0.4M NaOH(4ml)中，回流6小时后，将所得溶液冷却至0～20℃，通过加入0.5M HCl调节pH至7，然后加入EuCl3.6H2O(52mg，0.15mmol)，通过加入0.1M NaOH再次将反应溶液的pH调节至7，再回流4小时(通过HPLC监测)。然后在减压下除去大部分溶剂，向混合物中加入H2O(4ml)并通过加入
0.1M NaOH将pH调节至10，然后过滤并再次将pH调节至7。在减压下浓缩，将所得混合物溶于甲醇(4ml)中，过滤并再次浓缩滤液，得到白色固体状的配合物(100mg，85％)。
[0442] 配合物8：向化合物A1(100mg，0.15mmol)、K2CO3(123.5mg，0.89mmol)在乙腈(6ml)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(87.1mg，0.52mmol)，在60℃搅拌16小时。然后将温度升至80℃，再加入21mg 2-溴乙酸乙酯，再反应42小时。冷却温度，过滤并在减压下除去溶剂，将所得混合物溶于0.3％HCl(60ml)中，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，然后用饱和NaHCO3将水溶液的pH调节至8.0，用CH2Cl2(2×30ml)萃取，合并CH2Cl2层并用饱和NaCl(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。这得到产物B2，其纯度高于90％(HPLC和1H NMR评估)(120mg，87％)，为淡黄色油状物。将其溶于乙醇(5ml)和0.4M NaOH(3ml)中，回流3小时后，将所得溶液冷却至0～20℃，通过加入0.5M HCl调节pH至7.0，在减压下浓缩至干燥，然后溶解于甲醇(10ml)中，过滤，再次浓缩滤液，将其溶解于丙酮(2ml)中并加入乙醚(20ml)，离心，得到淡黄色固体(140mg)。将其溶于水(5ml)中，然后加入EuCl3.6H2O(47mg，0.13mmol)，通过加入0.1M NaOH将反应溶液的pH调节至7.0，回流2小时。HPLC显示配体的相对宽的峰在络合过程中变成尖峰。通过预HPLC(乙腈/水，含0.1％甲酸，5％～60％)进一步纯化以除去盐。这产生纯配合物8(30mg，21％，三步)，为黄色固体(具有痕量酸，在中性或碱性时为白色)。
[0443] 配合物9：向化合物A2(160mg，0.24mmol)、K2CO3(197.5mg，1.43mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(131mg，0.78mmol)，室温搅拌16小时。然后再加入170mg K2CO3和63.6mg 2-溴乙酸乙酯，所得溶液再反应2天。过滤后，通过柱色谱法在硅胶上(EtOH/CHCl3：2％～5％)纯化，得到化合物B3，为泡沫状固体(110mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.01(m,2H),5.85(s,2H),4.09–3.67(m,8H),3.66–3.45(m,11H),3.45–1.71(m,18H),1.71–1.18(m,7H),1.18–0.41(m,28H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ40.28,39.55,39.26,
38.16。将化合物B3(110mg)溶于3ml乙醇和2ml水中，加入28mg LiOH，然后在80℃反应1.5小时，冷却并调节pH至约8.0后，加入EuCl3.6H2O(48mg)(pH～7.0)，然后回流过夜。通过反相预HPLC(乙腈/水，含0.1％甲酸：5％～60％)纯化并冻干，得到纯的配合物9(25mg，两步产率
25％)，为黄色固体。
38.16。将化合物B3(110mg)溶于3ml乙醇和2ml水中，加入28mg LiOH，然后在80℃反应1.5小时，冷却并调节pH至约8.0后，加入EuCl3.6H2O(48mg)(pH～7.0)，然后回流过夜。通过反相预HPLC(乙腈/水，含0.1％甲酸：5％～60％)纯化并冻干，得到纯的配合物9(25mg，两步产率
25％)，为黄色固体。
[0444] 配合物10：向化合物A3(35mg，0.04mmol)、K2CO3(62mg，0.45mmol)在乙腈(3ml)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(30mg，0.18mmol)，室温搅拌24小时。过滤后，通过柱色谱法在硅胶上(EtOH/CHCl3：2％～5％)纯化，得到化合物B4，为泡沫状固体(40mg，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15–7.55(m,2H),6.21(s,2H),4.38–4.04(m,8H),3.98–3.60(m,11H),3.82–1.95(m,18H),1.82(dd,J＝14.8,6.8Hz,3H),1.73–1.10(m,24H),1.10–0.77(m,24H)
31
