青光眼的预防或治疗剂
阅读：728发布：2020-05-14
专利汇可以提供青光眼的预防或治疗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种具有强的降眼压作用、即使对正常眼压也具有充分的降眼压作用的 青光眼 预防 或 治疗 剂。提供含有(S)－(－)－1－(4－氟－5－异喹啉磺酰基)－2－甲基高哌嗪或其盐和 磷酸 或其盐的青光眼的预防或治疗剂、高眼压症的预防或治疗剂、滴眼剂。，下面是青光眼的预防或治疗剂专利的具体信息内容。
1.一种青光眼的预防或治疗剂，其特征在于：
含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
2.一种高眼压症的预防或治疗剂，其特征在于：
含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
3.一种滴眼剂，其特征在于：
含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
4.(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪或其盐和磷酸或其盐在制造青光眼的预防或治疗剂中的使用。
5.(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪或其盐和磷酸或其盐在制造高眼压症的预防或治疗剂中的使用。
6.(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪或其盐和磷酸或其盐在制造滴眼剂中的使用。
7.一种青光眼的预防或治疗方法，其特征在于：
给药(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
8.一种高眼压症的预防或治疗方法，其特征在于：
给药(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
技术领域
本发明涉及一种含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺 酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐的青光眼的预防或治疗剂。
背景技术
通常，在眼球中眼房水不断循环，维持一定的眼压。可是，房水 在出口的线维柱带的流量慢慢减少，或者隅角变窄，当房水的流动被 阻碍时，眼球中的眼压就会上升，其结果就会压迫视神经，患上产生 视野异常的青光眼，或者虽不伴随视野异常、但长期会患上发展成青 光眼的可能性高的高眼压症。为了治疗该青光眼或高眼压症，就需要 降低上升的眼压。在实际的临床治疗中，已经使用了肾上腺素等交感 神经兴奋药、盐酸毛果芸香碱等副交感神经兴奋药、噻吗心安(timolol) 等β阻滞药、乌诺前列酮异丙酯等前列腺素药、多佐胺(dorzolamide) 等碳酸酐酶抑制剂等，但无论哪一种治疗药物其降眼压作用都不充分。
近年来，出于增强降眼压作用的目的，还报道了组合β阻滞剂、 前列腺素药、碳酸酐酶抑制剂的治疗方法(非专利文献1)，组合β阻 滞剂和海藻酸，使降眼压作用持续的方法(专利文献1)，目前，还报 道了具有抑制Rho激酶抑制活性的化合物对青光眼的预防、治疗效果 优异，具有很强的降眼压作用(专利文献2)。
在青光眼患者中，眼压不上升而发病为青光眼(正常眼压青光眼) 的患者也存在很多。对其治疗时必须使正常眼压进一步降低。但是， 降低正常眼压要比降低升高的眼压更难，上述已知药物以及它们的组 合对正常眼压青光眼的治疗都有限，临床治疗迫切需求进一步增强降 眼压作用。
近年来，出于增强降眼压作用的目的，还报道了组合β阻滞剂、 前列腺素药、碳酸酐酶抑制剂的治疗方法(非专利文献1)，组合β阻 滞剂和海藻酸，使降眼压作用持续的方法(专利文献1)，目前，还报 道了具有抑制Rho激酶抑制活性的化合物对青光眼的预防、治疗效果 优异，具有很强的降眼压作用(专利文献2)。
在青光眼患者中，眼压不上升而发病为青光眼(正常眼压青光眼) 的患者也存在很多。对其治疗时必须使正常眼压进一步降低。但是， 降低正常眼压要比降低升高的眼压更难，上述已知药物以及它们的组 合对正常眼压青光眼的治疗都有限，临床治疗迫切需求进一步增强降 眼压作用。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种具有强的降眼压作用、即使对正常 眼压也具有充分的降眼压作用的青光眼的预防或治疗剂。
本发明人为解决上述问题进行了深入研究。结果发现：将具有物 质P拮抗作用、白三烯D4拮抗作用和Rho激酶抑制作用、并作为哮 喘的预防或治疗剂被已知的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉 磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐、与磷酸或其盐组合使用时，具有强 的降眼压作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及一种青光眼的预防或治疗剂，其含有(S)-(-) -1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或 其盐。
