糖皮质素为一种皮质类固醇，是对免疫系统与多器官系统具有深远作 用的内源激素。通过抑制炎性细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6及TNF，以及 抑制花生四烯酸新陈代谢产物，包括前列腺素与白三烯素，消耗T-淋巴细 胞，并降低粘附分子在内皮细胞上的表达，而抑制多种免疫与炎性功能(P.J. Banes，Clin.Sci.，1998， 94，第557-572页；P.J.Banes等人，Trends Pharmacol. Sci.，1993， 14，第436-441页)。除了这些作用之外，糖皮质素会刺激肝脏中 葡萄糖的产生以及蛋白质的分解代谢，在电解质与水平衡中扮演角色，减 少钙吸收及抑制成骨细胞功能。
内源糖皮质素的消炎与免疫抑制活性，已激励合成糖皮质素衍生物的 开发，包括地塞米松、泼尼松及泼尼松龙(L.Parent， 糖皮质素，N.J.Goulding 与R.J.Flowers(编著)，Boston：Birkhauser，2001，第35-54页)。已发现其可 广泛使用于治疗炎性、免疫及过敏性病症上，包括风湿疾病，如风湿性关 节炎、幼年型关节炎及强直性脊柱炎，皮肤病，包括牛皮癣与天疱疮，过 敏性病症，包括过敏性鼻炎、异位性皮炎及接触性皮炎，肺症状，包括气 喘与慢性阻塞肺病(COPD)，及其他免疫与炎性疾病，包括克隆氏病(Crohn disease)、溃疡性结肠炎、全身性红斑狼疮、自身免疫慢性活性肝炎、骨关 节炎、腱炎及粘液囊炎(J.Toogood， 糖皮质素，N.J.Goulding与P.J.Flowers(编 著)，Boston：Birkhauser，2001，第161-174页)。其也已被用以帮助预防器 官移植上的排斥。
很不幸地，除了糖皮质素的所要治疗作用以外，其使用也伴随许多副 作用，其中一些可为严重且威胁生命的。这些副作用包括流体与电解质平 衡上的改变、水肿、体重增加、高血压、肌肉虚弱、糖尿病的发展或恶化 及骨质疏松症。因此，一种具有减少副作用性质，同时保持有效消炎作用 的化合物，是特别期望的，尤其是当治疗慢性疾病时。
糖皮质素的作用是在细胞水平通过糖皮质素受体所介导(R.H.Oakley 与J.Cidlowski， 糖皮质素，N.J.Goulding与R.J.Flowers(编著)，Boston： Birkhauser，2001，第55-80页)。糖皮质素受体为结构上相关的胞内受体种类 的一员，当与配体偶联时，可充作影响基因表达的转录因子(R.M.Evans， Science，1988，240，第889-895页)。类固醇受体家族的其他成员，包括盐皮 质激素、黄体酮、雌激素及雄激素受体。除了上述所提及关于糖皮质素的 作用以外，对此受体家族发生作用的激素，对身体自我平衡、矿物代谢、 压力反应及性特征的发育，均具有深远影响。 糖皮质素，N.J.Goulding与 R.J.Flowers(编著)，Boston：Birkhauser，2001，这里以其全文引入本文供参考， 以更良好地说明本技术领域的目前状态。
已经提出了有利消炎作用与不想要副作用的分子机制(例如S.Heck等 人，EMBO J，1994， 17，第4087-4095页；H.M.Reichardt等人，Cell，1998，9 3， 第531-541页；F.Tronche等人，Curr.Opin.in Genetics and Dev.，1998，8，第 532-538页)。许多代谢及心与血管副作用被认为是一种被称为反式激活过程 的结果。在反式激活作用中，配体结合的糖皮质素受体移位至核，接着结 合至副作用有关联基因的启动子区域中的糖皮质素反应元素(GRE)，例如， 在增加葡萄糖产生的情况中，为丙酮酸磷酸烯醇酯羧激酶(PEPCK)。其结果 是增加这些基因的转录速率，据信最后会产生所观察到的副作用。消炎作 用被认为是由于一种被称为反式阻抑作用的过程所致。一般而言，反式阻 抑作用为一种与DNA结合无关的过程，其是由于抑制NF-kB与AP-1所介 导的通路所造成，导致许多炎性与免疫介体的下调。此外，据信许多已观 察到的副作用可能是由于目前已有的糖皮质素与其他类固醇受体的交叉反 应性所致，特别是盐皮质激素与黄体酮受体。
因此，有可能发现高度选择性的糖皮质素受体的配体，在结合时，可 离解反式激活与反式阻抑途径，从而提供具有减少副作用的治疗剂。用以 测定反式激活与反式阻抑的作用的检测系统已被描述(例如C.M.Bamberger 与H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000， 30(补充3)，第6-9页)。对于糖皮 质素受体的选择性，可由对于该受体的结合亲和力与其他类固醇家族受体 包括上述所提及受体的结合亲和力比较而测得。
糖皮质素也会刺激通过被称为糖生成过程的肝脏中葡萄糖产生，且据 信此过程是通过反式激活事件所介导。增加的葡萄糖产生可使II型糖尿病 恶化，因此，选择性抑制糖皮质素所介导的葡萄糖产生的化合物，在此适 应征中可具有治疗利用性(J.E.Freidman等人，J.Biol.Chem.，1997，272，第 31475-31481页)。
在科学与专利文献中已经记载了糖皮质素受体的新配体。例如，PCT 国际公开WO 99/33786揭示在治疗炎性疾病上具有潜在用途的三苯基丙酰 胺化合物。PCT国际公开WO 00/66522描述了作为糖皮质素受体的选择性 调节剂的非类固醇化合物，潜在地可用于治疗代谢与炎性疾病。PCT国际 公开WO 99/41256记载了潜在地可用于治疗免疫、自身免疫及炎性疾病糖 皮质素受体的四环状调节剂。美国专利5,688,810记载了作为糖皮质素及其 他类固醇受体的调节剂的各种非类固醇化合物。PCT国际公开WO 99/63976 记载了潜在地可用于治疗糖尿病的非类固醇、肝脏选择性糖皮质素拮抗剂。 PCT国际公开WO 00/32584公开了具有消炎活性，并在消炎与代谢作用间 具有解离作用的非类固醇化合物。PCT国际公开WO 98/54159记载了具有 混合促孕激素与雄激素活性的非类固醇循环取代的酰基酰基苯胺类。美国 专利4,880,839记载了具有妊娠前活性的酰基酰基苯胺类，及EP 253503公 开了具有抗雄激素性质的酰基酰基苯胺类。PCT国际公开WO 97/27852记 载了为法呢基蛋白质转移酶的抑制剂的酰胺类。
在结合检测中发现与糖皮质素受体相互作用的化合物，可为激动剂或 拮抗剂。此化合物的激动剂性质可在上述反式激活作用或反式阻抑作用检 测中进行评估。由于已有糖皮质素药物在炎性与免疫疾病中所证实的活性 及其不利副作用下，仍然需要具有胜过此类固醇受体家族的其他成员的选 择性，以及具有反式激活与反式阻抑活性的解离作用的新颖糖皮质素受体 激动剂。或者，可发现此化合物具有拮抗剂活性。如上述所述，糖皮质素 刺激肝脏中的葡萄糖产生。因糖皮质素过量所引致的增加葡萄糖产生可加 重现有的糖尿病，或触发潜在糖尿病。因此，已发现其为拮抗剂的糖皮质 素受体的配体，可用于尤其是治疗或预防糖尿病。

本发明是涉及式(IA)化合物

其中：
R1为芳基或杂芳基，各自任选独立地被1～3个取代基取代，其中R1的各 取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳 氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、 胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰基氧基、C1-C5烷胺基羰 基氧基、C1-C5二烷胺基羰基氧基、C1-C5烷酰胺基、C1-C5烷氧羰基胺基、 C1-C5烷基磺酰基胺基、胺基磺酰基、C1-C5烷胺基磺酰基、C1-C5二烷胺 基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基， 或胺基，其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二取代；或脲 基，其中任一个氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基， 其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜，
其中R1的各取代基任选独立地被1～3个选自甲基、甲氧基、卤素、 羟基、氧代、氰基或胺基的取代基取代，
R2与R3各独立为氢或C1-C5烷基，或R2与R3和其共同连接的碳原子一起 形成C3-C8螺环烷基环；
R4为C1-C5烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基，各自任选独立地被1～3个取 代基取代，
其中R4的各取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、胺基或氧代；及 R5为杂芳基，任选独立地被1～3个取代基取代，
其中R5的各取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔 氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、胺基羰基、烷 胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰基氧基、C1-C5烷胺基羰基氧基、C1-C5 二烷胺基羰基氧基、C1-C5烷酰胺基、C1-C5烷氧羰基胺基、C1-C5烷基磺 酰基胺基、胺基磺酰基、C1-C5烷胺基磺酰基、C1-C5二烷胺基磺酰基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝 基，或胺基，其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单-或二取代；或脲基， 其中任一个氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中 硫原子任选被氧化成亚砜或砜，
其中R5的各取代基任选独立地被1～3个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧 基、卤素、羟基、氧代、氰基、胺基或三氟甲基的取代基取代，
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的另一方面包括(IA)化合物，其中：
R1为噻吩基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氢吡喃 基、二氢吲哚基、吲哚基、二氢苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并二氧杂 环戊基、二氢苯并噁唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、 苯并咪唑基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各自任选独立地被1～ 3个取代基取代，
其中R1的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷酰氧基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基，或C1-C3烷 硫基，其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜，
其中R1的各取代基任选独立地被选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧 代、氰基或胺基的取代基取代；
R2与R3各独立为氢或C1-C3烷基，或R2与R3和其共同连接的碳原子一起 形成C3-C6螺环烷基环；
R4为CH2；及
R5为咪唑基、吡啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、苯并呋喃基、 呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧 啶基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、苯并 咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基或异喹啉基，各自任选独立地被1～3个 取代基取代，
其中R5的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3链烯基、苯基、C1-C3烷 氧基、甲氧羰基、胺基羰基、C1-C3烷胺基羰基、C1-C3二烷胺基羰基、 杂环基羰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基，或C1-C3烷硫基，其中硫 原子任选被氧化成亚砜或砜，
其中R5的各取代基任选独立地被选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氧
代或三氟甲基的取代基取代，或
其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的又另一方面包括式(IA)化合物，其中：
R1为噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基或 苯并呋喃基，各自任选独立地被1或2个取代基取代，其中R1的各取代 基独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羟基、三氟甲 基、三氟甲氧基或氰基；
R2与R3各独立为甲基，或R2与R3和其共同连接的碳原子一起形成螺环丙 基环；
R4为CH2；及
R5为吡啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、噻吩并 吡啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，各自任选独立 地被1～3个取代基取代，
其中R5的各取代基独立地为甲基、苯基、甲氧羰基、胺基羰基、甲胺基 羰基、二甲胺基羰基、吗啉基羰基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基， 或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的又另一方面包括式(IA)化合物，其中：
R1为苯基、二氢苯并呋喃基或苯并呋喃基，各自任选独立地被1～3个取代 基取代，
其中R1的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷酰氧基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基，或C1-C3烷硫基，其中硫 原子任选被氧化成亚砜或砜，及
R2与R3各独立为氢或C1-C3烷基，
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
下列是为根据本发明的代表性式(IA)化合物：





































优选的式(IA)化合物包括下述化合物：
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-苯基苯并噁唑-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
2-苯并呋喃-2-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基苯并呋喃-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟碱腈；
2-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(6-氯-4-三氟甲基吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4- 甲基戊烷-2-醇；
2-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
4-(3，4-二氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，6-二氯吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-[3-(2，6-二氯吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟 苯酚；
4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-异喹啉-1-基甲基-1，1-二甲基丁基)苯酚；
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(喹啉-4-基甲基)戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢-5-氰基苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4- 甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-氯吡啶-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
4-(3，4-二氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(2-氯吡啶-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-氯喹啉-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(2-氯喹啉-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
4-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-2-(5-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(5-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
4-(2，3-氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
2-苯并咪唑-1-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-氯苯并咪唑-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-氟吡啶-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-溴吡啶-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基-1H-吲哚-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7-三氟甲基-1H-吲哚-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基]-2-(1H-吲哚-2-基甲基)丙-2- 醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁 基]苯酚；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基] 苯酚；
1，1，1-三氟-2-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-3-[1-(4-氟苯基)环丙基]-2-(1H-吲哚-2-基甲基)丙-2-醇；
2-乙基-6-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-4- 甲基戊烷-2-醇；
2-(4，6-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4- 甲基戊烷-2-醇；
4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷 -2-醇；
2-乙基-6-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯 酚；
2-[3-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁 基]-4-氟苯酚；
2-(7-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧 基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(5，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊烷 -2-醇；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[3-(5，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基 丁基]-4-氟苯酚；
1，1，1-三氟-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(3-三氟甲基苯基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲 基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷 -2-醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷 -2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲 基)戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3H-苯并咪 唑-5-腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
5-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基) 丁基]苯酚；
4-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
2-(6-氯-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4- 甲基戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H- 吲哚-6-腈；
2-(2-苯基-4-甲基咪唑-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
2-(2-苯基咪唑-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷 -2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-喹啉-4-基甲基 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃 -7-基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-4- 甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-间甲苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-萘-2-基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-邻甲苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-对甲苯基戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
4-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(1-甲氧基萘-2-基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)萘-1-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-萘-2-基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 腈；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-7- 腈；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(1-甲氧基萘-2-基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]萘-1-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-对甲苯基戊烷-2-醇；
4-苯并二氢吡喃-8-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
4-(6-溴苯并二氢吡喃-8-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(5-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -3-腈；
2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲 哚-6-腈；
1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 吲哚-3-腈；
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 吲哚-3-腈；
4-溴-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基 -1H-吲哚-6-腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-4-基甲基) 戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-1H-吲哚-3-腈；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -5-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸甲基酯；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -3-腈；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡 啶-2-基甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
2-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基] 苯酚；
2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲 哚-6-腈；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-基甲基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-噻吩-3-基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-噻吩-3-基戊烷-2-醇；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H- 吲哚-6-腈；
3-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基-1H-吲哚-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 腈；
2-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸甲基酯；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸甲基酯；
4-(2，6-二甲基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
3-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-2-基甲基)戊烷-2-醇；以及
1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 羧酸甲基酯，
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
更优选的式(IA)化合物包括下述化合物：
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-(2，6-二氯吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-引哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-[3-(2，6-二氯吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟 苯酚；
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(喹啉-4-基甲基)戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢-5-氰基苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4- 甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-氯吡啶-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(2-氯吡啶-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-氯喹啉-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(2-氯喹啉-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
4-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-2-(5-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-溴吡啶-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁 基]苯酚；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基] 苯酚；
1，1，1-三氟-2-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
2-乙基-6-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
2-乙基-6-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯 酚；
2-(5，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[3-(5，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基 丁基]-4-氟苯酚；
1，1，1-三氟-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(3-三氟甲基苯基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲 基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
5-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
4-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H- 吲哚-6-腈；
2-(2-苯基-4-甲基咪唑-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
2-(2-苯基咪唑-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷 -2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-喹啉-4-基甲基 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃 -7-基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-间甲苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-萘-2-基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-邻甲苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-对甲苯基戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
4-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(1-甲氧基萘-2-基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)萘-1-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-萘-2-基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 腈；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(1-甲氧基萘-2-基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-对甲苯基戊烷-2-醇；
4-苯并二氢吡喃-8-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
4-(6-溴苯并二氢吡喃-8-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(5-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -3-腈；
2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲 哚-6-腈；
1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 吲哚-3-腈；
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 吲哚-3-腈；
4-溴-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基 -1H-吲哚-6-腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-4-基甲基) 戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-1H-吲哚-3-腈；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -5-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸甲基酯；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -3-腈；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡 啶-2-基甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
2-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基] 苯酚；
2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲 哚-6-腈；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-基甲基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-噻吩-3-基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-噻吩-3-基戊烷-2-醇；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
3-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
2-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸甲基酯；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸甲基酯；
4-(2，6-二甲基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
3-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚 -6-腈；
2-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H- 吲哚-6-腈；
2-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸酰胺；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸二甲基酰胺；
{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 基}吗啉-4-基甲酮；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6- 羧酸甲基酯；
2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧 酸甲基酯；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6- 羧酸；以及
2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧 酸，
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明也提供一种制备式(IA)化合的方法

其中R1、R2、R3、R4及R5均如上述定义，此方法包括：
(a)将式(II)酯与适当还原剂，在适当溶剂中反应，以形成式(III)二醇

(b)将式(III)二醇于适当氧化性裂解条件下反应，以形成式(IV)酮

(c)将式(IV)酮与适当有机金属试剂R5R4M，在适当溶剂中反应，其中M为 Li或MgX，且X为Cl、Br或I，以形成式(IA)化合物

(a′)将式(X)三氟乙酰胺与带有R2和R3基团的溴化乙烯基镁，在适当溶剂中 反应，以提供式(XI)三氟甲基烯酮

(b′)将式(XI)三氟甲基烯酮，与从有机金属试剂R5R4M及铜盐CuX所产生 的适当有机铜试剂，在适当溶剂中反应以形成式(IV)酮，其中M为Li或 MgX，其中X为Cl、Br或I，

