作为金属蛋白酶抑制剂的吡咯烷衍生物
阅读：1018发布：2020-12-17
专利汇可以提供作为金属蛋白酶抑制剂的吡咯烷衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、n、m、o、p和q如在 说明书 和 权利要求 中所定义，以及它们的二聚形式和/或药学可接受的酯和/或盐。这些化合物可以用作金属蛋白酶，例如锌蛋白酶，尤其锌 水 解 酶的 抑制剂 ，以及它们可有效 治疗 与血管收缩发生增加相关的 疾病 状态。，下面是作为金属蛋白酶抑制剂的吡咯烷衍生物专利的具体信息内容。
1、式(I)的化合物：
其中
R1是氢，烷基羰基或芳基羰基；
R2是烷基，烯基，炔基，氰基烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基 羰基，烷基羰基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，烷基磺酰基，芳 基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，芳基(烷氧基羰基)烷基，芳基氨基甲酰 基，二芳基烷基，芳基(羧基烷基)酰胺基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺 酰基，环烷基，环烷基羰基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环 基烷基，或者基团YR2是杂环基或R2是下式的基团：
R3是烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基，卤烷基，羧基 烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔 基，芳基，芳烷基，芳烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳氧 基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，杂芳基，杂芳基烷基， 杂环基或杂环基烷基，以及在X是SO2的情况下，R3是羟基；
R4是氢，在m＝1的情况下；或者是烷基或氢，在m＝0的情况下；
R5是氢，烷基，芳基，或羧基烷基；
R6是氢，烷基，芳基，羧基烷基，芳基羰基，烷基羰基，芳基烷氧 基羰基，芳烷基；
R7是氢，芳基，烷基，芳烷基，杂环基烷基，芳基氨基，烷基(芳 基烷基)氨基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，或者烷硫基烷基；
R8是羟基，烷基，芳基，氰基烷基，烷氧基，芳烷基，芳基烷氧基， 单或二烷基氨基，芳基氨基，芳基(烷基)氨基，氰基烷基氨基，芳基 烷基(烷基)氨基，杂芳基，杂芳基烷基，或者杂环基；和
X是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-，-C(O)-NR5-，或C(O)O-；
Y是-CH2，-O-，-NR6-或-S-；
m和p独立是0或1，n和q独立是1、2或3，o是0、1或2，前提 是n、o和p的总和是≥2和≤3；和
它们的二聚形式，和/或药学可接受的酯，和/或药学可接受的盐。
2、通式III的根据权利要求1的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如在权利要求1中所定义。
3、根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1是氢或烷基羰基。
4、根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1是氢或乙酰基。
5、根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1是氢。
6、根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2是芳基，芳烷基， 芳基烷氧基烷基，芳基氨基甲酰基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰基， 环烷基，环烷基羰基，环烷基烷基或杂芳基烷基。
7、根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2是芳基，芳烷基， 芳基氨基甲酰基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰基或杂芳基烷基。
8、根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2是芳烷基。
9、根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2是任选被2-3个 卤素原子取代的苯基烷基。
10、根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R3是烷基，卤烷基， 烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基，卤烷基，烷氧基烷基，烷氧基 羰基烷基，炔基，芳基，芳基烷基，芳烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基 烷基，芳氧基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，杂芳基，杂芳基 烷基或杂环基。
11、根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3是烷基，芳烷 基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷 基，杂芳基烷基或卤烷基。
12、根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3是烷基，芳烷 基，芳基，芳氧基烷基或卤烷基。
13、根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4是氢。
14、根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中X是-S(O)2-， -S(O)2-NH-，-C(O)NR5-或C(O)O-。
15、根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中X是-S(O)2-， -C(O)NH-或C(O)O-。
16、根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中R5是氢、烷基或 羧基烷基。
17、根据权利要求1-16中任一项的化合物，其中R5是氢。
18、根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中R6是氢、烷基或 芳烷基。
19、根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中R6是氢。
20、根据权利要求1-19中任一项的化合物，其中R7是氢或芳基。
21、根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中R8是羟基或烷氧 基。
22、根据权利要求1-21中任一项的化合物，其中Y是-O-。
23、根据权利要求1-22中任一项的化合物，其中Y是-NH-。
24、根据权利要求1-23中任一项的化合物，其中：
R1是氢或烷基羰基；
R2是用2-3个卤素取代的苯基烷基；
R3是烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基或卤烷基；
X是-SO2-，-CONH-，-C(O)-O-；和
Y是-NH-或-O-。
25、根据权利要求1-24的化合物，其中R1是氢或乙酰基，R2是二 氟苄基或三氟苄基。
26、式(IV)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如在权利要求1-25的任一项中所定 义。
27、选自下述的根据权利要求1-26中任一项的化合物：
a)(3R，5S)-5-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫 醇；
b)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(2-氟- 苯基)-酰胺；
c)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸4-甲氧 基-苯基酯；
d)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯 基酯；
e)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸异丙基 酯；
f)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基 酯；
g)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸2，3-二 氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；
h)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁基 酯；
i)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异丙基 酯；
j)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氢- 苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯；
k)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基 酯；
l)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基酯；
m)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氟-苯 基酯；
n)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基 羰基苯基酯；
o)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-溴-苯基 酯；
p)(3R，5S)-1-(丁烷-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫 醇；
q)(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇；
r)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苄基酰 胺；
s)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺；
t)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2-苯氧基-乙基)-酰 胺；
u)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基) 酰胺；
v)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸4-氟苄基酰胺；
w)4-{[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-甲基}- 苯甲酸；
x)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；
y)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧 酸丁基酯；和
z)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-甲氧基羰基-苯基酯。
28、含有根据权利要求1-27中任一项的化合物和药学可接受的赋型 剂的药物组合物。
29、权利要求1-27的化合物作为活性成分在制备包含权利要求1- 27的任一项中所定义的化合物的药物中的用途，所述药物用于预防和治 疗由内皮素转化酶(ECE)活性引起的疾病，尤其是心肌缺血，充血性 脑功能障碍，心律不齐，高血压，肺动脉高压，哮喘，脑血管痉挛，蛛 网膜下腔出血，惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬化，伯格氏病，高安氏 动脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠疾病，内毒素休克和败 血症，以及用于伤口愈合和控制月经，青光眼，移植排斥，与细胞生长 繁殖抑制、眼科和脑保护指征相关的疾病，以及器官保护。
30、根据权利要求1-14中任一项的化合物用于治疗或预防与心肌缺 血，充血性脑功能障碍，心律不齐，高血压，肺动脉高压，哮喘，脑血 管痉挛，蛛网膜下腔出血，惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬化，伯格氏 病，高安氏动脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠疾病，内毒 素休克和败血症相关的疾病，以及用于伤口愈合和控制月经，青光眼， 移植排斥，与细胞生长繁殖抑制、眼科和脑保护指征相关的疾病，以及 器官保护的用途。
31、用作治疗活性物质，尤其在与锌水解酶活性相关的疾病，如心肌 缺血，充血性脑功能障碍，心律不齐，高血压，肺动脉高压，哮喘，脑 血管痉挛，蛛网膜下腔出血，惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬化，伯格 氏病，高安氏动脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠疾病，内 毒素休克和败血症中用作治疗活性物质，以及用于伤口愈合和控制月经， 青光眼，移植排斥，与细胞生长繁殖抑制、眼科和脑保护指征相关的疾 病，以及器官保护的根据权利要求1-27中任一项的化合物。
32、治疗和/或预防性治疗心肌缺血，充血性脑功能障碍，心律不齐， 高血压，肺动脉高压，哮喘，脑血管痉挛，蛛网膜下腔出血，惊厥前期， 肾疾病，动脉粥样硬化，伯格氏病，高安氏动脉炎，糖尿病并发症，肺 癌，前列腺癌，胃肠疾病，内毒素休克和败血症，以及用于伤口愈合和 控制月经，青光眼，移植排斥，与细胞生长繁殖抑制、眼科和脑保护指 征相关的疾病，以及器官保护的方法，该方法包括将根据权利要求1-27 中任一项的化合物给药于人或动物。
33、制备权利要求1-27的任一项中所定义的化合物的方法，包括使 式V的化合物与
a) R2-卤化物反应，以便引入-OR2基团；或
b)将式(V)的化合物甲磺酰化，随后与H R6N-R2或HSR2或HN-杂环反应，以便引入-NR6-R2或-SR2基团或-N-杂环；
任选随后将R3-X基团转化为不同的基团和/或去保护和/或释出硫醇；
其中R1、R3、R4、X、Y、m、n、o、q和p如以上所定义，A是HS-保护基团。
34、通过根据权利要求33的方法制备的化合物。
35、如前面定义的本发明。
发明领域
本发明涉及可作为金属蛋白酶，例如锌蛋白酶，尤其是锌水解酶的抑 制剂使用，并且可有效预防和治疗与血管收缩发生增加相关的疾病状态 的化合物。这些疾病的实例是高血压，冠状动脉疾病，心功能不全，肾 和心肌缺血，肾功能不全，组织断离(dialysis)，脑缺血，心肌梗塞，偏头 痛，蛛网膜下腔出血，雷诺氏综合症和肺动脉高压。另外，这些化合物 可以用作抑制移植排斥、器官保护和治疗眼科疾病的细胞生长繁殖抑制 和脑保护剂。
发明背景
内皮素属于肽类，以三种异构形式ET-1，ET-2和ET-3存在，各自 由不同基因编码。它们最初由Yanagisawa在1988年在猪内皮细胞的条件 M；Mitsui Y；Yazaki Y；Goto K；Masaki T：由血管内皮细胞产生的新型强效 血管收缩肽[参阅说明].NATURE(1988年3月31日)，332(6163)，411- 5)。活性ET是具有两个分子内二硫桥基的21个氨基酸的肽。它们由203 -212个氨基酸的前蛋白原产生，由弗林蛋白酶样内肽酶(furin like endopeptidases)加工成无生物活性的大内皮素(big-ET)。Big-ET特异通过 在分别属于Trp21-Val22(big-ET-1，big ET-2)和Trp21-Ile22(big-ET-3)的21和 22位氨基酸之间的水解分裂来加工成成熟ET。早在1988年，该金属蛋 白酶就被假定为导致该特异分解的原因。在1994年，由牛肾上腺纯化和 克隆出ECE-1(内皮素转化酶-1)(Xu D，Emoto N，Giaid A，Slaughter C，Kaw S，de Witt D，Yanagisawa M：ECE-1：催化大内皮素-1的蛋白水解活化的膜 被金属蛋白酶。Cell(1994)78：473-485)。
ECE-1是具有中性pH最优值和锌结合基序HExxHx(＞20)E的膜被II 型锌内肽酶。它属于M13亚族，并且具有包含活性位点的大681个氨基 酸胞外结构域。M13家族的其它成员是NEP24.11(中性内肽酶)，PEX， 磷酸盐调节中性内肽酶和最近已经作为big-ET-3加工酶描述的Kell血型 蛋白。人来源的M13家族的成员特征在于高分子量(＞80kDa)，许多储备 二硫桥基和复杂的糖基化方式。NEP的结构最近已被解决(Oefner等人， J.Mol.Biol.2000，296，341-349)。ECE和相关人M13蛋白酶的催化区域 显著大于基质金属蛋白酶(MMP)的成员(＞650氨基酸)。不象属于金属锌 酶(metzincin)并显示典型HExxHxxGxxH模式的MMP的家族，M13家族 的膜是包含HExxHx(＞20)E模式的糖锌酶(gluzincin)。这两个家族在催化 区域的尺寸、结构和配体的锌配位模式上明显不同。这两个家族的活性 位点显示了明显的差别，这对抑制剂的类型和潜在选择性具有明确的影 响。
ECE-1是具有中性pH最优值和锌结合基序HExxHx(＞20)E的膜被II 型锌内肽酶。它属于M13亚族，并且具有包含活性位点的大681个氨基 酸胞外结构域。M13家族的其它成员是NEP24.11(中性内肽酶)，PEX， 磷酸盐调节中性内肽酶和最近已经作为big-ET-3加工酶描述的Kell血型 蛋白。人来源的M13家族的成员特征在于高分子量(＞80kDa)，许多储备 二硫桥基和复杂的糖基化方式。NEP的结构最近已被解决(Oefner等人， J.Mol.Biol.2000，296，341-349)。ECE和相关人M13蛋白酶的催化区域 显著大于基质金属蛋白酶(MMP)的成员(＞650氨基酸)。不象属于金属锌 酶(metzincin)并显示典型HExxHxxGxxH模式的MMP的家族，M13家族 的膜是包含HExxHx(＞20)E模式的糖锌酶(gluzincin)。这两个家族在催化 区域的尺寸、结构和配体的锌配位模式上明显不同。这两个家族的活性 位点显示了明显的差别，这对抑制剂的类型和潜在选择性具有明确的影 响。
发明内容
本发明的一个方面涉及式(I)的化合物：
其中
R1是氢，烷基羰基或芳基羰基；
R2是烷基，烯基，炔基，氰基烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基 羰基，烷基羰基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，烷基磺酰基，芳 基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，芳基(烷氧基羰基)烷基，芳基氨基甲酰 基，二芳基烷基，芳基(羧基烷基)酰胺，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰 基，环烷基，环烷基羰基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基 烷基，或者基团YR2是杂环基或R2是下式的基团：
R3是烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基，卤烷基，羧基 烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔 基，芳基，芳烷基，芳基烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳 氧基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，杂芳基，杂芳基烷基， 杂环基或杂环基烷基，以及在X是SO2的情况下，R3是羟基；
在m＝1的情况下，R4是氢，或者在m＝0的情况下，R4是烷基或氢；
R5是氢，烷基，芳基，或羧基烷基；
R6是氢，烷基，芳基，羧基烷基，芳基羰基，烷基羰基，芳基烷氧 基羰基，芳烷基；
R7是氢，芳基，烷基，芳烷基，杂环基烷基，芳基氨基，烷基(芳 基烷基)氨基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，或者烷基硫代烷基；
R8是羟基，烷基，芳基，氰基烷基，烷氧基，芳烷基，芳基烷氧基， 单或二烷基氨基，芳基氨基，芳基(烷基)氨基，氰基烷基氨基，芳基 烷基(烷基)氨基，杂芳基，杂芳基烷基，或者杂环基；和
X是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-，-C(O)-NR5-，C(O)O-；
Y是-CH2，-O-，-NR6-或-S-；
m和p独立是0或1，n和q独立是1、2或3和o是0、1或2，前 提是n、o和p的总和是≥2和≤3；和
它们的二聚形式，和/或药学可接受的酯，和/或药学可接受的盐。
术语“烷基”(单独或结合)是指含有最多7，优选最多4个碳原子 的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，2-甲基丙基(异丁基)， 1-甲基乙基(异丙基)，正丁基，和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
术语“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。
术语“羰基”是指基团-C(O)-。
术语“卤素”是指基团氟、溴、氯和碘。
术语“磺酰基”是指基团-S(O2)-。
术语“烯基”是指具有至少一个烯属双键的如对烷基所定义的烃链(例 如包括乙烯基，烯丙基和丁烯基)。
术语“炔基”是指具有至少一个烯属三键的如对烷基定义的烃链(例 如包括丙炔基，丁炔-1-基等)。
术语“烷氧基”(单独或结合)是指其中术语‘烷基’具有前面给出 的意义的烷基醚基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧 基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
术语“烷氧基羰基”是指式-C(O)Rc的基团，其中Rc是如以上定义的 烷氧基。
术语“羟基”是指-OH，术语“氰基”是指基团-CN。
术语“羟烷基”是指被羟基取代的如前面定义的烷基。
术语“硫代烷基”和“氰基烷基”是指分别被-SH基团或-CN基团取 代的如前面定义的烷基。
术语“卤烷基”是指被1-3个卤素原子，优选氟取代的如前面定义 的烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
术语“烷基硫代烷基”是式烷基-S-烷基的基团。
“羧基烷基”是指被HOOC-基团取代的如以上定义的低级烷基。
术语“烷基羰基”(单独或结合)是指由烷烃羧酸衍生的酰基，即烷 基-C(O)-，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，4-甲基戊酰基等。
术语“环烷基”表示具有3-8，优选3-6碳原子的饱和、环状烃基， 即环丙基，环丁基，环戊基和环己基等。
术语“氨基”是指基团-NH2。
关于R2的术语“芳基”(单独或结合)是指芳族碳环基，即6-10元 芳族或部分芳族环，例如苯基，萘基或四氢萘基，优选苯基或萘基，和 最优选苯基。芳基结构部分任选被独立选自卤素，优选氟，烷氧基羰基， 例如甲基羰基，羧基，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基， 三氟甲氧基，1，3-间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)，或1，4-间二氧杂环戊烯基， 更优选氟，烷氧基羰基，烷基，三氟甲基和三氟甲氧基，和最优选氟中 的一个或多个基团取代。最优选的芳族基团是2，5-二氟苄基和2，4，5-三氟 苄基。
关于R3的术语“芳基”(单独或结合)是指芳族碳环基团，即6或10 元芳族或部分芳环，例如苯基，萘基或四氢萘基，优选苯基或萘基，和 最优选苯基。芳基结构部分任选被独立选自卤素，烷氧基羰基，例如甲 基羰基，羧基，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟 甲氧基，1，3-间二氧杂环戊烯基或1，4-间二氧杂环戊烯基，环己基，羟基， 烷基酰胺基，例如乙酰氨基，硝基，烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，更 优选氟、氯、溴，烷氧基，羧基，1，4-间二氧杂环戊烯基，烷氧基羰基中 的一个或多个基团取代。最优选的芳族基团是苯基，4-氟苄基，4-羧基苄 基，2，3-二羟基苯并[1，4]二噁烯基(dioxinyl)，2-溴苯基，2-氟苯基，2-甲 氧基羰基苯基，萘基和4-甲氧基苯基。
关于R4-R10的术语“芳基”是指芳族碳环基团，即6或10元芳族 或部分芳族环，例如苯基，萘基或四氢萘基，优选苯基或萘基，和最优 选苯基。芳基结构部分任选被独立选自卤素，优选氟，烷氧基羰基，例 如甲基羰基，羧基，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基， 三氟甲氧基，羟基，烷基酰胺基，例如乙酰氨基，硝基，烷基磺酰基， 例如甲基磺酰基，更优选烷基或烷氧基中的一个或多个基团取代。
术语“芳氧基”是指经氧基连接于母体结构的如以上定义的芳基，即 芳基-O-。
关于R2和R4-R10的术语“杂芳基”(单独或结合)是指具有5-10， 优选5-6个环原子，含有例如独立选自氮、氧或硫中的1-3个杂原子， 优选一个杂原子的芳族单或双环基团。杂芳基的实例是苯硫基，异噁唑 基，噻唑基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，四唑基，优选吡啶基，异噁唑 基和噻唑基。任选地，杂芳基能够独立被苯基，烷基，烷基羰基，烷氧 基羰基，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基烷基， 优选烷基单、二或三取代。
关于R3的术语“杂芳基”(单独或结合)是指具有5-10，优选5-6 个环原子，含有例如独立选自氮、氧或硫中的1-3个杂原子，优选1个 杂原子的芳族单或双环基团。杂芳基的实例是吡啶基，苯硫基，异噁唑 基，异喹啉基，喹啉基，和1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮和吲哚基，嘧 啶，哒嗪，和吡嗪，优选吡啶基，苯硫基(thiophenyl)，异噁唑基，异喹 啉基，喹啉基，和1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮和吲哚基。任选地，杂 芳基能够独立被苯基，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，羟基，氨基，烷 基氨基，二烷基氨基，羧基，氧代，烷氧基羰基烷基，优选烷基单、二 或三取代。
术语“杂环基”(单独或结合)是指具有5-10，优选5-6个环原子， 含有例如独立选自氮、氧或硫中的1-3个杂原子，优选一个杂原子的非 芳族单或双环基团。任选地，该杂环能够被独立选自卤素，烷基，烷氧 基，氧代羧基，烷氧基羰基等中的基团取代和/或在仲氮原子上(即-NH) 被烷基，芳基烷氧基羰基，烷基羰基或在叔氮原子上(即＝N-)被氧取代。 杂环基团的实例是吗啉基，吡咯烷基，哌啶基等，和烷基-吡喃-三醇基(尤 其对于R2)。
术语“二聚形式”是指其中式I的两种相同化合物的两个R1基团已 被普通单键置换或其中R1是谷胱甘肽-S-或半胱氨酸-S-或它们的酯和/或 烷基羰基或芳基羰基衍生物，例如乙酰基半胱氨酸-S-或苯甲酰基半胱氨 酸-S-，优选谷胱甘肽-S-，半胱氨酸-S-，乙酰基半胱氨酸-S-或苯甲酰基 半胱氨酸-S-的化合物。
术语“药学可接受的盐”是指保持游离碱或游离酸的生物效应，并且 非生物学或其它方面不良物质的那些盐。这些盐用无机酸如盐酸、氢溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、 肉铁质酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲 酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰 基半胱氨酸等形成。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游 离酸中来制备。由无机碱衍生的盐包括、但不限于钠、钾、锂、铵、钙、 镁盐等。由有机碱衍生的盐包括、但不限于伯、仲、和叔胺的盐，取代 胺，包括天然存在的取代胺类，环胺类和碱离子交换树脂，如异丙基胺， 三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸， N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。
“药学可接受的酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团上衍生化， 以提供在体内能够转化为母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括 生理可接受的和代谢不稳定酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲基硫甲基酯和 新戊酰氧基甲基酯。另外，与代谢不稳定酯类似，能够在体内产生通式 (I)的母体化合物的任何生理可接受的等同物是在本发明的范围内。
式(I)的化合物可用于抑制哺乳动物金属蛋白酶活性，尤其锌水解 酶活性。更具体地说，式(I)的化合物可用作治疗和预防与由内皮素转 化酶(ECE)活性引起的疾病相关的疾病的药物。抑制该酶将可用于治 疗心肌缺血，充血性脑功能障碍(sic)，心律不齐，高血压，肺动脉高压， 哮喘，脑血管痉挛，蛛网膜下腔出血，惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬 化，伯格氏病，高安氏动脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠 疾病，内毒素休克和败血症，以及伤口治疗和月经、青光眼的控制。另 外，这些化合物可用作抑制移植排斥，器官保护和治疗眼科疾病的细胞 生长繁殖抑制和脑保护剂。
更详细地说，本发明涉及式(I)的化合物：
其中
R1是氢，烷基羰基或芳基羰基；
R2是烷基，烯基，炔基，氰基烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基 羰基，烷基羰基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，烷基磺酰基，芳 基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，芳基(烷氧基羰基)烷基，芳基氨基甲酰 基，二芳基烷基，芳基(羧基烷基)酰胺，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰 基，环烷基，环烷基羰基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基 烷基，或者基团YR2是杂环基或R2是下式的基团：
R3是烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基，卤烷基，羧基 烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔 基，芳基，芳烷基，芳基烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳 氧基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，杂芳基，杂芳基烷基， 杂环基或杂环基烷基，以及在X是SO2的情况下，R3是羟基；
在m＝1的情况下，R4是氢，或者在m＝0的情况下，R4是烷基或氢；
R5是氢，烷基，芳基，或羧基烷基；
R6是氢，烷基，芳基，羧基烷基，芳基羰基，烷基羰基，芳基烷氧 基羰基，芳烷基；
R7是氢，芳基，烷基，芳烷基，杂环基烷基，芳基氨基，烷基(芳 基烷基)氨基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，或者烷基硫代烷基；
R8是羟基，烷基，芳基，氰基烷基，烷氧基，芳烷基，芳基烷氧基， 单或二烷基氨基，芳基氨基，芳基(烷基)氨基，氰基烷基氨基，芳烷 基(烷基)氨基，杂芳基，杂芳基烷基，或者杂环基；和
X是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-，-C(O)-NR5-，C(O)O-；
Y是-CH2，-O-，-NR6-或-S-；
m和p独立是0或1，n和q独立是1、2或3和o是0、1或2，前 提是n、o和p的总和是≥2和≤3；和
它们的二聚形式，和/或药学可接受的酯，和/或药学可接受的盐，优 选它们的药学可接受的酯，和/或药学可接受的盐，和最优选它们的药学 可接受的盐。
在优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中m和p是 0，n、o和q是1。更具体地说，本发明包括以下定义的通式(III)的化 合物：
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如以上所定义。
在本发明的优选实施方案中，R1是氢或烷基羰基，优选氢或乙酰基， 和更优选氢。
在本发明的进一步优选的实施方案中，R2是芳基，芳烷基，芳基烷 氧基烷基，芳基氨基甲酰基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰基，环烷 基，环烷基羰基，环烷基烷基或杂芳基烷基，更优选芳基，芳烷基，芳 基氨基甲酰基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰基或杂芳基烷基。在最 优选的实施方案中，R2是芳烷基和特别是任选被2-3个卤素原子取代的 苯基烷基，例如，2，4，5-三氟-苄基或2，5-二氟-苄基。
根据本发明，R3优选是烷基，卤烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷 基，环烷基，卤烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基，芳 烷基，芳烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，芳基 烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，杂芳基，杂芳基烷基或杂环基，更优 选烷基，芳烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，烷基环烷基，烷基环烷 基烷基，环烷基，杂芳基烷基或卤烷基，和最优选烷基，芳烷基，芳基， 芳氧基烷基或卤烷基，例如苯氧基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，4-氟-苄基，4- 羧基-苄基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基，2-溴苯基，丁烷-1-基，甲基， 苄基，叔丁基，2-氟-苯基，4-氟-苯基，2-甲氧基-羰基苯基，异丙基，萘 -2-基，萘-2-基，或者4-甲氧基-苯基。
在优选实施方案中，R4是氢。
在以上定义的化合物中，X优选是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-NR5-或C(O)O-，和更优选-S(O)2-，-C(O)-NH-或C(O)O-。
本发明包括以上定义的化合物，其中R5是氢，烷基，或羧基烷基， 优选氢。
在上述化合物中的R6优选是氢，烷基或芳烷基和更优选是氢。
在本发明的进一步优选的实施方案中，R7是氢或芳基和R8是羟基或 烷氧基。
在本发明中，Y优选是-O-或-NH-。
更具体地说，本发明包括其中R1是氢或烷基羰基，R2是被2-3个卤 素取代的苯基烷基，R3是烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基或卤烷基， 例如苯氧基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，4-氟-苄基，4-羧基-苄基，2，3-二氢 苯并[1，4]二噁烯-5-基，2-溴苯基，丁烷-1-基，甲基，苄基，叔丁基，2- 氟-苯基，4-氟-苯基，2-甲氧基-羰基苯基，异丙基，萘-2-基，萘-2-基或4- 甲氧基-苯基；
X是-SO2-，-CONH-，-C(O)-O-；和Y是-NH-或-O-的以上化合物。
本发明包括具有在式(IV)中所示的立体化学结构的如以上定义的化 合物：
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如以上所定义。
在最优选的实施方案中，本发明包括这样的式(IV)的化合物，其中 R1是氢或乙酰基和R2是二氟苄基或三氟苄基，例如2，4，5-三氟苄基或2，5- 二氟苄基-，和R3是苯氧基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，4-氟-苄基，4-羧基- 苄基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基，2-溴苯基，丁烷-1-基，甲基，苄基， 叔丁基，2-氟-苯基，4-氟-苯基，2-甲氧基-羰基苯基，异丙基，萘-2-基， 萘-2-基，或4-甲氧基-苯基和R4是氢，X是-S(O)2-，-CONH-，-C(O)-O-；和Y是-NH-或-O-的式(IV)的化合物。
本发明的优选实施方案是在实施例中举例的那些化合物。尤其，本发 明包括选自以下组中的化合物：
a)(3R，5S)-5-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫 醇；
b)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(2-氟- 苯基)-酰胺；
c)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸4-甲氧 基-苯基酯；
d)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯 基酯；
e)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸异丙基 酯；
f)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基 酯；
g)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸2，3-二 氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；
h)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁基 酯；
i)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异丙基 酯；
j)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氢- 苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯；
k)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基 酯；
l)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基酯；
m)(2S，4R)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氟-苯 基酯；
n)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基 羰基苯基酯；
o)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-溴-苯基 酯；
p)(3R，5S)-1-(丁烷-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫 醇；
q)(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇；
r)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苄基酰 胺；
s)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺；
t)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2-苯氧基-乙基)-酰 胺；
u)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基) 酰胺；
v)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸4-氟苄基酰胺；
w)4-{[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基氨基]-甲 基}-苯甲酸；
x)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；
y)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧 酸丁基酯；和
z)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-甲氧基羰基-苯基酯。
这些化合物在放射免疫测定中显示了0.5nM-100nM的活性值(D和 E)，参阅以下。
本发明还涉及含有以上定义的化合物和药学可接受的赋型剂的药物组 合物。
本发明的另一个实施方案涉及如以上定义的化合物作为活性成分在制 备包含以上定义的化合物的药物中的用途，所述药物用于预防和治疗由 内皮素转化酶(ECE)活性引起的疾病，尤其心肌缺血，充血性脑功能 障碍(congestive head failure)，心律不齐，高血压，肺动脉高压，哮喘， 脑血管痉挛，蛛网膜下腔出血，惊厥前期(pre-eclampsia)，肾疾病，动脉 粥样硬化，伯格氏病，高安氏动脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌， 胃肠疾病，内毒素休克和败血症，以及用于治疗伤口和控制月经，青光 眼，移植排斥，与细胞生长繁殖抑制、眼科和脑保护指征相关的疾病， 以及器官保护。
此外，本发明涉及上述化合物用于治疗或预防与心肌缺血，充血性脑 功能障碍，心律不齐，高血压，肺动脉高压，哮喘，脑血管痉挛，蛛网 膜下腔出血，惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬化，伯格氏病，高安氏动 脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠疾病，内毒素休克和败血 症相关的疾病，以及用于治疗伤口和控制月经，青光眼，移植排斥，与 细胞生长繁殖抑制、眼科和脑保护指征相关的疾病，以及器官保护的用 途。
另外，本发明包括用作治疗活性物质，尤其在与锌水解酶活性相关的 疾病如心肌缺血，充血性脑功能障碍，心律不齐，高血压，肺动脉高压， 哮喘，脑血管痉挛，蛛网膜下腔出血，惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬 化，伯格氏病，高安氏动脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠 疾病，内毒素休克和败血症中用作治疗活性物质，以及用于伤口复原和 控制月经，青光眼，移植排斥，与细胞生长繁殖抑制、眼科和脑保护指 征相关的疾病，以及器官保护的上述化合物。
本发明还包括治疗和/或预防性治疗心肌缺血，充血性脑功能障碍， 心律不齐，高血压，肺动脉高压，哮喘，脑血管痉挛，蛛网膜下腔出血， 惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬化，伯格氏病，高安氏动脉炎，糖尿病 并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠疾病，内毒素休克和败血症，以及用于 治疗伤口和控制月经，青光眼，移植排斥，与细胞生长繁殖抑制、眼科 和脑保护指征相关的疾病，以及器官保护的方法，该方法包括将如以上 定义的化合物给药于人或动物。
本发明还涉及如以上定义的化合物用于抑制锌水解酶活性的用途。
本发明还涉及通过如以下所述的方法生产的以上化合物。
式(I)的化合物能够通过本领域已知或如下所述的方法来制备。除 非另有规定，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、m、p、 n、q如以上所定义。
方案I的步骤a)描述了羟基和氨基例如通过化合物1与六甲基二硅 氮烷在140℃的反应，随后与在THF中的R3SO2Cl或在二噁烷/H2O(BOC 保护)中的二碳酸二叔丁基酯/NaHCO3反应而全甲硅烷基化 (persilylation)。为了改变构型(经甲磺酰化法)，所得醇2用 MeSO3H/Ph3P/DIAD在甲苯中(室温到80℃)或(经溴化法)用 LiBr/DEAD/Ph3P在THF中(4℃到室温)或(经氯化法)用Ph3P/CCl4在 CH2Cl2中(3℃到室温)处理。在保持构型(经甲磺酰化法)的情况下， 醇2能够通过与MeSO2Cl/吡啶/DMAP(0℃到室温)反应来转变为式3 的化合物。
为了引入被保护硫结构部分，例如三苯基甲烷硫醇或者4-甲氧基苄 基硫醇，式3的化合物用K-Ot-Bu在DMF中处理(对于Br：0℃到室温； 对于Cl：0℃；对于Mes：室温到100℃)。对于步骤d，式4、8和9的 相应化合物能够根据本领域已知的方法，例如用LAH在THF中在-20℃ 下，或用Red-Al在甲苯/THF中在-50℃下处理来获得。
方案1
至于化合物6至化合物7的反应，可以使用Amdt-Eister反应(在q＝2 的情况下：在室温下用NaOH在EtOH中水解，随后在0℃到室温下添加 (COCl)2，在CH2Cl2中的催化剂DMF，获得相应的酰氯，随后与三甲基 甲硅烷基重氮甲烷在THF/CH3CN中在0℃到室温下反应，获得相应的重 氮乙酮，再在-25℃到室温下用苯甲酸银在MeOH/THF中重排成甲基酯， 获得7)。对于q＝3，将式6的化合物水解(在室温下用NaOH在EtOH中进行)，随后形成相应的Weinreb酰胺(例如，HCl·H2NOMe/NMM， EDCI，HOBT)和转化为醛(LAH，-78到-30℃，在THF中)。所得化 合物能够通过Homer-Emmons反应(例如，(EtO)2P(＝O)CH2COOEt，在 THF中的NaH)，随后双键还原和酯还原((a)在MeOH中的Mg，在THF 中的LAH，在-20℃下)和BOC置换(例如(a)在CH2Cl2中的TFA，-20 ℃到室温，(b)NaHCO3/EtOAc，(c)ClCOOR3/Et3N或转化为后面所述的 所有其它R3X)来转化。
为了引入Y＝NR2，SR2或N-杂环(步骤g)，式8或9的化合物可以 进行甲磺酰化(1.1eq MeSO2Cl/1.5吡啶/1eq DMAP；在Y是胺的情况下， 反应例如用1eq NaI，纯胺在100℃下进行，对于R2是吡咯、咪唑的Y， 或X是S，反应用1eq NaI，NaH在DMF中在0℃到室温下进行，随后 硫醇去保护，例如通过用TFA/Et3SiH在0℃到室温处理(R1是Trt)，或 用TFA/Et3SiH在0到80℃(R1是PMB)处理。用于引入Y＝NR2的供选 择方法包括化合物8或9与1.1eq MeSO2Cl/1.5eq吡啶/1eq DMAP(甲 磺酰化)反应，随后用NaN3，DMF在80℃下处理16小时，以获得叠氮 化物。该化合物然后在引入新R3X之后被转化为Y＝NR2(＝胺类或三唑类)。
为了引入新R3X(在R3X是BOC的情况下)，叠氮化物可以是通过 与TFA，CH2Cl2在-20℃到室温下反应，随后与ClCO2R3，iPr2NEt，CH2Cl2 或R3NCO在THF中在0℃到室温下反应(或转化为下述所有其它的 R3X)，随后叠氮化物还原(例如Ph3P，THF，H2O或NaBH4，MeOH)， 再随后还原胺化(例如醛，SnCl2，NaBH3CN，MeOH)去保护的BOC。 在必须引入R6的情况下，该化合物用R6Br/K2CO3在乙腈中在室温下处 理，随后硫醇去保护(例如Et3SiH，TFA，0℃到室温，或Et3SiH，TFA， MeCN，在室温下，或者在BOC的存在下通过例如用iPr3SiH在TFA/CH2Cl2 中在0℃到室温处理，用于选择性三苯甲基-硫醇去保护)。
引入新取代基YR2和XR3的另一方法包括将醇8或9氧化为醛(例 如用(COCl)2/DMSO/iPr2NEt在-65℃到室温在CH2Cl2中进行)，形成亚胺 (例如用相应的伯胺/MgSO4在室温下在CH2Cl2中进行16小时)，还原为 胺(例如用NaBH4在MeOH中在40℃下进行)，Y＝NHR2的FMOC-保护 (例如用FMOC-Cl/iPr2NEt/催化DMAP在0℃到室温进行)，BOC-去保 护(例如用TFA在CH2Cl2中在0℃到室温下进行)，随后与R3NHSO2Cl反应(在例如iPr2NEt中，0℃到室温)(或者转化为下述所有其它R3X)， FMOC去保护(例如用Et2NH在THF中)，和硫醇去保护(例如用Et3SiH在TFA中在80℃下进行)。
其中YR2为三唑的化合物可以通过步骤g通过上述叠氮化物与相应 的烷基/胺COCH2酮/酯/酰胺/芳基和K2CO3的反应(在DMSO中，40℃ 下，3天)，随后硫醇去保护(例如用Et3SiH，TFA在0℃到室温或用Et3SiH， TFA，MeCN在室温下)来制备。选择方案是相应的叠氮化物与烷基/胺 COCH2酯，K2CO3，DMSO，在40℃下反应3天，随后酯水解(例如LiOH， THF)和如上所述硫醇去保护。
在引入新取代基R3X(在R3X是BOC情况下)的情况下，相应的化 合物可以经步骤g通过BOC去保护(TFA，CH2Cl2，-20℃到室温)，随 后与式R3OCOCl和iPr2NEt/CH2Cl2的化合物反应或转化为下述所有其它 R3X来制备。
在YR2表示酚醚的情况下，酚可以经步骤g在Mitsunobu条件下(例 如DEAD/Ph3P/PhOH，在THF中)引入，以及在R1是Trt的情况下，随 后与例如TFA/Et3SiH在0℃到室温下反应，或者在R1是PMB的情况下， 随后与例如TFA/Et3SiH在0到80℃下反应。在YR2表示氨基甲酸酯的情 况下，相应的化合物5可以由步骤g通过与异氰酸酯/NMM在甲苯中在 室温下反应，随后任选与相应的烷基-，环烷基-卤化物，溴乙酸烷基酯和 NaH在DMF中在0℃到室温下反应来获得。如果YR2表示醚，相应的化 合物5可以由步骤g通过O-烷基化(例如NaH，R2-卤化物，DMF，0 ℃到室温)或通过用相转移条件O-烷基化(例如R2-卤化物/50％NaOH， Bu4NHSO4)来获得。在该反应之后，可以与例如TFA/Et3SiH在0℃到室 温下(R1是Trt)，或者在R3是PMB的情况下，随后与例如TFA/Et3SiH在0到80℃下反应。
含有式(II)的基团的化合物可以经步骤g通过相应起始化合物8或 9与NaH，R2-卤化物/NaI，DMF反应，以及在R2含有COOtBu的情况 下，(a)与TBA在CH2Cl2中在-20℃下反应和(b)与EDCl/HOBT胺在 CH2Cl2中反应，以便形成相应的酰胺，或者在R2含有COO-烷基-的情况 下，(a)与1N NaOH在THF/EtOH中反应以获得酸来制备。两种途径通 过与Et3SiH在TFA中在0℃到室温下反应来完成。
在其中YR2是醚的化合物中，基团R3X可以随之变化：对于O-烷基 化，式8或9的化合物可以例如与NaH/反应性R2Br在DMF中在0℃到 室温下反应，随后BOC去保护(例如用TFA在CH2Cl2中在-20℃到室温 下进行)，以获得作为起始原料的胺。
在R3X是氨基甲酸酯的情况下，这些起始化合物可以与R3OCOCl/吡 啶在THF中反应，或者与(a)R3OH/Cl3COCl/喹啉反应(氯甲酸酯的形成)， 随后与NaH反应。在R3X是磺酰胺的情况下，起始化合物可以与 R3SO2Cl/(i-Pr)2EtN/催化剂DMAP在ClCH2CH2Cl中在室温下反应。在R3X是脲的情况下，起始化合物可以与异氰酸酯在EtOH中在室温下反应。 在R3X是烷基化脲的情况下(即引入R5)，起始化合物可以与异氰酸酯 在EtOH中在室温下反应，随后与相应的烷基卤化物/K-OtBu在0℃到室 温下反应。在R3X是酰胺的情况下，起始化合物可以与 RCOOH/EDCI/DMAP反应(形成酸酐，随后添加起始胺，-10℃到室温)， 或者作为选择方案与RCOOH/EDCI/DMAP在室温下反应。在R3X是硫 酰胺的情况下(R3是NH2)，起始化合物可以与氨基磺酸2，4，6-三氯苯基 酯/Et3N在CH2Cl2中在40℃下反应或用本领域中已知的其它方法来反应。 在R3X是SO2OH的情况下，起始化合物可以与氯磺酸/2-甲基吡啶反应。 在R3X是烷基化硫酰胺的情况下(即引入R5)，起始化合物可以与NaH/ 烷基卤化物在DMF中在0℃到室温反应。硫醇释放然后能够通过在 TFA/Et3SiH中在室温下反应来获得。
方案1的步骤h包括通过式4的化合物与(a)NaH/反应性R2Br在DMF 中在0℃到室温下反应，随后(b)与KSAc在DMF中在100℃下反应来制 备其它衍生物的反应途径。相应硫醇能够通过以上化合物与含水LiOH在EtOH中在0℃到室温下反应来获得。
方案1的步骤i示出了其中Y是C的式5的化合物的制备方法。式4 的化合物用NaOH在EtOH中在室温下处理，随后形成Weinreb酰胺(例 如通过与HCl·H2NOMe/NMM，EDCI，HOBT在0℃到室温下反应)，随后 形成相应的酮(例如通过与R2-MgBr在THF中在0℃到室温下反应)，BOC 去保护(例如用TFA在CH2Cl2中在-20℃到室温下进行)，随后与 R3OCOCl/NMM在CH2Cl2中反应(或者转化为前面所述的所有其它 R3X)，再将酮还原成亚甲基和硫醇去保护(例如用Et3SiH在TFA中在80 ℃下进行18小时)。
方案2
在方案2中示出了其它反应途径：式2的化合物可以通过化合物1 的羟基和氨基的全甲硅烷基化(例如与纯HMDS在120℃反应)和制备 相应的甲基酯(步骤a)(例如R3SO2Cl，iPr2NEt，THF，如果是酸，那 么例如是MeOH，HCl)来获得。方案2的步骤b示出了相应叔丁基二甲 基甲硅烷基醚或例如叔丁基醚的形成(例如通过与TBDMSCl/DBU在 CH3CN中在0℃到室温下反应，或者通过与异丁烯，BF3·OEt2在CH2Cl2 中在-30到-20℃下反应)。步骤c包括化合物2与LiBH4在THF中在-20 ℃到室温下的反应或与LAH在-15℃下在醚中的反应，以便获得化合物4。
在R2Y是R2N的情况下，方案2的步骤d示出了邻苯二甲酰亚胺在 Mitsunobu条件下的引入(例如邻苯二甲酰亚胺，DEAD/Ph3P，在THF 中，3-80℃)。这之后可以进行叔丁基二甲基甲硅烷基醚去保护(例如， 对于t-BuMe2Si：与TBAF在THF中在室温下反应)，随后与例如 MeSO3H/DIAD/Ph3P在甲苯中在室温到80℃下反应，随后例如与 KSCOCH3在DMF中在100℃下反应，随后邻苯二甲酰亚胺去保护和二 硫化物形成(例如通过与CH3NH2，EtOH在室温下反应2天，此后可以 与R2SO2Cl或R2COCl，在CH2Cl2中的DMAP，或R2CO2H，TPTU反应， 或者通过与R2Br和N-甲基吗啉在CH2Cl2中反应来进行N-烷基化)。这 之后可以进行侧链控制，例如用LiOH在THF/H2O中水解。方案2的步 骤e示出了二硫化物还原为硫醇(例如用nBu3P/CF3CH2OH/H2O在0℃下 或DTT，2M K2CO3，MeCN)。
在R2Y为R2O的情况下：这类化合物可以通过在步骤f和g中所示 的反应来获得。这些反应可以包括(步骤f)化合物4与R2Br/NaH在DMSO 中在室温下的反应或与2，2，2-三氯亚氨基乙酸苄基酯/CF3SO3H在CH2Cl2/ 环己烷中在室温下反应(这里，R2-侧链可以通过与10％Pd/C/H2在EtOH/ 二噁烷中反应来控制)，或者反应用PhOH/Ph3P/DIAD在THF中在室温 下进行。在所有反应之后，可以在0℃到室温下在TFA中除去t-Bu-醚。 为了制备式7(步骤g)的化合物，(如果m＝0：为了改变构型)可以通 过在Mitsunobu条件下形成硫代乙酸酯(例如用CH3COSH/Ph3P/DIAD在 THF中在0℃到室温下进行)来获得化合物6，随后形成硫醇(例如通过 与MeONa在MeOH中在O℃下反应；附加用在MeOH中的1N Na2CO3 控制可能的侧链)，或者(如果m＝0；为了保持构型)化合物6反应，例 如形成甲磺酸酯(用MeSO3H/Et3N/Ph3P/DIAD在甲苯中在0℃到85℃下 进行)，随后制备硫代乙酸酯(例如用KSCOCH3在DMF中在100℃下进 行)和形成硫醇(用MeONa在MeOH中在0℃下进行)。
方案3示出了用于制备式(I)的化合物的其它途径。步骤a包括通 过化合物1与例如R3SO2Cl/DMAP在CH2Cl2中在室温下反应或与Et3N在CH2Cl2(回流)中反应来制备化合物2，随后进行单水解(例如用1M NaOH在MeOH/H2O中回流20分钟和酸用例如BH3·THF在THF中在0℃下还 原)。步骤c示出了(例如用R2Br/NaH在DMSO中在室温下进行)烷基 化，随后酯还原(例如用LAH在-15℃下在醚中进行)。步骤e包括形成 硫代乙酸酯(例如用CH3COSH/Ph3P/DIAD在THF中在0℃到室温下进 行)，随后形成硫醇(例如用MeONa在MeOH中在0℃下进行)。步骤f 示出了两种酯的还原(例如用LAH在THF中在0℃下进行)，随后的单 烷基化(例如用R2Br/NaH在DMF中在-15℃进行，步骤g)。该途径可 以继之以形成甲磺酸酯(例如用MeSO2Cl/Et3N在Et2O中在-20℃到室温 下进行)，形成硫代乙酸酯(例如用KSCOCH3在DMF中在100℃下进行) 和形成硫醇(用LAH在回流Et2O中进行)。步骤h描述了制备单-对甲 苯磺酸酯的其它方法(例如用p-TosCl/Et3N/催化DMAP在THF中在室温 下进行)，随后引入三苯甲基硫醇盐(例如用Ph3CSH/Kot-Bu在DMF中 在室温下进行)，形成甲磺酸酯(步骤i，用MeSO2Cl/Et3N在THF中在0 ℃到室温下进行)，随后形成酚醚(例如用PhOH/NaH的DMF溶液在室 温下进行)，或者另外醇直接用R2Br/NaH在DMF中在-15℃到室温下烷 基化和最后形成硫醇(例如用Et3SiH的TFA溶液在0℃到室温下进行)。
方案3
方案4
方案4在步骤a中示出了硫醇基团的选择性保护(例如通过与Ac2O/ 吡啶在CH2Cl2中在室温下反应；起始化合物能够通过上述STrt或SPMB 保护的醇的去保护来得到，例如用Et3SiH在TFA中进行)。S-乙酰化醇 然后与(a)1，2，3，4-四-O-乙酰基-t-去氧-β-L-吡喃甘露糖(mannospyranose)/三 甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯在CH2Cl2中在0℃下反应，随后所有乙酰 基用NaOMe在MeOH中在0℃下裂解。
方案5示出了用于合成位阻硫醇的反应途径。步骤a显示了本领域已 知的起始原料的Swern-氧化(例如用(COCl)2/DMSO/Et(i-Pr)2N在CH2Cl2 中进行)。步骤b示出了通过Wittig反应引入亚甲基(例如，用 Kt-BuO/CH3PPh3Br在THF中在室温到70℃下进行)。步骤c示出了用混合 酸酐还原(例如用iBuOCOCl/NMM在THF中在-5℃到室温下进行，然 后在0℃下将混合物加入到水中的NaBH4中，再加热到室温)，随后将相 应的醇烷基化(例如用NaH/R2Br在THF中在0℃到室温下进行)。步骤 d显示了形成环氧化物(例如用mCPBA在CH2Cl2中在室温下进行)，随 后形成硫杂丙环(例如用KSCN在EtOH/H2O中在室温下进行或用 PO(OMe)2SCl在CH2Cl2中进行)。所得到的非对映体可用本领域已知的 方法来分离。步骤e示出了硫杂丙环的开环(例如用LiHBEt3在THF和 LAH中进行)和所得二硫化物的还原(例如用P(Bu)3/H2O在三氟乙醇 /CH2Cl2进行)。
方案6示出了其它衍生物的合成：对于Y是NH：步骤a包括N-酰 化(NH的保护，例如AcCl，iPr2NEt，聚合物担载的4-(N-苄基-N-甲基 氨基)吡啶，CH2Cl2)或N-CBz-保护(例如用BnOCOCl，iPr2NEt，聚合 物担载的4-(N-苄基-N-甲基氨基)吡啶，CH2Cl2)，随后选择性BOC去保 护(例如用TFA，CH2Cl2，在-20℃到室温)和与反应性R3衍生物反应(例 如R3CO2Cl，iPr2NEt，聚合物担载的4-(N-苄基-N-甲基氨基)吡啶，CH2Cl2； 步骤c(或者转化为前面定义的所有其它R3X))和形成硫醇(例如用iPr3SiH， TFA，CH2Cl2)。
对于Y是C-，被保护的-N-，O-或S-取代基，方案6的步骤e示出了 通过游离硫醇与例如AcCl在吡啶中或与PhCOCl在吡啶中在0℃到室温 反应或(b)在DMF/0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.2)中合成S-衍生物(例如 用BOC-Cys(Npys)-OH＝2-(BOC-Cys)二硫烷基-3-硝基-吡啶或Ac- Cys(Npys)-OH＝2-(乙酰基-Cys)二硫烷基-3-硝基-吡啶)来形成式(I)的 硫醇抑制剂的S-化合物。Y是保护N-原子(Y去保护)的反应能够例如 用HBr/AcOH在EtOAc中选择性进行。步骤f示出了如上所述的硫醇的 形成。 R＝烷基，芳基，O-芳烷基 方案6
本发明还涉及上述方法，尤其制备如以上定义的化合物的方法，包括 式V的化合物与
a)R2-卤化物反应，以便引入-OR2基团；或
b)将式(V)的化合物甲磺酸化，随后与H R6N-R2或HSR2或HN-杂环反应，以便引入-NR6-R2或-SR2基团或-N-杂环；
任选随后将R3-X基团转化为不同的基团和/或去保护和/或释出硫醇；
其中R1、R3、R4、X、Y、m、n、o、q和p如以上所定义和A是HS-保护基团。
根据它们抑制金属蛋白酶活性，尤其锌水解酶活性的能力，式I的化 合物能够用作治疗和预防与血管收缩发生增加相关的疾病的药物。这些 疾病的实例是高血压，冠状动脉疾病，心功能不全，肾和心肌缺血，肾 功能不全，组织断离，脑缺血，心肌梗塞，偏头痛，蛛网膜下腔出血， 雷诺综合症和肺动脉高压。它们还能够用于动脉粥样硬化，预防气囊诱 导的血管扩张之后的再狭窄，炎症，胃和十二指肠溃疡，小腿溃疡，革 兰氏阴性败血症，休克，肾小球肾炎，肾绞痛，青光眼，哮喘，治疗和 预防糖尿病并发症和环孢菌素给药的并发症，以及与内皮素活性相关的 其它疾病。
式(I)的化合物用于抑制金属蛋白酶活性，尤其锌水解酶活性的能 力可以通过本领域普通技术人员已知的各种体内和体外检测来证实。
A)细胞培养
稳定的人脐静脉内皮细胞系(ECV304)如所述那样在“细胞工厂” 中培养，直到融合为止(Schweizer等人，1997，Biochem.J.328：871-878)。 在融合时，细胞与胰蛋白酶/EDTA溶液分离，并通过低速离心机收集。 细胞颗粒用磷酸盐缓冲盐水pH7.0洗涤1次和在-80℃下储存，直到使用。
B）由ECV304细胞产生的ECE的溶解
如果没有另外规定，所有工序在0-4℃下进行。将1×109细胞的细 胞颗粒悬浮在50ml的缓冲液A(20mM Tris/HCl，pH7.5，含有5mM MgCl2， 100μM PMSE，20μM E64，20μM亮抑蛋白酶肽)中，再超声破碎。将 所得细胞匀浆在100,000gav下离心60分钟。弃上清液，所得膜颗粒在50ml 缓冲液A中匀化和如上述那样离心。在缓冲液A中的膜部分的洗涤重复 2次。最终膜制剂在50ml缓冲液B中匀化(缓冲液A+0.5％Tween 20(v/v)，0.5％CHAPS(w/v)，0.5％洋地黄皂甙(w/v))，再在4℃下搅拌2 小时。此后，剩余的膜部分如上述那样沉降。所得含有溶解的ECE的透 明上清液在1.0ml等分试样中在-120℃下储存，直到使用。
C)ECE试验
该试验测量由人big ET-1产生的ET-1量。为了测量大数目的样品， 设计了在96孔板上进行的试验。酶反应和所产生的ET-1的放射免疫学 检测在相同的孔中进行，使用特别开发和最优化的包被技术。
D)板的包被
将Fluoronunc Maxisorp White(编号437796)96孔板在UV Stratalinker 2400(Stratagene)中用1焦耳照射30分钟。然后在96孔板中填加300μl 蛋白A溶液(2μg/ml，在0.1M Na2CO3 pH9.5中)/孔和在4℃下孵化48小 时。包被板能够在4℃下储存长达3周，直到使用。
在使用之前，丢弃蛋白A溶液，板用BSA在0.1M Na2CO3，pH9.5中 的0.5％溶液在4℃下封闭2小时。
用双蒸水洗涤板，再准备进行ECE试验。
D)筛选试验
将试验化合物在DMSO中溶解和稀释。将10μl的DMSO加入孔中， 随后加入125μl的含有200ng big ET-1的检测缓冲液(50mM Tris/HCl， pH7.0，1μM质膜金属内肽酶(Thiorphan)，0.1％NaN3，0.1％BSA)。酶反 应通过添加50μl的溶解ECE(在检测缓冲液中稀释1∶30-1∶60倍(v/v)) 来开始。酶反应在37℃进行30分钟。酶反应通过添加10μl 150mM ETDA， pH7.0来终止。
E)放射免疫测定
主要如早先所述那样进行ET-1 RIA(Loffler，B.-M.和Maire，J.-P.1994， Endothelium 1：273-286)。向含有EDTA终止酶反应混合物的板添加25μl 的含有20000cpm(3-(125I)Tyr)-内皮素-1的检测缓冲液和25μl的ET特异抗 血清AS-3(在检测缓冲液中稀释，1∶1000)。板在4℃混合下孵化过夜。 此后，用板洗涤器吸入液相，再用双蒸水洗涤板一次。向洗过的板添加 200μl闪烁鸡尾酒(cocktail)(Microscint 40 LSC-Cocktail，Parkard，code 6013641)，然后在Topcount中以2分钟/孔对各板进行计数。
用合成ET-1的最终浓度为0-3000pg ET-1/孔的板制备标准曲线。在 所有板中，进行最高ECE活性(在10μl DMSO的存在下)和ET-1免疫 反应性(在10mM EDTA或100μM磷酰二肽(phosphoramidon)的存在下) 的本底形成的控制。试验重复三次。
F)动力学试验
所述试验模式能够用于通过改变在试验中所使用的底物浓度来测定所 用ECE制剂以及不同ECE抑制剂(即，Km，Ki)的动力学特性。
G)细胞型ECE试验
人EXE-1c如所述那样在MDCK细胞中稳定表达(Schweizer等人， 1997，Biochem.J.328：871-878)。将细胞在24孔板中在补加10％(v/v)牛 胎血清(FBS)，0.8mg/ml基因菌素，100i.u./ml青霉素和100μg/ml链霉 素的Dulbecco改良型伊格尔介质(DMEM)中在湿化空气/CO2(19∶1)气 氛中培养到融合。在ECE试验之前，该介质用0.5ml DMEM-HBSS1∶1， 补加0.1％(w/v)BSA的10mM HEPES pH7.0替换。抑制剂以1％的最终浓 度在DMSO中添加。酶反应通过添加0.42μM人big ET-1来开始，并在 37℃下在孵化箱中进行1.5小时，快速去除孵化介质和如上所述等分试样 通过放射免疫测定法来分析所产生的ET-1。
ECE筛选试验通过测定磷酰二肽的特性抑制剂常数(IC50 0.8±0.2μM) 和CGS 314447(IC5020±4nM)来评估[ De Lombaert，Stephane；Stamford， Lisa B.；Blanchard，Louis；Tan，Jenny；Hoyer，Denton；Diefenbacher，Clive G.； Wei，Dongchu；Wallace，Eli M.；Moskal，Michael A.；et al.Potent non-peptidic dual inhibitors of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase 24.11.Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)，7(8)，1059-1064]。测定所有三种抑 制剂，获得的IC50值明显不同于在文献中所述的那些值，但用不同的测 定程序来测量。在细胞型试验中，磷酰二肽显示了4μM的IC50。该试验 获得了关于抑制剂在更接近生理条件下(例如当ECE被插入正常质膜环 境中时)的抑制能力的其它信息。重要的是，筛选试验在1μM质膜金属 内肽酶(Thiorphan)的存在下进行，以阻止由于NEP 24.11的作用引起的任 何潜在big ET-1降解。当在有或无质膜金属内肽酶的情况下测量ET-1的 形成量时，在预先实验中从MDCK-ECE-1c转染细胞中不存在NEP活性。 在后续实验中，在孵化介质中不添加质膜金属内肽酶。
根据以上方法，本发明的化合物显示了大约0.5nM到大约100μM的 在放射免疫测定(D和E)中的活性值。优选的化合物显示了0.5nM到 100nM的值。
如前面所述，含有式I的化合物的药物以及生产这些药物的方法也是 本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I的化合物和如果需要的一 种或多种其它治疗有价值的物质制成盖伦给药形式。
药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬或软 明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式给药。还能够以直肠方式，例如 使用栓剂；局部或经皮方式，例如使用软膏、乳剂、凝胶或溶液；或非 肠道方式，例如使用注射用溶液来给药。
为了制备片剂、包衣片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊，本发明的化合物可 以与药学惰性无机或有机赋型剂混合。片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊的适 合的赋型剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或它 的盐。
供软明胶胶囊用的适合赋型剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或 液体多元醇等；根据活性成分的性质，然而软明胶胶囊可以完全不需要 赋型剂。
为了制备溶液和糖浆，可以使用的赋型剂包括例如水，多元醇，蔗糖， 转化糖和葡萄糖。
对于注射用溶液，可以使用的赋型剂包括例如水，醇，多元醇，甘油 和植物油。
对于栓剂和局部或经皮应用，可以使用的赋型剂例如包括天然或硬化 油，蜡，脂肪和半固体或液体多元醇。
该药物组合物还可以含有防腐剂，抗氧化剂，溶解剂，稳定剂，润湿 剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，增香剂，改变渗透压用的盐，缓冲剂， 包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗有价值的试剂。
其中式I的化合物以有效量给药的剂量取决于特定活性成分的性质， 病人的年龄和需要量和给药的方式。虽然当表明这样有必要时能够超过 所引用的上限，一般，可以考虑0.1-100mg/kg体重/日的剂量。
其中
R1是氢，烷基羰基或芳基羰基；
R2是烷基，烯基，炔基，氰基烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基 羰基，烷基羰基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，烷基磺酰基，芳 基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，芳基(烷氧基羰基)烷基，芳基氨基甲酰 基，二芳基烷基，芳基(羧基烷基)酰胺，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰 基，环烷基，环烷基羰基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基 烷基，或者基团YR2是杂环基或R2是下式的基团：
R3是烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基，卤烷基，羧基 烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔 基，芳基，芳烷基，芳基烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳 氧基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，杂芳基，杂芳基烷基， 杂环基或杂环基烷基，以及在X是SO2的情况下，R3是羟基；
在m＝1的情况下，R4是氢，或者在m＝0的情况下，R4是烷基或氢；
R5是氢，烷基，芳基，或羧基烷基；
R6是氢，烷基，芳基，羧基烷基，芳基羰基，烷基羰基，芳基烷氧 基羰基，芳烷基；
R7是氢，芳基，烷基，芳烷基，杂环基烷基，芳基氨基，烷基(芳 基烷基)氨基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，或者烷基硫代烷基；
R8是羟基，烷基，芳基，氰基烷基，烷氧基，芳烷基，芳基烷氧基， 单或二烷基氨基，芳基氨基，芳基(烷基)氨基，氰基烷基氨基，芳基 烷基(烷基)氨基，杂芳基，杂芳基烷基，或者杂环基；和
X是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-，-C(O)-NR5-，C(O)O-；
Y是-CH2，-O-，-NR6-或-S-；
m和p独立是0或1，n和q独立是1、2或3和o是0、1或2，前 提是n、o和p的总和是≥2和≤3；和
它们的二聚形式，和/或药学可接受的酯，和/或药学可接受的盐。
术语“烷基”(单独或结合)是指含有最多7，优选最多4个碳原子 的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，2-甲基丙基(异丁基)， 1-甲基乙基(异丙基)，正丁基，和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
术语“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。
术语“羰基”是指基团-C(O)-。
术语“卤素”是指基团氟、溴、氯和碘。
术语“磺酰基”是指基团-S(O2)-。
术语“烯基”是指具有至少一个烯属双键的如对烷基所定义的烃链(例 如包括乙烯基，烯丙基和丁烯基)。
术语“炔基”是指具有至少一个烯属三键的如对烷基定义的烃链(例 如包括丙炔基，丁炔-1-基等)。
术语“烷氧基”(单独或结合)是指其中术语‘烷基’具有前面给出 的意义的烷基醚基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧 基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
术语“烷氧基羰基”是指式-C(O)Rc的基团，其中Rc是如以上定义的 烷氧基。
术语“羟基”是指-OH，术语“氰基”是指基团-CN。
术语“羟烷基”是指被羟基取代的如前面定义的烷基。
术语“硫代烷基”和“氰基烷基”是指分别被-SH基团或-CN基团取 代的如前面定义的烷基。
术语“卤烷基”是指被1-3个卤素原子，优选氟取代的如前面定义 的烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
术语“烷基硫代烷基”是式烷基-S-烷基的基团。
“羧基烷基”是指被HOOC-基团取代的如以上定义的低级烷基。
术语“烷基羰基”(单独或结合)是指由烷烃羧酸衍生的酰基，即烷 基-C(O)-，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，4-甲基戊酰基等。
术语“环烷基”表示具有3-8，优选3-6碳原子的饱和、环状烃基， 即环丙基，环丁基，环戊基和环己基等。
术语“氨基”是指基团-NH2。
关于R2的术语“芳基”(单独或结合)是指芳族碳环基，即6-10元 芳族或部分芳族环，例如苯基，萘基或四氢萘基，优选苯基或萘基，和 最优选苯基。芳基结构部分任选被独立选自卤素，优选氟，烷氧基羰基， 例如甲基羰基，羧基，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基， 三氟甲氧基，1，3-间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)，或1，4-间二氧杂环戊烯基， 更优选氟，烷氧基羰基，烷基，三氟甲基和三氟甲氧基，和最优选氟中 的一个或多个基团取代。最优选的芳族基团是2，5-二氟苄基和2，4，5-三氟 苄基。
关于R3的术语“芳基”(单独或结合)是指芳族碳环基团，即6或10 元芳族或部分芳环，例如苯基，萘基或四氢萘基，优选苯基或萘基，和 最优选苯基。芳基结构部分任选被独立选自卤素，烷氧基羰基，例如甲 基羰基，羧基，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟 甲氧基，1，3-间二氧杂环戊烯基或1，4-间二氧杂环戊烯基，环己基，羟基， 烷基酰胺基，例如乙酰氨基，硝基，烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，更 优选氟、氯、溴，烷氧基，羧基，1，4-间二氧杂环戊烯基，烷氧基羰基中 的一个或多个基团取代。最优选的芳族基团是苯基，4-氟苄基，4-羧基苄 基，2，3-二羟基苯并[1，4]二噁烯基(dioxinyl)，2-溴苯基，2-氟苯基，2-甲 氧基羰基苯基，萘基和4-甲氧基苯基。
关于R4-R10的术语“芳基”是指芳族碳环基团，即6或10元芳族 或部分芳族环，例如苯基，萘基或四氢萘基，优选苯基或萘基，和最优 选苯基。芳基结构部分任选被独立选自卤素，优选氟，烷氧基羰基，例 如甲基羰基，羧基，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基， 三氟甲氧基，羟基，烷基酰胺基，例如乙酰氨基，硝基，烷基磺酰基， 例如甲基磺酰基，更优选烷基或烷氧基中的一个或多个基团取代。
术语“芳氧基”是指经氧基连接于母体结构的如以上定义的芳基，即 芳基-O-。
关于R2和R4-R10的术语“杂芳基”(单独或结合)是指具有5-10， 优选5-6个环原子，含有例如独立选自氮、氧或硫中的1-3个杂原子， 优选一个杂原子的芳族单或双环基团。杂芳基的实例是苯硫基，异噁唑 基，噻唑基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，四唑基，优选吡啶基，异噁唑 基和噻唑基。任选地，杂芳基能够独立被苯基，烷基，烷基羰基，烷氧 基羰基，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基烷基， 优选烷基单、二或三取代。
关于R3的术语“杂芳基”(单独或结合)是指具有5-10，优选5-6 个环原子，含有例如独立选自氮、氧或硫中的1-3个杂原子，优选1个 杂原子的芳族单或双环基团。杂芳基的实例是吡啶基，苯硫基，异噁唑 基，异喹啉基，喹啉基，和1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮和吲哚基，嘧 啶，哒嗪，和吡嗪，优选吡啶基，苯硫基(thiophenyl)，异噁唑基，异喹 啉基，喹啉基，和1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮和吲哚基。任选地，杂 芳基能够独立被苯基，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，羟基，氨基，烷 基氨基，二烷基氨基，羧基，氧代，烷氧基羰基烷基，优选烷基单、二 或三取代。
术语“杂环基”(单独或结合)是指具有5-10，优选5-6个环原子， 含有例如独立选自氮、氧或硫中的1-3个杂原子，优选一个杂原子的非 芳族单或双环基团。任选地，该杂环能够被独立选自卤素，烷基，烷氧 基，氧代羧基，烷氧基羰基等中的基团取代和/或在仲氮原子上(即-NH) 被烷基，芳基烷氧基羰基，烷基羰基或在叔氮原子上(即＝N-)被氧取代。 杂环基团的实例是吗啉基，吡咯烷基，哌啶基等，和烷基-吡喃-三醇基(尤 其对于R2)。
术语“二聚形式”是指其中式I的两种相同化合物的两个R1基团已 被普通单键置换或其中R1是谷胱甘肽-S-或半胱氨酸-S-或它们的酯和/或 烷基羰基或芳基羰基衍生物，例如乙酰基半胱氨酸-S-或苯甲酰基半胱氨 酸-S-，优选谷胱甘肽-S-，半胱氨酸-S-，乙酰基半胱氨酸-S-或苯甲酰基 半胱氨酸-S-的化合物。
术语“药学可接受的盐”是指保持游离碱或游离酸的生物效应，并且 非生物学或其它方面不良物质的那些盐。这些盐用无机酸如盐酸、氢溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、 肉铁质酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲 酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰 基半胱氨酸等形成。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游 离酸中来制备。由无机碱衍生的盐包括、但不限于钠、钾、锂、铵、钙、 镁盐等。由有机碱衍生的盐包括、但不限于伯、仲、和叔胺的盐，取代 胺，包括天然存在的取代胺类，环胺类和碱离子交换树脂，如异丙基胺， 三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸， N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。
“药学可接受的酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团上衍生化， 以提供在体内能够转化为母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括 生理可接受的和代谢不稳定酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲基硫甲基酯和 新戊酰氧基甲基酯。另外，与代谢不稳定酯类似，能够在体内产生通式 (I)的母体化合物的任何生理可接受的等同物是在本发明的范围内。
式(I)的化合物可用于抑制哺乳动物金属蛋白酶活性，尤其锌水解 酶活性。更具体地说，式(I)的化合物可用作治疗和预防与由内皮素转 化酶(ECE)活性引起的疾病相关的疾病的药物。抑制该酶将可用于治 疗心肌缺血，充血性脑功能障碍(sic)，心律不齐，高血压，肺动脉高压， 哮喘，脑血管痉挛，蛛网膜下腔出血，惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬 化，伯格氏病，高安氏动脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠 疾病，内毒素休克和败血症，以及伤口治疗和月经、青光眼的控制。另 外，这些化合物可用作抑制移植排斥，器官保护和治疗眼科疾病的细胞 生长繁殖抑制和脑保护剂。
更详细地说，本发明涉及式(I)的化合物：
其中
R1是氢，烷基羰基或芳基羰基；
R2是烷基，烯基，炔基，氰基烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基 羰基，烷基羰基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，烷基磺酰基，芳 基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，芳基(烷氧基羰基)烷基，芳基氨基甲酰 基，二芳基烷基，芳基(羧基烷基)酰胺，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰 基，环烷基，环烷基羰基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基 烷基，或者基团YR2是杂环基或R2是下式的基团：
R3是烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，环烷基，卤烷基，羧基 烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔 基，芳基，芳烷基，芳基烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳 氧基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，杂芳基，杂芳基烷基， 杂环基或杂环基烷基，以及在X是SO2的情况下，R3是羟基；
在m＝1的情况下，R4是氢，或者在m＝0的情况下，R4是烷基或氢；
R5是氢，烷基，芳基，或羧基烷基；
R6是氢，烷基，芳基，羧基烷基，芳基羰基，烷基羰基，芳基烷氧 基羰基，芳烷基；
R7是氢，芳基，烷基，芳烷基，杂环基烷基，芳基氨基，烷基(芳 基烷基)氨基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，或者烷基硫代烷基；
R8是羟基，烷基，芳基，氰基烷基，烷氧基，芳烷基，芳基烷氧基， 单或二烷基氨基，芳基氨基，芳基(烷基)氨基，氰基烷基氨基，芳烷 基(烷基)氨基，杂芳基，杂芳基烷基，或者杂环基；和
X是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-，-C(O)-NR5-，C(O)O-；
Y是-CH2，-O-，-NR6-或-S-；
m和p独立是0或1，n和q独立是1、2或3和o是0、1或2，前 提是n、o和p的总和是≥2和≤3；和
它们的二聚形式，和/或药学可接受的酯，和/或药学可接受的盐，优 选它们的药学可接受的酯，和/或药学可接受的盐，和最优选它们的药学 可接受的盐。
在优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中m和p是 0，n、o和q是1。更具体地说，本发明包括以下定义的通式(III)的化 合物：
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如以上所定义。
在本发明的优选实施方案中，R1是氢或烷基羰基，优选氢或乙酰基， 和更优选氢。
在本发明的进一步优选的实施方案中，R2是芳基，芳烷基，芳基烷 氧基烷基，芳基氨基甲酰基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰基，环烷 基，环烷基羰基，环烷基烷基或杂芳基烷基，更优选芳基，芳烷基，芳 基氨基甲酰基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺酰基或杂芳基烷基。在最 优选的实施方案中，R2是芳烷基和特别是任选被2-3个卤素原子取代的 苯基烷基，例如，2，4，5-三氟-苄基或2，5-二氟-苄基。
根据本发明，R3优选是烷基，卤烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷 基，环烷基，卤烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基，芳 烷基，芳烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，芳基 烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，杂芳基，杂芳基烷基或杂环基，更优 选烷基，芳烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，烷基环烷基，烷基环烷 基烷基，环烷基，杂芳基烷基或卤烷基，和最优选烷基，芳烷基，芳基， 芳氧基烷基或卤烷基，例如苯氧基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，4-氟-苄基，4- 羧基-苄基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基，2-溴苯基，丁烷-1-基，甲基， 苄基，叔丁基，2-氟-苯基，4-氟-苯基，2-甲氧基-羰基苯基，异丙基，萘 -2-基，萘-2-基，或者4-甲氧基-苯基。