而且，本发明还涉及一种高眼压症的预防或治疗剂，其含有(S) -(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐 和磷酸或其盐。
而且，本发明还涉及一种滴眼剂，其含有(S)-(-)-1-(4 -氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
而且，本发明还涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺 酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐在制造青光眼的预防或治 疗剂中的使用。
而且，本发明还涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺 酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐在制造高眼压症的预防或 治疗剂中的使用。
而且，本发明还涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺 酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐在制造滴眼剂中的使用。
而且，本发明还涉及一种青光眼的预防或治疗方法，其特征在于： 给药(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌 嗪或其盐和磷酸或其盐。
而且，本发明还涉及一种高眼压症的预防或治疗方法，其特征在 于：给药(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
发明效果
本发明的青光眼的预防或治疗剂等具有强的降眼压作用，即使对 正常眼压也具有充分的效果。因此，采用该预防或治疗剂，可以用很 少的给药次数对青光眼或高眼压症达到较高的预防或治疗效果。
附图说明
图1：表示本发明制剂的降眼压作用的图。
本发明人为解决上述问题进行了深入研究。结果发现：将具有物 质P拮抗作用、白三烯D4拮抗作用和Rho激酶抑制作用、并作为哮 喘的预防或治疗剂被已知的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉 磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐、与磷酸或其盐组合使用时，具有强 的降眼压作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及一种青光眼的预防或治疗剂，其含有(S)-(-) -1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或 其盐。
而且，本发明还涉及一种高眼压症的预防或治疗剂，其含有(S) -(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐 和磷酸或其盐。
而且，本发明还涉及一种滴眼剂，其含有(S)-(-)-1-(4 -氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
而且，本发明还涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺 酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐在制造青光眼的预防或治 疗剂中的使用。
而且，本发明还涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺 酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐在制造高眼压症的预防或 治疗剂中的使用。
而且，本发明还涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺 酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐在制造滴眼剂中的使用。
而且，本发明还涉及一种青光眼的预防或治疗方法，其特征在于： 给药(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌 嗪或其盐和磷酸或其盐。
而且，本发明还涉及一种高眼压症的预防或治疗方法，其特征在 于：给药(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
发明效果
本发明的青光眼的预防或治疗剂等具有强的降眼压作用，即使对 正常眼压也具有充分的效果。因此，采用该预防或治疗剂，可以用很 少的给药次数对青光眼或高眼压症达到较高的预防或治疗效果。
附图说明
图1：表示本发明制剂的降眼压作用的图。
具体实施方式
本发明的青光眼的预防或治疗剂、高眼压症的预防或治疗剂、滴 眼剂含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪或其盐和磷酸或其盐。