. P NMR(162MHz,CDCl3)δ39.71,38.56,38.27。将化合物B4(40mg)溶于2ml乙醇和1.5ml水中，然后加入15mg NaOH，然后在80℃反应2.5小时，冷却并调节pH至8.0后，加入EuCl3.6H2O(15mg)，然后回流过夜。冷却至室温并在真空下浓缩，通过分析型HPLC检验纯度。
31
. P NMR(162MHz,CDCl3)δ39.71,38.56,38.27。将化合物B4(40mg)溶于2ml乙醇和1.5ml水中，然后加入15mg NaOH，然后在80℃反应2.5小时，冷却并调节pH至8.0后，加入EuCl3.6H2O(15mg)，然后回流过夜。冷却至室温并在真空下浓缩，通过分析型HPLC检验纯度。
[0445] 配合物11：向化合物A4(80mg，0.09mmol)、K2CO3(120mg，0.87mmol)在乙腈(3ml)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(58mg，0.35mmol)，室温下搅拌24小时。过滤后，通过柱色谱法在硅胶上(EtOH/CHCl3：2％～5％)纯化，得到化合物B5，为泡沫状固体(80mg，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–6.65(m,14H),6.31–5.90(m,10H),4.20–3.90(m,8H),3.72–3.14(m,4H),3.14–2.30(m,14H),2.10–1.12(m,15H)。将化合物B5(80mg)溶于3ml乙醇和1.5ml水中，然后加入50mg NaOH，然后在80℃反应1.5小时，冷却并调节pH至约7.5后，加入EuCl3.6H2O(29.9mg)(pH～7.0)，然后回流过夜。冷却至室温并在真空下浓缩，通过分析型HPLC检验纯度。
[0446] 以下程序显示了配合物12a和12b的合成(图15)。
[0447] 1-(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷，14：向1,4,7,10-四氮杂环十二烷(4g，23.3mmol)的CHCl3(80ml)溶液中，在2小时内滴加1-(溴甲基)-4-硝基苯(3.3g，15.3mmol)的CHCl3(25ml)溶液。在室温下反应1.5小时后，通过柱色谱法在硅胶上(MeOH/CHCl3：10％～30％)纯化粗产物，得到产物G，为淡黄色固体(2.5g，53％)。
[0448] (2R,2'R,2”R)-三-叔丁基2,2',2”-(10-(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三丙酸酯，15：向14(210mg，0.54mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入K2CO3(粉66
末)(750mg，5.4mmol)和(S)-叔丁基2-溴丙酸酯 (565mg，2.7mmol)。在60℃反应24小时后，冷却反应混合物，过滤，在减压下除去溶剂。将所得混合物溶于0.6M HCl(85ml)中，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，然后用饱和NaHCO3将水溶液的pH调节至8.0并用CH2Cl2(3×30ml)萃取，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。这得到产物15(300mg，产率80％)，为淡黄色固体。
末)(750mg，5.4mmol)和(S)-叔丁基2-溴丙酸酯 (565mg，2.7mmol)。在60℃反应24小时后，冷却反应混合物，过滤，在减压下除去溶剂。将所得混合物溶于0.6M HCl(85ml)中，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，然后用饱和NaHCO3将水溶液的pH调节至8.0并用CH2Cl2(3×30ml)萃取，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。这得到产物15(300mg，产率80％)，为淡黄色固体。
[0449] (2R,2'R,2”R)-三-叔丁基2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三丙酸酯，16：向15(300mg，0.43mmol)的三氟乙醇(10ml)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(湿)(97mg)。将溶液用H2气球连接。在50℃反应24小时后，冷却反应混合物，过滤，在减压下除去溶剂，得到产物16(230mg，产率95％)，为白色固体。