在优选实施方案中，R4是氢。
在以上定义的化合物中，X优选是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-NR5-或C(O)O-，和更优选-S(O)2-，-C(O)-NH-或C(O)O-。
本发明包括以上定义的化合物，其中R5是氢，烷基，或羧基烷基， 优选氢。
在上述化合物中的R6优选是氢，烷基或芳烷基和更优选是氢。
在本发明的进一步优选的实施方案中，R7是氢或芳基和R8是羟基或 烷氧基。
在本发明中，Y优选是-O-或-NH-。
更具体地说，本发明包括其中R1是氢或烷基羰基，R2是被2-3个卤 素取代的苯基烷基，R3是烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基或卤烷基， 例如苯氧基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，4-氟-苄基，4-羧基-苄基，2，3-二氢 苯并[1，4]二噁烯-5-基，2-溴苯基，丁烷-1-基，甲基，苄基，叔丁基，2- 氟-苯基，4-氟-苯基，2-甲氧基-羰基苯基，异丙基，萘-2-基，萘-2-基或4- 甲氧基-苯基；
X是-SO2-，-CONH-，-C(O)-O-；和Y是-NH-或-O-的以上化合物。
本发明包括具有在式(IV)中所示的立体化学结构的如以上定义的化 合物：
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如以上所定义。
在最优选的实施方案中，本发明包括这样的式(IV)的化合物，其中 R1是氢或乙酰基和R2是二氟苄基或三氟苄基，例如2，4，5-三氟苄基或2，5- 二氟苄基-，和R3是苯氧基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，4-氟-苄基，4-羧基- 苄基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基，2-溴苯基，丁烷-1-基，甲基，苄基， 叔丁基，2-氟-苯基，4-氟-苯基，2-甲氧基-羰基苯基，异丙基，萘-2-基， 萘-2-基，或4-甲氧基-苯基和R4是氢，X是-S(O)2-，-CONH-，-C(O)-O-；和Y是-NH-或-O-的式(IV)的化合物。
本发明的优选实施方案是在实施例中举例的那些化合物。尤其，本发 明包括选自以下组中的化合物：
a)(3R，5S)-5-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫 醇；
b)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(2-氟- 苯基)-酰胺；
c)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸4-甲氧 基-苯基酯；
d)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯 基酯；
e)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸异丙基 酯；
f)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基 酯；
g)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸2，3-二 氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；
h)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁基 酯；
i)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异丙基 酯；
j)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氢- 苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯；
k)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基 酯；
l)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基酯；
m)(2S，4R)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氟-苯 基酯；
n)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基 羰基苯基酯；
o)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-溴-苯基 酯；
p)(3R，5S)-1-(丁烷-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫 醇；
q)(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇；
r)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苄基酰 胺；
s)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺；
t)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2-苯氧基-乙基)-酰 胺；
u)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基) 酰胺；
v)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸4-氟苄基酰胺；
w)4-{[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基氨基]-甲 基}-苯甲酸；
x)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；
y)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧 酸丁基酯；和
z)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-甲氧基羰基-苯基酯。
这些化合物在放射免疫测定中显示了0.5nM-100nM的活性值(D和 E)，参阅以下。
本发明还涉及含有以上定义的化合物和药学可接受的赋型剂的药物组 合物。
本发明的另一个实施方案涉及如以上定义的化合物作为活性成分在制 备包含以上定义的化合物的药物中的用途，所述药物用于预防和治疗由 内皮素转化酶(ECE)活性引起的疾病，尤其心肌缺血，充血性脑功能 障碍(congestive head failure)，心律不齐，高血压，肺动脉高压，哮喘， 脑血管痉挛，蛛网膜下腔出血，惊厥前期(pre-eclampsia)，肾疾病，动脉 粥样硬化，伯格氏病，高安氏动脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌， 胃肠疾病，内毒素休克和败血症，以及用于治疗伤口和控制月经，青光 眼，移植排斥，与细胞生长繁殖抑制、眼科和脑保护指征相关的疾病， 以及器官保护。
此外，本发明涉及上述化合物用于治疗或预防与心肌缺血，充血性脑 功能障碍，心律不齐，高血压，肺动脉高压，哮喘，脑血管痉挛，蛛网 膜下腔出血，惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬化，伯格氏病，高安氏动 脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠疾病，内毒素休克和败血 症相关的疾病，以及用于治疗伤口和控制月经，青光眼，移植排斥，与 细胞生长繁殖抑制、眼科和脑保护指征相关的疾病，以及器官保护的用 途。
另外，本发明包括用作治疗活性物质，尤其在与锌水解酶活性相关的 疾病如心肌缺血，充血性脑功能障碍，心律不齐，高血压，肺动脉高压， 哮喘，脑血管痉挛，蛛网膜下腔出血，惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬 化，伯格氏病，高安氏动脉炎，糖尿病并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠 疾病，内毒素休克和败血症中用作治疗活性物质，以及用于伤口复原和 控制月经，青光眼，移植排斥，与细胞生长繁殖抑制、眼科和脑保护指 征相关的疾病，以及器官保护的上述化合物。
本发明还包括治疗和/或预防性治疗心肌缺血，充血性脑功能障碍， 心律不齐，高血压，肺动脉高压，哮喘，脑血管痉挛，蛛网膜下腔出血， 惊厥前期，肾疾病，动脉粥样硬化，伯格氏病，高安氏动脉炎，糖尿病 并发症，肺癌，前列腺癌，胃肠疾病，内毒素休克和败血症，以及用于 治疗伤口和控制月经，青光眼，移植排斥，与细胞生长繁殖抑制、眼科 和脑保护指征相关的疾病，以及器官保护的方法，该方法包括将如以上 定义的化合物给药于人或动物。
本发明还涉及如以上定义的化合物用于抑制锌水解酶活性的用途。
本发明还涉及通过如以下所述的方法生产的以上化合物。
式(I)的化合物能够通过本领域已知或如下所述的方法来制备。除 非另有规定，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、m、p、 n、q如以上所定义。
方案I的步骤a)描述了羟基和氨基例如通过化合物1与六甲基二硅 氮烷在140℃的反应，随后与在THF中的R3SO2Cl或在二噁烷/H2O(BOC 保护)中的二碳酸二叔丁基酯/NaHCO3反应而全甲硅烷基化 (persilylation)。为了改变构型(经甲磺酰化法)，所得醇2用 MeSO3H/Ph3P/DIAD在甲苯中(室温到80℃)或(经溴化法)用 LiBr/DEAD/Ph3P在THF中(4℃到室温)或(经氯化法)用Ph3P/CCl4在 CH2Cl2中(3℃到室温)处理。在保持构型(经甲磺酰化法)的情况下， 醇2能够通过与MeSO2Cl/吡啶/DMAP(0℃到室温)反应来转变为式3 的化合物。
为了引入被保护硫结构部分，例如三苯基甲烷硫醇或者4-甲氧基苄 基硫醇，式3的化合物用K-Ot-Bu在DMF中处理(对于Br：0℃到室温； 对于Cl：0℃；对于Mes：室温到100℃)。对于步骤d，式4、8和9的 相应化合物能够根据本领域已知的方法，例如用LAH在THF中在-20℃ 下，或用Red-Al在甲苯/THF中在-50℃下处理来获得。
方案1
至于化合物6至化合物7的反应，可以使用Amdt-Eister反应(在q＝2 的情况下：在室温下用NaOH在EtOH中水解，随后在0℃到室温下添加 (COCl)2，在CH2Cl2中的催化剂DMF，获得相应的酰氯，随后与三甲基 甲硅烷基重氮甲烷在THF/CH3CN中在0℃到室温下反应，获得相应的重 氮乙酮，再在-25℃到室温下用苯甲酸银在MeOH/THF中重排成甲基酯， 获得7)。对于q＝3，将式6的化合物水解(在室温下用NaOH在EtOH中进行)，随后形成相应的Weinreb酰胺(例如，HCl·H2NOMe/NMM， EDCI，HOBT)和转化为醛(LAH，-78到-30℃，在THF中)。所得化 合物能够通过Homer-Emmons反应(例如，(EtO)2P(＝O)CH2COOEt，在 THF中的NaH)，随后双键还原和酯还原((a)在MeOH中的Mg，在THF 中的LAH，在-20℃下)和BOC置换(例如(a)在CH2Cl2中的TFA，-20 ℃到室温，(b)NaHCO3/EtOAc，(c)ClCOOR3/Et3N或转化为后面所述的 所有其它R3X)来转化。
为了引入Y＝NR2，SR2或N-杂环(步骤g)，式8或9的化合物可以 进行甲磺酰化(1.1eq MeSO2Cl/1.5吡啶/1eq DMAP；在Y是胺的情况下， 反应例如用1eq NaI，纯胺在100℃下进行，对于R2是吡咯、咪唑的Y， 或X是S，反应用1eq NaI，NaH在DMF中在0℃到室温下进行，随后 硫醇去保护，例如通过用TFA/Et3SiH在0℃到室温处理(R1是Trt)，或 用TFA/Et3SiH在0到80℃(R1是PMB)处理。用于引入Y＝NR2的供选 择方法包括化合物8或9与1.1eq MeSO2Cl/1.5eq吡啶/1eq DMAP(甲 磺酰化)反应，随后用NaN3，DMF在80℃下处理16小时，以获得叠氮 化物。该化合物然后在引入新R3X之后被转化为Y＝NR2(＝胺类或三唑类)。
为了引入新R3X(在R3X是BOC的情况下)，叠氮化物可以是通过 与TFA，CH2Cl2在-20℃到室温下反应，随后与ClCO2R3，iPr2NEt，CH2Cl2 或R3NCO在THF中在0℃到室温下反应(或转化为下述所有其它的 R3X)，随后叠氮化物还原(例如Ph3P，THF，H2O或NaBH4，MeOH)， 再随后还原胺化(例如醛，SnCl2，NaBH3CN，MeOH)去保护的BOC。 在必须引入R6的情况下，该化合物用R6Br/K2CO3在乙腈中在室温下处 理，随后硫醇去保护(例如Et3SiH，TFA，0℃到室温，或Et3SiH，TFA， MeCN，在室温下，或者在BOC的存在下通过例如用iPr3SiH在TFA/CH2Cl2 中在0℃到室温处理，用于选择性三苯甲基-硫醇去保护)。
引入新取代基YR2和XR3的另一方法包括将醇8或9氧化为醛(例 如用(COCl)2/DMSO/iPr2NEt在-65℃到室温在CH2Cl2中进行)，形成亚胺 (例如用相应的伯胺/MgSO4在室温下在CH2Cl2中进行16小时)，还原为 胺(例如用NaBH4在MeOH中在40℃下进行)，Y＝NHR2的FMOC-保护 (例如用FMOC-Cl/iPr2NEt/催化DMAP在0℃到室温进行)，BOC-去保 护(例如用TFA在CH2Cl2中在0℃到室温下进行)，随后与R3NHSO2Cl反应(在例如iPr2NEt中，0℃到室温)(或者转化为下述所有其它R3X)， FMOC去保护(例如用Et2NH在THF中)，和硫醇去保护(例如用Et3SiH在TFA中在80℃下进行)。
其中YR2为三唑的化合物可以通过步骤g通过上述叠氮化物与相应 的烷基/胺COCH2酮/酯/酰胺/芳基和K2CO3的反应(在DMSO中，40℃ 下，3天)，随后硫醇去保护(例如用Et3SiH，TFA在0℃到室温或用Et3SiH， TFA，MeCN在室温下)来制备。选择方案是相应的叠氮化物与烷基/胺 COCH2酯，K2CO3，DMSO，在40℃下反应3天，随后酯水解(例如LiOH， THF)和如上所述硫醇去保护。
在引入新取代基R3X(在R3X是BOC情况下)的情况下，相应的化 合物可以经步骤g通过BOC去保护(TFA，CH2Cl2，-20℃到室温)，随 后与式R3OCOCl和iPr2NEt/CH2Cl2的化合物反应或转化为下述所有其它 R3X来制备。
在YR2表示酚醚的情况下，酚可以经步骤g在Mitsunobu条件下(例 如DEAD/Ph3P/PhOH，在THF中)引入，以及在R1是Trt的情况下，随 后与例如TFA/Et3SiH在0℃到室温下反应，或者在R1是PMB的情况下， 随后与例如TFA/Et3SiH在0到80℃下反应。在YR2表示氨基甲酸酯的情 况下，相应的化合物5可以由步骤g通过与异氰酸酯/NMM在甲苯中在 室温下反应，随后任选与相应的烷基-，环烷基-卤化物，溴乙酸烷基酯和 NaH在DMF中在0℃到室温下反应来获得。如果YR2表示醚，相应的化 合物5可以由步骤g通过O-烷基化(例如NaH，R2-卤化物，DMF，0 ℃到室温)或通过用相转移条件O-烷基化(例如R2-卤化物/50％NaOH， Bu4NHSO4)来获得。在该反应之后，可以与例如TFA/Et3SiH在0℃到室 温下(R1是Trt)，或者在R3是PMB的情况下，随后与例如TFA/Et3SiH在0到80℃下反应。
含有式(II)的基团的化合物可以经步骤g通过相应起始化合物8或 9与NaH，R2-卤化物/NaI，DMF反应，以及在R2含有COOtBu的情况 下，(a)与TBA在CH2Cl2中在-20℃下反应和(b)与EDCl/HOBT胺在 CH2Cl2中反应，以便形成相应的酰胺，或者在R2含有COO-烷基-的情况 下，(a)与1N NaOH在THF/EtOH中反应以获得酸来制备。两种途径通 过与Et3SiH在TFA中在0℃到室温下反应来完成。
在其中YR2是醚的化合物中，基团R3X可以随之变化：对于O-烷基 化，式8或9的化合物可以例如与NaH/反应性R2Br在DMF中在0℃到 室温下反应，随后BOC去保护(例如用TFA在CH2Cl2中在-20℃到室温 下进行)，以获得作为起始原料的胺。
在R3X是氨基甲酸酯的情况下，这些起始化合物可以与R3OCOCl/吡 啶在THF中反应，或者与(a)R3OH/Cl3COCl/喹啉反应(氯甲酸酯的形成)， 随后与NaH反应。在R3X是磺酰胺的情况下，起始化合物可以与 R3SO2Cl/(i-Pr)2EtN/催化剂DMAP在ClCH2CH2Cl中在室温下反应。在R3X是脲的情况下，起始化合物可以与异氰酸酯在EtOH中在室温下反应。 在R3X是烷基化脲的情况下(即引入R5)，起始化合物可以与异氰酸酯 在EtOH中在室温下反应，随后与相应的烷基卤化物/K-OtBu在0℃到室 温下反应。在R3X是酰胺的情况下，起始化合物可以与 RCOOH/EDCI/DMAP反应(形成酸酐，随后添加起始胺，-10℃到室温)， 或者作为选择方案与RCOOH/EDCI/DMAP在室温下反应。在R3X是硫 酰胺的情况下(R3是NH2)，起始化合物可以与氨基磺酸2，4，6-三氯苯基 酯/Et3N在CH2Cl2中在40℃下反应或用本领域中已知的其它方法来反应。 在R3X是SO2OH的情况下，起始化合物可以与氯磺酸/2-甲基吡啶反应。 在R3X是烷基化硫酰胺的情况下(即引入R5)，起始化合物可以与NaH/ 烷基卤化物在DMF中在0℃到室温反应。硫醇释放然后能够通过在 TFA/Et3SiH中在室温下反应来获得。
方案1的步骤h包括通过式4的化合物与(a)NaH/反应性R2Br在DMF 中在0℃到室温下反应，随后(b)与KSAc在DMF中在100℃下反应来制 备其它衍生物的反应途径。相应硫醇能够通过以上化合物与含水LiOH在EtOH中在0℃到室温下反应来获得。
方案1的步骤i示出了其中Y是C的式5的化合物的制备方法。式4 的化合物用NaOH在EtOH中在室温下处理，随后形成Weinreb酰胺(例 如通过与HCl·H2NOMe/NMM，EDCI，HOBT在0℃到室温下反应)，随后 形成相应的酮(例如通过与R2-MgBr在THF中在0℃到室温下反应)，BOC 去保护(例如用TFA在CH2Cl2中在-20℃到室温下进行)，随后与 R3OCOCl/NMM在CH2Cl2中反应(或者转化为前面所述的所有其它 R3X)，再将酮还原成亚甲基和硫醇去保护(例如用Et3SiH在TFA中在80 ℃下进行18小时)。
方案2
在方案2中示出了其它反应途径：式2的化合物可以通过化合物1 的羟基和氨基的全甲硅烷基化(例如与纯HMDS在120℃反应)和制备 相应的甲基酯(步骤a)(例如R3SO2Cl，iPr2NEt，THF，如果是酸，那 么例如是MeOH，HCl)来获得。方案2的步骤b示出了相应叔丁基二甲 基甲硅烷基醚或例如叔丁基醚的形成(例如通过与TBDMSCl/DBU在 CH3CN中在0℃到室温下反应，或者通过与异丁烯，BF3·OEt2在CH2Cl2 中在-30到-20℃下反应)。步骤c包括化合物2与LiBH4在THF中在-20 ℃到室温下的反应或与LAH在-15℃下在醚中的反应，以便获得化合物4。
在R2Y是R2N的情况下，方案2的步骤d示出了邻苯二甲酰亚胺在 Mitsunobu条件下的引入(例如邻苯二甲酰亚胺，DEAD/Ph3P，在THF 中，3-80℃)。这之后可以进行叔丁基二甲基甲硅烷基醚去保护(例如， 对于t-BuMe2Si：与TBAF在THF中在室温下反应)，随后与例如 MeSO3H/DIAD/Ph3P在甲苯中在室温到80℃下反应，随后例如与 KSCOCH3在DMF中在100℃下反应，随后邻苯二甲酰亚胺去保护和二 硫化物形成(例如通过与CH3NH2，EtOH在室温下反应2天，此后可以 与R2SO2Cl或R2COCl，在CH2Cl2中的DMAP，或R2CO2H，TPTU反应， 或者通过与R2Br和N-甲基吗啉在CH2Cl2中反应来进行N-烷基化)。这 之后可以进行侧链控制，例如用LiOH在THF/H2O中水解。方案2的步 骤e示出了二硫化物还原为硫醇(例如用nBu3P/CF3CH2OH/H2O在0℃下 或DTT，2M K2CO3，MeCN)。
在R2Y为R2O的情况下：这类化合物可以通过在步骤f和g中所示 的反应来获得。这些反应可以包括(步骤f)化合物4与R2Br/NaH在DMSO 中在室温下的反应或与2，2，2-三氯亚氨基乙酸苄基酯/CF3SO3H在CH2Cl2/ 环己烷中在室温下反应(这里，R2-侧链可以通过与10％Pd/C/H2在EtOH/ 二噁烷中反应来控制)，或者反应用PhOH/Ph3P/DIAD在THF中在室温 下进行。在所有反应之后，可以在0℃到室温下在TFA中除去t-Bu-醚。 为了制备式7(步骤g)的化合物，(如果m＝0：为了改变构型)可以通 过在Mitsunobu条件下形成硫代乙酸酯(例如用CH3COSH/Ph3P/DIAD在 THF中在0℃到室温下进行)来获得化合物6，随后形成硫醇(例如通过 与MeONa在MeOH中在O℃下反应；附加用在MeOH中的1N Na2CO3 控制可能的侧链)，或者(如果m＝0；为了保持构型)化合物6反应，例 如形成甲磺酸酯(用MeSO3H/Et3N/Ph3P/DIAD在甲苯中在0℃到85℃下 进行)，随后制备硫代乙酸酯(例如用KSCOCH3在DMF中在100℃下进 行)和形成硫醇(用MeONa在MeOH中在0℃下进行)。
方案3示出了用于制备式(I)的化合物的其它途径。步骤a包括通 过化合物1与例如R3SO2Cl/DMAP在CH2Cl2中在室温下反应或与Et3N在CH2Cl2(回流)中反应来制备化合物2，随后进行单水解(例如用1M NaOH在MeOH/H2O中回流20分钟和酸用例如BH3·THF在THF中在0℃下还 原)。步骤c示出了(例如用R2Br/NaH在DMSO中在室温下进行)烷基 化，随后酯还原(例如用LAH在-15℃下在醚中进行)。步骤e包括形成 硫代乙酸酯(例如用CH3COSH/Ph3P/DIAD在THF中在0℃到室温下进 行)，随后形成硫醇(例如用MeONa在MeOH中在0℃下进行)。步骤f 示出了两种酯的还原(例如用LAH在THF中在0℃下进行)，随后的单 烷基化(例如用R2Br/NaH在DMF中在-15℃进行，步骤g)。该途径可 以继之以形成甲磺酸酯(例如用MeSO2Cl/Et3N在Et2O中在-20℃到室温 下进行)，形成硫代乙酸酯(例如用KSCOCH3在DMF中在100℃下进行) 和形成硫醇(用LAH在回流Et2O中进行)。步骤h描述了制备单-对甲 苯磺酸酯的其它方法(例如用p-TosCl/Et3N/催化DMAP在THF中在室温 下进行)，随后引入三苯甲基硫醇盐(例如用Ph3CSH/Kot-Bu在DMF中 在室温下进行)，形成甲磺酸酯(步骤i，用MeSO2Cl/Et3N在THF中在0 ℃到室温下进行)，随后形成酚醚(例如用PhOH/NaH的DMF溶液在室 温下进行)，或者另外醇直接用R2Br/NaH在DMF中在-15℃到室温下烷 基化和最后形成硫醇(例如用Et3SiH的TFA溶液在0℃到室温下进行)。
方案3
方案4
方案4在步骤a中示出了硫醇基团的选择性保护(例如通过与Ac2O/ 吡啶在CH2Cl2中在室温下反应；起始化合物能够通过上述STrt或SPMB 保护的醇的去保护来得到，例如用Et3SiH在TFA中进行)。S-乙酰化醇 然后与(a)1，2，3，4-四-O-乙酰基-t-去氧-β-L-吡喃甘露糖(mannospyranose)/三 甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯在CH2Cl2中在0℃下反应，随后所有乙酰 基用NaOMe在MeOH中在0℃下裂解。
方案5示出了用于合成位阻硫醇的反应途径。步骤a显示了本领域已 知的起始原料的Swern-氧化(例如用(COCl)2/DMSO/Et(i-Pr)2N在CH2Cl2 中进行)。步骤b示出了通过Wittig反应引入亚甲基(例如，用 Kt-BuO/CH3PPh3Br在THF中在室温到70℃下进行)。步骤c示出了用混合 酸酐还原(例如用iBuOCOCl/NMM在THF中在-5℃到室温下进行，然 后在0℃下将混合物加入到水中的NaBH4中，再加热到室温)，随后将相 应的醇烷基化(例如用NaH/R2Br在THF中在0℃到室温下进行)。步骤 d显示了形成环氧化物(例如用mCPBA在CH2Cl2中在室温下进行)，随 后形成硫杂丙环(例如用KSCN在EtOH/H2O中在室温下进行或用 PO(OMe)2SCl在CH2Cl2中进行)。所得到的非对映体可用本领域已知的 方法来分离。步骤e示出了硫杂丙环的开环(例如用LiHBEt3在THF和 LAH中进行)和所得二硫化物的还原(例如用P(Bu)3/H2O在三氟乙醇 /CH2Cl2进行)。
方案6示出了其它衍生物的合成：对于Y是NH：步骤a包括N-酰 化(NH的保护，例如AcCl，iPr2NEt，聚合物担载的4-(N-苄基-N-甲基 氨基)吡啶，CH2Cl2)或N-CBz-保护(例如用BnOCOCl，iPr2NEt，聚合 物担载的4-(N-苄基-N-甲基氨基)吡啶，CH2Cl2)，随后选择性BOC去保 护(例如用TFA，CH2Cl2，在-20℃到室温)和与反应性R3衍生物反应(例 如R3CO2Cl，iPr2NEt，聚合物担载的4-(N-苄基-N-甲基氨基)吡啶，CH2Cl2； 步骤c(或者转化为前面定义的所有其它R3X))和形成硫醇(例如用iPr3SiH， TFA，CH2Cl2)。
对于Y是C-，被保护的-N-，O-或S-取代基，方案6的步骤e示出了 通过游离硫醇与例如AcCl在吡啶中或与PhCOCl在吡啶中在0℃到室温 反应或(b)在DMF/0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.2)中合成S-衍生物(例如 用BOC-Cys(Npys)-OH＝2-(BOC-Cys)二硫烷基-3-硝基-吡啶或Ac- Cys(Npys)-OH＝2-(乙酰基-Cys)二硫烷基-3-硝基-吡啶)来形成式(I)的 硫醇抑制剂的S-化合物。Y是保护N-原子(Y去保护)的反应能够例如 用HBr/AcOH在EtOAc中选择性进行。步骤f示出了如上所述的硫醇的 形成。 R＝烷基，芳基，O-芳烷基 方案6
本发明还涉及上述方法，尤其制备如以上定义的化合物的方法，包括 式V的化合物与
a)R2-卤化物反应，以便引入-OR2基团；或
b)将式(V)的化合物甲磺酸化，随后与H R6N-R2或HSR2或HN-杂环反应，以便引入-NR6-R2或-SR2基团或-N-杂环；
任选随后将R3-X基团转化为不同的基团和/或去保护和/或释出硫醇；
其中R1、R3、R4、X、Y、m、n、o、q和p如以上所定义和A是HS-保护基团。
根据它们抑制金属蛋白酶活性，尤其锌水解酶活性的能力，式I的化 合物能够用作治疗和预防与血管收缩发生增加相关的疾病的药物。这些 疾病的实例是高血压，冠状动脉疾病，心功能不全，肾和心肌缺血，肾 功能不全，组织断离，脑缺血，心肌梗塞，偏头痛，蛛网膜下腔出血， 雷诺综合症和肺动脉高压。它们还能够用于动脉粥样硬化，预防气囊诱 导的血管扩张之后的再狭窄，炎症，胃和十二指肠溃疡，小腿溃疡，革 兰氏阴性败血症，休克，肾小球肾炎，肾绞痛，青光眼，哮喘，治疗和 预防糖尿病并发症和环孢菌素给药的并发症，以及与内皮素活性相关的 其它疾病。
式(I)的化合物用于抑制金属蛋白酶活性，尤其锌水解酶活性的能 力可以通过本领域普通技术人员已知的各种体内和体外检测来证实。
A)细胞培养
稳定的人脐静脉内皮细胞系(ECV304)如所述那样在“细胞工厂” 中培养，直到融合为止(Schweizer等人，1997，Biochem.J.328：871-878)。 在融合时，细胞与胰蛋白酶/EDTA溶液分离，并通过低速离心机收集。 细胞颗粒用磷酸盐缓冲盐水pH7.0洗涤1次和在-80℃下储存，直到使用。
B）由ECV304细胞产生的ECE的溶解
如果没有另外规定，所有工序在0-4℃下进行。将1×109细胞的细 胞颗粒悬浮在50ml的缓冲液A(20mM Tris/HCl，pH7.5，含有5mM MgCl2， 100μM PMSE，20μM E64，20μM亮抑蛋白酶肽)中，再超声破碎。将 所得细胞匀浆在100,000gav下离心60分钟。弃上清液，所得膜颗粒在50ml 缓冲液A中匀化和如上述那样离心。在缓冲液A中的膜部分的洗涤重复 2次。最终膜制剂在50ml缓冲液B中匀化(缓冲液A+0.5％Tween 20(v/v)，0.5％CHAPS(w/v)，0.5％洋地黄皂甙(w/v))，再在4℃下搅拌2 小时。此后，剩余的膜部分如上述那样沉降。所得含有溶解的ECE的透 明上清液在1.0ml等分试样中在-120℃下储存，直到使用。
C)ECE试验
该试验测量由人big ET-1产生的ET-1量。为了测量大数目的样品， 设计了在96孔板上进行的试验。酶反应和所产生的ET-1的放射免疫学 检测在相同的孔中进行，使用特别开发和最优化的包被技术。
D)板的包被
将Fluoronunc Maxisorp White(编号437796)96孔板在UV Stratalinker 2400(Stratagene)中用1焦耳照射30分钟。然后在96孔板中填加300μl 蛋白A溶液(2μg/ml，在0.1M Na2CO3 pH9.5中)/孔和在4℃下孵化48小 时。包被板能够在4℃下储存长达3周，直到使用。
在使用之前，丢弃蛋白A溶液，板用BSA在0.1M Na2CO3，pH9.5中 的0.5％溶液在4℃下封闭2小时。
用双蒸水洗涤板，再准备进行ECE试验。
D)筛选试验
将试验化合物在DMSO中溶解和稀释。将10μl的DMSO加入孔中， 随后加入125μl的含有200ng big ET-1的检测缓冲液(50mM Tris/HCl， pH7.0，1μM质膜金属内肽酶(Thiorphan)，0.1％NaN3，0.1％BSA)。酶反 应通过添加50μl的溶解ECE(在检测缓冲液中稀释1∶30-1∶60倍(v/v)) 来开始。酶反应在37℃进行30分钟。酶反应通过添加10μl 150mM ETDA， pH7.0来终止。
E)放射免疫测定
主要如早先所述那样进行ET-1 RIA(Loffler，B.-M.和Maire，J.-P.1994， Endothelium 1：273-286)。向含有EDTA终止酶反应混合物的板添加25μl 的含有20000cpm(3-(125I)Tyr)-内皮素-1的检测缓冲液和25μl的ET特异抗 血清AS-3(在检测缓冲液中稀释，1∶1000)。板在4℃混合下孵化过夜。 此后，用板洗涤器吸入液相，再用双蒸水洗涤板一次。向洗过的板添加 200μl闪烁鸡尾酒(cocktail)(Microscint 40 LSC-Cocktail，Parkard，code 6013641)，然后在Topcount中以2分钟/孔对各板进行计数。
用合成ET-1的最终浓度为0-3000pg ET-1/孔的板制备标准曲线。在 所有板中，进行最高ECE活性(在10μl DMSO的存在下)和ET-1免疫 反应性(在10mM EDTA或100μM磷酰二肽(phosphoramidon)的存在下) 的本底形成的控制。试验重复三次。
F)动力学试验
所述试验模式能够用于通过改变在试验中所使用的底物浓度来测定所 用ECE制剂以及不同ECE抑制剂(即，Km，Ki)的动力学特性。
G)细胞型ECE试验
人EXE-1c如所述那样在MDCK细胞中稳定表达(Schweizer等人， 1997，Biochem.J.328：871-878)。将细胞在24孔板中在补加10％(v/v)牛 胎血清(FBS)，0.8mg/ml基因菌素，100i.u./ml青霉素和100μg/ml链霉 素的Dulbecco改良型伊格尔介质(DMEM)中在湿化空气/CO2(19∶1)气 氛中培养到融合。在ECE试验之前，该介质用0.5ml DMEM-HBSS1∶1， 补加0.1％(w/v)BSA的10mM HEPES pH7.0替换。抑制剂以1％的最终浓 度在DMSO中添加。酶反应通过添加0.42μM人big ET-1来开始，并在 37℃下在孵化箱中进行1.5小时，快速去除孵化介质和如上所述等分试样 通过放射免疫测定法来分析所产生的ET-1。
ECE筛选试验通过测定磷酰二肽的特性抑制剂常数(IC50 0.8±0.2μM) 和CGS 314447(IC5020±4nM)来评估[ De Lombaert，Stephane；Stamford， Lisa B.；Blanchard，Louis；Tan，Jenny；Hoyer，Denton；Diefenbacher，Clive G.； Wei，Dongchu；Wallace，Eli M.；Moskal，Michael A.；et al.Potent non-peptidic dual inhibitors of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase 24.11.Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)，7(8)，1059-1064]。测定所有三种抑 制剂，获得的IC50值明显不同于在文献中所述的那些值，但用不同的测 定程序来测量。在细胞型试验中，磷酰二肽显示了4μM的IC50。该试验 获得了关于抑制剂在更接近生理条件下(例如当ECE被插入正常质膜环 境中时)的抑制能力的其它信息。重要的是，筛选试验在1μM质膜金属 内肽酶(Thiorphan)的存在下进行，以阻止由于NEP 24.11的作用引起的任 何潜在big ET-1降解。当在有或无质膜金属内肽酶的情况下测量ET-1的 形成量时，在预先实验中从MDCK-ECE-1c转染细胞中不存在NEP活性。 在后续实验中，在孵化介质中不添加质膜金属内肽酶。
根据以上方法，本发明的化合物显示了大约0.5nM到大约100μM的 在放射免疫测定(D和E)中的活性值。优选的化合物显示了0.5nM到 100nM的值。
如前面所述，含有式I的化合物的药物以及生产这些药物的方法也是 本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I的化合物和如果需要的一 种或多种其它治疗有价值的物质制成盖伦给药形式。
药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬或软 明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式给药。还能够以直肠方式，例如 使用栓剂；局部或经皮方式，例如使用软膏、乳剂、凝胶或溶液；或非 肠道方式，例如使用注射用溶液来给药。
为了制备片剂、包衣片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊，本发明的化合物可 以与药学惰性无机或有机赋型剂混合。片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊的适 合的赋型剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或它 的盐。
供软明胶胶囊用的适合赋型剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或 液体多元醇等；根据活性成分的性质，然而软明胶胶囊可以完全不需要 赋型剂。
为了制备溶液和糖浆，可以使用的赋型剂包括例如水，多元醇，蔗糖， 转化糖和葡萄糖。
对于注射用溶液，可以使用的赋型剂包括例如水，醇，多元醇，甘油 和植物油。
对于栓剂和局部或经皮应用，可以使用的赋型剂例如包括天然或硬化 油，蜡，脂肪和半固体或液体多元醇。
该药物组合物还可以含有防腐剂，抗氧化剂，溶解剂，稳定剂，润湿 剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，增香剂，改变渗透压用的盐，缓冲剂， 包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗有价值的试剂。
其中式I的化合物以有效量给药的剂量取决于特定活性成分的性质， 病人的年龄和需要量和给药的方式。虽然当表明这样有必要时能够超过 所引用的上限，一般，可以考虑0.1-100mg/kg体重/日的剂量。
具体实施方式
以下具体实施例作为帮助实施本发明的指导来提供，不是本发明范围 的限制。
实施例
所有反应在氩气下进行。
A)缩写：EtOAc乙酸乙酯，EtOH乙醇，THF四氢呋喃，Et2O二乙 醚，MeOH甲醇，CH2Cl2二氯甲烷，EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙 基碳化二亚胺盐酸盐，HOBT 1-羟基苯并三唑，DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(1，5-5)，LAH氢化锂铝，LDA二异丙基氨基化锂，DEAD偶 氮二羧酸二乙酯，DIAD偶氮二羧酸二异丙基酯，DMAP 4-二甲基氨基 吡啶，TBAF氟化四丁基铵，iPr2NEt N-乙基二异丙基胺，Ph3P三苯基膦， P(Bu)3三苯基膦，Red-Al溶液二氢化-双(2-甲氧基乙氧基)-铝酸钠溶液， NMM N-甲基吗啉，Et3N三乙基胺，Cl3COCl＝双光气＝氯甲酸三氯甲 酯，PMB对甲氧基苄基，Trt三苯甲基＝Ph3CSH，DTT 1，4-二硫基-DL- 苏糖醇，BOC-Cys(Npys)-OH 2-(BOC-Cys)二硫烷基(sulfanyl)-3-硝基-吡 啶，Ac-Cys(Npys)-OH2-(乙酰基-Cys)二硫烷基-3-硝基-吡啶。
B)选择性BOC-去保护的一般方法：
15.1mmol N-BOC-S-三苯甲基化合物在30ml CH2Cl2中的溶液在-20 ℃下用34ml TFA处理，并在5.5h小时的过程中升温至室温。蒸发反应 物，再用饱和NaHCO3水溶液/EtOAc(3x)处理，获得游离氨基三苯甲基硫 烷。
C)EDCI-偶联的一般方法：
Weinreb-酰胺形成：将13.6mmol羧酸在150ml CH2Cl2中的溶液在0 ℃下用95.2mmol N-甲基吗啉，0.37g(2.72mmol)HOBT，6.26g(32.64mmol) EDCI和2.92(29.92mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理。反应在室温下 搅拌一整夜，再在10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)之间分配。有机相用饱 和NaCl水溶液洗涤和用Na2SO4干燥。用硅胶急骤层析法(己烷/EtOAc1∶1)纯化，获得了甲氧基-甲基-氨基甲酰基衍生物。
D)酯水解的一般方法：
将5.38mmol羧酸甲基酯的溶液溶解在150ml EtOH中，再用10.8ml (10.8mmol)1N NaOH水溶液在RT下处理。在3h之后，蒸发反应物，再 倒入10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)中。有机相用10％NaCl水溶液洗 涤，再用Na2SO4干燥，获得羧酸。
E) S-去保护的一般方法：
方法1：不稳定对甲氧基-苄基硫烷基化合物的TFA/三乙基硅烷去保 护：将0.15mmol对甲氧基苄基硫烷基的溶液溶解在2ml TFA中，冷却 到0℃和用0.24ml(1.5mmol)三乙基硅烷处理，在室温下搅拌22h(反应 之后进行TLC，如果必要再次用0.24ml(1.51mmol)三乙基硅烷处理和搅 拌30h)。蒸发的残余物通过快速硅胶柱纯化，获得了硫醇化合物。
方法2：稳定性对甲氧基-苄基硫烷基化合物的TFA/三乙基硅烷去保 护：将0.25mmol对甲氧基-苄基硫烷基和0.4ml(2.5mmol)三乙基硅烷的 溶液在80℃下加热1分钟到1.5小时(随后进行TLC)，冷却到RT和蒸 发。从Et2O/戊烷中结晶出来，获得了硫醇化合物。
方法3：单一化合物的三苯甲基去保护：将0.58mmol三苯甲基硫烷 基在5.8ml TFA中的溶液在0℃下用0.92ml(5.78mmol)三乙基硅烷处理， 在10分钟之后，在室温下蒸发，再通过急骤硅胶层析法(己烷/EtOAc4∶1) 来纯化，从而获得硫醇化合物。
方法4：并行合成的三苯甲基去保护：将0.32mmol三苯甲基保护的 化合物的溶液溶解在1.5ml乙腈/0.4ml TFA/0.1ml三乙基硅烷中，在室温 下一夜之后，通过制备性HPLC纯化(RP18，CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)， 获得了游离硫醇。
方法5：在BOC的存在下的三苯甲基去保护：将在CH2Cl2(15- 20ml/mmol)中的1eq三苯甲基保护的化合物用10eq三异丙基硅烷和10eq TFA在0℃或RT下处理，直到不能检测到起始原料为止。将该溶液倒在 饱和NaHCO3溶液上，无机相用CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥和蒸发，以及通过急骤层析法纯化，获得了游离胺。
实施例1：起始原料
实施例1.a
醇：将40g(220mmol)的L-羟基脯氨酸甲基酯盐酸盐(悬浮在甲苯中 和在减压下蒸发以便除去水进行两次)悬浮在600ml六甲基二硅氮烷中， 再回流2小时。将溶液在减压下蒸发，再溶解在100ml THF中。缓慢添 加49.9g(220mmol)的2-萘磺酰氯在200ml的THF中的溶液，再在室温下 搅拌16小时。添加150ml H2O，在l小时之后，蒸发溶剂。残留物在水 /EtOAc(3x)之间分配，有机相用10％NaCl洗涤和用Na2SO4干燥，获得 60.4g(82％)的(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，MS： 335(M+)。
以类似方式制备以下化合物：
L-羟基脯氨酸苄基酯盐酸盐和1-萘磺酰氯获得了(2S，4R)-4-羟基-1-(萘 -2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，MS：411(MH+)；
L-羟基脯氨酸苄基酯盐酸盐和甲烷磺酰氯获得了(2S，4R)-4-羟基-1-甲 烷磺酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，mp132-133℃，MS：300(MH+)；
L-羟基脯氨酸甲基酯盐酸盐和甲烷磺酰氯在用CH2Cl2萃取后获得了 (2S，4R)-4-羟基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，mp115.5-117℃， MS：164(M-COOMe-)。
实施例1.b
经甲磺酰化法：将13.9ml(215mmol)甲磺酸，29.8ml(215mmol)三乙 胺和58.7g(224mmol)三苯基膦在150ml甲苯中的双相溶液加入到60g (179mmol)(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在300ml 甲苯中的悬浮液中，再进行机械搅拌。在添加44.9ml(233mmol)的偶氮二 羧酸二异丙基酯(放热！)之后，溶液在80℃下加热2.5小时。在室温下 添加300ml水，再用EtOAc(3×300ml)萃取。有机相用10％KHSO4(2 ×100ml)水溶液、10％NaCl(2×150ml)水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和 蒸发，获得180g的粗产物。用急骤层析法分离(EtOAc/己烷1∶1)，获得 63.7g(86％)的(4S，2S)-4-甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基 酯。
在室温下将64.2g(167mmol)的三苯基甲烷硫醇缓慢加入到 17.9g(160mmol)的叔丁醇钾在300mlDMF中的溶液中，再机械搅拌30分 钟。然后通过最后用冰浴冷却，在20℃下添加63g(152mmol)的(4S，2S)-4- 甲烷磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在300ml DMF中 的溶液。将反应物在100℃下加热1.3小时，冷却，蒸发到400ml和用250ml 饱和NH4Cl/EtOAc(3×300)水溶液萃取。有机相用10％NaCl水溶液洗涤， 干燥(Na2SO4)和蒸发。进行急骤层析法(CH2Cl2/MeOH 99∶1)，获得了 58.6g(65％，(2S，4R)/(2R，4R)-异构体大约4∶1，1H-NMR)和9.2g(10％， (2S，4R)/(2R，4R)-异构体大约1∶1，1H-NMR)的(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，MS：594(MH+)。
制备以下化合物：
(2S，4R)-4-羟基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在80℃下3.75小 时之后获得了(4S，2S)-4-甲烷磺酰基氧基-1-(甲基磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲 基酯，再用三苯基甲烷硫醇盐在100℃下加热45分钟，获得了(2S，4R)-1- 甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，((2S，4R)/(2R，4R)- 异构体大约9∶1，1H-NMR)，MS：482(MH+)；
(2S，4R)4-羟基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在80℃下5小时 之后获得了(4S，2S)-t1-甲烷磺酰基-4-甲烷磺酰基氧基-吡咯烷-2-羧酸苄基 酯，再用4-甲氧基苄基硫醇/叔丁醇钾加热30分钟，获得了(2S，4R)-1-甲 烷磺酰基-4-甲烷磺酰基氧基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，mp91-92℃，MS： 453(M+NH4 +)；
实施例1.c
经溴化法：在1.5-4.5℃之间的温度下，经0.5小时的时间向76.5g (291.6mmol，6eq)三苯基膦在650ml THF中的溶液添加44.6ml(286.8mmol， 5.9eq)DEAD在70ml THF中的溶液。在添加42.2g(486.1mmol，10eq)LiBr之前，将溶液搅拌0.5小时，再将反应混合物重新冷却到4℃，以便添加 20g(48.6mmol)(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在 75ml THF中的溶液。在室温下搅拌3小时之后，添加水，浓缩悬浮液， 再溶解在700ml EtOAc和水中。分离各层，无机层用100ml EtOAc(3x)萃 取，以及合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥和蒸发。通过在EtOAC/ 己烷中结晶来除去氧化三苯基膦，母液通过硅胶柱层析法用己烷来纯化：
EtOAc 3∶1获得了13.4g(62％)的呈无色固体的(2S，4S)-4-溴-1-(萘-2-磺 酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，mp 97-98℃，MS：473(MH+)。
将3.38g(30.1mmol，1.1eq)叔丁醇钾在150ml DMF中的溶液用4.4ml (31.5mmol，1.15eq)4-甲氧基苄基硫醇在0℃下处理。将该溶液在RT下搅 拌1小时，之后添加12.99g(27.4mmol)(2S，4S)-4-溴-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-2-羧酸苄基酯在100ml DMF中的溶液。将反应物在室温下搅拌一整 夜，在真空下除去DMF，以及将残留物再溶解在EtOAc和1M KHSO4水 溶液中。分离各层，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。粗油用 己烷/EtOAc(3∶1-2∶1)作为洗脱剂通过急骤层析法来纯化，获得了7.23g(48％) 的呈浅黄色固体的(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-2-羧酸苄基酯，mp90-91℃，MS：547(M+)。
制备以下化合物：
(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯与4-甲氧基苄基 硫醇叔丁醇钾获得了(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸 1-叔丁酯2-甲基酯，MS：382(MH+)。
实施例1.d
经氯化法：将374g(1.48mol)(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔 丁酯2-甲基酯在1.6L CH2Cl2中的溶液用680g(2.6mol)三苯基膦处理，冷 却到3-5℃和用1.24L(12.8mol)CCl4处理10分钟，在该温度下2小时之 后，停止冷却，反应温度在2小时内上升到35℃。将它冷却到20℃，再 搅拌另外45分钟。在添加4L正庚烷之后，将反应物蒸发到2.9L，冷却 到O℃，过滤，残留物用相同的方式处理2次，第三次通过将残留物再次 溶解在2L CH2Cl2中来处理。将溶剂蒸发，再用己烷/叔丁基甲基醚9∶1作 为洗脱剂用硅胶过滤。蒸发溶剂，获得了347g(89％)的(2S，4S)-4-氯-吡咯 烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，MS：246(MH+)。
将76g(0.68mol)叔丁醇钾在1.5L DMF中的溶液冷却(-3℃)，再在0.8L DMF中(最高1℃)用202g(0.73mol)三苯基甲烷硫醇缓慢处理(1.5h)。 在0℃下2.5小时之后，添加161g(0.61mol)的(2S，4S)-4-氯-吡咯烷-1，2-二 羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯在0.35L DMF中的溶液。反应物在2℃下搅拌 一整夜，蒸发，溶解在1.5L EtOAc中，倒入2.7L饱和NH4Cl水溶液中 和用EtOAc(2x)萃取。有机相用NaHCO3饱和水溶液洗涤，用Na3SO4干 燥和蒸发。用己烷/EtOAc(95∶5-7∶3)进行硅胶柱层析法，获得了268g(87％) (2S，4R)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，MS： 504(MH+)。
实施例1.e
酯还原，方法A：在15分钟内将57ml(57mmol，1M THF溶液)加入 到28.2g(47.5mmol，(2S，4R)/(2R，4R)-异构体，约4∶1)(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰 基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在460ml THF中的冷溶液 中。将反应物搅拌20分钟，冷却到-78℃和用15g硅胶/15g MgSO47H2O在 60ml 10％KHSO4水溶液中的悬浮液骤冷。将悬浮液在室温下搅拌15分 钟，过滤和用THF洗涤。在蒸发THF之后，将残留物溶解在CH2Cl2中， 用Na2SO4干燥和蒸发，获得了29.2g粗产物。用CH2Cl2/EtOAc(2.5％)到 CH2Cl2/EtOAc(10％)进行急骤硅胶柱层析法，获得了21.7g(81％)的 (2S，4R)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲醇和1.0g(4％) 的[(2R，4R)4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，MS：566(MH+)。
制备以下化合物：
(2S，4R)-1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯 [(2S，4R)/(2R，4R)-异构体大约9∶1]获得了异构纯(2S，4R)-(1-甲烷磺酰基-4- 三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇，MS：471(M+NH4 +)；
(2S，4S)-1-甲烷磺酰基-4-甲烷磺酰氧基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯获得了 (2S，4R)-[1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]甲醇，MS： 331(M)；
(2S，4R)-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基 酯获得呈无色固体的(2S，4R)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基]-甲醇，mp114-115℃，MS：444(MH+)；
(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基 酯获得了(2S，4R)-2-羟甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯，MS：252(M-COOt-Bu)；
(2S，4S)-4-氯-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯获得了(2S，4S)-4-氯 -2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：162(M-t-BuO)。
实施例1.f
酯还原，方法B：将35g(69mmol)(2S，4R)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷- 1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯在380ml甲苯/60ml THF中的溶液在-47℃ 到-50℃用44g(152mmol)二氢化-双(2-甲氧基-乙氧化)铝酸钠在甲苯中的 70％溶液(Red-Al的3.5M甲苯溶液)处理。在-50℃下3小时和-30℃下 1小时之后，将溶液倒入水(1L)与40g的柠檬酸中，再用EtOAc(2x)萃取。 有机相用Na2SO4干燥和蒸发。用己烷/EtOAc(7∶3)进行硅胶柱层析法，获 得了23.0(69％)的(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯，MS：476(MH+)。
实施例1.g
根据Podlech & Seebach，Liebigs Ann.(1995)，7，1217-28的合成：将 3.0g(5.38mmol)(2S，4R)-1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲 基酯的溶液溶解在150ml EtOH中，和在室温下用10.8ml(10.8mmol)1N NaOH水溶液处理。在3小时之后，蒸发反应物，再倒入10％KHSO4水 溶液/EtOAc(3x)中。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，再用Na2SO4干燥， 获得了2.43g(97％)的(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2- 羧酸，mp64-69℃，MS：446(M-H)-。
将25g(93mmol)(2S，4R)-1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧 酸在265ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用2滴DMF处理，随后用8ml (99mmol)草酰氯处理。在0℃下15分钟之后，将反应物在室温下搅拌2 小时，蒸发，再溶解在260ml THF/CH3CN 1∶1中。然后在0℃下添加58.5ml (117mmol)的三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液在己烷中的2M溶液将反应物 在室温下搅拌16小时，蒸发，再倒入H2O/EtOAc中。有机相用Na2SO4 干燥，蒸发，再用己烷/EtOAc(7∶3-1∶1)通过急骤硅胶柱层析法纯化，获 得了12.4g(48％)的(2S，4R)-2-重氮-1-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-2-基)-乙酮，MS：509(M+NH4 +)。
与以上类似，由(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2- 羧酸(与2.3eq.三甲基甲硅烷基重氮甲烷)以57％的收率获得了(2S，4R)-2- 重氮-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酮，MS： 621(M+NH4 +)。
将12g(24.4mmol)(2S，4R)-2-重氮-1-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基 -吡咯烷-2-基)-乙酮在96ml MeOH/67ml THF中的溶液冷却(-25℃)，再在 黑暗中用0.62g(2.7mmol)苯甲酸银在13.9ml(99.7mmol)三乙胺中的溶液处 理。将反应物加热到室温和在RT下搅拌1小时，蒸发，用H2O/EtOAc萃取和用己烷/EtOAc(7∶3)进行急骤硅胶柱层析法，获得了8.7g(72％)的 (2R，4R)-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酸甲基酯， MS：496(MH+)。
与以上类似，由(2S，4R)-2-重氮-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-2-基]-乙酮以72％的收率获得了(2R，4R)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酸甲基酯，MS 625(M+NH4 +)。
按照酯还原方法A的工序，由(2R，4R)-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷-2-基)-乙酸甲基酯获得了(2R，4R)-2-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇，MS：468(MH+)。
按照酯还原方法A的工序，由(2S，4R)-2-重氮-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酮获得了(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙醇，MS：580(MH+)。
实施例1.h
其它起始化合物：由(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二 羧酸1-叔丁酯2-甲酯的水解(参阅酯的水解的一般方法)获得了(2S，4R)- 4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯，MS：(M-H)366。
将5g(13.6mmol)(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸 1-叔丁酯20-5620在150ml CH2Cl2中的溶液用10.5(95.2mmol)N-甲基吗 啉，0.37g(2.72mmol)1-羟基苯并三唑，6.26g(32.64mmol)EDCI和 2.92g(29.92mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理。将反应物在室温下搅拌 一整夜，再在10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)之间分配。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤和用Na2SO4干燥。用急骤硅胶柱层析法纯化(己烷/EtOAc1∶1)，获得了3.6g(62％)的(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(甲氧基-甲 基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：411(MH+)。
将1.5g(3.5mmol)(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(甲氧基-甲基-氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解在15ml中的溶液加入到-78℃的在 50ml THF中的4.2ml LAH(4.2mmol，1M THF溶液)中。将反应升温至-30 ℃，冷却到-78℃和用1.2g硅胶/1.2g MgSO4·7H2O在5ml 10％KHSO4 水溶液中的悬浮液骤冷。将悬浮液在室温下搅拌15分钟，过滤，再用THF 洗涤。在蒸发THF之后，将残留物溶解在CH2Cl2中，用Na2SO4干燥和 蒸发，获得了1.2g(98％)的(2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：351(M+)。
将0.91g(4.08mmol)膦酸乙酸三乙酯在10ml THF中的溶液首先用 0.18g(4.08mmol)55％NaH处理，在冷却(-78℃)之后，用1.2g(3.4mmol) (2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯处理。 将反应加热到室温，再搅拌一整夜。冷却溶液(0℃)，先后用1ml MeOH和10ml饱和酒石酸Na/K水溶液处理，在10分钟后，用10％NaHCO3水 溶液处理。过滤水相，萃取(EtOAc 2X)和干燥有机相(Na2SO4)，蒸发和用 硅胶柱纯化(己烷/EtOAc 9∶1到7∶3)，获得了0.57g(40％)的(2S，4R)-2-(2-乙 氧基羰基-乙烯基)-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS： 422(MH+)。
以与文献类似的方式[Hudlicky，T.；Sinai-Zingde，G.；Natchus，M.G. Tetrahedron Lett.(1987)，28(44)，5287-90]，0.35g(0.84mmol)(2S，4R)-2-(2- 乙氧基羰基-乙烯基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在 20ml MeOH中的溶液用0.122g(5.04mmol)镁处理，再在室温下搅拌5小 时。蒸发反应物，在EtOAc中悬浮和过滤2次，获得了0.38g(定量)的 (2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯，MS：410(MH+)。
在酯还原方法A的工序之后，(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(2- 甲氧基羰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获得了(2R，4R)-2-(3-羟基丙基)-4- (4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：382(MH+)。
在BOC-去保护的工序(选择性BOC去保护的一般方法)之后， (2R，4R)-2-(3-羟基丙基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获 得了(2R，4R)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，MS：282 (MH+)。
将615mg(2.19mmol)(2R，4R)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2- 基]-丙-1-醇和0.34ml(2.40mmol)三乙胺在5ml CH2Cl2中的溶液冷却到-10 ℃，再用0.31ml(2.29mmol)氯甲酸丁酯缓慢处理。在该温度20分钟之后， 反应物用冷(0℃)10％KHSO4水溶液/Et2O(3x)萃取。有机相用饱和 NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。用己烷/EtOAc(2∶1-1∶1)进 行急骤硅胶柱层析法，获得了340mg(32％)的(2R，4R)-2-(3-丁氧基羰基氧 基-丙基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯和230mg(28％)的 (2R，4R)-2-(3-羟基丙基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯， MS：382(MH+)。
用类似的方法：
经由(2S，4R)-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇由(2S，4R)-2-羟甲 基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获得了(2S，4R)-2-羟甲基-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：476(MH+)。
实施例2：胺类(经甲磺酰化法)
将14.14g(25mmol)的(2S，4R)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-2-基]-甲醇在300ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用2.14ml(27.7mmol)甲烷 磺酰氯，3.02ml(37.5mmol)吡啶，3.05g(25mmol)DMAP处理，再在室温 下搅拌4小时。将反应混合物倒入用1N HCl酸化的EtOAc/H2O中。有 机相用10％NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发，获得15.98g(99％) 的甲磺酸(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲酯， MS：644(MH+)。
以类似方式制备以下化合物：
由(2S，4R)-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-甲醇以 82％的收率获得了(2S，4R)-甲磺酸1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)- 吡咯烷-2-基甲酯，MS：410(MH+)。
由(2R，4R)-2-(3-羟基-丙基)-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁 酯获得了(2R，4R)-2-(3-甲磺酰基氧基丙基)-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯 烷-1-羧酸丁酯，MS：460(MH+)。
由(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇获得了 甲磺酸(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酯， MS：563(MH+)。
由(2S，4R)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲 醇获得了呈白色固体的甲磺酸(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲酯，mp 127℃，MS：522(MH+)。
由(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获得了呈 白色固体的(2S，4R)-2-甲磺酰基氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯，MS：554(MH+)。
由(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙醇获 得了呈白色泡沫的(2R，4R)-甲磺酸2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-2-基]-乙酯，MS：658(MH+)。
由(2R，4R)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇用2.2当 量甲烷磺酰氯和2当量的DMAP(2R，4R)-甲磺酸获得了3-[1-甲磺酰基-4- (4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙基酯，MS：438(MH+)。
方法A：200mg(0.31mmol)甲磺酸(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-2-基甲酯和47mg(0.31mmol，1.0eq)碘化钠溶解在5ml 4-哌 啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)中，加热到100℃并保持3小时，再在真 空下除去过量胺。将所得残留物溶解在EtOAc和5％NaHCO3水溶液中， 分离各层，有机层用水(3x)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。
将相物料(2S，4R)-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 基]-哌啶-4-羧酸乙酯溶解在6.5ml乙腈和3ml TFA中，加入0.5ml(3.1mmol) 三乙基硅烷，以及反应在40℃下搅拌3小时。小心加入40ml饱和NaHCO3 水溶液，分离各层，再用EtOAc萃取无机层。有机层用水和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥和蒸发。残留物用EtOAc/己烷1∶2通过急骤硅胶柱层析法 纯化，获得了45mg(30％，2步)的呈无色油的(2S，4R)-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺 酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯，MS：463(MH+)。
以类似的方式，但用哌啶(5ml，100℃，2H)，苯胺(4ml，100℃，12h)，苄 胺(4ml，100℃，8h)，2-氟苄基胺(2ml，100℃，8h)，N-苄基甲胺(4ml，100℃， 8h)，二乙胺(4ml，100℃，8h)，2，4-二氟苄胺(3ml，100℃，8h)，2，5-二氟苄 胺(3ml，100℃，8h)，N-乙基-o-氟苄胺(3ml，100℃，12h)，2，3-二氟苄胺(3ml， 100℃，12h)，2，3，5-三氟苄胺(2ml，100℃，12h)，2，3，6-三氟苄胺(2ml，100℃， 12h)，N-甲基-2-苯基乙胺(4ml，100℃，2h)，苯乙基胺(4ml，100℃，2h)， 和二苄胺(4ml，100℃，12h)代替4-哌啶甲酸乙酯(5ml，100℃，3h)。
制备出了以下化合物：
呈白色固体的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-3-硫 醇，mp90℃，MS：391(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯基氨基甲基-吡咯烷-3-硫醇， MS：399(MH+)；
呈无色固体的(3R，5S)-5-(苄基氨基-甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫 醇，mp90℃，MS：413(MH+)；
呈无色油的(3R，5S)-5-[(2-氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇，MS：431(MH+)；
呈无色油的(3R，5S)-5-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷 -3-硫醇，MS：427(MH+)；
呈浅黄色油的(3R，5S)-5-二乙基氨基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫 醇，MS：379(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-5-[(2，4-二氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇，MS：449(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-5-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇，MS：449(MH+)；
呈黄色油的(3R，5S)-5-{[乙基-(2-氟-苄基)氨基]-甲基}-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-3-硫醇，MS：459(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-5-[(2，3-二氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇，MS：449(MH+)；
呈无色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-[(2，3，5-三氟-苄基氨基)-甲基]-吡 咯烷-3-硫醇，MS：467(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-[(2，3，6-三氟-苄基氨基)-甲基]-吡 咯烷-3-硫醇，MS：467(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-5-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇，MS：441(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(苯乙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-硫 醇，MS：427(MH+)；
呈白色树胶的(3R，5S)-5-[(二苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇，MS：503(MH+)。
方法B：将300mg(0.73mmol)(2S，4R)-甲磺酸1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基酯和109mg(0.73mmol)的NaI在5ml苄 胺中的淤浆在油浴中加热到100℃，在库格尔若蒸馏器中在50-70℃/1 托下蒸发，再用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)萃取。有机相用Na2SO4干 燥，蒸发，以及让残留物从Et2O/戊烷中在-20℃下结晶出来，获得了 200mg(65％)的(2S，4R)-苄基-[1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯 烷-2-基甲基]-胺，mp 63-64℃，MS：421(MH+)。
(方法2)：将100mg(0.24mmol)的(2S，4R)-苄基-[1-甲烷磺酰基-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-胺溶解在8.5ml TFA中，再用 0.38ml(2.38mmol)三乙基硅烷在0℃下处理。将反应物加热一整夜，在80 ℃下加热1.5小时和蒸发，在水(10ml)/Et2O(2×10ml)之间分配。将水冷冻 干燥，获得90mg(91％)的(3R，5S)-5-(苄基氨基-甲基)-1-甲烷磺酰基-吡咯 烷-3-硫醇三氟乙酸酯，MS：301(MH+)。
以类似的方法：
甲磺酸(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酯和 苯胺获得了(3R，5R)-1-甲磺酰基-5-(2-苯基氨基-乙基)-吡咯烷-3-硫醇三氟- 乙酸酯(1∶1)，mp122.5-123℃，MS：301(MH+)。
(2S，4R)-甲磺酸1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲酯 与N-苄基甲胺获得了(3R，5S)-5-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1-甲磺酰基-吡咯 烷-3-硫醇三氟乙酸酯，MS：315(MH+)。
方法C：将130mg(0.257mmol)(2R，4R)-2-(3-甲磺酰基氧基-丙基)-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，0.037ml(0.514mmol)吡咯和 38.6mg(0.257mmol)NaI在0.4ml DMF中的溶液在0℃下用 22.4mg(0.514mmol)55％NaH处理，并经一夜升温到室温。反应物用冷 却饱和NH4Cl水溶液中和，再萃取(EtOAc3x)。有机相用10％NaCl水溶 液洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，再通过急骤硅胶柱纯化(己烷/EtOAc 9∶1)， 获得75mg(68％)的(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(3-吡咯-1-基-丙 基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：431(MH+)。
(方法1)：将0.065g(0.151mmol)(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)- 2-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯的溶液溶解在2ml TFA中，冷却 到0℃和用0.24ml(1.51mmol)三乙基硅烷处理，在室温下搅拌22小时， 再次用0.24ml(1.51mmol)三乙基硅烷处理，在另外30小时之后，蒸发的 残留物通过急骤硅胶柱纯化(CH2Cl2/EtOAc 99∶1)，获得了10mg的 (2S，4R)-4-巯基-2-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：311 (MH+)。
以类似的方法：
(2R，4R)-2-(3-甲磺酰基氧基-丙基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1- 羧酸丁酯与咪唑获得了(2S，4R)-2-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸丁酯，MS：312(MH+)。
(2R，4R)-甲磺酸3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]- 丙酯与吡咯获得了(3R，5R)-1-甲磺酰基-5-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-3-硫 醇，MS：289(MH+)。
实施例3：硫醚
将300mg(0.73mmol)(2S，4R)-甲磺酸1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-吡咯烷-2-基甲酯和109mg(0.73mmol)的NaI在3ml DMF中的淤浆 用0.35ml(2.93mmol)苄基硫醇和96mg(2.2mmol)55％NaH处理。反应在2 小时过程中升至室温，再用饱和NHCl4水溶液/EtOAc(3x)后处理。有机 相用Na2SO4干燥，蒸发，再通过结晶(Et2O)纯化，获得了158mg(49％)的 (2S，4R)-2-苄基硫烷基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯 烷，mp69-71℃，MS：438(MH+)。
(用于稳定甲氧基-苄基硫烷基的TFA/三乙基硅烷，方法2)：100mg (0.23mmol)的(2S，4R)-2-苄基硫烷基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-吡咯烷溶解在8.2ml TFA中，再在0℃下用0.35ml(2.38mmol)三乙 基硅烷处理。将反应物预热一整夜，在80℃下加热2.5min和蒸发。急骤 硅胶柱(CH2Cl2/EtOAc 99∶1)获得了15mg(21％)的(3R，5S)-5-苄基硫烷基甲 基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，mp 101.5-103.5℃，MS：318(MH+)。
实施例4：胺类(经叠氮化物法)
向10.12g(19.4mmol)甲磺酸(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基在65ml DMF中的溶液添加1.78g(27.4mmol， 1.4eq)NaN3。将溶液在80℃下搅拌一整夜，再冷却和添加水。分离各相， 无机相用Et2O萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥， 再蒸发。用己烷研磨，获得了7.8g(86％)的呈白色固体的(2S，4R)-2-叠氮 基甲基-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷，mp143℃，MS： 469(MH+)。
类似地，制备以下化合物：
由甲磺酸(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲酯 获得了呈白色泡沫的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷，MS：591(MH+)。
由(2S，4R)-2-甲磺酰基氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯获得了呈黄色油的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯，MS：501(MH+)。
由(2S，4R)-甲磺酸1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲 酯获得了呈白色晶体的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄 基硫烷基)-吡咯烷，MS：357(MH+)。
由甲磺酸(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酯 获得了呈浅黄色泡沫的(2S，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷，MS：493(MH+)。
由(2R，4R)-甲磺酸-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2- 基]-乙酯获得了呈白色泡沫的(2R，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-(萘-2-磺酰基)- 4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS：605(MH+)。
实施例4.a：甲胺-最优化
斯托丁格-NH2形成
1.7g(2.9mmol)(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷 基-吡咯烷用2.3g(8.8mmol，3eq)的三苯基膦在12ml THF和0.5ml H2O中 在RT下处理2天。溶液用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaHCO3水溶液 萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。残留物用CH2Cl2/MeOH 95∶5 通过急骤硅胶柱层析法纯化，获得了1.6g(99％)的呈白色泡沫的(2S，4R)- C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺，MS：565 (MH+)。
类似地，制备以下化合物：
由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷获得了呈浅黄色固体的(2S，4R)-C-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺，mp88-89℃，MS：443(MH+)。
由(2R，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷获得了呈白色泡沫的(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-2-基]-乙胺，MS：579(MH+)
还原胺化：
将250mg(0.56mmol)(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-2-基]-甲胺和58μl(0.5mmol)o-甲苯甲醛在1ml MeOH中的溶液用 57mg(0.3mmol，0.6eq)SnCl2和38mg(0.6mmol，1.2eq)NaBH3CN在1ml MeOH中的溶液在室温下处理，随后分裂保护基团(方法3)，获得了呈 白色固体的(3R，5S)-5-[(2-甲基-苄基氨基)-甲基-1-(1-萘-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇，mp122℃，MS：427(MH+)。
类似地，制备以下化合物：
a)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和2，4-二甲氧基苯甲醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方 法3)获得了呈无色油的(3R，5S)-5-[(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-甲基]-1-(萘- 2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：473(MH+)。
b)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和4-吡啶羧甲醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方法3) 获得了呈黄色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲 基}-吡咯烷-3-硫醇，MS：414(MH+)。
c)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和3-吡啶羧甲醛及保护基团的后续分裂(方法3)获得了呈无色油的 (3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-3-硫 醇，MS：414(MH+)。
d)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和3-氟-对-茴香醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方法3) 获得了呈无色油的(3R，5S)-5-[(3-氟-4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺 酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：461(MH+)。
e)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和苄氧基乙醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方法3)获得 了呈无色油的(3R，5S)-5-[(2-苄氧基-乙基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇，MS：457(MH+)。
f)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺 和2-噻吩羧甲醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方法3)获 得了呈无色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}- 吡咯烷-3-硫醇，MS：419(MH+)。
g)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和环己烷羧甲醛及保护基团的后续裂解(三苯甲基去保护，方法3)获 得了呈无色油的(3R，5S)-5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇，MS：418(MH+)。