(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌 嗪是一种具有物质P拮抗作用、白三烯D4拮抗作用和Rho激酶抑制 作用的公知化合物(特开平11-349482号公报)，可以使用公知的方 法例如国际专利公开第99/20620号小册子记载的方法进行制造。
作为(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪的盐，例如可以列举盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸等无 机酸的盐、或醋酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀 酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机 酸的盐等，特别优选盐酸盐。
另外，(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲 基高哌嗪或其盐不仅以未溶剂化的形式存在，还可以以水合物或溶剂 化物存在，本发明中，(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基) -2-甲基高哌嗪或其盐包括所有的结晶型和水合物或溶剂化物。
磷酸或其盐可以列举磷酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢 钠、磷酸二氢钾等，特别优选磷酸二氢钠。
在本发明的青光眼的预防或治疗剂、高眼压症的预防或治疗剂、 滴眼剂中，相对于该药物组合物的总重量，(S)-(-)-1-(4- 氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐优选含有0.1～5重量 ％，更优选为0.1～3重量％，特别优选为0.1～2重量％。而且，相对 于药物组合物的总重量，磷酸或其盐优选含有0.01～5重量％，更优选 为0.1～3重量％，特别优选为0.1～1重量％。
(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌 嗪或其盐与磷酸或其盐组合使用时，如后述试验例所述，即使对正常 眼压也具有优良的降眼压作用，因此，含有这些组分的药物作为青光 眼的预防或治疗剂、高眼压症的预防或治疗剂是有用的。这里，作为 青光眼，例如可以列举原发性开角青光眼、正常眼压青光眼、房水产 生过多型青光眼、高眼压症、急性闭角青光眼、慢性闭角青光眼、高 褶虹膜(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、类固醇性青光眼、水 晶体的囊性青光眼、色素性青光眼、淀粉样青光眼(amyloid glaucoma)、 新生血管性青光眼、恶性青光眼等。
本发明的青光眼或高眼压症的预防或治疗剂优选为眼科用制剂， 特别优选作为滴眼剂使用。这种滴眼剂可以为水性滴眼剂、非水性滴 眼剂、悬浮性滴眼剂、乳状滴眼剂、眼软膏等中的任意一种。
本发明的滴眼剂的pH和渗透压没有特别的限定，但pH通常为5～ 9，优选为5～8，特别优选为5～7。渗透压通常为200～700mOsm/Kg， 优选为200～600mOsm/Kg。相对于生理盐水的渗透压比为0.6～3，特 别优选为0.6～2。通过将pH和渗透压控制在该范围内，可以获得使用 时对眼睛没有刺激的制剂。
本发明的滴眼剂除必须成分(S)-(-)-1-(4-氟-5-异 喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐以外，必要时还可 以配合等渗剂、螯合剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、助 溶剂、增稠剂和其它药效成分等。
作为等渗剂，可以举出葡萄糖、海藻糖、乳糖、果糖、甘露醇、 木糖醇、山梨糖醇等糖类，甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇类，氯 化钠、氯化钾、氯化钙等无机盐类等，其配合量相对于组合物总量优 选为0～5重量％。
作为螯合剂，可以举出乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、 乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸钙等乙二胺四 乙酸盐类，乙二胺四乙酸盐、氮川三乙酸或其盐、六偏磷酸钠、柠檬 酸等，其配合量相对于组合物总量优选为0～0.2重量％。
作为稳定剂，可以举出亚硫酸氢钠等，其配合量相对于组合物总 量优选为0～1重量％。
作为pH调节剂，可以举出盐酸、碳酸、乙酸、柠檬酸等酸，进一 步举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠等碱金属碳酸 盐或碳酸氢盐，乙酸钠等碱金属乙酸盐，柠檬酸钠等碱金属柠檬酸盐， 氨丁三醇(trometamol)等碱等，其配合量相对于组合物总量优选为0～ 20重量％。