并进行如上述所述的步骤(c)。
本发明也涉及式(IB)化合物

其中：
R1为芳基或杂芳基，各自任选独立地被1～3个取代基取代，其中R1的各 取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳 氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、 胺基羰基、C1-C5烷胺基羰基、C1-C5二烷胺基羰基、胺基羰基氧基、C1-C5 烷胺基羰基氧基、C1-C5二烷胺基羰基氧基、C1-C5烷酰胺基、C1-C5烷氧 羰基胺基、C1-C5烷基磺酰基胺基、胺基磺酰基、C1-C5烷胺基磺酰基、 C1-C5二烷胺基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、硝基，或胺基，其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二 取代；或脲基，其中任一个氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5 烷硫基，其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜，
其中R1的各取代基任选独立地被1～3个选自甲基、甲氧基、卤素、 羟基、氧代、氰基或胺基的取代基取代，
R2与R3各独立为C1-C5烷基；
R4为C1-C5烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基，各自任选独立地被1～3个取 代基取代，
其中R4的各取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素或氧代；及
R5为杂芳基，任选独立地被1～3个取代基取代，
其中R5的各取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔 氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、胺基羰基、烷 胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰基氧基、C1-C5烷胺基羰基氧基、C1-C5 二烷胺基羰基氧基、C1-C5烷酰胺基、C1-C5烷氧羰基胺基、C1-C5烷基磺 酰基胺基、C1-C5烷胺基磺酰基、C1-C5二烷胺基磺酰基、卤素、羟基、 羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基，或胺基， 其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单-或二取代；或脲基，其中任一个 氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子任选 被氧化成亚砜或砜，
其中R5的各取代基任选独立地被1～3个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧 基、卤素、羟基、氧代、氰基、胺基或三氟甲基的取代基取代；及
R6为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、 碳环-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8 烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8链烯基、芳基-C2-C8链烯基、杂环 基-C2-C8链烯基或杂芳基-C2-C8链烯基，各自任选独立地被1～3个取代 基取代，
其中R6的各取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、C3-C8 环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷 氧羰基、C1-C5烷酰氧基、胺基羰基氧基、C1-C5烷胺基羰基氧基、C1-C5 二烷胺基羰基氧基、胺基羰基、C1-C5烷胺基羰基、C1-C5二烷胺基羰基、 C1-C5烷酰胺基、C1-C5烷氧羰基胺基、C1-C5烷基磺酰基胺基、C1-C5烷 胺基磺酰基、C1-C5二烷胺基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、 三氟甲基、硝基、胺基，其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单-或二取 代；或脲基，其中任一个氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5 烷硫基，其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜，
其中R6不能为三氟甲基，
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的另一方面包括式(IB)化合物，其中：
R1为噻吩基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氢吡喃 基、二氢吲哚基、吲哚基、二氢苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并二氧杂 环戊基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各自任选独立地被1～3个取代基取代， 其中R1的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷酰氧基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原 子任选被氧化成亚砜或砜，
其中R1的各取代基任选独立地被选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧 代、氰基或胺基的取代基取代；
R2与R3各独立为C1-C3烷基；
R4为CH2；
R5为咪唑基、吡啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、苯并呋喃基、 呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧 啶基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、苯并 咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基或异喹啉基，各自任选独立地被一个至 三个取代基取代，
其中R5的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3链烯基、苯基、C1-C3烷 氧基、甲氧羰基、胺基羰基、C1-C3烷胺基羰基、C1-C3二烷胺基羰基、 杂环基羰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基，或C1-C3烷硫基，其中硫 原子任选被氧化成亚砜或砜，
其中R5的各取代基任选独立地被选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴或三 氟甲基的取代基取代；及
R6为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C3-C6环烷基、苯基、C3-C6环烷基-C1-C3 烷基、苯基-C1-C3烷基、苯基-C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基-C2-C3链烯 基、苯基-C2-C3链烯基，各自任选独立地被1～3个取代基取代，
其中R6的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、胺基羰基、C1-C3烷胺基羰基、C1-C3二烷胺基羰基、卤素、羟 基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任选 被氧化成亚砜或砜，
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的另一方面包括式(IB)化合物，其中：
R1为噻吩基、苯基、萘基、吡啶、苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃或苯并 呋喃基，各自任选独立地被1或2个取代基取代，
其中R1的各取代基独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、 溴、羟基、三氟甲基或氰基；
R2与R3各为甲基；
R4为CH2；
R5为吡啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、噻吩并 吡啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，各自任选独立 地被一个至三个取代基取代，
其中R5的各取代基独立地为甲基、苯基、甲氧羰基、胺基羰基、甲胺基 羰基、二甲胺基胺基羰基、吗啉基羰基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基；
及
R6为C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-甲基-或苄基，各自任选独立 地被1～3个取代基取代，
其中R6的各取代基独立地为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟 甲基或羟基，
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的另一方面包括式(IB)化合物，其中：
R1为苯基、二氢苯并呋喃基或苯并呋喃基，各自任选独立地被1～3个取代 基取代，
其中R1的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷酰氧基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基，或C1-C3烷硫基，其中硫 原子任选被氧化成亚砜或砜；及
R2与R3各独立为C1-C3烷基；
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
在本发明另一方面，式(IB)化合物中R1的1～3个取代基独立地为C1-C3 烷基氨基或C1-C3二烷基氨基。
下列为根据本发明的代表性式(IB)化合物：



优选的式(IB)化合物包括下述化合物：
2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊烷-2-醇；
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(吲哚-2-基甲基)-2，5-二甲基己-3-醇；
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(吲哚-2-基甲基)-5-甲基己-3-醇；
1-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(苯并咪唑-2-基甲基)-2，2，5-三甲基己-3-醇；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氟甲基-1-(1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-环丙基-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-(1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-环丙基-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-(喹啉-4-基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氰基-4-甲基吲哚-2-基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基) 戊烷-2-醇；以及
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-2-基)戊烷-2-醇，
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
更优选的式(IB)化合物包括：
2-环丙基-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-(1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊烷-2- 醇；以及
2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基) 戊烷-2-醇；
或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明进一步提供制备式(IB)化合物的方法。一种制备式(IB)化合物的 方法

其中R1为任选取代的2-甲氧基苯基，且R2、R3、R4、R5及R6均如上述定 义，此方法包括：
(a)将式(XXII)任选取代的苯酚与式(XIII)丙烯酰氯在适当碱存在下反应，接 着以适当路易士酸处理进行中间酯的环化作用，以形成式(XIV)内酯

(b)将式(XIV)内酯与适当胺HNR′R″反应，接着在适当碱存在下，以碘甲烷 处理中间体苯酚，以形成式(XV)酰胺

(c)将式(XV)酰胺与适当有机金属试剂R6M，在适当溶剂中反应形成式(XVI) 酮，其中M为Li或MgX，且X为Cl、Br或I，

(d)将式(XVI)酮与适当有机金属试剂R5R4M，在适当溶剂中反应以形成式 (IB)化合物，其中M为Li或MgX，且X为Cl、Br或I，

第二种制备式(IB)化合物的方法包括：
(a′)将式(XVII)酰胺，与带有R2和R3的式(XVIII)溴化乙烯基镁，在适当溶 剂中反应，以提供式(XIX)烯酮

(b′)将式(XIX)烯酮，与从有机金属试剂R1M及铜盐CuX所产生的适当有 机铜试剂，在适当溶剂中反应，以形成式(XX)酮，其中M为Li或MgX， 其中X为Cl、Br或I，