由(2S，4R)-C-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]- 甲胺和异丁醛及保护基团的后续分裂(方法2)获得了呈白色固体的 (3R，SS)-5-(异丁基氨基-甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，mp 73℃， MS：379(MH+)。
由(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙胺和 2，5-二氟苯甲醛及保护基团的后续分裂获得了呈无色油的(3R，5R)-5-[2- (2，5-二氟-苄氨基)-乙基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：463(MH+)。
由(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[呈浅 褐色泡沫，MS：475(MH+)]制备(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，进一步与2，5-二氟苯甲醛以与还原胺化类似地方 式反应，获得了呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：601(MH+)，再根据三苯甲基 分裂法(方法5)处理，获得了呈无色液体的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨 基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：359(MH+)。
实施例4.b：N-吡咯烷：氨基甲酸酯
(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与TFA 在CH2Cl2中反应(按照选择性BOC-去保护的一般方法)，获得了呈浅黄 色油的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS：501(MH+)。
(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和氯甲酸苄酯/N-乙 基二异丙基胺在CH2Cl2中反应(参阅氨基甲酸酯合成，方法A)，随后 进行斯托丁格还原，获得了呈白色泡沫的(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-1-羧酸苄酯，MS：509(MH+)。
与还原胺化和去保护类似，(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-1-羧酸苄酯和2，5-二氟苯甲醛反应，随后裂解三苯甲基保护基团， 获得了呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1- 羧酸苄酯，MS：393(MH+)。
以类似方式，由(2S，4R)-2-叠氮基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷制备以下 化合物，但用氯甲酸4-氟苯基酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸2-萘基酯、氯 甲酸1，4-苯并二噁烷-5-基酯代替氯甲酸苄酯[Eitel & Hammann，I. Benzodioxan-N-methylcarbamates useful as insecticides or acaricides.S. African，14pp.ZA 6800512 680627.]以及分别由1-萘乙醇和2-萘乙醇就地 制备氯甲酸酯，(通过用氯甲酸三氯甲酯，喹啉的CH2Cl2溶液处理，参 阅氨基甲酸酯，方法B)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸4-氟-苯酯，MS：397(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸异丙酯，MS：345(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸萘-2-基酯，MS：429(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯(dioxin)-5-基酯，MS：437(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸丁酯，MS：359(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸2-萘-1-基乙酯，MS：457(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸2-萘-2-基乙酯，MS：457(MH+)。
实施例4.c：N-吡咯烷：硫酰胺
在-65℃下，向4.2ml(48.65mmol，1.2eq)草酰氯在100ml CH2Cl2中的 溶液添加6.5ml(89.19mmol，2.2eq)DMSO在20ml CH2Cl2中的溶液，在10 分钟之后，在20分钟内添加14.33g(40.54mmol，1.0eq)(2S，4R)-2-羟甲基- 4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在60ml CH2Cl2中的溶液。 将溶液在-68℃下搅拌1.5小时，之后添加28ml(162.16mmol，4eq)iPr2NEt， 再将反应混合物加热至室温。溶液用1M KHSO4萃取，合并的无机相用 CH2Cl2萃取和有机相用Na2SO4干燥，再蒸发，获得了14.18g(99％)的 (2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。粗产 物在不进一步纯化的情况下进行以下反应。
向14.18g(40.54mmol)的(2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯在250ml CH2Cl2中的溶液添加4.88g MgSO4，随后添 加4.8ml(40.9mmol，1.0eq)2，5-二氟-苄基胺。将悬浮液在RT下搅拌一整 夜，过滤，再蒸发。粗黄色油用EtOAc/己烷1∶3通过急骤层析法纯化， 获得了17.31g的呈黄色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基亚氨基)-甲基]-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90％，2步)。
在40℃下，向17.31 g(36.32mmol)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基亚氨基)- 甲基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在120ml MeOH中 的溶液缓慢添加1.64g(43.58mmol，1.2eq)NaBH4。将溶液在该温度下搅拌 另外90分钟，小心加入水，再浓缩该溶液。将残留物再溶解在EtOAc中 和用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。用EtOAc/己烷1∶1 进行急骤层析法，获得了呈黄色油的11.57g(67％)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄 基氨基)-甲基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：479 (MH+)。
在0℃下，向3.19g(6.67mmol，1eq)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲 基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在10ml CH2Cl2中的溶 液添加1.35ml(8.0mmol，1.2eq)EtNiPr2，随后添加2.07g(8.0mmol，1.2eq)氯 甲酸9-芴基甲酯和催化量的DMAP。将该溶液在室温下搅拌一整夜，添 加5％NaHCO2溶液(pH9)，分离各层，以及用CH2Cl2萃取无机层。合并 的有机层用1M KHSO4和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。粗产物用 EtOAc/己烷1∶3作为洗脱剂通过急骤层析法来纯化，获得了呈白色泡沫 的3.81g(82％)(2S，4R)-2-{[(2，5-二氟-苄基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-氨基]- 甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，再直接进行下一 次反应。
在0℃下，向2.27g(3.24mmol)(2S，4R)-2-{[(2，5-二氟-苄基)-(9H-芴-9- 基甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯在10ml CH2Cl2中的溶液添加3.4ml TFA，以及将该溶液在室温下搅拌 2小时。蒸发溶剂，以及粗油依次用甲苯、己烷和Et2O再溶解和蒸发， 获得了作为TFA盐的褐色油状物的2.46g(2S，4R)-(2，5-二氟-苄基)-[4-(4-甲 氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。
在0℃下，向300mg(0.42mmol)作为TFA盐的(2S，4R)-2，5-二氟-苄 基)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲 酯在5ml CH2Cl2中的溶液添加290μl(1.68mmol，4eq)EtNiPr2，随后添 加l21mg(0.59mmol，1.4eq)苄基氨磺酰氯。将溶液在室温下搅拌48小时， 添加1M KHSO4，分离各层和无机层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用1M KHSO4和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。在0℃下，将粗产物溶解 在4.2ml Et2NH∶THF(1∶1)中，再在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，用己烷 再溶解和蒸发残留物2次，再在真空中干燥。将褐色油溶解在4ml TFA 和0.7ml(4.2mmol)Et3SiH中，再在80℃下搅拌2小时。将溶液浓缩，再 溶解在EtOAc和NaHCO3溶液中，分离各层，无机层用EtOAc萃取，合 并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。粗产物用CH2Cl2/MeOH95∶5通过急骤层析法纯化，获得了16.8mg(10％，3步)的呈白色油的 (2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-磺酸苄基酰胺， MS：427(MH+)。
以类似的方式，但用环丙基氨磺酰氯和正丁基氨磺酰氯代替苄基氨磺 酰氯，制备以下化合物：
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-磺 酸环丙基酰胺，MS：377(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-磺 酸丁基酰胺，MS：393(MH+)。
实施例4.c：N-吡咯烷：脲
根据BOC-裂解实施例一般方法B(变化0℃，2小时)，由(2S，4R)-2- 叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备(2S，4R)-2-叠氮 基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷。
在0℃下，280mg(0.7mmol)(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基 -吡咯烷用87μM(0.77mol，1.1eq)异氰酸丁酯在5ml THF中的溶液处理， 再将该溶液在RT下搅拌45分钟。蒸发溶剂，残留物通过急骤层析法纯 化，获得了278mg(80％)的呈白色泡沫的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁基酰胺。
将275mg(0.55mmol)(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基)-吡咯 烷-1-羧酸丁基酰胺在8ml乙醇中的溶液用83mg(2.2mmol)NaBH4在80 ℃下处理18小时。按份添加另外175mg(4.6mmol)NaBH4，以及在80℃ 下搅拌反应物，直到不能检测到起始原料为止。将该溶液倒入饱和NHCl4 溶液中，用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。 进行柱层析，获得了呈白色泡沫的213mg(82％)(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁基酰胺，再用2，5-二氟苯甲醛(实施例4a) 直接进行根据还原胺化的后面的反应，随后裂解三苯甲基(方法3)，获 得了呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸丁基酰胺，MS：358(MH+)。
类似地，由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和2-氟苯 基异氰酸酯或苄基异氰酸酯和2，5-二氟苯甲醛制备以下化合物：
呈白色固体的(2S，4R)-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸(2-氟-苯基)-酰胺，mp 126℃，MS：396(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸 苄基酰胺，MS：392(MH+)。
实施例5：在甲胺上的第二取代基(Y＝N)
将6.94g(14.5mmol)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-(4-甲氧基- 苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解在170ml乙腈中，再用3ml (20.3mmol，1.4eq)溴乙酸叔丁酯和18.6g(134.9mmol，9.3mmol)K2CO3在 RT下处理2天。通过过滤除去固体，有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，再蒸发，获得了9.02g(定量)的呈橙色油的(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基 甲基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯，MS：593(MH+)。
将397mg(0.67mmol)(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-苄基)-氨 基]-甲基}-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在RT下用4.2ml HCl在EtOAc中的1N溶液处理。将反应混合物浓缩，再用醚研磨，获 得了250mg(76％)的呈浅褐色固体的(2S，4R)-[(2，5-二氟-苄基)-[4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基]-乙酸叔丁酯，再根据实施例4b 通过用氯甲酸丁酯处理转化为(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-苄基) 氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯。
将250mg(0.42mmol)(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-苄基)氨 基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯用670μl(4.2mmol， 10eq)三乙基硅烷在7.5ml TFA中的溶液在80℃下处理1.5小时。蒸发溶 剂，将残留物再溶解在甲苯中，并蒸发。粗物料通过急骤层析法纯化， 获得了85mg(49％)的呈浅褐色油的(2S，4R)-2-{[羧甲基-(2，5-二氟-苄基)-氨 基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：417(MH+)。
类似地，(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯用2，5-二氟-苄基溴处理，获得了(2S，4R)-2-{[双(2，5-二 氟-苄基)氨基]-甲基}-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，再根据一 般方法B(变化0℃到RT)用TFA处理，得到了(2S，4R)-双-(2，5-二氟苄 基)-(4-三苯甲基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基)-胺黄色油，MS：627(MH+)。
使用对在4a和4c中的反应叙述的工序，由(2S，4R)-双(2，5-二氟-苄 基)-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基)-胺和2-萘磺酰氯，氯甲酸N-丁 酯，氯甲酸N-苄酯，氯甲酸对甲氧基苯基酯，氯甲酸异丙酯制备以下化 合物：
呈无色油的(2S，4R)-5-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：575(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷 -1-羧酸丁酯，MS：485(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷 -1-羧酸苄酯，MS：519(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷 -1-羧酸4-甲氧基苯酯，MS：535(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷 -1-羧酸异丙酯，MS：471(MH+)。
根据三苯甲基裂解法(方法5)处理(2S，4R)-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二 氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得了 呈无色油的(2S，4R)-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：493(MH+)。
实施例6：甲胺：酰胺和磺酰胺
11g(83.9mmol)L-羟基脯氨酸溶解在110ml六甲基二硅氮烷中，加热 到120℃过夜，冷却到室温，再蒸发。将油状残留物溶解在110ml THF 中，添加16.5ml(79.7mmol，0.95eq)N-乙基-吗啉，随后经60分钟添加 18.25g(79.7mmol，0.95eq)2-萘磺酰基氯在130ml THF中的溶液。将溶液 在RT下搅拌50h，添加15ml乙醇，再将溶液搅拌15分钟。此时，添加 400ml Et2O和250ml饱和NaHCO3水溶液，再分离各层。将含水层酸化， 用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，再浓缩。分 离出黄色固体状的17.39g(65％)(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2- 羧酸，mp 140℃，MS：321(MH+)。
将38.97g(121.4mmol)(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸 溶解在97ml MeOH中，添加在MeOH中的64.5ml 1.75M(112.8mmol) HCl，将溶液加热到回流并保持3小时，再浓缩。用己烷研磨，获得了 41.4g(定量)的呈褐色固体的(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸 甲酯，MS：335(MH+)。
在0℃下，将29ml(194mmol，1.6eq)DBU加入到41.4g(121.4mmol) (2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯在150ml乙腈中的悬 浮液中。向所得溶液按份添加29.25g(194mmol，1.6eq)TBDMSCl，再将 反应物在RT下搅拌一整夜。在浓缩之后，粗油用EtOAc/己烷1∶2通过 硅胶柱层析法纯化，获得了49.2g(90％)(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基 氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。
在0℃下，按小份将3.4g(148mmol，95％，2.7eq)LiBH4加入到24.5g (54.6mmol)(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-2-羧酸甲酯在1L THF中的溶液中。将溶液搅拌一整夜，加入另外 1.8g(78mmol)，95％，1.4eq)LiBH4，再搅拌另外48小时在冷却下添加10ml 乙酸在30ml THF中的溶液之前，缓慢添加650ml 5％NaHCO3溶液，分 离各相，以及无机相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，再蒸发，获得了22.3g浅褐色油。分析样品用EtOAc/己烷1∶2作 为溶剂在硅胶上进行纯化，获得了呈白色粉末的(2S，4R)-[4-(叔丁基-二甲 基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，MS：422(MH+)。
将24.34g(57.73mmol)(2S，4R)-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇在380ml甲苯中的溶液用17.57g(67mmol， 1.16eq)三苯基膦，10.02g(68.12mmol，1.18eq)邻苯二甲酰亚胺处理。经2.5 小时的过程，将13.8ml(88.9mmol，1.15eq)DEAD在65ml甲苯中的溶液 加入到该溶液中，保持温度在3℃以下。将混合物在室温下搅拌48小时， 再冷却到3℃，以便进一步添加8.79g(33.5mmol，0.58eq)三苯基膦， 5.01 g(34mmol，0.59eq)邻苯二甲酰亚胺和6.9ml(44.5mmol，0.75eq)EDAD 在35ml甲苯中的溶液。在80℃下搅拌4小时和在室温下搅拌3天之后， 加入另外8.79g(33.5mmol，0.58eq)三苯基膦，5.01g(34mmol，0.59eq)邻苯 二甲酰亚胺和6.9ml(44.5mmol，0.75eq)DEAD在35ml甲苯中的溶液，再 将反应加热到80℃，并保持3小时再冷却和用EtOAc稀释，用2M NaOH、 饱和NaHCO3水溶液、盐水萃取，用Na2SO4干燥，再蒸发。粗产物通过 硅胶柱层析法纯化，获得了15.6g(50％)(2S，4R)-2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷 基氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮和6.0g(25％) 的回收起始原料。
将14.5g(26.3mmol)(2S，4R)-2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮在145ml THF中的溶液用10.3g (31.7mmol，1.2eq)TBAF 3H2O在RT下处理1.5小时，蒸发溶剂和粗产物 用梯度EtOAc/己烷4∶1，EtOAc/CH2Cl2 1∶1，CH2Cl2/MeOH 9∶1通过硅胶 柱层析法纯化，获得了5.5g(45％)的呈白色晶体的(2S，4R)-2-[4-羟基-1-(萘 -2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮，MS：437(MH+)。
将3.0ml(21.7mmol，1.2eq)三乙胺和6.05g(22.6mmol，1.2eq)三苯基膦 加入到1.42ml(21.7mmol，1.25eq)甲磺酸在60ml甲苯中的溶液中，随后 依次添加7.9g(18.1mmol)(2S，4R)-2-[4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基 甲基]-异吲哚-1，3-二酮在80ml甲苯/THF(5/3)中的溶液和5.06ml (23.6mmol，1.3eq)DIAD。将悬浮液加热到80℃，并保持6小时，再在室 温下搅拌一整夜。在用EtOAc和水稀释混合物之后，分离各相，无机相 用EtOAc和CH2Cl2萃取，合并的有机相用1M KHSO4和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，再蒸发。用CH2Cl2∶EtOAc 4∶1-1∶1的梯度进行柱层析法， 获得了8.3g(90％)的呈白色晶体的(3R，5S)-甲磺酸5-(1，3-二氧代-1，3-二氢- 异吲哚-2-基甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯。
向8.3g(16.1mmol)(3R，5S)-甲磺酸5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基 甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯在210ml DMF中的溶液添加2.82g (24.2mmol，1.5eq)硫代乙酸钾，再加热到100℃，并保持2.5小时。混合 物在真空下浓缩，将残留物再溶解在EtOAc和水中，分离各层，无机相 用EtOAc(3x)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，用 Na2SO4干燥，再蒸发。用EtOAc/己烷1∶1作为洗脱剂进行硅胶柱层析法 来纯化，获得了6.8g(85％)的呈灰白色晶体的硫代乙酸(2S，4R)-5-(1，3-二氧 代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯，mp159℃， MS：495(MH+)。
将6.35g(12.85mmol)硫代乙酸5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲 基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯用320ml甲胺在二醇(8.03M，2.57mol) 中的33％溶液在室温下处理2天。蒸发溶剂，残留物用 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1通过硅胶柱层析法纯化，获得了呈灰白色 泡沫的2.26g(55％)C-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-氨基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺，MS：643(MH +)。
向127mg(0.68mmol，1.05eq)对苯二甲酸单甲基酯在11ml CH2Cl2中 的悬浮液添加77μl(0.68mmol，1.05eq)4-甲基吗啉，222mg(0.75mmol， 1.2eq)TPTU和200mg(0.31mmol)C-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-氨基甲基-1-(萘- 2-磺酰基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺。将 溶液在室温下搅拌一整夜，蒸发，残留物用EtOAc/己烷2∶1-4∶1的梯度 用硅胶纯化，获得了248mg(82％)的呈白色泡沫的N-[(2S，4R)-4- [(5S，3R)-5-[(4-甲氧基羰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷- 3-基二硫烷基]-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-对苯二甲酸甲酯，再直 接进行下一反应。
将23gmg(0.25mmol)的N-[(2S，4R)-4-[(5S，3R)-5-[(4-甲氧基羰基-苯甲 酰基氨基)-甲基]-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-1-磺酰基)- 吡咯烷-2-基甲基]-对苯二甲酸甲酯悬浮在7ml 2，2，2-三氟乙醇和38μlH2O中，再冷却到0℃。添加87μl(0.3mmol)三正丁基膦。在0℃下1小时 之后，混合物用1ml CH2Cl2稀释，再继续搅拌另外1小时。在真空下蒸 发，用EtOAc/己烷1∶1在硅胶上纯化，获得了198mg(83％)的呈白色固 体的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-对苯二甲酸甲 酯，MS：485(MH+)。
以类似的方式，但用环己烷碳酸、BOC-甘氨酸、BOC-L-酪氨酸、BOC-L- 亮氨酸和4-(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-丁酸代替对苯二甲酸单 甲基酯[Puhl等人PCT Int.Appl.WO 9856770]和随后裂解二硫键(与上 述实施例类似)，制备了以下化合物：
呈白色泡沫的(2S，4R)-环己烷羧酸[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2- 基甲基]-酰胺，MS：433(MH+)；
呈白色泡沫的(2S，4R)-[[[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨 基甲酰基]-甲基]-氨基甲酸叔丁酯，MS：480(MH+)；
呈白色泡沫的(S)-[2-(4-羟基-苯基)-1-[[(2S，4R)-4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酰基]-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，MS：586(MH+)；
呈米色泡沫的(S)-[1-[[(2S，4R)-4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲 基]-氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，MS：536(MH+)；
呈白色晶体的(2S，4R)-4-(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-[4- 巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-丁酰胺，MS：553(MH+)。
将102mg(0.21mmol)(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基 甲基]-对苯二甲酸甲酯在12.6ml THF中的脱气溶液用12.6ml 0.1M LiOH(1.26mmol，6eq)水溶液在0℃下处理，再在室温下搅拌1.5小时。添 加1M KHSO4溶液(pH2)，分离各层，无机层用EtOAc萃取。合并的有机 层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发，获得了呈白色泡沫的 (2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-对苯二甲酸，MS： 471(MH+)。
与磺酰氯或酰氯反应：
向100mg(0.16mmol)C-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-氨基甲基-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺在8ml CH2Cl2中的溶液添加58mg(0.47mmol，2.9eq)DMAP和80mg(0.47mmol， 2.9eq)甲苯磺酰氯。将溶液在室温下搅拌2小时，再蒸发。粗油用 CH2Cl2∶EtOAc9∶1上硅胶纯化，获得了129mg(87％)的呈白色晶体的4-甲 基-N-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-[(4-甲基苯-磺酰基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-苯磺酰胺。
与上述实施例类似裂解二硫键，获得了120mg(94％)的呈白色晶体 的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-4-甲基-苯磺酰 胺，mp 175℃，MS：477(MH+)。
以类似的方式，但用2-萘磺酰氯、甲基磺酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯 代替甲苯磺酰氯和随后裂解二硫键(与上述实施例类似)，制备以下化合 物：
呈白色晶体的萘-2-磺酸(2S，4R)-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基 甲基]-酰胺，mp 156℃，MS：513(MH+)；
呈米色晶体的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-甲 磺酰胺，mp 136℃，MS：401(MH+)；
呈白色晶体的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-乙 酰胺，mp 145℃，MS：365(MH+)；
呈白色晶体的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-苯 甲酰胺，MS：427(MH+)；
按类似的方法，由Z-L-羟基脯氨酸苄基酯盐酸盐获得了呈白色固体 的(2S，4R)-4-巯基-2-[(萘-2-磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯，MS：457 (MH+)。
实施例7：杂芳族酸酯
(根据Cottrell，Ian F.；Hands，David；Houghton，Peter G.；Humphrey， Guy R.，J.Heterocyclic Chem.，28，301-304(1991)制备杂芳族化合物)
向281mg(2.0mmol，4eq)碳酸钾在2ml DMSO中的悬浮液添加300mg (0.51mmol)(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷和72μl(0.7mmol，1.38eq)乙酰基丙酮。将反应混合物在40℃下搅 拌3天，用水稀释和用Et2O萃取，分离各层，无机层用EtOAc萃取，合 并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。残留物用EtOAc/己烷 1∶1通过硅胶柱层析法纯化，获得了249mg(73％)的呈白色泡沫的(2S，4R)- 1-{5-甲基-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基]-1H- [1，2，3]三唑-4-基}-乙酮，MS：673(MH+)。
将150mg(0.2mmol)(2S，4R)-1-{5-甲基-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-乙酮溶解在6.5ml乙腈和 3ml TFA中，再用0.5ml三乙基硅烷在40C下处理4小时。将反应混合 物小心加入到饱和NaHCO3水溶液中，萃取，有机层用水和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，再蒸发。用EtOAc/己烷1∶1通过硅胶柱层析法进行纯化， 获得了63mg(66％)的呈白色固体的(2S，4R)-1-[1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙酮，mp145℃，MS：431 (MH+)。
以类似方式，制备以下化合物：
b)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷和乙酰乙酸乙酯制备呈白色固体的(2S，4R)-1-[4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙 酯，mp 121℃，MS：581(MH+)；
c)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷和氰基乙酰胺制备呈灰白色固体的(2S，4R)-5-氨基-1-[4-(4-甲氧基- 苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰 胺，mp 190℃，MS：553(MH+)；
d)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷和乙酰基丙酮制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-{1-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基}-乙酮， MS：439(MH+)；
e)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷和乙酰乙酸乙酯制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯， MS：469(MH+)；
f)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯 烷和苯基丙酮制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基 硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-4-苯基-1H-[1，2，3]-三唑，MS：473(MH +)；
g)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷和氰基乙酰胺制备呈白色泡沫的(2S，4R)-5-氨基-1-[1-甲磺酰基-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰胺，MS： 441(MH+)；
h)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷和苄基氰制备呈白色泡沫的(2S，4R)-3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基 硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基胺，MS：473(MH +)；
i)由(2S，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷 和乙酰基丙酮制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[1-[2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙酮，MS：575 (MH+)；
j)由(2S，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷 和乙酰乙酸乙酯制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基 硫烷基)-吡咯烷-2-基]-乙基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，MS：605 (MH+)；
k)由(2S，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷和苯基丙酮制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5-甲基-4-苯基-1H-[1，2，3]-三唑，MS：609(MH +)；
类似地裂解保护基团(对于三苯甲基：参阅以上实施例a)，对于甲氧 基-苄基硫烷基：方法2))，获得了：
a)呈白色固体的(2S，4R)-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]- 5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，mp95℃，MS：459(M-H+)；
b)呈浅黄色固体的(3R，5S)-5-[5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基]-1- (萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，mp146℃，MS：465(MH+)；
c)呈白色固体的(3R，5S)-5-(5-氨基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-1- (萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，mp70℃，MS：466(MH+)；
d)呈白色固体的(2S，4R)-1-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-5-甲 基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，mp123℃，MS：469(MH+)；
e)呈白色固体的(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3-]三唑-1- 基甲基)-吡咯烷-3-硫醇，mp150℃，MS：473(MH+)；
f)呈白色固体的(2S，4R)-5-氨基-1-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲 基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰胺，mp189℃，MS：321(MH+)；
g)呈白色泡沫的(3R，5S)-5-(5-氨基-4苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-甲磺 酰基-吡咯烷-3-硫醇，MS：354(MH+)；
h)呈无色油的(2S，4R)-1-[1-[2-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙 基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-乙酮，MS：317(M-CH3 +)；
i)呈无色油的(2S，4R)-1-[2-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5- 甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸-乙酯，MS：363(MH+)；
j)呈无色油的(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1- 基)-乙基]-吡咯烷-3-硫醇，MS：366(MH+)；
类似地将乙酯皂化(参阅以上：酯的水解的一般方法)，获得了：
呈白色固体的(2S，4R)-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-5- 甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸，mp218℃，MS：431(M-H-)。
以类似的方式，但不分离中间产物，制备以下化合物：
(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷和甲基苄基酮反应以及除去PMB保护基团(方法2)获得了呈白色固 体的(2S，4R)-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3] 三唑-4-羧酸，mp218℃，MS：431(M-H-)；
由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷和苄基氰反应和除去PMB保护基团(方法2)获得了呈白色固体的 (2S，4R)-5-氨基-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]-三 唑-4-羧酸酰胺，mp130℃，MS：433(MH+)；
由(2R，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷和苯基丙酮反应和除去保护基团获得了呈浅黄色泡沫的(3R，5R)-5-[2-(5- 甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇， MS：479(MH+)。
实施例8：N-吡咯烷-最优化，杂芳族酸酯
与以上实施例7类似：
由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和苯 基丙酮获得了呈黄色晶体的(2S，4R)-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲 基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：616(MH+)。
由(2S，4R)-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过用在二氯甲烷中的TFA处理(按照选择性BOC- 去保护的一般方法)获得了呈黄色泡沫的(2S，4R)-5-甲基-4-苯基-1-(4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-[1，2，3]-三唑，MS：517(MH+)；
(2S，4R)-5-甲基-4-苯基-1-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基)-1H- [1，2，3]三唑和氯甲酸苄酯，N-乙基二异丙基胺的CH2Cl2溶液反应(参阅 氨基甲酸酯合成，方法A)，随后除去三苯甲基保护基团(参阅方法3)， 获得了呈白色泡沫的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲 基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯，MS：409(MH+)。
以类似的方式，但用氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸2-萘基酯、 氯甲酸1，4-苯并二噁烷-5-基酯[Eitel，A.& Hammann，I.S.African，ZA 6800512 680627]和氯甲酸丁酯代替氯甲酸苄酯，制备了以下化合物：
呈无色油的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-吡 咯烷-1-羧酸异丙酯，MS：361(MH+)；
呈白色泡沫的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-(1，2，3)三唑-1-基甲基)- 吡咯烷-1-羧酸苯酯，MS：395(MH+)；
呈无色油的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡 咯烷-1-羧酸萘-2-基酯，MS：445(MH+)；
呈无色油的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡 咯烷-1-羧酸2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯，MS：453(MH+)；
呈无色油的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡 咯烷-1-羧酸丁酯，MS：375(MH+)；
实施例9：醚、酚醚
在-15℃下，将0.3ml(2.25mmol)DEAD加入到590mg(2.25mmol)三 苯基膦在3ml THF中的溶液中。然后，添加497mg(1.5mmol)(2S，4R)-[1- 甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-甲醇和146mg(1.5mmol) 苯酚在2ml THF中的溶液。然后，将反应物在0℃下搅拌一整夜，加热 到回流和在减压下蒸发。急骤硅胶柱(己烷/EtOAc 4∶1)获得了240mg(39％) 的(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷，mp 92-94℃，MS：408(MH+)。
(方法2)：将102mg(0.25mmol)(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄 基硫烷基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷和0.4ml(2.5mmol)三乙基硅烷的溶液在 80℃下加热1分钟，冷却到室温和蒸发。从Et2O/戊烷中结晶出来，获得 了39mg(54％)的(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-硫醇，mp78 -79℃，MS：288(MH+)。
以类似的方法：
在TFA/三乙基硅烷三苯甲基去保护(方法3)之后，由(2R，4R)-2-(1- 甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇获得了(3R，5R)-1-甲磺酰基 -5-(2-苯氧基-乙基)-吡咯烷-3-硫醇，mp82.5-83.5℃，MS：302(MH+)。
实施例10：醚、O-氨基甲酸酯
将497mg(1.5mmol)(2S，4R)-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷-2-基]-甲醇在9ml甲苯中的溶液用0.18ml(1.65mmol)异氰酸苯酯和 0.18ml(1.65mmol)4-甲基吗啉处理。将反应物在室温下搅拌一整夜，再用 10％ KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取。有机相用饱和NaHCO3洗涤，用 Na2SO4干燥，再蒸发。用己烷/EtOac(4∶1-2∶1)进行急骤硅胶柱层析法，获 得了426mg(63％)的苯基氨基甲酸(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-吡咯烷-2-基甲基酯，mp141.5-142.5℃，MS：451(MH+)。
TFA/三乙基硅烷去保护(方法2，8分钟回流)以55％收率获得了苯 基氨基甲酸(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基酯，mp147.5- 148.5℃，MS：331(MH+)。
以类似的方法：
由(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇获得了 苯基氨基甲酸(2R，4R)-2-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙酯，MS： 456(M)。
将150mg(0.33mmol)苯基氨基甲酸(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄 基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基酯在1.3ml DMF中的溶液在0℃下用 23.2mg(0.53mmol)55％NaH处理，30分钟后用0.2ml(1.33mmol)溴乙酸 叔丁酯处理。将它加热到室温过夜，然后用NHCl4饱和水溶液/EtOAc(3x) 萃取。有机相用10％NaCl洗涤干燥(Na2SO4)，再蒸发。急骤硅胶层析法 (EtOAc/己烷1/2)获得了179mg(95％)的(2S，4R)-{[1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲氧基羰基]-苯基-氨基}-乙酸叔丁酯，MS： 565(MH+)。
TFA/三乙胺-去保护(方法2，1分钟回流)获得了(2S，4R)-[(4-巯基-1- 甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基羰基)-苯基-氨基]-乙酸以50％收率获得， MS：389(MH+)。
以类似方法：
(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇由苯基氨 基甲酸(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酯与 溴乙酸甲酯获得了(2R，4R)-({2-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙氧 基羰基}-苯基-氨基)-乙酸甲酯，MS：529(MH+)。
实施例11：醚(表1和表2)
方法A：将9.07g(20mmol)的(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-2-基)-甲醇和9.5ml(80mmol)的苄基溴溶解在660ml DMF中，冷 却到0℃和用1.4g(32mmol)的55％NaH按4份处理15分钟。将反应物 加热一整夜，再用4.75ml(40mmol)苄基溴/700mg(16mmol)55％NaH处 理，6小时后再次用相同量苄基溴/NaH处理。在室温下另外16小时之后， 反应用饱和NHCl4溶液/EtOAc(3x)骤冷。有机相用10％NaCl水溶液洗涤， 用Na2SO4干燥，再蒸发，获得了25g粗产物。急骤硅胶层析法(己烷/EtOAc4∶1-1∶4)获得了6.43g(59％)的(2S，4R)-2-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷，MS：544(MH+)。
将6.4g(11.77mmol)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷溶解在170ml TFA中，再在0℃下用18.75ml(117.7mmol)三 乙基硅烷处理。在0℃下18小时之后，蒸发混合物，再通过急骤硅胶柱 层析法纯化(己烷/EtOAc 4∶1-1∶4)，获得了2.66g(72％)的(3R，5S)-5-苄氧 基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，MS：302(MH+)。
用类似的方法：
由(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯与苄基溴获 得了(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：324(MH+)。
(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇与3-溴-1- 苯基-1-丙烯反应，随后氢化(17h)和TFA/三乙基硅烷去保护(方法3)获 得了(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-苯基丙氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：329 (M)。
方法B：将0.4g(0.91mmol)在20ml(溴甲基)环己烷中的溶液与20ml 50％NaOH水溶液和催化量的硫酸氢四丁基铵混合，再剧烈搅拌一整夜。 分离有机相，再用库格尔若蒸馏器蒸发。上硅胶进行急骤层析(己烷/EtOAc95∶5)获得了0.3g(60％)的(2S，4R)-2-环己基甲氧基甲基-1-甲磺酰基-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷，MS：550(MH+)。
以与方法3类似的方法：
由(2S，4R)-2-环己基甲氧基甲基-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷 获得了(3R，5S)-5-环己基甲氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，mp68-69 ℃，MS：308(MH+)。
按照方法A：在PMB去保护(方法1)之后，由(2S，4R)-[4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇和碘甲烷获得了呈无 色固体的(2S，4R)-5-甲氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，68-69 ℃，MS：338(MH+)。
根据类似的方法，通过(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-2-基)-甲醇和在以下表1中所述的2.离析物制备以下化合物。对于氯 化物，添加1当量的NaI： 表1 名称 2.离析物 方法 MS 颜色 MP 物理形 式 1 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷 -3-硫醇 苄基溴 A 302 M+H+ 白色 蜡状固 体 2 (2S，4R)-3-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2- 基甲氧基甲基)-苯甲酸甲酯 3-甲酯基苄 基溴 A 356 M+H+ 白色 蜡状固 体 3 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(吡啶-2-基甲氧基- 甲基)-吡咯烷-3-硫醇)-三氟-乙酸酯(1∶1) 2-甲基吡啶 基氯盐酸盐 A 302 M+H+ 无色 油 4 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(吡啶-4-基甲氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇三氟-乙酸酯(1∶1) 4-甲基吡啶 基氯盐酸盐 A 302 M+H+ 黄色 油 5 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-丙-2-炔基氧基甲基- 吡咯烷-3-硫醇 丙炔基溴 A 248 M-H- 褐色 油 6 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(吡啶-3-基甲氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇)-三氟-乙酸酯(1∶1) 3-甲基吡啶 基 A 302 M+H+ 无色 油 7 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(萘-2-基甲氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 2-(溴甲基)- 萘 A 352 M+H+ 白色 104- 106℃ 粉末 8 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(萘-1-基甲氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 1-(溴甲基)- 萘 A 352 M+H+ 白色 93- 95℃ 晶体 9 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-甲氧基苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 3-甲氧基苄 基溴 A 332 M+H+ 10 (3R，5S)-5-(4-叔丁基苄氧基甲基)-1-甲磺酰 基-吡咯烷-3-硫醇 4-叔丁基苄 基溴 A 358 M+H+ 11 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-五氟苯基甲氧基甲 基-吡咯烷-3-硫醇 五氟苄基溴 A 392 M+H+ 12 (3R，5S)-5-(3-溴-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 3-溴苄基溴 A 380 M+H+ 1Br 13 (2S，4R)-3-(4-巯基-1-甲磺酰基)-吡咯烷-2- 基甲氧基甲基)-苄腈 3-氰基苄基 溴 A 327 M+H+ 14 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(4-甲基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 4-甲基苄基 溴 A 316 M+H+ 15 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2-甲基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 2-甲基苄基 溴 A 316 M+H+ 16 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-甲基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 3-甲基苄基 溴 A 316 M+H+ 17 (3R，5S)-5-(2-氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 2-氟苄基溴 A 320 M+H+ 18 (3R，5S)-5-(3-氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3- 硫醇 3-氟苄基溴 A 320 M+H+ 19 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-[(R)-和-[(S)-1-苯基-乙氧基甲 基]-吡咯烷的混合物 (1-溴乙基) 苯 A 338 M+Na + 20 (3R，5S)-5-(2-氯-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3- 硫醇 3-氯苄基溴 A 336 M+H+ 21 (3R，5S)-5-(2，4-二氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷 -3-硫醇 2，4-二氟苄 基溴 A 338 M+H+ 22 (3R，5S)-5-(3-氯-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3- 硫醇 3-氯苄基溴 A 336 M+H+ 23 (3R，5S)-5-(3，5-二甲基-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯 烷-3-硫醇 3，5-二甲基 苄基溴 A 330 M+H+ 24 (3R，5S)-5-(4-氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3- 硫醇 4-氟苄基溴 A 320 M+H+ 25 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，3，6-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 2，3，5-三氟 苄基溴 A 356 M+H+ 26 (3R，5S)-5-(3，5-二氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 3，5-二氟苄 基溴 A 338 M+H+ 27 (3R，5S)-5-(联苯基-4-基甲氧基甲基)-1-甲磺酰 基-吡咯烷-3-硫醇 4-联苯基甲 基氯 A 400 M+Na+ 28 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-苯氧基-苄氧基甲基)- 吡咯烷-3-硫醇 3-苯氧基苄 基氯 A 416 M+Na+ 29 (3R，5S)-5-(2，5-二氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 2，5-二氟苄 基溴 A 338 M+H+ 30 (3R，5S)-5-(3，4-二氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 3，4-二氟苄 基溴 A 338 M+H+ 31 (3R，5S)-5-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲氧 基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 3，4-亚甲基 二氧基苄基 氯 A 368 M+Na+ 32 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-苯乙基氧基甲基-吡咯烷- 3-硫醇 2-苯基乙基 溴 B 316 M+H+ 褐色 油 33 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡 咯烷-3-硫醇 肉桂酰氯 A 329 M 褐色 油 34 (3R，5S)-5-(2-氟-3-三氟甲基-苄氧基甲基)-1-甲 磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氟-3-三氟 -苄基溴 A 388 M+H+ 35 (3R，5S0-5-(2-氯-6-氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 2-氯-6-氟苄 基溴 A 354 M+H+ 36 (3R，5S)-5-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苄氧基甲基)-1- 甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2，3-二氟-4- 三氟甲基苄 基溴 A 406 M+H+ 37 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2-三氟甲氧基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 2-(三氟甲氧 基)-苄基溴 A 386 M+H+ 38 (3R，5S)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苄氧基 甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氟-5-三氟苄 基溴 A 388 M+H+ 39 (3R，5S)-5-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基 甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氟-4-三氟苄 基溴 A 388 M+H+ 40 (3R，5S)-5-(2-氟-6-三氟甲基-苄氧基 甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氟-6-三氟苄 基溴 A 388 M+H+ 41 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄 氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2，4，5-三氟苄基 溴 A 356 M+H+ 42 (3R，5S)-5-(2，6-二氟-苄氧基甲基)-1- 甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2，6-二氟苄基 溴 A 338 M+H+ 43 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，3，4-三氟-苄 氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2，3，4-三氟苄基 溴 A 356 M+H+ 44 (3R，5S)-5-(2，3-二氟-苄氧基甲基)-1- 甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2，3-二氟苄基 溴 A 338 M+H+ 45 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2-三氟甲基- 苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2-三氟苄基溴 A 370 M+H+ 46 (3R，5S)-5-(2-溴-苄氧基甲基)-1-甲磺 酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-溴苄基溴 A 380 M+H+，1Br 47 (3R，5S)-5-(联苯-2-基甲氧基甲基)-1- 甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-苯基苄基溴 A 400 M+Na+ 48 (2S，4R)-2-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯 烷-2-基甲氧基甲基)-苄腈 2-氰基苄基溴 A 327 M+H+ 49 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3，4，5-三氟-苄 氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 3，4，5-三氟苄基 溴 A 356 M+H+ 50 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，3，5-三氟- 苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2，3，5-三氟 苄基溴 A 356 M+H+ 51 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，6-三氟- 苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2，4，6-三氟 苄基溴 A 356 M+H+ 52 (3R，5S)-5-环己基甲氧基甲基-1-甲 磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 (溴甲基)环 己烷 B 308 M+H+ 白色 68-69℃ 晶体 53 (3R，5S)-5-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基 甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氯-5-(氯 甲基)噻吩 A 341.9 M+H+ 无色 油 54 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(5-甲基-异 噁唑-3-基甲氧基甲基)-吡咯烷-3- 硫醇 3-氯甲基-5- 甲基异噁唑 A 307 M+H+ 白色 74-75℃ 晶体 55 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2-甲基-噻 唑-4-基甲氧基甲基)-吡咯烷-3-硫 醇三氟-乙酸酯(1∶1) 4-氯甲基-2- 甲基噻唑盐 酸盐 A 437 M+H+ 无色 油
通过(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯与在表2中 所述的第二离析物的反应来制备其它化合物： 表2 名称 2.离析物 方法 MS 1 (2S，4R)-2-苄氧基甲 基-4-巯基-吡咯烷- 1-羧酸丁酯 苄基溴 A M+H+ 324 2 (2S，4R)-2-(3-氯-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 3-氯苄基溴 A M+H+ 358 3 (2S，4R)-2-(3-氰基- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 3-氰基苄基溴 A M+H+ 349 4 (2S，4R)-2-(3-溴-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 3-溴苄基溴 A M+H+，1Br 402 5 (2S，4R)-2-(3-氟-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 3-氟苄基溴 A M+H+ 342 6 (2S，4R)-2-(2-氟-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 2-氟苄基溴 A M+H+ 342 7 (2S，4R)-2-(2，4-二氟- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 2，4-二氟苄基 溴 A M+H+ 360 8 (2S，4R)-2-(2-氯-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 2-氯苄基溴 A M+H+ 358 9 (2S，4R)-2-(4-溴-2- 氟-苄氧基甲基)-4- 巯基-吡咯烷-1-羧酸 丁酯 4-溴-2-氟苄 基溴 A M+H+，1Br 420 10 (2S，4R)-4-巯基-2- (3-甲基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-羧酸 丁酯 3-甲基苄基溴 A M+H+ 338 11 (2S，4R)-4-巯基-2- (2，3，6-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧 酸丁酯 2，3，6-三氟苄 基溴 A M+H+ 378 12 (2S，4R)-2-(3，4-二氟- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 3，4-二氟苄基 溴 A M+H+ 360 13 (2S，4R)-2-(4-氟-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 4-氟苄基溴 A M+H+ 342 14 (2S，4R)-2-(2，5-二氟- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 2，5-二氟苄基 溴 A M+H+ 360 15 (2S，4R)-2-(3-氯-2- 氟-苄氧基甲基)-4- 巯基-吡咯烷-1-羧酸 丁酯 3-氯-2-氟苄 基溴 A M+H+ 376 16 (2S，4R)-2-(2-氰基- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 2-氰基苄基溴 A M+H+ 349 17 (2S，4R)-2-(2-溴-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 2-溴苄基溴 A M+H+， 1Br 402 18 (2S，4R)-2-(2，3-二氟- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 2，3-二氟苄基 溴 A M+H+ 360 19 (2S，4R)-2-(2-氟-4- 三氟甲基-苄氧基甲 基)-4-巯基-吡咯烷- 1-羧酸丁酯 2-氟-4-三氟 甲基苄基溴 A M+H+ 410 20 (2S，4R)-4-巯基-2- (2，3，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧 酸丁酯 2，3，5-三氟苄 基溴 A M+H+ 378 21 (2S，4R)-4-巯基-2- (2，3，4-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧 酸丁酯 2，3，4-三氟苄 基溴 A M+H+ 378 22 (2S，4R)-4-巯基-2- (3，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧 酸丁酯 3，4，5-三氟苄 基溴 A M+H+ 378
实施例12：醚、糖置换
向(2S，4R)-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-甲醇(0.28g)在二氯甲烷 (10ml)中的溶液添加吡啶(0.131g)和乙酸酐(0.160g)。将反应混合物在室温 下搅拌4小时，用冰/水处理和用EtOAc萃取。有机相用碳酸氢钠的饱和 溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶2 作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈粘性油的硫代乙酸(3R，5S)-S-(5-羟甲 基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)酯(0.080g)。
将硫代乙酸(3R，5S)-S-(5-羟甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)酯(0.070g)和 1，2，3，4-四-O-乙酰基-6-去氧-β-L-吡喃甘露糖[G.Hodosi和P.Kovac， Carbohydr.Res.，303，239-243(1997)](0.138g)在二氯甲烷(10.0ml)中的溶液 用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.075ml)在0℃下处理。将反应混合物在 0℃下搅拌1小时，倒入碳酸氢钠溶液，再用EtOAc萃取。有机相用盐水 洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶1作为洗脱剂进 行硅胶层析，获得了糖浆状的乙酸(2S，3R，4R，5S，6S)-4，5-二乙酰氧基-2- [(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-甲基-四氢-吡 喃-3-基酯(0.105g)，MS：543(M+NH4 +)。
乙酸(2S，3R，4R，5S，6S)-4，5-二乙酰氧基-2-[(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-1-甲 磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-甲基-四氢-吡喃-3-基酯(0.080g)如对于S-乙 酰基去保护(参阅以下)所述那样反应，获得了呈无色泡沫的 (2S，3R，4R，5R，6S)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-甲 基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(0.035g)，MS：358(MH+)。
实施例13：醚、O-非苄基醚
按照方法A，将(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)- 甲醇和溴乙酸叔丁酯获得了(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-2-基甲氧基)-乙酸叔丁酯，mp98℃，缓慢倾析，MS：568(MH+)。
用类似的方法：
在用硅胶急骤层析(己烷/EtOAc 9∶1-3∶1)之后，(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4- 三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇和(+/-)-2-溴-4-甲基戊酸甲酯获得了(R) 或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲 基-戊酸甲酯，MS：582(MH+)。
BOC-去保护(参阅选择性BOC去保护的一般方法)：(2S，4R)-(1-甲 磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸叔丁酯获得了 (2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸，MS： 512(MH+)。
在EtOH/THF中水解(参阅酯的水解的一般方法)：(R)-或(S)-2- [(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸 甲酯获得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2- 基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS：568(MH+)；
和(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸甲酯获得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS：568(MH+)；
(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸与 N-甲基苄基胺的EDCI-偶联(参阅EDCI-偶联的一般方法)获得了 (2S，4R)-N-苄基-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙 酰胺，MS：615(MH+)。
按照TFA/三乙基硅烷三苯甲基去保护(方法3)，
由(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸叔 丁酯获得了(2S，4R)-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸，MS： 268(M-H-)；
由(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸甲酯获得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡 咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯，MS：340(MH+)；
由(S)-或(R)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸甲酯获得了(S)-或(R)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡 咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯，MS：340(MH+)；
由(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸获得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷- 2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS：324(M-H)-；
由(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸获得了(S)-或(R)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷- 2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS：324(M-H)-；
(2S，4R)-N-苄基-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧 基)-N-甲基-乙酰胺获得了(2S，4R)-N-苄基-2-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2- 基甲氧基)-N-甲基-乙酰胺，MS：373(MH+)。
用类似的方法：
(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇和(+/-)-α- 溴苯基乙酸甲酯在分离非对映体和三苯甲基去保护(方法3)之后获得了 (R)-或(S)-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲 酯，MS：359(M)；
和(S)-或(R)-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙 酸甲酯，MS：359(M)。
实施例14：醚类的N-吡咯烷-衍生化
起始原料：
在0℃下，15.5g(32.59mmol)(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯和24.7g(109.77mmol)2，4，5-三氟苄基溴在700ml DMF 中的溶液用2.28g(52.14mmol)的55％NaH按4份处理，再在7小时过程 中加热到室温。将反应物冷却到0℃和用500ml NH4Cl饱和水溶液处理， 用EtOAc(3x)萃取。有机相用10％NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。 用己烷/EtOAc(9∶1-8.5∶1.5)进行急骤硅胶柱层析，获得了9.37g(46％)的 (2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯，MS：620(MH+)。
用类似的方法：
(2S，4S)-4-氯-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获得了(2S，4S)-4-氯-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：379(M)。
将9.37g(15.11mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在30ml CH2Cl2中的溶液在-20℃下用34ml TFA处理，再在5.5h的过程中升至室温。蒸发反应物，再用饱和NaHCO3 水溶液/EtOAc(3x)处理，获得了7.77g(定量)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS：520(M)。
以类似的方法：(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯与苄基溴的反应获得了(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷，MS：466(MH+)。
实施例14.a：醚、氨基甲酸酯(表3和表4)
氨基甲酸酯，方法A：将1.9g(4.1mmol)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷在25ml THF中的溶液在0℃下用0.57ml(0.45mmol)氯 甲酸苯酯和0.41ml(5.1mmol)吡啶处理。在室温下2小时之后，反应物用 1N HCl/EtOAc(3x)后处理，有机相用H2O，饱和NaHCO3水溶液洗涤， 干燥，再蒸发，获得了2.6g(定量)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷 基-吡咯烷-1-羧酸苯酯，MS：586(MH+)。
三苯甲基去保护(方法3)(在0℃下7小时)获得了(2S，4R)-2-苄氧 基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苯酯，MS：343(M)。