作为防腐剂，可以举出山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基 苯甲酸酯，葡糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、苯扎氯铵 (benzalkonium chloride)、苄索氯胺(benzethonium chloride)、氯化十 六烷基吡啶鎓(cetylpyridinium chloride)等季铵盐，烷基聚氨基乙基 甘氨酸、氯代丁醇、POLYQUAD、聚六亚甲基双胍、氯己定 (chlorhexidine)等，其添加量相对于组合物总量优选为0～0.2重量％。
作为抗氧化剂，可以举出亚硫酸氢钠、干燥亚硫酸钠、焦亚硫酸 钠、浓缩混合生育酚等，其配合量相对于组合物总量优选为0～0.4重 量％。
作为助溶剂，可以举出苯甲酸钠、甘油、D一山梨糖醇、葡萄糖、 丙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)、 D-甘露醇等，其配合量相对于组合物总量优选为0～3重量％。
作为增稠剂，可以举出聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧 甲基纤维素钠、黄原胶、软骨素硫酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等，其配合量 相对于组合物总量优选为0～70重量％。
作为其它药效成分，可以举出受体非选择性交感神经兴奋药、α2 受体选择性交感神经兴奋药等的交感神经兴奋药、非选择性β受体阻 滞药、β1受体阻滞药、αβ受体阻滞药、α1受体阻滞药等的交感神经兴 奋药、副交感神经兴奋药、前列腺素药、碳酸酐酶抑制药、高渗透压 药、蕈毒碱作用药(muscarinergic agent)、胆碱酯酶抑制药、谷氨酸拮 抗药等。
调制本发明的滴眼剂时，可以通过例如将所需要的上述组分溶解 或悬浮在杀菌精制水、生理盐水等水性溶剂、棉籽油、大豆油、芝麻 油、落花生油等植物油等非水性溶剂中，调节到规定的渗透压，实施 过滤杀菌等杀菌处理，从而进行调制。而在调制眼软膏剂时，除上述 各种组分之外，还可以含有软膏基剂。上述软膏基剂没有特别限定， 优选举出凡士林、液体石蜡、聚乙烯等油性基剂，用表面活性剂等将 油相与水相乳化而得到的乳剂性基剂，包括羟丙基甲基纤维素、羧甲 基纤维素、聚乙二醇等的水溶性基剂等。
在给药本发明的青光眼的预防或治疗剂、高眼压症的预防或治疗 剂时，其用量需要考虑年龄、体重等患者状态、给药途径、疾病性质 和程度等而适当调整，通常就成人的有效成分量而言，每日0.05～ 10mg、优选为0.1～5mg。可以每日分1次或2次～几次给药，当为液 体滴眼剂时，每次滴1～几滴即可。
实施例
下面，对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于这些实施 例。
实施例1
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐1.1g、无水磷酸二氢钠(太平化学产业(株)制造)0.8g、 氯化钾0.5g中加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添加溶解于精制 水的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总量为100g。另 外，渗透压为348mOsm/Kg。
实施例2
无水磷酸二氢钠为0.6g，按照与实施例1同样的方法调制滴眼剂。 另外，渗透压为332mOsm/Kg。
实施例3
无水磷酸二氢钠为0.4g，按照与实施例1同样的方法调制滴眼剂。 另外，渗透压为315mOsm/Kg。
实施例4
无水磷酸二氢钠为0.2g，按照与实施例1同样的方法调制滴眼剂。 另外，渗透压为301mOsm/Kg。
实施例5
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐0.55g、无水磷酸二氢钠(太平化学产业(株)制造)0.4g、 氯化钾0.96g加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添加溶解于精制水 的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总量为100g。另外， 渗透压为313mOsm/Kg。
实施例6
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐0.275g、无水磷酸二氢钠(太平化学产业(株)制造)0.4g、 氯化钾0.99g加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添加溶解于精制水 的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总量为100g。另外， 渗透压为315mOsm/Kg。
比较例1
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐1.1g、氯化钾1g加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添 加溶解于精制水的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总 量为100g。另外，渗透压为344mOsm/Kg。