(c′)将式(XX)酮与适当有机金属试剂R5R4M，在适当溶剂中反应，以形成 式(IB)化合物，其中M为Li或MgX，且X为Cl、Br或I，

在本发明的另一方面，根据本发明的化合物配制成药物组合物，其包 含有效量，优选为药学上有效量的根据本发明化合物或其互变体、前体药 物、溶剂合物或盐，及药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明也提供一种在患者中调节糖皮质素受体功能的方法，此方法包 括对该患者施用有效量的根据本发明化合物，或其互变体、前体药物、溶 剂合物或盐。
本发明进一步提供一种在需要治疗的患者中治疗通过糖皮质素受体功 能所介导的疾病状态或症状的方法，此方法包括对该患者施用有效量的药 学上可接受的根据本发明化合物，或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。
此外，本发明也提供一种在需要治疗的患者中治疗选自以下疾病状态 或症状的方法：II型糖尿病、肥胖、心与血管疾病、高血压、动脉硬化、神 经疾病、肾上腺与垂体肿瘤及青光眼，此方法包括对该患者施用有效量的 药学上可接受的根据本发明化合物，或其互变体、前体药物、溶剂合物或 盐。
本发明提供一种在需要治疗的患者中治疗其特征为炎性、过敏性或增 生性过程的疾病的方法，此方法包括对该患者施用有效量的药学上可接受 的根据本发明的化合物，或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐。在本发 明的一项优选实施方案中，特征为炎性、过敏性或增生性过程的疾病选自： (i)肺疾病；(ii)风湿疾病或自身免疫疾病或关节疾病；(iii)过敏性疾病；(iv) 脉管炎疾病；(v)皮肤病；(vi)肾病；(vii)肝病；(viii)胃肠疾病；(ix)直肠疾病； (x)眼睛疾病；(xi)耳、鼻及喉(ENT)区域的疾病；(xii)神经疾病；(xiii)血液疾 病；(xiv)肿瘤疾病；(xv)内分泌疾病；(xvi)器官与组织移植及移植物抗宿主 疾病；(xvii)严重休克状态；(xviii)替代疗法；及(xix)炎性起源的疼痛。在本 发明的另一项优选实施方案中，特征为炎性、过敏性或增生性过程的疾病 选自：I型糖尿病、骨关节炎、Guillain-Barre综合征、经皮冠状动脉腔内血 管成型术后的再狭窄、阿耳滋海默氏疾病、急性与慢性疼痛、动脉粥样硬 化、再灌注伤害、骨再吸收疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、热损伤、创 伤续发的多器官损伤、急性脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎，及与血液透 析、白血球分离及粒细胞输血关联的综合征。
本发明进一步提供在需要治疗的患者中治疗上述所提及疾病状态或症 状的方法，该方法包括相继或同时对该患者施用：(a)有效量的药学上可接 受的根据本发明化合物，或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐；与(b)药 学上可接受的糖皮质素。
本发明进一步提供在样品中检测糖皮质素受体功能的方法，其包括： (a)使样品与经选择量的根据本发明化合物或其互变体、前体药物、溶剂合 物或盐接触；与(b)检测结合至试样中的糖皮质素受体的本发明化合物或其 互变体、前体药物、溶剂合物或盐的量。在本发明的一项优选实施方案中， 将根据本发明的化合物或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐以选自以下 的可检测标记物标识：放射性标记、荧光标记、化学发光标记、发色团及 旋转标记(spin label)。
本发明也提供一种在试样或患者中使糖皮质素受体分布成像的方法， 此方法包括：(a)使试样接触或对患者施用具有可检测标记物的根据本发明 化合物或其互变体、前体药物、溶剂合物或盐；(b)在试样或患者中，利用 成像装置，检测具有可检测标记物的根据本发明化合物或其互变体、前体 药物、溶剂合物或盐结合至糖皮质素受体的空间分布与量，以获得影像； 及(c)显示具有可检测标记物的根据本发明化合物或其互变体、前体药物、 溶剂合物或盐，结合至在试样中糖皮质素受体的空间分布与量的影像。在 本发明的一项优选实施方案中，成像装置选自放射性闪烁显像、核磁共振 成像(MRI)、计算机断层摄影术(CT扫描)或正电子发射断层摄影(PET)。
本发明也提供一种在活体外诊断测定试样中糖皮质素受体功能的试剂 盒，其包含：(a)诊断上有效量的根据本发明化合物或其互变体、前体药物、 溶剂合物或盐；与(b)诊断试剂盒的使用说明书。
发明详述
所使用术语与惯用法的定义
未在本文中详细定义的术语，应具有由本领域的普通技术人员在了解 所述公开以及上下文后对这些术语所赋予的意义。但是，除非有相反的指 定，否则当使用于本专利说明书与随文所附的权利要求中时，下列术语是 具有所指示的意义，且遵守下列惯用法。
A.化学命名法、术语及惯用法
在下文所定义的基团、原子团或部分中，碳原子数经常被指定在基团 前，例如C1-C10烷基是指具有1至10个碳原子的烷基或基团。应用至任何 含碳基团的“低级”术语，指按对该基团的适当方式含有1至8个碳原子 的基团(意即环状基团必须具有至少3个原子以构成环)。一般而言，对包含 两个或多个亚基团的基团而言，最后指称的基团为基团连接点，例如“烷 基芳基”是指式Alk-Ar-的单价基团，而“芳烷基”是指式Ar-Alk-的单价基 团(其中Alk为烷基，而Ar为芳基)。此外，在二价基团为适当的情况下， 指称单价基团的术语的使用，将被解释为分别指称二价基团，而反之亦然。 除非另有指明，在所有化学式与基团中认为满足术语控制与常规稳定原子 价的常规定义。
术语“烷基”或“烷基团”是指支链或直链饱和脂族烃单价基团。此 术语是以下列基团为例，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正 丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可缩写成“Alk”。
术语“链烯基”或“链烯基团”是指含有至少一个碳-碳双键的支链或 直链脂族烃单价基团。此术语是以下列基团为例，如乙烯基、丙烯基、正 丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯 基等。
术语“炔基”或“炔基团”是指含有至少一个碳-碳参键的支链或直链 脂族烃单价基团。此术语是以下列基团为例，如乙炔基、丙炔基、正丁炔 基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
术语“亚烷基”或“亚烷基团”是指具有所指定的碳原子数的支链或 直链饱和脂族烃二价基团。此术语是以下列基团为例，如亚甲基、亚乙基、 亚丙基、亚正丁基等，且可替代地且等价地在本文中表示为-(烷基)-。
“亚链烯基”或“亚链烯基团”的术语是指具有所指定的碳原子数及 至少一个碳-碳双键的支链或直链脂族烃二价基团。此术语是以下列基团为 例，如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等，且可替代地且等价地在本文 中表示为-(链烯基)-。
“亚炔基”或“亚炔基团”的术语是指含有至少一个碳-碳参键的支链 或直链脂族烃二价基团。此术语是以下列基团为例，如亚乙炔基、亚丙炔 基、正-亚丁炔基、2-亚丁炔基、3-甲基亚丁炔基、亚正戊炔基、亚庚炔基、 亚辛炔基、亚癸炔基等，且可替代地且等价地在本文中表示为-(炔基)-。
“烷氧基”或“烷氧基团”的术语是指式AlkO-的单价基团，其中Alk 为烷基。此术语是以下列基团为例，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
“芳氧基”、“芳氧基团”的术语是指式ArO-的单价基团，其中Ar为 芳基。此术语是以下列基团为例，如苯氧基、萘氧基等。
“烷基羰基”、“烷基羰基团”、“烷酰基”或“烷酰基团”的术语是指 式AlkC(O)-的单价基团，其中Alk为烷基或氢。
“芳基羰基”、“芳基羰基基团”、“芳酰基”或“芳酰基团”的术语指 式ArC(O)-的单价基团，其中Ar为芳基。
“酰基”或“酰基团”的术语是指式RC(O)-的单价基团，其中R为选 自氢或有机取代基的取代基。举例的取代基包括烷基、芳基、芳烷基、环 烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基等。因此，这些术语包括烷基羰基以及 芳基羰基。
“酰基胺基”或“酰基胺基团”的术语是指式RC(O)N(R)-的单价基团， 其中各R为选自氢或取代基的取代基。
“烷氧羰基”或“烷氧羰基团”的术语是指式AlkO-C(O)-的单价基团， 其中Alk为烷基。举例的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基 等。
“烷胺基羰基氧基”或“烷胺基羰基氧基团”的术语是指式R2NC(O)O-的单价基团，其中各R独立地为氢或低级烷基。
“烷氧羰基胺基”或“烷氧羰基胺基团”的术语是指式ROC(O)NH-的 单价基团，其中R为低级烷基。
“烷羰基胺基”或“烷羰基胺基团”或“烷酰胺基”或“烷酰胺基团” 的术语是指式AlkC(O)NH-的单价基团，其中Alk为烷基。举例的烷羰基胺 基包括乙酰胺基(CH3C(O)NH-)。
“烷胺基羰基氧基”或“烷胺基羰基氧基团”的术语是指式 AlkNHC(O)O-的单价基团，其中Alk为烷基。
“胺基”或“胺基团”的术语是指-NH2-基团。
“烷胺基”或“烷胺基团”的术语是指式(Alk)NH-的单价基团，其中 Alk为烷基。举例的烷胺基包括甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、叔丁胺 基等。
“二烷胺基”或“二烷胺基团”的术语是指式(Alk)(Alk)N-的单价基团， 其中各Alk独立地为烷基。举例的二烷胺基包括二甲胺基、甲基乙胺基、 二乙胺基、二丙胺基、乙基丙胺基等。
“经取代的胺基”或“经取代的胺基团”的术语是指式-NR2的单价基 团，其中各R独立地为选自氢或特定取代基的取代基(但其中两个R不能为 氢)。举例的取代基包括烷基、烷酰基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、 杂芳基、杂芳烷基等。
“烷氧羰基胺基”或“烷氧羰基胺基团”的术语是指式AlkOC(O)NH-的单价基团，其中Alk为烷基。
“脲基”或“脲基团”的术语是指式R2NC(O)NH-的单价基团，其中各 R独立地为氢或烷基。
“卤素”或“卤素基团”的术语是指氟、氯、溴或碘基。
“卤代”术语是指基团之一或多个氢原子被卤素取代。
“卤代烷基”或“卤代烷基团”的术语是指其中一或多个氢原子各独 立地被卤原子取代的支链或直链饱和脂族烃单价基团。此术语是以下列基 团为例，如氯甲基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙基、2-碘基丁基、1-氯-2- 溴-3-氟戊基等。
“硫基”、“硫基团”、“硫醚”或“硫醚基团”的术语是指式-S-的二价 基团。
“烷硫基”或“烷硫基团”的术语是指式AlkS-的单价基团，其中Alk 为烷基。举例的基团包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫 基等。
“磺酰基”或“磺酰基团”的术语是指式-SO2-的二价基团。
“磺酰基胺基”或“磺酰基胺基团”的术语是指式-SO2HR-的二价基团， 其中R为氢或取代基。
“胺基磺酰基”或“胺基磺酰基团”的术语是指式NR2SO2-的单价基 团，其中R各独立为氢或取代基。
“碳环”或“碳环族基团”的术语是指仅由碳与氢原子组成的稳定脂 族3-至15-员单环状或多环状单价或二价基团，其可包含一或多个经稠合或 桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双环状环。除非另有指明， 否则碳环可在得到稳定结构的任何碳原子处连接，且若被取代，则可在会 得到稳定结构的任何适当碳原子处取代。此术语包括环烷基(包括螺环烷 基)、亚环烷基、环烯基、亚环烯基、环炔基及亚环炔基等。
“环烷基”或“环烷基团”的术语是指仅由碳与氢原子组成的稳定脂 族饱和3-至15-员单环状或多环状单价基团，其中可包含一或多个经稠合或 桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双环状环。除非另有指明， 否则环烷基环可在得到稳定结构的任何碳原子处连接，且若被取代，则可 在得到稳定结构的任何适当碳原子处取代。举例的环烷基包括环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、 金钢烷基、四氢萘基(四氢萘)、1-十氢萘基、双环并[2.2.2]辛烷基、1-甲基 环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。
“环烯基”或“环烯基团”的术语是指仅由碳与氢原子组成且具有至 少一个碳-碳双键的稳定脂族3-至15-员单环状或多环状单价基团，其可包 含一或多个经稠合或桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双环状 环。除非另有指明，否则环烯基环可在得到稳定结构的任何碳原子处连接， 且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适当碳原子处被取代。举例的环 烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯 基、降冰片烯基、2-甲基环戊烯基、2-甲基环辛烯基等。
“环炔基”或“环炔基团”的术语是指仅由碳与氢原子组成且具有至 少一个碳-碳参键的稳定脂族8-至15-员单环状或多环状单价基团，其可包 含一或多个经稠合或桥接的环，优选为8-至10-员单环状或12-至15-员双环 状环。除非另有指明，否则环炔基环可在得到稳定结构的任何碳原子处连 接，且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适当碳原子处被取代。举例 的环炔基包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔基等。
“亚环烷基”或“亚环烷基团”的术语是指仅由碳与氢原子组成的稳 定的饱和脂族3-至15-员单环状或多环状二价基团，其可包含一或多个经稠 合或桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双环状环。除非另有指 明，否则环烷基环可在得到稳定结构的任何碳原子处连接，且若被取代， 则可在得到稳定结构的任何适当碳原子处被取代。举例的亚环烷基包括亚 环戊基等。
“亚环烯基”或“亚环烯基团”的术语是指仅由碳与氢原子组成并具 有至少一个碳-碳双键的稳定脂族5-至15-员单环状或多环状二价基团，其 可包含一或多个经稠合或桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双 环状环。除非另有指明，否则亚环烯基环可在得到稳定结构的任何碳原子 处连接，且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适当碳原子处被取代。 举例的亚环烯基包括亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环庚烯基、亚环辛烯基、 亚环壬烯基、亚环癸烯基、降冰片烯亚基、2-甲基亚环戊烯基、2-甲基亚环 辛烯基等。
“亚环炔基”或“亚环炔基团”的术语是指仅由碳与氢原子组成且具 有至少一个碳-碳参键的稳定脂族8-至15-员单环状或多环状二价基团，其 可包含一或多个经稠合或桥接的环，优选为8-至10-员单环状或12-至15- 员双环状环。除非另有指明，否则亚环炔基环可在得到稳定结构的任何碳 原子处连接，且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适当碳原子处被取 代。举例的亚环炔基包括亚环辛炔基、亚环壬炔基、亚环癸炔基、2-甲基亚 环辛炔基等。
“芳基”或“芳基团”的术语是指具有单环(例如苯基或次苯基)或多重 缩合环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的芳族碳环状单价或二价基团。 除非另有指明，否则芳基环可在得到稳定结构的任何适当碳原子处连接， 且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适当碳原子处被取代。举例的芳 基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。其可缩写成 “Ar”。
“杂芳基”或“杂芳基团”的术语是指稳定的芳族5-至14-员单环状或 多环状单价或二价基团，其可包含一或多个经稠合或桥接的环，优选为5- 至7-员单环状或7-至10-员双环基团，在环中具有一至四个独立选自氮、氧 及硫的杂原子，其中任何硫杂原子可任选被氧化，且任何氮杂原子可任选 被氧化或季铵化。除非另有指明，否则杂芳基环可在得到稳定结构的任何 适当杂原子或碳原子处连接，且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适 当杂原子或碳原子处被取代。举例且优选杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡 咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、 三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、 吲嗪基、氮吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、 二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、 呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋 喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并二氧杂环戊基、苯并噻吩基、噻吩 并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪杂基、二氢苯并噻 吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮吲唑基、二氮 吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑 并嘧啶基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌 呤基、苯并二氢吡喃基、氮苯并二氢吡喃、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、 四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、肉啉基、氮杂肉 啉基、呔嗪基、氮杂呔嗪基、喹唑啉基、氮喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹 喔啉基、二氮杂萘基、二氢二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、喋啶基、咔唑 基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基及吩噁嗪基等。
“杂环”、杂环基团”、“杂环基”或“杂环基团”的术语是指稳定的非 芳族5-至14-员单环状或多环状、单价或二价环，其可包含一或多个经稠合 或桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双环状环，在环中具有1～ 3个独立选自氮、氧及硫的杂原子，其中任何硫杂原子可任选被氧化，且任 何氮杂原子可任选被氧化或季铵化。除非另有指明，否则杂环基环可在得 到稳定结构的任何适当杂原子或碳原子处连接，且若被取代，可在得到稳 定结构的任何适当杂原子或碳原子处取代。举例且优选杂环包括二氢吡咯 基、四氢吡咯基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、硫代码啉 基、吡嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢 哒嗪基等。
“式(I)化合物”术语与相当表述，当上下文允许时，包含式(IA)化合物 与式(IB)化合物的任一种或两者。
“本发明化合物”术语与相当表述，在本文如此允许之处包含如本文 中所述的式(I)化合物，包括其互变体、前体药物、盐，特别是药学上可接 受的盐，以及溶剂合物及水合物。一般且优选情况是，本发明化合物及指 称本发明化合物的化学式，应明了仅包括其稳定化合物，而排除不稳定化 合物，即使不稳定化合物可能被认为于字面上被化合物化学式所包含。同 样地，对中间体的指称，无论其本身是否被请求保护，指包含其盐与溶剂 合物，在本文如此允许之处。为清楚起见，当上下文允许时，在本文种显 示了具体例子，但这些例子纯粹是说明性，并非意欲排除其他例证，当上 下文如此允许时。
“任选的”或“任选地”的术语是指随后所述的事件或状况可以发生 或可以不发生，且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，及其中未发 生的情况。例如，“任选经取代的芳基”是指芳基可以或可以不经取代，且 该描述包括经取代的芳基与未具有取代的芳基两者。
“稳定化合物”或“稳定结构”的术语是指一种化合物，其是足够稳 定，能够耐受从反应混合物分离成有用的纯度且配制成有效治疗或诊断剂。 例如，具有“悬垂价健(dangling valency)”或为碳阴离子的化合物，不为本 发明涵盖的化合物。
“被取代”术语是指在基团或部分基团的原子上的任一个或多个氢， 无论是经特别指定与否，被选自所指示的取代基取代，其条件是不超过原 子的正常价键，且此取代得到稳定化合物。若与取代基连接的键显示越过 连接环中两个原子的键，则这些取代基可结合至环上的任何原子。当列出 一个取代基，而未显示这些取代基结合至化合物的基余部分所经由的原子 时，则这些取代基可经由这些取代基中的任何原子结合。例如，当取代基 为哌嗪基、哌啶基或四唑基时，除非另有指定，这些哌嗪基、哌啶基或四 唑基可经由这些哌嗪基、哌啶基或四唑基中的任何原子，结合至本发明化 合物的其余部分。一般而言，当任何取代基或基团在任何组成或化合物中 出现超过一次时，其在各存在处的定义是与其在每一个其他存在处的定义 无关。因此，例如，若显示一个基团被0至2个R5取代，则这些基团任选 被至多两个R5基团取代，且R5在每一存在处是独立选自可能的R5的定义。 但是，取代基及/或变量的这些组合，只有在这些组合得到稳定化合物下才 可允许。
在一项具体的实施方案中，“约”或“大约”术语是指在特定数值或范 围的20％内，优选是在10％内，而更优选是在5％内。
本文中所述各反应物的产率，是以理论产率的百分比表示。
B.盐、前体药物、衍生物及溶剂合物术语与惯用法
“前体药物”或“前体药物衍生物”的术语是指母体化合物或活性药 物的共价结合衍生物或载体，其是在显示其药理学作用之前，进行至少一 些生物转化。一般而言，这些前体药物具有代谢上可分裂的基团，并在活 体内，通过例如血液中的水解作用，迅速转变而产生母体化合物，且通常 包括母体化合物的酯与酰胺类似物。前体药物具有改进的化学稳定性、改 进的患者接纳性与顺应性、改进的生物利用率、延长的作用期间、改进的 器官选择性、改进的制剂作用(例如增加水溶解度)及/或减少副作用(例如毒 性)。一般而言，前体药物本身具有弱或无生物学活性，且在一般条件下是 稳定的。前体药物可使用本技术领域中已知的方法，容易地自母体化合物 制备得到，如在 药物设计与发展的教科书，Krogsgaard-Larsen与 H.Bundgaard(编著)，Gordon&Breach，1991，特别是第5章：“前体药物的设计 与应用； 前体药物的设计，H.Bundgaard(编著)，Elsevier，1985； 前体药物： 局部与眼用药物给药，K.B.Sloan(编著)，Marcel Dekker，1998； 酶学方法， K.Widder等人(编著)，第42卷，大学出版社，1985，特别是第309-396页； Burger氏药物化学与药物发现，第5版，M.Wolff(编著)，John Wiley&Sons， 1995，特别是第1卷与第172-178页及第946-982页； 前体药物作为新颖传 输系统，T.Higuchi与V.Srella(编著)，Am.Chem.Soc.，1975； 药物设计中的生 物可逆载体，E.B.Roche(编著)，Elsevier，1987中所述，其中每一篇文献均以 其全文引入供参考。
本文中使用的“药学上可接受的前体药物”术语，是指本发明化合物 的前体药物，其是在安全可靠医学判断的范围内，适用于与人类及低等动 物的组织接触，而无不当毒性、刺激性、过敏性反应等，伴随着合理利益/ 风险比，及对于其所意欲的用途有效，以及在可能的情况下为两性离子形 式。
“盐”术语是指母体化合物的离子形式，或母体化合物与适当酸或碱 间的反应以制备母体化合物的酸性盐或碱盐的产物。本发明化合物的盐可 通过常规化学方法，自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言， 盐是经由使自游离碱或酸母体化合物，与化学计量或与过量所要的可形成 盐的无机或有机酸或碱，在适当溶剂或溶剂的各种组合中反应而制成。
“药学上可接受的盐”术语是指本发明化合物的盐，其是在安全可靠 医学判断的范围内，适用于与人类及低等动物的组织接触，而无不当毒性、 刺激性、过敏性反应等，伴随着合理利益/风险比，一般为水或油溶性或可 分散性，及对于其所意欲的用途有效。此术语包括药学上可接受的酸加成 盐与药学上可接受的碱加成盐。当本发明化合物可以游离碱与盐形式使用 时，在实用上，此盐形式的使用是相当于此碱形式的使用。适当盐的名单 可参阅例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977， 66，第1-19页，在此以 其整体引入作为参考。
“药学上可接受的酸加成盐”术语，是指保持游离碱的生物有效性与 性质的盐类，且其在生物学上或在其他方面没有不期望的性质，与无机酸 类及有机酸类形成的形式，该无机酸类如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、 胺基磺酸、硝酸、磷酸等，该有机酸类，如醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、 己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天门冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯 甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、桂皮酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、 肤胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、反丁烯二酸、 2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苹果酸、 丙二酸、苯乙醇酸、三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、烟碱酸、2-萘磺酸、 草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基醋酸、 丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、 十一烷酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”术语，是指保持游离酸的生物有效性与 性质的盐类，且其在生物学上或在其他方面没有不期望的性质，与无机碱 形成，所述的无机碱如氨，或铵或金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铁、 锌、铜、锰、铝等的氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐。特别优选铵、钾、钠、 钙及镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐类，包括以下物质的盐， 一级、二级及三级胺类，四级胺化合物，经取代的胺类，包括天然存在的 取代胺类，环状胺类及碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙 胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2- 二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二环己基胺、离胺酸、精胺酸、组胺酸、 咖啡碱、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡 萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四 乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己 基胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-麻黄胺、N，N′-二苄基乙二胺、聚胺 树脂等。特别优选有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环 己基胺、胆碱及咖啡碱。
“溶剂合物”术语是指化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合作用， 或通过溶质(例如式(I)化合物)与溶剂例如水、乙醇或醋酸所形成的可变化学 计量的复合物。此物理缔合作用可涉及不同程度的离子性与共价键，包括 氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一或多个溶剂分子被并 入结晶性固体的晶格中时。一般而言，所选择的溶剂不会干扰溶质的生物 学活性。溶剂合物涵盖溶液相与可分离的溶剂合物两者。代表性溶剂合物 包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”术语是指其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
如下文所讨论的本发明化合物，包括其游离碱或酸、其盐、溶剂合物 及前体药物，且在其结构中包含经氧化的硫原子或四级化氮原子，尽管并 未明确地叙述或显示，特别是其药学上可接受的形式。这些形式，特别是 药学上可接受的形式，被随文所附的权利要求所包含。
C.异构体术语与惯用法
“异构体”术语是指具有相同数目与种类的原子的化合物，且因此具 有相同分子量，但原子在空间中的排列或构型则不同。此术语包括立体异 构体与几何异构体。
“立体异构体”或“光学异构体”的术语是指稳定异构体，其具有至 少一个手性原子或限制旋转而导致正交的不对称平面(perpendicular dissymmetric planes)(例如某些联苯类、丙二烯类及螺化合物)，并可使平面 偏极光旋转。由于不对称中心及其他化学结构存在于本发明化合物中，其 可导致立体异构现象，故本发明涵盖立体异构体及其混合物。本发明化合 物及其盐包含不对称碳原子，且因此可以单一立体异构体、外消旋体，及 以对映异构体与非对映异构体的混合物的形式存在。典型上，这些化合物 可制成外消旋混合物。但是，若需要，这些化合物可制备或分离成纯立体 异构体，即成为单个对映异构体或非对映异构体，或成为富含立体异构体 的混合物。正如在下文中所更详细讨论的，化合物的单个立体异构体是下 述方式制成，从含有所要手性中心的光学活性起始物质合成，或制备手性 异构性产物的混合物，接着为分离或拆分，如转化成非对映异构体的混合 物，接着进行分离或重结晶、层析技术，将用手性成分剂，或在手性层析 柱上直接分离对映异构体。具有特定立体化学的起始化合物，是为无论是 市购可得，或通过下文所述的方法制成并通过本技术领域中所公知的技术 成分。
“对映异构体”术语是指一对彼此为不可重叠镜像的立体异构体。
“非对映立体异构体”或“非对映异构体”的术语是指光学异构体， 其不为彼此的镜像。
“外消旋混合物”或“外消旋体”的术语是指含有相等部分的单个对 映异构体的混合物。
“非外消旋混合物”术语是指含有不相等部分的单个对映异构体的混 合物。
“几何异构体”术语是指稳定异构体，其是由于限制环绕双键(例如顺 式-2-丁烯与反式-2-丁烯)，或在环状结构中(例如顺式-1，3-二氯环丁烷与反式 -1，3-二氯环丁烷)的旋转自由度所造成。由于碳-碳双(烯烃)键、C＝N双键、 环状结构等可存在于本发明化合物中，故本发明涵盖每一种由于这些双键 及这些环状结构周围的取代基排列所形成的不同稳定几何异构体及其混合 物。取代基与异构体是使用顺式/反式惯用法或使用E或Z系统指称，其中 “E”术语是指较高序取代基位于双键的反侧，而“Z”术语是指较高序取 代基位于双键的同侧。E与Z异构充分讨论见J.March， 高等有机化学：反 应，机制及结构，第4版，John Wiley & Sons，1992中，在此以其全文引入 作为参考。一些下述实例是表示单一E异构体、单一Z异构体及E/Z异构 体的混合物。E与Z异构体的测定，可通过分析方法达成，如X-射线结晶 学、1HNMR及13CNMR。
一些本发明化合物可以一种以上的互变体形式存在。如上述所述，本 发明化合物包括所有这些互变体。
本技术领域中公知化合物的生物学与药理学活性，对化合物的立体化 学是为敏感的。因此，例如，对映异构体经常显示显著不同的生物学活性， 包括在药物动力学性质上，包括新陈代谢作用、蛋白质结合等，并在药理 学性质上，包括所显示的活性类型，活性、毒性的程度等的差异。因此， 本领域普通的技术人员理解，一种对映异构体当相对于另一种对映异构体 为富含，或当与另一种对映异构体分离时，可活性更强或可显示有利作用。 此外，本领域普通的技术人员知道如何根据这里揭示的内容与现有技术的 知识，分离、富集或选择性地制备本发明化合物的对映异构体。
因此，虽然可使用药物的外消旋形式，但其经常比施用等量对映异构 上纯的药物较不有效；事实上，在一些情况中，一种对映异构体可为药理 学上不活性，且仅只是充作单纯稀释剂。例如，虽然布洛芬已在先前以外 消旋体施用，但已证实只有布洛芬的S-异构体有效作为消炎剂(但是，在布 洛芬的情况中，虽然R-异构体为不活性，但其会在活体内转化成S-异构体， 因此，药物的外消旋形式的作用速度低于纯S-异构体)。此外，对映异构体 的药理学活性可具有不同生物学活性。例如，S-青霉胺为一种用于慢性关节 炎的治疗剂，然而R-青霉胺却是有毒的。事实上，一些经纯化的对映异构 体具有胜过外消旋体的优点，已有报道认为经纯化的单个异构体，与外消 旋混合物比较，具有较快的经皮穿透速率。参阅美国专利5,114,946与 4,818,541。
因此，若一种对映异构体与另一种对映异构体比较，在药理学上较具 活性、较低毒性，或在身体中具有优选处理，则优先施用该对映异构体在 治疗上有利的。依此方式，接受治疗的病人是曝露至较低总剂量的药物， 并曝露于较低剂量的可能有毒的对映异构体或另一种对映异构体的抑制剂 下。
纯对映异构体或具有所要对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混 合物，其制备是通过许多方法之一或多种达成，(a)对映异构体的分离或拆 分，或(b)本领域普通的技术人员已知的对映体选择性合成，或其组合。这 些拆分方法依赖手性识别，且包括例如使用手性固定相的层析，对映选择 性主体-客体复合，将用手性辅助剂的拆分或合成，对映体选择性合成，酶 与非酶动力学拆分，或自发性对映体选择性结晶。这些方法一般性地揭示 在 手性分离技术：实用处理方式(第2版)，G.Subramanian(编著)，Wiley-VCH， 2000；T.E.Beesley与R.P.W.Scott， 手性层析，John Wiley & Sons，1999； 及Satinder Ahuja， 通过层析的手性分离，Am.Chem.Soc.，2000。此外，有 用于对映异构体过量或纯度定量的同样地公知的方法，例如GC、HPLC、 CE或NMR，及用于绝对构型与构形的指定，例如CD ORD、X-射线结晶 学或NMR。
一般而言，包含化学结构或化合物的所有互变异构形式与异构体形式 及混合物，无论是单个几体异构体或立体异构体或外消旋或非外消旋混合 物，除非特定立体化学或异构体形式明确地显示在化合物名称或结构中。
D.药物给药与诊断及治疗术语与惯用法
“患者”术语包括人类与非人类的哺乳动物。
“有效量”术语是指根据本发明化合物的量，就其被给药或使用而论， 足以达成所要的作用或结果。依上下文而定，有效量术语可包括或与药学 上有效量或诊断上有效量同义。
“药学上有效量”或“治疗上有效量”的术语，是指根据本发明化合 物的量，当其被施用有需要的患者时，足以达到该化合物对其有用的疾病 状态、症状或病症的治疗。这些量是足以引出研究人员或临床家所寻求的 组织、系统或患者的生物学或医学反应。构成治疗上有效量的根据本发明 化合物量，依据一些因素而改变，如化合物及其生物学活性、用于给药的 组合物、给药时间、给药途径、化合物排泄速率、治疗延续时间、被治疗 疾病状态或病症的类型及其严重性、与本发明化合物组合或同时使用的药 物，及患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食。这些治疗上有效 量可例行性地由一般本领域普通的技术人员关于其自有知识、现有技术及 本揭示内容做决定。
“诊断上有效量”术语是指根据本发明化合物的量，当其使用于诊断 方法、装置或检测时，足以达成该诊断方法、装置或检测所必须的所要诊 断效果或所要生物学活性。这些量是足以在诊断方法、装置或检测中引出 生物学或医学反应，其可包括研究人员或临床家所寻求的在患者或在活体 外或活体内组织或系统中的生物学或医学反应。构成诊断上有效量的根据 本发明化合物量，依据一些因素而改变，如化合物及其生物学活性，所使 用的诊断方法、装置或检测，用于给药的组合物、给药时间、给药途径、 化合物排泄速率、给药延续时间、与本发明化合物组合或同时使用的药物 及其他化合物，而若病人为诊断给药的对象，则为患者的年龄、体重、一 般健康状态、性别及饮食。这些诊断上有效量可例行性地由一般本领域普 通的技术人员关于其自有知识、现有技术及本揭示内容做决定。
“调节”术语是指化合物通过例如结合及刺激或抑制糖皮质素受体功 能反应，以改变糖皮质素受体功能的能力。
在描述根据本发明化合物的上下文中，“调节剂”术语是指调节糖皮质 素受体功能的化合物。因此，调节剂包括但不限于激动剂、部分激动剂、 拮抗剂及部分拮抗剂。
在描述根据本发明化合物的上下文中，“激动剂”术语是指当结合至糖 皮质素受体时，会加强或增加糖皮质素受体功能的化合物。因此，激动剂 包括部分激动剂与完全激动剂。
在描述根据本发明化合物的上下文中，“完全激动剂”术语是指会从糖 皮质素受体引起最大刺激反应的化合物，即使当有多余(未被占用)的糖皮质 素受体存在时亦然。
在描述根据本发明化合物的上下文中，“部分激动剂”术语是指不能够 从糖皮质素受体引起最大刺激反应的化合物，即使在足以使存在的糖皮质 素受体饱和的浓度下亦然。
在描述根据本发明化合物的上下文中，“拮抗剂”术语是指直接或间接 抑制或压抑糖皮质素受体功能的化合物。因此，拮抗剂包括部分拮抗剂与 完全拮抗剂。
在描述根据本发明化合物的上下文中，“完全拮抗剂”术语是指会从糖 皮质素受体引起最大抑制反应的化合物，即使当有多余(未被占用)的糖皮质 素受体存在时亦然。
在描述根据本发明化合物的上下文中，“部分拮抗剂”术语是指不能够 从糖皮质素受体引起最大抑制反应的化合物，即使在足以使存在的糖皮质 素受体饱和的浓度下亦然。
“进行治疗”或“治疗”的术语是指患者中疾病状态的治疗，且包括：
(i)预防疾病状态在患者中发生，具体地，当这些患者遗传上或其他方 面易罹患此疾病状态，但尚未被诊断为具有该疾病时；
(ii)抑制或改善患者中的疾病状态，即遏制或减慢其发展；或
(iii)减轻患者中的疾病状态，即造成疾病状态的退化或治愈。
制备式(IV)化合物与式(IB)的一般合成方法
本发明也提供制备式(IA)化合物与式(IB)的方法。在所有路线中，除非 另有指定，下文化学式中的R1至R5，将具有上述本发明的式(IA)中R1至 R5的意义；且在适当情况下，在下文化学式中的R1至R6，将具有上述本发 明的式(IB)中R1至R6的意义。用于制备本发明化合物的中间体是为市购可 得，或容易通过本领域普通的技术人员公知的方法制成。
最适宜反应条件与反应时间可依所使用的特定反应物而改变。除非另 有指明，溶剂、温度、压力及其他反应条件，可容易地由本领域普通的技 术人员选定。在实验实例部分提供了具体的步骤。典型地，反应进展可通 过薄层层析法(TLC)监控，若需要，中间体与产物可通过硅胶层析及/或通过 重结晶纯化。
式(I)化合物可通过路线I中所概述的方法制成。