氨基甲酸酯，方法B：将0.19ml(1.58mmol)氯甲酸三氯甲基酯在20ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.28ml(3mmol)2-氟苯酚和0.35ml(3mmol)喹 啉处理，然后在室温下搅拌3小时。然后冷却反应(0℃)，再先后添加 0.52g(1mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷和0.2ml(2.5mmol)吡啶在3ml CH2Cl2中的溶液和122mg(1mmol) DMAP。在0℃下3小时之后，蒸发反应物，再倒入10％KHSO4水溶液 /Et2O(3x)中。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。 进行急骤硅胶层析(己烷/EtOac9∶1)，获得了0.39g(60％)(2S，4R)-2-(2，4，5- 三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸2-氟苯酯，MS：658 (MH+)。
三苯甲基去保护(方法3)获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氟-苯酯，MS：416(MH+)。
用类似方法：
a)在用己烷/EtOAc 9∶1上硅胶分离之后，(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和DL-亮氨酸异丙酯获得了(2S，4R)-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸(S)-或(R)-1-异 丙氧基羰基-3-甲基-丁酯，MS：720(MH+)
和
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 (R)-或(S)-1-异丙氧基羰基-3-甲基-丁酯，MS：720(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和3-羟 基苯甲酸乙酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷 基-吡咯烷-1-羧酸3-乙氧基羰基苯酯，MS：712(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和羟乙 酸乙酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-1-羧酸乙氧基羰基甲酯，MS：650(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸 (S)-和(R)-1-异丙氧基羰基-3-甲基丁酯的三苯甲基去保护(方法3)获得 了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸(S)-和(R)-1-异 丙氧基羰基-3-甲基丁酯，MS：478(MH+)。
用类似的方法：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 3-乙氧基羰基苯酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟苄氧基甲基)-吡咯烷 -1-羧酸3-乙氧基羰基苯酯，MS：470(MH+)。
b)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧 酸(S)-和(R)-1-异丙氧基羰基-3-甲基丁酯在二噁烷中用1N NaOH水解(参 阅酯的水解的一般方法)获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS：678 (MH+)和
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸 (R)-或(S)-1-异丙氧基羰基-3-甲基丁酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸(R)-或(S)-1-羧基-3-甲基丁酯， MS：678(MH+)。
用类似的方法：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 3-乙氧基羰基苯酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷1-羧酸-3-羧基-苯酯，MS：684(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 3-乙氧基羰基甲酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷1-羧酸羧甲酯，MS：620(M-H)-。
三苯甲基去保护(方法3)：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 (S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-羧酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS：434(M-H)-和
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 (R)-或(S)-1-羧基-3-甲基丁酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷1-羧酸(R)-或(S)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS：434(M-H-)
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 3-羧基苯酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧 酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS：440(M-H-)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸 羧甲酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸羧 甲酯，MS：380(MH+)。
氨基甲酸酯，方法C：将0.07ml(0.55mmol)氯甲酸三氯甲基酯在7ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.13ml(1.1mmol)喹啉处理，在15分钟后， 用0.52g(lmmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷在7ml CH2Cl2中的溶液处理。在0℃下2小时之后，蒸发CH2Cl2。 将残留物溶解在15ml THF中，在0℃下用0.27ml(2.1mmol)水杨酸甲酯， 96mg(2.4mmol)55％NaH和166mg(1mmol)的KI处理。将反应物在室温 下搅拌一整夜，冷却(0℃)，在添加44mg(1mmol)的55％NaH之后，回 流3小时。将反应物在10％KHSO4水溶液/EtOAc(3×300)之间分配。有机 相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，再蒸发。用硅胶进行急骤 层析(己烷/EtOAc 9∶1)，获得了0.48g(69％)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯酯，MS：698 (MH+)。
(方法3)：将0.4g(0.58mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯酯在5.8ml TFA中的溶液在 0℃下用0.92ml(5.78mmol)三乙基硅烷处理，10分钟之后在室温下进行 蒸发，再通过急骤硅胶层析(己烷/EtOAc4∶1)来纯化，获得了0.22g(82％) (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯 酯，MS：456(MH+)。
(方法4)：将0.32mmol三苯甲基保护的化合物的溶液溶解在1.5ml 乙腈/0.4ml TFA/0.1ml三乙基硅烷中，在RT下1夜之后，通过制备HPLC 纯化(RP 18，CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)，获得了游离硫醇。
通过(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷-吡咯烷与在表3中的第二 离析物的反应，获得了以下化合物： 表3 名称 2.离析物 方法 MS 1 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苯酯 氯甲酸苯酯 A M 343 2 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸异丙 酯 氯甲酸异丙酯 A M+H+ 310 3 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸2- 氯-乙酯 氯甲酸2-氯乙 酯 A M+H+ 330 4 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苄酯 氯甲酸苄酯 A M+H+ 358 5 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸萘- 2-基酯 氯甲酸2-萘基 酯 A M+H+ 394 6 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸戊酯 氯甲酸正戊酯 A M+H+ 338 7 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸异丁 酯 氯甲酸异丁酯 A M+H+ 324 8 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸甲酯 氯甲酸甲酯 A M 281 9 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁酯 氯甲酸丁酯 A M+H+ 324
通过(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与在表4中的第二离析物的反应，获得了以 下化合物： 表4 名称 2.离析物 方法 MS 1 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异丙酯 氯甲酸异丙酯 A M+H+ 364 2 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯 氯甲酸苯酯 A M+H+ 398 3 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氯-乙 酯 氯甲酸2-氯乙 酯 A M+H+ 384 4 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯 氯甲酸苄酯 A M+H+ 412 5 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基 酯 氯甲酸2-萘基 酯 A M+H+ 448 6 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸戊酯 氯甲酸正戊酯 A M+H+ 392 7 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异丁酯 氯甲酸异丁酯 A M+H+ 378 8 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸甲酯 氯甲酸甲酯 A M+H+ 336 9 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯 酯 氯甲酸4-氟苯 酯 A M+H+ 416 10 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二 氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯 文献[1] A M+H+ 456 11 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-甲氧 基羰基苯酯 氯甲酸4-甲氧基 羰基苯酯 A M+H+ 456 12 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-苯 酯 氯甲酸4-氯苯酯 A M+H+ 432 13 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸对甲苯 酯 氯甲酸对甲苯酯 A M+H+ 412 14 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-溴苯 酯 氯甲酸4-溴苯酯 A M+H+， 1Br 476 15 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔 基酯 氯甲酸丙炔酯 A M+H+ 36 16 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁-3-烯 基酯 氯甲酸3-丁烯基 酯 A M+H+ 376 17 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-异丙 基-5-甲基环己酯 氯甲酸(-)-薄荷酯 A M+H+ 460 18 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯乙酯 苯乙基乙醇 B M+H+ 426 19 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2，2，2-三氟-乙酯 2，2，2-三氟乙醇 B M 403 20 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 4-甲氧基苯酯 氯甲酸4-甲氧 基苯酯 A M+H+ 428 21 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-甲氧基-乙酯 氯甲酸2-甲氧 基乙酯 A M+H+ 380 22 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 丁酯 氯甲酸丁酯 A M+H+ 370 23 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 乙酯 氯甲酸乙酯 A M+H+ 350 24 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 丙酯 氯甲酸丙酯 A M+H+ 364 25 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 乙氧基羰基甲酯 羟乙酸乙酯 B M+H+ 408 26 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 己酯 氯甲酸正己酯 A M+H+ 406 27 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-氟-苄酯 2-氟苄基醇 B M+H+ 430 28 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-氟苯酯 2-氟苯酚 B，看 作 M+H+ 416 29 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-氨基乙酯；与三氟乙酸的复合物 BOC-氨基乙醇 C M+H+ 365 30 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 吡啶-4-基甲酯；与三氟乙酸的复合物 4-(羟甲基)吡啶 B M+H+ 413 31 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 邻甲苯酯 2-甲基苯酚 B M+H+ 412 32 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-甲氧基苯酯 2-甲氧基苯酚 B M+H+ 428 33 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-甲氧基羰基苯酯 水杨酸甲酯 C，看 作 M+H+ 456 34 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-二甲基氨基-乙酯；与三氟乙酸的复合物 2-二甲基氨基 乙醇 B M+H+ 393 35 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-氰基-苯酯 2-羟基苄腈 B M+H+ 423 36 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 3-氟-苯酯 3-氟苯酚 B M+H+ 416 37 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-溴-苯 酯 2-溴苯酚 B M+H+ 477 38 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-1-基 甲酯 1-萘甲醇 B M+H+ 462 39 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-萘-2- 基乙酯 2-萘乙醇 B M+H+ 476 40 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-萘-1- 基乙酯 1-萘乙醇 B M+H+ 476 41 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3-苯氧 基苯酯 3-苯氧基苯酚 B M+H+ 490 42 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸联苯-3- 基酯 3-苯基苯酚 B M+H+ 474 43 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-环己 基苯酯 4-环己基苯酚 B M+H+ 480 44 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸联苯-2- 基酯 2-苯基苯酚 B M+H+ 474 45 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸5，6，7，8- 四氢-萘-1-基酯 5，6，7，8-四氢-1- 萘酚 B M+H+ 452 46 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基 甲酯 2-萘甲醇 B M+H+ 462 47 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸联苯-4- 基酯 4-苯基苯酚 B M+H+ 474 48 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氯苯 酯 2-氯苯酚 B M+H+ 432 49 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异喹啉- 5-基酯；与三氟乙酸的复合物 5-羟基异喹啉 B M+H+ 563 50 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸喹啉-4- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 4-羟基喹啉 B M+H+ 563 51 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸喹啉-8- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 8-羟基喹啉 B M+H+ 563 52 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸喹啉-5- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 5-羟基喹啉 B M+H+ 563 53 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异喹啉- 1-基酯三氟乙酸酯(1∶1) 异喹诺酮 B M+H+ 563 54 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯并 [1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基酯 文献[2] B M+H+ 442 55 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-1-基 酯 1-萘酚 B M+H+ 448 56 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-3- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 3-羟基吡啶 B M+H+ 513 57 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-2- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 2-羟基吡啶 B M+H+ 513 58 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸喹啉-6- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 6-羟基喹啉 B M+H+ 563 59 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-(4-甲 基-噻唑-5-基)-乙酯三氟乙酸酯(1∶1) 5-(2-羟乙基)-4- 甲基噻唑 B M+H+ 561 60 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3-吡啶- 4-基丙酯三氟乙酸酯(1∶1) 4-吡啶丙醇 B M+H+ 555 61 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-2- 基甲酯 吡啶-2-甲醇 B M+H+ 527 62 (2S，4R)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3-氯苯 酯 2-氯苯酚 B M+H+ 432 63 (2S，4R，3R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸(R)- 苄氧基羰基-3-甲基-丁酯 文献[3] B M+H+ 526 64 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸5，7-二 氯-喹啉-8-基酯；与三氟乙酸的复合物 5，7-二氯-8-羟 基喹啉 B M+H+ 632 65 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸环己酯 氯甲酸环己酯 A M+H+ 404 66 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3-甲氧 基苯酯 3-甲氧基苯酚 B M+H+ 428 67 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3，4-二 甲氧基-苯酯 3，4-二甲氧基苯 酚 C M+H+ 458 68 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-羧基 苯酯 C M-H- 440 [1]5-(1，4-苯并二噁烷)-氯甲酸酯：Eitel，Alfred；Hammann，Ingeborg. Benzodioxan-N-methylcarbamates useful as insecticides or acaricides.S.African， 14pp.CODEN：SFXXAB.ZA 6800512 680627.CAN 70：57861 CAPLUS [2]苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-醇：Dallacker，Franz；Holschbach，Markus； Holschbach，Ute；Konings，A.W.T.1，3-Benzodioxole derivatives as radioprotectants.5.Preparation of 4- and 5- hydroxy-1，3-benzodioxole derivatives.Chem.-Ztg.(1990)，114(7-8)，225-8. [3](2R)-2-羟基-4-甲基戊酸苄酯：Brown，Frank.；Brown，Peter J.；Bickett，D. Mark；Chambers，C.Lynn；Davies，H.Geoff；Deaton，David N.；Drewry，David； Foley，Michael；McElroy，Andrew B.；et al.Matrix Metalloproteinase Inhibit [4]2-羟基-苯甲酸叔丁酯：Widmer，Ulrich.Aconvenient preparation of tert-butyl esters.Synthesis(1983)，Issue2，135-6.
实施例14.b：经硫代乙酸盐的醚、氨基甲酸酯合成
将0.873mg(2mmol)(2S，4S)-4-氯-2-(2，4，5-三氟苄氧基甲基)-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯的溶液溶解在20ml DMF中，在添加0.343mg(3mmol)硫代乙 酸钾之后，在100℃下加热2.5小时。蒸发，再用硅胶进行急骤层析(甲 苯/CH3CN 95∶5)，获得了0.745g(89％)的(2R，4S)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5- 三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：420(MH+)。
实施例14.c：硫代乙酸酯的去保护
将0.126g(0.3mmol)(2R，4S)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在12ml EtOH中的溶液(用Ar脱气)在0℃下 用0.9ml 1N LiOH处理，加热到室温和搅拌4.5小时。将反应物再冷却到 0℃和用10％KHSO4水溶液骤冷。反应物用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x) 萃取，有机相用10％NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发，获得了0.11g(97％) (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：378 (MH+)。
实施例14.d：醚、磺酰胺(参阅表5和表6)
合成磺酰胺的一般工序：将0.32mmol(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷或(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷，65μl(0.38mmol)二异丙基乙胺和催化量的DMAP在2ml二氯甲 烷中的溶液加入到1.2eq磺酰氯中。在1夜之后，蒸发反应物，再溶解 在DMF中和通过制备HPLC纯化。
按照方法4的三苯甲基去保护获得了游离硫醇。
用类似的方法：
(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和2，4-二氧代-1，4-二 氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-磺酰氯[Ferrini等人，Eur.Pat.Appl.No.800220] 获得了(2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰基)-1H- 苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮，MS：689(M-H-)，再去保护(按照方法3)， 得到(2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺酰基)-1H-苯并[d][1，3]- 噁嗪-2，4-二酮，MS：447(M-H-)。
将0.72g(1.05mmol)(2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-1-磺酰基)-lH-苯并[d][1,3]-噁嗪-2，4-二酮在40ml CH2Cl2中的溶液在 室温下用0.42ml(10.5mmol)MeOH和0.31ml(2.09mmol)DBU处理，再搅 拌6小时。用硅胶进行急骤层析(己烷/EtOAc 9∶1)，获得了(2S，4R)-2-氨 基-5-[2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯，再 去保护(按照方法3)，得到(2S，4R)-2-氨基-5-[2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯 烷-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯，MS：437(M+H+)。
将0.70g(1.05mmol)(2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-1-磺酰基)-1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮在30ml二噁烷中的溶液在8 ℃下用2.1ml(2.09mmol)LiOH水溶液处理，再在室温下搅拌16小时。蒸 发反应物，用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取，再用Na2SO4干燥有 机相，在蒸发和三苯甲基去保护(按照方法3)之后，得到了96mg(21％) 的(2S，4R)-2-氨基-5-[2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸， MS：423(M+H+)。
以类似该一般工序的方法：
(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和α-溴苯基乙酸获得 了(R)-和(S)-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基的1∶1混 合物再用MeOH酯化(参阅EDCI-偶联的一般方法，用DMAP代替 HOBT),在用硅胶进行急骤层析(己烷/EtOAc)之后，获得了(R)-或(S)- [(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲 酯，MS：602(MH+)和(S)-或(R)-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷 基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基乙酸甲酯，MS：602(MH+)。
三苯甲基去保护(按照方法3)获得：(R)-或(S)-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲 磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲酯，MS：359(M)和(S)-或 (R)-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基乙酸甲酯， MS：359(M)。
通过(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与在表5中所述 的第二离析物的反应，获得了以下化合物： 表5 名称 2.离析物 MS 1 (2S，4R)-N-[4-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺 酰基)-苯基]-乙酰胺 4-乙酰氨基苯磺酰 氯 M+H+ 421 2 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(3-硝基-苯磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇 3-硝基苯磺酰氯 M+Na+ 431 3 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇 2-硝基苯磺酰氯 M+H+ 409 4 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)- 吡咯烷-3-硫醇 4-甲基磺酰基苯磺 酰氯 M+Na+ 464 5 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(联苯基-4-磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇 4-联苯基磺酰氯 M+H+ 440 6 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(2-萘-1-基-乙烷磺酰基)- 吡咯烷-3-硫醇 2-(1-萘基)-乙烷磺 酰氯 442 M+H+ 7 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺 酰基)-吡咯烷-3-硫醇 3，5-二甲基异噁唑- 4-磺酰氯 383 M+H+ 8 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 噻吩-2-磺酰氯 370 M+H+ 9 (3R，5S)-1-苯磺酰基-5-苄氧基甲基-吡咯烷-3-硫醇 苯磺酰氯 364 M+H+ 10 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(3-氯-苯磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 2-氯苯磺酰氯 398 M+H+ 11 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(2-苯基-乙烯磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇 反式-β-苯乙烯磺酰 氯 390 M+H+ 12 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 异丙基磺酰氯 352 M+Na+ 13 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 4-氟苯磺酰氯 382 M+H+ 14 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(喹啉-8-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 8-喹啉磺酰氯 415 M+H+ 15 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-[(R)-和-[(S)-1-苯基-乙氧基 甲基]-吡咯烷的混合物 (1-溴乙基)苯 338 M+Na+ 16 (2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺酰 基)-1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮 所述文献[1] 447 M-H- [1]2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-磺酰氯：Ferrini，Pier Giorgio； Rossi，Alberto；Haas，Georges.Substituted anthranilic acid amides.Eur.Pat. Appl.，40pp.CODEN：EPXXDW.EP 8072 800220.CAN 93：71808 CAPLUS
通过(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷66- 7030与在表6中所述的第二离析物的反应，获得了以下化合物： 表6 名称 2.离析物 MS 1 (3R，5S)-1-(噻吩-2-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 噻吩-2-磺酰氯 M+H+ 424 2 (3R，5S)-1-(2-萘-1-基-乙烷磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 2-(1-萘基)乙烷磺酰氯 M+H+ 496 3 (3R，5S)-1-(2-苯基-乙烯磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲氧 基)-吡咯烷-3-硫醇 反式-β-苯乙烯磺酰氯 M+H+ 444 4 (3R，5S)-1-(萘-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷- 3-硫醇 1-萘磺酰氯 M+H+ 468 5 (3R，5S)-1-(2-苯基-乙烷磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-3-硫醇 文献[1] M+H+ 446 6 (3R，5S)-1-(3-苯基-丙烷-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷 3-苯基-丙烷-1-磺酰氯 M+H+ 460 7 (3R，5S)-1-乙烷磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3- 硫醇 乙烷磺酰氯 M+H+ 370 8 (3R，5S)-1-(丙烷-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 1-丙烷磺酰氯 M+H+ 384 9 (3R，5S)-1-(丁烷-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 1-丁烷磺酰氯 M+H+ 398 10 (3R，5S)-1-(喹啉-8-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 8-喹啉磺酰氯 M+H+ 469 11 (2S，4R)-N-{4-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1- 磺酰基]-苯基}-乙酰胺 4-乙酰氨基苯磺酰氯 M+H+ 475 12 (2S，4R)-2-乙氧基-5-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-1-磺酰基]-苯甲酸 文献[2] M+H+ 506 [1]2-苯基-乙烷磺酰氯：Zhong，Ziyang；Bibbs，Jeffrey A.；Yuan，Wei；Wong，Chi Huey.Active-site-directed modification of subtilisin.J.Am.Chem.Soc.(1991)， 113(6)，2259-63.CODEN：JACSAT；ISSN：0002-7863.CAN 114：123036 CAPLUS [2]5-氯磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸：Dunn，Peter James；Wood，Albert Shaw. Process for preparation of Sildenafil by cyclization.Eur.Pat.Appl.18pp. DODEM：EPXXDW.EP 812845 A1 971217.CAN 128：75412 CAPLUS
实施例14.e：醚：脲(表7和表8)
50mg(0.11mmol)胺在0.5ml EtOH中的溶液用0.21mmol的适当异氰酸酯 处理，将反应物在室温下保持30分钟，再通过制备HPLC纯化(RP18， CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)。
按照方法4的三苯甲基去保护获得了游离硫醇。
0.02ml(0.18mmol)氯甲酸三氯甲基酯在3ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用 0.04ml(0.37mmol)喹啉处理，在15分钟之后，用0.17g(0.33mmol)(2S，4R)- 2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷在2ml CH2Cl2中的溶 液处理。在2小时之后，蒸发反应物，再溶解在15ml CH2Cl2中，在0℃下 用0.14ml(1.65mmol)吡咯烷处理，再搅拌30分钟。反应物用10％KHSO4水 溶液/Et2O(3X)萃取，有机相用Na2SO4干燥。蒸发，从EtO/戊烷中沉淀 出来，获得了121mg(59％)(2S，4R)-吡咯烷-1-基[2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4- 三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-基]-甲酮，MS：617(M+H+)。
三苯甲基去保护(按照方法3)获得了(2S，4R)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄 氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，MS：374(M)。
通过(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与表7的第二离析 物的反应，获得了以下化合物： 表7 名称 2.离析物 MS 1 (2S，4R)-[(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-乙 酸乙酯 异氰酸基乙酸乙酯 M+H+ 353 2 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苯基酰胺 异氰酸苯酯 M+H+ 343 3 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(2-氟-苯 基)-酰胺 异氰酸2-氟苯酯 M+H+ 361 4 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(2，4-二氟苯 基)-酰胺 异氰酸2，4-二氟苯酯 M+H+ 379 5 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羰基)-氨基甲酸 乙酯 乙氧基羰基异氰酸酯 M+Na+ 361 6 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(3-氰基-苯 酯)-酰胺 异氰酸3-氰基苯酯 M+H+ 368 7 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(4-乙酰基- 苯基)-酰胺 异氰酸4-乙酰基苯酯 M+H+ 385 8 (R)-和(S)-2-[[(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羰 基]-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯的1∶1混合物 2-异氰酸基-3-苯基丙酸 乙酯 M+Na+ 465 9 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苄基酰胺 异氰酸苄酯 M+H+ 357 10 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(3-三氟甲 基-苯基)-酰胺 异氰酸3-氟苯酯 M+H+ 411 11 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苯乙基酰胺 异氰酸苯乙酯 M+H+ 371 12 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基酰 胺 异氰酸2-萘基酯 M+H+ 393 13 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸萘-1-基酰 胺 异氰酸1-萘基酯 M+H+ 393
通过(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与在表 8中所述的第二离析物的反应，得到了以下化合物： 表8 名称 2.离析物 MS 1 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸(2-氟- 苯基)-酰胺 异氰酸2-氟苯酯 M+H+ 415 2 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-2- 基酰胺 异氰酸2-萘基酯 M+H+ 447 3 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-1- 基酰胺 异氰酸1-萘基酯 M+H+ 447 4 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯乙 基-酰胺 异氰酸苯乙酯 M+H+ 425 5 (2S，4R)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-氨 基甲酸乙酯 乙氧基羰基异氰酸 酯 M+H+ 393 6 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基 酰胺 异氰酸苄酯 M+H+ 411 7 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯基 酰胺 异氰酸苯酯 M+H+ 397 8 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基 酰胺 异氰酸正丁酯 M+H+ 377
实施例14.f：脲的烷基化
将脲在DMF(20ml/mmol)中的溶液放入冰浴中。加入KOtBu(1.2eq.)， 再搅拌15分钟。添加MeI(1.1eq)，再在室温下搅拌一整夜。如果需要， 添加另外1eq.的KOtBu和MeI，再在室温下搅拌一整夜。添加水，混合 物用二氯甲烷萃取。有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。产物通过层 析来纯化(SiO2，EtOAc/己烷9∶1己烷/EtOAc1∶1)。
苄基-甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 苄基甲基酰胺；收率：53％；
丁基-甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 丁基-甲基-酰胺；收率：52％。
三苯甲基去保护(方法3)：
丁基-甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基-甲基酰 胺；无色油；收率：76％，MS：391(MH+)；
苄基-甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基-甲基酰 胺；无色油；收率：87％，MS：425(MH+)。
将400mg(0.86mmol)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷在15ml CH2Cl2中的溶液与0.3ml(2.2mmol)三甲基甲硅烷基异氰酸酯和 催化量的DMAP搅拌一整夜。反应物用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃 取，有机相用Na2SO4干燥。结晶(CH2Cl2/MeOH/Et2O)，获得205mg(47％) (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸酰胺，MS：509 (MH+)。
三苯甲基去保护(方法3)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1- 羧酸酰胺，MS：267(MH+)。
实施例14.g：醚、酰胺(表9和表10)
一般工序方法A：将2当量的酸(0.996mmol)在1.7ml THF中的溶液 在-10℃下用75μl(0.48mmol)二异丙基碳化二亚胺和催化量的DMAP处 理，加热到室温过夜。然后加入150mg(0.32mmol)(2S，4R)-2-苄氧基甲基- 4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，在5小时之后，过滤，再通过制备HPLC纯 化(RP18，CH2CN/H2O80∶20-95∶5)。
一般工序方法B：将0.25mmol(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4- 三苯甲基硫烷基-吡咯烷和0.375mmol酸在1ml二噁烷中的溶液用 0.375mmol EDCI在1ml CH2Cl2中的溶液和催化量的DMAP处理，再在 室温下搅拌过夜。在蒸发和通过制备HPLC(RP 18，CH3CN/H2O 80∶20- 95∶5)纯化之后，获得了酰胺。
按照方法4的三苯甲基去保护获得了游离硫醇。
通过(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与在表9中所 述的第二离析物的反应，获得了在表9中所述的化合物。
通过(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与 在表10中所述的第二离析物的反应，获得了在表10中所述的化合物。 表9 名称 2.离析物 MS 1 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-2-甲基丙-1- 酮 异丁酸 M+H+ 294 2 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基-乙酮 乙酸 M+H+ 266 3 ((2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-苯基-甲酮 苯甲酸 M+H+ 328 4 ((2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(4-甲氧基- 苯基)-甲酮 对-茴香酸 M+H+ 358 5 ((2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(3-溴-苯 基)-甲酮 3-溴苯甲酸 M+H+，1Br 406 6 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(2，4-二氟-苯 基)-甲酮 2，4-二氟苯甲酸 M+H+ 364 7 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-联苯基-4-基 -甲酮 4-联苯基羧酸 M+H+ 404 8 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(4-溴-苯基)- 甲酮 4-溴苯甲酸 M+H+，1Br 406 9 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(2，4-二甲氧 基-苯基)-甲酮 2，4-二甲氧基苯甲酸 M+H+ 388 10 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-2-联苯-4-基- 乙酮 4-联苯基乙酸 M+H+ 418 表10 名称 2.离析物 方法 MS 1 (2S，4R)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-苯 基-甲酮 苯甲酸 B M+H+ 382 2 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-基]- 2-苯基-乙酮 苯基乙酸 B M+H+ 396 3 (2S，4R)-联苯-4-基-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮 4-联苯基羧酸 B M+H+ 458 4 (2S，4R)-2-联苯-4-基-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-乙酮 4-联苯基乙酸 B M+H+ 472 5 (2S，4R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-基]-乙酮 吲哚-3-乙酸 B M+H+ 435 6 (2S，4R)-(1H-吲哚-2-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-2-羧酸 B M+H+ 421 7 (2S，4R)-(1H-吲哚-3-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-3-羧酸 B M+H+ 421 8 (2S，4R)-(1H-吲哚-5-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-5-羧酸 B M+H+ 421 9 (2S，4R)-(1H-吲哚-6-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-6-羧酸 B M+H+ 421 10 (2S，4R)-(1H-吲哚-7-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-7-羧酸 B M+H+ 421 11 (R)-和(S)-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[(2S，4R)-4-巯基-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮的混合物 N-乙酰基-DL- 色氨酸 B M+H+ 506 12 (2S，4R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮 3-吲哚丙酸 B M+H+ 449 13 (2S，4R)-4-(lH-吲哚-3-基)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮 3-吲哚丁酸 B M+H+ 463 14 (2S，4R)-3-吲哚-1-基-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮 β-N-吲哚丙酸 B M+H+ 449 15 (1S)-N-{1-[(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羰基]-3-甲基-丁基}-乙酰胺 N-乙酰基-L- 亮氨酸 B M+H+ 433 16 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-3-甲基-丁-1-酮 3-甲基-1-丁 酸 B M+H+ 362 17 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-4-甲基-戊-1-酮 4-甲基-1-戊 酸 B M+H+ 376 18 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-丁-1-酮 1-丁酸 B M+H+ 348 19 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-5-甲基-己-1-酮 5-甲基-1-己 酸 B M+H+ 390 20 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-己-1-酮 1-己酸 B M+H+ 376 21 (2-羟基-苯基)-[(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 水杨酸 B M+H+ 398 22 1-[(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-乙酮 乙酸 B M+H+ 320
实施例14.h：醚、磺酰胺
磺酰胺，方法A：SO2NH2：将567mg(1.09mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三 氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，302mg(1.09mmol)氨基磺酸 2，4，6-三氯-苯酯[Hedayatullah，M.& Hugueny，J.Phosphorus，Sulfur Silicon Relat.Elem.(1991)，61(1-2)，19-25.]和0.15ml三乙胺在2ml CH2Cl2中的溶 液在回流下加热1小时，蒸发，再用己烷/EtOAc(9∶1-1∶1)进行急骤硅胶柱 层析，获得了286mg(44％)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-1-磺酰胺。[Hedayatullah，M.& Hugueny，J.Phosphorus Sulfur(1985)，25(1)，33-8.]MS：621(M+Na+)。
三苯甲基去保护(方法3)，得到(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-磺酰胺，MS：355(M-H)-。
用类似的方法：(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，获 得(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺酰胺，MS：303(M+H)。
磺酰胺，方法B：SO2NHR(经NSO2Cl)，按照在US专利4,868,308中 所述的工序：在-10℃下将2.12ml(21.5mmol)α-甲基吡啶和0.19ml (2.8mmol)氯磺酸加入到30ml 1，2-二甲氧基乙烷中，升温至10℃，再用 431mg(0.93mmol)的(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷处 理。将反应物在室温下搅拌一整夜，用0.32ml(3.5mmol)POCl3处理，在 室温下4小时后，用5ml 8.03M MeNH2的EtOH溶液处理。将反应物搅 拌一整夜，用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取，有机相用10％NaCl洗涤。粗产物在-20℃下从CH2Cl2/Et2O中结晶出来，获得了147mg(28％) (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸甲基酰胺，mp 140-142℃，MS：581(M+Na+)。
三苯甲基去保护(方法3)获得了(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯 烷-1-磺酸甲基酰胺，MS：(M-H-)。
磺酰胺，方法C：
氨磺酰氯的制备
方法C1：
将胺(3eq.)溶解在CH2Cl2(1ml/mmol)中，再放入冰浴中。缓慢添加氯 磺酸(1eq.)在CH2Cl2(0.5ml/mmol)中的溶液(30分钟)。将反应混合物在 0℃下搅拌另外30分钟。之后，移走冰浴，在室温下继续搅拌1小时。 通过过滤收集沉淀，再在高度真空下干燥。将该盐悬浮在甲苯(1ml/mmol 胺)中，添加PCl5(leq)。混合物在75℃下搅拌2小时，冷却到室温，再 过滤。固体残留物用甲苯洗涤。蒸发滤液，在高度真空下干燥。粗氨磺 酰氯在不进一步纯化的情况下在第二步中使用。
苄基氨磺酰氯(75％)
苯基氨磺酰氯(72％)
丁基氨磺酰氯(45％)
苯乙基氨磺酰氯(52％)
2-苯氧基乙基氨磺酰氯(25％)
环己基甲基氨磺酰氯(74％)
环丙基甲基氨磺酰氯(100％)
环丙基氨磺酰氯(82％)
2，2，2-三氟乙基氨磺酰氯(74％)
4-氟-苄基氨磺酰氯(39％)
方法C2：
将胺盐酸盐(1eq.)溶解在CH3CN中，再放入冰浴中。缓慢添加硫酰氯 (3eq)。反应混合物在室温下搅拌15分钟和在65℃下搅拌20小时。蒸发 溶剂，残留物在高度真空下干燥。粗氨磺酰氯在不进一步纯化的情况下 在下一步中使用。
3-氯磺酰基氨基丙酸乙酯
4-(氯磺酰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯
磺酰胺的制备：(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基 -吡咯烷(1eq)溶解在CH2Cl2(2ml/mmol)中，再放入冰浴中。加入二异丙 基乙基胺(1.4eq)，再搅拌5分钟。添加粗氨磺酰氯(1.4eq)在 CH2Cl2(1ml/mmol)中的溶液。移走冰浴，再在RT下继续搅拌一整夜。添 加KHSO4的饱和水溶液，再用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，用Na2SO4 干燥，再蒸发。产物通过层析法纯化(SiO2，己烷己烷/EtOAc 70∶30)。
苄基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 苄基酰胺；收率：75％，MS：687(M-H)-；
苯基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 苯基酰胺；收率：72％；
丁基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 丁基酰胺；收率：45％，MS：653(M-H)-；
苯乙基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 苯乙基酰胺；收率：52％；
苯氧基乙基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 (2-苯氧基-乙基)-酰胺；收率：20％，MS：717(M-H)-；
环己基甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 环己基甲基-酰胺；收率：74％，MS：694(M-H)-；
环丙基甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 环丙基甲基-酰胺；收率：定量，MS：651(M-H)-；
环丙基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 环丙基-酰胺；收率：82％，MS：637(M-H)-；
2，2，2-三氟-乙基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 (2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；收率：78％，MS：679(M-H)-；
4-氟-苄基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 4-氟-苄基酰胺；收率：39％，MS：705(M-H)-；
乙酸乙酯：
(2S，4R)-[2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰 基氨基]-乙酸乙酯；收率：85％，MS：682(M-H)-；
4-甲氧基羰基-苄基：
(2S，4R)-[4-{[2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1- 磺酰基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；收率：63％；
二甲基：
由(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和二甲基氨磺酰氯 获得了(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰 胺，MS：573(MH+)。
实施例14.i：醚、磺酰胺的烷基化
将磺酰胺在DMF(20ml/mmol)中的溶液放入冰浴中。添加NaH(55％， 在矿物油中，1.2eq)，再搅拌30分钟。添加烷基化剂(MeI或溴乙酸叔丁 酯，1.2eq)，再在室温下搅拌一整夜。添加NH4Cl的饱和水溶液，混合物 用二氯甲烷萃取。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，再蒸发。产物通过层析法 纯化(SiO2，EtOAc/己烷95∶5己烷/EtOAc70∶30)。
苄基-甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 苄基-甲基-酰胺；收率：36％，MS：703(M+H)+；
甲基-苯基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 甲基-苯基-酰胺；收率：84％；
苄基-乙酸叔丁酯：
{苄基-[2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰 基]-氨基}-乙酸叔丁酯；收率：77％；
去保护
(方法3)：在0℃下，将三乙基硅烷(10eq.)加入到三苯甲基保护的硫 醇(1eq.)在三氟乙酸(200eq.)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30 分钟。在真空和0℃下蒸发溶剂。产物通过层析法纯化(SiO2， CH2Cl2CH2Cl2/MeOH 9∶1)。
苄基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苄基酰胺； 无色油；收率：85％，MS：445(M-H)-；
苯基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苯基酰胺； 淡黄色油；收率：定量，MS：431(M-H)-；
丁基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺； 无色固体；收率：69％，MS：411(M-H)-；
苯乙基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苯乙基酰 胺；无色油；收率：53％，MS：459(M-H)-；
苯氧基乙基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2-苯氧基-乙 基)-酰胺；无色油；收率：定量，MS：475(M-H)-；
环己基甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸环己基甲基- 酰胺；无色固体；收率：87％，MS：451(M-H)-；
环丙基甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸环丙基甲基- 酰胺；无色固体；收率：94％，MS：409(M-H)-；
环丙基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸环丙基-酰 胺；无色油；收率：75％，MS：395(M-H)-；
2，2，2-三氟-乙基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2，2，2-三氟- 乙基)-酰胺；无色油；收率：88％，MS：437(M-H)-；
4-氟-苄基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸4-氟-苄基酰 胺；无色油；收率：86％，MS：463(M-H)-；
苄基-甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苄基-甲基-酰 胺；无色油；收率：87％，MS：425(M+H)+；
甲基-苯基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸甲基-苯基-酰 胺；浅绿色油；收率：86％，MS：447(M+H)+；
苄基乙酸：
{苄基-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基]-氨基}-乙 酸；无色油；收率：88％，MS：503(M-H)-；
乙酸乙酯：
(2S，4R)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基氨基]-乙 酸乙酯；无色油；收率：96％，MS：443(M+H)+；
4-甲氧基羰基-苄基：
(2S，4R)-4-{[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基氨基]- 甲基}-苯甲酸甲酯；无色油；收率：70％，MS：503(M-H)-；
二甲基：
(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺， MS：331(MH+)，
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷经过两 步获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸二甲基 酰胺，MS：385(MH+)。
实施例14.k：醚、磺酸
将2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷(0.435g)在二氯甲烷(30.0ml) 中的溶液用2-甲基吡啶(2.11ml)和氯磺酸(0.186ml)处理。将反应混合物在 室温下搅拌5小时，再蒸发到干燥。残留物用冰/水骤冷，再用EtOAc萃 取。含水层用氯化钠饱和，再用1摩尔HCl酸化至pH3.4，再次用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩，获得了油状(2S，4R)- 2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸(0.26g)，MS：544(M-H-)。
在-10℃下，向(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺 酸(0.24g)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液添加三乙基硅烷(0.51g)和三氟乙酸 (8.0ml)。将反应混合物在-5℃下搅拌0.5小时，在不加热的情况下浓缩。 残留物用水处理，用HCl酸化到pH3-4，再用EtOAc萃取。有机相用盐 水洗涤，用硫酸镁干燥和在不加热的情况下蒸发到干燥状态。将残留物 溶解在水(3ml)和乙酸钠(0.165g)的溶液中，再使用水/甲醇1∶1作为洗脱剂 进行MCI层析，在冷冻干燥后，获得了呈无色粉末的2-苄氧基甲基-4-巯 基-吡咯烷-1-磺酸钠盐(0.105g)，MS：(M-H)-。
实施例15：C-同系物的合成
(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯在水解(酯的水解的一般方法)和Weinreb-酰胺形成(EDCI-偶 联的一般方法)之后获得了(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧 基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：439(MH+)。
将200mg(0.456mmol)(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧基- 甲基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在3ml THF中的溶液在0℃ 下用1.14ml(1.14mmol，1M THF溶液)的4-氟苯基溴化镁溶液处理，在10 分钟后，升至室温。反应物在10％KHSO4水溶液/叔丁基甲基醚(3x)之间 分配。有机相用10％NaHSO4水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4 干燥，再蒸发，获得144mg(68％)的(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙 基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：474(MH+)。
将0.539g(1.14mmol)(2R，4R)-2-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在10ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用 0.43ml TFA处理。在30分钟之后，将反应物加热到室温(2h)，再蒸发， 获得了(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙 -1-酮；与三氟乙酸的复合物，MS：374(MH+)。
将粗混合物溶解在20ml CH2Cl2中，用0.68ml(6.2mmol)N-甲基吗啉 和0.24ml(1.86mmol)氯甲酸正丁基酯处理。将反应物搅拌一整夜，在10 ％KHSO4水溶液/CH2Cl2(3x)之间分配。有机相用10％NaHSO4水溶液和 NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，再蒸发，获得了72mg(12％) (2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1- 羧酸丁酯，MS：474(MH+)和
36mg(6％)(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-三氟 乙酰基-吡咯烷-2-基]-丙-1-酮，MS：470(MH+)。
用类似的方法：
1、(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)- 乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯进行TFA去保护(参阅以上)，获得了 (2R，4R)-N-甲氧基-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-N-甲基-丙酰 胺；与三氟乙酸的复合物，MS：339(MH+)；
2、(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)- 乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用甲磺酰氯进行磺酰化(参阅以上)，获得了 (2R，4R)-3-[1-(甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基)-N-甲氧基- N-甲基-丙酰胺，MS：417(MH+)
和用2-萘基磺酰氯进行磺酰化，获得了(2R，4R)-N-甲氧基-3-[4-(4-甲 氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-甲基-丙酰胺，MS： 529(MH+)；
3、(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)- 乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与4-氟苯基溴化镁的1M THF溶液反应(参 阅以上)，获得了(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-酮，MS：452(MH+)。
将72mg(0.152mmol)(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯和0.12(1.4mmol)的三乙基硅烷在2.7ml TFA中的溶液在80℃下加热18小时。蒸发，随后用硅胶进行急骤层析 (EtOAc/己烷7∶3)，获得了8mg(15％)(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-4-巯 基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：340(MH+)。
用类似的方法：
由(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-三氟乙酰基-吡 咯烷-2-基]-丙-1-酮获得了(2R，4R)-2，2，2-三氟-1-{2-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-4- 巯基-吡咯烷-1-基}-乙酮，MS：336(MH+)。
由(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯 烷-2-基]-丙-1-酮获得了(2R，4R)-5-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲磺酰基-吡咯烷 -3-硫醇，MS：318(MH+)。
由(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基]-丙-1-酮获得了(2R，4R)-5-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：336(MH+)。
实施例16：最后引入硫醇的5-环醚合成
顺式化合物：
叔丁基醚化：在-30℃下，向(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2- 羧酸苄基酯(14.8g)在二氯甲烷(140ml)中的溶液添加三氟化硼合乙醚(3ml) 和异丁烯(在-30℃下冷却和液化，170ml)。将浑浊反应混合物在-20℃下 搅拌2小时，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，再用二氯甲烷萃取。有机相用 水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶4和1∶2作 为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈玻璃状糖浆的(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘 -2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(16.4g)，MS：467(M)。
用类似的方法(6-环)：
(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(3.85g)获得了糖浆 状的(2RS，5RS)-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(4.40g)， MS：250(M-57)。
LAH还原：在-15℃下，在0.5小时内，向氢化铝锂(0.72g)在Et2O(120ml) 中的淤浆滴加(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯 (9.0g)在Et2O(80ml)中的溶液将悬浮液在相同温度下搅拌2小时，然后滴 加酒石酸钾-钠的饱和溶液(10ml)。淤浆用助滤剂的填料过滤，再用Et2O洗涤。合并的滤液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物从丙酮/Et2O/ 己烷中结晶出来，获得了呈无色固体的(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(6.1g)，mp124-125℃；MS 363(M)。
用类似的方法(6-环)：
(2RS，5RS)-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(4.20g)获得 了呈无色固体的(2RS，5RS)-(5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-基)甲醇 (3.67g)：mp100-102℃，MS：280(MH+)。
R2-醚形成：在20℃下，在0.5小时之内，向氢化钠(60％，在矿物油 中，2.75g)在DMSO(100ml)中的淤浆按份添加(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘- 2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(11.2g)，以及在0.5小时内滴加苄基溴 (7.2ml)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，倒入冰/水中和用EtOAc萃 取。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物从丙酮/Et2O/ 己烷中结晶出来，获得了呈无色固体的(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-叔丁氧基 -1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷(10.05g)，mp101-103℃，MS：454(MH+)。
用类似的方法：
由(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(2.18g)和 3-溴甲基苯甲酸甲酯获得了呈无色固体的(3S，5R)-3-[4-叔丁氧基-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(2.08g)：mp126-127℃；MS： 480(M-OCH3)。
在用EtOAc/己烷1∶3作为洗脱剂进行硅胶层析后，(2S，4R)-[4-叔丁氧 基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(7.26g)和肉桂酰溴获得了呈固体的 (E)-(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-(3-苯基-烯丙基氧基甲基)-吡咯 烷(7.2g)，MS：480(MH+)。
氢化：(E)-(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-(3-苯基-烯丙基氧基 甲基)-吡咯烷(2.3g)在乙醇/二噁烷1∶2(75ml)中的溶液在10％Pd/C(0.50g) 的存在下在1.1巴和室温下氢化4小时。反应混合物用塞力特硅藻土填料 过滤，用乙醇洗涤。浓缩滤液，以及残留物使用EtOAc/己烷1∶4作为洗 脱剂进行硅胶层析，获得了树胶状(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2- (3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷(2.16g)，MS：482(MH+)。
Mitsunobu反应：在室温下，向(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基]-甲醇(1.81g)在THF(15ml)中的溶液按一份添加苯酚(0.495g) 和三苯基膦(1.38g)，再在2分钟内滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.0ml)。反 应混合物在室温下搅拌一整夜并浓缩。残留物用水处理和用EtOAc萃取。 有机相用1N氢氧化钠、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和 浓缩。残留物用EtOAc/己烷1∶3作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈无 色粉末的(3S，5R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷，MS： 439(M)。
(6-环)：向(2RS，5RS)-(5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-甲醇 (2.80g)在二氯甲烷(20ml)和环己烷(30ml)中的溶液添加2，2，2-三氯亚氨基 乙酸苄酯(3.03g)和三氟甲磺酸(0.2ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时， 倒入饱和碳酸氢钠溶液中和用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸 镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶3和1∶2作为洗脱剂进行硅胶 层析，获得了糖浆状的(2RS，5RS)-2-苄氧基甲基-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺 酰基哌啶(3.6g)，MS：369(M+)。
将三氟乙酸(100ml)冷却到0℃，然后按一份添加(2S，4R)-2-苄氧基甲 基-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷(7.0g)。将反应混合物在相同的温 度下搅拌3小时，然后在真空下在不加热的情况下浓缩。残留物从Et2O/ 己烷中结晶出来，获得了呈无色固体的(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺 酰基)-吡咯烷-3-醇(5.07g)，mp 124-126℃，MS：398(MH+)。
用类似的方法：
由(3S，5R)-3-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯 甲酸甲酯(2.00g)获得了呈无色粉末的(3S，5R)-3-[4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.98g)；MS：456(MH+)。
由(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷 获得了呈泡沫的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3- 醇(1.36g)；MS：426(MH+)。
由(3S，5R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷(1.5g)获 得了呈白色粉末的(3S，5R)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-醇 (0.82g)；MS：384(MH+)。
由(6-环)(2RS，5RS)-2-苄氧基甲基-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶 (3.4g)获得了呈无色糖浆的(3RS，6RS)-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-3- 基)-甲醇(1.75g)，MS：313(M+)。
在0℃下，在5分钟内向三苯基膦(2.92g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液 添加偶氮二羧酸二异丙酯(2.20ml)。将该溶液在0℃下搅拌0.5小时，然 后在0℃下在0.5小时内将(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-醇(2.2g)和硫代乙酸(0.81ml)在四氢呋喃(10ml)中的溶液加入到该悬浮液 中。在0℃下继续搅拌1小时和在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物， 残留物使用EtOAc/己烷1∶4和1∶3作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了糖 浆状(3S，5S)-硫代乙酸S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]酯 (2.1g)，MS：456(MH+)。