比较例2
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐1.1g、氯化钾0.9g、海藻酸(Duckacid A，Kibun Food Chemifa Co.，Ltd制造)0.1g加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添加溶解于 精制水的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总量为100g。 另外，渗透压为340mOsm/Kg。
比较例3
使用0.5％的马来酸噻吗心安滴眼液(商品名：Timoptol(R)0.5％， 制造单位：万有制药；销售单位：参天制药；制造编号：9AC19P)。 另外，pH为6.9，渗透压为270mOsm/Kg。
试验例1：
将正常眼压的雄性日本白色家兔(2.0-2.5Kg)在无麻醉下固定于 家兔固定器上，用1滴Benoxil(参天制药)滴眼，对两眼进行眼局部 麻醉。然后，用空压压平式眼压计(Alcon Applanation PneumatonographTM，日本Alcon)测定两眼的眼压，并设定为0时间 值。测定完0时间值以后，迅速将实施例1～4和比较例1～3的滴眼 剂向家兔左眼给药50μl，测定滴眼1小时后、2小时后、3小时后和4 小时后的左眼眼压(n＝4～6)。结果如表1和图1(实施例1和比较例 1～3的结果)所示。
表1
(mmHg)
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 比较例1 比较例2 比较例3 0小时值 22.9 23.8 26.6 21.7 21.9 21.2 24.4 1小时后 11.1 11.9 12.2 10.7 15.2 15.4 19.1 2小时后 13.3 12.3 14.9 14.3 15.9 14.9 18.8 3小时后 15.8 15.2 19.4 16.8 16.1 17.6 20.1 4小时后 18.2 16.7 20.8 22.2 19.6 20.7 21.0
根据表1和图1可知，本发明的制剂(实施例1～4)与不配合磷 酸的制剂(比较例1)、代替磷酸配合海藻酸的制剂(比较例2)、作为 市售药广泛使用的噻吗心安滴眼剂(比较例3)相比，即使对正常眼压 也具有优良的降眼压作用。
而且，实施例5和6的滴眼剂也具有同样优良的降眼压作用。
非专利文献1：眼科诊疗实践4(5)：2-6，2001
专利文献1：特表2002-511430号公报
专利文献2：国际专利公开第00/9162号小册子
(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌 嗪是一种具有物质P拮抗作用、白三烯D4拮抗作用和Rho激酶抑制 作用的公知化合物(特开平11-349482号公报)，可以使用公知的方 法例如国际专利公开第99/20620号小册子记载的方法进行制造。
作为(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基 高哌嗪的盐，例如可以列举盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸等无 机酸的盐、或醋酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀 酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机 酸的盐等，特别优选盐酸盐。
另外，(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲 基高哌嗪或其盐不仅以未溶剂化的形式存在，还可以以水合物或溶剂 化物存在，本发明中，(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基) -2-甲基高哌嗪或其盐包括所有的结晶型和水合物或溶剂化物。
磷酸或其盐可以列举磷酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢 钠、磷酸二氢钾等，特别优选磷酸二氢钠。
在本发明的青光眼的预防或治疗剂、高眼压症的预防或治疗剂、 滴眼剂中，相对于该药物组合物的总重量，(S)-(-)-1-(4- 氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐优选含有0.1～5重量 ％，更优选为0.1～3重量％，特别优选为0.1～2重量％。而且，相对 于药物组合物的总重量，磷酸或其盐优选含有0.01～5重量％，更优选 为0.1～3重量％，特别优选为0.1～1重量％。
(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高哌 嗪或其盐与磷酸或其盐组合使用时，如后述试验例所述，即使对正常 眼压也具有优良的降眼压作用，因此，含有这些组分的药物作为青光 眼的预防或治疗剂、高眼压症的预防或治疗剂是有用的。这里，作为 青光眼，例如可以列举原发性开角青光眼、正常眼压青光眼、房水产 生过多型青光眼、高眼压症、急性闭角青光眼、慢性闭角青光眼、高 褶虹膜(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、类固醇性青光眼、水 晶体的囊性青光眼、色素性青光眼、淀粉样青光眼(amyloid glaucoma)、 新生血管性青光眼、恶性青光眼等。