                          路线I
如路线I中所示，式(II)酯中间体，其中R′为Me或Et，是以适当还原 剂，如氢化锂铝，在适当溶剂如THF或乙醚中还原，以产生式(III)的1，2- 二醇。1，2-二醇类的氧化性分解是本技术领域中公知的，且可以例如过碘酸 或四醋酸铅，在适当溶剂如甲醇中实现，以提供酮(IV)。酮(IV)与适当有机 金属试剂R5R4M，如格林雅试剂(M为MgBr或MgCl)或有机锂试剂(M为 Li)，在适当溶剂如THF或乙醚中反应，提供所要的式(I)化合物。这些有机 锂试剂与烷基镁卤化物或格林雅试剂是为本技术领域中公知的，例如格林 雅试剂易于经由使其相应的烷基卤化物与镁金属，在适当溶剂如醚或THF 中，在无水条件下反应而制成。
路线II是概述可用以获得式(I)化合物的另一种途径。

                       路线II
在路线II中，中间体(II)上的羟基官能基经保护以提供酯(V)。羟基保 护基是本技术领域中公知的，适当保护基的实例为甲氧基甲基醚。以适当 还原剂如氢化锂铝，将酯(V)还原，提供醇(VI)。以氧化剂如氯铬酸吡锭 (PCC)，将醇(VI)氧化提供醛(VII)，以适当有机金属试剂R5M其中M为Li或MgX，且X为Cl、Br或I，意即带有R5的有机锂试剂或格林雅试剂或烷 基镁卤化物，处理醛(VII)，提供醇(VIII)。通过标准方法去除保护，所述方 法依所使用的保护基而定，获得其中R4为-CH(OH)-所要的式(I)化合物。以 氧化剂，如PCC或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧戊环 (benziodoxol)-3(1H)-酮，将醇(VIII)氧化成(IX)，接着去除保护，提供所要的 式(I)化合物，其中R4为-C(O)-。
式(I)化合物也可通过路线III中所概述的方法制成。

                         路线III
在该方法中，将三氟醋酸酐与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐在碱性条件下 偶合，得到三氟乙酰胺(X)(Weinreb酰胺)。将Weinreb酰胺(X)与带有R2和 R3的乙烯基溴化镁反应，得到三氟甲基烯酮中间体(XI)。将三氟甲基烯酮中 间体(XI)以有机铜试剂处理，获得1，4-加成产物(IV)，该有机铜试剂是经由 以铜盐处理，衍生自Gngnard或有机锂试剂。将此三氟酮中间体(IV)与有机 金属试剂R4R5M(如在路线I中所述)反应，得到所要的式(I)化合物。
式(I)化合物，其中R4-R5为任选取代的苯并咪唑-2-基甲基，也可通过 路线VI中所概述的步骤制成。

                         路线IV
如路线IV中所示，将三氟甲基酮(IV)与醋酸乙酯，在强碱如锂二异丙 基胺(LDA)存在下，在适当溶剂如THF中反应。将此中间体酯水解，例如 由以含水碱处理提供羧酸中间体(XII)。然后，将此羧酸中间体(XII)与任选 取代的邻-苯二胺，在本技术领域中公知的标准偶合条件下偶合，例如由以 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，在1-羟基苯并三唑存在下，在 适当溶剂如DMF中处理，以提供化合物(XIII)。通过本技术领域中公开的 方法进行闭环作用，例如经由以多磷酸处理的酸催化闭环作用，提供所要 的式(I)化合物。
式(IB)化合物可通过路线V中所示的步骤制成。

                            路线V
在路线V中，将经取代的苯酚(XIV)与带有R2和R3的丙烯酰氯(XV)， 在适当碱如三乙胺存在下反应，以提供中间体酯，经路易士酸如三氯化铝， 在适当溶剂如二硫化碳中处理而被环化，提供内酯(XVI)。将内酯(XVI)以适 当胺HNR″R(如吗啉)处理，以致在所形成的酰胺(XVII)中，-NR″R将在后 续反应中充作脱离基。所形成的中间体苯酚是经保护的，例如经由与碘甲 烷在适当碱如氢氧化钾存在下反应，以形成经保护的苯酚(XVII)，在此情况 中是具有甲氧基。然后，将酰胺与有机金属试剂(R6M)，如格林雅试剂(M为 MgBr或MgCl)或有机锂试剂(M为Li)，在适当溶剂如THF或乙醚中反应， 以提供酮(XVIII)。如路线I最后步骤中所述，酮(XVIII)与R5R4M的反应， 提供所要的式(IB)化合物，其中R1为任选取代的甲氧基苯基。
在适合多种R1的更一般步骤中，可使用类似路线III中所述的方法。 如路线VI中所示，将用带有R6的Weinreb酰胺，可采用路线III中所述的 方法制备所要的式(IB)化合物。

                          路线VI
制备路线I-IV所示方法中所使用的中间体(IV)的一种替代方法，显示 在路线VII中。

                          路线VII
在路线VII中，将带有R1和R2的酮(XIX)与氰基醋酸酯，如甲酯(XX)， 在本技术领域中已知的缩合条件下反应，以提供烯烃(XXI)。烯烃(XXI)与 R3Li，在铜盐如CuI存在下反应，提供化合物(XXII)。化合物(XXII)的水解 作用与脱羧得到腈(XXIII)。腈(XXIII)的还原作用，例如经氢化二异丁基铝 (DIBAL)处理，提供醛(XXIV)。以三甲基(三氟甲基)硅烷在铵盐如氟化四丁 基铵存在下处理醛(XXIV)，提供醇(XXV)。醇(XXV)通过本技术领域中已知 方法的氧化方法，如经由以Dess-Martin过碘烷处理，提供化合物(IV)。
为使本发明更充分被了解，公开了下述实例。这些实例是为了举例说 明本发明实施方案的目的，而非欲被解释为以任何方式限制本发明的范围， 因为，正如本领域普通的技术人员所了解的，特定试剂或条件可按需要涉 及单个化合物进行修正。所使用的起始物质为市购可得，或容易地由本领 域普通的技术人员从市购可得的物质制备得到。
实施方式
实验实例
实施例1：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-苯基苯并噁唑 -2-基甲基)戊烷-2-醇的合成

向经加热回流的8.5克(49.9毫摩尔)三氟甲基丙酮酸乙酯、6.6克(120 毫摩尔)锰及0.65克(4.8毫摩尔)氯化锌在40毫升THF的混合物中，加入200 微升(2毫摩尔)1-溴-2-甲基丙烯。30分钟后，用1小时滴加9.13毫升(90.5 毫摩尔)1-溴-2-甲基丙烯的30毫升THF溶液。加完后，将混合物回流1小 时，然后冷却至0℃，并以150毫升饱和氯化铵水溶液和100毫升乙酸乙酯 稀释。分离有机相，并以三份100毫升乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机 层以两份50毫升饱和氯化铵水溶液、接着以两份50毫升盐水洗涤，以硫 酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并真空浓缩。将粗制残留物通过硅胶层析纯化， 以乙酸乙酯-己烷(5∶95)洗脱，得到5.9克(52％)2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 -4-烯酸乙酯。
向5.9克(26.1毫摩尔)的上述2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯 在30毫升4-氟苯甲醚中的混合物内，分数份加入5.2克(39.4毫摩尔)氯化 铝。随着第一次加入，混合物放热，并变成黑色，以冰水浴冷却。将混合 物搅拌3天，然后倒入200毫升冰冷的1N HCl水溶液中，并以三份150毫 升乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以50毫升1N盐酸水溶液、三份50毫升 盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将粗制残留物通过硅胶层 析纯化，以乙酸乙酯-己烷(1∶9，然后2∶8，接着3∶7，然后4∶6)洗脱，得到 6.6克(71％)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。
向6克(17.0毫摩尔)的上述4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三 氟甲基戊酸乙酯在60毫升的无水THF的冷却溶液(冰水浴)中，分次加入2.4 克(61.5毫摩尔)氢化锂铝。加完后，移除冷浴，并将混合物在室温下搅拌过 夜。然后使混合物加热回流3小时，接着通过缓慢加入含有2毫升水的100 毫升THF中，小心地使反应中止。然后，小心地加入另外的水，总共15 毫升，并将所形成的混合物搅拌2小时。以硫酸镁干燥过量水，并加入300 毫升乙酸乙酯。1小时后，将混合物经硅藻土过滤，并真空浓缩，得到4.9 克(92％)的油状的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇。
向4.9克(15.8毫摩尔)上述4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 烷-1，2-二醇在100毫升MeOH中的溶液内，加入10克(45.9毫摩尔)高碘酸 钠。将混合物搅拌4小时，然后用100毫升醚和100毫升己烷稀释，经过 硅藻土过滤，并真空浓缩。将粗制残留物溶于己烷中，并通过硅胶垫，首 先以己烷，然后用乙酸乙酯-己烷(2∶98，接着4∶96)洗脱，得到3.85克(87％) 的透明油状的1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮。
将正丁基锂(0.246毫升，1.6M，己烷溶液)加到0℃的二异丙基胺(0.055 毫升，0.45毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液中。将反应混合物冷却至-78℃， 并搅拌15分钟。将溶于无水THF(2毫升)中的2-甲基-5-苯基苯并噁唑(75毫 克，0.4毫摩尔)滴加到混合物中。加完后，将反应混合物搅拌15至30分钟。 将1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(100毫克，0.4毫摩尔) 在无水THF(2毫升)中的溶液，以一份加入，移除冷却，并将反应物在室温 下搅拌12小时。减压下蒸发THF。将水(2毫升)加到残留物中，并将混合 物以三份5毫升乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥萃取液。蒸发后，将残留物 在硅胶柱上层析，提供150毫克白色结晶的标题化合物，熔点103℃-104℃。
实施例2：2-苯并噁唑-2-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4- 甲基戊烷-2-醇的合成

在0℃下，将正丁基锂(0.246毫升，1.6M，己烷溶液)加到二异丙基胺 (0.055毫升，0.45毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的溶液内。将反应混合物冷 却至-78℃，并搅拌15分钟。将2-甲基苯并呋喃(48毫克，0.4毫摩尔)在2 毫升无水THF中的溶液，滴加到混合物中。加完后，将反应混合物搅拌15 至30分钟。将1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(100毫克， 0.4毫摩尔)(实施例1)在无水THF(2毫升)中的溶液以一份加入，移除冷却， 并将反应物在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发THF。将水(2毫升)加到 残留物中，并将混合物以三份5毫升乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥萃取液。 蒸发后，将残留物在硅胶柱上层析，提供86毫克油状的标题化合物。
实施例3：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基苯并呋喃 -2-基甲基)戊烷-2-醇的合成

在0℃下，将正丁基锂(0.246毫升，1.6M，己烷溶液)加到二异丙基胺 (0.055毫升，0.45毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的溶液内。将反应混合物冷 却至-78℃，并搅拌15分钟。将2，3-二甲基苯并呋喃(48毫克，0.4毫摩尔) 在2毫升无水THF中的溶液，滴加到混合物中。加完后，将反应混合物搅 拌15至30分钟。将1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(100 毫克，0.4毫摩尔)(实施例1)在无水THF(2毫升)中的溶液，以一份加入，移 除冷却，并将反应物在室温下搅拌12小时。减压蒸发THF。将水(2毫升) 加到残留物中，并将混合物以三份5毫升乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥萃 取液。在蒸发后，将残留物在硅胶柱上层析，提供80毫克油状的标题化合 物。
实施例4：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4- 甲基戊烷-2-醇的合成

在室温下，将正丁基锂(0.673毫升，1.6M，己烷溶液)，接着是叔丁醇 钾(81毫克，0.718毫摩尔)，加到2-甲基吲哚(47毫克，0.359毫摩尔)在无水 乙醚(5毫升)中的搅拌溶液内。在5至10分钟内，反应混合物转变成亮橙色。 然后滴加1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(100毫克，0.4 毫摩尔)(实施例1)在无水乙醚(2毫升)中的溶液。1小时后，以水中止反应， 以三份5毫升乙酸乙酯萃取，以硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物 于硅胶上通过柱层析纯化，获得45毫克油状的标题化合物。
实施例5：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基 戊烷-2-醇的合成

在氩气下，将叔丁基锂(1.7M，在戊烷中，0.5毫升)滴加到2-甲基吡啶 (0.050克)在THF(0.5毫升)的冷却至-70℃的溶液内。将混合物在-70℃下搅 拌10分钟，并在1分钟内，加入1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基 戊烷-2-酮(0.080克)(实施例1)的THF(0.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌5 分钟，然后用MeOH中止反应。将反应混合物真空浓缩，并将残留物在硅 胶上通过制备层析法直接分级分离(二氯甲烷-己烷(1∶1))，得到57毫克标题 化合物，熔点94℃-96℃。
实施例6：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4，6-二甲基吡啶-2-基 甲基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

在氩气下，将叔丁基锂(1.7M，在戊烷中，0.5毫升)滴加到2，4，6-三甲 基吡啶(0.12克)在THF(0.5毫升)的冷却至-70℃的溶液内。将混合物于-70℃ 下搅拌15分钟，并加入1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮 (0.10克)(实施例1)在THF(0.5毫升)中的溶液。将反应混合物搅拌20分钟， 然后用醋酸中止反应。将混合物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤，干燥，过滤， 并真空浓缩，在硅胶上通过制备层析法分级分离(二氯甲烷-己烷)，接着结 晶，获得43毫克标题化合物，熔点95℃-98℃。
实施例7：2-(2，6-二氯吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

在100毫升干燥圆底烧瓶中，加入73毫克(3.0毫摩尔)镁粉、2粒I2晶 体及5毫升无水乙醚，并将混合物在氩气下搅拌。经过滴液漏斗滴加4-溴 甲基-2，6-二氯吡啶(723毫克，3.0毫摩尔)在10毫升乙醚中的溶液，并将所 形成的混合物加热至回流1小时。经过滴液漏斗小心地滴加1，1，1-三氟-4-(5- 氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(278毫克，1.0毫摩尔)(实施例1)的乙醚 (5毫升)溶液，并将混合物回流温度搅拌4小时，然后在室温下过夜(16小 时)。加入3毫升NH4Cl水溶液中止反应，并将所形成的混合物以三份30 毫升乙酸乙酯萃取，以H2O(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤，并用Na2SO4干 燥有机相，过滤，并真空浓缩，将残留物在硅胶上通过快速层析纯化，用 乙酸乙酯-己烷进行梯度洗脱。真空浓缩合并的产物洗脱分，得到所要的产 物，将其进一步通过制备性HPLC纯化，在15分钟内使用80％-100％ (CH3CN-水)梯度溶液，流速20毫升/分钟，得到76毫克黄色液体的标题化 合物(17.2％产率)。
实施例8：2-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧 基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