用类似的方法：
(3S，5R)-3-[4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基)-苯甲酸甲 酯(0.78g)如以上所述反应，获得了呈稠糖浆的(2S，4S)-3-[4-乙酰基硫烷基- 1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.34g)，MS： 514(MH+)。
(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-醇(0.48g)获 得了糖浆状硫代乙酸(3S，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡 咯烷-3-基]酯(0.41g)，MS：484(MH+)。
(3S，5R)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-醇(0.54g)获得了呈 玻璃状糖浆的硫代乙酸(3S，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷- 3-基]酯(0.54g)，MS：442(MH+)。
(6-环)(3RS，6RS)-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-甲醇(0.94g)获 得了呈无色糖浆的硫代乙酸(3RS，6RS)-S-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶- 3-基甲基)酯，MS：371(M+)。
S-乙酰基去保护：在0℃下，向(3S，5S)-硫代乙酸S-[5-苄氧基甲基-1-(萘 -2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]酯(1.2g)在甲醇(17ml)中的溶液添加甲醇钠(28％ 甲醇溶液，0.55ml)。反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，再添加乙酸 (0.17ml)。浓缩反应混合物，残留物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，用 硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶3和1∶2作为洗脱剂进行 硅胶层析，获得了呈浅色糖浆的(3S，5S)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇(0.59g)，MS：414(MH+)。
用类似的方法：
由(2S，4S)-3-[4-乙酰基硫烷基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲 基]-苯甲酸甲酯(0.30g)获得了呈无色无定形粉末的(2S，4S)-3-[4-巯基-1-(萘- 2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.21g)，MS：440(M- OCH3)。
由硫代乙酸(3S，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷- 3-基]酯(0.33g)获得了糖浆状(3S，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇(0.23g)，MS：407(M-H2S)。
由(3S，5S)-硫代乙酸S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]酯 (0.5g)获得了呈无色粉末的(3S，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷- 3-硫醇(0.27g)，MS：399(M)。
6-环：由硫代乙酸(3RS，6RS)-S-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-3-基 甲基)酯(0.78g)获得了糖浆状(3RS，6RS)-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-3- 基)-甲烷硫醇(0.52g)，MS：329(M+)。
向(2S，4S)-3-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸 甲酯(0.48g)在甲醇(14ml)中的溶液添加0.1M碳酸钠溶液(25ml)。反应混 合物回流5小时，再浓缩。残留物用1eq 1N HCl、水处理，再用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/甲 醇/水93∶5∶2作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈无色稠糖浆的(2S，4S)-3- [4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸(0.34g)，MS： 458(MH+)。
实施例17：最后引入硫醇的5-环醚合成
反式化合物：
在0-5℃下，向甲磺酸(0.96g)在甲苯(30ml)中的悬浮液添加三乙胺 (1.40ml)和三苯基膦(2.72g)。将悬浮液搅拌5分钟，再在5分钟内滴加溶 解在甲苯(20ml)中的(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-醇 (3.46g)，随后滴加偶氮二羧酸二异丙酯(2.0ml)。反应混合物在85℃下搅 拌3小时，倒入冰/水中和用乙酸乙酯萃取。有机相用10％KHSO4溶液和 NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶2和1∶1 作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈浅黄色糖浆的(3S，5S)-甲磺酸5-苄氧 基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯(3.35g)，MS：476(MH+)。
用类似的方法：
由(3S，5R)-3-[4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸 甲酯(1.10g)获得了呈无色固体的(2S，4S)-3-[4-甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.32g)，MS：534(MH+)。
由(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-醇(0.88g) 获得了呈泡沫的甲磺酸(3S，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡 咯烷-3-基酯(0.68g)。该化合物在不纯化的情况下在下一步中使用。
由(3S，5R)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-醇(0.75g)获得了呈 糖浆的(3S，5S)-甲磺酸1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基酯 (0.65g)，MS：(MH+)。
向(3S，5S)-甲磺酸5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯(3.0g) 在无水DMF(60ml)中的溶液添加硫代乙酸钾(1.08g)。将反应混合物在100 ℃下搅拌1小时和在油泵真空下浓缩。残留物用冰/水处理和用EtOAc萃 取。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/ 己烷1∶3作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈浅黄色粉末的(3S，5R)-硫代 乙酸S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]酯(2.16g)，MS： 334(M-121)。
用类似的方法：
(2S，4S)-3-[4-甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]- 苯甲酸甲酯(0.30g)如上所述反应，获得了呈稠糖浆的(2S，4R)-3-[4-乙酰基 硫烷基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.23g)， MS：514(MH+)。
粗甲磺酸(3S，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-基 酯(0.64g)获得了糖浆状硫代乙酸(3R，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙 氧基甲基)-吡咯烷-3-基]酯(0.26g)，MS：484(MH+)。
(3S，5S)-甲磺酸1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基酯(0.62g)获 得了呈浅色粉末的(3R，5S)-硫代乙酸S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡 咯烷-3-基]酯(0.52g)，MS：442(MH+)。
(3S，5R)-硫代乙酸S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]酯 (1.91g)如以上在S-乙酰基去保护中所述那样反应，获得了呈灰白色固体 的(3S，5R)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇(1.15g)，mp79-80 ℃，MS：413(M)。
用类似的方法：
(2S，4R)-3-[4-乙酰基硫烷基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]- 苯甲酸甲酯(0.53g)如以上在S-乙酰基去保护中所述那样反应，获得了呈 稠糖浆的(2S，4R)-3-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲 酸甲酯(0.23g)，MS：471(M)。
硫代乙酸(3R，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3- 基]酯(0.20g)如以上在S-乙酰基去保护中所述那样反应，获得了糖浆状 (3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇(0.17g)， MS：442(MH+)。
(3R，5S)-硫代乙酸S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]酯 (0.35g)如以上在S-乙酰基去保护所述那样反应，获得了呈稠糖浆的 (3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-硫醇(0.21g)，MS： 399(M)。
6-环：
向溶解在二氯甲烷(720ml)中的外消旋顺式哌啶-2，5-二羧酸二甲酯 [Frank J.，J.Heterocyclic Chem.32，857-861(1995)](36.2g)添加4-二甲基氨 基吡啶(33.0g)，以及在10分钟内和室温下滴加甲磺酰氯(28.6g)。温度升 至35℃。反应混合物在室温下搅拌1小时，用2摩尔HCl、碳酸钠溶液 和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩到干燥状态，获得了糖浆状(2RS，5RS)- 1-甲磺酰基-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(46.8g)，MS：220(M+-59)。
用类似的方法：
外消旋顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯与萘-2-磺酰氯获得了呈无色固体 的(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(36.3g)，mp94-96 ℃，MS：392(MH+)。
在室温下在15分钟内向内消旋-和(3RS，5RS)-哌啶-3，5-二羧酸二甲酯 的16∶9混合物[Stetter，H.& Henning，H.，Chem.Ber.88，789- 795(1955)](23.0g)在二氯甲烷(460ml)和三乙胺(30ml)中的溶液添加萘-2-磺 酰氯(24.5g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。反应混合物在回流下煮沸4小 时，冷却，再用水和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物 使用EtOAc/己烷1∶3，1∶2和1∶1作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈无 色固体的内消旋-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(22.6g)的外消旋 混合物，mp123-125℃，MS：360(M+-31)。
在回流温度下在20分钟内向(2RS，5RS)-1-甲磺酰基-哌啶-2，5-二羧酸 二甲酯(46.5g)在甲醇(850ml)和水(85ml)中的溶液添加1摩尔氢氧化钠 (166ml)。将反应混合物在回流下搅拌45分钟，冷却和浓缩。将残留物溶 解在水(300ml)中，并用Et2O洗涤。水相用1摩尔HCl(166ml)酸化，再用 EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物从丙酮/Et2O中结晶出来，获得了呈无色固体的(2RS，5RS)-1-甲磺酰基-哌啶-2，5-二羧酸 2-甲酯(16.8g)，mp130-133℃，MS：206(M+-59)。
用类似的方法：
由(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(16.0g)获得了呈 无色固体的(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2，5-二羧酸2-甲酯(6.25g)， MS：377(M+)。
由内消旋-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(3.0g)获得了呈无色 无定形粉末的(3RS，5SR)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3，5-二羧酸单甲基醚 (1.58g)，MS：378(MH+)。
在0℃下，在0.5小时内向(2RS，5RS)-1-甲磺酰基-哌啶-2，5-二羧酸2- 甲酯(10.7g)在四氢呋喃中的溶液添加在四氢呋喃(215ml)中的1M硼烷溶 液。反应混合物在0℃下搅拌4小时，倒入冰/饱和碳酸氢钠溶液中和浓 缩。含水残留物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓 缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶1和3∶2作为洗脱剂进行硅胶层析，获得 了呈无色固体的(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(8.1g)， MS：206(100％，M+-59)。
用类似的方法：
(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2，5-二羧酸2-甲酯(1.80g)获得了呈无 色泡沫的(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-羧酸甲酯(1.45g)， MS：364(MH+)。
(3RS，5SR)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3，5-二羧酸单甲酯(1.50g)获得了糖浆 状(3SR，5RS)-5-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲酯(0.86g)，MS： 364(MH+)。
(3SR，5RS)-5-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲酯(4.8g)如在实施 例16(R2-醚形成)中所述那样反应，获得了呈无色树胶的(3SR，5RS)-5- 苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲酯(5.4g)，MS：454(MH+)。
用类似的方法：
由(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-羧酸甲酯(1.82g)获 得了呈浅黄色树胶的(2RS，5RS)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-羧 酸甲酯(1.60g)，MS：454(MH+)。
由(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(3.01g)获得了呈 无色树胶的(2RS，5RS)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯 (2.80g)，MS：282(M-59)。
(3SR，5RS)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲酯(2.70g)如在 实施例17中所述那样用氢化锂铝还原，获得了糖浆状(3SR，5RS)-[5-苄氧 基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲醇(1.54g)，MS：426(MH+)。
用类似的方法：
由(2RS，5RS)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-羧酸甲酯(1.30g)获 得了呈浅黄色粘性油的(2RS，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2- 基]-甲醇(0.67g)，MS：426(MH+)。
由(2RS，5RS)-5-苄氧基甲基-1-甲烷磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(2.70g)获 得了呈浅黄色糖浆的(2RS，5RS)-(5-苄氧基甲基-1-甲烷磺酰基-哌啶-2-基)- 甲醇(1.70g)，MS：282(M-31)。
(3SR，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲醇(1.35g)与硫 代乙酸反应(参阅在实施例17中所述的Mitsunobu反应)，获得了糖浆 状硫代乙酸(3SR，5RS)-S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基甲基]酯 (0.92g)，MS：484(MH+)。
用类似的方法：
由(2RS，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-基]-甲醇(0.64g)获 得了呈浅黄色糖浆的硫代乙酸(2RS，5RS)-S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰 基)-哌啶-2-基甲基]酯(0.48g)，MS：484(MH+)。
由(2RS，5RS)-(5-苄氧基甲基-1-甲烷磺酰基-哌啶-2-基)-甲醇(1.41g)获 得了呈浅褐色树胶的硫代乙酸-(2RS，5RS)-S-(5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌 啶-2-基甲基]酯(0.95g)，MS：372(MH+)。
由硫代乙酸(3SR，5RS)-S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基甲 基]酯(0.88g)获得了糖浆状的(3SR，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌 啶-3-基]-甲烷硫醇(0.92g)，MS：442(MH+)。
用类似的方法：
由硫代乙酸(2RS，5RS)-S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-基甲 基]酯(0.34g)获得了呈无色糖浆的(2RS，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰 基)-哌啶-2-基]-甲烷硫醇(0.23g)，MS：442(MH+)。
由硫代乙酸(2RS，5RS)-S-(5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基]酯 (0.78g)获得了呈无色糖浆的(2RS，5RS)-(5-苄氧基甲基-1-甲烷磺酰基-哌啶- 2-基)-甲烷硫醇(0.54g)，MS：330(MH+)。
实施例18：醚、3，4-取代吡咯烷-醚
向(3RS，4RS)-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯(2.04g，9.48mmol)[Bull.Soc. Chim.Fr.1988，579]在二氯甲烷(30ml)中的溶液添加吡啶(1.12g， 14.22mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)和甲磺酰氯(1.30g，11.38mmol)， 再在RT下搅拌2小时。溶液用0.5M HCl水溶液和水洗涤，干燥，再蒸 发。进行急骤层析(EtOAc/己烷1∶1)，获得1.6g(42％)的呈无色固体的 (3RS，4RS)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯，MS：310(M+NH4)+。
用类似的方法：
获得了呈无色固体的(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸二 乙酯(44％)，MS：410(MH+)。
在0℃下，向(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯(1.13g， 3.85mmol)在THF(40ml)中的溶液缓慢添加LiAlH4在THF(11.55ml， 11.55mmol)中的1M溶液。混合物在0℃下搅拌1.5小时。随后在0℃下 添加水(0.44ml)，1N NaOH水溶液(0.44ml)和水(1.31ml)。添加MgSO4， 再过滤。固体用EtOAc(4x)洗涤。蒸发滤液，留下了无色固体，再用热二 氯甲烷洗涤，获得了呈无色固体的([3RS，4RS]-4-羟甲基-1-甲磺酰基-吡咯 烷-3-基)-甲醇，MS：268(M+OAc)-。
用类似的方法：
由(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯获得了呈无色 固体的(3RS，4RS)-[4-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-甲醇，MS： 321(M+)。
在-12℃下，向60％NaH(66mg，1.64mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液添 加([3RS，4RS]-4-羟甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲醇(327mg，1.56mmol) 在DMF(5ml)中的溶液。在5分钟之后，添加苄基溴(286mg，1.64mmol)， 混合物在-12℃下搅拌30分钟。将混合物加热到室温。蒸发溶剂。添加 水，再用二氯甲烷萃取。干燥有机相，过滤和蒸发。进行急骤层析(己 烷/EtOAc2∶11∶1)，获得了275mg(58％)的呈无色油的([3RS，4RS]-4-苄 氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲醇，MS：358(M+OAc)-。
在-20℃下，向([3RS，4RS]-4-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲 醇(267mg，0.89mmol)和三乙胺(372ml，2.67mmol)在Et2O(4ml)中的溶液缓 慢添加甲磺酰氯(137ml，1.78mmol)。在将混合物加热到室温15分钟之后， 添加1M HCl水溶液(0.5ml)。有机相用水洗涤，干燥，过滤和蒸发，获得 了无色油(264mg)。添加DMF(2.5ml)和硫代乙酸钾(120mg，1.05mmol)， 再将混合物加热到100℃，维持1小时。添加二氯甲烷，用水洗涤。干燥 有机相，过滤和蒸发。进行急骤层析(EtOAc/己烷1∶1)，获得了151mg(48％) 的呈浅黄色固体的硫代乙酸(3RS，4RS)-S-(4-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯 烷-3-基甲基)酯，MS：416(M+OAc)-。
向LiAlH4(0.23mmol，1M，在THF中)在Et2O(6ml)中的溶液添加硫代 乙酸(3RS，4RS)-S-(4-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)酯(75.5mg， 0.21mmol)在Et2O中的悬浮液。混合物在RT下搅拌30分钟，再回流2 小时。在冷却到室温之后，添加水和1M HCl水溶液。干燥有机相，再 蒸发，获得了63mg(95％)的呈无色油的[(3RS，4RS)-4-苄氧基甲基-1-甲磺 酰基-吡咯烷-3-基]-甲烷硫醇，MS：333(M+NH4)+。
([3RS，4RS]-4-羟甲基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲醇(316mg， 1.51mmol)、甲苯磺酰氯(288mg，1.51mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(10mg) 和三乙胺(153mg，1.51mmol)在THF(10ml)中的溶液在室温下搅拌一整夜。 添加二氯甲烷和1M HCl水溶液。分离有机相。水相用二氯甲烷萃取。 合并的有机相用水洗涤，干燥，和蒸发，获得了呈无色油的粗甲苯磺酸 酯。
在0℃下，向三苯基甲烷硫醇(639mg，2.26mmol)在DMF(3ml)中的 溶液添加KOt-Bu(220mg，1.96mmol)，再搅拌20分钟。添加粗甲苯磺酸 酯在DMF中的溶液，再在室温下搅拌3小时。添加水，混合物用二氯甲 烷萃取。干燥有机相，过滤和蒸发。进行急骤层析(二氯甲烷二氯甲 烷/MeOH 95∶5)，获得了236mg(33％)的[(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-4-三苯甲 基硫烷基甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇，MS：526(M+OAc)-。
用类似的方法：由(3RS，4RS)-[4-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]- 甲醇获得了呈无色泡沫的(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基 甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇，MS：602(M+Na)+。
在0℃下，向[(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷-3- 基]-甲醇(106mg，0.226mmol)在THF(15ml)中的溶液添加三乙胺 (47ml，0.34mmol)和甲磺酰氯(26ml，0.34mmol)。将混合物在0℃下搅拌30 分钟和在RT下搅拌1小时添加水和1M HCl水溶液，混合物用EtOAc萃取。干燥有机相，过滤，再蒸发，获得了呈无色油的粗甲苯磺酸酯。
向60％NaH(14mg，0.339mmol)在DMF(1ml)中的悬浮液添加苯酚 (43mg，0.452mmol)和搅拌15分钟。添加粗甲苯磺酸酯在DMF中的溶液， 混合物再搅拌8小时。添加水，混合物用二氯甲烷萃取。干燥有机相， 过滤，再蒸发。进行急骤层析(己烷/EtOAc4∶11∶1)，获得了52mg(43％) 的呈无色泡沫的(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基 甲基-吡咯烷，MS：566(M+Na)+。
用类似方法：
由(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷-3-基]-甲 醇获得了呈无色油的(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺酰基)-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基 硫烷基甲基-吡咯烷，MS：656(MH+)。
在0℃下，向(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯 烷-3-基]-甲醇(200mg，0.345mmol)在DMF(2ml)中的溶液添加60％NaH(15.2mg，0.379mmol)，再搅拌10分钟。添加苄基溴(45μl，0.379mmol)， 再在0℃下搅拌30分钟和在室温下搅拌1小时。添加水，混合物用二氯 甲烷萃取。干燥有机相，过滤和蒸发。进行急骤层析(己烷/EtOAc4∶11∶1)，获得了呈无色泡沫的140mg(61％)(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰 基)-3-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷，MS：692(M+Na)+。
在0℃下，向(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基 甲基-吡咯烷(50mg，0.092mmol)在三氟乙酸(1.4ml，18.4mmol)中的溶液添 加三乙基硅烷(107mg，0.92mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟。溶剂在 室温下蒸发。进行急骤层析(二氯甲烷二氯甲烷/MeOH 98∶2)，获得了 27mg(97％)的呈无色油的(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-4-苯氧基甲基-吡咯烷-3- 基]-甲烷硫醇，MS：301(M+)。
用类似的方法：
由(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基甲基- 吡咯烷获得了呈无色油的(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-苯氧基甲基-吡咯 烷-3-基]-甲烷硫醇，MS：414(MH+)。
由(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺酰基)-3-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡 咯烷(定量)获得了呈无色油的(3RS，4RS)-[4-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-3-基]-甲烷硫醇，MS：428(MH+)。
实施例19：6-环醚
将31.15g(150mmol)3-乙氧基羰基-4-哌啶酮盐酸盐的悬浮液悬浮在 400ml六甲基二硅氮烷中，再在回流(140℃)下加热2.5小时。蒸发完溶 液，将残留物溶解在400ml THF中，再用在150ml THF中的34g(150mmol) 的萘-2-磺酰氯处理。反应在室温下搅拌16小时，蒸发，用400ml10％NaCl水溶液处理，搅拌10分钟和用EtOAc(3x400ml)萃取。干燥有机相 (Na2SO4)，蒸发，再在5℃下从Et2O中结晶出来，获得了53.1g(90％)的4- 羟基-1-(萘-2-磺酰基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙酯，MS：362(MH+)。
用类似的方法：
由3-乙氧基羰基-4-哌啶酮盐酸盐和甲磺酰氯获得了4-羟基-1-甲磺酰 基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙酯，mp 87-88℃，MS：250(MH+)。
将28.9g(80mmol)4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙 酯在150ml MeOH中的悬浮液冷却到室温，再按份用3.03g(80mmol) NaBH4处理。在3小时之后，用AcOH将反应物调节到pH4，蒸发和用 饱和NaHCO3水溶液/EtOAc(3x)处理。干燥有机相(Na2SO4)，再蒸发，获 得了29.3g(定量)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3- 羧酸乙酯的1∶1混合物，MS：364(MH+)。
用类似的方法：
4-羟基-1-甲磺酰基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙酯获得了(3RS，4RS)-和 (3RS，4SR)-4-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，它立即用 于下一反应。
将23.8g(65mmol)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-哌 啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物在400ml CH2Cl2中的溶液在0C下用5.56ml (71.5mmol)甲磺酰氯，7.85ml(97.5mmol)吡啶和7.94g(65mmol)DMAP处 理。将反应物在室温下搅拌24小时，再在1N HCl水溶液/Et2O(3x)之间 分配。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发，获得了 28.75g(定量)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)4-甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-哌 啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物。
在室温下将2.76ml(17.83mmol)4-甲氧基苄基硫醇缓慢加到 1.83g(16.35mmol)叔丁醇钾在60ml DMF中的溶液中，再机械搅拌20分 钟。然后，在20℃下缓慢添加6.56g(14.86mmol)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)4- 甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物在60ml DMF 中的溶液。将反应物在室温下搅拌45分钟，再在冷却的饱和NHCl4水溶 液/EtOAc(3x300)之间分配。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥 (Na2SO4)，再蒸发。用硅胶进行急骤层析(甲苯/CH3CN 97.5∶2.5-95∶5) 获得了4.00g(54％)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1- (萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，MS：500(MH+)。
用类似的方法：
由(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1 混合物由(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-甲磺酰基-4-甲磺酰基氧基-哌啶-3-羧 酸乙酯的1∶1混合物获得了(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，MS：388(MH+)。
在5分钟的过程中将1.2ml(1.2mmol，1M THF溶液)LAH加到 500mg(1.2mmol)在10ml THF中的冷溶液(-20℃)。将反应物冷搅拌20分 钟，冷却到-78℃和用0.3g硅胶/0.3g MgSO4.7H2O在2ml 10％KHSO4水溶 液中的悬浮液骤冷。在添加0.5ml H2O之后，将悬浮液在室温下搅拌10 分钟，过滤和用THF洗涤。在蒸发THF之后，将残留物溶解在CH2Cl2 中，用Na2SO4干燥，蒸发，从Et2O/戊烷中结晶出来，获得了430mg(94％) 的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶 -3-基]-甲醇的1∶1混合物，MS：458(MH+)。
用类似的方法：
由(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶- 3-羧酸乙酯的1∶1混合物获得了(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[1-甲磺酰基-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶-3-基]-甲醇的1∶1混合物，MS：345(M)。
将150mg(0.3mmol)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷 基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲醇和0.039ml(0.33mmol)的苄基溴溶解 在15ml DMF中，冷却到0℃和用14.4mg(0.33mmol)的55％NaH和催化 量的NaI处理。将反应物加热过夜，并用饱和NH4Cl溶液/EtOAc(3x)处 理。有机相用10％NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。用硅胶急骤 层析(甲苯/CH3CN 98∶2)，获得了90mg(20％)的(3SR，4RS)-3-苄氧基甲基- 4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶(通过1H-NMR证实， NOE)，MS：548(MH+)和77mg(17％)的(3SR，4SR)-3-苄氧基甲基-4-(4-甲 氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶(通过1H-NMR证实，NOE)，MS： 548(MH+)以及110mg(24％)的两种非对映体的1∶1混合物。
用类似的方法：
(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶-3- 基]-甲醇的1∶1混合物获得了(3RS，4RS)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲 氧基-苄基硫烷基)-哌啶，MS：435(M)和(3RS，4SR)-3-苄氧基甲基-1-甲 磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶，MS：435(M)。
方法1：将84mg(0.153mmol)(3SR，4RS)-3-苄氧基甲基-4-(4-甲氧基-苄 基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶溶解在2ml TFA中，在0℃下用0.244ml (1.53mmol)三乙基硅烷处理。在0℃下2小时和在室温下18小时之后， 蒸发混合物，再用Et2O/戊烷沉淀来纯化，获得了(3SR，4RS)-3-苄氧基甲 基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-4-硫醇，MS：427(M)。
用类似的方法：
由(3SR，4SR)-3-苄氧基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 哌啶获得了(3SR，4SR)-3-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-哌啶-4-硫醇， MS：428(MH+)。
由(3RS，4RS)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶 获得了(3RS，4RS)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-4-硫醇，MS：316 (MH+)。
由(3RS，4SR)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶 获得了(3RS，4SR)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-4-硫醇，MS：316 (MH+)。
实施例20：叔硫醇的合成
按照文献操作程序[Baldwin，Jack E.；Field，Robert A.；Lawrence， Christopher C.；Merritt，Kristen D.；Schofield，Christopher J.； Tetrahedron Lett.；34；1993；7489-7492；and Herdewijin，Piet；Claes，Paul J.；Vanderhaeghe， Hubert；Can.J.Chem.；60；1982；2903-2907；]，由BOC-Hyp-OH制备氧代- 吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
通过在50℃下搅拌4小时由在1.5L THF中的37g(777mmol，50％NaH， 在矿物油中，4eq)和277.6g(777mmol，4eq)甲基三苯基溴化鏻预先制备亚 甲基三苯基正膦的溶液，再在RT下在30分钟的时间内添加在300ml中 的44.5g(194mmol，1eq)(2S)-4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。将悬浮 液在50℃下搅拌一整夜。在冷却到RT之后，将悬浮液加入到5％NaHCO3 溶液中，用醚洗涤，将无机相酸化和用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，再蒸发。分离出呈白色固体的32.1g(72％)(2S)-4-亚甲基-吡咯烷-1，2- 二羧酸1-叔丁酯。
在-5℃下，向在80ml THF中的14.7g(64.7mmol)(2S)-4-亚甲基-吡咯 烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯添加7.13ml(64.7mmol，1.0eq)N-甲基吗啉和8.5ml (64.0mmol，1.0eq)氯甲酸异丁酯，再将溶液在该温度下搅拌1.5小时。过 滤混合物，再在0℃下经25分钟的时间加入到3.7g(97.8mmol，1.5eq) NaBH4在30ml水中的悬浮液中。将反应物在0℃下搅拌2小时和在RT 下搅拌一整夜。添加醚，分离各层，无机层用醚和CH2Cl2萃取，有机层 用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再蒸发，获得了9.3g(68％)呈浅褐 色油的(2S)-2-羟甲基-4-亚甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：182(M- CH3OH)。
在0℃下，经30分钟的时间，向在950ml中的9.5g(45mmol)(2S)-2- 羟甲基-4-亚甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和25g(112.5mmol，2.5eq)2，4，5-三 氟苄基溴添加3.2g(73.1mmol，50％，在矿物油中，1.6eq)NaH。将反应物升 至RT过夜，再加入到饱和NH4Cl水溶液和EtOAc的冷却混合物，分离 各相和无机相用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤，再蒸发。粗产物使用己烷/EtOAc4∶1作为洗脱剂通过急骤层析 来纯化，获得了5.4g(34％)的呈黄色油的(2S)-4-亚甲基-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：358(MH+)和1.7g(13％)的回收起 始原料。
向在160ml CH2Cl2中的3.7g(10.4mmol)(2S)-4-亚甲基-2-(2，4，5-三氟- 苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯添加5.1g(20.8mmol，2eq)3-氯过氧苯甲 酸。将混合物在RT下搅拌一整夜，加入Na2S2O3溶液和将反应物搅拌1.5 小时。分离各相和无机相用醚萃取。有机相用1M NaOH和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤和蒸发，获得了作为(3R，6S)-和(3S，6S)-6-(2，4，5-三氟- 苄氧基甲基)-1-氧杂-5-氮杂-螺[2.4]-庚烷-5-羧酸叔丁酯的混合物的3.9g粗 产物，MS：374(MH+)。
将(3R，6S)-和(3S，6S)-6-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-1-氧杂-5-氮杂-螺[2.4]- 庚烷-5-羧酸叔丁酯的3.9g(10.4mmol)粗混合物溶解在20ml EtOH中，和 在RT下用在2ml H2O中的2.07g(20.8mml，2eq)硫氰酸钾处理16小时。 浓缩混合物，再溶解在EtOAc中和用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 再蒸发。粗原料通过急骤层析来纯化，获得了1.84g(45％，2步)的比率为 5∶1的(3R，6S)-和(3S，6S)-6-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-1-硫杂-5-氮杂-螺[2.4]- 庚烷-5-羧酸叔丁酯，MS：390(MH+)。
向在3ml THF中的70mg(0.18mmol)(主要为非对映体)添加1.08ml (1.08mmol，10eq)三乙基硼氢化锂的1M THF溶液。在1小时之后，通过 添加饱和NH4Cl水溶液来终止反应和将温度升至室温。混合物用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩。
将原料溶解在5.7ml三氟乙醇和3.8ml CH2Cl2中，再用44.3μl (0.17mmol)三正丁基膦和19μlH2O在0℃下处理。将溶液搅拌45分钟， 浓缩，再通过用己烷/EtOAc4∶1进行急骤层析来纯化，获得了23mg(33％，2 步)的呈黄色油的(2S，4R)-4-巯基-4-甲基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-1-羧酸叔丁酯，MS：392(MH+)。
类似地，由次要非对映体制备以下化合物：(2S，4S)-4-巯基-4-甲基-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯无色油，MS：392(MH+)。
实施例21.a：S-乙酰基和苯甲酰基化合物
将10g(21.96mmol)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷- 1-羧酸2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯在130ml吡啶中的溶液在0℃下 用3.12ml(43.92mmol)乙酰氯处理，再在RT下搅拌6小时。将反应物倒 入冰水中，再用Et2O(3x)萃取。有机相用1N HCl水溶液和10％NaCl洗 涤，干燥(Na2SO4)，再蒸发。用硅胶进行急骤层析(CH2Cl2/Et2O 99.5∶0.5- 98∶2)，获得了9.94g(91％)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯，MS：498(MH+)。
用类似的方法：
由(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇获得了(3R，5S)-S- (5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)酯，mp：79-80℃；MS：344(MH+)；
由(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇获得 了硫代乙酸(3R，5S)-S-[1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3- 基]-酯，MS：398(MH+)；
由(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基 羰基-苯酯获得了(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-1-羧酸2-甲氧基羰基-苯酯，MS：498(MH+)；
由4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺获得了 (3R，5S)-硫代乙酸S-[1-丁基氨磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3- 基]酯，MS：455(MH+)；
由(2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基- 丁-1-酮获得了(5S，3R)-硫代乙酸S-[1-(3-甲基-丁酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-3-基]酯，MS：404(MH+)；
由(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氢- 苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯和苯甲酰氯获得了(2S，4R)-4-苯甲酰基硫烷基-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基 酯，MS：560(MH+)。
实施例21.b：S-乙酰基和苯甲酰基化合物
534.1mg(0.889mmol)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在15ml CH2Cl2中的溶液用180μl (1.08mmol，1.27eq)iPr2NEt和80μl(1.08mmol，1.2eq)乙酰氯在0℃下处理。 添加聚合物担载的70mg(0.11mmol，0.12eq)4-(N-苄基-N-甲基氨基)-吡 啶，以及将混合物振荡1小时，之后添加220mg(2.0mmol/g，0.44mmol) 聚苯乙烯-二乙烯基苯担载的三(2-氨基乙基)胺[根据：Polymer-Supported Quenching Reagents for Parallel Purification.Booth，R.John；Hodges，John C， J.Am.Chem.Soc.(1997)，119(21)，4882-4886.合成]。
在1小时之后，将700μl(8.9mmol，10eq)TFA小心加入到混合物中， 再在1小时之后另外700μl(8.9mmol，10eq)TFA，然后将反应混合物摇动 3小时，再先后仔细用3.3rml(20mmol)iPrNEt，70mg(0.11mmol，1.2)聚合 物担载的4-(N-苄基-N-甲基氨基)-吡啶，和150μl(1.16mmol，1.3eq)氯甲酸 正丁酯。在45分钟之后，过滤混合物，再彻底洗涤树脂。向有机相添加 饱和NaHCO4溶液，分离各层，以及无机相用CH2Cl2萃取，有机相用盐 水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。通过急骤层析法(EtOAc/己烷1∶3)纯 化，获得330mg(57％，3步)的呈浅黄色油的[2S，4R]-2-{[乙酰基-(2，5-二氟 -苄基)-氨基]-甲基}-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，再溶解在10ml CH2Cl2中，以及用400μl(5.2mmol，10eq)TFA和1.1ml(5.2mmol，10eq)三 异丙基硅烷在0℃下处理30分钟和在RT下处理1小时。将该溶液加入 到NaHCO3的饱和溶液中，无机相用CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤， 再用Na2SO4干燥。用EtOAc/己烷1∶1进行柱层析，获得了156.5mg(75％) 的呈浅黄色油的[2S，4R]-2-{[乙酰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：401(MH+)。
类似地，由(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和氯甲酸苄酯经(2S，4R)-2-[[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄 基)-氨基]-甲基]-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(无色油状，MS： (MH+))制备以下化合物：
无色油状(2S，4R)-2-[[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基]-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：493(MH+)。
将在3ml吡啶中的130mg(0.325mmol)[2S，4R]-2-{[乙酰基-(2，5-二氟- 苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁酯用120μl(1.68mmol，5.1eq)乙 酰氯在0℃下处理。所得悬浮液用8ml CH2Cl2稀释，混合物在RT下搅 拌一整夜，在真空中浓缩，以及将该油再溶解在EtOAc/1M HCl中。无 机相用CH2Cl2萃取和有机相用1M HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。 粗产物用EtOAc/己烷1∶1作为洗脱剂通过急骤层析法纯化，获得了呈浅 黄色油的118.2mg(82％)[2S，4R]-2-{[乙酰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}- 4-乙酰基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：443(MH+)。
类似地，由(2S，4R)-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯 基-吡咯烷-1-羧酸丁酯与乙酰氯或苯甲酰氯制备以下化合物：
呈无色油的(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)- 氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：535(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-4-苯甲酰基硫烷基-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄 基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：597(MH+)。
将50mg(0.09mmol)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟 -苄基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯溶解在130μl 33％HBr的乙酸溶液 中，再在0℃下搅拌30分钟和在RT下搅拌1小时溶液用醚稀释，再小 心倒入饱和NaHCO3溶液中。无机层用EtOAc萃取，合并的有机层用水 和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。进行柱层析，获得了13mg(35％) 的呈无色油的(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-吡咯 烷-1-羧酸丁酯，MS：401(MH+)。
类似地，由(2S，4R)-4-苯甲酰基硫烷基-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)- 氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯制备以下化合物，并作为盐酸盐分离：
呈浅褐色固体的(2S，4R)-4-苯甲酰基硫烷基-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲 基]-吡咯烷-1-羧酸丁酯盐酸盐，MS：463(MH+)。
实施例22a：S-Cys-化合物
将(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 (100mg，0.28mmol)和Boc-Cys(Npys)-OH(105mg，0.28mmol)溶解在氩气脱 气DMF(无水3ml)，再加入脱气0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.2，2m1)。将反 应混合物在氩气下机械搅拌2小时。添加乙酸乙酯(30ml)，水(20ml)，有 机相用水(3x20ml)洗涤，再在减压下浓缩，获得了黄色油。经半小时将油 溶解在4M HCl/1，4-二噁烷(5ml)中。添加二乙醚(30ml)，再过滤沉淀的产 物，用二乙醚洗涤和干燥。用制备RP-HPLC纯化，随后将所需积分合并 和冷冻干燥，获得了(R)-2-氨基-3-[(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-丙酸TFA盐(148mg)，MS：473(MH-)。
类似地，由(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇制备以下 化合物：(R)-2-氨基-3-[(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基二 硫烷基]-丙酸TFA盐，MS：419(MH-)。
实施例22b：N-乙酰基-S-Cys-化合物
将(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 (100mg，0.28mmol)和Ac-Cys(Npys)-OH(89mg，0.28mmol)溶解在氩气脱气 的DMF(无水2ml)，再添加脱气0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.2)。将反应混 合物在氩气下机械搅拌2小时。如以上那样后处理(实施例22a)，获得 了(R)-2-乙酰基氨基-3-[(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-3-基二硫烷基]-丙酸(135mg)，MS：515(MH-)。
类似地，由(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇制备以下 化合物：(R)-2-乙酰基氨基-[(3R，5S)-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基 -二硫烷基]-丙酸，MS：463(MH+)。
实施例A
能够以通常方式制备含有以下成分的片剂： 成分 每片 式I的化合物 10.0-100.0mg 乳糖 125.0mg 玉米淀粉 75.0mg 滑石 4.0mg 硬脂酸镁 1.0mg
实施例B
能够以通常方式制备含有以下成分的胶囊： 成分 每片 式I的化合物 25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg
实施例C
注射溶液能够具有以下组成： 式I的化合物 3.0mg 明胶 150.0mg 苯酚 4.7mg 注射用水 至1.0ml
实施例D
将500mg的式I的化合物悬浮在3.5ml的Myglyol 812和0.08g苄醇 中。将该悬浮液装入到具有剂量阀的容器中。在压力下通过该阀将5.0g 的氟利昂12填充到该容器中。通过振动将氟利昂溶解在Myglyol-苄醇混 合物中。该喷雾容器含有大约100单次剂量，能够供个人使用。
实施例
所有反应在氩气下进行。
A)缩写：EtOAc乙酸乙酯，EtOH乙醇，THF四氢呋喃，Et2O二乙 醚，MeOH甲醇，CH2Cl2二氯甲烷，EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙 基碳化二亚胺盐酸盐，HOBT 1-羟基苯并三唑，DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(1，5-5)，LAH氢化锂铝，LDA二异丙基氨基化锂，DEAD偶 氮二羧酸二乙酯，DIAD偶氮二羧酸二异丙基酯，DMAP 4-二甲基氨基 吡啶，TBAF氟化四丁基铵，iPr2NEt N-乙基二异丙基胺，Ph3P三苯基膦， P(Bu)3三苯基膦，Red-Al溶液二氢化-双(2-甲氧基乙氧基)-铝酸钠溶液， NMM N-甲基吗啉，Et3N三乙基胺，Cl3COCl＝双光气＝氯甲酸三氯甲 酯，PMB对甲氧基苄基，Trt三苯甲基＝Ph3CSH，DTT 1，4-二硫基-DL- 苏糖醇，BOC-Cys(Npys)-OH 2-(BOC-Cys)二硫烷基(sulfanyl)-3-硝基-吡 啶，Ac-Cys(Npys)-OH2-(乙酰基-Cys)二硫烷基-3-硝基-吡啶。
B)选择性BOC-去保护的一般方法：
15.1mmol N-BOC-S-三苯甲基化合物在30ml CH2Cl2中的溶液在-20 ℃下用34ml TFA处理，并在5.5h小时的过程中升温至室温。蒸发反应 物，再用饱和NaHCO3水溶液/EtOAc(3x)处理，获得游离氨基三苯甲基硫 烷。
C)EDCI-偶联的一般方法：
Weinreb-酰胺形成：将13.6mmol羧酸在150ml CH2Cl2中的溶液在0 ℃下用95.2mmol N-甲基吗啉，0.37g(2.72mmol)HOBT，6.26g(32.64mmol) EDCI和2.92(29.92mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理。反应在室温下 搅拌一整夜，再在10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)之间分配。有机相用饱 和NaCl水溶液洗涤和用Na2SO4干燥。用硅胶急骤层析法(己烷/EtOAc1∶1)纯化，获得了甲氧基-甲基-氨基甲酰基衍生物。
D)酯水解的一般方法：
将5.38mmol羧酸甲基酯的溶液溶解在150ml EtOH中，再用10.8ml (10.8mmol)1N NaOH水溶液在RT下处理。在3h之后，蒸发反应物，再 倒入10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)中。有机相用10％NaCl水溶液洗 涤，再用Na2SO4干燥，获得羧酸。
E) S-去保护的一般方法：
方法1：不稳定对甲氧基-苄基硫烷基化合物的TFA/三乙基硅烷去保 护：将0.15mmol对甲氧基苄基硫烷基的溶液溶解在2ml TFA中，冷却 到0℃和用0.24ml(1.5mmol)三乙基硅烷处理，在室温下搅拌22h(反应 之后进行TLC，如果必要再次用0.24ml(1.51mmol)三乙基硅烷处理和搅 拌30h)。蒸发的残余物通过快速硅胶柱纯化，获得了硫醇化合物。
方法2：稳定性对甲氧基-苄基硫烷基化合物的TFA/三乙基硅烷去保 护：将0.25mmol对甲氧基-苄基硫烷基和0.4ml(2.5mmol)三乙基硅烷的 溶液在80℃下加热1分钟到1.5小时(随后进行TLC)，冷却到RT和蒸 发。从Et2O/戊烷中结晶出来，获得了硫醇化合物。
方法3：单一化合物的三苯甲基去保护：将0.58mmol三苯甲基硫烷 基在5.8ml TFA中的溶液在0℃下用0.92ml(5.78mmol)三乙基硅烷处理， 在10分钟之后，在室温下蒸发，再通过急骤硅胶层析法(己烷/EtOAc4∶1) 来纯化，从而获得硫醇化合物。
方法4：并行合成的三苯甲基去保护：将0.32mmol三苯甲基保护的 化合物的溶液溶解在1.5ml乙腈/0.4ml TFA/0.1ml三乙基硅烷中，在室温 下一夜之后，通过制备性HPLC纯化(RP18，CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)， 获得了游离硫醇。
方法5：在BOC的存在下的三苯甲基去保护：将在CH2Cl2(15- 20ml/mmol)中的1eq三苯甲基保护的化合物用10eq三异丙基硅烷和10eq TFA在0℃或RT下处理，直到不能检测到起始原料为止。将该溶液倒在 饱和NaHCO3溶液上，无机相用CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥和蒸发，以及通过急骤层析法纯化，获得了游离胺。
实施例1：起始原料
实施例1.a
醇：将40g(220mmol)的L-羟基脯氨酸甲基酯盐酸盐(悬浮在甲苯中 和在减压下蒸发以便除去水进行两次)悬浮在600ml六甲基二硅氮烷中， 再回流2小时。将溶液在减压下蒸发，再溶解在100ml THF中。缓慢添 加49.9g(220mmol)的2-萘磺酰氯在200ml的THF中的溶液，再在室温下 搅拌16小时。添加150ml H2O，在l小时之后，蒸发溶剂。残留物在水 /EtOAc(3x)之间分配，有机相用10％NaCl洗涤和用Na2SO4干燥，获得 60.4g(82％)的(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，MS： 335(M+)。
以类似方式制备以下化合物：
L-羟基脯氨酸苄基酯盐酸盐和1-萘磺酰氯获得了(2S，4R)-4-羟基-1-(萘 -2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，MS：411(MH+)；
L-羟基脯氨酸苄基酯盐酸盐和甲烷磺酰氯获得了(2S，4R)-4-羟基-1-甲 烷磺酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，mp132-133℃，MS：300(MH+)；
L-羟基脯氨酸甲基酯盐酸盐和甲烷磺酰氯在用CH2Cl2萃取后获得了 (2S，4R)-4-羟基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，mp115.5-117℃， MS：164(M-COOMe-)。
实施例1.b
经甲磺酰化法：将13.9ml(215mmol)甲磺酸，29.8ml(215mmol)三乙 胺和58.7g(224mmol)三苯基膦在150ml甲苯中的双相溶液加入到60g (179mmol)(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在300ml 甲苯中的悬浮液中，再进行机械搅拌。在添加44.9ml(233mmol)的偶氮二 羧酸二异丙基酯(放热！)之后，溶液在80℃下加热2.5小时。在室温下 添加300ml水，再用EtOAc(3×300ml)萃取。有机相用10％KHSO4(2 ×100ml)水溶液、10％NaCl(2×150ml)水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和 蒸发，获得180g的粗产物。用急骤层析法分离(EtOAc/己烷1∶1)，获得 63.7g(86％)的(4S，2S)-4-甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基 酯。
在室温下将64.2g(167mmol)的三苯基甲烷硫醇缓慢加入到 17.9g(160mmol)的叔丁醇钾在300mlDMF中的溶液中，再机械搅拌30分 钟。然后通过最后用冰浴冷却，在20℃下添加63g(152mmol)的(4S，2S)-4- 甲烷磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在300ml DMF中 的溶液。将反应物在100℃下加热1.3小时，冷却，蒸发到400ml和用250ml 饱和NH4Cl/EtOAc(3×300)水溶液萃取。有机相用10％NaCl水溶液洗涤， 干燥(Na2SO4)和蒸发。进行急骤层析法(CH2Cl2/MeOH 99∶1)，获得了 58.6g(65％，(2S，4R)/(2R，4R)-异构体大约4∶1，1H-NMR)和9.2g(10％， (2S，4R)/(2R，4R)-异构体大约1∶1，1H-NMR)的(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，MS：594(MH+)。
制备以下化合物：
(2S，4R)-4-羟基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在80℃下3.75小 时之后获得了(4S，2S)-4-甲烷磺酰基氧基-1-(甲基磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲 基酯，再用三苯基甲烷硫醇盐在100℃下加热45分钟，获得了(2S，4R)-1- 甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，((2S，4R)/(2R，4R)- 异构体大约9∶1，1H-NMR)，MS：482(MH+)；
(2S，4R)4-羟基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在80℃下5小时 之后获得了(4S，2S)-t1-甲烷磺酰基-4-甲烷磺酰基氧基-吡咯烷-2-羧酸苄基 酯，再用4-甲氧基苄基硫醇/叔丁醇钾加热30分钟，获得了(2S，4R)-1-甲 烷磺酰基-4-甲烷磺酰基氧基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，mp91-92℃，MS： 453(M+NH4 +)；
实施例1.c
经溴化法：在1.5-4.5℃之间的温度下，经0.5小时的时间向76.5g (291.6mmol，6eq)三苯基膦在650ml THF中的溶液添加44.6ml(286.8mmol， 5.9eq)DEAD在70ml THF中的溶液。在添加42.2g(486.1mmol，10eq)LiBr之前，将溶液搅拌0.5小时，再将反应混合物重新冷却到4℃，以便添加 20g(48.6mmol)(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在 75ml THF中的溶液。在室温下搅拌3小时之后，添加水，浓缩悬浮液， 再溶解在700ml EtOAc和水中。分离各层，无机层用100ml EtOAc(3x)萃 取，以及合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥和蒸发。通过在EtOAC/ 己烷中结晶来除去氧化三苯基膦，母液通过硅胶柱层析法用己烷来纯化：
EtOAc 3∶1获得了13.4g(62％)的呈无色固体的(2S，4S)-4-溴-1-(萘-2-磺 酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，mp 97-98℃，MS：473(MH+)。
将3.38g(30.1mmol，1.1eq)叔丁醇钾在150ml DMF中的溶液用4.4ml (31.5mmol，1.15eq)4-甲氧基苄基硫醇在0℃下处理。将该溶液在RT下搅 拌1小时，之后添加12.99g(27.4mmol)(2S，4S)-4-溴-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-2-羧酸苄基酯在100ml DMF中的溶液。将反应物在室温下搅拌一整 夜，在真空下除去DMF，以及将残留物再溶解在EtOAc和1M KHSO4水 溶液中。分离各层，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。粗油用 己烷/EtOAc(3∶1-2∶1)作为洗脱剂通过急骤层析法来纯化，获得了7.23g(48％) 的呈浅黄色固体的(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-2-羧酸苄基酯，mp90-91℃，MS：547(M+)。
制备以下化合物：
(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯与4-甲氧基苄基 硫醇叔丁醇钾获得了(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸 1-叔丁酯2-甲基酯，MS：382(MH+)。
实施例1.d
经氯化法：将374g(1.48mol)(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔 丁酯2-甲基酯在1.6L CH2Cl2中的溶液用680g(2.6mol)三苯基膦处理，冷 却到3-5℃和用1.24L(12.8mol)CCl4处理10分钟，在该温度下2小时之 后，停止冷却，反应温度在2小时内上升到35℃。将它冷却到20℃，再 搅拌另外45分钟。在添加4L正庚烷之后，将反应物蒸发到2.9L，冷却 到O℃，过滤，残留物用相同的方式处理2次，第三次通过将残留物再次 溶解在2L CH2Cl2中来处理。将溶剂蒸发，再用己烷/叔丁基甲基醚9∶1作 为洗脱剂用硅胶过滤。蒸发溶剂，获得了347g(89％)的(2S，4S)-4-氯-吡咯 烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，MS：246(MH+)。
将76g(0.68mol)叔丁醇钾在1.5L DMF中的溶液冷却(-3℃)，再在0.8L DMF中(最高1℃)用202g(0.73mol)三苯基甲烷硫醇缓慢处理(1.5h)。 在0℃下2.5小时之后，添加161g(0.61mol)的(2S，4S)-4-氯-吡咯烷-1，2-二 羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯在0.35L DMF中的溶液。反应物在2℃下搅拌 一整夜，蒸发，溶解在1.5L EtOAc中，倒入2.7L饱和NH4Cl水溶液中 和用EtOAc(2x)萃取。有机相用NaHCO3饱和水溶液洗涤，用Na3SO4干 燥和蒸发。用己烷/EtOAc(95∶5-7∶3)进行硅胶柱层析法，获得了268g(87％) (2S，4R)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，MS： 504(MH+)。
实施例1.e
酯还原，方法A：在15分钟内将57ml(57mmol，1M THF溶液)加入 到28.2g(47.5mmol，(2S，4R)/(2R，4R)-异构体，约4∶1)(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰 基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在460ml THF中的冷溶液 中。将反应物搅拌20分钟，冷却到-78℃和用15g硅胶/15g MgSO47H2O在 60ml 10％KHSO4水溶液中的悬浮液骤冷。将悬浮液在室温下搅拌15分 钟，过滤和用THF洗涤。在蒸发THF之后，将残留物溶解在CH2Cl2中， 用Na2SO4干燥和蒸发，获得了29.2g粗产物。用CH2Cl2/EtOAc(2.5％)到 CH2Cl2/EtOAc(10％)进行急骤硅胶柱层析法，获得了21.7g(81％)的 (2S，4R)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲醇和1.0g(4％) 的[(2R，4R)4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，MS：566(MH+)。
制备以下化合物：
(2S，4R)-1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯 [(2S，4R)/(2R，4R)-异构体大约9∶1]获得了异构纯(2S，4R)-(1-甲烷磺酰基-4- 三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇，MS：471(M+NH4 +)；
(2S，4S)-1-甲烷磺酰基-4-甲烷磺酰氧基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯获得了 (2S，4R)-[1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]甲醇，MS： 331(M)；
(2S，4R)-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基 酯获得呈无色固体的(2S，4R)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基]-甲醇，mp114-115℃，MS：444(MH+)；
(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基 酯获得了(2S，4R)-2-羟甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯，MS：252(M-COOt-Bu)；
(2S，4S)-4-氯-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯获得了(2S，4S)-4-氯 -2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：162(M-t-BuO)。
实施例1.f
酯还原，方法B：将35g(69mmol)(2S，4R)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷- 1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯在380ml甲苯/60ml THF中的溶液在-47℃ 到-50℃用44g(152mmol)二氢化-双(2-甲氧基-乙氧化)铝酸钠在甲苯中的 70％溶液(Red-Al的3.5M甲苯溶液)处理。在-50℃下3小时和-30℃下 1小时之后，将溶液倒入水(1L)与40g的柠檬酸中，再用EtOAc(2x)萃取。 有机相用Na2SO4干燥和蒸发。用己烷/EtOAc(7∶3)进行硅胶柱层析法，获 得了23.0(69％)的(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯，MS：476(MH+)。
实施例1.g
根据Podlech & Seebach，Liebigs Ann.(1995)，7，1217-28的合成：将 3.0g(5.38mmol)(2S，4R)-1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲 基酯的溶液溶解在150ml EtOH中，和在室温下用10.8ml(10.8mmol)1N NaOH水溶液处理。在3小时之后，蒸发反应物，再倒入10％KHSO4水 溶液/EtOAc(3x)中。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，再用Na2SO4干燥， 获得了2.43g(97％)的(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2- 羧酸，mp64-69℃，MS：446(M-H)-。
将25g(93mmol)(2S，4R)-1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧 酸在265ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用2滴DMF处理，随后用8ml (99mmol)草酰氯处理。在0℃下15分钟之后，将反应物在室温下搅拌2 小时，蒸发，再溶解在260ml THF/CH3CN 1∶1中。然后在0℃下添加58.5ml (117mmol)的三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液在己烷中的2M溶液将反应物 在室温下搅拌16小时，蒸发，再倒入H2O/EtOAc中。有机相用Na2SO4 干燥，蒸发，再用己烷/EtOAc(7∶3-1∶1)通过急骤硅胶柱层析法纯化，获 得了12.4g(48％)的(2S，4R)-2-重氮-1-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-2-基)-乙酮，MS：509(M+NH4 +)。
与以上类似，由(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2- 羧酸(与2.3eq.三甲基甲硅烷基重氮甲烷)以57％的收率获得了(2S，4R)-2- 重氮-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酮，MS： 621(M+NH4 +)。
将12g(24.4mmol)(2S，4R)-2-重氮-1-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基 -吡咯烷-2-基)-乙酮在96ml MeOH/67ml THF中的溶液冷却(-25℃)，再在 黑暗中用0.62g(2.7mmol)苯甲酸银在13.9ml(99.7mmol)三乙胺中的溶液处 理。将反应物加热到室温和在RT下搅拌1小时，蒸发，用H2O/EtOAc萃取和用己烷/EtOAc(7∶3)进行急骤硅胶柱层析法，获得了8.7g(72％)的 (2R，4R)-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酸甲基酯， MS：496(MH+)。
与以上类似，由(2S，4R)-2-重氮-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-2-基]-乙酮以72％的收率获得了(2R，4R)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酸甲基酯，MS 625(M+NH4 +)。
按照酯还原方法A的工序，由(2R，4R)-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷-2-基)-乙酸甲基酯获得了(2R，4R)-2-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇，MS：468(MH+)。
按照酯还原方法A的工序，由(2S，4R)-2-重氮-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酮获得了(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙醇，MS：580(MH+)。
实施例1.h
其它起始化合物：由(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二 羧酸1-叔丁酯2-甲酯的水解(参阅酯的水解的一般方法)获得了(2S，4R)- 4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯，MS：(M-H)366。
将5g(13.6mmol)(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸 1-叔丁酯20-5620在150ml CH2Cl2中的溶液用10.5(95.2mmol)N-甲基吗 啉，0.37g(2.72mmol)1-羟基苯并三唑，6.26g(32.64mmol)EDCI和 2.92g(29.92mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理。将反应物在室温下搅拌 一整夜，再在10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)之间分配。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤和用Na2SO4干燥。用急骤硅胶柱层析法纯化(己烷/EtOAc1∶1)，获得了3.6g(62％)的(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(甲氧基-甲 基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：411(MH+)。
将1.5g(3.5mmol)(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(甲氧基-甲基-氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解在15ml中的溶液加入到-78℃的在 50ml THF中的4.2ml LAH(4.2mmol，1M THF溶液)中。将反应升温至-30 ℃，冷却到-78℃和用1.2g硅胶/1.2g MgSO4·7H2O在5ml 10％KHSO4 水溶液中的悬浮液骤冷。将悬浮液在室温下搅拌15分钟，过滤，再用THF 洗涤。在蒸发THF之后，将残留物溶解在CH2Cl2中，用Na2SO4干燥和 蒸发，获得了1.2g(98％)的(2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：351(M+)。
将0.91g(4.08mmol)膦酸乙酸三乙酯在10ml THF中的溶液首先用 0.18g(4.08mmol)55％NaH处理，在冷却(-78℃)之后，用1.2g(3.4mmol) (2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯处理。 将反应加热到室温，再搅拌一整夜。冷却溶液(0℃)，先后用1ml MeOH和10ml饱和酒石酸Na/K水溶液处理，在10分钟后，用10％NaHCO3水 溶液处理。过滤水相，萃取(EtOAc 2X)和干燥有机相(Na2SO4)，蒸发和用 硅胶柱纯化(己烷/EtOAc 9∶1到7∶3)，获得了0.57g(40％)的(2S，4R)-2-(2-乙 氧基羰基-乙烯基)-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS： 422(MH+)。
以与文献类似的方式[Hudlicky，T.；Sinai-Zingde，G.；Natchus，M.G. Tetrahedron Lett.(1987)，28(44)，5287-90]，0.35g(0.84mmol)(2S，4R)-2-(2- 乙氧基羰基-乙烯基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在 20ml MeOH中的溶液用0.122g(5.04mmol)镁处理，再在室温下搅拌5小 时。蒸发反应物，在EtOAc中悬浮和过滤2次，获得了0.38g(定量)的 (2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯，MS：410(MH+)。
在酯还原方法A的工序之后，(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(2- 甲氧基羰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获得了(2R，4R)-2-(3-羟基丙基)-4- (4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：382(MH+)。
在BOC-去保护的工序(选择性BOC去保护的一般方法)之后， (2R，4R)-2-(3-羟基丙基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获 得了(2R，4R)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，MS：282 (MH+)。