[0450] (2R,2'R,2”R)-三-叔丁基2,2',2”-(10-((6-(乙氧基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三丙酸酯，B6：向16(140mg，0.25mmol)、K2CO3(70mg，0.50mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入(6-(乙氧基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲磺酸甲酯，5(158.0mg，0.33mmol)，在室温下搅拌16小时。冷却温度，过滤，在减压下除去溶剂。将所得混合物溶于
0.5M HCl(60ml)中，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，然后用饱和NaHCO3将水溶液调节至pH
8.0并用CH2Cl2(2×30ml)萃取，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。这得到产物B6(120mg，51％)，为淡黄色泡沫状固体。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ40.44,40.17。
0.5M HCl(60ml)中，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，然后用饱和NaHCO3将水溶液调节至pH
8.0并用CH2Cl2(2×30ml)萃取，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。这得到产物B6(120mg，51％)，为淡黄色泡沫状固体。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ40.44,40.17。
[0451] (2R,2'R,2”R)-2,2',2”-(10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-)三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三丙酸，C6：将化合物B6(120mg，0.13mmol)溶解在乙醇(2ml)和水(2ml)中，加入NaOH(470mg)，回流6小时后，将所得溶液冷却至0～20℃，通过加入0.5M HCl调节pH至7.0，粗产物通过反相预HPLC(乙腈/水，含0.1％甲酸：5％～50％)纯化并冻干，得到纯化合物C6(50mg，产率53％)，为黄色粉末。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),7.86(s,1H),6.31(s,2H),4.10–2.98(m,30H),1.62(d,J＝14.5Hz,3H),1.52–1.20(m,9H).31P NMR(162MHz,D2O)δ24.86。
[0452] 配合物12a和12b：将配体C6(30mg，0.04mmol)溶于水(2ml)中，通过加入0.1M NaOH将pH调节至约8.0，然后加入EuCl3.6H2O(16mg，0.04mmol)，将反应混合物回流16小时。通过反相预HPLC(乙腈/水，含0.1％甲酸，5％～60％)纯化形成的两种异构体(在HPLC上约1:1，未观察到任何其他峰)并冻干。这得到纯配合物12a(8mg，产率22％)和12b(10mg，产率28％)，为黄色粉末。
[0453] 以下程序显示了配合物13的合成(图2)。
[0454] (2R,2'R,2”R)-三-叔丁基2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-10-((6-(乙氧基)甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,5,8,11-四乙基1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三丙酸酯，B7：向化合物A1(108mg，0.16mmol)、K2CO3(研磨粉末)(222mg，1.61mmol)的无水乙腈(4ml)溶液中加入新制备的(S)-乙基-2-(((三氟甲基)磺酰67
基)氧代)丙酸酯 (280mg，1.11mmol)，在室温下搅拌16小时。过滤后，通过柱色谱法在硅胶上(EtOH/CHCl3：1％～5％)纯化，得到化合物B7，为泡沫状固体(50mg，32％)。
基)氧代)丙酸酯 (280mg，1.11mmol)，在室温下搅拌16小时。过滤后，通过柱色谱法在硅胶上(EtOH/CHCl3：1％～5％)纯化，得到化合物B7，为泡沫状固体(50mg，32％)。
[0455] (2R,2'R,2”R)-2,2',2”-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-10-((6-(羟基(甲基)磷酰基)-4-((2,4,6-三甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三丙酸，C7：将化合物B7(50mg，0.05mmol)溶于乙醇(3ml)和水(3ml)中，加入LiOH(24.7mg)，回流8小时后，将所得溶液冷却至0-20℃，通过加入0.5M HCl将pH调节至7.0，通过反相预HPLC(乙腈/水，含0.1％甲酸：5％～70％)纯化粗产物并冻干以得到纯化合物C7(20mg，产率46％)，为黄色粉末。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.83(d,J＝15.7Hz,2H),6.17(s,