将搅拌的锌粉(0.656克)与氯化汞(25毫克)在5毫升无水THF中的悬浮 液在冰上冷却。加入三甲基硅烷基炔丙基溴(0.96克，5毫摩尔)在无水THF(1 毫升)中的溶液，移除冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。向所形 成的有机锌试剂溶液中，加入1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷 -2-酮(0.2克，0.72毫摩尔)(实施例1)在无水THF(1毫升)中的溶液，并将反 应混合物在室温下搅拌4小时。TLC(己烷-乙酸乙酯(95∶5))显示起始物质消 耗，具有单一较具极性点。以饱和氯化铵溶液使反应混合物中止。以三份 30毫升二氯甲烷萃取所形成的混合物，将合并的萃液以两份20毫升水洗涤， 以无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗产物在硅胶上通过柱层析纯化，以 己烷-乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得到无色油状的所要的醇中间体。
向在冰上冷却的上述醇(200毫克，0.51毫摩尔)在无水THF(2毫升)中 的搅拌溶液中，加入0.5毫升1M氟化四丁基铵在THF中的溶液。30分钟 后，己烷-乙酸乙酯(95∶5)展开的TLC显示起始物质消耗。以饱和氯化铵溶 液(5毫升)使反应混合物中止，以醚(100毫升)萃取，以两份25毫升水洗涤， 以无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，提供所要的最终乙炔中间体(160毫克， 98％)。
将上述乙炔中间体(85毫克，0.27毫摩尔)、4-氯-2-氟-6-碘乙酰苯胺(90 毫克，0.29毫摩尔)、氯化双(三苯膦)钯(II)催化剂(20毫克，0.028毫摩尔)、 碘化铜(I)(8毫克，0.042毫摩尔)及四甲基胍(0.2毫升)在无水二氧杂环己烷 (0.5毫升)中的混合物，并保持在80℃下的油浴中搅拌，并加热20小时。冷 却至室温后，将反应混合物以二氯甲烷(25毫升)稀释，并经过硅藻土过滤， 然后将其以二氯甲烷冲洗。收集滤液与洗液，以三份20毫升1N H2SO4、三 份20毫升水洗涤，以无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得褐色油。将粗产 物通过制备性TLC纯化，以己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脱。收集相应于Rf0.26 的区带，提供油状的标题化合物。
实施例9：2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

在-30℃下，向2-甲基苯并咪唑(300毫克，2.3毫摩尔)在20毫升无水 THF中的溶液内，慢慢加入正丁基锂(1.6M，在戊烷中，3毫升，4.8毫摩尔)。 将所形成带红色的不均匀混合物在此温度下搅拌2小时，然后滴加1，1，1-三 氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(700毫克，2.55毫摩尔)(参阅实施 例1)在无水THF(1毫升)中的溶液。用2小时将反应温度慢慢温热至室温， 此时将反应物以饱和NH4Cl溶液处理。以乙醚萃取所形成的混合物。将合 并的有机萃液以硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到油，将其在硅胶上 通过层析纯化，提供200毫克未改变的2-甲基苯并咪唑，以及60毫克为白 色固体的标题化合物，熔点80℃-82℃。
实施例10：2-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷 -2-醇的合成

向15.8克N，O-二甲基羟基胺盐酸盐在400毫升CH2Cl2中的混合物内， 在0℃下，滴加21.7毫升三氟醋酸酐。然后，在0℃下将吡啶(37毫升)滴加 到上述混合物中。将所形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，接着以水中止 反应。将有机层以水、1N HCl水溶液、水及盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过 滤，并真空浓缩。将残留物在真空下泵抽5分钟，提供无色油状的2，2，2-三 氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
将3克2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与30毫升无水醚的混合物冷 却至0℃，并以42毫升溴化2-甲基丙烯基镁在THF中的0.5M溶液处理。 将反应物在0℃下搅拌0.5分钟，接着温热至室温，并搅拌过夜。以饱和 NH4Cl水溶液中止反应，并以醚萃取三次。将有机层合并，并以水及盐水洗 涤，以硫酸镁干燥并过滤。将所形成的1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮的醚 /THF溶液无需进一步纯化用于下一反应。
在0℃下，向1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮的2M醚/THF溶液中，加 入3.8克碘化铜(I)与溴化4-氟苯基镁的10毫升2M醚溶液。将混合物温热 至室温，并搅拌2小时，以饱和NH4Cl水溶液中止反应，并以乙酸乙酯萃 取三次。将合并的有机层以水、盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，并真空 浓缩。将残留物通过快速层析纯化，得到460毫克1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4- 甲基戊烷-2-酮。
在室温下，向53毫克2-甲基吲哚的乙醚溶液中加入3当量正丁基锂， 接着加入90毫克叔丁醇钾(t-BuOK)(固体)。将混合物搅拌30分钟。然后， 将1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(100毫克)的乙醚溶液加到上述 混合物中。将反应物在室温下搅拌1小时。以饱和氯化铵水溶液中止反应， 并以乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层以水、盐水洗涤，以硫酸镁干燥， 过滤，并真空浓缩。将残留物通过柱层析纯化，产生40毫克为泡沫的标题 化合物。在CHIRALCEL ODTM柱上，利用手性HPLC，以10％异丙醇-己 烷洗脱，拆分成(+)-与(-)对映异构体。
下列化合物是通过类似实施例10中所述的步骤制成。
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
4-(3，4-二氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；及
4-(3，4-二氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇。
实施例11：4-(4-氯苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡啶-2-基甲基戊烷-2-醇 的合成

将2-甲基吡啶在1毫升THF中的混合物冷却至-78℃。用5分钟滴加叔 丁基锂(1.7M，在戊烷中，0.2毫升(0.34毫摩尔))。将混合物在-78℃下搅拌 15分钟，然后加入40毫克4-(4-氯苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮在0.5 毫升THF中的溶液。在-78℃下持续搅拌20分钟。以0.5N HCl中止反应， 并以乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，并以水、盐水洗涤，以硫酸镁干 燥，过滤，并真空浓缩。将残留物通过柱层析纯化，产生9.6毫克淡黄色油 状的标题化合物。
实施例12：1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊烷 -2-醇的合成

将4.5毫升(9毫摩尔，1.2当量)草酰氯溶液(在二氯甲烷中的2.0M溶液)， 以15毫升二氯甲烷稀释。在-60℃下，向此溶液中，加入1.2毫升(17.5毫摩 尔，2.4当量)DMSO在3毫升二氯甲烷中的溶液，并将混合物在此温度下搅 拌10分钟。在-60℃下，向此混合物中，加入1克(7.3毫摩尔)4-吡啶丙醇在 7毫升二氯甲烷中的溶液。将所形成的混合物在-60℃下搅拌15分钟，然后 在此温度下，加入5.0毫升(36.5毫摩尔，5.0当量)三乙胺。移除冷却浴，并 使反应温合物温热至室温，并以水中止反应。分离有机层，并将水层以二 氯甲烷萃取三次。以硫酸镁使合并的有机层干燥，过滤，并真空浓缩。将 残留物通过快速层析纯化，提供褐色油状的3-吡啶-2-基丙醛。产量：769 毫克(78％)。
在0℃下，将760毫克(5.6毫摩尔)3-吡啶-2-基丙醛在3毫升THF中的 溶液以13.6毫升(6.8毫摩尔，1.2当量)三甲基(三氟甲基)硅烷(在THF中的 0.5M溶液)与0.06毫升(0.06毫摩尔)氟化四丁基铵(在THF中的1.0M溶液) 处理。将所形成的混合物在0℃下搅拌10分钟，并以1N HCl溶液中止反应。 搅拌5分钟后，以饱和NaHCO3溶液使反应混合物的pH值调整至9，并将 此产物萃取到醚中。将醚层以水及盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，并真 空浓缩。将残留物通过快速层析纯化，获得706毫克(61％)无色油状的1，1，1- 三氟-4-吡啶-2-基丁-2-醇。
在0℃下，将700毫克(3.4毫摩尔)1，1，1-三氟-4-吡啶-2-基丁-2-醇在10 毫升二氯甲烷中的溶液，以616毫升(4.1毫摩尔，1.2当量)氯化叔丁基二甲 基硅烷、697毫克(10.2毫摩尔，3.0当量)咪唑及415纳克(3.4毫摩尔)4-二甲 胺基吡啶处理。将形成的混合物温热至室温，并搅拌36小时。然后浓缩混 合物，并将残留物通过快速层析纯化，得到970毫克(89％)无色油状的 2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4，4-三氟丁基]吡啶。
在-75℃下，将810毫克(2.54毫摩尔)2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧 基)-4，4，4-三氟丁基]吡啶在8毫升THF中的溶液，以2.54毫升(3.81毫摩尔， 1.5当量)LDA(在环己烷中的1.5M溶液)处理。于-75℃下搅拌45分钟后， 在-75℃下，加入474微升(7.61毫摩尔，3.0当量)碘甲烷。将所形成的混合 物在此温度下搅拌10分钟，并以饱和NH4Cl溶液中止反应。将此产物萃取 到醚中。将醚层以水、盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获 得750毫克(89％)褐色油状的2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4，4-三氟-1- 甲基丁基]吡啶(两种非对映异构体的混合物)。
在-75℃下，向3.87毫升(3.87毫摩尔，1.5当量)叔丁醇钾(在THF中的 1.0M溶液)与542微升(3.87毫摩尔，1.5当量)二异丙基胺的溶液中，滴加 1.55毫升(3.87毫摩尔，1.5当量)正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液)。将所形 成的混合物用15分钟温热至-50℃。然后，将反应混合物在-50℃下，以860 毫克(2.85毫摩尔)2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4，4-三氟-1-甲基丁基]吡 啶处理，并将所形成的混合物在-50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至 -75℃，并以482微升(7.74毫摩尔)碘甲烷处理，并搅拌1分钟。以饱和NH4Cl溶液使反应混合物中止，并将此产物萃取到醚中。将醚层以水及盐水洗涤， 以硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物通过快速层析纯化，得到555 毫克(62％)无色油状的2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲 基丁基]吡啶。
将555毫克(1.58毫摩尔)2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4，4-三氟 -1，1-二甲基丁基]吡啶在4.5毫升(4.5毫摩尔)氟化四丁基铵(在THF中的 1.0M溶液)中的混合物，在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，并将残留 物通过快速层析纯化，获得367毫克(99％)淡黄色油状的1，1，1-三氟-4-甲基 -4-吡啶-2-基戊烷-2-醇。
将516微升(1.03毫摩尔，1.2当量)草酰氯溶液(在二氯甲烷中的2.0M 溶液)以2毫升二氯甲烷稀释。在-60℃下，向此溶液中加入146微升(2.06 毫摩尔，2.4当量)DMSO在0.2毫升二氯甲烷中的溶液，并将混合物在此温 度下搅拌10分钟。然后，在-60℃下，向此混合物中加入200毫克(0.86毫 摩尔)1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-2-基戊烷-2-醇在2毫升二氯甲烷中的溶液。 将所形成的混合物在-60℃下搅拌15分钟，然后加入600微升(4.3毫摩尔， 5.0当量)三乙胺。移除冷却浴，并使反应温合物温热至室温，且以水中止反 应。分离有机层。将水层以二氯甲烷萃取三次。以硫酸镁使合并的有机层 干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物通过快速层析纯化，提供172毫克(86 ％)褐色油状的1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-2-基戊烷-2-酮。
在-75℃下，向42.4毫克(0.324毫摩尔，1.5当量)2-甲基吲哚在2毫升 THF中的溶液内，滴加389微升(0.972毫摩尔，4.5当量)正丁基锂(在己烷 中的2.5M溶液)与648微升(0.648毫摩尔，3.0当量)叔丁醇钾(在THF中的 1.0M溶液)。将所形成的混合物用30分钟温热至-20℃。将反应混合物冷却 至-75℃，并在此温度下，加入50毫克(0.216毫摩尔)1，1，1-三氟-4-甲基-4- 吡啶-2-基戊烷-2-酮在1毫升THF中的溶液。将所形成的混合物在此温度下 搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl溶液中止反应。将此产物萃取到醚中，并 将醚层以水及盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物通 过快速层析纯化，得到22毫克(28％)白色泡沫的标题化合物。
实施例13：7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-(吲哚-2-基甲基)-7-甲基辛-5-醇的 合成

向在冰上冷却的4-氟苯酚(11.2克)与二甲基丙烯酰氯(11.9克)在乙醚 (200毫升)中溶液内，用20分钟滴加三乙胺(14毫升)。30分钟后，将反应 混合物经过硅藻土过滤，以去除沉淀的三乙胺盐酸盐。将醚溶液以水及盐 水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制中间体酯(19克)。将此酯溶于二硫 化碳(50毫升)中，并在1小时内，以慢慢加入固体三氯化铝(19克)(放热反 应)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。在氮气流中移除二硫化碳。将残留 物倾倒在冰上中止，并以碳酸氢钠水溶液中和。将混合物以醚萃取，并使 有机相干燥，过滤并蒸发。在顶部加有FLORISIL活化硅酸镁填充物的硅 胶柱上层析残留物(洗脱剂：醚-己烷(95∶5))，获得油状的所要的内酯，其是 在以少量己烷研制时固化(产量：10.5克)。
将内酯与吗啉在80℃(浴温)下加热30分钟。出现结晶产物。将混合物 冷却至室温，并以水研制。过滤收集结晶产物。将此产物溶于DMSO(20毫 升)中，并加入碘甲烷(2毫升)。用20分钟加入氢氧化钾(1.2克)在水(10毫 升)中的溶液(中等放热)。加入另外的碘甲烷(0.5毫升)，接着加入氢氧化钾 (0.25克)在水(5毫升)中的溶液。将混合物搅拌20分钟。通过过滤收集结晶 产物，以水洗涤，并在真空及40℃下干燥，获得3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3- 甲基-1-吗啉-4-基丁-1-酮(5.1克)。
在氩气下，向上述冷却至-70℃的3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-吗啉 -4-基丁-1-酮(0.29克)在THF(2毫升)的溶液中，用5分钟滴加正丁基锂(2M， 在戊烷中，1毫升)。将混合物在-70℃下搅拌15分钟，然后用EtOH(0.2毫 升)中止反应。加入水(1毫升)与乙酸乙酯(2毫升)，并使混合物温热至室温。 分离有机相，并以水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到油状的产物 (0.26克)。
向冷却至-70℃的2-甲基吲哚(0.13克)在THF(1毫升)的溶液中，在氩气 下，滴加正丁基锂(2.5M，己烷溶液，1.3毫升)。5分钟后，加入叔丁醇钾(1M， 在THF中，2毫升)，并移除冰浴。约5分钟后，出现固体沉淀物，并将混 合物在干冰/丙酮浴中再冷却。全部加入上述的酮(0.24克)在THF(1毫升)中 的溶液，并用1小时将混合物搅拌温热至室温。以EtOH(0.3毫升)中止反应， 并以乙酸乙酯稀释。将混合物以水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残留物经制 备层析法(展开剂为二氯甲烷)纯化，接着为第二次制备层析法(展开剂：乙 酸乙酯-己烷(5∶95))纯化，获得油状的标题化合物(24毫克)。
实施例14-17举例说明了以类似实施例13中所述的方法，合成可作为 制备式(IB)化合物的中间体使用的其他酮类。
实施例14：1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮的合成

向冷却至-70℃的溴代环丙烷(0.120克)在THF(0.8毫升)的溶液中，用5 分钟滴加叔丁基锂溶液(1.7M，在戊烷中，0.8毫升)。将混合物在-70℃下搅 拌30分钟。然后全部一次地加入3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-吗啉-4- 基丁-1-酮(0.29克)在THF(1毫升)中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。以 EtOH(0.3毫升)使混合物反应中止，并温热至室温。将混合物以乙酸乙酯稀 释，以水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到油状的标题化合物(0.23 克)。
实施例15：1-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮的合成

向冷却至-70℃的溴代环己基甲烷(0.26克)在THF(1毫升)的溶液中，在 氩气下，用5分钟滴加叔丁基锂(1.7M，在戊烷中，1.8毫升)。将混合物在 -70℃下搅拌30分钟。全部一次加入3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-吗啉-4- 基丁-1-酮(0.33克)在THF(1毫升)中的溶液，并将混合物搅拌1小时。将反 应温度上升至大约-20℃。以EtOH(0.3毫升)中止反应，并温热至室温。将 温合物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶 上层析(洗脱剂：己烷-二氯甲烷梯度液)，获得油状的标题化合物(0.2克)。
实施例16：5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基己-3-酮的合成

向在氩气下搅拌并在干冰/丙酮上冷却的3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基 -1-吗啉-4-基丁-1-酮(0.45克)在THF(2毫升)的溶液内，用10分钟加入异丙 基锂(0.7M，在戊烷中，3毫升)。将混合物搅拌20分钟，并以EtOH(0.3毫 升)中止反应。将混合物温热至室温，并加入水1毫升。分离有机相，洗涤， 干燥，过滤并蒸发。将残留物于短硅胶柱上分级分离(洗脱剂：己烷-二氯甲 烷(1∶1))，得到油状的产物(0.40克)。
实施例17：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮的合成

向在氩气下搅拌并在干冰/丙酮上冷却的3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基 -1-吗啉-4-基丁-1-酮(0.59克)在THF(1毫升)的溶液内，用2分钟加入甲基锂 (1.4M，在戊烷中，2毫升)。将混合物搅拌30分钟，并以EtOH(0.3毫升) 中止反应。将混合物温热至室温，并加入1毫升水。分离有机相，洗涤， 干燥，过滤并蒸发。将残留物在短硅胶柱上分级分离(洗脱剂：己烷-二氯甲 烷(1∶1))，得到油状的标题化合物(0.36克)。
实施例18：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇 的合成

向在氩气下搅拌在干冰/丙酮上冷却的2-甲基吲哚(130毫克)在THF(2 毫升)的溶液内，加入正丁基锂(2M，在戊烷中，1.6毫升)。2分钟后，加入 叔丁醇钾(1M，在THF中，2毫升)，并使混合物温热至大约-20℃。5分钟 后，发现沉淀物，并使混合物冷却至-70℃。全部立即加入THF(1.5毫升)中 的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(实施例17)(440毫克)。移除冷却 浴，并将混合物搅拌10分钟，然后用EtOH(0.5毫升)中止反应。将混合物 以乙酸乙酯稀释，以水洗涤，干燥，过滤并蒸发。在硅胶上层析(乙酸乙酯- 己烷(1∶9))，获得产物，将其以己烷-醚研制而固化。将固体自醚-己烷重结晶， 通过过滤收集，并在真空下干燥，获得0.11克标题化合物，熔点118℃-120 ℃。
实施例19：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4，6-甲基吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊 烷-2-醇的合成

向在氩气下搅拌及冷却至-70℃的2，4，6-三甲基吡啶(0.14克)在THF(1 毫升)的溶液内，用2分钟滴加叔丁基锂(1.7M，在戊烷中，0.75毫升)。再 搅拌2分钟后，全部立即加入THF(0.8毫升)中的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4- 甲基戊烷-2-酮(实施例17)(0.22克)。5分钟后，以EtOH(0.2毫升)中止反应， 并将其温热至室温。将混合物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤，干燥，过滤并 蒸发。将残留物在硅胶上层析(洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷(2∶98至8∶92梯 度液))，获得油状的产物(0.19克)。
实施例20：1-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吲哚-2-基甲基)-4-甲基 戊烷-2-醇的合成

向在氩气下搅拌并在干冰/丙酮上冷却的2-甲基吲哚(65毫克)在THF(1 毫升)的溶液内，加入正丁基锂(2M，在戊烷中，0.8毫升)。2分钟后，加入 叔丁醇钾(1M，在THF中，1毫升)，并将混合物温热至大约-20℃。5分钟 后，发现沉淀物，并使混合物冷却至-70℃。滴加THF(1毫升)中的1-环己基 -4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(实施例15)(100毫克)，并将混合物 于-70℃下搅拌20分钟。以EtOH(0.5毫升)中止反应。将混合物以乙酸乙酯 稀释，以水洗涤，干燥，过滤并蒸发。在硅胶上层析(二氯甲烷-己烷(1∶2))， 获得油状的标题化合物(0.095克)。
实施例21：5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(吲哚-2-基甲基)-5-甲基己-3-醇的 合成