将615mg(2.19mmol)(2R，4R)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2- 基]-丙-1-醇和0.34ml(2.40mmol)三乙胺在5ml CH2Cl2中的溶液冷却到-10 ℃，再用0.31ml(2.29mmol)氯甲酸丁酯缓慢处理。在该温度20分钟之后， 反应物用冷(0℃)10％KHSO4水溶液/Et2O(3x)萃取。有机相用饱和 NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。用己烷/EtOAc(2∶1-1∶1)进 行急骤硅胶柱层析法，获得了340mg(32％)的(2R，4R)-2-(3-丁氧基羰基氧 基-丙基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯和230mg(28％)的 (2R，4R)-2-(3-羟基丙基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯， MS：382(MH+)。
用类似的方法：
经由(2S，4R)-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇由(2S，4R)-2-羟甲 基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获得了(2S，4R)-2-羟甲基-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：476(MH+)。
实施例2：胺类(经甲磺酰化法)
将14.14g(25mmol)的(2S，4R)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-2-基]-甲醇在300ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用2.14ml(27.7mmol)甲烷 磺酰氯，3.02ml(37.5mmol)吡啶，3.05g(25mmol)DMAP处理，再在室温 下搅拌4小时。将反应混合物倒入用1N HCl酸化的EtOAc/H2O中。有 机相用10％NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发，获得15.98g(99％) 的甲磺酸(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲酯， MS：644(MH+)。
以类似方式制备以下化合物：
由(2S，4R)-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-甲醇以 82％的收率获得了(2S，4R)-甲磺酸1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)- 吡咯烷-2-基甲酯，MS：410(MH+)。
由(2R，4R)-2-(3-羟基-丙基)-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁 酯获得了(2R，4R)-2-(3-甲磺酰基氧基丙基)-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯 烷-1-羧酸丁酯，MS：460(MH+)。
由(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇获得了 甲磺酸(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酯， MS：563(MH+)。
由(2S，4R)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲 醇获得了呈白色固体的甲磺酸(2S，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲酯，mp 127℃，MS：522(MH+)。
由(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获得了呈 白色固体的(2S，4R)-2-甲磺酰基氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯，MS：554(MH+)。
由(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙醇获 得了呈白色泡沫的(2R，4R)-甲磺酸2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-2-基]-乙酯，MS：658(MH+)。
由(2R，4R)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇用2.2当 量甲烷磺酰氯和2当量的DMAP(2R，4R)-甲磺酸获得了3-[1-甲磺酰基-4- (4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙基酯，MS：438(MH+)。
方法A：200mg(0.31mmol)甲磺酸(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-2-基甲酯和47mg(0.31mmol，1.0eq)碘化钠溶解在5ml 4-哌 啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)中，加热到100℃并保持3小时，再在真 空下除去过量胺。将所得残留物溶解在EtOAc和5％NaHCO3水溶液中， 分离各层，有机层用水(3x)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。
将相物料(2S，4R)-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 基]-哌啶-4-羧酸乙酯溶解在6.5ml乙腈和3ml TFA中，加入0.5ml(3.1mmol) 三乙基硅烷，以及反应在40℃下搅拌3小时。小心加入40ml饱和NaHCO3 水溶液，分离各层，再用EtOAc萃取无机层。有机层用水和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥和蒸发。残留物用EtOAc/己烷1∶2通过急骤硅胶柱层析法 纯化，获得了45mg(30％，2步)的呈无色油的(2S，4R)-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺 酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯，MS：463(MH+)。
以类似的方式，但用哌啶(5ml，100℃，2H)，苯胺(4ml，100℃，12h)，苄 胺(4ml，100℃，8h)，2-氟苄基胺(2ml，100℃，8h)，N-苄基甲胺(4ml，100℃， 8h)，二乙胺(4ml，100℃，8h)，2，4-二氟苄胺(3ml，100℃，8h)，2，5-二氟苄 胺(3ml，100℃，8h)，N-乙基-o-氟苄胺(3ml，100℃，12h)，2，3-二氟苄胺(3ml， 100℃，12h)，2，3，5-三氟苄胺(2ml，100℃，12h)，2，3，6-三氟苄胺(2ml，100℃， 12h)，N-甲基-2-苯基乙胺(4ml，100℃，2h)，苯乙基胺(4ml，100℃，2h)， 和二苄胺(4ml，100℃，12h)代替4-哌啶甲酸乙酯(5ml，100℃，3h)。
制备出了以下化合物：
呈白色固体的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-3-硫 醇，mp90℃，MS：391(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯基氨基甲基-吡咯烷-3-硫醇， MS：399(MH+)；
呈无色固体的(3R，5S)-5-(苄基氨基-甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫 醇，mp90℃，MS：413(MH+)；
呈无色油的(3R，5S)-5-[(2-氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇，MS：431(MH+)；
呈无色油的(3R，5S)-5-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷 -3-硫醇，MS：427(MH+)；
呈浅黄色油的(3R，5S)-5-二乙基氨基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫 醇，MS：379(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-5-[(2，4-二氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇，MS：449(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-5-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇，MS：449(MH+)；
呈黄色油的(3R，5S)-5-{[乙基-(2-氟-苄基)氨基]-甲基}-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-3-硫醇，MS：459(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-5-[(2，3-二氟-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇，MS：449(MH+)；
呈无色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-[(2，3，5-三氟-苄基氨基)-甲基]-吡 咯烷-3-硫醇，MS：467(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-[(2，3，6-三氟-苄基氨基)-甲基]-吡 咯烷-3-硫醇，MS：467(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-5-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇，MS：441(MH+)；
呈橙色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(苯乙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-硫 醇，MS：427(MH+)；
呈白色树胶的(3R，5S)-5-[(二苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇，MS：503(MH+)。
方法B：将300mg(0.73mmol)(2S，4R)-甲磺酸1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基酯和109mg(0.73mmol)的NaI在5ml苄 胺中的淤浆在油浴中加热到100℃，在库格尔若蒸馏器中在50-70℃/1 托下蒸发，再用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)萃取。有机相用Na2SO4干 燥，蒸发，以及让残留物从Et2O/戊烷中在-20℃下结晶出来，获得了 200mg(65％)的(2S，4R)-苄基-[1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯 烷-2-基甲基]-胺，mp 63-64℃，MS：421(MH+)。
(方法2)：将100mg(0.24mmol)的(2S，4R)-苄基-[1-甲烷磺酰基-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-胺溶解在8.5ml TFA中，再用 0.38ml(2.38mmol)三乙基硅烷在0℃下处理。将反应物加热一整夜，在80 ℃下加热1.5小时和蒸发，在水(10ml)/Et2O(2×10ml)之间分配。将水冷冻 干燥，获得90mg(91％)的(3R，5S)-5-(苄基氨基-甲基)-1-甲烷磺酰基-吡咯 烷-3-硫醇三氟乙酸酯，MS：301(MH+)。
以类似的方法：
甲磺酸(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酯和 苯胺获得了(3R，5R)-1-甲磺酰基-5-(2-苯基氨基-乙基)-吡咯烷-3-硫醇三氟- 乙酸酯(1∶1)，mp122.5-123℃，MS：301(MH+)。
(2S，4R)-甲磺酸1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲酯 与N-苄基甲胺获得了(3R，5S)-5-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1-甲磺酰基-吡咯 烷-3-硫醇三氟乙酸酯，MS：315(MH+)。
方法C：将130mg(0.257mmol)(2R，4R)-2-(3-甲磺酰基氧基-丙基)-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，0.037ml(0.514mmol)吡咯和 38.6mg(0.257mmol)NaI在0.4ml DMF中的溶液在0℃下用 22.4mg(0.514mmol)55％NaH处理，并经一夜升温到室温。反应物用冷 却饱和NH4Cl水溶液中和，再萃取(EtOAc3x)。有机相用10％NaCl水溶 液洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，再通过急骤硅胶柱纯化(己烷/EtOAc 9∶1)， 获得75mg(68％)的(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(3-吡咯-1-基-丙 基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：431(MH+)。
(方法1)：将0.065g(0.151mmol)(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)- 2-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯的溶液溶解在2ml TFA中，冷却 到0℃和用0.24ml(1.51mmol)三乙基硅烷处理，在室温下搅拌22小时， 再次用0.24ml(1.51mmol)三乙基硅烷处理，在另外30小时之后，蒸发的 残留物通过急骤硅胶柱纯化(CH2Cl2/EtOAc 99∶1)，获得了10mg的 (2S，4R)-4-巯基-2-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：311 (MH+)。
以类似的方法：
(2R，4R)-2-(3-甲磺酰基氧基-丙基)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1- 羧酸丁酯与咪唑获得了(2S，4R)-2-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸丁酯，MS：312(MH+)。
(2R，4R)-甲磺酸3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]- 丙酯与吡咯获得了(3R，5R)-1-甲磺酰基-5-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-3-硫 醇，MS：289(MH+)。
实施例3：硫醚
将300mg(0.73mmol)(2S，4R)-甲磺酸1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-吡咯烷-2-基甲酯和109mg(0.73mmol)的NaI在3ml DMF中的淤浆 用0.35ml(2.93mmol)苄基硫醇和96mg(2.2mmol)55％NaH处理。反应在2 小时过程中升至室温，再用饱和NHCl4水溶液/EtOAc(3x)后处理。有机 相用Na2SO4干燥，蒸发，再通过结晶(Et2O)纯化，获得了158mg(49％)的 (2S，4R)-2-苄基硫烷基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯 烷，mp69-71℃，MS：438(MH+)。
(用于稳定甲氧基-苄基硫烷基的TFA/三乙基硅烷，方法2)：100mg (0.23mmol)的(2S，4R)-2-苄基硫烷基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-吡咯烷溶解在8.2ml TFA中，再在0℃下用0.35ml(2.38mmol)三乙 基硅烷处理。将反应物预热一整夜，在80℃下加热2.5min和蒸发。急骤 硅胶柱(CH2Cl2/EtOAc 99∶1)获得了15mg(21％)的(3R，5S)-5-苄基硫烷基甲 基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，mp 101.5-103.5℃，MS：318(MH+)。
实施例4：胺类(经叠氮化物法)
向10.12g(19.4mmol)甲磺酸(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基在65ml DMF中的溶液添加1.78g(27.4mmol， 1.4eq)NaN3。将溶液在80℃下搅拌一整夜，再冷却和添加水。分离各相， 无机相用Et2O萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥， 再蒸发。用己烷研磨，获得了7.8g(86％)的呈白色固体的(2S，4R)-2-叠氮 基甲基-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷，mp143℃，MS： 469(MH+)。
类似地，制备以下化合物：
由甲磺酸(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲酯 获得了呈白色泡沫的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷，MS：591(MH+)。
由(2S，4R)-2-甲磺酰基氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯获得了呈黄色油的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯，MS：501(MH+)。
由(2S，4R)-甲磺酸1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲 酯获得了呈白色晶体的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄 基硫烷基)-吡咯烷，MS：357(MH+)。
由甲磺酸(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酯 获得了呈浅黄色泡沫的(2S，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷，MS：493(MH+)。
由(2R，4R)-甲磺酸-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2- 基]-乙酯获得了呈白色泡沫的(2R，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-(萘-2-磺酰基)- 4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS：605(MH+)。
实施例4.a：甲胺-最优化
斯托丁格-NH2形成
1.7g(2.9mmol)(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷 基-吡咯烷用2.3g(8.8mmol，3eq)的三苯基膦在12ml THF和0.5ml H2O中 在RT下处理2天。溶液用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaHCO3水溶液 萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。残留物用CH2Cl2/MeOH 95∶5 通过急骤硅胶柱层析法纯化，获得了1.6g(99％)的呈白色泡沫的(2S，4R)- C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺，MS：565 (MH+)。
类似地，制备以下化合物：
由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷获得了呈浅黄色固体的(2S，4R)-C-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺，mp88-89℃，MS：443(MH+)。
由(2R，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷获得了呈白色泡沫的(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-2-基]-乙胺，MS：579(MH+)
还原胺化：
将250mg(0.56mmol)(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-2-基]-甲胺和58μl(0.5mmol)o-甲苯甲醛在1ml MeOH中的溶液用 57mg(0.3mmol，0.6eq)SnCl2和38mg(0.6mmol，1.2eq)NaBH3CN在1ml MeOH中的溶液在室温下处理，随后分裂保护基团(方法3)，获得了呈 白色固体的(3R，5S)-5-[(2-甲基-苄基氨基)-甲基-1-(1-萘-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇，mp122℃，MS：427(MH+)。
类似地，制备以下化合物：
a)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和2，4-二甲氧基苯甲醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方 法3)获得了呈无色油的(3R，5S)-5-[(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-甲基]-1-(萘- 2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：473(MH+)。
b)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和4-吡啶羧甲醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方法3) 获得了呈黄色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲 基}-吡咯烷-3-硫醇，MS：414(MH+)。
c)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和3-吡啶羧甲醛及保护基团的后续分裂(方法3)获得了呈无色油的 (3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-3-硫 醇，MS：414(MH+)。
d)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和3-氟-对-茴香醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方法3) 获得了呈无色油的(3R，5S)-5-[(3-氟-4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺 酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：461(MH+)。
e)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和苄氧基乙醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方法3)获得 了呈无色油的(3R，5S)-5-[(2-苄氧基-乙基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇，MS：457(MH+)。
f)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺 和2-噻吩羧甲醛及保护基团的后续分裂(三苯甲基去保护，方法3)获 得了呈无色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}- 吡咯烷-3-硫醇，MS：419(MH+)。
g)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲 胺和环己烷羧甲醛及保护基团的后续裂解(三苯甲基去保护，方法3)获 得了呈无色油的(3R，5S)-5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇，MS：418(MH+)。
由(2S，4R)-C-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]- 甲胺和异丁醛及保护基团的后续分裂(方法2)获得了呈白色固体的 (3R，SS)-5-(异丁基氨基-甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，mp 73℃， MS：379(MH+)。
由(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙胺和 2，5-二氟苯甲醛及保护基团的后续分裂获得了呈无色油的(3R，5R)-5-[2- (2，5-二氟-苄氨基)-乙基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：463(MH+)。
由(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[呈浅 褐色泡沫，MS：475(MH+)]制备(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，进一步与2，5-二氟苯甲醛以与还原胺化类似地方 式反应，获得了呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：601(MH+)，再根据三苯甲基 分裂法(方法5)处理，获得了呈无色液体的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨 基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：359(MH+)。
实施例4.b：N-吡咯烷：氨基甲酸酯
(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与TFA 在CH2Cl2中反应(按照选择性BOC-去保护的一般方法)，获得了呈浅黄 色油的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS：501(MH+)。
(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和氯甲酸苄酯/N-乙 基二异丙基胺在CH2Cl2中反应(参阅氨基甲酸酯合成，方法A)，随后 进行斯托丁格还原，获得了呈白色泡沫的(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-1-羧酸苄酯，MS：509(MH+)。
与还原胺化和去保护类似，(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-1-羧酸苄酯和2，5-二氟苯甲醛反应，随后裂解三苯甲基保护基团， 获得了呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1- 羧酸苄酯，MS：393(MH+)。
以类似方式，由(2S，4R)-2-叠氮基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷制备以下 化合物，但用氯甲酸4-氟苯基酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸2-萘基酯、氯 甲酸1，4-苯并二噁烷-5-基酯代替氯甲酸苄酯[Eitel & Hammann，I. Benzodioxan-N-methylcarbamates useful as insecticides or acaricides.S. African，14pp.ZA 6800512 680627.]以及分别由1-萘乙醇和2-萘乙醇就地 制备氯甲酸酯，(通过用氯甲酸三氯甲酯，喹啉的CH2Cl2溶液处理，参 阅氨基甲酸酯，方法B)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸4-氟-苯酯，MS：397(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸异丙酯，MS：345(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸萘-2-基酯，MS：429(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯(dioxin)-5-基酯，MS：437(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸丁酯，MS：359(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸2-萘-1-基乙酯，MS：457(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸2-萘-2-基乙酯，MS：457(MH+)。
实施例4.c：N-吡咯烷：硫酰胺
在-65℃下，向4.2ml(48.65mmol，1.2eq)草酰氯在100ml CH2Cl2中的 溶液添加6.5ml(89.19mmol，2.2eq)DMSO在20ml CH2Cl2中的溶液，在10 分钟之后，在20分钟内添加14.33g(40.54mmol，1.0eq)(2S，4R)-2-羟甲基- 4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在60ml CH2Cl2中的溶液。 将溶液在-68℃下搅拌1.5小时，之后添加28ml(162.16mmol，4eq)iPr2NEt， 再将反应混合物加热至室温。溶液用1M KHSO4萃取，合并的无机相用 CH2Cl2萃取和有机相用Na2SO4干燥，再蒸发，获得了14.18g(99％)的 (2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。粗产 物在不进一步纯化的情况下进行以下反应。
向14.18g(40.54mmol)的(2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯在250ml CH2Cl2中的溶液添加4.88g MgSO4，随后添 加4.8ml(40.9mmol，1.0eq)2，5-二氟-苄基胺。将悬浮液在RT下搅拌一整 夜，过滤，再蒸发。粗黄色油用EtOAc/己烷1∶3通过急骤层析法纯化， 获得了17.31g的呈黄色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基亚氨基)-甲基]-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90％，2步)。
在40℃下，向17.31 g(36.32mmol)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基亚氨基)- 甲基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在120ml MeOH中 的溶液缓慢添加1.64g(43.58mmol，1.2eq)NaBH4。将溶液在该温度下搅拌 另外90分钟，小心加入水，再浓缩该溶液。将残留物再溶解在EtOAc中 和用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。用EtOAc/己烷1∶1 进行急骤层析法，获得了呈黄色油的11.57g(67％)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄 基氨基)-甲基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：479 (MH+)。
在0℃下，向3.19g(6.67mmol，1eq)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲 基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在10ml CH2Cl2中的溶 液添加1.35ml(8.0mmol，1.2eq)EtNiPr2，随后添加2.07g(8.0mmol，1.2eq)氯 甲酸9-芴基甲酯和催化量的DMAP。将该溶液在室温下搅拌一整夜，添 加5％NaHCO2溶液(pH9)，分离各层，以及用CH2Cl2萃取无机层。合并 的有机层用1M KHSO4和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。粗产物用 EtOAc/己烷1∶3作为洗脱剂通过急骤层析法来纯化，获得了呈白色泡沫 的3.81g(82％)(2S，4R)-2-{[(2，5-二氟-苄基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-氨基]- 甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，再直接进行下一 次反应。
在0℃下，向2.27g(3.24mmol)(2S，4R)-2-{[(2，5-二氟-苄基)-(9H-芴-9- 基甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯在10ml CH2Cl2中的溶液添加3.4ml TFA，以及将该溶液在室温下搅拌 2小时。蒸发溶剂，以及粗油依次用甲苯、己烷和Et2O再溶解和蒸发， 获得了作为TFA盐的褐色油状物的2.46g(2S，4R)-(2，5-二氟-苄基)-[4-(4-甲 氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。
在0℃下，向300mg(0.42mmol)作为TFA盐的(2S，4R)-2，5-二氟-苄 基)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲 酯在5ml CH2Cl2中的溶液添加290μl(1.68mmol，4eq)EtNiPr2，随后添 加l21mg(0.59mmol，1.4eq)苄基氨磺酰氯。将溶液在室温下搅拌48小时， 添加1M KHSO4，分离各层和无机层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用1M KHSO4和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。在0℃下，将粗产物溶解 在4.2ml Et2NH∶THF(1∶1)中，再在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，用己烷 再溶解和蒸发残留物2次，再在真空中干燥。将褐色油溶解在4ml TFA 和0.7ml(4.2mmol)Et3SiH中，再在80℃下搅拌2小时。将溶液浓缩，再 溶解在EtOAc和NaHCO3溶液中，分离各层，无机层用EtOAc萃取，合 并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。粗产物用CH2Cl2/MeOH95∶5通过急骤层析法纯化，获得了16.8mg(10％，3步)的呈白色油的 (2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-磺酸苄基酰胺， MS：427(MH+)。
以类似的方式，但用环丙基氨磺酰氯和正丁基氨磺酰氯代替苄基氨磺 酰氯，制备以下化合物：
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-磺 酸环丙基酰胺，MS：377(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-磺 酸丁基酰胺，MS：393(MH+)。
实施例4.c：N-吡咯烷：脲
根据BOC-裂解实施例一般方法B(变化0℃，2小时)，由(2S，4R)-2- 叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备(2S，4R)-2-叠氮 基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷。
在0℃下，280mg(0.7mmol)(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基 -吡咯烷用87μM(0.77mol，1.1eq)异氰酸丁酯在5ml THF中的溶液处理， 再将该溶液在RT下搅拌45分钟。蒸发溶剂，残留物通过急骤层析法纯 化，获得了278mg(80％)的呈白色泡沫的(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁基酰胺。
将275mg(0.55mmol)(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基)-吡咯 烷-1-羧酸丁基酰胺在8ml乙醇中的溶液用83mg(2.2mmol)NaBH4在80 ℃下处理18小时。按份添加另外175mg(4.6mmol)NaBH4，以及在80℃ 下搅拌反应物，直到不能检测到起始原料为止。将该溶液倒入饱和NHCl4 溶液中，用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。 进行柱层析，获得了呈白色泡沫的213mg(82％)(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁基酰胺，再用2，5-二氟苯甲醛(实施例4a) 直接进行根据还原胺化的后面的反应，随后裂解三苯甲基(方法3)，获 得了呈无色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸丁基酰胺，MS：358(MH+)。
类似地，由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和2-氟苯 基异氰酸酯或苄基异氰酸酯和2，5-二氟苯甲醛制备以下化合物：
呈白色固体的(2S，4R)-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧 酸(2-氟-苯基)-酰胺，mp 126℃，MS：396(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸 苄基酰胺，MS：392(MH+)。
实施例5：在甲胺上的第二取代基(Y＝N)
将6.94g(14.5mmol)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-(4-甲氧基- 苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解在170ml乙腈中，再用3ml (20.3mmol，1.4eq)溴乙酸叔丁酯和18.6g(134.9mmol，9.3mmol)K2CO3在 RT下处理2天。通过过滤除去固体，有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，再蒸发，获得了9.02g(定量)的呈橙色油的(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基 甲基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯，MS：593(MH+)。
将397mg(0.67mmol)(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-苄基)-氨 基]-甲基}-4-(4-甲氧基苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在RT下用4.2ml HCl在EtOAc中的1N溶液处理。将反应混合物浓缩，再用醚研磨，获 得了250mg(76％)的呈浅褐色固体的(2S，4R)-[(2，5-二氟-苄基)-[4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基]-乙酸叔丁酯，再根据实施例4b 通过用氯甲酸丁酯处理转化为(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-苄基) 氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯。
将250mg(0.42mmol)(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-苄基)氨 基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯用670μl(4.2mmol， 10eq)三乙基硅烷在7.5ml TFA中的溶液在80℃下处理1.5小时。蒸发溶 剂，将残留物再溶解在甲苯中，并蒸发。粗物料通过急骤层析法纯化， 获得了85mg(49％)的呈浅褐色油的(2S，4R)-2-{[羧甲基-(2，5-二氟-苄基)-氨 基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：417(MH+)。
类似地，(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯用2，5-二氟-苄基溴处理，获得了(2S，4R)-2-{[双(2，5-二 氟-苄基)氨基]-甲基}-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，再根据一 般方法B(变化0℃到RT)用TFA处理，得到了(2S，4R)-双-(2，5-二氟苄 基)-(4-三苯甲基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基)-胺黄色油，MS：627(MH+)。
使用对在4a和4c中的反应叙述的工序，由(2S，4R)-双(2，5-二氟-苄 基)-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基)-胺和2-萘磺酰氯，氯甲酸N-丁 酯，氯甲酸N-苄酯，氯甲酸对甲氧基苯基酯，氯甲酸异丙酯制备以下化 合物：
呈无色油的(2S，4R)-5-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：575(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷 -1-羧酸丁酯，MS：485(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷 -1-羧酸苄酯，MS：519(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷 -1-羧酸4-甲氧基苯酯，MS：535(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-2-{[双-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷 -1-羧酸异丙酯，MS：471(MH+)。
根据三苯甲基裂解法(方法5)处理(2S，4R)-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二 氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得了 呈无色油的(2S，4R)-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：493(MH+)。
实施例6：甲胺：酰胺和磺酰胺
11g(83.9mmol)L-羟基脯氨酸溶解在110ml六甲基二硅氮烷中，加热 到120℃过夜，冷却到室温，再蒸发。将油状残留物溶解在110ml THF 中，添加16.5ml(79.7mmol，0.95eq)N-乙基-吗啉，随后经60分钟添加 18.25g(79.7mmol，0.95eq)2-萘磺酰基氯在130ml THF中的溶液。将溶液 在RT下搅拌50h，添加15ml乙醇，再将溶液搅拌15分钟。此时，添加 400ml Et2O和250ml饱和NaHCO3水溶液，再分离各层。将含水层酸化， 用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，再浓缩。分 离出黄色固体状的17.39g(65％)(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2- 羧酸，mp 140℃，MS：321(MH+)。
将38.97g(121.4mmol)(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸 溶解在97ml MeOH中，添加在MeOH中的64.5ml 1.75M(112.8mmol) HCl，将溶液加热到回流并保持3小时，再浓缩。用己烷研磨，获得了 41.4g(定量)的呈褐色固体的(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸 甲酯，MS：335(MH+)。
在0℃下，将29ml(194mmol，1.6eq)DBU加入到41.4g(121.4mmol) (2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯在150ml乙腈中的悬 浮液中。向所得溶液按份添加29.25g(194mmol，1.6eq)TBDMSCl，再将 反应物在RT下搅拌一整夜。在浓缩之后，粗油用EtOAc/己烷1∶2通过 硅胶柱层析法纯化，获得了49.2g(90％)(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基 氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。
在0℃下，按小份将3.4g(148mmol，95％，2.7eq)LiBH4加入到24.5g (54.6mmol)(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷-2-羧酸甲酯在1L THF中的溶液中。将溶液搅拌一整夜，加入另外 1.8g(78mmol)，95％，1.4eq)LiBH4，再搅拌另外48小时在冷却下添加10ml 乙酸在30ml THF中的溶液之前，缓慢添加650ml 5％NaHCO3溶液，分 离各相，以及无机相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，再蒸发，获得了22.3g浅褐色油。分析样品用EtOAc/己烷1∶2作 为溶剂在硅胶上进行纯化，获得了呈白色粉末的(2S，4R)-[4-(叔丁基-二甲 基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，MS：422(MH+)。
将24.34g(57.73mmol)(2S，4R)-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇在380ml甲苯中的溶液用17.57g(67mmol， 1.16eq)三苯基膦，10.02g(68.12mmol，1.18eq)邻苯二甲酰亚胺处理。经2.5 小时的过程，将13.8ml(88.9mmol，1.15eq)DEAD在65ml甲苯中的溶液 加入到该溶液中，保持温度在3℃以下。将混合物在室温下搅拌48小时， 再冷却到3℃，以便进一步添加8.79g(33.5mmol，0.58eq)三苯基膦， 5.01 g(34mmol，0.59eq)邻苯二甲酰亚胺和6.9ml(44.5mmol，0.75eq)EDAD 在35ml甲苯中的溶液。在80℃下搅拌4小时和在室温下搅拌3天之后， 加入另外8.79g(33.5mmol，0.58eq)三苯基膦，5.01g(34mmol，0.59eq)邻苯 二甲酰亚胺和6.9ml(44.5mmol，0.75eq)DEAD在35ml甲苯中的溶液，再 将反应加热到80℃，并保持3小时再冷却和用EtOAc稀释，用2M NaOH、 饱和NaHCO3水溶液、盐水萃取，用Na2SO4干燥，再蒸发。粗产物通过 硅胶柱层析法纯化，获得了15.6g(50％)(2S，4R)-2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷 基氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮和6.0g(25％) 的回收起始原料。
将14.5g(26.3mmol)(2S，4R)-2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮在145ml THF中的溶液用10.3g (31.7mmol，1.2eq)TBAF 3H2O在RT下处理1.5小时，蒸发溶剂和粗产物 用梯度EtOAc/己烷4∶1，EtOAc/CH2Cl2 1∶1，CH2Cl2/MeOH 9∶1通过硅胶 柱层析法纯化，获得了5.5g(45％)的呈白色晶体的(2S，4R)-2-[4-羟基-1-(萘 -2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮，MS：437(MH+)。
将3.0ml(21.7mmol，1.2eq)三乙胺和6.05g(22.6mmol，1.2eq)三苯基膦 加入到1.42ml(21.7mmol，1.25eq)甲磺酸在60ml甲苯中的溶液中，随后 依次添加7.9g(18.1mmol)(2S，4R)-2-[4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基 甲基]-异吲哚-1，3-二酮在80ml甲苯/THF(5/3)中的溶液和5.06ml (23.6mmol，1.3eq)DIAD。将悬浮液加热到80℃，并保持6小时，再在室 温下搅拌一整夜。在用EtOAc和水稀释混合物之后，分离各相，无机相 用EtOAc和CH2Cl2萃取，合并的有机相用1M KHSO4和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，再蒸发。用CH2Cl2∶EtOAc 4∶1-1∶1的梯度进行柱层析法， 获得了8.3g(90％)的呈白色晶体的(3R，5S)-甲磺酸5-(1，3-二氧代-1，3-二氢- 异吲哚-2-基甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯。
向8.3g(16.1mmol)(3R，5S)-甲磺酸5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基 甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯在210ml DMF中的溶液添加2.82g (24.2mmol，1.5eq)硫代乙酸钾，再加热到100℃，并保持2.5小时。混合 物在真空下浓缩，将残留物再溶解在EtOAc和水中，分离各层，无机相 用EtOAc(3x)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，用 Na2SO4干燥，再蒸发。用EtOAc/己烷1∶1作为洗脱剂进行硅胶柱层析法 来纯化，获得了6.8g(85％)的呈灰白色晶体的硫代乙酸(2S，4R)-5-(1，3-二氧 代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯，mp159℃， MS：495(MH+)。
将6.35g(12.85mmol)硫代乙酸5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲 基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯用320ml甲胺在二醇(8.03M，2.57mol) 中的33％溶液在室温下处理2天。蒸发溶剂，残留物用 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1通过硅胶柱层析法纯化，获得了呈灰白色 泡沫的2.26g(55％)C-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-氨基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺，MS：643(MH +)。
向127mg(0.68mmol，1.05eq)对苯二甲酸单甲基酯在11ml CH2Cl2中 的悬浮液添加77μl(0.68mmol，1.05eq)4-甲基吗啉，222mg(0.75mmol， 1.2eq)TPTU和200mg(0.31mmol)C-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-氨基甲基-1-(萘- 2-磺酰基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺。将 溶液在室温下搅拌一整夜，蒸发，残留物用EtOAc/己烷2∶1-4∶1的梯度 用硅胶纯化，获得了248mg(82％)的呈白色泡沫的N-[(2S，4R)-4- [(5S，3R)-5-[(4-甲氧基羰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷- 3-基二硫烷基]-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-对苯二甲酸甲酯，再直 接进行下一反应。
将23gmg(0.25mmol)的N-[(2S，4R)-4-[(5S，3R)-5-[(4-甲氧基羰基-苯甲 酰基氨基)-甲基]-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-1-磺酰基)- 吡咯烷-2-基甲基]-对苯二甲酸甲酯悬浮在7ml 2，2，2-三氟乙醇和38μlH2O中，再冷却到0℃。添加87μl(0.3mmol)三正丁基膦。在0℃下1小时 之后，混合物用1ml CH2Cl2稀释，再继续搅拌另外1小时。在真空下蒸 发，用EtOAc/己烷1∶1在硅胶上纯化，获得了198mg(83％)的呈白色固 体的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-对苯二甲酸甲 酯，MS：485(MH+)。
以类似的方式，但用环己烷碳酸、BOC-甘氨酸、BOC-L-酪氨酸、BOC-L- 亮氨酸和4-(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-丁酸代替对苯二甲酸单 甲基酯[Puhl等人PCT Int.Appl.WO 9856770]和随后裂解二硫键(与上 述实施例类似)，制备了以下化合物：
呈白色泡沫的(2S，4R)-环己烷羧酸[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2- 基甲基]-酰胺，MS：433(MH+)；
呈白色泡沫的(2S，4R)-[[[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨 基甲酰基]-甲基]-氨基甲酸叔丁酯，MS：480(MH+)；
呈白色泡沫的(S)-[2-(4-羟基-苯基)-1-[[(2S，4R)-4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酰基]-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，MS：586(MH+)；
呈米色泡沫的(S)-[1-[[(2S，4R)-4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲 基]-氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，MS：536(MH+)；
呈白色晶体的(2S，4R)-4-(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-[4- 巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-丁酰胺，MS：553(MH+)。
将102mg(0.21mmol)(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基 甲基]-对苯二甲酸甲酯在12.6ml THF中的脱气溶液用12.6ml 0.1M LiOH(1.26mmol，6eq)水溶液在0℃下处理，再在室温下搅拌1.5小时。添 加1M KHSO4溶液(pH2)，分离各层，无机层用EtOAc萃取。合并的有机 层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发，获得了呈白色泡沫的 (2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-对苯二甲酸，MS： 471(MH+)。
与磺酰氯或酰氯反应：
向100mg(0.16mmol)C-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-氨基甲基-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺在8ml CH2Cl2中的溶液添加58mg(0.47mmol，2.9eq)DMAP和80mg(0.47mmol， 2.9eq)甲苯磺酰氯。将溶液在室温下搅拌2小时，再蒸发。粗油用 CH2Cl2∶EtOAc9∶1上硅胶纯化，获得了129mg(87％)的呈白色晶体的4-甲 基-N-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-[(4-甲基苯-磺酰基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-苯磺酰胺。
与上述实施例类似裂解二硫键，获得了120mg(94％)的呈白色晶体 的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-4-甲基-苯磺酰 胺，mp 175℃，MS：477(MH+)。
以类似的方式，但用2-萘磺酰氯、甲基磺酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯 代替甲苯磺酰氯和随后裂解二硫键(与上述实施例类似)，制备以下化合 物：
呈白色晶体的萘-2-磺酸(2S，4R)-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基 甲基]-酰胺，mp 156℃，MS：513(MH+)；
呈米色晶体的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-甲 磺酰胺，mp 136℃，MS：401(MH+)；
呈白色晶体的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-乙 酰胺，mp 145℃，MS：365(MH+)；
呈白色晶体的(2S，4R)-N-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-苯 甲酰胺，MS：427(MH+)；
按类似的方法，由Z-L-羟基脯氨酸苄基酯盐酸盐获得了呈白色固体 的(2S，4R)-4-巯基-2-[(萘-2-磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯，MS：457 (MH+)。
实施例7：杂芳族酸酯
(根据Cottrell，Ian F.；Hands，David；Houghton，Peter G.；Humphrey， Guy R.，J.Heterocyclic Chem.，28，301-304(1991)制备杂芳族化合物)
向281mg(2.0mmol，4eq)碳酸钾在2ml DMSO中的悬浮液添加300mg (0.51mmol)(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷和72μl(0.7mmol，1.38eq)乙酰基丙酮。将反应混合物在40℃下搅 拌3天，用水稀释和用Et2O萃取，分离各层，无机层用EtOAc萃取，合 并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。残留物用EtOAc/己烷 1∶1通过硅胶柱层析法纯化，获得了249mg(73％)的呈白色泡沫的(2S，4R)- 1-{5-甲基-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基]-1H- [1，2，3]三唑-4-基}-乙酮，MS：673(MH+)。
将150mg(0.2mmol)(2S，4R)-1-{5-甲基-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-乙酮溶解在6.5ml乙腈和 3ml TFA中，再用0.5ml三乙基硅烷在40C下处理4小时。将反应混合 物小心加入到饱和NaHCO3水溶液中，萃取，有机层用水和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，再蒸发。用EtOAc/己烷1∶1通过硅胶柱层析法进行纯化， 获得了63mg(66％)的呈白色固体的(2S，4R)-1-[1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙酮，mp145℃，MS：431 (MH+)。
以类似方式，制备以下化合物：
b)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷和乙酰乙酸乙酯制备呈白色固体的(2S，4R)-1-[4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙 酯，mp 121℃，MS：581(MH+)；
c)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷和氰基乙酰胺制备呈灰白色固体的(2S，4R)-5-氨基-1-[4-(4-甲氧基- 苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰 胺，mp 190℃，MS：553(MH+)；
d)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷和乙酰基丙酮制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-{1-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基}-乙酮， MS：439(MH+)；
e)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷和乙酰乙酸乙酯制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯， MS：469(MH+)；
f)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯 烷和苯基丙酮制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基 硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-4-苯基-1H-[1，2，3]-三唑，MS：473(MH +)；
g)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷和氰基乙酰胺制备呈白色泡沫的(2S，4R)-5-氨基-1-[1-甲磺酰基-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰胺，MS： 441(MH+)；
h)由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷和苄基氰制备呈白色泡沫的(2S，4R)-3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基 硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基胺，MS：473(MH +)；
i)由(2S，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷 和乙酰基丙酮制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[1-[2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙酮，MS：575 (MH+)；
j)由(2S，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷 和乙酰乙酸乙酯制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基 硫烷基)-吡咯烷-2-基]-乙基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，MS：605 (MH+)；
k)由(2S，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷和苯基丙酮制备呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5-甲基-4-苯基-1H-[1，2，3]-三唑，MS：609(MH +)；
类似地裂解保护基团(对于三苯甲基：参阅以上实施例a)，对于甲氧 基-苄基硫烷基：方法2))，获得了：
a)呈白色固体的(2S，4R)-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]- 5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，mp95℃，MS：459(M-H+)；
b)呈浅黄色固体的(3R，5S)-5-[5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基]-1- (萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，mp146℃，MS：465(MH+)；
c)呈白色固体的(3R，5S)-5-(5-氨基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-1- (萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，mp70℃，MS：466(MH+)；
d)呈白色固体的(2S，4R)-1-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-5-甲 基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，mp123℃，MS：469(MH+)；
e)呈白色固体的(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3-]三唑-1- 基甲基)-吡咯烷-3-硫醇，mp150℃，MS：473(MH+)；
f)呈白色固体的(2S，4R)-5-氨基-1-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲 基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰胺，mp189℃，MS：321(MH+)；
g)呈白色泡沫的(3R，5S)-5-(5-氨基-4苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-甲磺 酰基-吡咯烷-3-硫醇，MS：354(MH+)；
h)呈无色油的(2S，4R)-1-[1-[2-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙 基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-乙酮，MS：317(M-CH3 +)；
i)呈无色油的(2S，4R)-1-[2-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5- 甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸-乙酯，MS：363(MH+)；
j)呈无色油的(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1- 基)-乙基]-吡咯烷-3-硫醇，MS：366(MH+)；
类似地将乙酯皂化(参阅以上：酯的水解的一般方法)，获得了：
呈白色固体的(2S，4R)-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-5- 甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸，mp218℃，MS：431(M-H-)。
以类似的方式，但不分离中间产物，制备以下化合物：
(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯 烷和甲基苄基酮反应以及除去PMB保护基团(方法2)获得了呈白色固 体的(2S，4R)-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3] 三唑-4-羧酸，mp218℃，MS：431(M-H-)；
由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷和苄基氰反应和除去PMB保护基团(方法2)获得了呈白色固体的 (2S，4R)-5-氨基-1-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]-三 唑-4-羧酸酰胺，mp130℃，MS：433(MH+)；
由(2R，4R)-2-(2-叠氮基-乙基)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷和苯基丙酮反应和除去保护基团获得了呈浅黄色泡沫的(3R，5R)-5-[2-(5- 甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇， MS：479(MH+)。
实施例8：N-吡咯烷-最优化，杂芳族酸酯
与以上实施例7类似：
由(2S，4R)-2-叠氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和苯 基丙酮获得了呈黄色晶体的(2S，4R)-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲 基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：616(MH+)。
由(2S，4R)-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过用在二氯甲烷中的TFA处理(按照选择性BOC- 去保护的一般方法)获得了呈黄色泡沫的(2S，4R)-5-甲基-4-苯基-1-(4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-[1，2，3]-三唑，MS：517(MH+)；
(2S，4R)-5-甲基-4-苯基-1-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基)-1H- [1，2，3]三唑和氯甲酸苄酯，N-乙基二异丙基胺的CH2Cl2溶液反应(参阅 氨基甲酸酯合成，方法A)，随后除去三苯甲基保护基团(参阅方法3)， 获得了呈白色泡沫的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲 基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯，MS：409(MH+)。
以类似的方式，但用氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸2-萘基酯、 氯甲酸1，4-苯并二噁烷-5-基酯[Eitel，A.& Hammann，I.S.African，ZA 6800512 680627]和氯甲酸丁酯代替氯甲酸苄酯，制备了以下化合物：
呈无色油的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-吡 咯烷-1-羧酸异丙酯，MS：361(MH+)；
呈白色泡沫的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-(1，2，3)三唑-1-基甲基)- 吡咯烷-1-羧酸苯酯，MS：395(MH+)；
呈无色油的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡 咯烷-1-羧酸萘-2-基酯，MS：445(MH+)；
呈无色油的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡 咯烷-1-羧酸2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯，MS：453(MH+)；
呈无色油的(2S，4R)-4-巯基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡 咯烷-1-羧酸丁酯，MS：375(MH+)；
实施例9：醚、酚醚
在-15℃下，将0.3ml(2.25mmol)DEAD加入到590mg(2.25mmol)三 苯基膦在3ml THF中的溶液中。然后，添加497mg(1.5mmol)(2S，4R)-[1- 甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-甲醇和146mg(1.5mmol) 苯酚在2ml THF中的溶液。然后，将反应物在0℃下搅拌一整夜，加热 到回流和在减压下蒸发。急骤硅胶柱(己烷/EtOAc 4∶1)获得了240mg(39％) 的(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷，mp 92-94℃，MS：408(MH+)。
(方法2)：将102mg(0.25mmol)(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄 基硫烷基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷和0.4ml(2.5mmol)三乙基硅烷的溶液在 80℃下加热1分钟，冷却到室温和蒸发。从Et2O/戊烷中结晶出来，获得 了39mg(54％)的(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-硫醇，mp78 -79℃，MS：288(MH+)。
以类似的方法：
在TFA/三乙基硅烷三苯甲基去保护(方法3)之后，由(2R，4R)-2-(1- 甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇获得了(3R，5R)-1-甲磺酰基 -5-(2-苯氧基-乙基)-吡咯烷-3-硫醇，mp82.5-83.5℃，MS：302(MH+)。
实施例10：醚、O-氨基甲酸酯
将497mg(1.5mmol)(2S，4R)-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡 咯烷-2-基]-甲醇在9ml甲苯中的溶液用0.18ml(1.65mmol)异氰酸苯酯和 0.18ml(1.65mmol)4-甲基吗啉处理。将反应物在室温下搅拌一整夜，再用 10％ KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取。有机相用饱和NaHCO3洗涤，用 Na2SO4干燥，再蒸发。用己烷/EtOac(4∶1-2∶1)进行急骤硅胶柱层析法，获 得了426mg(63％)的苯基氨基甲酸(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-吡咯烷-2-基甲基酯，mp141.5-142.5℃，MS：451(MH+)。
TFA/三乙基硅烷去保护(方法2，8分钟回流)以55％收率获得了苯 基氨基甲酸(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基酯，mp147.5- 148.5℃，MS：331(MH+)。
以类似的方法：
由(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇获得了 苯基氨基甲酸(2R，4R)-2-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙酯，MS： 456(M)。
将150mg(0.33mmol)苯基氨基甲酸(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄 基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基酯在1.3ml DMF中的溶液在0℃下用 23.2mg(0.53mmol)55％NaH处理，30分钟后用0.2ml(1.33mmol)溴乙酸 叔丁酯处理。将它加热到室温过夜，然后用NHCl4饱和水溶液/EtOAc(3x) 萃取。有机相用10％NaCl洗涤干燥(Na2SO4)，再蒸发。急骤硅胶层析法 (EtOAc/己烷1/2)获得了179mg(95％)的(2S，4R)-{[1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲氧基羰基]-苯基-氨基}-乙酸叔丁酯，MS： 565(MH+)。
TFA/三乙胺-去保护(方法2，1分钟回流)获得了(2S，4R)-[(4-巯基-1- 甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基羰基)-苯基-氨基]-乙酸以50％收率获得， MS：389(MH+)。
以类似方法：
(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇由苯基氨 基甲酸(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酯与 溴乙酸甲酯获得了(2R，4R)-({2-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙氧 基羰基}-苯基-氨基)-乙酸甲酯，MS：529(MH+)。
实施例11：醚(表1和表2)
方法A：将9.07g(20mmol)的(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-2-基)-甲醇和9.5ml(80mmol)的苄基溴溶解在660ml DMF中，冷 却到0℃和用1.4g(32mmol)的55％NaH按4份处理15分钟。将反应物 加热一整夜，再用4.75ml(40mmol)苄基溴/700mg(16mmol)55％NaH处 理，6小时后再次用相同量苄基溴/NaH处理。在室温下另外16小时之后， 反应用饱和NHCl4溶液/EtOAc(3x)骤冷。有机相用10％NaCl水溶液洗涤， 用Na2SO4干燥，再蒸发，获得了25g粗产物。急骤硅胶层析法(己烷/EtOAc4∶1-1∶4)获得了6.43g(59％)的(2S，4R)-2-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷，MS：544(MH+)。
将6.4g(11.77mmol)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷溶解在170ml TFA中，再在0℃下用18.75ml(117.7mmol)三 乙基硅烷处理。在0℃下18小时之后，蒸发混合物，再通过急骤硅胶柱 层析法纯化(己烷/EtOAc 4∶1-1∶4)，获得了2.66g(72％)的(3R，5S)-5-苄氧 基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，MS：302(MH+)。
用类似的方法：
由(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯与苄基溴获 得了(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：324(MH+)。
(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇与3-溴-1- 苯基-1-丙烯反应，随后氢化(17h)和TFA/三乙基硅烷去保护(方法3)获 得了(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-苯基丙氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：329 (M)。
方法B：将0.4g(0.91mmol)在20ml(溴甲基)环己烷中的溶液与20ml 50％NaOH水溶液和催化量的硫酸氢四丁基铵混合，再剧烈搅拌一整夜。 分离有机相，再用库格尔若蒸馏器蒸发。上硅胶进行急骤层析(己烷/EtOAc95∶5)获得了0.3g(60％)的(2S，4R)-2-环己基甲氧基甲基-1-甲磺酰基-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷，MS：550(MH+)。
以与方法3类似的方法：
由(2S，4R)-2-环己基甲氧基甲基-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷 获得了(3R，5S)-5-环己基甲氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，mp68-69 ℃，MS：308(MH+)。
按照方法A：在PMB去保护(方法1)之后，由(2S，4R)-[4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇和碘甲烷获得了呈无 色固体的(2S，4R)-5-甲氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，68-69 ℃，MS：338(MH+)。