本发明的青光眼或高眼压症的预防或治疗剂优选为眼科用制剂， 特别优选作为滴眼剂使用。这种滴眼剂可以为水性滴眼剂、非水性滴 眼剂、悬浮性滴眼剂、乳状滴眼剂、眼软膏等中的任意一种。
本发明的滴眼剂的pH和渗透压没有特别的限定，但pH通常为5～ 9，优选为5～8，特别优选为5～7。渗透压通常为200～700mOsm/Kg， 优选为200～600mOsm/Kg。相对于生理盐水的渗透压比为0.6～3，特 别优选为0.6～2。通过将pH和渗透压控制在该范围内，可以获得使用 时对眼睛没有刺激的制剂。
本发明的滴眼剂除必须成分(S)-(-)-1-(4-氟-5-异 喹啉磺酰基)-2-甲基高哌嗪或其盐和磷酸或其盐以外，必要时还可 以配合等渗剂、螯合剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、助 溶剂、增稠剂和其它药效成分等。
作为等渗剂，可以举出葡萄糖、海藻糖、乳糖、果糖、甘露醇、 木糖醇、山梨糖醇等糖类，甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇类，氯 化钠、氯化钾、氯化钙等无机盐类等，其配合量相对于组合物总量优 选为0～5重量％。
作为螯合剂，可以举出乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、 乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸钙等乙二胺四 乙酸盐类，乙二胺四乙酸盐、氮川三乙酸或其盐、六偏磷酸钠、柠檬 酸等，其配合量相对于组合物总量优选为0～0.2重量％。
作为稳定剂，可以举出亚硫酸氢钠等，其配合量相对于组合物总 量优选为0～1重量％。
作为pH调节剂，可以举出盐酸、碳酸、乙酸、柠檬酸等酸，进一 步举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠等碱金属碳酸 盐或碳酸氢盐，乙酸钠等碱金属乙酸盐，柠檬酸钠等碱金属柠檬酸盐， 氨丁三醇(trometamol)等碱等，其配合量相对于组合物总量优选为0～ 20重量％。
作为防腐剂，可以举出山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基 苯甲酸酯，葡糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、苯扎氯铵 (benzalkonium chloride)、苄索氯胺(benzethonium chloride)、氯化十 六烷基吡啶鎓(cetylpyridinium chloride)等季铵盐，烷基聚氨基乙基 甘氨酸、氯代丁醇、POLYQUAD、聚六亚甲基双胍、氯己定 (chlorhexidine)等，其添加量相对于组合物总量优选为0～0.2重量％。
作为抗氧化剂，可以举出亚硫酸氢钠、干燥亚硫酸钠、焦亚硫酸 钠、浓缩混合生育酚等，其配合量相对于组合物总量优选为0～0.4重 量％。
作为助溶剂，可以举出苯甲酸钠、甘油、D一山梨糖醇、葡萄糖、 丙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)、 D-甘露醇等，其配合量相对于组合物总量优选为0～3重量％。
作为增稠剂，可以举出聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧 甲基纤维素钠、黄原胶、软骨素硫酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等，其配合量 相对于组合物总量优选为0～70重量％。
作为其它药效成分，可以举出受体非选择性交感神经兴奋药、α2 受体选择性交感神经兴奋药等的交感神经兴奋药、非选择性β受体阻 滞药、β1受体阻滞药、αβ受体阻滞药、α1受体阻滞药等的交感神经兴 奋药、副交感神经兴奋药、前列腺素药、碳酸酐酶抑制药、高渗透压 药、蕈毒碱作用药(muscarinergic agent)、胆碱酯酶抑制药、谷氨酸拮 抗药等。
调制本发明的滴眼剂时，可以通过例如将所需要的上述组分溶解 或悬浮在杀菌精制水、生理盐水等水性溶剂、棉籽油、大豆油、芝麻 油、落花生油等植物油等非水性溶剂中，调节到规定的渗透压，实施 过滤杀菌等杀菌处理，从而进行调制。而在调制眼软膏剂时，除上述 各种组分之外，还可以含有软膏基剂。上述软膏基剂没有特别限定， 优选举出凡士林、液体石蜡、聚乙烯等油性基剂，用表面活性剂等将 油相与水相乳化而得到的乳剂性基剂，包括羟丙基甲基纤维素、羧甲 基纤维素、聚乙二醇等的水溶性基剂等。
在给药本发明的青光眼的预防或治疗剂、高眼压症的预防或治疗 剂时，其用量需要考虑年龄、体重等患者状态、给药途径、疾病性质 和程度等而适当调整，通常就成人的有效成分量而言，每日0.05～ 10mg、优选为0.1～5mg。可以每日分1次或2次～几次给药，当为液 体滴眼剂时，每次滴1～几滴即可。
实施例