向在氩气下冷却至-70℃的二异丙基胺基锂(2M，在THF-己烷-乙苯中， 1.0毫升)在1毫升THF的溶液内，滴加4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2- 酮(0.44克)在THF(1毫升)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，然后滴加碘甲 烷(0.28克)在THF(0.5毫升)中的溶液，并将混合物室温搅拌过夜。将混合物 以己烷稀释，以水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上层析(己烷- 二氯甲烷(梯度液1∶4-1∶1))，获得所要的油状己-3-酮(0.20克)。
向在氩气下搅拌并在干冰/丙酮上冷却的2-甲基吲哚(64毫克)在THF(1 毫升)的溶液内，加入正丁基锂(2M，在戊烷中，0.8毫升)。2分钟后，加入 叔丁醇钾(1M，在THF中，1毫升)，并使混合物温热至大约-20℃。大约5 分钟后，发现沉淀物，并使混合物冷却至-70℃。滴加THF(1毫升)中的己-3- 酮(100毫升)，并将混合物于-70℃下搅拌20分钟。以EtOH(0.5毫升)中止反 应。将混合物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤，干燥，过滤并蒸发。在硅胶上 层析(二氯甲烷-己烷(1∶2))，获得油状的标题化合物(0.062克)。
实施例22：1-环己基-2-(4，6-二甲基吡啶-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

向冷却至-70℃的三甲基吡啶0.113克)在THF(1毫升)的溶液内，用3 分钟滴加叔丁基锂(1.7M，在戊烷中，0.55毫升)。将混合物搅拌5分钟，然 后滴加THF(0.5毫升)中的1-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮 (实施例15)(0.095克)。在-70℃下10分钟后，通过加入EtOH(0.2毫升)中止 反应，并温热至室温。将混合物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤，以硫酸钠干 燥，过滤并蒸发。将残留物通过制备性层析法(展开剂：二氯甲烷-乙酸乙酯 (99∶1))，接着用制备性层析法(展开剂：己烷二氯甲烷-EtOH(1∶1∶0.01))分级 分离，得到油状的标题化合物(73毫克)。
实施例23与24举例说明经取代二氢苯并呋喃的合成。可通过实施例1 中针对4-氟甲苯醚所述的步骤，转化成二氟甲基酮中间体。
实施例23：5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃的合成

向冷却(10℃)的10克(83毫摩尔)2，3-二氢苯并呋喃在50毫升醋酸的溶 液中，用10分钟滴加4毫升(78毫摩尔)溴的6毫升醋酸溶液。1小时后， 小心地将反应混合物倾倒在饱和/固体碳酸氢钠水溶液中并搅拌过夜，将混 合物调呈碱性。然后用三份100毫升乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机 层以两份50毫升饱和碳酸氢钠水溶液、三份50毫升盐水洗涤，以硫酸镁 干燥，过滤，及浓缩，得到黄色油。将此油以己烷稀释，并通过600毫升 漏斗中的硅胶垫，以己烷洗脱，得到白色固体，将其以冷(干冰-丙酮)己烷 稀释，并通过过滤收集，得到4.7克(28％)白色固体的5-溴-2，3-二氢苯并呋 喃，熔点45℃-48℃。将滤液浓缩，得到5.1克5-溴-2，3-二氢苯并呋喃，其 纯度为70％。
向5.2克(26.12毫摩尔)5-溴-2，3-二氢苯并呋喃在无水THF中的经冷却 (-78℃)溶液内，加入13.4毫升的2.0M(26.8毫摩尔)的正丁基锂在戊烷中的 溶液。10分钟后，滴加4毫升(64.25毫摩尔)碘甲烷。加完后，移除冷却， 并将混合物在室温下搅拌。2小时后，将混合物以40毫升饱和氯化铵水溶 液稀释，并以三份30毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以三份30毫升 盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，得到3.7克黄色油，将此油在真 空(硅藻土)及70℃-80℃下蒸馏，得到1.6克(45％)标题化合物，无需进一步 纯化直接使用。
使用实施例1中所述的步骤，制备下列酮：1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基 -2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊烷-2-酮。
实施例24：5-氟-2，3-二氢苯并呋喃的合成

向25.5克(0.212摩尔)2，3-二氢苯并呋喃在175毫升醋酸中的溶液内， 滴加4.5毫升(0.227摩尔)硝酸70％水溶液的约四分之一。通过TLC(乙酸乙 酯-己烷，15∶85)监控反应。将混合物温热至70℃，此时反应开始。然后加 入硝酸的其余部分，同时将反应保持在70℃。30分钟后，将反应物冷却， 并倒入1.5升冰水中。通过过滤收集黑色固体，以水洗涤。将固体在500毫 升饱和碳酸氢钠水溶液与150毫升乙酸乙酯之间分配处理。分离水层，并 以三份150毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以三份100毫升饱和碳酸 氢钠水溶液、100毫升饱和氯化铵水溶液、100毫升盐水洗涤，以硫酸镁干 燥，过滤，及浓缩，得到红色油/固体。将混合物溶于二氯甲烷中，并通过 硅胶垫，以二氯甲烷洗脱，及浓缩。将所形成的红色混合物以醚-己烷(1∶1) 研制，并过滤，得到黄褐色固体的10.5克(29％)5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃。
向10.3克(62.37毫摩尔)5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃在50毫升MeOH与 10毫升二氯甲烷中的悬浮液内，加入350毫克10％钯/碳，并将混合物置于 55psi氢气下。在最初30分钟期间，氢气吸收很明显。18小时后，接着将 混合物经过硅藻土过滤并浓缩，得到8.2克灰色固体的2，3-二氢苯并呋喃-5- 基胺，直接使用而无需进一步纯化。
向8.2克(60.66毫摩尔)2，3-二氢苯并呋喃-5-基胺在250毫升THF中的 溶液内，以数份加入6毫升浓HCl水溶液。向所形成的白色沉淀物中，滴 加11毫升四氟硼酸。然后使混合物冷却(15℃)，并滴加4.7克(68.12毫摩尔) 亚硝酸钠在20毫升水中的溶液。此悬浮液转变成深灰色，变成均相，接着 形成沉淀物。将混合物在-15℃下搅拌30分钟，然后通过过滤收集固体，以 冷水、冷乙醇及冷醚洗涤。经过滤饼，通过抽取真空将固体干燥，得到9.7 克(68％)5-重氮-2，3-二氢苯并呋喃四氟硼酸盐，直接使用而无需进一步纯化。
将9.7克(41.46毫摩尔)上述重氮四氟硼酸盐在二甲苯中的悬浮液回流 温热1小时。然后使混合物冷却，并用200毫升饱和碳酸氢钠水溶液稀释。 分离水溶液，并以三份50毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以50毫升 碳酸氢钠水溶液、50毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，得到 油。将粗制油在硅胶上层析，将用乙酸乙酯-己烷(0∶100，然后0.5∶99.5)洗脱， 得到2.6克(45％)标题化合物。
使用实施例1中所述的步骤，制备下列酮：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢 苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊烷-2-酮。
实施例25：1，1，1-三氟-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基]丙-2-酮的合成

向5.2毫升(30.18毫摩尔)的2-溴烯丙基三甲基硅烷与5.3克(31.16毫摩 尔)三氟丙酮酸乙酯在75毫升二氯甲烷中的经冷却(-78℃)溶液内，用10分 钟加入四氯化钛在二氯甲烷中的30毫升(30毫摩尔)1M溶液。然后移除冷 却，并使混合物温热至室温。3小时后，将混合物小心地加到100毫升饱和 氯化铵水溶液中，并经过硅藻土过滤，以二氯甲烷洗涤。分离二氯甲烷， 并以三份50毫升二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层以两份50毫升饱和 碳酸氢钠水溶液、50毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，得到 黄色油状的6.7克(76％)4-溴-2-羟基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯，直接使用而 无需进一步纯化。
将500毫克(1.71毫摩尔)的4-溴-2-羟基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯、509 毫克(3毫摩尔)的3-氟-5-甲氧基苯基二羟基硼烷及25毫克(0.022毫摩尔)四 (三苯膦)钯(O)在4毫升甲苯、2毫升乙醇及1毫升2M碳酸钠水溶液中的混 合物，加热回流。24小时后，将混合物冷却，并以饱和氯化铵水溶液稀释， 及以三份10毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以三份5毫升盐水洗涤， 以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。粗制物静置固化，并使其被吸附至硅胶上， 且用乙酸乙酯-己烷(0∶100，然后0.5∶99.5，接着1∶99，然后2∶98)在硅胶上层 析，得到已部分纯化的产物。以醚-己烷研制，去除不溶性副产物。将滤液 用二氯甲烷-己烷(5∶95，然后1∶9，接着15∶85，然后2∶8，接着3∶7，然后4∶6) 在硅胶上层析，得到油状的280毫克(48％)4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2- 三氟甲基戊-4-烯酸乙酯，静置固化。
向620毫克(1.84毫摩尔)4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基戊-4- 烯酸乙酯、475毫克锌铜偶合物及碘晶体在无水醚中，在密封管中温热至 55℃的溶液内，滴加500微升(6.20毫摩尔)二碘甲烷。利用二氯甲烷-己烷(1∶1) 或醚-己烷(2∶8)展开的TLC监控反应。18小时后，将混合物冷却，以乙酸乙 酯稀释，并经过硅藻土过滤。将滤液以三份10毫升1N HCl水溶液、10毫 升盐水、三份10毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及 浓缩。将粗制物质被吸附至硅胶上，并用醚-己烷(0∶100，然后1∶99，接着 2∶98)在硅胶上层析，得到494毫克(76％)的3，3，3-三氟-2-[1-(5-氟-2-甲氧基 苯基)环丙基甲基]-2-羟基丙酸乙酯。
向400毫克(1.14毫摩尔)的3，3，3-三氟-2-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基 甲基]-2-羟基丙酸乙酯在5毫升无水THF中的经冷却(0℃)溶液内，以数份 加入98毫克(2.58毫摩尔)氢化锂铝。然后移除冷却，并将混合物在室温下 搅拌。4.5小时后，将混合物于冰水浴中冷却。并以水小心地中止反应，以 硫酸镁干燥，且经过硅藻土过滤，以乙酸乙酯洗涤，得到278毫克(78％) 标题化合物，直接使用而无需进一步纯化。将滤饼在15毫升1N盐酸水溶 液之间作分配处理，并以三份10毫升的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以 两份10毫升1N盐酸水溶液、10毫升盐水及两份10毫升饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，得到另外32毫克(8.9％)的3，3，3- 三氟-2-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基甲基]丙烷-1，2-二醇。
向310毫克(1.01毫摩尔)的3，3，3-三氟-2-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基 甲基]丙烷-1，2-二醇在15毫升MeOH中的溶液内，加入1.5克(7.01毫摩尔) 过碘酸钠。7小时后，将混合物浓缩，并将残留物以己烷稀释，并经过硅藻 土过滤。将粗制残留物在硅胶上层析，将用己烷装填试样，然后用乙酸乙 酯-己烷(0∶100，然后0.25∶99.75，接着0.5∶99.5，然后1∶99)洗脱，得到200 毫克透明油状的标题化合物。
下列三氟甲基酮类也通过实施例25的方法制成：
1，1，1-三氟-3-[1-(2-三氟甲氧基苯基)环丙基]丙-2-酮；
3-[1-(2，5-二氟苯基)环丙基]-1，1，1-三氟丙-2-酮；及
1，1，1-三氟-3-[1-(4-氟苯基)环丙基]丙-2-酮。
实施例26：1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮的合成

在装有Dean-Stark集气瓶的圆底烧瓶中，加入19.54克(116毫摩尔)的 4-氟-2-甲氧基苯乙酮、15.29毫升(174毫摩尔)的氰基醋酸甲酯、1.42毫升(13 毫摩尔)的苄胺及6.6毫升醋酸在170毫升甲苯中的混合物，并将混合物加 热回流。通过TLC监控(乙酸乙酯-己烷，2∶8)反应。18小时后，接着使反应 物冷却，并真空浓缩，得到暗橘色油。将粗制油在130℃及真空(Kugelrohr) 下蒸馏，去除未反应的4-氟-2-甲氧基苯乙酮。然后，将粗产物通过硅胶垫， 用10％乙酸乙酯的二氯甲烷与己烷的1∶1混合物洗脱，得到淡橘色油状的 27.64克(95％)2-氰基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丁-2-烯酸甲酯，其为几何异构 体的混合物。
向4.3克(22.58毫摩尔)碘化铜(I)(以THF通过Soxhlet萃取而被纯化)在 100毫升乙醚中的经冷却(0℃)悬浮液内，用15分钟加入26毫升1.6M(41.60 毫摩尔)的甲基锂在醚中的溶液。加完后，将混合物搅拌10分钟，然后冷却 至-25℃，并用20分钟加入4.0克(15.19毫摩尔)的2-氰基-3-(4-氟-2-甲氧基 苯基)丁-2-烯酸甲酯在50毫升乙醚中的溶液。将混合物在-25℃搅拌30分钟， 接着使其温热至室温。通过质子NMR监控反应。1.5小时后，在乙酸乙酯 与1N HCl水溶液之间作分液处理的液份，显示起始物质已消失，且存在所 要的产物。将反应物小心地倒入盐水中，接着加入饱和氯化铵水溶液，然 后是1N HCl水溶液及乙酸乙酯。将混合物经过硅藻土过滤，并分离水层， 且以三份50毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以30毫升1N HCl水溶液、 30毫升盐水及三份25毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤， 及浓缩，得到4.2克(99％)的2-氰基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲酯。
将4.2克(15.03毫摩尔)的2-氰基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲 酯与2.5克(42.77毫摩尔)氯化钠在40毫升DMSO与2毫升水中的混合物加 热回流。在反应早期，气体释出清楚可见。4小时后，将反应物冷却，并以 100毫升盐水稀释，及以四份75毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以六 份50毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，得到油，在真空下固 化。将黄褐色固体以己烷研制，并过滤收集，得到2.52克(81％)3-(4-氟-2- 甲氧基苯基)-3-甲基丁腈，熔点80℃-83℃。
向2克(9.65毫摩尔)的3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁腈在20毫升二 氯甲烷中的经冷却(-40℃)溶液内，用10分钟加入氢化二异丁基铝在二氯甲 烷中的20毫升(20毫摩尔)1M溶液。然后使混合物温热至室温。4小时后， 将混合物小心地加到1N HCl水溶液中，并真空浓缩，以移除二氯甲烷。以 三份40毫升乙酸乙酯萃取残留物。将合并的有机层以30毫升1N HCl水溶 液、两份30毫升盐水、30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥， 过滤，及浓缩，得到1.89克(93％)油状的3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛， 直接使用而无需进一步纯化。
向1.89(8.99毫摩尔)的3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛中，加入25 毫升0.5M的(12.5毫摩尔)的三甲基(三氟甲基)硅烷在四氢呋喃中的溶液，并 用2分钟加入2毫升1M的(2毫摩尔)氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液。 将混合物搅拌30分钟，然后加入另外的8毫升1M的(8亳摩尔)的氟化四丁 基铵在四氢呋喃中的溶液。接着，将混合物以水稀释，并以三份25毫升乙 酸乙酯萃取。将合并的有机层以三份20毫升1N HCl水溶液、三份20毫升 盐水及三份20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓 缩，得到2.78克油状的1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇。 将此油在高真空下干燥至恒重2.36克(93％)，并直接使用而无需进一步纯 化。
向2.3克(8.42毫摩尔)的1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷 -2-醇在40毫升二氯甲烷中的溶液内，加入4.96(11.70毫摩尔)Dess-Martin 过碘烷(periodinane)。1小时后，将混合物浓缩，并以醚-己烷(1∶9)稀释，并 经过硅胶垫片过滤，以1∶1醚-己烷洗涤。用第二个硅胶垫，以乙酸乙酯-己 烷(1∶9)洗涤，获得油状的标题化合物。将此产物在真空下干燥至恒重2克(85 ％)。
下列三氟甲基酮类也通过实施例26的方法制成：
4-(3，5-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮；
1，1，1-三氟-4-(1-甲氧基萘-2-基)-4-甲基戊烷-2-酮；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-萘-2-基戊烷-2-酮；
1，1，1-三氟-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮；及
1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)戊烷-2-酮。
实施例27：4-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮的 合成

向300毫克(1.078毫摩尔)的1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-酮(实施例26)在0.5毫升醋酸中的溶液内，加入70微升(1.35毫摩尔) 溴。反应是通过TLC(乙酸乙酯-己烷(1∶9))监控，其方式是使液份在饱和碳 酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间作分配处理。发现新的稍微较具极性产物。 以饱和碳酸氢钠水溶液，将反应物调节呈碱性，并以三份15毫升乙酸乙酯 萃取。将合并的有机层以两份10毫升饱和碳酸氢钠水溶液与10毫升盐水 洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。将残留物溶于己烷中，并通过硅胶 垫，以乙酸乙酯-己烷(0.5∶99.5)洗脱，得到375毫克(97％)标题化合物。
下列化合物是通过实施例27的方法制成：
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮；以及
4-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮。
实施例28：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2-醇的合成