根据类似的方法，通过(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-2-基)-甲醇和在以下表1中所述的2.离析物制备以下化合物。对于氯 化物，添加1当量的NaI： 表1 名称 2.离析物 方法 MS 颜色 MP 物理形 式 1 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷 -3-硫醇 苄基溴 A 302 M+H+ 白色 蜡状固 体 2 (2S，4R)-3-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2- 基甲氧基甲基)-苯甲酸甲酯 3-甲酯基苄 基溴 A 356 M+H+ 白色 蜡状固 体 3 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(吡啶-2-基甲氧基- 甲基)-吡咯烷-3-硫醇)-三氟-乙酸酯(1∶1) 2-甲基吡啶 基氯盐酸盐 A 302 M+H+ 无色 油 4 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(吡啶-4-基甲氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇三氟-乙酸酯(1∶1) 4-甲基吡啶 基氯盐酸盐 A 302 M+H+ 黄色 油 5 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-丙-2-炔基氧基甲基- 吡咯烷-3-硫醇 丙炔基溴 A 248 M-H- 褐色 油 6 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(吡啶-3-基甲氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇)-三氟-乙酸酯(1∶1) 3-甲基吡啶 基 A 302 M+H+ 无色 油 7 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(萘-2-基甲氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 2-(溴甲基)- 萘 A 352 M+H+ 白色 104- 106℃ 粉末 8 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(萘-1-基甲氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 1-(溴甲基)- 萘 A 352 M+H+ 白色 93- 95℃ 晶体 9 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-甲氧基苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 3-甲氧基苄 基溴 A 332 M+H+ 10 (3R，5S)-5-(4-叔丁基苄氧基甲基)-1-甲磺酰 基-吡咯烷-3-硫醇 4-叔丁基苄 基溴 A 358 M+H+ 11 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-五氟苯基甲氧基甲 基-吡咯烷-3-硫醇 五氟苄基溴 A 392 M+H+ 12 (3R，5S)-5-(3-溴-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 3-溴苄基溴 A 380 M+H+ 1Br 13 (2S，4R)-3-(4-巯基-1-甲磺酰基)-吡咯烷-2- 基甲氧基甲基)-苄腈 3-氰基苄基 溴 A 327 M+H+ 14 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(4-甲基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 4-甲基苄基 溴 A 316 M+H+ 15 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2-甲基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 2-甲基苄基 溴 A 316 M+H+ 16 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-甲基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 3-甲基苄基 溴 A 316 M+H+ 17 (3R，5S)-5-(2-氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 2-氟苄基溴 A 320 M+H+ 18 (3R，5S)-5-(3-氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3- 硫醇 3-氟苄基溴 A 320 M+H+ 19 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-[(R)-和-[(S)-1-苯基-乙氧基甲 基]-吡咯烷的混合物 (1-溴乙基) 苯 A 338 M+Na + 20 (3R，5S)-5-(2-氯-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3- 硫醇 3-氯苄基溴 A 336 M+H+ 21 (3R，5S)-5-(2，4-二氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷 -3-硫醇 2，4-二氟苄 基溴 A 338 M+H+ 22 (3R，5S)-5-(3-氯-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3- 硫醇 3-氯苄基溴 A 336 M+H+ 23 (3R，5S)-5-(3，5-二甲基-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯 烷-3-硫醇 3，5-二甲基 苄基溴 A 330 M+H+ 24 (3R，5S)-5-(4-氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3- 硫醇 4-氟苄基溴 A 320 M+H+ 25 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，3，6-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 2，3，5-三氟 苄基溴 A 356 M+H+ 26 (3R，5S)-5-(3，5-二氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 3，5-二氟苄 基溴 A 338 M+H+ 27 (3R，5S)-5-(联苯基-4-基甲氧基甲基)-1-甲磺酰 基-吡咯烷-3-硫醇 4-联苯基甲 基氯 A 400 M+Na+ 28 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-苯氧基-苄氧基甲基)- 吡咯烷-3-硫醇 3-苯氧基苄 基氯 A 416 M+Na+ 29 (3R，5S)-5-(2，5-二氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 2，5-二氟苄 基溴 A 338 M+H+ 30 (3R，5S)-5-(3，4-二氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 3，4-二氟苄 基溴 A 338 M+H+ 31 (3R，5S)-5-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲氧 基甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 3，4-亚甲基 二氧基苄基 氯 A 368 M+Na+ 32 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-苯乙基氧基甲基-吡咯烷- 3-硫醇 2-苯基乙基 溴 B 316 M+H+ 褐色 油 33 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡 咯烷-3-硫醇 肉桂酰氯 A 329 M 褐色 油 34 (3R，5S)-5-(2-氟-3-三氟甲基-苄氧基甲基)-1-甲 磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氟-3-三氟 -苄基溴 A 388 M+H+ 35 (3R，5S0-5-(2-氯-6-氟-苄氧基甲基)-1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-硫醇 2-氯-6-氟苄 基溴 A 354 M+H+ 36 (3R，5S)-5-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苄氧基甲基)-1- 甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2，3-二氟-4- 三氟甲基苄 基溴 A 406 M+H+ 37 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2-三氟甲氧基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 2-(三氟甲氧 基)-苄基溴 A 386 M+H+ 38 (3R，5S)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苄氧基 甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氟-5-三氟苄 基溴 A 388 M+H+ 39 (3R，5S)-5-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基 甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氟-4-三氟苄 基溴 A 388 M+H+ 40 (3R，5S)-5-(2-氟-6-三氟甲基-苄氧基 甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氟-6-三氟苄 基溴 A 388 M+H+ 41 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄 氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2，4，5-三氟苄基 溴 A 356 M+H+ 42 (3R，5S)-5-(2，6-二氟-苄氧基甲基)-1- 甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2，6-二氟苄基 溴 A 338 M+H+ 43 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，3，4-三氟-苄 氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2，3，4-三氟苄基 溴 A 356 M+H+ 44 (3R，5S)-5-(2，3-二氟-苄氧基甲基)-1- 甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2，3-二氟苄基 溴 A 338 M+H+ 45 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2-三氟甲基- 苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2-三氟苄基溴 A 370 M+H+ 46 (3R，5S)-5-(2-溴-苄氧基甲基)-1-甲磺 酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-溴苄基溴 A 380 M+H+，1Br 47 (3R，5S)-5-(联苯-2-基甲氧基甲基)-1- 甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-苯基苄基溴 A 400 M+Na+ 48 (2S，4R)-2-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯 烷-2-基甲氧基甲基)-苄腈 2-氰基苄基溴 A 327 M+H+ 49 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3，4，5-三氟-苄 氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 3，4，5-三氟苄基 溴 A 356 M+H+ 50 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，3，5-三氟- 苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2，3，5-三氟 苄基溴 A 356 M+H+ 51 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，6-三氟- 苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 2，4，6-三氟 苄基溴 A 356 M+H+ 52 (3R，5S)-5-环己基甲氧基甲基-1-甲 磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 (溴甲基)环 己烷 B 308 M+H+ 白色 68-69℃ 晶体 53 (3R，5S)-5-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基 甲基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇 2-氯-5-(氯 甲基)噻吩 A 341.9 M+H+ 无色 油 54 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(5-甲基-异 噁唑-3-基甲氧基甲基)-吡咯烷-3- 硫醇 3-氯甲基-5- 甲基异噁唑 A 307 M+H+ 白色 74-75℃ 晶体 55 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2-甲基-噻 唑-4-基甲氧基甲基)-吡咯烷-3-硫 醇三氟-乙酸酯(1∶1) 4-氯甲基-2- 甲基噻唑盐 酸盐 A 437 M+H+ 无色 油
通过(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯与在表2中 所述的第二离析物的反应来制备其它化合物： 表2 名称 2.离析物 方法 MS 1 (2S，4R)-2-苄氧基甲 基-4-巯基-吡咯烷- 1-羧酸丁酯 苄基溴 A M+H+ 324 2 (2S，4R)-2-(3-氯-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 3-氯苄基溴 A M+H+ 358 3 (2S，4R)-2-(3-氰基- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 3-氰基苄基溴 A M+H+ 349 4 (2S，4R)-2-(3-溴-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 3-溴苄基溴 A M+H+，1Br 402 5 (2S，4R)-2-(3-氟-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 3-氟苄基溴 A M+H+ 342 6 (2S，4R)-2-(2-氟-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 2-氟苄基溴 A M+H+ 342 7 (2S，4R)-2-(2，4-二氟- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 2，4-二氟苄基 溴 A M+H+ 360 8 (2S，4R)-2-(2-氯-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 2-氯苄基溴 A M+H+ 358 9 (2S，4R)-2-(4-溴-2- 氟-苄氧基甲基)-4- 巯基-吡咯烷-1-羧酸 丁酯 4-溴-2-氟苄 基溴 A M+H+，1Br 420 10 (2S，4R)-4-巯基-2- (3-甲基-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-羧酸 丁酯 3-甲基苄基溴 A M+H+ 338 11 (2S，4R)-4-巯基-2- (2，3，6-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧 酸丁酯 2，3，6-三氟苄 基溴 A M+H+ 378 12 (2S，4R)-2-(3，4-二氟- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 3，4-二氟苄基 溴 A M+H+ 360 13 (2S，4R)-2-(4-氟-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 4-氟苄基溴 A M+H+ 342 14 (2S，4R)-2-(2，5-二氟- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 2，5-二氟苄基 溴 A M+H+ 360 15 (2S，4R)-2-(3-氯-2- 氟-苄氧基甲基)-4- 巯基-吡咯烷-1-羧酸 丁酯 3-氯-2-氟苄 基溴 A M+H+ 376 16 (2S，4R)-2-(2-氰基- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 2-氰基苄基溴 A M+H+ 349 17 (2S，4R)-2-(2-溴-苄 氧基甲基)-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯 2-溴苄基溴 A M+H+， 1Br 402 18 (2S，4R)-2-(2，3-二氟- 苄氧基甲基)-4-巯基 -吡咯烷-1-羧酸丁酯 2，3-二氟苄基 溴 A M+H+ 360 19 (2S，4R)-2-(2-氟-4- 三氟甲基-苄氧基甲 基)-4-巯基-吡咯烷- 1-羧酸丁酯 2-氟-4-三氟 甲基苄基溴 A M+H+ 410 20 (2S，4R)-4-巯基-2- (2，3，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧 酸丁酯 2，3，5-三氟苄 基溴 A M+H+ 378 21 (2S，4R)-4-巯基-2- (2，3，4-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧 酸丁酯 2，3，4-三氟苄 基溴 A M+H+ 378 22 (2S，4R)-4-巯基-2- (3，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧 酸丁酯 3，4，5-三氟苄 基溴 A M+H+ 378
实施例12：醚、糖置换
向(2S，4R)-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-甲醇(0.28g)在二氯甲烷 (10ml)中的溶液添加吡啶(0.131g)和乙酸酐(0.160g)。将反应混合物在室温 下搅拌4小时，用冰/水处理和用EtOAc萃取。有机相用碳酸氢钠的饱和 溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶2 作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈粘性油的硫代乙酸(3R，5S)-S-(5-羟甲 基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)酯(0.080g)。
将硫代乙酸(3R，5S)-S-(5-羟甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)酯(0.070g)和 1，2，3，4-四-O-乙酰基-6-去氧-β-L-吡喃甘露糖[G.Hodosi和P.Kovac， Carbohydr.Res.，303，239-243(1997)](0.138g)在二氯甲烷(10.0ml)中的溶液 用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.075ml)在0℃下处理。将反应混合物在 0℃下搅拌1小时，倒入碳酸氢钠溶液，再用EtOAc萃取。有机相用盐水 洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶1作为洗脱剂进 行硅胶层析，获得了糖浆状的乙酸(2S，3R，4R，5S，6S)-4，5-二乙酰氧基-2- [(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-甲基-四氢-吡 喃-3-基酯(0.105g)，MS：543(M+NH4 +)。
乙酸(2S，3R，4R，5S，6S)-4，5-二乙酰氧基-2-[(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-1-甲 磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-甲基-四氢-吡喃-3-基酯(0.080g)如对于S-乙 酰基去保护(参阅以下)所述那样反应，获得了呈无色泡沫的 (2S，3R，4R，5R，6S)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-甲 基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(0.035g)，MS：358(MH+)。
实施例13：醚、O-非苄基醚
按照方法A，将(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)- 甲醇和溴乙酸叔丁酯获得了(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-2-基甲氧基)-乙酸叔丁酯，mp98℃，缓慢倾析，MS：568(MH+)。
用类似的方法：
在用硅胶急骤层析(己烷/EtOAc 9∶1-3∶1)之后，(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4- 三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇和(+/-)-2-溴-4-甲基戊酸甲酯获得了(R) 或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲 基-戊酸甲酯，MS：582(MH+)。
BOC-去保护(参阅选择性BOC去保护的一般方法)：(2S，4R)-(1-甲 磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸叔丁酯获得了 (2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸，MS： 512(MH+)。
在EtOH/THF中水解(参阅酯的水解的一般方法)：(R)-或(S)-2- [(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸 甲酯获得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2- 基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS：568(MH+)；
和(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸甲酯获得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS：568(MH+)；
(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸与 N-甲基苄基胺的EDCI-偶联(参阅EDCI-偶联的一般方法)获得了 (2S，4R)-N-苄基-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙 酰胺，MS：615(MH+)。
按照TFA/三乙基硅烷三苯甲基去保护(方法3)，
由(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸叔 丁酯获得了(2S，4R)-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸，MS： 268(M-H-)；
由(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸甲酯获得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡 咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯，MS：340(MH+)；
由(S)-或(R)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸甲酯获得了(S)-或(R)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡 咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯，MS：340(MH+)；
由(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸获得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷- 2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS：324(M-H)-；
由(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲 氧基]-4-甲基-戊酸获得了(S)-或(R)-2-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷- 2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS：324(M-H)-；
(2S，4R)-N-苄基-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧 基)-N-甲基-乙酰胺获得了(2S，4R)-N-苄基-2-(4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2- 基甲氧基)-N-甲基-乙酰胺，MS：373(MH+)。
用类似的方法：
(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇和(+/-)-α- 溴苯基乙酸甲酯在分离非对映体和三苯甲基去保护(方法3)之后获得了 (R)-或(S)-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲 酯，MS：359(M)；
和(S)-或(R)-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙 酸甲酯，MS：359(M)。
实施例14：醚类的N-吡咯烷-衍生化
起始原料：
在0℃下，15.5g(32.59mmol)(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯和24.7g(109.77mmol)2，4，5-三氟苄基溴在700ml DMF 中的溶液用2.28g(52.14mmol)的55％NaH按4份处理，再在7小时过程 中加热到室温。将反应物冷却到0℃和用500ml NH4Cl饱和水溶液处理， 用EtOAc(3x)萃取。有机相用10％NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。 用己烷/EtOAc(9∶1-8.5∶1.5)进行急骤硅胶柱层析，获得了9.37g(46％)的 (2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯，MS：620(MH+)。
用类似的方法：
(2S，4S)-4-氯-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获得了(2S，4S)-4-氯-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：379(M)。
将9.37g(15.11mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在30ml CH2Cl2中的溶液在-20℃下用34ml TFA处理，再在5.5h的过程中升至室温。蒸发反应物，再用饱和NaHCO3 水溶液/EtOAc(3x)处理，获得了7.77g(定量)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS：520(M)。
以类似的方法：(2S，4R)-2-羟甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯与苄基溴的反应获得了(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷，MS：466(MH+)。
实施例14.a：醚、氨基甲酸酯(表3和表4)
氨基甲酸酯，方法A：将1.9g(4.1mmol)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯 甲基硫烷基-吡咯烷在25ml THF中的溶液在0℃下用0.57ml(0.45mmol)氯 甲酸苯酯和0.41ml(5.1mmol)吡啶处理。在室温下2小时之后，反应物用 1N HCl/EtOAc(3x)后处理，有机相用H2O，饱和NaHCO3水溶液洗涤， 干燥，再蒸发，获得了2.6g(定量)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷 基-吡咯烷-1-羧酸苯酯，MS：586(MH+)。
三苯甲基去保护(方法3)(在0℃下7小时)获得了(2S，4R)-2-苄氧 基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苯酯，MS：343(M)。
氨基甲酸酯，方法B：将0.19ml(1.58mmol)氯甲酸三氯甲基酯在20ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.28ml(3mmol)2-氟苯酚和0.35ml(3mmol)喹 啉处理，然后在室温下搅拌3小时。然后冷却反应(0℃)，再先后添加 0.52g(1mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷和0.2ml(2.5mmol)吡啶在3ml CH2Cl2中的溶液和122mg(1mmol) DMAP。在0℃下3小时之后，蒸发反应物，再倒入10％KHSO4水溶液 /Et2O(3x)中。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。 进行急骤硅胶层析(己烷/EtOac9∶1)，获得了0.39g(60％)(2S，4R)-2-(2，4，5- 三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸2-氟苯酯，MS：658 (MH+)。
三苯甲基去保护(方法3)获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氟-苯酯，MS：416(MH+)。
用类似方法：
a)在用己烷/EtOAc 9∶1上硅胶分离之后，(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和DL-亮氨酸异丙酯获得了(2S，4R)-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸(S)-或(R)-1-异 丙氧基羰基-3-甲基-丁酯，MS：720(MH+)
和
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 (R)-或(S)-1-异丙氧基羰基-3-甲基-丁酯，MS：720(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和3-羟 基苯甲酸乙酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷 基-吡咯烷-1-羧酸3-乙氧基羰基苯酯，MS：712(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和羟乙 酸乙酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-1-羧酸乙氧基羰基甲酯，MS：650(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸 (S)-和(R)-1-异丙氧基羰基-3-甲基丁酯的三苯甲基去保护(方法3)获得 了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸(S)-和(R)-1-异 丙氧基羰基-3-甲基丁酯，MS：478(MH+)。
用类似的方法：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 3-乙氧基羰基苯酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟苄氧基甲基)-吡咯烷 -1-羧酸3-乙氧基羰基苯酯，MS：470(MH+)。
b)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧 酸(S)-和(R)-1-异丙氧基羰基-3-甲基丁酯在二噁烷中用1N NaOH水解(参 阅酯的水解的一般方法)获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS：678 (MH+)和
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸 (R)-或(S)-1-异丙氧基羰基-3-甲基丁酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸(R)-或(S)-1-羧基-3-甲基丁酯， MS：678(MH+)。
用类似的方法：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 3-乙氧基羰基苯酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷1-羧酸-3-羧基-苯酯，MS：684(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 3-乙氧基羰基甲酯获得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫 烷基-吡咯烷1-羧酸羧甲酯，MS：620(M-H)-。
三苯甲基去保护(方法3)：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 (S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-羧酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS：434(M-H)-和
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 (R)-或(S)-1-羧基-3-甲基丁酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷1-羧酸(R)-或(S)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS：434(M-H-)
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 3-羧基苯酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧 酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS：440(M-H-)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸 羧甲酯获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸羧 甲酯，MS：380(MH+)。
氨基甲酸酯，方法C：将0.07ml(0.55mmol)氯甲酸三氯甲基酯在7ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.13ml(1.1mmol)喹啉处理，在15分钟后， 用0.52g(lmmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡 咯烷在7ml CH2Cl2中的溶液处理。在0℃下2小时之后，蒸发CH2Cl2。 将残留物溶解在15ml THF中，在0℃下用0.27ml(2.1mmol)水杨酸甲酯， 96mg(2.4mmol)55％NaH和166mg(1mmol)的KI处理。将反应物在室温 下搅拌一整夜，冷却(0℃)，在添加44mg(1mmol)的55％NaH之后，回 流3小时。将反应物在10％KHSO4水溶液/EtOAc(3×300)之间分配。有机 相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，再蒸发。用硅胶进行急骤 层析(己烷/EtOAc 9∶1)，获得了0.48g(69％)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯酯，MS：698 (MH+)。
(方法3)：将0.4g(0.58mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三 苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯酯在5.8ml TFA中的溶液在 0℃下用0.92ml(5.78mmol)三乙基硅烷处理，10分钟之后在室温下进行 蒸发，再通过急骤硅胶层析(己烷/EtOAc4∶1)来纯化，获得了0.22g(82％) (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯 酯，MS：456(MH+)。
(方法4)：将0.32mmol三苯甲基保护的化合物的溶液溶解在1.5ml 乙腈/0.4ml TFA/0.1ml三乙基硅烷中，在RT下1夜之后，通过制备HPLC 纯化(RP 18，CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)，获得了游离硫醇。
通过(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷-吡咯烷与在表3中的第二 离析物的反应，获得了以下化合物： 表3 名称 2.离析物 方法 MS 1 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苯酯 氯甲酸苯酯 A M 343 2 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸异丙 酯 氯甲酸异丙酯 A M+H+ 310 3 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸2- 氯-乙酯 氯甲酸2-氯乙 酯 A M+H+ 330 4 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苄酯 氯甲酸苄酯 A M+H+ 358 5 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸萘- 2-基酯 氯甲酸2-萘基 酯 A M+H+ 394 6 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸戊酯 氯甲酸正戊酯 A M+H+ 338 7 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸异丁 酯 氯甲酸异丁酯 A M+H+ 324 8 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸甲酯 氯甲酸甲酯 A M 281 9 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁酯 氯甲酸丁酯 A M+H+ 324
通过(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与在表4中的第二离析物的反应，获得了以 下化合物： 表4 名称 2.离析物 方法 MS 1 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异丙酯 氯甲酸异丙酯 A M+H+ 364 2 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯 氯甲酸苯酯 A M+H+ 398 3 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氯-乙 酯 氯甲酸2-氯乙 酯 A M+H+ 384 4 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯 氯甲酸苄酯 A M+H+ 412 5 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基 酯 氯甲酸2-萘基 酯 A M+H+ 448 6 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸戊酯 氯甲酸正戊酯 A M+H+ 392 7 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异丁酯 氯甲酸异丁酯 A M+H+ 378 8 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸甲酯 氯甲酸甲酯 A M+H+ 336 9 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯 酯 氯甲酸4-氟苯 酯 A M+H+ 416 10 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二 氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯 文献[1] A M+H+ 456 11 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-甲氧 基羰基苯酯 氯甲酸4-甲氧基 羰基苯酯 A M+H+ 456 12 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-苯 酯 氯甲酸4-氯苯酯 A M+H+ 432 13 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸对甲苯 酯 氯甲酸对甲苯酯 A M+H+ 412 14 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-溴苯 酯 氯甲酸4-溴苯酯 A M+H+， 1Br 476 15 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔 基酯 氯甲酸丙炔酯 A M+H+ 36 16 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁-3-烯 基酯 氯甲酸3-丁烯基 酯 A M+H+ 376 17 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-异丙 基-5-甲基环己酯 氯甲酸(-)-薄荷酯 A M+H+ 460 18 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯乙酯 苯乙基乙醇 B M+H+ 426 19 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2，2，2-三氟-乙酯 2，2，2-三氟乙醇 B M 403 20 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 4-甲氧基苯酯 氯甲酸4-甲氧 基苯酯 A M+H+ 428 21 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-甲氧基-乙酯 氯甲酸2-甲氧 基乙酯 A M+H+ 380 22 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 丁酯 氯甲酸丁酯 A M+H+ 370 23 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 乙酯 氯甲酸乙酯 A M+H+ 350 24 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 丙酯 氯甲酸丙酯 A M+H+ 364 25 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 乙氧基羰基甲酯 羟乙酸乙酯 B M+H+ 408 26 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 己酯 氯甲酸正己酯 A M+H+ 406 27 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-氟-苄酯 2-氟苄基醇 B M+H+ 430 28 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-氟苯酯 2-氟苯酚 B，看 作 M+H+ 416 29 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-氨基乙酯；与三氟乙酸的复合物 BOC-氨基乙醇 C M+H+ 365 30 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 吡啶-4-基甲酯；与三氟乙酸的复合物 4-(羟甲基)吡啶 B M+H+ 413 31 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 邻甲苯酯 2-甲基苯酚 B M+H+ 412 32 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-甲氧基苯酯 2-甲氧基苯酚 B M+H+ 428 33 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-甲氧基羰基苯酯 水杨酸甲酯 C，看 作 M+H+ 456 34 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-二甲基氨基-乙酯；与三氟乙酸的复合物 2-二甲基氨基 乙醇 B M+H+ 393 35 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 2-氰基-苯酯 2-羟基苄腈 B M+H+ 423 36 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸 3-氟-苯酯 3-氟苯酚 B M+H+ 416 37 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-溴-苯 酯 2-溴苯酚 B M+H+ 477 38 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-1-基 甲酯 1-萘甲醇 B M+H+ 462 39 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-萘-2- 基乙酯 2-萘乙醇 B M+H+ 476 40 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-萘-1- 基乙酯 1-萘乙醇 B M+H+ 476 41 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3-苯氧 基苯酯 3-苯氧基苯酚 B M+H+ 490 42 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸联苯-3- 基酯 3-苯基苯酚 B M+H+ 474 43 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-环己 基苯酯 4-环己基苯酚 B M+H+ 480 44 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸联苯-2- 基酯 2-苯基苯酚 B M+H+ 474 45 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸5，6，7，8- 四氢-萘-1-基酯 5，6，7，8-四氢-1- 萘酚 B M+H+ 452 46 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基 甲酯 2-萘甲醇 B M+H+ 462 47 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸联苯-4- 基酯 4-苯基苯酚 B M+H+ 474 48 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氯苯 酯 2-氯苯酚 B M+H+ 432 49 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异喹啉- 5-基酯；与三氟乙酸的复合物 5-羟基异喹啉 B M+H+ 563 50 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸喹啉-4- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 4-羟基喹啉 B M+H+ 563 51 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸喹啉-8- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 8-羟基喹啉 B M+H+ 563 52 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸喹啉-5- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 5-羟基喹啉 B M+H+ 563 53 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸异喹啉- 1-基酯三氟乙酸酯(1∶1) 异喹诺酮 B M+H+ 563 54 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯并 [1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基酯 文献[2] B M+H+ 442 55 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-1-基 酯 1-萘酚 B M+H+ 448 56 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-3- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 3-羟基吡啶 B M+H+ 513 57 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-2- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 2-羟基吡啶 B M+H+ 513 58 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸喹啉-6- 基酯三氟乙酸酯(1∶1) 6-羟基喹啉 B M+H+ 563 59 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-(4-甲 基-噻唑-5-基)-乙酯三氟乙酸酯(1∶1) 5-(2-羟乙基)-4- 甲基噻唑 B M+H+ 561 60 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3-吡啶- 4-基丙酯三氟乙酸酯(1∶1) 4-吡啶丙醇 B M+H+ 555 61 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-2- 基甲酯 吡啶-2-甲醇 B M+H+ 527 62 (2S，4R)4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3-氯苯 酯 2-氯苯酚 B M+H+ 432 63 (2S，4R，3R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸(R)- 苄氧基羰基-3-甲基-丁酯 文献[3] B M+H+ 526 64 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸5，7-二 氯-喹啉-8-基酯；与三氟乙酸的复合物 5，7-二氯-8-羟 基喹啉 B M+H+ 632 65 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸环己酯 氯甲酸环己酯 A M+H+ 404 66 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3-甲氧 基苯酯 3-甲氧基苯酚 B M+H+ 428 67 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3，4-二 甲氧基-苯酯 3，4-二甲氧基苯 酚 C M+H+ 458 68 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-羧基 苯酯 C M-H- 440 [1]5-(1，4-苯并二噁烷)-氯甲酸酯：Eitel，Alfred；Hammann，Ingeborg. Benzodioxan-N-methylcarbamates useful as insecticides or acaricides.S.African， 14pp.CODEN：SFXXAB.ZA 6800512 680627.CAN 70：57861 CAPLUS [2]苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-醇：Dallacker，Franz；Holschbach，Markus； Holschbach，Ute；Konings，A.W.T.1，3-Benzodioxole derivatives as radioprotectants.5.Preparation of 4- and 5- hydroxy-1，3-benzodioxole derivatives.Chem.-Ztg.(1990)，114(7-8)，225-8. [3](2R)-2-羟基-4-甲基戊酸苄酯：Brown，Frank.；Brown，Peter J.；Bickett，D. Mark；Chambers，C.Lynn；Davies，H.Geoff；Deaton，David N.；Drewry，David； Foley，Michael；McElroy，Andrew B.；et al.Matrix Metalloproteinase Inhibit [4]2-羟基-苯甲酸叔丁酯：Widmer，Ulrich.Aconvenient preparation of tert-butyl esters.Synthesis(1983)，Issue2，135-6.
实施例14.b：经硫代乙酸盐的醚、氨基甲酸酯合成
将0.873mg(2mmol)(2S，4S)-4-氯-2-(2，4，5-三氟苄氧基甲基)-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯的溶液溶解在20ml DMF中，在添加0.343mg(3mmol)硫代乙 酸钾之后，在100℃下加热2.5小时。蒸发，再用硅胶进行急骤层析(甲 苯/CH3CN 95∶5)，获得了0.745g(89％)的(2R，4S)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5- 三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：420(MH+)。
实施例14.c：硫代乙酸酯的去保护
将0.126g(0.3mmol)(2R，4S)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在12ml EtOH中的溶液(用Ar脱气)在0℃下 用0.9ml 1N LiOH处理，加热到室温和搅拌4.5小时。将反应物再冷却到 0℃和用10％KHSO4水溶液骤冷。反应物用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x) 萃取，有机相用10％NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发，获得了0.11g(97％) (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：378 (MH+)。
实施例14.d：醚、磺酰胺(参阅表5和表6)
合成磺酰胺的一般工序：将0.32mmol(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷或(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷，65μl(0.38mmol)二异丙基乙胺和催化量的DMAP在2ml二氯甲 烷中的溶液加入到1.2eq磺酰氯中。在1夜之后，蒸发反应物，再溶解 在DMF中和通过制备HPLC纯化。
按照方法4的三苯甲基去保护获得了游离硫醇。
用类似的方法：
(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和2，4-二氧代-1，4-二 氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-磺酰氯[Ferrini等人，Eur.Pat.Appl.No.800220] 获得了(2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰基)-1H- 苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮，MS：689(M-H-)，再去保护(按照方法3)， 得到(2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺酰基)-1H-苯并[d][1，3]- 噁嗪-2，4-二酮，MS：447(M-H-)。
将0.72g(1.05mmol)(2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-1-磺酰基)-lH-苯并[d][1,3]-噁嗪-2，4-二酮在40ml CH2Cl2中的溶液在 室温下用0.42ml(10.5mmol)MeOH和0.31ml(2.09mmol)DBU处理，再搅 拌6小时。用硅胶进行急骤层析(己烷/EtOAc 9∶1)，获得了(2S，4R)-2-氨 基-5-[2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯，再 去保护(按照方法3)，得到(2S，4R)-2-氨基-5-[2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯 烷-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯，MS：437(M+H+)。
将0.70g(1.05mmol)(2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷-1-磺酰基)-1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮在30ml二噁烷中的溶液在8 ℃下用2.1ml(2.09mmol)LiOH水溶液处理，再在室温下搅拌16小时。蒸 发反应物，用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取，再用Na2SO4干燥有 机相，在蒸发和三苯甲基去保护(按照方法3)之后，得到了96mg(21％) 的(2S，4R)-2-氨基-5-[2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸， MS：423(M+H+)。
以类似该一般工序的方法：
(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和α-溴苯基乙酸获得 了(R)-和(S)-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基的1∶1混 合物再用MeOH酯化(参阅EDCI-偶联的一般方法，用DMAP代替 HOBT),在用硅胶进行急骤层析(己烷/EtOAc)之后，获得了(R)-或(S)- [(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲 酯，MS：602(MH+)和(S)-或(R)-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷 基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基乙酸甲酯，MS：602(MH+)。
三苯甲基去保护(按照方法3)获得：(R)-或(S)-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲 磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲酯，MS：359(M)和(S)-或 (R)-[(2S，4R)-4-巯基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基乙酸甲酯， MS：359(M)。
通过(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与在表5中所述 的第二离析物的反应，获得了以下化合物： 表5 名称 2.离析物 MS 1 (2S，4R)-N-[4-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺 酰基)-苯基]-乙酰胺 4-乙酰氨基苯磺酰 氯 M+H+ 421 2 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(3-硝基-苯磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇 3-硝基苯磺酰氯 M+Na+ 431 3 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇 2-硝基苯磺酰氯 M+H+ 409 4 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)- 吡咯烷-3-硫醇 4-甲基磺酰基苯磺 酰氯 M+Na+ 464 5 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(联苯基-4-磺酰基)-吡咯 烷-3-硫醇 4-联苯基磺酰氯 M+H+ 440 6 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(2-萘-1-基-乙烷磺酰基)- 吡咯烷-3-硫醇 2-(1-萘基)-乙烷磺 酰氯 442 M+H+ 7 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺 酰基)-吡咯烷-3-硫醇 3，5-二甲基异噁唑- 4-磺酰氯 383 M+H+ 8 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 噻吩-2-磺酰氯 370 M+H+ 9 (3R，5S)-1-苯磺酰基-5-苄氧基甲基-吡咯烷-3-硫醇 苯磺酰氯 364 M+H+ 10 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(3-氯-苯磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 2-氯苯磺酰氯 398 M+H+ 11 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(2-苯基-乙烯磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇 反式-β-苯乙烯磺酰 氯 390 M+H+ 12 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 异丙基磺酰氯 352 M+Na+ 13 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 4-氟苯磺酰氯 382 M+H+ 14 (3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(喹啉-8-磺酰基)-吡咯烷- 3-硫醇 8-喹啉磺酰氯 415 M+H+ 15 (3R，5S)-1-甲磺酰基-5-[(R)-和-[(S)-1-苯基-乙氧基 甲基]-吡咯烷的混合物 (1-溴乙基)苯 338 M+Na+ 16 (2S，4R)-6-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺酰 基)-1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮 所述文献[1] 447 M-H- [1]2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-磺酰氯：Ferrini，Pier Giorgio； Rossi，Alberto；Haas，Georges.Substituted anthranilic acid amides.Eur.Pat. Appl.，40pp.CODEN：EPXXDW.EP 8072 800220.CAN 93：71808 CAPLUS
通过(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷66- 7030与在表6中所述的第二离析物的反应，获得了以下化合物： 表6 名称 2.离析物 MS 1 (3R，5S)-1-(噻吩-2-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 噻吩-2-磺酰氯 M+H+ 424 2 (3R，5S)-1-(2-萘-1-基-乙烷磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇 2-(1-萘基)乙烷磺酰氯 M+H+ 496 3 (3R，5S)-1-(2-苯基-乙烯磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲氧 基)-吡咯烷-3-硫醇 反式-β-苯乙烯磺酰氯 M+H+ 444 4 (3R，5S)-1-(萘-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷- 3-硫醇 1-萘磺酰氯 M+H+ 468 5 (3R，5S)-1-(2-苯基-乙烷磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-3-硫醇 文献[1] M+H+ 446 6 (3R，5S)-1-(3-苯基-丙烷-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷 3-苯基-丙烷-1-磺酰氯 M+H+ 460 7 (3R，5S)-1-乙烷磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3- 硫醇 乙烷磺酰氯 M+H+ 370 8 (3R，5S)-1-(丙烷-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 1-丙烷磺酰氯 M+H+ 384 9 (3R，5S)-1-(丁烷-1-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 1-丁烷磺酰氯 M+H+ 398 10 (3R，5S)-1-(喹啉-8-磺酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-3-硫醇 8-喹啉磺酰氯 M+H+ 469 11 (2S，4R)-N-{4-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1- 磺酰基]-苯基}-乙酰胺 4-乙酰氨基苯磺酰氯 M+H+ 475 12 (2S，4R)-2-乙氧基-5-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-1-磺酰基]-苯甲酸 文献[2] M+H+ 506 [1]2-苯基-乙烷磺酰氯：Zhong，Ziyang；Bibbs，Jeffrey A.；Yuan，Wei；Wong，Chi Huey.Active-site-directed modification of subtilisin.J.Am.Chem.Soc.(1991)， 113(6)，2259-63.CODEN：JACSAT；ISSN：0002-7863.CAN 114：123036 CAPLUS [2]5-氯磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸：Dunn，Peter James；Wood，Albert Shaw. Process for preparation of Sildenafil by cyclization.Eur.Pat.Appl.18pp. DODEM：EPXXDW.EP 812845 A1 971217.CAN 128：75412 CAPLUS
实施例14.e：醚：脲(表7和表8)
50mg(0.11mmol)胺在0.5ml EtOH中的溶液用0.21mmol的适当异氰酸酯 处理，将反应物在室温下保持30分钟，再通过制备HPLC纯化(RP18， CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)。
按照方法4的三苯甲基去保护获得了游离硫醇。
0.02ml(0.18mmol)氯甲酸三氯甲基酯在3ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用 0.04ml(0.37mmol)喹啉处理，在15分钟之后，用0.17g(0.33mmol)(2S，4R)- 2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷在2ml CH2Cl2中的溶 液处理。在2小时之后，蒸发反应物，再溶解在15ml CH2Cl2中，在0℃下 用0.14ml(1.65mmol)吡咯烷处理，再搅拌30分钟。反应物用10％KHSO4水 溶液/Et2O(3X)萃取，有机相用Na2SO4干燥。蒸发，从EtO/戊烷中沉淀 出来，获得了121mg(59％)(2S，4R)-吡咯烷-1-基[2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4- 三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-基]-甲酮，MS：617(M+H+)。
三苯甲基去保护(按照方法3)获得了(2S，4R)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄 氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，MS：374(M)。
通过(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与表7的第二离析 物的反应，获得了以下化合物： 表7 名称 2.离析物 MS 1 (2S，4R)-[(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-乙 酸乙酯 异氰酸基乙酸乙酯 M+H+ 353 2 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苯基酰胺 异氰酸苯酯 M+H+ 343 3 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(2-氟-苯 基)-酰胺 异氰酸2-氟苯酯 M+H+ 361 4 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(2，4-二氟苯 基)-酰胺 异氰酸2，4-二氟苯酯 M+H+ 379 5 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羰基)-氨基甲酸 乙酯 乙氧基羰基异氰酸酯 M+Na+ 361 6 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(3-氰基-苯 酯)-酰胺 异氰酸3-氰基苯酯 M+H+ 368 7 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(4-乙酰基- 苯基)-酰胺 异氰酸4-乙酰基苯酯 M+H+ 385 8 (R)-和(S)-2-[[(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羰 基]-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯的1∶1混合物 2-异氰酸基-3-苯基丙酸 乙酯 M+Na+ 465 9 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苄基酰胺 异氰酸苄酯 M+H+ 357 10 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸(3-三氟甲 基-苯基)-酰胺 异氰酸3-氟苯酯 M+H+ 411 11 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸苯乙基酰胺 异氰酸苯乙酯 M+H+ 371 12 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基酰 胺 异氰酸2-萘基酯 M+H+ 393 13 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸萘-1-基酰 胺 异氰酸1-萘基酯 M+H+ 393
通过(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与在表 8中所述的第二离析物的反应，得到了以下化合物： 表8 名称 2.离析物 MS 1 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸(2-氟- 苯基)-酰胺 异氰酸2-氟苯酯 M+H+ 415 2 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-2- 基酰胺 异氰酸2-萘基酯 M+H+ 447 3 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-1- 基酰胺 异氰酸1-萘基酯 M+H+ 447 4 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯乙 基-酰胺 异氰酸苯乙酯 M+H+ 425 5 (2S，4R)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-氨 基甲酸乙酯 乙氧基羰基异氰酸 酯 M+H+ 393 6 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基 酰胺 异氰酸苄酯 M+H+ 411 7 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯基 酰胺 异氰酸苯酯 M+H+ 397 8 (2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基 酰胺 异氰酸正丁酯 M+H+ 377
实施例14.f：脲的烷基化
将脲在DMF(20ml/mmol)中的溶液放入冰浴中。加入KOtBu(1.2eq.)， 再搅拌15分钟。添加MeI(1.1eq)，再在室温下搅拌一整夜。如果需要， 添加另外1eq.的KOtBu和MeI，再在室温下搅拌一整夜。添加水，混合 物用二氯甲烷萃取。有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。产物通过层 析来纯化(SiO2，EtOAc/己烷9∶1己烷/EtOAc1∶1)。
苄基-甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 苄基甲基酰胺；收率：53％；
丁基-甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸 丁基-甲基-酰胺；收率：52％。
三苯甲基去保护(方法3)：
丁基-甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基-甲基酰 胺；无色油；收率：76％，MS：391(MH+)；
苄基-甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄基-甲基酰 胺；无色油；收率：87％，MS：425(MH+)。
将400mg(0.86mmol)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯 烷在15ml CH2Cl2中的溶液与0.3ml(2.2mmol)三甲基甲硅烷基异氰酸酯和 催化量的DMAP搅拌一整夜。反应物用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃 取，有机相用Na2SO4干燥。结晶(CH2Cl2/MeOH/Et2O)，获得205mg(47％) (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸酰胺，MS：509 (MH+)。
三苯甲基去保护(方法3)(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1- 羧酸酰胺，MS：267(MH+)。
实施例14.g：醚、酰胺(表9和表10)
一般工序方法A：将2当量的酸(0.996mmol)在1.7ml THF中的溶液 在-10℃下用75μl(0.48mmol)二异丙基碳化二亚胺和催化量的DMAP处 理，加热到室温过夜。然后加入150mg(0.32mmol)(2S，4R)-2-苄氧基甲基- 4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，在5小时之后，过滤，再通过制备HPLC纯 化(RP18，CH2CN/H2O80∶20-95∶5)。
一般工序方法B：将0.25mmol(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4- 三苯甲基硫烷基-吡咯烷和0.375mmol酸在1ml二噁烷中的溶液用 0.375mmol EDCI在1ml CH2Cl2中的溶液和催化量的DMAP处理，再在 室温下搅拌过夜。在蒸发和通过制备HPLC(RP 18，CH3CN/H2O 80∶20- 95∶5)纯化之后，获得了酰胺。
按照方法4的三苯甲基去保护获得了游离硫醇。
通过(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与在表9中所 述的第二离析物的反应，获得了在表9中所述的化合物。
通过(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷与 在表10中所述的第二离析物的反应，获得了在表10中所述的化合物。 表9 名称 2.离析物 MS 1 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-2-甲基丙-1- 酮 异丁酸 M+H+ 294 2 (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基-乙酮 乙酸 M+H+ 266 3 ((2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-苯基-甲酮 苯甲酸 M+H+ 328 4 ((2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(4-甲氧基- 苯基)-甲酮 对-茴香酸 M+H+ 358 5 ((2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(3-溴-苯 基)-甲酮 3-溴苯甲酸 M+H+，1Br 406 6 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(2，4-二氟-苯 基)-甲酮 2，4-二氟苯甲酸 M+H+ 364 7 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-联苯基-4-基 -甲酮 4-联苯基羧酸 M+H+ 404 8 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(4-溴-苯基)- 甲酮 4-溴苯甲酸 M+H+，1Br 406 9 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-(2，4-二甲氧 基-苯基)-甲酮 2，4-二甲氧基苯甲酸 M+H+ 388 10 (2S，4R)-(2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-基)-2-联苯-4-基- 乙酮 4-联苯基乙酸 M+H+ 418 表10 名称 2.离析物 方法 MS 1 (2S，4R)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-苯 基-甲酮 苯甲酸 B M+H+ 382 2 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-基]- 2-苯基-乙酮 苯基乙酸 B M+H+ 396 3 (2S，4R)-联苯-4-基-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮 4-联苯基羧酸 B M+H+ 458 4 (2S，4R)-2-联苯-4-基-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-乙酮 4-联苯基乙酸 B M+H+ 472 5 (2S，4R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-基]-乙酮 吲哚-3-乙酸 B M+H+ 435 6 (2S，4R)-(1H-吲哚-2-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-2-羧酸 B M+H+ 421 7 (2S，4R)-(1H-吲哚-3-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-3-羧酸 B M+H+ 421 8 (2S，4R)-(1H-吲哚-5-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-5-羧酸 B M+H+ 421 9 (2S，4R)-(1H-吲哚-6-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-6-羧酸 B M+H+ 421 10 (2S，4R)-(1H-吲哚-7-基)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)- 吡咯烷-1-基]-甲酮 吲哚-7-羧酸 B M+H+ 421 11 (R)-和(S)-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[(2S，4R)-4-巯基-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮的混合物 N-乙酰基-DL- 色氨酸 B M+H+ 506 12 (2S，4R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮 3-吲哚丙酸 B M+H+ 449 13 (2S，4R)-4-(lH-吲哚-3-基)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲 基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮 3-吲哚丁酸 B M+H+ 463 14 (2S，4R)-3-吲哚-1-基-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮 β-N-吲哚丙酸 B M+H+ 449 15 (1S)-N-{1-[(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羰基]-3-甲基-丁基}-乙酰胺 N-乙酰基-L- 亮氨酸 B M+H+ 433 16 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-3-甲基-丁-1-酮 3-甲基-1-丁 酸 B M+H+ 362 17 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-4-甲基-戊-1-酮 4-甲基-1-戊 酸 B M+H+ 376 18 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-丁-1-酮 1-丁酸 B M+H+ 348 19 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-5-甲基-己-1-酮 5-甲基-1-己 酸 B M+H+ 390 20 (2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-己-1-酮 1-己酸 B M+H+ 376 21 (2-羟基-苯基)-[(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 水杨酸 B M+H+ 398 22 1-[(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-1-基]-乙酮 乙酸 B M+H+ 320
实施例14.h：醚、磺酰胺
磺酰胺，方法A：SO2NH2：将567mg(1.09mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三 氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，302mg(1.09mmol)氨基磺酸 2，4，6-三氯-苯酯[Hedayatullah，M.& Hugueny，J.Phosphorus，Sulfur Silicon Relat.Elem.(1991)，61(1-2)，19-25.]和0.15ml三乙胺在2ml CH2Cl2中的溶 液在回流下加热1小时，蒸发，再用己烷/EtOAc(9∶1-1∶1)进行急骤硅胶柱 层析，获得了286mg(44％)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基 硫烷基-吡咯烷-1-磺酰胺。[Hedayatullah，M.& Hugueny，J.Phosphorus Sulfur(1985)，25(1)，33-8.]MS：621(M+Na+)。
三苯甲基去保护(方法3)，得到(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-磺酰胺，MS：355(M-H)-。
用类似的方法：(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，获 得(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯烷-1-磺酰胺，MS：303(M+H)。
磺酰胺，方法B：SO2NHR(经NSO2Cl)，按照在US专利4,868,308中 所述的工序：在-10℃下将2.12ml(21.5mmol)α-甲基吡啶和0.19ml (2.8mmol)氯磺酸加入到30ml 1，2-二甲氧基乙烷中，升温至10℃，再用 431mg(0.93mmol)的(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷处 理。将反应物在室温下搅拌一整夜，用0.32ml(3.5mmol)POCl3处理，在 室温下4小时后，用5ml 8.03M MeNH2的EtOH溶液处理。将反应物搅 拌一整夜，用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取，有机相用10％NaCl洗涤。粗产物在-20℃下从CH2Cl2/Et2O中结晶出来，获得了147mg(28％) (2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸甲基酰胺，mp 140-142℃，MS：581(M+Na+)。
三苯甲基去保护(方法3)获得了(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-巯基-吡咯 烷-1-磺酸甲基酰胺，MS：(M-H-)。
磺酰胺，方法C：
氨磺酰氯的制备
方法C1：
将胺(3eq.)溶解在CH2Cl2(1ml/mmol)中，再放入冰浴中。缓慢添加氯 磺酸(1eq.)在CH2Cl2(0.5ml/mmol)中的溶液(30分钟)。将反应混合物在 0℃下搅拌另外30分钟。之后，移走冰浴，在室温下继续搅拌1小时。 通过过滤收集沉淀，再在高度真空下干燥。将该盐悬浮在甲苯(1ml/mmol 胺)中，添加PCl5(leq)。混合物在75℃下搅拌2小时，冷却到室温，再 过滤。固体残留物用甲苯洗涤。蒸发滤液，在高度真空下干燥。粗氨磺 酰氯在不进一步纯化的情况下在第二步中使用。
苄基氨磺酰氯(75％)
苯基氨磺酰氯(72％)
丁基氨磺酰氯(45％)
苯乙基氨磺酰氯(52％)
2-苯氧基乙基氨磺酰氯(25％)
环己基甲基氨磺酰氯(74％)
环丙基甲基氨磺酰氯(100％)
环丙基氨磺酰氯(82％)
2，2，2-三氟乙基氨磺酰氯(74％)
4-氟-苄基氨磺酰氯(39％)
方法C2：
将胺盐酸盐(1eq.)溶解在CH3CN中，再放入冰浴中。缓慢添加硫酰氯 (3eq)。反应混合物在室温下搅拌15分钟和在65℃下搅拌20小时。蒸发 溶剂，残留物在高度真空下干燥。粗氨磺酰氯在不进一步纯化的情况下 在下一步中使用。
3-氯磺酰基氨基丙酸乙酯
4-(氯磺酰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯
磺酰胺的制备：(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基 -吡咯烷(1eq)溶解在CH2Cl2(2ml/mmol)中，再放入冰浴中。加入二异丙 基乙基胺(1.4eq)，再搅拌5分钟。添加粗氨磺酰氯(1.4eq)在 CH2Cl2(1ml/mmol)中的溶液。移走冰浴，再在RT下继续搅拌一整夜。添 加KHSO4的饱和水溶液，再用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，用Na2SO4 干燥，再蒸发。产物通过层析法纯化(SiO2，己烷己烷/EtOAc 70∶30)。
苄基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 苄基酰胺；收率：75％，MS：687(M-H)-；
苯基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 苯基酰胺；收率：72％；
丁基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 丁基酰胺；收率：45％，MS：653(M-H)-；
苯乙基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 苯乙基酰胺；收率：52％；
苯氧基乙基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 (2-苯氧基-乙基)-酰胺；收率：20％，MS：717(M-H)-；