31
2H),4.33–2.48(m,26H),1.93(s,4H),1.73–1.09(m,16H),1.09–0.52(m,12H). P NMR(162MHz,D2O)δ28.25。
31
2H),4.33–2.48(m,26H),1.93(s,4H),1.73–1.09(m,16H),1.09–0.52(m,12H). P NMR(162MHz,D2O)δ28.25。
[0456] 配合物13：将配体C7(10mg，0.01mmol)溶于水(2ml)中，通过加入0.1M NaOH将pH调节至约8.0，然后加入EuCl3.6H2O(4.7mg，0.01mmol)，将反应混合物回流16小时。通过反相预HPLC(乙腈/水，含0.1％甲酸，5％～80％)纯化形成的配合物并冻干。这得到纯配合物13(5mg，产率42％)，为淡黄色粉末。
[0457] HPLC分析
[0458] 配体C1-C7和配合物7-13的HPLC色谱图在以下条件下进行：(a)仪器：Agilent Analytical HPLC(1100系列)、UV-可见检测器。(b)柱：Vision HT C18HL 5mm×250mm；(c)流动相：0min 90％水(0.05％TFA)/10％ACN(0.05％TFA)～25mins 100％ACN(0.05％TFA)。
[0459] 表5 HPLC分析的溶剂曲线
[0460]
[0461] HPLC分析显示获得了纯手性配合物(图16A-16O)。该化合物没有外消旋化，因为立体中心不参与反应，合成路线的反应条件是温和的。
[0462] NMR分析
[0463] 获得1H NMR光谱以证明配体和配合物的纯度(图17A-C、18、19和21)。对应于环形骨架上的环轴向质子53的超过10ppm的一组质子的出现表明仅存在一种异构配位几何结构(图18和19)。
[0464] 还通过1H NMR监测配合物随着时间对外消旋化的稳定性(图20)。配合物9的1H NMR光谱在储存9个月后是一致的，但是在90℃加热后，出现了一组新的峰，其可能由于外消旋化而形成。然而，当pD从6.0调整到7.5并且在90℃进一步加热12小时时，主要存在初始峰的组。可以注意到，虽然配体的纯度可能不是令人高度满意的，但是在络合后通过HPLC分离可以获得纯配合物。这种现象表明应该小心处理基于DOTA的配体的纯化。
[0465] 基于手性DOTA的镧系元素配合物的两种异构体通过HPLC非常容易区分和分离，其纯度通过1H NMR证实；因此可以得出结论，配合物7-13全部作为单一异构体存在。
[0466] 光谱性质
[0467] 光谱性质总结在表6中。手性取代基在10和11中增加的体积导致它们的水溶性差；因此，他们的测量在甲醇和/或DMSO中进行。
[0468] 由于所有配合物均具有相同的发光团，因此除了10之外，看到它们的吸收最大值处于相似位置并不令人惊讶，10其与其他配合物相比显示出明显的红移。吸收的移位是由正电性镧系元素中心和发光团之间的电子通信引起的。不对称比(asymmetry ratio)(R)——定义为铕(III)的电偶极子5D0→7F2与磁偶极子5D0→7F1之间跃迁的积累强度的比例——是衡量中心对称几何偏差的参数62。10的R的显著差异与吸收最大值的相当大的移位是一致的，表明在该系列中10中的铕(III)的不同配位环境，这预期是由于异丁基基团的空间庞大性。然而，这些在11中没有观察到，因为我们认为苄基的平面苯环的空间效应不能通过适当的旋转来缓解，而异丁基的空间效应可以通过适当的旋转来减轻。
[0469] 表6.在室温下测量的配合物7-13的光谱性质
[0470]
[0471] 配合物的发光量子产率在水和HEPES溶液中是不错的，但是它们在DMSO中高得多，这是因为第二配位球中水分子的O-H振子(O-H oscillator)的非辐射猝灭(表6)。计算了固有量子产率61──通过配合物的直接金属激发来估计Eu(III)的量子产率的计算值，并且正如预期的那样，除了10之外，值非常相似。更高的值证实了吸收最大值的位移，对此我们认为其原因是由于较短的铕-发光团的距离和更好地相互作用。另一方面，配合物的敏化效率不同。敏化效率是决定从光激发发光团到发射镧系元素中心的能量转移效率的参数，通过比较固有量子产率和总量子产率得到61。由于8和9是对映体，它们的结构排列应该相同，因此他们的ηsens值合理地非常相似；这同样适用于12a和12b，它们是一对非对映异构体。13的相对显著的ηsens归因于其结构刚性，因为四氮杂骨架和乙酸酯臂都被手性取代基修饰，即双手性。双手性也是与12a/12b相比发光量子产率的增加的原因。
[0472] CLP分析