将无水THF(20毫升)中的铝箔(1.16克，14.4毫摩尔)与氯化汞(12毫克， 催化量)的混合物在室温及氩大气下激烈搅拌1小时制备铝汞齐。将溴化炔 丙烷(4.80毫升，80重量％，在甲苯中，43.1毫摩尔)在无水THF(25毫升) 中的溶液，慢慢加到保持温度为30℃-40℃搅拌的悬浮液内，加完后，在40 ℃下持续搅拌，直到获得暗灰色溶液为止(约1小时)。在-78℃下，将倍半 溴化炔丙基铝溶液，加到三氟甲基酮(4.0克，14.4毫摩尔)在无水醚(150毫 升)中的溶液内。将反应混合物在此温度下搅拌3小时，然后使其温热至室 温，此时将其搅拌12小时。接着将反应混合物倒入20毫升冰水中，并以 四份30毫升醚萃取。将合并的萃液以20毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥， 及浓缩。将残留油在硅胶上进行柱层析，得到油状的纯炔丙基化的化合物。
将上述的乙炔中间体(656毫克，2.06毫摩尔)、(4-碘基吡啶-3-基)胺甲 基酸叔丁酯(600毫克，1.87毫摩尔)(参阅T.A.Kelly等人，J.Org.Chem.，1995， 60，1877)、氯化双(三苯膦)钯(II)催化剂(72毫克，0.1毫摩尔)及碘化铜(I)(39 毫克，0.2毫摩尔)在无水三乙胺(6毫升)与无水DMF(1毫升)中的混合物， 在室温下搅拌20小时。然后，将反应混合物以50毫升醚稀释，并以20毫 升饱和氯化铵水溶液及20毫升盐水洗涤。以硫酸镁使有机层干燥，并真空 浓缩。在硅胶上柱层析，用己烷-乙酸乙酯(5∶1至1∶1)洗涤，提供泡沫的 {4-[6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]吡啶-3-基} 胺甲基酸叔丁酯。
将上述的叔丁酯(480毫克，0.94毫摩尔)以氯化氢溶液(2M，在醚中， 15毫升)处理，并在室温下搅拌6小时。接着使此溶液真空浓缩，得到油状 的粗制胺，以己烷使其破碎，获得黄色固体的胺。
向上述粗制胺产物(742毫克，1.81毫摩尔)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)(7毫升)中，加入t-BuOK(499毫克，112毫摩尔)，并将反应混合物在 氩大气及室温下搅拌24小时。将混合物以30毫升醚稀释，并以四份10毫 升水洗涤，且将合并的水层以20毫升醚再萃取，同时将合并的有机层以10 毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残留油在硅胶上进行柱层 析(二氯甲烷-1％至10％MeOH)，得到黄色结晶的1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧 基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡啶并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2-醇。
在CHIRALCELTMOD柱上通过手性HPLC，以15％至20％异丙醇-己 烷洗脱，拆分成(+)-与(-)-对映异构体。
生物学性质的评估
通过荧光极化竞争性结合检测，评估本发明化合物与类固醇受体的结 合。关于制备用于检测的重组糖皮质素受体(GR)复合物的详细说明，记载 在于2001年5月18日提出申请的美国临时申请案60/291,877中，在此以 其全文引入作为参考。四甲基罗丹明(TAMRA)-标记的地塞米松探测物的制 备，将用标准文献方法(M.Pons等人，J.Steroid Biochem.，1985， 22，第 267-273页)。
A. 糖皮质素受体竞争性结合检测
步骤1.荧光探测物的表征
首先测量荧光探测物的最大激发与发射波长。这些探测物的实施例为 罗丹明(TAMRA)-标记的地塞米松。
然后，在滴定实验中，测定探测物对类固醇受体的亲和力。探测物在 检测缓冲液中的荧光极化值，是在SLM-8100荧光计上，用上述激发与发射 最大值进行测量。加入表达载体裂解液的液份，并在每次加入后测量荧光 极化作用，直到未发现极化值进一步改变为止。从对于裂解液结合至探测 物所获得的极化值，用非线性最小平方回归分析计算探测物的解离常数。
步骤2.探测物结合抑制剂的筛选
此项检测是使用荧光极化(FP)，以将待测化合物与四甲基罗丹明 (TAMRA)-标记的地塞米松竞争对从昆虫表达系统的人类糖皮质素受体(GR) 复合物的结合能力进行定量。检测缓冲液为：10mM TES，50mM KCl，20mM Na2MoO4·2H2O，1.5mM EDTA，0.04％w/v CHAPS，10％v/v甘油，1mM二硫 基苏糖醇，pH7.4。将待测化合物在纯DMSO中溶解至1mM，然后在补充 10％v/v DMSO的检测缓冲液中，进一步稀释至10x检测浓度。将待测化合 物在含10％DMSO的缓冲剂中，在96-孔聚丙烯板上，以10x检测浓度下连 续性地稀释。结合反应混合物是在96-孔黑色Dynex微滴定板中，通过相继 加入下列检测成份至各孔中而制成：15微升10x待测化合物溶液，85微升 在检测缓冲液中以1∶170稀释的含GR的杆状病毒裂解液，及50微升15nM TAMRA-标记的地塞米松。阳性对照组为未含有待测化合物的反应混合物； 阴性对照组(空白试验)为含有0.7μM至2μM地塞米松的反应混合物。将结 合反应物在室温下培养1小时，然后在被设定为550纳米激发与580纳米 发射下，并且安装罗丹明561分色镜的LJL分析器中，读取荧光极化。IC50 值是通过FP信号数据的迭代非线性曲线拟和至4-参数logistic方程而测得。
可评估发现结合至糖皮质素受体的化合物对黄体酮受体(PR)、雌激素 受体(ER)及盐皮质激素(MR)的结合，以评估化合物对GR的选择性。PR与 MR的实验步骤，与上述GR方法相同，但下列条件例外：PR昆虫细胞裂 解液是以1∶7.1稀释，而MR裂解液是以1∶9.4稀释。PR探测物为TAMRA- 标记的米非司酮(mifepristone)，以5nM的最后浓度使用于检测中，及阴性 对照组(空白试验)为含有0.7μM至2μM下的米非司酮的反应。
ER实验步骤类似上述拟案，但使用PanVera试剂盒受体，荧光素标记 的探测物。检测成分是以如上述的相同体积制成，以产生ER为15nM，而 对ES2探测物为1nM的最后检测浓度。此外，加入的成份顺序为上述检测 的修正：首先将探测物加到板，接着为受体与待测化合物。将板在安装荧 光素505分色镜，设定485纳米激发与530纳米发射的LJL分析器中读取。
发现结全至糖皮质素受体的化合物，可通过发明背景中引述的检测(C. M.Banberger与H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(补充3)6-9)或通过 下文所述的检测，评估反式激活作用与反式阻抑作用的解离。
B. 糖皮质素受体细胞检测
1.芳香酶在成纤维细胞中的诱导(反式激活作用的细胞检测)
地塞米松，一种糖皮质素受体(GR)的合成配体，会诱发芳香酶在人类 包皮成纤维细胞中的表达。在培养基中睾酮向雌二醇的转化测量芳香酶的 活性。评估显示结合至GR的化合物在人类包皮成纤维细胞中诱发芳香酶活 性的能力。
将人类包皮成纤维细胞(ATCC目录编号CRL-2429，名称为CCD112SK) 在使用的前5天，在96孔板上，以每孔50,000细胞下接种在Iscove氏改性 Dulbecco培养基(GibcoBRL生命技术目录编号12440-053)中，经补充10％ 炭过滤的FBS(Clonetech目录编号SH30068)与庆大霉素(GibcoBRL生命技术 目录编号15710-064)。在实验当天，将孔中的培养基以新培养基取代。将细 胞以最后浓度为10-5M至10-8M的待测化合物以及最后浓度为300纳克/毫 升睾酮进行处理。各孔总体积为100微升。试样制成双份。对照孔包括：(a) 仅接受睾酮的孔，以及(b)接受睾酮以及2μM地塞米松以提供芳香酶的最大 诱发的孔。将板在37℃下培养过夜(15至18小时)，并在培养结束时富集上 层清液。利用雌二醇的ELISA试剂盒测量上清液中的雌二醇(由ALPCO制 备，得自美国实验室产物目录编号020-DR-2693)，根据厂家说明书进行。 雌二醇的量与各孔中的ELISA信号成反比。待测化合物诱发的芳香酶的程 度，以相对于地塞米松的百分比表示。通过非线性曲线拟和导出待测化合 物的EC50值。
2.成纤维细胞中IL-6产生的抑制(反式阻抑作用的细胞检测)
促炎细胞因子IL-1刺激人类包皮成纤维细胞产生IL-6。此种炎性反应， 当通过IL-6的产生测量时，可有效地被地塞米松抑制，后者为一种糖皮质 素受体(GR)的合成配体。在人类包皮成纤维细胞中，评估对GR结合的化合 物抑制IL-6产生的能力。
在使用前一天，将人类包皮成纤维细胞(ARCC目录编号CRL-2429)在 96孔板上，以每孔5,000个细胞下接种在Iscove氏改性Dulbecco培养基 (GibcoBRL生命技术目录编号12440-053)中，经补充10％炭过滤的 FBS(Clonetech目录编号SH30068)与庆大霉素(GibcoBRL生命技术目录编号 1710-064)。次天，将孔中的培养基以新培养基取代。将细胞以最后浓度为1 纳克/毫升的IL-1(rhIL-1α，R&D System，目录编号200-LA)以及最后浓度 为10-5M至10-8M的待测化合物处理，总体积为200微升。试样制成双份。 背景对照孔并未接受待测化合物或IL-1。阳性对照孔仅接受IL-1，且代表 最大(或100％)量的IL-6产生。将板在37℃下培养过夜(15至18小时)，并 于培养结束时富集上层清液。通过对IL-6的ELISA试剂盒(MedSystems诊 断剂GmbH，Vienna，Austria，目录编号BMS213TEN)测量上层清液中的IL-6 含量，根据厂家说明书测定。IL-6被待测化合物抑制的程度，以相对于阳 性对照组的百分比表示。待测化合物的IC50值是通过非线性曲线拟和导出。
化合物结合糖皮质素受体的激动剂或拮抗剂活性的评估，可通过任何 检测进行测定。
3.对大鼠肝癌细胞中酪氨酸转氨酶(TAT)调节的调节
测试化合物在大鼠肝癌细胞中调节酪氨酸转氨酶(TAT)的激动剂或拮 抗剂活性。
将H4-II-E-C3细胞在96孔板(20,000个细胞/100微升/孔)中，在含有10 ％热失活FBS与1％非必须氨基酸的MEM培养基中培养过夜。在隔天，将 细胞以所指示浓度的地塞米松或待测化合物(已溶于DMSO中，最后DMSO 浓度为0.2％)刺激18小时。对照细胞以0.2％DMSO处理。18小时后，将 细胞在含有0.1％TritonX-100的缓冲液中进行裂解，并在光度计检测中， 将用酪氨酸与α-酮戊二酸酯作为底物，测量TAT活性。
为了测量拮抗剂活性，在将待测化合物施用至细胞之前不久，加入地 塞米松(浓度范围3×10-9M至3×10-8M)预刺激肝癌细胞。用类固醇非选择 性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。
4.在HeLa细胞中MMTV-Luc诱导的调节
在HeLa细胞中测试化合物在刺激MMTV-(小鼠乳房肿瘤病毒)启动子 的激动剂或拮抗剂活性。
将HeLa细胞稳定地与pHHLuc-质粒共转染，该质粒含有克隆在在荧光 素酶基因(Norden，1988)上游的MMTV-LTR片段(-200至+100，相对于转录 起始点)，以及构成上对选择性抗生素GENETICIN表达抗药性的pcDNA3.1 质粒(Invitrogen)。选择具有MMTV-启动子的最佳诱导的克隆，并使用于进 一步实验。
将细胞在未使用苯酚红而补充3％(经炭处理的小牛血清)的DMEM培 养基中培养过夜，然后转移至96孔板(15,000细胞/100微升/孔)。在隔天， 通过加入已溶于DMSO中的待测化合物或地塞米松(最后浓度0.2％)进行刺 激活化MMTV-启动子。对照细胞仅以DMSO处理。18小时后，将细胞以 细胞裂解剂(Promega，目录编号E1531)溶解，加入荧光素酶检测试剂 (Promega，目录编号E1501)，及使用发光计(BMG，Offenburg)测量发光。
为了测量拮抗剂活性，在将待测化合物施用至细胞之前不久，加入地 塞米松(3×10-9M至3×10-8M)预刺激MMTV-启动子。将用类固醇非选择 性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。
5.对U937细胞中IL-8产生的调节
在U-937细胞中，测试化合物对GR所介导的抑制LPS-所调节的IL-8 分泌的激动剂或拮抗剂活性。
将U-937细胞在含有10％CCS(经炭处理的小牛血清)的RPMI1640培养 基中培养2至4天。将细胞转移至96孔板(40,000细胞/100微升/孔)，并在 地塞米松或待测化合物(已溶于DMSO中，最后浓度0.2％)存在或不存在下， 以1微克/毫升LPS(已溶于PBS中)刺激。将对照细胞以0.2％DMSO处理。 18小时后，是利用“OptEIA人类IL-8组合”(Pharmingen，目录编号2654KI) 通过ELISA测量细胞上层清液中的IL-8浓度。
为了测量拮抗剂活性，在待测化合物施用至细胞之前不久，加入地塞 米松(3×10-9M至3×10-8M)抑制LPS-所调节的IL-8分泌。将用类固醇非选 择性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。
6.在HeLa细胞中ICAM-Luc表达的调节
在HeLa细胞中测试化合物抑制TNF-α-所调节的ICAM-启动子的活化 作用的激动剂或拮抗剂活性。
使HeLa细胞稳定地与质粒共转染，该质粒含有克隆在荧光素酶基因上 游的人类ICAM-启动子的1.3kb片段(-1353至-9，相对于转录起始点， Ledebur与Parks，1995)，以及构成上对抗生素GENETICIN表现抗药性的 pcDNA3.1质粒(Invitrogen)。选择具有ICAM-启动子的最好诱导的克隆，并 使用于进一步实验中。将细胞转移至含有补充3％CCS的DMEM培养基的 96孔板(15,000个细胞/100微升/孔)中。在隔天，通过加入10纳克/毫升重 组TNF-α(R&D系统，目录编号210-TA)，诱导ICAM-启动子的活化作用。 同时，将细胞以待测化合物或地塞米松(已溶于DMSO中，最后浓度0.2％) 处理。对照细胞仅以DMSO处理。18小时后，以细胞裂解试剂(Promega， 目录编号E1531)使细胞裂解，加入荧光素酶检测试剂(Promega，目录编号 E1501)，并使用发光计(BMG，Offenburg)测量发光。
为了测量拮抗剂活性，在将待测化合物施用至细胞之前不久，通过加 入地塞米松(3×10-9M至3×10-8M)，抑制ICAM-启动子的TNF-α-所调节的 活化作用。将用类固醇非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。
一般而言，在上述检测中的优选活性范围，在0.1nM与10μM之间， 更佳活性范围为0.1nM至1μM，而最佳活性范围为0.1nM至100nM。
本发明的代表性化合物已在一或多个上述检测中测试，且已显示活性， 作为糖皮质素受体功能的调节剂。例如，下列本发明的式(IA)化合物已在 GR结合检测中证实有效活性：
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-(2，6-二氯吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-[3-(2，6-二氯吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟 苯酚；
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(喹啉-4-基甲基)戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢-5-氰基苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4- 甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-氯吡啶-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-羟苯基)-4-甲基-2-(2-氯吡啶-4-基甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-氯喹啉-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-羟苯基)-4-甲基-2-(2-氯喹啉-4-基甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
4-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-2-(5-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-溴吡啶-4-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁 基]苯酚；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基] 苯酚；
1，1，1-三氟-2-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
2-乙基-6-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
2-乙基-6-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯 酚；
2-(5，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[3-(5，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基 丁基]-4-氟苯酚；
1，1，1-三氟-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(3-三氟甲基苯基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲 基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
5-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
4-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H- 吲哚-6-腈；
2-(2-苯基-4-甲基咪唑-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
2-(2-苯基咪唑-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷 -2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-喹啉-4-基甲基 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃 -7-基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-间甲苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-萘-2-基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-邻甲苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-对甲苯基戊烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
4-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(1-甲氧基萘-2-基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)萘-1-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-萘-2-基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 腈；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(1-甲氧基萘-2-基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-对甲苯基戊烷-2-醇；
4-苯并二氢吡喃-8-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
4-(6-溴苯并二氢吡喃-8-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(5-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -3-腈；
2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲 哚-6-腈；
1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 吲哚-3-腈；
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 吲哚-3-腈；
4-溴-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基 -1H-吲哚-6-腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-4-基甲基) 戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-二氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-1H-吲哚-3-腈；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -5-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸甲酯；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -3-腈；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基) 戊烷-2-醇；
2-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基] 苯酚；
2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚 -6-腈；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-基甲基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-噻吩-3-基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-噻吩-3-基戊烷-2-醇；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
3-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
2-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸甲酯；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 羧酸甲酯；
4-(2，6-二甲基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
3-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚 -6-腈；及
2-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H- 吲哚-6-腈。
下列本发明的式(IB)化合物已在GR结合检测中证实有效活性：
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(苯并咪唑-2-基甲基)-2，2，5-三甲基己-3-醇；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-氟-2-(吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-3-醇；
1-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(吲哚-2-基甲基)-2，5-二甲基己-3-醇；
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(吲哚-2-基甲基)-5-甲基己-3-醇；及
2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基) 戊烷-2-醇。
此外，下列本发明的式(IA)化合物已在一或多个上述检测中经测试，且 已显示作为糖皮质素受体功能的有效激动剂的活性：
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-(2，6-二氯吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(喹啉-4-基甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁 基]苯酚；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
2-[3-(5，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基 丁基]-4-氟苯酚；
1，1，1-三氟-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(3-三氟甲基苯基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
5-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
4-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2- 醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H- 吲哚-6-腈；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲 基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-喹啉-4-基甲基 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃 -7-基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-间甲苯基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-邻甲苯基戊烷-2-醇；