环己基甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 环己基甲基-酰胺；收率：74％，MS：694(M-H)-；
环丙基甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 环丙基甲基-酰胺；收率：定量，MS：651(M-H)-；
环丙基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 环丙基-酰胺；收率：82％，MS：637(M-H)-；
2，2，2-三氟-乙基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 (2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；收率：78％，MS：679(M-H)-；
4-氟-苄基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 4-氟-苄基酰胺；收率：39％，MS：705(M-H)-；
乙酸乙酯：
(2S，4R)-[2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰 基氨基]-乙酸乙酯；收率：85％，MS：682(M-H)-；
4-甲氧基羰基-苄基：
(2S，4R)-[4-{[2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1- 磺酰基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；收率：63％；
二甲基：
由(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和二甲基氨磺酰氯 获得了(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰 胺，MS：573(MH+)。
实施例14.i：醚、磺酰胺的烷基化
将磺酰胺在DMF(20ml/mmol)中的溶液放入冰浴中。添加NaH(55％， 在矿物油中，1.2eq)，再搅拌30分钟。添加烷基化剂(MeI或溴乙酸叔丁 酯，1.2eq)，再在室温下搅拌一整夜。添加NH4Cl的饱和水溶液，混合物 用二氯甲烷萃取。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，再蒸发。产物通过层析法 纯化(SiO2，EtOAc/己烷95∶5己烷/EtOAc70∶30)。
苄基-甲基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 苄基-甲基-酰胺；收率：36％，MS：703(M+H)+；
甲基-苯基：
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸 甲基-苯基-酰胺；收率：84％；
苄基-乙酸叔丁酯：
{苄基-[2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰 基]-氨基}-乙酸叔丁酯；收率：77％；
去保护
(方法3)：在0℃下，将三乙基硅烷(10eq.)加入到三苯甲基保护的硫 醇(1eq.)在三氟乙酸(200eq.)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30 分钟。在真空和0℃下蒸发溶剂。产物通过层析法纯化(SiO2， CH2Cl2CH2Cl2/MeOH 9∶1)。
苄基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苄基酰胺； 无色油；收率：85％，MS：445(M-H)-；
苯基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苯基酰胺； 淡黄色油；收率：定量，MS：431(M-H)-；
丁基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺； 无色固体；收率：69％，MS：411(M-H)-；
苯乙基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苯乙基酰 胺；无色油；收率：53％，MS：459(M-H)-；
苯氧基乙基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2-苯氧基-乙 基)-酰胺；无色油；收率：定量，MS：475(M-H)-；
环己基甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸环己基甲基- 酰胺；无色固体；收率：87％，MS：451(M-H)-；
环丙基甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸环丙基甲基- 酰胺；无色固体；收率：94％，MS：409(M-H)-；
环丙基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸环丙基-酰 胺；无色油；收率：75％，MS：395(M-H)-；
2，2，2-三氟-乙基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2，2，2-三氟- 乙基)-酰胺；无色油；收率：88％，MS：437(M-H)-；
4-氟-苄基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸4-氟-苄基酰 胺；无色油；收率：86％，MS：463(M-H)-；
苄基-甲基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苄基-甲基-酰 胺；无色油；收率：87％，MS：425(M+H)+；
甲基-苯基：
(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸甲基-苯基-酰 胺；浅绿色油；收率：86％，MS：447(M+H)+；
苄基乙酸：
{苄基-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基]-氨基}-乙 酸；无色油；收率：88％，MS：503(M-H)-；
乙酸乙酯：
(2S，4R)-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基氨基]-乙 酸乙酯；无色油；收率：96％，MS：443(M+H)+；
4-甲氧基羰基-苄基：
(2S，4R)-4-{[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基氨基]- 甲基}-苯甲酸甲酯；无色油；收率：70％，MS：503(M-H)-；
二甲基：
(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺， MS：331(MH+)，
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷经过两 步获得了(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸二甲基 酰胺，MS：385(MH+)。
实施例14.k：醚、磺酸
将2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷(0.435g)在二氯甲烷(30.0ml) 中的溶液用2-甲基吡啶(2.11ml)和氯磺酸(0.186ml)处理。将反应混合物在 室温下搅拌5小时，再蒸发到干燥。残留物用冰/水骤冷，再用EtOAc萃 取。含水层用氯化钠饱和，再用1摩尔HCl酸化至pH3.4，再次用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩，获得了油状(2S，4R)- 2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸(0.26g)，MS：544(M-H-)。
在-10℃下，向(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺 酸(0.24g)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液添加三乙基硅烷(0.51g)和三氟乙酸 (8.0ml)。将反应混合物在-5℃下搅拌0.5小时，在不加热的情况下浓缩。 残留物用水处理，用HCl酸化到pH3-4，再用EtOAc萃取。有机相用盐 水洗涤，用硫酸镁干燥和在不加热的情况下蒸发到干燥状态。将残留物 溶解在水(3ml)和乙酸钠(0.165g)的溶液中，再使用水/甲醇1∶1作为洗脱剂 进行MCI层析，在冷冻干燥后，获得了呈无色粉末的2-苄氧基甲基-4-巯 基-吡咯烷-1-磺酸钠盐(0.105g)，MS：(M-H)-。
实施例15：C-同系物的合成
(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯在水解(酯的水解的一般方法)和Weinreb-酰胺形成(EDCI-偶 联的一般方法)之后获得了(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧 基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：439(MH+)。
将200mg(0.456mmol)(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧基- 甲基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在3ml THF中的溶液在0℃ 下用1.14ml(1.14mmol，1M THF溶液)的4-氟苯基溴化镁溶液处理，在10 分钟后，升至室温。反应物在10％KHSO4水溶液/叔丁基甲基醚(3x)之间 分配。有机相用10％NaHSO4水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4 干燥，再蒸发，获得144mg(68％)的(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙 基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：474(MH+)。
将0.539g(1.14mmol)(2R，4R)-2-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在10ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用 0.43ml TFA处理。在30分钟之后，将反应物加热到室温(2h)，再蒸发， 获得了(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙 -1-酮；与三氟乙酸的复合物，MS：374(MH+)。
将粗混合物溶解在20ml CH2Cl2中，用0.68ml(6.2mmol)N-甲基吗啉 和0.24ml(1.86mmol)氯甲酸正丁基酯处理。将反应物搅拌一整夜，在10 ％KHSO4水溶液/CH2Cl2(3x)之间分配。有机相用10％NaHSO4水溶液和 NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，再蒸发，获得了72mg(12％) (2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1- 羧酸丁酯，MS：474(MH+)和
36mg(6％)(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-三氟 乙酰基-吡咯烷-2-基]-丙-1-酮，MS：470(MH+)。
用类似的方法：
1、(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)- 乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯进行TFA去保护(参阅以上)，获得了 (2R，4R)-N-甲氧基-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-N-甲基-丙酰 胺；与三氟乙酸的复合物，MS：339(MH+)；
2、(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)- 乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用甲磺酰氯进行磺酰化(参阅以上)，获得了 (2R，4R)-3-[1-(甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯烷-2-基)-N-甲氧基- N-甲基-丙酰胺，MS：417(MH+)
和用2-萘基磺酰氯进行磺酰化，获得了(2R，4R)-N-甲氧基-3-[4-(4-甲 氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-甲基-丙酰胺，MS： 529(MH+)；
3、(2R，4R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)- 乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与4-氟苯基溴化镁的1M THF溶液反应(参 阅以上)，获得了(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫 烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-酮，MS：452(MH+)。
将72mg(0.152mmol)(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯和0.12(1.4mmol)的三乙基硅烷在2.7ml TFA中的溶液在80℃下加热18小时。蒸发，随后用硅胶进行急骤层析 (EtOAc/己烷7∶3)，获得了8mg(15％)(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-4-巯 基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：340(MH+)。
用类似的方法：
由(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-三氟乙酰基-吡 咯烷-2-基]-丙-1-酮获得了(2R，4R)-2，2，2-三氟-1-{2-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-4- 巯基-吡咯烷-1-基}-乙酮，MS：336(MH+)。
由(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡咯 烷-2-基]-丙-1-酮获得了(2R，4R)-5-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲磺酰基-吡咯烷 -3-硫醇，MS：318(MH+)。
由(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基]-丙-1-酮获得了(2R，4R)-5-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-3-硫醇，MS：336(MH+)。
实施例16：最后引入硫醇的5-环醚合成
顺式化合物：
叔丁基醚化：在-30℃下，向(2S，4R)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2- 羧酸苄基酯(14.8g)在二氯甲烷(140ml)中的溶液添加三氟化硼合乙醚(3ml) 和异丁烯(在-30℃下冷却和液化，170ml)。将浑浊反应混合物在-20℃下 搅拌2小时，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，再用二氯甲烷萃取。有机相用 水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶4和1∶2作 为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈玻璃状糖浆的(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘 -2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(16.4g)，MS：467(M)。
用类似的方法(6-环)：
(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(3.85g)获得了糖浆 状的(2RS，5RS)-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(4.40g)， MS：250(M-57)。
LAH还原：在-15℃下，在0.5小时内，向氢化铝锂(0.72g)在Et2O(120ml) 中的淤浆滴加(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯 (9.0g)在Et2O(80ml)中的溶液将悬浮液在相同温度下搅拌2小时，然后滴 加酒石酸钾-钠的饱和溶液(10ml)。淤浆用助滤剂的填料过滤，再用Et2O洗涤。合并的滤液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物从丙酮/Et2O/ 己烷中结晶出来，获得了呈无色固体的(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(6.1g)，mp124-125℃；MS 363(M)。
用类似的方法(6-环)：
(2RS，5RS)-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(4.20g)获得 了呈无色固体的(2RS，5RS)-(5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-基)甲醇 (3.67g)：mp100-102℃，MS：280(MH+)。
R2-醚形成：在20℃下，在0.5小时之内，向氢化钠(60％，在矿物油 中，2.75g)在DMSO(100ml)中的淤浆按份添加(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘- 2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(11.2g)，以及在0.5小时内滴加苄基溴 (7.2ml)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，倒入冰/水中和用EtOAc萃 取。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物从丙酮/Et2O/ 己烷中结晶出来，获得了呈无色固体的(2S，4R)-2-苄氧基甲基-4-叔丁氧基 -1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷(10.05g)，mp101-103℃，MS：454(MH+)。
用类似的方法：
由(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(2.18g)和 3-溴甲基苯甲酸甲酯获得了呈无色固体的(3S，5R)-3-[4-叔丁氧基-1-(萘-2- 磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(2.08g)：mp126-127℃；MS： 480(M-OCH3)。
在用EtOAc/己烷1∶3作为洗脱剂进行硅胶层析后，(2S，4R)-[4-叔丁氧 基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(7.26g)和肉桂酰溴获得了呈固体的 (E)-(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-(3-苯基-烯丙基氧基甲基)-吡咯 烷(7.2g)，MS：480(MH+)。
氢化：(E)-(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-(3-苯基-烯丙基氧基 甲基)-吡咯烷(2.3g)在乙醇/二噁烷1∶2(75ml)中的溶液在10％Pd/C(0.50g) 的存在下在1.1巴和室温下氢化4小时。反应混合物用塞力特硅藻土填料 过滤，用乙醇洗涤。浓缩滤液，以及残留物使用EtOAc/己烷1∶4作为洗 脱剂进行硅胶层析，获得了树胶状(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2- (3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷(2.16g)，MS：482(MH+)。
Mitsunobu反应：在室温下，向(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-2-基]-甲醇(1.81g)在THF(15ml)中的溶液按一份添加苯酚(0.495g) 和三苯基膦(1.38g)，再在2分钟内滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.0ml)。反 应混合物在室温下搅拌一整夜并浓缩。残留物用水处理和用EtOAc萃取。 有机相用1N氢氧化钠、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和 浓缩。残留物用EtOAc/己烷1∶3作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈无 色粉末的(3S，5R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷，MS： 439(M)。
(6-环)：向(2RS，5RS)-(5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-甲醇 (2.80g)在二氯甲烷(20ml)和环己烷(30ml)中的溶液添加2，2，2-三氯亚氨基 乙酸苄酯(3.03g)和三氟甲磺酸(0.2ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时， 倒入饱和碳酸氢钠溶液中和用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸 镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶3和1∶2作为洗脱剂进行硅胶 层析，获得了糖浆状的(2RS，5RS)-2-苄氧基甲基-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺 酰基哌啶(3.6g)，MS：369(M+)。
将三氟乙酸(100ml)冷却到0℃，然后按一份添加(2S，4R)-2-苄氧基甲 基-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷(7.0g)。将反应混合物在相同的温 度下搅拌3小时，然后在真空下在不加热的情况下浓缩。残留物从Et2O/ 己烷中结晶出来，获得了呈无色固体的(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺 酰基)-吡咯烷-3-醇(5.07g)，mp 124-126℃，MS：398(MH+)。
用类似的方法：
由(3S，5R)-3-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯 甲酸甲酯(2.00g)获得了呈无色粉末的(3S，5R)-3-[4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.98g)；MS：456(MH+)。
由(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷 获得了呈泡沫的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3- 醇(1.36g)；MS：426(MH+)。
由(3S，5R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷(1.5g)获 得了呈白色粉末的(3S，5R)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-醇 (0.82g)；MS：384(MH+)。
由(6-环)(2RS，5RS)-2-苄氧基甲基-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶 (3.4g)获得了呈无色糖浆的(3RS，6RS)-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-3- 基)-甲醇(1.75g)，MS：313(M+)。
在0℃下，在5分钟内向三苯基膦(2.92g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液 添加偶氮二羧酸二异丙酯(2.20ml)。将该溶液在0℃下搅拌0.5小时，然 后在0℃下在0.5小时内将(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷- 3-醇(2.2g)和硫代乙酸(0.81ml)在四氢呋喃(10ml)中的溶液加入到该悬浮液 中。在0℃下继续搅拌1小时和在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物， 残留物使用EtOAc/己烷1∶4和1∶3作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了糖 浆状(3S，5S)-硫代乙酸S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]酯 (2.1g)，MS：456(MH+)。
用类似的方法：
(3S，5R)-3-[4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基)-苯甲酸甲 酯(0.78g)如以上所述反应，获得了呈稠糖浆的(2S，4S)-3-[4-乙酰基硫烷基- 1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.34g)，MS： 514(MH+)。
(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-醇(0.48g)获 得了糖浆状硫代乙酸(3S，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡 咯烷-3-基]酯(0.41g)，MS：484(MH+)。
(3S，5R)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-醇(0.54g)获得了呈 玻璃状糖浆的硫代乙酸(3S，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷- 3-基]酯(0.54g)，MS：442(MH+)。
(6-环)(3RS，6RS)-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-甲醇(0.94g)获 得了呈无色糖浆的硫代乙酸(3RS，6RS)-S-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶- 3-基甲基)酯，MS：371(M+)。
S-乙酰基去保护：在0℃下，向(3S，5S)-硫代乙酸S-[5-苄氧基甲基-1-(萘 -2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]酯(1.2g)在甲醇(17ml)中的溶液添加甲醇钠(28％ 甲醇溶液，0.55ml)。反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，再添加乙酸 (0.17ml)。浓缩反应混合物，残留物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，用 硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶3和1∶2作为洗脱剂进行 硅胶层析，获得了呈浅色糖浆的(3S，5S)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡 咯烷-3-硫醇(0.59g)，MS：414(MH+)。
用类似的方法：
由(2S，4S)-3-[4-乙酰基硫烷基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲 基]-苯甲酸甲酯(0.30g)获得了呈无色无定形粉末的(2S，4S)-3-[4-巯基-1-(萘- 2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.21g)，MS：440(M- OCH3)。
由硫代乙酸(3S，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷- 3-基]酯(0.33g)获得了糖浆状(3S，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲 基)-吡咯烷-3-硫醇(0.23g)，MS：407(M-H2S)。
由(3S，5S)-硫代乙酸S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]酯 (0.5g)获得了呈无色粉末的(3S，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷- 3-硫醇(0.27g)，MS：399(M)。
6-环：由硫代乙酸(3RS，6RS)-S-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-3-基 甲基)酯(0.78g)获得了糖浆状(3RS，6RS)-(6-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-3- 基)-甲烷硫醇(0.52g)，MS：329(M+)。
向(2S，4S)-3-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸 甲酯(0.48g)在甲醇(14ml)中的溶液添加0.1M碳酸钠溶液(25ml)。反应混 合物回流5小时，再浓缩。残留物用1eq 1N HCl、水处理，再用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/甲 醇/水93∶5∶2作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈无色稠糖浆的(2S，4S)-3- [4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸(0.34g)，MS： 458(MH+)。
实施例17：最后引入硫醇的5-环醚合成
反式化合物：
在0-5℃下，向甲磺酸(0.96g)在甲苯(30ml)中的悬浮液添加三乙胺 (1.40ml)和三苯基膦(2.72g)。将悬浮液搅拌5分钟，再在5分钟内滴加溶 解在甲苯(20ml)中的(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-醇 (3.46g)，随后滴加偶氮二羧酸二异丙酯(2.0ml)。反应混合物在85℃下搅 拌3小时，倒入冰/水中和用乙酸乙酯萃取。有机相用10％KHSO4溶液和 NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶2和1∶1 作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈浅黄色糖浆的(3S，5S)-甲磺酸5-苄氧 基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯(3.35g)，MS：476(MH+)。
用类似的方法：
由(3S，5R)-3-[4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸 甲酯(1.10g)获得了呈无色固体的(2S，4S)-3-[4-甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰 基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.32g)，MS：534(MH+)。
由(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-醇(0.88g) 获得了呈泡沫的甲磺酸(3S，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡 咯烷-3-基酯(0.68g)。该化合物在不纯化的情况下在下一步中使用。
由(3S，5R)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-醇(0.75g)获得了呈 糖浆的(3S，5S)-甲磺酸1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基酯 (0.65g)，MS：(MH+)。
向(3S，5S)-甲磺酸5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯(3.0g) 在无水DMF(60ml)中的溶液添加硫代乙酸钾(1.08g)。将反应混合物在100 ℃下搅拌1小时和在油泵真空下浓缩。残留物用冰/水处理和用EtOAc萃 取。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物使用EtOAc/ 己烷1∶3作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈浅黄色粉末的(3S，5R)-硫代 乙酸S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]酯(2.16g)，MS： 334(M-121)。
用类似的方法：
(2S，4S)-3-[4-甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]- 苯甲酸甲酯(0.30g)如上所述反应，获得了呈稠糖浆的(2S，4R)-3-[4-乙酰基 硫烷基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.23g)， MS：514(MH+)。
粗甲磺酸(3S，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-基 酯(0.64g)获得了糖浆状硫代乙酸(3R，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙 氧基甲基)-吡咯烷-3-基]酯(0.26g)，MS：484(MH+)。
(3S，5S)-甲磺酸1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基酯(0.62g)获 得了呈浅色粉末的(3R，5S)-硫代乙酸S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡 咯烷-3-基]酯(0.52g)，MS：442(MH+)。
(3S，5R)-硫代乙酸S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]酯 (1.91g)如以上在S-乙酰基去保护中所述那样反应，获得了呈灰白色固体 的(3S，5R)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇(1.15g)，mp79-80 ℃，MS：413(M)。
用类似的方法：
(2S，4R)-3-[4-乙酰基硫烷基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]- 苯甲酸甲酯(0.53g)如以上在S-乙酰基去保护中所述那样反应，获得了呈 稠糖浆的(2S，4R)-3-[4-巯基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲 酸甲酯(0.23g)，MS：471(M)。
硫代乙酸(3R，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3- 基]酯(0.20g)如以上在S-乙酰基去保护中所述那样反应，获得了糖浆状 (3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇(0.17g)， MS：442(MH+)。
(3R，5S)-硫代乙酸S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]酯 (0.35g)如以上在S-乙酰基去保护所述那样反应，获得了呈稠糖浆的 (3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-硫醇(0.21g)，MS： 399(M)。
6-环：
向溶解在二氯甲烷(720ml)中的外消旋顺式哌啶-2，5-二羧酸二甲酯 [Frank J.，J.Heterocyclic Chem.32，857-861(1995)](36.2g)添加4-二甲基氨 基吡啶(33.0g)，以及在10分钟内和室温下滴加甲磺酰氯(28.6g)。温度升 至35℃。反应混合物在室温下搅拌1小时，用2摩尔HCl、碳酸钠溶液 和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩到干燥状态，获得了糖浆状(2RS，5RS)- 1-甲磺酰基-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(46.8g)，MS：220(M+-59)。
用类似的方法：
外消旋顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯与萘-2-磺酰氯获得了呈无色固体 的(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(36.3g)，mp94-96 ℃，MS：392(MH+)。
在室温下在15分钟内向内消旋-和(3RS，5RS)-哌啶-3，5-二羧酸二甲酯 的16∶9混合物[Stetter，H.& Henning，H.，Chem.Ber.88，789- 795(1955)](23.0g)在二氯甲烷(460ml)和三乙胺(30ml)中的溶液添加萘-2-磺 酰氯(24.5g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。反应混合物在回流下煮沸4小 时，冷却，再用水和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物 使用EtOAc/己烷1∶3，1∶2和1∶1作为洗脱剂进行硅胶层析，获得了呈无 色固体的内消旋-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(22.6g)的外消旋 混合物，mp123-125℃，MS：360(M+-31)。
在回流温度下在20分钟内向(2RS，5RS)-1-甲磺酰基-哌啶-2，5-二羧酸 二甲酯(46.5g)在甲醇(850ml)和水(85ml)中的溶液添加1摩尔氢氧化钠 (166ml)。将反应混合物在回流下搅拌45分钟，冷却和浓缩。将残留物溶 解在水(300ml)中，并用Et2O洗涤。水相用1摩尔HCl(166ml)酸化，再用 EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残留物从丙酮/Et2O中结晶出来，获得了呈无色固体的(2RS，5RS)-1-甲磺酰基-哌啶-2，5-二羧酸 2-甲酯(16.8g)，mp130-133℃，MS：206(M+-59)。
用类似的方法：
由(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(16.0g)获得了呈 无色固体的(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2，5-二羧酸2-甲酯(6.25g)， MS：377(M+)。
由内消旋-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(3.0g)获得了呈无色 无定形粉末的(3RS，5SR)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3，5-二羧酸单甲基醚 (1.58g)，MS：378(MH+)。
在0℃下，在0.5小时内向(2RS，5RS)-1-甲磺酰基-哌啶-2，5-二羧酸2- 甲酯(10.7g)在四氢呋喃中的溶液添加在四氢呋喃(215ml)中的1M硼烷溶 液。反应混合物在0℃下搅拌4小时，倒入冰/饱和碳酸氢钠溶液中和浓 缩。含水残留物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓 缩。残留物使用EtOAc/己烷1∶1和3∶2作为洗脱剂进行硅胶层析，获得 了呈无色固体的(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(8.1g)， MS：206(100％，M+-59)。
用类似的方法：
(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2，5-二羧酸2-甲酯(1.80g)获得了呈无 色泡沫的(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-羧酸甲酯(1.45g)， MS：364(MH+)。
(3RS，5SR)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3，5-二羧酸单甲酯(1.50g)获得了糖浆 状(3SR，5RS)-5-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲酯(0.86g)，MS： 364(MH+)。
(3SR，5RS)-5-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲酯(4.8g)如在实施 例16(R2-醚形成)中所述那样反应，获得了呈无色树胶的(3SR，5RS)-5- 苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲酯(5.4g)，MS：454(MH+)。
用类似的方法：
由(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-羧酸甲酯(1.82g)获 得了呈浅黄色树胶的(2RS，5RS)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-羧 酸甲酯(1.60g)，MS：454(MH+)。
由(2RS，5RS)-5-羟甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(3.01g)获得了呈 无色树胶的(2RS，5RS)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯 (2.80g)，MS：282(M-59)。
(3SR，5RS)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲酯(2.70g)如在 实施例17中所述那样用氢化锂铝还原，获得了糖浆状(3SR，5RS)-[5-苄氧 基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲醇(1.54g)，MS：426(MH+)。
用类似的方法：
由(2RS，5RS)-5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-羧酸甲酯(1.30g)获 得了呈浅黄色粘性油的(2RS，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2- 基]-甲醇(0.67g)，MS：426(MH+)。
由(2RS，5RS)-5-苄氧基甲基-1-甲烷磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(2.70g)获 得了呈浅黄色糖浆的(2RS，5RS)-(5-苄氧基甲基-1-甲烷磺酰基-哌啶-2-基)- 甲醇(1.70g)，MS：282(M-31)。
(3SR，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲醇(1.35g)与硫 代乙酸反应(参阅在实施例17中所述的Mitsunobu反应)，获得了糖浆 状硫代乙酸(3SR，5RS)-S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基甲基]酯 (0.92g)，MS：484(MH+)。
用类似的方法：
由(2RS，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-基]-甲醇(0.64g)获 得了呈浅黄色糖浆的硫代乙酸(2RS，5RS)-S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰 基)-哌啶-2-基甲基]酯(0.48g)，MS：484(MH+)。
由(2RS，5RS)-(5-苄氧基甲基-1-甲烷磺酰基-哌啶-2-基)-甲醇(1.41g)获 得了呈浅褐色树胶的硫代乙酸-(2RS，5RS)-S-(5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌 啶-2-基甲基]酯(0.95g)，MS：372(MH+)。
由硫代乙酸(3SR，5RS)-S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基甲 基]酯(0.88g)获得了糖浆状的(3SR，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌 啶-3-基]-甲烷硫醇(0.92g)，MS：442(MH+)。
用类似的方法：
由硫代乙酸(2RS，5RS)-S-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2-基甲 基]酯(0.34g)获得了呈无色糖浆的(2RS，5RS)-[5-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰 基)-哌啶-2-基]-甲烷硫醇(0.23g)，MS：442(MH+)。
由硫代乙酸(2RS，5RS)-S-(5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基]酯 (0.78g)获得了呈无色糖浆的(2RS，5RS)-(5-苄氧基甲基-1-甲烷磺酰基-哌啶- 2-基)-甲烷硫醇(0.54g)，MS：330(MH+)。
实施例18：醚、3，4-取代吡咯烷-醚
向(3RS，4RS)-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯(2.04g，9.48mmol)[Bull.Soc. Chim.Fr.1988，579]在二氯甲烷(30ml)中的溶液添加吡啶(1.12g， 14.22mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)和甲磺酰氯(1.30g，11.38mmol)， 再在RT下搅拌2小时。溶液用0.5M HCl水溶液和水洗涤，干燥，再蒸 发。进行急骤层析(EtOAc/己烷1∶1)，获得1.6g(42％)的呈无色固体的 (3RS，4RS)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯，MS：310(M+NH4)+。
用类似的方法：
获得了呈无色固体的(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸二 乙酯(44％)，MS：410(MH+)。
在0℃下，向(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯(1.13g， 3.85mmol)在THF(40ml)中的溶液缓慢添加LiAlH4在THF(11.55ml， 11.55mmol)中的1M溶液。混合物在0℃下搅拌1.5小时。随后在0℃下 添加水(0.44ml)，1N NaOH水溶液(0.44ml)和水(1.31ml)。添加MgSO4， 再过滤。固体用EtOAc(4x)洗涤。蒸发滤液，留下了无色固体，再用热二 氯甲烷洗涤，获得了呈无色固体的([3RS，4RS]-4-羟甲基-1-甲磺酰基-吡咯 烷-3-基)-甲醇，MS：268(M+OAc)-。
用类似的方法：
由(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯获得了呈无色 固体的(3RS，4RS)-[4-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-甲醇，MS： 321(M+)。
在-12℃下，向60％NaH(66mg，1.64mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液添 加([3RS，4RS]-4-羟甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲醇(327mg，1.56mmol) 在DMF(5ml)中的溶液。在5分钟之后，添加苄基溴(286mg，1.64mmol)， 混合物在-12℃下搅拌30分钟。将混合物加热到室温。蒸发溶剂。添加 水，再用二氯甲烷萃取。干燥有机相，过滤和蒸发。进行急骤层析(己 烷/EtOAc2∶11∶1)，获得了275mg(58％)的呈无色油的([3RS，4RS]-4-苄 氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲醇，MS：358(M+OAc)-。
在-20℃下，向([3RS，4RS]-4-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲 醇(267mg，0.89mmol)和三乙胺(372ml，2.67mmol)在Et2O(4ml)中的溶液缓 慢添加甲磺酰氯(137ml，1.78mmol)。在将混合物加热到室温15分钟之后， 添加1M HCl水溶液(0.5ml)。有机相用水洗涤，干燥，过滤和蒸发，获得 了无色油(264mg)。添加DMF(2.5ml)和硫代乙酸钾(120mg，1.05mmol)， 再将混合物加热到100℃，维持1小时。添加二氯甲烷，用水洗涤。干燥 有机相，过滤和蒸发。进行急骤层析(EtOAc/己烷1∶1)，获得了151mg(48％) 的呈浅黄色固体的硫代乙酸(3RS，4RS)-S-(4-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯 烷-3-基甲基)酯，MS：416(M+OAc)-。
向LiAlH4(0.23mmol，1M，在THF中)在Et2O(6ml)中的溶液添加硫代 乙酸(3RS，4RS)-S-(4-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)酯(75.5mg， 0.21mmol)在Et2O中的悬浮液。混合物在RT下搅拌30分钟，再回流2 小时。在冷却到室温之后，添加水和1M HCl水溶液。干燥有机相，再 蒸发，获得了63mg(95％)的呈无色油的[(3RS，4RS)-4-苄氧基甲基-1-甲磺 酰基-吡咯烷-3-基]-甲烷硫醇，MS：333(M+NH4)+。
([3RS，4RS]-4-羟甲基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲醇(316mg， 1.51mmol)、甲苯磺酰氯(288mg，1.51mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(10mg) 和三乙胺(153mg，1.51mmol)在THF(10ml)中的溶液在室温下搅拌一整夜。 添加二氯甲烷和1M HCl水溶液。分离有机相。水相用二氯甲烷萃取。 合并的有机相用水洗涤，干燥，和蒸发，获得了呈无色油的粗甲苯磺酸 酯。
在0℃下，向三苯基甲烷硫醇(639mg，2.26mmol)在DMF(3ml)中的 溶液添加KOt-Bu(220mg，1.96mmol)，再搅拌20分钟。添加粗甲苯磺酸 酯在DMF中的溶液，再在室温下搅拌3小时。添加水，混合物用二氯甲 烷萃取。干燥有机相，过滤和蒸发。进行急骤层析(二氯甲烷二氯甲 烷/MeOH 95∶5)，获得了236mg(33％)的[(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-4-三苯甲 基硫烷基甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇，MS：526(M+OAc)-。
用类似的方法：由(3RS，4RS)-[4-羟甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]- 甲醇获得了呈无色泡沫的(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基 甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇，MS：602(M+Na)+。
在0℃下，向[(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷-3- 基]-甲醇(106mg，0.226mmol)在THF(15ml)中的溶液添加三乙胺 (47ml，0.34mmol)和甲磺酰氯(26ml，0.34mmol)。将混合物在0℃下搅拌30 分钟和在RT下搅拌1小时添加水和1M HCl水溶液，混合物用EtOAc萃取。干燥有机相，过滤，再蒸发，获得了呈无色油的粗甲苯磺酸酯。
向60％NaH(14mg，0.339mmol)在DMF(1ml)中的悬浮液添加苯酚 (43mg，0.452mmol)和搅拌15分钟。添加粗甲苯磺酸酯在DMF中的溶液， 混合物再搅拌8小时。添加水，混合物用二氯甲烷萃取。干燥有机相， 过滤，再蒸发。进行急骤层析(己烷/EtOAc4∶11∶1)，获得了52mg(43％) 的呈无色泡沫的(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基 甲基-吡咯烷，MS：566(M+Na)+。
用类似方法：
由(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷-3-基]-甲 醇获得了呈无色油的(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺酰基)-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基 硫烷基甲基-吡咯烷，MS：656(MH+)。
在0℃下，向(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯 烷-3-基]-甲醇(200mg，0.345mmol)在DMF(2ml)中的溶液添加60％NaH(15.2mg，0.379mmol)，再搅拌10分钟。添加苄基溴(45μl，0.379mmol)， 再在0℃下搅拌30分钟和在室温下搅拌1小时。添加水，混合物用二氯 甲烷萃取。干燥有机相，过滤和蒸发。进行急骤层析(己烷/EtOAc4∶11∶1)，获得了呈无色泡沫的140mg(61％)(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰 基)-3-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷，MS：692(M+Na)+。
在0℃下，向(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基 甲基-吡咯烷(50mg，0.092mmol)在三氟乙酸(1.4ml，18.4mmol)中的溶液添 加三乙基硅烷(107mg，0.92mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟。溶剂在 室温下蒸发。进行急骤层析(二氯甲烷二氯甲烷/MeOH 98∶2)，获得了 27mg(97％)的呈无色油的(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-4-苯氧基甲基-吡咯烷-3- 基]-甲烷硫醇，MS：301(M+)。
用类似的方法：
由(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基甲基- 吡咯烷获得了呈无色油的(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-苯氧基甲基-吡咯 烷-3-基]-甲烷硫醇，MS：414(MH+)。
由(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺酰基)-3-苄氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡 咯烷(定量)获得了呈无色油的(3RS，4RS)-[4-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)- 吡咯烷-3-基]-甲烷硫醇，MS：428(MH+)。
实施例19：6-环醚
将31.15g(150mmol)3-乙氧基羰基-4-哌啶酮盐酸盐的悬浮液悬浮在 400ml六甲基二硅氮烷中，再在回流(140℃)下加热2.5小时。蒸发完溶 液，将残留物溶解在400ml THF中，再用在150ml THF中的34g(150mmol) 的萘-2-磺酰氯处理。反应在室温下搅拌16小时，蒸发，用400ml10％NaCl水溶液处理，搅拌10分钟和用EtOAc(3x400ml)萃取。干燥有机相 (Na2SO4)，蒸发，再在5℃下从Et2O中结晶出来，获得了53.1g(90％)的4- 羟基-1-(萘-2-磺酰基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙酯，MS：362(MH+)。
用类似的方法：
由3-乙氧基羰基-4-哌啶酮盐酸盐和甲磺酰氯获得了4-羟基-1-甲磺酰 基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙酯，mp 87-88℃，MS：250(MH+)。
将28.9g(80mmol)4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙 酯在150ml MeOH中的悬浮液冷却到室温，再按份用3.03g(80mmol) NaBH4处理。在3小时之后，用AcOH将反应物调节到pH4，蒸发和用 饱和NaHCO3水溶液/EtOAc(3x)处理。干燥有机相(Na2SO4)，再蒸发，获 得了29.3g(定量)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3- 羧酸乙酯的1∶1混合物，MS：364(MH+)。
用类似的方法：
4-羟基-1-甲磺酰基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙酯获得了(3RS，4RS)-和 (3RS，4SR)-4-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，它立即用 于下一反应。
将23.8g(65mmol)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羟基-1-(萘-2-磺酰基)-哌 啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物在400ml CH2Cl2中的溶液在0C下用5.56ml (71.5mmol)甲磺酰氯，7.85ml(97.5mmol)吡啶和7.94g(65mmol)DMAP处 理。将反应物在室温下搅拌24小时，再在1N HCl水溶液/Et2O(3x)之间 分配。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发，获得了 28.75g(定量)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)4-甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-哌 啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物。
在室温下将2.76ml(17.83mmol)4-甲氧基苄基硫醇缓慢加到 1.83g(16.35mmol)叔丁醇钾在60ml DMF中的溶液中，再机械搅拌20分 钟。然后，在20℃下缓慢添加6.56g(14.86mmol)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)4- 甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物在60ml DMF 中的溶液。将反应物在室温下搅拌45分钟，再在冷却的饱和NHCl4水溶 液/EtOAc(3x300)之间分配。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥 (Na2SO4)，再蒸发。用硅胶进行急骤层析(甲苯/CH3CN 97.5∶2.5-95∶5) 获得了4.00g(54％)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1- (萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，MS：500(MH+)。
用类似的方法：
由(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1 混合物由(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-甲磺酰基-4-甲磺酰基氧基-哌啶-3-羧 酸乙酯的1∶1混合物获得了(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧 基-苄基硫烷基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，MS：388(MH+)。
在5分钟的过程中将1.2ml(1.2mmol，1M THF溶液)LAH加到 500mg(1.2mmol)在10ml THF中的冷溶液(-20℃)。将反应物冷搅拌20分 钟，冷却到-78℃和用0.3g硅胶/0.3g MgSO4.7H2O在2ml 10％KHSO4水溶 液中的悬浮液骤冷。在添加0.5ml H2O之后，将悬浮液在室温下搅拌10 分钟，过滤和用THF洗涤。在蒸发THF之后，将残留物溶解在CH2Cl2 中，用Na2SO4干燥，蒸发，从Et2O/戊烷中结晶出来，获得了430mg(94％) 的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶 -3-基]-甲醇的1∶1混合物，MS：458(MH+)。
用类似的方法：
由(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶- 3-羧酸乙酯的1∶1混合物获得了(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[1-甲磺酰基-4-(4- 甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶-3-基]-甲醇的1∶1混合物，MS：345(M)。
将150mg(0.3mmol)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[4-(4-甲氧基-苄基硫烷 基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲醇和0.039ml(0.33mmol)的苄基溴溶解 在15ml DMF中，冷却到0℃和用14.4mg(0.33mmol)的55％NaH和催化 量的NaI处理。将反应物加热过夜，并用饱和NH4Cl溶液/EtOAc(3x)处 理。有机相用10％NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。用硅胶急骤 层析(甲苯/CH3CN 98∶2)，获得了90mg(20％)的(3SR，4RS)-3-苄氧基甲基- 4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶(通过1H-NMR证实， NOE)，MS：548(MH+)和77mg(17％)的(3SR，4SR)-3-苄氧基甲基-4-(4-甲 氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶(通过1H-NMR证实，NOE)，MS： 548(MH+)以及110mg(24％)的两种非对映体的1∶1混合物。
用类似的方法：
(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶-3- 基]-甲醇的1∶1混合物获得了(3RS，4RS)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲 氧基-苄基硫烷基)-哌啶，MS：435(M)和(3RS，4SR)-3-苄氧基甲基-1-甲 磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶，MS：435(M)。
方法1：将84mg(0.153mmol)(3SR，4RS)-3-苄氧基甲基-4-(4-甲氧基-苄 基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶溶解在2ml TFA中，在0℃下用0.244ml (1.53mmol)三乙基硅烷处理。在0℃下2小时和在室温下18小时之后， 蒸发混合物，再用Et2O/戊烷沉淀来纯化，获得了(3SR，4RS)-3-苄氧基甲 基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-4-硫醇，MS：427(M)。
用类似的方法：
由(3SR，4SR)-3-苄氧基甲基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)- 哌啶获得了(3SR，4SR)-3-苄氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-哌啶-4-硫醇， MS：428(MH+)。
由(3RS，4RS)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶 获得了(3RS，4RS)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-4-硫醇，MS：316 (MH+)。
由(3RS，4SR)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-哌啶 获得了(3RS，4SR)-3-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-4-硫醇，MS：316 (MH+)。
实施例20：叔硫醇的合成
按照文献操作程序[Baldwin，Jack E.；Field，Robert A.；Lawrence， Christopher C.；Merritt，Kristen D.；Schofield，Christopher J.； Tetrahedron Lett.；34；1993；7489-7492；and Herdewijin，Piet；Claes，Paul J.；Vanderhaeghe， Hubert；Can.J.Chem.；60；1982；2903-2907；]，由BOC-Hyp-OH制备氧代- 吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
通过在50℃下搅拌4小时由在1.5L THF中的37g(777mmol，50％NaH， 在矿物油中，4eq)和277.6g(777mmol，4eq)甲基三苯基溴化鏻预先制备亚 甲基三苯基正膦的溶液，再在RT下在30分钟的时间内添加在300ml中 的44.5g(194mmol，1eq)(2S)-4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。将悬浮 液在50℃下搅拌一整夜。在冷却到RT之后，将悬浮液加入到5％NaHCO3 溶液中，用醚洗涤，将无机相酸化和用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，再蒸发。分离出呈白色固体的32.1g(72％)(2S)-4-亚甲基-吡咯烷-1，2- 二羧酸1-叔丁酯。
在-5℃下，向在80ml THF中的14.7g(64.7mmol)(2S)-4-亚甲基-吡咯 烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯添加7.13ml(64.7mmol，1.0eq)N-甲基吗啉和8.5ml (64.0mmol，1.0eq)氯甲酸异丁酯，再将溶液在该温度下搅拌1.5小时。过 滤混合物，再在0℃下经25分钟的时间加入到3.7g(97.8mmol，1.5eq) NaBH4在30ml水中的悬浮液中。将反应物在0℃下搅拌2小时和在RT 下搅拌一整夜。添加醚，分离各层，无机层用醚和CH2Cl2萃取，有机层 用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再蒸发，获得了9.3g(68％)呈浅褐 色油的(2S)-2-羟甲基-4-亚甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：182(M- CH3OH)。
在0℃下，经30分钟的时间，向在950ml中的9.5g(45mmol)(2S)-2- 羟甲基-4-亚甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和25g(112.5mmol，2.5eq)2，4，5-三 氟苄基溴添加3.2g(73.1mmol，50％，在矿物油中，1.6eq)NaH。将反应物升 至RT过夜，再加入到饱和NH4Cl水溶液和EtOAc的冷却混合物，分离 各相和无机相用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤，再蒸发。粗产物使用己烷/EtOAc4∶1作为洗脱剂通过急骤层析 来纯化，获得了5.4g(34％)的呈黄色油的(2S)-4-亚甲基-2-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS：358(MH+)和1.7g(13％)的回收起 始原料。
向在160ml CH2Cl2中的3.7g(10.4mmol)(2S)-4-亚甲基-2-(2，4，5-三氟- 苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯添加5.1g(20.8mmol，2eq)3-氯过氧苯甲 酸。将混合物在RT下搅拌一整夜，加入Na2S2O3溶液和将反应物搅拌1.5 小时。分离各相和无机相用醚萃取。有机相用1M NaOH和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤和蒸发，获得了作为(3R，6S)-和(3S，6S)-6-(2，4，5-三氟- 苄氧基甲基)-1-氧杂-5-氮杂-螺[2.4]-庚烷-5-羧酸叔丁酯的混合物的3.9g粗 产物，MS：374(MH+)。
将(3R，6S)-和(3S，6S)-6-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-1-氧杂-5-氮杂-螺[2.4]- 庚烷-5-羧酸叔丁酯的3.9g(10.4mmol)粗混合物溶解在20ml EtOH中，和 在RT下用在2ml H2O中的2.07g(20.8mml，2eq)硫氰酸钾处理16小时。 浓缩混合物，再溶解在EtOAc中和用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 再蒸发。粗原料通过急骤层析来纯化，获得了1.84g(45％，2步)的比率为 5∶1的(3R，6S)-和(3S，6S)-6-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-1-硫杂-5-氮杂-螺[2.4]- 庚烷-5-羧酸叔丁酯，MS：390(MH+)。
向在3ml THF中的70mg(0.18mmol)(主要为非对映体)添加1.08ml (1.08mmol，10eq)三乙基硼氢化锂的1M THF溶液。在1小时之后，通过 添加饱和NH4Cl水溶液来终止反应和将温度升至室温。混合物用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩。
将原料溶解在5.7ml三氟乙醇和3.8ml CH2Cl2中，再用44.3μl (0.17mmol)三正丁基膦和19μlH2O在0℃下处理。将溶液搅拌45分钟， 浓缩，再通过用己烷/EtOAc4∶1进行急骤层析来纯化，获得了23mg(33％，2 步)的呈黄色油的(2S，4R)-4-巯基-4-甲基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-1-羧酸叔丁酯，MS：392(MH+)。
类似地，由次要非对映体制备以下化合物：(2S，4S)-4-巯基-4-甲基-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯无色油，MS：392(MH+)。
实施例21.a：S-乙酰基和苯甲酰基化合物
将10g(21.96mmol)(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷- 1-羧酸2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯在130ml吡啶中的溶液在0℃下 用3.12ml(43.92mmol)乙酰氯处理，再在RT下搅拌6小时。将反应物倒 入冰水中，再用Et2O(3x)萃取。有机相用1N HCl水溶液和10％NaCl洗 涤，干燥(Na2SO4)，再蒸发。用硅胶进行急骤层析(CH2Cl2/Et2O 99.5∶0.5- 98∶2)，获得了9.94g(91％)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基 甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯，MS：498(MH+)。
用类似的方法：
由(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇获得了(3R，5S)-S- (5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)酯，mp：79-80℃；MS：344(MH+)；
由(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇获得 了硫代乙酸(3R，5S)-S-[1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3- 基]-酯，MS：398(MH+)；
由(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基 羰基-苯酯获得了(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯 烷-1-羧酸2-甲氧基羰基-苯酯，MS：498(MH+)；
由4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺获得了 (3R，5S)-硫代乙酸S-[1-丁基氨磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3- 基]酯，MS：455(MH+)；
由(2S，4R)-1-[4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基- 丁-1-酮获得了(5S，3R)-硫代乙酸S-[1-(3-甲基-丁酰基)-5-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-3-基]酯，MS：404(MH+)；
由(2S，4R)-4-巯基-2-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氢- 苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯和苯甲酰氯获得了(2S，4R)-4-苯甲酰基硫烷基-2- (2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-5-基 酯，MS：560(MH+)。
实施例21.b：S-乙酰基和苯甲酰基化合物
534.1mg(0.889mmol)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-三苯甲 基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在15ml CH2Cl2中的溶液用180μl (1.08mmol，1.27eq)iPr2NEt和80μl(1.08mmol，1.2eq)乙酰氯在0℃下处理。 添加聚合物担载的70mg(0.11mmol，0.12eq)4-(N-苄基-N-甲基氨基)-吡 啶，以及将混合物振荡1小时，之后添加220mg(2.0mmol/g，0.44mmol) 聚苯乙烯-二乙烯基苯担载的三(2-氨基乙基)胺[根据：Polymer-Supported Quenching Reagents for Parallel Purification.Booth，R.John；Hodges，John C， J.Am.Chem.Soc.(1997)，119(21)，4882-4886.合成]。
在1小时之后，将700μl(8.9mmol，10eq)TFA小心加入到混合物中， 再在1小时之后另外700μl(8.9mmol，10eq)TFA，然后将反应混合物摇动 3小时，再先后仔细用3.3rml(20mmol)iPrNEt，70mg(0.11mmol，1.2)聚合 物担载的4-(N-苄基-N-甲基氨基)-吡啶，和150μl(1.16mmol，1.3eq)氯甲酸 正丁酯。在45分钟之后，过滤混合物，再彻底洗涤树脂。向有机相添加 饱和NaHCO4溶液，分离各层，以及无机相用CH2Cl2萃取，有机相用盐 水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。通过急骤层析法(EtOAc/己烷1∶3)纯 化，获得330mg(57％，3步)的呈浅黄色油的[2S，4R]-2-{[乙酰基-(2，5-二氟 -苄基)-氨基]-甲基}-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，再溶解在10ml CH2Cl2中，以及用400μl(5.2mmol，10eq)TFA和1.1ml(5.2mmol，10eq)三 异丙基硅烷在0℃下处理30分钟和在RT下处理1小时。将该溶液加入 到NaHCO3的饱和溶液中，无机相用CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤， 再用Na2SO4干燥。用EtOAc/己烷1∶1进行柱层析，获得了156.5mg(75％) 的呈浅黄色油的[2S，4R]-2-{[乙酰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：401(MH+)。
类似地，由(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-4-三苯甲基硫烷基- 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和氯甲酸苄酯经(2S，4R)-2-[[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄 基)-氨基]-甲基]-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(无色油状，MS： (MH+))制备以下化合物：
无色油状(2S，4R)-2-[[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基]-4-巯基- 吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：493(MH+)。
将在3ml吡啶中的130mg(0.325mmol)[2S，4R]-2-{[乙酰基-(2，5-二氟- 苄基)-氨基]-甲基}-4-巯基-吡咯烷-1-羧酸丁酯用120μl(1.68mmol，5.1eq)乙 酰氯在0℃下处理。所得悬浮液用8ml CH2Cl2稀释，混合物在RT下搅 拌一整夜，在真空中浓缩，以及将该油再溶解在EtOAc/1M HCl中。无 机相用CH2Cl2萃取和有机相用1M HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。 粗产物用EtOAc/己烷1∶1作为洗脱剂通过急骤层析法纯化，获得了呈浅 黄色油的118.2mg(82％)[2S，4R]-2-{[乙酰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}- 4-乙酰基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：443(MH+)。
类似地，由(2S，4R)-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)-氨基]-甲基}-4-巯 基-吡咯烷-1-羧酸丁酯与乙酰氯或苯甲酰氯制备以下化合物：
呈无色油的(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)- 氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：535(MH+)。
呈无色油的(2S，4R)-4-苯甲酰基硫烷基-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄 基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS：597(MH+)。
将50mg(0.09mmol)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟 -苄基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯溶解在130μl 33％HBr的乙酸溶液 中，再在0℃下搅拌30分钟和在RT下搅拌1小时溶液用醚稀释，再小 心倒入饱和NaHCO3溶液中。无机层用EtOAc萃取，合并的有机层用水 和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再蒸发。进行柱层析，获得了13mg(35％) 的呈无色油的(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-吡咯 烷-1-羧酸丁酯，MS：401(MH+)。
类似地，由(2S，4R)-4-苯甲酰基硫烷基-2-{[苄氧基羰基-(2，5-二氟-苄基)- 氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯制备以下化合物，并作为盐酸盐分离：
呈浅褐色固体的(2S，4R)-4-苯甲酰基硫烷基-2-[(2，5-二氟-苄基氨基)-甲 基]-吡咯烷-1-羧酸丁酯盐酸盐，MS：463(MH+)。
实施例22a：S-Cys-化合物
将(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 (100mg，0.28mmol)和Boc-Cys(Npys)-OH(105mg，0.28mmol)溶解在氩气脱 气DMF(无水3ml)，再加入脱气0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.2，2m1)。将反 应混合物在氩气下机械搅拌2小时。添加乙酸乙酯(30ml)，水(20ml)，有 机相用水(3x20ml)洗涤，再在减压下浓缩，获得了黄色油。经半小时将油 溶解在4M HCl/1，4-二噁烷(5ml)中。添加二乙醚(30ml)，再过滤沉淀的产 物，用二乙醚洗涤和干燥。用制备RP-HPLC纯化，随后将所需积分合并 和冷冻干燥，获得了(R)-2-氨基-3-[(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧 基甲基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-丙酸TFA盐(148mg)，MS：473(MH-)。
类似地，由(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇制备以下 化合物：(R)-2-氨基-3-[(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基二 硫烷基]-丙酸TFA盐，MS：419(MH-)。
实施例22b：N-乙酰基-S-Cys-化合物
将(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇 (100mg，0.28mmol)和Ac-Cys(Npys)-OH(89mg，0.28mmol)溶解在氩气脱气 的DMF(无水2ml)，再添加脱气0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.2)。将反应混 合物在氩气下机械搅拌2小时。如以上那样后处理(实施例22a)，获得 了(R)-2-乙酰基氨基-3-[(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-苄氧基甲基)-吡 咯烷-3-基二硫烷基]-丙酸(135mg)，MS：515(MH-)。
类似地，由(3R，5S)-5-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇制备以下 化合物：(R)-2-乙酰基氨基-[(3R，5S)-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基 -二硫烷基]-丙酸，MS：463(MH+)。
实施例A
能够以通常方式制备含有以下成分的片剂： 成分 每片 式I的化合物 10.0-100.0mg 乳糖 125.0mg 玉米淀粉 75.0mg 滑石 4.0mg 硬脂酸镁 1.0mg
实施例B
能够以通常方式制备含有以下成分的胶囊： 成分 每片 式I的化合物 25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg
实施例C
注射溶液能够具有以下组成： 式I的化合物 3.0mg 明胶 150.0mg 苯酚 4.7mg 注射用水 至1.0ml
实施例D
将500mg的式I的化合物悬浮在3.5ml的Myglyol 812和0.08g苄醇 中。将该悬浮液装入到具有剂量阀的容器中。在压力下通过该阀将5.0g 的氟利昂12填充到该容器中。通过振动将氟利昂溶解在Myglyol-苄醇混 合物中。该喷雾容器含有大约100单次剂量，能够供个人使用。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 改善青光眼的汤剂 | 2020-05-12 | 950 |
| 一种治疗青光眼的药物 | 2020-05-13 | 306 |
| 一种治疗青光眼的中药 | 2020-05-13 | 224 |
| 一种治疗青光眼的药物 | 2020-05-15 | 936 |
| 青光眼的预防或治疗剂 | 2020-05-15 | 789 |
| 一种治疗青光眼的中药 | 2020-05-13 | 253 |
| 青光眼的预防或治疗剂 | 2020-05-14 | 728 |
| 自疏通青光眼钉 | 2020-05-11 | 710 |
| 青光眼导水器 | 2020-05-11 | 567 |
| 青光眼治疗装置 | 2020-05-11 | 576 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