下面，对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于这些实施 例。
实施例1
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐1.1g、无水磷酸二氢钠(太平化学产业(株)制造)0.8g、 氯化钾0.5g中加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添加溶解于精制 水的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总量为100g。另 外，渗透压为348mOsm/Kg。
实施例2
无水磷酸二氢钠为0.6g，按照与实施例1同样的方法调制滴眼剂。 另外，渗透压为332mOsm/Kg。
实施例3
无水磷酸二氢钠为0.4g，按照与实施例1同样的方法调制滴眼剂。 另外，渗透压为315mOsm/Kg。
实施例4
无水磷酸二氢钠为0.2g，按照与实施例1同样的方法调制滴眼剂。 另外，渗透压为301mOsm/Kg。
实施例5
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐0.55g、无水磷酸二氢钠(太平化学产业(株)制造)0.4g、 氯化钾0.96g加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添加溶解于精制水 的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总量为100g。另外， 渗透压为313mOsm/Kg。
实施例6
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐0.275g、无水磷酸二氢钠(太平化学产业(株)制造)0.4g、 氯化钾0.99g加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添加溶解于精制水 的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总量为100g。另外， 渗透压为315mOsm/Kg。
比较例1
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐1.1g、氯化钾1g加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添 加溶解于精制水的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总 量为100g。另外，渗透压为344mOsm/Kg。
比较例2
向(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基高 哌嗪-盐酸盐1.1g、氯化钾0.9g、海藻酸(Duckacid A，Kibun Food Chemifa Co.，Ltd制造)0.1g加入50g精制水，搅拌使其完全溶解。添加溶解于 精制水的氢氧化钠，调节pH至6.7，进一步添加精制水至总量为100g。 另外，渗透压为340mOsm/Kg。
比较例3
使用0.5％的马来酸噻吗心安滴眼液(商品名：Timoptol(R)0.5％， 制造单位：万有制药；销售单位：参天制药；制造编号：9AC19P)。 另外，pH为6.9，渗透压为270mOsm/Kg。
试验例1：
将正常眼压的雄性日本白色家兔(2.0-2.5Kg)在无麻醉下固定于 家兔固定器上，用1滴Benoxil(参天制药)滴眼，对两眼进行眼局部 麻醉。然后，用空压压平式眼压计(Alcon Applanation PneumatonographTM，日本Alcon)测定两眼的眼压，并设定为0时间 值。测定完0时间值以后，迅速将实施例1～4和比较例1～3的滴眼 剂向家兔左眼给药50μl，测定滴眼1小时后、2小时后、3小时后和4 小时后的左眼眼压(n＝4～6)。结果如表1和图1(实施例1和比较例 1～3的结果)所示。
表1
(mmHg)
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 比较例1 比较例2 比较例3 0小时值 22.9 23.8 26.6 21.7 21.9 21.2 24.4 1小时后 11.1 11.9 12.2 10.7 15.2 15.4 19.1 2小时后 13.3 12.3 14.9 14.3 15.9 14.9 18.8 3小时后 15.8 15.2 19.4 16.8 16.1 17.6 20.1 4小时后 18.2 16.7 20.8 22.2 19.6 20.7 21.0
根据表1和图1可知，本发明的制剂(实施例1～4)与不配合磷 酸的制剂(比较例1)、代替磷酸配合海藻酸的制剂(比较例2)、作为 市售药广泛使用的噻吗心安滴眼剂(比较例3)相比，即使对正常眼压 也具有优良的降眼压作用。
而且，实施例5和6的滴眼剂也具有同样优良的降眼压作用。
非专利文献1：眼科诊疗实践4(5)：2-6，2001
专利文献1：特表2002-511430号公报
专利文献2：国际专利公开第00/9162号小册子
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