4-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊 烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 腈。
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(5-氟喹啉-4-基甲基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -3-腈；
2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲 哚-6-腈；
1，1，1-三氟-4-(2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 吲哚-3-腈；
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊烷-2-醇；
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 吲哚-3-腈；
4-溴-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3- 腈；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基 -1H-吲哚-6-腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊烷-2- 醇；
4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊基)-1H-吲哚-5-腈；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-4-基甲基) 戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基 甲基)戊烷-2-醇；
5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5- 腈；
2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -5-腈；
2-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚 -3-腈；
4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)丁基]苯酚；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)戊烷-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -2-基甲基)戊烷-2-醇；
2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚 -6-腈；
2-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚 -6-腈；及
2-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H- 吲哚-6-腈。
下列本发明的式(IB)化合物已在一或多个上述检测中经测试，且已显示 作为糖皮质素受体功能的激动剂的活性：
2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊烷-2-醇；以 及
2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基) 戊烷-2-醇。
本发明也提供在患者中调节糖皮质素受体功能的方法，其包括对该患 者施用根据本发明的化合物。若在患者中调节糖皮质素受体功能的目的是 为治疗疾病状态或症状，则给药优选是包含治疗上或药学上有效量的药学 上可接受的根据本发明化合物。若在患者中调节糖皮质素受体功能的目的 是为诊断或其他目的(例如为测定患者对治疗的适合性，或对根据本发明化 合物的各种亚治疗剂量的敏感性)，则给药优选是包含有效量的根据本发明 化合物，意即为获得所要调节作用或程度所必须的量。
治疗使用方法
正如上述所指出的，本发明化合物可用于调节糖皮质素受体功能。在 如此进行时，这些化合物在治疗通过糖皮质素受体功能所介导或将得利于 糖皮质素受体功能的调节的疾病状态与症状上，具有治疗用途。
当本发明化合物调节糖皮质素受体功能时，其具有极有用的消炎与抗 过敏性、免疫抑制及抗增生活性，且其可作为药物用于患者中，特别是以 如下文所述的药物组合物形式，用于治疗疾病状态与症状。
根据本发明的激动剂化合物可作为药物用于患者，用以治疗下列伴随 着炎性、过敏性及/或增生性过程的疾病状态或适应征：
(i)肺疾病：任何起源的慢性、阻塞肺脏疾病，特别是支气管性哮喘与慢性 阻塞肺病(COPD)；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；支气管扩张；各种起源 的支气管炎；所有形式的限制性肺疾病，特别是过敏性肺胞炎；所有形 式的肺水肿，特别是毒性肺水肿；任何起源的所有形式的组织间隙肺疾 病，例如发散性肺炎；及结节病与肉芽肿病，特别是Boeck氏病。
(ii)风湿疾病或自身免疫疾病或关节疾病：所有形式的风湿疾病，尤其是风 湿性关节炎、急性风湿热及多肌痛风湿；反应性关节炎；风湿性柔软组 织疾病；其他起源的炎性柔软组织疾病；在变性关节疾病(关节病)上的关 节炎病征；外伤性关节炎；任何起源的成胶质病，例如全身性红斑狼疮、 硬皮病、多肌炎、皮肌炎、Sjogren综合征、Still氏病及Felry综合征；
(iii)过敏性疾病：所有形式的过敏性反应，例如血管神经病水肿、干草热、 昆虫咬伤，对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏性反应，过敏性休克(过 敏性反应)、荨麻疹、血管神经病水肿及接触性皮肤炎；
(iv)脉管炎疾病：节结性全动脉炎、节结性多动脉炎、颞肌动脉炎、Wegner 肉芽肿病、巨细胞关节炎及结节性红斑；
(v)皮肤病：特应性皮炎，特别是在儿童中；牛皮癣；毛发红慷疹；因各种 病原所触发的红斑性疾病，例如射线、化学品、灼伤等；大疱皮肤病； 苔癣样综合征的疾病；搔痒病(例如过敏性起源者)；皮脂漏皮肤炎；酒渣 鼻；寻常天疱疮；多形渗出性红斑；龟头炎；女阴炎；毛发掉落，如发 生在族状秃发中者；及皮肤T细胞淋巴瘤；
(vi)肾病：肾病综合征；及所有类型的肾炎，例如肾小球肾炎；
(vii)肝疾病：急性肝细胞分解；各种起源的急性肝炎，例如病毒、毒物、 药物所引致；及慢性攻击型及/或慢性间歇性肝炎；
(viii)胃肠疾病：炎性肠疾病，例如区域性肠炎(克隆氏病)、溃疡性结肠炎； 胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；及其他起源的胃肠炎，例如非热带 口疮；
(ix)直肠病学疾病：肛门湿疹；裂隙；痔疮；及自发性直肠炎；
(x)眼睛疾病：过敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；结合膜炎；睑炎；视神 经神经炎；脉络膜炎；及共感性眼炎；
(xi)耳朵、鼻子及咽喉(ENT)区域的疾病：过敏性鼻炎或干草热；外耳炎， 例如因接触性湿疹、感染等所造成；及中耳炎；
(xii)神经疾病：脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性脑 脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓伤害；中风；及各种形式的发作，例如点头 痉挛；
(xiii)血液疾病：后天溶血性贫血；及自发性血小板减少症；
(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴白血病；恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤； 外延性转移，特别是在乳房、支气管及前列腺肿瘤中；
(xv)内分泌疾病：内分泌眼病；内分泌眼眶病；甲状腺毒危象；de Quervain 氏甲状腺炎；桥本氏甲状腺炎；Basedow氏病；肉芽肿甲状腺炎；淋巴 瘤性甲状腺肿；及Grave氏病；
(xvi)器官与组织移植，及移植物-对-宿主疾病；
(xvii)休克的严重状态，例如败血性休克、过敏性休克及系统炎性反应综合 征(SIRS)；
(xviii)取代疗法，在：先天原发性肾上腺机能不全，例如肾上腺性生殖器 综合征；后天原发性肾上腺机能不全，例如Addison氏病、自身免疫肾 上腺炎、感染后、肿瘤、转移等；先天续发性肾上腺机能不全，例如先 天脑下垂体功能减退；及后天续发性肾上腺机能不全，例如感染后、肿 瘤、转移等；
(xix)炎性起源的疼痛，例如腰痛；及
(xx)各种其他疾病状态或症状，包括I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、骨 关节炎、Guillain-Barre综合征、经皮冠状动脉腔内血管成型术后的再狭 窄、阿耳茨海默氏疾病、急性与慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注伤害、 骨再吸收疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发的多发性 器官伤害、急性脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、及与血液透析、白血 球分离及粒细胞输血有关联的综合征。
此外，根据本发明的化合物可用于治疗未在上述提及的已使用合成糖 皮质素治疗，正以其治疗或将以其治疗的任何其他疾病状态或症状(参阅， 例如H.J.Hatz， 糖皮质素：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien[糖皮质素：免疫学基础、药理学及治疗指引]，Stuttgart： Verlagsgesellschaft mbH，1998，在此以其全文引入作为参考)。上述所提及的 大部分或所有适应征(i)至(xx)，详细描述在H.J.Hatz， 糖皮质素： Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien中。此外， 本发明化合物也可用以治疗上述所列示的或本文中(包括在先前技术中)所 提及或所讨论者以外的病症。
根据本发明的拮抗剂化合物，无论是完全拮抗剂或部分拮抗剂，可以 作为药物用于患者，用于治疗下列疾病状态或适应征(但不限于)：II型糖尿 病(非胰岛素依赖性糖尿病)；肥胖；心血管疾病；高血压；动脉硬化；神经 疾病，如精神病与抑郁；肾上腺与垂体肿瘤；青光眼；及以ACTH分泌肿 瘤例如垂体腺瘤为基础的Cushing综合征。具体而言，本发明化合物可用于 治疗肥胖以及所有与失调的脂肪酸新陈代谢作用有关联的疾病状态与适应 症，如高血压、动脉粥样硬化及其他心血管疾病。将用为GR拮抗剂的本发 明化合物，其应能够拮抗碳水化合物新陈代谢作用与脂肪酸新陈代谢作用 两者。因此，本发明的拮抗剂化合物可用于治疗涉及增加的碳水化合物、 蛋白质及脂质代谢作用的所有疾病状态与症状，且包括会导致分解代谢例 如肌肉虚弱(作为蛋白质代谢作用的实施例)的疾病状态与症状。
诊断利用的方法
本发明化合物也可用于诊断应用，供商业与其他目的作为竞争性结合 检测中的标准物。在这些用途中，本发明化合物可以化合物本身的形式使 用，或其可通过连接放射性同性素，发光、荧光标记物或其类似物进行修 饰，以获得放射性同性素、发光或荧光探测物，正如本领域普通的技术人 员所已知，且其是概述于 荧光探测物与研究化学品手册，第6版，R.P. Haugland(编著)，Eugene：分子探测物1996； 关于生物学活性的荧光与发光 探测物，W.T.Mason(编著)，San Diego：Academic Press，1993； 受体-配体 交互作用，实用途径，E.C.Hulme(编著)，Oxford：IRL出版社，1992，每 一种以其全文引入作为参考。
一般给药与药物组合物
当作为药物使用时，本发明化合物典型地以药物组合物的形式给药。 这些组合物可使用药物技艺上公知的步骤制成，且包含至少一种本发明化 合物。本发明化合物可单独或与佐剂组合给药，该佐剂加强本发明化合物 的稳定性，帮助含有这些化合物地药物组合物在某些实施方案中的给药， 提供增加的溶解或分散，增加的抑制活性，提供附加疗法等。根据本发明 的化合物可独自使用，或搭配其他的根据本发明的活性物质，任选也搭配 其他具药理学活性的物质。一般而言，本发明化合物是以治疗上或药学上 有效量给药，但可以较低量给药，以提供诊断或其他目的。
具体地，本发明化合物可与糖皮质素或皮质类固醇合并使用。正如上 述所指出的，对于多种免疫与炎性病症的标准疗法，包括皮质类固醇的给 药，其具有抑制免疫学与炎性反应的能力(A.P.Truhan等人，过敏反应年鉴， 1989，62，第375-391页；J.D.Baxter，医院实务，1992， 27，第111-134页； R.P.Kimberly，Curr.Opin.Rheumatol.，1992， 4，第325-331页；M.H.Weisman， Curr.Opin.Rheumatol.，1995， 7，第183-190页；W.Sterry，Arch.Dermatol.Res.， 1992， 284(补充)，第S27-S29页)。虽然治疗上是有利的，但是，皮质类固醇 的使用伴随着许多副作用，其范围从轻度至可能威胁生命，尤其是伴随着 长期及/或高剂量类固醇用量的时候。因此，得能够使用较低有效剂量的皮 质类固醇(被称为“类固醇节制作用”)的方法与组合物是高度期望的，以避 免不想要的副作用。本发明化合物是通过达成所要的治疗效果，而同时允 许使用较低剂量且给药次数更少的糖皮质素或皮质类固醇，提供这些类固 醇节制作用。
本发明化合物，以纯形式或以适当药物组合物的给药，可使用药物组 合物的任何所接受的给药模式进行。因此，给药可为例如口服、面颊方式(例 如舌下方式)、经鼻方式、肠胃外方式、局部方式、经皮方式、阴道方式或 直肠方式，以固体、半固体、冻干粉末或液体剂量形式，例如片剂、栓剂、 丸剂、柔软弹性与硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶或其类似物， 优选是呈适合简易施用精确剂量的单位剂量形式。所述的药物组合物通常 包含常规药物载体或赋形剂，及本发明化合物作为活性剂，且另外可包含 其他药物用剂、药剂、载体、佐剂、稀释剂、媒剂或其组合。这些药学上 可接受的赋形剂、载体或添加剂，以及制备供各种给药模式用的药物组合 物的方法，为本领域普通的技术人员所公知。本技术领域的目前状态，是 由例如 Remington：制药科学与实务，第20版，A.Gennaro(编著)，Lippincott Williams & Wilkins，2000； 药物添加剂手册，Michael & Irene A sh(编著)， Gower，1995； 药物赋形剂手册，A.H.Kibbe(编著)，美国药物协会，2000； H.C.Ansel与N.G.Popovish， 药物剂量形式与药物传输系统，第5版，Lea 与Febiger，1990证实；各文献均以其全文引入作为参考，以更良好地描述 本技术领域的目前状态。
正如本领域普通的技术人员所预期，将用于特定药物配方中的本发明 化合物形式是经选择(例如盐)，其具有有效配方所需要的适当物理特征(例 如水溶解度)。
适合面颊(舌下)给药的药物组合物，包括锭剂，其包含本发明化合物， 在矫味基料中，通常为蔗糖与阿拉伯胶或西黄芪树胶，及软锭剂，其包含 该化合物，在惰性基料中，如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯胶。
适合肠胃外给药的药物组合物，包括本发明化合物的无菌含水制剂。 这些制剂优选是以静脉内方式给药，尽管也可通过皮下、肌内或皮内注射 实现这种效果。可注射药物配方一般是以可注射无菌盐水、磷酸盐缓冲的 盐水、油质悬浮液或本技术领域中已知的其他可注射载体为基础，且通常 是使其无菌，并与血液等渗。因此，可注射药物配方可以无菌可注射溶液 或悬浮液提供，在无毒性肠胃外上可接受的稀释剂或溶剂中，包括1，3-丁二 醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，不挥发油，如合成甘油单酯或二 酯，脂肪酸类，如油酸等。这些可注射药物配方是根据已知技术，用适当 分散或凝结剂与悬浮剂调配。可注射组合物一般是含有0.1至5％w/w的本 发明化合物。
供化合物口服给药的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。 对这些口服给药而言，含有本发明化合物的药学上可接受的组合物，是通 过掺入任何通常采用的赋形剂而形成，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、 预凝胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、葡萄糖、 明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。这些固体药物制剂可包括如本 技术领域中所公知的制剂，通过任何数目的机制以提供药物的长期或持续 传输至胃肠道，所述的机制包括但不限于pH敏感性释出剂型，以小肠的变 化pH值为基础，以制剂的物理性质为基础的片剂或胶囊的缓慢崩解、在胃 中滞留，剂型对肠道黏膜内衬的生物粘着性，或活性药物自剂型的酶释出。
供化合物口服给药的液体剂量形式，包括乳化液、微乳化液、溶液、 悬浮液、糖浆及酏剂，在载体中例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙 醇等中，任选含有药物佐剂。这些组合物也可含有其他佐剂，如润湿、乳 化、悬浮、增甜、矫味及芳香剂。
化合物的局部剂量形式包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、 溶液、喷雾剂、吸入剂、眼用软膏、滴眼液或滴耳液、经浸渍的敷料及气 溶胶，并可含有适当常规添加剂，如防腐剂，帮助药物穿透的溶剂，以及 软膏与乳膏中的润肤剂。局部涂敷可每天一次或超过一次，依一般医疗考 虑而定。此外，本发明的优选化合物可以鼻内形式给药，经由局部使用适 当鼻内媒剂。这些制剂也可含有可相容常规载体，如乳膏或软膏基料，及 供洗剂用的乙醇或油醇。这些载体可以制剂的约1％至高达约98％存在， 更通常为其将形成高达约80％的制剂。
经皮给药也可行。适合经皮给药的药物组合物，可以不连续贴药呈现， 适合与接受者的表皮保持长时间的密切接触。为以经皮传输系统的形式给 药，给药剂量在整个给药方案中当然是连续的，而非间歇性的。这些贴药 适当地含有本发明的化合物，所述化合物在任选经缓冲水溶液中、溶解及/ 或分散在粘着剂中，或分散在聚合体中。活性化合物的适当浓度为约1％至 35％，优选为约3％至15％。
对于通过吸入给药而言，本发明化合物可合宜地以气溶胶喷雾形式， 自泵送喷雾装置传输，并不需要抛射剂气体，或自压力包装或雾化器，并 利用适当抛射剂传输，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、 四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其他适当气体。在任何情况下，气溶胶 喷雾剂量单位可通过提供阀测定，以传输经计量的量，以致所形成的经计 量剂量吸入器(MDI)为可再现性且受控方式施用本发明化合物。这些吸入 器、雾化器或喷雾器装置是现有技术中已知的，例如在PCT国际公报WO 97/12687(特别是其图6，其是为市售RESPIMAT雾化器的基础)；WO 94/07607；WO 97/12683；及WO 97/20590，作为参考，且其每一件均以其 全文引入供参考。
直肠给药可利用单位剂量栓剂达成，其中是将化合物与低熔点水溶性 或不溶性固体互混，如脂肪类、可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、不 同分子量聚乙二醇的混合物，或聚乙二醇的脂肪酸酯类，或其类似物。活 性化合物通常为较小成分，经常约0.05至10重量％，而其余部分为基料成 分。
在所有上述药物组合物中，本发明化合物是使用可接受的载体或赋形 剂调配。所使用的载体或赋形剂，当然必须是可接受的，与组合物的其他 成分相容，且对患者无害。载体或赋形剂可为固体或液体或两者，且优选 是与本发明化合物一起配制成单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05 ％至95％重量的活性化合物。这些载体或赋形剂包括惰性填料或稀释剂、 粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶解阻滞剂、吸收加速剂，吸收剂及着色剂。 适当粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖类，如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂， 天然与合成胶质，如阿拉伯胶、西黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、 聚乙二醇、蜡类等。润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、 醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨土、黄胞胶 (Xanthan gum)等。
一般而言，治疗上有效日服剂量是为每天约0.001毫克至约15毫克/ 公斤体重的本发明化合物；优选为每天约0.1毫克至约10毫克/公斤体重； 且最佳为每天约0.1毫克至约1.5毫克/公斤体重。例如，对70公斤人们的 给药，剂量范围是为每天约0.07毫克至约1050毫克，优选为每天约7.0毫 克至约700毫克，且最佳为每天约7.0毫克至约105毫克的本发明化合物。 可能需要某种程度的常规剂量优化，以测定最适宜服药水平与给药模式。
药学上可接受的载体与赋形剂是涵盖所有前述添加剂等。
药物制剂实施例                   A.片剂     成分     每片的用量(毫克)     活性物质     100     乳糖     140     玉米淀粉     240     聚乙烯基吡咯烷酮     15     硬脂酸镁     5     总共     500
将微细研磨过的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。将混合 物过筛，然后用聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液湿润、捏合、湿法造粒并 干燥。将这些颗粒、其余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛，并混合在一起。将混 合物压缩，以制备适当形状与大小的片剂。                  B.片剂     成分   每片剂的用量(毫克)     活性物质   80     乳糖   55     玉米淀粉   190     聚乙烯基吡咯烷酮   15     硬脂酸镁   2     微晶纤维素   35     羧甲基淀粉钠   23     总共   400
将微细研磨过的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙 烯基吡咯烷酮混合在一起。将混合物过筛，并与其余玉米淀粉及水一起处 理，以形成颗粒，将其干燥与过筛。加入及混入羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁， 将混合物压缩，以形成适当大小的片剂。                   C.涂层片剂     成分     每片剂的用量(毫克)     活性物质     5     乳糖     30     玉米淀粉     41.5     聚乙烯基吡咯烷酮     3     硬脂酸镁     0.5     总共     90
将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮与水充分混合，并 湿润。将潮湿团块推送经过1毫米网孔大小的筛网，在约45℃干燥，然后 使颗粒通过相同筛网。在硬脂酸镁已被混入后，将具有直径6毫米的凸片 剂芯在制片机中压缩。将如此制成的片芯以已知方式涂覆基本上包含糖与 滑石粉的包衣。将最后完成的包衣片剂以蜡抛光。                 D.胶囊     成分     每胶囊的用量(毫克)     活性物质     50     玉米淀粉     268.5     硬脂酸镁     1.5     总共     320
将该物质与玉米淀粉混合，并以水湿润。将潮湿团块过筛，并干燥。 将干燥颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将最后完成的混合物包装至1号硬明 胶胶囊中。            E.安瓿瓶溶液     成分     每安瓿瓶的用量     活性物质     50毫克     氯化钠     50毫克     注射用水     5毫升
在其自有的pH下，或任选在pH5.5至6.5下，使活性物质溶于水中， 并加入氯化钠，将其等渗。将所获得的溶液过滤，除去热原，并将滤液在 无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其灭菌通过熔融密封。这些安瓿瓶含 有5毫克、25毫克及50毫克活性物质。
               F.栓剂     成分     每栓剂的用量(毫克)     活性物质     50     固体脂肪     1650     总共     1700
使硬质脂肪熔解。在40℃下，将已磨碎的活性物质均匀地分散于其中。 将混合物冷却至38℃，并倒入稍微冷却的栓剂模具中。                  G.计量气溶胶   成分     用量   活性物质     0.005   去水山梨糖醇三油酸酯     0.1   单氟三氯甲烷与二氟二氯甲烷(2∶3)     至100
将此悬浮液转移至具有计量阀的常规气溶胶容器中。每次喷雾优选传 输50微升悬浮液。若需要，活性物质也可以较高剂量计量(例如0.02重量 ％)。             H.吸入用粉末     成分     用量     活性物质     1.0毫克     乳糖单水合物     至25毫克            I.吸入开粉末     成分     用量     活性物质     2.0毫克     乳糖单水合物     至25毫克            J.吸入用粉末     成分     用量     活性物质     1.0毫克     乳糖单水合物     至5毫克            K.吸入用粉末     成分     用量     活性物质     2.0毫克     乳糖单水合物     至5毫克
在实施例H、I、J及K中，吸入用粉末是以常用方式，经由将单个成 分一起混合而制成。