[0473] 从H2O和DMSO中的对映体8和9获得的具有几乎相同的绝对强度的相反CPL光谱证明CPL特性是由大环上的取代基的手性诱导的(图22)。然而，手性基团的体积与配合物的不对称因子之间没有必然的相关性，因为8、10和11之间的比较得到其glum在DMSO中呈现V形的趋势(图23)，这意味着手性取代基的性质——例如其旋转自由度——以及配位环境的变化都对CPL特性具有影响作用，而不是与体积有直接关系。然而，在关于基于铕的大环配合物的报道的值中，在DMSO中获得的11的+0.30(ΔJ＝1,591nm)值是最高的(表7)。值得一提的是，11的更强的CPL光谱与8和10的相反，这是由于具有苄基的芳族部分的镧系元素离子周49
围的小的非共价相互作用的结果，从而改变了CPL信号的迹象 。
围的小的非共价相互作用的结果，从而改变了CPL信号的迹象 。
[0475]
[0476]
[0477] 12a和12b具有掺入到悬垂乙酸酯臂上的手性取代基。清楚地显示，在DMSO(图24)和H2O(图26)中，12a的CPL信号明显弱于的12b的信号；glum值也是如此。这些结果对于实际使用并不令人满意，并且，虽然我们自信地报告12a和12b是光学纯的，但我们不能排除它们的配位环境方面的任何差异，这可能是数据不匹配背后的原因。
[0478] 将在大环和乙酸酯臂上都具有手性取代基的13的CPL光谱与8(仅在大环上具有手性取代基)和12(仅在乙酸酯臂上具有手性取代基)进行比较(图25)。结合8和12b的结构特征得到13，并且，由取代基赋予的CPL特性也是结合的。13的glum值可以看作是8、12a和12b的值的总和，并且在H2O中记录的-0.23(ΔJ＝1,589nm)的glum与水溶液中的最高值相当。
[0479] 配合物7-11包含手性环状骨架和用于空间控制的双配位发光团，而具有非手性轮环藤宁的配合物12a和12b可通过手性乙酸酯臂被补偿。除了9个配位点外，刚性结构有利于确保很好地保护镧系元素(III)发射中心免受振动能量损失和溶剂分子配位，这可以通过天线效应和q值(≈0)带来的发光量子产率得到证明，并且可以通过配合物在H2O和D2O或58-60
MeOH和MeOD中的发光寿命获得 。
MeOH和MeOD中的发光寿命获得 。
[0480] 总之，合成了基于手性轮环藤宁衍生物的、稳定且高度发射性的镧系元素配合物，其显示出高发光量子产率和强CPL特性。此外，11在5D0→7F1跃迁(+0.3)的glum值在具有高发光强度和稳定性的铕(III)配合物中最高。在水溶液中，在大环铕(III)配合物中，13的绝对glum 589nm＝0.23，也是最高的(表7)。研究了结构-CPL-活性关系，为开发甚至更好的手性镧系元素配合物以研究生物手性环境提供了坚实的蓝图。
[0481] 实施例3
[0482] 基于手性DOTA的铜配合物的形成
[0483] 合成：
[0484] 根据如实施例1和2中所述的类似反应条件合成基于手性DOTA的锂盐29-c和29-d(图29)。
[0485] LC-MS分析
[0486] 方法：
[0487] LC-MS条件：柱：Agilent Eclipse Plus C18RRHD1.8μm柱(50×2.1mm)，洗脱液A：含0.01％甲酸的水，洗脱液B：乙腈。
[0488] [260]梯度：2％B，0-2分钟；2-50％B，2-15分钟。
[0489] 实验程序：
[0490] (1)注入锂盐29-c用于分析。
[0491] (2)将锂盐29-c(7.8mg，1.0当量)溶于3ml NaOAc缓冲液(1.0M，pH5.50)中，然后加入CuCl2(1.94mg，1.0当量)。
[0492] (3)在以下5个条件后取20μL反应混合物，然后用0.5mL NaOAc缓冲液稀释，然后注入5μL用于分析。
[0493] a)加入CuCl2后，仅仅搅拌几秒钟；
[0494] b)40℃，30分钟；
[0495] c)40℃，60分钟；
[0496] d)40℃，120分钟；
[0497] e)然后90℃，60分钟。
[0498] 结果：通过对锂盐29-c的MS分析，似乎配体与质子而不是锂络合，因为观察到配体在518.0m/z处的优势质峰(图36A)。
[0499] LCMS光谱的比较显示在图36B中。根据反应混合物的LCMS分析，在加入CuCl2后立即形成基于手性DOTA的铜配合物。
[0500] 实施例4
[0501] 镓标记
[0502] LCMS光谱的比较显示在图36B中。根据反应混合物的LCMS分析，在加入CuCl2后立即形成基于手性DOTA的铜配合物。
[0503] 实验程序：首先将图1A的配体L2(8.0mg)溶解在乙酸钠缓冲液(pH5.50,1.0M)中。然后将GaCl3溶液加入水中，释放热量同时形成沉淀。将GaCl3溶液加入到缓冲液中的配体溶液中。在以下事项后，通过LCMS监测Ga(III)配合物形成的进展：
[0504] a)混合配体和金属溶液后；
[0505] b)在室温下保持30分钟后；
[0506] c)在40℃保持5分钟后；
[0507] d)在40℃保持30分钟后；
[0508] 结果：如MS光谱所示，形成Ga(III)(图37)。
[0509] 实施例5
[0510] 生物分布
[0511] 研究了手性轮环藤宁Gd(III)配合物的生物分布，结果显示在图38A、38B和38C中。根据数据，这些配合物在肾脏和肝脏中具有非常好的生物分布。
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